NO791143L - 4,6-dihalogensteroider, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye kortikosteroider forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen pregn-4-ener som er substituert i 4-stillingen med fluor eller klor og eventuelt substituert, bl.a. i C-6-stillingen med fluor eller klor. Forbindelsene er topikalt aktive som anti-inflammatoriske midler hos pattedyr. Oppfinnelsen angår videre farmasøytisk aktive preparater som innbefatter en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med minst ett farmasoytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff. Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge oppfinnelsen.

4-klorhydrokortison og 4-fluorhydrokortison er kjente forbindelser. Man har imidlertid ikke kunnet påvise noen biologisk aktivitet for disse forbindelser. Se U.S. patent 3.232.960 til Magerlein og Ernst Jucher, Process in Drug Research, bind 5, side 50, Birkhauser Verlag Basel og Stutt-gart, 1963.

U.S. patent 3.192.301 til Westerhof beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av visse steroider. I spalte 3 i patentet er det angitt en generell formel som indikerer at patentet angår forbindelser med folgende generelle formel hvor R 5 og R 6 bl.a. kan være- halogen. Imidlertid beskriver patentet ingen1frem<g>an<g>s<m>åte for fremstilling av eventuelle 4,6a-dihalogensteroider.

U.S. patent e.707.537 til Kierstead beskriver visse 4-klor-6-halogen-pregna-4,6-diener som krever et nærvær av en 6 - 7-dobbeltbinding. Et annet patent som beskriver mulig-heten for visse 4,6-dihalogen-pregna-4-ener er U.S. patent 3.489.748 til Benningen og Muller. Disse forbindelser skil-ler seg fra de foreliggende forbindelser ved at Benningen et al's forbindelser har en l6a-alkyltiogruppe i 16-stillingen og har ingen substitusjon i 17oc-stillingen. Videre er det ikke beskrevet noen di-substituerte forbindelser, bare 4-klor-pregna-4,6,l6-trien-3,20-dion og det tilsvarende l6oc-etyltiopregna-4,6-dien.

Det er også kjent andre 3-keto- A^-steroider som

er 6,6-difluorsubstituert. Se f.eks. U.S. patent 3.219.673, U.S. patent 3.767.684, U.S. patent 3-822.253, U.S. patent 3.681.338, U.S. patent 3.718.673, U.S. patent 3-546.216 og U.S. patent 3-629-242.

Man har nå oppdaget en hittil ukjent serie av forbindelser som har sterk topikal anti-inflammatorisk aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår således en forbindelse valgt fra de som er representert ved folgende generelle formel

hvor

X"*" er fluor eller klor,

X per hydrogen, fluor eller klor,

X er hydrogen, fluor, klor eller brom,

R er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller metoksy,

2

R er fluor, klor, brom, hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R 1 er hydrogen, eller R<2>kan være den samme som R^" når R"*" er fluor, klor, hydroksy eller metoksy,

R - z er hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6

4 "34 karbonatomer nar R er cc-metyl eller (3-metyl eller R og R

tilsammen er

de hele og stiplede linjer mellom 1- og 2-stillingene i A-ringen steroidkjernen, kan representere en enkelt- eller dobbeltbinding.

Videre angår oppfinnelsen topikale anti-inflammatoriske farmasøytiske preparater som innbefatter minst ett egnet farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærestoff i kombinasjon med en forbindelse valgt fra gruppen representert ved formel (I) ovenfor, hvor hver av substituentene „er, som definert ovenfor. Spesielt verdifulle forbindelser i slike sammensetninger er angitt i det etterfølgende.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av inflammerte tilstander hos pattedyr som innbefatter at man tilforer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse valgt fra de som er representert ved formel (i)

ovenfor, og -hvor substituentene er som definert.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (i) ovenfor hvor de hele og stiplede linjer mellom C-l og C-2 representerer en dobbelt- eller enkeltbinding. Denne fremgangsmåten innbefatter bl.a. at man kan kontakte en forbindelse med fblgende formel med en base i tilstrekkelig lang tid til at man får fremstilt en forbindelse, ifolge oppfinnelsen.

I sitt bredeste aspekt angår oppfinnelsen en forbindelse valgt fra de som er representert ved formel (i) ovenfor hvor

X"*" er fluor eller klor,

X 2er hydrogen, fluor eller klor,

X er hydrogen, fluor, klor eller brom,

R 2er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller metoksy, R er fluor, klor, brom, hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R 1 er hydrogen, eller R<2>kan være det samme som R"*" når R"*" er fluor, klor, hydroksy eller metoksy, R er hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2 - ,6" karbonatomer når R^" er hydrogen, oc-metyl eller (3-metyl, eller 3 4R^ og R tilsammen er de hele og stiplede linjerTnellom C-l og C-2 representerer en enkelt- eller dobbeltbinding. En undergruppe av de ovennevnte forbindelser er de med formel (I) hvor X er fluor eller klor, X er hydrogen 3 4 eller fluor, X^ er hydrogen eller fluor, X er

hvor

R er hydrogen, hydroksy eller metoksy, R 2 er den samme som R"*" når R"1" er metoksy eller hydroksy, eller er hydroksy, fluor ^

1 3 4 klor eller acetoksy når R er hydrogen, og hvor R og R tilsammen er 16a,17a-isopropylldendioksy. En annen undergruppe av forbindelser ifolge oppfinnelsen er de med formel (i) hvor X"<*>" er fluor eller klor, 2 3 4 X er hydrogen eller fluor, J. er hydrogen eller fluor, X er 1 2 R er hydrogen, hydroksy eller metoksy, R er klor, fluor, hydroksy eller acetoksy nar R er hydrogen, eller R 11 3 er det samme som R når R er hydroksy eller metoksy, R er hydroksy eller alkanoyloksy med 2-6 karbonatomer, og R^ er a-metyl eller (3-metyl. En videre undergruppe av denne under-gruppen innbefatter de forbindelser med formel (I) hvor R"<*>" er 2 4 hydrogen og R er fluor, klor, hydroksy eller acetoksy og R er a-metyl.

I hver av de ovennevnte undergrupper det foretrukket at det er en dobbeltbinding mellom C-l og C-2 i steroidringen.

Ved betegnelsen av forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse vil fbrste substituent være i 4-stillingen og alle andre substituenter på steroidringen skal angis nummerisk bortsett fra det tilfelle at det er en substituent som er den samme som i 4-stillingen. F.eks. når X 1 er klor, X 2 og X^ 3 er

I- j 2 ^5 fluor, X er hydroksy, R er hydrogen, R er metoksy, R og R^" tilsammen er 16a,17a-isopropylidendioksy og det er en dobbeltbinding mellom C-l og C-2, så vil forbindelsen •bli be-tegnet 4-klor-6a,9a-difluor-llp-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-21-metoksypregna-l,4-dien-3,20-dion. Hvis på den

x 4 12

annen side R er hydroksy og R er a-metyl, mens R , R og X"^ - X^" er som nevnt ovenfor, så vil forbindelsen bli beteg-net 4-klor-6a, 9 oe-di fluor-11(3,17cc-dihydroksy-l6a-metyl-21-metoksypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Hvis det imidlertid er slik at i forbindelsen med

formel (I) både X<1>og X^ begge er klor, X^ er

2 X er 1 2 3 4' fluor, R er hydrogen og R er klor, og R og R tilsammen er isopropylidendioksy, og det er en dobbeltbinding mellom C-l og C-2, så vil forbindelsen bli 4,9a,li<p>,21-tetraklor-6a-fluor-16a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Forbindelser ifolge oppfinnelsen kan brukes for lindring av inflammerte tilstander hos pattedyr, mer spesielt kan de brukes for å lindre inflammatoriske manifestasjoner av kortikosteroide reaktive dermatoser hos mennesker. En fbrste bedbmmelse av den anti-inflammatoriske aktiviteten kan gjbres ved å bruke fremgangsmåten til McKenzie, S.W. og Stoughton, R.B. "Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids", Arch. Dermat, 86, 608 (1962), eller modifika-sjoner av denne fremgangsmåten.

Inflammatoriske tilstander hos pattedyr, da spe-

sielt mennesker, vil generelt bli bekjempet ved å behandle pasienten med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett av de nye steroider ifolge oppfinnelsen, dvs. en mengde som re-sulterer i en forbedring av den inflammerte tilstanden'/' Fortrinnsvis bor steroidene forst opparbeides til et egnet far-masøytisk preparat slik dette vil bli beskrevet i det etter- . folgende, som så plaseres i kontakt med det område som skal behandles. En terapeutisk effektiv mengde vil selvsagt være avhengig av tilstandens type og den pasient som mottar behand-lingen, men vil vanligvis variere fra 0,001 - 10 vektprosent av det farmasbytiske preparatet, fortrinnsvis mellom 0,01 og 1 vektprosent av preparatet. Når man bruker slike mengder, vil dette være tilstrekkelig til å frembringe en anti-inflammatorisk respons, men ikke så mye at man frembringer ubnskede sideeffekter hos pasienten.

Forbindelser ifolge oppfinnelsen har ikke bare anti-flammatorisk aktivitet, men har også meget lav grad av sys-temisk aktivit, slik dette kan måles ved velkjente laboratorie-prbver. Dette muliggjbr at man kan tilfore en effektiv mengde av de anti-inflammatoriske forbindelsene uten at man frembringer ubnskede effekter andre steder pasienten.

De nye steroider ifolge foreliggende oppfinnelse

kan opparbeides med egnede farmasbytiske fortynningsmidler og bærestoffer slik disse er kjente i den farmasbytiske indu-

strien for opparbeidelse av effektive anti-inflammatoriske preparater. Vanligvis vil en effektiv mengde av steroidet utgjore fra 0,001 - 10 vektprosent av preparatet. Resten av preparatet, dvs. fra 90 - 99,999 vektprosent vil utgjbres av egnede fortynningsmidler som kan innbefatte et farmasbytisk

akseptabelt opplosningsmiddel eller andre farmasøytisk aksep-table additiver slik at man får opparbeidet et effektivt farmasøytisk preparat.

Et farmasbytisk akseptabelt opplosningsmiddel er et som i alt vesentlig er ikke-toksisk og ikke-irriterende under de brukte betingelser og som lett kan opparbeides til kjente og klassiskepreparattyper såsom pulvere, kremer, sal-ver, geler, skum, suppositorier, aerosoler, oppløsninger o.l. Spesielt godt egnede opplbsningsmidler innbefatter vann, glyserin, propylenkarbonat og en glykol såsom 1,2-propylendiol (dvs. propylenglykol), 1,3-propylendiol, polyetylen-glykol med en molekylvekt fra 100 til 10.000, dipropylengly-kol etc, samt blandinger av de ovennevnte opplbsningsmidler.

En topikal krem kan fremstilles som en semifast emulsjon av olje-i-vann eller vann-i-olje. En krembase er pr. definisjon en emulsjon som er et tofasesystem med en væske (f.eks. fett eller oljer), som er dispergert som små dråper i et annet stoff (f.eks. en glykoll-vann-opplbsnings-middelfase) som kan brukes som det primære opplosningsmiddel for de nye steroider, og kremer kan videre inneholde fett-alkoholer, overflateaktive stoffer, mineraloljer og. petrolatum samt andre typiske farmasbytiske fortynningsmidler og additiver såsom antioksydasjonsmidler, antiseptika og for-enlige fortynningsmidler. En typisk krem er angitt i det fblgende:

Fettalkoholen, det ikke-ioniske overflateaktive mid-let og andre tilsetningsmidler er beskrevet i U.S..patent 3.934.013 til Pouisen~og dette patentinngår her som en referanse.

De nye steroider ifolge foreliggende oppfinnelse kan også opparbeides som en salve. En "klassisk" salve er en semifast, vannfri sammensetning som kan inneholde mineralolje, hvitt petrolatum, et egnet opplosningsmiddel såsom en glykol og kan innbefatte propylenkarbonat og andre farmasøytisk egnede additiver såsom overflateaktive midler, f.eks. "Span" eller "Tween", eller ullfett (lanolin), sammen med stabiliserende forbindelser såsom antioksydasjonsstoffer og andre tilsetningsmidler som nevnt ovenfor. Det fblgende er en typisk salve-sammensetning:

Andre egnede salvesammensetninger hvor man bruker propylenkarbonat er beskrevet i U.S. patent 4.017.615 utstedt 12. april 1977 til Shastri et al med tittelen "Propylene Carbonate Ointment Vehicle" og U.S. patent 3.924.004 utstedt 2. desember 1975 til Chang et al med tittelen "Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle". Disse patenter inngår her som referanser. En typisk salve inneholdende propylenkarbonat kan ha fblgende sammensetning:

Egnede opplbsningsmidler, overflateaktive midler, stabilisatorer etc. er beskrevet i U.S. patent 3.934.013 og dette patent inngår her som en referanse.

En egnet "ikke-klassisk" vannfri, vannvaskbar salve-type er beskrevet i U.S. patent nr. 3.952.930 til Katz og Neiman, og dette patent inngår her som en referanse. En typisk sammensetning ifolge foreliggende oppfinnelse kan således være fblgende:

De nye forbindelser ifolge oppfinnelsen kan fremstilles ved å omdanne en forbindelse med formel (IV) til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X<1>, X<2>, X^, X^,

12 3 4

R , R , R og R er som definert tidligere.

Den generelle fremgangsmåte for fremstilling av pregna-1,4-diener ifolge foreliggende oppfinnelse er en 3-trinnsprosess som er illustrert ved hjelp av det folgende reaksjonsskjema hvor X^ er klor, fluor eller brom, og de andre substituentene er som definert tidligere.

I forste trinn blir en forbindelse med formel (II) reagert til en forbindelse med formel (III) hvori Y er metok-2 1

sy eller etoksy. Hvis R er hydroksy og R er hydrogen i utgangsforbindelsen med formel (II), så må R -gruppen beskyttes ved en acetylering eller på lignende måte. Hvis det er en (3-hydroksygruppe i 11-stillingen, så er det foretrukket at denne hydroksygruppe også beskyttes ved acetylering eller lignende. En beskyttelse av begge stillinger kan lett opp-nås ved å omsette forbindelsen med (II)" med eddiksyreanhydrid i pyridin og trietylamin i nærvær av en katalytisk mengde av dimetylpyridin ved temperaturer mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis romtemperatur, hvorved man får en forbindelse med formel

(Ha)

5 6 hvor R og R begge er

Skjbnt en slik beskyttelse

i seg selv ikke er nbdvendig i forbindelse med ll(3-hydroksygruppen, så forbedrer beskyttelsen utbyttet totalt.

Hvis forbindelsen med formel (II) er en 17a,21-dihydroksypregna-1,4-dien hvor R 4 er metyl eller hydrogen, så blir denne fortrinnsvis omsatt med sur, vandig formaldehyd, hvorved man får fremstilt 17a,21:20,21-bis-metylendioksyfor-bindelsen med formel (Hb)

Således blir både 17- og 21-hydroksygruppene beskyttet mot reaksjon. Så snart hydroksygruppene, hvis de er/til-stede, er beskyttet, så kan forbindelsen med formel (II'), (Ha) eller (Hb) omsettes f.eks. med et stort overskudd av trimetylortoformat i metanol eller trietylortoformat i etanol i nærvær av en katalytisk mengde av. en egnet syrekatalysator, såsom rykende svovelsyre, ved koketemperatur eller lavere. Skjbnt det er foretrukket å anvende temperaturer fra 50 - 55°C. Det molare forhold mellom trimetylortoformat eller trietylortoformat til forbindelsen med formel (II), (Ha) eller (Hb)

er fortrinnsvis 10:1 til ca. 30:1, fortrinnsvis 10:1 til 15:1. Så snart reaksjonen er fullstendig, tilsettes en base for å nbytralisere syren, og den resulterende enoleteren representert ved formel (III) eller enoleteren som tilsvarer forbindelsen representert ved formlene (Ha) eller (Hb) hvor Y er metoksy eller etoksy, så kan denne innvinnes og renses ved å bruke velkjente fremgangsmåter såsom fordampning, omkrystallisering etc.

Enoleteren blir deretter fluorinert eller klorinert ved å bruke perklorylfluorid (CIO.^F) eller trifluormetoksy-fluorid (CF^OF) som fluor(iheringsmiddel, en kilde for positivt klor som N-klorsuccinimid, diklorhydantoin etc. som kloriner-ingsmiddel, hvorved man får fremstilt 3-keto-4a-fluor (klor)-j~ pregna-1,5-diener representert ved formel (IV) eller et 3-keto-4a-fluor (klor)-pregna-1,5-dien tilsvarende forbindelsen representert ved formlene (Ila) eller (Hb).

I forbindelse med CIO^F, som er en gass, så blir en omtrentlig ekvimolar mengde (l - 1,1 mol CIO-^F pr. mol av enoleteren) tilfort en blanding av enoleteren i en opplbsning hvor en stbrre mengde av opplbsningsmidlet fortrinnsvis er aceton, fortrinnsvis opp til 90 vekt-% og en mindre mengde vann, fortrinnsvis opp til ca. 10%, i lbpet av tidsrom fra 1-3 timer ved fra 10 - 30°C, fortrinnsvis romtemperatur. Diklorhydantoin kan omsettes ved lignende betingelser.

Forbindelsen med formel (IV) eller den tilsvarende forbindelse fra formlene (Ila) eller (Hb) kan så igjen omsettes i en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, med en egnet base såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat i et egnet oksygnert hydrokarbonopplbsningsmiddel såsom en lalkanol, f.eks. metanol, hvorved man frembringer en omleiring til det forbnskede 4-fluor (4-klor)-3-keto-pregna-l-4-dien.

Alt etter behov kan de beskyttende grupper i lip,17a-og/eller 21-stillingene hydrolyseres ved hjelp av en egnet base såsom 1 molar natriumhydroksyd, hvis ikke en behandling f.eks. med kaliumkarbonat er tilstrekkelig. Når X er fluor, klor eller brom, vil kaliumkarbonat vanligvis være tilstrekkelig for en hydrolyse av lip-acetoksygruppen. I forbindelser med 9a-klor- eller 9a-brom-lip-hydroksyforbindelsen så vil en behandling med kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd kunne danne et 9,11-epoksyd. Dette kan omdannes til en 9,11-klor-hydrin eller 9,11-bromhydrinforbindelse ved å omsette 9,11-epoksydet med saltsyre eller hydrobromsyre i kloroform henholdsvis. BMD-forbindelsen kan så hydrolyseres ved å bruke en egnet syre såsom 60% maursyre eller 48% flussyre.

Så snart det endelige pregna-1,4-dien er fremstilt, så kan forbindelsen lett selektivt hydrogeneres over 1-2-bindingen ved hjelp av egnede kjente fremgangsmåter, f.eks.

av den type som brukes for å fremstille de tilsvarende ^-3-ketosteroider.

For å fremstille 4-halogenpregn-4-ener med formel (I) ifolge foreliggende oppfinnelse hvor X^ er hydrogen, så

er det nbdvendig å bruke en noe modifisert syntesevei, slik dette er angitt i det fblgende reaksjonsskjerna:

I denne syntesesekvens blir nevnte 3-keto-pregn-4-en med formelen (II') forst omsatt med et egnet amin såsom pyrrolidin, hvorved man får fremstilt enaminet med formel (III<1>). Denne reaksjonen skjer lett ved koketemperatur i et egnet inert organisk opplosningsmiddel såsom benzen eller metanol.

Enaminet med formel (III') blir så fluorinert eller klorinert ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt tidligere, hvorved man får fremstilt 4oc-fluor (klor)-3-keto-pregn-5-enet med formel (IV) som så igjen behandles med kaliumkarbonat i metanol under N2for å forskyve dobbeltbind-ingen til 4-stillingen, hvorved man får en forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel (I')« Det resulterende 3-keto-pregn-4-en kan så lett dehydrogeneres i 1-stillingen ved hjelp av

kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å bruke 2,3-diklor-4^6-di-

cyano-1,4-benzokinon i dioksan. Eventuelt beskyttende grupper

i 11|3-, 17a- eller HBl-stillingene kan lett hydrolyseres ved de fremgangsmåter som er nevnt ovenfor.

Mere spesifikke utforelser av den foreliggende fremgangsmåte er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

Som nevnt ovenfor så er utgangsforbindelser for den foreliggende fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen representert ved formlene (II) eller (II<1>) hvor substituentene er som beskrevet ovenfor, og disse forbindelser er enten kjente eller kan lett fremstilles ved å bruke kjent teknikk. Således kan f.eks. pregna-1,4,9(11)-triener behandles med klor ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i U.S. patent 3.009.933, hvorved man får 'fremstilt det tilsvarende 9a;, ll(3-diklorpregna-1,4-dien. 9a-brom-ll(3-hydroksy-eller 9a-klor-ll|3-hydroksyforbindelsene kan fremstilles ved å reagere et passende pregna-1,4,9(H)-trien med dibromhydantoin eller N,N'-diklor-dimetyl-hydantoin, hvorved man får fremstilt 9a, ll(3-bromhydrinet eller 9a,lip-klorhydrinet, henholdsvis. 9a,llp-bromhydrin-steroidet kan så omsettes med natriumhydroksyd til det tilsvarende 9(3,11(3-epoksyd som så kan behandles med hydrogenfluorid/ureakompleks slik dette er beskrevet i U.S. patent 3.211.758 til Tarkoey, hvorved man får 9a-fluor-ll(3-hydroksyforbindelsen.

Et lip-hydroksy (-usubstituert)-steroid kan lett fremstilles fra et 3-keto-6a-eventuelt substituert-pregna-1,4-dien eller pregn-4-en ved velkjente fremgangsmåter, f.eks. ved å bruke Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella bainie-ri, Curvularia Lunata eller andre egnede mikroorganismer i etanol, som selektivt gir det forbnskede ll(3-hydroksy-steroid.

l6oc, 17a-isopropylidendioksy-pregna-l, 4,9 (11)-triener er kjente eller kan lett fremstilles ved å reagere et 11(3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien med tionylklorid i pyridin ved 0°C. Et 17a-hydroksypregna-1,4,9(11)-trien kan fremstilles ved å reagere det tilsvarende ll(3,17a-dihydroksy-pregna-1,4-dieh med metansulfonylklorid i pyridin med SO^ved 0°C, eller med metylklorsulfinat (fremstilt ved å destil-lere metanol med tionylklorid) i tetrahydrofuran og pyridin ved -78°C og deretter la reaksjonsblandingen langsomt oppvarme seg til romtemperatur.

En l6oc, 17a-isopropylidendioksygruppe kan lett innfores ved å behandle det tilsvarende 16a,17a-dihydroksysteroid med aceton i nærvær av perklorsyre. l6oc, 17a-dihydroksygruppene kan innfores ved å behandle et pregna-l6-en-derivat med kali-umpermanganat, aceton og eddiksyre.

En 16-metylgruppe kan innfores ved å behandle det tilsvarende 20-keto-pregn-l6-en-steroid med metylmagnesium-bromid i nærvær av kobberklorid i en eter såsom tetrahydrofuran. 20-keto-pregn-l6-en-steroidet kan fremstilles ved å fremstille 3,20-bis-semikarbazonet av et 3,20-diketo-17a-hydroksy-steroid, ved å behandle det med iseddik og eddiksyreanhydrid og deretter la det resulterende produkt reagere med vandig pyrodruesyre.

17a-hydroksygruppen innfores i samband med 16-metyl-gruppen ved forst å behandle det tilsvarende 16-metyl-pregn-16-en-steroidet (som kan fremstilles ved å behandle det tilsvarende pregn-16-en-steroid med diazometan og så oppvarme det resulterende produkt til 180°C) med hydrogenperoksyd i et vandig basisk medium, hvoretter man lar det resulterende 16,17-oksido-16-metyl-steroid reagere med hydrogenbromid i iseddik. Den resulterende olefin kan hydrogeneres ved hjelp av en palladiumkatalysator, hvorved man får det tilsvarende 16a-metyl-17oc-hydroksyderivat.

21-klor-, brom- eller fluorgruppen kan innfores ved

å behandle et 21-hydroksy-steroidderivat med metansulfonylklorid i pyridin, så koke under tilbakelop den resulterende 21-mesylatester med litiumklorid eller litiumbromid i sulfolari ved 135°C, hvorved man får fremstilt det; tilsvarende 21-klor-eller -brom-steroidderivat. 21-fluor-steroidet kan fremstilles ved å koke under tilbakelop det nevnte 21-bromid med kaliumfluorid i sulfolan ved 135°C Fortrinnsvis bor 21-brom-forbindelsen isoleres for man fremstiller 21-fluor-forbindelsen. Videre diskusjon, av fremstillingen av disse 21-halogen-steroidene kan finnes i U.S. patent 3.053.830 til Fried.

21-acyloksyforbindelsene kan lett fremstilles ved

å reagere de kjente tilsvarende '21-hydroksyforbindelsene, f.eks. prednisolon, med det foronskede alkanoylklorid, eller, fortrinnsvis, et anhydrid og en organisk base, f.eks. pyridin.

21,21-dihalogen-steroidene kan lett fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i U.S. patent-søknad nr. 711.042 innsendt 2. august 1976, ved at man forst formylerer et passende l6oc, 17a-isopropylidendioksy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion med etylformat i en hindret base, hvorved man danner en hydroksymetylengruppe ved 21-stillingen, halogenerer denne f.eks. med litiumklorid, kobberbromid eller perklorylfluorid, hvorved man får dannet et 21,21-dihalogen-21-formyl, hvoretter dette deformyleres med natriumhydroksyd til det forbnskede 21,21-dihalogen-steroid.

For å fremstille 21,21-dihydroksy- og 21,21-dial-koksy-steroider som kan brukes som utgangsmaterialer, så er fremgangsmåten fra U.S. patent 4.011.315 spesielt anvendbar, og dette patent inngår her som en referanse. I denne fremgangsmåten blir et passende 21-hydroksy-steroid kontaktet med luft i nbrvær av en kobber(II)-katalysator såsom kobberacetat, hvorved man får 21,21-dihydroksy-steroidet (dvs. et 21-aldehyd-hydrat). Reaksjonen utfores fortrinnsvis i metanol ved temperatur mellom 50 og 30°C i et tidsrom fra en halv time til 60 timer.

21-aldehyd-hydratet kan så isoleres ved hjelp av velkjente fremgangsmåter, og kan så oppvarmes under vakuum til en temperatur på 100°C i et tidsrom fra 30 minutter til 3 timer, hvorved man får 21-aldehydet som så omsettes med en lavere alkanol med fra 1-8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol, ved fra 20 - 60°C i tidsrom fra 15 minutter til 1 time, hvorved man får 21-aldehyd-hemiacetalet.

En reaksjon mellom 21-aldehyd-hemiacetalet og et egnet halogeneringsmiddel såsom metansulfonylklorid, tionylklorid eller et tionylbromid i nærvær av en organisk base såsom trietylamin, pyridin o.l. vil gi 21-halogen-21-alkyleter-en. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et klorinert organisk opplosningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, 1,1-diklor-etan eller lignende i tidsrom fra 1 - 16 timer ved temperaturer fra -20 til +10°C. Den fremstilte 21-halogen-21-alkyleteren kan så behandles med et alkalimetallalkoksyd, fortrinnsvis et natriumalkoksyd, såsom natriummetoksyd. Reaksjonen utfores i et opplosningsmiddel som inneholder alkanolen som tilsvarer alkoksydet, skjbnt man kan bruke et opplosningsmiddel som er inert overfor de andre reaktantene. Reaksjonstemperaturene holdes mellom 20 og 60°C i tidsrom fra 2-6 timer.

Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt ovenfor for fremstilling av utgangsforbindelser for forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse, kan steroider med en relativt enkel struktur omdannes til andre strukturer etter behov. Kjente forbindelser som f.eks. kan brukes for fremstilling av ut-gangsf orbindelser for forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse, innbefatter bl.a. progesteron, kortikosteron, hydrokortison, prednisolon, betametanon, deksametasbn, deksameta-son, triamcinolon, parametason, fluocinolon, triamcinolon-acetonid, fluocinolonacetonid o.l.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling ay 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropyli-den-dioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen) ved hjelp av fblgende reaksjonsskjerna:

A. Fremstilling av 4,6ct,9a-trifluor-lip, 21-dihydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

10 g fluocinolon-acetonid (6oc,9oc-difluor-lip, 21-dihydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion) ble utrort i 5 ml eddiksyreanhydrid, 5 ml trietylamin og 1 g 4-N,N-dimetylaminopyridin ved romtemperatur i 5 timer, hvorved man fikk fremstilt det tilsvarende lip,21-diacetat

(X<2>og X<3>er F, X<4>er

2 1 R er acetoksy og R er H) som så ble innvunnet ved utfeining i vann og frafiltrering. En opplosning av 620 ml trimetylortoformat, 206 ml vannfri metanol og 4,1 ml rykende svovelsyre ble tilsatt 42 g av nevnte Hp,21-diacetat av fluocinolon-acetonid fremstilt som beskrevet ovenfor. Blandingen ble rbrt ved 50 - 55°C i 30 minutter, og på dette tidspunkt viste en tynnsjiktkromatografiprbve idet man brukte et elueringsmiddel bestående av 35% etylacetat og 65% heksan, at reaksjonen var ferdig. 25 ml trietylamin ble tilsatt for å noytralisere syren, og opplbsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble opplost i 500 ml aceton, 25 ml vann ble tilsatt og acetonen fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert og lufttorket over natten. Man fikk 40 g av forbindelsen med formel (III) ovenfor, hvor R"*" 2 4 er hydrogen, R er acetoksy, R er

og X<2>og X<3>

er F.

30 g av det resulterende produkt ble tilsatt 300 ml av et opplosningsmiddel bestående av 90 vekt-% aceton og 10 vekt-% vann, og en molar ekvivalent av perklorylfluorid (CIO^F) ble tilsatt ved romtemperatur i lopet av en halv time. Tynnsjiktkromatografiprbve av reaksjonsblandingen ved å bruke en blanding av 35% etylacetat og 65% heksan, viste at reaksjonen var ferdi når man var ferdig med å tilsette CIO^F. Vann ble langsomt tilsatt reaksjonsblandingen inntil man fikk et totalt volum på 2 liter. Et krystallinsk bunnfall ble frafiltrert, opplost i 300 ml metylenklorid (CI^CTg) og opplbsningen tbrket over vannfritt natriumsulfat. Produktet representert ved formel (IV-, ) hvor R 1 er hydrogen, R er acetoksy, X 1, X 2 og

X<3>er F, og X<4>er

ble renset ved kromatografi

på 300 g silisiumdioksydgel i en kolonne, eluert med en blanding av 75% CH2C12og 25% heksan. De homogene fraksjoner ble slått sammen, konsentrert til tbrrhet og residuet utkrystallisert fra CHoClo/CH,0H, hvorved man fikk 15 g av en forbindelse med formel (IV^), hvor R<1>er hydrogen og R og R<2>hver er acetoksy. 1 g av det resulterende produkt ble utrbrt i 20 ml metanol og man tilsatt 20 ml CJ^C^ inneholdende 200 mg vannfri kaliumkarbonat under nitrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i lbpet av 1 time, og tynnsjiktkromatografi viste da at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og 2 ml iseddik og så konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med metanol og vann, og man fikk 800 mg av sluttprodukt, dvs. 4,6a,9a-trifluor-ll|3,21-dihydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 270 - 271,5°CD/a7 108° (CHC13).

B. 10 g av sluttproduktet fra trinn A ble oppvarmet

med 10 ml mesylklorid i 100 ml pyridin ved 0°C i 1 time, og den resulterende blandingen helt over i vann, hvorved, det dannet seg et bunnfall som ble frafiltrert og lufttbrket, og man fikk 21-mesylatet som tilsvarer formel (I-,), hvor R"^" er

2

H, R er en mesylester og R er hydroksy. 10 g av denne forbindelsen ble omsatt med litiumklorid i 100 ml sulfolan ved 100°C i 8 timer. Vann ble tilsatt for å danne et bunnfall som ble frafiltrert, lufttbrket og omkrystallisert fra CH2C1^-ME0H, hvorved man fikk 4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-21-klorpregna-l, 4r-/dien-3, 20-dion, smeltepunkt 285,5 - 289,0°C, /a7D(pyridin). C. Ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet under del A i dette eksempel, men ved å bruke passende utgangsforbindelser istedenfor fluocinolon-acetonid, ble de fblgende forbindelser fremstilt: 4, 6a, 9a, 21-tetrafluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 280 - 281°C,

4,6a, 9a, 21, 21-pentafluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-lip-Hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-21,21-diklorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 268 - 270°C, /a7D30° (CHCl^),

4,6a,9a-trifluor-lip,21-dihydroksy-l6a,17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a, 9a-trif luor-ll(3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a, 9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-21-propionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion og lignende .

Eksempel 2

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 4,6a-difluor-9a,lip-diklor-l6a,17a-isopropyliden-dioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen) ved hjelp av reaksjonen i eksempel 1 hvor X"*" og

2 3 4 1

X begge er fluor, Tir og X er begge klor, R er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller metoksy, og R<2>er fluor, klor, hydroksy eller alkanoyloksy med 2-6 karbonatomer når R^" er

2 11

hydrogen, og R er det samme som R når R er fluor, klor, hydroksy eller metoksy.

A. 4,6a,21-trifluor-9a,lip-diklor-l6a,17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-2,30-dion.

En opplosning av 620 ml trimetylortoformat, 206 ml vannfri metanol og.4,1 ml rykende svovelsyre ble tilsatt 40 g 6a, 21-dif luor-9a, ll(3-diklor-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20 dion. Blandingen ble ved 50 - 55°C rbrt i en halv time, og tynnsjiktkromatografi viste da at reaksjonen var ferdig. 25 ml trietylamin ble tilsatt for å nøytralisere syren, og opplbsningsmidlene fjernet ved redusert trykk. Residuet ble opplost i 500 ml aceton, 25 ml vann ble tilsatt og acetonen fjernet under redusert trykk. Dette ga et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert oe lufttbrket over natten

til 39 g av forbindelsen med formel (II^) ovenfor,

hvor R"'" er

2 2 3 4 hydrogen, R er fluor, X er fluor, J? er klor og X er

30 g av dette produktet ble tilsatt 300 ml av et opplosningsmiddel bestående av 90% aceton og 10% vann, og en molar ekvivalent CIO^F ble tilsatt ved romtemperatur i lbpet av 30 minutter. Tynnsjiktkromatografi av reaksjonsblandingen viste at reaksjonen var ferdig når man var ferdig med å tilsette nevnte CIO^F. Vann ble langsomt tilsatt blandingen inntil man fikk et totalt volum på 2 liter. Det krystallinske bunnfallet ble frafiltrert, opplost i CH2C12, og oppløsningen torket over vannfritt natriumsulfat. Produktet som er representert ved formel IV,-,), hvor R"*", R2, X2, X3 og X4 er som definert i dette eksempel, og X er fluor, ble renset ved kromatografi på en kolonne av 300 g silisiumdioksydgel med en blanding av 75% CH2CT2og 25% heksan som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner ble slått sammen, konsentrert til torrhet og residuet utkrystallisert fra CH2C12/CH^0H, hvorved man fikk 15 g av en forbindelse med formel (IV-,), hvor R1, R2,

12 3 4

X , X , X^ og X er som definert i dette eksempel.

1 g av det resulterende produkt ble utrort i 20 ml metanol og 20 ml CH2C12inneholdende 200 mg vannfritt kaliumkarbonat under nitrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 1 time, og tynnsjiktkromatografi viste da at reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og 2 ml iseddik og så konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med metanol og vann, og man fikk 1,0 g 4,6a, 21-trifluor-9a, ll(3-diklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt /a7D149° (CHCl^).

B. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i del A i dette eksempel og ved å bruke et passende utgangsmateriale slik dette er beskrevet under fremstilling av utgangsforbindelser, kunne man fremstille de fblgende forbindelser: 4,6a, 21, 21-tetrafluor-9a, ll(3-diklor-l6a, 17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a, 21-trifluor-9a, 11(3, 21-triklor-l6a, 17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,Hp,21,21-tetraklor-l6a,17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,lip,21-triklor-l6a,17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 254,5 - 256,5°C /a7D+164 (CHCl^),

4,6a-difluor-9a,lip-diklor-l6a,17a-isopropylidendioksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,ll|3-diklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6-difluor-9a, H|3-diklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-valeryloksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6oc-difluor-9cc, ll(3-diklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-acetoksy-l,4-dien-3,20-dion, og lignende.

Eksempel 3

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 4-klor-6a, 9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-iso-propylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 2) etter det reaksjonsskjerna som er angitt i eksempel 1, og hvor X"<*>"er

2 3 4

klor, X og X^ er begge fluor og X er ■

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 1, del A, men ved å bruke 21-klor-6a,9a-difluor-ll(3-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion istedenfor fluocinolon-acetonid og diklorhydantoien istedenfor CIO-^F, fikk man fremstilt 4,21-diklor-6oc,9a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 286 - 289°C, /a7D+l6l° (pyridin).

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i del A i dette eksempel, men ved å bruke passende utgangsforbindelser slik disse er angitt under "Fremstilling av utgangsforbindelser", istedenfor nevnte fluocinolon-acetonid, fikk man fremstilt fblgende forbindelser: 4-klor-6a,9a,21-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a,17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a,9a, 21, 21-tetrafluor-ll(3-hydroksy-l6ai, 17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,21,21-triklor-6a,9a-difluor-llp-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a, 9a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a, 9a-difluor-ll(3!, 21-dihyroksy-l6a, 17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a,9a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3.-acetoksypregna-l, 4-dien-3, 20-dion,

4-klor-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropyli-

dendioksy-21-propionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion, og lignende.

Eksempel 4

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 4,9a7~Lip-triklor-6a-fluor-l6a, 17a-isopropyliden-dioksypregna-l,4-dien-3,20-dion (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 2) ved hjelp av den reaksjonssekvens som er vist i eksempel 1, og hvor X 1 og X^3

2 4

er klor, X er fluor og X er

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 2, del A, men ved å bruke 9a,lia,21-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion istedenfor 6a,21-difluor-9a, ll(3-diklor-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l, 4-dien-3,20-dion og diklorhydantoin istedenfor CIO^F, fikk man fremstilt 4,9a> iip-21-tetraklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 236 - 259°C, /a7D+183° (CHC13).

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i del A i dette eksempel, men ved å bruke en passende utgangsforbindelse fremstilt som beskrevet under "Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelser, fikk man fremstilt de fblgende forbindelser: 4,9a, llp-triklor-6<a>,~<2>1-difluor-l6a, 17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 257,5 - 258°C, /a7D+102° (CHC13), -

4,9a, ll(3-triklor-6a, 21, 21-trifluor-l6a, 17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip,21,21-pentaklor-6a-fluor-l6a,17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip, 21-tetraklor-6a-rfluor-l6a, 17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a7~llp-triklor-6a-fluor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-2i-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-21-heksanoylhydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropyliden-

dioksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion, og lignende.

Eksempel 5

Dette eksempel beskriver en framgangsmåte for fremstilling av 4,9oc-difluor-6-klor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopro-pylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 2), etter det

1 3 reaksjonsskjerna som er angitt i eksempel 1, og hvor X og X-3^ 2 4 er fluor, X er klor og X er

A. 4,9a-difluor-6a-klor-ll|3, 21-dihydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, del A, men ved å anvende 6oc-klor-9a-fluor-ll(3,21-|dihydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion istedenfor fluocinolon-acetonid.

B Ved å anvende passende utgangsforbindelser i fremgangsmåten beskrevet under del A i dette eksempel, fikk man fremstilt andre forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse, f.eks. fblgende: 4,9a-dif luor-6a, 21-diklor-ll(3-hydroksy-l6oc, 17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a-difluor-6a-klor-lip-hy:droksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion, og lignende.

Eksempel 6

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4-fluor-6a,9a,lip-triklor-ll(3-hydroksy-l6oc,17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 2), etter

' 12 3 reaksjonssekvensen i eksempel 1, hvor X er fluor, X og It

4

er begge klor og X er

A. 4, 21-difluor-6a, 9a, ll(3-triklor-l6a, 17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion ble fremstilt.ved fremgangsmåten fra eksempel 2, del A, men ved å anvende 6oc,9a,ll|3-triklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-fluorpregna;-l, 4-dien-3, 20-dion istedenfor 6a, 21-!4ifluor-9a, Hp-diklor-l6a, 17a-iso-propylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion som utgangsmateriale. B. Ved å anvende andre passende utgangsforbindelser i fremgangsmåte A i dette eksempel, fikk man fremstilt andre forbindelser ifolge oppfinnelsen, f.eks. fblgende: 4-fluor-6a,9a, ll(3-triklor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-fluor-6a, 9cx, lip, 21-tetraklor-l6a,17a-isopropyli-dendioksypregna-1,4-dion og lignende.

Eksempel 7

Ved å anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1, del A, men ved å utelate acetyleringstrinnet og bruke et passende 21-substituert 6a,9a-diklor-lip-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion istedenfor fluocinolon-acetonid, fikk man fremstilt 4-fluor-6a,9a-diklor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dioner. Man brukte reaksjonssekvensen som er vist i eksempel 1, hvor R"<*>"er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy eller metoksy, og R<2>er fluor, klor, brom, hydroksy eller alkanoyloksy med 2-6 karbonatomer når R"<*>"er hydrogen, eller

2 11

R er det samme som R når R er fluor, klor eller, metoksy.

I denne fremgangsmåten skjer imidlertid omdannelsen fra 4a-fluor-6-klorpregna-l,5-dienet til det tilsvarende 4-fluor-6a-klorpregna-l,4-dienet under sure betingelser istedenfor under basiske betingelser som angitt i eksempel 1. Således ble 10 g av forbindelsen med formel (IV-,), (hvor R"K er

2 1 2 3

hydrogen, R er hydroksy, X er fluor, X og X. er klor og

under tilbakelop i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 500 ml vann og det resulterende bunnfall ekstrahert med CPLjC^. Cl^C^-opplbsningen ble vasket med tre like volumer vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tbrrhet, og det resulterende bunnfall ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi til 4-fluor-6a,9a-diklor-lip-hydr®ksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-21-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Eksempel 8

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 7, men ved å bruke et passende 21-substituert 6a,9a-diklor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20- dion istedenfor 21-klor-6a, 9ct-difluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17oc-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion og diklorhydantoin istedenfor CTO-^F, fikk man fremstilt det forbnskede 4,6oc,9a-tri-klor-ll(3-hydroksy-l6oc, 17oc-isopropylidendioksypregna-l, 4-dien-3,20-dioner ved hjelp av det reaksjonsskjema som er vist i eksempel 1. I dette tilfelle var R"*" hydrogen, fluor, klor,

brom, hydroksy eller metoksy, og R per fluor, klor, brom, hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R"*" er hydrogen, eller er det samme som R"*" når R"^ er fluor, klor eller metoksy.

Eksempel 9

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 21-substituerte 4, 6a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17oc-isopro-pylidendioksypr.egna-4-en-3,20-dioner ved hjelp av fblgende reaks jons sekvens':

12 1 hvor R og R begge er som definert i eksempel 8, og X og

2

X er bege fluor.

10 g av en forbindelse med formel (Hg) ble blandet med 100 ml benzen og kokt under tilbakelop i nærvær av et svakt molart overskudd av pyrrolidin inntil en tynnsjiktkromatografianalyse viste at reaksjonen var ferdig. Over-skuddet av benzen og pyrrolidin ble eliminert under redusert trykk, og man fikk et residuum av et enamin med formel (Illg) som ble renset ved utkrystallisering fra et egnet organisk opplosningsmiddel eller ved kromatografi ved hjelp av aluminiumoksyd. 1 g av forbindelsen med formel (Illg) ble opplost i 10 ml pyridin, og den resulterende oppløsningen avkjolt til 0°C, hvoretter perklorylfluorid langsomt ble boblet inn i blandingen inntil tynnsjiktkromatografianalyse viste at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et råprodukt av en forbindelse méd.formel

(iVg) som ble renset ved utkrystallisering fra et egnet opp-lbsningsmiddel eller ved kromatografi på silisiumdioksydgel.

500 g av en forbindelse med formel (IVg) ble opplost i MeOH eller en blanding av MeOH og diklormetan under en nitrogenatmosfære, hvoretter man tilsatte en katalytisk mengde (20% av en ekvivalent mengde) av vannfritt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble rbrt ved romtemperatur inntil en tynnsjiktkromatografiprbve viste at reaksjonen var ferdig. Deretter ble iseddik tilsatt for å bdelegge overskud-det av kaliumkarbonat, blandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et lite volum hvoretter vann ble tilsatt, dette ga et krystallinsk bunnfall av en forbindelse med formel (lg). Hvis et C-21-acetat er tilstede i utgangsforbindelsen, så vil denne bli hydrolysert til den tilsvarende C-21-alkohol-en.

Ved å bruke diklorhydantoin istedenfor CIO^F i dette eksempel, får man fremstilt det tilsvarende 4-klor-steroid.

Eksempel 10

Ved å bruke samme fremgangsmåte og reaksjonsskjema som vi eksempel 9, kan man få fremstilt 21-substituerte 4,6a-diklor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregn-4-en-

12 3,20-dioner hvor X og X begge er klor.

I denne reaksjonssekvens må man imidlertid for å

få omdannet en forbindelse med formel (IITg) til en med formel (IV) bruke diklorhydantoin istedenfor perklorylfluorid. Således blir en forbindelse med formel (III^) opplbst i en blanding av 90% aceton og 10% vann og omsatt med 1,1 ekviva-lenter diklorhydantoin ved romtemperatur i en halv time. Blandingen ble så fortynnet med vann og acetonen eliminert ved destillasjon under redusert trykk, dette gir et krystallinsk bunnfall som ble ekstrahert med CPLjC^og renset som beskrevet i eksempel 9.

Eksempel 11

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4,6a,9a-trifluor-lla,17a, 21-trihydroksy-l6oc-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dioner ved hjelp av folgende reaksjonssekvens:

A. Fremstilling av 4,6a,9a-trifluor-ll|3,17a, 21-tri-hydroksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion.

Flumetason (6a,9a-difluor-ll|3,17a,21-trihydroksy-l6a-m;ejtylpregna-l, 4-dien-3,20-dion: 8 g) ble utrort i 200 ml kloroform samt 50 g paraformaldehyd og 120 ml konsentrert HC1 i 120 ml vann. (ParaTormaldehydopplbsningen ble oppvarmet for å oppnå opplosning). Blandingen ble rbrt i 48 timer ved romtemperatur, og de to lagene skilt. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform, og de samlede organiske lag og kloroformekstraktene ble vasket med vann til nøytralitet, tbrket over natriumsulfat og fordampet til tbrrhet, 'hvorved man fikk 17,20:20,21-bismetylendioksy (BMD)-derivatet av flumetason (Ilb-^) som ble omkrystallisert fra metanol:eter.

En opplosning av 620 ml trimetylortoformat, 206 ml vannfri metanol og 4,1 ml rykende svovelsyre ble tilsatt 41 g av nevnte BMD-derivat av flumetason fremstilt som beskrevet ovenfor." Den resulterende blanding ble holdt på 40 - 50°C i en halv time og på dette tidspunkt viste en tynnsjiktkrornato-grafiprbve at reaksjonen var ferdig. 25 ml trietylamin ble tilsatt for å nøytralisere syren, og opplbsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Residuet ble opplost i 500 ml aceton, ca. 250 ml vann ble tilsatt og acetonen fjernet under redusert trykk, noe som ga et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert og lufttbrket over natten til 50 g av en forbind-el1 se med formel (Illb-^), (hvor X 2 og X^ 3 er fluor og X<4>er og denne forbindelsen ble omkrystallisert fra metanol-

vann.

10 g av dette produktet ble tilsatt 300 ml av et opplosningsmiddel bestående av 90% aceton og 10% vann,- og en langsom strom av perklorylfluorid (CIO^F) ble tilsatt ved romtemperatur i lopet av en halv time. En tynnsjiktkromatografi-prove viste da at reaksjonen var ferdig. Vann ble langsomt tilsatt blandingen til man fikk et volum på 2 liter. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk inntil.man fikk et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert, opplost i metylenklorid, og oppløsningen ble så tbrket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen inneholdt", produkt representert ved formel' (IVb-^)» (hvor X^ X<2>,X<3>og X<4>er som definert ovenfor) , og denne forbindelsen ble renset ved kromatografi i en silisiumdioksydgel. Oppløsningen ble konsentrert til tbrrhet, hvorved man fikk et produkt som har formel (iVb-^). 5 g av dette produktet ble tilsatt en blanding av 50 g urea/flytende flussyre og 10 ml vann, og blandingen ble så rbrt ved romtemperatur i 2 timer og en tynnsjiktkromatografiprbve viste ved hjelp av 5% metanol og 95% diklormetan som elueringsmiddel at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fortynnet med 1 liter vann, og det krystallinske bunnfall oppsamlet ved fil-trering og tbrket til 3,5 g av BMD-produktet med formel (V-^)

(hvor X"*" - X4 er som definert ovenfor). 1 g av denne forbindelsen ble blandet med 20 ml 60% maursyre og holdt på et dampbad i 1 time. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og det resulterende bunnfall frafiltrert, vasket med vann, tbrket og omkrystallisert fra aceton:heksan, hvorved man fikk 4,6a, 9a-trifluor-ll(3,17, 21-trihydroksy-l6a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i del A (man bruker bare BMD-mellomproduktet hvis det er en 17,21-dihydroksy-utgangsforbindelse) og bruker passende utgangsforbindelser istedenfor flumetason, så fikk man fremstilt fblgende forbindelser: 4,6a,9a,21-tetrafluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a, 9a-trifluor-ll|3,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21-

klorpregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt °C,

4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-17a-propionyloksy-21-klorpregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt °C,

4,6",9a-trifluor-llp,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21-klorpregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21,21-dimetoksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihyroksy-l6a-metyl-21-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21-acetoksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt °C,

4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 12

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4,6a-difluor-9a,llp-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen på

A. 4,6a, 21-trif luor-9a, ll|3-diklor-l6a-metyl-17a-hydrok-sypregna-1,4-dien-3,20-dion.

En opplosning av 620 ml trimetylortoformat, 206 ml vannfri metanol og 4,1 ml rykende svovelsyre ble tilsatt 41 g 6a,21-difluor-9a,lip-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion. Blandingen ble holdt på 40 - 55°C i en halv time, og på dette tidspunkt viste en tynnsjiktkromatografi-prove at reaksjonen var ferdig. 25 ml trietylamin ble tilsatt for å nbytralisere syren, hvoretter opplbsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble opplost i 500 ml aceton, hvorpå 25 ml vann ble tilsatt og acetonen fjernet under redusert trykk. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og lufttbrket over natten. Det faste stoff ble opplost i 400 ml 75% metylenklorid/25% heksan og absorbert på

en kolonne bestående av 400 g silisiumdioksydgel. Kontinuer-lig eluering med 80% metylenklorid og 20% heksan, ren. metylenklorid og så metylenklorid inneholdende varierende mengder av etylacetat, ga en serie porsjoner som ble slått sammen,

så fordampet og man fikk 12 g av en forbindelse med formel (111-^2)>hvor R er hydrogen og R<2>er fluor.

Det resulterende produkt som er 10 g ble .tilsatt 300 ml av en blanding av 80% tetrahydrofuran og 20% vann, og en langsom strbm av perklorylfluorid (CIO-^F) ble boblet gjennom reaksjonsblandingen ved romtemperatur i lbpet av en halv time. Tynnsjiktkromatografiprbve av reaksjonsblandingen viste da at reaksjonen var ferdig. , Vann ble langsomt tilsatt blandingen inntil man fikk et volum"på 600 ml. Acetonen ble eliminert under redusert trykk, og det krystallinske bunnfall frafiltrert og renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgel, idet man brukte en opplbsningsmiddelblanding bestående av CHgC^ og heksan.

Det resulterende produkt som veiede 1 g ble utrbrt

i 20 ml metanol og 20 ml CH2CI2inneholdende 200 mg vannfri kaliumkarbonat i en inert atmosfære (nitrogen) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i lbpet av 1 time, hvoretter tynnsjiktkromatografi viste at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og 2 ml iseddik og så konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med metanol og vann, og man fikk

0,5 g av det foronskede produkt, nemlig 4,6a,21-trifluor-9a, lip-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i del A

i dette eksempel og del A i eksempel 12 når dette måtte passe, og bruke en passende utgangsforbindelse fremstilt som angitt etter prxsippene i delen "Fremstilling-" av utgangsforbindelser", fikk man fremstilt de folgende forbindelser: 4,6a, 21, 21-tetrafluor-9a,ll|3-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,lip,21,21-tetraklor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,lip,21-triklor-l6a-metyl-17a-hydrok-sypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,lip-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,llp-diklor-l6a-metyl-17a,21-hydrok-sypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,lip-diklor-l6a-metyl-17a-hydroksy-21-acetoksy-l,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 13

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4,9a,lip-triklor-6a-fluor-llp,17a-dihydroksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dioner (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 12) etter det reaksjonsskjema som er vist i eksempel 12, og hvor X 1 og X^<3>

2 4

er klor, X er fluor og X er

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 12, del A, men ved å bruke diklorhydantoin istedenfor CIO^F, fikk man fremstilt 4,9a,lip-triklor-6a,21-difluor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i del A i dette eksempel, men ved å bruke passende utgangsforbindelser, fikk man fremstilt de folgende forbindelser: 4,9a,llp-triklor-6a,21,21-trifluor-l6a-metyl-17a-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a,lip-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-17a-hydroksy-21-brompregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a,Hp,21,21-pentaklor-6a-fluor-l6a-metyl-17æ-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-17a-hydroksy-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-17a,pi-dihydrok-sypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a, li<p->triklor-6a-difluor-l6a-metyl-l>7a-hydroksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 14

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4,9a-difluor-6a-klor-ll(3,17a-dihydroksy-l6oc-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (som er substituert i 21-stillingen på samme måte som i eksempel 11) etter den reaksjonssekvens

13 2

som er vist i eksempel 12, og hvor X og Is er fluor, X er klor og X<4>er^C^T™.

A. 4,9a-difluor-6a-diklor-lip,17a,21-trihydroksy-l6a-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion ble fremstilt ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 11, del A, men ved å bruke 6a-klor-9a-fluor-lip,17a,21-trihydroksy-l6a-metylpreg-na-1,4-dien-3,20-dion istedenfor flumetason.

B. Ved å bruke passende utgangsforbindelser i fremgangsmåten beskrevet under del A i dette eksempel, fikk man fremstilt andre forbindelser ifolge oppfinnelsen, f.eks. de fblgende : 4,9a-difluor-6cc, 21-diklor-llp,17a-dihydroksy-l6a-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9a-difluor-6a-klor-llp,17a-dihydroksy-l6a-metyl-21,21-dimetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 13 -

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 9 når dette måtte passe, hvoretter 4-fluor- eller 4-klor-l6(3-metylpregna-4-en-3,20-dioner ble fremstilt etter det fblgende reaksjonsskjerna:

r

1 2

hvor X er fluor eller klor og X er fluor, klor eller hydrogen, R"*" er hydrogen, fluor, klor, hydroksy eller metoksy, og OR er OH eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbon-

2 r—r

atomer, og R er fluor, klor, hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R 1 er hydrogen, eller R 2er det samme som R"*" når R"*" er fluor, klor eller metoksy.

De fblgende forbindelser ble fremstilt: 4,.6a-difluor-lip-hydroksy-l6p-metyl-17a-propionyloksy-21-klorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-fluor-lip-hydroksy-l6(3-metyl-17a-heksanoylqksy-21-klorpregna-l,4-dien-3,20-dkon,

4-klor-6a-fluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-17a-propionyloksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 16

Man brukte samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 11, men brukte et l6|3-metylsteroid istedenfor det der angitte l6a-metylsteroid, og fikk da fremstilt de tilsvarende 16(3-metylsteroider ifolge foreliggende oppfinnelse, f.eks. de folgende: 4,9 a-di'f luoro-11 (3-dihydr oksy-16 (3-metyl-21-acetoksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 130 - 143°C (semi-krystallinsk fast stoff fra etanol-vann),

4,6a-difluor-ll(3', 17a-dihydroksy-l6(3-metyl-21-acet-oksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 130 - 134°C (semi-krystallinsk fast stoff fra aceton/heksan),

4,6a,9a-trifluor-ll|3,17a-dihydroksy-l6(3-metyl-21-acetoksypregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 203 - 205°C.

Eksempel 17

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 21,21-dihydroksy-forbindelser ifolge oppfinnelsen fra den tilsvarende 21-monohydroksy-forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksmplene 1 eller 11.

En opplosning av 0,68 g kobberacetathydrat i 40 ml metanol ble tilsatt en suspensjon av 12,0 g 4,6a,9a-trifluor-11(3, 21-dihydro-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-l, 4-dien-3, 20-dion i 130 ml torr metanol. Luft ble boblet gjennom blandingen i 2 timer. Derpå ble blandingen fordampet til torrhet, og residuet opplost i etylacetat og vasket med vann og så med en fortynnet vandig opplosning av kaliumbikarbonat og så igjen med vann. Opplbsningen ble fordampet til torrhet, og residuet opplost i aceton. Acetonopplbsningen ble fortynnet med en vesentlig mengde vann hvorved man fikk et bunnfall som ble frafiltrert og tbrket under vakuum, hvorpå man fikk 4,6a,9a-trif luor-ll(3, 21, 21-trihydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i dette eksempel, men ved å bruke passende utgangsforbindelser istedenfor nevnte 4,6a, 9a-trifluor-ll|3, 21-trihydroksy-l6a, 17a-iso-propylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion, fikk man fremstilt de fblgende forbindelser: 4,6a-difluor-9a,llp-diklor-21,21-dihydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a,9a-difluor-ll(3,21, 21-trihydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4a-fluor-ll(3, 21, 21-trihydroksy-l6a, 17a-isopropyli-

dendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9 a-di fluor-11 (3, 21, 21-dihy±,oksy-l6a, 17a-isopropyl-idendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-fluor-6a,9a,ll|3-triklor-21, 21-dihy';droksy-l6a, l^a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-llp,17a, 21, 21-tetrahydroksy-l6|3-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion,

4-klor-6a,9a-difluor-llp,17a,21,21-tetrahydroksy-16(3-metylpregna-1, 4-dien-3, 20-dion,

4,9a,ll[3-triklor-6a-fluor-17a,21,21-trihydroksy-l6(3-metylpregna-l, 4-dien-3, 20-dion,

4,9a-difluor-llp,17a,21,21-tetrahydfoksy-l6a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 18

Dette eksempelet angikk en fremgangsmåte for å omdanne 17a-hydroksy-substituenten- til en 17a-alkanoyloksy-substituent, mer spesielt 17a-propionyloksy.

A. 300 mg 4,6a,9a-trifluor-llp,17a,21-trihydroksy-l6a-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion fremstilt som beskrevet i eksempel 11, ble tilsatt en 50 _ ml kolbe sammen med 5.ml trietylortopropionat og et par mg tbrket p-toluensulfonsyre (pTSA). Blandingen ble rort i 1 time under nitrogen ved 120°C i et vannbad inntil reaksjonen var ferdig. 50 ml etylacetat sammen med 100 ml vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter å ha skilt ut vannet fra den resulterende organiske fasen, ble den sistnevnte vasket med tre 50 ml porsjoner vann. Den organiske blandingen ble torket over natriumsulfat, renset og vakuumtbrket til en gul olje. Denne forbindelsen ble pla-sert på en tynnsjiktkromatografiplate som var 0,75 mm x 1 m og utviklet tre ganger med 3% metanol:97% kloroform, og deretter ekstrahert og utkrystallisert fra aceton-heksan, hvorved man til slutt fikk 185 mg 4,6a,9a-trifluor-lla,17a,21-tri-hydroksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-etyl-orto-propionat.

B. 180 ml 4,6a,9a-trifluor-ll(3,17a,21-trihydroksy-l6a-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-etylortopropionat fremstilt som beskrevet under del A, 6 ml metanol og 1 ml kaliumhydrogenfosfatbuffer (pH 3,1) ble tilsatt en 50 ml kolbe. Blandingen ble rbrt over natten i ca. 17 timer ved romtemperatur, og reaksjonen var da 70% ferdig. Ytterligere 30 ml metanol og 5 ml kaliumhydrogenfosfatbuffer ble tilsatt og reaksjonsblandingen holdt på 60°C i ca. 1 time for å gjore reaksjonen ferdig. Blandingen ble så delt mellom etylacetat og vann, og etylacetaten fjernet ved vakuumfordampning, noe som ga en olje som ble kromatografert på en 0,75 mm x 1 m tynnsjiktkromatografiplate ved at denne to ganger ble utviklet med 3% metanol i kloroform, og dette ga til slutt.130 mg 4,6a,9a-trif luor-lip, 17a, 21-trihydroksy-l6fa-metylpregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat.

C. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under del A, men istedenfor å bruke trietylortopropionat bruke andre ortoestere såsom trimetylortoformat, trietylortoformat, tri-butylortoformat, trimetylortoacetat, trietylortoacetat, tri-propylortoacetat, triheksylortoacetat, trimetylortopropionat, trimetylortobutyrat, tripropylortoheksanoat eller trimetyl-ortovalerat, og bruke det tilsvarende l6(3-metylsteroid istedenfor l6a-metylsteroid, fikk man fremstilt de tilsvarende 17,21-ortoestere. Disse ble så igjen omdannet til 17-estrene ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt i del B, noe som er gitt i den folgende tabell:

På lignende måte ved å "bruke samme fremgangsmåte som under del A, men ved å bruke andre passende steroider ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilt som angitt , i eksemplene 12 - 22 istedenfor 4, 6a, 9a-trifluor-ll(3-17a, 21-trihyd-roksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion, så fikk man fremstilt andre 17-estere ifolge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 19

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av -44-steroider ifolge foreliggende oppfinnelse.

En opplosning av 25 mg tris-(trifenylfosfin)klor-rhodium i 6 ml benzen, og 15 ml.etanol ble rort under hydrogen i 1 time. 244 mg 4,6a,9a, 21, 21-tetrafluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion med formel (I23) ble tilsatt, og oppløsningen rort under hydrogen, ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Etter at hydrogenopptaket var fullstendig, ble oppløsningen fordampet til torrhet og residuet opplost i en blanding av petroleter og metylenklorid. Det rene produkt ble isolert ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, og man fikk 4,6a, 9a, 21-tetrafluor-ll|3-.hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregn-4-en-3,20-dion.

På lignende måte fikk man vedå bruke andre A^"'<4->steroider ifolge foreliggende oppfinnelse, fremstilt som beskrevet i eksemplene 1 - 22, fremstilt andre ^-steroider, såsom 4-klor-6a-fluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-17a-propi'onyioksy-21-acetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Eksempel 20

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av en 11-ketoforbindéTsé^ifolge foreliggende oppfinnelse ved at man oksyderer en av de lip-hydroksy-steroider som er angitt i eksemplene 1-19. 1 g 4,6a, 9a, 21-tetrafluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion ble opplost i 50 ml aceton og ved romtemperatur behandlet med Jones reagens (kromsyreanhydrid i fortynnet svovelsyre) inntil en tynnsjiktkromatografiprbve viste et fravær av utgangsforbindelsen. Blandingen ble så behandlet med 5 dråper isopropylalkohol

for å odelegge et eventuelt overskudd av reagens, deretter fortynnet med 50 ml vann, og blandingen ble så konsentrert under vakuum til et krystallinsk materiale, nemlig 4,6a,9a,21-tetrafluor-l6a,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,11,20-trion..

Eksempel 21

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for å omdanne et 4<4->steroid til et A<1>'^-steroid.

En blanding av 0,5 g 4,6a-difluor-ll|3,21-dihydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregn-4-en-3,20-dion, 10 ml dioksan og 0,35 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon ble kokt under tilbakelop i 10 timer. Blandingen ble så avkjblt, filtrert og fordampet til torrhet. Residuet ble opplost i.aceton og oppløsningen filtrert gjennom 10 g aluminiumoksyd og konsentrert, hvorved man fikk 4,6a-difluor-ll(3, 21-dihydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion som ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra aceton:heksan.'

Eksempel 22

Dette eksempel angir en alternativ syntesevei for fremstilling av l6(3-metyl-steroid ifolge oppfinnelsen.

A. 10 g 6a-fluor-l6|3-metyl-17a, 21-diacetoksypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion i 110 ml dioksan pluss 2,2 ml av

en opplosning av 4,4 ml 70% HCIO^i 200 ml K^ O ble behandlet med 4 g dibromantoin i mbrket i 1 time, og da viste tynnsjiktkromatografi at-reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble helt over i 2 liter vann, rort i 10 minutter hvoretter det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og lufttbrket til 11,4 g 6a-fluor-9a-brom-ll|3-hydroksy-l6[3-metyl-17oc, 21-diacetoksypregna-l, 4-dien-3, 20-dion. 19,1 g av dette bromhydrin ble blandet med 286 ml metylortoformat, 96 ml vannfri metanol og 1,9 ml rykende svovelsyre, og blandingen ble holdt på et vannbad ved 50 - 55°C i et kvarter. Blandingen ble så behandlet med 15 ml pyridin og helt over i 300 ml vann, utskilt og vasket tre ganger med vann. Den resulterende blanding ble torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under hoyvakuum til et skum som så ble knust på tbrris i 16 timer, hvorved man fikk ll'P-ortoesteren. av 3-metoksy-6a-fluor-9a-brom-l6|3-metyl-17a, 21-diacetoksypregna-1,3,5(6)-trien-20-on. Denne ortoesteren ble opplost i 300 ml av en blanding 80% tetrahydrofuran og 20% vann og så ved romtemperatur behandlet med en langsom strbm av CIO-^F inntil utgangsmaterialet var forsvunnet. Blandingen ble fortynnet med vann, og det organiske opplosningsmiddel ble eliminert under hoyvakuum ved 50 - 55°C. Den gjenværende blanding ble fortynnet med vann til 2 liter og så holdt i kjoleskap i 20 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og tbrket. 1 g av råpro-duktet ble oppbrutt i ca. 20 ml metylendiklorid og filtrert gjennom en 10 g kolonne av silisiumdioksyd med 100% metylendiklorid. Kolonnen ble eluert med 1,2 liter metylendiklorid og så med 2% etylacetat i samme opplosningsmiddel. De homogene fraksjoner (som inneholdt mindre mengder av'negative og positive polare urenheter) ble konsentrert til torrhet under hoyvakuum. En NMR-analyse av det negative polare produkt indikerte at dette er 4,6oc-difluor-9oc-brom-ll(3-hydroksy-l6|3-metyl-17a,21-diacetoksypregna-l,5(6)-dien-3,20-dion.

Det resulterende produkt ble blandet med tinn-tributyl-hydrid i tetrahydrofuran ved romtemperatur for å eliminere 9a-bromatomet og få fremstilt 4,6oc-difluor-ll|3-hydroksy-l6|3-metyl-17a,21-diacetoksypregna-l,4(6)-3,20-dion. (Reaksjonen kan akselereres ved å tilsette en mindre mengde av et fritt

radikal og koke blandingen under tilbakelop).

Produktet ble utrbrt i metanol inneholdende vannfritt kaliumkarbonat under nitrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur inntil en tynnsjiktkronratografiprbve viste at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fortynnet med metanol og iseddik og konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det dannede krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med metanol og vann, og man fikk 4,6 a-di fluor-11 (3,17a, 21-trihydroksy-l6|3-metylpregna-l, 4-dien-3, 20-dion.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 18 kan 17a-hydroksy-substituenten omdannes til en 17a-alkanoyloksy-substituent. Forbindelser fremstilt på denne måten innbefatter 4,6a-difluor-li<p>, 21-dih<y>droksy-l6|3-met<y>l-17a-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4, 6a-difluor-ll(3, 21-dihydroksy-l6(3-metyl-17a-acet-oksypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6a-dif luor-lip, 21-dihydroksy-l6[3-metyl-17a-butyr-yloksypregna-1,4-dien-3,20-dion og lignende.

Eksempel 23 - Preparat

I dette eksempel er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av et preparat med fblgende sammensetning:

Steroidet ble opplost i 624,8 g propylenglykol ved 90 - 95°C. Sistnevnte ble så blandet med de andre ingredien-sene ved 80 -85°C, hvorved man fikk det forbnskede preparat.

Eksempel 24 - LE>j_q

Seks Swiss-Webster-mus (Simonsen) som hver veide ca.

25 g ble subkutenbst injisert med en opplosning av 4,6a,9a- 'trifluor-ll(3-hydroksy-l6oc,17a-isopropylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion i karbometoksycellulose med en konsentrasjon på 10 ml/kg. Dosen var ca. 25 mg/kg kroppsvekt eller ca. 0,625 mg pr. mus. Musene ble observert daglig for mortalitet i 21 dogn. Ingen mus dbde. LD5oer ^ er^ or mer enn 25 mg/kg.

Eksempel 25 - Biologisk aktivitet

Anti- inflammatorisk aktivitet

Dette eksempel angir resultater oppnådd under ut-prøvning av den topikale anti-inflammatoriske aktivitet for forbindelser ifolge oppfinnelsen. Den topikale anti-inflammatoriske aktiviteten for hver forbindelse ble bedomt Ved å bruke en modifisert Stoughton/McKenzie blodkar-forsnevrings-prbve hos mennesker, f.eks. slik det er beskrevet av W.W. McKenzie og R.B. Stoughton i "Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids", Arch. Dermat. 86, 608 (1962).

8 normale, voksne pasienter ble på fire steder på hver underarm behandlet ved en topikal tilfbrsel av alkoho-

—6 —6 liskeopplbsninger inneholdende 1 x 10" og 1 x 10~ g pr. ml av hver av forbindelsene, slik at man fikk totalt 64 prøve-steder for hver forbindelse i en serie (32 for hver konsentrasjon) . Områdene på pasientenes underarmer ble avmerket ved hjelp av et gumminett belagt med silikongreas, og 10 mikroliter av hver oppløsning ble så påsatt et område på 7 x 7 mm. Etter at preparatene var tbrket, ble områdene på hver underarm dekket med et "Såran" plaster, og kantene lukket med tape. Plasteret ble så fjernet etter 18 timer. 24 timer etter påsetning av preparatet ble fravær eller nærvær.av karforsnevring angitt ved visuelle undersøkelser av to uav-hengige observatører, og uttrykt som antall posisjoner som ga en karforsnevring og beregnet som prosent av det totale antall steder. Videre ble intensiteten av karforsnevringen angitt på en skala fra 0-2, hvor 2 ga den sterkeste reaksjon. Alle noteringer ble brukt for å konstruere et diagram som viser dosereaksjonen etter fremgangsmåter som er angitt i en artikkel av V.A. Place et al med tittelen "Precise Evalu-ation of Topically Applied Corticosteroid Potency", Arch. Derm.,101, 531 - 537, (1970). Aktiviteten ble bedomt i forhold til fluocinolon-acetonid (FA). Hvis forbindelsen har en aktivitet i området fra 0,1 ganger eller mere av aktiviteten

for FA, så anses forbindelsen å være aktiv.

Tvmolytisk aktivitet

De forbindelser som skulle proves, heri inngår1 en hydrokortisonstandard, ble fremstilt i tre eller flere konsen-trasjoner ved suspensjon i en natriumkarboksymetylcellulose-væske. Dyrene fikk proveforbindelsene subkutenost i form av 0,5 ml av suspensjonen på hver av tre suksessive dager. 4 timer etter den siste injeksjonen ble rottene obdusert og tymuskjertelen i hvert dyr ble fjernet og veiet for å bestem-me aktiviteten i forhold til hydrokortison. Hydrokortison har lav tymolytisk aktivitet.

Generelt viser det seg at forbindelser ifolge oppfinnelsen har hby anti-inflammatorisk aktivitet, men lav tymolytisk aktivitet, og har således terapeutiske fordeler frem-for tidligere kjente forbindelser.

Den fblgende tabell angir resultatene, hvor X 1 , X 3, X4, R1 og R<2>refererer seg""til den angitte formel..

Claims (8)

1. Kjemisk forbindelse,karakterisertved formelen

hvor X"*" er fluor eller klor, X 2er hydrogen, fluor eller klor, X 3 er hydrogen, fluor, klor eller brom, ;R er hydrogen, fluor, hydroksy eller metoksy, R 2er fluor, klor, brom, hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R 1 er hydrogen eller R? er det samme som R"<*>"når R''' er fluor, klor, hydroksy eller metoksy, R er' hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer når R4 er a-metyl eller |3-metyl, eller R<3>ogR<4>tilsammen er

de hele og stiplede linjer mellom 1- og 2-stillingene i A-ringen på steroidkjernen representerer en enkelt-eller dobbeltbinding.

2. Forbindelse ifolge krav 1,karakterisertved at X 2 er hydrogen eller fluor, X^ 3 er hydrogen eller 4 fluor, X er

R1 er hydrogen, hydroksy eller metoksy, R er hydroksy, fluor, klor eller acetoksy når R er hydrogen 2 11 eller R er den samme som R når R er hydroksy eller metoksy, 3 4r og R og R tilsammen er loa, 17oc-isopropylidendioksy.

3. Forbindelse ifolge krav 1,karakterisert1 2 ved at X er fluor eller klor, X er hydrogen eller fluor,

acetoksy når R 1 er hydrogen, eller R<2>kan være det samme som 11 3 R når R er hydrogen eller metoksy, R er hydroksy eller alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer, og R<4>er a-metyl eller p-metyl.

4. Forbindelse ifolge krav 3,karakterisertved at R<1>er hydrogen, R<2>er fluor, klor, hydroksy eller 4 acetoksy, og R er a-metyl.

5. Topikalt anti-inflammatorisk farmasbytisk preparat,karakterisert vedå innbefatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1 i kombinasjon med minst ett egnet farmasbytisk fortynningsmiddel eller bærestoff.

6. Fremgangsmåte for å lindre topikale infkmmatoriske tilstander hos pattedur,karakterisert vedat man tilforer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge krav 1, hvor R er alkanoyloksy med fra 2-6 karbon-4 1 2 3 4 1 atomer, R er a-metyl eller p-metyl, og X , X , X , X , R og R 2 samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som i krav 1,karakterisert vedat man forestrer den tilfarende 17a-hydroksy-forbindelsen.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge krav 1,karakterisert vedat man kon-takter en forbindelse med formelen

hvor R,R<1>,R<2>, R<3>,R4,X1,X2,X3, X4 samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1, med en base.