TWI658047B - 異唑啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於新穎糖皮質激素系列之抗發炎及抗過敏化合物，此等化合物之製備方法，含有此等化合物之醫藥組成物，其組合物及其治療用途。更明確言之，本發明係關於屬於異

Description

異 唑啶衍生物
本發明係有關於新穎糖皮質激素系列之抗發炎及抗過敏化合物，此等化合物之製備方法，含有此等化合物之醫藥組成物，其組合物及其治療用途。更明確言之，本發明係關於屬於異唑啶衍生物之糖皮質激素。
皮質類固醇乃強力抗發炎劑，可減少發炎細胞的數目、活性、及移動。
皮質類固醇常用於治療寬廣範圍之慢性及急性發炎病況，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病、及自體免疫病。
皮質類固醇係透過糖皮質激素受體(GR)而媒介其功效。皮質類固醇結合至GR而誘生其核轉位，核轉位又轉而透過DNA結合依賴型(例如轉活化)機轉及DNA結合非依賴型(例如轉抑制)機轉而影響多個下游路徑。
用於治療肺臟慢性發炎病況之皮質類固醇諸如氣喘及COPD目前係經由吸入投藥。採用吸入型皮質類固醇(ICS)之優點之一為可能直接遞送藥物於作用部位，限制系統性副作用，如此導致更快速臨床反應及更高治療比。
雖然ICS治療可提供重大療效，特別係用於氣喘，但要緊地係最小化ICS系統性暴露，ICS的系統性暴露可能導致與 慢性長期投藥相聯結的非期望負面效應的出現及嚴重程度。此外，目前於臨床實務上使用的ICS之作用持續時間有限，促成對疾病的管理並非最佳。雖然吸入劑技術乃目標鎖定肺臟的關鍵重點，在皮質類固醇分子骨架上的取代基之調控對藥力學性質及藥效學性質的最佳化相當重要，俾便減低經口生物利用率，侷限藥理活性只限於肺(前驅藥及軟性藥)，及提高系統清除率。此外，ICS在肺臟的長期持續活性乃高度期望，原因在於每日投藥ICS一次將允許減少投藥頻率，及因而實質上改進病人對醫囑的遵從性，及結果導致疾病管理與控制上的改善。總結而言，迫切醫療需求需要發展具有改良藥力學特性及藥效學特性的ICS。
糖皮質激素異唑啶衍生物例如係說明於WO 2006/005611、GB 1578446及說明於「Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal[16α,17α-d]isoxazolidines」(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)。
數種糖皮質激素異唑啶衍生物也係敘述於共同審查中之專利申請案WO 2011/029547。
出乎意外地發現本發明化合物顯示改良發展性，改良藥力學特性或藥效學特性，諸如系統性暴露、作用選擇性、作用強度、及作用持續時間。
本發明係有關於糖皮質激素系列之抗發炎及抗過敏化合 物，此等化合物之製備方法，含有此等化合物之組成物，其治療用途及其與其它用於治療呼吸病症的醫藥上活性成分之組合物，該等活性成分包括β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子-B激酶亞單元β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎劑(NSAID)、及黏液調節劑。
更明確言之，本發明係有關於通式(I)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n及n’各自獨立地為0、1或2；Z為單鍵或係選自於-S-、-O-及-OC(R4R5)-；R3係選自於由下列所組成之組群：-H、鹵原子、CN、OH、CONH2、(C1-C6)烷基、(C2-C4) 烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C4)炔基、及(C1-C6)烷基磺醯基及(C1-C6)烷基甲醯基；-NR4R5，其中R4及R5係獨立地選自於由(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基所組成之組群；-(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基及雜芳基，其各自係選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基或CN基取代；及R2係選自於由下列所組成之組群：-線性或分支(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基，選擇性地經以一或多個CN基或鹵原子取代；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由下列所組成之組群：(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、(C1-C6)芳基烷基、芳基氧基、芳基硫基、及雜芳基，其各自係選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、鹵原子、CN、NH2、CONH2、NO2、NHC(O)H、線性或分支(C1-C6)烷基、線性或分支(C1-C6)鹵烷基、線性或分支(C1-C6)烷氧基、線性或分支(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷氧基甲醯基、(C1-C6)烷基羧基、(C1-C6)烷基磺醯基及(C1-C6)烷基磺烷基、(C1-C6)烷氧基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯氧基、胺基磺醯基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)雜環烷基及雜芳基，其中m為0或1至3之整數及 X及Y獨立地為H或鹵原子，及其醫藥上可接受之鹽，但限制條件為當R1為-CH2OH基及R2為(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基時，X及Y為氟原子。
於本說明中除非另行載明，否則「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴、及碘原子。
表示法「線性」及「直鏈」具有相同定義。
「(C1-C6)烷基」、「(C1-C8)烷基」、或「(C1-C15)烷基」等詞係指直鏈或分支鏈烷基其中碳原子數分別為1至6、1至8、或1至15。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙基-丁基、丙基-丁基、甲基-丁基、乙基-甲基-丙基、十六烷基等。
表示法「(C2-C6)烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為2至6。該等基團之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
表示法「(C2-C6)炔基」係指含有一或多個參鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為1至6。該等基團之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
表示法「(C1-C6)烷基羧基」係指烷基-COO基。
「(C1-C6)烷氧基」一詞係指烷基-氧基(例如烷氧基)，烷基部分係如前述定義。該等基團之實例如此包含甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
表示法「(C1-C6)烷氧基甲醯基」及「(C1-C6)羥基烷氧基」分別係指烷氧基-CO-基及(OH)烷氧基。
表示法「(C1-C6)鹵烷基」及「(C1-C6)鹵烷氧基」係指前述「(C1-C6)烷基」及「(C1-C6)烷氧基」，其中一或多個氫原子係由可彼此相同或相異之一或多個鹵原子所置換。
如此該等(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)鹵烷氧基之實例包括鹵化、多鹵化及全鹵化烷基及烷氧基其中全部氫原子係由鹵原子所置換，例如三氟甲基或三氟甲氧基。
表示法「(C3-C8)環烷基」係指含3至8個碳原子之一環或二環脂肪族烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚-2-基等。
表示法「(C3-C8)雜環烷基」係指(C3-C8)環烷基，其中至少一個環碳原子係以雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)所置換。
表示法「芳基」係指含6至20個環原子，較佳為6至15個環原子，及其中至少一個環為芳香環之一環系或二環系或三環系。
表示法「(C1-C6)芳基烷基」係指又以芳基取代之(C1-C6)烷基。
表示法「芳基氧基」及「芳基硫基」分別係指芳基-氧基 及芳基-S-基，芳基部分係如前文定義。
表示法「(C1-C6)烷基硫烷基」及「(C1-C6)烷基磺醯基」分別係指烷基-S-基及烷基-SO2-基。
「(C1-C6)鹵烷基磺醯基氧基」一詞係指鹵烷基-SO2(O)-基。
表示法「胺基磺醯基」係指NH2S(O2)-。
表示法「雜芳基」係指含5至20個環原子，較佳5至15個環原子之一環系、二環系或三環系，其中至少一個環為芳香環及其中至少一個碳環原子為雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)。
適當芳基或雜芳基一環系之實例包括例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃基團等。
適當芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、聯苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二羥苯并二、二氫苯并二呯、噻唑、苯并基團等。
適當芳基或雜芳基三環系之實例包括芴基以及前述雜芳基二環系之苯并稠合衍生物。
表示法「線性」及「直鏈」具有相同定義。
熟諳技藝人士顯然易知通式(I)化合物至少於位置4a、4b、5、6a、6b、9a、10a、10b含有非對稱中心，因此可以 許多光學立體異構物及其混合物形式存在。
因此本發明也係有關於全部此等形式及其混合物。
較佳化合物為通式(I)化合物其中立體異構源碳原子之立體化學係報告於下式(I’)，絕對組態係以康英格沛洛(Cahn-Ingold-Prelog)命名為基礎基於各基團的優先順序分配 及其中R1及R2之意義係如前文定義。
於一個較佳具體例中，針對式(I’)化合物，於非對稱中心4a之絕對組態為(S)，於4b為(R)，於5為(S)，於6a為(S)，於6b為(R)，於9a為(S)，於10a為(S)，於10b為(S)，及於12為(S)。
通式(I)化合物特別係與醫藥上可接受之酸可形成酸加成鹽。
如此式(I)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽也涵蓋式(I’)之醫藥上可接受之酸加成鹽，包括與無機酸例如氫鹵酸諸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸；硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例如脂肪族一羧酸諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸 及丙酸；脂肪族羥基酸諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸諸如順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸或丁二酸；芳香族羧酸諸如苯甲酸；芳香族羥基酸及磺酸所形成之醫藥上可接受之酸加成鹽。
此等鹽類可藉已知鹽形成程序從式(I)或(I’)化合物製備。
於較佳具體例中，於本發明之化合物中，X及Y中之至少一者為鹵原子，m為零及R6為選擇性地經取代之芳基、(C3-C8)環烷基或雜芳基。於更佳具體例中，X及Y皆獨立地為鹵原子，及m為零，及R6為選擇性地經取代之芳基、(C3-C8)環烷基或雜芳基。於又更佳具體例中，X及Y皆為氟，及m為零，及R6為選擇性地經取代之芳基、(C3-C8)環烷基或雜芳基。
於較佳具體例中，於本發明之化合物中，m為零，R6為選擇性地經取代之芳基、(C3-C8)環烷基或雜芳基，R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為1，Z為單鍵，n’為0及R3為-OH；或R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0，Z為-S-，n’為1及R3為鹵原子；或R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0，Z為鍵結，n’為1及R3係選自於由鹵原子、CN、CONH2、(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷基甲醯基所組成之組群。於更佳具體例中，R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0，Z為-S-，n’為1及R3為鹵原子；或R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0，Z 為鍵結，n’為1及R3為鹵原子。
於較佳具體例中，於本發明化合物中，R1係選自於由下列基團所組成之組群：甲基、羥基、羥基甲基、N-甲氧基-N-甲基胺基、N-甲基-N-氰基甲基、氯甲基、氟甲基、氟甲氧基、氟乙氧基、氯甲氧基、氰基甲基、甲基硫烷基、甲基硫烷基甲基、環丙基甲氧基、氟乙基硫烷基、三氟乙基硫烷基、環丁基硫烷基、氰基甲氧基及下式(h)、(h’)、(h''')、(i)、(i’)、(l)、(l’)、(l”)或(l''')之基團
於較佳具體例中，於本發明化合物中，R2係選自於由下列基團所組成之組群：環己基、乙基-丁基、苯基-丙基、苯氧基-乙基、胺基-甲醯基-苯基、胺基-磺醯基-苯基、溴-苯基、氰基-苯基、環丙基-苯基、甲氧基-苄基、丙基-丁基、甲基-丁基、第三丁基-苄基、甲基-苄基、二氯-苯基、氯-呋喃-2-基-甲基、氯-噻吩-2-基-甲基、苯基硫烷基-乙基、環 己基、環戊基甲基、乙基-2-甲基-丙基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、三氟-丙基、3,3-二甲基-丁基、氟-苄基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、乙基-甲基-丙基、乙基-丁基、甲氧基-甲醯基-苯基、甲氧基-甲醯基-苄基、環己基甲基、環己基苯基、甲基硫烷基-苄基、甲基硫烷基噻吩基、第二丁基、環戊基甲基、第三丁氧基-苄基、第三丁氧基-甲醯基-苄基、吡啶、噻唑-4-基、噻唑-2-基甲基、唑-2-基、咪唑-1-基-乙基、環己基-乙基、吡啶-3-基-丙基、呋喃-3-基、1H-吲哚-3-基甲基、1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基、喹啉-7-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、二環[2.2.1]庚-2-基、丙基苄基、喹啉-5-基甲基、苯并呋喃-3-基、苯并[1,3]二呃-5-基、甲基-1H-吲哚-2-基、甲基-1H-吲哚-3-基甲基、甲基-磺醯基-苯基、甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、氯-苯基、甲苯基、氯-苄基、羥基-苄基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基-苄基、甲氧基-苄基、丁氧基-苄基、環戊基甲基、氯-噻吩-2-基甲基、甲基-噻吩-2-基-甲基、二環庚基、咪唑基乙基、4-哌啶-4-基-甲基-苯基及下式(t)、(t’)、(t”)或(t''')基團
較佳通式(I)或(I’)化合物具有式(IA)，其中X及Y為氟原 子，n為0或1，n’為0或1；Z為單鍵，或係選自-S-、-O-及-OC(R4R5)；R3係選自於由H、鹵原子、OH、-CN、CONH2、-NR4R5、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基甲醯基及選擇性地經取代之一環(C3-C8)雜環烷基所組成之組群；及R2、R4、R5基團係如前文針對式(I)化合物之定義。
其它較佳式(I)或(I’)化合物具有式(IB)，其中X及Y為氟，R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為1，Z為單鍵，n’為0及R3為-OH；及R2基係如前文對式(I)化合物之定義。
較佳通式(I)或(I’)化合物具有式(IC)，其中X及Y為氟、m為零及R6為選擇性地經取代之芳基或雜芳基，使得R2表示選擇性經取代之芳基或雜芳基；及R1係如前文式(I)化合物之定義。
於一較佳具體例中，於式(IC)化合物中，R2為選擇性地經取代之苯基。
於另一較佳具體例中，於式(IC)化合物中，R2為選擇性地經取代之雜芳基。
依據本案所述類似程序及方法，可獲得下列式(IC)化合物：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-噻唑-4-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-唑-2-基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-3-基-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并呋喃-3-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并[1,3]二呃-5-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5- 羥基-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-對-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-鄰甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-間-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(3-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。
於較佳具體例中，本發明係有關於通式(ID)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n及n’各自獨立地為0、1或2；Z為單鍵或係選自於-S-及-O-；R3係選自於由下列所組成之組群：-H、鹵原子、CN、CONH2、OH、直鏈或分支(C1-C15)烷基、(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷基磺醯基； -NR4R5，其中R4及R5獨立地係選自於由(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基所組成之組群；-(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基及雜芳基，其各自選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代；R2係選自於由下列所組成之組群：-直鏈或分支(C1-C8)烷基；- -(CH2)mR6，其中R6為(C3-C8)環烷基，其中m為0或1至3之整數及其醫藥上可接受之鹽。
式(ID)化合物之實例包括：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環戊基甲基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。
依據本案所述類似程序及方法，可獲得下列式(ID)化合物：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-環己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二環[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。
於更佳化合物中，本發明係有關於通式(IE)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n及n’各自獨立地為0、1或2；Z為單鍵或係選自於-S-及-O-；R3係選自於由下列所組成之組群： -H、鹵原子、CN、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷基磺醯基；-NR4R5，其中R4及R5獨立地係選自於由(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基所組成之組群；-(C1-C6)烷基；-(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基及雜芳基，其各自係選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代；及R2為線性或分支(C1-C8)烷基及其醫藥上可接受之鹽。
式(IE)化合物之實例包括：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5- 羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖 -戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。
依據本案所述類似程序及方法可獲得下列式(IE)本發明化合物：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。
於一較佳具體例中，本發明係有關於通式(IF)化合物 其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為1及n’為0；-Z為單鍵；-R3為氟原子；R2係選自於由下列所組成之組群：-線性或分支(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基，選擇性地經以一或多個CN基取代；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由下列所組成之組群：(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、芳基氟基、芳基硫基、及雜芳基，其各自係選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氟基、OH、鹵原子、CN、NH2、NO2、線性或分支(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、(C1-C6)羥基烷氧基、(C1-C6)鹵烷氟基、直鏈或分支(C1-C6)烷氟基甲醯基、(C1-C6)烷基羧基、芳硫基、及(C1-C6)烷基磺烷基，其中m為0或1至3之整數；但限制條件為R2非為4-氯-苄基；及其醫藥上可接受之鹽。
更明確言之，本發明係有關於通式(IG)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為1及n’為0；-Z為單鍵；-R3為氟原子；R2係選自於由下列所組成之組群：-線性或分支(C1-C8)烷基；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基及雜芳基所組成之組群，其各自係選擇性地經以選自於由鹵原子、線性或分支(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基甲醯基及(C1-C6)烷基硫烷基所組成之組群中之一或多個取代基所取代，其中m為0或1至3之整數；但限制條件為R2非為4-氯-苄基；及其醫藥上可接受之鹽。
於一較佳具體例中，於式(IG)化合物中，R2為(C1-C8)烷基或-(CH2)mR6，此處m為1及R6為選擇性地經取代之雜芳基。
以實例中所述類似程序獲得之其它式(IG)化合物為下列： (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮。
於一較佳具體例中，本發明係有關於通式(IH)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；-Z為-S-；-R3為氟原子；R2係選自於由下列所組成之組群：-線性或分支(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基，選擇性地經以一或多個CN基或鹵原子取代；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由下列所組成之組群：(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、及雜芳基，其各自係選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、鹵原子、CN、NH2、NO2、線性或分支(C1-C6)烷基、線性或分支(C1-C6)鹵烷基、線性或分支(C1-C6)烷氧基、芳基、(C1-C6)羥基烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷氧基甲醯基、(C1-C6)烷基羧基、芳硫基、及(C1-C6)烷基磺烷基，其中m為0或1至3之整數； 但限制條件為R2既非為4-氯-苄基也非為丙基-苯；及其醫藥上可接受之鹽。
更明確言之，本發明係有關於通式(IL)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；-Z為-S-；-R3為氟原子；R2係選自於由下列所組成之組群：-選擇性地經以一或多個鹵原子取代之線性或分支(C1-C8)烷基；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、芳氧基、芳硫基及雜芳基所組成之組群，其各自選擇性地經以選自於由鹵原子、線性或分支(C1-C6)烷基、線性或分支(C1-C6)鹵烷基、線性或分支(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基甲醯基、及(C1-C6)烷基硫烷基所組成之組群中之一或多個取代基取代，其中m為0或1至3之整數； 但限制條件為R2既非為4-氯-苄基也非為丙基-苯；及其醫藥上可接受之鹽。
於一較佳具體例中，於式(IL)化合物中，R2為-(CH2)mR6，m為1及R6為選擇性地經取代之芳基或雜芳基。
以實例中所述類似程序獲得之其它化合物為下列：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環戊基甲基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5- 羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-((S)-氟甲基)酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-氯-噻吩-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氟基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖 -戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-氯-呋喃-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5- 羥基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環戊基甲基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-((S)-氟甲基)酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-氯-噻吩-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖 -戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5- 羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(5-氯-呋喃-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環丙基甲基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-環己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二環[2.2.1]庚 -2-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-((S)-1-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-間-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-鄰-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-對-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-((S)-氟甲基)酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-((S)-氟甲基)酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(4-三氟甲基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。依據本案所述類似程序及方法，獲得下列化合物：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯； (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-丙基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-噻唑-4-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-唑-2-基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-噻唑-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(2-咪唑-1-基-乙基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-環己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(3-吡啶-3-基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-3-基-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(1H-吲哚-3-基甲基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-喹啉-7-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯； (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-2-基甲基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二環[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-喹啉-5-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-喹啉-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并呋喃-3-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并[1,3]二呃-5-基-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(1H-吲哚-2-基甲基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯； (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-對-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(4-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-鄰-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-間-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-8-(3-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯。以實例中所述類似程序獲得之其它化合物為下列：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-丙基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8- 吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮。
於較佳具體例中，本發明係有關於通式(IM)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；Z為單鍵；R3為-OH；R2係選自於由下列所組成之組群：-線性或分支(C1-C8)烷基；- -(CH2)mR6，其中R6係選自於由(C3-C8)環烷基所組成之組群，其中m為0或1至3之整數及其醫藥上可接受之鹽。
於一較佳具體例中，本發明係有關於通式(IN)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；Z為單鍵；R3為-OH；R2為-(CH2)mR6，其中R6為芳基其係選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、CN、CONH2、NHC(O)H、線性或分支(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、線性或分支(C1-C6)鹵烷基、線性或分支(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷氧基甲醯基、(C1-C6)烷氧基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯氧基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)雜環烷基、胺基磺醯基、及雜芳基，及m為0及其醫藥上可接受之鹽。
以實例中所述類似程序獲得之其它化合物為下列：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮； (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-環己基-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-對-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-間-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基 -4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-鄰-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮； (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-二氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲腈；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；甲烷磺酸4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-環己基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-噻吩-2-基苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酸甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-(4-甲烷磺醯基-苯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲腈； 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯磺醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-環丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；N-{4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基}-甲醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-6-基-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-(4-羥基-苯基三氟甲烷磺酸根)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-環丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮。 於一較佳具體例中，本發明係有關於通式(IN’)化合物
其中R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；Z為單鍵；R3為-OH；R2為-(CH2)mR6，其中R6為雜芳基及m為0及其醫藥上可接受之鹽。
以實例中所述類似程序獲得之其它化合物為下列：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-6-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-吡啶-3-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-6- 基-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮。
須瞭解本發明涵蓋前述特定及較佳組群及具體例之全部組合。
後文中，式(I)、(I’)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IF)、(IG)、(IH)、(IL)、(IM)、(IN)化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物係稱作為「本發明化合物」。
本發明之較佳化合物之實例為：
以實例中所述類似程序獲得的其它較佳通式(I)化合物為下列：
依據本案所述類似程序及方法，可獲得由下表報告之本發明之較佳化合物：
本發明也提供包含本發明化合物或為就此形式或為醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。
本發明化合物也可作為唯一活性劑投藥或組合其它醫藥活性成分包括目前用於治療呼吸病症的成分投藥，例如β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子-B激酶亞單元β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎劑(NSAID)及黏液調節劑。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列所組成之組群中之β2-促效劑之組合物：卡莫特羅(carmoterol)、GSK-642444、英達卡特羅 (indacaterol)、迷爾維特羅(milveterol)、阿佛莫特羅(arformoterol)、佛莫特羅(formoterol)、沙布塔摩(salbutamol)、雷法布特羅(levalbuterol)、特布塔林(terbutaline)、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、邦布特羅(bambuterol)、埃索波特諾(isoproterenol)、波卡特羅(procaterol)、克蘭布特羅(clenbuterol)、瑞波特羅(reproterol)、菲諾特羅(fenoterol)及ASF-1020及其鹽。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列所組成之組群中之抗蕈毒鹼劑之組合物：阿克迪寧(aclidinium)、提歐徹平(tiotropium)、伊帕徹平(ipratropium)、徹斯平(trospium)、葛皮若寧(glycopyrronium)及歐喜徹平(oxitropium)鹽。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列所組成之組群中之PDE4抑制劑：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿沛米雷(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、喜潘菲林(cipamfylline)、喜洛米雷(cilomilast)、洛芙米雷(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、歐格米雷(oglemilast)、OX-914、特托米雷(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽， 與選自於由下列所組成之組群中之P38 MAP激酶抑制劑：塞麻皮莫(semapimod)、妥瑪皮莫(talmapimod)、頗菲尼東(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾金(minokine)及洛瑪皮莫(losmapimod)及其鹽。
於較佳具體例中，本發明提供發明化合物與IKK2抑制劑之組合物。
本發明也提供發明化合物與選自於由下列所組成之組群中之HNE抑制劑之組合物：AAT、ADC-7828、亞瑞法(Aeriva)、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯皮法(respriva)、AZD-9668、哲麥拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、伊拉芬(elafin)、SPHD-400、前彈性蛋白(prolastin)C及吸入型前彈性蛋白。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由蒙特露凱(montelukast)、哲菲露凱(zafirlukast)及潘露凱(pranlukast)所組成之組群之白三烯調節劑。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列伊布波芬(ibuprofen)及凱托波芬(ketoprofen)所組成之組群中之NSAID。
本發明也提供發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列INS-37217、迪夸佛索(diquafosol)、席貝拿堆(sibenadet)、CS-003、妥內坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及吉菲特尼(gefitinib)所組成之組群中之黏液調節 劑。
本發明也提供發明化合物用作為藥物。
本發明也係有關於發明化合物用於試管內及/或活體內減少發炎細胞數目、活性及移動。
本發明也係有關於發明化合物用於其中涉及減少發炎細胞之數目、活性及移動之任何疾病的預防或治療。
於又一態樣中，本發明提供發明化合物用於其中涉及減少發炎細胞之數目、活性及移動之任何疾病的預防及/或治療之用途。
更明確言之，本發明化合物或為單獨使用或組合一或多種活性成分可投予用於以呼吸道梗阻為特徵的呼吸道疾病諸如氣喘及COPD之預防及/或治療。
於又一態樣中，本發明提供發明化合物用於藥物製備之用途，該藥物係用於其中涉及發炎細胞之數目、活性及移動減低之任何疾病的預防及/或治療。
此外，本發明提供其中涉及減少發炎細胞之數目、活性及移動之任何疾病的預防及/或治療之方法，該方法包含對有需要此種治療之病人投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明也提供適合藉吸入、注射、口服或鼻內投藥之本發明化合物之醫藥製劑。
吸入性製劑包括吸入性粉末、含推進劑之定量噴霧劑或 不含推進劑之吸入性配方。
本發明也係有關於一種裝置，可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或噴霧器，特別為包含本發明化合物之軟霧噴霧器。
本發明也係有關於一種套件組包含單獨本發明化合物或本發明化合物組合或混合一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物，及一裝置可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或噴霧器。
本發明化合物可依據多個合成步驟製備，該等步驟係依據習知方法及技術進行或後文說明之方法或技術進行。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物及其中間產物之製備方法。
本發明也係有關於一種通式(I’)化合物之製備方法，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z及R3係如前文定義，該方法包含將通式(VI)化合物於位置6b之2-羥基乙醯基部分的羥基轉換成通式(XI)化合物之離去基(LG)
其中LG可由親核基團置換或其中於將LG導入C21羥基部分上之後，可進行氧化還原反應來獲得相對應之甲基甲酮。
本發明也係有關於通式(I’)化合物之製備方法，其中R1= -(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z及R3係如前文定義，該方法包含：-式(VI)化合物反應獲得通式(XII)化合物
-以一或多當量酸活化劑然後以親核基團處理式(XII)化合物。
本發明也係有關於通式(I’)化合物之製備方法，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=n’=0，Z=S及R3係如前文定義，該方法包含：-式(VI)化合物於氧化條件下反應獲得通式(XII)中間產物-其轉換成通式(XIII)化合物
-式(XIII)化合物之烷化。
本發明也係有關於一種通式(VI)化合物之製備方法
該方法包含：-通式(IV)化合物
與N-四氫哌喃基羥基胺(HO-NH-THP)反應製備式(V)化合物
-式(V)化合物之選擇性進一步官能化及-脫去保護。
本發明也係關於一種通式(VI)化合物之製備方法，該方法包含：-式(VII)化合物
與式(X)化合物反應
本發明也係關於一種通式(VI)化合物之製備方法，該方法 包含：-式(VII)化合物與N-四氫哌喃基羥基胺(HO-NH-THP)反應獲得式(VIII)化合物
-保護式(VIII)化合物獲得式(IX)化合物
-式(IX)化合物選擇性地進一步官能化及-脫去保護。
本發明也係有關於通式(I’)化合物之製備方法，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z=O及R3=Ac，該方法包含通式(IV)中間產物與式(X)羥基胺反應。
本發明也係有關於通式(I’)化合物之製備方法，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=0，n’=1，R3=F，該方法包含-化合物(VII)與甲烷磺醯氯及DIPEA於無水乙腈反應；-氟化四正丁基銨(TBAF)與KI之原位加成反應，及-所得中間產物(XV)與HO-NH-THP之環化加成反應
本發明也係有關於通式(I’)化合物之製備方法，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=1，n’=0，Z=O，R3=H及X=Cl如反應圖報告，該方法係經由式(I’)化合物其中n=1，n’=0，Z=O，R3=Ac及X=H與甲烷磺醯氯於鹼存在下反應獲得式(XIV)化合物
該化合物與氯化劑反應及於藉鹼處理而水解乙醯基酯後獲得前述通式(I’)化合物。
於本發明之較佳具體例中，全部前文說明之方法皆係使用此處X及Y為氟之化合物及中間產物進行。
由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知經由選擇具有適當立體化學組態之起始物料，可獲得可能的式(I)立體異構物中之任一者。
如反應圖1所述，若干用於製備式(I’)化合物之方法也係適用於式(I)化合物。
[本發明化合物之製備程序]
依據特定具體例，本發明化合物可依據反應圖1所述不同途徑製備，取決於取代基R1及R2之本質。
途徑A1-通式(IV)化合物與N-四氫哌喃基羥基胺(HO-NH-THP)反應而製備式(V)化合物可方便地於80至100℃範圍之溫度於質子性溶劑諸如乙醇內進行。THP保護基可於反應條件下直接裂解。
此等化合物更進一步使用習知方法(J.Med.Chem.,379-388，1995；J.C.S.Chem.Comm.,256-257,1985)以烷基鹵化物、醯基鹵化物、異氰酸酯類、胺甲醯氯類或磺醯氯類官能化獲得通式(VI)化合物。此等反應通常係於溶劑如二氯甲烷(DCM)或四氫呋喃(THF)及於室溫(RT)至回流溫度範圍之溫度進行。鹼諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺可能需要來促進反應。與芳基鹵化物之反應可於已知銅催化異唑啶之N-芳基化下進行(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2834,2005)。乙醯基酯容易使用醇類脫去乙醯基之標準條件水解，例如使用鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀於適當溶劑(例如甲醇或乙醇)處理該化合物。本反應通常係於室溫進行1至5小時時間，結果導致獲得通式(VI)化合物。
通式(IV)化合物可方便地依據參考文獻報告之標準程序製備。例如可經由使用鹼如乙酸鉀處理通式(III)化合物製備。本反應通常係於適當極性溶劑諸如二甲基甲醯胺(DMF) 中及典型地於80至110℃範圍之溫度進行經歷0.5至4小時時間。
式(III)化合物方便藉已知方法，始於通式(II)化合物而從已知化合物製備(J.Med.Chem.1982,25,1492-1495)。
途徑A2-另外，通式(VI)化合物可藉硝酮之環化加成，使用異唑啶形成之已知程序，始於式(VII)化合物與式(X)化合物於三聚甲醛存在下反應而製備(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)。反應方便地於質子產生性溶劑諸如乙醇於80至100℃範圍之溫度進行。式(X)羥基胺為市售可得或可使用熟諳技藝人士眾所周知之程序容易地製備，例如經由使用還原劑諸如硼烷吡啶錯合物還原肟(J.Med.Chem.,40,1955-1968,1997)或經由O-四氫哌喃基羥基胺與適當烷化劑諸如烷基鹵反應而製備(Chem.Pharm.Bull.,46,966-972,1998)。
式(VII)化合物可水解式(IV)化合物製備。本反應可經由化合物(IV)接受酶諸如得自南極念珠菌(Candida Antarctica)之制動脂解酶(Sigma Aldrich)的作用進行(Tetrahedron,50,13165-13172,1994)。
途徑A3-通式(VIII)化合物可始於式(VII)化合物與HO-NH-THP反應製備。本反應可方便地於二或於質子性溶劑諸如乙醇於80℃至100℃範圍之溫度進行。THP保護基可於反應條件下直接裂解。所得(VIII)可經由使用二氫哌 喃於適當溶劑諸如DCM或THF於0℃至室溫之溫度處理而方便地選擇性地保護來獲得式(IX)化合物。反應係於0.5至3小時範圍之時間完成。式(IX)化合物可如途徑A1所述進一步使用烷基鹵、醯基鹵、異氰酸酯、胺基甲醯氯或磺醯氯官能化。THP保護基容易經由使用鹽酸於適當溶劑諸如THF或二 處理經保護之中間產物而去除。此反應通常係於室溫進行1至15小時時間結果獲得通式(VI)化合物。
途徑A-通式(VI)化合物於位置6b之2-羥基乙醯基部分之羥基轉成通式(XI)化合物之離去基(LG)可經由使用甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯處理式(VI)化合物進行(March之「Advanced Organic Chemistry」,Wiley-Interscience)，該反應係於適當溶劑諸如吡啶進行。此反應通常係於室溫進行1至5小時時間。
通式(XI)化合物之LG方便藉親核基團諸如鹵陰離子、醇類、硫醇類、硫代酸類、胺類、醯胺類及碳陰離子置換(J.Org.Chem.,1042,1999；J.Steroid.Biochem.13,311-322,1980)而獲得通式(I)及(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z及R3係如前文定義。反應通常係於適當溶劑諸如DCM、THF或DMF於0至80℃範圍之溫度經歷1至5小時時間進行，該反應可藉鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀或氫化鈉促進。於將LG(例如甲烷磺酸根)導入C21羥基部分上時，例如可利用過量碘化鈉進行氧化還原反應來獲得相對應之甲基酮。所得 產物可進一步經官能化修改藉前述親核取代反應所導入的部分。
途徑B-於眾所周知之氧化條件下式(VI)化合物反應獲得通式(XII)中間產物。本反應通常係於開放空氣中於室溫歷經12至48小時時間，於適當溶劑諸如THF於無機鹼水溶液諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行。
途徑B1-式(XII)中間產物轉成通式(I)及(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z及R3係如前文定義之轉化反應係經由使用一或多當量酸活化劑諸如甲醯基二咪唑或HATU處理酸(XII)。反應通常係於適當極性溶劑如DMF於0至80℃範圍之溫度歷經1-2小時時間進行。活化酸可與親核基團諸如醇類、硫醇類、硫代酸類及胺類反應。反應可由鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫化鈉促進及於0至20℃範圍之溫度進行1至24小時時間。
另外，式(XII)中間產物可於眾所周知之條件下，使用草醯氯於適當溶劑如DCM轉成相對應之醯基氯。活性中間產物可與親核基團諸如醇類、硫醇類、硫代酸類、胺類及碳陰離子諸如烷基、芳基及雜芳基銅酸酯或參考文獻報告之其它金屬有機化合物反應而將醯基氯適當轉化成為相對應之酮類。
式(XII)中間產物也可轉化成通式(I)及(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z=O及R3係如前文定義， 該轉化係經由使用鹼如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫及三乙基胺於適當溶劑如DMF或乙腈於0至20℃範圍之溫度處理酸(XII)。偶爾此等烷化反應可藉銅鹽諸如碘化銅於KI存在下促進。所得產物可進一步經官能化修改藉前述親核取代所導入之部分。
途徑B2-式(XII)中間產物轉化成通式(XIII)化合物，從酸(XII)與甲醯基二咪唑或HATU反應衍生，接著與硫代乙酸之鈉鹽或無水硫化氫反應。該反應通常之進行方式係將預先形成之鹽於反應溶劑之溶液於0至20℃範圍之溫度添加至活化酸之溶液，或直接添加固體無水硫化氫鈉。方便形成的硫代酸衍生物(XIII)係於原位與烷化劑諸如溴烷反應形成，結果獲得通式(I)及(I’)之硫酯類，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z=S及R3係如前文定義。適當溴烷諸如溴-氯甲烷之選擇允許式(I)及(I’)化合物之製備，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n及n’=0，Z=S及R3係如前文定義可更進一步經修改。例如，此等化合物其中R3為氯甲基與碘化鉀反應，接著使用氟化銀處理，允許製備式(I)及(I’)化合物其中R3=氟甲基。此等反應為熟諳技藝人士眾所周知(J.Med.Chem.,37,3717-3729,1994)。另外，硫代酸中間產物(XIII)可於原位與溴氟甲烷之DMF溶液反應順利獲得式(I)及(I’)化合物其中R3=氟甲基。
途徑C-使用藉硝酮之環化加成形成異唑啶之已知程 序，通式(IV)中間產物與式(X)羥基胺於三聚甲醛存在下反應。反應可方便地於質子產生性酸諸如乙醇中進行。反應方便地於高溫例如60至85℃進行及結果獲得通式(I)及(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=1，n’=0，Z=O及R3=Ac係如前文定義。
通式(XIV)中間產物可經由於鹼諸如吡啶存在下於適當溶劑諸如DMF使用甲烷磺醯氯處理通式(I)及(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=1，n’=0，Z=O，R3=Ac及X=H而製備。反應係於80至100℃範圍之溫度進行1至5小時時間。
式(XIV)化合物於始於相對應烯於用於製備氯醇之眾所周知之條件下反應式(XIV)化合物，獲得通式(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=1，n’=0，Z=O，R3=H及X=Cl係如前文定義。反應涉及使用氯化劑諸如N-氯丁二醯亞胺或二氯-5,5-二甲基乙內醯脲，且係藉酸諸如過氯酸促進。反應通常係於極性溶劑諸如THF於0至20℃範圍之溫度經歷1至4小時時間進行。式(XIV)化合物之乙醯基酯容易地使用醇之脫乙醯化之標準條件水解，使用鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀於溶劑諸如甲醇或乙醇處理化合物。此反應通常係於低溫，0至20℃範圍之溫度進行0.5至2小時時間。
途徑D-通式(VI)中間產物與乙醯氯使用已知程序反應。反應通常係於DCM作為溶劑，於鹼諸如三乙基胺存在下於室 溫經歷20至50小時時間進行。本程序提供式(I’)化合物其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=1，n’=0，Z=O，R3係如前文定義。
途徑E-化合物(VII)與甲烷磺醯氯及N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)於無水乙腈反應。然後，氟原子的導入可藉於原位添加氟化四正丁基銨(TBAF)及KI及加熱8至20小時時間進行。所得中間產物(XV)與式(X)羥基胺於三聚甲醛存在下於途徑C所述已知條件下之環化加成反應，獲得式(I’)化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=0，n’=1，R3=F及R2係如前文定義。
式(X)羥基胺為市售可得或可依據不同合成途徑製備，其中部分合成途徑為熟諳技藝人士眾所周知。
於本發明之一個態樣中，提供製備式(X)羥基胺之合成途徑如反應圖3所述。
途徑F-通式(XVI)化合物與羥基胺鹽酸鹽(NH2OH HCl)於三乙基胺存在下反應製備式(XVII)肟可方便地於DCM作為溶劑於室溫至50℃範圍之溫度進行。
此等化合物[通式(XVII)肟]可使用還原劑諸如硼烷吡啶錯合物及HCl於極性質子性溶劑如乙醇於室溫還原成通式(Xa)羥基胺，其中Rx及Ry於本發明範圍內具有不同定義(Tetrahedron 1992,Vol.47,No 17,3557-3570；J.Med.Chem.1997,40,1955-1968)。通式(XVI)化合物為市售可得或可藉眾所周知之程序氧化通式(XVIII)化合物獲得(例如Swern oxidation：J.A.C.S.,2005,127,29,10396)。
途徑G-另外，通式(Xa)化合物可經由通式(XIX)之活性化合物，此處LG為適當離去基，諸如鹵陰離子(Cl、Br或I)、甲烷磺酸根、甲苯磺酸根或其它離去基與O-四氫哌喃基羥基胺(NH2OTHP)使用眾所周知之程序反應來產生式(XX)中間產物(J.A.C.S.2000,122,18,4522；Tetrahedron 1999,55,41,12069)，及隨後將THP保護基脫去保護。取代反應方便地於DMF、乙醇或乙腈作為溶劑於不同種鹼諸如碳酸鉀或DIPEA及於室溫至80℃範圍之溫度方便地進行。通式(XIX)化合物可為市售可得或可始於通式(XVIII)醇及藉熟諳技藝人士眾所周知之程序將羥基轉成適當離去基而製備。例如，甲烷磺酸酯可方便地得自醇(XVIII)與甲烷磺醯氯及TEA於DCM(Organic Letters 2002,vol.4,No15,2485)。
途徑H-通式(Xb)之羥基胺其中R2為選擇性地經取代之芳基或雜芳基，可始於相對應之硝基-芳基化合物或硝基-雜芳基化合物製備。例如，硝基化合物(XXI)可使用BiCl3及KBH4於極性質子性溶劑諸如乙醇於室溫方便地還原成為羥基胺(Synthetic Communications 1997,Vol.27,No20,3497-3504)。另外，芳基或雜芳基羥基胺(Xb)可方便地經由使用肼於阮尼鎳存在下於適當溶劑混合物諸如乙醇及二氯甲烷溶劑混合物內還原硝基化合物(XXI)獲得(Synthesis 1984,11,938-941)。於本程序中，需要將溫度控制於0℃至10℃。最後，另一種獲得通式(Xb)化合物之方便還原方法包含於不同極性溶劑諸如丙酮或乙醇使用鋅及氯化銨還原化合物(XXI)(Tetrahedron Letters 2005,Vol.46,No 35,5913-5918；Joc 1982,47,7,1171)。
途徑L-另外，如前文定義之通式(Xb)芳基或雜芳基羥基胺，可使用熟諳技藝人士顯然易知之方法，經由以羥基胺從芳基或雜芳基電子欠乏氯化物或氟化物進行親核芳香族取代而製備。例如通式(XXII)化合物，其中Y為適當離去基諸如氯或氟與水性羥基胺於乙醇反應(J.Med.Chem.2009,52,19,5974)可獲得通式(Xb)羥基胺。反應係於回流進行6至10小時時間。不同方法(WO2006/74187；(2006)；(A2)英文)描述適當芳基或雜芳基電子欠乏氯化物或氟化物與羥基胺鹽酸鹽於極性質子性溶劑諸如異丙醇反應。該反應可方便地於 130℃溫度微波加熱15至25小時時間。
優異地，本發明化合物可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當係藉吸入途徑投藥時，本發明化合物之劑量優異地為0.01至20毫克/日，較佳為0.1至10毫克/日。
較佳地，本發明化合物單獨使用或組合其它活性成分可投予用於任何阻塞性呼吸疾病諸如氣喘、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
但可投予本發明化合物用於其中涉及發炎細胞、數目、活性及移動性減低之任何疾病的預防或治療。
此等疾病之實例包括：涉及發炎之疾病諸如氣喘及其它過敏病症、COPD、急性鼻炎；逆轉急性移植排斥及急性選擇性自體免疫病、骨髓移植之植體對宿主病之急性惡化；自體免疫病諸如類風濕性關節炎及其它關節炎；皮膚病症諸如系統性紅斑性狼瘡、系統性皮肌炎、乾癬；發炎性腸病、發炎性眼病自體免疫性血液病及多發性硬化症的急性惡化；腎、肝、心及其它器官移植；貝歇特氏(Behcet’s)急性視覺症候群、內因性葡萄膜炎、過敏性皮炎、發炎性腸病、及腎病症候群；何杰金氏病及非何杰金氏淋巴瘤、多發性肌瘤及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；自體免疫溶血性貧血及與CLL相連結的血小板減少症；白血病及惡性淋巴瘤。
較佳可投予本發明化合物用於呼吸疾病例如從輕度至急 性重度氣喘及COPD病況的預防及/或治療。
現在將藉下列非限制性實施例進一步描述本發明。
於報告之實驗程序中，可使用下列縮寫：TEA=三乙基胺；DCM=二氯甲烷；RT=室溫；AcOEt=乙酸乙酯；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；HATU=O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓。
[實施例1]
乙酸(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-(2-乙醯氧基-乙醯基)-10,13-二甲基-3,11-二側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯(中間產物2)之製備
於乙酸2-((10R,13S,17R)-17-羥基-10,13-二甲基-3,11-二側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基-乙基酯(中間產物1)(2克，4.99毫莫耳)及對甲苯磺酸(PTSA)(200毫克，1.051毫莫耳)於乙酸(5毫升)之懸浮液內於0℃以10分鐘時間徐緩添加三氟乙酐(5毫升，35.4毫莫耳)。於0℃攪拌20分鐘後，反應混合物於室溫攪拌3小時。
反應混合物倒入冰/水(130毫升)內及所得混合物以DCM (2×100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。組合有機萃取物以無水硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物於二氧化矽凝膠上以從DCM至DCM AcOEt 50：50之梯度洗提藉急速層析術純化獲得標題化合物(2.64克，定量產率)。
LC-MS(ESI POS)：445.2(MH+)
乙酸(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-(2-乙醯氧基-乙醯基)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯(中間產物3)之製備
於中間產物2(2.64克，5.97毫莫耳)於THF(15毫升)及甲醇(15.00毫升)之冰冷溶液內，以2.5小時時間分成數份添加硼氫化鈉(221毫克，5.84毫莫耳)。反應混合物倒入1 N鹽酸及冰(150毫升)內。形成的沈澱以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取及組合有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物以DCM至DCM/AcOEt 40：60之梯度洗提於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得標題化合物(1.21克，45.6%產率)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)ppm 7.28(d,1 H),6.30(dd,1 H),6.05(t,1 H),4.92(d,1 H),4.69(d,1 H),4.48-4.58(m,1 H),2.75-2.91(m,1 H),2.61(m,1 H),2.37(ddd,1 H),2.18-2.21(m,3 H),2.09-2.28(m,3 H),2.07(s,3 H),1.74-1.98(m,3 H),1.51-1.70(m,1 H),1.48(s,3 H),1.26-1.39(m,2 H),1.11-1.19(m,1 H),1.05(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：445.2(MH+)
[實施例2]
乙酸2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基-乙基酯(中間產物5)之製備
於丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙醯氧基-乙醯基)-9-氯-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯(中間產物4)(2.48克，4.88毫莫耳)於無水DMF(60毫升)之溶液內於氮氣環境下添加乙酸鉀(3.83克，39.0毫莫耳)及反應混合物於100℃攪拌1.5小時。冷卻後之反應混合物倒入冰及鹽水(200毫升)內，水層以乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。組合有機萃取物以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得2.55克粗產物標題化合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：ppm 7.29(dd,1 H),6.99(dd,1 H),6.29(dd,1 H),5.98-6.15(m,1 H),5.68(dddd,1 H),5.56(dd,1 H),5.10(d,1 H),4.92(d,1 H),3.98-4.23(m,1 H),2.56-2.83(m,1 H),2.26-2.44(m,3 H),2.14-2.26(m,1 H),2.09(s,3 H),1.71-1.87(m,1 H),1.55-1.65(m,2 H),1.53(s,3 H),1.15(s,3 H).
LC-MS(ESI POS)：421.97(MH+)
(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-11-羥基-17-(2-羥基 -乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-環戊[a]菲-3-酮(中間產物6)之製備
於(中間產物5)(2.55克，6.06毫莫耳)於乙醇(100毫升)之溶液內，添加南極念珠菌脂解酶(2單位/毫克)(510毫克，6.06毫莫耳)及反應混合物於37℃攪拌隔夜。反應混合物經過濾，以甲醇洗滌，及殘餘物以DCM/AcOEt 90：10至DCM/AcOEt 50：50之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得1.62克標題化合物(70.6%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：ppm 7.29(dd,1 H),6.87(dd,1 H),6.29(dd,1 H),6.09-6.17(m,1 H),5.67(dddd,1 H),5.53(dd,1 H),4.77(t,1 H),4.44(dd,1 H),4.26(dd,1 H),4.04-4.15(m,1 H),2.56-2.79(m,1 H),2.39(dd,1 H),2.25-2.35(m,2 H),2.09-2.25(m,1 H),1.76(td,1 H),1.55-1.66(m,2 H),1.53(s,3 H),1.17(s,3 H).
LC-MS(ESI POS)：379.99(MH+)
表1列舉之中間產物7及8係始於中間產物3，如先前對中間產物5及6所述製備。
[表1]
[實施例3]
(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-17-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙醯基)-6,9-二氟-11-羥基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(中間產物9)之製備
於中間產物6(300毫克，0.793毫莫耳)於無水DMF(12毫升)之溶液內，添加咪唑(135毫克，1.982毫莫耳)及吡啶(0.321毫升，3.96毫莫耳)，接著添加第三丁基氯二甲基矽烷(263 毫克，1.744毫莫耳)。反應於室溫攪拌2小時。完成轉換。
反應以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌，水層以乙酸乙酯萃取兩次及然後組合萃取物以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物於二氧化矽凝膠(DCM，DCM/AcOEt 8：1)上透過層析術管柱純化獲得365毫克(93%產率)。
LC-MS(ESI POS)：493.1(MH+)
[實施例4]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物10)之製備
中間產物6(1.3克，3.44毫莫耳)，N-(3,3-二甲基丁基)羥基胺(826毫克，7.05毫莫耳)及三聚甲醛(0.650克，21.64毫莫耳)於乙醇(50毫升)之混合物回流攪拌隔夜。蒸發去除溶劑及粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化(DCM/MeOH 98：2)獲得化合物9(1.56克，3.07毫莫耳，89%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.25(dd,1 H)6.29(dd,1 H)6.11(s,1 H)5.49-5.79(m,1 H)5.44(d,1 H)4.77(t,1 H)4.48(dd,1 H)4.12-4.24(m,1 H)4.12(dd,1 H)3.43-3.60(m,1 H)3.31-3.43(m,1 H)2.54-2.72(m,3 H)2.08-2.34(m,2 H)1.80-2.01(m,2 H)1.51-1.71(m,3 H)1.49(s,3 H)1.18-1.46(m,3 H)0.86(s,9 H)0.81(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：508.26 MH+
[α]D 25=+131.4(c 0.213；CHCl3)
表2列舉之化合物係如前文對化合物10所述藉中間產物6、8或9與適當羥基胺或羥基胺鹽酸鹽之環化加成製備。
終化合物係藉二氧化矽凝膠管柱層析術或製備性HPLC純化。
[實施例5]
甲烷磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙基酯(化合物39)之製備
於化合物21(200毫克，0.365毫莫耳)於無水吡啶(8毫升)之溶液內於氮氣環境下添加甲烷磺醯氯(0.057毫升，0.730毫莫耳)。攪拌3小時後，又添加甲烷磺醯氯(0.057毫升，0.730毫莫耳)。反應混合物又於室溫攪拌1小時。
反應混合物倒入2 N鹽酸(80毫升)及冰內，所形成之沈澱經過濾及以冷1 N鹽酸及水洗滌；然後過濾出之固體溶解於DCM。所得有機相以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得222毫克期望化合物74(97%產率)。
LC-MS(ESI POS)：626.3(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙醯基-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物40)之製備
化合物39(308毫克，0.492毫莫耳)溶解於丙酮(12毫升)及 添加碘化鈉(738毫克，4.92毫莫耳)。反應混合物於65℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯(80毫升)稀釋，以飽和硫代硫酸鈉洗滌直到碘消失，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發，獲得224毫克粗產物，藉製備性HPLC純化獲得65毫克純質化合物75(25%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.33-7.42(m,2 H),7.28-7.33(m,2 H),7.26(d,1 H),6.30(dd,1 H),6.13(s,1 H),5.48-5.80(m,1 H),5.43(br.s.,1 H),4.07-4.27(m,1 H),3.93(d,1 H),3.74(d,1 H),3.44-3.57(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),2.56-2.76(m,1 H),2.05-2.36(m,3 H),1.91-2.04(m,1 H),1.88(s,3 H),1.52-1.69(m,3 H),1.49(s,3 H),1.43(dd,1 H),0.79(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：532.28(MH+)
[α]D 25=+285.8(c 0.11,CHCl3)
[實施例6]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸(化合物41)之製備
於化合物21(1.55克，2.83毫莫耳)於四氫呋喃(60毫升)及水(30.0毫升)之溶液內於0℃逐滴添加6 N氫氧化鈉(1.414毫升，8.49毫莫耳)及反應混合物於0℃攪拌10分鐘及於室溫攪 拌56小時。蒸發去除四氫呋喃，水層以pH 1酸化及以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及濃縮。粗產物於DCM/AcOEt/HCO2H 60：39.5：0.5藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得1.11克純質化合物(Rf=0.34於DCM/AcOEt/HCO2H 50：49.5：0.5)。
LC-MS(ESI POS)：534.2(MH+)
表3列舉之化合物係如先前對化合物41所述製備：
[實施例7]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-(2-側氧基-[1,3]二-4-基)酯(化合物71)之製備
於化合物41(300毫克，0.562毫莫耳)於無水DMF(11.2毫升)之溶液內維持於氮氣下添加HATU(235毫克，0.618毫莫耳)，接著添加N-甲基啉(0.062毫升，0.562毫莫耳)。反應混合物於65℃加熱40分鐘，隨後轉換成活化酯完成。混合物 冷卻至室溫及分成數份添加NaSH(94毫克，1.685毫莫耳)。溶液轉成深綠色於室溫攪拌20分鐘，然後逐滴添加4-氯-1,3-二-2-酮(206毫克，1.685毫莫耳)，接著添加碘化鉀(46.6毫克，0.281毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(70毫升)及混合物以鹽水洗滌；水層以乙酸乙酯(2×70毫升)萃取及組合有機萃取物以1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發，獲得940毫克粗產物，於DCM/AcOEt 30：1至DCM/AcOEt 5：1之梯度洗提，透過層析術管柱於二氧化矽凝膠上純化獲得320毫克期望化合物。進一步透過製備性HPLC純化(動相：水/ACN不含酸性添加物)獲得140毫克固體(39%產率)。1H-NMR分析顯示存在有來自於碳酸酯水解之醛。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.18-7.42(m,5 H),6.26-6.38(m,2 H),6.13(s,1 H),5.45-5.80(m,2 H),4.88及4.92(t,1 H),4.33及4.42(dd,1 H),4.09-4.24(m,1 H),3.99及4.02(d,1 H),3.84及3.85(d,1 H),3.45-3.60(m,1 H),3.34-3.45(m,1 H),2.56-2.70(m,1 H),1.97-2.34(m,4 H),1.52-1.91(m,4 H),1.48及1.49(s,3 H),0.90及0.92(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：636.35(MH+)
[實施例8]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(化合物72)之製備
於化合物41(300毫克，0.562毫莫耳)於無水DMF(10.6毫升)之溶液內，維持於氮氣環境下，添加HATU(235毫克，0.618毫莫耳)接著添加N-甲基啉(0.062毫升，0.562毫莫耳)。混合物於70℃攪拌40分鐘，隨後完成轉化成活化酯。反應冷卻至室溫及添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(164毫克，1.685毫莫耳)，接著添加TEA(0.313毫升，2.247毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。進一步完成N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(164毫克，1.685毫莫耳)，及TEA(0.313毫升，2.247毫莫耳)之添加，及混合物於65℃攪拌5小時。完成轉化。混合物以乙酸乙酯(60毫升)稀釋及以鹽水(60毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯(2×60毫升)萃取，及然後有機萃取物以1 N鹽酸溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物(700毫克)透過製備性HPLC純化(中性動相)，獲得96毫克純質固體(30%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.27-7.39(m,4 H),7.24(dd,1 H),6.29(dd,1 H),6.12(s,1 H),5.46-5.75(m,1 H),5.36(d,1 H),4.02-4.21(m,1 H),3.72-3.97(m,3 H),3.38-3.63(m,1 H),3.29(s,3 H),2.98(br.s.,3 H),2.56-2.66(m,1 H),2.03-2.34(m,3 H),1.69-2.01(m,2 H),1.51-1.68(m,2 H),1.49(s,3 H),1.31-1.46(m,1 H),0.87(s,3 H)LC-MS(ESI POS)：577.29 MH+
[α]D 25=+122.1(c 0.134,CHCl3)
[實施例9]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸氟甲基酯(化合物73)之製備
於化合物44(150毫克，0.297毫莫耳)於無水DMF(3毫升)之溶液內於氮氣環境下添加碳酸鈉(157毫克，1.483毫莫耳)。於室溫攪拌20分鐘後，混合物冷卻至0℃及添加溴氟甲烷(0.371毫升，0.742毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌15分鐘及於室溫攪拌1小時；然後又添加溴氟甲烷(0.371毫升，0.742毫莫耳)於DMF之2 M溶液及混合物於室溫攪拌46小時。反應混合物倒入冷鹽酸溶液(1毫升1 N鹽酸及19毫升水)內及水相以乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉)及濃縮。粗產物(162毫克)以DCM/AcOEt 97：3至DCM/AcOEt 84：16之梯度洗提藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得92毫克純質化合物(58%產率；Rf=0.39於AcOEt/DCM 20：80)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.39(dd,1 H),7.26(dd,1 H),6.76-7.02(m,2 H),6.30(dd,1 H),6.12(s,1 H),5.76(dd,1 H),5.89(dd,3 H),5.53-5.73(m,1 H),5.50(d,1 H),4.12-4.28(m,1 H),4.10(br.s.,2 H),3.48-3.65(m,2 H),2.56-2.70(m,1 H),2.04-2.33(m,2 H),1.83-2.04(m,1 H),1.54-1.83(m,2 H),1.50(s,3 H),1.35-1.48(m,1 H),0.94(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：538.28 MH+
[α]D 25=+46.49(c 0.111；CHCl3)
表4列舉之化合物係如先前對化合物73所述利用適當烷化劑製備：
[實施例10]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯(化合物77)之製備
化合物45(453毫克，0.925毫莫耳)，HATU(387毫克，1.018毫莫耳)及N-甲基啉(0.102毫升，0.925毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之混合物於氮氣環境下於70℃攪拌1.5小時，及LC-MS顯示期望活性酯之形成(93%轉化率)。溶液冷卻至室溫及添加無水硫化氫鈉(156毫克，2.78毫莫耳)。混合物於 室溫攪拌25分鐘，然後添加2M之溴氟甲烷(1.388毫升，2.78毫莫耳)於DMF之溶液，及混合物於室溫攪拌2小時。又添加溴氟甲烷(0.463毫升，0.925毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌隔夜。
反應混合物以乙酸乙酯(130毫升)稀釋及有機相以水及鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及濃縮。所得粗產物混合物(561毫克)於乙酸乙酯/石油醚5：95至乙酸乙酯/石油醚30：70之梯度洗提及然後使用DCM洗提於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得184毫克標題化合物(37%產率；Rf=0.79於AcOEt/DCM 30：70)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.54(dd,1 H),7.25(dd,1 H),6.26-6.41(m,3 H),6.12(s,1 H),5.88(dd,1 H),5.78(dd,1 H),5.51-5.75(m,1 H),5.50(dd,1 H),4.10-4.26(m,1 H),3.95(s,2 H),3.42-3.55(m,1 H),3.33-3.42(m,1 H),2.56-2.69(m,1 H),2.02-2.37(m,3 H),1.90(dt,1 H),1.50-1.77(m,3 H),1.49(s,3 H),1.40-1.48(m,1 H),0.88(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：538.4(MH+)
[α]D 25=+112.4(c 0.145；CHCl3)
表5列舉之化合物係如先前對化合物77所述，始於適當酸衍生物製備：[表5]
[實施例11]
(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-17-(2-氟-乙醯 基)-11-羥基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-環戊[a]菲-3-酮(中間產物106)之製備
於化合物6(0.5克，1.321毫莫耳)於無水乙腈(20毫升)之溶液內於氮氣環境下添加DIPEA(0.396毫升，2.246毫莫耳)及Ms-Cl(0.155毫升，1.982毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌1小時。然後添加TBAF(2.64毫升，2.64毫莫耳)1 M於THF及氟化鉀(0.077克，1.321毫莫耳)及混合物回流加熱隔夜。混合物以乙酸乙酯稀釋及有機相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及濃縮。粗產物於石油醚/乙酸乙酯8：2至乙酸乙酯之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得標題化合物(98%產率)。
LC-MS(ESI POS)：381.3 MH
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物107)之製備
如先前對化合物10(實施例4)所述，化合物107係經由中間產物40與N-(4-甲基-苄基)-羥基胺反應而以48%產率獲得。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.27(dd,1 H),7.03-7.22(m,4 H),6.30(dd,1 H),6.13(s,1 H),5.49-5.79(m,1 H),5.45(d,1 H),4.89(d,2 H),4.07-4.29(m,1 H),3.87(d,1 H),3.76(d,1 H),3.40-3.61(m,1 H),3.31-3.40(m,1 H),2.55-2.68(m,1 H),2.28(s,3 H),2.02-2.27(m,3 H),1.74-1.96(m,1 H),1.51-1.73(m,3 H),1.49(s,3 H),1.46(dd,1 H),0.84(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：530.25 MH+
[α]D 25=+176.3(c=0.1715,CHCl3)
表6列舉之化合物係如先前對化合物41 107所述，經由中間產物106與適當羥基胺或羥基胺鹽酸鹽之環化加成製備。
[實施例12]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-[4-(2-第三丁基-二甲基-甲矽烷基氧基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(中間產物115)之製備
於化合物22(200毫克，0.311毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液內，於氮氣環境下，添加碳酸銫(223毫克，0.683毫莫耳)，(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(135微升，0.621毫莫耳)及碘化鉀(10毫克，0.066毫莫耳)。反應混合物於50℃加熱隔夜，及又添加碳酸銫(0.056克，0.171毫莫耳)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.033毫升，0.155毫莫耳)。然後混合物又於50℃攪拌8小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。殘餘物於DCM至DCM/AcOEt 7：3梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得256毫克(92%產率)。
LC-MS(ESI POS)：802.4(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-[4-(2-羥基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物116)之製備
於化合物115(0.256克，0.319毫莫耳)於無水THF(8毫升)之溶液內於0℃於氮氣環境下添加氟化四丁基銨(0.670毫升，0.670毫莫耳)及混合物於0℃攪拌1小時及於室溫攪拌1.5小時。溶劑經蒸發去除及粗產物(535毫克)以DCM/AcOEt 9：1至AcOEt/EtOH 9：1之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化。所得產物於DCM/AcOEt 6：4至AcOEt/EtOH 97：3之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術再度純化獲得46毫克標題化合物(25%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.26(dd,1 H),7.11-7.22(m,2 H),6.76-6.91(m,2 H),6.30(dd,1 H),6.13(s,1 H),5.50-5.74(m,1 H),5.43(dd,1 H),4.80(t,1 H),4.65(s,1 H),4.04-4.25(m,1 H),3.92-4.01(m,2 H),3.60-3.90(m,5 H),3.32-3.56(m,2 H),2.56-2.68(m,1 H),1.83-2.44(m,5 H),1.51-1.68(m,3 H),1.49(s,3 H),1.37-1.47(m,1 H),0.80(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：574.39(MH+)
[α]D 25=+155.8(c 0.2 MeOH)
[實施例13]
N-(4-氯苯基)羥基胺(中間產物118)之製備
於1-氯-4-硝基苯117(1克，6.35毫莫耳)於絕對乙醇(32毫升)及水(10.24毫升)之分散液內，添加氯化鉍(III)(0.400克，1.269毫莫耳)；然後，於水浴中，於氮氣環境下以攪拌徐緩添加硼氫化鉀(0.514克，9.52毫莫耳)。混合物轉成黑色及形成黑色沈澱。於室溫於氮氣環境下攪拌20分鐘後，混合物以0.5 N鹽酸酸化至pH 7及即刻以乙醚萃取。有機萃取物以硫酸鈉脫水及濃縮獲得期望之羥基胺(959毫克)，其未經進一步純化即就此使用。
LC-MS(ESI POS)：126.9(MH+)
[實施例14]
乙酸2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基-乙基酯(中間產物120)之製備
於丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙醯氧基-乙醯基)-9-氯-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯(中間產物119)(2.48克，4.88毫莫耳)於無水DMF(60毫升)之溶液內於氮氣環境下添加乙酸鉀(3.83克，39.0毫莫耳)及 反應混合物於100℃攪拌1.5小時。冷卻後之反應混合物倒入冰及鹽水(200毫升)內，及水層以乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。組合有機萃取物以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得2.55克粗產物標題化合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：ppm 7.29(dd,1 H),6.99(dd,1 H),6.29(dd,1 H),5.98-6.15(m,1 H),5.68(dddd,1 H),5.56(dd,1 H),5.10(d,1 H),4.92(d,1 H),3.98-4.23(m,1 H),2.56-2.83(m,1 H),2.26-2.44(m,3 H),2.14-2.26(m,1 H),2.09(s,3 H),1.71-1.87(m,1 H),1.55-1.65(m,2 H),1.53(s,3 H),1.15(s,3 H).
LC-MS(ESI POS)：421.97(MH+)
(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羥基-17-(2-羥基-乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-環戊[a]菲-3-酮(中間產物121)之製備
於(中間產物120)(2.55克，6.06毫莫耳)於乙醇(100毫升)之溶液內，添加南極念珠菌脂解酶(2單位/毫克)(510毫克，6.06毫莫耳)及反應混合物於37℃攪拌隔夜。反應混合物經過濾，以甲醇洗滌，及殘餘物於DCM/AcOEt 90：10至DCM/AcOEt 50：50之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化獲得1.62克標題化合物(70.6%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：ppm 7.29(dd,1 H),6.87(dd,1 H),6.29(dd,1 H),6.09-6.17(m,1 H),5.67(dddd,1 H),5.53(dd,1 H),4.77(t,1 H),4.44(dd,1 H),4.26(dd,1 H),4.04-4.15(m,1 H),2.56-2.79(m,1 H),2.39(dd,1 H),2.25-2.35(m,2 H),2.09-2.25(m,1 H),1.76(td,1 H),1.55-1.66(m,2 H),1.53(s,3 H),1.17(s,3 H).
LC-MS(ESI POS)：379.99(MH+)
[實施例15]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物122)之製備
121、N-苯基羥基胺(57.7毫克，0.529毫莫耳)及三聚甲醛(47.6毫克，1.586毫莫耳)於乙醇(6毫升)之混合物於100℃攪拌19小時。反應不完全。添加N-苯基羥基胺(20毫克，0.183毫莫耳)及三聚甲醛(27毫克，0.899毫莫耳)及反應混合物又於100℃加熱3小時。蒸發去除溶劑及殘餘物於DCM至AcOEt/MeOH/DCM 9.8：0.2：90至AcOEt/MeOH/DCM 29.8：0.2：70之梯度洗提，藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得83毫克純質化合物(63%產率；Rf=0.24於AcOEt/MeOH/DCM 29：1：70)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.19-7.36(m,3 H),6.90-7.04(m,3 H),6.28(dd,1 H),6.08(s,1 H),5.52-5.79(m,1 H),5.51(dd,1 H),4.92(t,1 H),4.51(dd,1 H),4.29(dd,1 H),4.17-4.24(m,1 H),4.13(t,1 H),3.50-3.66(m,1 H),2.61-2.71(m,1 H),2.57(dd,1 H),2.01-2.35(m,3 H),1.51-1.82(m,4 H),1.50(s,3 H),0.91(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：500.17 MH+
[α]D 25=+71.09(c 0.092；CHCl3)
表7列舉之化合物係如先前對化合物122所述藉中間產物121與適當羥基胺、羥基胺鹽酸鹽或經保護之羥基胺之環化加成製備。於後述情況下，對終化合物進行脫保護反應。
終化合物係藉二氧化矽凝膠管柱層析術或製備性HPLC純化。
[實施例16]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸(化合物158)之製備
於157(733毫克，1.461毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)之溶液內於0℃通入空氣15分鐘；然後徐緩添加6 N氫氧化鈉(0.974毫升，5.85毫莫耳)及又於0℃通入空氣5分鐘。任反應混合物溫熱至室溫及於室溫攪拌隔夜。反應混合物酸化至pH 1及蒸發去除四氫呋喃。水層以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及濃縮。粗產物於DCM/AcOEt/HCO2H 39.5：0.5：50藉二氧化矽凝膠急速層析術純化，獲得396毫克標題化合物(56%)。
LC-MS(ESI POS)：486.1(MH+)
表8化合物係如先前對化合物58 158所述製備。
[實施例17]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯(化合物169)之製備
化合物158(396毫克，0.816毫莫耳)、HATU(341毫克，0.897毫莫耳)及N-甲基啉(90微升，0.816毫莫耳)於無水DMF(5毫升)之混合物於70℃於氮氣環境下攪拌4小時及LC-MS顯示期望之活性酯生成。溶液冷卻至室溫及添加無水硫化氫鈉(137毫克，2.447毫莫耳)。混合物於室溫攪拌25分鐘，然後添加溴氟甲烷(1.223毫升，2.447毫莫耳)於DMF之2 M溶液及混合物於室溫攪拌2小時隔夜。
加水(20毫升)至反應混合物及所形成之沈澱經過濾。收集 之沈澱於AcOEt/DCM 5：95至AcOEt/DCM 10：90之梯度洗提，於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化及然後藉製備性HPLC純化獲得39毫克標題化合物(9%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.27-7.36(m,2 H),7.24(dd,1 H),6.93-7.09(m,3 H),6.28(dd,1 H),6.08(s,1 H),5.92(dd,1 H),5.84(dd,1 H),5.56(dd,1 H),5.47-5.74(m,1 H),4.22(t,1 H),4.14-4.23(m,1 H),3.59(q,1 H),2.64(dd,1 H),2.54-2.71(m,1 H),2.07-2.33(m,2 H),1.94-2.07(m,1 H),1.84(d,1 H),1.68-1.80(m,1 H),1.52-1.66(m,2 H),1.50(s,3 H),0.98(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：534.17(MH+)
[α]D 25=+87.4(c 0.114；CHCl3)
表9之化合物係如先前對化合物169所述，始於適當酸衍生物製備：
[實施例18]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙醯基)-5-羥基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物179)之製備
106(150毫克，0.394毫莫耳)、N-苯基羥基胺(86毫克，0.789毫莫耳)及三聚甲醛(71.0毫克，2.366毫莫耳)於乙醇(13毫升)之混合物於100℃攪拌20小時。又添加N-苯基羥基胺(47.3毫克，0.434毫莫耳)及三聚甲醛(52.1毫克，1.735毫莫耳)及混合物於100℃加熱3小時。溶劑經蒸發及殘餘物於AcOEt/MeOH/DCM 4.8：0.2：95之梯度洗提，藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得144毫克期望化合物(Rf=0.22於AcOEt/MeOH/DCM 9.8：0.2：90)。化合物又更於DCM至DCM/AcOEt 87：13梯度洗提，藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得122毫克標題化合物(62%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.27-7.34(m,2 H),7.27(dd,1 H),6.93-7.07(m,3 H),6.28(dd,1 H),6.08(s,1 H),5.52(d,1 H),5.49-5.74(m,1 H),5.37(dd,1 H),5.30(dd,1 H),4.17-4.27(m,1 H),4.19(t,1 H),3.56(q,1 H),2.60-2.71(m,1 H),2.59(dd,1 H),2.11-2.32(m,2 H),2.07(ddd,1 H),1.80(d,1 H),1.63-1.77(m,1 H),1.51-1.62(m,2 H),1.50(s,3 H),0.95(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：502.15 MH+
[α]D 25=+68.72(c 0.094；CHCl3)
表10列舉之化合物係如先前對化合物179所述藉中間產物106與適當羥基胺或羥基胺鹽酸鹽之環化加成製備。
[實施例20]
甲烷磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-4-8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙基酯(化合物181)之製備
甲烷磺醯氯(79微升，1.011毫莫耳)於0℃於氮氣環境下添加至123(450毫克，0.843毫莫耳)及DIPEA(221微升，1.264 毫莫耳)於DCM(以氯化鈣脫水，20毫升)之溶液內。混合物於室溫攪拌2小時。
混合物以DCM稀釋及以2.5%水性碳酸氫鈉洗滌。水相以DCM萃取，及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除。
LC-MS(ESI POS)：612.2(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-氯-乙醯基)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物182)之製備
化合物181(195毫克，0.319毫莫耳)及氯化鋰(162毫克，3.82毫莫耳)於無水DMF(6毫升)之混合物於氮氣環境下於70℃攪拌2小時。
混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水，及然後水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發及粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑：DCM：MeOH 99：1)。獲得固體，以Et2O/EtOH(95：5)濕磨獲得標題化合物(33%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.30-7.41(m,2 H),7.27(dd,1 H),6.95-7.12(m,2 H),6.29(dd,1 H),6.08(s,1 H),5.33-5.80(m,1 H),5.52(d,1 H),4.70(s,2 H),3.96-4.33(m,2 H),3.60(q,1 H),2.55-2.70(m,2 H),2.00-2.36(m,3 H),1.83(d,1 H),1.63-1.78(m,1 H),1.28-1.63(m,2 H),1.49(s,3 H),0.92(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：552.21(MH+)
[α]D 25=+81.85(c 0.26,CHCl3)
[實施例21]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-6b-(2-甲基硫烷基-乙醯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物183)之製備
化合物181(175毫克，0.286毫莫耳)及甲烷硫醇酸鈉(24.05毫克，0.343毫莫耳)於無水DMF(4毫升)之混合物於室溫於氮氣環境下攪拌3小時。混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水，及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發及殘餘物以乙腈濕磨。所得粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(DCM：MeOH 99：1)及然後以乙醚濕磨獲得期望化合物(16%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.29-7.48(m,2 H),7.26(dd,1 H),6.89-7.10(m,2 H),6.29(dd,1 H),6.08(s,1 H),5.53-5.78(m,1 H),5.51(dd,1 H),4.17-4.30(m,1 H),4.13(t,1 H),3.70(d,1 H),3.62(d,1 H),3.54-3.63(m,1 H),2.61(dd,1 H),2.55-2.71(m,1 H),2.06-2.25(m,3 H),2.04(s,3 H),1.88(d,1 H),1.63-1.81(m,1 H),1.51-1.62(m,2 H),1.50(s,3 H),0.93(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：564.24(MH+)
[α]D 25=+85.92(c 0.24,CHCl3)
[實施例22]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸氯甲基硫酯(化合物184)之製備
化合物159於氮氣環境下溶解於DMF(4毫升)；添加碳酸鉀(106毫克，0.769毫莫耳)及溴氯甲烷(0.125毫升，1.923毫莫耳)及混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物分溶於水及乙酸乙酯。有機相經分離及溶劑經去除。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑DCM/AcOEt 95/5至9/1)獲得固體，固體進一步於乙醚濕磨獲得標題化合物(23%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.28-7.35(m,2 H),7.25(dd,1 H),6.83-7.04(m,2 H),6.29(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.95(d,1 H),5.93(d,1 H),5.61(dd,1 H),5.47-5.78(m,1 H),4.20-4.35(m,1 H),4.16(t,1 H),3.63-3.81(m,1 H),2.77(dd,1 H),2.61-2.72(m,1 H),1.96-2.26(m,3 H),1.68-1.93(m,2 H),1.52-1.62(m,2 H),1.50(s,3 H),1.02(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：568.17(MH+)
[α]D 25=+56.2(c 0.3,MeOH)
表11之化合物係如先前對化合物184所述，始於酸159、適當烷化劑及鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙基胺與適當溶劑而製備。
[表11]
[實施例23]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氰基甲基酯(化合物190)之製備
化合物159(218毫克，0.419毫莫耳)於氮氣環境下溶解於DMF(5毫升)；添加HATU(175毫克，0.461毫莫耳)及4-甲基啉(50.9毫克，0.503毫莫耳)及混合物於室溫攪拌1小時。然後添加硫化氫鈉(47.0毫克，0.839毫莫耳)及混合物轉成深綠色。所得混合物於室溫攪拌1小時，添加2-溴乙腈(0.117 毫升，1.677毫莫耳)及溶液於室溫於密封容器內攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及有機層以水及鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑DCM/AcOEt 95/5至9/1)獲得固體，固體進一步使用乙醚濕磨獲得期望化合物(22%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.32-7.45(m,2 H),7.24(dd,1 H),6.93-7.10(m,2 H),6.28(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.62(dd,1 H),5.40-5.79(m,1 H),4,24(t,1 H),4.15-4.21(m,1 H),4.00(d,1 H),3.92(d,1 H),3.50-3.69(m,1 H),2.56-2.71(m,2 H),2.04-2.25(m,2 H),1.94-2.04(m,1 H),1.77-1.87(m,1 H),1.69-1.77(m,1 H),1.52-1.66(m,2 H),1.50(s,3 H),1.00(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：575.21(MH+)
[α]D 25=+31.76(c 0.25,MeOH)
表12化合物係如先前對化合物190所述，始於酸159及適當烷化劑製備：
[實施例24]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸甲基酯(化合物181)之製備
於氮氣環境下159(290毫克，0.558毫莫耳)溶解於無水DMF，添加N-甲基啉(73.6微升，0.669毫莫耳)及HATU(233毫克，0.614毫莫耳)及混合物於室溫攪拌1小時。添加甲醇(250微升，6.18毫莫耳)及混合物於60℃加熱3小時及於室溫隔夜。又添加甲醇(400微升，9.86毫莫耳)及混合物於60℃攪拌4小時。反應混合物以水稀釋及形成之固體藉過濾回 收。所得固體於乙腈濕磨，然後藉製備性HPLC純化(乙腈/水不含TFA)獲得標題化合物(55毫克，18.5%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.26-7.33(m,2 H),7.26(dd,1 H),6.87-7.04(m,2 H),6.29(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.52-5.78(m,1 H),5.51(dd,1 H),4.16-4.25(m,1 H),4.12(t,1 H),3.69(t,1 H),3.65(s,3 H),2.80(dd,1 H),2.55-2.68(m,1 H),2.18-2.26(m,1 H),2.05-2.18(m,1 H),1.94-2.05(m,1 H),1.78-1.92(m,1 H),1.66-1.79(m,1 H),1.52-1.64(m,2 H),1.50(s,3 H),0.96(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：534.11(MH+)
[α]D 25=+35(c 0.34；MeOH)
表13列舉之化合物係如先前對化合物197所述，始於酸159及適當親核基團，諸如醇、胺或胺鹽，或金屬硫醇酸鹽製備：
[實施例25]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-溴-乙醯基)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物200)之製備
甲烷磺酸181(653毫克，1.067毫莫耳)溶解於乙腈(20毫升)，添加溴化四丁基銨(344毫克，1.067毫莫耳)及混合物於80℃加熱6小時，然後於室溫隔夜。又添加溴化四丁基銨(344毫克，1.067毫莫耳)及混合物又於80℃攪拌2小時。反應混合物分溶於水及乙酸乙酯。有機層經分離，以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑 DCM/AcOEt 8/2至7/3)獲得標題化合物(630毫克，1.055毫莫耳，99%產率)。
LC-MS(ESI POS)：596.0(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙醯基-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物201)之製備
190(373毫克，0.625毫莫耳)及碘化鈉(937毫克，6.25毫莫耳)於丙酮(17毫升)之混合物於110℃於微波照射下加熱3小時。又添加額外碘化鈉(468毫克，3.12毫莫耳)及混合物於微波照射下又加熱3小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉溶液。有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑DCM/MeOH=99/1)，然後藉製備性HPLC純化(CH3CN/H2O不含TFA)獲得標題化合物(31毫克，0.060毫莫耳，10%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.29-7.43(m,2 H),7.27(dd,1 H),6.94-7.08(m,2 H),6.29(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.52-5.75(m,1 H),5.51(d,1 H),4.16-4.30(m,1 H),4.09(t,1 H),3.51-3.64(m,1 H),2.62-2.70(m,1 H),2.61(dd,2 H),2.20(s,3 H),2.04-2.19(m,2 H),1.82(d,1 H),1.59-1.74(m,1 H),1.51-1.59(m,2 H),1.50(s,3 H),0.89(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：518.2(MH+)
[α]D 25=+65.2(0.072,CHCl3)
[實施例26]
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸1,1-二甲基-炔丙-2-基酯(化合物202)之製備
於159(450毫克，0.865毫莫耳)、碳酸銫(282毫克，0.865毫莫耳)，碘化銅(I)(16.48毫克，0.087毫莫耳)及碘化鉀(230毫克，1.385毫莫耳)於無水DMF(4毫升)之混合物內添加3-氯-3-甲基丁-1-炔(178毫克，1.731毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌隔夜。加入乙酸乙酯及所形成之固體經過濾出；加水及有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑：DCM/MeOH，98/2)及於蒸發去除溶劑後，所得固體以乙醚濕磨，過濾及於減壓下乾燥獲得標題化合物(200毫克，0.341毫莫耳，39.4%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.22-7.35(m,2 H),7.25(dd,1 H),6.75-7.07(m,2 H),6.28(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.53-5.78(m,1 H),5.51(d,1 H),4.19(d,1 H),4.07(t,1 H),3.55-3.80(m,1 H),3.50(s,1 H),2.83(dd,1 H),2.54-2.61(m,1 H),2.19-2.33(m,1 H),1.82-2.18(m,3 H),1.67-1.82(m,1 H),1.63(s,3 H),1.58(s,3 H),1.55(m,2 H),1.51(s,3 H),1.03(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：586.15(MH+)
[α]D 25=+40.6(c 0.2,DCM)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7--8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸1,1-二甲基-烯丙基酯(化合物203)之製備
202(150毫克，0.256毫莫耳)、喹啉(9.10微升，0.077毫莫耳)及5% Pd/BaSO4(15毫克)之混合物於15 psi氫化5小時。過濾去除催化劑及溶劑經蒸發。殘餘物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑：DCM/MeOH，98/2)，然後藉製備性HPLC純化(CH3CN/H2O不含TFA)，獲得標題化合物(37毫克，0.063毫莫耳，25%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ppm 7.27-7.32(m,2 H),7.25(dd,1 H),6.89-7.01(m,2 H),6.28(dd,1 H),6.09(s,1 H),5.99(dd,1 H),5.50-5.77(m,1 H),5.48(dd,1 H),5.20(dd,1 H),5.04(dd,1 H),4.12-4.26(m,1 H),4.05(t,1 H),3.62(td,1 H),2.82(dd,1 H),2.55-2.69(m,1 H),2.18-2.26(m,1 H),2.04-2.18(m,1 H),1.84-2.04(m,2 H),1.63-1.80(m,1 H),1.51-1.61(m,2 H),1.51(s,3 H),1.48(s,3 H),1.46(s,3 H),1.01(s,3 H)
LC-MS(ESI POS)：588.23(MH+)
[α]D 25=+48.4(c 0.2,DCM)
說明：＊NMR
s=單峰
d=雙峰
t=三峰
q=四峰
dd=雙峰之雙峰
m=多峰
br=寬
ESI-POS=電噴灑正游離
LC-MS=液相層析術-質譜術
[本發明化合物之藥理活性]
活體內研究
[實施例27]
脂多醣(LPS)-誘發肺臟嗜中性血球增多
本發明所述化合物之作用強度及作用持續時間係遵照Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol 162.pp1455-1461,2000所述方法經些微修改評估於活體內之急性肺發炎模型。
於史伯格拉利(Sprague-Dawley)雄大鼠(200克)進行測試。
氣管內滴注脂多醣(LPS)結果導致於BALF中嗜中性血球濃度有統計上有意義的增高，此乃急性進行性肺發炎之標記。
用於產生75%抑制之糖皮質激素劑量(ED75劑量)評估測試，化合物(0.01-1微莫耳/千克體重)於脂多醣刺激前1小時呈懸浮液(0.2%Tween 80於NaCl 0.9%)經氣管內投予。
畫出試驗化合物對脂多醣誘生肺臟嗜中性血球增多的抑 制效果之劑量-反應曲線，取糖皮質激素之ED50劑量作為本生物檢定分析之強度測量值。若干本發明之代表性化合物之ED50劑量值為0.05至0.16微莫耳/千克體重。
於第二系列實驗中，針對作用持續時間之評估，於脂多醣刺激前24小時以ED75劑量呈懸浮液經氣管內投予化合物。最令人關注的化合物於脂多醣刺激前24小時投予具有活性(抑制百分比高於50%)。
試管內研究
[實施例28]
糖皮質激素受體(GR)轉位檢定分析方案
本發明化合物之GR核轉位定量測量係依據ASSAY Drug Devel.Technol.,4(3),263-272,2006，透過新穎的以細胞為基礎之GR轉位檢定分析於DiscoveRx(美國加州弗利蒙特(Fremont))開發的酶片段補償(Enzyme Fragment Complementation(EFC))格式進行。
於糖皮質激素不存在下，糖皮質激素受體(GR)係駐在於細胞溶質錯合多種蛋白質包括熱休克蛋白。
當糖皮質激素擴散通過細胞膜進入胞漿且結合至糖皮質激素受體(GR)時，導致熱休克蛋白釋放及轉位入細胞核，於細胞核調節基因轉錄。
DiscoveRx檢定分析使用b-半乳糖苷酶(b-gal)之EFC作為於經過基因改造的CHO-K1生物感測器細胞內的GR-轉位指 標。如透過使用專有的序列加成及修改集合之設計，b-gal之酶接受體(EA)片段駐在於細胞核。b-gal之小胜肽酶給予體(ED)片段直接融合至GR之C-端，且於無受體傳訊之情況下定位在胞漿。當結合至GR配體時，錯合物轉位至細胞核，於細胞核內藉補償恢復酶活性及檢測b-gal活性。
穩定表現b-gal之NLS-酶受體片段(EA)之b-gal及GR-酶給予體(ED)片段之CHO-K1細胞係於含5%二氧化碳及95%空氣之潮濕環境下於37℃維持於F12培養基(Invitrogen，美國加州卡思貝德(Carlsbad))。培養基含有10% FBS，2 mM L-麩胺，50單位/毫升青黴素(penicillin)，50微克/毫升鏈黴素(streptomycin)，及250微克/毫升吸濕黴素(hygromycin)及500微克/毫升G418(Invitrogen)。
GR-轉位係使用含有細胞膜滲透劑及beta-gal酶基質之PathHunter檢測套件組(DiscoveRx(美國加州弗利蒙特))測量。全部化合物皆使用10-11至10-6 M範圍之不同濃度篩檢。檢定分析係於48孔進行(105細胞/孔)。使用經過刪減之化合物培養係於37℃進行二小時。藉添加DiscoveRx供應的套件組之檢測緩衝液及於室溫培養1小時進行檢測。使用CENTRO LB 960微平板讀取器(Berthold Technologies)檢測亮度。
使用Prism-3.0版Graphpad軟體公司(美國加州聖地牙哥)進行ED50之統計分析及測定。
以GR轉位檢定分析之若干本發明代表性化合物顯示具有0.35 nM至10 nM之EC50。
[實施例29]
LPS誘導於RAW 264.7巨噬細胞之氧化氮製造之抑制作用
以巨噬細胞鼠細胞系RAW 264.7為基礎的試管內模型用於測試本發明之糖皮質激素之抗發炎效果。
於發炎過程中，藉氧化氮合成酶之可誘導同基因型(iNOS)產生大量氧化氮(NO)。細菌脂多醣(LPS)常用於實驗設計中來刺激巨噬細胞的發炎反應。
細胞生長於不含酚紅之培養基(RPMI補充熱鈍化10%胎牛血清，2 mM麩胺，100單位/毫升青黴素及0.1毫克/毫升鏈黴素)。經由細胞與LPS培養24小時至100奈克/毫升範圍之終濃度而提引出細胞刺激作用。於LPS暴露前15分鐘藉添加此種化合物於DMSO載媒劑(0.1%終濃度)至最終期望濃度進行使用本發明化合物處理。至於氧化氮製造的指數，係於經過調理之介質內藉使用Griess比色反應(J.Neuroimmunol.,150,29-36,2004)測量亞硝酸鹽濃度。
IC50之統計分析及測定係使用Prism-3.0版Graphpad軟體公司(美國加州聖地牙哥)進行。於若干代表性本發明化合物測試之IC50值為0.06 nM至5.3 nM。

Claims (7)

  1. 一種通式(IN)化合物，
    Figure TWI658047B_C0001
    其中，R1為-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n為0及n’為1；Z為單鍵；R3為-OH；R2為-(CH2)mR6，其中R6為苯基其係選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、CONH2、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基甲醯基、(C1-C6)烷氧基磺醯基、(C3-C8)環烷基m為0，及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為：(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0002
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0003
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-對-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0004
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-間-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0005
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0006
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0007
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0008
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0009
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-鄰-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0010
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-((S)-2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0011
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0012
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-二氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0013
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0014
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0015
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0016
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；甲烷磺酸4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0017
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-環己基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0018
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0019
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酸甲基酯；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-(4-甲烷磺醯基-苯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0020
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0021
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲腈；4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0022
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯磺醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-環丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0023
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-第三-丁基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0024
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；N-{4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0025
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基}-甲醯胺；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0026
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0027
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0028
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-8-(4-三氟甲烷磺醯基氧基苯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0029
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-環丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氫-7-
    Figure TWI658047B_C0030
    -8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-2-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療以呼吸道梗阻為特徵的呼吸系疾病。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療呼吸系疾病，其中該疾病為氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  5. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1或2項定義之化合物，連同一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器、或軟霧噴霧器之形式。
  7. 一種組合物(combination)，其係包含申請專利範圍第1或2項定義之化合物，與一或多個選自於下列類別之活性成分：β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單元β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎劑(NSAID)、及黏液調節劑。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2843782A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti-inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
EP2902382A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-05 Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) Primary hydroxylamines and uses thereof
CA3158795A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 The Scripps Research Institute Pharmacophore for trail induction
EA038527B1 (ru) 2014-09-03 2021-09-10 Ризен Фармасьютикалз Са Способ лечения респираторного заболевания или состояния, композиции и наборы, содержащие двойной ингибитор киназ pi3k дельта-гамма и кортикостероид
CN104262440B (zh) * 2014-09-10 2016-08-17 江西赣亮医药原料有限公司 一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006005611A2 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Glucocorticoid 16alpha,17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31997A (en) * 1968-05-03 1974-03-14 Lepetit Spa Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes
US4018774A (en) 1976-02-13 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines
PT69410A (fr) * 1978-04-05 1979-04-01 Syntex Inc Process pour preparation de 4-6-dihalo steroids
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
WO2006074187A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Method of treating brain cancer
WO2009069032A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
CA2716476A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Astrazeneca Ab 16 alpha, 17 alpha-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use
CN101926805A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物
TW201139369A (en) 2010-02-05 2011-11-16 Chiesi Farma Spa Pyrrolidine derivatives
BR112013022890A2 (pt) 2011-03-15 2016-09-13 Chiesi Farma Spa composto, composição farmacêutica, combinação e uso de um composto
CA2843782A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti-inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006005611A2 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Glucocorticoid 16alpha,17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Green et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, p1492-1495 *

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