EA028904B1 - Изоксазолидиновые производные - Google Patents

Изоксазолидиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA028904B1
EA028904B1 EA201391173A EA201391173A EA028904B1 EA 028904 B1 EA028904 B1 EA 028904B1 EA 201391173 A EA201391173 A EA 201391173A EA 201391173 A EA201391173 A EA 201391173A EA 028904 B1 EA028904 B1 EA 028904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenanthrene
difluoro
oxa
hydroxy
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201391173A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391173A1 (ru
Inventor
Элеонора Гидини
Андреа Рицци
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44351355&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028904(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201391173A1 publication Critical patent/EA201391173A1/ru
Publication of EA028904B1 publication Critical patent/EA028904B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым противовоспалительным и противоаллергическим соединениям ряда глюкокортикостероидов, способам получения таких соединений, включающим их фармацевтическим композициям, их комбинациям и терапевтическим применениям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой производные изоксазолидина.

Description

Изобретение относится к новым противовоспалительным и противоаллергическим соединениям ряда глюкокортикостероидов, способам получения таких соединений, включающим их фармацевтическим композициям, их комбинациям и терапевтическим применениям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой производные изоксазолидина.
028904
Область изобретения
Изобретение относится к новым противовоспалительным и противоаллергическим соединениям ряда глюкокортикостероидов, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, к их комбинациям и терапевтическим применениям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой изоксазолидиновые производные.
Предпосылки изобретения
Кортикостероиды являются сильными противовоспалительными средствами, способными снижать количество, активность и движение воспалительных клеток.
Они широко применяются для лечения широкого ряда хроническихих и острых воспалительных состояний, включая астму, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРИ), аллергический ринит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания.
Кортикостероиды опосредуют свои эффекты через глюкокортикоидный рецептор (ОК). Связывание кортикостероидов с ОК вызывает его ядерную транслокацию, которая, в свою очередь, влияет на ряд нисходящих путей через зависимые (например, трансактивация) и независимые (например, трансэкспрессия) от ДНК-связывания механизмы.
Кортикостероиды для лечения хронических воспалительных состояний в легких, таких как астма и СОРИ, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одним из преимуществ использования вводимых путем ингаляции кортикостероидов (1С8) является возможность доставки лекарственного средства непосредственно в область действия, ограничивая системные побочные эффекты, таким образом, приводя к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому коэффициенту.
Хотя 1С8 лечение может обеспечивать важные преимущества, особенно в случае астмы важно минимизировать системное воздействие 1С8, которое приводит к возникновению и тяжести нежелательных побочных эффектов, которые могут быть ассоциированы с постоянным введением в течение длительного периода времени. Более того, ограниченная продолжительность действия доступных в настоящее время 1С8 в клинической практике способствует субоптимальному лечению заболевания. В то время как метод ингаляции является ключевым моментом для направленного действия на легкие, модуляция заместителей в молекулярной структуре кортикостероидов является важной для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств для снижения пероральной биодоступности, чтобы фармакологическая активность была сфокусирована только в легких (пролекарства и мягкие лекарственные средства), и для повышения системного клиренса. Более того, продолжительная 1С8 активность в легких очень желательна, поскольку разовое ежедневное введение 1С8 позволит снизить частоту введения и существенно улучшить, таким образом, восприимчивость у пациента и, как результат, лечение и контроль заболевания. Обобщая вышесказанное, в медицине существует настоятельная необходимость в разработке 1С8 с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.
Глюкокортикоидные изоксазолидиновые производные описаны, например, в ^О 2006/005611, ОВ 1578446 и в "8уп1Не§18 апб 1ор1са1 апб-шГ1ашша1огу асбуйу оГ §оше 81егоЫа1 [16α,17α-6] ίδοχαζοίίάίηοδ” (I. Меб. СБеш., 25, 1492-1495, 1982).
Некоторые глюкокортикоидные изоксазолидиновые производные также описаны в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке Ж.) 2011/029547.
К удивлению, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную возможность разработки, фармакокинетические или фармакодинамические характеристики, такие как системное воздействие, селективность, активность и продолжительность действия.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к противовоспалительным и противоаллергическим соединениям ряда глюкокортикостероидов, к способам их получения, к композициям, включающим такие соединения, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами для лечения респираторных расстройств, среди которых бета2-агонисты, антимускариновые средства, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (Р38 МАР киназа), ингибиторы субъединицы бета каппа-В киназы ядерного фактора (ΙΚΚ2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (ΗΝΕ), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (РИЕ4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌδ) и регуляторы образования слизи.
Подробное описание изобретения
В частности, настоящее изобретение направлено на соединение общей формулы (I)
- 1 028904
где Κι представляет собой - (СНЩ-Ζ- (СН2)П'-Кз, где η и п', каждый независимо, имеют значение 0, 1 или 2;
Ζ представляет собой простую связь или выбран из -8-, -О-;
К3 выбран из группы, состоящей из
Н, галогена, СЫ, ОН, СОЫН2, (С1-С6) алкила, (С2-С4)алкенила, (С1-С6) галогеналкила, (С2-С4) алкинила и (С1-С6) алкилсульфонила и (С1-С6) алкилкарбонила;
ΝΚΚ5, где К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1 -С6) алкила;
(С3-С8)циклоалкила, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или оксогруппами или СЫ группами; и
К2 выбран из группы, состоящей из
-(СН2)тК<5, где Кб представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СЫ, СОЫН2, ЫНС(О)Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6) галогеналкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)гидроксиалкокси, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилкарбоксила, (С1-С6)алкилсульфонила и (С1-С6)алкилсульфанила, (С1-С6)алкилоксисульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонилокси, аминосульфонила, (С3С8)циклоалкила, (С3-С6)гетероциклоалкила и гетероарила, где т имеет значение 0, и X и Υ представляют собой атомы фтора;
где (С3-С8)гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой, выбранным из Ν, ЫН, 8 или О;
гетероарил относится к моно, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один углеродный кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранный из Ы, ЫН, 8 или О;
или его фармацевтически приемлемые соли.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Выражения "линейный" и "с прямой цепью" имеют одинаковое значение.
Термин "(С1-С6)алкил", "(С1-С8)алкил" или "(С1-С15)алкил" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество атомов углерода составляет от 1 до 6, от 1 до 8 или от 1 до 15, соответственно. Примеры указанных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, этилбутил, пропилбутил, метилбутил, этилметилпропил, гексадецил и подобные.
Выражение "(С2-С4)алкенил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, где количество атомов углерода составляет от 2 до 4. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и подобные.
Выражение "(С2-С4)алкинил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими тройными связями, где количество атомов углерода составляет от 1 до 4. Примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные.
Выражение "(С1-С6)алкилкарбоксил" относится к алкил-СОО группам.
Термин "(С1-С6)алкокси" относится к алкилокси (например, алкокси) группам, где алкильная часть имеет значение, определенное выше. Примеры указанных групп, таким образом, могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и подобные.
Выражения "(С1-С6)алкоксикарбонил" и "(С1-С6)гидроксиалкокси" относятся, соответственно, к алкокси-СО- и (ОН)алкокси- группам.
Выражения "(С1-С6)галогеналкил" и "(С1-С6)галогеналкокси" относятся к определенным выше группам "(С1-С6)алкил" и "(С1-С6)алкокси", где один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга
Примеры указанных (С1-С6)галогеналкильных и (С1-С6)галогеналкокси групп, таким образом, могут включать галогенированные, поли-галогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкокси группы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, например, трифторметильные или трифторметокси группы.
Выражение "(С3-С8)циклоалкил" относится к моно или би-циклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и подобные.
Выражение "(С3-С6)гетероциклоалкил" относится к (С3-С6)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой (например, Ы, ЫН, 8 или О).
Выражение "арил" относится к моно или би- или три-циклическим кольцевым системам, которые содержат от 6 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 6 до 15, и где по меньшей мере одно кольцо
- 2 028904
является ароматическим.
Выражение "(С1-С6)арилалкил" относится к (С1-С6)алкильным группам, которые дополнительно замещены арилом.
Выражения "арилокси" и "арилтио" относятся соответственно к арил-окси- и арил-δ- группам, где арильная часть имеет значение, определенное выше.
Выражения "(С1-С6)алкилсульфанил" и "(С1-С6)алкилсульфонил" относятся соответственно к алкилδ- и алкил-δΟ^ группам.
Термин "(С1-С6)галогеналкилсульфонилокси" относится к галогеналкил^О2(О)-группам.
Выражение "аминосульфонил" относится к ΝΗ2δ(Ο2)-.
Выражение "гетероарил" относится к моно, би- или три-циклическим кольцевым системам с 5-20 кольцевыми атомами, предпочтительно с 5-15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один углеродный кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, Ν, ΝΗ, δ или О).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофен, бензол, пиррол, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, пиридин, имидазолидин, фуран и подобные радикалы.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталин, бифенилен, пурин, птеридин, бензолтриазол, хинолин, изохинолин, индол, изоиндол, бензолтиофен, дигидробензодиоксин, дигидробензодиоксепин, тиазол, бензооксазин и подобные радикалы.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензо-конденсированные производные указанных выше гетероарильных бициклических систем.
Выражения "линейный" и "с прямой цепью" имеют одинаковое значение.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения общей формулы (I) содержат асимметрические центры, по меньшей мере, в положениях 4а, 4Ь, 5, 6а, 6Ь, 9а, 10а, 10Ь, и поэтому могут существовать в виде множества оптических стереоизомеров и их смесей.
Поэтому настоящее изобретение также направлено на все такие формы и их смеси.
Предпочтительные соединения представляют собой соединения общей формулы (I), где стереохимия стереогенных атомов углерода указана в формуле (I') ниже, абсолютная конфигураця определена в соответствии с номенклатурой Сайп-1п§оШ-Рге1о§ на основании преимущественной очередности групп
и где значения К1 и К2 определены выше.
В одном предпочтительном варианте воплощения, для соединений формулы (I') абсолютная конфигурация по асимметрическому центру 4а представляет собой (δ), по 4Ь представляет собой (К), по 5 представляет собой (δ), по 6а представляет собой (δ), по 6Ь представляет собой (К), по 9а представляет собой (δ), по 10а представляет собой (δ), по 10Ь представляет собой (δ) и по 12 представляет собой (δ).
Соединения общей формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли, в частности, с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), таким образом, охватывающие также соли соединений формулы (I'), включают соли неорганических кислот, например, галогенводородных кислот, таких как фтористо-водородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная или иодисто-водородная; азотной, серной, фосфорной кислоты; и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная и пропионовая; алифатических гидроксильных кислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная; дикарбоновых кислот, таких как малеиновая, фумаровая, щавелевая или янтарная; ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная; ароматических оксикислот и сульфоновых кислот.
Эти соли можно получить из соединений формулы (I) или (I') при помощи известных процедур солеобразования.
В предпочтительном варианте воплощения, в соединениях по настоящему изобретению по меньшей мере один из X и Υ представляет собой атом галогена, т имеет значение 0, и К6 представляет собой необязательно замещенный арил, (С3-С8)циклоалкил или гетероарил. В более предпочтительном варианте воплощения, оба X и Υ независимо представляют собой атомы галогена, и т имеет значение 0, и К6 представляет собой необязательно замещенный арил, (С3-С8)циклоалкил или гетероарил. В еще более предпочтительном варианте воплощения, оба X и Υ представляют собой фтор, и т имеет значение 0, и
- 3 028904
Кб представляет собой необязательно замещенный арил, (С3-С8)циклоалкил или гетероарил.
В предпочтительном варианте воплощения, в соединениях по настоящему изобретению т имеет значение О, Кб представляет собой необязательно замещенный арил, (С3-С8)циклоалкил или гетероарил, Κι представляет собой -(СН2)п-2-(СН2)п'-К3, где η имеет значение 1, Ζ представляет собой простую связь, п' имеет значение 0, и К3 представляет собой -ОН, или К1 представляет собой -(СН2)п^-(СН2)п'-К3, где п имеет значение О, Ζ представляет собой -δ-, п' имеет значение 1, и К3 представляет собой атом галогена, или К1 представляет собой -(СН2)п^-(СН2)п'-К3, где п имеет значение 0, Ζ представляет собой связь, п' имеет значение 1, и К3 выбран из группы, состоящей из атома галогена, СЫ, СОЫН2, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)алкилкарбонила. В более предпочтительном варианте воплощения, К1 представляет собой -(СН2)п^-(СН2)п'-К3, где п имеет значение 0, Ζ представляет собой -δ-, п' имеет значение 1, и К3 представляет собой атом галогена, или К1 представляет собой -(СН2)п^-(СН2)п'-К3, где п имеет значение 0, Ζ представляет собой связь, п' имеет значение 1, и К3 представляет собой атом галогена.
В предпочтительном варианте воплощения в соединениях по настоящему изобретению К1 выбран из группы, состоящей из метила, гидрокси, гидроксиметила, Ν-метокси-Ы-метиламино, Ν-метил-Ыцианометила, хлорметила, фторметила, фторметокси, фторэтокси, хлорметокси, цианометила, метилсульфанила, метилсульфанилметила, циклопропилметокси, фторэтилсульфанила, трифторэтилсульфанила, циклобутилсульфанила, цианометокси и группы формулы (й), (й'), (й'"), (ΐ), (ΐ'), (Ό, (1'), (1") или (1'''), представленную ниже
В предпочтительном варианте воплощения, в соединениях по настоящему изобретению К2 выбран из группы, включающей циклогексил, этилбутил, фенилпропил, феноксиэтил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, бромфенил, цианофенил, циклопропилфенил, метоксибензил, пропилбутил, метил-бутил, трет-бутилбензил, метилбензил, дихлорфенил, хлорфуран-2-ил-метил, хлортиофен-2-илметил, фенилсульфанилэтил, циклогексил, циклопентилметил, этил-2-метилпропил, 4-хлор-3трифторметилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, трифторпропил, 3,3-диметилбутил, фторбензил, тиофен-2илметил, фуран-2-илметил, этилметилпропил, этилбутил, метоксикарбонилфенил, метоксикарбонилбензил, циклогексилметил, циклогексилфенил, метилсульфанилбензил, метилсульфанилтиофенил, вторбутил, циклопентилметил, трет-бутоксибензил, трет-бутоксикарбонилбензил, пиридин, тиазол-4-ил, тиазол-2-ил-метил, оксазол-2-ил, имидазол-1-ил-этил, циклогексилэтил, пиридин-3-ил-пропил, фуран-3-ил, 1Н-индол-3-илметил, 1-метил-1Н-индол-3-илметил, хинолин-7-илметил, бензолтиазол-2-илметил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, пропилбензил, хинолин-5-илметил, бензолфуран-3-ил, бензол[1,3]диоксол-5-ил, метил-1Н-индол-2-ил, метил-1Н-индол-3-илметил, метилсульфонилфенил, метил-1Н-имидазол-4-илметил, 1Н-имидазол-2-илметил, хлорфенил, толил, хлорбензил, гидроксибензил, тиофен-2-илметил, фуран2-илметил, метилбензил, метоксибензил, бутоксибензил, циклопентилметил, хлор-тиофен-2-илметил, метилтиофен-2-ил-метил, бициклогептил, имидазолилэтил, 4-пиперидин-4-ил-метилфенил и группу
Предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') имеют формулу (ΙΑ), где X и Υ представляют собой фтор, п имеет значение 0 или 1, п' имеет значение 0 или 1; Ζ представляет собой простую связь, или выбран из -δ-, -О- и -ОС(К4К5); К3 выбран из групп, включающих Н, галоген, ОН, -СЫ, СОЫН2, -NΚ4Κ5, (С1-С6) алкил, (С2-С4) алкенил, (С2-С4) алкинил, (С1-С6)алкилсульфонил, (С1-С6)алкилкарбонил и необязательно замещенный моноциклический (С3-С8) гетероциклоалкил; и группы К2, К4, К5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I).
Другие предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') имеют формулу (ΙΒ), где X и Υ
- 4 028904
представляют собой фтор, Κι представляет собой -(СН2)п^-(СН2)П'-К3, где η имеет значение 1, Ζ представляет собой простую связь, η' имеет значение 0, и К3 представляет собой -ОН; и группа К2 имеет значение, определенное выше для соединений формулы (I).
Предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') имеют формулу (1С), где X и Υ представляют собой фтор, т имеет значение 0, и Кб представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, таким образом, К2 представляют собой необязательно замещенный арил или гетероарил; и К1 имеет значение, определенное выше для соединений формулы (I).
В предпочтительном варианте воплощения, в соединениях формулы ^С) К2 представляет собой необязательно замещенный фенил.
В другом предпочтительном варианте воплощения, в соединениях формулы (Ю) К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
В соответствии с аналогичными процедурами и способами, описанными в настоящей заявке, могут быть получены следующие соединения формулы ^С):
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-пиридин-3-ил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиазол-4-ил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-оксазол-2-ил-2-оксо- 5 028904
2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-8-фуран-3ил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензофуран-3-ил-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензо [1,3] диоксол-5ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлор-фенил) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-п-толил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(4-метокси-фенил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,баЗ,6ЬК,9а5,ЮаЗ,ЮЬЗ,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-о-толил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (3-хлор-фенил) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,баЗ,бЬН,9а5,ЮаЗ,ЮЬЗ,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-м-толил2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,баЗ,бЬН,9а5,ЮаЗ,ЮЬЗ,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси8-(3-метокси-фенил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты.
- 6 028904
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (ГО)
где К! представляет собой - (СН2)п^-(СН2)П'-К3 где η и п', каждый независимо, имеют значение 0, 1 или 2;
Ζ представляет собой простую связь или выбран из -δ- и -О-;
К3 выбран из группы, состоящей из
Н, галогена, СН ί'ΌΝΙ 12, ОН, линейного или разветвленного (С1-С15)алкила, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)алкилсульфонила;
ΝΚ4Κ5, где К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси; (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или оксо группами;
К2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С8)алкила;
-(СН2)тК6, где К6 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, где т имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры соединений формулы (ГО) включают:
5-фторметиловый эфир
(4а5,46К,55,ба5,66К,9а5,10а5,1065,125)-8-циклопентилметил46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,46,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
(4аЗ, 46К,55,6аЗ,6ЬН,9а5,10а5,1065,125)-8-циклогексил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-66-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,46,5,6,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 46Н, 55, ба5, бЬК,9а5,10а5,1065,125)-8-циклогексил-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а, ба-диметил-2-оксо2,4а,46,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты.
В соответствии с аналогичными процедурами и способами, описанными в настоящей заявке, могут быть получены следующие соединения формулы (ГО):
5-фторметиловый эфир
(4а5,46К,55,ба5,6ЬН,9а5,10а5,1065,125)-8-(2-циклогексил-этил)4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,46,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,46Н,55,ба5,66И,9а5,10а5,1065,125)-8-бицикло[2.2.1]гепт-2ил-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карботиокислоты.
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (ΙΕ)
- 7 028904
где К! представляет собой -(СН2)п-^-(СИ2)п'-Кз, где η имеет значение 1 и п' имеет значение 0;
Ζ представляет собой простую связь;
К3 представляет собой атом фтора;
К2 представляет собой -(СН2)тК6, где К6 определен выше, где т имеет значение 0; и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (1Н)
где К1 представляет собой - (СН2)п^-(СН2)П'-К3, где η имеет значение 0, и п' имеет значение 1;
Ζ представляет собой -8-;
К3 представляет собой атом фтора;
К2 представляет собой -(СН2)тК6, где К6 определен выше, где т имеет значение 0; и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие соединения, полученные с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примерах, представляют собой следующие:
З-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-метил-тиофен-2-ил-метил)2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(4-метокси-бензил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(3-метил-бутил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
- 8 028904
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -8-циклопентилметил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4-пропил-бензил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-((5)-фторметил)овый эфир
(4а5,4ЬН, 55, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(3-метил-бензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлор-тиофен-2-ил-метил-)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(4-метил-бензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-трет-бутил-бензил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенилсульфанил-этил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
- 9 028904
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропил-бутил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенокси-этил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлор-фуран-2-ил-метил-)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклогексил-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-метил-тиофен-2-ил-метил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(4-метокси-бензил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(3-метил-бутил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклопентилметил- 10 028904
4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4-пропил-бензил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-((5)-фторметил)овый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, бЬК, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(3-метил-бензил)-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлор-тиофен-2-ил-метил-)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(4-метил-бензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-трет-бутил-бензил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенилсульфанил-этил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропил-бутил)- 11 028904
2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, ба5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-(2-фенокси-этил)2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-(5-хлор-фуран-2-ил-метил-)2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклогексил-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) - 8- (2-этил-бутил) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) - 8- (4-трет-бутоксибензил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-бутокси-бензил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-8-(5-метил-фуран-2-илметил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8- 12 028904
аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-(5-метилсульфанил-тиофен-2-илметил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8((5)-1-этил-2-метил-пропил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ькарботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3,3,3-трифтор-пропил)2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклопропилметил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (2-циклогексил-этил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бицикло [2.2.1] гепт-2ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-((5)-1-метил-1Н-индол3-илметил) -2-ОКСО-2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ькарботиокислоты;
- 13 028904
8-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬЕ,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-м-толил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЪЕ,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-о-толил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЪЕ,55,ба5,6ЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-п-толил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬЕ, 55, ба5, бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(3-хлор-фенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-((5)-фторметил)овый эфир
(4а5,4ЬЕ, 55, бЬЕ, 9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-8-(4-фторфенил) -5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬЕ,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4 а,ба-диме тил-2-оксо- 8-пиридин-3-ил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-((5)-фторметил)овый эфир
(4а5,4ЬЕ, 55, бЬЕ, 9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-8-(3-фторфенил)-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬЕ,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4-трифторметил-фенил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты.
В соответствии с аналогичными процедурами и способами, описанными в настоящей заявке, могут быть получены следующие соединения:
- 14 028904
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,ба5,бЬН,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(1-этил-2-метилпропил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЪК,55,ба5,бЬК,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-пропил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,ба5,бЬН,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4 а,б а-диметил-2-оксо-8-пиридин-3-ил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,ба5,бЬН,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиазол-4-ил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,баЗ,бЬН,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-8-оксазол-2-ил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН,55,баЗ,бЬН,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиазол-2-илметил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8- 15 028904
аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(2-имидазол-1-ил-этил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -8- (2-циклогексил-этил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(З-пиридин-З-ил-пропил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-8-фуран-3ил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(1Н-индол-3-илметил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-хинолин-7-илметил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензотиазол-2-илметил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
- 16 028904
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -8-бицикло [2.2.1] гепт-2ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-8-хинолин-5-илметил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-хинолин-2-илметил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензофуран-3-ил-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензо [1,3] диоксол-5ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-8-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1Н-индол-3-илметил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
- 17 028904
(4а5,4ЬК, 55, ба5, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(1Н-имидазол-2-илметил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -8- (4-хлор-фенил) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЪК, 55, ба5, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-п-толил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(4-метокси-фенил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-о-толил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -8- (3-хлор-фенил) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо-8-м-толил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты;
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125) -4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси8-(3-метокси-фенил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты.
- 18 028904
Другие соединения, полученные с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примерах, представляют собой следующие:
(4аЗ, 4ЬК, 55, баЗ/ бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ/ 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(1-пропилбутил)-4а,4Ь,5,б,ба,бЪ,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4аЗ, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -8- (4-трет-бутилбензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-пропилбензил)-4а,4Ь,5,б,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклогексил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,4Ь,5,б,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он.
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы ДМ)
где К1 представляет собой -(СН2)п^-(СН2)п'-К3, где η имеет значение 0, и η' имеет значение 1;
Ζ представляет собой простую связь;
К3 представляет собой -ОН;
К2 представляет собой -(СН2)тК6, где К6 определен выше, где т имеет значение 0, и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (ΊΝ)
где К1 представляет собой -(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, где η имеет значение 0, и η' имеет значение 1; Ζ представляет собой простую связь;
- 19 028904
К3 представляет собой - ОН;
К2 представляет собой -(СН2)тКб, где К6 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СЫ, СОЫН2, ЫНС(О)Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонила, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкила, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкоксисульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонилокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3С6)гетероциклоалкила, аминосульфонила, гетероарила, и т имеет значение 0, и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие соединения, полученные с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примерах, представляют собой следующие:
(4а5,4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(1-пропилбутил)-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-циклогексил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(3-метилбутил) -4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-п-толил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-м-толил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-8- (4-фторфенил)-5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (3-хлор-фенил) - 20 028904
4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, 10а, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(4трифторметил-фенил) -4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-8- (3-фтор фенил)-5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-о-толил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлор-З-метилфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидрокси-ацетил)4а, ба-диметил-4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлор-Зтрифторметил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидроксиацетил) -4а, ба-диметил-4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (3,4-Дихлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро
7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-бром-фенил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ) -4Ь-фтор-5-гидроксибЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-бензонитрил;
4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5- 21 028904
гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-бензамид;
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(4трифторметокси-фенил)-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
4- [ (4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-фениловый эфир
метансульфоновой кислоты;
(4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-циклогексилфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-тиофен-2-илфенил) -4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
метиловый эфир 4-[ (4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-бензойной кислоты;
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-(4-метансульфонил-фенил)4а, 6а-диметил-4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
3- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-бензонитрил;
4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 6Ь, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-бензолсульфонамид;
- 22 028904
(4а5,4ЬК,55,6а5,бЬК,9а5,ЮаЗ, 10Ь5,125)-8-(4-циклопропилфенил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬН,55,6а5,бЬК,9а5,ЮаЗ,10Ь5,125)-8-(4-трет-бутилфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
N-{4- [ (4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬ5, 125)-4Ь, 12-дифтор5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-фенил]-формамид;
(4а5,4ЬЕ, 55, 6а5, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-θ-(3трифторметил-фенил) -4а, 4Ь, 5, б, ба, 6Ь, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ, 55, 6а5, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-θ-(3трифторметокси-фенил) -4а, 4Ь, 5, 6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ, 55, 6а5, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8- (3-бром-фенил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ, 55, 6а5, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензотиазол-б-ил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ, 55, 6а5, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-(4-гидроксифенилтрифторметансульфонат)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ, 55, баЗ, бЬЕ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (3-циклопропилфенил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4аЗ,4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-пиперидин-4илметил-фенил) -4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он.
Другие соединения, которые были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примерах, представляют собой следующие:
- 23 028904
(4а5,4ЬЕ,55,6а5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-хинолин-б-ил4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ,55,6а5,6ЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-пиридин-З-ил4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
(4а5,4ЬЕ,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-бензотиазол-6-ил4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он.
Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных групп и вариантов воплощения, описанных выше.
Далее соединения формулы (I), (I'), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ΙΕ), (ΙΗ), (ΙΜ), (ΙΝ) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты указаны как "соединения по настоящему изобретению".
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению включают следующие:
Соединение Химическое название
10 (4аЗ,46Н, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, 1 ОЬЗ, 123) -8- (3,3диметил-бутил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,46,5,б,ба,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
11 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-46,12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,46,5,6,ба,6Ъ,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
12 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-46, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-тиофен-2-илметил43, 46,5,б, ба, 66,8,9, 9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
13 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -46, 12дифтор- 8-фуран-2-илметил-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,46,5,б,ба,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
14 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(2этил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а,46,5,б,ба,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
15 метиловый эфир 3[ (4аЗ, 46Н, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, 1063, 123) -46, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,66,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-илметил]-бензойной кислоты
- 24 028904
16 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8циклогексилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ- (2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
17 (4а5,4ЬИ, 55, баЗ, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (4-метилсульфанил-бензил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
18 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-((Н,5)втор-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
19 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8циклопентилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ- (2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
20 трет-бутиловый эфир 4[ (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-илметил]-бензойной кислоты
21 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
23 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (1-пропил-бутил)4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
24 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4трет-бутил-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
25 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (4-пропил-бензил)4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
26 (4а5,4ЬИ, 55, баЗ, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8циклогексил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 25 028904
27 (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (3-метил-бутил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
28 (4а5, 4ЬИ, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (5-метилсульфанил-тиофен-2-илметил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
29 (4а5, 4ЬН, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (1-этил-2метил-пропил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-((5)-2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
30 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4бутокси-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
31 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(2циклогексил-этил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
32 (4а5,4ЬН, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (1-метил-1Н-индол-3-илметил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
33 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
34 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (З-пиридин-З-ил-пропил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
35 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (3,3,3-трифтор-пропил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
36 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-(2имидазол-1-ил-этил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 26 028904
37 (4а5,55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь- (К) -фтор12-фтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-хинолин-5-илметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
38 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8-тиазол-2-илметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
39 2- [ (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-ил]-2-оксо-этиловый эфир метансульфоновой кислоты
40 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -6Ьацетил-8-(4-хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
41 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
42 (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(3,3диметил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
43 (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрад екагидро—7 —окса— 8 — аза—пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
44 (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиофен2-илметил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
45 (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор- 8-фуран-2-илметил-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
46 (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-8-(5-метилтиофен-2-илметил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрад екагидро—7—окса— 8 — аза—пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
- 27 028904
47 (4а5,4ЬК, 55, ба5, 6ЪК, 9а5, 1 ОаЗ, 10Ь5, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-8-(4-метокси-бензил)-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
48 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-г,идрокси-4а, 6а-диметил-8- (3-метилбутил) -2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
49 (4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8циклопентилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
50 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4пропил-бензил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
51 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(3-метилбензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
52 (4а5,4ЬИ, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 128) -8- (5хлор-тиофен-2-илметил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
53 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
54 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4трет-бутил-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
55 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2фенилсульфанил-этил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
56 (4а5,4ЬИ, 55, баЗ, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1пропил-бутил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
- 28 028904
57 (4аЗ,4ЬН, 53, 6аЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2фенокси-этил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
58 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(5хлор-фуран-2-илметил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
59 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8циклогексил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
60 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(2этил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
61 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -8- (4трет-бутокси-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
62 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4бутокси-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
63 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(5-метилфуран-2-илметил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
64 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(5метилсульфанил-тиофен-2-илметил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
65 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(1этил-2-метил-пропил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
66 (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3,3,3трифтор-пропил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
- 29 028904
67 (4а5,46К,55,6а5,6ЪК,9а5,10а5,10Ь5,125)-8циклопропилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
68 (4а5,46К,55,6а5,6ЪК,9а5,10а5,1065,125)-8-(2циклогексил-этил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карбоновая кислота
69 (4а5,46Н,55,6а5,66Н,9а5,10а5,1065,125)-8бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-46,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карбоновая кислота
70 (4а5,46Н,55,6а5,66Н,9а5,10а5,1065,125)-46,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(1-метил-1Ниндол-3-илметил)-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карбоновая кислота
71 5-(2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)овый эфир (4а5,46Н,55,6а5,66Н,9а5,10а5,1065,125)-8-(4хлор-бензил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карботиокислоты
72 метокси-метил-амид (4а5,46Н,55,6а5,66Н,9а5,10а5,1065,125)-8-(4хлор-бензил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-бб-карбоновой кислоты
73 фторметиловый эфир (4а5,46Н,55,6а5,6ЪК,9а5,10а5,1065,125)-46,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен2-илметил2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карбоновой кислоты
74 фторметиловый эфир (4а5,46Н,55,6а5,6ЪК,9а5,10а5,1065,125)-46,12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бб-карбоновой кислоты
75 цианометиловый эфир (4а5,46Н,55,6а5,66К,9а5,10а5,1065,125)-46,12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-66-карбоновой кислоты
76 цианометиловый эфир (4а5,46Н,55,6а5,66К,9а5,10а5,1065,125)-46, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиофен2-илметил2, 4а, 46, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, 10а, 106, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бб-карбоновой кислоты
- 30 028904
77 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,баЗ,6ЪК,9а5,1ОаЗ,1ОЬЗ,125)-4Ь,12дифтор- 8-фуран-2-илметил-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, 10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
78 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬН, 9а5, 1 ОаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
79 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, 1 ОаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиофен2-илметил2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
80 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(3,3диметил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
81 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5метил-тиофен-2-ил-метил)2, 4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
82 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-8-(4-метокси-бензил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
83 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
84 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8циклопентилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
85 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(4пропил-бензил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
86 5-((5)-фторметил)овый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(3-метил-бензил)-2оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 31 028904
87 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(5хлор-тиофен-2-ил-метил-)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
88 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
89 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4трет-бутил-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
90 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(2фенилсульфанил-этил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
91 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(1пропил-бутил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
92 5-фторметиловый эфир (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2фенокси-этил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, Юа, 1 ОЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
93 5-фторметиловый эфир (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5хлор-фуран-2-ил-метил-)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
94 5-фторметиловый эфир (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8циклогексил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
95 5-фторметиловый эфир (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (2этил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,бадиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, Юа, 1 ОЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
96 5-фторметиловый эфир (4а5, 4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4трет-бутокси-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил-2-оксо2, 4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 32 028904
97 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4бутокси-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
98 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(5-метилфуран-2-илметил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
99 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-(5ме тилсуль фанил-тиофен-2-илме тил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
100 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-((5)-1этил-2-метил-пропил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
101 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3,3,3трифтор-пропил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
102 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8циклопропилметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
103 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(2циклогексил-этил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
104 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
105 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-((5)-1-метил-1Ниндол-3-ил-метил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-З-окса-б-аза-пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
107 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-4а,бадиметил-8- (4-метил-бензил)4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 33 028904
108 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-8-тиофен-2-илметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
109 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-8-(4-фтор-бензил)-5гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
110 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-8-фуран-2-илметил-5гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
111 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-8-(4метокси-бензил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
112 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8циклопентилметил-4Ь,12-дифтор-бЬ-(2-фторацетил) -5-гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
113 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (3,3диметил-бутил) -4Ь,12-дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)5-гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
114 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(5хлор-тиофен-2-илметил)-4Ь,12-дифтор-бЬ-(2-фторацетил) -5-гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
116 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-[4(2-гидрокси-этокси)-бензил]-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
122 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиме тил-8-фенил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
123 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 34 028904
124 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, 10а5, 10Ь5, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8-п-толил43, 4Ь,5,6, 6а, 6Ь,8,9, 9а,10,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
125 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-хинолин-б-ил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
126 (4а5,4ЬК, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8 -пиридин-3-ил43, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
127 (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8 -м- толил43, 4Ь,5,6, 6а, 6Ь,8,9, 9а,10,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
128 (4а5,4ЬК, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор8-(4-фтор-фенил)-5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидроксиацетил) -4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро—7 —окса— 8 —аза—пенталено [2,1а]фенантрен-2-он
129 (4а5, 4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(3хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
130 (4а5, 4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а, бадиметил-8- (4-трифторметил-фенил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
131 (4а5, 4ЬК, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор8- (3-фтор-фенил)-5-гидрокси-бЬ-((5)-2-гидроксиацетил) -4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
132 (4а5, 4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а, бадиметил-8 -о-толил43, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
133 (4а5, 4ЬК, 55, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлор-Зметил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-((5)-2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 35 028904
134 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-3-трифторметил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
135 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(3,4Дихлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
136 (4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4бром-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
137 4- [ (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ) -4Ь-фтор-5гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-бензонитрил
138 4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-бензамид
139 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-(4-трифторметокси-фенил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро—7 —окса— 8 — аза—пенталено [2,1а]фенантрен-2-он
140 4- [ (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125 ) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-8-ил]-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
141 (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4циклогексил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-2-он
142 (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-(4-тиофен-2-ил-фенил) 4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрад екагидро—7 —окса— 8 — аза—пенталено [2,1а]фенантрен-2-он
143 метиловый эфир 4[ (4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125 ) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-бензойной кислоты
144 (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-(4метансульфонил-фенил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-2-он
- 36 028904
145 3- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-бензонитрил
146 4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-бензолсульфонамид
147 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4циклопропил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
148 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4трет-бутил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
149 N-{4- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-8-ил]-фенил}-формамид
150 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (3-трифторметил-фенил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
151 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,бадиметил-8- (3-трифторметокси-фенил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
152 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(3бром-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь- (2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
153 (4а5, 4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8бензотиазол-б-ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
154 (4а5, 4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-8-(4гидрокси-фенилтрифторметансульфонат)-4а, 6адиметил-4а, 4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,Ю,Юа,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
- 37 028904
155 (4аЗ,4ЬК, 53, 6аЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(3циклопропил-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8, 9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
156 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6адиметил-8-(4-пиперидин-4-илметил-фенил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8, 9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
158 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-фенил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
159 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
160 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
161 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-мтолил-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
162 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-отолил-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
163 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, 6ЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-птолил-2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
164 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, 6ЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(3хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, бадиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
165 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-8-(4-фтор-фенил)-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
166 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, 6ЬК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8пиридин-3—ил— 2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
167 (4аЗ, 4ЬК, 53, баЗ, бЬК, 9аЗ, 1 ОаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12дифтор-8-(3-фтор-фенил)-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
- 38 028904
168 (4а5,4ЬН,55,6а5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4трифторметил-фенил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
169 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-фенил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
170 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а,4Ъ,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
171 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-мтолил-2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12— тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
172 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-отолил-2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
173 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-птолил-2,4а,4Ъ,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
174 5-фторметиловый эфир (4а5,46Н,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(3хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
175 5-((5)-фторметил)овый эфир (4а5,46Н, 55, бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор8-(4-фтор-фенил)-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2оксо-2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
176 5-фторметиловый эфир (4а5,46Н,55,ба5,бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-46,12дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8пиридин-3—ил— 2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
177 5-((5)-фторметил)овый эфир (4а5,46Н, 55, бЬЕ,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор8-(3-фтор-фенил)-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2оксо-2,4а,46,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 39 028904
178 5-фторметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(4трифторметил-фенил)2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
179 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-4Ь,12дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-4а,6адиме т ил-8-ф енил4а,4Ь,5,б,ба,бЬ,8,9,9а,Ю,Юа,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
180 (4а5,4ЬН, 55, ба5, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-6Ь-(2-фтор-ацетил)-5гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
181 2- [ (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-ил]-2-оксо-этиловый эфир метансульфоновой кислоты
182 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -6Ь- (2хлор-ацетил)-8-(4-хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, 6Ь, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
183 (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-бЬ-(2-метилсульфанил-ацетил)4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
184 хлорметилтиоэфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-О-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
185 циклопропилметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
186 цианометиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-О-окса-б-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
187 карбамоилметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
- 40 028904
188 2,2,2-трифторэтиловый эфир (4а5, 4ЬК, 55, 6а5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
189 2-фтор-этиловый эфир (4аЗ, 4ЬН, 55, ба5, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
190 5-цианометиловый эфир (4а5, 4ЬИ, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
191 5-(2-фтор-этил)овый эфир (4аЗ, 4ЬН, 55, баЗ, бЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
192 5-(2,2,2-трифторэтил)овый эфир 4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлорфенил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
193 5-карбамоилметиловый эфир (4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
194 З-проп-2-иниловый эфир (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
195 5-циклобутиловый эфир (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
196 5-(2-оксо-пропил)овый эфир (4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, бЬН, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а, 6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11, 12тетрад екагидро—7—окса— 8 — аза—пенталено [2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
197 метиловый эфир 4а5,4ЬН, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлорфенил) -4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
- 41 028904
198 цианометил-метил-амид (4аЗ,4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
199 3-метиловый эфир (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
201 (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -6Ьацетил-8-(4-хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5,6, ба, бЬ, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-2-он
202 1,1-диметил-проп-2-иниловый эфир (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -8- (4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
203 1,1-диметил-аллиловый эфир (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а,10,10а, ЮЬ,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1— а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
Другие предпочтительные соединения общей формулы (I), которые были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примерах, представляют собой следующие:
Химическое название
диметиламид (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты цианометиловый эфир
(4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -8- (3,З-Диметилбутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты (4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, 6ЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -8- (2-этил-бутил) 4Ь,12-дифтор-бЬ-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-4а,ба-диметил4а, 4Ь, 5, б, ба, бЬ, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
цианометиловый эфир
(4аЗ, 4ЬЕ, 53, баЗ, бЬЕ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карбоновой кислоты
- 42 028904
В соответствии с аналогичными процедурами и способами, описанными в настоящей заявке, могут быть получены предпочтительные соединения по настоящему изобретению, перечисленные ниже:
Химическое название
3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-пропил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-пиридин-3-ил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиазол-4-ил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-8-оксазол-2-ил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬИ, 53, баЗ, бЬИ, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тиазол-2-илметил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-8-(2-имидазол-1-ил-этил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(З-пиридин-З-ил-пропил)2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
(4аЗ, 4ЬН, 53, баЗ, 6ЪК, 9аЗ, ЮаЗ, ЮЬЗ, 123) -4Ь, 12-дифтор-8фуран-3-ил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 43 028904
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-8-(1Н-индол-3-илметил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-хинолин-7-илметил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензотиазол-2илметил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-хинолин-5-илметил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-хинолин-2-илметил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8-бензофуран-З-ил· 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 44 028904
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, баЗ, 6ЪК, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125)-8бензо[1,3]диоксол-5-ил-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а, 4Ь, 5, б, ба, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ
карботиокислоты
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-8-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1Н-индол-3илметил) -2,4а, 4Ь, 5, 6, ба, 8,9, 9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ карботиокислоты
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1Н-имидазол-4илметил) -2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ карботиокислоты
5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-8-(1Н-имидазол-2-илметил)-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬН, 55, 6а5, 6ЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -8- (4-хлор-фенил) 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8,9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-п-толил2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-8-(4-метокси-фенил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬН, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-о-толил2,4а, 4Ь, 5, 6, 6а, 8, 9, 9а, 10, Юа, ЮЬ, 11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты 5-фторметиловый эфир
(4а5,4ЬК, 55, баЗ, бЬИ, 9а5, ЮаЗ, ЮЬЗ, 125) -4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-8-(3-метокси-фенил)-4а,ба-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11, 12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карботиокислоты
- 45 028904
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, либо как таковое, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить как отдельное активное вещество или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая такие, которые используются в настоящее время для лечения респираторных расстройств, например, бета2-агонисты, антимускариновые средства, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (Р38 МАР киназ), ингибиторы субъединицы бета каппа-В киназы ядерного фактора (ΙΚΚ2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (ΗΝΕ), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΆΙΌ) и регуляторы образования слизи.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с (П-агонистом. выбранным из группы, включающей кармотерол, ΟδΚ-642444, индакатерол, милветерол, арформотерол, формотерол, салбутамол, левалбутерол, тербуталин, ΆΖΌ-3199, ΒΙ-1744-СЬ, ΌΆδ-100977, бамбутерол, изопротеренол, прокатерол, кленбутерол, репротерол, фенотерол и ΆδΡ-1020 и их соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с антимускариновым средством, выбранным из группы, включающей соли аклидиниума, тиотропиума, ипратропиума, троспиума, гликопиррониума и окситропиума.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с ингибитором ΡΌΕ4, выбранным из группы, включающей ΆΝ-2728, ΆΝ-2898, ΟΒδ-3595, апремиласт, ΕΌΒ-353, ΚΡ-66490, Κ-34, ΌΑδ-37779, ΙΒΡΒ-211913, Ά^Ό-12-281, ципамфиллин, циломиласт, рофлумиласт, ΒΆΥ19-8004 и δΟΗ-351591, ΆΝ6415, индус-82010, ΤΡΙ-ΡΌ3, ΕΌΒ-353, СС-11050, ΟδΚ-256066, оглемиласт, ОХ-914, тетомиласт, МЕМ1414 и КРЬ-554.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с ингибитором Р38 МАР киназы, выбранным из группы, включающей семапимод, талмапимод, пирфенидон, РН-797804, ΟδΚ-725, минокин и лосмапимод и их соли.
В предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению с ингибитором ΙΚΚ2.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению с ингибитором ΗΝΕ, выбранным из группы, включающей ААТ, АОС-7828, Аэрива, ΤΆΡΙ, ΆΕ-3763, ΚΚΡ109, АХ-9657, ΡΘΕ-6014, АБК-002, АОТС-0106, респрива, ΆΖΌ-9668, земаира, ААТ ГУ, ΡΟΧ-100, элафин, δΡΗΌ-400, проластин С и проластин для ингаляций.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с модулятором лейкотриенов, выбранным из группы, включающей монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с МАЮ, выбранным из группы, включающей ибупрофен и кетопрофен.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации соединения по настоящему изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с регулятором образования слизи, выбранным из группы, включающей ΙΝδ-37217, диквафосол, сибенадет, Сδ-003, талнетант, ΌΝΚ-333, ΜδΙ-1956 и гефитиниб.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для снижения количества, активности и движения воспалительных клеток ίη νίΐτο и/или ίη νίνο.
Настоящее изобретение также направлено на соединения по настоящему изобретению для применения в профилактике или лечении любого заболевания, где вовлечено снижение количества, активности и движения воспалительных клеток.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению для профилактики и/или лечения любого заболевания, где вовлечено снижение количества, активности и движения воспалительных клеток.
В частности, соединения по настоящему изобретению, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами, можно вводить для профилактики и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и
ί'ΟΡΙλ
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения любого заболевания, где вовлечено снижение количества, активности и движения воспалительных клеток.
- 46 028904
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики и/или лечения любого заболевания, где вовлечено снижение количества, активности и движения воспалительных клеток, при этом указанный способ включаем введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические препараты соединений по настоящему изобретению, подходящие для введения путем ингаляции, путем инъекции, пероральным или интраназальным путем.
Препараты для введения путем ингаляции включают порошки для ингаляции, пропеллентсодержащие аэрозоли с отмеренными дозами или не содержащие пропеллентов композиции для введения путем ингаляции.
Настоящее изобретение также направлено на устройство, которое может представлять собой одноили многодозовый ингалятор сухого порошка, ингалятор с отмеренными дозами или небулайзер, в частности, небулайзер мягкого орошения, включающий соединение по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также направлено на набор, включающий фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами, и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, ингалятор с отмеренными дозами или небулайзер.
Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с различными стадиями синтеза, которые осуществляют в соответствии с традиционными способами и процедурами, которые описаны ниже.
В одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения общей формулы (I'), где Κ1=-(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, η и η'=0, Ζ и К3 имеют значения, определенные выше, который включает преобразование гидроксильной группы 2-гидроксиацетильного фрагмента в положении 6Ь соединений общей формулы (VI) в удаляемую группу (ЬО) соединений общей формулы (XI)
где ЬО может быть заменена нуклеофилом, или где после введения ЬО в С21 гидрокси фрагмент можно осуществить восстановительно-окислительную реакцию с получением соответствующего метилкетона.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (I'), где Κ1=-(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, η и η'=0, Ζ и К3 имеют значения, определенные выше, который включает:
взаимодействие соединения формулы (VI) с получением соединения общей формулы (XII)
обработку соединения формулы (XII) одним или несколькими эквивалентами активатора кислоты и затем нуклеофилом.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (I'), где Κ1=-(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, где η=η'=0, Ζ=δ и К3 имеет значение, определенное выше, который включает: взаимодействие соединений формулы (VI) в условиях окисления с получением промежуточных соединений общей формулы (XII); преобразование их в соединения общей формулы (XIII)
алкилирование соединения формулы (XIII).
- 47 028904
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (νΙ)
который включает взаимодействие соединения общей формулы (ΙΥ)
с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ТНР), с получением соединения формулы (V)
необязательную дальнейшую функционализацию соединения формулы (V) и удаление защиты. Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения общей формулы (νΙ),
который включает взаимодействие соединения формулы (νΙΙ)
с соединением формулы (X)
(X)
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения общей формулы (νΙ), который включает взаимодействие соединения формулы (νΙΙ) с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΓ) с получением соединения формулы (νΙΙΙ)
защиту соединения формулы (νΙΙΙ) с получением соединения формулы (ΙΧ)
необязательную дальнейшую функционализацию соединения формулы (ΙΧ) и удаление защиты.
- 48 028904
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (Ι'), где Κι=-^Η2)η-Ζ-^Η2)η-Κ3, η и η'=0, Ζ=Ο и К3=Ас, который включает взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (Ιν) с гидроксиламинами формулы (X).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (Ι'), где Κι=-^Η2)η-Ζ-^Η2)η-Κ3, η=0, η'=1, К3=Е, который включает:
взаимодействие соединения (νΙΙ) с мезилхлоридом и ГЯРНА в безводном ацетонитриле;
ΐη δΐΐπ добавление тетра-н-бутиламмонийфторида (ТВАЕ) и ΚΙ и реакцию циклоприсоединения полученного промежуточного соединения (Χν)
с IΙΟ-ΝΙΙ-ΤΙ1Р.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (Ι'), где Κι=-^Η2)η-Ζ-^Η2)η-Κ3, где η=1, η'=0, Ζ=Ο, Κ3=Η и Х=С1, как указано на схеме, путем взаимодействия соединения формулы (Ι'), где η=1, η'=0, Ζ=Ο, К3=Ас и Х=Н, с метансульфонилхлоридом в присутствии
которые взаимодействуют с агентом хлорирования и, после гидролиза ацетилового эфира путем обработки основания, дают указанные выше соединения общей формулы (Ι').
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, все способы, описанные в настоящей заявке, осуществляют с соединениями и промежуточными соединениями, где X и Υ представляют собой фтор.
На основании вышеизложенного, специалистам в данной области должно быть понятно, что путем выбора исходного вещества с подходящей стереохимической конфигурацией можно получить любой из возможных стереоизомеров формулы (Ι).
Некоторые из способов, используемых для получения соединений формулы (Ι'), как показано на схеме 1, также применимы для соединений формулы (Ι).
Схема 1
- 49 028904
Схема 2
Процедура получения соединений по настоящему изобретению
В соответствии с конкретными вариантами воплощения, соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с различными путями, описанными в схеме 1, в зависимости от природы заместителей К1 и К2.
Путь А1 - взаимодействие соединений общей формулы (IV) с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ) с получением соединения формулы (V) легко можно осуществить в протонном растворителе, таком как ΕΐΟΗ, при температуре в пределах от 80 до 100°С. ТНР защитную группу сразу же отщепляли в реакционных условиях.
Эти соединения можно подвергнуть дальнейшей функционализации при помощи алкилгалогенидов, ацилгалогенидов, изоцианатов, карбамоилхлоридов или сульфонилхлоридов с использованием традиционных способов (I. МеТ. СЬет., 379-388, 1995; I. С. δ. СЬет. Сотт., 256-257, 1985) с получением соединений общей формулы (VI). Эти реакции обычно осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан (ЭСМ) или тетрагидрофуран (ТГФ), и при температуре в пределах от комнатной температуры (КТ) до температуры кипения с обратным холодильником. Основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, может потребоваться для промотирования реакции. Взаимодействие с арилгалогенидами можно осуществить в известных условиях катализируемого медью Ν-арилирования изоксазолидина (В1оог§. МеТ. СЬет. ЬеК, 2834, 2005). Сложный ацетиловый эфир легко может быть гидролизован с использованием стандартных условий для деацетилирования спиртов, например, обработка соединения основанием, таким как гидроксид натрия или калия или карбонат калия, в подходящем растворителе (например, метанол или этанол). Эта реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение времени от 1 до 5 ч, приводя к соединению общей формулы (VI).
Соединения общей формулы (IV) легко можно получить в соответствии со стандартными процедурами, описанными в литературе. Например, их можно получить путем обработки соединений общей формулы (III) основанием, таким как ацетат калия. Эту реакцию обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как диметилформамид (ΌΜΡ), и типично при температуре в пределах от 80 до 110°С, в течение времени от 0,5 до 4 ч.
Соединения формулы (III) легко можно получить из известных соединений известными способами, исходя из соединений общей формулы (II) (I. МеТ. СЬет. 1982, 25, 1492-1495).
Путь А2 - альтернативно, соединения общей формулы (VI) можно получить, начиная с взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (X) в присутствии параформальдегида, с использованием известных процедур образования изоксазолидина, путем циклоприсоединения нитронов (I. МеТ. СЬет., 25, 1492-1495, 1982). Взаимодействие легко осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол, при температурах в пределах от 80 до 100°С. Гидроксиламины формулы (X) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены с использованием процедур, хорошо известных специалистам в данной области, например, путем восстановления оксима при помощи восстановителя, такого как комплекс боран-пиридин (I. МеТ. СЬет., 40, 1955-1968, 1997), или путем взаимодействия О-тетрагидропиранилгидроксиламина с подходящим агентом алкилирования, таким как алкилгалогениды (СЬет. РЬагт. Ви11., 46, 966-972, 1998).
Соединения формулы (VII) можно получить путем гидролиза соединений формулы (IV). Эту реакцию предпочтительно осуществляют, подвергая соединения (IV) действию фермента, такого как иммобилизованная Липаза из СацФТа Ал^го^са (81§та А1ТпеЬ) (ТеКаЬеТгоц, 50, 13165-13172, 1994).
Путь А3 - соединения общей формулы (VIII) можно получить, начиная с взаимодействия соедине- 50 028904
ния формулы (VII) с ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ. Это взаимодействие легко можно осуществить в диоксане или в протонном растворителе, таком как ΕΐΟΗ, при температуре в пределах от 80 до 100°С. ТНР защитную группу сразу же отщепляют в реакционных условиях. Полученное соединение (VIII) можно легко и селективно защитить путем обработки дигидропираном в подходящем растворителе, таком как ЭСМ или ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы (IX). Реакция завершается через 0,5-3 ч. Соединения формулы (IX) можно подвергнуть дальнейшей функционализации при помощи алкилгалогенидов, ацилгалогенидов, изоцианатов, карбамоилхлоридов или сульфонилхлоридов, как описано в пути А1. ТНР защитную группу легко можно удалить путем обработки защищенного промежуточного соединения при помощи НС1 в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Эта реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение времени от 1 до 15 ч, приводя к соединению общей формулы (VI).
Путь А - преобразование гидроксильной группы 2-гидроксиацетильного фрагмента в положении 6Ь соединений общей формулы (VI) в удаляемую группу (ЬС) соединений общей формулы (XI) можно осуществить путем обработки соединений формулы (VI) метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом (МатсЬ'8, "ЛДуапссД Огдашс СЬетЫгу", ^|1су-!п1сг5с1спсс) в подходящем растворителе, таком как пиридин. Эту реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре в течение времени от 1 до 5 ч.
ЬС соединений общей формулы (XI) легко может быть замещена нуклеофилами, такими как галогенидные анионы, спирты, тиолы, тиокислоты, амины, амиды и карбанионы (ί. Огд. СЬет., 1042, 1999; ί. δΐβτοίά. ВюсЬет,13, 311-322, 1980), с получением соединения общей формулы (I) и (I'), где К4=-(СН2)п^(СН2)П'-К3, η и η'=0, Ζ и К3 имеют значения, определенные выше. Реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, ТГФ или ΌΜΡ, при температуре в пределах от 0 до 80°С в течение времени 1-5 ч, и ее можно промотировать основанием, таким как карбонат натрия или калия или гидрид натрия. После введения ЬС (например, мезилат) в С21 гидрокси фрагмент, окислительновосстановительную реакцию можно осуществить, например, при помощи избыточного количества иодида натрия, с получением соответствующего метилкетона. Полученный продукт можно подвергнуть дальнейшей функционализации путем модификации фрагмента, введенного через описанную выше реакцию нуклеофильного замещения.
Путь В - взаимодействие соединений формулы (VI) в хорошо известных условиях окисления с получением промежуточных соединений общей формулы (XII). Эту реакцию обычно осуществляют на открытом воздухе при комнатной температуре в течение времени от 12 до 48 ч, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид натрия или калия.
Путь В1 - преобразование промежуточных соединенней формулы (XII) в соединения общей формулы (I) и (I'), где К1=-(СН2)п^-(СН2)П'-К3, η и η'=0, Ζ и К3 имеют значения, определенные выше, путем обработки кислоты (XII) одним или несколькими эквивалентами активатора кислоты, такого как карбонилдиимидазол или НАТИ. Реакцию обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как ΌΜΡ, при температуре в пределах от 0 до 80°С, в течение времени от 1 до 2 ч. Активированную кислоту можно подвергнуть взаимодействию с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты и амины. Реакцию можно промотировать при помощи основания, такого как карбонат натрия или калия, гидрид натрия, и она протекает при температуре в пределах от 0 до 20°С, в течение времени от 1 до 24 ч.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XII) можно преобразовать в соответствующий ацилхлорид в хорошо известных условиях, с использованием оксалилхлорида в подходящем растворителе, таком как ЭСМ. Активированное промежуточное соединение можно подвергнуть взаимодействию с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты, амины и карбанионы, такие как алкил, арил и гетероарил купраты или другие металлорганические соединения, описанные в литературе как подходящие для преобразования ацилхлоридов в соответствующие кетоны.
Промежуточные соединения формулы (XII) также можно преобразовать в соединения общей формулы (I) и (I'), где К^ДСНЮ^ДСНЮ-К^ η и η'=0, Ζ=Ο, и К3 имеет значение, определенное выше, путем обработки кислоты (XII) основанием, таким как карбонат калия, натрия или цезия и триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ЭМР или ацетонитрил, при температуре в пределах от 0 до 20°С. Иногда эти реакции алкилирования можно промотировать при помощи солей меди, таких как иодид меди, в присутствии КЕ Полученные продукты можно подвергнуть дальнейшей функционализации путем модификации фрагмента, введенного через описанную выше реакцию нуклеофильного замещения.
Путь В2 - преобразование промежуточных соединений формулы (XII) в соединения общей формулы (XIII), образованные путем взаимодействия кислоты (XII) с карбонилдиимидазолом или НАТИ, с последующим взаимодействием с натриевой солью тиоуксусной кислоты и/или безводным гидросульфидом натрия. Реакцию обычно осуществляют путем добавления раствора предварительно образованной соли в реакционном растворителе к раствору активированной кислоты при температуре в пределах от 0 до 20°С, или путем непосредственного добавления твердого безводного гидросульфида натрия. Промежуточное тиокислотное соединение (XIII), легко образуемое, ίη δίΐιι подвергают взаимодействию с алкилирующим реагентом, таким как бромалканы, приводя к тиоэфирам общей формулы (I) и (I'), где К^- 51 028904
(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, η и η'=0, Ζ=δ, и Κ3 имеет значение, определенное выше. Выбор подходящего бромалкана, такого как бром-хлорметан, позволяет получить соединения формулы (I) и (I'), где Κ1=-(ΟΗ2)η-Ζ(СН2)п-К3, η и η'=0, Ζ=δ, и К3 имеет значение, определенное выше, которые можно далее модифицировать. Например, взаимодействие этих соединений, в которых К3 представляет собой хлорметил, с иодидом калия, с последующей обработкой фторидом серебра, может дать возможность получения соединений формулы (I) и (I'), в которых К3=фторметил. Эти реакции хорошо известны специалистам в данной области (I. Меб. СНет., 37, 3717-3729, 1994). Альтернативно, тиокислотное промежуточное соединение (XIII) можно подвергнуть ΐη зйи взаимодействию с Г)МР раствором бромфторметана, обеспечивая беспрепятственное получение соединений формулы (I) и (I'), в которых К3=фторметил.
Путь С - взаимодействие промежуточных соединенней общей формулы (IV) с гидроксиламинами формулы (X) в присутствии параформальдегида с использованием известных процедур образования изоксазолидинов путем циклоприсоединения нитронов. Реакцию легко можно осуществить в протогенном растворителе, таком как этанол. Реакцию легко можно осуществить при высокой температуре, например, от 60 до 85°С, и она приводит к соединениям общей формулы (I) и (I'), где К4=-(СН2)п^-(СН2)П'-К3, где
η=1, η'=0, Ζ=Ο и К3=Ае.
Промежуточные соединения общей формулы (XIV) можно получить путем обработки соединений общей формулы (I) и (I'), где К4=-(СН2)п^-(СН2)П'-К3, где η=1, η'=0, Ζ=Ο, К3=Ае и Χ=Η, метансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как Г)МР, в присутствии основания, такого как пиридин. Реакция протекает при температуре в пределах от 80 до 100°С в течение времени от 1 до 5 ч.
Путем взаимодействия соединений формулы (XIV) в хорошо известных условиях получения хлоргидрина, исходя из соответствующего алкена, получают соединения общей формулы (I'), где К1=-(СН2)пΖ-^Η2)η'-Κ3, где η=1, η'=0, Ζ=Ο, Κ3=Η и Х=С1. Реакция включает использование агента хлорирования, такого как Ν-хлорсукцинимид или дихлор-5,5-диметилгидантоин, и ее промотируют кислотой, такой как перхлорная кислота. Реакцию обычно осуществляют в полярном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0 до 20°С, в течение времени от 1 до 4 ч. Ацетиловый эфир соединений формулы (XIV) легко может быть гидролизован с использованием стандартных условий деацетилирования спиртов, осуществления обработки, например, соединения основанием, таким как карбонат натрия или калия, в растворителе, таком как метанол или этанол. Эта реакция обычно протекает при низкой температуре, в пределах от 0 до 20°С, в течение времени от 0,5 до 2 ч.
Путь Г) - взаимодействие промежуточных соединенней общей формулы (VI) с ацилхлоридами с использованием известных процедур. Реакцию легко можно осуществить в ЭСМ, который используют в качестве растворителя, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатной температуре, в течение времени от 20 до 50 ч. Эта процедура обеспечивает соединения формулы (I'), где Κ.ι=-^Η2)η-Ζ(СН2)п-К3, η=1, η'=0, Ζ=Ο, К3 имеют значения, определенные выше.
Путь Е - взаимодействие соединения (VII) с мезилхлоридом и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (ГИРРА) в безводном ацетонитриле. Затем легко можно осуществить введение атома фтора путем добавления ΐη зйи тетра-н-бутиламмонийфторида (ТВАР) и XI и нагревания в течение времени от 8 до 20 ч. Реакция циклоприсоединения полученного промежуточного соединения (XV) с гидроксиламинами формулы (X) в присутствии параформальдегида в известных условиях, описанных в Пути С, дает соединения общей формулы (I'), где К.1=-(СН2)п^-(СН2)П'-К3, η=0, η'=1, К3=Р, и К2 имеет значение, определенное выше.
Гидроксиламины формулы (X) являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить в соответствии с различными путями синтеза, некоторые из которых хорошо известны специалистам в данной области.
В одном аспекте настоящего изобретения, пути синтеза для получения Гидроксиламинов формулы (X) представлены на схеме 3.
Схема 3
- 52 028904
Путь Ρ - взаимодействие соединений общей формулы (XVI) с гидроксиламингидрохлоридом (ΝΗ2ΟΗ НС1) в присутствии триэтиламина с получением оксима формулы (ХУЛ) легко можно осуществить в ЭСМ, который используют в качестве растворителя, при температуре в пределах от комнатной температуры до 50°С.
Эти соединения [оксимы общей формулы (ХУЛ)] можно восстановить до гидроксиламинов общей формулы (Ха), где Кх и Ку могут иметь различные значения в пределах настоящего изобретения, с использованием восстановителя, такого как, например, комплекс боран-пиридин и ΗΟ, в полярных протонных растворителях, таких как этанол, при комнатной температуре (ТеГгаЬебгоп 1992, Уо1. 47, № 17, 3557-3570; ί. Меб. СЬет. 1997, 40, 1955-1968). Соединения общей формулы (ХУ!) являются коммерчески доступными, или их можно получить путем окисления соединений общей формулы (ХУШ) при помощи хорошо известных процедур (например, окисление по методу Сверна: 1А.С.5., 2005, 127, 29, 10396).
Путь О - Альтернативно, соединения общей формулы (Ха) можно получить путем взаимодействия активированного соединения общей формулы (ΧΙΧ), где ЬО представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галогенид (С1, Βγ или Ι), мезилат, тозилат или другая удаляемая группа, с 0тетрагидропиранилгидроксиламином (ΝΗ2ΟΤΗΡ) с получением промежуточного соединения формулы (XX), с использованием хорошо известных процедур (РА.С.8. 2000, 122, 18, 4522; ТеГгаЬебгоп 1999, 55, 41, 12069), с последующим удалением защитной группы ТНР. Реакцию замещения легко можно осуществить в ЭМР, этаноле или ацетонитриле, которые используют в качестве растворителей, в присутствии различных типов оснований, таких как 1<2С.'О3, или ЭРНА, и при температурах в пределах от комнатной температуры до 80°С. Соединения общей формулы (ΧΙΧ) могут быть коммерчески доступными, или их можно получить исходя из спирта общей формулы (ΧνΙΙΙ) и преобразования гидроксильной группы в подходящую удаляемую группу с использованием процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Например, мезилаты удобно получать из спиртов (ΧνΙΙΙ) с использованием мезилхлорида и ΤΕА в ЭСМ (Огдашс ЬеГГегз 2002, νο1. 4, № 15, 2485).
Путь Н - Гидроксиламины общей формулы (ΧΡ), где К2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, можно получить исходя из соответствующих нитроарильных или нитрогетероарильных соединений. Например, нитросоединения (ΧΧΙ) легко можно восстановить до гидроксиламинов (5упГЬеПс Соттишсабопз 1997, Уо1. 27, № 20, 34 97-3504) с использованием ΒίΟ3 и ΚΒΗ4 в полярных протонных растворителях, таких как этанол, при комнатной температуре. Альтернативно, арил или гетероарил гидроксиламины (ΧΡ) легко можно получить путем восстановления нитросоединений (ΧΧΙ) при помощи гидразина в присутствии никеля Ренея в подходящей смеси растворителей, таких как этанол и дихлорметан (5упГЬе818 1984, 11, 938-941). В этой процедуре необходимо контролировать температуру в пределах от 0 до 10°С. В завершение, еще один удобный способ восстановления для получения соединения общей формулы (ΧΡ) включает восстановление соединений (ΧΧΙ) при помощи Ζη и ΝΗ4Ο (ТеГгаЬебгоп ЬеГГегз 2005, Уо1, 46, Ν° 35, 5913-5918; .Гос 1982, 47, 7, 1171) в различных полярных растворителях, таких как ацетон или этанол.
Путь Ь - Альтернативно, арил или гетероарил гидроксиламины общей формулы (ΧΡ), определенные выше, можно получить путем нуклеофильного ароматического замещения из арил или гетероарил электрон-обедненных хлоридов или фторидов при помощи гидроксиламина, с использованием способов, очевидных для специалистов в данной области. Например, взаимодействие соединения общей формулы (ΧΧΙΙ), где Υ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как хлор или фтор, с водным раствором гидроксиламина в этаноле (ί. Меб. СЬет. 2009, 52, 19, 5974) может дать гидроксиламины общей формулы (ΧΡ). Реакцию осуществляют при температуре кипения с обратным холодильником в в пределах времени от 6 до 10 ч. Различные способы (\УО 2006/74187; (2006); (А2) Ε^1ίδΗ) включают взаимодействие подходящих арил или гетероарил электрон-обедненных хлоридов или фторидов с гидрохлоридом гидроксиламина в полярных протонных растворителях, таких как изопропанол. Реакцию легко можно осуществить в условиях микроволнового нагревания при температуре 130°С, в пределах времени от 15 до 25 ч.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, при дозах в пределах от 0,001 до 1000 мг/день, более предпочтительно от 0,1 до 500 мг/день.
Когда их вводят путем ингаляции, доза соединений по настоящему изобретению предпочтительно находится в пределах от 0,01 до 20 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/день.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, можно вводить для профилактики и/или лечения любого обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническое обструктивное легочное заболевание (СОГЭ).
Однако соединения по настоящему изобретению можно вводить для профилактики и/или лечения любого заболевания, где вовлечено снижение количества, активности и движения воспалительных клеток.
Примеры таких заболеваний включают: заболевания с вовлечением воспаления, такие как астма и другие аллергические расстройства, СОГО, острый ринит; обратимое острое отторжение трансплантата и острые обострения некоторых аутоиммунных расстройств, заболевание трансплантат-против-хозяина
- 53 028904
при трансплантации костного мозга; аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный и другой артрит; кожные состояния, такие как системная красная волчанка, системный дерматомиозит, псориаз; воспалительное заболевание кишечника, воспалительные глазные заболевания, аутоиммунные гематологические расстройства и острые обострения рассеянного склероза; трансплантация почки, печени, сердца и других органов; острый глазной синдром Бехчета, эндогенный увеит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника и нефротический синдром; болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, множественная миелома и хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ); аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, ассоциированная с СЬЬ; лейкоз и злокачественная лимфома.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению можно вводить для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний, таких как астма и СОРЭ от средней тяжести до острых тяжелых состояний.
Настоящее изобретение далее будет описано при помощи следующих неограничивающих примеров.
В описанных экспериментальных процедурах могут быть использованы следующие аббревиатуры: ΤΕΑ = триэтиламин; ЭСМ = дихлорметан; КТ = комнатная температура; АеОЕ1 = этилацетат; ΌΜΡ = Ν,Ν-диметилформамид; ^ΜδО = диметилсульфоксид; НАТи = гексафторфосфат О-(7-азабензолтриазол1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония.
Получение (8δ,9δ,10Κ,13δ,14δ,17Κ)-17-(2-ацетокси-ацетил)-10,13-диметил-3,11диоксо-6,7,8,9,10,11,
12.13.14.15.16.17- додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 2).
К суспензии 2-((10К, 13δ,17К)- 17-гидрокси-10,13-диметил-3,11 -диоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,
16.17- додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 1) (2 г, 4,99 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (ΡΤδΑ) (200 мг, 1,051 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 0°С медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,4 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (130 мл) и полученную смесь экстрагировали ЭСМ (2x100 мл) и АеОЕ1 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЭСМ до ЭСМ АеОЕ1 50:50, с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г, количественный выход).
1,С-МЮ (ΕδI ΡОδ): 445,2 (МН+).
Получение (8δ,9δ,10К, 138,148,17К)-17-(2-ацетоксиацетил)-11 -гидрокси-10,13 -диметил-3 -оксо-6,7,8,
9.10.11.12.13.14.15.16.17- додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 3).
К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 2 (2,64 г, 5,97 ммоль) в ТГФ (15 мл) и МеОН (15,00 мл) добавляли борогидрид натрия (221 мг, 5,84 ммоль) порциями в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливали в 1 н раствор НС1 и лед (150 мл). Образовавшийся осадок экстрагировали АеОЕ1 (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ОСМ до ЭСМ/АеОЕ! 40:60, с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, выход 45,6%).
1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) м.д. 7,28 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 2,75-2,91 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,37 (ддд, 1Н), 2,18-2,21 (м, 3Н), 2,09-2,28 (м, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,74-1,98 (м, 3Н), 1,51-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,26-1,39 (м, 2Н), 1,11-1,19 (м, 1Н), 1,05 (с, 3Н).
1,С-МЮ (ΕδI ΡОδ): 445,2 (МН+).
Пример 2.
- 54
028904
Получение 2-((68,88,9К, 108,118,138,148)-6,9-дифтор-11 -гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксо-этилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 5).
К раствору (9К,108,118,138,17К)-17-(2-ацетоксиацетил)-9-хлор-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира масляной кислоты (промежуточное соединение 4) (2,48 г, 4,88 ммоль) в безводном ΌΜΡ (60 мл), в атмосфере азота, добавляли ацетат калия (3,83 г, 3 9,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в лед и насыщенный солевой раствор (200 мл) и водный слой экстрагировали ΑсΟΕΐ (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали с получением 2,55 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Η ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): м.д. 7,29 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 5,98-6,15 (м, 1Н), 5,68 (дддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,98-4,23 (м, 1Н), 2,56-2,83 (м, 1Н), 2,26-2,44 (м, 3Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 1,71-1,87 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н).
ЬС-М8 (Ε8Ι РΟ8): 421,97 (мН+).
Получение (68,88,9К, 108,118,138,148)-6,9-дифтор-11 -гидрокси-17-(2-гидрокси-ацетил)-10,13диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклопента[а] фенантрен-3 -она (промежуточное соединение 6).
К раствору промежуточного соединения 5 (2,55 г, 6,06 ммоль) в этаноле (100 мл), добавляли Липазу Саηб^ба АшагсНса (2 Ед./мг) (510 мг, 6,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 37°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывая метанолом, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ^СΜ/ΑсΟΕΐ 90:10 до ^СΜ/ΑсΟΕΐ 50:50, с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения (70,6% выход).
'Η ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): м.д. 7,29 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09-6,17 (м, 1Н), 5,67 (дддд, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,04-4,15 (м, 1Н), 2,56-2,79 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 1,76 (тд, 1Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н).
ЬС-М8 (Ε8Ι РΟ8): 379,99 (МН+).
Промежуточные соединения 7 и 8, представленные в табл. 1, были получены, как описано выше для промежуточных соединений 5 и 6, исходя из промежуточного соединения 3.
Таблица 1
Промежуточное соединение Структура Выход Аналитические данные
7 —О λ° 50% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 385,45 (МН+)
Ш ЯМР (300 МГц,
ХЛОРОФОРМ-ά) м.д. 7,32
(д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н) ,
6,29 (дд, 1Н) , 6,03 (т,
1Н), 5,02 (д, 1Н), 4, 88
(д, 1Н), 4,36-4,51 (м,
1Н), 2,55-2,73 (м, 1Н) ,
2,21-2,54 (м, 5Н), 2,19
(с, ЗН) , 2,05-2,18 (м,
1Н) , 1,66 (дд, 1Н) , 1,51
(с, ЗН), 1,28 (с, 1,04-1,44 (м, 4Н) ЗН) ,
8 он 94% ЪС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 343,2
ОъУ (МН+)
гН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6)
м.д. 7,34 (д, 1Н), 6, 83
(дд, 1Н) , б, 16 (дд, 1Н) ,
5,92 (τ, 1Н) , 4,80 (д,
1Н), 4,74 (τ, 1Н), 4,42
(дд, 1Н) , 4,23 (дд, 1Н) ,
4,15-4,23 (м, 1Н), 2,53-
2,67 (м, 1Н) , 2,43 (дд,
1Н), 1,94-2,39 (м, 5Н) ,
1,42-1,48 (м, 1Н), 1,39
(дд, 1Н), 1,17 (с, 0,74-1,33 (м, 5Н) ЗН) ,
- 55 028904
Пример 3.
Получение (68,88,9К,108,118,138,148)-17-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетил)-6,9-дифтор-11гидрокси-10,13-диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-она (промежуточное соединение 9).
К раствору соединения 6 (300 мг, 0,793 ммоль) в безводном ΌΜΕ (12 мл) добавляли имидазол (135 мг, 1,982 ммоль) и пиридин (0,321 мл, 3,96 ммоль), с последующим добавлением трет-бутилхлордиметилсилана (263 мг, 1,744 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Происходила полная конверсия.
Реакционную смесь разбавляли ΆοΟΕί и промывали водой, водный слой экстрагировали два раза ΆοΟΕί и затем объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенное вещество очищали через хроматографическую колонку с силикагелем (ΌΟΜ, ΏΟΜ/ΛοΟΕί 8:1) с получением 365 мг (выход 93%).
ЕС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 493,1 (МН+).
Пример 4.
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(3,3-диметил-бутил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 10).
Смесь соединения 6 (1,3 г, 3,4 4 ммоль), Х-(3,3-диметилбутил)гидроксиламина (826 мг, 7,05 ммоль) и параформальдегида (0,650 г, 21,64 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (^СΜ/ΜеΟН 98:2) с получением соединения 9 (1,56 г, 3,07 ммоль выход, 89%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,25 (дд, 1Н) 6,29 (дд, 1Н) 6,11 (с, 1Н) 5,49-5,79 (м, 1Н) 5,44 (д, 1Н) 4,77 (т, 1Н) 4,48 (дд, 1Н) 4,12-4,24 (м, 1Н) 4,12 (дд, 1Н) 3,43-3,60 (м, 1Н) 3,31-3,43 (м, 1Н) 2,54-2,72 (м, 3Н) 2,08-2,34 (м, 2Н) 1,80-2,01 (м, 2Н) 1,51-1,71 (м, 3Н) 1,49 (с, 3Н) 1,18-1,46 (м, 3Н) 0,86 (с, 9Н) 0,81 (с, 3Н). ЕС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 508,26 МН+.
[α]π25=+131,4 (с 0,213; СНС13).
Соединения, представленные в табл. 2, были получены, как описано выше для соединения 10, путем реакции циклоприсоединения промежуточного соединения 6, 8 или 9 с подходящим гидроксиламином или гидроксиламингидрохлоридом.
Конечные соединения очищали колоночной хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ.
- 56 028904
Таблица 2
- 57 028904
- 58 028904
), 5,43 (д, 1Н) ,
48-4,82 (м, 1Н) ,
02-4,29 (м, 2Н) ,
87-3,98 (м, 1Н) ,
86 (д, 1Н) ,3,73
ΙΗ), 3,32-3,54 2Η), 2,55-2,67
ΙΗ),2,45 (с,
(д,
(м,
(μ,
ЗН), 2,01-2,31 (м,
ЗН), 1,91 (д, ΙΗ),
1,48 (с, ЗН) , 1,331,73 (м, 4Η),
0,80(с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 480,34 МН+
[а]с 25=+84,1 (с 0,2
МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
РМЗО -ά6) м.д. 7,25
(дд, 1Н) , 6,29 (дд,
1Н) , б, 04-6,19 (м,
1Н), 5, 49-5,77 (м,
1Н), 5, 37-5,49 (м,
1Н), 4, 47 (д, 1Н) ,
4,16 -4,21 (м, 1Н) ,
4,12 (д, 1Н) , 3,25-
3, 42 (м, 2Н) , 2,57-
2, 68 (м, 1Н) , 1, 87-
2,25 (м, 4Н) , 1,50-
1, 69 (м ЗН) , 1,49
(с, ЗН) , 1,22 -1, 47
(м, 4Н) , 0,90 и 1,05
(д, ЗН) , 0,76 -0, 87
(м, 6Н)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 506,25 МН+
[а] с25=+15 1,5 (с 0,2 МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο· -ά6) ΐ м.д. 7,25
(дд, 1Н) , 6,29 (дд,
1Н) , 6,11 (с, 1Н) ,
5,48 -5,75 (м, 1Н) ,
5,38 -5,46 (м, 1Н) ,
4,71 -4,86 (м, 1Н) ,
4, 48 (дд, 1Н) , 4,15-
4,23 (м, 1Н) , 4,11
(дд, 1Н) , 3, 42 -3,58
(м, 1Н) , 3,32 -3, 42
(м, 1Н) , 2,57 (д,
2Н) , 2,35 -2,45 (м,
1Н) , 1,86 -2,19 (м,
6Н) , 1,51 -1,78 (м,
6Н) , 1,49 (с, ЗН) ,
1,34 -1,45 (м, 2Н) ,
1, 03 -1,22 (м, ЗН) ,
0, 82 (с, ЗН)
- 59 028904
20 ОН 39% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
ο=χί ___ 614,29 ΜΗ+
ΗΟνχ^· | ] н 'ί\ ϊ Су [θί]υ25 МеОН) =+208 ,5 (с 0,2
Ρ Η Λ° ΧΗ ЯМР (300 МГц,
\ ΌΜ5Ο- Об) м.д. 7,76-
Ρ 7, 90 (м, 2Η) , 7,32-
7,48 (μ, 2Η) , 7,25
(дд, ΙΗ) , 6, 30 (дд,
ΙΗ), 6,13 (с, ΙΗ) ,
5,48- 5,82 (μ, ΙΗ) ,
5,42 (дд, ΙΗ) , 4,63-
4,77 (μ, ΙΗ) , 4,10-
4,22 (μ, ΙΗ) , 3,71-
4,10 (μ, 4Η) , 3, 46-
3, 62 (μ, ΙΗ) , 3,35-
3, 46 (μ, ΙΗ) , 2,57-
2,70 (μ, ΙΗ) , 2,06-
2,36 (μ, 2Η) , 1,79-
1, 96 (μ, ΙΗ) , 1,57-
1, 67 (μ, 4Η) , 1,54
(с, 9Η) , 1,49 (с,
3Η) , 1,36-1,51 (μ,
ΙΗ) , 0,80 (с, 3Η)
21 ΟΗ 84% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ) :
547,99 ΜΗ+
Η0ν/ ХГСХ ΧΗ ЯМР (300 ΡΜ3Ο-ά6) м.д. МГц, 7,20-
г Τ Η 7,43 (μ, 5Η) , 6,30
(дд, ΙΗ) , 6, 12 (с,
Ρ ΙΗ), 5,50-5,81 (м,
ΙΗ), 5,43 (дд, ΙΗ) ,
4,54- 4,78 (μ, ΙΗ) ,
4,00- 4,23 (μ, 2Η) ,
3, 81- 3,97 (μ, 2Η) ,
3,74 (Д, ΙΗ) , 3,33-
3,59 (μ, 2Η) , 2,55-
2, 63 (μ, ΙΗ) , 2,01-
2,35 (μ, 3Η) , 1,77-
1, 96 (μ, ΙΗ) , 1,51-
1, 69 (μ, 3Η) , 1,49
(с, 3Η) , 1,35 -1, 46
(μ, ΙΗ) , 0,80 (с,
3Η)
22 χΧ ^δί 0 \ 86% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
644,0 (ΜΗ+)
Η°ν^ 1 1 Η ΚίΟΧ
,ηΜαΚι ] Ί Γ Η
с< Ρ
- 60 028904
40
68
71
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 522,13 МН+
[а]с 25=+133, 6 (с 0,2 МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ΏΜ3Ο -а6) м.д. 7,26
(дд, 1Н) , 6,29 (дд,
1Н) , 6,07-6,17 (м,
1Н), 5,48-5,79 (м,
1Н), 5,43 (дд, 1Н) ,
4,79 (т, 1Н), 4, 44
(дд, 1Н) , 4,16- -4,22
(м, 1Н), 4,12 (дд,
1Н) , 3,31-3,49 (м,
2Н) , 2,55-2,66 (м,
1Н) , 2,41-2,47 (м,
1Н) , 1,83-2,32 (м,
5Н) , 1,50-1,70 (м,
ЗН) , 1,49 (с, ЗН) ,
1, 11 -1,46 (м, 8Н) ,
0, 85 (т, 6Н), 0,81
(с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 570,18 МН+
[а]с25=+122,4 (С
0,149, СНС13)
2Н ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο· -ά6) м.д. 7,28-
7,34 (м, 2Н), 7,26
(дд, 1Н) , 7,15-7,22
(м, 2Н) , 6,30 (дд,
1Н) , 6,11 (с, 1Н),
5,48· -5,79 (м, 1Н),
5,43 (дд, 1Н), 4,57-
4, 82 (м, 1Н), 4,29
(дд, 1Н) , 4,11-4,22
(м, 1Н) , 3,98 (дд,
1Н) , 3,87 (Д, 1Н),
3,79 (д, 1Н), 3,31-
3,51 (м, 2Н), 2,55-
2, 68 (м, 1Н), 2,01-
2,32 (м, ЗН), 1,82-
1, 98 (м, 1Н), 1,51-
1,74 (м, 2Н), 1,48
(с, ЗН) , 1,29-1,44
(м, 2Н) , 1,25 (с,
9Н) , 0,80 (с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 556,25 МН+
[а] с25=+151,3 (с
0,147, СНС13)
ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,2 6 (дд, 1Н), 7,14-7,20
(м, 2Н), 7,06-7,14
(м, 2Н), 6,30 (дд,
1Н), 6,12 (с, 1Н),
5,49-5,77 (м, 1Н),
- 61 028904
5,43 (дд, 1Н) , 4, 66
(шир.с, 1Н) , 4,08-
4,31 (м, 2Н) , 3,92
(Д, 1Н), 3,85 (д,
1Н), 3,76 (д, 1Н) ,
3,33-3,51 (м, 2Н) ,
2,58-2,71 (м, 1Н) ,
2,44-2,48 (м, : 2 Η) ,
1,99-2,33 (м, ЗН),
1,80-1,98 (м, 1Н),
1,50-1,70 (м, 5Н) ,
1,47 (с, ЗН) , 1,31-
1,45 (м, 1Н) , 0,87
(т, ЗН), 0,80 (с,
ЗН)_
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 506,29 МН+
[а]с25=+97 ,8 (с 0,2 МеОН)
ХН ЯМР (300 МГц,
ΌΜ3Ο-ά6) м.д. 7,25
(дд, 1Н) , 6,29 (дд,
1Н), 6,11 (с, 1Н) ,
5,49-5,74 (м, 1Н) ,
5,43 (дд, 1Н) , 4,76
(τ, 1Н), 4,49 (дд,
1Н), 4,13-4,22 (м,
1Н), 4,12 (дд, 1Н) ,
3,41-3,61 (м, 1Н) ,
3,31-3,41 (м, 1Н) ,
2,54-2,69(м, 1Н) ,
2,31-2,44 (м, 1Н) ,
1,82-2,31 (м, 5Н) ,
1,50-1,76 (м, 6Н) ,
1,49 (с, Н) , 1,35-
1,46 (м, 1Н) , 0, 97-
1,30 (м, 6Н) , 0,81
(с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
494,17 МН+
[θί]η25=+242 ,2 (с
0,09, СНС13)
ХН ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,25
(дд, 1Н) , 6,29 (дд,
1Н), 6,11 (с, 1Н) ,
5,48-5,80 (м, 1Н) ,
5,44 (д, 1Н) , 4,78
(дд, 1Н) , 4, 47 (дд,
1Н), 4,11 -4,22 (м,
1Н), 4,12 (дд, 1Н) ,
3, 41-3,58(м, 1Н) ,
3,32-3,42 (м, 1Н) ,
2,55-2,71 (м, ЗН) ,
2,03-2,37 (м, 2Н) ,
1,83-2,03 (м, 2Н) ,
1,50-1,72 (м, 4Н) ,
1,49 (с, ЗН) , 1,27-
- 62 028904
- 63 028904
32
2Н) , 6,84 (м, 2Н) ,
6, 30 (дд, 1Н) , 6, 12
(с, 1Н) , 5,47 -5,79
(м, 1Н) , 5,42 (д,
1Н) , 4,50 -4,77 (м,
1Н) , 4,05 -4,26 (м,
2Н) , 3,94 (м, ЗН) ,
3,59- -3,86 (м, 2Н) ,
3,33- -3,46 (м, 1Н) ,
1, 98- -2,31 (м, ЗН) ,
1, 93 (д, : 1Н) , 1,51-
1,79 (м, 5Н) , 1,49
(с, ЗН) , 1,36 -1, 47
(м, ЗН) , 0,93 (т,
ЗН) , 0,80 (с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
534,28 МН+
[а]с25=+152 ,3 (с
0,23, МеОН)
ХН ЯМР (300 МГц,
ΌΜ3Ο-ά6) м.д. 7,25
(дд, 1Н), 6,29 (дд,
1Н), б,11(с, 1Н) ,
5,48-5,78 (м, 1Н) ,
5,44 (дд, 1Н) , 4,78
(τ, 1Н), 4,46 (дд,
1Н), 4,12 :-4,24 (м,
1Н), 4,12 (дд, 1Н) ,
3,42-3,57 (м, 1Н) ,
3,31-3,41 (м, 1Н) ,
2,56-2,74 (м, ЗН) ,
2,02-2,33 (м, 2Н) ,
1,83-1,97 (м, 2Н) ,
1,51-1,72 (м, 8Н) ,
1,49 (с, ЗН) , 1, 04-
1,46 (м, 7Н) , 0, 83-
0,97 (м, 2Н) , 0,81
(с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
567,23 М+
[а]с25=+110 (с 0,26,
МеОН)
ХН ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,55
(Д, 1Н), 7,38 (д,
1Н), 7,28 (дд, 1Н) ,
7,22 (с, 1Н) , 7,13
(ддд, 1Н), 7,00
(ддд, 1Н), 6,32 (дд,
1Н), 6,14 (с, 1Н) ,
5,49-5,81 (м, 1Н) ,
5,45 (дд, 1Н) , 4, 65
(шир.с, 1Н) , 3,83-
4,38 (м, 5Н) , 3,72
(с, ЗН), 3,30 -3, 49
(м, 2Н), 2,55 -2, 69
(м, 1Н), 1,95 -2,36
(м, 4Н), 1,52 -1,71
- 64 028904
(м, ЗН), 1,50 (с,
ЗН), 1,41 (дд, 1Н),
0,82 (с, ЗН)
33
80'
ЬС-МЗ (Ε3Ι 518,11 МН+ [а]с 25=+108,5 0,24, МеОН)
(300
ХН ЯМР ΌΜ3Ο-ά6)
(Д, 1Н),
1Н),б,11 (с
1Н)
34
34'
РОЗ) :
м.д.
6,29
МГц, 7,25 (ДТ, 1Н) ,
48-5,86 (м, 1Н) ,
43 (д, 1Н) , 4,76 и
83 (т, 1Н) , 4,30-
67 (м, 1Н) , 4,05-
24 (м,
),4,08(дд, 1Н) ,
35-3,60 (м, 2Н) ,
55-2,75 (м, 2Н) ,
18-2,37 (м, 1Н) ,
10 (шир.с, 2Н) ,
81-2,05 (м, 2Н) ,
32-1,68 (м, 5Н) ,
48 (с, ЗН) , 1, 12-
32 (м, 4Н) , 0, 93-
12 (м, ЗН) , 0,79 и
82 (с, ЗН) , 0,58-
90 и 0, 84-0, 9 6 (м,
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 543,24 МН+
[а]с 23=+136, 9 (с 0,3, МеОН)
ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 8,33-
8, 48 (м, 2Н), 7,60
(ДТ, 1Н) , 7,29 (ддд,
1Н) , 7,25 (дд, 1Н),
6,29 (дд, 1Н), 6,11
(с, 1Н) , 5,49-5,80
(м, 1Н) , 5,44 (дд,
1Н) , 4,83 (т, 1Н),
4,51 (дд, 1Н), 4,14-
4,23 (м, 1Н), 4,13
(дд, 1Н) , 3,44-3,57
(м, 1Н) , 3,33-3,44
(м, 1Н) , 2,57-2,81
(м, 5Н) , 2,06-2,33
(м, 2Н) , 1,86-2,03
(м, 2Н) , 1,69-1,85
(м, 2Н) , 1,51-1,69
(м, ЗН) , 1,49 (с,
ЗН) , 1,42 (дд, 1Н),
0, 82 (с, ЗН)
- 65 028904
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
520,17 МН+
[а]с 25=+123, 8 (с 027,
МеОН)
ХН ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,25
(дд, 1Н), 6,29 (дд,
1Н), б,11(с, 1Н) ,
5,50-5,80 (м, 1Н) ,
5,45 (дд, 1Н) , 4, 81
(τ, 1Н), 4,43 (дд,
1Н), 4,14 -4,24 (м,
1Н), 4,14 (дд, 1Н) ,
3,47-3,64 (м, 1Н) ,
3,33-3,47(м, 1Н) ,
2,89-3,10 (м, 1Н) ,
2,76-2,89 (м, 1Н) ,
2,58-2,70 (м, 2Н) ,
2,38-2,46 (м, 1Н) ,
1,85-2,35 (м, 4Н) ,
1,53-1,72 (м, ЗН) ,
1,49 (с, ЗН) , 1,43
(дд, 1Н) , 0, 82 (с,
ЗН)
ьс-м 3 (Ε3Ι РОЗ) :
518, 25 МН+
[οί] с25=+12 2, 2 (с
0,1435, МеОН)
2Н ЯМР 300 МГц,
ЬМЗО -а6) м.д. 7,57
(с, 1Н) , 7,26 (дд,
1Н) , 7,12 (т, 1Н) ,
6, 83 (с, 1Н) , 6,30
(дд, 1Н) , 6, 12 (с,
1Н) , 5,50 -5,83 (м,
1Н) , 5,45 (дд, 1Н) ,
4,86 (т, 1Н) , 4,45
(дд, 1Н) , 4,01 -4,24
(м, 4Н) , 3,35 -3,51
(м, 2Н) , 3,03 -3,21
(м, 1Н) , 2,87 -3, 03
(м, 1Н) , 2,58 -2,71
(м, 1Н) , 1,86 -2,30
(м, 4Н) , 1,52 -1,76
(м, ЗН) Г 1,49
(с,ЗН), 1 ,42 (дд,
1Н) , 0,82 (с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 565,27 МН+
[а]с25=+193,2 (с
0,25, МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ΏΜ3Ο -а6) м.д. 8, 89
(дд, 1Н) , 8,55 (ДТ,
1Н) , 7,97 (д, 1Н) ,
7,70 (дд, 1Н) , 7,54
(дд, 1Н) , 7,49 (дд,
1Н) , 7,27 (дд, 1Н) ,
- 66 028904
6,32 (дд , 1Н) , 6, 14
(с, 1Н) 5,49 -5,80
(м, 1Н), 5,42 (дд,
1Н), 4, 53 (шир.с,
1Н), 4,38 (д, 1Н) ,
4,29 (д, 1Н) , 4,09-
4,22 (м, 1Н) , 3, бб-
3,91 (м, 2Н) , 3,53
(шир.с, 1Н) , 3,37
(шир.с, 1Н) , 2,54-
2,70 (м, 1Н) , 2,15-
2,35 (м, ЗН) , 1, 83-
1,97 (м, 1Н) , 1,52-
1,72 (м, ЗН) , 1,49
(с, ЗН), 1,39 -1, 46
(м, 1Н), ЗН) 0,78 (с,
38 он 29% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ) :
521,22 МН+
[οί] с25=+17 2,7 (с
/ж! - Т7 0,33, МеОН)
| | н [ у,'\ ХН ЯМР (300 МГц,
р н ХлХлХ ΌΜ3Ο-ά6) м.д. 7,73
(Д, 1Н), 7,69 (д,
О γ 1Н), 7,26 (дд, 1Н) ,
Р 6,30 (дд , 1Н) , 6, 12
(с, 1Н), 5,49 -5,79
(м, 1Н), 5,44 (дд,
1Н), 4,81 (т, 1Н) ,
4,38 (дд, 1Н) , 4,07-
4,23 (м, 1Н) , 4,06-
4,39(м, 2Н) , 3,99
(дд, 1Н) , 3,53-
3,74(м, 1Н) , 3,41-
3,53 (м, 1Н) , 2,56-
2,71(м, 1Н) , 2,07-
2,36 (м, ЗН) , 1, 82-
1,97 (м, 1Н) , 1,51-
1, 69 (м, ЗН) ,
1,49(с, ЗН) , 1,38-
1,47 (м, 1Н) , 0,81
(с, ЗН)
Пример 5.
Получение 2-[(4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорбензил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а] фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира метансульфоновой кислоты (соединение 39).
К раствору соединения 21 (200 мг, 0,365 ммоль) в безводном пиридине (8 мл) в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (0,057 мл, 0,730 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (0,057 мл, 0,730 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч.
Реакционную смесь выливали в 2н. раствор НС1 (80 мл) и лед и образовавшийся осадок фильтровали и промывали охлажденным 1н. раствором НС1 и водой; затем отфильтрованное твердое вещество растворяли в ОСМ. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 222 мг желаемого соединения 74 (выход 97%).
ЬС-М8 (ΕδI ΡОδ): 626,3 (МН+).
Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ, 10Ьδ, 12δ)-6Ь-ацетил-8-(4-хлорбензил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 40).
Соединение 39 (308 мг, 0,492 ммоль) растворяли в ацетоне (12 мл) и добавляли иодид натрия (738 мг, 4,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь раз- 67 028904
бавляли ΛοΟΙΤ (80 мл), промывали насыщенным раствором Νη282Ο3 до исчезновения иода, затем насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический слой сушили над Νη28Ο4 и упаривали с получением 224 мг неочищенного вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ, с получением 65 мг чистого соединения 75 (выход 25%).
1Н ЯМР (300 МГц, 1).\18()-б„) м.д. 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,48-5,80 (м, 1Н), 5,43 (шир.с, 1Н), 4,07-4,27 (м, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,44-3,57 (м, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 2,56-2,76 (м, 1Н), 2,05-2,36 (м, 3Н), 1,91 10-2,04 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,52-1,69 (м, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,43 (дд, 1Н), 0,79 (с, 3Н).
ЬС-М8 (Е8! ΡΟ8): 532,28 (МН+).
[α]π25=+285,8 (с 0,11, СНС13).
Пример 6.
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорбензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а] фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 41).
К раствору соединения 21 (1,55 г, 2,83 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30,0 мл) при 0°С добавляли по каплям 6н. раствор гидроксида натрия (1,414 мл, 8,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 56 ч. Тетрагидрофуран выпаривали, водный слой подкисляли до рН 1 и экстрагировали АсΟЕί (100 мл х3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле в ^СМ/АсΟЕί/ΗСΟ2Η 60:39,5:0,5, с получением 1,11 г чистого соединения (Κί=0,34 в ^СМ/АсΟЕί/ΗСΟ2Η 50:49,5:0,5).
ЬС-М8 (Е8I ΡΟ8): 534,2 (МН+).
Соединения, представленные в табл. 3, были получены, как описано выше для соединения 41:
Таблица 3
Соединение Структура Выход Аналитические данные
42 Ё 89% ЬС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 494.2 (МН+)
43 уМпх Ё 62% ЬС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 518.1 (ΜΗ+)
44 Ё 55% ЬС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 506.1 (ΜΗ+)
45 Ё 41% БС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 490.1 (ΜΗ+)
46 ОН "•γΑφΐΆλЁ 20% БС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 520.1 (ΜΗ+)
47 ОН Ё 99% БС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 530.1 (ΜΗ+)
48 Ё 96% БС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 480.1 (ΜΗ+)
49 ОН Ё 71% БС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 492.1 (ΜΗ+)
50 ОН Ё 43% ЬС Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 542.1 (ΜΗ+)
- 68 028904
- 69 028904
Пример 7.
Ρ 41
Ρ 71
Получение δ-(2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)ового эфира (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8(4-хлорбензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (соединение 71).
К раствору соединения 41 (300 мг, 0,562 ммоль) в безводном 1)МР (11,2 мл), в атмосфере азота, добавляли ΗАΤυ (235 мг, 0,618 ммоль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (0,062 мл, 0,562 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 40 мин, после чего преобразование в активированный сложный эфир было завершено. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по порциям ΝπδΙΙ (94 мг, 1,685 ммоль). Раствор, который становился темно-зеленым, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли по каплям 4-хлор-1,3-диоксолан-2-он (206 мг, 1,685 ммоль), с последующим добавлением ΚΙ (46,6 мг, 0,281 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли АсОБ! (70 мл) и смесь промывали насыщенным солевым раствором; водный слой экстрагировали АсОИ! (2x70 мл) и объединенные органические экстракты промывали 1 н раствором ΗΟ и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №^О4 и упаривали, с получением 940 мг неочищенного вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от БСМ/АсОВ! 30:1 до БСМ/АсОВ! 5:1, с получением 320 мг желаемого соединения. Это вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: вода/АСN без кислотной добавки) с получением 140 мг твердого вещества (выход 39%). 1Н-ЯМР анализ показал присутствие альдегида, образованного в результате гидролиза карбоната.
1Η ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б6) м.д. 7,18-7,42 (м, 5Н), 6,26-6,38 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,45-5,80 (м, 2Н), 4,88 и 4,92 (т, 1Н), 4,33 и 4,42 (дд, 1Н), 4,09-4,24 (м, 1Н), 3,99 и 4,02 (д, 1Н), 3,84 и 3,85 (д, 1Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 1,97-2,34 (м, 4Н), 1,52-1,91 (м, 4Н), 1,48 и 1,49 (с, 3Н), 0,90 и 0,92 (с, 3Н).
ЬС^ (ΕδΙ ΡΟδ): 636,35 (МН+).
Пример 8.
Получение метоксиметиламида (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорбензил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 72).
К раствору соединения 41 (300 мг, 0,562 ммоль) в безводном 1)МР (10,6 мл), в атмосфере азота, добавляли ΗАΤυ (235 мг, 0,618 ммоль), с последующим добавлением Ν-метилморфолина (0,062 мл, 0,562 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 40 мин, после чего преобразование в активированный сложный эфир было завершено. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (164 мг, 1,685 ммоль) с последующим добавлением ΤΕА (0,313 мл, 2,247 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидрохлорида НО-диметилгидроксиламина (164 мг, 1,685 ммоль) и ΤΕА (0,313 мл, 2,247 ммоль) и смесь нагревали при 65°С в течение 5 ч. Преобразование было завершено. Смесь разбавляли АсΟΕΐ (60 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (60 мл). Водный слой экстрагировали АсΟΕΐ (2x60 мл) и затем органические экстракты промывали 1 н раствором ΗΟ, сушили над ΝπτδίΕ и упаривали. Неочищенное вещество (700 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (нейтральная подвижная фаза), с получением 96 мг чистого твердого вещества (выход 30%).
1Η ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-б6) м.д. 7,27-7,39 (м, 4Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,465,75 (м, 1Н), 5,36 (д, 1Н), 4,02-4,21 (м, 1Н), 3,72-3,97 (м, 3Н), 3,38-3,63 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,98 (шир.с, 3Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,03-2,34 (м, 3Н), 1,69-2,01 (м, 2Н), 1,51-1,68 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31-1,46 (м, 1Н), 0,87 (с, 3Н).
ЬС^ (ΕδΙ ΡΟδ): 577,29 МН+.
[α]ο 25=+ 122,1 (с 0,134, СЖЬ).
- 70 028904
Пример 9.
Получение фторметилового эфира (4аЗ,4ЪК,5З,6аЗ,6ЪК,9аЗ,10аЗ,10ЪЗ,12З)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен-2-илметил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7 окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъ-карбоновой кислоты (соединение 73).
К раствору соединения 44 (150 мг, 0,297 ммоль) в безводном ΌΜΕ (3 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат натрия (157 мг, 1,483 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь охлаждали до 0°С и добавляли бромфторметан (0,371 мл, 0,742 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч; затем добавляли дополнительное количество 2 М раствора бромфторметана (0,371 мл, 0,742 ммоль) в ΌΜΕ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденный раствор НС1 (1 мл 1 н НС1 и 19 мл воды) и водную фазу экстрагировали АсОЕ! (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили (ЫагЗОд) и концентрировали. Неочищенное вещество (162 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ОСМ/АсОЕ! 97:3 до ОСМ/АсОЕ! 84:16, с получением 92 мг чистого соединения (выход 58%; Ρί=0,39 в АсОЕЕОСМ 20:80).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗОЧ) м.д. 7,39 (дд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,76-7,02 (м, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,89 (дд, 3Н), 5,53-20 5,73 (м, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,12-4,28 (м, 1Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 3,48-3,65 (м, 2Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,04-2,33 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, 1Н), 1,54-1,83 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35-1,48 (м, 1Н), 0,94 (с, 3Н).
ЕС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 538,28 МН+.
[α]η25=+46,49 (с 0,111; СНС13).
Соединения, представленные в табл. 4, были получены, как описано выше для соединения 73, с использованием подходящего агента алкилирования.
Таблица 4
Соединение Структура Выход Аналитические данные
74 г 64% ЪС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 550,31
0 Д МН+
[а]п 25=+222,5 (с 0, СНС1з) 0 64;
Т Ё Т н 2Я ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
ОТ Ё Мб) м.д. 7,27-7,35 (м,
2Н) , 7,25 (дд, 1Н) ,
6,98-7,16 (м, 2Н) , 6,29
(дд, 1Н) , 6, 12 (с, 1Н) ,
5,86 (дд, 1Н) , 5, 80
(дд, 1Н), 5,52-5,76 (м,
1Н) , 5,50 (дд, 1Н) ,
4,09-4,24 (м, 1Н), 3, 92
(д, 1Н), 3,84 (д, 1Н),
3,42-3,69 (м, 2Н) ,
2,55-2,71 (м, 1Н) ,
2,05-2,36 (м, 2Н) ,
1,77-1,92 (м, 1Н),
1,53-1,77(м, 4Н) , 1,49
(с, ЗН), 1,39-1,47 1Н), 0,94 (с, ЗН) (м,
- 71 028904
75 ΟΝ 75% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 5 57,3
\ О МН+
[α]η 25=+112,3 (с МеОН) 0,2
ΧΖί %й 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Ё Мб) м.д. 7,20-7,39 (м,
ЗН) , 7,09 (т, 2Н) , 6,29
(дд, 1Н) , 6,12 (с, 1Н),
5,54-5,79 (м, 1Н), 5, 52
(д, 1Н) , 5,11 (д, 1Н) ,
5,05 (д, 1Н), 4,08- 4,22
(м, 1Н) , 3, 93 (д, 1Н) ,
3,82 (д, 1Н), 3,51- 3,59
(м, 1Н) , 2,53-2,63 (м,
1Н) , 2,36-2,45 (м, 1Н) ,
2,22-2,36 (м, 2Н) ,
2,04-2,21 (м, 1Н) ,
1,59-1,91 (м, ЗН) ,
1,33-1,59 (м, 2Н) , 1,49
(с, ЗН), 0,93 (с, ЗН)
76 ΟΝ 37% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 545,04
\ О МН+
[α]ϋ25=+74,80 (с 0,2
! Χϊ X / МеОН)
ί Хт ч 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Ё Ме) м.д. 7,35-7,42 (м,
1Н) , 7,26 (дд, 1Н) ,
6,84-6,99 (м, 2Н), 6, 30
(дд, 1Н) , 6,12 (с, 1Н) ,
5,55-5,80 (м, 1Н) ,
5,50-5,55 (м, 1Н), 5, Об
(с, 2Н), 4,12-4,28 (м,
1Н) , 3,93-4,12 (м, 2Н) ,
3,45-3,68 (м, 2Н) ,
2,55-2,63 (м, 1Н) ,
2,02-2,33 (м, ЗН) ,
1,81-2,02 (м, 1Н) ,
1,59-1,81 (м, 2Н) , 1,49
(с, ЗН) , 1,32-1,47 2Н) , 0, 93 (с, ЗН) (м,
Пример 10.
Получение δ-фторметилового эфира (4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬК,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-дифтор-8фуран-2-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (соединение 77).
Смесь соединения 45 (453 мг, 0,925 ммоль), НАТи (387 мг, 1,018 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,102 мл, 0,925 ммоль) в безводном ОМЕ (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 1,5 ч, и ЬС-М5 анализ показал образование желаемого активированного сложного эфира (конверсия 93%). Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли безводный гидросульфид натрия, (156 мг, 2,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли 2 М раствор бромфторметана (1,388 мл, 2,78 ммоль) в ОМР и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество бромфторметана (0,463 мл, 0,925 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли АсОЕД (130 мл) и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№25О4) и концентрировали. Полученную неочищенную смесь (561 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от АсОЕД/петролейный
- 72 028904
эфир 5:95 до ЛеОЕСпетролейный эфир 30:70 и затем ОСМ, с получением 184 мг указанного в заголовке соединения (выход 37%; Ρί=0,79 в ЛеОЕЕОСМ 30:70).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,54 (дд, 1н), 7,25 (дд, 1Н), 6,26-6,41 (м, 3Н), 6,12 (с, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,78 (дд, 1Н), 5,51-5,75 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,10-4,26 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,42-3,55 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,56-2,69 (м, 1Н), 2,02-2,37 (м, 3Н), 1,90 (дт, 1Н), 1,50-1,77 (м, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,401,48 (м, 1Н), 0,88 (с, 3Н).
ЕС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 538,4 (МН+).
[α]η25=+112,4 (с 0,145; СНС13).
Соединения, представленные в табл. 5, были получены, как описано выше для соединения 77, исходя из подходящего кислотного производного:
Таблица 5
- 73 028904
5,53-5,7 3 (μ, 1Н) ,
5,50 (дд, ΙΗ), 4,07-
4,24 (Μ, ΙΗ), 3,46-
3, 67 (μ, ΙΗ), 3,32-
3, 45 (μ, ΙΗ), 2,55-
2,78 (Μ, 3Η), 1,95-
2,33 (μ, 3Η), 1,82-
1, 95 (μ, ΙΗ), 1,51-
1, 80 (μ, 4Η), 1, 49 (с,
3Η) , 1,29-1,47 (м,
2Η) , 0,89 (с, ЗН) ,
0, 86 (с, 9Η)
81 Л 11% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
( 568,14 ΜΗ+
[α]υ25 ϋΜΕ) =+57,09 (с 0,27,
ΧΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
Ο6) м .д. 7,25 (дд , 1Н) ,
Ρ 6, 75 (Д, 1Н), 6, 61
(ДКВ, 1Н), 6,30 (дд,
ΙΗ) , 6,09-6,14 (м,
ΙΗ) , 5,89 (дд, 1Н),
5,79 (дд, 1Н), 5,51-
5,75 (м, 1Н), 5,49
(дд, 1Н), 4,14-4,26
(μ, ΙΗ), 4,10 (д , 1Н) ,
4,04 (Д, 1Н), 3,31-
3,50 (м, 2Н), 2,56-
2,70 (м, 1Н) , 2, 34 (д,
3Η) , 2,02-2,30 (м,
3Η) , 1,90-2,02 (м,
ΙΗ) , 1,72 (д, 1Н) ,
1,51- 1,67 (м, 1Н) ,
1, 49 (с, ЗН), 1,31-
1, 48 (м, 2Н) , 0, 89 (с,
3Η)
82 20% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
Γ 3 578,11 ΜΗ+
“Υ$0ΝΧ [θί]η25 СНС13 =+131,6 (с 0,25,
ΧΗ ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Ο6) м .д. 7,25 (дд , 1Н) ,
Ρ 7,14- 7,22 (м, 2Н) ,
6, 75- 6,90 (м, 2Н) ,
6, 30 (дд, 1Н), 6, 12
(с, 1Н) , 5,87 (дд,
ΙΗ) , 5,77 (дд, 1Н) ,
5,51- 5,73 (м, 1Н) ,
5,49 (дд, 1Н), 4,08-
4,28 (м, 1Н) , 3, 89 (д,
ΙΗ) , 3,83 (д, 1Н) ,
3,71 (с, ЗН), 3,39-
3,52 (м, 1Н), 3,32-
3, 41 (м, 1Н), 2,55-
2,71 (м, 1Н), 2,03-
2,37 (м, ЗН), 1,82-
1, 97 (м, 1Н), 1,52-
1,75 (м, ЗН) , 1, 49 (с,
- 74 028904
3Η), 1,40-1,48 ΙΗ), 0,88 (с, ЗН) (м,
83 /_ь 37% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 528,2
ΗΟ« 0¾ МН+ [а]с 25=+132,9 (с 0 , 1145
1 η τ >" СНС13)
[^τ Ρ Τ Η ХН ЯМР (300 МГц, РМЗО-
ά6) М.д. 7,2 4 (дд, 1Н) ,
Ρ 6,29 (дд, 1Н), 6,08-
6,18 (м, 1Н), 5,89
(дд, 1Н), 5,81 (дд,
1Н), 5,51-5,73 (м,
1Н) , 5,49 (дд, 1Н) ,
4,05-4,26 (м, 1Н) ,
3,45-3,66 (м, 1Н) ,
3,31-3,45 (м, 1Н) ,
2,55-2,81 (м, ЗН) ,
2,19-2,36 (м, 1Н) ,
1,95-2,19 (м, 2Н) ,
1,79-1,93 (м, 1Н) ,
1,67-1,77 (м, 1Н) ,
1,51-1,67 (м, ЗН) ,
1,49 (с, ЗН), 1,43-
1,48 (м, 1Н), 1, 40
(кв, 2Н), 0,89 (с,
ЗН), 0,84 (д, 0,84 (д, ЗН) ЗН) ,
84 7 8 10% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : МН+ 540,2
ΗΟ 0^ ] Η Τ 5°:ΓΟ [а]с 25=+149, 8 (с 0 СНС13) ,145,
Ρ Τ Η ХН ЯМР (300 МГц, РМЗО-
ά6) М.д. 7,24 (д, 1Н),
Ρ 6,29 (дд, 1Н), 6, 11
(с, 1Н), 5,89 (дд,
1Н), 5,82(дд, 1Н),
5,55 (м, 1Н),5,49 (дд,
1Н), 3,99-4,28(м, 1Н),
3,44-3,65 (м, 1Н),
3,37 (м, 1Н), 2,56-
2,70 (м, 1Н), 2,54-
2,70(м, 2Н), 2,19 -2,34
(м, 1Н), 1,98-2,19 (м,
ЗН), 1,82-1,98 (м,
1Н), 1,56-1,82 (м,
4Н), 1,37-1,56 (м,
6Н), 1,48 (с, ЗН) ,
0,98-1,24 (м, 0,89 (с, ЗН) 2Н) ,
85 г 3 Ρ 43% ЬС-МЗ (Ε3Ι 590,18 МН+ РОЗ) :
| 1 Η Μ7' ГО— [а] с25=+84,95 (с 0 СНС13) ,109,
Η ХН ЯМР (300 МГц, РМЗО-
ά6) м.д. 7,24 (дд, 1Н) ,
Ρ 7,14-7,21 (м, 2Н) ,
7,05-7,14 (м, 2Н) ,
6, 30 (дд, 1Н) , 6, 12
- 75 028904
(с, 1Н) , 5,88 (дд,
1Н) , 5,77 (дд, 1Н) ,
5,50- 5,74 (м, 1Н) ,
5,48 (дд, 1Н), 4,08-
4,24 (м, 1Н), 3, 90 (с,
2Н) , 3,32-3,51 (м,
2Н) , 2,55-2,71 (м,
1Н) , 2,43-2,48 (м,
2Н) , 2,01-2,33 (м,
ЗН) , 1,82-1,94 (м,
1Н) , 1,69 (д, 1Н) ,
1,50- 1,65 (м, 4Н) ,
1, 48 (с, ЗН), 1,36-
1, 46 (м, 1Н), 0, 88 (с,
ЗН) , 0,86 (т, ЗН)
86 ^Р 14% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ) :
г 562,15 МН+
жбхг [а] с 25 РМР) =+181,2 (с 0,37,
ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
н сЬ) м .д. 7,24 (дд , 1Н) ,
Р 7,16 (т, 1Н), 7,11-
7,15 (м, 1Н), 6, 98-
7,10 (м, 2Н), 6, 30
(дд, 1Н), 6,13 (с,
1Н) , 5,89 (дд, 1Н) ,
5,80 (дд, 1Н), 5,51-
5,76 (м, 1Н), 5,49
(дд, 1Н) , 4,07-4,28
(м, 1Н), 3,90 (с , 2Н) ,
3, 42- 3,54 (м, 1Н),
3,34- 3,45 (м, 1Н),
2,56- 2,71 (м, 1Н),
2,25 (с, ЗН), 2,02-
2,24 (м, ЗН), 1,79-
1, 94 (м, 1Н), 1,51-
1,73 (м, 4Н), 1, 49 (с,
ЗН) , 0,89 (с, ЗН)
87 (’ 3 31% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ) :
588,11 МН+
-νΦΟ'ΊίΤ1 [а] с 25 =+155,6 (с 0,43,
11 и I /"' РМР)
Г рТп ХН ЯМР (300 МГц, ьмзо-
ά6) м .д. 7,25 (дд , 1Н) ,
Р 6, 94 (Д, 1Н), 6, 86 (д,
1Н) , 6,30 (дд, 1Н) ,
6, 12 (с, 1Н), 5,88
(дд, 1Н), 5,79 (дд,
1Н) , 5,53-5,76 (м,
1Н) , 5,51 (дд, 1Н) ,
4,16- 4,25 (м, 1Н) ,
4,18 (Д, 1Н), 4, 02 (д,
1Н) , 3,45-3,61 (м,
1Н) , 3,35-3,46 (м,
1Н) , 2,56-2,70 (м,
1Н) , 2,05-2,31 (м,
ЗН) , 1,85-1,98 (м,
1Н) , 1,68-1,78 (м,
- 76 028904
89
90
1СЕ
38^
ΙΗ), 1,53 -1, 68 (Μ,
2Η) , 1, 49 (с, 3Η) ,
1,39- 1,47 (Μ, ΙΗ) ,
0, 89 (с, 3Η)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
562,16 ΜΗ+
[θί]υ25 =+145,2 (С 0,34,
МеОН)
ΧΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) μ .д. 7,24 (дд , ΙΗ) ,
7,15- 7,21 (Μ, 2Η) ,
7,02- 7,13 (μ, 2Η) ,
6, 30 (дд, ΙΗ) , 6,09-
6, 15 (Μ, ΙΗ) , 5,88
(дд, ΙΗ) , 5,78 (дд,
ΙΗ), 5,51 -5,76 (Μ,
ΙΗ), 5,49 (дд, ΙΗ) ,
4,09- 4,23 (Μ, ΙΗ) ,
3, 91 (Д, ΙΗ), 3, 85 (д,
ΙΗ) , 3,41 -3,54 (Μ,
ΙΗ) , 3,34 -3, 42 (μ,
ΙΗ) , 2,55 -2,70 (μ,
ΙΗ) , 2,26 (с, 3Η) ,
2,01- 2,25 (Μ, 3Η) ,
1,79- 1,96 (μ, ΙΗ) ,
1, 49 (с, 3Η) , 1,41-
1,76 (μ, 4Η), 0, 88 (с,
3Η)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
604,18 ΜΗ+
[θί]υ25 =+94,6 (с С ,0905,
СНС13
ΧΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) μ • Д. 7, 27-7, 35 (μ,
2Η) , 7,24 (Д, ΙΗ) ,
7,16- 7,22 (Μ, 2Η) ,
6, 30 (дд, ΙΗ) , 6, 11
(с, ΙΗ), 5,90 (дд,
ΙΗ) , 5,79 (дд, ΙΗ),
5,52- 5,69 (Μ, ΙΗ),
4,07- 4,28 (μ, ΙΗ),
3, 93 (с, 2Η) , 3,31-
3,52 (Μ, 2Η) , 2,54-
2,70 (μ, ΙΗ) , 1,81-
2,37 (μ, 5Η) , 1, 69 (д,
ΙΗ) , 1,53 -1, 65 (Μ,
ΙΗ) , 1, 48 (с, 3Η) ,
1,34- 1,46 (Μ, 2Η) ,
1,23 (с, 9Η), 0, 88 (с,
3Η)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 594,2
ΜΗ+
[θί]υ25 =+80,97 (с 0,103,
СНС13)
ΧΗ ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) μ •Д· 7, 05-7, 41 (μ,
6Η) , 6, 30 (дд, ΙΗ) ,
6, 11 (с, ΙΗ) , 5, 91
- 77 028904
91
15)
92
14)
(ДД, 1Н) Г 5,82 (дд,
1Н), 5, 53- 5,73 (м,
1Н), 5,52 (дд, 1Н) ,
4,01-4,36 (м, 1Н) ,
3,46-3,63 (м, 1Н),
3,33-3,46 (м, 1Н),
3,13-3,23 (м, 1Н),
3,03-3,13 (м, 1Н),
2,94-3,03 (м, 1Н),
2,80-2,94 (м, 1Н),
2,55-2,68 (м, 1Н),
2,01-2,36 (м, ЗН),
1,81-2,01 (м, 1Н),
1,53-1,81 (м, ЗН),
1,49 (с, ЗН) , 1,38-
1,48 (м, 1Н) , 0, 90 (с,
ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ):
556,26 МН+
[а]с 23=+ 137,9 (с 0,2
МеОН)
ХН ЯМР (300 МГц, ьмзо-
ά6) м .д. 7,24 (дд 1Н),
6,29 (дд, 1Н) , 6, 11
(с, 1Н) , 5,90 (дд,
1Н) , 5,81 (дд, 1Н),
5,51- 5,71 (м, 1Н),
5,49 (дд, ОН) , 4,04-
4,27 (м, 1Н) , 3,42-
3,59 (м, 1Н) , 3,32-
3, 42 (м, 1Н) , 2,56-
2,70 (м, 2Н) , 1,97-
2,32 (м, 4Н) , 1,82-
1, 96 (м, 1Н) , 1,69-
1, 80 (м, 1Н) , 1,51-
1, 69 (м, ЗН), 1, 49 (с,
ЗН) , 1,13 -1, 47 (м,
8Н) , 0, 88 (с, ЗН) ,
0, 85 (т, ЗН), 0, 83 (т,
ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 578,2
МН+
[θί]η25= 131,1 (с 0,28,
СНС13)
ХН ЯМР (300 МГц, ьмзо-
йб) м.д. 7,17-7,34
ЗН) , ЗН) , 6, 12 (ДД, 1Н) , 1Н) ,
6,82-7,01 6,30 (дд,
(с, 1Н) ,
1Н) , 5,73
5,53-5,74 5,51 (дд,
(м, (м, 1Н) , 5,86 (ДД, (м, 1Н) ,
15-4,31 (м, 1Н) ,
14 (т, 2Н) , 3,51-
71 (м, 1Н) , 3,33-
51 (м, 1Н) , 3,13-
24 (м, 1Н) , 2,96-
13 (м, 1Н) , 2,55-
- 78 028904
2,76 2,35 1, 97 1, 80 ЗН) , (μ, (μ, (μ, (μ, 4Η 0,90 (с ΙΗ) , 3Η) , ΙΗ) , ), ι, 3, 3Η) 2,041,821,5149 (с,
93 б 3 32% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
572,13 ΜΗ+
Н0Г^>07^С' α] υζ3= ϋΜΕ) +148,7 (С 0,33,
МПа 3Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
γγγн ά6) μ .д. 7,24 (дд , ΙΗ) ,
6, 42 (Д, ΙΗ), 6, 37 (д,
ΙΗ) , 6, 30 (дд, ΙΗ) ,
6, 12 (с, ΙΗ) , 5,87
(дд, ΙΗ) , 5,77 (дд,
ΙΗ), 5,51 -5,76 (μ,
ΙΗ), 5,49 (дд, ΙΗ) ,
4,07- 4,27 (μ, ΙΗ) ,
3, 96 (Д, ΙΗ), 3, 86 (Д,
ΙΗ) , 3,45 -3,58 (μ,
ΙΗ) , 3,34,3 45 (μ> ΙΗ),
2,57- 2,71 (μ, ΙΗ) ,
1, 98- 2,32 (μ, 3Η) ,
1, 83- 1,94 (μ, ΙΗ) ,
1, 49 (с, 3Η) , 1,42-
1,76 (μ, 4Η), 0, 88 (с,
3Η)
94 Υη 21% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
540,27 ΜΗ+
[α]Β 25 =+126, (С 0,2
ιΎμΤ/'·''1 МеОН)
3Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) μ .д. 7,24 (дд , ΙΗ) ,
ί= 6,29 (дд, ΙΗ) , 6, 11
(с, ΙΗ), 5,89 (дд,
ΙΗ) , 5,79 (дд, ΙΗ),
5,51- 5,75 (μ, ΙΗ),
5,49 (дд, ΙΗ) , 4,01-
4,26 (μ, ΙΗ) , 3,43-
3, 64 (μ, ΙΗ), 3,31-
3, 42 (μ, ΙΗ), 2,55-
2,71 (μ, 2Η) , 2,19-
2,35 (μ, ΙΗ) , 1,95-
2,19 (μ, 3Η) , 1,81-
1, 95 (μ, ΙΗ), 1,52-
1,78 (μ, 7Η), 1, 49 (с,
3Η) , 1,40 -1, 48 (μ,
ΙΗ) , 1,01 -1,36 (μ,
5Η) , 0,89 (с 3, 3Η)
95 б 3 23% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
542,05 ΜΗ+
[α] с25=+167,0 (с СНС13) 0,2,
л ρ'Τ'Υ 3Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) μ .д. 7,24 (дд , ΙΗ) ,
Ρ 6,29 (дд, ΙΗ) , 6, 11
(с, ΙΗ), 5,89 (дд,
ΙΗ) , 5,82 (дд, ΙΗ),
- 79 028904
5,50-5,72 (м, 1Н) ,
5,49 (дд, 1Н) , 4,08-
4,26 (м, 1Н) , 3,43-
3,59 (м, 1Н) , 3,33-
3,43 (м, 1Н), 2,61-
2,70 (м, 1Н) , 2, 58 (т,
2Н), 1,98 -2,36 (м,
ЗН), 1,80 -1, 94 (м,
1Н), 1,51 -1,77 (м,
5Н), 1,49 (с, ЗН) ,
1,39-1,48 (м, 1Н) ,
1, 13-1,36 (м, ЗН) ,
0,89 (с, ЗН), 0, ЗН), 0,78 (т, ЗН) 81 (т,
96 7 5 16% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
620,19 МН+
•γΑΥΡΟΛ [а] с 25=+12 8 , Е СНС13) (с 0,105,
ΥτΥκί ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) м.д. 7,2 4 (дд , 1Н) ,
Ё 7,13-7,21 (м, 2Н) ,
6,81-6,90 (м, 2Н) ,
6,30 (дд, 1Н) , 6, 11
(с, 1Н), (дд, 1Н) ,
5,75 (дд, 1Н), 5,49-
5,75 (м, 1Н), 5,48
(дд, 1Н), 4,10-4,24
(м, 1Н), 3, 94 (д , 1Н) ,
(Д, 1Н), 3, 31-3, 5 0 (м,
2Н), 2,54 -2,72 (м,
1Н), 1,95 -2,32 (м,
ЗН), 1,82 -1, 95 (м,
1Н), 1,51 -1,75 (м,
ЗН), 1,48 (с, ЗН) ,
1,34-1,46 (м, 1Н) ,
1,24 (с, 9Н), 0, 88 (с,
ЗН)
97 7 5 27% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
620,24 МН+
[а] с 25=+142,1МеОН) (с 0,2
ΥϊμΙι н ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
Бб) м.д. 7,2 5 (дд , 1Н) ,
Ё 7,12-7,21 (м, 2Н) ,
6,76-6,87 (м, 2Н) ,
6,30 (дд, 1Н) , 6, 12
(с, 1Н), (дд, 1Н) ,
5,77 (дд, 1Н) , 5,51-
5,75 (м, 1Н) ,5,49 (дд,
1Н), 4,09 -4,26 (м,
1Н), 3,91 (т, 2Н) ,
3,89 (шир.с 1Н) , 3, 83
(Д, 1Н), 3, 32-3, 5 0 (м,
2Н), 2,56 -2,71 (м,
1Н), 2,01-2 , 35 (м,ЗН),
1,81-1,98 (м, 1Н) ,
1,53-1,77 (м, 5Н) ,
1,49 (с, ЗН) , 1,34-
- 80 028904
1,47 (м, ЗН) , 0,93 (т, ЗН), 0,88 (с, ЗН)
98 7 18% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : МН+ 552,2
[а]с 25=+104,3 (с СНС13) 0, 6,
ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) М.д. 7,2 5 (дд , 1Н) ,
Ё 6, 30 (дд, 1Н) , 6, 18
(д, 1Н), 6,12 (с , 1Н) ,
5, 96 (дч, 1Н), 5,88
(дд, 1Н), 5,79 (дд,
1Н), 5,51-5,76 (м,
1Н) , 5,49 (дд, 1Н) ,
4,09-4,26 (м, 1Н) ,
3,92 (д, 1Н), 3, 85 (д,
1Н), 3,40-3,52 (м,
1Н), 3,33-3,42 (м,
1Н), 2,57-2,70 (м,
1Н), 2,20-2,26 (м,
1Н), 2,18 (д, ЗН) ,
2,01-2,16 (м, 2Н) ,
1,83-1,96 (м, 1Н) ,
1,52-1,77 (м, ЗН) ,
1,49 (с, ЗН), 1,37-
1, 48 (м, 1Н) , 0, ЗН) 88 (с,
99 б 8 16% ЬС-МЗ (Ε3Ι 599,88 МН+ РОЗ) :
ноУррУУ [а]с 25=+115, 9 (с СНС13) 0,162,
Мпп н ХН ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-
ά6) М.д. 7,2 5 (дд , 1Н) ,
Ё 6, 95 (д, 1Н) , 6, 87 (д,
1Н) , 6,30 (дд, 1Н) ,
6,11 (с, 1Н), 5,89
(дд, 1Н), 5,79 (дд,
1Н), 5,52-5,72 (м,
1Н) , 5,50 (дд, 1Н) ,
4,19 (д, 1Н), 4,15-
4,21 (м, 1Н), 4, 08 (д,
1Н), 3,33-3,52 (м,
2Н), 2,54-2,70 (м,
1Н), 2,37 (с, ЗН) ,
2,04-2,30 (м, ЗН) ,
1,89-2,03 (м, 1Н) ,
1,68-1,79 (м, 1Н) ,
1,52-1,68 (м, 1Н) ,
1,49 (с, ЗН), 1,35-
1, 47 (м, 2Н) , 0, ЗН) 89 (с,
100 <ν 19% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
°Υο Л/ 542,18 МН+
[а]с25=+143, 9 (с 0,25,
|*Тн I ζ""1 МеОН)
т ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
ά6) М.д. 7,2 4 (дд , 1Н) ,
Ё 6,29 (дд, 1Н), 6, 11
- 81 028904
(с, 1Н) , 5,79-6,03 (м, 1Н), 5,71-5,94 (м, 1Н), 5,51-5,73 (м, 1Н) , 5,49 (дд, 1Н),4,18 (дд, 1Н), 3,51 (τ, 1Н), 3,323, 45 (м, 1Н) , 2,582,70 (м, 1Н), 2,012,35 (м, 5Н) , 1,832,01 (м, 1Н), 1,561,83 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,43-1,56 (м, 2Н), 0,97 (т, ЗН), 0, 80-0,93 (м, 7Н) , 0,75 (д, 2Н)
101 7 5 Р 18% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 554,02 МН+ [а] с25=+129, 0 (с 0,111, СНС13) ХН ЯМР (30 0 МГц, ϋΜ3Ο06) м.д. 7,24 (дд, 1Н) , 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,82 (дд, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 3,98-4,30 (м, 1Н), 3,49-3,73 (м, 1Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), 2,96-3,17 (м, 1Н), 2,76-2,93 (м, 1Н), 2,55-2,69 (м, 1Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 1,89 (дт, 1Н), 1,54-1,80 (м, 4Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
102 / Р 17% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : 512,12 МН+ [а]с 25=129, 6 (с 0,25, МеОН) ХН ЯМР (30 0 МГц, ϋΜ3Οά6) м.д. 7,24 (д, 1Н) , 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,80 (дд, 1Н), 5,51-5,77 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 3,46-3,66 (м, 1Н), 3,31-3,46 (м, 1Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 1Н), 2,19-2,36 (м, 1Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 1,81-1,96 (м, 1Н), 1,55-1,81 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН),
- 82 028904
ΙΗ), 5,53-5,77 (м, ΙΗ) , 5,51 (дд, ΙΗ) , 4,10-4,38 (μ, 2Η), 3,84-4,03 (μ, ΙΗ), 3,71 (с, 3Η), 3,333,41 (м, 2Η), 2,552,68 (μ, ΙΗ), 2,102,34 (μ, 3Η), 1,922,03 (μ, ΙΗ), 1,531,86 (м, 3Η), 1,50 (с, ЗН), 1,38-1,48 (м, ΙΗ), 0,90 (с, ЗН)
- 83 028904
Пример 11.
Получение (63,83,9К,103,113,133,143)-6,9-дифтор-17-(2-фтор-ацетил)-11-гидрокси-10,13-диметил6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклопента[а]фенантрен-3-она (промежуточное соединение 106).
К раствору соединения 6 (0,5 г, 1,321 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл), в атмосфере азота, добавляли ΏΙΡΕΆ (0,396 мл, 2,246 ммоль) и М§-С1 (0,155 мл, 1,982 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли ΤΒΆΡ (2,64 мл, 2,64 ммоль) 1 М в ТГФ и фторид калия (0,077 г, 1,321 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли ΛεΟΕί и органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ν23Ο4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от 8:2 петролейный эфир/ΑсΟΕί до ΛεΟΕί, с получением указанного в заголовке соединения (выход 98%).
ЬС-МЗ (Ε3Ι ΡΟ3): 381,3 МН.
Получение (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3, 10Ъ3, 123)-4Ъ,12-дифтор-6Ъ-(2-фторацетил)-5-гидрокси4а,6а-диметил-8-(4-метилбензил)-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а, 10,10а,10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 107).
Соединение 107 получали с выходом 48% путем взаимодействия промежуточного соединения 40 с ^(4-метил-бензил)-гидроксиламином, как описано выше для соединения 10 (пример 4).
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) м.д. 7,27 (дд, 1Н), 7,03-7,22 (м, 4Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,495,79 (м, 1Н), 5,45 (д, 1Н), 4,89 (д, 2Н), 4,07-4,29 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,40-3,61 (м, 1Н), 3,313,40 (м, 1Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,02-2,27 (м, 3Н), 1,74-1,96 (м, 1Н), 1,51-1,73 (м, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,46 (дд, 1Н), 0,84 (с, 3Н).
ЬС-МЗ (ΕδΙ ΡΟ3): 530,25 МН+.
[α]ο 25=+176,3 (с=0,1715, СНС13).
Соединения, представленные в табл. 6, были получены, как описано выше для соединения 41 107, путем реакции циклоприсоединения промежуточного соединения 106 с подходящим гидроксиламином или гидроксиламингидрохлоридом.
Таблица 6
- 84 028904
Соединение Структура Выход Аналитические данные
108 1= 43% ЬС-М5 (Ε5Ι РОЗ): 506,19
МН+ [аЪ25=+180, 8 (с 0,2
МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ5Ο-
1= а6) М.д. 7,59 (дд , 1Н) ,
7,27 (дд, 1Н), 6,41
(дд, 1Н) , б, 25-6, 35 (м,
2Н), 6,12 (с, 1Н) ,
5, 49-5, 80 (м, 1Н) , 5,46
(дд, 1Н), 5,00 (д , 2Н) ,
4,09-4,26 (м, 1Н) , 3,98
(д, 1Н), 3,84 (д, , 1Н) ,
3,41-3,61 (м, 1Н),
3,31-3,41 (м, 1Н),
2,56-2,70 (м, 1Н),
2,03-2,33 (м, ЗН),
1,79-1,96 (м, 1Н),
1,50-1,70 (м, ЗН) , 1,49
(с, ЗН), 1,44 (дд 0,85 (с, ЗН) , 1Н) ,
109 Р 30% ЬС-М5 (Ε5Ι РОЗ): 534,27
МН+ [α]η25=+157,4 (с 0,2
I Τ ρ Т я МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ5Ο-
Р бб)м.д. 7,30-7,38 (м,
2Н), 7,27 (дд, 1Н) ,
7,07-7,21 (м, 2Н) , 6, 30
(дд, 1Н), 6,13 (с , 1Н) ,
5,48-5,83 (м, 1Н) , 5,45
(м, 1Н), 4,90 (дд , 1Н) ,
4,80 (дд, 1Н), 4, 16 (м,
1Н), 3,93 (д, 1Н) , 3,79
(д, 1Н) , 3,44-3,( 50 (м,
1Н),3,25-3,43 (м, 1Н) ,
2,56-2,70 (м, 1Н) ,
2,10-2,32 (м, ЗН) ,
1,79-1,97 (м, 1Н) ,
1,52-1,71 (м, ЗН) , 1,49
(с, ЗН) , 1,40-1, 47 (м,
1Н), 0,84 (с, ЗН)
110 Р 79% ЬС-М5 (Ε5Ι РОЗ): 506,19
СГ^^к< МН+ [α]η25=+180, 8 (с МеОН) 0,2
2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ5Ο-
Р а6) М.д. 7,59 (дд , 1Н) ,
7,27 (дд, 1Н), 6,41
(дд, 1Н) , 6,25-6, 35 (м,
- 85 028904
2Н) , 6,12 (с, 1Н) ,
5, 49-5, 80 (м, 1Н) , 5,46
(дд, 1Н), 5,00 (д, 2Н) ,
4,09-4,26 (м, 1Н), 3, 98
(д, 1Н), 3,84 (д, 1Н) ,
3,41-3,61 (м, 1Н) ,
3,31-3,41 (м, 1Н) ,
2,56-2,70 (м, 1Н) ,
2,03-2,33 (м, ЗН) ,
1,79-1,96 (м, 1Н) ,
1,50-1,70 (м, ЗН), 1,49
(с, ЗН), 1,44 (дд, 0,85 (с, ЗН) 1Н) ,
111 1= 54% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 546,23
МН+ [а] п25=+189, 2 (с МеОН) 0,2
Ш ЯМР (300 МГц, РМ5О-
Ё ά6) м.д. 7,2 7 (дд, 1Н) ,
7,12-7,24 (м, 2Н),6 ,79-
6,94 (м, 2Н) , 6,30 (дд,
1Н) , 6,13 (с, 1Н) , 5 , 50-
5,79 (м, 1Н) , 5,45 (дд,
1Н), 4,89 (д, 2Н),4 ,12-
4,25 (м, 1Н), 3,85 (д,
1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,75
(д, 1Н), 3,39-3,54 (м,
1Н) , 3,30-3,38 (м,
1Н) , 2,55-2 , 68 (м, 1Н) ,
2,04-2,33 (м, ЗН) ,
1,80-1,96 (м, 1Н) ,
1,51-1,71 (м, ЗН), 1,49
(с, ЗН), 1,45 (дд, 0,84 (с, ЗН) 1Н) ,
112 Е 33% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 508,3
нсЧ/фЛ^О МН+ [а]п25=+147, 6 (с 0,2
МеОН)
0 н 2Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ5Ο-
Ё ά6) м.д. 7,2 6 (дд, 1Н) ,
6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с,
1Н), 5,49-5,82 (м, 1Н) ,
5, 45 (дд, 1Н) , 5,29
(дд, 1Н) , 5, 17 (дд,
1Н), 4,00-4,28 (м, 1Н) ,
3,53 (дт, 1Н), 3 ,31-
3,43 (м, 1Н), 2,56- 2, 68
(м, ЗН) , 1,83-2,43 (м,
6Н), 1,51-1,77 (м, 6Н) ,
1,49 (с, ЗН), 1,35- 1,47
(м, ЗН) , 1,06-1,29 2Н) , 0,86 (с, ЗН) (м,
- 86 028904
113 Р 27% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 510,31
МН+
[α]η25=+118,3 (с 0,25
СНС1з)
ууун 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Р ά6) м.д. 7,2 6 (дд, 1Н) ,
6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с,
1Н), 5,49-5,79 (м, 1Н) ,
5,46 (д, 1Н), 5,30 (дд,
1Н) , 5, 17 (дд, 1Н),
4,04-4,29 (м, 1Н), 3,54
(τ, 1Н), 3,31-3,40 (м,
1Н), 2,55-2,86 (м, ЗН) ,
2,0 6-2,34 (м, 2Н) ,
1, 82-2,03 (м, 2Н) ,
1,52-1,75 (м, 2Н), 1,49
(с, ЗН), 1,39-1,48 (м,
ЗН), 1,22-1,38 (м, 1Н) ,
0,86 (с, 9Н) , 0,86 ЗН) (с,
114 Р 42% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 556,14
МН+
[α]η25=+185, 0 (с 0,2
МеОН)
0УУу н 2Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο-
Р ά6) м.д. 7,2 7 (дд, 1Н) ,
6,97 (д, 1Н), 6,87 (д,
1Н) , 6,30 (дд, 1Н) ,
6,12 (с, 1Н) , 5,50- 5,79
(м, 1Н) , 5, 47 (д, 1Н) ,
5, 15 (дд, 1Н) , 5, 04
(дд, 1Н), 4,15-4,21 (м,
1Н), 4,19 (д, 1Н), 3, 96
(д, 1Н), 3,44-3,58 (м,
1Н) , 3,31-3,44 (м, 1Н) ,
2,55-2, 67 (м, 1Н) ,
2,05-2,25 (м, ЗН) ,
1, 84-1,98 (м, 1Н) ,
1,63-1,73 (м, 1Н) ,
1,51-1,63 (м, 1Н), 1,49
(с, ЗН) , 1,38-1,47 2Н), 0,85 (с, ЗН) (м,
Пример 12.
Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиацетил)-8-[4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтокси)бензил]-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6, 6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (промежуточное соединение 115).
- 87 028904
К раствору соединения 22 (200 мг, 0,311 ммоль) в безводном ЭМЕ (8 мл), в атмосфере азота, добавляли карбонат цезия (223 мг, 0,683 ммоль), (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (135 мкл, 0,621 ммоль) и иодид калия (10 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи и добавляли дополнительное количество карбоната цезия (0,056 г, 0,171 ммоль) и (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилана (0,033 мл, 0,155 ммоль). Смесь затем снова перемешивали при 50°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли ΆοΟΕΐ и органическую фазу промывали водой, сушили над Να28Ο4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЭСМ до ЭСМ/АсОЕ! 7:3, с получением 256 мг, (выход 92%).
БС-М8 (Е81 РО8): 802,4 (МН+).
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-8-[4-(2-гидрокси-этокси)-бензил] -4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 116).
К раствору соединения 115 (0,256 г, 0,319 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрабутиламмонийфторид (0,670 мл, 0,670 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество (535 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЭСМ/АсОЕ! 9:1 до АсОЕСЕЮН 9:1. Повторная очистка полученного продукта флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЭСМ/АсОЕ! 6:4 до АсОЕ!/Е!ОН 97:3 давала 46 мг указанного в заголовке соединения (выход 25%).
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6) м.д. 7,26 (дд, 1Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 6,76-6,91 (м, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,50-5,74 (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,04-4,25 (м, 1Н), 3,92-4,01 (м, 2н), 3,60-3,90 (м, 5Н), 3,32-3,56 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 1,83-2,44 (м, 5Н), 1,51-1,68 (м, 3Н), 1,49 (с, 3н), 1,37-1,47 (м, 1Н), 0,80 (с, 3Н). ЕС-М8 (Е81 РО8): 574,39 (МН+). [α]ο 25=+155,8 (с 0,2 МеОН).
Пример 13.
01 01
117 118
Получение Ю(4-хлорфенил)гидроксиламина (промежуточное соединение 118).
К дисперсии 1-хлор-4-нитробензола 117 (1 г, 6,35 ммоль) в абсолютном этаноле (32 мл) и воде (10,24 мл) добавляли висмут(111)хлорид (0,400 г, 1,269 ммоль); затем постепенно добавляли борогидрид калия (0,514 г, 9,52 ммоль) при перемешивании на водяной бане в атмосфере азота. Смесь становилась черной, и образовывался черный осадок. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре в атмосфере азота смесь подкисляли 0,5 н раствора НС1 до рН 7 и сразу экстрагировали этиловым эфиром. Органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали с получением желаемого гидроксиламина (959 мг), который использовали как таковой без дополнительной очистки.
ЕС-М8 (Е81 РО8): 126,9 (МН+).
Получение 2-((68,9К, 108,118,13 8)-6,9-дифтор-11 -гидрокси-10,13 -диметил-3 -оксо-6,7,8,9,10,11,
12,13,14,15-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксо-этилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 120).
К раствору (9К, 108,118,138,17К.)- 17-(2-ацетокси-ацетил)-9-хлор-11 -гидрокси-10,13 -диметил-3 -оксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира масляной кислоты (промежуточное соединение 119) (2,48 г, 4,88 ммоль) в безводном ЭМЕ (60 мл), в атмосфере азота, добавляли ацетат калия (3,83 г, 3 9,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в лед и насыщенный солевой раствор (200 мл) и водный слой экстрагировали АсОЕ! (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением 2,55 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6): м.д. 7,29 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 5,98-6,15 (м, 1Н), 5,68
- 88 028904
(дддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,98-4,23 (м, 1Н), 2,56-2,83 (м, 1Н), 2,26-2,44 (м, 3Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 1,71-1,87 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н).
ЬС-МЗ (Е81 РО8): 421,97 (МН+).
Получение (68,9К, 108,118,13 8)-6,9-дифтор-11 -гидрокси-17-(2-гидрокси-ацетил)-10,13-диметил6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклопента[а]фенантрен-3-она (промежуточное соединение 121).
К раствору промежуточного соединения 120 (2,55 г, 6,06 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли Липазу СаибЫа АЩагсНса (2 Ед./мг) (510 мг, 6,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 37°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывая метанолом и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ОСМ/АсОЕ! 90:10 до ОСМ/АсОЕ! 50:50, с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения (выход 70,6%).
’Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-Ф,): м.д. 7,29 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09-6,17 (м, 1Н), 5,67 (ддд 4, 1Н), 5,53 (дд, ’Н), 4,77 (т, ’Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,04-4,15 (м, 1Н), 2,56-2,79 (м, 1Н), 2,39 (дд, ’Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 1,76 (тд, ’Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н).
ЬС-М8 (Ε8Ι РОЗ): 379,99 (МН+).
Пример 15.
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-8-фенил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 122).
Смесь 121, Ν-фенилгидроксиламина (57,7 мг, 0,529 ммоль) и параформальдегида (47,6 мг, 1,586 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 19 ч. Реакция не была завершена. Добавляли Ν-фенилгидроксиламин (20 мг, 0,183 ммоль) и параформальдегид (27 мг, 0,899 ммоль) и смесь нагревали при 100°С еще в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ОСМ до АсОЕЕМеОН/ОСМ 9,8:0,2:90, до АсОЕЕМеОН/ОСМ 29,8:0,2:70, с получением 83 мг чистого соединения (выход 63%; Κί=0,24 в АсОЕЕМеОН/ОСМ 29:1:70).
’Н ЯМР (300 МГц, ЦМ8О-46) м.д. 7,19-7,36 (м, 3Н), 6,90-7,04 (м, 3Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,79 (м, ’Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,92 (т, ’Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,29 (дд, ’Н), 4,17-4,24 (м, ’Н), 4,13 (т, 1Н), 3,50-3,66 (м, ’Н), 2,61-2,7’ (м, 1Н), 2,57 (дд, ’Н), 2,01-2,35 (м, 3Н), 1,51-1,82 (м, 4Н), 1,50 (с, 3Н), 0,9’ (с, 3Н).
1.С-М8 (Е81 РО8): 500,17 МН+.
[α]π25=+7’,09 (с 0,092; СНСЦ).
Соединения, представленные в табл. 7, были получены, как описано выше для соединения 122, путем реакции циклоприсоединения промежуточного соединения 121 с подходящим гидроксиламином, гидроксиламингидрохлоридом или защищенным гидроксиламином. В последнем случае, реакцию удаления защиты осуществляли на конечном соединении.
Конечные соединения очищали колоночной хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ.
Таблица 7
Соединение Структура Выход Аналитические данные
123 ОН ж2 /С| 83% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ) :
1 534,19 МН+
[а]в25=+72,74 (с 0,19;
Грр СНС13)
2Н ЯМР (300 МГц,
Е ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,29-
7,38 (м, 2Н) , 7,25
(дд, 1Н) , 6,93 -7,05
(м, 2Н) , 6,28 (дд,
1Н) , 6,08 (с, 1Н) ,
5,52-5,77 (м, 1Н) ,
5,51 (д, 1Н), 4,94
(т, 1Н), 4,48 (дд,
1Н) , 4,28 (дд, 1Н) ,
4,17-4,24 (м, 1Н) ,
4,13 (т, 1Н), 3,59
(кв, 1Н), 2,60 -2, 69
(м, 1Н), 2,59 (дд,
1Н) , 2,00-2,32 (м,
ЗН), 1,51-1,83 (м,
4Н) , 1,49 (с, ЗН) ,
0,90 (с, ЗН)
- 89 028904
124 >> 60% ЬС-МЗ (Ε3Ι 514,22 МН+ РОЗ) :
[α]η25=+81,8 (с 0 ,125,
СНС1з)
ΧΧΧ н 2Н ЯМР (300 МГц,
Ё ΌΜ30 -Об) М.д. 7,26
(д, 1Н), 7,09 (м,
2Н) , б, 87 (м, 2Н) ,
6,28 (дд, 1Н) , 6, 08
(с, 1Н) , 5,51 -5,78
(м, 1Н) , 5,31 -5, 52
(м, 1Н) , 4,39 -4, 60
(м, 1Н), 4,14 -4,36
(м, 2Н) , 4,07 (т,
1Н) , 3,57 (кв, 1Н) ,
2, 65 (м, 1Н) , 2,23
(с, ЗН) , 1,97 -2,34
(м, 4Н), 1,59 -1, 85
(м, 2Н), 1,49 (с , ЗН) ,
1,39 -1,59 (м, ЗН) ,
0, 90 (с, ЗН)
125 χχχ но^^^ЛУ | 51% ЬС-МЗ (Ε3Ι 551,22 МН+ [а]и25=+57,3 (с РОЗ) : 0,3,
^ιΧιΧ^''' МеОН)
0ДхД>н 2Я ЯМР (300 МГц,
Ё ΌΜ3Ο -Об) м.д. 8,74
(дд, 1Н), 8,26 (дд,
1Н) , 7,93 (д, 1Н) ,
7,50 (дд, 1Н), 7,46
(дд, 1Н),7,40 (д,
1Н) , 7,26 (дд, 1Н) ,
6,28 (дд, 1Н), 6, 07
(с, 1Н) , 5,53 -5,78
(м, 1Н) , 5,53 (дд,
1Н) , 4,97 (т, 1Н) ,
4,58 (дд, 1Н), 4,35
(дд, 1Н),4,28 (т,
1Н) , 4,14-4,25 (м,
1Н) , 3,57-3,77 (м,
1Н) , 2,72-2,85 (м,
1Н) , 2,56-2,70 (м,
1Н) , 2,10-2,31 (м,
ЗН) , 1,54-1,90 (м,
4Н) , 1,50 (с, ЗН) ,
0, 94 (с, ЗН)
126 Г уАТ" 10% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
501,14 МН+ [α]η25=+78, 05 (с
^цХгХу ' 0, 0925; СНС13)
ОХХХн 2Н ЯМР (300 МГц,
Ё ьмзо -Об) м.д. 8,29
(дд, 1Н), 8,21 (дд,
- 90 028904
1Н) , 7,38 (ДДД, 1Н),7,31 (ддд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н) , б, 28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,74 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,95 (τ, 1Н) , 4,50 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н),4,12-4,24 (м, 2Н), 3,53-3,71 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 1,98-2,33 (м, ЗН), 1,51-1,86 (м, 4Н) , 1,49 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН)
127 юра Ё 79% ЪС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 514,09 МН+ [а] п25=+70, 69 (с 0,26, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,26 (Д, 1Н), 7,15 (т, 1Н) , 6, 58-6, 95 (м, ЗН), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н) , 5,525, 82 (м, 1Н) , 5, 50 (Д, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,164,28 (м, 1Н) , 4,10 (τ, 1Н) , 3,58 (дд, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,03-2,34 (м, ЗН) , 1, 62-1,90 (м, 2Н) , 1,49 (с, ЗН), 1,371, 62 (м, 2Н) , 0, 90 (с, ЗН)
128 НСХ^\ЬЛ? | Ё 5% ЪС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 518,12 МН+ [а] п25=+87, 67 (с 0,24, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,25 (дд, 1Н), 7,07-7,20 (м, 2Н) , 6,91-7,07 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н) , 6, 08 (с, 1Н) , 5, 52-5, 76 (м, 1Н) , 5,51 (дд, 1Н), 4,93 (τ, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,16-4,27 (м, 1Н) ,
- 91 028904
4,10 (т, (кв, 1Н) , (м, 2Н), (м, 2Н), (м, 1Н) , 1 1,42-1,81 0,90 (с, 3 1Н) , 3,59 2,54-2,71 2,10-2,33 1,99-2,10 ,49 (с,ЗН), (м, 4Н), Н)
129 он 87% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ):
0¾ > гх 534,1 МН+
Лю Ы >"' [α]π25=+69, 70 (с 0,2
11н Ζ МеОН)
1 г 1 н 2Н ЯМР (300 МГц,
Ё ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,30
(т, 1Н) , 7,2 6 (дд,
1Н) , 6,98- 7,06 (м, 2
Η) , 6,93 (ддд, 1Н),
6,2 8 (дд, 1Н) , 6,08
(с, 1Н), 5,55-5,81
(м, 1Н) , 5,52 (дд,
1Н) , 4,95 (т, 1Н),
4,47 (дд, 1Н), 4,29
(дд, 1Н), 4,18-4,25
(м, 1Н), 3,51-3,69
(м, 1Н), 2,54-2,70
(м, 2Н), 2,02-2,34
(м, ЗН), 1,62-1,88
(м, ЗН), 1,51-1,62
(м, 2Н) , 1,49 (с,
ЗН) , 0,90 (с, ЗН)
130 68% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ):
?н <т р 568,21 МН+
0^ ΧΝΧ/ [а]п25=+49, 5 (с 0,2
Η°κ^χΐΖ 11н Ζ МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,53-
Ё 7,74 (м, 2Н), 7,26
(дд, 1Н), 7,03-7,20
(м, 2Н) , 6,2 8 (дд,
1Н) , 6,08 (с, 1Н),
5,55-5,85 (м, 1Н),
5,52 (дд, 1Н) , 4,97
(т, 1Н) , 4,47 (дд,
1Н), 4,30 (дд, 1Н),
4,16-4,25 (м, 2Н),
3,56 -3,73 (м, 1Н),
2,55-2,71 (м, 2Н),
2,04-2,30 (м, ЗН),
1,64-1,86 (м, 2Н),
1,51-1,64 (м, 2Н),
1,50 (с, ЗН) , 0,92
(с, ЗН)
- 92 028904
131 ?н 95% ъс-мз (Ε3Ι РОЗ):
518,2 МН+
[а]в25 =+ 69, 15 (с=0,2б,
МеОН)
н гН ЯМР (300 МГц,
Ё ΏΜ3Ο- 06) м.д. 7,28-
7,40 (м, 1Н), 7,26
(дд, 1Н) , 6, 73-6, 92
(м, ЗН) , 6,2 8 (дд,
1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5, 54- 5, 77 (м, 1Н),
5, 51 (дд, 1Н) , 4,94
(т, 1Н) , 4,47 (дд,
1Н) , 4,29 (дд, 1Н),
4, 18- 4,24 (м, 1Н),
4,16 (т, 1Н), 3,51-
3, бб (м, 1Н) , 2,63
(дд, 1Н) , 2,55-2,70
(м, 1Н) , 2,02-2,26
(м, ЗН) , 1,63-1,86
(м, 2Н) , 1,51-1,61
(м, 2Н) , 1,49 (с,
ЗН) , 0, 91 (с, ЗН)
132 24% ъс-мз (Ε3Ι РОЗ):
Τ г0 514,23 ΜΗ+
[а]в25 =+54, 83 (с 0,24,
^шХ/ МеОН)
н Щ ЯМР (300 МГц,
Ё РМЗО- ά6) м.д. 7,30
(дд, 1Н) , 7,28 (дд,
1Н) , 7,11-7,24 (м,
2Н) , 7, 05 (тд, 1Н),
6, 31 (дд, 1Н) , 6,12
(с, 1Н) , 5,53-5,84
(м, 1Н) , 5,50 (дд,
1Н) , 4, 88 (τ, 1Н) ,
4,39 (дд, 1Н), 4,19-
4,30 (м, 1Н) , 4,14
(дд, 1Н) , 3,85 (т,
1Н) , 3,53-3,72 (м,
1Н) , 2,58-2,70 (м,
1Н) , 2,41 (дд, 1Н),
2,23- 2,38 (м, 2Н),
2,15 (с, ЗН), 2,03-
2,13 (м, 1Н), 1,70-
1, 84 (м, 1Н), 1,53-
1,73 (м, ЗН) , 1,51
(с, ЗН), 0 ,90 (с, ЗН)
- 93 028904
133 ОН Лс 38% ЬС-МЗ (Ε3Ι 548,21 ΜΗ+ РОЗ) :
0¾ но^/\ 1 [а] и25 =+54, 96 (с 0,25,
ΐ ΰ г МеОН)
Ρ Н τΗ ЯМР (300 МГц,
ΌΜ30- Мб) м.д. 7,30
Р (д, 1Н) , 7,26 (дд,
1Н) , 6,96 (д, 1Н) ,
б, 82 (дд, 1Н) , 6,28
(дд, 1Н) , 6, 08 (с,
1Н) , 5,52-5,78 (м,
1Н) , 5, 51 (д, 1Н) ,
4,93 (т, 1Н) , 4,49
(дд, 1Н) , 4,28 (дд,
1Н) , 4,16-4,27 (м,
1Н) , 4, 11 (т, 1Н) ,
3,59 (кв, 1Н) , 2,54-
2, 69 (м, 2Н) , 1,97-
2,36 (м, ЗН) , 2,29
(с, ЗН) , 1,41 -1, 81
(м, 4Н) , 1,49 (с,
ЗН) , 0, 90 (с, ЗН)
134 0¾^ он Ον 36% ЬС-МЗ (Ε3Ι 602,17 МН+ РОЗ) :
НО^ Ь-Ρ'Ν' Ρ [α] ό25 =+48, 8 (с 0,25,
I н [ ρ н Р >*'' МеОН) σΗ ЯМР ОМЗО-сЦ) (300 м.д. МГц, 7, 62
(д, 1Н) , 7, 11 -7,40
(м, ЗН) , 6,28 (дд,
1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5, 55- 5,76 (м, 1Н) ,
5, 53 (дд, 1Н) , 4,98
(т, 1Н) , 4,46 (дд,
1Н) , 4,30 (дд, 1Н) ,
4, 14- 4,28 (м, 2Н) ,
3,52- 3,72 (м, 1Н) ,
2,73 (дд, 1Н) , 2,56-
2, 67 (м, 1Н) , 2,01-
2,34 (м, ЗН) , 1, 63-
1, 87 (м, 2Н) , 1,51-
1, 63 (м, 2Н) , 1,49
(с, ЗН), 0 ,91 (с , ЗН)
135 0¾ н°</\Д он ν°'> А , £® 68% ЬС-МЗ (Ε3Ι 568,18 МН+ [α] ϋ25=+53,21 (с РОЗ) : 0,28,
Т н I р н МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц,
Р ΏΜ30- Мб) м.д. 7,52
(д, 1Н) , 7,26 (дд,
1Н) , 7,20 (д, 1Н) ,
6, 98 (дд, 1Н) , 6,29
(дд, 1Н) , 6, 08 (с,
- 94 028904
ΙΗ), 5,54-5,74 (μ, ΙΗ) , 5,52 (д, ΙΗ) , 4,96 (τ, ΙΗ) , 4,46 (дд, ΙΗ), 4,29 (дд, ΙΗ), 4,19-4,24 (μ, ΙΗ), 4,18 (τ, ΙΗ), 3,50-3,68 (м, ΙΗ), 2,65 (дд, ΙΗ), 2,542,61 (μ, ΙΗ), 2,012,31 (μ, 3Η) , 1, 621,84 (μ, 2Η), 1,511,62 (μ, 2Η) , 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
136 Ё 52% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 578,19 МН+ [α] ό25=+56, 2 (с 0,2, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,397,50 (м, 2Н) , 7,25 (дд, 1Н), б,86-7,02 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5,53-5,77 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,95 (τ, 1Н) , 4,47 (дд, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,17-4,23 (м, 1Н), 4,14 (τ, 1Н) , 3,59 (кв, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,01-2,25 (м, ЗН) , 1,61-1,85 (м, 2Н) , 1,50-1,61 (м, 2Н) , 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
137 I Ё 39% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 525,32 МН+ [а]п25=+19, 35 (с 0,55, ΏΜΕ) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7, ΟΡΟ,86 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,99-7,18 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5, 54 (дд, 1Н) , 5,465,75 (м, 1Н) , 4,99 (τ, 1Н) , 4,44 (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,24 (τ, 1Н), 4,134,23 (м, 1Н), 3,553,73 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 2,54-2,71
- 95 028904
(м, ΙΗ) , 2,00-2,25
(μ, 3Η) , 1,65-1, 90
(μ, 2Η) , 1,51-1, 65
(μ, 2Η) , 1,49 ( с,
3Η) , 0, 91 (с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
543,35 МН+
[α] ό25 =+52, 38 (с 0,2,
МеОН)
2Η ЯМР (300 МГц,
ΌΜ3Ο- а6) м.д. 7,78-
7, 89 (м, 2Н) , 7,78
(шир. с, 1Н), 7,26 (д,
1Н) , 7,15 (шир. с,
1Н) , 6,89-7,04 (м,
2Н) , 6,28 (дд, 1Н) ,
б, 08 (с, 1Н) , 5, 54-
5, 77 (м, 1Н) , 5, 52
(д, 1Н) , 4,95 (т,
1Н) , 4,49 (дд, 1Н) ,
4,30 (дд, 1Н) , 4, 13-
4,25 (м, 2Н) , 3,50-
3,72 (м, 1Н) , 2,57-
2,76 (м, 2Н) , 1,98-
2,39 (м, ЗН) , 1, 64-
1,91 (м, 2Н) , 1,52-
1, 64 (м, 2Н) , 1,50
(с, ЗН), 0 ,91 (с , ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
584,26 МН+
[а] и25 =+63, 04 (с 0,25,
МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ΏΜ3Ο- Мб) м.д. 7,27
(м, ЗН), 7, 07 (д,
2Н) , 6,28 (дд, 1Н) ,
6, 08 (с, 1Н) , 5,49-
5,78 (м, 1Н) , 5, 52
(дд, 1Н) , 4,94 (т,
1Н) , 4,49 (дд, 1Н) ,
4,28 (дд, 1Н) , 4, 11-
4,23 (м, 1Н) , 4,16
(т, 1Н) , 3,48 -3,75
(м, 1Н) , 2,56 -2,70
(м, 2Н) , 1,99 -2,25
(м, ЗН) , 1, 60 -1, 82
(м, 2Н) , 1,49 (с,
ЗН) , 1,28-1,60 (м,
2Н) , 0, 91 (с, ЗН)
- 96 028904
- 97 028904
1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,947,05 (м, 2Н) , 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,77 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (τ, 1Н) , 4,52 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1Н) , 4,16 (τ, 1Н) , 3.52- 3,69 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 1,99-2,32 (м, ЗН), 1, 62-1,89 (м, 2Н) , 1.52- 1, 62 (м, 2Н) , 1,50 (с, ЗН) , 0,92 (с, ЗН)
143 0 Ρ 30% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 558,33 МН+ [α]η25=+49, 3 (с 0,2 МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,737,96 (м, 2Н) , 7,26 (дд, 1Н), 6,93-7,11 (м, 2Н) , 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5,54-5,81 (м, 1Н) , 5,52 (дд, 1Н), 4,98 (τ, 1Н) , 4,47 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,17-4,26 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,543,70 (м, 1Н), 2,552,85 (м, 2Н), 2,012,26 (м, ЗН) , 1,641,87 (м, 2Н), 1,511,64 (м, 2Н) , 1,49 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН)
144 О Ь° хб^""П" 50% ЬС-М5 (Ε5Ι РОЗ): 578,32 МН+ [а] и25=+44, 0 (с 0,2, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,727,87 (м, 2Н) , 7,26 (дд, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н) , 6,29 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5, 53 (дд, 1Н) , 5,465,85 (м, 1Н) , 4,915,05 (м, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,31 (дд,
- 98 028904
1Н), 4,26 (т, 1Н), 4,15-4,24 (м, 1Н), 3,56-3,72 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,77 (дд, 1Н) , 2,58-2, 69 (м, 1Н), 2,02-2,32 (м, ЗН) , 1,64-1,86 (м, 2Н) , 1,52-1,64 (м, 2Н) , 1,50 (с, ЗН) , 0, 92 (с, ЗН)
145 Γ »гфЬ'кЛ;" 16% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 525,16 МН+ [α]η25=+90,32 (с 0,25; РСМ) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,49 (т, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5,52-5,74 (м, 1Н) , 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,20-4,27 (м, 1Н) , 4,21 (т, 1Н), 3,49-3,71 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 1,98-2,27 (м,ЗН), 1, 63-1, 88 (м, 2Н) , 1,51-1,63 (м, 2Н) , 1,50 (с, ЗН) , 0,91 (с, ЗН)
146 °Μ° Г ΝΗ2 °Γν-Ν^ н0К/«цЛ. | Р 25% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 579,25 МН+ [α]η25=+45, 41 (с 0,0925; МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) м.д. 7,607,79 (м, 2Н),7,26 (дд, 1Н) , 7, 17 (с, 2Н), 7,01-7,12 (м, 2Н) , 6,29 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5,525,80 (м, 1Н) , 5,52 (дд, 1Н) , 4,47 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,124,23 (м, 1Н), 3,563,71 (м, 1Н), 2,672,78 (м, 1Н), 2,552,67 (м, 1Н), 2,01-
- 99 028904
147
68'
148
41'
2,33 (м, ЗН) , 1, 63-
1, 87 (м, 2Н) , 1,51-
1, 63 (м, 2Н) , 1,50
(с, ЗН) , 0,92 ( с, ЗН)
ЬС-МЗ (Ε3Ι 540,28 МН+
РОЗ)
[а]в25=+78 , 53 (с 0,3;
МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ΌΜ3Ο- Ье) м.д. 7,25
(дд, 1Н) , 6, 94 -7, 07
(м, 2Н) , 6,76 -6, 93
(м, 2Н) , 6,28 (дд,
1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5, 52- 5,79 (м, 1Н) ,
5, 50 (д, 1Н) , 4,90
(т, 1Н) , 4,50 (дд,
1Н) , 4,27 (дд, 1Н) ,
4, 14- 4,21 (м, 1Н) ,
4, Об (т, 1Н) , 3,44-
3, 68 (м, 1Н) , 2,53-
2,70 (м, 2Н) , 1,97-
2,30 (м, ЗН) , 1,79-
1,92 (м, 1Н) , 1, 60-
1,79 (м, 2Н) , 1,51-
1, 60 (м, 1Н) , 1,49
(с, ЗН) , 1,42 -1,49
(м, 1Н) , 0, 90 (с,
ЗН) , 0,78-0,88 (м,
2Н) , 0,50-0,65 (м,
2Н)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
556,38 МН+
[а]в25 =+71, 25 (с 0,4,
МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц,
ΏΜ3Ο- 06) м.д. 7,27-
7,33 (м, 2Н) , 7,26
(д, 1Н) , 6,78 -6, 98
(м, 2Н) , 6,28 (дд,
1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5, 53- 5, 75 (м, 1Н) ,
5, 51 (дд, 1Н) , 4,90
(т, 1Н) , 4,51 (дд,
1Н) , 4,28 (дд, 1Н) ,
4,16- 4,23 (м, 1Н) ,
4, 08 (т, 1Н) , 3,49-
3, 69 (м, 1Н) , 2,55-
2,70 (м, 2Н) , 1,98-
2,32 (м, ЗН) , 1, 61-
1, 84 (м, 2Н) , 1,52-
1, 61 (м, 1Н) , 1,49
(с,ЗН), 1, 40-1,48 (м,
- 100 028904
- 101 028904
(τ, ΙΗ) , 7,26 (дд, ΙΗ) , 6, 90-7,02 (μ, 3Η), 6,28 (дд, ΙΗ), 6,08 (с, ΙΗ) , 5, 505,77 (μ, ΙΗ) , 5,505,54 (μ, ΙΗ) , 4,924,98 (μ, ΙΗ) , 4,46 (дд, ΙΗ), 4,29 (дд, ΙΗ), 4,20 (τ, ΙΗ), 4,07-4,24 (μ, ΙΗ), 3,61 (кв, ΙΗ) , 2,67 (дд, 2Η), 2,04-2,28 (μ, 3Η) , 1, 65-1,82 (м, 2Η) , 1,50 (с, ЗН), 1,55 (дд, 2Η), 0,91 (с, ЗН)
152 Τ Ρ 71% ЪС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 578,04 МН+ [α]η25=+65,8 (с 0,0900, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 7,197,33 (м, 2Н) , 7,107,19 (м, 2Н) , 6,97 (ддд, 1Н) , 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5, 53-5, 78 (м, 1Н) , 5, 52 (дд, 1Н) , 4,95 (τ, 1Н) , 4,46 (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,17 (τ, 1Н), 3,473,75 (м, 1Н) , 2,63 (дд, 1Н) , 2,55-2,70 (м, 1Н) , 1,98-2,37 (м, ЗН) , 1, 60-1,88 (м, 2Н) , 1,51-1,60 (м, 2Н) , 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
153 он Ρ 46% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 557,1 МН+ [α]η25=+71, 16 (с 0,6, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) м.д. 9,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,21 (дд, 1Н) ,6,28 (дд, 1Н) , 6,07 (с, 1Н) , 5, 54-5, 77 (м, 1Н) , 5, 52 (дд, 1Н) , 4,95 (τ, 1Н) , 4,55 (дд,
- 102 028904
1Н) , 4,33 (дд, 1Н),
4,20- 4,27 (м, 1Н),
4,22 (т, 1Н), 3,51-
3,79 (м, 1Н) , 2,69
(дд, 1Н) , 2,54-2,65
(м, 1Н) , 2,02-2,31
(м, ЗН) , 1,64-1,89
(м, 2Н) , 1,52-1,63
(м, 2Н) , 1,50 (с,
ЗН) , 0,92 (с, ЗН)
154 7Н /А5°2С|:3 82% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ):
ЭЯ 647,97 МН+
[α] ό25 =+56, 0 (с 0,24,
жЛфЖ МеОН)
0 н 2Н ЯМР (300 МГц,
Р ьмзо- άε) м.д. 7,31-
7,52 (м, 2Н) , 7,26
(дд, 1Н) , 6,95-7,18
(м, 2Н) , 6,2 8 (дд,
1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5, 44- 5,77 (м, 1Н),
5, 52 (дд, 1Н) , 4,95
(т, 1Н) , 4,48 (дд,
1Н) , 4,29 (дд, 1Н),
4, 11- 4,24 (м, 1Н),
4, 18 (т, 1Н) , 3,62
(кв, 1Н) , 2,55-2,72
(м, 2Н) , 1,98-2,30
(м, ЗН) , 1,44-1,83
(м, 4Н), 1 ,49 (с,ЗН),
0, 91 (с, ЗН)
155 ?н (Ж 19% ьс-мз (Ε3Ι РОЗ):
°ГЖ^Ж7 540, 1 МН+
н°^«хЛУ ν ν [а] в25 =+43, 6 (с 0,3,
МеОН)
0 н 2Н ЯМР (300 МГц,
Р ьмзо- ά6) м.д. 7,26
(дд, 1Н) , 7,14 (т,
1Н) , б, 75 (ддд, 1Н) ,
б, 55- 6,70 (м, 2Н),
6,28 (дд, 1Н) , 6,08
(с, 1Н) , 5,54-5,79
(м, 1Н) , 5,51 (дд,
1Н) , 4,91 (т, 1Н) ,
4,50 (дд, 1Н), 4,28
(дд, 1Н) , 4,17-4,23
(м, 1Н) , 4,11 (т,
1Н) , 3,49-3,66 (м,
1Н) , 2, 60-2, 69 (м,
1Н) , 2,56 (дд, 1Н),
2,00- 2,25 (м, ЗН),
1, 88 (тт, 1Н) , 1,61-
1, 81 (м, 2Н), 1,51-
- 103 028904
1,59 (м, (с, ЗН), (м, 2Н) , ЗН) , 0,492Н) 2Н) , 0, 91 0, 90 -0,71 1,50 -0, 97 (с, (м,
156 он 21% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
597,16 МН+
[α]η25=+54, б (с 0,29,
МеОН)
0ΑΑΛ/Ϊ н σΗ ЯМР 300 МГц,
Ё ЬМЗО-а6) М.д. 7,26
(Д, 1Н), 7, 05 (м,
2Н) , 6,88 (м, 2Н) ,
6,2 8 (дд, 1Н) , 6, 08
(с, 1Н), 5, 37 -5, 82
(м, 1Н) , 5, 51 (шир.с,
1Н) , 4,74- -5, 03 (м,
1Н), 4,51 (дд, 1Н) ,
4,21 (м, 1Н) , 4,27
(дд, 1Н), 4, 07 (т,
1Н), 3,57 (кв, 1Н) ,
2,77-2,98 (м, 2Н) ,
2,56-2,70 (м, 2Н) ,
2,13-2,43 (м, 7Н) ,
2,03-2,12 (м, 1Н) ,
1,59-1,87 (м, 2Н) ,
1,38-1,59 (м, 5Н) ,
1,49 (с, ЗН), 0, 80-
1,08 (м, 2Н) , 0, 90
(с, ЗН)
Пример 16.
Получение (4аδ,4ЬК,5δ,6аδ,6ЬК,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо8-фенил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен6Ь-карбоновой кислоты (соединение 158).
Раствор соединения 157 (733 мг, 1,461 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0°С барботировали воздухом в течение 15 мин; затем медленно добавляли по каплям 6н. раствор гидроксида натрия (0,974 мл, 5,85 ммоль) и осуществляли барботирование воздухом еще в течение 5 мин при 0°С.
Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 и тетрагидрофуран выпаривали. Водный слой экстрагировали АсОЕ! (100 млх3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Νη2δΟ.|) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле в ОСМ/АсОЕ1/НСО2Н 39,5:0,5:50, с получением 396 мг указанного в заголовке соединения (56%).
ЬС-Μδ (Ε8Σ РΟδ): 486,1 (МН+).
Соединени, представленные в табл. 8, были получены, как описано выше для соединения 58 158:
- 104 028904
Таблица 8
Соединение Структура Выход Аналитические данные
159 о о О 4 073 90% ЬС Μδ (ΕδΙ 519.9 (МН+) ΡΟδ):
160 сг А© ι Ζн X / " X 7 Р 60% ЬС Μδ (ΕδΙ 520.0 (МН+) ΡΟδ):
161 сг ΝηΆ Т Ё Т А Р 53% ЪС Μδ (ΕδΙ 500.1 (ΜΗ+) ΡΟδ):
162 с? 1 н 1 У" 1 X X Р 97% ЪС Μδ (ΕδΙ 500.1 (ΜΗ+) ΡΟδ):
163 сг 7 Ё Т А р 16% БС Μδ (ΕδΙ 500.2 (ΜΗ+) ΡΟδ):
164 сг О РН ГА 11н I/ X ^Х Р 84% БС Μδ (ΕδΙ 520.0 (ΜΗ+) ΡΟδ):
165 сг 1 11н X /" Т Р Т А Р 93% БС Μδ (ΕδΙ 504.1 (ΜΗ+) ΡΟδ):
166 с? 11н I /" Ϊ X X Р изед аз сгис1е ЪС Μδ (ΕδΙ 487.0 (ΜΗ+) ΡΟδ):
167 сг НОухАУ | X Ё X А Ё 93% БС Μδ (ΕδΙ 504.1 (ΜΗ+) ΡΟδ):
168 -о^МА' ν 46% БС Μδ (ΕδΙ 534.1 (ΜΗ+) ΡΟδ):
Ск" Ё
Пример 17.
Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо8-фенил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен6Ь-карботиокислоты δ-фторметилового эфира (соединение 169).
Смесь соединения 158 (396 мг, 0,816 ммоль), ΗАΤυ (341 мг, 0,897 ммоль) и Ν-метилморфолина (90 мкл, 0,816 ммоль) в безводном ОМЕ (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 4 ч, и ЬС-М8 анализ показал образование желаемого активированного сложного эфира. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли безводный гидросульфид натрия (137 мг, 2,447 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли 2 М раствор бромфторметана (1,223 мл, 2,447 ммоль) в ОМЕ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в течение ночи.
К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и образовавшийся осадок фильтровали. Собранный осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от АсΟΕΐ/^СΜ 5:95
- 105 028904
до ЛсОЕУ/ЭСМ 10:90 и затем препаративной ВЭЖХ, с получением 39 мг указанного в заголовке соединения (выход 9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-ф) м.д. 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,93-7,09 (м, 3Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,47-5,74 (м, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 4,14-4,23 (м, 1Н), 3,59 (кв, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,54-2,71 (м, 1Н), 2,07-2,33 (м, 2Н), 1,94-2,07 (м, 1Н), 1,84 (д, 1Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н).
ЬС-МЗ РОЗ): 534,17 (МН+).
[α]ϋ25=+87,4 (с 0,114; СНС13).
Соединения, представленные в табл. 9, были получены, как описано выше для соединения 169, исходя из подходящего кислотного производного.
Таблица 9
Соединение Структура Выход Аналитические данные
170 42% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 568,09 МН+ [α]η25=+55, 80 (с 0,157;
ι УI СНС1з)
X' А Iй 2Н ЯМР (300 МГц, ЬМЗО-
Ё а6) М.д. 7,29-7,43 (м,
2Н), 7,24 (дд, 1Н) ,
6,89-7,11 (м, 2Н) , 6,28
(дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н) ,
5,92 (дд, 1Н), 5, 84
(дд, 1Н) , 5,54-5,62 (м,
1Н) , 5, 47-5, 74 (м, 1Н) ,
4,04-4,34 (м, 2Н) ,
3,50-3,68 (м, 1Н), 2, 65
(τ, 2Н) , 2,05-2,31 (м,
2Н) , 1,92-2,05 (м, 1Н) ,
1, 68-1,89 (м, 2Н) ,
1,52-1,66 (м, 2Н), 1,49
(с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
171 50% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 548,23 МН+ [α]ϋ25=+64,0 (с 0,24,
ϊ 1 ΐ Т СНС13)
2Н ЯМР (30 0 МГц, ьмзо-
Ё ά6) м.д. 7,2 4 (дд, 1Н) ,
7,17 (τ, 1Н) , 6,74- 6, 89
(м, ЗН) , 6,28 (дд, 1Н) ,
6,08 (с, 1Н) , 5,92 (дд,
1Н), 5,84 (дд, 1Н),
5,56 (дд, 1Н) , 1 ,46-
5,74 (м, 1Н) , 4,17- 4,29
(м, 1Н) , 4,19 (т, 1Н) ,
3,58 (кв, 1Н) , 2 , 55-
2,67 (м, 2Н) , 2,27 (с,
ЗН) , 1, 95-2,25 (м, ЗН) ,
1,83 (д, 1Н) , 1,68- 1,79
(м, 1Н), 1,52-1,66 (м,
2Н) , 1, 49 (с, ЗН) , (с, ЗН) 0, 98
172 37% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 547,91
МН+
[а]п25=+77, 1 (с άΐΐ15θ) 0,2
А 2Н ЯМР (30 0 МГц, ьмзо-
Ё 06) м.д. 7,35 (дд, 1Н) ,
7,27 (дд, 1Н), , 17-
7,24 (м, 1Н) , 7,12- 7, 17
(м, 1Н) , 7,07 (тд, 1Н) ,
6,31 (дд, ΙΗ), е , 09-
6,19 (м, 1Н) , 5,90 (дд,
1Н), 5,81 (дд, 1Н) ,
5, 57-5, 79 (м, 1Н) , 5, 56
(дд, 1Н), 4,15-4,35 (м,
1Н) , 3,92 (т, 1Н) ,
3,54-3, 66 (м, 1Н),
2,22-2,47 (м, 4Н), 2, 16
(с, ЗН) , 1,95-2,10 (м,
1Н), 1,55-1,87 (м, 4Н) ,
1,51 (с, ЗН) , 0,98 ЗН) (с,
173 О 14% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 548,11 МН+ [а]п25=+66, 4 (с 0,103,
. ! 1 Ϊ 1 СНС1з)
^У^У у] а 2Н ЯМР (30 0 МГц, ьмзо-
Ё а6) М.д. 7,24 (дд, 1Н) ,
7,04-7,16 (м, 2Н) ,
6, 82-7, 02 (м, 2Н) , 6,28
(дд, 1Н) , 6, 08 (с, 1Н) ,
5,92 (дд, 1Н), 5, 84
(дд, 1Н), 5,55 (дд,
1Н), 5,49-5,73 (м, 1Н) ,
- 106 028904
4,17-4,29 (м, 1Н),4,1б (τ, 1Н) , 3,58 (кв, 1Н) , 2,62-2,79 (м, 1Н), 2,53-2, 62 (м, 1Н) , 2,23 (с, ЗН) , 1,93-2,22 (м, ЗН) , 1, 67-1, 88 (м, 2Н) , 1,50-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с,ЗН), 0,97 (с, ЗН)
174 Ё 29% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 568,07 МН+ [α]η25=+55, 0 (с 0,2, СНС1з) 2Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Οάε) м.д. 7,33 (τ, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н), 7,017,09 (м, 2Н) , 6,97 (ддд, 1Н) , 6,28 (дд, 1Н) , 6,07-6,12 (м, 1Н) , 5,92 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 5,57 (дд, 1Н) , 5, 48-5, 72 (м, 1Н) , 4,27 (τ, 1Н), 4,14-4,25 (м, 1Н) , 3,48-3, 68 (м, 1Н) , 2,56-2,71 (м, 2Н) , 1,94-2,24 (м, 4Н), 1,52-1,93 (м, ЗН) , 1,49 (с, ЗН) , 0,98 (с, ЗН)
175 Ё 24% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 552,15 МН+ [α]η25=+76, 56 (с 0,25, МеОН) 2Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Οа6) М.д. 7,24 (дд, 1Н) , 7.10- 7,20 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н) , 6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 5,93 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н) , 5,41-5,73 (м, 1Н) , 4.11- 4,31 (м, 2Н), 3,52-3,69 (м, 1Н), 2,57-2,72 (м, 2Н), 2,06-2,34 (м, 2Н) , 1,93 -2,05 (м, 1Н) , 1,671,89 (м, 2Н) , 1,52-1,67 (м, 2Н) , 1,49 (с, ЗН) , 0,98 (с, ЗН)
- 107 028904
176 У η 12% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) : МН+ 535, 1
но4 ГУЯ'Ю^ [α]η25=+29, 84 (с 0, 0 925;
Тн I У"'1 МеОН)
Ё Τ Н 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
1 ά6) м.д. 8,33 (д, 1Н) ,
8,24 (дд, 1Н), 7,42
(ддд, 1Н), 7,35 (дд,
1Н), 7,24 (дд, 1Н) ,
6,28 (дд, 1Н) , 6,08 (с,
1Н) , 5,93 (дд, 1Н) ,
5, 85 (дд, 1Н) , 5, 55-
5,60 (м, 1Н) , 5,47 -5, 75
(м, 1Н) , 4,30 (т, 1Н) ,
4,10-4,25 (м, 1Н) ,
3,55- 3,71 (м, 1Н) ,
2,б 6-2,78 (м, 1Н) ,
2,59-2,66 (м, 1Н) ,
2,02-2,35 (м, ЗН) ,
1,52-1,90 (м, 4Н) , 1,50
(с, ЗН) , 0,99 (с, ЗН)
177 ю 24% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 552,11
°ν хОч МН+
но^ </\ΓΛ 1 [α]η25=+68,31 (с 0,26,
1н 1>" ϋΟΜ)
Ё Τ Н 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
2 0б) м.д. 7,29-7,49 (м,
1Н), 7,24 (дд, 1Н) ,
6, 69-6, 91 (м, ЗН) , 6,28
(дд, 1Н) , 6,09 (с, 1Н) ,
5,92 (дд, 1Н), 5, 85
(дд, 1Н), 5,57 (дд,
1Н) , 5, 49-5, 74 (м, 1Н) ,
4,25 (τ, 1Н) , 4,14 -4,22
(м, 1Н) , 3,50-3, 67 (м,
1Н) , 2,57-2,81 (м, 2Н) ,
2,07-2,34 (м, 2Н) ,
1,95-2,07 (м, 1Н) ,
1, 68-1,92 (м, 2Н) ,
1,53-1, 68 (м, 2Н) , 1,50
(с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
178 г У 35% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 602,21
с лЛ МН+
»ю„ао [α]η25=+42, 6 (с 0,2,
но<
аЛм""1 МеОН)
2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
0б) м.д. 7,53-7 , 8Ζ (м,
Ё 2Н), 7,24 (дд, 1Н) ,
7,08-7,21 (м, 2Н), 6,28
(дд, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) ,
5,92 (дд, 1Н), 5, 85
(дд, 1Н), 5,58 (дд,
1Н) , 5, 42-5, 74 (м, 1Н) ,
4,35 (τ, 1Н) , 4,07 -4,29
(м, 1Н) , 3,50-3,76 (м,
1Н), 2,59-2,86 (м, 2Н) ,
1,96-2,35 (м, ЗН) ,
1, 69-1,94 (м, 2 Н) ,
1,53-1,69 (м, 2Н), 1,50
(с, ЗН), 1,00 (с, ЗН)
- 108 028904
Пример 18.
Ε Ε
106 179
Получение (4аЗ,4ЬΚ,5З,6аЗ,6ЬΚ,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,12З)-4Ь,12-дифтор-6Ь-(2-фторацетил)-5-гидрокси4а,6а-диметил-8-фенил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а, 10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 а]фенантрен-2-она (соединение 179).
Смесь соединения 106 (150 мг, 0,394 ммоль), Ν-фенилгидроксиламина (86 мг, 0,789 ммоль) и параформальдегида (71,0 мг, 2,366 ммоль) в этаноле (13 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество Ν-фенилгидроксиламина (47,3 мг, 0,434 ммоль) и параформальдегида (52,1 мг, 1,735 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от АсОЕСМеОН/ЭСМ 4,8:0,2:95 до АсОЕ1/МеОН/ЭСМ 9,8:0,2:90, с получением 144 мг желаемого соединения (КЕ=0,22 в АсОЕСМеОН/ЭСМ 9,8:0,2:90). Это соединение дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЭСМ до ЭСМ/АсОЕ! 87:13, с получением 122 мг указанного в заголовке соединения (выход 62%).
2Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-06) м.д. 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,93-7,07 (м, 3Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,49-5,74 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 5,30 (дд, 1Н), 4,17-4,27 (м, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,56 (кв, 1Н), 2,60-2,71 (м, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,11-2,32 (м, 2Н), 2,07 (ддд, 1Н), 1,80 (д, 1Н), 1,63-1,77 (м, 1Н),
1,51-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н).
ЬС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 502,15 МН+.
[α]ο 25=+68,72 (с 0,094; СНС13).
Соединения, представленные в табл. 10, были получены, как описано выше для соединения 179, путем реакции циклоприсоединения промежуточного соединения 106 с подходящим гидроксиламином или гидроксиламингидрохлоридом.
Таблица 10
Соединение Структура Выход Аналитические данные
180 65% ъс-мз (Ε3Ι роз: 1 : 536, 07
% и МН+
[α]η25=+50, 85 (с 0, 0885;
11н I / СНС1; з)
7 Ё Т А 2Н ЯМР (300 МГц, ЪМЗО-Яб)
СГ Ё м.д. 7,30-7,43 (м, 2Н) ,
7,26 (ДД, 1Н) , 6,93-7,08
(м, 2Н) , 6,28 (дд, 1Н),
б, 08 (с, 1Н), 5,52 (д,
1Н) , 5, 47-5,80 (м, 1Н),
5,36 (дд, 1Н) , 5,29 (дд,
1Н) , 4,14-4,25 (м, 1Н),
4,19 (τ, 1Н), 3,44-3,65
(м, 1Н), 2,58- 2,73 (м,
1Н) , 2,60 (дд, 1Н) ,
1,97- -2,30 (м, ЗН), 1,63-
1,87 (м, 2Н) , 1,51-1,61
(м, 2Н), 1,49 (с, ЗН),
0, 94 (с, ЗН)
Пример 20.
Получение 2-[(4аЗ,4ЬΚ,5З,6аЗ,6ЬΚ,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,12З)-8-(4-хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 а]фенантрен-6Ъ-ил]-2-оксо-этилового эфира метансульфоновой кислоты (соединение 181).
Метансульфонилхлорид (79 мкл, 1,011 ммоль) добавляли при 0°С в атмосфере азота к раствору соединения 123 (450 мг, 0,843 ммоль) и Э1РНА (221 мкл, 1,264 ммоль) в ЭСМ (высушенный над СаС12, 20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Смесь разбавляли ЭСМ и промывали 2,5% водным раствором №11СО3. Водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над
- 109 028904
Ν2δΟ4 и фильтровали. Растворитель выпаривали.
ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 612,2 (МН+).
Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ, 10аδ, 10Ьδ, 12δ)-6Ь-(2-хлорацетил)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 182).
Смесь соединения 181 (195 мг, 0,319 ммоль) и хлорида лития (162 мг, 3,82 ммоль) в безводном ΌΜΡ (6 мл) перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 2 ч.
Смесь распределяли между ΆοΟΕΐ и насыщенным солевым раствором и затем водную фазу экстрагировали ΆοΟΕΐ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Νι2δΟ.ι и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент:^СΜ:ΜеΟΗ 99:1). Получали твердое вещество, которое растирали в порошок с Εΐ2Ο/ΕΐΟΗ (95:5), с получением указанного в заголовке соединения (выход 33%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,30-7,41 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,95-7,12 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,33-5,80 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,96-4,33 (м, 2Н), 3,60 (кв, 1Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,00-2,36 (м, 3Н), 1,83 (д, 1Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 1,28-1,63 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 552,21 (МН+).
[α]ο 25=+81,85 (с 0,26, СНС13).
Пример 21.
о о
О
р 181 р 183
Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-6Ь-(2-метилсульфанилацетил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 183).
Смесь соединения 181 (175 мг, 0,286 ммоль) и метантиолата натрия (24,05 мг, 0,343 ммоль) в безводном ΌΜΡ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь распределяли между ΆοΟΕΐ и насыщенным солевым раствором и водную фазу экстрагировали ΆοΟΕΐ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν2δΟ4 и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток растирали в порошок с ацетонитрилом. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (^СΜ:ΜеΟΗ 99:1) и затем растирали в порошок с Εΐ2Ο, с получением желаемого соединения (выход 16%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,29-7,48 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,89-7,10 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,17-4,30 (м, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 3,543,63 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,88 (д, 1Н), 1,63-1,81 (м, 1Н),
1,51-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 564,24 (МН+).
[α]π25=+85,92 (с 0,24, СНС13).
Пример 22.
Получение хлорметилтиоэфира (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ, 10аδ, №δ,12 δ)-8-(4-хлор-фенил)-4Ь, 12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 184).
Соединение 159 растворяли в ΌΜΡ (4 мл) в атмосфере азота; добавляли карбонат калия (106 мг, 0,769 ммоль) и бромхлорметан (0,125 мл, 1,923 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ΆοΟΕΐ. Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент ^СΜ/ΑсΟΕΐ 95/5 до 9/1) с получением твердого вещества, которое затем растирали в порошок с Εΐ2Ο, с получением указанного в заголовке соединения (выход 23%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,83-7,04 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,95 (д, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 5,47-5,78 (м, 1Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,63- 110 028904
3,81 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 1,96-2,26 (м, 3Н), 1,68-1,93 (м, 2Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н).
ЬС-М8 РО8): 568,17 (МН+).
[α]ο 25=+56,2 (с 0,3, МеОН).
Соединения, представленные в табл. 11, были получены, как описано выше для соединения 184, исходя из кислоты 159, подходящего агента алкилирования и основания, такого как №2СО3, К2СО3 или
триэтиламин, с использованием подходящего растворителя:
Таблица 11
- 111 028904
1,33-1,63 (м, 1,06 (с, ЗН) 2Н) ,
188 С1 20% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ) :
602,26 МН+ [а] и25=+57, 6 (с 0,3,
] н Г МеОН)
1 т т 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Ме) м.д. 7,29-7, 37 (м,
1= 2Н), 7,26 (дд, 1Н) ,
6, 90-7,03 (м, 2Н) ,
6,29 (дд, 1Н), б, 09
(с, 1Н), 5,64 (д , 1Н) ,
5,46-5,81 (м, 1Н) ,
4,71-4,96 (м, 2Н) ,
4,18-4,26 (м, 1Н) ,
4,16 (τ, 1Н), 3,50-
3,81 (м, 1Н) , 2,79
(дд, 1Н), 2,59-2,68
(м, 1Н), 1,94-2, 25 (м,
ЗН) , 1,66-1,85 (м,
2Н) , 1,52-1,63 (м,
2Н) , 1,50 (с, 1,00 (с, ЗН) ЗН) ,
189 0¾ 38% ЬС-МЗ (Ε3Ι 566,18 МН+ РОЗ) :
[а]п25=+55 (с 0,21,
Xн X МеОН)
X X Тй 2Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-
Сг Ё Ме) м.д. 7,19-7, 37 (м,
ЗН) , 6,86-7,04 (м,
2Н) , 6,29 (дд, 1Н) ,
6,09 (с, 1Н) , 5, 56
(дд, 1Н), 5,43-5,81
(м, 1Н) , 4,63 (ДТ,
2Н), 4,02-4,49 (м,
4Н), 3,55-3,76 (м,
1Н), 2,82 (дд, 1Н) ,
2,55-2,68 (м, 1Н) ,
1,96-2,35 (м, ЗН) ,
1,86 (д, 1Н), 1, 68-
1,81 (м, 1Н), 1,51-
1,64 (м, 2Н) , 1, 50 (с,
ЗН), 0,99 (с, ЗН)
Пример 23.
Получение 8-цианометилового эфира (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (соединение 190).
Соединение 159 (218 мг, 0,419 ммоль) растворяли в БМР (5 мл) в атмосфере азота; добавляли НАТи (175 мг, 0,461 ммоль) и 4-метилморфолин (50,9 мг, 0,503 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли гидросульфид натрия (47,0 мг, 0,839 ммоль) и смесь становилась темно-зеленой. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли 2-бромацетонитрил (0,117 мл, 1,677 ммоль) и раствор перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли АсΟΕΐ и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент ЭСМ... АсЮЕ! 95/5 до 9/1) с получением твердого вещества, которое затем растирали в порошок с Εΐ2Ο, с получением желаемого соединения (выход 22%).
1Н ЯМР (300 МГц, ^М8Ο-а6) м.д. 7,32-7,45 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,93-7,10 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,62 (дд, 1Н), 5,40-5,79 (м, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,15-4,21 (м, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,503,69 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 2Н), 2,04-2,25 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 1,69-1,77 (м, 1Н),
1,52-1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н).
1.С-М8 (Е8Т ΡΟ8): 575,21 (МН+).
- 112 028904
[α]ο-+31,76 (с 0,25, МеОК).
Соединения, представленные в табл. 12, были получены, как описано выше для соединения 190, исходя из кислоты 159 и подходящего агента алкилирования:
Таблица 12
- 113 028904
- 114 028904
Пример 24.
Получение метилового эфира (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор-фенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 181).
В атмосфере азота соединение 159 (290 мг, 0,558 ммоль) растворяли в безводном ΏΜΓ, добавляли Ы-метилморфолин (73,6 мкл, 0,669 ммоль) и НАТИ (233 мг, 0,614 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (250 мкл, 6,18 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метанола (400 мкл, 9,86 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшееся твердое вещество выделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество растирали с ацетонитрилом, затем очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода без ТРА), с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, выход 18,5%).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6) м.д. 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,87-7,04 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,52-5,78 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,80
- 115 028904
(дд, 1Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 1Н), 1,661,79 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 0, 96 (с, 3Н).
БС-М8 (Ε8Ι ΡΟ8): 534,11 (МН+).
[α]ο 25=+35 (с 0,34; ΜеΟΗ).
Соединения, представленные в табл. 13, были получены, как описано выше для соединения 197, исходя из кислоты 159 и подходящего нуклеофила, такого как спирт, амин или соль амина, или тиолаты металлов:
Таблица 13
Соединение Структура Выход Аналитические данные
198 С1 ОЮА\/ Р 13% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 572,28 МН+ [«Ъ25=+7,3 (с 0,3, МеОН) 2Н ЯМР (30 0 МГц, ΌΜ3Οа6) М.д. 7,31 (д, 2Н) , 7,26 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н) , 6,29 (дд, 1Н) , 6,09 (с, 1Н), 5,565,65 (м, 1Н), 5,455,80 (м, 1Н), 4,45 (д, 1Н) , 4,28 (д, 1Н) , 4,18-4,27 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 4,02 (кв, 1Н) , 3,38 (с, ЗН) , 2,64 (дд, 2Н), 2,05-2,30 (м, ЗН), 1,62-1,94 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,341,61 (м, 2Н) , 0,99 (с, ЗН)
199 Р 30% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 550,26 МН+ [α] ϋ25=66,2 (с 0,2, ЬСМ) 2Н ЯМР (30 0 МГц, ьмзоМб) м.д. 7,29-7,46 (м, 2Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 6,88-7,08 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н) , 5, 52-5, 82 (м, 1Н) , 5,50 (дд, 1Н) , 4,16-4,26 (м, 1Н), 4,17 (τ, 1Н), 3,523,65 (м, 1Н), 2,552,67 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН) , 1,92-2,19 (м, ЗН) , 1,81-1,91 (м,1Н), 1,65-1,81 (м, 1Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН) , 0,95 (с, ЗН)
Пример 25.
о о
181 р 200 р 201
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-6Ь-(2-бромацетил)-8-(4-хлор-фенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 200).
Метансульфоновую кислоту 181 (653 мг, 1,067 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли тетрабутиламмонийбромид (344 мг, 1,067 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч, затем при
- 116 028904
комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмонийбромида (344 мг, 1,067 ммоль) и смесь нагревали при 80°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и АсОЕТ Органический слой отделяли, сушили над Ж28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент ОСМ/АсОЕ1 от 8/2 до 7/3), с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 1,055 ммоль, выход 99%).
ЬС-М8 (Е81 РО8): 596,0 (МН+).
Получение (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-6Ь-ацетил-8-(4-хлор-фенил)-4Ь, 12-дифтор-5 гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 201).
Смесь 190 (373 мг, 0,625 ммоль) и иодида натрия (937 мг, 6,25 ммоль) в ацетоне (17 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 110°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество иодида натрия (468 мг, 3,12 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового облучения еще в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между АсОЮ и насыщенным раствором №82О3. Органический слой промывали водой, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент ОСМ/МеОН = 99/1), затем препаративной ВЭЖХ (СН3СЖН2О без ТРА) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,060 ммоль, выход 10%).
’Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6) м.д. 7,29-7,43 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,94-7,08 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,52-5,75 (м, 1Н), 5,51 (д, 1н), 4,16-4,30 (м, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,51-3,64 (м, 1Н), 2,62-2,70 (м, 1Н), 2,61 (дд, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,04-2,19 (м, 2Н), 1,82 (д, 1Н), 1,59-1,74 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н).
ЬС-М8 (Е81 РО8): 518,2 (МН+).
[α]η25=+65,2 (0,072, СНС13).
Пример 26.
р 159
Получение 1,1-диметил-проп-2-инилового эфира (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 202).
К смеси соединения 159 (450 мг, 0,865 ммоль), Сз2СО3 (282 мг, 0,865 ммоль), иодида меди(1) (16,48 мг, 0,087 ммоль) и ΚΙ (230 мг, 1,385 ммоль) в безводном Г)МР (4 мл) добавляли 3-хлор-3-метилбут-1-ин (178 мг, 1,731 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали; добавляли воду и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ж28О4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН, 98/2) и, после выпаривания растворителя, полученное твердое вещество растирали с ЕрО, фильтровали и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,341 ммоль, выход 39,4%).
’Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6) м.д. 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,75-7,07 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,55-3,80 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,54-2,81 (м, 1Н), 2,19-2,33 (м, 1Н), 1,82-2,18 (м, 3Н), 1,67-1,82 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1, 55 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н) 1,03 (с, 3Н).
РС-М8 (Е81 РО8): 586,15 (МН+).
[α]η25=+40,6 (с 0,2, ОСМ).
Получение 1,1-диметилаллилового эфира (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 203).
Смесь соединения 202 (150 мг, 0,256 ммоль), хинолина (9,10 мкл, 0,077 ммоль) и 5% РЛ /Ва8О4 (15 мг) гидрировали в течение 5 ч при 15 ф/дюйм2(1, 055 кг/см2). Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН, 98/2) затем препаративной ВЭЖХ (СН3СЖН2О без ТРА), с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 0,063 ммоль, выход 25%).
’Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6) м.д. 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,75-7,07 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,55-3,80 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 2,19-2,33 (м, 1Н), 1,82-2,18 (м, 3Н), 1,67-1,82 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н).
РС-М8 (Е81 РО8): 586,15 (МН+).
[α]η25=+40,6 (0,02, ОСМ).
- 117 028904
Символы и условные обозначения:
* ЯМР; с = синглет; д = дублет; т = триплет; кв. = квартет; дд = двойной дублет; м = мультиплет; шир. = широкий;
ЕМ-РОЮположительная ионизация электрораспылением;
ЬС-М§ = жидкостная хроматография-масс-спектрометрия.
Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению
Ш νίνο исследования.
Пример 27.
Липополисахарид (ЬР§)-индуцированная легочная нейтрофилия Активность и продолжительность действия соединений, описанных в настоящем изобретении, оценивали ίη νίνο в модели острого легочного воспаления методом, описанным в Ат. ί. Кекрй. СгП. Саге МеФ Уо1 162. рр1455-1461, 2000, с некоторыми модификациями.
Испытания осуществляли на самцах крыс 8ргадие-0а\у1еу (200 г).
Интратрахеальная инстилляция ЬР§ приводила к статистически значимому снижению концентрации нейтрофилов в ВАЬР, что является показателем развивающегося острого легочного воспаления.
Для оценочного испытания дозы глюкокортикоида, обеспечивающей 75% ингибирование (ΕΌ75 доза), соединения (0,01-1 мкмоль/кг массы тела) вводили интратрахеально в виде суспензии (0,2% Т\уеег1 80 в №·ιί'.Ί 0,9%) за 1 ч до введения ЬР§.
Получали кривую доза-ответ ингибиторного эффекта испытывыемых соединений на ЬР8индуцированную легочную нейтрофилию, и ΕΌ50 дозу глюкокортикоида принимали за показатель активности в этом биоанализе. Значения ΕΌ50 для некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению составляют от 0,05 до 0,16 мкмоль/кг массы тела.
Во второй серии экспериментов, целью которых была оценка продолжительности действия, соединения вводили интратрахеально в виде суспензии, при ΕΌ75 дозе, которую вводили за 24 ч до введения ЬР8. Представляющие наибольший интерес соединения были активными (процент ингибирования выше чем 50%) при введении за 24 ч до введения ЬР§.
Ш νίΐτο исследования.
Пример 28.
Протокол анализа транслокации глюкокортикоидного рецептора (СК).
Количественное измерение ядерной транслокации СК при использовании соединений по настоящему изобретению осуществляли в соответствии с А§§АУ Эгид Эеуе1. ТесЬюЕ, 4(3), 263-272, 2006, посредством нового клеточного СК- анализа транслокации в формате Εη/уте РгадтеШ ^тр^те^а!^ (ΕΡΟ), который был разработан ^^8сονеКx (Р^етοηΐ, СА).
В отсутствие глюкокортикоида, глюкокортикоидный рецептор (СК) находится в цитозоле в комплексе с различными белками, включая белки теплового шока.
Когда глюкокортикоид диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (СК), это приводит к высвобождению белков теплового шока и транслокации в ядро, где он модулирует генную транскрипцию.
В ^^8сονеКx анализе используют ΕРС Ь-галактозидазы (Ь-да1) в качестве индикатора СКтранслокации в созданных методом генной инженерии СНО-К1 биосенсорных клетках. Фрагмент ферментного акцептора ША) Ь-да1 находится в ядре, что было специально сконструировано через использование ряда запатентованных добавлений и модификаций последовательностей. Небольшой пептидный фрагмент ферментного донора (ΕΌ) Ь-да1 гибридизовали непосредственно с С-концом СК, и он был локализован в цитоплазме в отсутствие сигнала рецептора. После связывания с СК лигандом происходила транслокация комплекса в ядро, где активность интактного фермента восстанавливали путем комплементации и определяли активность Ь-да1.
СНО-К1 клетки, стабильно экспрессирующие ΝΦδ-ферментный акцепторный фрагмент ША) Ь-да1 и СК-ферментный донорный (ΕΌ) фрагмент Ь-да1, поддерживали в Р12 среде (Iην^ΐ^οдеη, СагЕЬаФ СА) при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха. Среда содержала 10% РВ§, 2 мМ Ьглутамина, 50 Ед./мл пенициллина 50 мкг/мл стрептомицина и 250 мкг/мл гигромицина и 500 мкг/мл С418 (Iην^ΐ^οдеη).
СК-транслокацию измеряли с использованием набора для детекции РаШНийет, содержащего реагент, проникающий через клеточную мембрану, и бета-да1 субстрат (^^8сονеКx, Р^етοηΐ, СА). Все соединения скринировали, используя меняющиеся концентрации в пределах от 10-11 до 10-6М. Анализ осуществляли в 48-луночных планшетах (105 клеток/лунка). Инкубацию с выбранными соединениями осуществляли при 37°С в течение двух часов. Детекцию осуществляли путем добавления буфера для детек- 118 028904
ции из набора, поставляемого компанией ЭХзеоуеКх, и инкубирования при комнатной температуре в течение одного часа. Люминисценцию определяли с использованием считывающего устройства для микропланшетов СЕКТКО ЬВ 960 (Вег1Ьо1Т ТееЬпо1оддез).
Статистический анализ и определение значений ЕС50 осуществляли с использованием программы Ризт-уе^^ 3.0 ОгарЬраТ 5о11\\аге (δап П1е§о, СА).
Некоторые репрезентативные соединения по настоящему изобретению, которые были исследованы в анализе ОК транслокации, показали значение ЕС50 от 0,35 нМ до 10 нМ.
Пример 29.
Ингибирование ΕΡδ-индуцированной продукции оксида азота в КАШ 264.7 макрофагах.
Использовали ίη уйго модель, основанную на макрофагальной мышиной клеточной линии КАШ 2 64.7, для испытания противовоспалительных эффектов кортикостероидов по настоящему изобретению.
В ходе воспалительного процесса образуются большие количества оксида азота (ΝΟ) посредством индуцируемых изоформ ΝΟ синтазы (ίΝΟδ). Бактериальный липополисахарид (ЬР8) традиционно использовали в экспериментальных условиях для стимуляции воспалительных ответов в макрофагах.
Клетки выращивали в культуральной среде (КРМХ, дополненная термоинактивированной 10% фетальной телячьей сывороткой, 2 мМ глутамина, 100 Ед./мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) без фенольного красного. Стимуляцию клеток осуществляли путем инкубации клеток в течение 24 ч с ЬР8 до конечных концентраций в диапазоне от 100 нг/мл. Обработки соединениями по настоящему изобретению осуществляли путем добавления таких соединений, разбавленных в носителе ^ΜδΟ (конечная концентрация 0,1%) до конечных желаемых концентраций, за 15 мин до воздействия ЬР8. В качестве показателя продукции оксида азота, измеряли концентрацию нитрита в кондиционированной среде с использованием колориметрической реакции Опезз (I. Nеи^ο^ттипο1., 150, 29-36, 2004).
Статистический анализ и определение значений ИК50 осуществляли с использованием программы Ρ^^зт-νе^з^οп 3.0 ОгарЬраТ 8ой\аге (δап П1е§о, СА). Значения ИК50, испытанные на некоторых репрезентативных соединениях по настоящему изобретению, находились в пределах от 0,06 до 5,3 нМ.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    где К1 представляет собой -^Η2)η-Ζ-^Η2)η'-Κ3, где п и п', каждый независимо, имеют значение 0, 1 или 2;
    Ζ представляет собой простую связь или выбран из -δ-, -Ο-;
    К3 выбран из группы, состоящей из
    Н, галогена, ΟΝ, ОН, СΟNΗ2, (С1-С6)алкила, (С2-С4)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С2-С4)алкинила и (С1-С6)алкилсульфонила и (С1-С6)алкилкарбонила;
    ΝΚ4Κ5, где К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила;
    (С3-С8)циклоалкила, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или оксо группами или СN группами и
    К2 выбран из группы, состоящей из
    -(С^^Кб, где Кб представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С^ СΟNΗ2, ΝΗΟ(Ο)Η, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6) гидроксиалкокси, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилкарбоксила, (С1-С6)алкилсульфонила и (С1-С6)алкилсульфанила, (С1-С6)алкилоксисульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонилокси, аминосульфонила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С6)гетероциклоалкила и гетероарила, где т имеет значение 0, и
    X и Υ представляют собой атомы фтора;
    где (С3-С8)гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой, выбранным из Ν, ΝΗ, δ или Ο;
    гетероарил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере
    - 119 028904
    один углеродный кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранный из Ν, ΝΗ, δ или О;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где стереогенные атомы углерода имеют стереохимию, показанную в общей формуле (I')
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, которое представляет собой соединение общей формулы (ΙΡ)
    К1 представляет собой -(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, где η имеет значение 1 и п' имеет значение 0;
    Ζ представляет собой простую связь;
    К3 представляет собой атом фтора;
    К2 представляет собой -(СН2)тК6, где К6 определен в п.1, где т имеет значение 0;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2, которое представляет собой соединение общей формулы (ΙΗ)
    где К1 представляет собой - γΗ2)η-Ζ-^Η2)η'-Κ3, где η имеет значение 0 и п' имеет значение 1; Ζ представляет собой -δ-;
    К3 представляет собой атом фтора;
    К2 представляет собой -(СЩтК6, где К6 определен в п.1, где т имеет значение 0;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2 общей формулы (ΙΜ)
    где К1 представляет собой - γΗ2)η-Ζ-^Η2)η'-Κ3, где η имеет значение 0 и η' имеет значение 1; Ζ представляет собой простую связь;
    К3 представляет собой -ОН;
    К2 представляет собой -^Η2^Κ6, где К6 определен в п.1, где т имеет значение 0,
    - 120 028904
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1, 2, общей формулы (ΙΝ)
    где К1 представляет собой -(ΟΗ2)η-Ζ-(ΟΗ2)η'-Κ3, где η имеет значение 0 и п' имеет значение 1;
    Ζ представляет собой простую связь;
    К3 представляет собой - ОН;
    К2 представляет собой -(СН2)тК6, где К6 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С^ СΟNΗ2, ΝΗ^Θ)Η, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонила, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкила, линейного или разветвленного (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкоксисульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонилокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3С6)гетероциклоалкила, аминосульфонила, гетероарила, и т имеет значение 0,
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1, 2, которое представляет собой следующее:
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-фенил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-п-толил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-м-толил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-8-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6Ь-((8)-2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(3-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-(4-трифторметилфенил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-8-(3-фторфенил)-5-гидрокси-6Ь-((8)-2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-о-толил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор-3-метилфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-((8)-2гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(3,4-дихлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-бромфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено
    - 121 028904
    [2,1-а]фенантрен-2-он;
    4-[(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3)-4Ъ-фтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-2оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8ил] -бензонитрил;
    4-[(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил] -бензамид;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-(4-трифторметоксифенил)-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    4-[(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]-фениловый эфир метансульфоновой кислоты;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(4-циклогексилфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-(4-тиофен-2-ил-фенил)-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    метиловый эфир 4-[(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил]бензойной кислоты;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-8-(4метансульфонилфенил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а, 10,10а, 10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    3- [(4а3,4Ък,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил] -бензонитрил;
    4- [(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил] -бензолсульфонамид;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(4-циклопропилфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(4-трет-бутилфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    Ы-{4-[(4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]
    фенантрен-8-ил]фенил}формамид;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-(3-трифторметилфенил)-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а, 10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-8-(3-трифторметоксифенил)-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(3-бромфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-8-(4гидроксифенилтрифторметансульфонат)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7 -окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(3-циклопропилфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-6Ъ-(2гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-фенил2,4а,4Ъ,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъ-карбоновая кислота;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-8-(4-хлорфенил)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъкарбоновая кислота;
    (4а3,4ЪК,53,6а3,6ЪК,9а3,10а3,10Ъ3,123)-4Ъ,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-м-толил- 122 028904
    2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-о-толил2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-п-толил2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(3-хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ькарбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-8-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ькарбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-8-(3-фтор-фенил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ькарбоновая кислота;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(4-Ίрифторметилфенил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-фенил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ, 10а5.10Ь5. ^)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-м-толил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-о-толил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-п-толил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ, ШаЕШЬ!^)-8-(3-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-((δ)-фторметил)овый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-8-(4-фторфенил)-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-((δ)-фторметил)овый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-8-(3-фторфенил)-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    δ-фторметиловый эфир (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-(4-трифторметилфенил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-6Ь-(2-фторацетил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-фенил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-6Ь-(2-фторацетил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]
    фенантрен-2-он;
    2-[(4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир метансульфоновой кислоты;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-6Ь-(2-хлорацетил)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]
    фенантрен-2-он;
    (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил6Ь-(2-метилсульфанилацетил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-2-он;
    - 123 028904
    хлорметилтиоэфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    циклопропилметиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    цианометиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    карбамоилметиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    2,2,2-трифторэтиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    2-фторэтиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
  8. 8-цианометиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-(2-фторэтил)овый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-(2,2,2-трифторэтил)овый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-карбамоилметиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-проп-2-иниловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-циклобутиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    8-(2-оксопропил)овый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    метиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    цианометилметиламид (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    8-метиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты;
    (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-6Ь-ацетил-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен2-он;
    1.1- диметил-проп-2-иниловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8аза-пенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты;
    1.1- диметилаллиловый эфир (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты; или
    их фармацевтически приемлемые соли.
    8. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, включающая соединение по любому из пп.1-7 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
  9. 9. Комбинация, обладающая противовоспалительным действием, содержащая соединение по любо- 124 028904
    му из пп.1-7 с одним или несколькими активными ингредиентами, выбранными из классов бета2агонистов, антимускариновых средств, кортикостероидов, ингибиторов митоген-активируемых протеинкиназ (Р38 МАР киназ), ингибиторов субъединицы бета каппа-В киназы ядерного фактора (ΙΚΚ2), ингибиторов эластазы нейтрофилов человека (НЫЕ), ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), модуляторов лейкотриенов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ы§АГО) и регуляторов образования слизи.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения респираторного заболевания, астмы и острого обструктивного заболевания легких
    (СОРВ).
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 в профилактике и/или лечении респираторного заболевания.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 в профилактике и/или лечении астмы и острого обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
  13. 13. Набор, включающий фармацевтическую композицию по п.8 и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, ингалятор с отмеренными дозами или небулайзер мягкого орошения.
EA201391173A 2011-03-15 2012-03-14 Изоксазолидиновые производные EA028904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11158230 2011-03-15
PCT/EP2012/054439 WO2012123482A2 (en) 2011-03-15 2012-03-14 Isoxazolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391173A1 EA201391173A1 (ru) 2014-01-30
EA028904B1 true EA028904B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=44351355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391173A EA028904B1 (ru) 2011-03-15 2012-03-14 Изоксазолидиновые производные

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20120234316A1 (ru)
EP (2) EP2716648B1 (ru)
JP (1) JP6053700B2 (ru)
KR (1) KR101956937B1 (ru)
CN (1) CN103391945B (ru)
AR (1) AR085817A1 (ru)
AU (1) AU2012228334B2 (ru)
BR (1) BR112013023539B1 (ru)
CA (1) CA2850081C (ru)
CL (1) CL2013002629A1 (ru)
EA (1) EA028904B1 (ru)
GE (1) GEP201606566B (ru)
IL (1) IL228382A (ru)
MX (1) MX345400B (ru)
MY (1) MY194140A (ru)
PE (1) PE20140890A1 (ru)
SG (1) SG193262A1 (ru)
TN (1) TN2013000313A1 (ru)
TW (1) TWI658047B (ru)
UA (1) UA113508C2 (ru)
WO (1) WO2012123482A2 (ru)
ZA (2) ZA201306881B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2739640A1 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) * 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
EP2902382A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-05 Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) Primary hydroxylamines and uses thereof
EP3662910A1 (en) * 2014-03-31 2020-06-10 The Scripps Research Institute Pharmacophore for trail induction
EP3188759B1 (en) 2014-09-03 2020-04-01 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Method of treatment and compositions comprising a dual pi3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid
CN104262440B (zh) * 2014-09-10 2016-08-17 江西赣亮医药原料有限公司 一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631033A (en) * 1968-05-03 1971-12-28 Lepetit Spa Steroids
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
WO2006005611A2 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Glucocorticoid 16alpha,17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents
WO2009108118A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Astrazeneca Ab 16 alpha, 17 alpa-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018774A (en) 1976-02-13 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines
PT69410A (fr) * 1978-04-05 1979-04-01 Syntex Inc Process pour preparation de 4-6-dihalo steroids
WO2006074187A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Method of treating brain cancer
DK2225256T3 (da) * 2007-11-30 2013-03-11 Pfizer Ltd Nye glucocorticoidreceptoragonister
CN101926805A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物
TW201139369A (en) 2010-02-05 2011-11-16 Chiesi Farma Spa Pyrrolidine derivatives
WO2012123493A2 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
EP2739640A1 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631033A (en) * 1968-05-03 1971-12-28 Lepetit Spa Steroids
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
WO2006005611A2 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Glucocorticoid 16alpha,17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents
WO2009108118A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Astrazeneca Ab 16 alpha, 17 alpa-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Green M. J. ET AL.: "Synthesis and topical antiinflammatory activity of some steroidal [16 alpha, 17 alpha-d]Isoxazolidines", Journal of medicinal chemistry, American hemical society, US, vol. 25, no. 12, 1 December 1982 (1982-12-01), pages 1492-1495, XP002351702, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00354A020 he whole document in particular abstract and table 1: examples 16-19 *
Journal of medicinal chemistry, vol. 44, no. 4, 15 February 2001 (2001-02-15), pages 602-612, XP002656702, ISSN: 0022-2623 page 603; figure 1; compounds 9b,11b *
Journal of the chemical society. Perkin transactions 1 20020321 Royal society of chemistry GB, no. 6, 21 March 2002 (2002-03-21), pages 831-839, XP002656701, page 833; figures 4, 5; compounds 16-21 *

Also Published As

Publication number Publication date
TN2013000313A1 (en) 2015-01-20
US20120234316A1 (en) 2012-09-20
MY194140A (en) 2022-11-14
KR101956937B1 (ko) 2019-03-11
ZA201405681B (en) 2015-12-23
CN103391945B (zh) 2016-11-09
CA2850081A1 (en) 2012-09-20
US20180066010A1 (en) 2018-03-08
AU2012228334B2 (en) 2017-03-23
ZA201306881B (en) 2014-11-26
WO2012123482A3 (en) 2013-02-07
AR085817A1 (es) 2013-10-30
BR112013023539A2 (pt) 2017-01-24
US10280193B2 (en) 2019-05-07
TW201247697A (en) 2012-12-01
US20150057257A1 (en) 2015-02-26
BR112013023539B1 (pt) 2022-03-03
EP2716648A1 (en) 2014-04-09
IL228382A0 (en) 2013-12-31
WO2012123482A2 (en) 2012-09-20
EP2716648B1 (en) 2017-06-14
IL228382A (en) 2017-08-31
TWI658047B (zh) 2019-05-01
UA113508C2 (xx) 2017-02-10
CA2850081C (en) 2020-01-07
MX345400B (es) 2017-01-30
EP2686332A2 (en) 2014-01-22
KR20140006016A (ko) 2014-01-15
PE20140890A1 (es) 2014-08-05
EA201391173A1 (ru) 2014-01-30
MX2013010354A (es) 2013-12-06
JP6053700B2 (ja) 2016-12-27
JP2014508181A (ja) 2014-04-03
CL2013002629A1 (es) 2014-01-10
SG193262A1 (en) 2013-10-30
NZ615423A (en) 2015-08-28
GEP201606566B (en) 2016-11-10
US9845337B2 (en) 2017-12-19
CN103391945A (zh) 2013-11-13
AU2012228334A1 (en) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028904B1 (ru) Изоксазолидиновые производные
US8637662B2 (en) Isoxazolidine derivatives
US8481517B2 (en) Pyrrolidine compounds,pharmaceutical compositions containing the same, devices containing the same, and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease by administering the same
Brehm et al. Glycine antagonists. Synthesis, structure, and biological effects of some bicyclic 5-isoxazolol zwitterions
US8835412B2 (en) Isoxazolidine derivatives
US20210155615A1 (en) Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
KR20140042886A (ko) 피롤리딘 고리를 갖는 16,17 위치에서 응축된 항염증용 스테로이드
NZ615423B2 (en) Isoxazolidine derivatives
CN117510490A (zh) 一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM