CS209915B2 - Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions - Google Patents
Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions Download PDFInfo
- Publication number
- CS209915B2 CS209915B2 CS792305A CS230579A CS209915B2 CS 209915 B2 CS209915 B2 CS 209915B2 CS 792305 A CS792305 A CS 792305A CS 230579 A CS230579 A CS 230579A CS 209915 B2 CS209915 B2 CS 209915B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- diene
- dione
- hydroxy
- methyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 23
- -1 bromo, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 40
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 5,5-dichloroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1(Cl)NC(=O)NC1=O ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 4
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 2
- PGWDPYGLSQZOMQ-NMKBPFOZSA-N (8s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PGWDPYGLSQZOMQ-NMKBPFOZSA-N 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N pregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- ISBSSBGEYIBVTO-TYKWNDPBSA-N (20R,22R)-20,22-dihydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISBSSBGEYIBVTO-TYKWNDPBSA-N 0.000 description 1
- CQUUBTATFDILLA-FSSNZYAASA-N (6s,8s,9s,10r,13r,14s,17s)-6-chloro-17-ethyl-4-fluoro-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1([C@@H](Cl)C2)=C(F)CC=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 CQUUBTATFDILLA-FSSNZYAASA-N 0.000 description 1
- CYMYDLDRDPXPGO-LSGNBJAXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-acetyl-4-chloro-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=C(Cl)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CYMYDLDRDPXPGO-LSGNBJAXSA-N 0.000 description 1
- XBVPSWDQLODYGS-CEGNMAFCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyethyl)-10,13-dimethyl-3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XBVPSWDQLODYGS-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13,16-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)=C(CC)[C@@]1(C)CC2 BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N 0.000 description 1
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- SNHKWZAAMYPZLN-NWSAAYAGSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SNHKWZAAMYPZLN-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 1
- OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(1-benzyl-3-pyridin-3-ylpyrazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZZLFYLQLJWTN-HYTLULFISA-N F[C@@H]1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCCl)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 Chemical compound F[C@@H]1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCCl)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 KPZZLFYLQLJWTN-HYTLULFISA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N chlorine trioxide Chemical compound [O]Cl(=O)=O TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DQSHRNZTQWDMPJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfinyloxymethane Chemical compound COS(Cl)=O DQSHRNZTQWDMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(II) acetate Substances [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical group [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001917 perchloryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002322 perchloryl group Chemical group *Cl(=O)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDRVJXDQOONPC-UHFFFAOYSA-N urea;hydrofluoride Chemical compound F.NC(N)=O ITDRVJXDQOONPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 4-halogenpregnall,4--dnn~3,20-dirniů
Vynález se týká způsobu výroby 4-halogenpregna-l,4-dlen-3,20-diouů, tj. nových korlikosteroidů, přesněji řečeno 4-pregnenů, které jsou v poloze 4 substituovány atomem fluoru nebo· chloru a popřípadě jsou v · poloze 6 substituovány atomem fluoru nebo· · chloru. Tyto- látky jsou topicky · účinnými proti.zánětlivými · Činidly použitelnými u savců. Farmaceuticky účinné prostředky na jejich bázi obsahují kromě účinné látky podle vynálezu alespoň jeden -farmaceuticky vhodný exclpient.
4-^l^]^Gj^,hydroko;rtison a · 4^fluoNiydrokortison jsou známé látky, nebyla však u nich prokázána žádná biologická · aktivita (USA patent č. 3 232 ·960, Ernst Jucher: Prccess in Drug Research, svazek 5, str. 50, Birkhauser Verlag Basel und Stuttgart, 1963).
USA patent č. 3 192 301 popisuje způsob přípravy určitých steroidů. Odstavec 3 tohoto· patentu naznačuje, že vynález se týká látek obecného vzorce v němž R5 a R mohou mezi jinými · být i atomy halogenu. Tento· patent však nepopisuje přípravu jediného 4-,6a-dihalógonsteroidu.
USA - patent č. 3 707 537 popisuje některé 4-chl3r-6-halogen-4,6-pregnádieny s dvojnou vazbou v poloze 6(7). Jiný patent USA -patent č. 3 489 748) pojednává o· možnosti přípravy určitých 4,6 - d 1 halogen -4-p r e g nenů, které se však liší od látek podle vynálezu tím, že látky podle uvedeného· patentu obsahují 16-a-alkylthiosku.pInu · v poloze 16 a nenesou žádný substltuent v poloze 17«. Navíc není popsán žádný dl substituovaný derivát, jen 4-chlor-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion · a příslušný 16a-etliylthio-456-pregnadien.
Dále jsou známy 6,6--disubs.tituované 3-keto-A4-ster-oidy (viz například USA patentové spisy č. 3 219 673, 3 787 684, 3 822 253, 3 681 338, “3 718 673, 3 546 215 · a 3 629 2421.
Byla objevena . .rada dosud · neznámých sloučenin, · které · vykazují ·ťopiok·ou protizánětlivou účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4-halogenpregna-l,4-3,20-dionů· · · obecného vzorce I
^5· *6
ve kterém Ri, R2 R-, R4, Xi, X2, X- a X4 ·mají shora uvedený význam, nechá reagovat se zásadou, přičemž se · ' dvojná vazba .přesune z polohy 5(6) do polohy 4(5), a pro’ přípravu sloučenin · obecného vzorce I, ve kterém R- znamená alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R4 znamená α-methyl nebo β-methyl a Xi, X2 X-, X4, Ri a R2 mají shora uvedený význam, se získaná sloučenina obecného vzorce III ve kterém
X1 znamená atom fluoru nebo· chloru,
X2 · znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,
X3 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,
X4 znamená skupinu
OH
Z =C
X к
. H nebo· popřípadě · skupinu . Cl
Z =c \
X
H značí-li X- atom chloru,
Ri znamená atom, vodíku, fluoru nebo chloru nebo· hydroxyskupinu nebo· methoxyskupinu,
R2 znamená · atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 .atomy uhlíku, značí-li Ri atom vodíku nebo je-li R2 totéž jako· Ri, když Ri značí methoxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy· uhlíku, značí-li R4 «-methyl nebo· (-methyl, nebo R3 a R4 tvoří společně skupinu
Podstata způsobu podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného· vzorce II
1
CHR
CH* v němž Ri, R2, X4, X2, x3 a X4 mají shora · uvedený význam, esterifikuje na příslušnou i7a-alkanoyloxysloučeninu.
Jedna podskupina látek podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného· vzorce I, v němž Xi znamená· atom· fluoru nebo chloru, X2 znamená atom vodíku nebo· fluoru, X- znamená atom vodíku nebo fluoru, X4 znamená
OH Z =C ,
X s X H
Ri znamená atom vodíku, nebo skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou, · R2 je· totožný s Ri, pokud Rt znamená methoxyl nebo hydroxyl, nebo· R2 znamená hydroxyl, atom fluoru, chloru nebo· skupinu acetoxylovou, pokud Ri znamená atom· vodíku a R3 a R4 dohromady tvoří i6a,17a-isopropylidendioxyskupinu.
Jiná podskupina látek podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného· vzorce · I, v němž X4 znamená atom fluoru nebo chloru, χ2 znamená atom vodíku nebo· fluoru, X- znamená atom vodíku nebo· fluoru, X4 znamená skupinu
OH
Z =C , \ H
Ri znamená atom vodíku, hydroxyl nebo· methoxyl, · R2 znamená atom· chloru, fluoru, skupinu hydroxylovou, methoxylovou nebo· acetoxylovou, pokud Ri znamená atom vodíku, nebo· R2 je totožný s Ri, pokud Ri znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou,
R- znamená hydroxyl nebo· skupinu alkano-
yloxylovou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a R4 znamená a-methylovou nebo β-methylovou skupinu. Do· této (podskupiny patří i látky obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atom fluoru, chloru, hydroxyl nebo acetoxyskupinu a R4 znamená α-methylovou skupinu.
Ve všech zde uvedených podskupinách látek podle vynálezu mezi uhlíky Ci а C21 steroidního skeletu je s výhodou dvojná vazba.
Názvy látek podle vynálezu jsou sestavovány tak, že jako první je uváděn substituent v poloze 4 a ostatní substituenty steroidního jádra jsou uváděny postupně podle čísla umístění, pokud mezi nimi není substituent stejný jako je 4-substituent. Například pokud X1 znamená atom chloru, X2 а X3 znamenají atomy fluoru, X4 znamená hydroxyskupinu, R1 znamená vodík, R2 znamená methoxyl, R3 a R4 společně znamenají 16a,17a-isopropylldendioxyskcpinu a mezi uhlíky v polohách 1 a 2 je dvojná vazba, látka je uváděna jako· 4-chlor-6or,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-21-methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion. Jestliže ale na druhé straně R3 znamená hydroxyl a R4 znamená ^-methylovou skupinu, zatímco· R1, R2 а X1 až X4 mají istejný význam jako v předcházející sloučenině, látka je uváděna jako 4-chlor-6a,9a-difluor-ll^,17úf-dihydr'oxy-16^-methyl-21-methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Jestliže ale ve sloučenině obecného vzorce I substituenty X1 а X3 znamenají atomy chloru, X4 znamená
Cl / =C . \
H
X2 znamená atom fluoru, R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom chloru, R3 a R4 dohromady znamenají isopropylidendioxyskupínu a mezi uhlíky v polohách 1 a 2 je umístěna dvojná vazba, látka se jmenuje 4,9ajll^,21-tetrachlor-6íť-fluor-16a,17a-isopropyTidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Látky vyrobené podle vynálezu jsou užitečné pro· léčení zánětlivých onemocnění savců, přesněji řečeno pro léčení zánětlivých projevů na kortikoidy reagujících dermatos u lidí. Aktivita je vyhodnocována postupem nebo modifikovaným postupem podle S. W. McKenzie a R. B. Stoughton (Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids, Arch. Dermat. 86, 608 [1962].
Zánětlivá onemocnění savců, zvláště lidí, jsou obecně léčena ošetřením nemocných savců terapeuticky účinnou dávkou alespoň jedné z nových steroidních látek podle vynálezu, tedy množstvím, které postačí ke zlepšení pacientova stavu. Steroidy jsou s výhodou nejprve převedeny na vhodné farmaceutické prostředky (viz níže], které jsou pak naneseny na postižené místo. Terapeuticky účinné množství záleží na příslušném onemocnění i na léčeném savci, obyčejně tvoří 0,001 až 10 0/0 hmotnosti farmaceutického' prostředku, s výhodou 0,01 až 1 % hmotnosti prostředku. Na zanícené místo se nanese terapeuticky účinné množství takového prostředku, tedy takové množství, které vyvolá protizánětlivý účinek, které ale ještě nevede к nepříznivému vedlejšímu účinku na pacienta.
Jak ukazují laboratorní testy, látky podle vynálezu nejen že vykazují protizánětlivou účinnost, ale současně mají nízkou hladinu systemické účinnosti. To umožňuje použití terapeuticky účinné dávky látky podle vynálezu, s pouze malým nepříznivým účinkem na ostatní tělesné funkce.
Tyto nové steroidy podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými excipienty známými odborníkům, za vzniku zvláště účinných protizánětlivých prostředků. Účinné množství steroidů je obecně 0,001 až 10 % hmotnosti prostředku, přičemž zbytek hmotnosti (90 až 99,999 % celkové hmotnosti prostředku) tvoří vhodné excipienty, které mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které slouží к přípravě účinného farmaceutického prostředku.
Farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je takové, které je v podstatě netoxické a nedráždivé za použitých podmínek a může být snadno· zapracováno do. běžných přípravků, jako jsou prášky, krémy, masti, vody, gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky atd. Výhodnými rozpouštědly jsou například voda, glycerin, propylenkarbonát, glykoly [např. 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 100 až 10 000, dipropylenglykol atd.) a směsi těchto jednotlivých rozpouštědel.
Topičky použitelný krém může být připraven jako polotuhá emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Z definice plyne, že krém je emulze, tedy dvoufázový systém obsahující jednu kapalnou složku (například oleje nebo tuky), které jsou dispergované jako malé kuličky v jiné látce (např. systém glykol-voda); tato suspenze může být použita jako· primární rozpouštědlo· pro nové steroidy a takový prostředek pak může obsahovat mastné alkoholy, povrchově aktivní látky, minerální oleje nebo· vaseliny a jiná typická farmaceuticky adjuvans, jako, jsou látky protioxidačm, antiseptické a jiné. V následujícím je uvedeno složení typického prostředku — krému:
směs vody a glykolu (15 % nebo více glykolu) až 99 % hmotnostních mastné alkoholy až 20 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky až 10 % hmotnostních
minerální olej až 10 °/o hmotnostních typické farmaceutické adjuvans až 5 °/o hmotnostních aktivní látky
0,001 až 10 °/o hmotnostních
Mastné alkoholy, neiontová povrchově aktivní látka a ostatní adjuvans jsou popsány v USA patentu č. 3 934 013.
Nové steroidy podle vynálezu mohou být rovněž převedeny na prostředky typu mastí. Klasická“ mast je polotuhý bozvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bezbarvou vaselinu, vhodné rozpouštědlo jako- třeba glykol a může obsahovat propylenkarbonát a další farmaceuťcky vhodné přísady, jako jsou povrchově aktivní látky (např. spán a tween), lanolin, stabilisátory (např. antioxidační látky) a jiná uvedená adjuvans. Následuje příklad složení typické ,,klasické“ masti:
bezbarvá vaselina až 94 % hmotnostních minerální olej až 20 % hmotnostních g 1 у kok o lo v é r o z p o u š t ě d lo až 15 °/o hmotnostních povrchově aktivní látka až 10 % hmotnostních stabilizátor až 10 o/o hmotnostních aktivní látka
0,001 až 10 % hmotnostních
Jiné vhodné podklady mastí, zaležených na propylenkarbonátu, jsou popsány v USA patentech č. 4 017 615 a 6. 3 934 004. Následuje příklad typického- prostředku s masťovým podkladem:
propylenkarbonát až 10 % hmotnostních rozpouštědlo až 10 % hmotnostních povrchově aktivní látka až 10 % hmotnostních bezbarvá vaselina až 97 % hmotnostních
Vhodná rozpouštědla, povrcho-vě aktivní látky, stabilizátory a další jsou popsány v USA patentu č. 3 934 013.
Vhodný ,,neklasický“ bezvedý podklad masti, která se dá smývat vodou, je popsán v USA patentu č. 3 952 930. Typický přípravek podle vynálezu, využívající tohoto podkladu:
glykolové rozpouštědlo až 35 % hmotnostních mastný alkohol až 45 % hmotnostních nedráždivé zvláčňovadlo až 15 % hmotnostních nedráždivé pojidlo až 15 % hmotnostních činidlo smáčecí přípravek až 20 °/o hmotnostních aktivní látky
0,001 až 10 °/o hmotnostních
Nové látky podle vynálezu jsou tedy získávány přeměnou látky dále uvedeného obecného vzorce IV na odpovídající látky obecného vzorce I, v nichž X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam.
Celkový způsob výroby 1,4-pregnadienů podle vynálezu je třístupňový proces (viz následující schéma), X3 znamená atom chloru, fluoru nebo bromu a ostatní substituonty mají význam definovaný v nejširší definici předmětu vynálezu.
aktivní látky
O
V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu -obecného vzorce III, v němž Y znamená methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu. Pokud R2' ve výchozí látce vzorce II znamená hydroxyl a R1 znamená atom vodíku, je třeba chránit skupinu R2 acetylací nebo- jiným· podobným způsobem.. Je-li v poloze 110 hydroxyskupina, je žádoucí, aby tato skupina byla rovněž chráněna acetylací nebo podobně. Ochrana obou poloh - se provádí snadno reakcí látky -obecného vzorce II s anhydridem kyseliny octové v pyridinu a - triethylaminu v přítomnosti katalytického· množství dimethylpyridinu při teplotách asi od 10 do· 100 CC, s výhodou při teplotě místnosti, za vzniku látky vzorce Ila
O :
(Ha.) v němž R5 a R6 oba znamenají -CH3CO—. Tato ochrana u 11/6,-hydroj<yskupiny není nezbytná, ale zvyšuje výtěžky.
Pokud sloučenina -obecného- vzorce II je 17,21-dihydroxypregna-l,4-dien, v němž R4 znamená methyl nebo -atom vodíku, Je výhodné převést ji reakcí s kyselým vodným formaldehydem na 17«,21;20,21 -bismeíhylendioxyderivát obecného vzorce lib
Tímto způsobem jsou obě polohy 17a a 21 chráněny před reakcí. Po- och-raně eventuálních hydroxylových skupin se látka vzorce II, eventuálně látka vzorce Ila nebo lib, uvede do reakce například s velkým nadbytkem -orthomravenčanu methylnatého v methanolu nebo -orthomravenčanu ethylnatého v ethanolu v přítomnosti katalytického množství vhodného katalyzátoru (např. dýmavá kyselina sírová] při teplotě varu nebo nižší. Teplota okolo· 50 až - 55 °C je nejvýhodnější. Obecně molární poměr orthoesteru kyseliny mravenčí k sloučenině 0tecn^o vzorce Ha nebo- Hb je asi 10:1 až 30:1, nejlépe 10:1 -až 15:1. Po skončení reakce - se k - reakční směsi přidá báze pro neutralizaci kyseliny a vzniklý enoittУtr obecného- vzorce III nebo- en-oether odvozený od látek -obecného -vzorce Ha nebo- Hb, v nichž Y znamená methoxy-ovou nebo ethoxylovou skupinu, se izoluje a přečistí postupy v oboru běžnými (odpaření, rekrystalizace apod.].
Tento enoiether je pak fluorován pomocí percУlorylfíuoгidu (CIO3F) nebo- trifh-ormethoxyfluoridu (CF3OF) jako fluoračního činidla, nebo chlorován pomocí N-chlorsukcinimidu, dichlorhydantolnu a -podobných zdrojů positivního chloru. Produkty jsou 3-keto-4a-f luor- (nebo- chlor ] -pregna-l,5-dien obecného- vzorce IV nebo- 3-keto-4a-fluor-(chlor)-pregna-l,5-dien odvozený -od látek Obecného vzorce Ha nebo - Hb.
V případě po-užití CIO3F, což je plynná látka, se používá přibližně ekvimolární poměr reaktantů (1 až 1,1 molu CIO3F na mol enoletheru). Odměřené množství činidla se uvede -do- roztoku - eno-letheru v rozpouštědle, jímž je převážně - . .nejlépe 90 o/o hmot.) aceton - a menší množství (s výhodou okolo 10. % hmot.) - vody. - Uvádění plynu se děje v -průběhu 1 až 3 hodin- při teplotách -od 10 do- 30 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Podobným způsobem se provádí reakce s dichl·orTydmtoinem.
Látky -obecného- vzorce IV - - nebo- . odpovídající látky odvozené od obecného1 vzorce Ila nebo lib - se pak v inertní atmosféře, např. v -dusíku - vystaví reakci s vhodnou bází, jako· je například uhličitan alkalického kovu [např. uhličitan draselný). Reakce - se provádí ve vhodném kyslíkatém -rozpouštědle, jako je alkano! (např. mothana·-) _ ' a dochází při ní k přesmyku z.a vzniku žádaného 4-fluor(4-chloг)-3-ketΌ-pregnall,a-di-enu.
Eventuálně přítomné ochranné -skupiny v polohách 110,17« a/nebo- 21 jsou hydrolyzovány vhodnou bází (např. lN-roztokem hydroxidu sodného], pokud bázicita reakční směsi při přesmyku (např. uhličitan draselný) k hydrolýze ochranných skupin nestačila. Pokud X3- znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, uhličitan draselný obvykle stačí hydrolyzovat 11 /Hacetoxyskupinu. V -případě 9a-chlor nebo1 9a-bro-m-110~ -hydr-^o^x^c^e^i^i^^^iátu toto působení uhličitanu draselného- nebo hydroxidu- draselného- může vést ke vzniku 9,ΓL·epoxIdu. Ten však může být potom převeden zpátky na- 9,11-chlorУyrrin nebo 9,11-br-omhydrin reakcí s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou - v chloroformu. Bismethylendioxyderivát se štěpí působením vhodných kyselých činidel jako· je 60-% _ kyselina mravenčí nebo· - 48% kyselina fluorovodíková.
Dvojná - - vazba v poloze 1,2 - může být v konečném- pr-gna-M-dicnu - -selektivně- hydrogeriována - standardními - ' postupy- na - - odpovídající A4-3-ketosteroid.
Pro přípravu 4-halopregn-4-enů obecného vzorce I, v němž X3 znamená atom vodíku, se použije mírně modifikovaná sekvence reakcí (viz schéma):
V tomto· postupu se výčhoizf 3-keto-4-pregnen obecného vzorce ΙΓ nejprve uvede do reakce s vhodným aminem, jako je pyrrolidin, a tak vznikne enamin obecného vzorce III‘. Tato reakce běžně probíhá při teplotě varu ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako· je benzen nebo· methanol. ‘ФМВД
Tento enamin ПГ se pak fluoruje nebo chloruje shora popsaným postupem za vzniku 4a-fluor-( chlor )-3-keto-pregn-5-enu obecného· vzorce IV‘, který se pak v atmosféře dusíku uvede do reakce například s uhličitanem draselným v methanolu, přičemž se dvojná vazba přesmykne do polohy 4 a tak vznikne žádaná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce Г. Výsledný 3-ketopregn-4-en se snadno dehydrogenuje v poloze 1 běžnými činidly (např. působením 2,3-dichlor-4,6-dikyano-l,4-benzochmonu v dioxanu). Eventuální ochranné skupiny v polohách 11/3,17a nebo 21 se snadno· odstraní výše diskutovaným způsobem.
Speciálnější detaily tohoto postupu podle vynálezu jsou uvedeny dále v příkladech provedení.
Jak bylo shora uvedeno, výchozími sloučeninami pro výrobu látek podle vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců II nebo ΙΓ, v nichž substituenty mají význam shora vymezený. Tyto látky jsou buď známé, nebo jsou snadno připraveny standardními postupy. Například pregna-l,4,9(ll)-trieny se chlorují podle USA patentu č. 3 009 933 za vzniku odpovídajících 9a,ll/3-dichlorpregna-1,4-dienů; 9a-brom-ll/3-hydroxy- nebo 9a-chlor-ll/3-hydroxyderiváty se připravují re akcí odpovídajících pregna-l,4,9(ll)-trienů s dibromhydantolnem nebo s N,N‘-dichlordimethylhydantoinem za vzniku 9«,11^3-bromhydrinu nebo chlorhydrinu. Tento 9a,ΙΙ/β-bromhydrin se pak působením hydroxidu sodného· převede na odpovídající 9/3,11/3-epoxid, který reakcí s komplexem fluorovodíku s močovinou (USA patent číslo 3 211 758) poskytne 9a-fluor-ll/3-hydroxyderivát.
Nesubstituovaný 11/3-hydroxysteroiid se snadno připraví z 3-keto-pregna-l,4-dienu nebo -4-pregne.nu, eventuálně vhodně substituovaného v poloze 6a, mikrobiální hydroxylací, při níž se využívá například kmenů jako Cunninghamella blakesleeana, Cunnínghamella bainieri, Curvularia lunata a dalších, které v ethanolu selektivně poskytují 11/3-hydroxysteroidy.
16a,17a-Isopropylidendioxypregna-l,4,9(ll)-trieny jsou buď známy, nebo mohou být snadno připraveny reakcí lli/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4- < -dienu s thionylchloridem· v pyridinu při 0° Celsia; 17a-hydroxy(pregna-l,4,9 (11) rtrieny se získávají reakcí příslušných llj3-17a-dihydroxypregna-l,4-dienu působením methansulfonylchloridu v pyridinu obsahujícím ЗОз při 0 °C nebo působením methylchlorsu.lfinátu (příprava destilací methanolu s thionylchloridem) v tetrahydrofuranu a pyridinu při —78 °C a pozvolným· ohřátím reakční směsi na teplotu místnosti.
16a,17a-Isopropylidendipxyskupina . se snadno uvede do molekuly reakcí příslušného 16a,17a-dihydrosteroidu s acetonem v
0 9 915 přítomnosti kyseliny chloristé. Výchozí 16a,17a-dihyclroxysteroidy se - zase .získají působením manganistanu - draselného v acetonu a kyselině .octové na 16-pregneny.
16-Methylová skupina se zavede do· molekuly reakcí příslušného 20-k-etopregn-16-enu s methylmagnesiumbromidem. v přítomnosti chloridu měďného -v etherickém rozpouštědle (například v tetrahydrofuranu). Výchozí 20-ketopregn-16-en se - získá . z .
3,20-díketo'- 17a-hydroxysteroidu převedením na 3,20-bii--einikarbazon a reakcí tohoto semikarbazonu s ledovou - kyselinou octovou a anhydridem kyseliny octové a pak reakcí s vodnou -pyrohroznovou kyselinou.
17/a-Hydroxyskupina se uvádí do- molekuly společně s 16-methýlovou skupinou takto·: odpovídající - 16-pregnen. se reakcí s diazomethanem a zahříváním. meziproduktu na 180 °C převede na ' ' 16-methylpregn-16-en, který - se oxiduje - - peroxidem vodíku - v basickém vodném prostředí na 16,17-oxido-16-methylsteroid, který se uvede do- - reakce s bromovodíkem. v ledové kyselině - octové; Takto - vzniklý olefin se ' pak hydrogenuje na paládiovém katalyzátoru na příslušný - 16a-methyl-17a-hydroxy derivát.
Atom chloru, bromu nebo- fluoru se zavede do polohy 21 působením methansu-lfonylchloridu na 21-hydroxyderivát v pyridinu a pak zahříváním- výsledného 21-rnesylátu. s chloridem nebo bromidem lithným v sulfolanu na 135 °C za -vzniku příslušných 21-chlor- nebo - 21-bromderivátů. 21-Fluor.steroid - se - -získá zahříváním 21-bromldu - s -fluoridem draselným v sulfolanu na 135 CC, přičemž - - - před vlastní reakcí - je výhodné -příslušný- 21tbromid - isolovat. Další - diskuse příprav těchto 21-halogenosteroidů je - - popsána v - USA patentu- č. 3- 053- 830.
21-AcyloxysIoučeniny se - získají - - snadno reakcí - známých 21-hydroxyderivátů - - . (např.. prednisoloniu) - s- - příslušným - alkanbylchiiorldem. nebo - -s . - výhodou s - anhydridem - v prostředí -organické - báze (např. v pyridinu).
21hl-Dihalst^enc^s^^^roidy - se - snadno· - připraví - - např. známým . postupem: příslušný 16αД7α-isopropslidendl·oxypregna-1,4,9 (11) - -trien-3,20-dion - se formy luje . - - působením mravenčanu ethylnatého v - prostředí - sféricky bráněné báze - za vzniku hydroxymethylénové skupiny - v - poloze - 21. Následuje - halogenace- -.v poloze - - 21 - - působením - -například chloridu lithného, bromidu ..měďnatého .nebo· perchlorylf·lu·ori.Su - za vzniku 21,21-dihalogen^l-formylderivátu, který se deformyluje hydroxidem sodným - na žádaný 21,21-dihal·ogenoIterΌid.
Pro- výrobu 21,21-dihydroxy- a 21,21-dlalkpxystero-idů jako· - užitečných, -výchozích látek je - zvláště vhodný postup popsaný - v USA patentu - č.- - 4 011 315. Při tomto postupu se vhodný 21-hydroxyderivát uvede- ve styk se vzduchem v -přítomnosti měďnatého- katalyzátoru (např.- octanu měďnatého) za vzniku 21,í2:l-c^ihydrov,^'(^^wátu (tj. hydrátu 21-aldehydu).- Reakce se provádí s výhodou v methanolu .při teplotách od 50- do· 30 °C, -re akční doba se -pohybuje v rozmezí 30 -minut až 60 minut.
Tento- -hydratovaný - - 21-aldehyd může pak bý.t - izolován standardním . způsobem- nebo může být zahříván ve vakuu na 100- °C po· dobu 30 minut až- 3 hodin a tak - poskytuje 21-aldehyd, který zase reakcí s nižším alkanolhm obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou s methanolem, se při teplotě 20 až 60 °C - během 15 minut až 1 hodiny převádí na hemiacetal 21-a-SehySu.
Reakce hhmiachtalu kl-aldehydu s vhodným halogenačním činidlem, jako je methanIulfonslchlorid, thionslchlorid, -thionylbromid, v - přítomnosti - organické báze, jako je Methylami-n, - - pyridin -apod., poskytuje 21-haloge.n-2.1.-alkohsderivát - Tato- reakce -se s výhodou provádí v chlorovaných organických rozpouštědlech - (např. v m(tthslhncЫoridu, chloroformu, 1,.1-dichlorethanu apod.) po dobu 1 až 16 - hodin při -teplotách od —20 do- +10 °C. Takto· získaný - 21-halogen-21-alkoxyderivát se .pak nechá reagovat s alkoxCShm alkalického - kovu, - - -s - výhodou s alkoxidem sodným, jako- - - je - me.thox.id· sodný. Reakce -se provádí - - v -. rozpouštědle - - obsahujícím obyčejně alkanol odpovídající příslušnému - použitému . -alkoxidu, - třebaže inertní rozpouštědlo - nereagující s - ostatními složkami směsi - může - - být rovněž - použito. Reakční teploty se- - s - výhodou - udržují . na - 20 až 60 °C - po dobu 2 -až - 6 hodin.
Výše popsanými -postupy, - - doporučenými pro výrobu - výchozích - materiálů - podle vynálezu, - mohou - být - steroidy -s - - poměrně jednoduchou strukturou převedeny- na - ' ' jiné potřebné -struktury. Tak například mohou . být pro výrobu výchozích látek podle vynálezu použity tyto sloučeniny: - progesteron, kortikosteron, hySrok·ortiIon, prednisolon, betamejhason, dexamethason, triamcinolon, paramethason, - fluoclnolon, -acetonid - -triamcinolonu, acetonů - f-uócihol·o·nu a. další.
Další : - specifické - detaily vynálezu - jsou zřejmé - z následujících příkladů provedení, které jsou uvedeny . -pouze jako - ilustrace - postupů - .a .nelze - . je - chápat - j-a^k^o: - - omezení rozsahu vynálezu.
P Fík lad·! _ _ _
Tento· - příklad- popisuje . - způsob - - - přípravy
4,6a,9α-trifluor-113l·hydroxy-16a,17a-iso·projpylidendioxypregna-l,4-Sien-3,20-di'Onů, které - jsou substituovány - - v -poloze - - 21. - Postup je - patrný . z- reakčního schématu: - _
1β
qHR^R2 c=o
CHR*R2
A. Příprava 4,6a,9a-trifluor-ll’/J,21-dihydroxy-lSa.iya-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu:
Acetonid fluocinolonu (tj. 6a,9flř-difluor-ll/?,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 10 g] se při teplotě místnosti míchá ve směsi acetanhydridu (5 ml), triethylaminu (5 ml) a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (1 g) po dobu 5 hodin. Přidáním vody se vysráží příslušný ll|3,21-diacetát (X2 а X3 znamenají atom fluoru, X4 znamená
ООССНз
Z =C X
X H
R2 znamená -acet-oxy a R1 znamená atom vodíku), který se odfiltruje.
g takto připraveného 11^,21-diacetátu acetonidu fluocinolonu se přidá do roztoku orthomravenčanu ethylnatého (620 ml), bezvodého methanolu (206 ml), a dýmavé kyseliny sírové (4,1 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 50 až 55 °C, |po této době kontrola chromatografií na tenké vrstvě (vyvíjeno 35% octanem ethylnatým v hexanu) ukazuje, že reakce je skončena. Pro neutralizaci kyseliny se к reakční směsi přidá 25 ml triethylaminu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se 25 ml vody a aceton se odpaří ve vakuu na rotační odparce; krystalický precipitát se odfiltruje a vysuší na vzduchu přes noc. Látka vzorce III (R1 znamená atom vodíku, R2 znamená acetoxyskupinu, R4 znamená
ООССНз
H
X2 а X3 znamenají atom fluoru) má hmotnost 40 g.
g tohoto· produktu se přidá к 300 ml vodného acetonu (90 o/0 hmot, acetonu, 10 proč. hmot, vody) a při teplotě místnosti se během 30 minut zavede do roztoku 1 molární ekvivalent perchlorylfluoridu (CIO3F). Chromatcgrafie na tenké vrstvě (30% octan ethylnatý v hexanu) ukáže, že po· přidání předepsané dávky perchlorylfluoridu je reakce skončena. Reakční směs se pomalu zředí vodou na celkový objem 2 1. Vyloučená krystalická sraženina se Odfiltruje, rozpustí ve 300 ml methylenchloridu (CH2CI2) a vzniklý roztok se .suší bezvodým síranem sodným. Struktura produktu je vyjádřena obecným vzorcem IVi, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená acetoxyskupinu, X1, X2 а X3 znamenají atom fluoru a R4 znamená
ООССНз z
=c x^
X
H
Produkt se přečistí chromatografií na sloupci (300 g silikagelu), eluce 75% di-chlormethanem v hexanu poskytne po spojení a zahuštění homogenních frakcí a ρο· krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu 15 g látky obecného vzorce IVi, v němž R1 znamená atom vodíku, X4 a R2 znamenají acetoxyskupinu.
g této látky se míchá s 20 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu spolu, s 200 mg bezvodého· uhličitanu draselného- v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po· 1 hodině chromatografie na tenké vrstvě ukazuje skončení reakce. Směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové a zahustí se ve vakuu na malý .objem. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a vodou a tak se získá 800 mg konečného produktu (4,6aa,9a~trifluor-ll^l-dihydroxy-lOKjy^-isopropylidendoxypregna-l,4--dien-3,20-dion], t. t. 270 až 271,5 CC, [a]D = 108° (CHCls).
B. 10 g konečného produktu z postupu A se nechá reagovat 1 hodinu ,s 10 ml methansulfonylchloridu ve 100 ml pyridinu při 0° Celsia. Směs se vylije do· vody a vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší na vzduchu. 10 g takto· vzniklého 21-mesylátu obecného vzorce li, v němž R1· znamená atom vodíku, R2 znamená mesylester a X-i znamená hydroxyl, se uvede do reakce s chloridem lithným ve 100 ml sulfolann při 100 °C. Po 8 hodinách se ke směsi přidá voda, sraženina se odfiltruje, vysuší a překrystaluje ze směsi dichlormethanu a methanolu, t. ,f. 4,69.9+itrifluoTill./i-hydroxyi16a,17aiisopropylideni dioxy-22-chloopregna-1,4-dieni3,20-dionu je 285,5 až 289 °C. '
C. Postupem podle předpisu uvedeného sub A tohoto příkladu a náhradou acetonldu fluocinolonu příslušnou jinou výchozí látkou se .připraví tyto sloučeniny:
4,6or9,224etraaluur-ll+-hydro·xy-16a,17α-isopropyИdendioxypregna·-l,4idieni -3,20-dion, .t t. 280 až . 281. °C,
4,6a,9a,21,2 2-ponlaaiu or-llMhydroyyi16a,17ce-isopropylidendioyyil,4idieni -3,20-dion,
4,6α,99-ttiSluor-lls6’ihydroyyi16α,17α-i:sopropylidendioyyi21,21-dichlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a,9a-trifluor-llSPhydroyy-16a,17a-isopropyndendioxy-21,21-dimothoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. 268 až 270 CC, [a]D = +30° (CHChj, á,61α,1aitrifluopill1ll-dihydryχyll6al,17a-isorropylidendicxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
4,6/a,9a-,triflu^c^i--l:^í-d^;^írryyy1^J^a^1^í^ťx-isopropylidendioyy-21-acetoyy·]rregna-l,4-díen-3,20idion,
4,6/a,9(^-^1^^rifluor^-l:^7-dp^do^yx уДб y,17a-isoprorylidendioyy-21-ρrcψicгιyIcyyrregi na-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 2
Tento příklad popisuje způsob výroby 4,6y-diflUιSCrУ9/ll1-dichlor-16«Д7a-iSΌprcrylidendl·oyyrregna-l,4-dien-3920-dicnů substituovaných v poloze 21 podle reakce v příkladu 1, přičemž X1 a X2 jsou oba atomy fluoru, X3 a X4 jsou oba atomy chloru, R1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, hydroyyskupinu nebo methoyyskupinu, a Rz znamená atom fluoru, chloru nebo· hydroyylovou nebo alkanoylcyyl·cvou skupinu, tvořenou 2 až 6 atomy uhlíku, pokud R1 znamená atom· vodíku, nebo R2 je identický s R1, pokud R1 znamená atom fluoru, chloru, skupinu hydroyylcvou, nebo methoyylovou. i
A. 4,6ι»,21-Ττίί1πο·Γ -^9,11^1 c 1ϊ10·Γ-16)α ,17a -iscrropylid^endioxypregna-l,4-die·n·-3,20-· dion g 6·α,21-Diil·uor-9α,lló-díChl·cг-16α,17a-isioi^i^O]^5^1lc^(^^^^i^^^yj^l^]regna-l.4^-^d^Í^^^-^3l,20-dionu se přidá k · roztoku 620· ml · orthomravenčanu · methylnatého, 203 ml bezvodého methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se míchá 30 min. při 50 až 55 CC. Kontrola chromatografií na tenké vrstvě (35% · octan ethylnatý v heyanu j ukáže, že reakce je skončena. Ke směsi se přidá 25 ml triethylaminu pro neutralizaci kyseliny a rozpouštědla se · odpaří ve vakuu na rotační odparce. Odparek se rozpustí v 500 ml acetonu a přidá se asi 25 ml vody, aceton se odpaří ve vakuu na odparce a tak se získá krystalický který se odfiltruje a vysuší přes noc na vzduchu. Látka obdobná obecnému vzorci · lili, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom fluoru, X2 znamená atom fluoru, X3 znamená atom chloru a X4 znamená
Cl /
-C ,
Ίη má hmotnost 39 g.
g tohoto· produktu· se přidá ke 300 ml vodného acetonu (90 '% hmot, acetonu, 10 proč. hmot, vody) a během· 30 minut se zavede do· reakční · směsi při teplotě místnosti 1 m-dární ekvivalent CIOjF. Po- skončení přidávání předepsané dávky ClOsF se · ukáže (chromatografie na tenké vrstvě v 35% octanu ethylnatém v · heyanu), že reakce je skončena. Reakční směs se pozvolna ředí vodou do: konečného objemu · 2 litrů. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, rozpustí v dichlcrmethanu a roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. Produkt tvoří'látka obdobná · obecnému vzorci IVi, v němž R1, R2, X3 a X4 mají význam definovaný v tomto příkladu a Xd znamená atom fluoru. Látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu · (300 g), eluce 75%· di209915 chlormethanem v hexanu poskytne po spojení homogenních frakcí a odpaření a krystalizací z dichlormethanu a methanolu 15 g látky obecného vzorce IVi, v němž R1, R2, X1, X2, X3 а X4 mají význam definovaný v tomto· příkladu.
g tohoto produktu se smíchá s 200 mg bezvodého uhličitanu draselného ve směsi 20 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu v dusíkové atmosféře 1 hodinu za teploty místnosti. Po hodině je reakce skončena (kontrola chromatografii na tenké vrstvě). Směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové a zahustí se ve vakuu na malý objem. Krystalická sraženina, která se při odpařování vyloučila se odfiltruje, promyje methanolem a vodou, a tak se získá 4,6a,21-trifluor-9a,ll(3-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, [a]D = 149 °C (СНС1з).
B. Postupem podle části A tohoto· příkladu a použitím příslušných výchozích látek, jak o· nich byla v úvodu řeč, se připraví sloučeniny:
4,6a,21,21-tetrafluor-9a,ll(3-dichlor-16a, 17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a,21-trifluor-9a,ll/3,21-trichlor-16a17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a-difluor-9a)ll/3,21,21-tetrachloir-16a,17a-isopropylidendloxypregna-l,4-die,n-3,20-dion,
4,6a-difluor-9a,ll1S,21-trichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. .t. = 254,5 až 256,5 °C, [a]D = = +164° (CHC13),
4,6a-difluor-9a,ll/3-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a-difluor-9a,ll13-dichl,or-16a,17a-isopropylidendiO'xy-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a-difluor-9a,ll/3-dichlor-16a,17a-isoipropylidendioxy-21-valeryloxyipregna-l,4-dien.-3,20-dion,
4,6o!-difluor-9a,llj3-dichllor-16a,17a-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 3 ·’ ·'
Tento příklad popisuje způsob přípravy 4-chlor-eajGa-difluor-ll/í-hydroxy-lGa.lýa-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionů substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 2. Postup je analogický postupu v příkladu 1, přičemž X1 znamená atom chloru, X2 а X3 znamenají atom fluoru а X4 znamená skupinu
OH Z =c v
H.
A. Postupem podle příkladu 1, části A, ale náhradou acetonidu fluocinolonu 21-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-idien-3,20-dionem a perchlorylfluoridu dichlorhydantoinem se získá 4,21-dichlor-6a,9a-difluor-ll/S-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = 286 až 289 °C, [a]D = +161° (pyridin).
B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu a použitím příslušných výchozích látek, diskutovaných v úvodu, místo· acetonidu fluocinOlonu se získají sloučeniny:
4-chlor-6a,9a,21-trifluor-ll/3,-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxyipregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-chlor-6a,9a,21,21-tetrafluor-lllj3-hy.droxy-16a,17a-isopropylidendioxy|pregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,21,21-trichlor-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-chlOr-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-21,21-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-chl'or-6a,9a-difluor-lljS-hydroxy-16a,17a-isO'propylidendioxy-21-acetO'xypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-chlor-6a,9a-difluor-lllS,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isoprOpylidendioxy-21-propiO'nyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 4
Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,9a,ll,|8-trichlor-6a-fluor-16a,17a-isO|propylídendioxy,pregna-l,4-dien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 2, postupem podle příkladu 1, přičemž X1 а X3 znamenají atom chloru, X2 znamená atom fluoru а X4 znamená
OH
Z =C \ H
A. Postupem podle části A příkladu 2, ale použitím 9a,llj,21-trichlor-6a-fluor-16a,17«-is-opropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20• -dtonu místo· 6а,11-0И1иог-9а,11?^СсЫог-16a,17a4sopropylideiidioxypregna-l,4-dien-3,20-dtonu a použitím dichlorhydantoinu místo ClOsF se získá 4,9a,113,11-'terrachtor-6αflluO'r-6a2,77αiitppropylidendiotyyrrena-l,4-dien-3,10-dion o teplotě tání 156 až 159 °C, [a]D = +183° · (CHCI3).
B. Postupem podle části A tohoto· příkladu, ale použitím příslušných , výchozích látek, diskutovaných v úvodu, se získají sloučeniny:
4,9α,ΐ2.1/?-trichIor-6·f2,1l-diflu·cιr-16a,17«-isoorcrorlidendjoxypregna-l,4-dieIl-3,10-dion, t. t. = 157,7 až 158 cC, (a]u = +101° (CHC13),
4,9»!,11,,3-1Γϊ^1ο·Γ-6α,21-21-ίΓίΠαοΓ-16α,17α-isopr’otrlideedic·tyyregna-l,4-dien-3,10-dion,
4,9α,ll,5,21-teIгachltr-6a-fiuo·r-06α,07·α-isoyIritrlid-edidtyyrrgna-l,4i -O-eel-3,20-dl·on,
4,9a, 17a-isopropyiidendtoxy-21,21-dimerhoχy)pregnall,4-dien-3,00-dio-n,
4,9υ,Π,3,21,21-pe ηΐ-οοΜο^δ a-f1uor-16a,17a-isopiiopylldendioxypregna-l,4 .
--dien-3,20-dion,
4,9a,ll?itrichior-6a-fiutг-16a,17a-isopro;pyiidendioxy-21ihydroxyrregna-l,4-díen-3,20-dion,
4,9α,llβ-trichIor-6.α1fluof-16a,17afisOi prtpyiidendiloxy-20-h'exanoyloxypregnail,4-dien-3,20-di·on,
4,9a,ll.β-frichitr-6a-fluor-16a,17a-i3'tproprlid-.edioxy-ii1-accI·oxypregna-l,4i -dien-3,20-dion a podobné.
Příklad 5
Tento příklad popisuje způsob výroby 4,9a-dif-uoor6-chloirll-Ohydroxy-16a,17a-iSΌoroρrlid-edioxyyregnaiO,4idie'n-3,20i -dlonů substituovaných v poloze H podobně jako v příkladu 1, postupem· podle příkladu 1, přičemž χ1 a X3 znamenají atomy fluoru, χ1 znamená atom chloru a χ, znamená
OH
Z c .
\
H
A. 4,9a-Difluor-6a-chltr-1018,20-dihy-roxyi
-06(aД7aesoprΌpyИ-endiitxyrгegnai0,4-dien-S^O-dio-n se získá tak, že se postupuje podle o-ds-tavce A příkladu 1, ale použije se 6aiChior-9α-fluor-113,10-dihydro^xy-06^a,07a-isoprooplldendlotyyregnгal,4-dien-3,10-dlon místo acetOnidu fiutcinolonu.
B. · Použitím dalších vhodných výchozích sloučenin· v postupu podle •odstavce A tohoto příkladu se připraví Гу^о látky podle vynálezu:
4,9α--iflutr-ea,01-dlhhloΓlll.f-hydroxy-06a,07a4fcзcrotrlld-ndioxypregnai -0,4-diel^3,20iditг,
4,9α-diflutr-6ď-chloτ-013!-hydroxy-06^a,07aiiзoprtpylidendioxy-20,20-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 6
Tento příklad popisuje způsob výroby 4-fllltг-6a9α,i0—-tiгihhlΩΓ-16a,17a-litopotpylidendioxypregnall,fodien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 11 podobně jako v příkladu 1, postupem podle příkladu 1, při čemž χ1 znamená fluor, X2 a X3 znamenají atom chloru a χ4 znamená skupinu
Cl / =C .
N ч
H
A. 4,20fDlfluor-6a,9α,113-trichl‘Or-06af,07ailзopr·tpyHdendi·oxypregna-l,4-dlen-3,20--1ой se připraví tak, že se postupuje podle příkladu 1 •odstavce A, ale jako výchozí látka se použije 6^,3^c^,3118-ri^i^c^llto-^-6i^^з,17fi-ií^orrorylidIndioiylf1-f1uotrregna-l,4idien-3,10^1оп místo 6α,20-d1fluor-9aзl03fdichlorЛ6а,1 7ca4sop rop ylld end ioxypregn a-1,4--ien-3,20idionu.
B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu, ale náhradou výchozí látky příslušnými sloučeninami diskutovanými v úvodu, získají se -alší · sloučeniny podle vynálezu, například:
4-fluΌrif6,99,llΊ--trichtor-6a177zHoOf prtρylidendioxy-21-acet(ixypregna-l,4idieni3,20idltn,
4-flut0if^^^^,(9aД.l^./3,3^1oft^iJiachitiгo^6α,17a?-istpropyliden-itxypregna-l,4-¢lie.n-3,20-dlon a další.
Příklad 7
Postupem.· podle odstavce A příkladu 1 s tím, že se vypustí acetylační •stupeň a nahradí acetonid fluocinolonu příslušným v poloze 11 vhodně substituovaným derivátem 6id,9a-dichltr-ll-hhddroxO’16o,17α-]OopoOf pyИden-ioxyrregna-l,4-dien-3,20-dionu, se připraví 4ifhιori6ťa,9aidichitr-113toy-ro.xyi0&c-,17α-isoρroρylidendioxyρregna-l,4209915
-dien-3,20-diony, přičemž R1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo me-thoxylovou skupinu a R2 znamená atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo alkanoyloxylcvou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, pokud R1 znamená atom vodíku, pokud ale R1 znamená atom fluoru, chloru nebo methoxyl, má R2 stejný význam jako R1.
V tomto postupu však přeměna 4a-fluor-6-chlorpregna-l,5-dienu na příslušný 4-fluor-6a-chlorpregna-l,4-dien se provádí v kyselých místo alkalických podmínkách, které byly používány v příkladu 1. Tak 10 g látky obecného vzorce IV1, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená hydroxyskupinu, X1 znamená atom fluoru,-X2 а X3 znamenají atom chloru а X4 znamená skupinu OH z =c s \ H se smísí se 100 ml methanolu a 1 ml koncentrovaného HC1 a vzniklá směs se zahřívá к varu dvě hodiny. Reakční směs se pak vlije asi do 500 ml vody a vzniklá sraženina se extrahuje do dichlormethanu. Extrakt se promyje třemi stejnými objemy vody, vysuší síranem sodným bezvodým a zahustí к suchu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci a tak se získá 4-fluor-6^,9a
-dichlor-lla-hydroxy-16#,17i0-isqpro'pylid.endioxy-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
P ř í к 1 a d 8
Postupem podle příkladu 7, ale náhradou 21-chlor-6Qf,9új-difluor-ll^-hydroxy-l&a,17^-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu vhodným 21-substituovaným derivátem 6a,9a-dichlor-llí6-hydroxy-16^,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionem a použitím dichlorhydan.tomu místo CIO3F, se připraví požadované 4,6<α,9α-trichlor-ll^-hydroxy-163f,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-diony, v nichž R1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R2 znamená atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo· alkanoyloxylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, pokud R1 znamená atom: vodíku, nebo R2 je totožné s R1, pokud R1 znamená atom fluoru, chloru nebo methcxylovou skupinu.
Příklad 9
Tento příklad popisuje způsob přípravy 21-substituovaných 4,6a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-4-en-3,20-dionů podle reakčního schématu:
chrír1 c=o
CHR*RZ i C=O
benzenu a pyrrolidinu se odpaří za sníženého tlaku a odparek tvoří enamin obecného vzorce III9, který se překrystaluje z vhodného organického rozpouštědla nebo přečistí chromatografií na kysličníku hlinitém.
g Enaminu vzorce III9 se rozpustí v 10 mililitrech pyridinu a při 0 °C se do· roztoku
V uvedených vzorcích mají R1 a R2 význam definovaný v příkladu 8 а. X1 i X2 znamenají atom fluoru.
g látky obecného vzorce IIo se smíchá se 100 ml benzenu a zahřívá v přítomnosti malého molárního nadbytku pyrrolidinu, dokud kontrola chromatografií na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Nadbytek pomalu zavádí plynný perchlorylfluorid, dokud analýza chromatografií na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Tato směs se pak zahustí ve vakuu к suchu, odparek tvoří surovou sloučeninu obecného vzorce IV9, která se přečistí krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo chromatografií na silikagelu.
500 mg takto připravené látky vzorce IV9 se rozpustí v methanolu nebo ve směsi methanolu a dichlormethanu, roztok se umístí do atmosféry dusíku a přidá se katalytické množství (asi 20 % ekvivalentu) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže ukončení reakce. Po skončení reakce se přidá ledová kyselina octová, která zruší nadbytek uhličitanu draselného, reakční směs se zahustí ve vakuu na malý objem a přidá se voda; vyloučená krystalická látka má strukturu znázorněnou obecným vzorcem I9. Pokud ve výchozí látce bude přítomna acetoxyskupina v poloze 21, bude hydrolyzována na 21-hydroxyskupinu.
Použitím dichlorhydantoinu místo perchlorylfluoridu v tomto případě se získá odpovídající 4-chlOrderivát.
Příklad 10
Postupem podle příkladu 9 se připraví 21-substi'tuované deriváty 4,6a-dichIor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dionu, v nichž X1 а X2 jsou atomy chloru.
V tomto reakčním postupu se však místo perchlerylfluoridu použije dichlorhydantoinu к převedení látky obecného vzorce III/9 na látky obecného vzorce IV. Tak se látka obecného vzorce III/9 rozpustí ve vodném acetonu [90 % acetonu, 10 '% vody) a uvede se do reakce s 1,1-ekvivalentem dichlorhydantoinu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs ředí vodou, aceton se odpaří ve vakuu a získá se krystalická sraženina, která se extrahuje dichlormethanem a čistí jako v příkladě 9.
Příklad 11
Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,6a, 9a-trif 1иог-11Д 17a-21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dionů podle schématu:
A. Příprava 4,6a,9-a-trifluor-ll^,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dřonu.
Flumethason [tj. 6a,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 8 g) se míchá ve 200 ml chloroformu s 50 g paraformaldehydu a 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 120 ml vody (roztok paraformaldehydu je třeba zahřát, aby došlo· к rozpuštění). Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se oddělí obě vrstvy. Vodná vrstva so extrahuje chloroformem, spojené organické vrstvy se promyjí vodou do neutrality, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Odparek představuje 17,20;20,21-bismethylendioxy (BMD) derivát fluomethasonu (Ilbis), který se překrystalizuje ze směsi methanolu a vody.
g takto připraveného BMD derivátu flumethasonu se vnese do roztoku 620 ml orthomravenčanu methylnatého, 206 ml bezvodého methanolu a 40,1 ml dýmavé kyseliny sírové. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 40 až 50 °C. Po této době chromatografie na tenké vrstvě (35o/0 octan ethylnatý v hexanu) prokazuje skončení reakce. К reakční směsi se přidá 25 ml triethylaminu pro neutralizaci přítomné kyseliny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se asi 240 ml vody a aceton se odjpaří na odparce ve vakuu. Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší přes noc na vzduchu. Produkt (50 g) představuje látku obecného vzorce Illbis, v němž X2 а X3 znamenají atom fluoru а X4 znamená skupinu
OH / =C
X
H
Produkt se překrystaluje z vodného methanolu.
g tohoto produktu se přidá к 300 ml vodného acetonu (90 % acetonu, 10 % vody) a při teplotě místnosti se pomalu zavádí proud perchlorylfluoridu v průběhu 30 minut. Chromatografie na tenké vrstvě (35% octan ethylnatý) ukáže, že za tuto dobu je reakce ukončena. К reakční směsi se pomalu přidává voda až do konečného objemu 2 litrů. Směs se zahustí ve vakuu, vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí к suchu. Odparek představuje látku obecného vzorce IVbíz, v němž X1, X2, X3 а X4 mají shora definovaný význam. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu. Tento produkt (5 g) se vnese do směsi 50 g komplexu močoviny a bezvodého fluorovodíku a 10 mg vody, směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny, kdy chromatografie na tenké vrstvě (5% methanol v dichlormethanu) ukáže, že reakce je skončena. Reakční směs se zředí jedním litrem vody, vyloučený produkt se isoluje filtrací, vysuší a tak se získá asi 3,5 g BMD derivátu obecného· vzorce V12, v němž X1 až X4 mají shora vymezený význam; 1 g tohoto· BMD derivátu se smíchá s 20 ml 6O0/0 kyseliny mravenčí a směs se zahřívá na parní lázni 1 hodinu. Směs se ochladí, zředí vodou, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Tak se získá 4,6a,9a-trifluor-ll/3,17,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = = 251 až 253 °C.
B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu s tím, že se BMD derivát připravuje jen, je-li v molekule 17,21-dihydroxyseskupení a náhradou flumethasonu příslušnými výchozími látkami se získají tyto· sloučeniny:
4,6a,9a,21-tetrafluor-ll/l,17a-dihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,lia,9a-trifluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = 24,4 °C,
4,6a,9a-trifluor-U/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a,9a-trifluor-ll(3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21,21-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dí'On,
4,6a,9a-trifluor-lljS,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a,9a-trifluor-ll/3,17a-dihydroxy-16aí-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dieni-3,20-dion,
4,6a,9a-trifluor-ll;3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-propionyl-oxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 12
Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,6a-difluor-9a,ll(Ž-dichlor-16a-.methyl-17a-hydroxypregna-l,4-díen-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 11, postupem podle následujícího schématu, v němž X1 а X2 znamenají atom fluoru, X3 znamená atom chloru а X4 znamená skupinu chiRr1 1 I
OH /
=C
X
H
CHR1RZ CHR^R2
Č~O OO
A. 4,6a,21-TrifluOor-9^1p-iichlor-16a-m:ethyl-17a-hydroxypregn.a-l,4-dien-3,20-dion.
K roztoku 620 ml orthomravenčanu methylnatého, 206 ml absolutního methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové se přidá 41 g 6,21-difluor-9«,ll3-diohl'or-16a-iiiethyl· -17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu a směs se zahřívá na 40 až 55 °C. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrst:vě (35% octan ethylnatý v hexanu) ukáže, že reakce · je skončena. K reakční směsi se přidá 25 ' ml triethylaminu k neutralizaci kyseliny a .rozpouštědla se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Ke zbytku se přidá 500 ml acetonu a asi 25 ml vody a po rozpuštění se aceton odpaří ve vakuu. Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší přes noc stáním na vzduchu. Produkt se rozpustí v 400 ml 75% methylenchloridu v hexanu a aplikuje na sloupec 400· g silikagelu. Sloupec se eluuje postupně 80% methylenchloridem v hexanu, methylenchloridem a pak me thyfencblbridom · obsahu j íc í.m stoupaj ící koncentraci octanu ethylnatého. Tak se získá řada frakcí, které se' spojí a odpaří. Odparek (12 g) představuje látku obecného vzorce Hlíz, v němž R1 znamená atom vodíku a R2 znamená atom fluoru.
Takto získaný produkt (.1.0 g) se přidá ke
300 ml vodného· tetrahydrofuranu (80 % tetrahydrofuranu, 20 o/o vody] a při teplotě .
místnosti se pomalu do směsi zavádí perchlorylfluorid (CIO3FJ po dobu 30 minut. Chromatografie na tenké vrstvě (35% octan ethylnatý v hexanu] ukáže, že po skončení přidávání . perchlorylfluoridu · reakce byla . skončena. Ke směsi se pomalu přidává voda, až celkový objem směsi činí 600· ml. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a .krystalický produkt se odfiltruje a čistí chromatografií na silikagelu při použití · směsi sestávající z methyltnchloridu a hexanu.
Výsledný produkt (1 g] se . míchá s 200 miligramy bezvodého· uhličitanu draselného· ve 20 ml .methanolu a 20· ml methylenchloridu v inertní atmosféře (dusík) při teplotě místnosti po^> dobu 1 hodiny; po· této době je reakce skončena (chromatografie na tenké vrstvě). Reakční směs se zředí 20 mililitry methanolu a okyselí 2 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a vyloučený krystalický produkt se odfiltruje, promyje methanolem a vodou. Výtěžek konečného produktu (4,6a,21-trifluor-9/^í,ll.lS-cИ.chl·o^’-1bα-methУl-17α-hydro'xy.pregna-l,4-dien-3,20-dion) činí 0,5 g.
B. Postupem podle odstavce · A tohoto příkladu a použitím příslušných výchozích materiálů, jak o nich byla řeč v úvodu, se získají sloučeniny:
4,6 a,2 1,2 l-ttUtaf luer-9a,ll?-dichl or-16a-·methyl·-17α-hydroxypregna-e,4-dien-3,20--юп,
4,6а-<^1[1и'0Г-9а,11/3,21,21^(:е'(гас1^1ОГ-16а-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6а-ё1Пиог-9«,113,21-1г1сЬ1от-16а-methyl-17(a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,&'-d^ifll^(^i’r-^r^:Lli3--iiChlor-16a-methyl-17a-hydroxy-21,21-dimethoxypregna-l^-dien-S^O-dion,
4,6ia-difluo!r-9a,11.3-dich1or-16a-methy1-17a,21-dihydr<oxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6ιo'-Ol·fluoI’-9cal1/8-dichLor-16a-methy1-17a,-hydroxy-21-a cetoxyip re gna-1,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 13
Tento příklad popisuje způsob výroby 4,9я,11/Иг1сЫ<>г-6x-fluor-16a-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 12, postupem podle reakční sekvence příkladu 12, přičemž X1 a X3 znamenají atom chloru, X2 znamená atom fluoru a X4 znamená skupinu
CL
Z =C .
X H
A. Postupem podle odstavce A příkladu 12 a použitím dichlorhydantoinu místo CIO3F se připraví 4,9a,llS-trichlor--6a',21-difluor-16a-methyl-17(a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
B. Postupem podle odstavce · A tohoto příkladu a použitím· příslušných výchozích materiálů, jak o. nich byla řeč v úvodu, se získají tyto sloučeniny:
4,9α,11.β,21,21-pentach1or-6a-f1uor-16a-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,9a,113-trichlor-6a-fluor-16a-methyl17<a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, ^g^ll/torichlor^a-fluor-toa-methyl-17α-hydroxy-21-Oгompregna-1,4-dien-3,20-dion,
4,9pto4richlor-6a-fluor-16a-methyl-17(a~hydroxy-21,21-dl·methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,9<f,lll/^--tг(^l^]^1^^^-6za-^luor-16a-methy1-17 ca,21-dih у na-l,4-dien-3,20-dion,
4,9ια,1lS-richl·oг-6.α-f1uor-16a-methy117a,21-acetoxyrrtgna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad ' 14
Tento· příklad popisuje způsob ’ výroby 4,9a-dif1uor-6a-chloг-1l,1-Д7a-dihydroxy-16α-methy1prtgna-l,4-dien-3,20-dionu, substituovaného v poloze 21 podobně jako· v příkladu 11, postupem podle reakčního schématu použitého· v příkladu 12, přičemž X1 a X3 znamenají atomy fluoru, X2 znamená atom, chloru a X4· znamená skupinu
Cl
Z =c .
X
H
A. 4,9a-Diffuoo-6a-chlor-ll13J,17a,21-trihydroxy-16<a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion se připraví postupem podle odstavce A příkladu 11 z 6'a-chlor-9a-flu'or-lli3,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dionu místo· z flumethasonu.
B. Při použití vhodných výchozích materiálů se postupem podle odstavce A tohoto příkladu připraví sloučeniny:
i 4^
4,92-difluor-6a,21-dichlor-llS,17a-dihydroxy-d6a--methylptegnOjl,4-dien-1,2O-diom,
4,9α-dif1uoг-βa-ch1or-ll·3,17a-dfhydrloxy-16α-metlhy1-21,21-dimethιoxypгegna-l,4-dien-3,20-'dl·on a další.
Příklad 15
Postupem podle příkladu · 9, tam kde je to· vhodné, se následujícím sledem reakcí (viz schéma) připraví 4-fluor- a · 4-chlor-H>f-Ώ-Rtitylpregn-4-eIl-3-20-diony:
CHŘ*RZ CHRW
I I
CHR^R2, CHR^R2
C=O C=O
V uvedených vzorcích znamená X1 atom fluoru · nebo· chloru, X2 znamená atom fluoru, chloru nebo· vodíku, Ri znamená' atom vodíku, fluoru, chloru, hydroxyskupinu nebo· methoxyskupinu, OR3 znamená hydroxyl nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a R2 znamená atom fluoru, chloru, hydroxy- nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, pokud R1 znamená atom vodíku, nebo R2 je identická s R1, pokud R1 znamená atom fluoru, chloru nebo například methoxyskupinu:
4,6<a-difluor-ll,+-hydrxxy-16S-methyl-17a-propťonyloxy-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,
4-fluor-113-hydroxy-16+-methy--17:a-hexanoyloxy-21--Ыогр regna-l^-dien-3,20-dion,
4-chlor-6α-flucrlll/--hydroxy-16.íí-methyl-lZa-propionyloxy-;^:l-acetoxypregna-l,4-dten-3,20-dion a další.
Příklad 16
Postupem podle příkladu 11, ale použitím příslušných 16β-πm1hyllteroidů jako· výchozích látek místo 16a-methylsteroidů, získají se tyto Wj-meetyllubstituované látky podle vynálezu:
4,9α-difluor-ll|3,17α-dihydrxxy-66i3-m·ethyl-21-acetoxypregna-l,4-die n-3,20dion, t. t. 130 až 134 CC (prlrkrysŤalick4 pevná látka z vodného ethanolu),
4,6α-difluor-И-3,17α-dihydгχyy-lβ3-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. 138 až 148 °C (polokrystalická pevná látka ze směsi acetonu a hexanu),
4,6ía,9ca-^riíll^(^i^-^113,17<a-dihydro'xy-1^6>i(3-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-
3,20-dton, t. t. 2Q3 až 205 °C a další.
P ř í k 1 a d 1 7
Tento příklad ipopisuje způsob výroby 21,21-dihydro.xyderivátů podle vynálezu z příslušných 21-Inonohydгoxyl4t1k připravených podle příkladů 1 nebo 11.
Roztok 0,68 g hydrátu · octanu měďnatého ve 40 ml methanolu se · přidá k suspenzi 12 g 4,6a,99-,-rifluor-ll-?,21-dihydroxy-16ια,17α-isopropylid1ndiΌxypr1gna-l,4-dien-3,20-dionu ve 130 ml suchého· methanolu. Směsí se dvě hodiny probublává vzduch, pak -se směs zahustí a odparek se vytřepe octanem ethylnatým, extrakt se promyje vodou, zředěným. vodným roztokem hyУřO!g1nuhličitanu draselného· a opět vodou. Roztok se · zahustí k suchu a odparek se rozpustí v acetonu. · Acetonový roztok se zředí velkým ' množstvím· · vody, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Tak se získá 4,6ía9α--tiillorřll(Sj21,21-třihydrdxy-16ια,17ια-isopropylidendtrxypregna-l,4-Уi1n-3,20-dion.
Podobně se z příslušných výchozích látek, kterými se nahradí zde použitý 4,6α,9α-tril-uor-ll/3,21-dihydr·oxy-16a,17a-i'sopropylidenУioxypr1gna-l,4-Уien-3,20-dion, získají .tyto sloučeniny:
4,6a-Уifluor-9a,l.13-dichlOř-^21,21-dihydroxy-16a,17(a-is’opropylidendioxypr1gna-l,4-dien-3,20-Уion, ss
4-chlO'r-6a,9a-difluor-l.13)21)2Í-trihydroxy-16a,17a-isOpropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion)
4-fluor-ll/3,21)21-trihydroxy-16a)17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3)20-dion)
4)9a-difluor-l.l--)21)21-trihydi’o^xy-16a)17.K-isopropyli-dendioxypregna-M-die.n-3)20-dion)
4-fluor-6a)9a)l13-trichl·or-21)21-dihydroxy-16a,17a-isopiOpylidendioxypregna-l)4-dien-3)20-dion) .
4,6(a,9α-trifluorill3)17a)21)21-tetrahydroxy-16/--meihyl'pregna-l,4-di&n-3)20--dion)
4-chlori6α,9«-d-fluoo-ll/í3l17,21,22-tetrahydroxyi16/3-methyLpregnail)4idleni -3)20-dion)
4,9a,ll3-trichlor-6a-fluor-17a),21)21-trihy dr oxy-16/3-methy lpregn-a^-1.4-dien-3)20-idion)
4)θ(a-difluO'rillS)17a,21,21--etrahydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 18
Tento příklad popisuje způsoib přeměny 17a-hydroxyskupiny na 17<α-alkano)ytoxyskUi pittU) přesněji - na 17a-propionyloxyskupinu.
A. 4)6a)9a-Trifluor-llŽ)17<a)21-trihydroxy-
-16a-methylpregiia-l,4-dien-3)20-dion (300 miligramů) připravený podle příkladu 11 se přidá spolu s . 5 ml orthopropionátu ethylnatého do· baňky o· obsahu 50 ml a - ke směsi se přidá několik miligramů sušené p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá v -atmosféře . dusíku 1 hodinu -při 120 °C ve vodní - lázni) - dokud reakce - není skončena. K reakční směsi . se -přidá 50 ml . octanu -ethylnatého- a 100 ml vody) vodná - fáze - se oddělí) organická fáze se třikrát promyje 50 - ml vody) vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu.Odparek (žlutý -olej) se nanese -na tenkou chromatografickou vrstvu o· tloušťce 0)75' - mm· a délce 1 m· a- vyvíjí se třikrát 3% methanolem- v chloroformu. Látka se extrahuje a krystaluje - z acetonu a hexanu) výtěžek 17,21-ethylorthopropionátu 4,6α,l9--rШuor--1^8,17α,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3)20-dionu je
185 mg.
B. 17,21-E.thylprihΏpropionáti4,6a)9a-trifluo'r-ll,3)17a-21itrihydroxy (180 -mg) připravený podle odstavce A) se umístí do· baňky o- obsahu 50 ml - - a přidá se 6 ml - methanolu a 1 ml pufru 1 o ' ' - pH 3)1 (základ tvoří hydrogen fosforečnan draselný). Směs se míchá přes noc (přibližně 17 hodin) při teplotě místnosti a za tuto dobu- proběhne -reakce asi ze 70 - %. Po přidání -dalších - 30 ml methanolu -a dalších 5 ml téhož -pufru se směs zahřívá na 60 °C v horké vodě -a. po 1 hodině je reakce dovedena do- konce. Reakční směs se rozdělí mezi -octan éthylnatý -a vodu a -organický extrakt se zahustí ve - vakuu. Olejovitý odparek je nanesen na tenkou chromatografidrou vrstvu (tloušťka je 0)75 milimetru) délka desky je 1 m)) která se vyvíjí dvakrát 3% methanolem· v chloroformu. Tak se získá- 130 mg 17-propionátu 4< 6α)9ai.trifluιoг-l13)17αi21-trihydroxyi16α^6^^^118-1,4^60-3,20-dionu.
C. Podobně se {^(^itu^jpmn podle odstavce A -a náhradou orthopropionátu ethylnatého jinými -orthoestery) jako je orthomravenčan methylnatý) orthomravenčan éthylnatý) orthomravenčan butylnatý) -orthoacetát- me•thylnatý) orthoacetát -éthylnatý) orthoacetát propylnatý) trihexylorthoacetát) orthopropropionát methylnatý) trímethylorthobutyrát) orthokapronát propylnatý nebo ' -orthovalerát methylnatý) a -použitím -příslušných 16·l-mePhylsSeroidů místo 16a-methylsteroídů se získají odpovídající 17,21--orthoeisťery. Postupem podle -odstavce B -se zase tyto orthoestery převedou na příslušné 17-estery (viz tabulku):
TABULKA 1
Výchozí 17,21-orthoestpr
Produkt (=17-ester)
4)6a)9α-trialuor-ll-),17α,21-trihydiOxy-16iS--iiethylprpgna-l,4diien-3,20-dlon)i
17.21- -eePhylorthoacetát 17-acetát
4,¢6ial9--rialuor-1l3,17a,21-trihydr.oxy^e^-methylpregna-14--dien-3,20-dion)-
17.21- ethylorthobiu:yrát 17-buuyrát 4,6·α,l9--tialU'Or-113,17a)21-
-trihydťoxy-16«-'m(et.hyl.pregna-l,4-dien-3,20-diΌn)i
17.21- yгopylorthokapгonát 17-kapronát 4)6ia,99--rifluor-1l3))17a)21-
-trihydroxy-16:3-methylprpgna-14i-dien-3,20idiΌn)-
17.21- -itlyl·or'ihovalerát 17-valerá.t
Podobně postupem podle odstavce A a náhradou 4,6α,9-trifluor-ll-J)17.a)21-trihydroxy-16α-reePhylprpgna-l,4-dl·pn-3)20-dirnu - jinými vhodnými steroidy padle vynálezu.) připravenými podle příkladu 12 až 22) se připraví další 17-estery podle vynálezu.
Příklad 19
Tento příklad - popisuje způsob přípravy
A^-nenasycených steroidů:
| 209915 | ||
| 37 | 38 |
CHf I 2
-3,20-dionu a 0,35 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano- ii,4-beϊlZΌChmonul se v i0· ml dioxanu zahřívá k varu i0 hodin. Po· ochlazení se směs přefiltruje, filtrát se odpaří k suchu a odparek se rozpustí v acetonu. Tento- roztok se filtruje přes i0 g kysličníku hlinitého, zahuštění eluátu poskytne 4,6α-difluorillβ,2i-dihydroxy-i6a,i7a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,· který se dále čistí krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu.
Příklad 22
Roztok 25 mg tris^trifenylfosfin^hlorrhodia v 6 ml benzenu a i5 ml ethanolu se míchá 60 minut v atmosféře vodíku. K roztoku se přidá 244 mg 4,6a,9'a,21--etrafluor-ll3-hydroxy-i6a,i7a-isopropylidendio-xypгegIlail,zl·dien-3,20idшnu (látka I23) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (atmosférický tlak] do1 zastavení spotřeby. Roztok se zahustí ve vakuu k suchu a odparek se rozpustí ve směsi petroleth-eru a methylenchloridu. Čistý 4,6,9,21-tetrafluor-ll$ihydroxyi -iβα,17ca-isopropylidendiιoxypregni4ien-3,20-dion se získá po chromatografií na sloupci silikagelu. ‘
Podobně při použití jiných A^-nenasycených steroidů podle vynálezu místo- látky vzorce I23 se z látek, připravených podle příkladů i až 22, připraví příslušné A4-nenasycené steroidy, například 4-chlor-6ai iflu<л’illphydlгoxy-i6aa-methyI-i7aiprcpl·OIlyl·oxy-2i-acetoxypregn-4ien-3,20idion.
Příklad 20
Tento příklad popisuje způsob výroby ii-ketoderivátů podle vynálezu, a to oxidací l^lS-hydroxyi^erivátů připravených podle příkladů i až i9.
4,6«,9ča<21-TettafluO'rill3-hydгoxy-i6'a,i7a--sop^rc^I^p^lli^E^r^c^ii^}c у pře gna-l^-dien-3,20-dion · (i g) se rozpustí v 50· ml acetonu a při teplotě místnosti se uvede do reakce s činidlem dle Jonese (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové): činidlo'· se přikapává ke steroidů, dokud chromatografie směsi na tenké vrstvě neprokáže nepřítomnost výchozí látky. Nadbytek činidla se · pak zruší přidáním několika kapek isopropylalkoholu ke směsi a směs se zředí 50 ml vody a zahustí ve vakuu na malý objem. Krystalický produkt (4,6c-,9<-,214etrafluor-i6a,i7a-isopropylidendi€xypregna- il,4-dien-3,ll,20-trl·on) se odfiltruje.
Příklad 2i
Tento příklad popisuje způsob převedení A4-nienasycených steroidů na Ai-4-nenasycené steroidy.
Směs 0,5 g 4,6adifllior-n?,2idihydroxyii6c-,17б--is□propylidrndioxypгegni4irni
Tento· příklad popisuje alternativní způsob výroby i63-methylsteroidů podle vynálezu.
A. 6з-Fluorii6(3methyl-i7c-,21-diacttoxyprtgnail,4,9(lli-tieen-3,20-dюn (i0 g) se rozpustí ve ii0 ml dioxanu (analyticky čistý) a k roztoku se přidají 2,2 ml z roztoku
4,4 ml 700/0 kyseliny chloristé ve 200 ml vody a pak 4 g dibromhydantoinu. Směs se ' nechá reagovat ve tmě při teplotě místnosti po dobu i hodiny, kdy se ukáže (chromatografie na tenké vrstvě, 50% octan ethylnatý v hexanu), že reakce proběhla do· konce. Reakční směs se vysráží 2 litry vody, míchá se i0 minut a pak se krystalická sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu: výtěžek 6αilluori9αibromill3i -hydroxy-ie-methyl-iyca^i-diacetoxypregna-l,4-dien-3,20idionu činí ii,4 g.
Takto· získaný bromhydrin (i9,i g) se smíchá s 286 ml orthomravenčanu methylnatého, 96 ml bezvodého· methanolu a i,9 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs· se pak zahřívá na 50 až 55 °C na vodní lázni. Po- i5 minutách se směs zředí i5 ml pyridinu a vlije do· 300 ml vody, organická fáze se oddělí a promyje třikrát vodou. Vzniklá směs se vysuší síranem sodným bezvodým, odfiltruje a zahustí ve vysokém vakuu: odparek tvoří pěna, která se ponechá stát i6 hodin v rozdrceném suchém ledu. Tak se ' získá ii(3iOrthoesttr 3imethoxy-6-Иluor-9^(--brnm-663imethyl-i7f-,21--daceroxypřegna-l,3154τltni -20-onu. Takto získaný orthoester se rozpustí ve 300· ml vodného· tetrahydrofuranu (80 % tetrahydroluranu, 20 '% vody) a při teplotě místnosti se pomalu sytí perchlorylfluoridem; · dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Pak se reakční směs zředí vodou, organické rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu při teplotě 50 až 55 °C. Směs se zředí vodou na 2 litry a nechá se stát v lednici 20 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší; i g tohoto surového produktu se rozpustí asi v 20 ml methylenchloridu a přefiltruje se přes sloupec v silikagelu (i0 gramů). Sloupec se promyje čistým· methylenchloridem a pak 2% roztokem· octanu ethylnatého· v methylenchloridu. Homogenní frakce, obsahující malá· množství nepolárních a polárních nečistot, se zahustí ve
vysokém vakuu. NMR spektrum nepolárního produktu ukazuje, že jde o 4a,6-difluor-9a-brom-lljS-hydroxy-16/3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,5-dien-3,20-dion.
Tento získaný produkt se míchá s tributylcínhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, přičemž se odreaguje 9 a-brom a tak vznikne 4,6a-difluoř-lli/3-hydroxy-16/3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,4(6)-dien-3,20-dion. [Reakci je možno urychlit přidáním malého množství zdroje volných radikálů a varem.)
Takto získaný produkt se míchá s methanolem obsahujícím bezvodý uhličitan draselný v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje konec reakce. Pak se směs zředí méthanolem a ledovou kyselinou octovou a zahustí ve vakuu na malý objem. Krystalický .produkt se odsaje, promyje methanolem a vodou. Tak se získá 4,6a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion.
B. Postupem podle příkladu 18 je možno převést 17a-hydroxyskupinu na 17a-alkanoyloxyskupinu. Sloučeniny takto vzniklé zahrnují 4,6a-difluor-ll,ť3,21-dihydrc-xy-16/3-methyl-17ia-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
4,6a-difluor-ll/3,21-dihydroxy-16/3-methyl-17a-prO|pionyloxypregna-l,4-dien-3,20dion,
4,6a-difluor-ll/3)21-dihydroxy-16á-methyl-17-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-diO'n, 4,6a-difluor-ll/3,21-dihydroxy-16i(S-methyl-17-butyryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.
Příklad 23 — receptura
V tomto· příkladě se popisuje příprava prostředku, který má složení:
4,&a,9a-trifluor-ll/3-hydro'xy-16x,17a-isopropyliden-dioxypregna-l,4-dien-3,20-dion 0,025 % stearylalkohol 30 %
PEG 6000 5 %
1,2,6-hexantriol 2,5 % bezvodá kyselina citrónová USP 0,0'2 % proipylenglykol
USP do 100 o/o hmotnostního hmotnostních hmotnostních hmotnostních hmotnostního· hmotnostních
Steroid se rozpustí v 624,8 g propylenglykolu při 90 až 95 °C. Při 80 a 85 °C se pak tento roztok mísí s 'ostatními předepsanými přísadami.
Příklad 24 — LDso (> myší (Swiss-Webster, Simonsen) o hpiotnosti asi 25 g obdržely podkožní injekce roztoku 4,6a,9a-trlfluor-ll/3-hydroxy-16a,
17a-isoproipylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu v karbomethoxycelulóze, koncentrace roztoku byla 10 ml/kg. Dávky byly ve výši 25 mg/kg nebo· asi 0,620 mg/myš. Úmrtnost myší byla sledována denně po dobu 21 dní. Žádná z myší nezemřela, LDso tedy musí být větší než 25 mg/kg.
Příklad 2 5 — biologická účinnost
Protizánětlivá účinnost: tento příklad popisuje výsledky zkoušek toplcké protizánětlivé účinnosti látek podle vynálezu. Tato aktivita byla u každé látky stanovována pomocí modifikovaného Stoughton-McKenziho vasokonstrikčního testu u lidí [W. W. McKenzie a R. B. Stoughton: „Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids“, Arch. Dermat. 86, 608 (1962)].
Osm normálních dospělých lidí bylo na 4 místech na každém předloktí -ošetřeno místní aplikací alkoholického roztoku obsahujícího 10-5 ,a iq-6 g/ml každé ze zkoušených látek, takže každá z těchto látek byla aplikována na 64 místech v jedné sérii (32 míst pro každou koncentraci). Zkušební oblasti na předloktí jednotlivých osob byly razítkem se silikonovou vaselinou rozděleny na jednotlivá políčka, na která bylo vždy 'aplikováno 10 ,ul zkoumaných roztoků na plochu 7x7 ml. Když tato· místa uschla, celá oblast předloktí byla vždy zabalena saranovou fólií a okraje byly zalepeny Isolepou. Po 18 hodinách se uzavírací obal sejme, 24 hodin po aplikaci se zjišťuje vizuálně výskyt vasokonstrikce (vždy 2 nezávislí pozorovatelé), zaznamená se počet reakcí (vasokonstrikce) a efekt se vyjadřuje procentem těchto reakcí z celkového počtu testovaných míst. Rovněž se zaznamenává intensita reakce ve škále 0,1 a 2, přičemž 2 znamená nejlntenzívnější reakci. Oba způsoby vyhodnocení aktivity (procento reakce, intenzita reakce) se používají pro zhotovení grafů, vyjadřujících závislost účinku na dávce (viz W. A. Plače a spolupracovníci, „Precise Evaluation of Topically Applied Cortlcosteroid Potency“, Arch. Derm. 101, 531 a 537, 1970). Účinnost se stanovuje v relaci к účinnosti fluocinolonu (FA). Pokud látka vykazuje účinnost okolo 0,1 účinnosti fluocinolonu, je považována za aktivní.
Thymolytická účinnost: Nejprve se připraví suspenze hydrokortisonu jako standardu a zkoušených látek v roztoku na bázi sodné soli karboxymethylcelulózy ve 3 či více koncentracích.
Zvířata dostanou po dobu 3 dní každý* den vždy 0,5 ml suspenze ve formě podkožní injekce; 4 hodiny po poslední injekci se myši zabijí a izoluje a stanoví se hmotnost brzlíku z každého zvířete. Účinnost se určí ve vztahu к účinnosti hydrokortisonu, který má nízkou thymolytickou účinnost.
Látky podle vynálezu mají všeobecně vysokou protizánětlivou účinnost a současně nízkou thymolytlckou účinnost, což představuje terapeutickou výhodu oproti jiným · preparátům v současné době užívaným.
Následující tabulka udává výsledky testů, významy substituentů X1, X3, X4, R1 ' a · R2 se týkají připojeného· vzorce: '
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby 4-halogenpregna-l,4-diein-3,20-dionů obecného vzorce I ve kterémXi znamená atom fluoru nebo chloru,X.2 znamená atom vodíku, fluoru chloru,X3 znamená atom vodíku, fluoru chloru,X, znamená skupinuOH =C \H nebo· popřípadě skupinuCl / =C , \H značí-li X3 atom chloru,R1 znamená -atom vodíku, fluoru nebo nebo chloru nebo hydroxyskupinu nebo' methoxyskupinu,R2 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li R1 atom vodíku nebo je-li R2 totéž jako Ri, když Ri značí methoxyskupinu,R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li R4 α-methyl nebo /3methyl, nebo R3 a R, tvoří společně skupinu vyznačující se tím, že se sloučenina obec· ného· vzorce IICHR^R^·i.nebo ve kterém R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 a X4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se zásadou, přičemž se dvojná vazba přesune z polohy 5(6) do· polohy 4(5], a pro přípravu sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém R3 znamená alkanoyloxyskuipinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R4 znamená a-methyl nebo β-methyl a X1, X2, X3, X4, ri a R2 mají shora uvedený význam, se získaná sloučenina obecného· vzorce III v němž R1, R2, X1, X2 X3 a X4 mají· shora uvedený význam, esterifikuje na příslušnou 17a-alkanoyloxysloučeninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89364178A | 1978-04-05 | 1978-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209915B2 true CS209915B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=25401847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792305A CS209915B2 (en) | 1978-04-05 | 1979-04-04 | Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0004766A3 (cs) |
| JP (1) | JPS54135762A (cs) |
| AR (1) | AR224124A1 (cs) |
| AT (1) | ATA251679A (cs) |
| AU (1) | AU4575379A (cs) |
| CS (1) | CS209915B2 (cs) |
| DK (1) | DK136379A (cs) |
| ES (1) | ES479269A1 (cs) |
| FI (1) | FI791080A7 (cs) |
| GR (1) | GR66483B (cs) |
| IL (1) | IL56989A0 (cs) |
| IT (1) | IT7967708A0 (cs) |
| NO (1) | NO791143L (cs) |
| PL (1) | PL214677A1 (cs) |
| PT (1) | PT69410A (cs) |
| ZA (1) | ZA791637B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340538A (en) * | 1980-07-21 | 1982-07-20 | The Upjohn Company | Process for producing 6α-fluoro-Δ1,4 -3-keto steroids |
| EA028904B1 (ru) * | 2011-03-15 | 2018-01-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Изоксазолидиновые производные |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3125591A (en) * | 1964-03-17 | Derivatives thereof | ||
| FR1273890A (fr) * | 1960-05-14 | 1961-10-20 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé de préparation de stéroïdes 21-bromés |
| US3169131A (en) * | 1963-03-29 | 1965-02-09 | Upjohn Co | Process for the preparation of 4-fluorohydrocortisone, 21-acylates and 16-substituted derivatives thereof, and intermediates produced in the preparation thereof |
-
1979
- 1979-03-30 AR AR276017A patent/AR224124A1/es active
- 1979-03-30 PT PT69410A patent/PT69410A/pt unknown
- 1979-03-31 GR GR58745A patent/GR66483B/el unknown
- 1979-04-02 IL IL56989A patent/IL56989A0/xx unknown
- 1979-04-02 FI FI791080A patent/FI791080A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-02 EP EP79300542A patent/EP0004766A3/en not_active Withdrawn
- 1979-04-03 AU AU45753/79A patent/AU4575379A/en not_active Abandoned
- 1979-04-03 DK DK136379A patent/DK136379A/da unknown
- 1979-04-04 AT AT0251679A patent/ATA251679A/de unknown
- 1979-04-04 IT IT7967708A patent/IT7967708A0/it unknown
- 1979-04-04 NO NO791143A patent/NO791143L/no unknown
- 1979-04-04 CS CS792305A patent/CS209915B2/cs unknown
- 1979-04-04 PL PL21467779A patent/PL214677A1/xx unknown
- 1979-04-04 ES ES479269A patent/ES479269A1/es not_active Expired
- 1979-04-05 JP JP4041179A patent/JPS54135762A/ja active Pending
- 1979-04-05 ZA ZA791637A patent/ZA791637B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI791080A7 (fi) | 1981-01-01 |
| NO791143L (no) | 1979-10-08 |
| IL56989A0 (en) | 1979-07-25 |
| DK136379A (da) | 1979-10-06 |
| GR66483B (cs) | 1981-03-24 |
| ZA791637B (en) | 1980-11-26 |
| AU4575379A (en) | 1979-10-11 |
| PL214677A1 (cs) | 1980-01-02 |
| PT69410A (fr) | 1979-04-01 |
| ATA251679A (de) | 1982-04-15 |
| EP0004766A3 (en) | 1979-10-31 |
| JPS54135762A (en) | 1979-10-22 |
| ES479269A1 (es) | 1980-01-16 |
| EP0004766A2 (en) | 1979-10-17 |
| AR224124A1 (es) | 1981-10-30 |
| IT7967708A0 (it) | 1979-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| EP0004741B1 (en) | Thio etianic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical use | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4226862A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| US4336200A (en) | 17α-Acyloxy-5β-corticoids | |
| EP0029151B1 (en) | 6-alpha-fluoro-9-alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| JPS596880B2 (ja) | Ｄ−ホモステロイドの製造方法 | |
| US4318853A (en) | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| US4655971A (en) | Novel process for the preparation of steroidal esters | |
| EP0001864A1 (en) | Novel 6-oxygenated-3,20-dioxo-pregnane derivatives, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| CS209915B2 (en) | Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| US4273770A (en) | 4-Halo steroids | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
| US4278669A (en) | 3-Oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-ene 17β-carboxylic acids and esters | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| IE43979B1 (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes,intermediates and methods of preparation | |
| CS208494B2 (en) | Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid | |
| JPS5938239B2 (ja) | 新規ステロイド化合物 | |
| JPS6411039B2 (cs) |