CS209915B2

CS209915B2 - Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions

Info

Publication number: CS209915B2
Application number: CS792305A
Authority: CS
Inventors: Francisco S Alvarez
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-04
Publication date: 1981-12-31
Also published as: DK136379A; NO791143L; PL214677A1; ES479269A1; IT7967708A0; IL56989A0; ZA791637B; GR66483B; JPS54135762A; PT69410A; FI791080A; AR224124A1; AU4575379A; EP0004766A3; EP0004766A2; ATA251679A

Description

(54) Způsob výroby 4-halogenpregnall,4--dnn~3,20-dirniů

Vynález se týká způsobu výroby 4-halogenpregna-l,4-dlen-3,20-diouů, tj. nových korlikosteroidů, přesněji řečeno 4-pregnenů, které jsou v poloze 4 substituovány atomem fluoru nebo· chloru a popřípadě jsou v · poloze 6 substituovány atomem fluoru nebo· · chloru. Tyto- látky jsou topicky · účinnými proti.zánětlivými · Činidly použitelnými u savců. Farmaceuticky účinné prostředky na jejich bázi obsahují kromě účinné látky podle vynálezu alespoň jeden -farmaceuticky vhodný exclpient.

4-^l^]^Gj^^,hydroko;rtison a · 4^fluoNiydrokortison jsou známé látky, nebyla však u nich prokázána žádná biologická · aktivita (USA patent č. 3 232 ·960, Ernst Jucher: Prccess in Drug Research, svazek 5, str. 50, Birkhauser Verlag Basel und Stuttgart, 1963).

USA patent č. 3 192 301 popisuje způsob přípravy určitých steroidů. Odstavec 3 tohoto· patentu naznačuje, že vynález se týká látek obecného vzorce v němž R5 a R mohou mezi jinými · být i atomy halogenu. Tento· patent však nepopisuje přípravu jediného 4-,6a-dihalógonsteroidu.

USA - patent č. 3 707 537 popisuje některé 4-chl3r-6-halogen-4,6-pregnádieny s dvojnou vazbou v poloze 6(7). Jiný patent USA -patent č. 3 489 748) pojednává o· možnosti přípravy určitých 4,6 - d 1 halogen -4-p r e g nenů, které se však liší od látek podle vynálezu tím, že látky podle uvedeného· patentu obsahují 16-a-alkylthiosku.pInu · v poloze 16 a nenesou žádný substltuent v poloze 17«. Navíc není popsán žádný dl substituovaný derivát, jen 4-chlor-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion · a příslušný 16a-etliylthio-4₅6-pregnadien.

Dále jsou známy 6,6--disubs.tituované 3-keto-A⁴-ster-oidy (viz například USA patentové spisy č. 3 219 673, 3 787 684, 3 822 253, 3 681 338, “3 718 673, 3 546 215 · a 3 629 2421.

Byla objevena . .rada dosud · neznámých sloučenin, · které · vykazují ·ťopiok·ou protizánětlivou účinnost.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 4-halogenpregna-l,4-3,20-dionů· · · obecného vzorce I

^5· *6

ve kterém Ri, R² R-, R⁴, Xi, X², X- a X4 ·mají shora uvedený význam, nechá reagovat se zásadou, přičemž se · ' dvojná vazba .přesune z polohy 5(6) do polohy 4(5), a pro’ přípravu sloučenin · obecného vzorce I, ve kterém R- znamená alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R⁴ znamená α-methyl nebo β-methyl a Xi, X² X-, X⁴, Ri a R2 mají shora uvedený význam, se získaná sloučenina obecného vzorce III ve kterém

X¹ znamená atom fluoru nebo· chloru,

X² · znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,

X³ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,

X⁴ znamená skupinu

OH

Z =C

X к

. H nebo· popřípadě · skupinu . Cl

Z =c \

X

H značí-li X- atom chloru,

Ri znamená atom, vodíku, fluoru nebo chloru nebo· hydroxyskupinu nebo· methoxyskupinu,

R² znamená · atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 .atomy uhlíku, značí-li Ri atom vodíku nebo je-li R2 totéž jako· Ri, když Ri značí methoxyskupinu,

R3 znamená hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy· uhlíku, značí-li R⁴ «-methyl nebo· (-methyl, nebo R3 a R⁴ tvoří společně skupinu

Podstata způsobu podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného· vzorce II

1

CHR

CH* v němž Ri, R2, X⁴, X2, x3 a X⁴ mají shora · uvedený význam, esterifikuje na příslušnou i7a-alkanoyloxysloučeninu.

Jedna podskupina látek podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného· vzorce I, v němž Xi znamená· atom· fluoru nebo chloru, X² znamená atom vodíku nebo· fluoru, X- znamená atom vodíku nebo fluoru, X4 znamená

OH Z =C ,

X s X H

Ri znamená atom vodíku, nebo skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou, · R2 je· totožný s Ri, pokud Rt znamená methoxyl nebo hydroxyl, nebo· R2 znamená hydroxyl, atom fluoru, chloru nebo· skupinu acetoxylovou, pokud Ri znamená atom· vodíku a R³a R4 dohromady tvoří i6a,17a-isopropylidendioxyskupinu.

Jiná podskupina látek podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného· vzorce · I, v němž X⁴ znamená atom fluoru nebo chloru, χ2 znamená atom vodíku nebo· fluoru, X- znamená atom vodíku nebo· fluoru, X4 znamená skupinu

OH

Z =C , \ H

Ri znamená atom vodíku, hydroxyl nebo· methoxyl, · R2 znamená atom· chloru, fluoru, skupinu hydroxylovou, methoxylovou nebo· acetoxylovou, pokud Ri znamená atom vodíku, nebo· R2 je totožný s Ri, pokud Ri znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou,

R- znamená hydroxyl nebo· skupinu alkano-

yloxylovou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a R⁴ znamená a-methylovou nebo β-methylovou skupinu. Do· této (podskupiny patří i látky obecného vzorce I, v němž R¹znamená atom vodíku a R² znamená atom fluoru, chloru, hydroxyl nebo acetoxyskupinu a R⁴ znamená α-methylovou skupinu.

Ve všech zde uvedených podskupinách látek podle vynálezu mezi uhlíky Ci а C2¹ steroidního skeletu je s výhodou dvojná vazba.

Názvy látek podle vynálezu jsou sestavovány tak, že jako první je uváděn substituent v poloze 4 a ostatní substituenty steroidního jádra jsou uváděny postupně podle čísla umístění, pokud mezi nimi není substituent stejný jako je 4-substituent. Například pokud X¹ znamená atom chloru, X²а X³ znamenají atomy fluoru, X⁴ znamená hydroxyskupinu, R¹ znamená vodík, R² znamená methoxyl, R³ a R⁴ společně znamenají 16a,17a-isopropylldendioxyskcpinu a mezi uhlíky v polohách 1 a 2 je dvojná vazba, látka je uváděna jako· 4-chlor-6or,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-21-methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion. Jestliže ale na druhé straně R³ znamená hydroxyl a R⁴ znamená ^-methylovou skupinu, zatímco· R¹, R² а X¹ až X⁴ mají istejný význam jako v předcházející sloučenině, látka je uváděna jako 4-chlor-6a,9a-difluor-ll^,17úf-dihydr'oxy-16^-methyl-21-methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Jestliže ale ve sloučenině obecného vzorce I substituenty X¹ а X³ znamenají atomy chloru, X⁴ znamená

Cl / =C . \

H

X² znamená atom fluoru, R¹ znamená atom vodíku, R² znamená atom chloru, R³ a R⁴dohromady znamenají isopropylidendioxyskupínu a mezi uhlíky v polohách 1 a 2 je umístěna dvojná vazba, látka se jmenuje 4,9ajll^,21-tetrachlor-6íť-fluor-16a,17a-isopropyTidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Látky vyrobené podle vynálezu jsou užitečné pro· léčení zánětlivých onemocnění savců, přesněji řečeno pro léčení zánětlivých projevů na kortikoidy reagujících dermatos u lidí. Aktivita je vyhodnocována postupem nebo modifikovaným postupem podle S. W. McKenzie a R. B. Stoughton (Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids, Arch. Dermat. 86, 608 [1962].

Zánětlivá onemocnění savců, zvláště lidí, jsou obecně léčena ošetřením nemocných savců terapeuticky účinnou dávkou alespoň jedné z nových steroidních látek podle vynálezu, tedy množstvím, které postačí ke zlepšení pacientova stavu. Steroidy jsou s výhodou nejprve převedeny na vhodné farmaceutické prostředky (viz níže], které jsou pak naneseny na postižené místo. Terapeuticky účinné množství záleží na příslušném onemocnění i na léčeném savci, obyčejně tvoří 0,001 až 10 0/0 hmotnosti farmaceutického' prostředku, s výhodou 0,01 až 1 % hmotnosti prostředku. Na zanícené místo se nanese terapeuticky účinné množství takového prostředku, tedy takové množství, které vyvolá protizánětlivý účinek, které ale ještě nevede к nepříznivému vedlejšímu účinku na pacienta.

Jak ukazují laboratorní testy, látky podle vynálezu nejen že vykazují protizánětlivou účinnost, ale současně mají nízkou hladinu systemické účinnosti. To umožňuje použití terapeuticky účinné dávky látky podle vynálezu, s pouze malým nepříznivým účinkem na ostatní tělesné funkce.

Tyto nové steroidy podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými excipienty známými odborníkům, za vzniku zvláště účinných protizánětlivých prostředků. Účinné množství steroidů je obecně 0,001 až 10 % hmotnosti prostředku, přičemž zbytek hmotnosti (90 až 99,999 % celkové hmotnosti prostředku) tvoří vhodné excipienty, které mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které slouží к přípravě účinného farmaceutického prostředku.

Farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je takové, které je v podstatě netoxické a nedráždivé za použitých podmínek a může být snadno· zapracováno do. běžných přípravků, jako jsou prášky, krémy, masti, vody, gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky atd. Výhodnými rozpouštědly jsou například voda, glycerin, propylenkarbonát, glykoly [např. 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 100 až 10 000, dipropylenglykol atd.) a směsi těchto jednotlivých rozpouštědel.

Topičky použitelný krém může být připraven jako polotuhá emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Z definice plyne, že krém je emulze, tedy dvoufázový systém obsahující jednu kapalnou složku (například oleje nebo tuky), které jsou dispergované jako malé kuličky v jiné látce (např. systém glykol-voda); tato suspenze může být použita jako· primární rozpouštědlo· pro nové steroidy a takový prostředek pak může obsahovat mastné alkoholy, povrchově aktivní látky, minerální oleje nebo· vaseliny a jiná typická farmaceuticky adjuvans, jako, jsou látky protioxidačm, antiseptické a jiné. V následujícím je uvedeno složení typického prostředku — krému:

směs vody a glykolu (15 % nebo více glykolu) až 99 % hmotnostních mastné alkoholy až 20 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky až 10 % hmotnostních

minerální olej až 10 °/o hmotnostních typické farmaceutické adjuvans až 5 °/o hmotnostních aktivní látky

0,001 až 10 °/o hmotnostních

Mastné alkoholy, neiontová povrchově aktivní látka a ostatní adjuvans jsou popsány v USA patentu č. 3 934 013.

Nové steroidy podle vynálezu mohou být rovněž převedeny na prostředky typu mastí. Klasická“ mast je polotuhý bozvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bezbarvou vaselinu, vhodné rozpouštědlo jako- třeba glykol a může obsahovat propylenkarbonát a další farmaceuťcky vhodné přísady, jako jsou povrchově aktivní látky (např. spán a tween), lanolin, stabilisátory (např. antioxidační látky) a jiná uvedená adjuvans. Následuje příklad složení typické ,,klasické“ masti:

bezbarvá vaselina až 94 % hmotnostních minerální olej až 20 % hmotnostních g 1 у kok o lo v é r o z p o u š t ě d lo až 15 °/o hmotnostních povrchově aktivní látka až 10 % hmotnostních stabilizátor až 10 o/o hmotnostních aktivní látka

0,001 až 10 % hmotnostních

Jiné vhodné podklady mastí, zaležených na propylenkarbonátu, jsou popsány v USA patentech č. 4 017 615 a 6. 3 934 004. Následuje příklad typického- prostředku s masťovým podkladem:

propylenkarbonát až 10 % hmotnostních rozpouštědlo až 10 % hmotnostních povrchově aktivní látka až 10 % hmotnostních bezbarvá vaselina až 97 % hmotnostních

Vhodná rozpouštědla, povrcho-vě aktivní látky, stabilizátory a další jsou popsány v USA patentu č. 3 934 013.

Vhodný ,,neklasický“ bezvedý podklad masti, která se dá smývat vodou, je popsán v USA patentu č. 3 952 930. Typický přípravek podle vynálezu, využívající tohoto podkladu:

glykolové rozpouštědlo až 35 % hmotnostních mastný alkohol až 45 % hmotnostních nedráždivé zvláčňovadlo až 15 % hmotnostních nedráždivé pojidlo až 15 % hmotnostních činidlo smáčecí přípravek až 20 °/o hmotnostních aktivní látky

0,001 až 10 °/o hmotnostních

Nové látky podle vynálezu jsou tedy získávány přeměnou látky dále uvedeného obecného vzorce IV na odpovídající látky obecného vzorce I, v nichž X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R³ a R⁴ mají shora definovaný význam.

Celkový způsob výroby 1,4-pregnadienů podle vynálezu je třístupňový proces (viz následující schéma), X³ znamená atom chloru, fluoru nebo bromu a ostatní substituonty mají význam definovaný v nejširší definici předmětu vynálezu.

aktivní látky

O

V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu -obecného vzorce III, v němž Y znamená methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu. Pokud R²' ve výchozí látce vzorce II znamená hydroxyl a R¹ znamená atom vodíku, je třeba chránit skupinu R2 acetylací nebo- jiným· podobným způsobem.. Je-li v poloze 110 hydroxyskupina, je žádoucí, aby tato skupina byla rovněž chráněna acetylací nebo podobně. Ochrana obou poloh - se provádí snadno reakcí látky -obecného vzorce II s anhydridem kyseliny octové v pyridinu a - triethylaminu v přítomnosti katalytického· množství dimethylpyridinu při teplotách asi od 10 do· 100 ^CC, s výhodou při teplotě místnosti, za vzniku látky vzorce Ila

O :

(Ha.) v němž R⁵ a R⁶ oba znamenají -CH3CO—. Tato ochrana u 11/6^,-hydroj<yskupiny není nezbytná, ale zvyšuje výtěžky.

Pokud sloučenina -obecného- vzorce II je 17,21-dihydroxypregna-l,4-dien, v němž R⁴znamená methyl nebo -atom vodíku, Je výhodné převést ji reakcí s kyselým vodným formaldehydem na 17«,21;20,21 -bismeíhylendioxyderivát obecného vzorce lib

Tímto způsobem jsou obě polohy 17a a 21 chráněny před reakcí. Po- och-raně eventuálních hydroxylových skupin se látka vzorce II, eventuálně látka vzorce Ila nebo lib, uvede do reakce například s velkým nadbytkem -orthomravenčanu methylnatého v methanolu nebo -orthomravenčanu ethylnatého v ethanolu v přítomnosti katalytického množství vhodného katalyzátoru (např. dýmavá kyselina sírová] při teplotě varu nebo nižší. Teplota okolo· 50 až - 55 °C je nejvýhodnější. Obecně molární poměr orthoesteru kyseliny mravenčí k sloučenině 0tecn^o vzorce Ha nebo- Hb je asi 10:1 až 30:1, nejlépe 10:1 -až 15:1. Po skončení reakce - se k - reakční směsi přidá báze pro neutralizaci kyseliny a vzniklý enoittУtr obecného- vzorce III nebo- en-oether odvozený od látek -obecného -vzorce Ha nebo- Hb, v nichž Y znamená methoxy-ovou nebo ethoxylovou skupinu, se izoluje a přečistí postupy v oboru běžnými (odpaření, rekrystalizace apod.].

Tento enoiether je pak fluorován pomocí percУlorylfíuoгidu (CIO3F) nebo- trifh-ormethoxyfluoridu (CF3OF) jako fluoračního činidla, nebo chlorován pomocí N-chlorsukcinimidu, dichlorhydantolnu a -podobných zdrojů positivního chloru. Produkty jsou 3-keto-4a-f luor- (nebo- chlor ] -pregna-l,5-dien obecného- vzorce IV nebo- 3-keto-4a-fluor-(chlor)-pregna-l,5-dien odvozený -od látek Obecného vzorce Ha nebo - Hb.

V případě po-užití CIO3F, což je plynná látka, se používá přibližně ekvimolární poměr reaktantů (1 až 1,1 molu CIO3F na mol enoletheru). Odměřené množství činidla se uvede -do- roztoku - eno-letheru v rozpouštědle, jímž je převážně - . .nejlépe 90 o/o hmot.) aceton - a menší množství (s výhodou okolo 10. % hmot.) - vody. - Uvádění plynu se děje v -průběhu 1 až 3 hodin- při teplotách -od 10 do- 30 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Podobným způsobem se provádí reakce s dichl·orTydmtoinem.

Látky -obecného- vzorce IV - - nebo- . odpovídající látky odvozené od obecného¹ vzorce Ila nebo lib - se pak v inertní atmosféře, např. v -dusíku - vystaví reakci s vhodnou bází, jako· je například uhličitan alkalického kovu [např. uhličitan draselný). Reakce - se provádí ve vhodném kyslíkatém -rozpouštědle, jako je alkano! (např. mothana·-) _ ' a dochází při ní k přesmyku z.a vzniku žádaného 4-fluor(4-chloг)-3-ketΌ-pregnall,a-di-enu.

Eventuálně přítomné ochranné -skupiny v polohách 110,17« a/nebo- 21 jsou hydrolyzovány vhodnou bází (např. lN-roztokem hydroxidu sodného], pokud bázicita reakční směsi při přesmyku (např. uhličitan draselný) k hydrolýze ochranných skupin nestačila. Pokud X³- znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, uhličitan draselný obvykle stačí hydrolyzovat 11 /Hacetoxyskupinu. V -případě 9a-chlor nebo¹ 9a-bro-m-110~ -hydr-^o^x^c^e^i^i^^^iátu toto působení uhličitanu draselného- nebo hydroxidu- draselného- může vést ke vzniku 9,ΓL·epoxIdu. Ten však může být potom převeden zpátky na- 9,11-chlorУyrrin nebo 9,11-br-omhydrin reakcí s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou - v chloroformu. Bismethylendioxyderivát se štěpí působením vhodných kyselých činidel jako· je 60-% _ kyselina mravenčí nebo· - 48% kyselina fluorovodíková.

Dvojná - - vazba v poloze 1,2 - může být v konečném- pr-gna-M-dicnu - -selektivně- hydrogeriována - standardními - ' postupy- na - - odpovídající A4-3-ketosteroid.

Pro přípravu 4-halopregn-4-enů obecného vzorce I, v němž X³ znamená atom vodíku, se použije mírně modifikovaná sekvence reakcí (viz schéma):

V tomto· postupu se výčhoizf 3-keto-4-pregnen obecného vzorce ΙΓ nejprve uvede do reakce s vhodným aminem, jako je pyrrolidin, a tak vznikne enamin obecného vzorce III‘. Tato reakce běžně probíhá při teplotě varu ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako· je benzen nebo· methanol. ‘ФМВД

Tento enamin ПГ se pak fluoruje nebo chloruje shora popsaným postupem za vzniku 4a-fluor-( chlor )-3-keto-pregn-5-enu obecného· vzorce IV‘, který se pak v atmosféře dusíku uvede do reakce například s uhličitanem draselným v methanolu, přičemž se dvojná vazba přesmykne do polohy 4 a tak vznikne žádaná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce Г. Výsledný 3-ketopregn-4-en se snadno dehydrogenuje v poloze 1 běžnými činidly (např. působením 2,3-dichlor-4,6-dikyano-l,4-benzochmonu v dioxanu). Eventuální ochranné skupiny v polohách 11/3,17a nebo 21 se snadno· odstraní výše diskutovaným způsobem.

Speciálnější detaily tohoto postupu podle vynálezu jsou uvedeny dále v příkladech provedení.

Jak bylo shora uvedeno, výchozími sloučeninami pro výrobu látek podle vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců II nebo ΙΓ, v nichž substituenty mají význam shora vymezený. Tyto látky jsou buď známé, nebo jsou snadno připraveny standardními postupy. Například pregna-l,4,9(ll)-trieny se chlorují podle USA patentu č. 3 009 933 za vzniku odpovídajících 9a,ll/3-dichlorpregna-1,4-dienů; 9a-brom-ll/3-hydroxy- nebo 9a-chlor-ll/3-hydroxyderiváty se připravují re akcí odpovídajících pregna-l,4,9(ll)-trienů s dibromhydantolnem nebo s N,N‘-dichlordimethylhydantoinem za vzniku 9«,11^3-bromhydrinu nebo chlorhydrinu. Tento 9a,ΙΙ/β-bromhydrin se pak působením hydroxidu sodného· převede na odpovídající 9/3,11/3-epoxid, který reakcí s komplexem fluorovodíku s močovinou (USA patent číslo 3 211 758) poskytne 9a-fluor-ll/3-hydroxyderivát.

Nesubstituovaný 11/3-hydroxysteroiid se snadno připraví z 3-keto-pregna-l,4-dienu nebo -4-pregne.nu, eventuálně vhodně substituovaného v poloze 6a, mikrobiální hydroxylací, při níž se využívá například kmenů jako Cunninghamella blakesleeana, Cunnínghamella bainieri, Curvularia lunata a dalších, které v ethanolu selektivně poskytují 11/3-hydroxysteroidy.

16a,17a-Isopropylidendioxypregna-l,4,9(ll)-trieny jsou buď známy, nebo mohou být snadno připraveny reakcí lli/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4- < -dienu s thionylchloridem· v pyridinu při 0° Celsia; 17a-hydroxy(pregna-l,4,9 (11) rtrieny se získávají reakcí příslušných llj3-17a-dihydroxypregna-l,4-dienu působením methansulfonylchloridu v pyridinu obsahujícím ЗОз při 0 °C nebo působením methylchlorsu.lfinátu (příprava destilací methanolu s thionylchloridem) v tetrahydrofuranu a pyridinu při —78 °C a pozvolným· ohřátím reakční směsi na teplotu místnosti.

16a,17a-Isopropylidendipxyskupina . se snadno uvede do molekuly reakcí příslušného 16a,17a-dihydrosteroidu s acetonem v

0 9 915 přítomnosti kyseliny chloristé. Výchozí 16a,17a-dihyclroxysteroidy se - zase .získají působením manganistanu - draselného v acetonu a kyselině .octové na 16-pregneny.

16-Methylová skupina se zavede do· molekuly reakcí příslušného 20-k-etopregn-16-enu s methylmagnesiumbromidem. v přítomnosti chloridu měďného -v etherickém rozpouštědle (například v tetrahydrofuranu). Výchozí 20-ketopregn-16-en se - získá . z .

3,20-díketo'- 17a-hydroxysteroidu převedením na 3,20-bii--einikarbazon a reakcí tohoto semikarbazonu s ledovou - kyselinou octovou a anhydridem kyseliny octové a pak reakcí s vodnou -pyrohroznovou kyselinou.

17/a-Hydroxyskupina se uvádí do- molekuly společně s 16-methýlovou skupinou takto·: odpovídající - 16-pregnen. se reakcí s diazomethanem a zahříváním. meziproduktu na 180 °C převede na ' ' 16-methylpregn-16-en, který - se oxiduje - - peroxidem vodíku - v basickém vodném prostředí na 16,17-oxido-16-methylsteroid, který se uvede do- - reakce s bromovodíkem. v ledové kyselině - octové; Takto - vzniklý olefin se ' pak hydrogenuje na paládiovém katalyzátoru na příslušný - 16a-methyl-17a-hydroxy derivát.

Atom chloru, bromu nebo- fluoru se zavede do polohy 21 působením methansu-lfonylchloridu na 21-hydroxyderivát v pyridinu a pak zahříváním- výsledného 21-rnesylátu. s chloridem nebo bromidem lithným v sulfolanu na 135 °C za -vzniku příslušných 21-chlor- nebo - 21-bromderivátů. 21-Fluor.steroid - se - -získá zahříváním 21-bromldu - s -fluoridem draselným v sulfolanu na 135 CC, přičemž - - - před vlastní reakcí - je výhodné -příslušný- 21tbromid - isolovat. Další - diskuse příprav těchto 21-halogenosteroidů je - - popsána v - USA patentu- č. 3- 053- 830.

21-AcyloxysIoučeniny se - získají - - snadno reakcí - známých 21-hydroxyderivátů - - . (např.. prednisoloniu) - s- - příslušným - alkanbylchiiorldem. nebo - -s . - výhodou s - anhydridem - v prostředí -organické - báze (např. v pyridinu).

21hl-Dihalst^enc^s^^^roidy - se - snadno· - připraví - - např. známým . postupem: příslušný 16αД7α-isopropslidendl·oxypregna-1,4,9 (11) - -trien-3,20-dion - se formy luje . - - působením mravenčanu ethylnatého v - prostředí - sféricky bráněné báze - za vzniku hydroxymethylénové skupiny - v - poloze - 21. Následuje - halogenace- -.v poloze - - 21 - - působením - -například chloridu lithného, bromidu ..měďnatého .nebo· perchlorylf·lu·ori.Su - za vzniku 21,21-dihalogen^l-formylderivátu, který se deformyluje hydroxidem sodným - na žádaný 21,21-dihal·ogenoIterΌid.

Pro- výrobu 21,21-dihydroxy- a 21,21-dlalkpxystero-idů jako· - užitečných, -výchozích látek je - zvláště vhodný postup popsaný - v USA patentu - č.- - 4 011 315. Při tomto postupu se vhodný 21-hydroxyderivát uvede- ve styk se vzduchem v -přítomnosti měďnatého- katalyzátoru (např.- octanu měďnatého) za vzniku 21,í2:l-c^ihydrov^,^'(^^wátu (tj. hydrátu 21-aldehydu).- Reakce se provádí s výhodou v methanolu .při teplotách od 50- do· 30 °C, -re akční doba se -pohybuje v rozmezí 30 -minut až 60 minut.

Tento- -hydratovaný - - 21-aldehyd může pak bý.t - izolován standardním . způsobem- nebo může být zahříván ve vakuu na 100- °C po· dobu 30 minut až- 3 hodin a tak - poskytuje 21-aldehyd, který zase reakcí s nižším alkanolhm obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou s methanolem, se při teplotě 20 až 60 °C - během 15 minut až 1 hodiny převádí na hemiacetal 21-a-SehySu.

Reakce hhmiachtalu kl-aldehydu s vhodným halogenačním činidlem, jako je methanIulfonslchlorid, thionslchlorid, -thionylbromid, v - přítomnosti - organické báze, jako je Methylami-n, - - pyridin -apod., poskytuje 21-haloge.n-2.1.-alkohsderivát - Tato- reakce -se s výhodou provádí v chlorovaných organických rozpouštědlech - (např. v m(tthslhncЫoridu, chloroformu, 1,.1-dichlorethanu apod.) po dobu 1 až 16 - hodin při -teplotách od —20 do- +10 °C. Takto· získaný - 21-halogen-21-alkoxyderivát se .pak nechá reagovat s alkoxCShm alkalického - kovu, - - -s - výhodou s alkoxidem sodným, jako- - - je - me.thox.id· sodný. Reakce -se provádí - - v -. rozpouštědle - - obsahujícím obyčejně alkanol odpovídající příslušnému - použitému . -alkoxidu, - třebaže inertní rozpouštědlo - nereagující s - ostatními složkami směsi - může - - být rovněž - použito. Reakční teploty se- - s - výhodou - udržují . na - 20 až 60 °C - po dobu 2 -až - 6 hodin.

Výše popsanými -postupy, - - doporučenými pro výrobu - výchozích - materiálů - podle vynálezu, - mohou - být - steroidy -s - - poměrně jednoduchou strukturou převedeny- na - ' ' jiné potřebné -struktury. Tak například mohou . být pro výrobu výchozích látek podle vynálezu použity tyto sloučeniny: - progesteron, kortikosteron, hySrok·ortiIon, prednisolon, betamejhason, dexamethason, triamcinolon, paramethason, - fluoclnolon, -acetonid - -triamcinolonu, acetonů - f-uócihol·o·nu a. další.

Další ^: - specifické - detaily vynálezu - jsou zřejmé - z následujících příkladů provedení, které jsou uvedeny . -pouze jako - ilustrace - postupů - .a .nelze - . je - chápat - j-a^k^o: - - omezení rozsahu vynálezu.

P Fík lad·! _ _ _

Tento· - příklad- popisuje . - způsob - - - přípravy

4,6a,9α-trifluor-113l·hydroxy-16a,17a-iso·projpylidendioxypregna-l,4-Sien-3,20-di'Onů, které - jsou substituovány - - v -poloze - - 21. - Postup je - patrný . z- reakčního schématu: - _

1β

qHR^R² c=o

CHR*R²

A. Příprava 4,6a,9a-trifluor-ll’/J,21-dihydroxy-lSa.iya-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu:

Acetonid fluocinolonu (tj. 6a,9flř-difluor-ll/?,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 10 g] se při teplotě místnosti míchá ve směsi acetanhydridu (5 ml), triethylaminu (5 ml) a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (1 g) po dobu 5 hodin. Přidáním vody se vysráží příslušný ll|3,21-diacetát (X² а X³ znamenají atom fluoru, X⁴ znamená

ООССНз

Z =C X

X ^H

R² znamená -acet-oxy a R¹ znamená atom vodíku), který se odfiltruje.

g takto připraveného 11^,21-diacetátu acetonidu fluocinolonu se přidá do roztoku orthomravenčanu ethylnatého (620 ml), bezvodého methanolu (206 ml), a dýmavé kyseliny sírové (4,1 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 50 až 55 °C, |po této době kontrola chromatografií na tenké vrstvě (vyvíjeno 35% octanem ethylnatým v hexanu) ukazuje, že reakce je skončena. Pro neutralizaci kyseliny se к reakční směsi přidá 25 ml triethylaminu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se 25 ml vody a aceton se odpaří ve vakuu na rotační odparce; krystalický precipitát se odfiltruje a vysuší na vzduchu přes noc. Látka vzorce III (R¹ znamená atom vodíku, R² znamená acetoxyskupinu, R⁴ znamená

ООССНз

H

X² а X³ znamenají atom fluoru) má hmotnost 40 g.

g tohoto· produktu se přidá к 300 ml vodného acetonu (90 o/₀ hmot, acetonu, 10 proč. hmot, vody) a při teplotě místnosti se během 30 minut zavede do roztoku 1 molární ekvivalent perchlorylfluoridu (CIO3F). Chromatcgrafie na tenké vrstvě (30% octan ethylnatý v hexanu) ukáže, že po· přidání předepsané dávky perchlorylfluoridu je reakce skončena. Reakční směs se pomalu zředí vodou na celkový objem 2 1. Vyloučená krystalická sraženina se Odfiltruje, rozpustí ve 300 ml methylenchloridu (CH2CI2) a vzniklý roztok se .suší bezvodým síranem sodným. Struktura produktu je vyjádřena obecným vzorcem IVi, v němž R¹znamená atom vodíku, R² znamená acetoxyskupinu, X¹, X² а X³ znamenají atom fluoru a R⁴ znamená

ООССНз z

=c x^

X

H

Produkt se přečistí chromatografií na sloupci (300 g silikagelu), eluce 75% di-chlormethanem v hexanu poskytne po spojení a zahuštění homogenních frakcí a ρο· krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu 15 g látky obecného vzorce IVi, v němž R¹ znamená atom vodíku, X4 a R² znamenají acetoxyskupinu.

g této látky se míchá s 20 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu spolu, s 200 mg bezvodého· uhličitanu draselného- v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po· 1 hodině chromatografie na tenké vrstvě ukazuje skončení reakce. Směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové a zahustí se ve vakuu na malý .objem. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a vodou a tak se získá 800 mg konečného produktu (4,6aa,9a~trifluor-ll^l-dihydroxy-lOKjy^-isopropylidendoxypregna-l,4--dien-3,20-dion], t. t. 270 až 271,5 ^CC, [a]_D = 108° (CHCls).

B. 10 g konečného produktu z postupu A se nechá reagovat 1 hodinu ,s 10 ml methansulfonylchloridu ve 100 ml pyridinu při 0° Celsia. Směs se vylije do· vody a vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší na vzduchu. 10 g takto· vzniklého 21-mesylátu obecného vzorce li, v němž R1· znamená atom vodíku, R² znamená mesylester a X-i znamená hydroxyl, se uvede do reakce s chloridem lithným ve 100 ml sulfolann při 100 °C. Po 8 hodinách se ke směsi přidá voda, sraženina se odfiltruje, vysuší a překrystaluje ze směsi dichlormethanu a methanolu, t. ,f. 4,69.9+itrifluoTill./i-hydroxyi16a,17aiisopropylideni dioxy-22-chloopregna-1,4-dieni3,20-dionu je 285,5 až 289 °C. '

C. Postupem podle předpisu uvedeného sub A tohoto příkladu a náhradou acetonldu fluocinolonu příslušnou jinou výchozí látkou se .připraví tyto sloučeniny:

4,6or9,224etraaluur-ll+-hydro·xy-16a,17α-isopropyИdendioxypregna·-l,4idieni -3,20-dion, .t t. 280 až . 281. °C,

4,6a,9a,21,2 2-ponlaaiu or-llMhydroyyi16a,17ce-isopropylidendioyyil,4idieni -3,20-dion,

4,6α,99-ttiSluor-lls6’ihydroyyi16α,17α-i:sopropylidendioyyi21,21-dichlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-llSPhydroyy-16a,17a-isopropyndendioxy-21,21-dimothoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. 268 až 270 ^CC, [a]D = +30° (CHChj, á,6₁α,1aitrifluopill1ll-dihydryχyll6al,17a-isorropylidendicxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,6/a,9a-^,triflu^c^i--l:^_í-d^;^írryyy1^J^a^1^í^ťx-isopropylidendioyy-21-acetoyy·]rregna-l,4-díen-3,20idion,

4,6/a,9(^-^1^^rifluor^-l:^7-dp^do^yx уДб y,17a-isoprorylidendioyy-21-ρrcψicгιyIcyyrregi na-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 2

Tento příklad popisuje způsob výroby 4,6y-diflUιSCrУ9/ll1-dichlor-16«Д7a-iSΌprcrylidendl·oyyrregna-l,4-dien-3₉20-dicnů substituovaných v poloze 21 podle reakce v příkladu 1, přičemž X1 a X2 jsou oba atomy fluoru, X³ a X⁴ jsou oba atomy chloru, R1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, hydroyyskupinu nebo methoyyskupinu, a Rz znamená atom fluoru, chloru nebo· hydroyylovou nebo alkanoylcyyl·cvou skupinu, tvořenou 2 až 6 atomy uhlíku, pokud R1 znamená atom· vodíku, nebo R2 je identický s R1, pokud R1 znamená atom fluoru, chloru, skupinu hydroyylcvou, nebo methoyylovou. i

A. 4,6ι»,21-Ττίί1πο·Γ -^9,11^1 c 1ϊ10·Γ-16)α ,17a -iscrropylid^endioxypregna-l,4-die·n·-3,20-· dion g 6·α,21-Diil·uor-9α,lló-díChl·cг-16α,17a-isⁱoi^i^O]^5^1lc^(^^^^i^^^yj^l^]regna-l.4^-^d^Í^^^-^3l,20-dionu se přidá k · roztoku 620· ml · orthomravenčanu · methylnatého, 203 ml bezvodého methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se míchá 30 min. při 50 až 55 ^CC. Kontrola chromatografií na tenké vrstvě (35% · octan ethylnatý v heyanu j ukáže, že reakce je skončena. Ke směsi se přidá 25 ml triethylaminu pro neutralizaci kyseliny a rozpouštědla se · odpaří ve vakuu na rotační odparce. Odparek se rozpustí v 500 ml acetonu a přidá se asi 25 ml vody, aceton se odpaří ve vakuu na odparce a tak se získá krystalický který se odfiltruje a vysuší přes noc na vzduchu. Látka obdobná obecnému vzorci · lili, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom fluoru, X2 znamená atom fluoru, X³ znamená atom chloru a X4 znamená

Cl /

-C ,

Ίη má hmotnost 39 g.

g tohoto· produktu· se přidá ke 300 ml vodného acetonu (90 '% hmot, acetonu, 10 proč. hmot, vody) a během· 30 minut se zavede do· reakční · směsi při teplotě místnosti 1 m-dární ekvivalent CIOjF. Po- skončení přidávání předepsané dávky ClOsF se · ukáže (chromatografie na tenké vrstvě v 35% octanu ethylnatém v · heyanu), že reakce je skončena. Reakční směs se pozvolna ředí vodou do: konečného objemu · 2 litrů. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, rozpustí v dichlcrmethanu a roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. Produkt tvoří'látka obdobná · obecnému vzorci IVi, v němž R1, R2, X³ a X⁴ mají význam definovaný v tomto příkladu a Xd znamená atom fluoru. Látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu · (300 g), eluce 75%· di209915 chlormethanem v hexanu poskytne po spojení homogenních frakcí a odpaření a krystalizací z dichlormethanu a methanolu 15 g látky obecného vzorce IVi, v němž R¹, R², X¹, X², X³ а X⁴ mají význam definovaný v tomto· příkladu.

g tohoto produktu se smíchá s 200 mg bezvodého uhličitanu draselného ve směsi 20 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu v dusíkové atmosféře 1 hodinu za teploty místnosti. Po hodině je reakce skončena (kontrola chromatografii na tenké vrstvě). Směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové a zahustí se ve vakuu na malý objem. Krystalická sraženina, která se při odpařování vyloučila se odfiltruje, promyje methanolem a vodou, a tak se získá 4,6a,21-trifluor-9a,ll(3-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, [a]_D = 149 °C (СНС1з).

B. Postupem podle části A tohoto· příkladu a použitím příslušných výchozích látek, jak o· nich byla v úvodu řeč, se připraví sloučeniny:

4,6a,21,21-tetrafluor-9a,ll(3-dichlor-16a, 17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,21-trifluor-9a,ll/3,21-trichlor-16a17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a₎ll/3,21,21-tetrachloⁱr-16a,17a-isopropylidendloxypregna-l,4-die,n-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,ll₁S,21-trichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. .t. = 254,5 až 256,5 °C, [a]_D = = +164° (CHC13),

4,6a-difluor-9a,ll/3-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,ll₁3-dichl^,or-16a,17a-isopropylidendiO'xy-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-9a,ll/3-dichlor-16a,17a-isoⁱpropylidendioxy-21-valeryloxyipregna-l,4-dien.-3,20-dion,

4,6o!-difluor-9a,llj3-dichl^lor-16a,17a-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 3 ·’ ·'

Tento příklad popisuje způsob přípravy 4-chlor-eajGa-difluor-ll/í-hydroxy-lGa.lýa-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionů substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 2. Postup je analogický postupu v příkladu 1, přičemž X¹ znamená atom chloru, X² а X³ znamenají atom fluoru а X⁴ znamená skupinu

OH Z =c v

H.

A. Postupem podle příkladu 1, části A, ale náhradou acetonidu fluocinolonu 21-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-idien-3,20-dionem a perchlorylfluoridu dichlorhydantoinem se získá 4,21-dichlor-6a,9a-difluor-ll/S-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = 286 až 289 °C, [a]_D = +161° (pyridin).

B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu a použitím příslušných výchozích látek, diskutovaných v úvodu, místo· acetonidu fluocinOlonu se získají sloučeniny:

4-chlor-6a,9a,21-trifluor-ll/3^,-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxyipregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-chlor-6a,9a,21,21-tetrafluor-ll^lj3-hy.droxy-16a,17a-isopropylidendioxy|pregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,21,21-trichlor-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-chlOr-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-21,21-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-chl'or-6a,9a-difluor-lljS-hydroxy-16a,17a-isO'propylidendioxy-21-acetO'xypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-chlor-6a,9a-difluor-ll_lS,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isoprOpylidendioxy-21-propiO'nyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 4

Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,9a,ll,|8-trichlor-6a-fluor-16a,17a-isO|propylídendioxy,pregna-l,4-dien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 2, postupem podle příkladu 1, přičemž X¹ а X³ znamenají atom chloru, X²znamená atom fluoru а X⁴ znamená

OH

Z =C \ H

A. Postupem podle části A příkladu 2, ale použitím 9a,llj,21-trichlor-6a-fluor-16a,17«-is-opropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20• -dtonu místo· 6а,11-0И1иог-9а,11?^СсЫог-16a,17a4sopropylideiidioxypregna-l,4-dien-3,20-dtonu a použitím dichlorhydantoinu místo ClOsF se získá 4,9a,113,11-'terrachtor-6αflluO'r-6a2,77αiitppropylidendiotyyrrena-l,4-dien-3,10-dion o teplotě tání 156 až 159 °C, [a]_D = +183° · (CHCI3).

B. Postupem podle části A tohoto· příkladu, ale použitím příslušných , výchozích látek, diskutovaných v úvodu, se získají sloučeniny:

4,9α,ΐ2.₁/?-trichIor-6·f2,1l-diflu·cιr-16a,17«-isoorcrorlidendjoxypregna-l,4-dieIl-3,10-dion, t. t. = 157,7 až 158 ^cC, (_a]_u = +101° (CHC13),

4,9»!,11,,3-1Γϊ^1ο·Γ-6α,21-21-ίΓίΠαοΓ-16α,17α-isopr’otrlideedic·tyyregna-l,4-dien-3,10-dion,

4,9α,ll,5,21-teIгachltr-6a-fiuo·r-06α,07·α-isoyIritrlid-edidtyyrrgna-l,4i -O-eel-3,20-dl·on,

4,9a, 17a-isopropyiidendtoxy-21,21-dimerhoχy)pregnall,4-dien-3,00-dio-n,

4,9υ,Π,3,21,21-pe ηΐ-οοΜο^δ a-f1uor-16a,17a-isopiiopylldendioxypregna-l,4 .

--dien-3,20-dion,

4,9a,ll?itrichior-6a-fiutг-16a,17a-isopro;pyiidendioxy-21ihydroxyrregna-l,4-díen-3,20-dion,

4,9α,llβ-trichIor-6.α1fluof-16a,17afisOi prtpyiidendi^loxy-20-h'exanoyloxypregnail,4-dien-3,20-di·on,

4,9a,ll.β-frichitr-6a-fluor-16a,17a-i3'tproprlid-.edioxy-ii1-accI·oxypregna-l,4i -dien-3,20-dion a podobné.

Příklad 5

Tento příklad popisuje způsob výroby 4,9a-dif-uoor6-chloirll-Ohydroxy-16a,17a-iSΌoroρrlid-edioxyyregnaiO,4idie'n-3,20i -dlonů substituovaných v poloze H podobně jako v příkladu 1, postupem· podle příkladu 1, přičemž χ1 a X³ znamenají atomy fluoru, χ1 znamená atom chloru a χ, znamená

OH

Z c .

\

H

A. 4,9a-Difluor-6a-chltr-10₁8,20-dihy-roxyi

-06(aД7aesoprΌpyИ-endiitxyrгegnai0,4-dien-S^O-dio-n se získá tak, že se postupuje podle o-ds-tavce A příkladu 1, ale použije se 6aiChior-9α-fluor-113,10-dihydro^xy-06^a,07a-isoprooplldendlotyyregnгal,4-dien-3,10-dlon místo acetOnidu fiutcinolonu.

B. · Použitím dalších vhodných výchozích sloučenin· v postupu podle •odstavce A tohoto příkladu se připraví Гу^о látky podle vynálezu:

4,9α--iflutr-ea,01-dlhhloΓlll.f-hydroxy-06a,07a4fcзcrotrlld-ndioxypregnai -0,4-diel^3,20iditг,

4,9α-diflutr-6ď-chloτ-013^!-hydroxy-06^a,07aiiзoprtpylidendioxy-20,20-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 6

Tento příklad popisuje způsob výroby 4-fllltг-6a9α,i0—-tiгihhlΩΓ-16a,17a-litopotpylidendioxypregnall,fodien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 11 podobně jako v příkladu 1, postupem podle příkladu 1, při čemž χ1 znamená fluor, X² a X³ znamenají atom chloru a χ4 znamená skupinu

Cl / =C .

N _ч

H

A. 4,20fDlfluor-6a,9α,113-trichl‘Or-06af,07ailзopr·tpyHdendi·oxypregna-l,4-dlen-3,20--1ой se připraví tak, že se postupuje podle příkladu 1 •odstavce A, ale jako výchozí látka se použije 6^,3^c^,31₁8-ri^i^c^llto-^-6i^^з,17fi-ií^orrorylidIndioiylf1-f1uotrregna-l,4idien-3,10^1оп místo 6α,20-d1fluor-9aзl03fdichlorЛ6а,1 7ca4sop rop ylld end ioxypregn a-1,4--ien-3,20idionu.

B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu, ale náhradou výchozí látky příslušnými sloučeninami diskutovanými v úvodu, získají se -alší · sloučeniny podle vynálezu, například:

4-fluΌrif6,99,ll_Ί--trichtor-6a177zHoOf prtρylidendioxy-21-acet(ixypregna-l,4idieni3,20idltn,

4-flut0if^^^^,⁽9aД.l^./3,3^1oft^iJiachitiгo^6α,17a?-istpropyliden-itxypregna-l,4-¢lie.n-3,20-dlon a další.

Příklad 7

Postupem.· podle odstavce A příkladu 1 s tím, že se vypustí acetylační •stupeň a nahradí acetonid fluocinolonu příslušným v poloze 11 vhodně substituovaným derivátem 6id,9a-dichltr-ll-hhddroxO’16o,17α-]OopoOf pyИden-ioxyrregna-l,4-dien-3,20-dionu, se připraví 4ifhιori6ťa,9aidichitr-113toy-ro.xyi0&c-,17α-isoρroρylidendioxyρregna-l,4209915

-dien-3,20-diony, přičemž R¹ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo me-thoxylovou skupinu a R² znamená atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo alkanoyloxylcvou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, pokud R¹ znamená atom vodíku, pokud ale R¹ znamená atom fluoru, chloru nebo methoxyl, má R² stejný význam jako R¹.

V tomto postupu však přeměna 4a-fluor-6-chlorpregna-l,5-dienu na příslušný 4-fluor-6a-chlorpregna-l,4-dien se provádí v kyselých místo alkalických podmínkách, které byly používány v příkladu 1. Tak 10 g látky obecného vzorce IV1, v němž R¹ znamená atom vodíku, R² znamená hydroxyskupinu, X¹ znamená atom fluoru,-X² а X³ znamenají atom chloru а X⁴ znamená skupinu OH z =c s \ H se smísí se 100 ml methanolu a 1 ml koncentrovaného HC1 a vzniklá směs se zahřívá к varu dvě hodiny. Reakční směs se pak vlije asi do 500 ml vody a vzniklá sraženina se extrahuje do dichlormethanu. Extrakt se promyje třemi stejnými objemy vody, vysuší síranem sodným bezvodým a zahustí к suchu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci a tak se získá 4-fluor-6^,9a

-dichlor-lla-hydroxy-16#,17i0-isqpro'pylid.endioxy-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

P ř í к 1 a d 8

Postupem podle příkladu 7, ale náhradou 21-chlor-6Qf,9új-difluor-ll^-hydroxy-l&a,17^-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu vhodným 21-substituovaným derivátem 6a,9a-dichlor-ll_í6-hydroxy-16^,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionem a použitím dichlorhydan.tomu místo CIO3F, se připraví požadované 4,6<α,9α-trichlor-ll^-hydroxy-163f,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-diony, v nichž R¹ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R² znamená atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou nebo· alkanoyloxylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, pokud R¹ znamená atom: vodíku, nebo R² je totožné s R¹, pokud R¹ znamená atom fluoru, chloru nebo methcxylovou skupinu.

Příklad 9

Tento příklad popisuje způsob přípravy 21-substituovaných 4,6a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-4-en-3,20-dionů podle reakčního schématu:

chrír¹ c=o

CHR*R^Zi C=O

benzenu a pyrrolidinu se odpaří za sníženého tlaku a odparek tvoří enamin obecného vzorce III9, který se překrystaluje z vhodného organického rozpouštědla nebo přečistí chromatografií na kysličníku hlinitém.

g Enaminu vzorce III9 se rozpustí v 10 mililitrech pyridinu a při 0 °C se do· roztoku

V uvedených vzorcích mají R¹ a R² význam definovaný v příkladu 8 а. X¹ i X² znamenají atom fluoru.

g látky obecného vzorce IIo se smíchá se 100 ml benzenu a zahřívá v přítomnosti malého molárního nadbytku pyrrolidinu, dokud kontrola chromatografií na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Nadbytek pomalu zavádí plynný perchlorylfluorid, dokud analýza chromatografií na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Tato směs se pak zahustí ve vakuu к suchu, odparek tvoří surovou sloučeninu obecného vzorce IV9, která se přečistí krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo chromatografií na silikagelu.

500 mg takto připravené látky vzorce IV9 se rozpustí v methanolu nebo ve směsi methanolu a dichlormethanu, roztok se umístí do atmosféry dusíku a přidá se katalytické množství (asi 20 % ekvivalentu) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže ukončení reakce. Po skončení reakce se přidá ledová kyselina octová, která zruší nadbytek uhličitanu draselného, reakční směs se zahustí ve vakuu na malý objem a přidá se voda; vyloučená krystalická látka má strukturu znázorněnou obecným vzorcem I9. Pokud ve výchozí látce bude přítomna acetoxyskupina v poloze 21, bude hydrolyzována na 21-hydroxyskupinu.

Použitím dichlorhydantoinu místo perchlorylfluoridu v tomto případě se získá odpovídající 4-chlOrderivát.

Příklad 10

Postupem podle příkladu 9 se připraví 21-substi'tuované deriváty 4,6a-dichIor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dionu, v nichž X¹ а X² jsou atomy chloru.

V tomto reakčním postupu se však místo perchlerylfluoridu použije dichlorhydantoinu к převedení látky obecného vzorce III/9 na látky obecného vzorce IV. Tak se látka obecného vzorce III/9 rozpustí ve vodném acetonu [90 % acetonu, 10 '% vody) a uvede se do reakce s 1,1-ekvivalentem dichlorhydantoinu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs ředí vodou, aceton se odpaří ve vakuu a získá se krystalická sraženina, která se extrahuje dichlormethanem a čistí jako v příkladě 9.

Příklad 11

Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,6a, 9a-trif 1иог-11Д 17a-21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dionů podle schématu:

A. Příprava 4,6a,9-a-trifluor-ll^,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dřonu.

Flumethason [tj. 6a,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 8 g) se míchá ve 200 ml chloroformu s 50 g paraformaldehydu a 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 120 ml vody (roztok paraformaldehydu je třeba zahřát, aby došlo· к rozpuštění). Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se oddělí obě vrstvy. Vodná vrstva so extrahuje chloroformem, spojené organické vrstvy se promyjí vodou do neutrality, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Odparek představuje 17,20;20,21-bismethylendioxy (BMD) derivát fluomethasonu (Ilbis), který se překrystalizuje ze směsi methanolu a vody.

g takto připraveného BMD derivátu flumethasonu se vnese do roztoku 620 ml orthomravenčanu methylnatého, 206 ml bezvodého methanolu a 40,1 ml dýmavé kyseliny sírové. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 40 až 50 °C. Po této době chromatografie na tenké vrstvě (35o/₀ octan ethylnatý v hexanu) prokazuje skončení reakce. К reakční směsi se přidá 25 ml triethylaminu pro neutralizaci přítomné kyseliny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se asi 240 ml vody a aceton se odjpaří na odparce ve vakuu. Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší přes noc na vzduchu. Produkt (50 g) představuje látku obecného vzorce Illbis, v němž X²а X³ znamenají atom fluoru а X⁴ znamená skupinu

OH / =C

X

H

Produkt se překrystaluje z vodného methanolu.

g tohoto produktu se přidá к 300 ml vodného acetonu (90 % acetonu, 10 % vody) a při teplotě místnosti se pomalu zavádí proud perchlorylfluoridu v průběhu 30 minut. Chromatografie na tenké vrstvě (35% octan ethylnatý) ukáže, že za tuto dobu je reakce ukončena. К reakční směsi se pomalu přidává voda až do konečného objemu 2 litrů. Směs se zahustí ve vakuu, vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí к suchu. Odparek představuje látku obecného vzorce IVbíz, v němž X¹, X², X³ а X⁴mají shora definovaný význam. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu. Tento produkt (5 g) se vnese do směsi 50 g komplexu močoviny a bezvodého fluorovodíku a 10 mg vody, směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny, kdy chromatografie na tenké vrstvě (5% methanol v dichlormethanu) ukáže, že reakce je skončena. Reakční směs se zředí jedním litrem vody, vyloučený produkt se isoluje filtrací, vysuší a tak se získá asi 3,5 g BMD derivátu obecného· vzorce V12, v němž X¹ až X⁴ mají shora vymezený význam; 1 g tohoto· BMD derivátu se smíchá s 20 ml 6O0/₀ kyseliny mravenčí a směs se zahřívá na parní lázni 1 hodinu. Směs se ochladí, zředí vodou, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Tak se získá 4,6a,9a-trifluor-ll/3,17,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = = 251 až 253 °C.

B. Postupem podle odstavce A tohoto příkladu s tím, že se BMD derivát připravuje jen, je-li v molekule 17,21-dihydroxyseskupení a náhradou flumethasonu příslušnými výchozími látkami se získají tyto· sloučeniny:

4,6a,9a,21-tetrafluor-ll/l,17a-dihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,lia,9a-trifluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. = 24,4 °C,

4,6a,9a-trifluor-U/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-ll(3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21,21-dimethoxypregna-l,4-dien-3,20-dí'On,

4,6a,9a-trifluor-lljS,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-ll/3,17a-dihydroxy-16aí-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dienⁱ-3,20-dion,

4,6a,9a-trifluor-ll;3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-propionyl-oxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 12

Tento příklad popisuje způsob přípravy 4,6a-difluor-9a,ll₍Ž-dichlor-16a-.methyl-17a-hydroxypregna-l,4-díen-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 11, postupem podle následujícího schématu, v němž X¹ а X² znamenají atom fluoru, X³ znamená atom chloru а X⁴ znamená skupinu chiRr¹ ¹ I

OH /

=C

X

H

CHR¹R^Z CHR^R²

Č~O OO

A. 4,6a,21-TrifluOor-9^1p-iichlor-16a-m:ethyl-17a-hydroxypregn.a-l,4-dien-3,20-dion.

K roztoku 620 ml orthomravenčanu methylnatého, 206 ml absolutního methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové se přidá 41 g 6,21-difluor-9«,ll3-diohl'or-16a-iiiethyl· -17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu a směs se zahřívá na 40 až 55 °C. Po 30 minu^tác^h c^hromato^grafⁱe na ten^ké vrst:vě (35% octan ethylnatý v hexanu) ukáže, že reakce · je skončena. K reakční směsi se přidá 25 ' ml triethylaminu k neutralizaci kyseliny a .rozpouštědla se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Ke zbytku se přidá 500 ml acetonu a asi 25 ml vody a po rozpuštění se aceton odpaří ve vakuu. Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší přes noc stáním na vzduchu. Produkt se rozpustí v 400 ml 75% methylenchloridu v hexanu a aplikuje na sloupec 400· g silikagelu. Sloupec se eluuje postupně 80% methylenchloridem v hexanu, methylenchloridem a pak me thyfencblbridom · obsahu j íc í.m stoupaj ící koncentraci octanu ethylnatého. Tak se získá řada frakcí, které se' spojí a odpaří. Odparek (12 g) představuje látku obecného vzorce Hlíz, v němž R¹ znamená atom vodíku a R² znamená atom fluoru.

Takto získaný produkt (.1.0 g) se přidá ke

300 ml vodného· tetrahydrofuranu (80 % tetrahydrofuranu, 20 o/o vody] a při teplotě .

místnosti se pomalu do směsi zavádí perchlorylfluorid (CIO3FJ po dobu 30 minut. Chromatografie na ten^ké vrstv^ě (³⁵% octan ethylnatý v hexanu] ukáže, že po skončení přidávání . perchlorylfluoridu · reakce byla . skončena. Ke směsi se pomalu přidává voda, až celkový objem směsi činí 600· ml. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a .krystalický produkt se odfiltruje a čistí chromatografií na silikagelu při použití · směsi sestávající z methyltnchloridu a hexanu.

Výsledný produkt (1 g] se . míchá s 200 miligramy bezvodého· uhličitanu draselného· ve 20 ml .methanolu a 20· ml methylenchloridu v inertní atmosféře (dusík) při teplotě místnosti po^> dobu 1 hodiny; po· této době je reakce skončena (chromatografie na tenké vrstvě). Reakční směs se zředí 20 mililitry methanolu a okyselí 2 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a vyloučený krystalický produkt se odfiltruje, promyje methanolem a vodou. Výtěžek konečného produktu (4,6a,21-trifluor-9/^í,ll.lS-cИ.chl·o^’-1bα-methУl-17α-hydro'xy.pregna-l,4-dien-3,20-dion) činí 0,5 g.

B. Postupem podle odstavce · A tohoto příkladu a použitím příslušných výchozích materiálů, jak o nich byla řeč v úvodu, se získají sloučeniny:

4,6 a,2 1,2 l-ttUtaf luer-9a,ll?-dichl or-16a-·methyl·-17α-hydroxypregna-e,4-dien-3,20--юп,

4,6а-<^1[1и'0Г-9а,11/3,21,21^(:е'(гас1^1ОГ-16а-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6а-ё1Пиог-9«,113,21-1г1сЬ1от-16а-methyl-17(a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,&'-d^ifll^(^i’r-^r^:Ll_i3--ii_Chlor-16a-methyl-17a-hydroxy-21,21-dimethoxypregna-l^-dien-S^O-dion,

4,6ia-difluo!r-9a,11.3-dich1or-16a-methy1-17a,21-dihydr<oxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6ιo'-Ol·fluoI’-9cal1/8-dichLor-16a-methy1-17a,-hydroxy-21-a cetoxyip re gna-1,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 13

Tento příklad popisuje způsob výroby 4,9я,11/Иг1сЫ<>г-6x-fluor-16a-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionů, substituovaných v poloze 21 podobně jako v příkladu 12, postupem podle reakční sekvence příkladu 12, přičemž X¹ a X³ znamenají atom chloru, X² znamená atom fluoru a X⁴znamená skupinu

CL

Z =C .

X H

A. Postupem podle odstavce A příkladu 12 a použitím dichlorhydantoinu místo CIO3F se připraví 4,9a,llS-trichlor--6a',21-difluor-16a-methyl-17(a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

B. Postupem podle odstavce · A tohoto příkladu a použitím· příslušných výchozích materiálů, jak o. nich byla řeč v úvodu, se získají tyto sloučeniny:

4,9α,11.β,21,21-pentach1or-6a-f1uor-16a-methyl-17a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9a,113-trichlor-6a-fluor-16a-methyl17<a-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, ^g^ll/torichlor^a-fluor-toa-methyl-17α-hydroxy-21-Oгompregna-1,4-dien-3,20-dion,

4,9pto4richlor-6a-fluor-16a-methyl-17(a~hydroxy-21,21-dl·methoxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,9<f,ll_l/^--tг(^l^]^1^^^-6za-^luor-16a-methy1-17 ca,21-dih у na-l,4-dien-3,20-dion,

4,9ια,1lS-richl·oг-6.α-f1uor-16a-methy117a,21-acetoxyrrtgna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad ' 14

Tento· příklad popisuje způsob ’ výroby 4,9a-dif1uor-6a-chloг-1l,1-Д7a-dihydroxy-16α-methy1prtgna-l,4-dien-3,20-dionu, substituovaného v poloze 21 podobně jako· v příkladu 11, postupem podle reakčního schématu použitého· v příkladu 12, přičemž X¹ a X3 znamenají atomy fluoru, X2 znamená atom, chloru a X⁴· znamená skupinu

Cl

Z =c .

X

H

A. 4,9a-Diffuoo-6a-chlor-ll₁3J,17a,21-trihydroxy-16<a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion se připraví postupem podle odstavce A příkladu 11 z 6'a-chlor-9a-flu'or-lli3,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dionu místo· z flumethasonu.

B. Při použití vhodných výchozích materiálů se postupem podle odstavce A tohoto příkladu připraví sloučeniny:

i 4^

4,92-difluor-6a,21-dichlor-llS,17a-dihydroxy-d6a--methylptegnOjl,4-dien-1,2O-diom,

4,9α-dif1uoг-βa-ch1or-ll·3,17a-dfhydrloxy-16α-metlhy1-21,21-dimethιoxypгegna-l,4-dien-3,20-'dl·on a další.

Příklad 15

Postupem podle příkladu · 9, tam kde je to· vhodné, se následujícím sledem reakcí (viz schéma) připraví 4-fluor- a · 4-chlor-H>f-Ώ-Rtitylpregn-4-eIl-3-20-diony:

CHŘ*R^Z CHRW

I I

CHR^R^2, CHR^R²

C=O C=O

V uvedených vzorcích znamená X¹ atom fluoru · nebo· chloru, X² znamená atom fluoru, chloru nebo· vodíku, Ri znamená' atom vodíku, fluoru, chloru, hydroxyskupinu nebo· methoxyskupinu, OR³ znamená hydroxyl nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a R2 znamená atom fluoru, chloru, hydroxy- nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, pokud R¹ znamená atom vodíku, nebo R2 je identická s R¹, pokud R¹ znamená atom fluoru, chloru nebo například methoxyskupinu:

4,6<a-difluor-ll,+-hydrxxy-16S-methyl-17a-propťonyloxy-21-chlorpregna-l,4-dien-3,20-dion,

4-fluor-113-hydroxy-16+-methy--17:a-hexanoyloxy-21--Ыогр regna-l^-dien-3,20-dion,

4-chlor-6α-flucrlll/--hydroxy-16.íí-methyl-lZa-propionyloxy-;^:l-acetoxypregna-l,4-dten-3,20-dion a další.

Příklad 16

Postupem podle příkladu 11, ale použitím příslušných 16β-πm1hyllteroidů jako· výchozích látek místo 16a-methylsteroidů, získají se tyto Wj-meetyllubstituované látky podle vynálezu:

4,9α-difluor-ll|3,17α-dihydrxxy-66i3-m·ethyl-21-acetoxypregna-l,4-die n-3,20dion, t. t. 130 až 134 ^CC (prlrkrysŤalick4 pevná látka z vodného ethanolu),

4,6α-difluor-И-3,17α-dihydгχyy-lβ3-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, t. t. 138 až 148 °C (polokrystalická pevná látka ze směsi acetonu a hexanu),

4,6ía,9ca-^riíll^(^i^-^113,17<a-dihydro'xy-1^6>i(3-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-

3,20-dton, t. t. 2Q3 až 205 °C a další.

P ř í k 1 a d 1 7

Tento příklad ipopisuje způsob výroby 21,21-dihydro.xyderivátů podle vynálezu z příslušných 21-Inonohydгoxyl4t1k připravených podle příkladů 1 nebo 11.

Roztok 0,68 g hydrátu · octanu měďnatého ve 40 ml methanolu se · přidá k suspenzi 12 g 4,6a,99-^,-rifluor-ll-?,21-dihydroxy-16ια,17α-isopropylid1ndiΌxypr1gna-l,4-dien-3,20-dionu ve 130 ml suchého· methanolu. Směsí se dvě hodiny probublává vzduch, pak -se směs zahustí a odparek se vytřepe octanem ethylnatým, extrakt se promyje vodou, zředěným. vodným roztokem hyУřO!g1nuhličitanu draselného· a opět vodou. Roztok se · zahustí k suchu a odparek se rozpustí v acetonu. · Acetonový roztok se zředí velkým ' množstvím· · vody, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Tak se získá 4,6ía9α--tiillorřll(S_j21,21-třihydrdxy-16ια,17ια-isopropylidendtrxypregna-l,4-Уi1n-3,20-dion.

Podobně se z příslušných výchozích látek, kterými se nahradí zde použitý 4,6α,9α-tril-uor-ll/3,21-dihydr·oxy-16a,17a-i'sopropylidenУioxypr1gna-l,4-Уien-3,20-dion, získají .tyto sloučeniny:

4,6a-Уifluor-9a,l.13-dichlOř-^21,21-dihydroxy-16a,17(a-is’opropylidendioxypr1gna-l,4-dien-3,20-Уion, ss

4-chlO'r-6a,9a-difluor-l.13₎21₎2Í-trihydroxy-16a,17a-isOpropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion)

4-fluor-ll/3,21)21-trihydroxy-16a)17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3)20-dion)

4)9a-difluor-l.l--)21)21-trihydi’o^xy-16a)17.K-isopropyli-dendioxypregna-M-die.n-3)20-dion)

4-fluor-6a)9a)l13-trichl·or-21)21-dihydroxy-16a,17a-isopiOpylidendioxypregna-l)4-dien-3)20-dion) .

4,6(a,9α-trifluorill3)17a)21)21-tetrahydroxy-16/--meihyl'^pregna-l,4-di&n-3)20--dion)

4-chlori6α,9«-d-fluoo-ll/í3l17,21,22-tetrahydroxyi16/3-methyLpregnail)4idleni -3)20-dion)

4,9a,ll3-trichlor-6a-fluor-17a),21)21-trihy dr oxy-16/3-methy lpregn-a^-1.4-dien-3)20-ⁱdion)

4)θ(a-difluO'rillS)17a,21,21--etrahydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 18

Tento příklad popisuje způsoib přeměny 17a-hydroxyskupiny na 17<α-alkano)ytoxyskUi pittU) přesněji - na 17a-propionyloxyskupinu.

A. 4)6a)9a-Trifluor-llŽ)17<a)21-trihydroxy-

-16a-methylpregiia-l,4-dien-3)20-dion (300 miligramů) připravený podle příkladu 11 se přidá spolu s . 5 ml orthopropionátu ethylnatého do· baňky o· obsahu 50 ml a - ke směsi se přidá několik miligramů sušené p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá v -atmosféře . dusíku 1 hodinu -při 120 °C ve vodní - lázni) - dokud reakce - není skončena. K reakční směsi . se -přidá 50 ml . octanu -ethylnatého- a 100 ml vody) vodná - fáze - se oddělí) organická fáze se třikrát promyje 50 - ml vody) vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu.Odparek (žlutý -olej) se nanese -na tenkou chromatografickou vrstvu o· tloušťce 0)75' - mm· a délce 1 m· a- vyvíjí se třikrát 3% methanolem- v chloroformu. Látka se extrahuje a krystaluje - z acetonu a hexanu) výtěžek 17,21-ethylorthopropionátu 4,6α,l9--rШuor--1^8,17α,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3)20-dionu je

185 mg.

B. 17,21-E.thylprihΏpropionáti4,6a)9a-trifluo'r-ll,3)17a-21itrihydroxy (180 -mg) připravený podle odstavce A) se umístí do· baňky o- obsahu 50 ml - - a přidá se 6 ml - methanolu a 1 ml pufru 1 o ' ' - pH 3)1 (základ tvoří hydrogen fosforečnan draselný). Směs se míchá přes noc (přibližně 17 hodin) při teplotě místnosti a za tuto dobu- proběhne -reakce asi ze 70 - %. Po přidání -dalších - 30 ml methanolu -a dalších 5 ml téhož -pufru se směs zahřívá na 60 °C v horké vodě -a. po 1 hodině je reakce dovedena do- konce. Reakční směs se rozdělí mezi -octan éthylnatý -a vodu a -organický extrakt se zahustí ve - vakuu. Olejovitý odparek je nanesen na tenkou chromatografidrou vrstvu (tloušťka je 0)75 milimetru) délka desky je 1 m)) která se vyvíjí dvakrát 3% methanolem· v chloroformu. Tak se získá- 130 mg 17-propionátu 4< 6α)9ai.trifluιoг-l13)17αi21-trihydroxyi16α^6^^^118-1,4^60-3,20-dionu.

C. Podobně se {^(^itu^jpmn podle odstavce A -a náhradou orthopropionátu ethylnatého jinými -orthoestery) jako je orthomravenčan methylnatý) orthomravenčan éthylnatý) orthomravenčan butylnatý) -orthoacetát- me•thylnatý) orthoacetát -éthylnatý) orthoacetát propylnatý) trihexylorthoacetát) orthopropropionát methylnatý) trímethylorthobutyrát) orthokapronát propylnatý nebo ' -orthovalerát methylnatý) a -použitím -příslušných 16·l-mePhylsSeroidů místo 16a-methylsteroídů se získají odpovídající 17,21--orthoeisťery. Postupem podle -odstavce B -se zase tyto orthoestery převedou na příslušné 17-estery (viz tabulku):

TABULKA 1

Výchozí 17,21-orthoestpr

Produkt (=17-ester)

4)6a)9α-trialuor-ll-),17α,21-trihydiOxy-16iS--iiethylprpgna-l,4diien-3,20-dlon)i

17.21- -eePhylorthoacetát 17-acetát

4,¢6ial9--rialuor-1l3,17a,21-trihydr.oxy^e^-methylpregna-14--dien-3,20-dion)-

17.21- ethylorthobiu:yrát 17-buuyrát 4,6·α,l9--tialU'Or-113,17a)21-

-trihydťoxy-16«-'m(et.hyl.pregna-l,4-dien-3,20-diΌn)i

17.21- yгopylorthokapгonát 17-kapronát 4)6ia,99--rifluor-1l3))17a)21-

-trihydroxy-16:3-methylprpgna-14i-dien-3,20idiΌn)-

17.21- -itlyl·or'ihovalerát 17-valerá.t

Podobně postupem podle odstavce A a náhradou 4,6α,9-trifluor-ll-J)17.a)21-trihydroxy-16α-reePhylprpgna-l,4-dl·pn-3)20-dirnu - jinými vhodnými steroidy padle vynálezu.) připravenými podle příkladu 12 až 22) se připraví další 17-estery podle vynálezu.

Příklad 19

Tento příklad - popisuje způsob přípravy

A^-nenasycených steroidů:

	209915
37		38

CHf I 2

-3,20-dionu a 0,35 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano- ii,4-beϊlZΌChmonul se v i0· ml dioxanu zahřívá k varu i0 hodin. Po· ochlazení se směs přefiltruje, filtrát se odpaří k suchu a odparek se rozpustí v acetonu. Tento- roztok se filtruje přes i0 g kysličníku hlinitého, zahuštění eluátu poskytne 4,6α-difluorillβ,2i-dihydroxy-i6a,i7a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,· který se dále čistí krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu.

Příklad 22

Roztok 25 mg tris^trifenylfosfin^hlorrhodia v 6 ml benzenu a i5 ml ethanolu se míchá 60 minut v atmosféře vodíku. K roztoku se přidá 244 mg 4,6a,9'a,21--etrafluor-ll3-hydroxy-i6a,i7a-isopropylidendio-xypгegIlail,^zl·dien-3,20idшnu (látka I23) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (atmosférický tlak] do¹ zastavení spotřeby. Roztok se zahustí ve vakuu k suchu a odparek se rozpustí ve směsi petroleth-eru a methylenchloridu. Čistý 4,6,9,21-tetrafluor-ll$ihydroxyi -iβα,17ca-isopropylidendiιoxypregni4ien-3,20-dion se získá po chromatografií na sloupci silikagelu. ‘

Podobně při použití jiných A^-nenasycených steroidů podle vynálezu místo- látky vzorce I23 se z látek, připravených podle příkladů i až 22, připraví příslušné A4-nenasycené steroidy, například 4-chlor-6ai iflu<л’illphydlгoxy-i6aa-methyI-i7aiprcpl·OIlyl·oxy-2i-acetoxypregn-4ien-3,20idion.

Příklad 20

Tento příklad popisuje způsob výroby ii-ketoderivátů podle vynálezu, a to oxidací l^lS-hydroxyi^erivátů připravených podle příkladů i až i9.

4,6«,9ča_<21-TettafluO'rill3-hydгoxy-i6'a,i7a--sop^rc^I^p^lli^E^r^c^ii^}c у pře gna-l^-dien-3,20-dion · (i g) se rozpustí v 50· ml acetonu a při teplotě místnosti se uvede do reakce s činidlem dle Jonese (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové): činidlo'· se přikapává ke steroidů, dokud chromatografie směsi na tenké vrstvě neprokáže nepřítomnost výchozí látky. Nadbytek činidla se · pak zruší přidáním několika kapek isopropylalkoholu ke směsi a směs se zředí 50 ml vody a zahustí ve vakuu na malý objem. Krystalický produkt (4,6c-,9<-,214etrafluor-i6a,i7a-isopropylidendi€xypregna- il,4-dien-3,ll,20-trl·on) se odfiltruje.

Příklad 2i

Tento příklad popisuje způsob převedení A4-nienasycených steroidů na Ai-4-nenasycené steroidy.

Směs 0,5 g 4,6adifllior-n?,2idihydroxyii6c-,17б--is□propylidrndioxypгegni4irni

Tento· příklad popisuje alternativní způsob výroby i63-methylsteroidů podle vynálezu.

A. 6з-Fluorii6(3methyl-i7c-,21-diacttoxyprtgnail,4,9(lli-tieen-3,20-dюn (i0 g) se rozpustí ve ii0 ml dioxanu (analyticky čistý) a k roztoku se přidají 2,2 ml z roztoku

4,4 ml 700/0 kyseliny chloristé ve 200 ml vody a pak 4 g dibromhydantoinu. Směs se ' nechá reagovat ve tmě při teplotě místnosti po dobu i hodiny, kdy se ukáže (chromatografie na tenké vrstvě, 50% octan ethylnatý v hexanu), že reakce proběhla do· konce. Reakční směs se vysráží 2 litry vody, míchá se i0 minut a pak se krystalická sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu: výtěžek 6αilluori9αibromill3i -hydroxy-ie-methyl-iyca^i-diacetoxypregna-l,4-dien-3,20idionu činí ii,4 g.

Takto· získaný bromhydrin (i9,i g) se smíchá s 286 ml orthomravenčanu methylnatého, 96 ml bezvodého· methanolu a i,9 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs· se pak zahřívá na 50 až 55 °C na vodní lázni. Po- i5 minutách se směs zředí i5 ml pyridinu a vlije do· 300 ml vody, organická fáze se oddělí a promyje třikrát vodou. Vzniklá směs se vysuší síranem sodným bezvodým, odfiltruje a zahustí ve vysokém vakuu: odparek tvoří pěna, která se ponechá stát i6 hodin v rozdrceném suchém ledu. Tak se ' získá ii(3iOrthoesttr 3imethoxy-6-Иluor-9^(--brnm-663imethyl-i7f-,21--daceroxypřegna-l,3₁54τltni -20-onu. Takto získaný orthoester se rozpustí ve 300· ml vodného· tetrahydrofuranu (80 % tetrahydroluranu, 20 '% vody) a při teplotě místnosti se pomalu sytí perchlorylfluoridem; · dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě neprokáže skončení reakce. Pak se reakční směs zředí vodou, organické rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu při teplotě 50 až 55 °C. Směs se zředí vodou na 2 litry a nechá se stát v lednici 20 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší; i g tohoto surového produktu se rozpustí asi v 20 ml methylenchloridu a přefiltruje se přes sloupec v silikagelu (i0 gramů). Sloupec se promyje čistým· methylenchloridem a pak 2% roztokem· octanu ethylnatého· v methylenchloridu. Homogenní frakce, obsahující malá· množství nepolárních a polárních nečistot, se zahustí ve

vysokém vakuu. NMR spektrum nepolárního produktu ukazuje, že jde o 4a,6-difluor-9a-brom-lljS-hydroxy-16/3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,5-dien-3,20-dion.

Tento získaný produkt se míchá s tributylcínhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, přičemž se odreaguje 9 a-brom a tak vznikne 4,6a-difluoř-lli/3-hydroxy-16/3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,4(6)-dien-3,20-dion. [Reakci je možno urychlit přidáním malého množství zdroje volných radikálů a varem.)

Takto získaný produkt se míchá s methanolem obsahujícím bezvodý uhličitan draselný v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje konec reakce. Pak se směs zředí méthanolem a ledovou kyselinou octovou a zahustí ve vakuu na malý objem. Krystalický .produkt se odsaje, promyje methanolem a vodou. Tak se získá 4,6a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion.

B. Postupem podle příkladu 18 je možno převést 17a-hydroxyskupinu na 17a-alkanoyloxyskupinu. Sloučeniny takto vzniklé zahrnují 4,6a-difluor-ll,ť3,21-dihydrc-xy-16/3-methyl-17ia-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

4,6a-difluor-ll/3,21-dihydroxy-16/3-methyl-17a-prO|pionyloxypregna-l,4-dien-3,20dion,

4,6a-difluor-ll_/3₎21-dihydroxy-16á-methyl-17-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-diO'n, 4,6a-difluor-ll/3,21-dihydroxy-16i(S-methyl-17-butyryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion a další.

Příklad 23 — receptura

V tomto· příkladě se popisuje příprava prostředku, který má složení:

4,&a,9a-trifluor-ll/3-hydro'xy-16x,17a-isopropyliden-dioxypregna-l,4-dien-3,20-dion 0,025 % stearylalkohol 30 %

PEG 6000 5 %

1,2,6-hexantriol 2,5 % bezvodá kyselina citrónová USP 0,0'2 % proipylenglykol

USP do 100 o/o hmotnostního hmotnostních hmotnostních hmotnostních hmotnostního· hmotnostních

Steroid se rozpustí v 624,8 g propylenglykolu při 90 až 95 °C. Při 80 a 85 °C se pak tento roztok mísí s 'ostatními předepsanými přísadami.

Příklad 24 — LDso (> myší (Swiss-Webster, Simonsen) o hpiotnosti asi 25 g obdržely podkožní injekce roztoku 4,6a,9a-trlfluor-ll/3-hydroxy-16a,

17a-isoproipylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionu v karbomethoxycelulóze, koncentrace roztoku byla 10 ml/kg. Dávky byly ve výši 25 mg/kg nebo· asi 0,620 mg/myš. Úmrtnost myší byla sledována denně po dobu 21 dní. Žádná z myší nezemřela, LDso tedy musí být větší než 25 mg/kg.

Příklad 2 5 — biologická účinnost

Protizánětlivá účinnost: tento příklad popisuje výsledky zkoušek toplcké protizánětlivé účinnosti látek podle vynálezu. Tato aktivita byla u každé látky stanovována pomocí modifikovaného Stoughton-McKenziho vasokonstrikčního testu u lidí [W. W. McKenzie a R. B. Stoughton: „Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids“, Arch. Dermat. 86, 608 (1962)].

Osm normálních dospělých lidí bylo na 4 místech na každém předloktí -ošetřeno místní aplikací alkoholického roztoku obsahujícího 10-5 ,_a iq-6 g/ml každé ze zkoušených látek, takže každá z těchto látek byla aplikována na 64 místech v jedné sérii (32 míst pro každou koncentraci). Zkušební oblasti na předloktí jednotlivých osob byly razítkem se silikonovou vaselinou rozděleny na jednotlivá políčka, na která bylo vždy 'aplikováno 10 ,ul zkoumaných roztoků na plochu 7x7 ml. Když tato· místa uschla, celá oblast předloktí byla vždy zabalena saranovou fólií a okraje byly zalepeny Isolepou. Po 18 hodinách se uzavírací obal sejme, 24 hodin po aplikaci se zjišťuje vizuálně výskyt vasokonstrikce (vždy 2 nezávislí pozorovatelé), zaznamená se počet reakcí (vasokonstrikce) a efekt se vyjadřuje procentem těchto reakcí z celkového počtu testovaných míst. Rovněž se zaznamenává intensita reakce ve škále 0,1 a 2, přičemž 2 znamená nejlntenzívnější reakci. Oba způsoby vyhodnocení aktivity (procento reakce, intenzita reakce) se používají pro zhotovení grafů, vyjadřujících závislost účinku na dávce (viz W. A. Plače a spolupracovníci, „Precise Evaluation of Topically Applied Cortlcosteroid Potency“, Arch. Derm. 101, 531 a 537, 1970). Účinnost se stanovuje v relaci к účinnosti fluocinolonu (FA). Pokud látka vykazuje účinnost okolo 0,1 účinnosti fluocinolonu, je považována za aktivní.

Thymolytická účinnost: Nejprve se připraví suspenze hydrokortisonu jako standardu a zkoušených látek v roztoku na bázi sodné soli karboxymethylcelulózy ve 3 či více koncentracích.

Zvířata dostanou po dobu 3 dní každý* den vždy 0,5 ml suspenze ve formě podkožní injekce; 4 hodiny po poslední injekci se myši zabijí a izoluje a stanoví se hmotnost brzlíku z každého zvířete. Účinnost se určí ve vztahu к účinnosti hydrokortisonu, který má nízkou thymolytickou účinnost.

Látky podle vynálezu mají všeobecně vysokou protizánětlivou účinnost a současně nízkou thymolytlckou účinnost, což představuje terapeutickou výhodu oproti jiným · preparátům v současné době užívaným.

Následující tabulka udává výsledky testů, významy substituentů X¹, X³, X⁴, R¹ ' a · R² se týkají připojeného· vzorce: '

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby 4-halogenpregna-l,4-diein-3,20-dionů obecného vzorce I ve kterém

Xi znamená atom fluoru nebo chloru,

X.2 znamená atom vodíku, fluoru chloru,

X3 znamená atom vodíku, fluoru chloru,

X, znamená skupinu

OH =C \

H nebo· popřípadě skupinu

Cl / =C , \

H značí-li X³ atom chloru,

R¹ znamená -atom vodíku, fluoru nebo nebo chloru nebo hydroxyskupinu nebo' methoxyskupinu,

R2 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo· alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li R1 atom vodíku nebo je-li R2 totéž jako Ri, když Ri značí methoxyskupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li R4 α-methyl nebo /3methyl, nebo R³a R, tvoří společně skupinu vyznačující se tím, že se sloučenina obec· ného· vzorce II

CHR^R^·

i.

nebo ve kterém R1, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ a X⁴ mají shora uvedený význam, nechá reagovat se zásadou, přičemž se dvojná vazba přesune z polohy 5(6) do· polohy 4(5], a pro přípravu sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém R3 znamená alkanoyloxyskuipinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R4 znamená a-methyl nebo β-methyl a X1, X2, X3, X⁴, ri a R2 mají shora uvedený význam, se získaná sloučenina obecného· vzorce III v němž R1, R2, X1, X² X3 a X⁴ mají· shora uvedený význam, esterifikuje na příslušnou 17a-alkanoyloxysloučeninu.