CS203956B2 - Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid - Google Patents
Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS203956B2 CS203956B2 CS792107A CS210779A CS203956B2 CS 203956 B2 CS203956 B2 CS 203956B2 CS 792107 A CS792107 A CS 792107A CS 210779 A CS210779 A CS 210779A CS 203956 B2 CS203956 B2 CS 203956B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- diene
- hydrogen
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N (8R,9S,10S,13R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)CC3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC=C1 NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N 0.000 title claims description 6
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003565 thiocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 Thio etianic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCOGDVKNVFYAOV-YGYHCWFDSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-15-benzyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(CC[C@]12C)=O SCOGDVKNVFYAOV-YGYHCWFDSA-N 0.000 description 1
- OGVALIJQJSYXAT-YFWFAHHUSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-2-one Chemical compound C(C([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCC(C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O)O OGVALIJQJSYXAT-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13,16-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)=C(CC)[C@@]1(C)CC2 BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N 0.000 description 1
- CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBXFUVMYLCPCS-YFWFAHHUSA-N 2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoacetaldehyde Chemical class O=C(C=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C YNBXFUVMYLCPCS-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000903210 Bryconamericus alpha Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N clascoterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N pregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny 3-ox-oandrosten - (nebo androstadienjkarboxylové a sice alkyl-, fenyl- nebo benzylesterů kyseliny 3-oxoandrost-4-en-17/3-hiokarboxylové a odpovídajících androsta-l,4-dienů, které působí -protizánětlivě u savců.
Určité 3-oxoandro'Stt4-eei-17/i-karboxylové kyseliny substituované v poloze 9 chlorem nebo fluorem a ze skupinou keto, - hydroxy nebo - chlorem v poloze 11 jsou známé (viz například USA patent č. 3 828 -000 a
981894). Je také známo, že 3-androst-4-en-17/3-karboxylové kyseliny nebo jejich estery mohou -být substituovány v poloze 6a fluorem a -popřípadě v poloze 9a fluorem (viz (například USA patent č. 3 63'6 010 a
-093 721).
Z USA patentu č. 3 989 686 jsou také známy steroidy vzorce
kde
R1 značí H nebo CH3,
R2 značí H nebo CH3,
R’ značí H, nebo když R2 iznačí H, pak značí skupinu Ci_6alkoxy, C_5alkyl, thiokyanato· nebo- halogen,
R4 značí H nebo CH3,
R5 značí Ci_6alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, nebo NR6R7 značí stejný nebo rozdílný Ci_6al'kyl, nebo R6 a R7 dohromady s N značí inorfolino·-, thiomorfolinonebo morfolinoskupinu substituovanou Cj_6alkylem, a přerušovaná čára v kruhu „A“ -představuje -dvojnou vazbu v příslušných polohách.
Tyto sloučeniny jsou použitelné jako anestetika.
Methylester kyseliny 3/3-acetoxxa,llothiolcholanové a methylester kyseliny 3/3-acetoxy-ethiothiochol-iS-enové jsou také -známé [viz například Jeger se sp., Helv. Chim. Acta - 29, 684—692 (1947)].
Nyní - byly objeveny až dosud neznámé řady 3-xxxcndrxst-4-9n-17/j-thixkar‘boxylátů a jejich derivátů, které jsou níže popsány, 17/3-thiokcrboxaláta mají místní -protizánětiivou účinnost a jen málo vedlejších nežádoucích účinků.
V popise tohoto vynálezu je používána vžitější nomenklatura, tj. „alkyl- nebo· fenyl- nebo benzyl-3-oxo.androst-4-en- a 3-oxoandrosta-l,.4-dien-17j3-thiokarboxylát“, což odpovídá názvům „alkyl- nebo fenyl nebo' benzylester kyseliny 3-oxoaindrost-4-en- a 3-oxoanidrost-l,4-dien-17/Mhiokarboxylové.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny 3-oxoandrosten (nebo androstadienjthiokarboxylové obecného vzorce I
kde
X1 značí atom vodíku, fluoru nebo chloru,
X2 značí aitom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
X3 značí skupinu =C=O nebo OH
Z —С \
'h nebo popřípadě také skupinu
Cl
Z =C
H když X2 značí atom chloru,
R značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo· benzyl,
R1 značí atom vodíku nebo alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, když R2 značí atom vodíku, a-methyl nebo ^-methyl- nebo OR1 a R2 dohromady tvoří 16a,17,a-isDpropylidendioxyskupinu, a plná a přerušovaná čára 'mezi C—-1 a C—2 značí dvojnou nebo jednoduchou vazbu.
Deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu jsou vhodné jako protizánětlivý farmaceutický přípravek pro lokální aplikaci, který obsahuje farmaceuticky vhodnou pomocnou látku v kombinaci s účinným množstvím vhodné sloučeniny obecného vzorce
I. Zvláště cenné sloučeniny pro tento přípravek jsou uvedeny níže.
Reprezentativní příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže v příkladech.
V definici sloučenin podle vynálezu výraz „alkyl“ zahrnuje v sobě jak přímé, tak rozvětvené alkylové skupiny, tedy „alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje v sobě methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl aipod.
Výraz „alkanoyl“ značí zbytek vzorce
O
II
R4—C— , kde
R4 značí alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a zahrnuje v sobě například acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl apod.
V názvech sloučenin podle vynálezu budou substituenty přítomné na androstanovém skeletu uváděny abecedně a sloučeniny budou alkyl- (nebo fenyl- nebo benzyl-) estery kyseliny 17/3-karboxylové. Například, když ve vzorci I uvedeném vpředu, X1 značí atom fluoru, X2 značí atom chloru, X3 značí
Cl
Z =c
H kde
R značí methyl, R1 značí acetyl a R2 značí a-methyl, pak název sloučeniny je methylester kyseliny 17a-acetoxy-9a,ll^Hdichlor-0a-fluor-16a-methyD3-oxoandrosta-l,4-dien-17jS-thiokarboxylové. Jestliže na druhé straně R značí atom vodíku, а X1, X2, X3, X4, R1 a R2 jsou stejné, název sloučeniny bude 17a-acetoxy-9ia,ll/S-dichlor-6a-fluor-16ia-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17/J-thiokarboxylová kyselina.
Podstata výroby derivátů kyseliny 3-oxoandrosten (nebo androstadienjthiokarboxylové způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát kyseliny 3-oxoandrosten (nebo androstadien) karboxylová obecného vzorce II
kde
X1, X2, X3, R1, R2 a přerušovaná čára mezi С—1 a C—2 mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede do reakce s basickou solí sloučeniny obecného vzorce RSH, v ně-mž R má shora uvedený význam, a vzniklá 17a-hydroxysloučenina obecného vzorce I, v němž R1 značí alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku а X1, X2, X3, R, R2 a přerušovaná čára mezi С—-1 a C—2 mají shora uvedený význam, se popřípadě esterifikuje.
Příprava sloučenin podle vynálezu může být tedy prováděna reakcí příslušné androsta-l,4-dien-17/3-karboxylové kyseliny (nebo odpovídajícího 4-enu), nebo reaktivního derivátu s přebytkem (například asi 1,1 až 5 molekvivalentů, počítáno na steroid) soli sloučeniny obecného· vzorce RSH, kde R značí alkyl, benzyl nebo fenyl, definované vpředu. s alkalickým kovem.
Reprezentativní soli alkalických kovů jsou například natriummethylsulfid, natriummethylsulfid, natriumbenzylsulfid, natriumfenylsulfid, kaliummethylsulfid apod. Soli s alkalickými kovy mohou být uvedeny do reakce přímo- s deriváty 17^-karboxylových kyselin, nebo mohou být soli vytvořeny in sítu, mícháním hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného, nebo hydridu draselného, s alkyl-, fenyl- nebo benzylsulfidem. Thioesterifiikační reakce nastává snadno při teplotách asi od 1Ό do 100 °C (s výhodou při mírných teplotách asi 20 až 25 °C) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid apod.
Reaktivním derivátem 17^-karboxyloivé kyseliny může být chlorid kyseliny, avšak s výhodou smíšený anhydrid, jako s dialkylfosfátem, připravený reakcí dialkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku) chlorfosfátu (například diethylchlorfosfátu) s příslušnou 17^-karboxylovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), v inertní atmosféře .(dusík).
Jiným aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 značí alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku а X1, X2, X3, R a R2 jakož i přerušovaná čára mezi C—1 a C—2 polohou mají význam uvedený v nejširším rozsahu vynálezu. Tento způsob spočívá v esterifikaci 17a-hydroxysloučenin. Esterifikaci lze uskutečňovat metodami známými (viz například USA patent č. 3 828 08Ό).
Obvykle se základní a-hydroxysloučenina uvede v reakci s vhodnou karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem, například s anhydridem nebo chloridem kyseliny, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru a rozpouštědla, při teplotě 20 až 100 °C. Jako vhodné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty lze uvést kyselinu octovou, propionovou, máselnou apod. a příslušné anhydridy a chloridy kyselin. Jako rozpouštědel lze používat nehydroxy lovaných rozpouštědel, jako je methylen·’ chlorid, chloroform, benzen apod., zatímco vhodným kyselým katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sulfosalicylová, kyselina chloriistá a silně kyselá katexová pryskyřice.
17/S-Karboxylové kyseliny, používané jako· výchozí materiál, se připraví eliminací atomu uhlíku v poloze 21 u vhodného 21-hydroxy-2,20-dioxopregn-4-enu, nebo pregna-1,4-dienu. To se snadno dosáhne metodami pro oxidaci příslušného· 31-hydroxypregnanu známými v tomto oboru, jako použitím bromnanu podle patentu USA č. 2 76'9 822 nebo použitím jodistanu. S výhodou se ovšem eliminace uhlíkového atomu 21 provádí za použití uhličitanu alkalického kovu v alkoholu a v přítomnosti kyslíku.
V posledně jmenovaném případě ise reakce provádí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Obecně reakce je skončena dříve než za 24 hodin, za konstantního proudu vzduchu, kterým se probublává reaikční směs za míchání.
Vhodné 21-hydroxy-3520-dioxopregn-4-eny nebo -pregna-l,4-dieny zahrnují v sobě známé sloučeniny, jako je kortikosteron, hydrokortison, prednisolon, β-methason, dexamethason, triamciinoilon, paramethason, fluocinolon, triamcinolonacetonid, fluocinolonacetonid apod. Následujícími postupy obecně známými v oboru isteroidů mohou být steiroidy s relativně jednoduchou strukturou převáděny na jiné struktury podle potřeby.
Například výchozí 6-fluorsteroid může být připraven ze známých síeroidů jako je 17 a-hydroxyprogesteron nebo hydrokortison, 6-fluorskupina může být zavedena zpracováním 3-methoxy-pregna-3,5-dienu (připraveného reakcí 3-keto-pregn-4-enu s ortomravenčanem ethylnatým v methanolu) s iperchlorylfluoridem ve směsi aceton—voda 9:1.
Jiné výchozí 6-fluorsteroidy používané zde při přípravě nových derivátů 17/3-thiokarboxylových kyselin podle vynálezu jsou popsány v literatuře a v USA nebo zahraničních patentech (viz například USA patenty č. 2 983 737, 2 983 739, 3 053 838, 3 057 858, 3 124 251, 3 126 375, 3 201 391 a 3 248 389).
9a-Fluor, chlor nebo brom se zavádí reakcí 9^,11/3-oxidosteroidu is fluorovodíkem, chlorovodíkem nebo bromovodíkem v inertním, nevodném, s výhodou bezvodém rozpouštědle, nebo směsi takovýchto rozpouštědel (viz například USA patent č. 3 211 758, kde se používá komplexu fluorid/močovina), 9^,11^-oxjdosteroid se přepraví z odpovídajícího pregna-4;9Jll)-dienu (který se připraví reakcí odpovídajícího Ιΐβ-hydroxysteroldu s methansulfonylchloridem v dimethylformanudu v přítomnosti, pyridinu a katalytického: množství kysličníku sírového) působením N-bro.macetamldem a kyselinou chloristou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu a potom varem získaného 9-brom-ll-hydroxysteroidu s octaném draselným v acetonu pod zpětným chladičem. Atomy chloru v polohách 9α,11^ se zavádějí působením plynného chloru na ‘příslušný ipregna-4,9j(ll)-dien v chloroformu.
16-Methylskupina se zavádí působením methylmagnesiumbromidu na příslušný 29-keto-pregn-l'6-en v přítomnosti chloridu měďného v některém etheru, jako je tetrahydrofuran, 201-keto-pregn-16-en se připraví tak, že se připraví 3,20-bis-semikarbazon 3,20-diketo-17a-hydroxysteroidu, na který se působí ledovou kyselinou octovou a acetanhydridem a pak se získaný produkt uvede do reakce s vodnou kyselinou pyrohroznovou.
l'7a-Hydroxyskupina se zavede ve spojení s Ib^-methylskuipinou tak, že nejprve se příslušný 16-methyl-pregn-16-en (který se připraví zpracováním příslušného pregn-16-enu s diazomethanem a potom, zahříváním produktu na 180 °C) se zpracuje s peroxidem vodíku ve vodném zásaditém prostředí, potom se získaný 16,17-C'Xido-16-methylsteroid nechá reagovat s bromovodíkem v ledové kyselině octové.
Vzniklý 16,17 bromydrin se hydrogenuje na paládiovém· katalyzátoru a získá se odpovídající 1Q;3^nm^^ylll^1fz--^h^c^i’<^}^’^<dfirivát.
17«-Hydroxyskupina se zavádí ve spojení s íea-metyylskupmou metodami známými v oboru steroidů, jako metodou popsanou Edwardsem a sp. v J. Am. Chem. Soc. 82, , 2'318—22 (1960}. Při tomto postupu se vhodně 21-substituovaný 16α-methyl-pregna-l,4-dien-3,2-dion převede na 20-enolacetát zahříváním pod zpětným chladičem s acetanycdridem a , čerstvě předestilovaným acetylcУloridtm.
20-Enolacetát se isoluje a nechá se reagovat s .monoperftalovou kyselinou v etheru a benzenu za vzniku 17,20-epoxidu, na který se působí metihanolem a vodným hydroxidem draselným a získá se 16a-'rnetyyl-17a-hydгoxysttroir, který se izoluje způsobem známým v oboru steroidů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k léčení zánětlivých stavů u savců a přesněji jsou použitelné к odstranění zánětlivých projevů dermatos zabírajících na kortikosteroidy. Počáteční stanovení protizánétlivé účinnosti se provádí metodou podle Mc Kenzie S. W. a Stougyton R. B.: „Method , for Cornparing Percutaneous Absorption of Steroids“, , Arch. Dermat. 86, 618 (1.962), nebo její modifikací.
Obecně zánětlivé projevy u savců, zvláště lidí, , se potlačují · tím, že se postiženým savcům podávají terapeuticky účinná množství nových steroidů podle vynálezu, tj. množství vedoucí ke zlepšení zánětlivých stavů.
S výhodou se steroidy nejprve zpracují na vhodné· farmaceutické přípravky, jak bude pojednáno později, které se pak uvedou do styku s postiženým místem. Účinné mncžství · bude záviset na ·, stavu a druhu pokusného- zvířete a bude proměnlivé ,a , bude či nit od 0,001 ,až do 10 % hmotnostních farmaceutického přípravku a s výhodou bude činit 0,02 až 1 ·% hmotnostního přípravku. Použitím těchto množství v přípravcích se áplikuje na postižené místo terapeuticky účinné· množství nevyvolávající vedlejší účinky, to jest dostatek k vyvolání , ,protizánětlivého účinku, ale ne tolik, aby to u pokusného· zvířete vyvolalo nepříznivý účinek.
Sloučeniny podle vynálezu mají nejen protizánětlivé účinky, ,ale mají také nízkou hladinu systemického účinku, jak bylo · nalezeno uznávanými laboratorními zkouškami. To umožňuje podávání účinného množství protizánětlivých sloučenin s malými vedlejšími účinky na · ostatní · systémy zvířete.
Nové steroidy podle tohoto ·vynálezu , mohou být zpracovány s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami známými v oboru na zvláště protizánětlivě účinné přípravky, které mohou být podávány orálně, nasálně, rektálně nebo s výhodou místně. Obecně účinné množství steroidů činí asi 0,001 až 10 , % hmot, celkové hmotnosti přípravku.
Zbytek přípravku bude činit asi 90 až 99,999 % hmot, vhodných pomocných látek, které mohou zahrnovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla nebo ostatní farmaceuticky vhodné přísady potřebné k zhotovení účinného farmaceutického přípravku. Kompozice se připraví rozpuštěním účinné přísady , ve vhodném rozpouštědle a smísením s ostatními pomocnými látkami podle potřeby.
Farmaceuticky vhodné rozpouštědlo je takové, které je v podstatě nejedovaté a nedráždivé za podmínek používání a může být snadno vpraveno do- kterékoliv z klasických lékových forem, jako jsou prášky, krémy, lotiony, gely, pěny, čípky, aeerosoly, roztoky nebo pod. Obzvláště vhodná rozpouštědla jsou voda, , glycerin, propylenkarbonát a glykol, jako 1,2-propylendiol ,(tj. propylenglykol), 1,,3-propylendiol, li^ool^ie^l^h^le^n^ly^ol mající molekulovou hmotnost od 100 do 10 000, dipropylenglykol atd. a vzájemné směsi jmenovaných ' rozpouštědel.
Krém pro lokální aplikaci se .připravuje jako· polopevná emulze oleje ve vodě, nebo v oleji. Krémový základ je podle definice emulse, která je dvoufázovým systémem s jednou kapalinou , (například tuky nebo oleje) dispergovanou ve formě malých kuliček v jiné substanci (například ve ,fázi glykol—voda), , která může být , zde použita jako primární rozpouštědlo pro nové stero-idy, krémové přípravky mohou obsahovat mastné alkoholy, povrchově účinné látky, minerální oleje nebo vaselinu a jiná typická farmaceutická adjuvancia, jako antioxidanty, antiseptika nebo, kompatibilní adjuvancia. Typické základní složení krémového základu je uvedeno v tabulce:
s
0—20 dílů hmot.
0,001—10,0 dílů hmot.
Směs voda—glykol (15'% nebo více glykolu) Mastný alkohol Neionogenní smáčedlo Minerální olej Typická farmaceutická adjuvancia Účinné přísady
50—99 dílů hmotnostních
1—20 dílů hmotnostních
0—10 dílů hmotnostních
0—10 dílů hmotnostních
0—5 dílů hmotnostních
0,001—10 dílů hmotnostních
Mastný alkohol, neionogenní smáčedlo a ostatní adjuvancia se diskutují v patentu USA č. 3 934013.
Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány jako mastí. Klasická „mast“ je polopevná bezvodá směs, která může obsahovat minerální olej, bílou vaselinu a vhodné (rozpouštědlo, jako je glykol a může obsahovat propylenkarbonát a ostatní vhodné farmaceutické přísady, jako smáčedlo, například S,pan nebo Tween nebo tuk z vlny (lanolin) současně -se stabilizátory, jako jsou antioxidanty a ostatní adjuvancia, zmíněné vpředu. Je uveden příklad typického „klasického“ masťového základu:
Bílá vaselina Minerání olej Glykolové rozpouštědlo Smáčedlo Stabilizátor
Účinné přísady
40—94 dílů hmot.
5—20 dílů hmot.
1—15 dílů hmot.
0—10 dílů hmot. 0—10 dílů hmot.
0,001—10,0 dílů hmot.
Jiné vhodné složení masťového základu, kde se používá propylenkarbonát se popisuje v patentu USA č. 4017 Θ15, v USA patentu č. 3 924 004. Následuje typické složení masťového základu obsahujícího propylenkarbonát:
Účinné přísady 0,001—10,0 dílů hmot. Propylenkarbonát 1—10 dílů hmot.
Rozpouštědlo 1—10 dílů hmot.
Smáčedlo 1—10 dílů hmot.
Bílá vaselina 70—97 dílů hmot.
Smáčedla, stabilizátory atd. jsou diskutovány v patentu USA č. 3 934 013.
Vhodný „neklasický“ bezvodý, vodou smývatelný základ „masťového typu“ je popsán v USA patentu č. 3 952 930. Reprezentativní složení komposice podle tohoto vynálezu používající takovéhoto základu je toto:
Glykolové rozpouštědlo Mastný alkohol Kompatibilní plastifikátor Kompatibilní pojidlo
50—35 dílů hmot. 15—45 dílů hmot.
0—15 dílů hmot.
0—15 dílů hmot.
Ponetrant
Účinné přísady
Příprava 1
Je uveden způsob přípravy kyselin 16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-díen-17/í-karboxylových substituovaných v poloze 9 a atomem vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, v poloze 6 atomem vodíku, fluoru nebo chloru a v poloze 11/3 hydroxylovou skupinou nebo atomem chloru, když poloha 9a je substituována chlorem.
A. Příprava kyseliny 6a,9a-difluor-lljS,17a-clihydroxy-16a-methyí-3-oxoandrosta-í,4-dien-17já-karboxylojvé g flumethasonu se smísí s 550 ml methanolu a 315 g bezvodého uhličitanu draselného a míchá se při teplotě místnosti za atmosférického tlaku, přičemž se současně zvolna probublává proud vzduchu po dobu 22 hodin. V intervalech se přidává methanol, aby objem byl konstantní. Reakční směs se zředí vodou na 1,5 litru, pak se ke směsi pomalu přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková za míchání magnetickým míchadlem, až se dosáhne pH 2. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a získaná krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se stáním na vzduchu. Získá se kyselina Sa.Ba-difluor-ll^iya-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17/3-karboixylová o t. t. 289,5 až 290 st. Celsia.
B. Postupem podle způsobu uvedeného v části A, avšak nahrazením výchozích materiálů jinými, které mají v poloze 17:/3-methylskupínu nebo nesubstituovanými v poloze 17 (například /З-methason nebo hydrokortison) se připraví 17/3-methyl nebo 17-nesubstituóvané výchozí láftky.
C. 10 g sloučeniny získané postupem podle částí А—В této přípravy se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidá se 50 ml bezvodého pyridinu a 25 <ml propionanhydridu a získaná směs se míchá tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě je reakce úplně skončena. Roztok se ochladí v ledové lázni a pomalu se zředí vodou na 2 litry. Získaná krystalická sraženina se odfiltruje a po sušení na vzduchu se získá 17a-propionát. Ostatní alkanoáty se získají nahrazením propionanhydridu jinými anhydridy.
Příprava 2
Je uveden způsob přípravy kyseliny 16a,17a-isoipropylidendioxy-3-oxoandrasta-l,4-dien-17/3-karboxylové substituované v poloze 9a atomem vodíku, fluoru, chloru nebo bromu v poloze 6a substituované atomem vodíku, fluoru nebo chloru a v poloze 11/3 substituované hydroxyskupinou nebo chlorem, když v poloze 9a je chlor.
A. Postupem podle způsobu uvedeného v přípravě 1, část A, avšak nahrazením flu203956 methasonu fluocinolonacetonidem se získá kyselina. 6a,9.a-difluoi’-13íi-hydooxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17j3-kar.boxylová o t. t. 297 až ' 300 °C [za rozkladu).
B. Postupem podle způsobu uvedeného v části A této· ' přepravy, avšak nahražením fluocinolonacetonidu . jinými 16a,17.<a-isoipropyИdendioxχpregna-l,4-diθn-3,20-dionχ se získají jiné 17/3- aaboxylové kyseliny, například kyselina 9iall/J-dich-6r-6a-fluor-16<a,17a--s'o'ppopplidendioxy-3-oxoandirosta-l,4-diey-17jÍ3-kar.boxylová, kyselina 9o-chlor-Ga-fluor-l1S-Уχdroxχ-16a,17α-isopropylidendipχχ-31popandoosta-l,4-dien-17/3-kaobPxχlPN'á, kyselina 6α,9α,.113-'trichlo--16α,17a-isppoppyiidendipoy-3-popandoosta-i,4-dien-17j3-kaaboxylová a podobně.
. Specifické provádění způsobu podle vynálezu je . uvedeno dále v příkladech, které slouží pro· ilustraci, ale neomezují rozsah vynálezu níže uvedený v předmětu vynálezu.
Příklad . 1
Je uveden způsob přípravy alkyl-, benzylnebo fenylesterů kyseliny . 17lα-alkanpyloxχ-l·6ιa-methyl-3-oχpandrpsta-l,4-dien-173-thiPkaгbPoχlPvé podle vynálezu, které jsou substituovány - v poloze 6a atomem· · vodíku, fluoru, nebo - chloru v poloze 9a atomeih fluoru, chloru, bromu nebo vodíku a v poloze
11- hχdoooyskupinpu nebo· 113-chlorem, když v poloze 9a - je atom chloru.
A. Příprava m.etllylesteгu kyseiíny -difluorllsз-hydpoyy-16α-mlithyl-3-P'00-17-propl·onyloxyandгpsta-l·,4-dien-173-thiokarboxχlpvé.
Ve · vhodné reakční nádobě se 600 .mg kyseliny 6α,99adiilрpr-113-Уydroxy-16α-methyl-3-pop-17-prppipnχloxyandro6ta-l,4-dlen-l·73-karbooχlové, připravené · způsobem uvedeným. v -přípravě 1 pod A, se smísí s 8 ml •tetrahydrofuranu a 0,2 ml triethylaminu a míchá .se při teplotě místnosti -ve vhodné reakční nádobě v atmosféře dusíku. Potom se během 13 minut přidá 0,24 gramu diethylchiprfpsfátu fCzHsJzPíiOJCl v 8 ml tetrahχdrpfuranu. V míchání se pokračuje aísi 6 hodin (pH 6). Potom se přidá 0,04 · ml tríethylaminu a pak 0,05 g diethylchlorfpsfátu ve 3 ml i^t^ttrahydrofuranu. V míchání se pokračuje- dalších 17,5 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 10 ml tetrahydrofuranu a filtráty se spojí. K filtrátu se .potom přidá 2,05 ml roztoku předem připraveného, který sestává ze 20 ml dimethylformamiidu, ·0,758 g 75% hydridu sodného a 0,88 g · (1 ml) · methylsulfidu. Výsledná reakční . směs z filtrátu a dimethyl12 fprmrmidρvéhρ roztoku se míchá asi 5,5 hodiny, načež se přidá 1 . ml dimethχlfprmamidového roztoku a v míchání se pokračuje další 1,5 hodiny.
Reakční směs se potom vlije do 200 ml ethylacetátu, · který se pak dvakrát propere vždy 200 ml vody, pak solankou, suší se asi 15 hodin síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku v rotační odparce a získá se 235 mg zbytku, který ·se rekrystaluje ze směsi aceton— —hexan a získá se 54,3 mg methylesteru kyseliny 6α,9l-a-dluop-Уll3-hydrooχ-16·a-Incthyl-17.α-prpplonylpoyandrosta-l,4-dien-171č3thiokaгbpχχlpvé o t. t. 305 až 308 st. Celsia (za rozkladu).
B. Postupem podle způsobu uvedeného v části A tohoto příkladu, avšak nahrazením methylsulfidu jinými sulfidy, jako ethylsulfídem, isoprppyisulfldem, · n-butylsulfidem, fenylsulfidem nebo benzylsulfidem ise získají jiné sloučeniny podle vynálezu, zejména ethylester kyseliny 6r,9.α-Уiflupr-1 IjS-hydroxy-l 6с^-1^е^1:Ьх 1- 3 - pχp-17 a-prppionχipoχandop·sta-l,4-dien-173-thioкa'rιbpoχlové, t. it. 300 °C [za rozkladu), isopropylester kyseliny Sa^a-dinum-113?-hχdpoxχ-16a-methχ--3-exo-17a-propionylooyandrpsta-l,4-dlen-173-thipkarboxylové, t. t. ·286 až 289 °C, n-butylester kyseliny 6tr,í9a-dfiuor-113-hχdrpχχ-16α-meihyl-3-oχp-Γ7a-prΏpionylpoyandrpsta-l,4-dien-173-thípaaobooχipvé, t. t. 247 až 250 °C, fenylester kyseliny 'йа.Эа^Йир'-ИЗ-hydrpχχ-16a-meΐhχl-3-oχp-17apгppipnyiooχandrosta-l,4-dien-17ji--hiokarbpoχipvé, t. t. 281 až 283 °C (za rozkladu) a benzylester kyseliny 6.r,9a-diiluor-113-hydrooy-l|6a-methχl-3-poo-17a-prppionylpχχandrpsta-l,4-dien-17í3-th-okarbpχy.lpvé, t. t. 246 až 248· °C.
C. Postupem, uvedeným v části A tohoto příkladu, avšak nahrazením 6^,í^(^--^i^luor-lí/--hydpoxy-lrí^netУУyl·Знoop-17-
4^^^173-4^boxylové kyseliny jinými vhodně .substituovanými »1^е^1^-о1:—х a jinými vhodnými alkyl-, fenyl- nebo b^^n^^^^si^]:fidy, se získají další sloučeniny podle vynálezu, jako metУyiester kyseliny 6a,9<^^d^^^luor-16α-meihyl-3-pχo-17α-valery-and'rosta-l,4-dien-173-thipкaobpχχlové, 11. 267 až 268 °C · (za rozkladu), methylester kyseliny 17a-butyryloxy-6a,9α-d-fluor-113-Уydroxy-10a-methyl-3-oχp-Γ7a-propíonyloxyandrosta-l,4-dien-1713-hiokaobpoχlpvé, t. t. 276 až 280’ st. Celsia (za rozkladu), ethylester kyseliny 17a-acetoxy-6a,9ia-difluor-llj8-hy'droxy-l&a-mothyl-3-oxoandrosta-l,4-dieri-17/3-thiokarboxyIové, t. it. 285 až 290°C (za rozkladu), methylester kyseliny 17a,acetoxy-6a,9a-difluor-16a-inethyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylové, t. t. 300 aC a methylester kyseliny ll/S-hydroxy-lOa-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandros.ta-l,4-dien-17(S-thiokarbO‘Xylové, t. t. 123 až 126 st. Celsia.
Příklad 2
Je uveden způsob přípravy alkyl-, benzylnebo fenylesterů kyseliny 17a-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17$-thiokarboxylové podle tohoto vynálezu, které jsou substituované v poloze 6os atomem fluoru, chloru nebo vodíku, v poloze 9«· atomem vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a v poloze ΙΙ,β hydroxyskuipinou nebo také chlorem, když je v poloze 9a· atom chloru.
A. Příprava ethylesteru 6a,9«-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrO’Sta-l,4-dien-17^-thiokarboxylové.
105 mg 6a,9ia-difluor-llj3,17.a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylo;vé kyseliny se rozpustí v 7 ml dimeithylformamidu a ochladí se na —10 °C. 80 mg karbonyldiimidazolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a tento roztok se přidá к roztoku kyseliny v dimethylformamidu v .prostředí dusíkové atmosféry. Vzniklá směs se míchá asi 18 hodin při —5 eC a pak se přidá asi 0,2 ml ethylsulfidu. Reakční směs se míchá při —5 °C dalších 16 hodin. Reakční směs se potom uchovává 2 týdny v mrazicím boxu a potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Zbytek se nanese na tenkou vrstvu pro chromatografií a vyvíjí se dvakrát směsí 10 proč, acetonu — 90 % benzenu. Po izolaci se materiál rekrystaluje ze směsi aceton— —hexan a získá se 47 mg ethylesteru kyseliny 6a,9a-difluor-ll|3,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/l· -thiokarboxylové o t. t. 235 až 2,39 °C (za rozkladu).
B. Sitejně tak postupem podle části A tohoto příkladu, avšak nahrazením ethylsulfidu jinými alkyl-, fenyl- nebo benzylsulfidy ise získají jiné sloučeniny podle vynálezu, jako methylester kyseliny 6ů?,9a-difluor-ll/S,17adihydroxy-16wrmethyl-3-O’xoandroistai-l,4-die.n-17^-thiokarboxylové, t. t. 272 až 275 °C.
Příklad 3
Postupem podle způsobů uvedených v příkladech 1 a 2, avšak nahrazením výchozích Wa-methylsiteroiidů odpovídajícími 18/3-methylsteroidy se získají 16/3-methylsteroidy podle vynálezu, jako methylester kyseliny 17а-каргоу1оку-9«-fluor-ll/3-hydroxy-16!/3-inethyl-3-oxoanJdrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylové, 1.t. 139 až 141 °C a hexylester kyseliny lZa-acetoxy-9-α-fluor-ll^-hydroxy-16/3-'mcthyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17^-thiokarboxylové, t. t. 176 až 179 °C.
P ř í ik 1 a d 4
Je uveden způsob přípravy alkyl-, benzylnebo fenylesterů kyseliny 16a,17a'-iscpropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylové podle vynálezu, které jsou v poloze 6« substituované atomem vodíku, fluoru, chloru, v poloze 9w atomem vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a v poloze 11/3 hydroxyskupinou, nebo také chlorem v 11/3, když v poloze 9# je atom chloru.
A. Příprava methylesteru kyseliny 6α,9a-difluor-ll^-hydroxy-16ía,17a-isopropylidendioxy-3-oxoand'roista-l,4-dien-17jS-thiokarboxylové
600 mg kyseliny 6a,9a-difluor-ll^-hydroy-16a,17a'-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylové (připravené způsobem popsaným v přípravě 2, části A) se smísí s 8 ml tetrahydrofuranu a 0,21 ml triethylaminu a míchá se pod dusíkem při teplotě místnosti. Během 6 minut se přidají 0,3 'ml diethylchlorfosfátu v 11 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 17 hodin a potom se přidá 5 kapeik čistého diethylchlorfosfáitu. V míchání se pokračuje další 3,5 hodiny a potom se sraženina z reakční směsi odfiltruje, promyje se 10 ml tetrahydrofuranu. Filtráty se spojí а к tomu se přidá 3,15 ml roztoku připraveného z methylsulfidu, hydridu sodného, a dimethylformamidu, jak je uvedeno v příkladu 1. Získaná směs se míchá při teploitě místnosti ipod dusíkem asi 3,5 hodiny, potom se vlije do 300 ml ethylacetátu, který se pak vypere dvakrát vždy 260 ml vody. Prací vody se extrahují 150 ml ethylacetátu, othylaicetátové roztoky se spojí, properou se solankou a suší se síranem sodným stáním 15 hodin v ledničce. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku v rotační odparce a získá se 546 mg látiky, která po rekrystalizaci z acetonu poskytne 309 mg methylesteru kyseliny 6'a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isoropylidendioxy-3-oxO‘androsta-l,4-dien-17i/3-thiokarboxylové a t. t. 299 až 301 °C (za rozkladu).
B. Stejně tak nahrazením methylsulfidu jinými alkylfenyl- nebo benzylsulfidy se způsobem uvedeným v části A tohoto příkladu připraví jiné sloučeniny podle vynálezu, jako ethylester kyseliny ea^a-thíluor-llS-hydroxy-16a,17ia-isoppopylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3--hiokarbcxylové, t. t. 300 °C (za rozkladu).
C. Stejně tak postupem podle způsobu uvedeného v částech A a B tohoto příkladu, avšak nahrazením kyseliny 6a,9a-difluor-ll/J-hydroxy-lBaslZa-iisoprqpylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien- 17p'-k arboxylové jinými kyselinami íy/Ž-karboxylovými připravenými způsobem uvedeným v přípravě 2, se připraví jiné sloučeniny podle vynálezu, jako methylester kyseliny 0a-fluor-113-hydrooχ-16α,117--sspropyll·dendiooχ-3-oooanιdгO‘Sta-l,4-dien-17jS-hiokrrbroylo·vé, 1 1. +300 °C a methylester - kyseliny H+hydroxyieia!,17α-isoprrpylidendiroχ-3-rooandrosta-l,4-dien-17|S-throarrbooylové, t. t. +300 °C (za rozkladu).
P r í k 1 a d 5
V tomto příkladu je uveden způsob přípravy 11-ketosloučenin podle tohoto vynálezu oxidací kteréhokoliv ll;jУ-hydroxysteroidu uvedeného v přípravách 1 a 2 a převedení takto získané sloučeniny na 17/3-thiokarbroy.láty způsobem uvedeným v příkladech 1 až 5.
g kyseliny 0α,9α-<difluor-ll-?,17α-dihχdrroy-1lα-Imeihyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3ka;rroxylové se rozpustí v 50 ml acetonu a působí se na ni při teplotě místnosti J-onesovým činidlem (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové), ‘ které se přidává po kapkách až se chromato^ira^ií na tenké vrstvě zjistí vymizení výchozího materiálu. Ke směsi se přidá 5 kapek isopropylalaohrlu, aby se rozložil .přebytek činidla, potom se zředí 50 ml vody a získá se krystalický materiál, jmenovitě kyselina 6ca9wdifhior-17α-hydroxy-166i:-nmthyl-У,ll-dirooαndrostr-l,4-dien-173-karbooylrvá. Tato sloučenina se pak nechá reagovat podle způsobu uvedeného v příkladu 2 a získá se methylester kyseliny '6a,9#-difluor-17a-hχd.rooχ-l-.-кerOil6y-mt-Xyl-3-oxoαn^(drostα-l,4-dien-17/3-^thioaarbooχlové.
Příklad 6
V tomto příkladu je uveden způsob převádění 1,4-androstadienu podle tohoto vynálezu na odpovídající 4-androsten.
K roztoku 25 mg -tris-(trifenylfrsfin)chlrrrhrdir v 7 ml benzenu a 15 ml ethanolu se přidá 244 'mg methylesteru kysehny 6α,9<r-di^fluот-113,17o-dihydroxy-16α-methyl-3-ooorndrostα-l,4-dien-17-thirkrrbroχlovΘ a vznialý roztok se míchá ve vodíkové atmosféře při -teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Když spotřeba vodíku je dokončena, roztok se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do směsí petroletheru a methylenchloridu. Čistý produkt se získá chromatografií na sloupci silikagelu a získá se methylester kyseliny 0a,!^OiУifluor-ll-ř,17a-dihχdrroy-10a-methyl-3-rooancirr)st-4-en-17£i-thioкrrbooylové. Stejně tak, když se nahradí v tomto příkladu shora použitá výchozí sloučenina jinými 1,4-androstadieny podle vynálezu, . připravenými podle příkladu 1 až 6, získají se jiné odpovídající 4-a-ndrosteny podle vynálezu, jako methylester -kyseliny 6!aαУluor-ll/í--Xdrroyy-lαα'-prrpirnylooχrndrost-l-en-17/--thirkrrbooχlrvé . o t. t. 210 až 212 °C.
příklad 7 — LDm
Šesti myším Swiss-Webster - (Simonsen), každá okolo hmotnosti 25 g, byl injikován subkutánně roztok meihylesteru kyseliny lα,9¢t-difluor-113-hydrooχ-1lα-methyl-3-ooo-17.α-propionylrxya'ndrostα-l,4-dten-173-th-okarboxylové v karbrmethroycelulose -o -koncentraci 10 ml/kg. Bylo dávkováno 35 mg/kg, či-li asi 0,625- mg/myš. Mortalita myší byla denně sledována po - dobu 21 dnů. Žádná myš neu^nul^ LDso je proto vyšší než 25 mg/kg.
Stejný postup byl -použit při stanovování LD5o u methyl 0α,9α-diiluor-ll-hydrroy-16α,117-iУoprooyИdendiooχ-3-ooorndrrsta-l,4-dienu. LDso u této sloučeniny bylo nalezeno také -vyšší než 25 mg/kg.
příklad 8 — Biologická účinnost
Tento -příklad - uvádí výsledky srovnávacích Zkoušek místní -protizánětli^vé a ithχmrlytické účinnosti sloučenin podle vynálezu se sloučeninami známými v tomto oboru. Místní protizánětlivá účinnost -předpokládaná u každé sloučeniny byla zjišťována za použití - modifikované Stoughton/Mc Kenzielho vascko^l-rikcní zkoušky u lidí, jak popsali - V. A. Plače, J. G. Valasquez a K. H. ΒυΜί^ v Arch. - De-rmat. 101, 531—537 (1970).
Osm normálních dospělých lidí bylo ošetřeno -na čtyřech místech na každém předloktí místní aplikací alkoholických roztoků obsahujících 1X10-5 a 1X10-6 g/m-1 'každé sloučeniny, takže bylo -celkem 64 testovaných míst pro každou sloučeninu (32 pro každou koncentraci). Plochy na předloktí osob byly vymezeny pomocí mřížky na gumovém razítku -povlečeném silikonovým -mazivem a 10 mikrolitrů každého roztoku bylo aplikováno -na čtvercové místo 7X7 mm. Když přípravky oschly, -byly plochy na každém předloktí pokuty obvazem Saran ® a okraje byly -zalepeny páskou. Okluzívní obvaz - byl odstraněn po' 18 hodinách; 24 hodin po aplikaci byl zjišťován výskyt vasokonstrikc-e -vizuálními zkoumáním dvěma nezávislými pozorovateli a -vyjádřen jako -po203956 čet reagujících míst (vasakonistrikce) a vypočten v procentech z celkového počtu míst. Také intenzita vasokonstrikce se hodnotila stupnicí 0, 1, 2, přičemž 2 značí nejinítenzívnější reakci. Obojí se /použije ke grafickému vyjádření závislosti dávka—odpo·věď, podle metody popsané v práci V. A. Plače a sp. Sloučeniny podle vynálezu .(A a C) byly srovnány přímo se sloučeninami známými v oboru (В a D].
Sloučeniny testované na thymo-litickcu účinnost, včetně hydrokortisonu jako standardu, byly připraveny ve třech nebo více koncentracích suspendováním v sodné soli karboxymethylcelulošového vshiikula. Zvířata obdržela zkoušený materiál subkutánní injekcí 0,5 ml suspense po tři po^ sobě jdoucí dny. Čtyři hodiny po poslední injekci byly krysy zabity a u každého zvířete vyjmut brzlík a zvážen. Tyto hmotnosti byly pak po užity к vytyčení grafu dávka—odpověď, metodou známou v oboru. Z ostatních testovaných sloučenin pouze jedna dvojice vykazovala měřitelnou aktivitu, zbývající sloučeniny nejevily účinnost v rozmezí dávek hydrokortisonu (standard) a byly proto označeny jako neúčinné <( účinnost méně než 2í X hydrdkortiison).
Analýza údajů (tabulka 1) ukazuje, že každá sloučenina podle vynálezu (A a C) nesoucí thio-methylesterovou funkci byla přímo srovnána s nejbližším kyslíkovým analogem (B a D). V zásadě sloučeniny mají vynikající místní účinnost s malými nebo žádnými sysitemickými účinky a mají výraznou therapeutidkou výhodu sloučenin majících síru před analogickými sloučeninami obsahujícími kyslík. Tato převaha je překvapující a neočekávaná.
T a b u 1 Ik a 1
A. Methylester kyseliny 6a,9«-difluor-ll|3-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-17ia-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylové
B. Methylester kyseliny 6a,9a-difluor-ll/J-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17yJ-karboxylové
C. Methylester kyseliny 6a,9a-difluor-ll(3-hydroxy-3-oxo-16a,17a-isopropylidendioxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokanboxylové
D. Methylester kyseliny 6a,9a-difluor-ll|3-hydroxy-3-oxo-16a,17a-isopropylidendioxyandrosta-l,4-dien-17|3karboxylové
Krysí brzlík Vasokonstrik(T) се (V) i
neúčinný neúčinný ^0,8 ^10
Therapeuitická výhoda ^32
110
V případě sloučeniny A oproti sloučenině dle vynálezu vypočtena podle rovnice:
В je therapeutická výhoda sloučeniny poI
V (slouč. A) T (slouč. A)
Protože sloučenina C je inaktivní v brzlíkovém testu (T) u krys, therapeutická výhoda je ž 10
Příklad 9
30,0
5,0
2,5
0,02 100,0
V tonuto příkladu je uveden předpis na přípravek tohoto složení:
% hmot./hmot.
Methylester kyseliny 6α,9αdifluor-ll/?-hydroxy-16ia-methyl-3-oxo-17iahpropionyloxyandrosta-l,4-dien-17/J-thiokariboxylové 0,025
Stearylalikohol
Polyethylenglykol 6 000
1,2,6-Hexantriol
Kyselina citrónová bezvodá, USP
Propylenglykol, USP, q. s.
Steorid se rozpustí v 624,8 g propylenglykolu při 90 až 95 °C. Roztok se potom smísí s ostatními přísadami při 80 až 85 °C a získá se žádaný přípravek.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů kyseliny 3-oxoandrosten (nebo androstadienjithiokarboxylové obecného vzorce I kdeX1 značí atom vodíku, fluoru nebo chloru,X2 značí atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,X3 značí skupinu =0==0 neboOHZ =c \h nebo popřípadě také skupinu ClZ =CXH když X2 značí atom chloru,R značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl,R1 značí atom vodíku, nebo alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, když R2 značí atom vodíku, α-methyl nebo β-methyl, nebo OR1 a R2 dohromady tvoří 16ia,17a-isopropylidendioxyskupinu, a plná a přerušovaná čára mezi С—1 а С—2 značí dvojnou nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že se derivát kyseliny 3-oxoandrosten nebo adrostadien karboxylové obecného vzorce II kdeX1, X2, X3, R1, R2 a přerušovaná čára mezi С—1 a C—2' mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede do reakce s basickou solí sloučeniny obecného vzorce RSH, v němiž R má shora uvedený význam a vzniklá 17a-hydroxysloučenina obecného vzorce I, v němž R1 značí alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku а X1, X2, X3, R, R2 a přerušovaná čára mezi С—1 a C—2 mají shora uvedený význam, se popřípadě esterifikuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/893,388 US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Thioetianic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203956B2 true CS203956B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25401484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792107A CS203956B2 (en) | 1978-04-05 | 1979-03-29 | Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188385A (cs) |
| EP (1) | EP0004741B1 (cs) |
| JP (2) | JPS54141758A (cs) |
| AR (1) | AR226035A1 (cs) |
| AT (1) | AT368168B (cs) |
| AU (1) | AU526025B2 (cs) |
| CA (1) | CA1134345A (cs) |
| CS (1) | CS203956B2 (cs) |
| DE (2) | DE2960096D1 (cs) |
| DK (1) | DK147735C (cs) |
| ES (1) | ES479271A1 (cs) |
| FI (1) | FI66393C (cs) |
| FR (1) | FR2421912A1 (cs) |
| GB (1) | GB2018256B (cs) |
| GR (1) | GR67275B (cs) |
| HK (1) | HK41284A (cs) |
| HU (1) | HU179314B (cs) |
| IL (1) | IL56972A0 (cs) |
| IT (1) | IT1120954B (cs) |
| MY (1) | MY8500575A (cs) |
| NO (1) | NO152935C (cs) |
| NZ (1) | NZ190076A (cs) |
| PL (1) | PL121469B1 (cs) |
| PT (1) | PT69409A (cs) |
| SG (1) | SG6786G (cs) |
| SU (1) | SU1052161A3 (cs) |
| YU (1) | YU40929B (cs) |
| ZA (1) | ZA791635B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| ES8207194A1 (es) * | 1980-02-15 | 1982-09-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar carbotiatos de androstano |
| GB2137206B (en) * | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| GB9225923D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| CA2149777C (en) * | 1992-12-24 | 2004-05-25 | Michael John Ashton | New steroids |
| AP9801274A0 (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-30 | Glaxo Group Ltd | Lactone derivatives of 17, beta.carboxy, carbothio and amide androstane derivatives. |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| KR100889426B1 (ko) * | 2000-08-05 | 2009-03-23 | 글락소 그룹 리미티드 | 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| HUP0400070A2 (hu) * | 2001-04-30 | 2004-04-28 | Glaxo Group Limited | 17alfa-helyzetben ciklusos észtercsoportot tartalmazó androsztán-17béta-karbotiosav-észter-származékok mint gyulladásgátló szerek, eljárás a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| AU2004226318B2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-06-05 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| US8524697B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| US20120171126A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-05 | Purakkattle Biju J | NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2509171A (en) * | 1946-02-06 | 1950-05-23 | Ciba Ltd | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,388 patent/US4188385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-28 EP EP79300500A patent/EP0004741B1/en not_active Expired
- 1979-03-28 FR FR7907823A patent/FR2421912A1/fr active Granted
- 1979-03-28 DE DE7979300500T patent/DE2960096D1/de not_active Expired
- 1979-03-28 GB GB7910862A patent/GB2018256B/en not_active Expired
- 1979-03-28 IT IT67652/79A patent/IT1120954B/it active
- 1979-03-28 DE DE19792912331 patent/DE2912331A1/de not_active Ceased
- 1979-03-29 CS CS792107A patent/CS203956B2/cs unknown
- 1979-03-29 AU AU45583/79A patent/AU526025B2/en not_active Ceased
- 1979-03-29 IL IL56972A patent/IL56972A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 PT PT69409A patent/PT69409A/pt unknown
- 1979-03-30 AR AR276014A patent/AR226035A1/es active
- 1979-03-30 CA CA000324557A patent/CA1134345A/en not_active Expired
- 1979-03-31 GR GR58748A patent/GR67275B/el unknown
- 1979-04-02 FI FI791081A patent/FI66393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 NZ NZ190076A patent/NZ190076A/en unknown
- 1979-04-03 HU HU79SI1682A patent/HU179314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 DK DK136579A patent/DK147735C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 AT AT0251979A patent/AT368168B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 YU YU803/79A patent/YU40929B/xx unknown
- 1979-04-04 NO NO791140A patent/NO152935C/no unknown
- 1979-04-04 SU SU792787402A patent/SU1052161A3/ru active
- 1979-04-04 ES ES479271A patent/ES479271A1/es not_active Expired
- 1979-04-04 PL PL1979214676A patent/PL121469B1/pl unknown
- 1979-04-05 JP JP4041479A patent/JPS54141758A/ja active Granted
- 1979-04-05 ZA ZA791635A patent/ZA791635B/xx unknown
-
1984
- 1984-05-10 HK HK412/80A patent/HK41284A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155726A patent/JPS6069019A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY575/85A patent/MY8500575A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-22 SG SG67/86A patent/SG6786G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203956B2 (en) | Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| US4263289A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| JPS6139959B2 (cs) | ||
| BG60799B2 (bg) | Ароматни хетероциклени стероидни естери,получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат | |
| US4261984A (en) | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes | |
| US4226862A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| EP0029151B1 (en) | 6-alpha-fluoro-9-alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| EP0004765B1 (en) | Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation | |
| JPS6214557B2 (cs) | ||
| US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
| US4278669A (en) | 3-Oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-ene 17β-carboxylic acids and esters | |
| CA1073449A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| CS208494B2 (en) | Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid | |
| US4273770A (en) | 4-Halo steroids | |
| EP0095749B1 (en) | 17-spiroandrostenes | |
| KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
| IE48369B1 (en) | Thio etanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical use | |
| EP0004766A2 (en) | 4-Halo-pregn-4-enes, their preparation and pharmaceutical use | |
| JPS5938239B2 (ja) | 新規ステロイド化合物 |