CN102834406A

CN102834406A - 作为糖皮质激素受体激动剂的新的[3.2-c]杂芳基甾体、其组合物和用途

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Publication number: CN102834406A
Application number: CN2010800266753A
Authority: CN
Inventors: P.J.比朱; M.Y.伯林; Y-H.林; R.D.比塔; K.D.麦科米克; R.G.阿斯拉尼安; Y.J.李; J.郑; Y.黄; W.万
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2012-12-19
Also published as: US20120171126A1; AR077101A1; AU2010260177A1; MX2011013679A; TW201111392A; EP2443134A2; WO2010147947A2; WO2010147947A3; JP2012530140A; CA2764830A1

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物和所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体，其具有下列的通式结构：

其中相互独立地选择L、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶，并且如本文所定义。本发明还提供了式(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的化合物(和盐，溶剂化物，酯，前体药物，互变异构体和异构体)，如本文所描述。还提供了药物组合物、制备方法和这种化合物在治疗和预防大量免疫、自身免疫和炎症性疾病和病症中的使用方法。

Description

作为糖皮质激素受体激动剂的新的[3.2-c]杂芳基甾体、其组合物和用途

本发明的领域

本发明涉及作为糖皮质激素受体激动剂的新的A-环修饰的衍生物和它们的制备方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物制剂以及它们在治疗涉及炎症和过敏病症的疾病状态中的用途。在一些实施方案中，本发明的化合物显示出“分离”（dissociated）性能；即，从抗炎症和抗过敏效果中分离出与不良副作用有关的代谢效应，由此提供能够显示出合乎需要的治疗特性的糖皮质激素受体激动剂。

本发明的背景

糖皮质激素受体是核受体家族的一部分。该受体是核转录因子，当其与配体结合时，可以促进或抑制基因的转录。糖皮质激素受体激动剂是天然存在的，或可以合成制备。合成的糖皮质激素受体激动剂的例子包括氢化泼尼松和地塞米松。糖皮质激素受体激动剂具有有价值的抗炎症性能，并且已经发现其在控制大量过敏和炎症性病症(例如哮喘，类风湿性关节炎，湿疹，牛皮癣及其它病症)领域具有广泛应用(参见，例如，Barnes, P. "Corticosteroids: The drugs to beat" European Journal of Pharmacology 2006, 533, p. 2-14)。

基于甾体和基于非甾体的糖皮质激素类似物在本领域是众所周知的。例如，WO 1999/041256描述了非甾体性质的糖皮质激素选择性消炎剂。GB 2,018,256、美国专利3,989,686、美国专利4,263,289和EP 0004 773描述了17个硫代羧酸甾体衍生物。WO 1997/23565描述了具有抗炎症或抗过敏性能的17-β-羧基、羧基硫基和酰胺雄甾烷(andronstane)衍生物的内酯衍生物。WO 2006/043015报道，下式的6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯：

具有有效的抗炎症活性，而有极小或没有系统活性。其它衍生物公开在WO 1997/24368、WO 2000/64882、WO 2003/035668、CN1414008、美国专利3,598,816和美国专利5,645,404中。

美国专利4,861,765公开了下式的21-取代的硫醚糖皮质激素甾体衍生物：

据报道，它的系统副作用降低，并且具有出色的抗炎性能。美国专利5,420,120还公开了21-取代的硫醚糖皮质激素甾体衍生物，其与美国专利4,861,767所公开的甾体衍生物相似；据说这些化合物是有效的局部消炎药，用于治疗眼睛的炎症性病症。其它C21-取代的硫醚衍生物公开在下列中：WO 1997/24367，US 3,687,942和S. Wu等人，Ann. Chim. Acta, vol 268, pp. 255-260(1992)。

DE2021 1718公开了C21-取代的苯基醚甾体衍生物。WO95/18621公开了甾体，包括6α,9α-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-孕-1,4-二烯-3-酮-17-羧酸和相关化合物。按照说明书，WO95/18621公开的甾体具有抑制血管生成活性和降低的糖皮质激素活性。在WO95/18621中举例说明(在实施例23中)的一种这样的化合物具有下列结构：

。

A-环修饰的甾体衍生物在本领域也是已知的。参见，例如，Ali, Amjad 等人, “Novel N-Aryl pyrazolo [3,2-c]-Based Ligands for the Glucocorticoid Receptor: Receptor Binding and In vivo Activity”, J. Med. Chem., 47, 2441-2452 (11/20/2003). . S.L. Steelman, “16-Methylated Steroids. IV. 6,16alpha-Dimethyl-delta-hydrocortsone and related compounds”, Merck Institute for Therapeutic Research, November 30, 1962. . Steelman 等人, “Synthesis and structure of steroidal 4-pregneno[3,2-c] pyrazoles. . A novel class of potent anti-inflammatory steroids,”November 30, 1062. Clinton等人, “Steroidal [3,2-c]Pyrazoles”, Sterling-Winthrop Research Institute, February 10, 1959. US3,223,701; BE633906; GB1044304(A); US3067193(A); US3148183(A); US3148183(A); 和WO2009044200(A1)。本领域还需要糖皮质激素受体激动剂。本发明阐明了这种需要。

本发明概述

本发明提供了本文所描述的新的甾体化合物，其显示出良好的药理(例如糖皮质激素)活性。这种化合物在本文中称为“本发明的化合物”。在一些实施方案中，本发明的化合物显示出合乎需要的药理学活性，例如抗炎症活性和抗变应活性。在一些实施方案中，本发明的化合物显示出合乎需要的药理学活性，例如抗炎症活性和抗变应活性，和降低副作用活性，这种副作用活性典型地与标准长期甾体治疗有关。典型地与标准长期甾体治疗有关的这种副作用活性包括：干扰碳水化合物代谢，不合适的钙再吸收，抑制内源性的皮质类固醇（corticosteroids），和/或抑制垂体、肾上腺皮质和/或胸腺功能。

在本发明化合物的各种实施方案的每一个实施方案中，相互独立地选择所有变量，除非另外具体地指出。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(I)所示的通式结构：

并且包括其可药用盐，溶剂化物，酯，前体药物，互变异构体和/或异构体，其中：

环A是包含1至2个环杂原子的5-元杂芳基环，其中每个所述环杂原子独立地选自O、N和S；

z处的虚线表示任选的单或双键；

L是选自下列的二价部分

和

其中G是N或CH，n是0至2的整数，条件是：当n是0时，G是CH，

或者，-L-是选自下列的二价部分：-CH₂S-,-S-,-CH₂-,-OCH₂-,-CH₂O-,-SCH₂-,-CH₂-S-CH₂-C(O)-NH-,-CH₂-OC(O)-NH-,-CH₂S(O)-,-CH₂S(O)₂-,-NR¹¹-,-N(R¹¹)-C(O)-,-N(R¹¹)-S(O)-,-N(R¹¹)-S(O)₂-,-NR¹¹O-,-CH₂N(R¹¹)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-N(R¹¹)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)O-,-CH₂N(R¹¹)C(=NH)NR¹¹-,-CH₂-N(R¹¹)-S(O)-和-CH₂-N(R¹¹)-S(O)₂-,

R¹选自-CN，烷基，炔基，芳基，芳烷基-，杂芳基稠合的芳基-，杂芳基稠合的芳烷基-，环烷基稠合的芳基-，环烷基稠合的芳烷基-，杂芳基，杂芳烷基-，苯并稠合的杂芳基-，苯并稠合的杂芳烷基-，杂芳基稠合的杂芳基-，杂芳基稠合的杂芳烷基-，环烷基，环烯基，环烷基烷基-，环烯基烷基-，杂环烷基，杂环烯基，杂环烷基烷基-，杂环烯基烷基-，苯并稠合的杂环烷基-，苯并稠合的杂环烯基-，苯并稠合的杂环烷基烷基-，苯并稠合的杂环烯基烷基-，杂芳基稠合的杂环烯基-和杂芳基稠合的杂环烯基烷基-，

其中R¹的每个所述包含杂环的部分和R¹的每个所述包含杂稠合的部分独立地含有1、2或3个环杂原子，其中杂原子独立地选自N、O和S的任一组合，

其中每个所述R¹基团是未取代的或任选被1至5个取代基取代的，取代基可以相同或不同，每个独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基-，羟烷基-，杂烷基，氰基烷基-，烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的-O-芳基，任选取代的-O-烷基-芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基-，任选取代的芳烷氧基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂环烷基烷基-，任选取代的-O-杂环烷基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-C(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂，其中所述任选的取代基可以出现1至4次，并且可以相同或不同，每个独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-CN和-N(R¹¹)₂；

其中每个所述苯并稠合的R¹基团的苯并部分任选进一步与另一个选自下列的环稠合：杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基和杂环烯基，

其中R¹的所述芳烷基-、杂芳基稠合的芳烷基-、环烷基稠合的芳烷基-、杂芳烷基-、苯并稠合的杂芳烷基-、杂芳基稠合的杂芳烷基-、环烷基烷基-、环烯基烷基-、杂环烷基烷基-、杂环烯基烷基-、苯并稠合的杂环烷基烷基-、苯并稠合的杂环烯基烷基-和杂芳基稠合的杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基和螺环烷基的取代基取代；

R²选自-OR⁸；

R³选自H，-OH和烷基；

或R²和R³结合在一起形成式2的部分：

其中X和Y各自独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，

其中X和Y的所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选独立地是未取代的，或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和-CN，

或式2的X和Y与它们相连接的碳原子一起结合，形成3至7-元环烷基或杂环烷基环，该环任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和-CN，

或R³和R³结合在一起形成式3的部分：

R⁴选自H，卤素和烷基；

R⁵选自H，卤素和烷基

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，杂烷基，-O-杂烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基-，萘基，萘基烷基-，杂芳基稠合的芳基，杂芳基稠合的芳烷基-，环烷基稠合的芳基，环烷基稠合的芳烷基-，杂芳基，杂芳烷基-，苯并稠合的杂芳基，苯并稠合的杂芳烷基-，杂芳基稠合的杂芳基，杂芳基稠合的杂芳烷基-，环烷基，环烯基，环烷基烷基-，环烯基烷基-，杂环烷基，杂环烯基，杂环烷基烷基-，杂环烯基烷基-，苯并稠合的杂环烷基，苯并稠合的杂环烯基，苯并稠合的杂环烷基烷基-，苯并稠合的杂环烯基烷基-，杂芳基稠合的杂环烯基和杂芳基稠合的杂环烯基烷基-，

其中R⁶的每个所述包含杂环的部分含有1、2或3个环杂原子，其中杂原子独立地选自N、O和S的任一组合，和

其中每个所述R⁶(当不是H时)是未取代的，或被1至4个独立地选自下列的基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷)；

每个R⁷独立地选自氢，烷基，卤代烷基，芳基和杂芳基，

或，两个基团R⁷与相同氮原子连接，形成3-至7-元杂环烷基；

R⁸选自氢，烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，-C(O)R⁹和-C(O)NHR⁹；

每个R⁹独立地选自烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基，每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)和-CN；

每个R¹⁰独立地选自氢和烷基；和

每个R¹¹独立地选自氢和烷基。

在另一个实施方案中，还提供了包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体和可药用载体的药物制剂或组合物。在另一个实施方案中，还包括含有治疗有效量的至少一种本发明化合物(和/或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体)和可药用载体以及一或多种额外活性组分的药物制剂或组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗炎症性疾病和病症的方法，这种方法包括：给予需要其的患者至少一种本发明的化合物或组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中治疗炎症性疾病和病症的方法，在这种方法中，抗炎症性能与系统副作用分离(dissociated)，该方法包括：给予所述患者本发明的分离的甾体化合物。

详细说明

本文使用的术语具有其常规含义，并且在每次出现时，这种术语的含义是独立的。如果不另外表明，在说明书和权利要求中使用下列定义。为了描述相同结构，化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用。不管是否单独使用术语或与其它术语组合使用，这些定义都适用，除非另有陈述。由此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、芳烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等等的“烷基”部分。

正如本领域普通技术人员所完全了解的那样，还披露了描述甾体化合物的立体构型的惯例。本公开遵守这种惯例。由此，例如，甾体核的C8、C14、10-CH₃和18-CH₃位，当本文中描述为下列形式时：

，是为了本公开和附加权利要求的目的，认为相当于下列所示的立体构型：

。

本文所描述的变量“-L-”(或“L”)，当存在于描述本发明化合物的各种通式之中时，表示二价部分。应该理解，贯穿本说明书和权利要求，在L的定义内的各个部分是按照书写的方式从左至右阅读，因此，L的最左侧键的连接点与化合物的其余部分连接，所书写的L的最右侧键的连接点应该理解为与R¹连接。由此，作为一个非限制性实例，当-L-书写为-CH₂-S-时，L-的连接点应该理解如下：“分子的其余部分”-CH₂-S-R¹。

“患者”包括人和动物。

“哺乳动物”是指人及其它哺乳动物。

“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选氟、氯和溴。

“烷基”是指可以是直链或支链的、在链中包含大约1至大约20个碳原子的脂肪烃基团。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约1-6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链相连接。“低级烷基”是指链中包含大约1至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基如本文所描述，或独立地选自：卤素，烷基，卤代烷基，螺环烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)₂，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性例子包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。

“卤代烷基”是指上述烷基，其中该烷基上的一个或多个氢原子被上面定义的卤素基团取代。

“杂烷基”是指具有被一个或多个杂原子取代的一个或多个碳原子的上述烷基部分，例如一个、两个或三个碳原子，杂原子可以相同或不同，其中连接分子其余部分的点是通过杂烷基原子团的碳原子连接的。合适的这种杂原子包括O、S和N。非限制性实例包括醚，硫醚，胺，羟甲基，3-羟基丙基，1,2-二羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-氨乙基，2-二甲基氨基乙基，等等。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链的，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选，在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烯基链相连接。“低级烯基”是指链中包含大约2至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烯基”可以是未取代的，或任选被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。

“亚烷基”是指从上面所定义的烷基上除去氢原子所获得的双官能的基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基，亚乙基和亚丙基。一般地说，烷基、芳基、杂环烷基等等上的后缀“ene”表示二价部分，例如，-CH₂CH₂-是亚乙基，

是对亚苯基。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链的，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选，在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链炔基链相连接。“低级炔基”是指链中包含大约2至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的，或任选被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“亚烯基”是指从上面所定义的烯基上除去氢所获得的双官能的基团。亚烯基的非限制性例子包括-CH=CH-，-C(CH₃)=CH-和-CH=CHCH₂-。

“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子的芳香单环或多环环系，优选大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子(优选大约5至大约10个环原子)的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与上述芳基稠合的上述杂芳基。合适的杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异

唑基，异噻唑基，

唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，羟吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。

“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环环系，优选大约5至大约10个碳原子。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。环烷基的进一步非限制性例子包括下列：

和

。

“环烯基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环环系，优选大约5至大约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1,3-二烯基，等等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基，以及上面对环烷基所示实例的不饱和部分。

“杂环烷基”(或“杂环基“)是指包含大约3至大约10个环原子(优选大约5至大约10个环原子)的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是非碳的元素，例如，氮、氧或硫(单独或组合)。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以以保护形式存在，例如，以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等等的形式；还认为这种保护也是本发明的一部分。杂环基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。由此，术语“氧化物”，当它在本文所描述通式结构的变量的定义中出现时，是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二

烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺，内酯，等等。“杂环基”也包括环，其中=O取代相同碳原子上的两个合适的氢(即，杂环基包括环中具有羰基的环)。本文中，这种=O基团可称为“氧代”。这种部分的例子是吡咯烷酮：

。

“杂环烯基”是指包含大约3至大约10个环原子(优选大约5至大约10个环原子)的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或组合)，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，其中“环系取代基”如上所述。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢

唑基，二氢

二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢硫代吡喃基，等等。“杂环烯基”也包括环，其中=O取代相同碳原子上的两个合适的氢(即，杂环基包括环中具有羰基的环)。这种部分的例子是吡咯烷酮：

。

应注意，在含有杂原子的本发明环系中，与N、O或S邻接的碳原子上不存在羟基，与另一个杂原子邻接的碳原子上不存在N或S基团。由此，例如，在下面的环中：

-OH不与标明2和5的碳直接连接。

也应注意，互变异构形式，例如，下面的部分：

和

在本发明的某些实施方案中被认为是同等的。

“芳基环烷基”(或“芳基稠合的环烷基”)是指衍生自本文所定义的稠合的芳基和环烷基的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基(可以称为“苯并稠合的”)并且环烷基包含大约5至大约6个环原子的那些。芳基环烷基可以按照本文所描述的方式任选被取代。合适的芳基环烷基的非限制性例子包括茚满基(苯并稠合的环烷基)和1,2,3,4-四氢萘基等等。通过非芳碳原子与母体部分键合。

“芳基杂环烷基”(或“芳基稠合的杂环烷基”)是指衍生自本文所定义的稠合的芳基和杂环烷基的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基(可以称为“苯并稠合的”)并且杂环烷基包含大约5至大约6个环原子的那些。芳基杂环烷基可以任选被取代，和/或含有氧化物或氧代，如本文所描述。合适的芳基稠合的杂环烷基的非限制性例子包括：

和

。

通过非芳碳原子与母体部分键合。

还应该理解，术语“芳基稠合的芳基-”、“芳基稠合的环烷基-”、“芳基稠合的环烯基-”、“芳基稠合的杂环烷基-”、“芳基稠合的杂环烯基-”、“芳基稠合的杂芳基-”、“环烷基稠合的芳基-”、“环烷基稠合的环烷基-”、“环烷基稠合的环烯基-”、“环烷基稠合的杂环烷基-”、“环烷基稠合的杂环烯基-”、“环烷基稠合的杂芳基-”、“环烯基稠合的芳基-”、“环烯基稠合的环烷基-”、“环烯基稠合的环烯基-”、“环烯基稠合的杂环烷基-”、“环烯基稠合的杂环烯基-”、“环烯基稠合的杂芳基-”、“杂环烷基稠合的芳基-”、“杂环烷基稠合的环烷基-”、“杂环烷基稠合的环烯基-”、“杂环烷基稠合的杂环烷基-”、“杂环烷基稠合的杂环烯基-”、“杂环烷基稠合的杂芳基-”、“杂环烯基稠合的芳基-”、“杂环烯基稠合的环烷基-”、“杂环烯基稠合的环烯基-”、“杂环烯基稠合的杂环烷基-”、“杂环烯基稠合的杂环烯基-”、“杂环烯基稠合的杂芳基-”、“杂芳基稠合的芳基-”、“杂芳基稠合的环烷基-”、“杂芳基稠合的环烯基-”、“杂芳基稠合的杂环烷基-”、“杂芳基稠合的杂环烯基-”和“杂芳基稠合的杂芳基-”可以类似地由先前所描述的基团芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基的组合来表示。任何这种基团可以是未取代的，或如本文所描述在任何合适位置被一个或多个环系取代基取代。可以由“-”表示的与母体部分的连接点是非稠合部分。

“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如先前所描述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。术语(和类似的术语)可以书写为“芳烷基-”，表示与母体部分的连接点。

类似地，“杂芳烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“杂环烷基烷基”、“杂环烯基烷基”等等，是指通过烷基与母体部分键合的本文所描述的杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，等等。优选的基团包含低级烷基。这种烷基可以是本文的直链或支链的、未取代的和/或取代的烷基。

类似地，“芳基稠合的芳烷基-”、芳基稠合的环烷基烷基-等等是指通过烷基与母体部分连接的芳基稠合的芳基、芳基稠合的环烷基等等。优选的基团包含低级烷基。这种烷基可以是本文的直链或支链的、未取代的和/或取代的烷基。

“烷芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如先前所描述。优选的烷芳基包含低级烷基。合适的烷芳基的非限制性例子是甲苯基。通过芳基与母体部分键合。

“环烷基醚”是指包含氧原子和2至7个碳原子的3至7个成员的非芳环。环碳原子可以被取代，条件是：与环氧邻接的取代基不包括卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。

“环烷基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性例子包括环己基甲基，金刚烷基甲基，金刚烷基丙基，等等。

“环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等等。

“杂芳烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性例子包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等等。

“杂环烷基”(或“杂环烷基烷基”)是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环基部分。合适的杂环烷基的非限制性例子包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等等。

“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环烯基部分。

“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如先前所描述。优选的炔基烷基包括低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分键合。合适的炔基烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如先前所描述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。

“羟烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如先前所定义。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。

“氰基烷基”是指CN-烷基-，其中烷基如先前所定义。优选的氰基烷基包含低级烷基。合适的氰基烷基的非限制性例子包括氰基甲基和2-氰乙基。

“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。合适的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘酰基。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所描述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“烷氧基烷基”是指衍生自本文所定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体部分键合。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所描述。合适的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳烷氧基”(或“芳基烷氧基”)是指芳烷基-O-基团(芳基烷基-O-基团)，其中芳烷基如先前所描述。合适的芳烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳基烯基”是指衍生自本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的芳基烯基是其中芳基是苯基并且烯基包含大约3至大约6个原子的那些芳基烯基。芳基烯基可以任选被一个或多个R²⁷取代基取代。通过非芳碳原子与母体部分键合。

“芳基炔基”是指衍生自本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的芳基炔基是其中芳基是苯基并且炔基包含大约3至大约6个原子的那些芳基炔基。芳基炔基可以任选被一个或多个R²⁷取代基取代。通过非芳碳原子与母体部分键合。

“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如先前所描述。合适的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如先前所描述。合适的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如先前所描述。合适的芳烷基硫基的非限制性例子是苯甲硫基。通过硫与母体部分键合。

“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“芳氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧羰基的非限制性例子包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性例子是苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“烷基磺酰基”是指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“芳基磺酰基”是指芳基-S(O₂)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“螺环烷基”是指在单一碳原子处连接母体部分的环烷基。其中母体部分是环烷基的螺环烷基的非限制性例子包括螺[2.5]辛烷，螺[2.4]庚烷，等等。其中母体部分是连接稠环系统的烷基部分(例如，杂芳基稠合的杂芳烷基-中的烷基部分)的螺环烷基的非限制性例子可以任选被本文所描述的螺环烷基或其它基团取代。非限制性螺环烷基包括螺环丙基，螺环丁基，螺环庚基和螺环己基。

术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自所指基团取代，条件是：不超过所称原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够从反应混合物中原样分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。

术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。

在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基稠合的环烷基烷基-部分等等上的取代包括在基团的任何环部分和/或烷基部分上的取代。

当基团中的变量出现不止一次时(例如，在-N(R⁷)₂中的R⁷)，或当变量在本文所提供的结构(例如式(I))中出现不止一次时，变量可以相同或不同。

“本发明的化合物”(或“发明化合物”)单独和/或一起是指通式(I)-(VI)和(VIII)所涵盖的本发明化合物，并由此涵盖其中所描述的各种实施方案或单一化合物。

关于化合物中的组成部分(例如，取代基、基团或环)的数目，除非另外定义，否则，短语“一个或多个”和“至少一个”是指可以具有与化学所容许的数目一样多的组成部分，并且这种组成部分最大数目的确定在本领域技术人员的知识范围之内。对于包含使用“至少一种本发明化合物(例如式(I))”的组合物和方法，可以同时给予一至三种本发明的化合物，例如式(I)的化合物。

本发明的化合物可以含有一个或多个环，这些环具有一个或多个环系取代基。“环系取代基”是指连接至芳香或非芳香环系统的取代基，例如，其取代环系上的合适氢。环系取代基可以相同或不同，每个如本文所描述，或独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤代烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-0-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(=N-CN)-NH₂，-C(=NH)-NH₂，-C(=NH)-NH(烷基)，Y₁Y₂N-，Y₁Y₂N-烷基-，Y₁Y₂NC(O)-，Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环系取代基”也可以是指单一部分，这种部分同时取代环系上的两个相邻碳原子上的两个合适氢(每个碳上一个H)。这种部分的例子是环，例如杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基和杂环烯基环。其它非限制性实例包括亚甲二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH₃)₂-等等，其形成例如下列部分：

和

。

本文使用的术语“组合物”意在包括含有指定数量的指定组分的产品，以及直接或间接地得自于指定数量的指定组分的组合的任何产品。

作为键的线---通常表示可能异构体的混合物或任何一个可能的异构体，例如，含有(R)-和(S)-立体化学的异构体。例如：

是指包括和

。

本文使用的波形线

，表示连接化合物的其余部分的点。例如，在下面结构中的每个波形线：

表示与本文所描述的核心结构的连接点。

引入环系中的线，例如：

表示所标明的线(键)可以连接至任何可取代的环碳原子。

“氧代”定义为：与本文所描述的环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或其它环中的环碳双键连接的氧原子，例如

。

在本说明书中，如果在环系中有多个氧和/或硫原子，不能有任何相邻的氧和/或硫存在于所述环系之中。

应该注意，本发明化合物的碳原子可以被1至3个硅原子代替，只要满足所有的化合价要求即可。

本领域同样已知，从具体原子上画出的键(其中在键的终端没标明部分)表示甲基，通过该键与该原子键合，除非另有说明。例如：

表示

。

对化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程中(例如从反应混合物中)、或从天然源或其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，对化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从本文所描述的或技术人员熟知的纯化过程(例如，色谱，重结晶等等)中获得的足够纯的所述化合物的物理状态，该纯度可以利用本文所描述的或技术人员熟知的标准分析技术来表征。

也应注意，在本文的文本、反应路线、实施例和表中，认为具有不饱和原子价的任何碳以及杂原子具有足够的氢原子数目来满足原子价。

当化合物中的官能团称为“保护”的官能团时，这是指该基团是修饰形式，从而当对化合物进行反应时，在该保护位点消除不希望有的副反应。本领域普通技术人员以及参考标准教科书可以辨别合适的保护基，例如，T. W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York。

本文使用的术语“组合物”意在包括含有具体数量的具体组分的产品，以及直接或间接地得自于指定数量的指定组分的组合的任何产品。

本发明化合物的前体药物和溶剂化物也包括在本文中。前体药物的讨论提供于下列中：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指能够体内转化得到本发明化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。该转化可以通过各种机理(例如，代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液、胃肠道或肺中水解。前体药物用途的讨论提供于下列中：T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。

例如，如果本发明的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括由例如下列基团取代酸基的氢原子所形成的酯：(C₁-C₈)烷基，(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基，N,N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-，吡咯烷-或吗啉代(C₂-C₃)烷基，等等。

类似地，如果本发明的化合物含有醇官能团，则前体药物可以由例如下列基团取代醇基的氢原子而形成：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基，1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基，(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基，N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨甲基，琥珀酰基，(C₁-C₆)烷酰基，α-氨基(C₁-C₄)烷基，芳基酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(该原子团通过除去碳水化合物的半缩醛式的羟基而产生)等等。

本发明的化合物在C-11位含有羟基。通过将起始核部分的C-11羟基转化为相应的C-11酮基化合物，然后按照本文所描述的方法，可以获得任何本发明化合物的11-酮基前体药物。本发明化合物的前体药物的例子示于下面表5中。

如果本发明的化合物结合胺官能团，则前体药物可以通过用例如下列基团取代氨基中的氢原子而形成：R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地是(C₁-C₁₀)烷基，(C₃-C₇)环烷基，苄基，或R-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹是H，(C₁-C₆)烷基或苄基，-C(OY²)Y³，其中Y²是(C₁-C₄)烷基，Y³是(C₁-C₆)烷基，羧基(C₁-C₆)烷基，氨基(C₁-C₄)烷基或单N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基，-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴是H或甲基，Y⁵是单N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。

一个或多个本发明化合物可以与可药用溶剂(例如水，乙醇，等等)形成未溶剂化以及溶剂化形式，并且本发明意在包括溶剂化和未溶剂化两种形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。

可以任选将本发明的一个或多个化合物转变为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M. Caira等人(J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611(2004))描述了在乙酸乙酯中以及由水来制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。E. C. van Tonder等人(AAPS PharmSciTech., 5(1)，article 12(2004))和A. L Bingham等人(Chem. Commun., 603-604(2001))描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似制备。典型的非限制性方法包括：在高于环境温度下，将本发明的化合物溶解在目标数量的目标溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过标准方法分离该晶体。分析技术例如，例如I.R.光谱，显示溶剂(或水)在溶剂化物(或水合物)形式的晶体中存在。

“有效量”或“治疗有效量”是指描述有效抑制上述疾病并由此产生目标治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的数量。

本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。关于本发明的化合物，应理解为本文包括其盐，除非另有陈述。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当本发明的化合物含有碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不局限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文使用的术语“盐”的范围内。虽然也使用其它盐，但优选可药用(即无毒的，生理学可接受的)盐。通过本发明化合物在介质(例如，盐在其中能够沉淀的介质)或水介质中与适量的酸或碱(例如等当量)反应，而后冷冻干燥，可以形成本发明化合物的盐。

示范性的酸加成盐包括：醋酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，等等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学有用的盐的酸在下列在进行了讨论：例如，P. Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002)Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19: P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986)33 201-217; Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C.，在它们的网址上)。本文引入这些公开内容作为参考。

示范性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁胺成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸成的盐，等等。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：例如，低级卤化烃(例如甲基、乙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲、二乙和二丁酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)，及其它试剂。

意在所有这种酸式盐和碱式盐是在本发明范围内的可药用盐，并且为了本发明的目的，认为所有的酸和碱式盐相当于相应化合物的游离态。

本发明化合物的可药用酯包括下列各组：(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基，正丙基，叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)酯；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯，和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被下列酯化：例如，C_1-20醇或其反应性的衍生物，或2,3-二(C_6-24)酰基丙三醇。

本发明的化合物和其盐、溶剂化物、酯和前体药物可以存在它们的互变异构形式(例如，酰胺或亚氨醚形式)。本文包括所有这种互变异构形式作为本发明的一部分。

本发明的化合物可以含有非对称的或手性中心，并因此存在各种立体异构形式。本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物结合双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及其混合物都包括在本发明范围内。

基于物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可以如下分离对映体：通过与合适的旋光性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转变为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一的非对映体转变(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，一些本发明的化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳)，并认为其是本发明的一部分。利用手性HPLC柱也可以分离对映体。

还可能的是，本发明的化合物可以存在各种互变异构形式，所有这种形式包括在本发明范围内。同样，例如，本化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。

本化合物(包括本化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体，等等)，例如，由于各个取代基上的不对称碳而可以存在的那些，包括对映体形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映体形式，如同位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)一样，包括在本发明范围内。(例如，如果本发明的化合物结合双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及其混合物包括在本发明范围内。同样，例如，本化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内)。

本发明化合物的单一立体异构体可以基本上不含其它异构体，或例如可以是如外消旋体的混合物或与所有其它或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等可以同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但是，实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子取代。可以结合进本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，³¹P，³²P，³⁵S，¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的本发明化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)可有效用于化合物和/或底物组织分布试验。尤其优选氚化(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用重同位素例如氘(即，²H)取代由于代谢稳定性更大而可以得到某些治疗益处(例如，增加体内半衰期或降低剂量要求)，由此可以在一些情况下优选，同位素标记的本发明化合物通常可以如下制备：按照与下文反应路线和/或实施例在所公开的那些类似的方法，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。

本发明化合物和本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物的多晶形式包括在本发明中。

术语“药物组合物”还包括由一种以上(例如，两种或多种)药学活性剂(例如，本发明的化合物和选自本文所描述的其它药剂的列表中的其它药剂)以及任何药学非活性的赋形剂组成的本体组合物和单一剂量单位。本体组合物和每个单一剂量单位可以含有固定数量的前述“一种以上药学活性剂”。本体组合物是还没有形成为单一剂量单位的物质。说明性的剂量单位是口服剂量单位，例如片剂、丸剂、气雾剂及适合于吸入的其它形式，等等。类似地，本文描述的治疗患者的方法(通过给予本发明的药物组合物)还包括给予前述本体组合物和单一剂量单位。

下列实施方案(叙述为“在一个实施方案中”或“在另一个实施方案中”或“在其它实施方案中”等等)相互独立；可以独立地选择不同的这种实施方案并进行各种组合。应该认为这种组合是本发明的一部分。

在如下所示的所有实施方案中，如果对于相同实施方案列出了一个以上变量的部分，则应该认为各自独立地选择每个变量。

在本文所描述的各个实施方案中，除非另有说明，否则，在相应式的上下文中没有明确定义的通式的每个变量与它们所涉及的式中的定义一样。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有上述式(I)所示的通式结构，并且包括所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物和异构体。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含1个环杂原子的5-元杂芳基环，其中所述环杂原子选自O、N和S。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含1个环杂原子的5-元杂芳基环，其中所述环杂原子是N。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含1个环杂原子的5-元杂芳基环，其中所述环杂原子是O。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含1个环杂原子的5-元杂芳基环，其中所述环杂原子是S。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含2个环杂原子的5-元杂芳基环，其中每个所述环杂原子独立地选自O、N和S。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含2个环氮原子的杂芳基环。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含2个环杂原子的5-元杂芳基环，其中一个所述环杂原子是N，另一个所述环杂原子是O。

在一个实施方案中，在式(I)中，环A是包含2个环杂原子的5-元杂芳基环，其中一个所述环杂原子是N，另一个所述环杂原子是S。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键，其中L、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-A)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A1)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-A1)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A1)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A2)所示的通式结构：

在一个实施方案中，在式(II-A2)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A2)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A2.1)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

R¹⁰⁰选自芳基，杂芳基稠合的芳基，杂芳基，苯并稠合的杂芳基-和杂芳基稠合的杂芳基-，

其中每个所述R¹⁰⁰基团是未取代的，或任选被1至2个取代基取代，取代基可以相同或不同，并且各自独立地选自卤素，羟基，-CN，烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，-O-芳基和杂芳基；和

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-A2.1)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A2.1)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A2.2)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

其中每个所述R¹⁰⁰基团是未取代的，或任选被1至2个取代基取代，取代基可以相同或不同，并且各自独立地选自卤素，羟基，-CN，烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，-O-芳基和杂芳基；

R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自C₁-C₂烷基，C₁-C₂卤代烷基，氟和羟基；和

R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-A2.2)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A2.2)中，z是双键。

在一个实施方案中，在式(II-A2.2)中，R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自甲基和-CF₃。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A2.3)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(II-A2.3)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A2.3)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A3)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-A3)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A3)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A4)所示的通式结构：

n是0或1；和

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(II-A4)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-A4)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-B)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

L、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如式(I)所定义，或者，如本文所描述的每一个其它各种实施方案所述。

在一个实施方案中，在式(II-B)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-B)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II-C)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(II-C)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(II-C)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(III)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(III)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(III)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(IV)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(IV)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(IV)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(V)所示的通式结构：

z表示任选的单或双键；

R¹²和R¹³与它们连接的氮一起形成3-至7-元杂环烷基环，3-至7-元杂环烯基环，3-至7-元苯并稠合的杂环烷基-环，或3-至7-元苯并稠合的杂环烯基-环，

其中每个所述3-至7-元杂环烷基环、3-至7-元杂环烯基环、3-至7-元苯并稠合的杂环烷基环和所述3-至7-元苯并稠合的杂环烯基环是未取代的，或被1至4个取代基取代，取代基可以相同或不同，并且独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，卤代烷基，-烷基-CN，烷氧基，芳基，卤素-取代的芳基，-O-芳基，-O-烷基-芳基，杂芳基，芳烷基-，芳烷氧基，卤代烷氧基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂；和

在一个实施方案中，在式(V)中，-NR¹¹R¹²所代表的环选自：

和。

在一个实施方案中，在式(V)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(V)中，z是双键。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(VI)所示的通式结构：

R¹是环烷基，其是未取代的，或任选被1至5个可以相同或不同的基团取代，每个独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，卤代烷基，-烷基-CN，烷氧基，螺环烷基，芳基，卤素-取代的芳基，-O-芳基，-O-烷基-芳基，杂芳基，芳烷基-，芳烷氧基，卤代烷氧基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂；

z表示任选的单或双键；

在一个实施方案中，在式(VI)中，-L-R¹选自：

和

。

在一个实施方案中，在式(VI)中，z是单键。

在一个实施方案中，在式(VI)中，z是双键。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III)和(IV)的每一个中：

L是选自下列的二价部分

和

，其中G是N或CH，n是0至2的整数，条件是：当n是0时，G是CH。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III)和(IV)的每一个中，L选自：-S-,-CH₂S-,-SCH₂-,-CH₂O-,-CH₂-S-CH₂-C(O)-NH-,-CH₂O-,-CH₂-OC(O)-NH-,-CH₂S(O)-,-CH₂S(O)₂-,-NR¹¹-,-N(R¹¹)-C(O)-,-N(R¹¹)-S(O)-,-N(R¹¹)-S(O)₂-,-NR¹¹O-,-CH₂N(R¹¹)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-N(R¹¹)-,-CH₂-N(R¹¹)-C(O)O-,-CH₂-N(R¹¹)-OC(O)-,-CH₂N(R¹¹)C(=NH)NR¹¹-,-CH₂-N(R¹¹)-S(O)-和-CH₂-N(R¹¹)-S(O)₂-。

-L-是选自下列的二价部分：-CH₂S-,-S-,-CH₂-,-OCH₂-,-CH₂O-,-SCH₂-和-NR¹¹-。

-L-是-CH₂S-。

-L-是-S-。

-L-是-CH₂-。

-L-是-OCH₂-。

-L-是-CH₂O-。

-L-是-SCH₂-。

-L-是和-NR¹¹-，其中R¹¹是H。

-L-是和-NR¹¹-，其中R¹¹是烷基。

-L-是和-NR¹¹-，其中R¹¹选自甲基和乙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹选自-CN，(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)炔基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：

R¹选自：

苯基，苯基烷基-，萘基，萘基烷基-，4-至6-元杂芳基稠合的苯基，4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-，3-至7-元环烷基稠合的苯基-，3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-，3-至7-元环烯基稠合的苯基-，3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-，4-至6-元杂芳基-，4-至6-元杂芳烷基-，苯并稠合的4-至6-元杂芳基-，苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-，4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳基-，4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-，3-至7-元环烷基-，3-至7-元环烷基烷基-，3-至7-元环烯基-，3-至7-元环烯基烷基-，4-至6-元杂环烷基-，4-至6-元杂环烷基烷基-，4-至6-元杂环烯基-，4-至6-元杂环烯基烷基-，苯并稠合的4-至6-元杂环烷基-，苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-，苯并稠合的4-至6-元杂环烯基-，苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-，4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-，

其中R¹的每个所述包含杂环的部分和R¹的每个所述包含杂稠合的部分独立地含有1、2或3个环杂原子，其中杂原子独立地选自N、O和S，

其中每个所述R¹基团是未取代的或任选被1至5个取代基取代的，取代基可以相同或不同，每个独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基-，羟烷基-，杂烷基，氰基烷基-，烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的-O-芳基，任选取代的-O-烷基-芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基-，任选取代的芳烷氧基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂环烷基烷基-，任选取代的-O-杂环烷基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-C(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂，其中所述任选的取代基出现1至4次，并且可以相同或不同，每个独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-CN和-N(R¹¹)₂；

其中R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基和螺环烷基的取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是烷基。当R¹是烷基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：低级烷基。低级烷基的非限制性例子包括：甲基，乙基，丙基(正丙基和异丙基)，丁基(正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基(直链或支链)，己基(直链或支链)，辛基(直链或支链)，等等。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是炔基。当R¹是炔基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：低级炔基。低级烷基的非限制性例子包括：乙炔基，丙炔基(直链或支链)，丁炔基(直链或支链)，戊炔基(直链或支链)，己炔基(直链或支链)，辛炔基(直链或支链)，等等。在一个这种非限制性实施方案中，R¹是：

。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是芳基。当R¹是芳基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括苯基和萘基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是芳烷基-。当R¹是芳烷基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中芳烷基-的芳基部分选自苯基和萘基，并且其中所述芳烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的烷基部分选自二价低级烷基的那些部分。二价低级烷基的非限制性例子包括：-甲基-，-乙基-，-丙基-(正丙基和异丙基)，-丁基-(正丁基，异丁基和叔丁基)，-戊基-(直链或支链)，-己基-(直链或支链)，-辛基-(直链或支链)，等等。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂芳基。当R¹是杂芳基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异

唑基，异噻唑基，

唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，羟吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。所述R¹基团与-L-的连接点是通过取代环碳或环杂原子上的任何合适的氢原子来连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂芳烷基-。当R¹是杂芳烷基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中所述杂芳烷基-的杂芳基部分选自本文所描述的杂芳基，并且其中所述杂芳烷基-的所述烷基部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R¹与-L-的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是环烷基。当R¹是环烷基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。本文还描述了环烷基的进一步非限制性例子。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是环烷基烷基-。当R¹是环烷基烷基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中所述环烷基烷基-的环烷基部分选自本文所描述的环烷基，并且其中所述环烷基烷基-的所述烷基部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R¹与-L-的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是环烯基。当R¹是环烯基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括下列任一项的不饱和形式：环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括下列任一项的不饱和形式：1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。本文还描述了环烯基的进一步非限制性例子。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是环烯基烷基-。当R¹是环烯基烷基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中所述环烯基烷基-的环烯基部分选自本文所描述的环烯基，并且其中所述环烯基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R¹与-L-的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂环烷基。当R¹是杂环烷基-(其可以是未取代的或如本文描述进一步被取代)时，R¹的非限制性例子包括：哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二

烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺，内酯和其氧化物和OO-取代的形式。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂环烷基烷基-。当R¹是杂环烷基烷基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中所述杂环烷基烷基-的杂环烷基部分选自本文所描述的杂环烷基，并且其中所述杂环烷基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R¹与-L-的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂环烯基。当R¹是杂环烯基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R¹的非限制性例子包括：1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢

唑基，二氢

二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟代二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢硫代吡喃基，等等，和其氧化物或其氧代-取代的形式。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂环烯基烷基-。当R¹是杂环烯基烷基-(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：其中所述杂环烯基烷基-的杂环烯基部分选自本文所描述的杂环烯基，并且其中所述杂环烷基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R¹与-L-的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹包含多环部分，其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基部分(其非限制性的例子如上所述)与选自下列的另一个部分稠合：芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳烷基-，环烷基，环烷基烷基-，环烯基，环烯基烷基-，杂环烷基，杂环烷基烷基-，杂环烯基和杂环烯基烷基-(该部分的非限制性例子如上所述)。在这种部分中，R¹的连接点表示为“-”。

当R¹是苯并稠合的5-至6-元杂芳基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R¹的非限制性例子包括：

和

。

当R¹是杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R¹的非限制性例子包括：

和。

当R¹是杂芳基稠合的芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R¹的非限制性例子包括：

。

R¹选自：

和

其中每个所述基团R¹是未取代的或被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素，羟基，-CN，-N(R¹¹)₂，烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，-O-芳基，杂环烷基和杂芳基。

R¹选自：-CN和炔基。

R¹选自：

和

。

R¹选自：

和

。

其中R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被1至2个独立地选自烷基、卤代烷基和螺环烷基的取代基取代。

R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被1至2个独立地选自(C₁-C₃)烷基和(C₁-C₃)卤代烷基的取代基取代。

R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被1个选自螺环烷基的取代基取代。

R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分任选被1个选自螺环丙基的取代基取代。

R¹的所述苯基烷基-、萘基烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烷基稠合的苯基烷基-、3-至7-元环烯基稠合的苯基烷基-、4-至6-元杂芳烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂芳烷基-、4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂芳烷基-、3-至7-元环烷基烷基-、3-至7-元环烯基烷基-、4-至6-元杂环烷基烷基-、4-至6-元杂环烯基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烷基烷基-、苯并稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-和4-至6-元杂芳基稠合的4-至6-元杂环烯基烷基-的烷基-部分是下式的部分：

。

，其中R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自C₁-C₂烷基，C₁-C₂卤代烷基，氟和羟基。在其它这种实施方案中，R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自甲基和-CF₃。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹是未取代的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹被1至4个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹被1至3个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹被1至2个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹被1个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)的每一个中：R¹被1至2个取代基取代，取代基可以相同或不同，并且独立地选自：卤素，羟基，-CN，-N(R¹¹)₂，烷基，卤代烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环烷基和任选取代的芳烷氧基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH；R³选自H和甲基；R⁴是H；R⁵是H。在其它这种实施方案中，R³是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH；R³选自H和甲基；R⁴是卤素；R⁵是卤素。在其它这种实施方案中，R³是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH；R³选自H和甲基；R⁴是烷基；R⁵是烷基。在其它这种实施方案中，R³是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH；R³选自H和甲基；R⁴是卤素；R⁵是烷基。在其它这种实施方案中，R³是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OH；R³选自H和甲基；R⁴是烷基；R⁵是卤素。在其它这种实施方案中，R³是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²选自-OH和-OC(O)R⁹。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹是未取代的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹被1至3个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹被1至2个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹被1个取代基取代。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹被1至2个取代基取代，取代基可以相同或不同，每个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹是未取代的或被取代的杂环烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹是未取代的或被取代的杂环烯基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁹是未取代的或被取代的杂芳基。

在另一个实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是

，其中J选自O、S和N或其氧化物

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN。在其它实施方案中，R²是：

。

和，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；R³选自H和甲基；R⁴是H；R⁵是H。在其它实施方案中，R²是：

和R³是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²选自：

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；R³选自H和甲基；R⁴是卤素；R⁵是卤素。在其它这种实施方案中，R²是：

和R³是氢。

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；R³选自H和甲基；R⁴是烷基；R⁵是烷基。在其它这种实施方案中，R²是：

和R³是氢。

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；R³选自H和甲基；R⁴是卤素；R⁵是烷基。在其它这种实施方案中，R²是：

和R³是氢。

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；R³选自H和甲基；R⁴是烷基；R⁵是卤素。在其它这种实施方案中，R²是

和R³是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是选自下列的部分：

和，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN。

和R³是氢。

和R³是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³选自氢、羟基和甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³选自氢和甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是羟基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是乙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R³是直链或支链丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OR⁸，其中R⁸是氢，R³是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²是-OR⁸，其中R⁸是氢，R³是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²和R³一起形成式2的部分：

其中X和Y各自是烷基。在其它这种实施方案中，X和Y各自是甲基。在另一个这种实施方案中，X和Y各自是乙基。在另一个这种实施方案中，X是甲基，Y是乙基。在另一个这种实施方案中，X是氢，Y选自烷基、卤代烷基和环烷基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自甲基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自乙基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自直链或支链丙基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自直链或支链丁基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自卤代烷基。在其它这种实施方案中，X是氢，Y选自环丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²和R³一起形成下式的部分：

。

。

。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²和R³一起形成选自下列的部分：

和

其中所述环烷基环是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN。

，其中所述部分的苯基是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R²和R³一起形成式3的部分：

。

在其它这种实施方案中，R¹⁰是H。在其它这种实施方案中，R¹⁰是烷基。在另一个这种实施方案中，R¹⁰是甲基。在其它这种实施方案中，R¹⁰是乙基。在其它这种实施方案中，R¹⁰是直链或支链丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氟。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氯。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵选自氢和烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是乙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是直链或支链丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是卤素。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是氟。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁵是氯。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是卤素。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是氟。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是氯。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是乙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氢，R⁵是直链或支链丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是氢。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是卤素。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氟，R⁵是氟。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氯，R⁵是氯。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是乙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是卤素，R⁵是直链或支链丙基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：R⁴是氟或氯，R⁵是甲基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中：

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，杂烷基，-O-杂烷基，卤代烷基，苯基，苯基烷基-，萘基，萘基烷基-，杂芳基稠合的芳基，杂芳基稠合的芳烷基-，环烷基稠合的芳基，环烷基稠合的芳烷基-，杂芳基，杂芳烷基-，苯并稠合的杂芳基，苯并稠合的杂芳烷基-，杂芳基稠合的杂芳基，杂芳基稠合的杂芳烷基-，环烷基，环烯基，环烷基烷基-，环烯基烷基-，杂环烷基，杂环烯基，杂环烷基烷基-，杂环烯基烷基-，苯并稠合的杂环烷基，苯并稠合的杂环烯基，苯并稠合的杂环烷基烷基-，苯并稠合的杂环烯基烷基-，杂芳基稠合的杂环烯基和杂芳基稠合的杂环烯基烷基-，

其中每个所述R⁶(当不是H时)是未取代的，或被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷)。

其中每个所述R⁶(当不是H时)是未取代的或被1至2个独立地选自下列的基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷)。

其中每个所述R⁶(当不是H时)是未取代的，或被1个选自下列的基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷)。

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，卤代烷基，芳基，芳烷基-，萘基，苯并稠合的杂芳基，杂芳基稠合的芳基，杂芳基稠合的芳烷基-，苯并稠合的杂环烯基，杂芳基，杂芳烷基-，苯并稠合的杂芳烷基-，环烷基和杂环烷基，

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，卤代烷基，芳基，芳烷基-，苯并稠合的杂芳基，苯并稠合的杂环烯基，杂芳基，苯并稠合的杂芳烷基-，环烷基和杂环烷基，

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，卤代烷基，苯基，苄基，5-至6-元杂芳基，苯并稠合的5-至6-元杂芳基，苯并稠合的5-至6-元杂环烯基，苯并稠合的5-至6-元杂芳烷基-，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢吡喃和四氢呋喃，

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是H。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是烷基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。当R⁶是烷基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的非限制性例子包括：低级烷基。低级烷基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的非限制性例子包括：甲基，乙基，丙基(正丙基和异丙基)，丁基(正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基(直链或支链)，己基(直链或支链)，辛基(直链或支链)，等等。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶选自-烷基-CN和-烷基-OH(其是未取代的或如本文所描述被取代)。所述烷基-CN和-烷基-OH(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的烷基部分的非限制性例子包括低级烷基的非限制性实例包括：甲基，乙基，丙基(正丙基和异丙基)，丁基(正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基(直链或支链)，己基(直链或支链)，辛基(直链或支链)，等等，如上所述。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是烷氧基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。所述烷氧基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的烷基部分的非限制性例子包括：甲基，乙基，丙基(正丙基和异丙基)，丁基(正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基(直链或支链)，己基(直链或支链)，辛基(直链或支链)，等等，如上所述。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂烷基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。当R⁶是杂烷基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，杂烷基，卤代杂烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的非限制性例子包括：醚和硫醚及本文所描述的其它杂烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是-O-杂烷基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。所述-O-杂烷基的杂烷基部分的非限制性例子包括上述杂烷基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是卤代烷基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。所述卤代烷基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的非限制性例子包括：其中所述烷基的一个或多个可取代氢原子分别被一个或多个卤素基团取代的上述那些烷基。当R⁶是卤代烷基时，R⁶的其它非限制性例子包括：-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，-CH₂CF₃，-CHFCF₃，-CF₂CF₃，-CH₂CHF₂，-CHFCH₂F，-CF₂CF₃，等等。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是芳基(其是未取代的或如本文所描述被取代)。当R⁶是芳基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)时，R⁶的非限制性例子包括苯基和萘基。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是芳烷基-(其是未取代的或如本文所描述被取代)。当R⁶是芳烷基(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述芳烷基-的芳基部分选自苯基和萘基，并且其中所述芳烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述被取代)的烷基部分选自二价低级烷基的那些部分。二价低级烷基的非限制性例子包括：-亚甲基-，-亚乙基-，-亚丙基-(直链或支链)，-亚丁基-(直链或支链)，-亚戊基-(直链或支链)，-亚己基-(直链或支链)，-亚辛基-(直链或支链)，等等，如上所述。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂芳基。当R⁶是杂芳基(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异

唑基，异噻唑基，

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂芳烷基。当R⁶是杂芳烷基(其可以是未取代的或进一步如本文所描述被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述杂芳烷基-的杂芳基部分选自本文所描述的杂芳基，并且其中所述杂芳烷基-的所述烷基部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R⁶与环A的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是环烷基。当R⁶是环烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。本文还描述了环烷基的进一步非限制性例子。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是环烷基烷基-。当R⁶是环烷基烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述环烷基烷基-的环烷基部分选自本文所描述的环烷基，并且其中所述环烷基烷基-的所述烷基部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R⁶与环A的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是环烯基。当R⁶是环烯基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括下列任一项的不饱和形式：环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括下列任一项的不饱和形式：1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。本文还描述了环烯基的进一步非限制性例子。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是环烯基烷基-。当R⁶是环烯基烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述环烯基烷基-的环烯基部分选自本文所描述的环烯基，并且其中所述环烯基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R⁶与环A的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R¹是杂环烷基。当R⁶是杂环烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂环烷基烷基-。当R⁶是杂环烷基烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述杂环烷基烷基-的杂环烷基部分选自本文所描述的杂环烷基，并且其中所述杂环烷基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R⁶与环A的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂环烯基。当R⁶是杂环烯基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢

唑基，二氢二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟代二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢硫代吡喃基，等等，和其氧化物或其氧代-取代的形式。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶是杂环烯基烷基。当R⁶是杂环烯基烷基-(其可以是未取代的或如本文所描述进一步被取代)时，R⁶的非限制性例子包括：其中所述杂环烯基烷基-的杂环烯基部分选自本文所描述的杂环烯基，并且其中所述杂环烷基烷基-的所述烷基-部分选自本文所描述的二价-烷基-的那些部分。所述R⁶与环A的连接点是通过烷基-连接的。

在其它实施方案中，在式(I)、(II-A)、(II-A1)、(II-A2)、(II-A2.1)、(II-A-2.2)、(II-A-2.3)、(II-A4)、(II-B)、(II-C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的每一个中，R⁶包含多环部分，其中芳基(例如，苯并)、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基部分(每个部分可以是未取代的或如本文所描述被取代)(多环部分的非限制性例子如上所述)与选自下列的另一个部分稠合：芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳烷基-，环烷基，环烷基烷基-，环烯基，环烯基烷基-，杂环烷基，杂环烷基烷基-，杂环烯基和杂环烯基烷基-(该部分的非限制性例子如上所述)。在这种部分中，R⁶与环A的连接点表示为“-”。

当R⁶是苯并稠合的5-至6-元杂芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的非限制性例子包括：

和

。

当R⁶是杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的非限制性例子包括：

和。

当R⁶是杂芳基稠合的芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的非限制性例子包括：

。

当R⁶是杂芳基(其可以是未取代的或进一步被一个或多个选自本文所描述的下列基团取代：卤素，-CN，-OH，烷基，卤代烷基，烷氧基和-N(R⁷))时，R⁶的进一步非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异

唑基，异噻唑基，

唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，羟吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。

R⁶选自H，烷基，-烷基-CN，-烷基-OH，烷氧基，卤代烷基，未取代的苯基；被1个选自下列的基团取代的苯基：卤素，烷基，卤代烷基和烷氧基；未取代的吡啶基；被1个选自下列的基团取代的吡啶基：卤素，烷基，卤代烷基，和烷氧基;

烷基；被1个选自下列的基团取代的

烷基：卤素，烷基，卤代烷基和烷氧基；和选自下列的未取代的和取代的苯并稠合的杂芳基：

和

其中所述取代基(当存在时)选自卤素，烷基，卤代烷基和烷氧基。

R⁶选自H，烷基，-((C₁-C₄)直链或支链烷基)-CN，-((C₁-C₄)直链或支链烷基)-OH，

和

。

R⁶是-((C₁-C₆)直链或支链烷基)。

R⁶是甲基。

R⁶是叔丁基。

R⁶是卤代烷基(直链或支链)。

R⁶是-((C₁-C₄)直链或支链烷基)-CN。

R⁶是-((C₁-C₄)直链或支链烷基)-OH。

R⁶是

。

R⁶是

。

R⁶是

。

R⁶是

。

R⁶是。

R⁶是

。

R⁶是

。

R⁶是

。

R⁶是

。

并且包括其可药用盐，溶剂化物，酯，前体药物或异构体，其中：

-L-是选自下列的二价部分：-CH₂S-，-S-，-CH₂-，-OCH₂-，-CH₂O-，-SCH₂-和-NR¹¹-；

R¹选自：

和

R²选自-OH和

和

其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；

R³是氢；

R⁴是H；

R⁵是氢；和

和

每个R⁷和每个R¹¹如式(I)中所定义。本发明化合物的非限制性例子包括下面制备实施例中表1-5所示的化合物，并且包括其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物和异构体。

制备实施例

通常，可以利用本领域技术人员熟知的各种方法来制备本发明的化合物，例如，通过下面列出的方法。不应该将这些实施例解释为对本公开范围的限制。其它技术途径和类似结构对本领域技术人员是显而易见的。

通常，可以通过下列方法制备具有式A所示通式结构的化合物：

。

反应路线1：A环吡唑的硫醚类似物。

步骤1

向氢化可的松1(1.5 g，4.15 mmol)的CH₂Cl₂(60 mL)悬浮液中加入甲醛(23.7 mL，37 Wt%水溶液)、浓HCl(23.7 mL)。在室温下用力搅拌该双层系统3小时。分离有机层，用饱和NaHCO₃溶液、水、盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩。使得到的粗品冲过硅胶塞的薄垫，得到2.05 g 2(主要)和2'(次要)的混合物。不用进一步纯化，该混合物可以用于下一步。

步骤2

在0℃，向2和2'混合物(2.05 g，5.08 mmol)和甲酸甲酯(1.5 mL，25.40 mmol)的甲苯(11 mL)搅拌溶液中加入60% NaH(409 mg，10.68 mmol)。在0℃保持10分钟之后，将该反应混合物加热至室温，并搅拌3.5小时。加入1N HCl(aq)，并将该混合物用CH₂Cl₂(x3)提取。用1N NaOH(x3)提取合并的有机层。用6N HCl将该水溶液再酸化，随后用CH₂Cl₂再提取。用MgSO₄干燥溶剂，过滤，浓缩，得到1.7 g 3(主要)和3'(次要)的混合物。不用进一步纯化，该混合物可以用于下一步。

步骤3

向混合物3和3'(1.7 g，3.93 mmol)的HOAc(33 mL)搅拌溶液中加入NaOAc(322.3 mg，3.93 mmol)和4-氟苯基肼-HCl(639 mg，3.93 mmol)的HOAc(16 mL)和水(8 mL)溶液。在室温下搅拌该反应混合物7小时。加入1N HCl，而后用CH₂Cl₂提取。用水(x2)、饱和NaHCO₃(aq)、水和盐水溶液洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到2.05 g 4(主要)和4'(次要)的粗品混合产物。不用进一步纯化，该混合物可以用于下一步。

步骤4

向混合物4和4'(16 g，30.6 mmol)的THF(90 mL)搅拌溶液中加入50%甲酸(500 mL)。将该反应混合物加热至95-98℃，保持5小时。冷却后，真空蒸发甲酸。将冷水加入到粗品中，沉淀出黄色固体，并用冷水(x3)洗涤。将固体用柱色谱纯化，得到4.5 g的5。

步骤5

在0℃，向吡唑7(0.76g，1.58mmol)的二氯甲烷溶液中用Hunig's碱处理，而后逐滴加入甲磺酰氯。在室温下将得到的反应混合物搅拌4-6小时。将反应混合物加入到分液漏斗中，用二氯甲烷稀释，用10% HCl、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，以良好的产率得到甲磺酸酯7(0.8g，91%，M+1=559.3)。

步骤6

将甲磺酸酯7(50mg，0.0896mmol)、硫醇(24mg，0.143mmol)和碳酸钾(62mg，0.449 mmol)的丙酮溶液在80℃下加热6-8小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，并用制备薄层色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇，得到化合物8(0.008g，13%，M+1=630.3)。

糠酸酯合成的一般方法：

在氮气氛围中，将DMAP(0.071 g，0.584mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将该溶液冷却至0℃，并逐滴加入2-糠酰氯(0.007mL，0.076mmol)。然后将起始原料9(.045g，.073mmol)吸收在二氯甲烷(3mL)中，并逐滴加入到该溶液中。使该溶液从0℃达到室温，保持24小时。真空浓缩该溶液，并在Gilson HPLC上纯化物质，使用45%至90%乙腈和水(含有0.1%甲酸)的梯度，得到最终化合物10，[1.3mg，2%](M+1：709.82)。

使用上述对化合物1-1的方法，制备化合物1至133，如表1所公开。

表1：

。

通常，可以通过下列方法制备具有式B所示通式结构的化合物：

。

反应路线2. A环修饰的吡唑的C-20酰胺。

步骤1)

向化合物6(0.28g，.58mmol)的THF(3ml)和甲醇(1 mL)溶液中滴加入热的(～50℃)NaIO₄的水溶液(2mL)中。在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤残余物，用水洗涤，并真空干燥，得到产物7(0.24g，90%)。

步骤2)

向吡唑7(0.050g，0.107mmol)的二氯甲烷(5mL)和DMF(1 mL)溶液中分别加入胺(0.017g，0.117mmol)、EDC(0.030g，0.160mmol)、HOBT(0.021 g，0.160mmol)和三乙胺(0.037ml，0.267mmol)。将溶液加热到55℃，保持22小时。真空浓缩该反应混合物，并用硅胶快速色谱纯化残余物，用0至20%的20%甲醇/二氯甲烷溶液(在二氯甲烷中)进行洗脱，得到产物8白色固体(8mg，12%)。

替代偶合方法：

向9(122 mg，0.261 mmol)的DMF(3.70 mL)搅拌溶液中加入胺(57.6 mg，0.339 mmol)、EDC(75 mg，0.391 mmol)、HOBT(52.8 mg，0.391 mmol)和三乙胺(109 μL，0.783 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物20小时。将该反应混合物倒入饱和NaHCO₃(aq)溶液中，并用EtOAc提取。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1/1)洗脱，得到目标产物2-1(75.6 mg，50%)白色泡沫体。

使用上述对化合物2-1的方法，制备化合物1至25，如表2所公开。

表2：

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通常，可以通过下列方法制备式C的化合物。

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反应路线3. A-环异

唑的C21-硫醚类似物。

步骤1)

向[086152-105-29](5 g，10.5 mmol)的乙酸(33 mL)搅拌溶液中加入羟胺-HCl(802 mg，11.5 mol)和乙酸钠-3H₂O(1.44 g，10.6 mmol)的水溶液(5 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入蒸馏水(150 mL)，并将水层用乙酸乙酯(100 mL x 3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。得到的浅黄色泡沫体12不用进一步纯化就可以用于下一步。

步骤2)

在室温下，向12(4.5 g，9.50 mmol)的THF(47 mL)搅拌溶液中加入50%甲酸(475 mL)。将该反应混合物加热至95℃，保持2小时，而后冷却至室温。用旋转蒸发器蒸发甲酸，并将残余物再溶解在MeOH(47 mL)中，并加入1N NaOH(～10 mL)。在室温下搅拌3分钟之后，将该溶液用1N HCl(～20 mL)酸化，并用二氯甲烷(200 mL)稀释。用二氯甲烷(100 mL x 3)提取水溶液。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。用柱色谱纯化粗品，用EtOAc/己烷(1/1)洗脱，得到化合物13(1.5 g，41%)。

步骤3)

在0℃，向13(920 mg，2.37 mmol)的二氯甲烷(34 mL)搅拌溶液中加入二异丙胺(DIPEA，1.24 mL，7.11 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，28.9 mg，0.24 mmol)和甲磺酰氯(0.276 mL，3.55 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物2小时，而后倒入冰冷的1N HCl(aq)溶液中。用二氯甲烷(100 mL x 2)提取水层，并将合并的有机层用1N HCl、NaHCO₃、水和盐水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。得到的浅黄色泡沫体14不用进一步纯化就可以用于下一步。

步骤4)

在室温下，向14(107 mg，0.23 mmol)的无水丙酮(4 mL)搅拌溶液中加入2-巯基苯并噻唑(57.3 mg，0.35 mmol)和无水碳酸钾(158 mg，1.15 mmol)。将该反应混合物加热至70℃，保持18小时，而后冷却至室温。过滤该反应混合物。用旋转蒸发器浓缩滤液，并将得到的粗品用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1/5)洗脱，得到化合物3-1(98 mg，79%)。

使用上述对化合物3-1的方法，制备化合物1至6，如表3所公开。

表3

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通常，可以通过下列方法制备式D的化合物：

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反应路线4. A-环异

唑的C-20酰胺类似物。

步骤1)

在室温下，向12(1.14 g，2.94 mmol)的THF(15 mL)搅拌溶液中加入高碘酸(891 mg，3.91 mmol)的水溶液(5 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂(THF)，并将粗品再溶解在二氯甲烷(100 mL)中。用二氯甲烷(100 mL x 3)提取水溶液。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。用柱色谱纯化粗品，用10% MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物16(0.91 g，83%)。

步骤2)

在室温下，向16(240 mg，0.64 mmol)的无水THF(5 mL)搅拌溶液中加入1,1'-羰二咪唑(CDI，125 mg，0.77 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物4小时。在下一步中原位使用该溶液。在-78℃，向2-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶(388 mg，2.56 mmol)的无水THF(5 mL)搅拌悬浮液中逐滴加入n-BuLi(1.6 M，在己烷中，1.6 mL，2.56 mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。在-78℃，将上面新形成的溶液(在THF中)慢慢地加入到反应混合物中，并将反应混合物加热至0℃，保持2小时。用1N HCl将反应混合物酸化。用二氯甲烷(50 mL x 2)提取水层，并将合并的有机层用1N HCl、NaHCO₃、水和盐水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。用柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到化合物4-1(0.167 g，52%，[M+1]=507.3)。

IL-8抑制(TR)IC₅₀/E_max(nM，%抑制)：23%

H HeIa-GRE荧光素酶(TA)IC₅₀/E_max(nM，%抑制)：0%。

通常，可以通过下列方法制备式E的化合物：

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反应路线5. A环吡唑的C20硫酯-C17糠酸酯类似物。

步骤1)

在室温下，向9(472 mg，1.01 mmol)的DMF(1.6 mL)搅拌溶液中加入羰基二咪唑(CDI，328 mg，2.02 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入无水NaSH(226 mg，4.04 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入2M HCl(aq)和冰的混合物中。将得到的沉淀过滤，用冷水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到476 mg(98%)的18。

步骤2)

步骤1：在室温下，向18(48.8 mg，0.10 mmol)的2-丁酮(505 μL)搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.2 mg，0.01 mmol)。10分钟之后，加入三丙胺(59.2 μL，0.30 mmol)，并将得到的溶液冷却至-5℃。逐滴加入纯的2-糠酰氯(14.7 μL，0.15 mmol)，并将反应混合物在-5℃-0℃搅拌15分钟。

步骤2：在-5℃-0℃，将N-甲基哌嗪(6.6 μL，0.06 mmol)的水溶液(500 μL)逐滴加入到反应混合物中。在-5℃-0℃，搅拌该反应混合物10分钟。

步骤3：在0℃，加入2-(4-(溴甲基)苯基)吡啶(29.7 mg，0.12 mmol)的2-丁酮(500 μL)溶液。将该溶液混合物加热至室温，并在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将有机层用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO₃、水和盐水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。用柱色谱(1/1 EtOAc/己烷)纯化粗品，得到38 mg(51%，原位3步)的5-1。

使用上述对化合物5-1的方法，制备化合物1至4，如表4所公开。

表4：

。

通常，可以通过下列方法制备式F的化合物：

。

反应路线6. A环吡唑的C21-哌嗪类似物。

步骤1)

在室温下，向哌嗪(560.9 mg，6.50 mmol)的CHCl₃(16 mL)搅拌溶液中加入2-氯苯并

唑(500 mg，3.25 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时。除去CHCl₃，并将得到的白色固体溶于水中。在水中搅拌30分钟之后，用CH₂Cl₂提取水层。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。白色固体(20，439 mg，67%)不用纯化就可以用于下一步。

步骤2)

在室温下，向7(200 mg，0.358 mmol)的DMF(3.60 mL)搅拌溶液中加入哌嗪20(182 mg，0.511 mmol)和Et₃N(160.7 μL，1.15 mmol)。将该反应混合物加热至70-80℃，保持16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃(aq)溶液中，并用EtOAc提取。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用硅胶快速柱色谱纯化，用10% MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到目标产物6-1(98 mg，41%)。

使用上述对化合物6-1的方法，制备化合物1至5，如表5所公开。

表5：

反应路线7. A-环异

唑的C21-三唑醚类似物。

步骤1

如上面反应路线1所述，制备甲磺酸酯7。在室温下，向7(1.25 g，2.23 mmol)的DMF(27 mL)搅拌溶液中加入叠氮化钠(290 mg，4.46 mmol)。将该反应混合物加热至45℃。3小时之后，TLC显示反应物完全消耗。将反应冷却至RT，倒入冷NaHCOa(aq)溶液中，并将水层用CH₂Cl₂(100 mL x 3)提取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品残余物用冷水稀释。将沉淀的浅黄色固体过滤，并用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到998 mg叠氮化物7a。

步骤2

在室温下，向7a(104.5 mg，0.206 mmol)的DMF(1 mL)搅拌溶液中加入炔烃(19.6 μL，0.206 mmol)。加入1M抗坏血酸钠水溶液(41.2 μL，0.0412 mmol)，而后加入1M CuSO₄-5H₂O溶液(20.6 μL，0.0206 mmol)。在室温下大力搅拌该非均匀混合物过夜，此时，它变得清澈，TLC分析显示反应完成。将得到的反应混合物用水稀释，用两滴30% H₂O₂溶液(aq)和1 mL饱和EDTA(aq)处理。用CH₂Cl₂(50 mL x2)提取水层。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用柱色谱纯化，得到67 mg(48%)标题化合物7-1。MH⁺ 676。

使用上述对7-1的方法，制备化合物1至3，如表6所示：

反应路线8. A-环异

唑的C21-吡唑基醚类似物。

向起始甲磺酸酯7(50 mg，0.089 mmol)的丙酮(2 mL)溶液中加入吡唑(11 mg，0.134 mmol)和碳酸铯(52 mg，0.134 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用MeOH和CH₂Cl₂洗涤。将得到的滤液真空浓缩。用制备TLC(50% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物8-1(13 mg，28%)。MH⁺ 531。

使用上述对8-1的方法，制备化合物1至4，如表7所公开。

试验

糖皮质激素受体结合试验

糖皮质激素受体竞争试验试剂盒可以在特许下从Invitrogen(产品#P2893)获得，并按照下述方案。该试验是竞争结合试验，用于测定试验化合物对于人糖皮质激素受体的亲合性。基于试验化合物置换荧光糖皮质激素的能力，测定亲合性。有效竞争者的存在，可以防止形成结合成糖皮质激素受体复合物的荧光标记的糖皮质激素，从而导致偏振值的降低。在试验化合物的存在下，偏振值的改变用于测定试验化合物对于糖皮质激素受体的相对亲合性。

糖皮质激素转录抑制试验

使用0.05%胰蛋白酶/0.53mM EDTA，从原料烧瓶中分离人肺上皮细胞系NCI-H₂92细胞。将细胞悬浮在完全培养基中，并统计。将细胞涂覆在96孔平底平皿中，20K个细胞/孔，0.2 ml/孔。将平皿培养24-48小时，直到细胞融合75-90%之间为止。吸出培养基，并用包含各种浓度甾体或拮抗剂的培养基替换。在37℃培养1小时之后，加入TNFα(10ng/ml最后浓度，0.2ml)、并将细胞培养过夜。在每个平皿中包括有和没有TNF的对照孔，以及除了最大浓度(10μM)地塞米松之外还含有TNF的孔。将细胞培养基取样，并使用MSD Multi-Spot免疫测定法，测定IL-6和IL-8细胞素产生。

在该试验中检验的示范性的本发明化合物显示出按照下列范围的IC₅₀值：

A	大约0.06 nM至大约20 nM
		B	大约21 nM至大约65 nM
C	大约66 nM至大约400 nM
		D	大约401 nM至大约1000 nM
E	> 大约1000 nM

在该试验中检验的本发明化合物显示出按照下列范围的E_MAX%抑制：

A	>大约80%
		B	大约70%至大约80%
C	大约60%至大约70%
		D	< 大约60%

上面表1-5以IC₅₀值/E_MAX%抑制形式报道了上述值。**表示值没有测定。

GRE-转录激活试验

用与荧光素酶报道基因结合的人糖皮质激素响应元件来稳定地转染HeLa细胞。

将细胞涂覆在96孔Packard View平皿(黑色边/透明底部)中，20K个细胞/0.2ml完全培养基。将平皿在37℃/5% CO₂条件下培养过夜。吸出培养基，用150μl包含5%炭处理的FBS的培养基替换，并将细胞再次培养过夜。在5%炭处理的FBS培养基中制备试验化合物。从平皿中吸出培养基，并用100μl试验化合物或对照物替换。将平皿放回到培养箱中正好24小时。为了测定引发的荧光素酶，将100μl Steady-Glo荧光素酶试验底物(Promega)加入到每个孔中。将平皿密封，并在平皿振荡器上混合5分钟。将平皿底部加上不透明密封，并将平皿静置60分钟。在Top-Count仪器(Perkin-Elmer)上测定发光。

在该试验中，所有试验化合物显示出0%至100%或超过其的E_MAX值。一些试验化合物显示出0%至大约30%的E_MAX值。一些试验化合物显示出30%至大约70%的E_MAX值。一些试验化合物显示出大于大约70%的E_MAX值。例如，化合物60(表1)显示出15%的E_MAX值，化合物74(表1)显示出56%的E_MAX值，化合物1(表7)显示出69%的E_MAX值，化合物1(表1)显示出71%的E_MAX值，化合物71(表1)显示出85%的E_MAX值，化合物131(表1)显示出83%的E_MAX值。在该试验中，未离解的糖皮质激素地塞米松和丙酸氟替卡松分别显示出100%和99%的E_MAX值。

组合物和方法

本发明的化合物是有益的，尤其是具有与糖皮质激素受体结合并禁止(illicit)通过该受体响应的能力。由此，本发明的化合物可用于任何可使用糖皮质激素激动剂的情况。这种用途包括但不局限于：治疗认为能够使用甾体(或其它糖皮质激素激动剂)的任何疾病、病症或障碍，包括许多免疫、自身免疫和/或炎症性疾病和病症。还包括体表外用作例如试验手段。在一些实施方案中，本发明的化合物具备极少或没有系统活性的益处。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物可以比具有差的副作用特性的那些已知的糖皮质激素更安全。

可使用本发明化合物的炎症性、免疫、自身免疫及其它疾病或病症的非限制性例子包括：皮肤病，例如湿疹，银屑病，过敏性皮炎，特异性皮炎，神经性皮炎，搔痒症和过敏性反应；鼻子、喉咙或肺的炎症性病症，例如哮喘(包括过敏原引发的哮喘反应)，鼻炎(包括花粉症)，过敏性鼻炎，鼻窦炎，窦炎，鼻息肉，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，间质性肺疾病和纤维化；炎症性肠病症，例如溃疡性结肠炎和Chron's疾病；和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎。还包括与CNS或周围神经系统病症有关的炎症的治疗。非限制性实施例包括CNS外伤(例如，脑外伤)。还包括多发性脑硬化的治疗。本发明的化合物还可有效用于治疗或预防眼睛的疾病和病症，其非限制性的例子包括：治疗结膜和过敏和非过敏性结膜炎。

本领域技术人员可以理解，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可有效用于治疗和预防本文所描述的病症和/或其症状。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体的使用(和/或制备)，或制备药物的用途，该药物用于治疗或预防患者的本文所描述的各种疾病、病症和/或障碍，包括免疫、自身免疫和/或炎症性疾病和/或病症。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于急性治疗许多免疫、自身免疫和炎症性疾病和病症，例如，上列那些疾病和病症。在一些实施方案中，在与标准长期甾体治疗有关的一或多种副作用方面，本发明的化合物显示出降低副作用的特性。与标准甾体治疗有关的副作用包括：例如，干扰碳水化合物代谢，钙再吸收，抑制内源性的皮质类固醇和抑制脑下垂体、肾上腺皮质和/或胸腺功能。在这种实施方案中，本发明的化合物可有效用于长期治疗(以及短和中期治疗)许多慢性免疫、自身免疫和炎症性疾病和病症。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗初生儿败血症、ALS、多发性脑硬化、I型糖尿病、病毒引发的上下呼吸道的感染、病毒性脑膜炎和危急生命的疾病(例如，慢性脑膜脑炎、初生儿肠病毒性疾病、骨髓灰质炎和心肌炎)的方法。本发明的化合物和组合物还可以预防性使用，预防与这种疾病有关的症状的恶化。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗病毒相关的病症的方法。在一个实施方案中，病毒病症与普通感冒有关。本发明的化合物和组合物还可以用于防止上下呼吸道病症的化。对于上呼吸道病症，例如，与过敏性鼻炎、窦炎、真菌引发的窦炎、细菌性窦炎、息肉病等等有关的充血和鼻堵塞。对于下呼吸道病症，实例包括：给予本发明的组合物，防止使用下呼吸道病症的拯救药物，例如，哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性哮喘和肺气肿。本发明的化合物和组合物还可以用于治疗和预防季节性和长期的鼻症状(不通气/充血，流鼻涕，鼻部发痒，打喷嚏)和非鼻部症状(痒/灼伤眼睛，流泪/水汪汪的眼睛，眼睛充血，耳朵/上腭发痒)。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有免疫、自身免疫或炎性疾病或病症的患者的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体。本发明还提供了本发明化合物(或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体)用于治疗患有免疫、自身免疫和/或炎症性疾病和病症的患者的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗呼吸通道和肺的皮质类固醇响应性疾病的方法。这种疾病包括：能通过给予皮质类固醇来治疗的上或下呼吸道或肺的过敏性、非过敏性和/或炎症性疾病。典型的皮质类固醇响应性疾病包括：过敏和非过敏性鼻炎，鼻息肉，慢性阻塞性肺病(COPD)和呼吸道和肺的非恶性增殖和炎症性疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗过敏和非过敏性鼻炎以及呼吸道和肺的非

性增殖和/或炎性疾病的方法。可以按照本发明各种实施方案来治疗或减轻的示范性的上下呼吸道的过敏或炎症性病症包括：与过敏性鼻炎有关的鼻部症状，例如，季节性过敏性鼻炎，周期性过敏性鼻炎，持久性过敏性鼻炎和/或长期过敏性鼻炎以及中度至严重的季节性过敏性鼻炎患者的充血。可以治疗或预防的其它病症包括：皮质类固醇响应性疾病，鼻息肉，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，鼻病毒，鼻窦炎包括急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎，充血，完全鼻部症状(不通气/充血，流鼻涕，鼻部发痒，打喷嚏)和非鼻部症状(痒/灼伤眼睛，流泪/水汪汪的眼睛，眼睛充血，耳朵/上腭发痒)和与窦炎、真菌引发的窦炎、细菌性窦炎有关的鼻堵塞。

本文使用的术语“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的任何过敏反应，并且包括花粉病(季节性过敏性鼻炎)和常年性鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)，其特点在于：季节性或长期打喷嚏、流鼻涕、鼻充血、搔痒和眼睛发痒、充血和流泪。

本文使用的术语“非过敏性鼻炎”是指嗜酸性非过敏性鼻炎，在具有阴性皮肤试验和在鼻分泌物中具有许多嗜酸性粒细胞的患者中可以发现这种疾病。

本文使用的术语“哮喘”包括：以由于突发性气喘(即，“可逆性的阻塞呼吸道的疾病”)并带有由于支气管的痉挛性收缩(所谓的“支气管痉挛”)而具有喘气声的周期性攻击为特征的任何哮喘病症。可以按照本发明治疗或甚至预防的哮喘病症包括：过敏性哮喘和支气管过敏(其以过敏人的表现为特征，所述表现由各种因素所引起，包括锻炼(尤其是激烈运动(“锻炼引发的支气管痉挛”))，刺激性颗粒(花粉，灰尘，棉花，猫皮屑)，以及轻微至中度哮喘，慢性哮喘，严重的慢性哮喘，严重和不稳定的哮喘，夜间哮喘和心理应激反应。本发明尤其用于预防哺乳动物(例如人)的哮喘发作，该哺乳动物患有可逆性的下呼吸道和肺的阻塞性疾病以及锻炼引发的支气管痉挛。

关于肺系统，本文使用的术语“非恶性增殖和/或炎性疾病”是指一或多种下列疾病：(1)肺泡炎，例如外源性过敏性肺泡炎，和药物毒性，例如由细胞毒素和/或烷基化剂所引起的药物毒性；(2)血管炎，例如眶坏死性肉芽肿病，过敏性肉芽肿，肺血管瘤病和特发性肺纤维化，慢性嗜酸细胞性肺炎，嗜曙红细胞肉芽肿和结节病。

可以配制本发明的化合物，以本领域技术人员已知的任何方式给药，因此，本发明在其范围内还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物(或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体)，如果需要的话，与一或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或载体一起混合。进一步的，在一个实施方案中，本发明提供了制备这种药物组合物的方法，该方法包括：将组分混合。

可以例如将本发明的化合物配制为口服、口腔、舌下、肠胃外、局部或直肠给药形式。局部给药包括但不局限于：喷射、吸入和表皮给药。各种型式局部给药制剂的例子包括：软膏剂，洗剂，乳膏剂，凝胶剂，泡沫剂，通过透皮贴片递送的制剂，粉剂，喷雾剂，气雾剂，胶囊剂或用于吸入器或吹入器的药筒，或滴剂(例如，滴眼剂或滴鼻剂)，用于喷雾的溶液剂或混悬剂，栓剂，阴道栓，保留栓剂和咀嚼或吸吮或速溶的片剂或粒剂(例如，用于治疗口疮性溃疡)或脂质体或微囊制剂。用于局部给药的组合物，例如给予至肺中，包括干粉组合物和喷雾组合物。

用于局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于吸入器或吹入器使用的胶囊剂和药筒中，例如，用明胶制的。制剂通常包含用于本发明化合物的吸入途径的粉末混合物和合适的粉剂基料，例如乳糖或淀粉。每个胶囊剂或药筒通常可以包含20微克至10毫克之间的本发明化合物。这种化合物的其它数量也包括在本发明范围内，并且本领域普通技术人员(例如药剂师或主治医师)可以容易地确定这种数量。或者，不用赋形剂就可以给予本发明的化合物。制剂的包装可以适合于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，可以预先计量制剂(例如，在Diskus，参见GB 2242134或Diskhaler，参见GB2178965、2129691和2169265中)或在使用中计量(例如，在Turbuhaler，参见EP69715中)。单位剂量装置的一个例子是Rotahaler(参见GB2064336)。

可以将喷雾组合物配制为例如水溶液或悬浮液或气雾剂形式，借助于合适的液化发射剂从加压包装(例如，定量吸入器)中递送。适合于吸入的气雾剂组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常包含本发明的化合物和合适的发射剂，例如氟碳或含氢的氯氟碳，或其它合适的发射剂或上述任一项的混合物。气雾剂组合物可以任选包含本领域众所周知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂，例如，油酸或卵磷脂，和共溶剂，例如，乙醇。一个实例制剂是不含赋形剂的，并且基本上由下列组成(例如，由下列组成)：本发明的化合物(任选与另一种活性组分一起)和发射剂，发射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷和其混合物。另一个实例制剂包含：颗粒状的本发明化合物，选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷和其混合物的发射剂，和可溶于发射剂中的悬浮剂，例如低聚乳酸或其衍生物，例如，在WO94/21229中所描述。优选的发射剂是1,1,1,2-四氟乙烷。加压制剂通常容纳在用阀门(例如，计量阀)密闭的小罐(例如，铝罐)中，并且与配有喷嘴的启动器接合。

还包括吸入给予的药物。正如本领域普通技术人员所理解的那样，这种药物优选具有可控粒径。进入到支气管系统内的最佳颗粒大小对于本领域技术人员来说是众所周知的，并且典型地在1-10微米的范围，优选2-5微米。为了到达小呼吸道，通常不优选粒径超过20微米的颗粒。为了达到这些或其它目标颗粒大小，可以利用常规方法(例如，微囊化法)使所产生的本发明化合物的颗粒减小。可以通过任何合适的方法(例如，空气分级或筛分)分离目标部分。优选，颗粒是晶体。例如，可以利用下列方法制备结晶颗粒：在超声辐射的存在下，在连续流动池中，使本发明化合物在液体溶剂中的流动溶液与所述化合物的流动液体逆溶剂混合(例如，如PCT/GB99/04368所述)。或者，可以通过下列方法制备结晶颗粒：使物质在液体溶剂中的溶液流和该物质的液体逆溶剂流以切线形式进入到圆柱形混合室(具有轴向出口)内，由此，物流可通过配制涡流而密切地混合，导致物质的结晶颗粒的沉淀(例如，如国际专利申请PCT/GB00/04327所述)。当使用赋形剂例如乳糖时，通常，赋形剂的粒径比吸入的本发明化合物大许多。当赋形剂是乳糖时，其典型地以碾磨乳糖形式存在，其中，至多大约85%的乳糖颗粒具有60-90微米的MMD，至少大约15%的乳糖颗粒具有小于15微米的MMD。

还包括局部给予鼻子的制剂。这种制剂包括加压气雾制剂和通过加压泵给予鼻子的水制剂。

给予肺或鼻子的水制剂可以拥有常规赋形剂，例如缓冲剂、张力调节剂等等。水制剂还可以通过雾化或本领域已知的其它方法给予鼻子。

预期给药模式的其它非限制性例子包括：软膏剂、乳膏剂和凝胶剂，例如，可以将其与水或油状基料进行配制，同时加入合适的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂。这种基料可以包括，例如水和/或油，例如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油，或溶剂，例如聚乙二醇。可以按照基料性质使用的增稠剂和凝胶剂包括：软石蜡，硬脂酸铝，鲸蜡硬脂醇，聚乙二醇，羊毛脂，蜂蜡，羧聚乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。

还包括洗剂。可以用水或油状基料配制洗剂，通常还包含一或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂或增稠剂。

外用的粉剂可以借助于任何合适的粉剂基料来形成，例如，滑石粉、乳糖或淀粉。可以用水或非水的基料配制滴剂，还包含一或多种分散剂，增溶剂，悬浮剂或防腐剂。

如果合适的话，可以加入合适的缓冲剂来缓冲本发明的制剂。

在按照本发明的组合物中，本发明的活性化合物的比例取决于所制备制剂的确切类型，但通常在0.001至50%重量范围之内。然而，通常对于大部分类型的制剂，使用的比例在0.005至1%范围内，优选0.01至0.5%。然而，在用于吸入或喷射的粉剂中，使用的比例通常在0.1至50%范围之内。

还包括气雾剂。在一些实施方案中，优选装配气雾剂，使得气雾剂的每个计定量或“喷量”包含1微克至2000微克的本发明化合物，例如20微克至2000微克，或者大约20微克至大约1500微克。每天可以给药一次或若干次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。优选，每天递送一次或两次本发明的化合物。气雾剂的总日剂量典型地在10微克至10毫克范围之内，例如100微克至10毫克，或者，200微克至2000微克，或者大约1500微克。

每天可以通过一或多次用药而将局部制剂给予至病区；可以有利地使用表皮面积封闭敷裹。例如，通过粘附储存系统，可以实现连续或长期递送。

对于内部给药，可以用常规方式将按照本发明的化合物例如配制为口服、肠胃外或直肠给药形式。口服制剂包括糖浆剂，酏剂，粉剂，颗粒剂，片剂和胶囊剂，其典型地包含常规赋形剂，例如粘合剂，填料，润滑剂，崩解剂，润湿剂，悬浮剂，乳化剂，防腐剂，缓冲盐，调味剂，着色和/或甜味剂(视情况而定)。然而，优选本文所描述的剂量单位形式。

内部给药制剂的优选形式是剂量单位形式，即，片剂和胶囊剂。这种剂量单位形式包含0.1 mg至20 mg本发明的化合物，优选2.5至10 mg。

通常，如果需要系统性肾上腺皮质治疗，按照本发明的化合物通常可以内部给药形式来给予。

一般地说，根据所涉及的制剂类型，内部给药制剂可以包含0.05至10%的活性组分。根据所治疗的病症和所需要的治疗持续时间，日剂量可以变化，从0.1 mg至60 mg，例如5-30 mg。

缓慢释放或肠溶包衣制剂可以是有利的，尤其对于炎症性肠病症的治疗。

在一些实施方案中，给药可以使用吸入装置来完成。这种装置的非限制性例子包括但不局限于：雾化器，计量泵-喷雾装置，软雾剂吸入器和加压计量的定量吸入器。单一加压定量吸入器可以适合于口或鼻吸入途径，简单地通过为鼻递送而设计的启动器和为口递送而设计的启动器之间进行转换。

可以通过插入合适的装置(例如，用于递送NASONEX?鼻喷雾剂的鼻喷雾瓶和启动器)，将溶液鼻内给予至每个鼻孔中。然后从鼻喷入装置中发射出活性药物(其包含至少一种本发明的化合物)。通常可以用双盲形式、通过鼻部和非鼻部症状(例如，打喷嚏，发痒，充血和排出物)的减少来评价效果。其它客观量度(例如，峰值鼻呼吸流量和气阻)可以用作效果的支持性指标。可以使用任何合适的泵送喷雾，例如，用于NASONEX?(Schering-Plough销售)或AFRIN?(Schering-Plough销售)的泵送喷雾。

加压定量吸入器(“MDI”)包含发射剂，例如，氯氟碳发射剂，例如，CFC-11，CFC-12，氢氟碳发射剂，例如，HFC-134A，HFC-227或其组合物，以产生精确数量的装置所包含的药物的气雾剂，通过鼻吸入气雾剂给药，治疗鼻粘膜和/或静脉窦腔。

合适的MDI制剂包含：发射剂，例如1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷；赋形剂，包括但不局限于：醇，MIGLYOL? 812，MIGLYOL? 840，PEG-400，薄荷醇，丙二醇月桂酸酯，VERTREL?_245，TRANSCUTOL?，LABRAFAC? Hydro WL 1219，全氟环丁烷，桉叶油，短链脂族添加剂和其组合物；甾体和任选的表面活性剂。MDI可以通过常规方法制备，例如，冷填充或加压填充。

“软雾剂(soft-mist)”吸入器是多剂量的计量气雾剂递送装置，典型地通过口吸入而将水基溶液药物递送至肺中。它们形成的气雾剂流速率缓慢并且可持续大约是典型的pMDI的6倍(例如，典型地是1-2秒相对于若干毫秒)。这种装置的一个例子是Boehringer Ingelheim's(BI)RESPIMAT?，其目前用于递送异丙托溴铵至肺中。

在一些实施方案中，本发明的药物制剂还可以使用雾化装置给药。典型的商业雾化装置通过两个方法之一在气流中产生液滴的分散体。喷射雾化器使用压缩空气供应，将液体上抽至管中，借助于喷射管作用通过管口，并以悬浮在其中的液滴形式将其引入到气流中，而后，该流体冲击一个或多个固定挡板，排除过大的液滴。超声喷雾器使用电驱动的转换器，使流体承受高频振荡，产生大量可以在移动气流中携带的液滴；不优选将这些装置用于递送悬浮液。例如，可以将大约2至大约4 mL糠酸莫美松溶液放入塑料雾化容器中，并使患者吸入1-30分钟。本领域技术人员可以确定放入这种容器中的总剂量。非限制性实例在5至大约100 mcg范围内。

还包括手持式雾化器，其用挤压球气源来雾化液体，但更广泛使用的设备结合了电力压缩机或与压缩气体筒连接。虽然商购的各种装置在它们的给定药物输出效率方面显著地不同(这是由于其可呼吸液滴的相应输出完全不相同)，但当处方者规定确切数量的加入到每个具体装置中的药物制剂时，任一种都可以用于递送本发明的药物。

正如本文指出的那样，在一些实施方案中，本发明提供了包含至少一种本发明化合物(任选与一或多种其它活性组分一起)的组合物，配制用于鼻喷雾给药。合适的鼻喷雾制剂尤其可以包括：水，助剂和/或一或多种赋形剂，例如：悬浮剂，例如，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基丙基-甲基纤维素；保湿剂，例如，丙三醇和丙二醇；用于调节pH值的酸、碱或缓冲物质，例如，枸橼酸，枸橼酸钠，磷酸，磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂的混合物；表面活性剂，例如聚山梨酸酯80；和抗菌防腐剂，例如，苯扎氯铵，苯乙醇和山梨酸钾。

根据目标应用，合乎需要的是，引入至多大约5重量百分数的其它流变调节剂，例如聚合物或其它物质，更典型地是大约0.5至大约5重量百分数。有用的物质包括但不限于：羧甲基纤维素钠，褐藻胶，鹿角菜胶，卡波姆，半乳甘露聚糖，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基壳多糖钠，羧甲基葡聚糖钠，羧甲基淀粉钠和黄原胶。还可以使用上述任何两种或多种的组合物。

微晶纤维素和碱金属羧基烷基纤维素的混合物是可商业购买的，其非限制性的例子包括：FMC Corporation，Philadelphia，Pa. U.S.A.以AVICEL? RC-591名称销售的物质。这种物质包含大约89重量百分数的微晶纤维素和大约11重量百分数的羧甲基纤维素钠，并且已知在制备各种药物悬浮液和乳液中用作悬浮剂。本发明的组合物可以包含至少大约1.0至大约10重量百分数的纤维素/羧基烷基纤维素化合物混合物的混合物，或大约1至大约4重量百分数。

密切相关的混合物得自于相同来源，名称，AVICEL? RC-581，具有与RC-591相同的总化学成分，并且这种物质也可在本发明中使用。微晶纤维素和碱金属羧基烷基纤维素可分别商购，并且可以以本发明使用所需要的比例混合，对于单独混合和共同加工的混合物来说，微晶纤维素的数量可以在混合物的大约85和大约95重量百分数之间。

当本发明的组合物用于敏感的粘膜时，合乎需要的是，使用酸或碱，将pH值调节至相对中性的值，除非天然pH值已经是合适的。通常，为了组织相容性，优选pH值大约3至大约8；所选择的精确值也应该促进组合物的化学和物理稳定性。在有些情况下，可以包含缓冲剂，以便帮助保持所选择的pH值；典型的缓冲剂在本领域是众所周知的，包括但不限于：磷酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐系统。

该组合物可以包含许多任选组分的任一项，例如保湿剂，防腐剂，抗氧化剂，螯合剂和芳香物质。保湿剂(其是吸湿性物质，例如丙三醇、聚乙二醇或其它二醇、多糖等等)起到抑制水分从组合物中流失的作用，并且可以增加润湿质量。有用的芳香物质包括樟脑，薄荷醇，桉树脑等等，调味剂和香料。典型地引入防腐剂，以便建立并维持不含有致病的有机体；代表性的组分包括：苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，羟苯丁酯，氯丁醇，苯乙醇(其也是香料添加剂)，苯汞醋酸盐和苯扎氯铵。

还包括含有一种(或多种)本发明化合物的药物组合物，其中本发明化合物与一或多种其它治疗活性剂组合使用。这种其它治疗活性剂的非限制性例子包括，例如，β₂肾上腺素受体激动剂，抗组胺剂，抗过敏剂，抗胆碱能剂和趋化因子受体拮抗剂。其它药剂如下所述。这种组合可以在单独或组合的药物制剂中同时或顺序给予(在其它活性组分之前或之后给予本发明的化合物)。对于同时给药，本发明由此在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含本发明的化合物(或其生理学可接受的盐、溶剂化物、前体药物、酯、互变异构体或异构体)与一或多种其它治疗活性剂一起，例如，β₂肾上腺素受体激动剂，抗组胺药剂或抗过敏药剂。基于目标用途来选择其它的活性剂。

包含长效β₂肾上腺素受体激动剂(有时称为LABAs)的组合物预期包括在本发明范围之内。还包括使用能够提供24小时期间的治疗效果的LABAs。在另一个非限制性实施方案中，本发明提供了适合于每天给药一次的药物组合物，在组合物中，包含本发明的化合物(或其盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体)与长效β₂肾上腺素受体激动剂。

β₂-肾上腺素受体激动剂的非限制性例子包括：沙美特罗(例如，消旋体或单一对映体，例如R-对映体)，柳丁氨醇，福莫特罗，沙甲胺醇，非诺特罗，茚达特罗(indacaterol)或叔丁喘宁和其盐，例如，沙美特罗的羟萘甲酸盐，柳丁氨醇的硫酸盐或游离碱，或福莫特罗的富马酸盐。优选长效β₂肾上腺素受体激动剂，例如，沙美特罗或福莫特罗或茚达特罗(indacaterol)。优选的长效β₂-肾上腺素受体激动剂包括WO 266422A中所描述的那些。

其它的活性剂包括抗组胺剂。在与本发明化合物的组合物中使用的抗组胺剂的非限制性例子包括：美沙吡林，氯雷他定，阿伐斯汀，阿司咪唑，西替利嗪，咪唑斯汀，非索非那定，氮卓斯丁，左卡巴斯汀，奥洛他定(olopatadine)，左西替利嗪和地洛他定。

其它的活性剂包括组胺H₁受体拮抗剂。组胺H₁受体拮抗剂(本文又指抗组胺剂)的例子包括但不局限于：阿司咪唑，阿扎他定，氮卓斯丁，阿伐斯汀，溴苯那敏(Bromphemiramine)，扑尔敏，氯马斯汀，赛克力嗪，卡瑞斯汀，赛庚啶，卡比沙明，地洛他定，多西拉敏，苯海拉明，西替利嗪，茶苯海明，二甲茚定，依巴斯汀，依匹斯汀，乙氟利嗪，非索非那定，羟嗪，酮替酚，氯雷他定，左卡巴斯汀，左西替利嗪，咪唑斯汀，美喹他嗪，米安色林(Mianserine)，诺拉斯丁，美其敏，诺司咪唑(Norastemizole)，匹库马特，吡拉明，普鲁米近，特非那定，扑敏宁，替美斯汀，异丁嗪，曲普利啶和上述任何两种或多种的混合物。优选的组胺H₁受体是地洛他定，氯雷他定，非索非那定和ceterazine。

地洛他定还称为去羧乙氧基氯雷他定(Descarboethoxyloratidine)和DCL。DCL是非镇静作用的抗组胺剂，其技术名称是8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2]吡啶。这种化合物是描述在下列中：Quercia等人，Hosp. Formul., 28: 137-53(1993)，美国专利US 4,659,716和在WO 96/20708。地洛他定用于治疗充血的用途公开在美国专利US 6,432,972中。DCL是H₁组胺受体蛋白的拮抗剂。H₁受体是介导常规抗组胺剂所拮抗的响应的那些受体。H₁受体存在于例如人和其它哺乳动物的小肠、皮肤和支气管平滑肌中。可以在本组合物的单位(即单一)剂型中使用的DCL的数量可以在大约2.5至大约45 mg的范围，还可以从大约2.5至大约20 mg，还可以从大约5至大约10 mg。优选的剂量包括2.5 mg，5.0 mg，10.0 mg和20.0 mg。

氯雷他定是非镇静作用抗组胺剂，其技术名称是11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并-[5,6]-环庚并[1,2-b]-吡啶。该化合物描述在美国专利US 4,282,233中。氯雷他定是有效的缓慢释放的三环和抗组胺药物，是周围H₁受体活性的选择性拮抗剂。

据报道，非索非那定是非镇静作用的抗组胺剂，其技术名称是4-[1-羟基-4-(4-羟基-二苯甲基)-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基-苯乙酸。优选的可药用盐是盐酸盐，亦称非索非那定盐酸盐。可以在本组合物的单位剂型中使用的非索非那定的数量可以在大约40至200 mg的范围，还可以从大约60至大约180 mg，还可以是大约120毫克。

据报道，西替利嗪盐酸盐是H₁受体拮抗剂。其化学名称是(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐。西替利嗪盐酸盐是具有C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl的实验式的外消旋化合物。西替利嗪盐酸盐是白色晶体粉末，并是水溶性的。西替利嗪盐酸盐可以从Pfizer Inc., New York，NY获得，商标名ZYRTEC?。可以在本组合物的单位剂型中使用的西替利嗪的数量可以在大约0至40 mg的范围，还可以从大约5至大约10毫克。在本发明的制剂中，西替利嗪的左旋异构体也可以与普拉康纳利结合。用于本发明的西替利嗪的另一个形式是西替利嗪二硝酸盐。

其它的活性剂包括祛痰药。适合使用的祛痰药的例子在本领域是已知的，并且包括但不局限于：氨溴素，愈创甘油醚(guaiafenesin)，水合萜二醇和愈创木酚磺酸钾(potassium quaicolsulfonate)。氨溴素是溴己新代谢产物，化学上确定为：反式-4(2-氨基-3,5-二溴联苯酰胺)环己烷(ciclohexane)盐酸盐，在超过二十年的期间，其已经作为祛痰剂或刺激肺表面活性物质因子而广泛地使用。该化合物描述在美国专利US 3,536,712中。愈创甘油醚(Guaiafenesin)是祛痰剂，其技术名称是3-(2-甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇。该化合物描述在美国专利US 4,390,732中。水合萜二醇是祛痰剂，其技术名称是4-羟基-α,α,4-三甲基环己烷-甲醇。愈创木酚磺酸钾是祛痰剂，其技术名称是3-羟基-4-甲氧基苯磺酸与4-羟基-3-甲氧基苯磺酸单钾的混合物。

其它的活性剂包括减充血剂。使用的合适的减充血剂的例子包括口服和鼻用减充血剂。在本发明中使用的鼻用减充血剂的例子包括但不限于：拟交感神经胺鼻用减充血剂。目前在美国批准局部使用的那些包括但不限于：左甲非他明(levmetamfetamine)(亦称1-脱氧麻黄碱)，麻黄碱，盐酸麻黄碱，硫酸麻黄碱，盐酸萘唑啉，氧甲唑啉和其可药用盐，氧甲唑啉盐酸盐，盐酸苯肾上腺素和六氢脱氧麻黄碱。用于本发明的口服减充血剂包括但不限于：苯丙醇胺，苯肾上腺素和假麻黄碱以及其可药用盐。假麻黄碱和它的酸加成盐，例如，HCl或H₂SO₄的盐，本领域技术人员了解其可作为治疗鼻充血的安全和有效的拟交感神经治疗剂。通常口服给予它们，伴随给予抗组胺剂，用于治疗与过敏性鼻炎有关的鼻充血。当在本发明中作为鼻的减充血剂使用时，优选使用假麻黄碱，其数量相当于大约120 mg假麻黄碱硫酸盐，每天给药1至4次。然而，可以使用更小数量的假麻黄碱硫酸盐。

其它活性剂包括组胺H₃受体拮抗剂。适合在本发明中使用的组胺H₃受体拮抗剂的例子包括但不局限于：噻普酰胺(thioperamide)，双咪硫胍，布立马胺，Clobenpropit，Impentamine，咪芬替丁，S-双咪硫胍，R-双咪硫胍，3-(咪唑-4-基)-丙基胍(SKF-91486)，3→(4-氯苯基)甲基-5→2-(1H-咪唑-4基)乙基1,2,3-

二唑(GR-175737)，4-(1-环己基戊酰基-4-哌啶基)1H-咪唑(GT-2016)，2-{>2→4(5)-咪唑基乙硫基}-5-硝基吡啶(UCL-1199)氯氮平，SCH497079和SCH539858。在美国专利US 6,720,328和美国专利申请公开20040097483A1(两者归属于Schering Corp.,)中公开并请求保护了其它实例，本文以引证的方式引入其两者。其它优选的组合物可以进一步包括H₁和H₃受体拮抗剂二者，如美国专利US 5,869,479(也归属于Schering Corp.,)所公开，本文以引证的方式将其引入。借助于已知的方法，包括豚鼠脑膜试验和豚鼠神经元小肠收缩试验(两者都描述在美国专利US 5,352,707中)，可以容易评估其它化合物，从而测定对H₃受体的活性。另一个使用的试验使用了大鼠脑膜，并且由下列进行了描述：West等人， "Identification of Two H₃-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, Vol. 38, 610-613页(1990)。

其它活性剂包括抗胆碱能药剂。用于本发明的抗胆碱能药剂的例子包括但不局限于：噻托品，氧托品，异丙托品，乙胺太林，普鲁本辛，双环维林，莨菪胺，甲基东莨菪碱(Methscopolamine)，替仑西平(Telenzepine)，苯扎托品，QNX-半草酸盐，六氢-硅杂地芬尼多盐酸盐和哌仑西平。在一个实施方案中，口服或鼻给予包含至少一种本发明的化合物和至少一种抗胆碱能药剂(和任选其它活性剂)的这种组合物，其数量是本领域技术人员已知的，或由他们确定。

其它的活性剂包括抗生素。非限制性实例包括大环内酯、头孢菌素和抗菌药物。合适的抗生素的具体例子包括但不局限于：四环素，金霉素，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，短杆菌肽，土霉素，氯霉素，氟苯尼考，庆大霉素，红霉素，克拉霉素，阿奇毒素，托拉菌素(Tulathromycin)，头孢呋辛，头孢布烯，头孢噻呋，头孢羟氨苄，阿莫西林，青霉素，具有克拉维酸或其它合适β-内酰胺酶抑制剂的阿莫西林，磺酰胺，磺胺醋酰，磺胺甲噻二唑，磺胺异

唑；呋喃西林和丙酸钠。本领域技术人员已知可以给予的组合物的治疗数量。

其它的活性剂包括P2Y₂受体激动剂。用于本发明的P2Y₂受体激动剂的非限制性例子包括但不限于地夸索林(diquafosol)四钠。地夸索林(Diquafosol)四钠是P2Y₂受体激动剂，其激活视角面和眼睑内衬层上的受体，刺激水、盐、粘蛋白和脂质(天然泪水的关键组分)的释放。粘蛋白在特化细胞中产生，并且起润滑表面的作用。眼睛中的脂质是油状物质，其形成泪膜的最外部的层，并且防止过量的泪液蒸发。在临床前试验中，据报道，地夸索林(diquafosol)可以增加天然泪水组分的分泌。地夸索林(Diquafosol)可吸入使用。P2Y₂受体激动剂是正在开发的治疗各种病症(在这种病症中，纤毛廓清率(MCC)受到削弱，包括慢性支气管炎和囊性纤维化(CF))的化合物品种。其它溶粘蛋白剂可以包括N-乙酰半胱氨酸和内源性的配体化合物UTP。可以利用本领域技术人员已知的途径给予这些组合物，包括口服和鼻用。

其它的活性剂包括白细胞三烯₄拮抗剂和/或抑制剂。适合在本发明中使用的白细胞三烯₄拮抗剂和/或抑制剂的非限制性例子包括但不局限于：弃白通，多西苯醌，Piripost，ICI-D2318，MK-591，MK-886，1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙炔基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基)环丙烷-醋酸钠(本文为方便起见，也称为“化合物LAcetate”)；1-(((R)-(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)-甲基)环丙烷乙酸(本文为方便起见，也称为“化合物LAcid”)，普仑司特，扎鲁司特和孟鲁司特和化合物[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸(本文为方便起见，也称为“化合物FK011”或“FR150011”)。优选的是孟鲁司特，普仑司特，扎鲁司特，化合物“FK011”，“LAcetate”和“LAcid”。如下面所列，可以口服或鼻给予包含这些组分的组合物，本领域技术人员已知其用量。

其它的活性剂包括白细胞三烯D4拮抗剂。合适的白细胞三烯D4拮抗剂的非限制性例子包括孟鲁司特，其是能够拮抗半胱氨酰白细胞三烯的受体的白细胞三烯D4拮抗剂。孟鲁司特的技术名称是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]-环丙烷乙酸。该化合物是描述在EP 480,717中。孟鲁司特的优选的可药用盐是一钠盐，亦称孟鲁司特钠。可以在本发明的单位剂型中使用的孟鲁司特的数量可以在大约1至100毫克的范围，还可以从大约5至大约20毫克，优选大约10毫克。

合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性例子包括：化合物1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷乙酸，其描述在WO 97/28797和美国专利US 5,270,324中。该化合物的可药用盐是钠盐，亦称1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)-甲基环丙烷醋酸钠。

合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性例子包括：化合物1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫代)甲基)环丙烷乙酸，描述在WO 97/28797和美国专利US 5,472,964中。该化合物的可药用盐是钠盐，亦称1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫代)甲基)环丙烷醋酸钠。

合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性例子包括化合物普仑司特，描述在WO 97/28797和EP 173,516中。该化合物的技术名称是N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-对(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺。可以在单位剂型中使用的普仑司特的量可以在大约100至大约700 mg的范围，优选大约112至大约675 mg；也可以从大约225 mg至大约450 mg；也可以从大约225至大约300 mg。

合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性例子包括描述在WO 97/28797和EP 199,543中的化合物。该化合物的技术名称是环戊基-3-[2-甲氧基-4-[(邻甲苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基]-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯。

合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性例子包括：化合物[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，描述在美国专利US 5,296,495和日本专利JP 08325265 A中。该化合物的另一个名称是2-[[[2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-噻唑基]-5-苯并呋喃基]氧基]甲基]-苯乙酸。该化合物的代码是FK011或FR150011。

其它活性剂包括可药用锌盐，包括据报道对普通感冒具有有利效果的那些水溶性的盐。典型地，这种制剂包含水或盐溶液，其中离子锌的浓度低于能够刺激粘膜的浓度。通常，这种溶液中的离子锌基本上是未螯合的锌，并且是游离离子溶液形式。用于本发明的锌离子溶液典型地包含基本上未螯合的锌离子，其浓度为大约0.004至大约0.12%(w/vol)。优选，基本上未螯合的离子锌化合物可以含有选自硫酸锌、氯化锌和乙酸锌的锌的无机酸盐。可以口服或经鼻给予这些组合物，本领域技术人员已知、或本领域技术人员容易确定其用量。

其它的活性剂包括SYK激酶类似物。SYK激酶类似物是通过阻滞SYK激酶来起作用的一类分子。化合物R112(可以从Rigel Pharmaceuticals，Inc.获得)是SYK激酶类似物的一个例子。据报道，最近的研究显示，与安慰剂相比，R112可以使慢性鼻充血(例如，鼻塞)的症状相对改善20%以上(相比于安慰剂，绝对差别为9%)，从基线开始测定(在药物引发之前)，相比于安慰剂，R112至多可使该症状改善38%。

其它活性剂包括5-脂氧合酶抑制剂。本文使用的术语“5-脂氧合酶抑制剂”(也称为“5-LO抑制剂”)包括能够抑制、限制、阻止5-脂氧合酶的酶促作用或另外与其相互作用的任何药剂或化合物。5-脂氧合酶抑制剂的例子包括但不限于：弃白通，多西苯醌，piripost等等。本文使用的有关术语“5-脂氧合酶激活蛋白拮抗剂”或“FLAP拮抗剂”包括能够抑制、限制、阻止5-脂氧合酶激活蛋白的作用或活性或另外与其相互作用的任何药剂或化合物，其例子包括但不局限于：“FLAP拮抗剂”MK-591和MK-886。

其它活性剂包括已知能够减轻口咽不适的那些活性剂，包括，例如，咽喉痛、单纯性疱疹或口疮和齿龈疼痛。这种活性剂包括局部麻醉剂，例如苯酚，己基间苯二酚，水杨醇，苯甲醇，达克罗宁，辛可卡因，苯佐卡因，buticaine，氯化十六烷基吡啶，diperidon，丁香油，薄荷醇，樟脑，丁香酚及其它活性剂。为应用于皮肤而设计的本发明的药物可以类似地包括减轻皮肤不适的治疗剂，包括但不限于：利多卡因，苯佐卡因，四卡因，辛可卡因，普拉莫星，苯海拉明和苯甲醇。

与本发明化合物组合使用的其它活性剂包括：水杨酸盐，例如阿司匹林，NSAIDs(非甾体消炎药，例如消炎痛，舒林酸，甲灭酸(mefenamic)，甲氯灭酸(meclofenamic)，托芬那酸(tolfenamic)，甲苯酰吡酸，酮咯酸，双氯芬酸(dicofenac)，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，flurbirofin或奥沙普秦)，TNF抑制剂，例如依那西普或因福利美，IL-1受体拮抗剂，细胞毒素或免疫抑制药物，例如氨甲喋呤，来氟米特，硫唑嘌呤(azathiorpine)或环孢灵，金化合物，羟氯奎或柳氮磺吡啶，3-巯基缬氨酸，达布非龙(darbufelone)和p38激酶抑制剂，色甘酸二钠，萘多罗米钠，PDE₄抑制剂，白细胞三烯拮抗剂，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂，腺苷酸2a激动剂；抗感染药剂，例如抗生素，抗病毒药；抗胆碱能化合物，例如异丙托品(例如，溴化物)，噻托品(例如，溴化物)，格隆铵(glycopyrronium)(例如，溴化物)，阿托品和氧托品，或上述任一项的盐或其它形式。

适合与一或多种本发明化合物组合使用的其它活性剂包括：可用于对付与使用甾体有关的一或多种副作用的那些活性剂。非限制性实例包括破骨细胞介导的骨吸收的一或多种抑制剂。合适的破骨细胞介导的骨吸收抑制剂包括双磷酸盐(也称为二膦酸盐)，例如帕米膦酸盐(APD，Aredia?)，利塞膦酸盐(Actonel?)，奈立磷酸盐，奥帕膦酸盐，阿仑膦酸盐(Fosamax?)，依班膦酸盐(Boniva?)，利塞膦酸盐(Actonel?)和唑来膦酸盐(Zometa?)。

适合与一或多种本发明化合物组合使用的其它活性剂描述在WO03/035668中，本文以引证的方式将其引入。

适合与一或多种本发明化合物组合使用的其它活性剂包括趋化因子受体拮抗剂。合适的趋化因子受体拮抗剂的非限制性例子包括CXCR1和/或CXCR2拮抗剂。非限制性实例包括SCH527123。参见，例如，Chapman等人，“A novel, orally active CXCR1/2 receptor antagonist, SCH 527123, inhibits neutrophil recruitment, mucus production and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonary inflammation”, jpet.106.119040v1, 2007年5月11日。

本文所提及的组合可以方便地提供，以药物制剂形式使用，由此，包含上述组合物以及可药用稀释剂或载体的药物制剂代表本发明的其它实施方案。本领域技术人员容易了解已知治疗剂的合适剂量。

本领域技术人员可以理解，在不背离宽的发明概念的条件下，可以对上述实施方案进行改变。因此，可以理解，本发明不局限于公开的具体实施方案，而意在其包括在本发明的精神和范围之内所进行的修饰，正如所附权利要求所定义的那样。

Claims

1.式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体：

其中：

z处的虚线表示任选的单或双键；

L是选自下列的二价部分

和

，其中G是N或CH，n是0至2的整数，条件是：当n是0时，G是CH，

或者，可替代地，-L-是选自下列的二价部分：-CH₂S-, -S-, -CH₂-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂-S-CH₂-C(O)-NH-, -CH₂-OC(O)-NH-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)₂-, -NR¹¹-, -N(R¹¹)-C(O)-, -N(R¹¹)-S(O)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -NR¹¹O-, -CH₂N(R¹¹)-, -CH₂-N(R¹¹)-C(O)-, -CH₂-N(R¹¹)-C(O)-N(R¹¹)-, -CH₂-N(R¹¹)-C(O)O-, -CH₂N(R¹¹)C(=NH)NR¹¹-, -CH₂-N(R¹¹)-S(O)-和-CH₂-N(R¹¹)-S(O)₂-，

其中R¹的每个所述包含杂环的部分和R¹的每个所述包含杂稠合的部分独立地含有1、2或3个环杂原子，其中该杂原子独立地选自N、O和S的任一组合，

其中每个所述R¹基团是未取代的或任选被1至5个取代基取代的，该取代基可以相同或不同，每个独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基-，羟烷基-，杂烷基，氰基烷基-，烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的-O-芳基，任选取代的-O-烷基-芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基-，任选取代的芳烷氧基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂环烷基烷基-，任选取代的-O-杂环烷基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-C(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂，其中所述任选的取代基出现1至4次，并且可以相同或不同，每个独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-CN和-N(R¹1)₂；

R²选自-OR⁸；

R³选自H，-OH和烷基；

或R²和R³结合在一起形成式2的部分：

或R³和R³结合在一起形成式3的部分：

R⁴选自H，卤素和烷基；

R⁵选自H，卤素和烷基

其中R⁶的每个所述包含杂环的部分含有1、2或3个环杂原子，其中该杂原子独立地选自N、O和S的任一组合，和

每个R⁷独立地选自氢，烷基，卤代烷基，芳基和杂芳基，

或，与相同氮原子连接的两个基团R⁷形成3-至7-元杂环烷基；

每个R¹⁰独立地选自氢和烷基；和

每个R¹¹独立地选自氢和烷基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A)所示的通式结构：

。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A1)所示的通式结构：

。

4.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A2)所示的通式结构：

。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A2.1)所示的通式结构：

其中：

其中每个所述R¹⁰⁰基团是未取代的，或任选被1至2个取代基取代，该取代基可以相同或不同，并且各自独立地选自卤素，羟基，-CN，烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，-O-芳基和杂芳基。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A2.2)所示的通式结构：

其中：

其中每个所述R¹⁰⁰基团是未取代的，或任选被1至2个取代基取代，该取代基可以相同或不同，并且各自独立地选自卤素，羟基，-CN，烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，-O-芳基和杂芳基；和

R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自C₁-C₂烷基，C₁-C₂卤代烷基，氟和羟基。

7.权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，其中R²¹和R²²中的一个是氢，另一个选自甲基和-CF₃。

8.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A2.3)所示的通式结构：

其中：

9.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A3)所示的通式结构：

。

10.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A4)所示的通式结构：

其中：n是0或1。

11.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-B)所示的通式结构：

。

12.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-C)所示的通式结构：

。

13.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(III)所示的通式结构：

。

14.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(IV)所示的通式结构：

。

15.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(V)所示的通式结构：

其中：R¹²和R¹³与它们所示连接的氮一起形成3-至7-元杂环烷基环，3-至7-元杂环烯基环，3-至7-元苯并稠合的杂环烷基-环，或3-至7-元苯并稠合的杂环烯基-环，

其中每个所述3-至7-元杂环烷基环、3-至7-元杂环烯基环、3-至7-元苯并稠合的杂环烷基环和所述3-至7-元苯并稠合的杂环烯基环是未取代的，或被1至4个取代基取代，该取代基可以相同或不同，并且独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，卤代烷基，-烷基-CN，烷氧基，芳基，卤素-取代的芳基，-O-芳基，-O-烷基-芳基，杂芳基，芳烷基-，芳烷氧基，卤代烷氧基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和-SO₂N(R⁷)₂。

16.权利要求15的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，其中-NR¹¹R¹²选自：

和

。

17.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(VI)所示的通式结构：

其中：

R¹选自环烷基和杂环烷基，其中所述环烷基和所述杂环烷基是未取代的，或任选被1至5个可以相同或不同的基团取代，每个独立地选自卤素，羟基，-CN，氧代，氧化物，烷基，卤代烷基，-烷基-CN，烷氧基，螺环烷基，芳基，卤素-取代的芳基，-O-芳基，-O-烷基-芳基，杂芳基，芳烷基-，芳烷氧基，卤代烷氧基，-N(R⁷)₂，-烷基N(R⁷)₂，-NC(O)R⁷，-CO₂R⁷，-SO₂R⁷和SO₂N(R⁷)₂。

18.权利要求17的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，其中，式(VI)的

部分选自：

和

。

19.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物具有式(II-A)所示的通式结构：

R¹选自：

和

R²选自-OH和

和

，其中所述部分的环烷基部分是未取代的或被1至4个取代基取代，该取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，-N(R⁷)₂和CN；

R³是氢；

R⁴是H；

R⁵是氢；和

和

每个R⁷和每个R¹¹如式(I)中所定义。

20.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物或异构体，所述化合物选自：

。

21.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体，任选与一或多种可药用稀释剂或载体混合。

22.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体和发射剂，任选与表面活性剂或共溶剂组合。

23.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体和发射剂，配制用于局部使用。

24.按照权利要求56的药物组合物，配制用于皮肤病学使用。

25.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体和发射剂，配制为吸入剂。

26.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体和发射剂，配制为注射用。

27.药物组合物，其包含权利要求1-20的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前体药物、互变异构体或异构体和发射剂，配制为口服使用。

28.按照权利要求27的药物组合物，其进一步包含至少一种其它治疗活性剂。

29.按照权利要求28的药物组合物，其中所述至少一种其它治疗活性剂选自：β₂肾上腺素受体激动剂，抗组胺H₁受体拮抗剂，抗组胺H₂受体拮抗剂，抗组胺H₃受体拮抗剂，抗过敏药剂，抗胆碱能药剂，祛痰剂，减充血剂，抗生素，P2Y₂受体激动剂，白细胞三烯₄拮抗剂，白细胞三烯D₄拮抗剂，可药用锌盐，SYK激酶类似物，5-脂氧合酶抑制剂，口咽不适减轻剂，非甾体抗炎剂，TNF抑制剂，IL-1受体拮抗剂，细胞毒素或免疫抑制药物，p38激酶抑制剂，PDE₄抑制剂，iNOS抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂，腺苷酸2a激动剂，抗感染药剂（antiinfactive agent），抗病毒剂，趋化因子受体拮抗剂和破骨细胞介导的骨吸收抑制剂的抑制剂。

30.在需要的患者中治疗或预防免疫、自身免疫或炎性疾病或病症的方法，该方法包括：给予有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

31.在需要的患者中治疗或预防皮肤疾病或病症的方法，该方法包括：给予有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

32.权利要求31的方法，其中所述皮肤疾病或病症选自：湿疹，银屑病，过敏性皮炎，特异反应性皮炎，神经性皮炎，搔痒症和过敏性反应。

33.在需要的患者中治疗或预防鼻子、喉咙或肺的炎症性病症的方法，该方法包括：给予有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

34.权利要求33的方法，其中所述病症选自哮喘，过敏原-引起的哮喘反应，鼻炎，花粉症，过敏性鼻炎，鼻窦炎，窦炎，鼻息肉，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，间质性肺疾病和纤维化。

35.在需要的患者中治疗或预防炎症性肠病症的方法，该方法包括：给予有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

36.权利要求35的方法，其中所述病症选自溃疡性结肠炎和Chron's疾病。

37.在需要的患者中治疗或预防自身免疫性疾病的方法，该方法包括：给予有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

38.权利要求37的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。

39.治疗或预防多发性脑硬化的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的按照权利要求1-20的任一项的化合物。

40.治疗或预防眼睛的疾病和病症的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的权利要求1-20的任一项的化合物。

41.权利要求40的方法，其中所述疾病或病症选自过敏和非过敏性结膜炎。