JP2012530140A - グルココルチコイド受容体アゴニストとしての新規[3,2−c]ヘテロアリールステロイド、組成物およびこの使用 - Google Patents
グルココルチコイド受容体アゴニストとしての新規[3,2−c]ヘテロアリールステロイド、組成物およびこの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I):一般構造を有する式(I)の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体)[式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して選択され、本明細書に定義のとおりである]を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の式(H−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(ll−A−2.2)、(ll−A−2.3)、(II−A4)、(H−B)、(H−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)の化合物(および塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体)を提供する。また、医薬組成物、調製方法ならびに広範な免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患および病態の治療および予防におけるこのような化合物の使用方法が提供される。
Description
本発明は、グルココルチコイド受容体のアゴニストである新規A環修飾誘導体およびこの調製方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬配合物ならびに炎症性およびアレルギー性病態を含む病状の治療におけるこれらの使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、「解離」特性を示し;すなわち、有害な副作用に伴う代謝効果が抗炎症および抗アレルギー効果から解離され、これにより所望の治療プロファイルを示すグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。
グルココルチコイド受容体は、核内受容体のファミリーの一部である。この受容体は、リガンドに結合すると遺伝子の転写を促進または抑制する核転写因子である。グルココルチコイド受容体アゴニストは、天然に生じ、または合成により調製することができる。合成グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、プレドニソロンおよびデキサメタソンを含む。グルココルチコイド受容体アゴニストは、有用な抗炎症特性を有し、広範なアレルギー性および炎症性病態、例えば喘息、リウマチ様関節炎、湿疹、乾癬等を制御するのに当分野において広く使用されてきた(例えば、Barnes、P.「Corticosteroids:The drugs to beat」European Journal of Pharmacology 2006年、533巻、2〜14頁参照)。
ステロイド系および非ステロイド系グルココルチコイド類似体は、当分野において周知である。例えば、国際公開第1999/041256号は、非ステロイド性のグルココルチコイド選択的抗炎症剤を記載している。英国特許第2,018,256号、米国特許第3,989,686号、米国特許第4,263,289号および欧州特許第0004773号は、17種のチオカルボン酸ステロイド誘導体を記載している。国際公開第1997/23565号は、抗炎症または抗アレルギー特性を有する17−β−カルボキシ、カルボキシチオのラクトン誘導体およびアミドアンドロンスタン誘導体を記載している。国際公開第2006/043015号は、式:
の6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロ−ピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステルが有用な抗炎症活性を有する一方、全身的活性をほとんどまたは全く有しないことを報告している。他の誘導体は、国際公開1997/24368号、国際公開第2000/64882号、国際公開第2003/035668号、中国特許第1414008号、米国特許第3,598,816号および米国特許第5,645,404号に開示されている。
の21置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体を開示している。米国特許第5,420,120号も、米国特許第4,861,767号に開示されているものと同様の21置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体を開示しており;これらの化合物は、眼炎症性障害の治療のための有効な局所的抗炎症剤であるといわれる。他のC21置換チオエーテル誘導体は、国際公開第1997/24367号、米国特許第3,687,942号およびS.Wuら、Ann.Chim.Acta、268巻、255〜260頁(1992年)に開示されている。
独国特許第20211718号は、C21置換フェニルエーテルステロイド誘導体を開示している。国際公開第95/18621号は、6アルファ,9アルファ−フルオロ−11ベータ、17−ジヒドロキシ−16アルファ−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3−オン−17−カルボン酸および関連化合物を含むステロイドを開示している。この明細書によれば、国際公開第95/18621号に開示のステロイドは、血管新生抑制活性および低減したグルココルチコイド活性を有する。国際公開第95/18621号(の実施例23)に例示されている1種のこのような化合物は、以下の構造を有する:
A環修飾ステロイド誘導体も、当分野において公知である。例えば、AIi、Amjadら、「Novel N−Aryl pyrazolo[3,2−c]−Based Ligands for the Glucocorticoid Receptor:Receptor Binding and In vivo Activity」、J.Med.Chem.、47巻、2441〜2452頁(2003年11月20日)。S.L.Steelman、「16−Methylated Steroids.IV.6,16alpha−Dimethyl−delta−hydrocortsone and related compounds」、Merck Institute for Therapeutic Research、11月30日、1962年。Steelmanら、「Synthesis and structure of steroidal 4−pregneno[3,2−c]pyrazoles.A novel class of potent antiinflammatory steroids」11月30日、1062年。Clintonら、「Steroidal[3,2−c]pyrazoles」、Sterling−Winthrop Research Institute、2月10日、1959年。米国特許第3,223,701号;ベルギー国特許第633906号;英国特許第1044304号(A);米国特許第3067193号(A);米国特許第3148183号(A);米国特許第3148183号(A);および国際公開第2009044200号(A1)参照。グルココルチコイド受容体アゴニストについての当分野における必要性は残存している。本発明は、この必要性に対処する。
Barnes、P.「Corticosteroids:The drugs to beat」European Journal of Pharmacology 2006年、533巻、2〜14頁
S.Wuら、Ann.Chim.Acta、268巻、255〜260頁(1992年)
AIi、Amjadら、「Novel N−Aryl pyrazolo[3,2−c]−Based Ligands for the Glucocorticoid Receptor:Receptor Binding and In vivo Activity」、J.Med.Chem.、47巻、2441〜2452頁(2003年11月20日)
S.L.Steelman、「16−Methylated Steroids.IV.6,16alpha−Dimethyl−delta−hydrocortsone and related compounds」、Merck Institute for Therapeutic Research、11月30日、1962年
Steelmanら、「Synthesis and structure of steroidal 4−pregneno[3,2−c]pyrazoles.A novel class of potent antiinflammatory steroids」11月30日、1062年
Clintonら、「Steroidal[3,2−c]pyrazoles」、Sterling−Winthrop Research Institute、2月10日、1959年
本発明は、良好な薬理学的(例えばグルココルチコイド)活性を示す本明細書に記載の新規なステロイド化合物を提供する。このような化合物は、本明細書において、「本発明の(1種以上の)化合物」と称することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、所望の薬理学的活性、例えば抗炎症活性および抗アレルギー活性を示す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、所望の薬理学的活性、例えば抗炎症活性および抗アレルギー活性ならびに典型的には標準的な長期ステロイド治療に伴う副作用活性の低減を示す。典型的には標準的な長期ステロイド治療に伴うこのような副作用活性は、炭水化物代謝の妨害、不適切なカルシウム吸収、内因性コルチコステロイドの抑制および/または下垂体、副腎皮質および/または胸腺の機能の抑制を含む。
本発明の化合物の種々の実施形態のそれぞれにおいて、全ての可変部は、特に記載のない限り互いに独立して選択される。
に示される一般構造を有し、この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を含み:
式中、環Aは、1から2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択され;
zにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し;
Lは、
式中、環Aは、1から2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択され;
zにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し;
Lは、
からなる群から選択される二価部分であり、Gは、NまたはCHであり、nは、0から2の整数であり、但し、nが0である場合、GがCHであることを条件とし、
または、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2−S−CH2−C(O)−NH−、−CH2−OC(O)−NH−、−CH2S(O)−、−CH2S(O)2−、−NR11−、−N(R11)−C(O)−、−N(R11)−S(O)−、−N(R11)−S(O)2−、−NR11O−、−CH2N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)−、−CH2−N(R11)−C(O)−N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)O−、−CH2N(R11)C(=NH)NR11−、−CH2−N(R11)−S(O)−および−CH2−N(R11)−S(O)2−からなる群から選択される二価部分であり、
R1は、−CN、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R1の各前記ヘテロ環含有部分およびR1の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R1基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−C(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11)2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R1基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
R1の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されており;
R2は、−OR8からなる群から選択され;
R3は、H、−OHおよびアルキルからなる群から選択され;
またはR2およびR3は、一緒になって式2:
または、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2−S−CH2−C(O)−NH−、−CH2−OC(O)−NH−、−CH2S(O)−、−CH2S(O)2−、−NR11−、−N(R11)−C(O)−、−N(R11)−S(O)−、−N(R11)−S(O)2−、−NR11O−、−CH2N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)−、−CH2−N(R11)−C(O)−N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)O−、−CH2N(R11)C(=NH)NR11−、−CH2−N(R11)−S(O)−および−CH2−N(R11)−S(O)2−からなる群から選択される二価部分であり、
R1は、−CN、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R1の各前記ヘテロ環含有部分およびR1の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R1基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−C(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11)2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R1基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
R1の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されており;
R2は、−OR8からなる群から選択され;
R3は、H、−OHおよびアルキルからなる群から選択され;
またはR2およびR3は、一緒になって式2:
の部分を形成しており、
XおよびYは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
XおよびYの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており、
または式2のXおよびYは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により場合により置換されており、
またはR2およびR3は、一緒になって式3:
XおよびYは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
XおよびYの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており、
または式2のXおよびYは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により場合により置換されており、
またはR2およびR3は、一緒になって式3:
の部分を形成しており;
R4は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から4個の基により置換されており;
各R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している2個の基R7は、3から7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R9および−C(O)NHR9からなる群から選択され;
各R9は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)および−CNからなる独立して選択される1から4個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各R10は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
R4は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から4個の基により置換されており;
各R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している2個の基R7は、3から7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R9および−C(O)NHR9からなる群から選択され;
各R9は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)および−CNからなる独立して選択される1から4個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各R10は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物および/またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体の少なくとも1種の治療有効量ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬配合物または組成物も提供される。別の実施形態において、本発明による化合物(および/またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体)の少なくとも1種の治療有効量ならびに薬学的に許容可能な担体を1種以上の追加の活性成分と一緒に含む医薬配合物または組成物も企図される。
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者に本発明の少なくとも1種の化合物または組成物を投与することを含む、炎症性疾患および病態を治療する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の解離ステロイド化合物を炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者において炎症性疾患および病態を治療するにあたり、抗炎症特性を全身的副作用から解離させる方法を提供する。
本明細書に使用される用語は、これらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、これらの各出現時において独立している。このことにかかわらず、特に記載する場合を除き、明細書および特許請求の範囲を通じて以下の定義が適用される。同一構造を説明するために化学的名称、通称および化学構造を交換可能に使用することができる。これらの定義は、特に記載のない限り、用語をこれ自体で使用するか、他の用語と組み合わせて使用するかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
当業者に理解されるとおり、ステロイド性化合物の立体配置を示すための規則が開発されている。本開示はこのような規則に従う。したがって、例えばステロイド核のC8、C14、10−CH3および18−CH3位は、本明細書に
本明細書に記載のとおり、可変部「−L−」(または「L」)は、本発明の化合物を示す種々の包括的な式中に存在する場合、二価部分として示される。Lの定義内の種々の部分は、本明細書および特許請求の範囲を通じて、記載のとおり左側から右側へ読むべきであるため、Lの最も左側の結合の結合点が化合物の残部に対する結合点であり、記載されているLの最も右側の結合の結合点がR1であると理解されることを理解されたい。したがって、非限定的な例として、−L−が−CH2−S−として記載される場合、−L−の結合点は、以下のとおり:「分子の残部」−CH2−S−R1であると理解される。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約1から約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1から約12個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1から約6個の炭素原子を含有する。分枝鎖は、1個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中に約1から約6個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい1個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、本明細書に記載のとおりであり、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。
「ハロアルキル」は、アルキル上の1個以上の水素原子が上記定義のハロ基により置き換えられている上記定義のアルキルを意味する。
「ヘテロアルキル」は、分子の残部の結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する、同一であっても異なっていてもよい1個以上のヘテロ原子により置き換えられている1個以上の炭素原子、例えば1、2または3個の炭素原子を有する、上記定義のアルキル部分を意味する。好適なこのようなヘテロ原子は、O、SおよびNを含む。非限定的な例は、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、3−ヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチルおよび2−ジメチルアミノエチル等を含む。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約2から約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2から約12個の炭素原子を有し;より好ましくは鎖中に約2から約6個の炭素原子を有する。分枝鎖は、1個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中の約2から約6個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい1個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−S(アルキル)からなる群から独立して選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。より一般には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に対する接尾辞「エン」は、二価部分を指し、例えば−CH2CH2−はエチレンであり、
はパラ−フェニレンである。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約2から約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2から約12個の炭素原子を有し;より好ましくは鎖中に約2から約4個の炭素原子を有する。分枝鎖は、1個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中の約2から約6個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい1個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
「アルケニレン」は、上記定義のアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例は、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−および−CH=CHCH2−を含む。
「アリール」は、約6から約14個の炭素原子、好ましくは約6から約10個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の1個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」は、環原子の1個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約5から約14個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5から約6個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の1個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹名称(root name)の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN−オキシドに場合により酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記定義のアリールに縮合している上記定義のヘテロアリールを含むこともできる。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N置換ピリドンを含む)、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も指す。
「シクロアルキル」は、約3から約10個の炭素原子、好ましくは約5から約10個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5から約7個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の1個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例は、以下のもの:
を含む。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する、約3から約10個の炭素原子、好ましくは約5から約10個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5から約7個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の1個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−1,3−ジエニル等を含む。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルおよびシクロアルキルについて上述されている例の不飽和部分である。
「ヘテロシクロアルキル」(または「ヘテロシクリル」)は、環系中の原子の1個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約3から約10個の環原子、好ましくは約5個から約10個の環原子を含む非芳香族飽和単環系または多環系を意味する。環系中に存在する酸素および/または硫黄原子は隣接しない。好ましいヘテロシクリルは、約5から約6個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−NHが、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)および−N(Tos)基等として保護された形で存在してよく;このような保護物も本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の1個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合により酸化されていてよい。したがって、「オキシド」という用語は、これが本明細書に記載の一般構造中の可変部の定義に現れる場合、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、=Oが同一の炭素原子上の2個の利用可能な水素と置き換わっている環も含む(すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む)。このような=O基は、本明細書において「オキソ」と称することができる。このような部分の例は、ピロリドンである:
「ヘテロシクロアルケニル」(または「ヘテロシクレニル」)は、環系中の原子の1個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、約3から約10個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。環系中に存在する酸素および/または硫黄原子は隣接しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5から約6個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくともの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、1個以上の環系置換基により場合により置換されていてよく、「環系置換基」は上記定義のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合により酸化されていてよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ「2.2.1」ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクレニル」は、=Oが同一の炭素原子上の2個の利用可能な水素と置き換わっている環も含む(すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む)。このような部分の例はピロリジノンである:
本発明のヘテロ原子含有環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないことおよび別のヘテロ原子に隣接する炭素上にNまたはS基が存在しないことに留意されたい。したがって、例えば、環:
中には、2および5と表示される炭素に直接結合している−OHが存在しない。
等は、本発明のある実施形態において同等であると見なされることにも留意されたい。
「アリールシクロアルキル」(または「アリール縮合シクロアルキル」)は、本明細書に定義の縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールが(「ベンゾ縮合」と称することができる)フェニルであり、シクロアルキルが約5から約6個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載のとおり場合により置換されていてよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例は、インダニル(ベンゾ縮合シクロアルキル)および1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等を含む。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
「アリールヘテロシクロアルキル」(または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」)は、本明細書に定義の縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールが(「ベンゾ縮合」と称することができる)フェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約5から約6個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合により置換されており、かつ/または本明細書に記載のオキシドまたはオキソを含有することができる。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、
を含む。
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
「アリール縮合アリール−」、「アリール縮合シクロアルキル−」、「アリール縮合シクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルキル縮合アリール−」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルケニル縮合アリール−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロアリール縮合アリール−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−」という用語は、同様に、上記のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基の組合せにより表されることも理解される。あらゆるこのような基は、非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり任意の利用可能な位置において1個以上の環系置換基により置換されていてよい。「−」により示すことができる親部分への結合点は、非縮合部分に対するものである。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記のとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを介する。この用語(および同様の用語)を「アリールアルキル−」と記載して親部分への結合点を示すことができる。
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部分に結合している本明細書に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル等を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、非置換であってよく、かつ/または本明細書に記載のとおり置換されていてよい。
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル等は、アルキル基を介して親部分に結合しているアリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基等を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、非置換であってよく、かつ/または本明細書に記載のとおり置換されていてよい。
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記のとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および2から7個の炭素原子を含む3から7員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換されていてよく、但し、環酸素に隣接する置換基がハロを含まず、または置換基が酸素、窒素もしくは硫黄原子を介して環に結合していることを条件とする。
「シクロアルキルアルキル」は、(上記定義の)アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピル等を含む。
「シクロアルケニルアルキル」は、(上記定義の)アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
「ヘテロアリールアルキル」は、(上記定義の)アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、2−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
「ヘテロシクリルアルキル」(または「ヘテロシクロアルキルアルキル」)は、(上記定義の)アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
「ヘテロシクレニルアルキル」は、(上記定義の)アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記のとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルを含む。
「シアノアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりであるCN−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定的な例は、シアノメチルおよび2−シアノエチルを含む。
「アシル」は、種々の基が上記のとおりであるH−C(O)−、アルキル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
「アロイル」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび1−ナフトイルを含む。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−O−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルオキシアルキル」は、本明細書に定義のアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−O−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」(または「アリールアルキルオキシ」)は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−O−基(アリールアルキル−O−基)を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約3から約6個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、1個以上のR27置換基により場合により置換されていてよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約3から約6個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、1個以上のR27置換基により場合により置換されていてよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−S−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを意味する。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アリールチオ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−S−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−S−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオを含む。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例は、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[2.4]ヘプタン等を含む。親部分が、であるスピロシクロアルキルの非限定的な例。縮合環系に結合しているアルキル部分(例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル中−のアルキル部分)は、スピロシクロアルキルまたは本明細書に記載の他の基により場合により置換されていてよい。非限定的なスピロシクロアルキル基は、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルを含む。
「置換されている」という用語は、既存の状況下における指定の原子の通常の原子価を超過せず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定原子上の1個以上の水素が指定の群からの選択物により置き換えられていることを意味する。置換基および/または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ認容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の程度への単離および有効な治療剤への形成に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
「場合により置換されている」という用語は、規定の基、ラジカルまたは部分による任意選択の置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリール縮合シクロアルキルアルキル−部分等上での置換は、任意の環部分および/または基のアルキル部分上での置換を含む。
例えば−N(R7)2におけるR7のように基に可変部が1回超現れる場合、または可変部が式(I)などの本明細書に提示される構造に1回超現れる場合、可変部は同一であっても異なっていてもよい。
「本発明の(1種以上の)化合物」(または「本発明による(1種以上の)化合物」)は、個々に、かつ/または集約的に、一般式(I)〜(VI)および(VIII)に包含される本発明による化合物ならびにこれらに記載される種々の実施形態またはこれらに包含される個々の化合物を指す。
化合物中の部分(例えば、置換基、基または環)の数に関して、特に記載のない限り、「1個以上」および「少なくとも1個」という語句は、化学的に認容される限りの部分が存在してよく、このような部分の最大数の決定が当業者の知識の範囲内に十分におさまることを意味する。組成物および「本発明の、例えば式(I)の少なくとも1種の化合物」の使用を含む方法に関して、本発明の、例えば式(I)の1から3種の化合物を同時に投与することができる。
本発明の化合物は、1個以上の環系置換基を有する1個以上の環を含有することができる。「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わっている芳香族または非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ本明細書に記載のとおりであり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−および−SO2NY1Y2からなる群から独立して選択され、Y1およびY2は、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の2個の隣接炭素原子上の2個の利用可能な水素(各炭素上の1個のH)と同時に置き換わっている単一部分を意味することもできる。このような部分の例は、環、例えばヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環である。追加の非限定的な例は、例えば、
等の部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH3)2−等を含む。
本明細書において使用されるとおり、「組成物」という用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物および規定の量の規定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
中の各波線は、本明細書に記載の核構造への結合点を示す。
等の中へ描かれた線は、示された線(結合)が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合していてよいことを示す。
として定義される。
本明細書において、複数の酸素および/または硫黄原子が環系中に存在する場合、前記環系中に存在する酸素および/または硫黄はいずれも隣接し得ない。
全ての原子価要件が満たされる限り、本発明の化合物の炭素原子は1から3個のケイ素原子により置き換えられてよいことを注記する。
化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、合成プロセス(例えば反応混合物)もしくは天然源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、本明細書に記載の、または当業者に周知の標準的な分析技術により特性決定することが可能であるほど十分な純度で、本明細書に記載の、または当業者に周知の1種以上の精製プロセス(例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶等)から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における、原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすための十分な数の(1個以上の)水素原子を有するものと想定されることにも留意されたい。
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、このことは、基が、化合物を反応に供した場合の保護部位における不所望の副反応を防ぐための修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により認識され、標準的な教本、例えばT.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991年)、Wiley、New Yorkを参照することにより認識される。
本明細書において使用されるとおり、「組成物」という用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物および規定の量の規定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書においては、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図される。プロドラッグの説明は、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987年)the A.C.S.Symposium Seriesの14巻ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、(1987年)Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換して本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物(例えば薬物前駆体)を意味する。この転換は、例えば血液、胃腸管または肺内での加水分解を介する(例えば代謝または化学的プロセスによる)種々の機序により起こり得る。プロドラッグの使用の説明は、T.HiguchiおよびW.Stella、「Prodrugs as Novel Delivery Systems」、the A.C.S.Symposium Seriesの14巻ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 1987年により提供されている。
例えば、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、基、例えば(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキル等により置き換えることにより形成されたエステルを含むことができる。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル(各α−アミノアシル基は、天然に生じるL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により得られるラジカル)から独立して選択される)等により置き換えることにより形成することができる。
本発明の化合物は、C−11位にヒドロキシル基を含有する。本発明の化合物のいずれかの11−ケトプロドラッグを、C−11ヒドロキシからの出発核成分を対応するC−11ケト化合物に変換し、次いで本明細書に記載の手順に従うことにより得ることができる。本発明の化合物のプロドラッグの例を以下の表5に示す。
本発明の化合物がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基、例えばR−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル(RおよびR’は、それぞれ独立に(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである)、−C(OH)C(O)OY1(Y1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである)、−C(OY2)Y3(Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は、(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y4)Y5(Y4は、Hまたはメチルであり、Y5は、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノである)、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イル等により置き換えることにより形成することができる。
本発明の1種以上の化合物は、非溶媒和の形態および薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和の形態で存在することができ、本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば1種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の1種以上の化合物を場合により溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical Sci.、93(3)巻、601〜611頁(2004年)は、酢酸エチル中および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPS PharmSciTech.、5(1)巻、記事12(2004年);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603〜604頁(2001年)に記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明による化合物を所望の量の所望の溶媒(有機物もしくは水またはこれらの混合物)中に室温より高い温度において溶解させ、結晶を形成するのに十分な速度において溶液を冷却し、次いで結晶を標準的な方法により単離することを含む。分析技術、例えばI.R.分光分析法等により、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を確認する。
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、こうして所望の治療、改善、阻害または予防効果をもたらすにあたり有効な本発明の化合物または組成物の量の説明を意味する。
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における本発明の化合物の言及は、特に記載のない限り、この塩の言及を含むものと理解される。本明細書において用いられる「(1種以上の)塩」という用語は、無機および/または有機酸を用いて形成された酸塩ならびに無機および/または有機塩基を用いて形成された塩基塩を示す。さらに、本発明の化合物が、塩基部分、例えば、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールおよび酸部分、例えば、限定されるものではないが、カルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成されてよく、本明細書に使用される「(1種以上の)塩」という用語内に含まれる。薬学的に許容可能な(すなわち無毒性の生理学的に許容可能な)塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば本発明の化合物を当量等の量の酸または塩基と、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中で、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥することにより形成することができる。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩(トシレートとして公知である)等を含む。さらに、塩基医薬組成物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に見なされている酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002年)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977年)、66(1)巻、1〜19頁;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986年)、33巻、201〜217頁;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration、Washington,D.C.のウェブサイト)に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基(例えば有機アミン)、例えばジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシン等との塩を含む。塩基窒素含有基は、薬剤、例えば低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル)およびアラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)等により四級化することができる。
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であるものとし、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると見なされる。
本化合物の薬学的に許容可能なエステルは、以下のグループを含む:(1)エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル(例えばアセチル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェノキシメチル)、アリール(例えばハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシまたはアミノにより場合により置換されているフェニル等)から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル;(2)スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル(例えばメタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えばL−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルおよび(5)モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えばC1〜20アルコールもしくはこの反応性誘導体または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによりさらにエステル化することができる。
本発明の化合物ならびにこの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、これらの互変異性体形態で(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在することができる。全てのこのような互変異性体形態は、本明細書において本発明の一部と企図される。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体形態およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物を、これらの物理化学的差異に基づき、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化等によりこれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物(キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物)との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば加水分解)することにより鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であってよく、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、全てのこのような互変異性体形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体等)(該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む)、例えば(不斉炭素の不存在下でも存在することができる)鏡像異性体形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在することができるものは、位置異性体(例えば4−ピリジルおよび3−ピリジル等)と同様に本発明の範囲内であると企図される。(例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。)。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendaationsにより定義されているSまたはR配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
本発明はまた、1個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いては本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。
本発明のある同位体標識化合物(例えば、3Hおよび14Cにより標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体が、これらの容易な調製および検出性のために特に好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素(すなわち2H)による置換は、より高度な代謝安定性から得られるある治療上の利点(例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の低減)をもたらすことができるため、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下のスキームおよび/または実施例に開示されているものと類似の以下の手順に従うことにより調製することができる。
本発明の化合物ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
「医薬組成物」という用語は、例えば任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、1種超の(例えば2種以上の)医薬活性剤、例えば本発明の化合物および本明細書に記載の追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤等から構成されるバルク組成物および個々の投与単位の両方も包含するものとする。バルク組成物およびそれぞれの個々の投与単位は、一定量の前記「1種超の医薬活性剤」を含有することができる。バルク組成物は、依然として個々の投与単位に形成されていない材料である。例示的な投与単位は、経口投与単位、例えば錠剤、丸剤、エアゾール剤および吸入に好適な他の形態等である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与も包含するものとする。
(「一実施形態において」として、または「別の実施形態において」として、または「他の実施形態において」等として記載される)以下の実施形態は、互いに独立しており;異なるこのような実施形態を独立に選択し、種々の組合せにおいて組み合わせることができる。このような組合せは、本発明の一部と見なされるべきである。
以下に示される全ての実施形態において、1個超の可変部についての部分が同一の実施形態について列記されている場合、各可変部が互いに独立に選択されているものと見なされるべきである。
本明細書に記載の種々の実施形態において、特に記載のない限り、各式に関して明確に定義されていない一般式のそれぞれの可変部は、これらが指す式に定義のとおりである。
一実施形態において、本発明の化合物は、上記式(I)に示される一般構造を有し、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体を含む。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、1個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から選択される。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、1個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はNである。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、1個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はOである。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、1個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はSである。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択される。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、2個の窒素原子を含有する5員ヘテロアリール環である。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、一方の前記環ヘテロ原子はNであり、他方の前記環ヘテロ原子はOである。
一実施形態において、式(I)において、環Aは、2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、一方の前記環ヘテロ原子はNであり、他方の前記環ヘテロ原子はSである。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A1)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A1)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A2)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A2)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A2.1)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A2.1)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R21およびR22の一方は水素であり、他方はC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R21およびR22の一方は水素であり、他方はC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A2.2)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A2.2)において、zは二重結合である。
一実施形態において、式(II−A2.2)において、R21およびR22の一方は水素であり、他方はメチルおよび−CF3からなる群から選択される。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A2.3)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A2.3)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A3)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A3)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、nは、0または1であり;
zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、nは、0または1であり;
zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−A4)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−A4)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−B)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−B)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(II−C)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(II−C)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(III)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(III)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
L、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
一実施形態において、式(IV)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(IV)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から4個の置換基により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から4個の置換基により置換されており;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
からなる群から選択される。
一実施形態において、式(V)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(V)において、zは二重結合である。
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体を含み:
式中、R1は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の基により場合により置換されているシクロアルキルであり;
Zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
式中、R1は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の基により場合により置換されているシクロアルキルであり;
Zは、任意選択の単結合または二重結合を表し;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、式(I)に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
からなる群から選択される。
一実施形態において、式(VI)において、zは単結合である。
一実施形態において、式(VI)において、zは二重結合である。
からなる群から二価部分であり、Gは、NまたはCHであり、nは、0から2の整数であり、但し、nが0である場合、GはCHであることを条件とする。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて、Lは、−S−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2−S−CH2−C(O)−NH−、−CH2O−、−CH2−OC(O)−NH−、−CH2S(O)−、−CH2S(O)2−、−NR11−、−N(R11)−C(O)−、−N(R11)−S(O)−、−N(R11)−S(O)2−、−NR11O−、−CH2N(R11)−、−CH2−N(R11)C(O)−、−CH2−N(R11)−C(O)−N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)O−、−CH2−N(R11)−OC(O)−、−CH2N(R11)C(=NH)NR11−、−CH2−N(R11)−S(O)−および−CH2−N(R11)−S(O)2−からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−および−NR11−からなる群から選択される二価部分である。
−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−および−NR11−からなる群から選択される二価部分である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−CH2S−である。
−L−は、−CH2S−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−S−である。
−L−は、−S−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−CH2−である。
−L−は、−CH2−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−OCH2−である。
−L−は、−OCH2−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−CH2O−である。
−L−は、−CH2O−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−SCH2−である。
−L−は、−SCH2−である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−NR11−であり、R11は、Hである。
−L−は、−NR11−であり、R11は、Hである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−NR11−であり、R11は、アルキルである。
−L−は、−NR11−であり、R11は、アルキルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(III)および(IV)のそれぞれにおいて:
−L−は、−NR11−であり、R11は、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
−L−は、−NR11−であり、R11は、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、−CN、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1は、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニル、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリール−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリール−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリール−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R1の各前記ヘテロ環含有部分およびR1の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R1基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−C(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11)2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R1基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されている。
R1は、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニル、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリール−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリール−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリール−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R1の各前記ヘテロ環含有部分およびR1の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R1基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−C(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11)2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R1基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はアルキルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)アルキルである場合、低級アルキルを含む。低級アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(直鎖または分枝鎖)、ヘキシル(直鎖または分枝鎖)、オクチル(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はアルキニルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)アルキニルである場合、低級アルキニルを含む。低級アルキルの非限定的な例は、エチニル、プロピニル(直鎖または分枝鎖)、ブチニル(直鎖または分枝鎖)、ペンチニル(直鎖または分枝鎖)、ヘキシニル(直鎖または分枝鎖)、オクチニル(直鎖または分枝鎖)等を含む。1種のこのような非限定的な実施形態において、R1は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はアリールである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)アリールである場合、フェニルおよびナフチルを含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はアリールアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)アリールアルキル−である場合、アリールアルキル−のアリール部分がフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)前記アリールアルキル−のアルキル部分が二価低級アルキルからなる群から選択されるこれらの部分を含む。二価低級アルキルの非限定的な例は、−メチル−、−エチル−、−プロピル−(n−プロピルおよびi−プロピル)、−ブチル−(n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、−ペンチル−(直鎖または分枝鎖)、−ヘキシル−(直鎖または分枝鎖)、−オクチル−(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロアリールである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。前記R1基の−L−への結合点は、環炭素または環ヘテロ原子上の任意の利用可能な水素原子の置き換えによる。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロアリールアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロアリールアルキル−である場合、前記ヘテロアリールアルキル−のヘテロアリール部分が本明細書に記載のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R1の−L−への結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はシクロアルキルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルキル−である場合、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はシクロアルキルアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルキルアルキル−である場合、前記シクロアルキルアルキル−のシクロアルキル部分が本明細書に記載のシクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R1の−L−への結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はシクロアルケニルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルケニル−である場合、以下のいずれか:シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の不飽和型を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、以下のいずれか:1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等の不飽和型を含む。シクロアルケニルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はシクロアルケニルアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルケニルアルキル−である場合、前記シクロアルケニルアルキル−のシクロアルケニル部分が本明細書に記載のシクロアルケニル基から選択され、前記シクロアルケニルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R1の−L−への結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロシクロアルキルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルキル−である場合、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンおよびオキシドならびにこれらのoo−置換型を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロシクロアルキルアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルキルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−のヘテロシクロアルキル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R1の−L−への結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロシクロアルケニルである。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルケニル−である場合、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等およびこれらのオキシドまたはこれらのオキソ置換型を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はヘテロシクロアルケニルアルキル−である。R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルケニルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルケニルアルキル−のヘテロシクロアルケニル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルケニル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R1の−L−への結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル部分(これらの非限定的な例は、上記のとおりである)が、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルアルキル−(これらの部分の非限定的な例は、上記のとおりである)からなる群から選択される別の部分に縮合している多環式部分を含む。このような部分において、R1の結合点は、「−」により示される。
を含む。
R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアリール縮合5から6員ヘテロアリールである場合、
を含む。
R1の非限定的な例は、R1が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアリール縮合アリールである場合、
を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1は、
R1は、
からなる群から選択され、
各前記基R1は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−N(R11)2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1から3個の基により置換されている。
各前記基R1は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−N(R11)2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1から3個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1は、−CNおよびアルキニルからなる群から選択される。
R1は、−CNおよびアルキニルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1は、
R1は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1は、
R1は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1から2個の置換基により場合により置換されている。
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1から2個の置換基により場合により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択される1から2個の置換基により場合により置換されている。
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択される1から2個の置換基により場合により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロアルキルからなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されている。
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロアルキルからなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されている。
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
の部分である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
の部分である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
R1の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、3から7員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、4から6員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロアリールアルキル−、3から7員シクロアルキルアルキル−、3から7員シクロアルケニルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および4から6員ヘテロアリール縮合4から6員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式:
の部分であり、R21およびR22の一方は水素であり、他方は、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、R21およびR22の一方は水素であり、他方は、メチルおよび−CF3からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は非置換である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、1から4個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、1から3個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、1から2個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、1個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)のそれぞれにおいて:R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−N(R11)2、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されているアリールアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHであり;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はHであり;R5はHである。他のこのような実施形態において、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHであり;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はハロであり;R5はハロである。他のこのような実施形態において、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHであり;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はアルキルであり;R5はアルキルである。他のこのような実施形態において、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHであり;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はハロであり;R5はアルキルである。他のこのような実施形態において、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OHであり;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はアルキルであり;R5はハロである。他のこのような実施形態において、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、−OHおよび−OC(O)R9からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は非置換である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、1から3個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、1から2個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、1個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、非置換であり、または置換されているヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、非置換であり、または置換されているヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R9は、非置換であり、または置換されているヘテロアリールである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
であり、Jは、O、SおよびNまたはこれらのオキシドからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
であり、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2、CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されている。他の実施形態において、R2は
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はHであり;R5はHである。他の実施形態において、R2は、
であり、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI):):のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はハロであり;R5はハロである。他のこのような実施形態において、R2は、
であり;R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はアルキルであり;R5はアルキルである。他のこのような実施形態において、R2は、
であり;R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はハロであり;R5はアルキルである。他のこのような実施形態において、R2は、
であり;R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;R3は、Hおよびメチルからなる群から選択され;R4はアルキルであり;R5はハロである。他のこのような実施形態において、R2は、
であり;R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
からなる群から選択される部分であり、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
であり、R3はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は、
であり、R3はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3は、水素、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3は、水素およびメチルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3は水素である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3はヒドロキシである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3はアルキルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3はエチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R3は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OR8であり、R8は水素であり、R3はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2は−OR8であり、R8は水素であり、R3は水素である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式2:
の部分を形成しており、
XおよびYは、それぞれアルキルである。他のこのような実施形態において、XおよびYは、それぞれメチルである。別のこのような実施形態において、XおよびYは、それぞれエチルである。別のこのような実施形態において、Xはメチルであり、Yはエチルである。別のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、メチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、エチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、直鎖または分枝鎖プロピルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、直鎖または分枝鎖ブチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、ハロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、シクロプロピルからなる群から選択される。
XおよびYは、それぞれアルキルである。他のこのような実施形態において、XおよびYは、それぞれメチルである。別のこのような実施形態において、XおよびYは、それぞれエチルである。別のこのような実施形態において、Xはメチルであり、Yはエチルである。別のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、メチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、エチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、直鎖または分枝鎖プロピルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、直鎖または分枝鎖ブチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、ハロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Xは水素であり、Yは、シクロプロピルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式:
の部分を形成している。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式:
の部分を形成している。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式:
の部分を形成している。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって
からなる群から選択される部分を形成しており、前記シクロアルキル環は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式:
の部分を形成しており、前記部分のフェニル基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R2およびR3は、一緒になって式3:
の部分を形成している。
他のこのような実施形態において、R10はHである。他のこのような実施形態において、R10はアルキルである。別のこのような実施形態において、R10はメチルである。他のこのような実施形態において、R10はエチルである。他のこのような実施形態において、R10は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はフルオロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はクロロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5はエチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5はハロゲンである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5はフルオロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R5はクロロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5は水素である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はハロゲンである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はフルオロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はクロロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はアルキルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5はエチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は水素であり、R5は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5は水素である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5はハロゲンである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はフルオロであり、R5はフルオロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はクロロであり、R5はクロロである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5はアルキルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5はエチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4はハロゲンであり、R5は直鎖または分枝鎖プロピルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:R4は、フルオロまたはクロロであり、R5はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から3個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から3個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から2個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から2個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、5から6員ヘテロアリール、ベンゾ縮合5から6員ヘテロアリール、ベンゾ縮合5から6員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合5から6員ヘテロアリールアルキル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、5から6員ヘテロアリール、ベンゾ縮合5から6員ヘテロアリール、ベンゾ縮合5から6員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合5から6員ヘテロアリールアルキル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個の基により置換されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)アルキルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)アルキルである場合、低級アルキルを含む。(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)低級アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(直鎖または分枝鎖)、ヘキシル(直鎖または分枝鎖)、オクチル(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)−アルキル−CNおよび−アルキル−OHからなる群から選択される。前記(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)−アルキル−CNおよび−アルキル−OHのアルキル部分の非限定的な例は、含む。低級アルキルの非限定的な例は、上記のとおりメチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(直鎖または分枝鎖)、ヘキシル(直鎖または分枝鎖)、オクチル(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されていている)アルコキシである。前記(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)アルコキシのアルキル部分の非限定的な例は、上記のとおりメチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(直鎖または分枝鎖)、ヘキシル(直鎖または分枝鎖)、オクチル(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)ヘテロアルキルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアルキルである場合、エーテルおよびチオエーテルならびに本明細書に記載の他のヘテロアルキル基を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)−O−ヘテロアルキルである。前記−O−ヘテロアルキルのヘテロアルキル部分の非限定的な例は、上記ヘテロアルキル基を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)ハロアルキルである。前記(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)ハロアルキル基の非限定的な例は、アルキル基の1個以上の利用可能な水素原子が1個以上のハロゲン基によりそれぞれ置き換えられている上記アルキル基を含む。R6の追加の非限定的な例は、R6がハロアルキルである場合、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CF3、−CHFCF3、−CF2CF3、−CH2CHF2、−CHFCH2F、−CF2CF3等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)アリールである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)アリールである場合、フェニルおよびナフチルを含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、(非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている)アリールアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)アリールアルキル−である場合、前記アリールアルキル−のアリール部分がフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、前記(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)アリールアルキル−のアルキル部分が二価低級アルキルからなる群から選択される部分を含む。二価低級アルキルの非限定的な例は、上記のとおりメチレン−、−エチレン−、−プロピレン−(直鎖または分枝鎖)、−ブチレン−(直鎖または分枝鎖)、−ペンチレン−(直鎖または分枝鎖)、−ヘキシレン−(直鎖または分枝鎖)、−オクチレン−(直鎖または分枝鎖)等を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6は、ヘテロアリールである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。前記R1基の−L−への結合点は、環炭素または環ヘテロ原子上の任意の利用可能な水素原子の置き換えによる。
他のこのような実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はヘテロアリールアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロアリールアルキル−である場合、前記ヘテロアリールアルキル−のヘテロアリール部分が本明細書に記載のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R6の環Aへの結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はシクロアルキルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルキル−である場合、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はシクロアルキルアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルキルアルキル−である場合、前記シクロアルキルアルキル−のシクロアルキル部分が本明細書に記載のシクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R6の環Aへの結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はシクロアルケニルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルケニル−である場合、以下のいずれか:シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の不飽和型を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、以下のいずれか:1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等の不飽和型を含む。シクロアルケニルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はシクロアルケニルアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)シクロアルケニルアルキル−である場合、前記シクロアルケニルアルキル−のシクロアルケニル部分が本明細書に記載のシクロアルケニル基から選択され、前記シクロアルケニルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R6の環Aへの結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はヘテロシクロアルキルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルキル−である場合、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンおよびオキシドならびにこれらのoo−置換型を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はヘテロシクロアルキルアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルキルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−のヘテロシクロアルキル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R6の環Aへの結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はヘテロシクロアルケニルである。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルケニル−である場合、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等およびこれらのオキシドまたはこれらのオキソ−置換型を含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はヘテロシクロアルケニルアルキル−である。R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい)ヘテロシクロアルケニルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルケニルアルキル−のヘテロシクロアルケニル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルケニル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記R6の環Aへの結合点は、アルキル−基を介する。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて、R6はアリール(例えば、ベンゾ)、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル部分(これらの部分のそれぞれは、非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい)(これらの多環式部分の非限定的な例は、上記のとおりである)が、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルアルキル−(これらの部分の非限定的な例は、上記のとおりである)からなる群から選択される別の部分に縮合している多環式部分を含む。このような部分において、R6の環Aへの結合点は、「−」により示される。
R6の非限定的な例は、R6は、(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ベンゾ縮合5から6員ヘテロアリールである場合、
を含む。
R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアリール縮合5から6員ヘテロアリールである場合、
を含む。
R6の非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアリール縮合アリールである場合、
を含む。
R6のさらなる非限定的な例は、R6が(非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から選択される1個以上の基によりさらに置換されていてよい)ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、非置換フェニル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているフェニル;非置換ピリジル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているピリジル;オキサニル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているオキサニル;ならびに
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ハロアルキル、非置換フェニル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているフェニル;非置換ピリジル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているピリジル;オキサニル;ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1個の基により置換されているオキサニル;ならびに
からなる群から選択される非置換および置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基(存在する場合)は、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、H、アルキル、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
R6は、H、アルキル、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6はHである。
R6はHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は−((C1〜C6)直鎖または分枝鎖アルキル)である。
R6は−((C1〜C6)直鎖または分枝鎖アルキル)である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6はメチルである。
R6はメチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6はt−ブチルである。
R6はt−ブチルである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6はハロアルキル(直鎖または分枝鎖)である。
R6はハロアルキル(直鎖または分枝鎖)である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CNである。
R6は−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CNである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OHである。
R6は−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OHである。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
他の実施形態において、式(I)、(II−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(II−A−2.2)、(II−A−2.3)、(II−A4)、(II−B)、(II−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)のそれぞれにおいて:
R6は、
R6は、
である。
に示される一般構造を有し、この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み:
式中、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−および−NR11−からなる群から選択される二価部分であり;
R1は、
式中、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−および−NR11−からなる群から選択される二価部分であり;
R1は、
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(R7)2およびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;
R3はHであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6は、H、アルキル、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
R3はHであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6は、H、アルキル、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
からなる群から選択され;
各R7および各R11は、式(I)に定義のとおりである。
各R7および各R11は、式(I)に定義のとおりである。
本発明の化合物の非限定的な例は、以下の調製例に示される表1〜5の化合物を含み、これらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含む。
調製例
一般に、本発明の化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば以下に概説される方法により調製することができる。本調製例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機序経路および類似構造は、当業者に明らかである。
一般に、本発明の化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば以下に概説される方法により調製することができる。本調製例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機序経路および類似構造は、当業者に明らかである。
ヒドロコルチゾン1(1.5g、4.15mmol)のCH2Cl2(60mL)中懸濁液に、ホルムアルデヒド(23.7mL、水中37重量%溶液)、濃縮HCl(23.7mL)を添加した。二層系を室温において3時間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液、水、塩水により洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルプラグのショートパッドに通してフラッシュして2(主成分)および2’(副成分)の混合物2.05gを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
2および2’混合物(2.05g、5.08mmol)ならびにギ酸メチル(1.5mL、25.40mmol)のトルエン(11mL)中撹拌溶液に、60%のNaH(409mg、10.68mmol)を0℃において添加し。0℃における10分後、反応混合物を室温に加温し、3.5時間撹拌した。1NのHCl(水性)を添加し、混合物をCH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機層を1NのNaOH(×3)により抽出した。水溶液を6NのHClにより再酸性化し、続いてCH2Cl2により再抽出した。溶媒をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して3(主成分)および3’(副成分)の混合物1.7gを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
混合物3および3’(1.7g、3.93mmol)のHOAc(33mL)中撹拌溶液に、NaOAc(322.3mg、3.93mmol)および4−フルオロフェニルヒドラジン−HCl(639mg、3.93mmol)のHOAc(16mL)およびH2O(8mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温において7時間撹拌した。1NのHClを添加し、次いでCH2Cl2により抽出した。有機層をH2O(×2)、飽和NaHCO3(水性)、H2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して4(主成分)および4’(副成分)の粗製混合生成物2.05gを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
4および4’の混合物(16g、30.6mmol)のTHF(90mL)中撹拌溶液に、50%のギ酸(500mL)を添加した。反応混合物を95〜98℃に5時間加熱した。冷却後、ギ酸を真空中で蒸発させた。冷水を粗製生成物に添加し、黄色固体を沈殿させ、冷H2O(×3)により洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して4.5gの5を生じさせた。
ピラゾール7(0.76g、1.58mmol)のジクロロメタン中溶液をヒューニッヒ塩基により処理し、次いで塩化メタンスルホニルを0℃において滴加した。得られた反応混合物を室温において4〜6時間撹拌した。反応混合物を分離漏斗に取り、ジクロロメタンにより希釈し、10%のHCl、水、塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、メシレート7を良好な収率で生じさせた(0.8g、91%、M+1=559.3)。
メシレート7(50mg、0.0896mmol)、チオール(24mg、0.143mmol)および炭酸カリウム(62mg、0.449mmol)のアセトン中溶液を、80℃において6〜8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しておき、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物8(0.008g、13%、M+1=630.3)を得た。
DMAP(0.071g、.584mmol)を窒素下で塩化メチレン(3mL)中に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、塩化2−フロイル(0.007mL、0.076mmol)を滴加した。次いで、出発材料9(.045g、.073mmol)を塩化メチレン(3mL)中に溶解させ、溶液に滴加した。溶液を24時間にわたり0℃から室温にした。溶液を真空中で濃縮し、材料を、0.1%のギ酸を有する45%から90%のアセトニトリルおよび水の勾配を使用するGilson HPLC上で精製して最終化合物10[1.3mg、2%](M+1:709.82)を得た。
化合物6(0.28g、.58mmol)のTHF(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液に、NaIO4の水(2mL)中加温溶液(約50℃)を滴加した。反応混合物を室温において2時間撹拌した。残留物を濾過し、水により洗浄し、真空下で乾燥させて生成物7(0.24g、90%)を得た。
ピラゾール7(0.050g、0.107mmol)のジクロロメタン(5mL)およびDMF(1mL)中溶液に、アミン(0.017g、0.117mmol)、EDC(0.030g、0.160mmol)、HOBT(0.021g、0.160mmol)およびトリエチルアミン(0.037mL、0.267mmol)をそれぞれ添加した。溶液を55℃に22時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中0から20%のジクロロメタン中20%メタノール溶液により溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物8を白色固体として得た(8mg、12%)。
9(122mg、0.261mmol)のDMF(3.70mL)中撹拌溶液に、アミン(57.6mg、0.339mmol)、EDC(75mg、0.391mmol)、HOBT(52.8mg、0.391mmol)およびトリエチルアミン(109μL、0.783mmol)を添加した。反応混合物を室温において20時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水性)溶液中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層をH2Oおよび塩水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、EtOAc/ヘキサン(1/1)により溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物2−1(75.6mg、50%)を白色泡状物として得た。
[086152−105−29](5g、10.5mmol)の酢酸(33mL)中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン−HCl(802mg、11.5mol)および酢酸ナトリウム−3H2O(1.44g、10.6mmol)のH2O(5mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。蒸留水(150mL)を添加し、水層を酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた淡黄色泡状物12を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
12(4.5g、9.50mmol)のTHF(47mL)中撹拌溶液に、50%のギ酸(475mL)を室温において添加した。反応混合物を95℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却した。ギ酸をロータリーエバポレーターにより蒸発させ、残留物をMeOH(47mL)中に再溶解させ、1NのNaOH(約10mL)を添加した。室温において3分間撹拌した後、溶液を1NのHCl(約20mL)により酸性化し、ジクロロメタン(200mL)により希釈した。水溶液をジクロロメタン(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物を、EtOAc/ヘキサン(1/1)により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物13(1.5g、41%)を生じさせた。
13(920mg、2.37mmol)のジクロロメタン(34mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン(DIPEA、1.24mL、7.11mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、28.9mg、0.24mmol)および塩化メタンスルホニル(0.276mL、3.55mmol)を0℃において添加した。反応混合物を0℃において2時間撹拌し、次いで氷冷した1NのHCl(水性)溶液中に注いだ。水層をジクロロメタン(100mL×2)により抽出し、合わせた有機層を1NのHCl、NaHCO3、H2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた淡黄色泡状物14を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
14(107mg、0.23mmol)の無水アセトン(4mL)中撹拌溶液に、2−メルカプトベンゾチアゾール(57.3mg、0.35mmol)および無水炭酸カリウム(158mg、1.15mmol)を室温において添加した。反応混合物を70℃に18時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、得られた粗製生成物を、EtOAc/ヘキサン(1/5)により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物3−1(98mg、79%)を生じさせた。
12(1.14g、2.94mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、過ヨウ素酸(891mg、3.91mmol)中H2O(5mL)中溶液を室温において添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒(THF)を蒸発させ、粗製生成物をジクロロメタン(100mL)中に再溶解させた。水溶液をジクロロメタン(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物は、ジクロロメタン中10%のMeOHにより溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物16(0.91g、83%)を生じさせた。
16(240mg、0.64mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、125mg、0.77mmol)を室温において添加した。反応混合物を室温において4時間撹拌した。溶液を次の工程のために現場で使用した。2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン(388mg、2.56mmol)の無水THF(5mL)中撹拌懸濁液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.6mL、2.56mmol)を−78℃において滴加し、反応混合物を−78℃において1.5時間撹拌した。新たに生成した上記THF中溶液を反応混合物に−78℃においてゆっくり添加し、反応混合物を0℃に2時間加温した。反応混合物を1NのHClにより酸性化した。水層をジクロロメタン(50mL×2)により抽出し、合わせた有機層を1NのHCl、NaHCO3、H2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して4−1(0.167g、52%、[M+1]=507.3)を生じさせた。
IL−8阻害(TR)IC50/Emax(nM、阻害%):23%
H HeIa−GREルシフェラーゼ(TA)IC50/Emax(nM、阻害%):0%
一般に、式Eの化合物は、以下の手順により調製することができる:
H HeIa−GREルシフェラーゼ(TA)IC50/Emax(nM、阻害%):0%
一般に、式Eの化合物は、以下の手順により調製することができる:
9(472mg、1.01mmol)のDMF(1.6mL)中撹拌溶液に、カルボジイミダゾール(CDI、328mg、2.02mmol)を室温において添加し、反応混合物を室温において4時間撹拌した。次いで、無水NaSH(226mg、4.04mmol)を添加し、反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物を2MのHCl(水性)および氷の混合物中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、冷水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて476mg(98%)の18を生じさせた。
工程1:18(48.8mg、0.10mmol)の2−ブタノン(505μL)中撹拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.2mg、0.01mmol)を室温において添加した。10分後、トリプロピルアミン(59.2μL、0.30mmol)を添加し、得られた溶液を−5℃に冷却した。無希釈の塩化2−フロイル(14.7μL、0.15mmol)を滴加し、反応混合物を−5℃〜0℃において15分間撹拌した。
工程2:N−メチルピペラジン(6.6μL、0.06mmol)のH2O(500μL)中溶液を、反応混合物に−5℃〜0℃において滴加した。反応混合物を−5℃〜0℃において10分間撹拌した。
工程3:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン(29.7mg、0.12mmol)の2−ブタノン(500μL)中溶液を、0℃において添加した。溶液混合物を室温に加温し、室温において5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、有機層を水性1NのHCl、H2O、飽和NaHCO3、H2Oおよび塩水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(1/1のEtOAc/ヘキサン)により精製して38mg(現場での3工程について51%)の5−1を生じさせた。
ピペラジン(560.9mg、6.50mmol)のCHCl3(16mL)中撹拌溶液に、2−クロロベンゾオキサゾール(500mg、3.25mmol)を室温において添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌した。CHCl3を除去し、得られた白色固体を水中に溶解させた。水中で30分間撹拌した後、水層をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色固体(20、439mg、67%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
7(200mg、0.358mmol)のDMF(3.60mL)中撹拌溶液に、ピペラジン20(182mg、0.511mmol)およびEt3N(160.7μL、1.15mmol)を室温において添加した。反応混合物を70〜80℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3(水性)溶液中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層をH2Oおよび塩水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、CH2Cl2中10%のMeOHにより溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物6−1(98mg、41%)を得た。
スキーム7.A環イソオキサゾールのC21−トリアゾールエーテル類似体。
メシレート7を、スキーム1に上記のとおり調製した。7(1.25g、2.23mmol)のDMF(27mL)中撹拌溶液に、ナトリウムアジド(290mg、4.46mmol)を室温において添加した。反応混合物を45℃に加熱した。3時間後、TLCは反応物質の完全な消費を示した。反応物をRTに冷却し、冷NaHCO3(水性)溶液中に注ぎ、水層をCH2Cl2(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をH2Oにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製残留物を、冷水により希釈した。薄黄色を帯びた沈殿固体を濾過し、水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて998mgのアジド7aを生じさせた。
7a(104.5mg、0.206mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、アルキン(19.6μL、0.206mmol)を室温において添加した。1Mのアスコルビン酸ナトリウムの水中溶液(41.2μL、0.0412mmol)を添加し、次いで1MのCuSO4−5H2O溶液(20.6μL、0.0206mmol)を添加した。不均質混合物を室温において一晩激しく撹拌し、この時点において混合物は澄明になり、TLC分析は反応の完了を示した。得られた反応混合物をH2Oにより希釈し、2滴の30%H2O2溶液(水性)および1mLの飽和EDTA(水性)により処理した。水層をCH2Cl2(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層をH2Oにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して67mg(48%)の標題化合物7−1を生じさせた。MH+676
7−1に上記の手順を使用して、表6に示す化合物1から3を調製した:
7−1に上記の手順を使用して、表6に示す化合物1から3を調製した:
出発メシレート7(50mg、0.089mmol)のアセトン(2mL)中溶液に、ピラゾール(11mg、0.134mmol)および炭酸セリウム(52mg、0.134mmol)を添加した。反応混合物を50℃において12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(celite)のパッドに通して濾過し、MeOHおよびCH2Cl2により洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物8−1(13mg、28%)を生じさせた。MH+531
8−1に上記の手順を使用して、表7に開示の化合物1から4を調製した。
8−1に上記の手順を使用して、表7に開示の化合物1から4を調製した。
アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体競合物質アッセイキットをInvitrogen(製品番号P2893)からのライセンスに基づいて入手することができ、プロトコルに従った。このアッセイは、試験化合物のヒトグルココルチコイド受容体に対する親和性を測定するために使用される競合結合アッセイである。親和性は、蛍光グルココルチコイドを置換する試験化合物の能力に基づいて測定される。有効な競合物質の存在は、グルココルチコイド受容体複合体に結合する蛍光標識グルココルチコイドの形成を妨げ、偏光値の減少をもたらす。試験化合物の存在下での偏光値のシフトを使用し、グルココルチコイド受容体に対する試験化合物の相対的親和性を測定する。
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体競合物質アッセイキットをInvitrogen(製品番号P2893)からのライセンスに基づいて入手することができ、プロトコルに従った。このアッセイは、試験化合物のヒトグルココルチコイド受容体に対する親和性を測定するために使用される競合結合アッセイである。親和性は、蛍光グルココルチコイドを置換する試験化合物の能力に基づいて測定される。有効な競合物質の存在は、グルココルチコイド受容体複合体に結合する蛍光標識グルココルチコイドの形成を妨げ、偏光値の減少をもたらす。試験化合物の存在下での偏光値のシフトを使用し、グルココルチコイド受容体に対する試験化合物の相対的親和性を測定する。
グルココルチコイドトランス抑制アッセイ
0.05%のトリプシン/0.53mMのEDTAを使用して、ヒト肺上皮細胞系NCI−H292細胞を原液フラスコから分離した。細胞を完全培地中に懸濁し、計数した。細胞を0.2ml/ウェルで20K個の細胞/ウェルにおいて96ウェル平底プレート中でプレーティングした。細胞が75〜90%コンフルエントになるまで、プレートを24〜48時間インキュベートした。培地を吸引し、種々の濃度のステロイドおよびアンタゴニストを含有する培地と取り換えた。37°において1時間インキュベートした後、TNFα(0.2ml中10ng/mlの最終濃度)を添加し、細胞を一晩インキュベートした。TNFを有する対照ウェルおよびTNFを有しない対照ウェルならびに最大(10μM)濃度のデキサメタソンに加えてTNFを有するウェルを各プレート上に含めた。細胞培養培地をサンプリングし、MSD Multi Spotイムノアッセイを使用してIL−6およびIL−8サイトカイン産生を測定した。
0.05%のトリプシン/0.53mMのEDTAを使用して、ヒト肺上皮細胞系NCI−H292細胞を原液フラスコから分離した。細胞を完全培地中に懸濁し、計数した。細胞を0.2ml/ウェルで20K個の細胞/ウェルにおいて96ウェル平底プレート中でプレーティングした。細胞が75〜90%コンフルエントになるまで、プレートを24〜48時間インキュベートした。培地を吸引し、種々の濃度のステロイドおよびアンタゴニストを含有する培地と取り換えた。37°において1時間インキュベートした後、TNFα(0.2ml中10ng/mlの最終濃度)を添加し、細胞を一晩インキュベートした。TNFを有する対照ウェルおよびTNFを有しない対照ウェルならびに最大(10μM)濃度のデキサメタソンに加えてTNFを有するウェルを各プレート上に含めた。細胞培養培地をサンプリングし、MSD Multi Spotイムノアッセイを使用してIL−6およびIL−8サイトカイン産生を測定した。
上記値は、IC50値/EMAX阻害%として上記表1〜5に報告されている。**は、測定されなかった値を示す。
GRE−トランス活性化アッセイ
HeLa細胞に、ルシフェラーゼレポーター遺伝子とカップリングされたヒトグルココルチコイド応答要素を安定的に形質移入した。
HeLa細胞に、ルシフェラーゼレポーター遺伝子とカップリングされたヒトグルココルチコイド応答要素を安定的に形質移入した。
細胞を、20K個の細胞/0.2mlの完全培地において96ウェルPackard View Plate(黒色側面/透明底面)中にプレーティングした。プレートを37°/5%CO2において一晩インキュベートした。培地を吸引し、5%木炭処理FBSを含有する150μlの培地と取り換え、細胞を再び一晩インキュベートした。試験化合物を5%木炭処理FBS培地中で調製した。培地をプレートから吸引し、100μlの試験化合物または対照と取り換えた。プレートを、正確に24時間インキュベーターに戻した。誘導されたルシフェラーゼを測定するため、100μlのSteady−Gloルシフェラーゼアッセイ基質(Promega)を各ウェルに添加した。プレートをシールし、プレートシェーカー上で5分間混合した。プレート底不透明シールを付加し、プレートを60分間静置させた。Top−Count機器(Perkin−Elmer)により発光を測定した。
このアッセイにおいて試験された全ての化合物は、0%から100%以上のEMAX値を示した。試験された化合物のいくつかは、0%から約30%のEMAX値を示した。試験された化合物のいくつかは、30%から約70%のEMAX値を示した。試験された化合物のいくつかは、約70%超のEMAX値を示した。例えば、化合物60(表1)は15%のEMAX値を示し、化合物74(表1)は56%のEMAX値を示し、化合物1(表7)は69%のEMAX値を示し、化合物1(表1)は71%のEMAX値を示し、化合物71(表1)は85%のEMAX値を示し、化合物131(表1)は83%のEMAX値を示した。非解離グルココルチコイドのデキサメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンは、このアッセイにおいてそれぞれ100%および99%のEMAX値を示した。
組成物および方法
本発明の化合物は、とりわけ、グルココルチコイド受容体と結合し、この受容体を介して応答を誘発するこれらの能力が有益である。したがって、本発明の化合物は、グルココルチコイドアゴニストが有用である限り有用である。このような使用は、限定されるものではないが、広範な免疫性、自己免疫性および/または炎症性の疾患および病態を含む、ステロイド(または他のグルココルチコイドアゴニスト)が有用であると考えられるあらゆる疾患、病態または障害の治療を含む。例えば試験機器としてのエクスビボの使用も企図される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、全身的活性をほとんどまたは全く有しないという利点を有する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、副作用プロファイルが不十分である公知のグルココルチコイドよりも安全であり得る。
本発明の化合物は、とりわけ、グルココルチコイド受容体と結合し、この受容体を介して応答を誘発するこれらの能力が有益である。したがって、本発明の化合物は、グルココルチコイドアゴニストが有用である限り有用である。このような使用は、限定されるものではないが、広範な免疫性、自己免疫性および/または炎症性の疾患および病態を含む、ステロイド(または他のグルココルチコイドアゴニスト)が有用であると考えられるあらゆる疾患、病態または障害の治療を含む。例えば試験機器としてのエクスビボの使用も企図される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、全身的活性をほとんどまたは全く有しないという利点を有する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、副作用プロファイルが不十分である公知のグルココルチコイドよりも安全であり得る。
本発明の化合物が有用である炎症性、免疫性、自己免疫性および他の疾患または病態の非限定的な例は、皮膚疾患、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および過敏反応;鼻、喉または肺の炎症性病態、例えば喘息(アレルゲン誘発喘息反応を含む)、鼻炎(花粉症を含む)、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症;炎症性腸病態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病;ならびに自己免疫性疾患、例えばリウマチ様関節炎を含む。CNSまたは末梢神経系障害に伴う炎症の治療も企図される。非限定的な例は、CNS外傷(例えば脳外傷)を含む。多発性硬化症の治療も企図される。本発明の化合物は、眼の疾患および病態の予防または治療にも有用であり得、この非限定的な例は、結膜ならびにアレルギー性および非アレルギー性結膜炎の治療を含む。
当業者は、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物が本明細書に記載の病態および/またはこの症候の治療および予防の両方に有用であることを理解する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の使用(および/または調製)あるいは免疫性、自己免疫性および/または炎症性の疾患および/または病態を含む本明細書に記載の種々の疾患、病態および/または障害についての患者の治療または予防のための医薬品の製造を提供する。
別の実施形態において、本発明の化合物を、広範な免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患および病態、例えば上記のものの急性治療において使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、標準的な長期ステロイド治療に伴う1種以上の副作用に関して副作用プロファイルの縮小を示す。標準的なステロイド治療に伴う副作用は、例えば炭水化物代謝の妨害、カルシウム吸収、内因性コルチコステロイドの抑制ならびに下垂体、副腎皮質および胸腺の抑制を含む。このような実施形態において、本発明の化合物は、広範な慢性の免疫性、自己免疫性ならびに炎症性の疾患および病態の長期的治療(ならびに短期的および中期的治療)に有用である。
別の実施形態において、本発明は、新生児敗血症、ALS、多発性硬化症、I型糖尿病、上気道および下気道のウイルス誘発感染、ウイルス性髄膜炎ならびに生命を脅かす疾患、例えば慢性髄膜脳炎、新生児エンテロウイルス疾患、ポリオおよび心筋炎を治療する方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、このような疾患に伴う症候の悪化を予防するために予防的に使用することもできる。
別の実施形態において、本発明は、ウイルス関連障害を治療する方法を提供する。一実施形態において、ウイルス障害は、感冒に関連する。本発明の化合物および組成物を、上気道および下気道の障害の悪化の予防にも利用することができる。上気道障害に関しては、例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、ポリープ症等に伴う鬱血および鼻閉塞である。下気道の障害に関する例は、下気道の障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺障害、アレルギー喘息および肺気腫のための救急薬の使用の必要性を予防するための本発明の組成物の投与を含む。本発明の化合物および組成物は、鼻系(詰り/鬱血、鼻漏、鼻掻痒、くしゃみ)および非鼻系(掻痒/眼痛、流涙/涙眼、眼の充血、耳/口蓋の掻痒)の季節性および通年性症候の治療および予防にも有用であり得る。
別の実施形態において、本発明は、免疫性、自己免疫性もしくは炎症性の疾患または病態の治療を必要とする患者に本発明の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性もしくは炎症性の疾患または病態の患者を治療する方法を提供する。本発明はまた、免疫性、自己免疫性および/または炎症性の疾患および病態の患者を治療するための、本発明の化合物(またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体)の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、気道経路および肺のコルチコステロイド応答性疾患を治療する方法を提供する。このような疾患は、コルチコステロイドの投与により治療可能な上気道もしくは下気道経路または肺のアレルギー性、非アレルギー性および/または炎症性疾患を含む。典型的なコルチコステロイド応答性疾患は、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)ならびに気道経路および肺の非悪性増殖性および/または炎症性疾患を含む。
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎ならびに気道経路および肺の非悪性増殖性および/または炎症性疾患を治療する方法を提供する。本発明の種々の実施形態により治療または緩和することができる上気道および下気道経路の例示的なアレルギー性または炎症性病態は、アレルギー鼻炎、例えば季節性アレルギー性鼻炎、間欠性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎および/または通年性アレルギー性鼻炎ならびに中程度から重度の季節性アレルギー性鼻炎患者における鬱血に伴う鼻症候を含む。治療または予防することができる他の病態は、コルチコステロイド応答性疾患、鼻ポリープ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ライノウイルス、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎、鬱血、全鼻系症候(詰り/鬱血、鼻漏、鼻掻痒、くしゃみ)および非鼻系症候(掻痒/眼痛、流涙/涙眼、眼の充血、耳/口蓋の掻痒)ならびに副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎に伴う鼻閉塞を含む。
本明細書において使用される「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を意味し、季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻鬱血、掻痒および眼の痒み、充血および流涙を特徴とする花粉症(季節性アレルギー性鼻炎)および通年性鼻炎(非季節性アレルギー性鼻炎)を含む。
本明細書において使用される「非アレルギー性鼻炎」という用語は、陰性皮膚試験の患者および鼻分泌物に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸球性非アレルギー性鼻炎を意味する。
本明細書において使用される「喘息」という用語は、気管支の痙攣性収縮(いわゆる「気管支痙攣」)に起因する喘鳴を伴う発作性呼吸困難の反復的発作(すなわち「可逆的閉塞性気道経路疾患」)を特徴とする任意の喘息病態を含む。本発明により治療またはさらには予防することができる喘息病態は、運動、特に激しい運動(「運動誘発気管支痙攣」)、刺激性粒子(花粉、粉塵、綿、ネコの鱗屑)ならびに軽度または中程度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度および不安定の喘息、夜間喘息ならびに精神的ストレスを含む種々の要因により誘発される、感作された人における症状を特徴とするアレルギー喘息および気管支アレルギーを含む。本発明は、下気道経路および肺の可逆的閉塞性疾患ならびに運動誘発気管支痙攣を罹患している哺乳類、例えばヒトの喘息の発症を予防するのに特に有用である。
肺系に関連して本明細書において使用される「非悪性増殖および/または炎症性疾患」という用語は、(1)肺胞炎、例えば外因性アレルギー性肺胞炎ならびに薬物毒、例えば細胞毒性剤および/またはアルキル化剤により引き起こされる薬物毒;(2)血管炎、例えばウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺線維症、慢性好酸球性肺炎、好酸球性肉芽腫およびサルコイドーシスの1種以上を意味する。
本発明の化合物を当業者に公知の任意の手法における投与のために配合することができ、したがって本発明はまた、この範囲内で、本発明の化合物(またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体)を、所望により1種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および/または担体との混合物として一緒に含む医薬組成物を提供する。さらに、一実施形態において、本発明は、成分を混合することを含む、このような医薬組成物を調製する方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば、経口、頬側、舌下、非経口、局所または直腸投与のために配合することができる。局所投与は、限定されるものではないが、吹送投与、吸入投与および経皮投与を含む。局所投与のための種々のタイプの製剤の例は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮貼付剤による送達のための製剤、散剤、スプレー剤、エアゾール剤、カプセル剤または吸入器もしくは吹送器中で使用されるカートリッジまたは滴剤(例えば点眼剤または点鼻剤)、噴霧化のための液剤もしくは懸濁剤、坐剤、ペッサリー剤、停留浣腸剤および咀嚼性もしくは吸入性または高速溶解錠剤もしくはペレット剤(例えば、アフタ性潰瘍の治療用)あるいはリポソームまたはマイクロカプセル化製剤を含む。例えば肺への局所投与のための組成物は、乾燥粉末組成物およびスプレー組成物を含む。
肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えばカプセル剤および吸入器または吹送器に使用されるカートリッジ、例えばゼラチン中で提供することができる。配合物は一般に、本発明の(1種以上の)化合物の吸入のための粉末混合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンを含有する。各カプセル剤またはカートリッジは一般に、20マイクログラムから10ミリグラムの本発明の(1種以上の)化合物を含有することができる。他の量のこのような化合物も本発明の範囲内に含まれ、当業者、例えば薬剤師または担当医が容易に決定することができる。または、本発明の化合物は、賦形剤を用いずに投与することができる。配合物の梱包は、単位投与または複数投与送達に好適であり得る。複数投与送達の場合、配合物を予め計量することができ(例えばDiskus、英国特許第2242134号参照、またはDiskhaler、英国特許第2178965号、第2129691号および第2169265号参照)、または使用の際に計量することができる(例えばTurbuhaler、欧州特許第69715号参照)。単位投与デバイスの例は、Rotahalerである(英国特許第2064336号参照)。
スプレー組成物は、例えば好適な液化噴射剤を使用して加圧パック、例えば定量噴霧式吸入器から送達される水溶液剤もしくは懸濁剤またはエアゾール剤として配合することができる。吸入に好適なエアゾール組成物は懸濁液または溶液であってよく、一般に、本発明の化合物および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたは他の好適な噴射剤または上記のいずれかの混合物を含有することができる。エアゾール組成物は、当分野において周知の追加の配合賦形剤、例えば界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールを場合により含有することができる。1つの配合例は、賦形剤不含であり、実質的に(場合により別の活性部分と一緒に)本発明の化合物ならびに1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンおよびこれらの混合物から選択される噴射剤からなる(例えば、これらからなる)。別の配合例は、本発明の微粒子化合物、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンおよびこれらの混合物から選択される噴射剤ならびに噴射剤に可溶な懸濁化剤、例えば国際公開第94/21229号に記載のオリゴ乳酸またはこの誘導体を含む。好ましい噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタンである。加圧配合物は一般に、弁(例えば計量弁)により密封され、マウスピースを備えるアクチュエーターに取り付けられた容器(例えばアルミニウム容器)内で保持される。
吸入による投与のための医薬品も企図される。当業者により理解されるとおり、このような医薬品は、制御された粒径を有することが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒径は当業者に周知であり、典型的には1〜10マイクロメートル、好ましくは2〜5マイクロメートルの範囲である。20マイクロメートル超の粒径を有する粒子は一般に、末梢気道に到達するのには好ましくない。これらまたは他の所望の粒径を達成するため、生成される本発明の化合物の粒子のサイズを慣用の手段、例えばマイクロカプセル化により減らすことができる。所望の分画を任意の好適な手段、例えば空気分級または篩により分離することができる。好ましくは、粒子は結晶性である。(例えばPCT/GB99/04368に記載されているとおり)結晶性粒子は、例えば連続フローセル中で超音波放射の存在下で本発明の化合物の液体溶媒中の流動溶液を前記化合物のための流動液体貧溶媒と混合することを含む方法により調製することができる。または、結晶性粒子は、(例えば国際特許出願PCT/GB00/04327に記載されているとおり)物質の液体溶媒中溶液の流れおよび物質のための液体貧溶媒の流れを、軸方向出口を有する円筒状混合チャンバ中に接線方向に収容させ、こうしてこれによりこれらの流れを物質の結晶性粒子の沈殿を引き起こす渦流の形成を介して緊密に混合することを含む方法により調製することができる。賦形剤、例えばラクトースが用いられる場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入化合物よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、これは、典型的には、ラクトース粒子の約85%以下が60〜90マイクロメートルのMMDを有し、約15%以上が15マイクロメートル未満のMMDを有する粉砕ラクトースとして存在する。
鼻に局所投与するための配合物も企図される。このような配合物は、加圧ポンプにより鼻に投与される加圧エアゾール配合物および水性配合物を含む。
肺または鼻への投与のための水性配合物に、慣用の賦形剤、例えば緩衝剤および等張化改質剤等を提供することができる。噴霧化または当分野において公知の他の手段により、水性配合物を鼻に投与することもできる。
企図される投与形態の他の非限定的な例は、例えば好適な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒を添加することにより水性または油性基剤を用いて配合することができる軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤を含む。このような基剤は、例えば水および/または油、例えば液体パラフィンまたは植物油、例えば落花生油もしくはヒマシ油あるいは溶媒、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤およびゲル化剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシプロピルメチレンおよびセルロース誘導体および/またはモノステアリン酸グリセリルおよび/または非イオン性乳化剤を含む。
ローション剤も企図される。ローション剤を水性または油性基剤を用いて配合することができ、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有する。
外用塗布のための散剤は、任意の好適な散剤基剤、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成することができる。滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤も含む水性または非水性基剤を用いて配合することができる。
適切であれば、本発明の配合物を好適な緩衝剤の添加により緩衝化することができる。
本発明による組成物における本発明の活性化合物の比率は、調製すべき配合物の厳密なタイプに応じて決まるが、一般に、0.001から50重量%の範囲内である。しかしながら、一般にほとんどのタイプの製剤については、使用される比率は、0.005から1%、好ましくは0.01から0.5%の範囲内である。しかしながら、吸入または吹送のための散剤において、使用される比率は、通常、0.1から50%の範囲内である。
エアゾール配合物が企図される。いくつかの実施形態において、エアゾール配合物は、好ましくは、エアゾールの各計量用量または「パフ」が1マイクログラムから2000マイクログラム、例えば20マイクログラムから2000マイクログラムまたは約20マイクログラムから約1500マイクログラムの本発明の化合物を含有するように準備される。投与は、例えば毎回1、2または3回の用量として、1日1回または1日数回、例えば2、3、4または8回であってよい。好ましくは、本発明の化合物は、1日1回または2回送達される。エアゾールによる全1日用量は、典型的には、10マイクログラムから10ミリグラム、例えば100マイクログラムから10ミリグラムまたは200マイクログラムから2000マイクログラムの範囲内または約1500マイクログラムである。
局所製剤は、1日当たり1回以上の塗布により患部に投与することができ;皮膚の領域上に、有利には閉鎖包帯を使用することができる。連続または長期送達は、例えば接着性リザーバーシステムにより達成することができる。
内服投与のため、本発明の化合物を、例えば、経口、非経口または直腸投与のための慣用の様式において配合することができる。経口投与のための配合物は、典型的には、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香味剤、着色剤および/または甘味剤を適宜含有するシロップ剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を含む。しかしながら、本明細書に記載のとおり、単位剤形が好ましい。
内服投与のための製剤の好ましい形態は、単位剤形、すなわち錠剤およびカプセル剤である。このような単位剤形は、0.1mgから20mg、好ましくは2.5から10mgの本発明の化合物を含有する。
全身副腎皮質療法が適応症である場合、本発明による化合物は一般に内服投与により与えることができる。
全般的に、内服投与のための製剤は、関与する製剤のタイプに応じて、0.05から10%の活性成分を含有することができる。1日用量は、治療される病態および所望の治療期間に応じて0.1mgから60mg、例えば5〜30mgで変動してよい。
徐放または腸溶コーティング配合物は、特に炎症性腸障害の治療に有利であり得る。
いくつかの実施形態において、投与は吸入デバイスを利用して達成することができる。このようなデバイスの非限定的な例は、限定されるものではないが、ネブライザー、定量ポンプ−スプレーデバイス、ソフトミスト(soft mist)吸入器および加圧式定量噴霧式吸入器を含む。単一の加圧式定量噴霧式吸入器は、経鼻送達のために設計されたアクチュエーターと経口送達のために設計されたアクチュエーターとを単に切り換えることにより、経口または経鼻吸入経路に適合させることができる。
液剤は、適切なデバイス(例えば、NASONEX(登録商標)Nasal Sprayを送達するために使用される経鼻スプレーボトルおよびアクチュエーター)を各鼻孔内に挿入することにより鼻内投与することができる。次いで、本発明の少なくとも1種の化合物を含む活性薬物を鼻内スプレーデバイスから放出させる。効力は一般に、鼻および非鼻症候(例えば、くしゃみ、掻痒、鬱血および放出)の低減により二重盲検法において評価することができる。他の客観的測定値(例えば、鼻最大流量および抵抗値)を効力の補助的指数として使用することができる。任意の好適なポンプスプレー、例えばSchering−Ploughにより販売されているNASONEX(登録商標)またはSchering−Ploughにより販売されているAFRIN(登録商標)に使用されるポンプスプレーを使用することができる。
加圧式定量噴霧式吸入器(「MDI」)は、エアゾールを経鼻吸入することにより投与され、鼻粘膜および/または副鼻腔(sinus cavity)を治療する、デバイスとともに含有される医薬品のエアゾールの厳密な量を得るため、噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン噴射剤、例えばCFC−11、CFC−12、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、例えばHFC−134A、HFC−227またはこれらの組合せを含有する。
好適なMDI配合物は、噴射剤、例えば1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン;限定されるものではないが、アルコール、MIGLYOL(登録商標)812、MIGLYOL(登録商標)840、PEG−400、メントール、ラウログリコール、VERTREL(登録商標)_245、TRANSCUTOL(登録商標)、LABRAFAC(登録商標)Hydro WL1219、過フッ化シクロブタン、ユーカリ油、短鎖脂肪酸およびこれらの組合せを含む賦形剤;ステロイドおよび場合により界面活性剤を含む。MDIは、慣用のプロセス、例えば低温充填または加圧充填により調製することができる。
「ソフトミスト」吸入器は、典型的には、水系液剤医薬品を経口吸入を介して肺に送達するために使用される複数投与定量エアゾール送達デバイスである。これらが作出するエアゾールプルームは、速度が遅く、典型的なpMDIの約6倍(例えば、典型的には1〜2秒対ミリ秒)持続する。このようなデバイスの例は、臭化イパトロピウムを肺に送達するために現在使用されているBoehringer Ingelheim(BI)のRESPIMAT(登録商標)である。
いくつかの実施形態において、ネブライザーデバイスを利用して本発明の医薬品配合物を投与することもできる。典型的な市販のネブライザーデバイスは、2種の方法の1種により気流中液滴の分散体を生成する。ジェットネブライザーは、圧縮空気供給物を使用してベンチュリ作用により液体を管およびオリフィスに引き込み、この液体を流動気流中に、そこに懸濁された液滴として導入した後、流体を1個以上の固定バッフルに衝突させて過大な液滴を除去する。超音波ネブライザーは、電動変換器を使用して流体を高周波数振動に供し、移動気流中に同伴させることができる液滴の雲を生成し;これらのデバイスは、懸濁剤を送達するのにあまり好ましくない。例えば、約2から約4mLのフロ酸モメタゾン溶液をプラスチックネブライザー容器中に装入することができ、患者は1〜30分間吸入する。このような容器中に装入される全投与量は当業者が決定することができる。非限定的な例は、5から約100mcgの範囲内である。
スクイズバルブ空気供給物を用いて液体を霧化する携帯ネブライザーも企図されるが、より広く使用される装置は、電力圧縮機を取り込み、または圧縮ガスのシリンダに接続する。市販の種々のデバイスのそれぞれの吸入性液滴の出力が全く同一ではないため、市販の種々のデバイスは、所与の医薬品についてのこれらの送達効率がかなり変動するが、処方者がそれぞれの特定のデバイスに入れるべき医薬品配合物の正確な量を規定する場合、本発明の医薬品の送達にいずれも使用することができる。
本明細書に記載のとおり、いくつかの実施形態において、本発明は、経鼻スプレー投与のために配合された本発明の少なくとも1種の化合物を(場合により1種以上の追加の活性成分と一緒に)含む組成物を提供する。好適な経鼻スプレー配合物は、とりわけ、水、助剤および/または賦形剤、例えば懸濁化剤、例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース;保湿剤、例えばグリセリンおよびプロピレングリコール;pHを調製するための酸、塩基または緩衝物質、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤の混合物;界面活性剤、例えばポリソルベート80;ならびに抗微生物防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウムの1種以上を含むことができる。
意図する用途に応じて、約5重量パーセントまで、より典型的には約0.5から約5重量パーセントの追加のレオロジー改質剤、例えばポリマーまたは他の材料を含むことが望ましい場合がある。有用な材料は、限定されるものではないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラゲナン、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンゴムを含む。上記の任意の2種以上の組合せも有用である。
微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースの混合物は、市販されており、これらの非限定的な例は、FMC Corporation、Philadelphia、Pa.U.S.A.によりAVICEL(登録商標)RC−591として販売されているものを含む。この材料は、約89重量パーセントの微結晶セルロースおよび約11重量パーセントのナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有し、種々の医薬懸濁剤および乳剤を調製する際の懸濁化剤としての使用が公知である。本発明の組成物は、少なくとも約1.0から約10重量パーセントまたは約1から約4重量パーセントのセルロース/カルボキシアルキルセルロース化合物混合物の混合物を含有することができる。
密接に関連する混合物は、PC−591と同一のバルク化学組成を有するAVICEL(登録商標)RC−581として同一の供給源から入手可能であり、この材料も本発明に有用である。微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは、別個に市販されており、本発明における使用のために所望の比率で混合することができ、微結晶セルロースの量は、別個に混合された混合物および同時処理された混合物の両方について、混合物の約85から約95重量パーセントであってよい。
本発明の組成物が敏感な粘膜への塗布に意図される場合、天然pHが既に好適でなければ、酸または塩基を使用してpHを比較的中性の値に調整することが望ましい場合がある。一般に、約3から約8のpH値が組織適合性のために好ましく;選択される正確な値はまた、組成物の化学的および物理的安定性を促進すべきである。場合によっては、選択されたpH値の維持を支援するために緩衝剤を含め;典型的な緩衝剤は、当分野において周知であり、限定されるものではないが、リン酸塩系、クエン酸塩系およびホウ酸塩系を含む。
本組成物は、多数の任意選択の構成成分、例えば保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート化剤および芳香物質のいずれかを含有することができる。吸湿物質である保湿剤、例えばグリセリン、ポリエチレンまたは他のグリコール、多糖等は、組成物からの水の損失を阻害するように作用し、湿潤性を付加することができる。有用な芳香物質は、樟脳、メントール、オイカリプトール等、香料および芳香剤を含む。防腐剤は、典型的には、病原性生物が存在しない状態を確立および維持するために取り込まれ;代表的な構成成分は、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、(芳香添加剤でもある)フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀および塩化ベンザルコニウムを含む。
(1種以上の)他の治療活性剤との組合せにおいて使用される本発明の1種(以上)の化合物を含む医薬組成物も企図される。このような追加の治療活性剤の非限定的な例は、例えばベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤およびケモカイン受容体アンタゴニストを含む。また、追加の薬剤が以下に記載される。このような組合せは、別個または組合せの医薬配合物中で同時または順次投与することができる(本発明の化合物は(1種以上の)他の活性成分の前または後に投与される)。したがって、同時投与について、本発明は、別の実施形態において、本発明の化合物(またはこの生理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、互変異性体もしくは異性体)を1種以上の他の治療活性剤、例えばベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。追加の活性剤の選択は、意図する使用に基づいて行われる。
長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト(LABAと称される場合もある)を含む組成物は、本発明の範囲内にあると企図される。24時間にわたり治療効果を提供することが可能なLABAの使用も企図される。別の非限定的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物(またはこの塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体)を長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて含む、1日1回投与に好適な医薬組成物を提供する。
ベータ2アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例は、サルメテロール(例えばラセミ体または単一の鏡像異性体、例えばR−鏡像異性体として)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、インダカテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩を含む。長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロールまたはホルモテロールまたはインダカテロールが好ましい。好ましい長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体アゴニストは、国際公開第266422号Aに記載のものを含む。
追加の活性剤は、抗ヒスタミン薬を含む。本発明の化合物との組合せにおいて有用な抗ヒスタミン薬の非限定的な例は、メタピリレン、ロラタジン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジンおよびデスロラタジンを含む。
追加の活性剤は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストを含む。ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト(本明細書においては抗ヒスタミン薬でもある)の例は、限定されるものではないが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジンおよび上記の任意の2種以上の混合物を含む。好ましいヒスタミンH1受容体は、デスロラタジン、ロラタジン、フェキソフェナジンおよびセテラジンである。
デスロラタジンは、デスカルボエトキシロラチジンおよびDCLとも称される。DCLは、技術的名称が8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2]ピリジンである非鎮静抗ヒスタミン薬である。この化合物は、Querciaら、Hosp.Formul.、28巻:137〜53頁(1993年)、米国特許第4,659,716号および国際公開第96/20708号に記載されている。鬱血を治療するためのデスロラタジンの使用が米国特許第6,432,972号に開示されている。DCLは、H1ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。H1受容体は、慣用の抗ヒスタミン薬によりアンタゴナイズされた応答を媒介する受容体である。H1受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋内に存在する。本組成物の単位(すなわち単一)剤形に用いることができるDCLの量は、約2.5から約45mg、さらには約2.5から約20mg、さらには約5から約10mgの範囲であり得る。好ましい投与量は、2.5mg、5.0mg、10.0mgおよび20.0mgを含む。
ロラタジンは、技術的名称が11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ−[5,6]−シクロヘプタ−[1,2−b]−ピリジンである非鎮静抗ヒスタミン薬である。この化合物は、米国特許第4,282,233号に記載されている。ロラタジンは、徐放性の強力な三環式および抗ヒスタミン性薬物であり、末梢H1受容体活性の選択的アンタゴニストである。
フェキソフェナジンは、技術的名称が4−[1−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシ−ジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]ブチル]−α,α−ジメチル−ベンゼン酢酸である非鎮静抗ヒスタミン薬であることが報告されている。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸フェキソフェナジンとしても公知の塩酸塩である。本組成物の単位剤形に用いることができるフェキソフェナジンの量は、約40から200mg、さらには約60から約180ミリグラムの範囲、さらには約120ミリグラムであり得る。
塩酸セチリジンは、H1受容体アンタゴニストであることが報告されている。化学名は、(±)−[2−[4−[(4−クロロフェニル)フェニルメチル]−1−ピペラジル]エトキシ]酢酸・二塩酸塩である。塩酸セチリジンは、実験式がC21H25ClN2O3・2HClのラセミ化合物である。塩酸セチリジンは、白色の結晶性粉末であり、水溶性である。塩酸セチリジンは、Pfizer Inc.、New York、NYから商品名ZYRTEC(登録商標)で入手可能である。本組成物の単位剤形に用いることができるセチリジンの量は、約0から40mg、さらには約5から約10ミリグラムの範囲であり得る。セチリジンのレボ異性体を本発明の配合物中でプレコナリルと組み合わせることもできる。本発明において使用されるセチリジンの別の形態は、二硝酸セチリジンである。
追加の活性剤は、去痰薬を含む。使用に好適な去痰薬の例は、当分野において公知であり、限定されるものではないが、アンブロキソール、グアイアフェネシン(guaiafenesin)、抱水テルピンおよびクアイコールスルホン酸カリウム(potassium quaicolsulfonate)を含む。アンブロキソールは、去痰剤または刺激性肺界面活性剤因子として20年超の期間にわたり広く使用されてきたトランス−4(2−アミノ−3,5−ジブロモベンジル、アミン)シクロヘキサン塩酸塩として化学的に同定されたブロムへキシン代謝物質である。この化合物は、米国特許第3,536,712号に記載されている。グアイアフェネシンは、技術的名称が3−(2−メトキシフェノキシ)−1,2−プロパンジオールである去痰薬である。この化合物は、米国特許第4,390,732号に記載されている。抱水テルピンは、技術的名称が4−ヒドロキシ−α,α,4−トリメチルシクロヘキサンメタノールである去痰薬である。グアイコールスルホン酸カリウム(potassium guaicolsulfonate)は、技術的名称が4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゼンスルホン酸一カリウムとの3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゼンスルホン酸混合物である去痰薬である。
追加の活性剤は、鬱血除去薬を含む。使用される好適な鬱血除去薬の例は、経口鬱血除去薬および鼻鬱血除去薬の両方を含む。本発明において有用な鼻鬱血除去薬の例は、限定されるものではないが、交感神経様作用性アミン鼻鬱血除去薬を含む。米国において局所使用に現在承認されている鬱血除去薬は、限定されるものではないが、レブメタムフェタミン(1−デソキシエフェドリンとしても公知である)、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンおよびこの薬学的に許容可能な塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニルエフェリンおよびプロピルヘキセドリンを含む。本発明において使用される経口鬱血除去薬は、限定されるものではないが、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリンおよびプソイドエフェドリンならびにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。プソイドエフェドリンおよびこの酸付加塩、例えばHClまたはH2SO4の塩は、鼻鬱血の治療に安全かつ有効な交感神経様作用性治療剤として当業者に認識されている。これらは一般に、アレルギー性鼻炎に伴う鼻鬱血の治療のための抗ヒスタミン薬と同時に経口投与される。鼻鬱血除去薬として本発明において使用される場合、1日1から4回投与される約120mgの硫酸プソイドエフェドリンと同等の量でプソイドエフェドリンを使用するのが好ましい。しかしながら、より少量の硫酸プソイドエフェドリンを使用することができる。
追加の活性剤は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。本発明における使用に好適なヒスタミンH3受容体アンタゴニストの例は、限定されるものではないが、チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、S−ソプロミジン、R−ソプロミジン、3−(イミダゾール−4−イル)−プロピルグアニジン(SKF−91486)、3−(4−クロロフェニル)メチル−5−2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル1,2,3−オキサジアゾール(GR−175737)、4−(1−シクロヘキシルペンタノイル−4−ピペリジル)1H−イミダゾール(GT−2016)、2−{2−4(5)−イミダゾリルエチルチオ}−5−ニトロピリジン(UCL−1199)クロザピン、SCH497079およびSCH539858を含む。追加の例は、両方ともSchering Corp.に付与され、両方とも参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,720,328号および米国特許出願公開第20040097483号A1に開示および特許請求されている。他の好ましい組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、同様にSchering Corp.に付与された米国特許第5,869,479号に開示のH1受容体アンタゴニストおよびH3受容体アンタゴニストの両方をさらに含むことができる。両方とも米国特許第5,352,707号に記載されているモルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイを含む公知の方法によりH3受容体の活性を測定するために、他の化合物を容易に評価することができる。別の有用なアッセイは、ラット脳膜を利用し、Westら、「Identification of Two H3−Histamine Receptor Subtypes」、Molecular Pharmacology、38巻、610〜613頁(1990年)に記載されている。
追加の活性剤は、抗コリン作動剤を含む。本発明において使用される抗コリン作動剤の例は、限定されるものではないが、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジシクロミン、スコポラミン、メトスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、QNX−ヘミオキサレート、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール塩酸塩およびピレンゼピンを含む。一実施形態において、本発明の少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の抗コリン作動剤(および場合により他の活性剤)を含むこのような組成物が、当業者に公知の量または当業者により決定される量で経口または経鼻投与される。
追加の活性剤は、抗生物質を含む。非限定的な例は、マクロライド、セファロスポリンおよび抗菌薬を含む。好適な抗生物質の具体例は、限定されるものではないが、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、ゲンタマイシン、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ツラトロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、セファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、クラブラン酸または他の好適なベータラクタマーゼ阻害剤を有するアモキシシリン、スルホンアミド、スルファセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール;ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを含む。投与することができる組成物の治療量は、当業者に公知である。
追加の活性剤は、P2Y2受容体アゴニストを含む。本発明において使用されるP2Y2受容体アゴニストの非限定的な例は、限定されるものではないが、ジクアホソル四ナトリウムを含む。ジクアホソル四ナトリウムは、眼表面および眼瞼の内層上の受容体を活性化し、自然涙の主要構成成分である水、塩、ムチンおよび脂質の放出を刺激するP2Y2受容体アゴニストである。ムチンは特殊化細胞内で作られ、表面を潤滑化するように作用する。眼内の脂質は、涙液層の最外層を形成する油性物質であり、過剰な涙液蒸発の防止を担う。前臨床試験において、ジクアホソルは、自然涙構成成分の分泌を増加させることが報告されている。ジクアホソルはInspireから入手可能である。P2Y2受容体アゴニストは、慢性気管支炎および嚢胞性線維症(CF)を含む、粘膜毛様体クリアランス(MCC)が損なわれる種々の病態を治療するために開発されている化合物のクラスである。他の粘液溶解剤は、N−アセチルシステインおよび内在性リガンド化合物UTPを含むことができる。これらの組成物は、経口投与および経鼻投与を含め、当業者に公知の経路により投与することができる。
追加の活性剤は、ロイコトリエン4アンタゴニストおよび/または阻害剤を含む。本発明における使用に好適なロイコトリエン4アンタゴニストおよび/または阻害剤の非限定的な例は、限定されるものではないが、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ICI−D2318、MK−591、MK−886、ナトリウム1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エチニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチル)シクロプロパン−アセテート(本明細書においては便宜上「化合物Lアセテート」とも称される);1−(((R)−(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)−メチル)シクロプロパン酢酸(本明細書においては便宜上「化合物L酸」とも称される)、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストならびに化合物[2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(本明細書においては便宜上「化合物FK011」または「FR150011」とも称される)を含む。モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、化合物「FK011」、「Lアセテート」および「L酸」が好ましい。これらの構成成分を含有する組成物は、当業者に公知の量で、以下に記載されるとおり経口または経鼻投与することができる。
追加の活性剤は、ロイコトリエンD4アンタゴニストを含む。好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの非限定的な例は、システイニルロイコトリエンに対する受容体をアンタゴナイズすることが可能なロイコトリエンD4アンタゴニストであるモンテルカストを含む。モンテルカストの技術的名称は、[R−(E)]−1−[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]−シクロプロパン酢酸である。この化合物は、欧州特許第480,717号に記載されている。モンテルカストの好ましい薬学的に許容可能な塩は、モンテルカストナトリウムとしても公知である一ナトリウム塩である。本発明の単位剤形に用いることができるモンテルカストの量は、約1から100ミリグラム、さらには約5から約20ミリグラムの範囲、好ましくは約10ミリグラムであり得る。
好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第97/28797号および米国特許第5,270,324号に記載の化合物1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸を含む。この化合物の薬学的に許容可能な塩は、1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)−メチルシクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第97/28797号および米国特許第5,472,964号に記載の化合物1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸を含む。この化合物の薬学的に許容可能な塩は、1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第97/28797号および欧州特許第173,516号に記載の化合物プランルカストを含む。この化合物の技術的名称は、N−[4−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミドである。単位剤形に用いることができるプランルカストの量は、約100から約700mg、好ましくは約112から約675mg;さらには約225mgから約450mg;さらには約225から約300mgの範囲であり得る。
好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第97/28797号および欧州特許第199,543号に記載の化合物を含む。この化合物の技術的名称は、シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチルインドール−5−カルバメートである。
好適なロイコトリエンD4アンタゴニストの追加の非限定的な例は、米国特許第5,296,495号および日本国特許特開平8−325265号公報に記載の化合物[2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸を含む。この化合物の代替的名称は、2−[[[2−[4−(1,1−ジメチルエチル)−2−チアゾリル]−5−ベンゾフラニル]オキシ]メチル]ベンゼン酢酸である。この化合物の分類番号は、FK011またはFR150011である。
追加の活性剤は、感冒に対して有益な効果を有することが報告されている水溶性の塩を含む薬学的に許容可能な亜鉛塩を含む。典型的には、このような調製物は、粘膜に対する刺激を引き起こす濃度未満の亜鉛イオン濃度を有する水溶液または食塩水溶液を含む。一般に、このような溶液における亜鉛イオンは、実質的にキレートされていない亜鉛として存在し、遊離イオン溶液の形態である。本発明において使用される亜鉛イオン溶液は、典型的には、実質的にキレートされていない亜鉛イオンを約0.004から約0.12%(w/vol)の濃度で含有する。好ましくは、実質的にキレートされていない亜鉛イオン化合物は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛および酢酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛の鉱酸塩を含むことができる。これらの組成物は、当業者に公知の量または当業者により容易に決定される量で経口または経鼻投与することができる。
追加の活性剤は、SYKキナーゼ類似体を含む。SYKキナーゼ類似体は、SYKキナーゼを遮断することにより機能する分子のクラスである。Rigel Pharmaceuticals,Inc.から入手可能な化合物R112は、SYKキナーゼ類似体の一例である。最近の試験では、偽薬と比較して慢性鼻鬱血(例えば鼻詰り)に伴う症候について偽薬と比較してR112の相対的改善が20%超であり(偽薬と比較して9%の絶対差)、(薬物吸入前の)ベースライン測定値からのR112の改善が最大38%であることが報告されている。
追加の活性剤は、5−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。本明細書において使用されるとおり、「5−リポキシゲナーゼ阻害剤」(「5−LO阻害剤」とも称される)という用語は、5−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延させ、またはそうでなければこの作用と相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。5−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ジロイトン、ドセベノンおよびピリポスト等を含む。本明細書に使用されるとおり、「5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト」または「FLAPアンタゴニスト」という関連用語は、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または活性を阻害し、抑制し、遅延させ、またはそうでなければこの作用または活性と相互作用する任意の薬剤または化合物を含み、この例は、限定されるものではないが、「FLAPアンタゴニスト」MK−591およびMK−886を含む。
追加の活性剤は、例えば咽頭痛、口内ヘルペスまたは口内靡爛および歯肉痛を含む口咽頭不快を緩和する公知のものを含む。このような活性剤は、局所麻酔薬、例えばフェノール、ヘキシルレソルシノール、サリチルアルコール、ベンジルアルコール、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブチカイン、塩化セチルピリジニウム、ジペリドン、チョウジ油、メントール、樟脳、オイゲノール等を含む。皮膚への塗布を目的とする本発明の医薬品は、同様に、限定されるものではないが、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、ジブカイン、プラモキシン、ジフェンヒドラミンおよびベンジルアルコールを含む皮膚の不快を緩和するための治療剤を含むことができる。
本発明の(1種以上の)化合物との組合せにおいて有用な追加の活性剤は、サリチレート、例えばアスピリン、NSAID(非ステロイド性抗炎症剤、例えばインドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク(dicofenac)、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビロフィンまたはオキサプロジン)、TNF阻害剤、例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブ、IL−1受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬または免疫抑制薬、例えばメトトレキサート、レフルノミド、アザチオルピン(azathiorpine)もしくはシクロスポリン、金化合物、ヒドロキシクロロキンもしくはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロンおよびp38キナーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−2インテグリンアンタゴニスト、アデノシン2aアゴニスト;抗感染剤、例えば抗生物質、抗ウイルス薬;抗コリン作動化合物、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、グリコピロニウム(例えば臭化物として)、アトロピンおよびオキシトロピウムまたは上記のいずれかの塩もしくは他の形態を含む。
本発明の1種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、ステロイドの使用に伴う1種以上の副作用に対処するのに有用なものを含む。非限定的な例は、破骨細胞媒介骨吸収の1種以上の阻害剤を含む。好適な破骨細胞媒介骨吸収阻害剤は、ビスホスホネート(ジホスホネートとも呼ばれる)、例えばパミドロネート(APD、Aredia(登録商標))、リセドロネート(Actonel(登録商標))、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート(Fosamax(登録商標))、イバンドロネート(Boniva(登録商標))、リセドロネート(Actonel(登録商標))およびゾレドロネート(Zometa(登録商標))を含む。
本発明の1種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第03/035668号に記載されている。
本発明の1種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、ケモカイン受容体アンタゴニストを含む。好適なケモカイン受容体アンタゴニストの非限定的な例は、CXCR1および/またはおよびCXCR2アンタゴニストを含む。非限定的な例は、SCH527123を含む。例えば、Chapmanら、「A novel,orally active CXCR1/2 receptor antagonist,SCH 527123, inhibits neutrophil recruitment,mucus production and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonary inflammation」、jpet.106.119040v1、5月11日、2007年参照。
本明細書に言及される組合せは便宜上医薬配合物の形態での使用のために提示することができ、したがって、上記定義の組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に含む医薬配合物は、本発明の追加の実施形態を表す。公知の治療剤の適切な用量は、当業者により容易に認識される。
上記実施形態を、この広い発明の概念から逸脱することなく変更することができることを当業者は認識する。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されないものと理解されるが、添付の特許請求の範囲に定義の本発明の主旨および範囲内の改変を包含するものとする。
Claims (41)
- 式(I):
[式中、環Aは、1から2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択され;
zにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し;
Lは、
または、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2−S−CH2−C(O)−NH−、−CH2−OC(O)−NH−、−CH2S(O)−、−CH2S(O)2−、−NR11−、−N(R11)−C(O)−、−N(R11)−S(O)−、−N(R11)−S(O)2−、−NR11O−、−CH2N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)−、−CH2−N(R11)−C(O)−N(R11)−、−CH2−N(R11)−C(O)O−、−CH2N(R11)C(=NH)NR11−、−CH2−N(R11)−S(O)−および−CH2−N(R11)−S(O)2−からなる群から選択される二価部分であり、
R1は、−CN、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R1の各前記ヘテロ環含有部分およびR1の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R1基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−C(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11)2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R1基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
R1の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されており;
R2は、−OR8からなる群から選択され;
R3は、H、−OHおよびアルキルからなる群から選択され;
またはR2およびR3は、一緒になって式2:
XおよびYは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
XおよびYの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており、
または式2のXおよびYは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)2および−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により場合により置換されており、
またはR2およびR3は、一緒になって式3:
R4は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
R6は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
R6の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R6(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R7)からなる群から独立して選択される1から4個の基により置換されており;
各R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している2個の基R7は、3から7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R9および−C(O)NHR9からなる群から選択され;
各R9は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R7)および−CNからなる独立して選択される1から4個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各R10は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される]。 - 式(II−A2.2):
[式中、R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
R21およびR22の一方は水素であり、他方はC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される]。 - R21およびR22の一方が水素であり、他方がメチルおよび−CF3からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
- 式(V):
[式中、R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から4個の置換基により置換されている]。 - 式(VI):
[式中、R1は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R7)2、−アルキルN(R7)2、−NC(O)R7、−CO2R7、−SO2R7および−SO2N(R7)2からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の基により場合により置換されている]。 - 式(II−A):
[式中、−L−は、−CH2S−、−S−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−および−NR11−からなる群から選択される二価部分であり;
R1は、
R2は、−OHおよび
R3はHであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6は、H、アルキル、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C1〜C4)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
各R7および各R11は、式(I)に定義のとおりである]。 - 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を、場合により1種以上の薬学的に許容可能な希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を、場合により界面活性剤または共溶媒と組み合わせて含む医薬組成物。
- 局所使用のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
- 皮膚使用のために配合された、請求項56に記載の医薬組成物。
- 吸入のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
- 注射のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
- 経口使用のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の治療活性剤が、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤、去痰薬、鬱血除去薬、抗生物質、P2Y2受容体アゴニスト、ロイコトリエン4アンタゴニスト、ロイコトリエンD4アンタゴニスト、薬学的に許容可能な亜鉛塩、SYKキナーゼ類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、口咽頭不快緩和剤、非ステロイド性抗炎症薬、TNF阻害剤、IL−1受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬もしくは免疫抑制薬、p38キナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、iNOS阻害剤、ベータ−2−インテグリンアンタゴニスト、アデノシン2aアゴニスト、抗感染剤、抗ウイルス剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよび破骨細胞媒介骨吸収阻害剤の阻害剤から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態を治療または予防する方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、皮膚疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において皮膚疾患または病態を治療または予防する方法。
- 前記皮膚疾患または病態が、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒および過敏反応から選択される、請求項31に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、鼻、咽喉または肺の炎症病態の治療または予防を必要とする患者において鼻、咽喉または肺の炎症病態を治療または予防する方法。
- 前記病態が、喘息、アレルゲン誘発喘息反応、鼻炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症から選択される、請求項33に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性腸病態の治療または予防を必要とする患者において炎症性腸病態を治療または予防する方法。
- 前記病態が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項35に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療または予防を必要とする患者において自己免疫性疾患を治療または予防する方法。
- 前記病態がリウマチ様関節炎である、請求項37に記載の方法。
- 多発性硬化症の治療または予防を必要とする患者に、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、多発性硬化症を治療または予防する方法。
- 眼の疾患および病態の治療または予防を必要とする患者に、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の疾患および病態を治療または予防する方法。
- 前記疾患または病態が、アレルギー性および非アレルギー性結膜炎から選択される、請求項40に記載の方法。
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