HU222344B1 - Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222344B1
HU222344B1 HU9103217A HU321791A HU222344B1 HU 222344 B1 HU222344 B1 HU 222344B1 HU 9103217 A HU9103217 A HU 9103217A HU 321791 A HU321791 A HU 321791A HU 222344 B1 HU222344 B1 HU 222344B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
acid
mmol
Prior art date
Application number
HU9103217A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61981A (en
HU913217D0 (en
Inventor
Michel L. Belley
Daniel Guay
Marc Labelle
Serge Leger
Patrick Roy
Yi Bin Xiang
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27082671&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU222344(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck Frosst Canada & Co.
Publication of HU913217D0 publication Critical patent/HU913217D0/hu
Publication of HUT61981A publication Critical patent/HUT61981A/hu
Publication of HU222344B1 publication Critical patent/HU222344B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (Ia) általános képletűleukotriénantagonista hatású vegyületek és gyógyszerészetilegelfogadható sói előállítására – a képletben R1 jelentése halogénatomvagy –CF3, R2 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentésehidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkil-, R22 jelentése hidrogénatom,vagy 1–4 szénatomos alkil-, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R3 ésR22 együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy 3–7 tagú telítettkarbociklusos gyűrűt alkotnak, R23 jelentése hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcsoport, Q1 jelentése –C(O)OH, m' értéke 2 vagy 3, p'értéke 0 vagy 1, m értéke 1, 2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2. A találmányvonatkozik még az (Ia) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására is. ŕ

Description

A találmány telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak leukotriénantagonista hatásúak.
A leukotriének a helyileg ható hormonok egy csoportját képezik, amelyek az élő rendszerekben képződnek arachidonsavból. A fontosabb leukotriéneket leukotrién B4 (LTB4), LTC4, LTD4 és LTE4 csoportként jelöljük. Ezen leukotriének bioszintézise az 5-lipoxigenázenzim arachidonsavra kifejtett hatásával indul, amikor is egy epoxid képződik, amelyet leukotrién A4-ként (LTA4) ismerünk, amely ezután egy következő enzimatikus lépésben egy másik leukotriénné alakul. így például a 318 093 számú európai szabadalmi leírásban az (A) képletnek megfelelő vegyületeket, a WO 89/12629 számú közzétételi iratban pedig a (B) képletnek megfelelő vegyületeket ismertetik.
A találmányunk telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak és telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek a leukotriénantagonista hatásuk alapján alkalmasak antiasztmatikus, antiallergiás, gyulladásgátló, valamint citoprotektív szerként való felhasználására. Felhasználhatók ily módon a következő betegségek kezelésére: anginás megbetegedések, agyérgörcs, glomeruláris nefritisz, hepatitisz, endotoxénia, uveitis, valamint új szövetek kilökése ellen.
A találmány szerinti vegyületeket az (la) általános képlettel újuk le - a képletben R1 jelentése halogénatom vagy -CF3,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil-,
R22 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-;
R23 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R22 együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkotnak,
Q1 jelentése -C(O)OH, m’ értéke 2 vagy 3, p’ értéke 0 vagy 1, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
A leírás során alkalmanként alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Et = etil-,
Me = metil-,
Bz = benzil-,
Ph = fenil-,
t-Bu = terc-butil-,
i-Pr = izopropil-,
n-Pr = normál propil-,
c-Hex = ciklohexil-,
c-Pr = ciklopropil-,
1,1-c-Bu = 1,1-bisz-ciklobutil-.
1,1-c-Pr = 1,1-bisz-ciklopropil- (például
HOCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2Me jelentése metil l-(hidroxi-metoxi)-ciklopropán-acetát) c- = ciklo-,
Ac = acetil-,
C3H5 = allil-,
CHCH2CH = 1,2-ciklopropándiil-, c-Pen = ciklopentil-, c-Bu = ciklobutil-, phe = benzoldiil-,
DEAD = dietil-azo-karboxilát-,
DHP = dihidropirán-,
DIÁD = diizopropil-azo-dikarboxilát-csoport.
A fenti (la) általános képletben az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak egyaránt.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- és terc-butilcsoport.
A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A fentiek szerint ismertetett vegyületek némelyike egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz, és ily módon diasztereomereket és optikai izomereket alkot. A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja az összes lehetséges diasztereoizomereket, valamint ezek racém formáit, és a rezolvált, optikailag aktív formákat is. Az optikailag aktív (R)- és (S)-izomereket ismert eljárással rezolválhatjuk.
Bizonyos (la) általános képletű vegyületek kettős kötéseket tartalmaznak, és hacsak másképp nem jelöljük, ezek magukban foglalják az (E) és (Z) geometriai izomereket is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely fenti (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más hatóanyaggal együtt. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés azt jelenti, hogy ezen sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal, így például szervetlen vagy szerves bázisokkal nyeqük. A szervetlen bázisokból származtatott sók lehetnek például alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, ferro-, ferri-, lítium-, magnézium-, mangán(II)-, mangán(III)-, kálium-, nátrium- vagy cinksók. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A gyógyászatilag elfogadható szerves nemtoxikus bázisokból nyert sókat például a következő bázisokkal állíthatjuk elő: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, így például a természetben előforduló szubsztituált aminok, ciklusos aminok, valamint bázikus ioncserélő gyanták, így például arginin, bétáin, koffein, kolin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N-etilmorfolin, N-etil-piperidin, glukamin, glükózamin, isztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamingyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, trometamin stb.
HU 222 344 Β1
Amennyiben a találmány szerinti (la) általános képletű vegyület egy bázis, a sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savakkal, így például szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például a következők: ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fiunársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, sósav, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoasav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, para-toluolszulfonsav stb. Különösen előnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, sósav, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkősav.
A továbbiakban az (la) általános képletekre való hivatkozásnál minden esetben beleértjük azok gyógyászatilag elfogadható sóit is.
Felhasználás
A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek a leukotriének bioszintézisére gátló hatással rendelkeznek, és ily módon kiváló leukotriénantagonisták.
Az (la) általános képletű vegyületek azon képessége, hogy képesek a leukotriének hatását antagonizálni, alkalmassá teszi őket a leukotriének által humán betegeknél kiváltott különböző szimptómák megelőzésére és megakadályozására. Ezen leukotriénantagonista hatás alapján a találmány szerinti vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók a következő betegségek kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére emlősöknél, különösen humán egyedeknél: 1. pulmonáris megbetegedések, így például asztma, krónikus bronchitis, valamint ezzel kapcsolatos légúti elzáródások, 2. allergiák és allergiás reakciók, így például allergiás nátha, kontakt dermatitis, allergiás kötőhártya-gyulladás stb., 3. gyulladásos betegségek, így például ízületi gyulladás vagy a bél gyulladásos betegségei, 4. fájdalmak, 5. bőrbetegségek, így például psoriasis, atopikus ekcéma stb., 6. kardiovaszkuláris betegségek, így például angina, myocardialis ischaemia, hipertenzió, vérlemezke-aggregáció stb., 7. veseelégtelenségek, amelyek immunológiai vagy kemikális (ciklosporin) eredetű ischaemiából származnak, 8. migrén vagy görcsös fejfájás, 9. különböző szembetegségek, így például uveitis, 10. kémiai immunológiai vagy infekciós eredetű hepatitisz, 11. traumatikus vagy sokkos állapotok, így például égési sérülések, endotoxemia stb., 12. szövetátültetés során előadódó szövetkilökődések, 13. a cytokinek, így például interleukin-II és tumor-nekrózisfaktor adagolásával kapcsolatos mellékhatások megelőzése, 14. krónikus tüdőbetegségek, így például cisztás fíbrosis, bronchitis vagy más egyéb kis és nagy légúti betegségek, 15. cholecystitis.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá emlősök, különösen humán betegek esetében a következő betegségek kezelésére és megelőzésére is: erozív gartritis; erozív esophagitis; hasmenés; agyérgörcs; koraszülés; spontán abortusz; menstruációs zavarok; ischaemia; káros, különböző szerekkel előidézett károsodás vagy nekrózis a hepatikus, pankreatikus, renális vagy myocardialis szöveten; hepatoxikus szerek, így például CC14 és D-galaktóz-amin által kiváltott máj parenchimás betegségek; ischaemiás veseelégtelenségek; betegség által kiváltott hepatikus károsodások; pankreatikus vagy gasztrikus károsodás révén kiváltott epesavas só; traumatikus vagy stressz által kiváltott sejtkárosodások; továbbá glicerin által kiváltott veseelégtelenségek. A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatását állatoknál és embereknél egyaránt megállapítottuk a gyomor-bél nyálkahártya megnövekedett ellenálló képessége alapján az erős irritációkra, így például az aszpirin vagy indometacin ulcerogén hatása által kifejtett káros jelenségekkel szemben. Továbbá, a nem szteroid gyulladásgátló szereknek a gyomor-bél traktusra kifejtett hatásának csökkentésével kapcsolatos állatkísérletek kimutatták, hogy a citoprotektív vegyületek megelőzik a különböző gyomorkárosodásokat, amelyeket erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok stb. orális adagolása idéz elő.
A citoprotektív hatás vizsgálatát két módon végezhetjük: A) etanolindukált károsodás vizsgálata, és B) indometacinindukált fekély vizsgálata, ezek a 140 684 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva.
Alkalmazott dózisok
Az (la) általános képletű vegyületek dózisainak nagysága akár megelőzés, akár gyógykezelés esetén természetesen függ a betegség komolyságától, a kezelendő betegségtől, az (la) általános képletű vegyülettől, valamint az adagolás módjától. Függ továbbá a beteg korától, testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálásától. Általában a napi dózis antiasztmatikus, antiallergiás vagy gyulladásgátló felhasználás esetén és általában bármely, citoprotektív kezeléstől eltérő esetben 0,01 mg és 100 mg/testtömeg-kg, előnyösen 0,01 mg és 10 mg/testtömeg-kg, még előnyösebben 0,1-1 mg/testtömeg-kg közötti érték egy vagy több részletben. Mindazonáltal szükséges lehet ettől eltérő dózisok alkalmazása is bizonyos esetekben.
Intravénás adagolású készítmények esetében az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás felhasználás esetén 0,01 mg és 25 mg, előnyösen 0,01 mg és 1 mg közötti érték testtömeg-kg-onként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 1 mg és 10 mg közötti érték testtömeg-kg-onként és naponként.
Orális adagolás esetén az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás célra, például 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 10 mg testtömeg-kg-onként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti érték testtömeg-kg-onként és naponként.
A szembetegségek kezelése esetén az optalmikus készítmények általában 0,001-1 tömeg%-os oldatok vagy szuszpenziók, megfelelő szemészeti célú készítmények formájában.
A tényleges adagolásra kerülő (la) általános képletű vegyületek mennyisége citoprotektív szerként való fel3
HU 222 344 Bl használásnál függ többek között attól, hogy az adagolást a károsodott sejtek kezelése érdekében végezzük, vagy pedig további károsodást kívánunk megelőzni, függ továbbá a károsodott sejt természetétől (például gasztrointesztinális ulceracio/nephroticus necrosis), továbbá függ a kiváltó szer természetétől is. Az (la) általános képletű vegyületek így például további károsodást megelőző szerként felhasználhatók különböző nem szteroid, gyulladásgátló szerekkel történő együttes adagolással, amely szerek egyébként károsodást okoznának, így például indometacin. Ilyen felhasználásnál az (la) általános képletű vegyületeket 30 perccel az NSAID szerek beadagolása előtt vagy 30 perccel ezek adagolása után, vagy ezen intervallumon belül adagoljuk. Az (la) általános képletű vegyületeket előnyösen az NSAID szerekkel egyidejűleg adagoljuk, így például kombinált dózisok formájában.
Gyógyszerkészítmények
Az (la) általános képletű vegyületeket bármely ismert gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk emlősök, különösen humán betegeknek történő adagolásra. A találmány szerinti készítmények így például lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, okuláris, pulmonáris, nazális készítmények. A dóziskészítmények lehetnek például tabletták, ostyák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenőcsök, aeroszolok stb.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más, gyógyhatású anyaggal együtt. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal vagy savakkal, így például szervetlen bázisokkal vagy savakkal, vagy szerves bázisokkal vagy savakkal képzett sókra vonatkozik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak orális, rektális, topikális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), okuláris (oftalmikus), pulmonáris (nazális vagy bukkális inhaláció) vagy nazális adagolásra, bár a legalkalmasabb adagolási mód az adott esetben függ mindig a betegség fajtájától és komolyságától, valamint az adott hatóanyag fajtájától. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában készítjük bármely, a gyógyszerészeiben ismert módszer alkalmazásával.
Inhalációs adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő, amely készítmények nyomás alatti tartályok vagy aeroszolok képzésére alkalmas formák. A találmány szerinti vegyületeket porok formájában is előállíthatjuk, amely porok inhalálásra is alkalmasak egy megfelelő eszköz segítségével. Az inhalációs adagolás céljára az előnyös módszer a meghatározott mennyiségek inhalálására alkalmas aeroszol (metered dose inhalation, MDI), amely készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok is megfelelő vivőanyaggal, így például fluor-karbonokkal vagy szénhidrogénekkel elkeverve.
A topikális kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például transzdermális eszközök, aeroszolok, krémek, kenőcsök, lemosók, poranyagok stb.
Az (la) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe általában ismert módszerek szerint a gyógyászati hordozóanyaggal homogenizáljuk. A hordozóanyagok köre igen széles, függően a készítmény formájától, például attól, hogy orális vagy parenterális készítményt állítunk elő. Az orális készítmények előállításánál bármely szokásos gyógyszerkészítményeknél felhasználásra kerülő hordozóanyag alkalmazható, így például a következők: víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőanyagok stb., orális folyékony készítmények, így például szuszpenziók, elixírek vagy oldatok esetében, továbbá keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek stb., orális adagolású szilárd készítmények, így például porok, kapszulák és tabletták esetében. A szilárd orális készítmények előnyösebbek a folyékony készítményekkel szemben, mivel ezek adagolása könnyű. Különösen előnyösek a tabletta- és kapszulakészítmények, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert vizes vagy nemvizes eljárásokkal, bevonattal is elláthatjuk.
A fentieken túlmenően az (la) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulású készítmények formájában is, így például olyanok formájában, mint amelyeket a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek: 3 845 770, 3 916 899,3 536 809,3 598 123,3 630 200 és 4 008 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá adagolhatjuk por vagy granulátum, oldat vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbiak lehetnek vizes folyadékok, nemvizes folyadékok, „olaj a vízben” emulziók vagy „víz az olajban” emulziók. Ezeket a készítményeket bármely ismert módszer szerint előállíthatjuk, de mindegyiknél a hatóanyagot a hordozóanyaggal megfelelően homogenizáljuk, amely hordozóanyag még egy vagy több más adalék anyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket a hatóanyag és a folyékony hordozóanyag megfelelő elkeverésével, vagy szilárd anyagok esetében finomra őrlésével végezzük, majd szükség esetén a kapott terméket az adagolásra alkalmas formára hozzuk, így például a tablettákat sajtolással vagy öntéssel nyerjük, a massza adott esetben egy vagy több további adalékot is tartalmazhat. A sajtolt tablettákat megfelelő gépi berendezés segítségével állítjuk elő, a felhasznált, hatóanyagot tartalmazó anyag szabadon folyó poranyag vagy granulátum, amely adott esetben kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel is el van keverve. Az öntött tablettákat megfelelő öntőberendezés segítségével állítjuk elő, ebben az esetben a porított vegyületet
HU 222 344 Β1 tartalmazó keveréket inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítjük. Általában a tabletták 2,5 mg-500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, az ostya- és kapszulakészítmények általában 2,5-500 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákkal néhány, (la) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készít-
mény összetételét mutatjuk be.
Injekciózható szuszpenzió (I. M.) mg/ml
(la) általános képletű vegyület 10
metil-cellulóz 5,0
Tween 80 0,5
benzil-alkohol 9,0
benzalkónium-klorid 1,0
injekciós célra alkalmas víz 1 ml-ig
Tablettakészítmény mg/tabletta
(la) általános képletű vegyület 25
mikrokristályos cellulóz 415
providon 14,0
előgélesített keményítő 43,5
magnézium-sztearát ^5 500
Kapszulakészítmény mg/kapszula
(la) általános képletű vegyület 25
porított laktóz 573,5
magnézium-sztearát 1,5 600
Aeroszolkészitmény kaniszterenként
(la) általános képletű vegyület 24 mg
lecitin, NF folyékony koncentrátum 1,2 mg
triklór-fluor-metán, NF 4,025 mg
diklór-difluor-metán, NF 12,15 mg
Egyéb vegyületekkel való kombinációk A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (la) általános képletű vegyületek mellett még más egyéb hatóanyagot is, így például ciklooxigenázinhibitorokat, nem szteroid gyulladásgátló szereket (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), perifériás analgetikus szereket, így például zomepirac diflunizált vagy más hasonlókat is tartalmazhatnak. Az (la) általános képletű vegyületek tömegaránya a további hatóanyaghoz viszonyítva széles határok között változhat, és az adott hatóanyagok hatásától függ. Általában a hatásos mennyiséget alkalmazzuk minden esetben. így például ha az (la) általános képletű vegyületet egy NSAID szerrel kombináltan alkalmazzuk, az (la) általános képletű vegyület tömegaránya az NSAID-hez viszonyítva általában 1000:1 és 1:1000, előnyösen 200:1 és 1:200 közötti érték. Ha az (la) általános képletű vegyületeket valamely más hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, az arány általában megfelel az említettnek, de mindegyik hatóanyagból a hatásos mennyiséget kell alkalmazni.
Az NSAID szereket a következő öt csoportba osztjuk:
(1) propionsavszármazékok;
(2) ecetsavszármazékok;
(3) fenaminsavszármazékok;
(4) oxikámszármazékok és (5) bifenil-karbonsav-származékok;
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A propionsavszármazékok közé tartoznak például a következők: alminoprofen, benoxaprofen, bucloxisav, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofénsav és tioxaprofen. Ebbe a csoportba tartoznak még továbbá a szerkezetileg rokon propionsavszármazékok is, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
így a találmány értelmében a propionsavszármazékok nem narkotikus analgetikus/nem szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH(CH3)COOHvagy -CH2CH2COOH-csoportot tartalmaznak, és amely csoportok adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható só formájúak is lehetnek, így például lehetnek -CH(CH3)COO-Na+ vagy -CH2CH2COO Na+ formájúak, amelyek általában közvetlenül kapcsolódnak, vagy egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódnak a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás gyűrűrendszerhez.
Az ecetsavszármazékok lehetnek a következők például: indometacin, amely egy előnyös NSAID, továbbá acemetacin, alclofenac, cliddanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsav, fentiazac, fiirofenac, ibufenac, isoxeac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin és zomepirac. A felsoroltakkal szerkezetileg rokon ecetsavszármazékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.
így a találmány értelmében az ecetsavszármazékok közé tartoznak a nem narkotikus analgetikumok/nem szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH2COOH-csoportot tartalmaznak, amelyek adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formában is lehetnek, így például lehet -CH2COO~Na+ formájú, amely csoport általában közvetlenül kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás vagy heteroaromás gyűrűrendszerhez.
A fenaminsavszármazékok lehetnek például a következők: flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, valamint tolfenaminsav. A szerkezetileg rokon fenaminsavszármazékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.
A találmány értelmében a fenaminsavszármazékok nem narkotikus analgetikumok/nem szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek az (F) képletnek megfelelő alapszerkezettel jellemezhetők, amely vegyület különböző szubsztituenseket is tartalmazhat, és amelyben a szabad -COOH-csoport só formájú is lehet, így például -COO Na+. A bifenil-karbonsav-származékok közé tartozik a diflunisal és a ílufenisal. Szerkezetileg rokon bifenil-karbonsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.
A bifenil-karbonsav-származékok nem narkotikus analgetikumok/nem szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek alapszerkezetét az (Fb) képlettel írjuk le, amely vegyületekben különböző szubsztituensek is lehetnek, és a szabad -COOH-csoport gyógyászatilag
HU 222 344 Bl elfogadható só formában is lehet, így például lehet -COONa+.
Az oxikámvegyületek lehetnek a következők például: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, és tenoxican. Ezekkel szerkezetileg rokon vegyületek, amelyek hasonló analgetikus és/vagy gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.
A találmány értelmében az oxikámszármazékok nem narkotikus analgetikumok/nem szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyeket az (O) általános képlettel írunk le, amely képletben R jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
A következő NSAID vegyületeket szintén alkalmazhatjuk: amfenac sodium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinate, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide, emorfazone, enfenaminsav, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylate, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosai, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HC1, leflunomide, lofemizole, lonazolac calcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate sodium, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrate, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleate, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide HC1, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid és ufenamate.
A következő, gyári kódszámmal ellátott (lásd például Pharmaprojects) NSAID vegyületek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoilI-indánkarbonsav), TVX2706, U60257, UR2301 és WY41770.
Az NSAID vegyületek közé tartoznak továbbá még a különböző szalicilátok, különösen az acetil-szalicilsav és a fenil-butazonok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az indometacin mellett előnyös NSAID vegyületek még a következők: acetil-szalicilsav, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenilbutazon, piroxicam, sulindac és tolmetin.
Az (la) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények továbbá tartalmazhatnak még különböző, a leukotrién bioszintézisét gátló szereket is, így például olyanokat, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 138 481, 115 394,136 893 és 140 709.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az (la) általános képletű hatóanyagok különböző leukotriénantagonistákkal is még el lehetnek keverve, így például olyanokkal, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 106 565 és 104 885, valamint amelyek az 56 172 számú (1982, 07. 21.) és 61 800 számú (1982. 07.10.) számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 058 785 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (la) általános képletű hatóanyag mellett második hatóanyagként még tartalmazhatnak prosztaglandinantagonistákat, mint amelyek például all 067 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva, vagy tromboxánantagonistákat (4 237 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Tartalmazhatnak továbbá hisztidin-dekarboxiláz-inhibitorokat, így például a-fluor-metil-hisztidint (4 325 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), továbbá H,- vagy H2-receptor-antagonistákat, így például acetamazolt, amino-tiadiazolokat (40 696 számú európai szabadalmi leírás), benadrilt, cimetidint, famotidint, ffamamint, hisztadilt, phenergant, ranitidint, terfenadint (például 4 283 408,4 362 736 és 4 394 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá K+/H+ ATPase inhibitorokat, így például omeprazolt (4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az (la) képletű vegyületeket kombinálhatjuk továbbá sejtstabilizáló szerekkel, így például l,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánnal, valamint ezzel rokon vegyületekkel, mint amelyek az 1 144 905 és 1 144 906 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve. További előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (la) általános képletű vegyületek mellett még szerotoninantagonistákat, így például metisergidet vagy a következő irodalmi helyen ismertetett szerotoninantagonistákat tartalmazzák: Natúré, Vol. 316, 126-131. old., 1985.
A további előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (la) általános képletű vegyületek mellett még antikolinergiás szereket, így például ipratropiumbromidot, hörgőtágítókat, így például béta-antagonista salbutamolt, metaproterenolt, terbutalint vagy fenoterolt, továbbá antiasztmatikus szerként teofillint, kolin-teofillinátot és enprofyllint, továbbá kalciumantagonistaként nifedipint, diltiazemet, nitrendipine-t, verapamilt, nimodipint, felodipint, valamint kortikoszteroidokat, hidrokortizont, metil-prednizolont, bétametazont, dexametazont vagy beclometazont tartalmaznak.
A következő I. táblázatban összefoglalunk néhány (Γ) általános képletnek megfelelő konkrét vegyületet, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő. AII. táblázatban az I. táblázatban felsorolt néhány vegyület elemanalízis-adatait foglaljuk össze.
HU 222 344 Bl
I. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek
Példa * R1 Y A B
2. RS 7-C1 CH=CH S(CH2)2CO2H (CH2)2(l,2-phe)C((CH2)4)OH
5. RS 7-C1 CH=CH S(CH2)2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
12. S 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)3(l,2-phe)CMe2OH
13. RS 7-C1 CH=CH S(CH2)2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
15. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
16. S 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
17. R 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
21. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
26. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
27. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
28. RS 7-C1 CH=CH SCH2CH(OMe)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
29. S 7-C1 CH=CH SCH2(R)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
31. S 7-C1 CH=CH SCH2(R)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
32. s 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
33. RS 7-C1 CH=CH SCH2CMe2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
34. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
36. RS H CH=CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
37. RS H CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
39. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMeEtOH
40. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
41. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)C((CH2)3)OH
50. RS 7-CN CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
51. RS 7-CF3 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
60. R 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
61. RS 7-C1 CH=CH S(CH2)2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CH2CMe2OH
63. RS 7-C1 CH=CH SCH2CH(n-Pr)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
64. RS 7-Br CHCH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
66. S 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
68. S 7-C1 CH=CH SCH2CH(c-Pr)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
70. s 7-C1 CH=CH SCH2CH(CH2Ph)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
71. RS 7-C1 CH=CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
73. S 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CH2CMe2OH
74. S 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CH2CHMe2OH
1 75. s 7-C1 CH=CH SCH2CH(n-Pr)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
77. s 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)C(CH2OCH2)OH
79. s 7-Br CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
84. s 7-C1 CH=CH S(CH2)2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
86. s 7-C1 CH=CH S(CH2)3CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
87. s 7-C1 CH=CH S(CH2)2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
88. s 7-C1 CH=CH S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
89. s 7-C1 CH=CH SCH2CH(CH2Ome)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
92. s 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
93. s 7-C1 CH=CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)(l,l-c-Bu)OH
HU 222 344 Bl
I. táblázat (folytatás)
Példa * R1 Y A B
96. s 7-C1 CH=CH SCH2CH(CH2CF3)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
98. s 7-C1 CH=CH SCH2CH(N-Pr)CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
103. s 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
108. R 7-C1 CH=CH S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
110. S 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHMeCO2H (CHJ^l^-phejCHjCM^OH
111. S 7-C1 CH=CH S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(l,2-phe)CO2Me
118. R 7-C1 CH=CH SCHMeCH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
122. R 7-C1 CH=CH SCH2MeCHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
124. R 7-C1 CH=CH SCH2(S)CHMeCN4H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
127. R 7-C1 CH=CH S(S)CHMeCH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
128. R 7-C1 CH=CH S(R)CHMeCH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
129. R 7-C1 CH=CH S(S)CHMe(S)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
130. R 7-C1 CH=CH S(R)CHMe(R)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
131. R 7-C1 CH=CH SCHEtCH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
134. R 7-C1 CH=CH SCMe2CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
135. R 7-C1 CH=CH SCH2CHMeCH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
136. R 7-CFj CH=CH SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
146. R 7-C1 CH=CH SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
152. S 7-1 CH=CH SCH2C(1,1-c-Pt)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
153. S 7-NO2 CH=CH SCH2C(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
154. S 7-Nj CH=CH SCH2C(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
156. R 7-C1 CH=CH S(l,2-phe)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
161. R 7-C1 CH=CH SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
162. R 7-C1 CH=CH SCH2(1,1-c-Bu)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
163. R 7-C1 CH=CH SCH2CMe2CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
165. R 7-C1 CH=CH SCHMeCMe2CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
166. R 7-C1 CH=CH S(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
167. R 7-C1 CH=CH S(l,l-c-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
II. táblázat Elemanalízis-adatok
Példa Vegyület Számított Mért
C B N C H N
86. C33H33ClNO3SNa.3,5H2O 61,43 6,25 2,17 61,43 6,17 2,16
87. C34H35ClNO3SNa.3,5H2O 61,95 6,42 2,12 61,84 6,47 2,12
88. C34H35NO5ClSNa.2,5H2O 60,66 5,99 2,08 61,01 5,80 1,91
89. C34H37NO4ClSNa.3,5H2O 60,31 6,55 2,07 60,11 6,15 2,02
92. C34H35ClNO3SNa 68,50 5,92 2,35 68,62 6,21 2,26
93. C35H35ClNOjSNa.l,5H2O 66,24 5,99 2,20 66,01 5,94 1,93
96. C34H32ClF3NNaO3S.2H2O 59,51 5,29 2,04 59,36 5,46 2,02
98. C35H38O3SNC1 71,47 6,51 2,38 71,32 6,50 2,33
103. C34H35NO3ClSNa.2H2O 64,05 6,18 2,21 64,09 6,27 2,13
108. ___ C34H35NO5ClSNa.H2O 63,20 5,77 2,17 63,02 5,78 2,10
HU 222 344 Bl
II. táblázat (folytatás)
Vegyület Számított Mért
C B N C H N
110. C34H35ClNO3SNa.l,3H2O 65,91 6,12 2,26 65,82 5,99 2,26
118. C33H33NO3ClSNa.l,5H2O 65,07 5,96 2,30 64,89 6,02 2,28
122. C34H35NO3SNa.2H2O 64,60 6,22 2,22 64,43 6,23 2,21
124. C33H33ClNaN5SO.l,5H2O 62,58 5,74 11,06 62,52 5,97 10,87
127. C33H33ClNO3SNa.H2O 66,04 5,87 2,33 66,41 6,02 2,46
128. C33H33ClNO3SNa.H2O 66,04 5,87 2,33 66,65 5,74 2,52
129. C34H35ClNO3SNa.l,5H2O 65,59 6,10 2,25 65,62 6,06 2,30
130. C34H35NO3ClSNa.H2O 66,49 6,07 2,28 65,80 5,98 2,23
131. C34H35NO3ClSNa.2H2O 64,65 6,02 2,21 64,71 6,02 2,09
134. C34H35NO3SClNa.2H2O 64,60 6,22 2,22 64,47 5,93 2,17
135. C34H35NO3ClSNa.2,5H2O 64,60 6,22 2(22 64,63 6,16 2,21
146. C35H37NO3SNaC1.2H2O 65,05 6,40 2,17 65,32 6,23 2,14
156. C37H33NO3SClNa.2H2O 66,71 5,66 2,10 66,89 5,67 2,06
161. C35H35NO3ClSNa.H2O 67,13 5,96 2,24 67,01 5,95 1,97
163. C36H39NO3SClNa.2H2O 65,49 6,56 2,12 65,17 6,65 2,13
165. ι _ C36H39ClNO3SNa.0,8H2O 67,70 6,41 2,19 67,70 6,34 2,16
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő. A leírás során a hőmérsékletértékek minden esetben °C értéket jelentenek.
A) eljárás
Egy (II) általános képletű brómsavat 2 ekvivalens mennyiségű n-butil-lítiummal kezelünk alkalmas oldószerben, így például THF-ban -100 °C-on, amikor is (III) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (lásd a 206751 és 318093 számú európai szabadalmi leírásokat, valamint a 4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), amikor is egy (V) általános képletű hidroxisavat nyerünk. Ha Y=-C=C-, akkor a (IV) általános képletű vegyületet még előállíthatjuk a következő irodalmi helyen ismertetett módszerek szerint is: Yamanaka és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 27, 270-273 (1979), és Crisp és munkatársai, Aust. J. Chem., 42, 279-285 (1989).
Az (V) általános képletű vegyületet ezután észterezzük metanol/sósav, CH2N2 vagy MeI/K2CO3 jelenlétében, majd egy szerves fémvegyületet adagolunk hozzá, amikor is a (VI) általános képletű dióit nyeljük. Ezt a vegyületet ezután a (IX) általános képletű tiollal reagáltatjuk: 1. metánszulfonil-kloriddal a kloridszármazékká alakítjuk trietil-amin jelenlétében, és 2. a kapott kloridot a (IX) általános képletű tiollal szubsztituáljuk bázis, így például nátrium-hidrid vagy cézium-karbonát jelenlétében, amikor is a (VII) általános képletű vegyületet nyeqük. Abban az esetben, ha Q1 jelentése észtercsoport, ezt bázissal hidrolizáljuk, így például NaOH, LiOH vagy K2CO3 alkalmazásával, majd a keveréket megsavanyítva nyerjük a (VIII) általános képletű savat. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek mindegyike (I) általános képletnek felel meg.
B) eljárás
Egy (IV) általános képletű ketont benzil-alkohollá redukálunk például NaBH4 alkalmazásával, majd a kapott benzil-alkoholt benzil-bromiddá alakítjuk például szén-tetrabromid/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán alkalmazásával, majd trifenil-foszfinnal végzett kezeléssel nyeljük a (X) általános képletű foszfóniumsót. Egy bázissal, így például kálium-hexametil-diszilaziddal végzett kezeléssel a (X) általános képletű vegyület ilidformáját nyeljük és adagoljuk a laktolhoz. Az így nyert benzil-alkohol oxidációját a következő körülmények között végezhetjük: 1. MnO2 EtOAc-ben és 2. MnO2/HCN/MeOH, amikor is a (XI) általános képletű észtert nyeljük. Ehhez adagoljuk ezután a (IX) általános képletű tiolt Lewis-sav és A1C13 vagy TiCl4 jelenlétében, amikor a (XII) képletű tioétert nyeljük. Ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel, így például lítium- vagy magnéziumsóval reagáltatva nyeljük - abban az esetben, ha a Q1 csoport ezen körülmények között stabil - a (XIII) általános képletű tercier alkoholt, amely az (I) általános képletnek felel meg.
C) eljárás
Egy (XXVII) általános képletű észtert, amelyet az E) eljárás szerint nyertünk, hidrolizálunk bázissal, így például NaOH-dal, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket klór-trimetil-szilánnal elkeveijük, amikor is a (XV) általános képletű hidroxi-ketont nyerjük. A benzil-alkoholt ezután metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis, így például trietil-amin jelenlétében.
HU 222 344 Bl
Az így kapott mezilátot ezután a (IX) általános képletű tiolátszármazékkal szubsztituáljuk, amikor is a (XVI) általános képletű vegyületet nyerjük. Végül ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatva vagy például NaBH4-gyel redukálva nyeqük a (XVIII) általános képletű alkoholt. Ezen módszer alkalmazásával két különböző R csoportot vihetünk be a szekunder vagy aszimmetriás tercier alkoholba.
D) eljárás
Egy (XVII) általános képletű hidroxisavat [beleértve a (XTV) általános képletű vegyületet is] ciklizálunk, 2-klór-N-metil-piridinium-jodid alkalmazásával, ekkor (XXI) általános képletű laktont nyerünk, amelyhez egy szerves fémvegyületet adagolva nyeqük a (XXII) általános képletű dióit. Ezt a vegyületet szubsztituáljuk ezután a (IX) általános képletű tiollal a C) eljárásnál leírtak szerint, ily módon (XX) általános képletű tioétert nyerünk.
E) eljárás
Egy (XXIII) általános képletű aldehidet [vagy (IV) képletű származékot] egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a kapott benzil-alkoholt (XXIV) általános képletű vegyületté oxidáljuk, például aktivált mangán-dioxid alkalmazásával, majd ezt a vegyületet egy (XXV) általános képletű jodiddal reagáltatjuk bázis, így például lítium-diizopropil-amid jelenlétében, amikor is a (XXVI) általános képletű alkilezett terméket nyeqük. Ezt a vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, vagy egy szerves fémvegyületet adagolunk hozzá, amikor is a (XXVII) általános képletű hidroxi-észtert nyeqük, amelyet a D) eljáráshoz hasonlóan kezelve nyerjük a (XXVIII) általános képletű tioétert.
F) eljárás
Egy (XXIX) általános képletű keton enolátját, amelyet bázissal, így például KH-val vagy NaH-val való kezeléssel nyertünk, dimetil-karbonáttal reagáltatunk, a kapott (XXX) általános képletű keto-észtert egy bázissal enolizáljuk, majd egy (XXXI) általános képletű jodiddal - amely a (XXV) általános képletnek megfelelő metil-észter - reagáltatjuk. Az ily módon kapott adduktumot ezután dekarboxilezzük ecetsav jelenlétében sósavban végzett melegítéssel, amikor is a (XXXII) általános képletű észter és a megfelelő sav keverékét nyeqük. Ezt a keveréket észterezzük, például diazo-metán vagy metil-jodid és K2CO3 alkalmazásával nyerjük a (XXII) általános képletű vegyületet, amelyet ezután a (XXXIII) általános képletű vegyületté vagy annak epimeijévé alakítjuk a G) eljárásban leírtak szerint.
G) eljárás
A (XVIII) általános képletű hidroxisavat észterezzük például Mel és K2CO3 jelenlétében végzett melegítéssel vagy diazo-metánnal való reagáltatással, majd a kapott hidroxi-észtert egy oxidálószerrel, így például aktivált mangán-dioxiddal kezeljük, amikor is a (XXXTV) általános képletű keto-észtert nyerjük. Ezt a ketont ezután redukáljuk, például királis (XXXV) képletű oxazaborolidinnel borán/THF komplex jelenlétében. Az észtert egy szerves fémvegyülettel reagáltatva nyeqük a (XXXVI) általános képletű vegyületet, amely egy királis (XXII) képletű vegyület. A szekunder alkoholcsoportot ezután terc-butil-klór-difenil-szilánnal védjük bázis, így például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, a tercier alkoholcsoportot 2-tetrahidropiranil-éter-csoport formájában védjük, és a szilil-éter-csoportot eltávolítjuk, amikor is a (XXXVII) általános képletű vegyületet nyeqük. Ezen vegyület királis centrumát invertálhatjuk, ekkor nyeqük a (XXXVIII) általános képletű vegyületet például a következő módon: 1. trifenil-foszfinnal, dietil-azo-dikarboxiláttal és egy savval, így például R-(-)-a-metoxi-fenilecetsawal (a királis sav alkalmazása fokozza a rezolválást) való kezelés, és 2. az észter hidrolízise bázissal, így például NaOH-dal. Ezután a kapott vegyületet meziláttá alakítjuk, majd a C) eljárás szerint a (IX) általános képletű tiollal szubsztituáljuk, végül kapott 2-tetrahidropiranil-étert hidrolizáljuk például metanolos közegben piridinium-p-toluolszulfonát, amikor is a (XXXIX) és (XL) általános képletű tioétereket nyeqük.
H) eljárás
A (XLI) általános képletű bróm-aldehidet redukáljuk, például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával, a kapott benzil-alkoholt például 2-tetrahidropiranil-éter formájában védjük, majd a (XLII) és (XV) általános képletű vegyületekkel végzett Grignard-reakcióval nyeqük a hidroxisavat, amelyet ezután a C) eljárásnál leírtak szerint a (XLII) általános képletű ketonná alakítunk. Ezt a vegyületet ezután a (IX) képletű tiollal szubsztituálva a C) eljárásnál leírtak szerint nyerjük a (XLIV) általános képletű vegyületet. Ehhez a vegyülethez ezután egy szerves fémreagenst adagolva nyeqük a tercier alkoholt. Abban az esetben, ha Q1 jelentése egy savcsoport, ezt metil-észter formájában védjük, például CH2N2-reagens alkalmazásával. A benzil-alkoholról ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, majd oxidáljuk, például MNO2 alkalmazásával, amikor is a (XLV) általános képletű aldehidet nyerjük. A szubsztituált 2-(bróm-metil)-kinolin-foszfóniumszármazékán végzett Witting-reakcióval, majd egy hidrolízissel - Ha Q jelentése észtercsoport - nyeqük a (XLVI) általános képletű sztirin-kinolil-vegyületet.
I) eljárás
Egy (XLVII) általános képletű fenil-ecetsavat (XLVIII) általános képletű alkohollá redukálunk boránnal tetrahidrofuránban. Ezután 1 ekvivalens mennyiségű Grignard-reagenssel alkoholátot képezünk, majd magnéziummal végzett kezelés után nyeqük a (XLVIΠ) általános képletű dimagnéziumsót. Ezt a vegyületet egy ketonhoz vagy aldehidhez adagoljuk, így nyerjük a (XLIX) általános képletű alkoholt, az (L) általános képletű bromidot a következőképpen nyeqük: 1. metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal mezilátot állítunk elő, és 2. a kapott mezilátot nátrium-bromiddal szubsztituáljuk Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az (L) általános képletű dimagnéziumsót állítjuk ezután elő az előzőek szerint, és egy (IV) általános képletű ketonhoz adagoljuk. A kapott (LI) általános képletű adduktumot ezután a C) eljárásnál leírtak szerint a (IX) általános képletű tiollal reagáltatjuk, amikor is az (LII) általános képletű vegyületet nyeqük.
K) eljárás
Egy (IV) általános képletű aldehidhez vinil-magnézium-bromidot vagy allil-magnézium-bromidot adago10
HU 222 344 Β1 lünk, amikor is az (LVIII) általános képletű vegyületet nyerjük. R. C. Larock és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Letters, 30, 6629 (1989)] ezután egy (LIX) általános képletű aril-halogenidet a kapcsolunk ehhez a vegyülethez, amikor is a (LX) általános képletű vegyületet nyeqük. Ha Q3 jelentése észter- vagy alkoholcsoport, a (LX) általános képletű vegyületet (LXI) általános képletű vegyületté vagy epimeijévé alakíthatjuk, a G) eljárásnál leírtak szerint, amely vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg.
L) eljárás
A (LXIV) általános képletű jodidot cink és réz szerves fémvegyületek szerves keverékévé alakítjuk, amelyek egy (XXIII) általános képletű vegyülethez adagolunk BF3.Et2 jelenlétében. Az így kapott (LXV) általános képletű alkoholt ezután meziláttá alakítjuk, majd egy (LII) általános képletű vegyülettel helyettesítjük bázis, így például Cs2CO3 jelenlétében. Más módszer szerint az alkoholt oxidálhatjuk is (Swem-típusú oxidáció), majd redukáljuk egy katalizátor, így például Bklór-diizopino-kamfeil-borán (H. C. Brown és munkatársa, J. AM. Soc., 1988, 110, 1539) jelenlétében a mezilezés és az elmozdítás előtt, amikor is a (LXVII) általános képletű vegyületet vagy annak enantiomeijét nyeqük.
M) eljárás
A (LX) általános képletű tercier alkoholt először dihidropiránnal (DHP) védjük, majd a ketont redukáljuk (-)-B-klór-diizopino-kamfein-boránnal vagy a G) eljárásnál leírtak szerint, amikor is a (LXVIII) általános képletű vegyületet nyeqük. Ezt a szekunder benzil-alkoholt ezután (LXIX) általános képletű tiol-acetáttá alakítjuk Volante módszere szerint [Tetrahedron lett. 22, 3119, (1981)]. A kapott tiolésztert ezután hidrazinnal vagy egy alkoxiddal hasítjuk, majd az oldalláncot egy nukleofilszubsztitúcióval visszük be bázis, így például Cs2CO3 jelenlétében. A tercier alkohol védőcsoportjának eltávolítása után nyeqük a (LXX) általános képletű vegyületet, ez a (LXI) általános képletű vegyület izomeqe.
A következő Ν), P), Q) és R) eljárásokban az 1(merkapto)-metil-ciklopropán-ecetsav, valamint ennek észter- és egyéb származékainak előállítását mutatjuk be, amely a találmány kivitelezésénél alkalmazható. Az R) eljárásnál a 161. példát mutatjuk be részletesen.
N) eljárás
Az itakonsav diészterszármazékát ciklopropánozzuk, például a következők szerint: CH2N2/Pd(OAc)2 alkalmazásával (Synthesis, 1981, 714) vagy Me3SI/nBuLi alkalmazásával [J. Org. Chem., (1973), 38, 3942] vagy Me3SOI/NaH alkalmazásával [J. AM. Chem. Soc., (1965), 87, 1353] vagy a Simmons-Smith-körülmények között (J. March, Advanced Organic Chemistry, ű. kiadás, 1985, 772-773). A ciklopropángyűrűt előállíthatjuk úgy is, hogy dihalokarbént adagolunk, majd redukáljuk a kapott dihalociklopropánt. A diészter hidrolízise és a disav dehidratálása révén nyeqük a ciklopropánozott borostyánkősavanhidridet. Ezt az anhidridet más módszer szerint az itakonsavanhidrid közvetlenül végzett ciklopropánozásával is előállíthatjuk. LíA1H4 vagy NaBH4 alkalmazásával végzett redukcióval [Can. J. Chem., 56, 1524 (1978)], majd savanyítással nyeqük a laktont. A laktont HBr adagolásával nyitással bróm-észterré alakítjuk [Helv. Chim. Acta. 63, 2508 (1980)] és a bromidot KSH-val (Chem. Abstr. 58 Pl 1490b) vagy AcSNA-val szubsztituáljuk. KOHdal végzett hidrolízis révén nyeqük a merkaptosavat.
P) eljárás
Kuprátreagenst állítunk elő bróm-metil-szulfidból vagy bróm-metil-benzil-szulfidból butil-lítiummal és egy rézsóval való reagáltatással. Ezt a reagenst előállíthatjuk tributil-ón-származékból is. A kapott kuprátreagens és egy α,β-telítetlen ciklopropilidén-észter 1,4-addíciójával nyeqük a védett (l-merkapto-metil)-ciklopropán-acetátot. A védőcsoportokat ezután Na/NH alkalmazásával eltávolítjuk, amikor is Z jelentése benzilcsoport, majd hidrolizáljuk, így nyeqük a merkaptosavat.
Q) eljárás
2-(Bróm-metil)-akrilátot egy tiollal, így például benzil-merkaptánnal redukálunk, reagensként például diizobutil-alumínium-hidrátot alkalmazhatunk, ekkor nyeqük a primer alkoholt. A kettős kötés, például N) eljárás szerint végzett ciklopropánozása révén nyeqük az l-(hidroxi-metil)-ciklopropán-metil-tioétert. Ha először az észtert redukáltuk, előnyös, ha a ciklopropánozást CH2N2-vel, vagy a Simmons-Smith-módszerrel végezzük. Ha az észtert először ciklopropánoztuk, előnyösen valamely, az N) eljárás szerinti szulfóniumreagenst alkalmazunk. A kapott primer alkoholt ezután mezilezzük, cianiddal szubsztituáljuk, a nitrilt hidrolizáljuk és a Z csoportot eltávolítjuk (Na/NH3 alkalmazásával, ha Z jelentése benzilcsoport), amikor is a kívánt merkaptosavat nyeqük.
R) eljárás
Dietil-l,l-ciklopropán-dikarboxilátot diollá redukálunk például LiAlH4 alkalmazásával, majd védjük az egyik OH-csoporton, például benzoil-észter formájában. Az alkoholt ezután mezilezzük, cianiddal szubsztituáljuk, hidrolizáljuk, majd észterezzük, amikor is a metil-1 -(hidroxi-metil)-ciklopropán-acetátot nyerjük. Ezt a hidroxi-észter-vegyületet előállíthatjuk az N) eljárás szerint, a laktonból is. Az alkoholt mezilezzük, majd tiol-acetát-csoporttal szubsztituáljuk. Ezt a csoportot más módon tiol-ecetsav/trifenil-foszfin/diizopropil-azodikarboxilát reagáltatásával is bevihetjük a hidroxilcsoportra [Tetrahedron Lett. 22, 3119 (1981)]. A tiolt ezután in situ hidrazinnal nyerjük.
Az előzőekben ismertetett eljárásokat az A)-R) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon a Qu csoport jelentése (a) képletű csoport.
A biológiai hatás meghatározására szolgáló vizsgálatok
Az (la) általános képletű vegyületeket vizsgáltuk az emlősöknél mutatott leukotriénantagonista-aktivitásra, valamint a leukotrién bioszintézisének gátlására.
A leukotriénantagonista tulajdonságokat a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:
i) LTD4-receptor-kötés vizsgálata tengerimalacok tüdőmembránjain, ii) tengerimalacok légcsövén és iii) in vivő vizsgálatok altatott tengerimalacokon
HU 222 344 Bl
A fenti három vizsgálat leírása a következő irodalmi helyen található: T. R. Jones és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).
Az i) pont szerinti vizsgálat eredményeit néhány találmány szerinti vegyület esetén az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
18186Y-GPLM-kötési adatok
Példa száma IC50(nM)
16. 1,6
17. 0,13
28. 0,48
29. 1,5
31. 3,1
32. 0,5/1,1
33. 0,69
34. 0,36
35. 2,6
60. 0,12
61. 0,33
63. 0,49
73. 0,22
78. 0,2
86. 3,4
87. 2,0
89. 3,7
92. 1,8
122. 0,42
127. 0,29/0,44
128. 0,49
1 129. 0,29
130. 2,0
131. 0,59
134. 0,67
135. 0,44
138. 0,58
146. 0,32
161. 0,76/0,72
Az (la) általános képletű vegyületek leukotrién bioszintézisére kifejtett gátlóhatását emlősök esetében a következő vizsgálatokkal vizsgáltuk.
Az 5-lipoxigenáz-gátlás meghatározása
Az 5-lipoxigenáz-aktivitást úgy határoztuk meg, hogy mértük a [14C]-arachidonsav 5-HETE-vé és 5,12diHETE-vé való alakulását, amelyet patkány-PMN-leukociták 10 000 χ g-vel végzett centrifugálásával nyert felülúszóval katalizáltunk. A vizsgálatot Riendeau és Leblanc kissé módosított módszere szerint végeztük [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 141, 534-540 (1986)]. Az inkubációs keverék 25 mmol Na+/K+ foszfátpuffert, pH=7,3, 1 mmol ATP-t, 0,5 mmol CaCl2-t, 0,5 mmol merkapto-etanolt és az enzimkészítmény aliquot részét tartalmazta 0,2 ml végső térfogatban. Az enzimet preinkubáltuk 2 percig 37 °C hőmérsékleten, mielőtt a reakciót beindítottuk 2 ml [14C]-arachidonsav (25 000 DPM) adagolásával etanolban, az oldat végső koncentrációja 10 mmol volt. Az inhibitorokat 500szoros koncentrációjú, DMSO-oldat formájában adagoltuk. 10 perces, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a reakciót megállítottuk 0,8 ml dietil-éter/metanol/1 mól citromsav (30:4:1) adagolásával. A mintákat 1000 g mellett 5 percen át centrifugáltuk, majd a szerves fázist TLC-vel analizáltuk (Baker SÍ250F-PA vagy Whatman szilikagél 60A LKGF lemezek, dietil-éter/petroléter/ecetsav (50:50:1) oldószer). A radioaktív migráció nagyságát az arachidonsav, az 5-HETE- és 5,12diHETE-helyeken Berthold TLC analizátor LB 2842 berendezéssel határoztuk meg. Az 5-lipoxigenáz-aktivitást az arachidonsav 5-HETE- és 5,12-diHETE-vegyületekké történő konverziójának százalékos értékéből határoztuk meg 10 perces inkubálás után.
Humánpolimorfonukleáris (PMN) leukocita-LTBf vizsgálat
A) Humán PMN készítése
Antekubitális vénapunkcióval humán vérmintákat vettünk önkéntes jelentkezőktől, akik a megelőző 7 napban gyógyszeres kezelést nem kaptak. A vérmintához rögtön 10 tf%-ban 0,13 mól trinátrium-citrátot vagy 5 tf%-ban nátrium-heparint (1000 IU/ml) adagoltunk. A PMN-t ezután az antikoagulált vérmintákból az eritrociták dextrános szedimentálásával elválasztottuk, majd centrifugáltuk Ficoll-Hypaque (fajlagos sűrűség 1,077) felhasználásával Boyum módszere szerint [Scand. J. Clin. Láb. Invest., (21 (Supp 97) 77 (1968)]. A szennyezett eritrocitákat ezután lízis segítségével eltávolítottuk, majd ammónium-kloridot adagoltunk hozzá (0,16 mól) trisz-pufferban (pH=7,65), majd a PMN-eket 5xl05 sejt/ml mennyiségben HEPES-(15 mmol) pufferolt, kiegyensúlyozott, 1,4 mmol Ca2+-t és 0,7 mól Mg2+-t tartalmazó, pH=7,4 oldatban. Az életképességet Trypanblue-kizárással vizsgáltuk, értéke nagyobb mint 98%.
B) LTB4-származtatás és radioimmunvizsgálat
A PMN-eket (0,5 ml, 2,5xlO5 sejt) műanyag csövekbe helyeztük, és 37 °C hőmérsékleten 2 percig a vizsgálandó vegyület kívánt mennyiségével vagy a hordozóanyaggal inkubáltuk (DMSO, végső koncentráció: 0,2%). Az LTB4 szintézisét kalcium-ionofor A23187 (végső koncentráció 10 mmol) vagy hordozóanyag adagolásával indítottuk és 5 percig 37 °C hőmérsékleten végeztük, majd a reakciót 0,25 ml hideg metanol adagolásával leállítottuk, és a reakciókeveréket az LTB4-tartalom meghatározására radioimmunvizsgálatnak vetettük alá.
ml ismert koncentrációjú LTB4-mintát, illetve PMN reakciókeveréket 1:1 arányban elkevertünk RIA(radioimmun assay) pufferral (1 mmol kálium-foszfát, 0,1 mmol dinátrium EDTA, 0,025 mmol Thimerosal, 0,1% zselatin, pH=7,3), a reakciócsőbe helyeztük, hozzáadtunk [3H]-LTB4-et (10 nCi 100 ml RIA-pufferban) és LTB4 antiszérumot (100 ml 1:3000 hígítás RIA-puf12
HU 222 344 Bl ferban), majd a csöveket megforgattuk. A reagenseket egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten hagytuk állni, majd az antitesthez kötött LTB4-et a szabad LTB4-től elválasztandó, 50 ml aliquot aktivált szenet (3% aktivált szén, 25% Dextrán Τ-70-et tartalmazó RIA-pufferban) adtunk hozzá, a csöveket megforgattuk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át hagytuk állni, majd 1500 g mellett 10 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk. A felülúszót, amely az antitesthez kötött LTB4-et tartalmazza, dekantálással fiolákba vittük át, majd Aquasol
2-t (4 ml) adagoltunk hozzá. Ezután folyadékszcintillációs spektrometriával meghatároztuk a radioaktivitást. Előzetes vizsgálatokkal meghatároztuk, hogy a radioimmunvizsgálat során bevitt metanol nem befolyásolja az eredményeket. Az antiszérum specificitása és az eljárás érzékenysége Rokach és munkatársai publikációjában van ismertetve [Rokach, J.; Hayes, E. C.; Girard, Y.; Lombardo, D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Young, R. N.; Zamboni, R.; Zweerink, H. J. Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984)]. A vizsgálat során képződött LTB4 mennyiségét, valamint a kontrollt (kb. 20 ng/106 sejt) számítással határoztuk meg. Gátlóhatású dózis-válasz görbét konstruáltunk 4 paraméteres algoritmus segítségével, és ezekből meghatároztuk az IC50-értékeket.
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő leukotriénantagonista hatását, valamint leukotrién-bioszintézist gátló hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg.
Asztmatikuspatkány-vizsgálat
A vizsgálatokhoz 190-250 g tömegű nőstény és 260-400 g tömegű hím tenyésztett asztmatikus patkányokat alkalmaztunk.
A fehéijealbumint (EA), V típus, kristályosított és liofilizált, a Sigma Chemical Co., St. Louis cégtől, az alumínium-hidroxidot a Regis Chemical Company, Chicago cégtől, és a methysergide bimaleátot a Sandoz Ltd., Basel cégtől szereztük be.
A kiváltást, valamint az ezt követő légúti rögzítéseket egy átlátszó műanyag dobozban végeztük, amelynek belső mérete 25,4 χ 15,3 χ 10,2 cm. A doboz teteje eltávolítható, a vizsgálat során a tetőt négy csipesz segítségével szorosan tartottuk, és légmentes zárást biztosítottunk egy lágy gumi tömítőanyag felhasználásával. A kamra mind a négy végénél középen DeVilbisspermetezőt (No. 40) vezettünk be a légmentes tömítőn keresztül, és ily módon a doboz mind a négy vége kivezetéssel rendelkezett. A doboz egyik oldalához Fleisch No. 0000 pneumotachográfot illesztettünk, és ezt Grass-típusú térfogati nyomásátalakítóval (PT5-A) kötöttünk össze, amelyet ezután egy Beckmann Type R Dynograph berendezéshez kötöttünk egy megfelelő vezeték segítségével. Miközben az antigénanyagot permeteztük, a kivezetők nyitva voltak, és a pneumotachográf el volt választva a kamrától. Ezután a kivezetéseket lezártuk, a pneumotachográfot és a kamrát összekötöttük, miközben a légzési mintákat feljegyeztük. Kiváltás céljára 2 ml 3%-os sóoldattal készült antigénoldatot helyeztünk a permetezőkbe, és aeroszolt állítottunk elő egy kis poszter diafragma szivattyú segítségével, amelyet 68,9 xlO3 Pa nyomáson 8 liter/perc sebesség mellett működtettünk.
A patkányokat szenzitizáltuk 1 ml 1 mg EA-t és 200 mg alumínium-hidroxidot sóoldatban tartalmazó szuszpenzió szubkután adagolásával. Az állatokat 12 és 24 nap közötti időtartamokban utószenzitizáltuk. Annak érdekében, hogy a válasz szerotoninkomponensét elimináljuk, a patkányokat intravénásán 5 perccel az aeroszolkiváltás előtt 3 mg/kg mennyiségű metiszergiddel előkezeltük. A patkányokat ezután 3% EA-t sóoldatban tartalmazó aeroszollal kezeltük, majd a kísérleti állatok respirációs profilját további 30 percen át feljegyeztük. A folyamatos nehézlégzés időtartamát a respirációs feljegyzésekből mértük.
A vegyületeket általában vagy orálisan 1-4 órával a kiváltás előtt, vagy intravénásán 2 perccel a kiváltás előtt adagoltuk. A vegyületeket vagy sóoldatban, vagy 1% methocelben oldottuk, vagy 1% methocelben szuszpendáltuk. Az injekció formájában beadott mennyiség 1 ml/kg intravénásán, vagy 10 ml/kg orálisan. Az orális kezelések előtt a patkányokat egy éjszakán át éheztettük. A vegyületek aktivitását a nehézlégzés szimptómájának időtartamát csökkentő képességben fejeztük ki, és kontrollként csupán hordozóanyaggal kezelt csoportot alkalmaztunk. Általában a vegyületeket különböző dózisok formájában adagoltuk, és meghatároztuk az ED50-értékeket. Ez az érték mg/kg dózisban megadja azt a mennyiséget, amely 50%-kal képes csökkenteni a szimptómák időtartamát.
Szoktatott, tudatos mókusmajmok pulmonáris mechanizmusa
A vizsgálat során szoktatott mókusmajmokat (trained squirrel monkeys) székekben aeroszolnak kitett kamrákba helyeztünk. Összehasonlítási céllal meghatároztuk a vizsgálat előtt 30 perccel a pulmonáris mechanizmus mérésével a respirációs paramétereket, minden majom esetében és normál kontrollértékként ezeket feljegyeztük. Orális adagolás céljára a vegyületeket 1%-os methoceloldatban (metil-cellulóz, 65 HG, 400 cps) oldottuk vagy szuszpendáltuk, majd 1 ml/kg térfogatban adagoltuk. A vegyületek aeroszolos adagolásához DeVilbiss ultrahangos ködképzőt alkalmaztunk. Az előkezelés időtartama 5 perc és 4 óra között változott, mielőtt a majmokat az aeroszolos dózisoknak kitettük, amely vagy leukotrién D4-et (LTD4) vagy Ascaris antigént tartalmazott.
A kiváltást követően az adatokat minden percben komputer segítségével számoltuk, amely adatok a kontrollértékhez viszonyítva minden respirációs paraméter, így például a légúti ellenállás (RL) és dinamikus alkalmazkodás (Cdyn) százalékos változását jelentették. Minden vizsgálatot minimálisan 60 percen át végeztünk a kiváltást követően, majd a kapott eredményeket összehasonlítottuk a megelőzően nyert alapkontrollértékekkel. Továbbá a 60 perces kiváltás utáni értékeket minden kísérleti állat esetében (alapértékek és vizsgálati értékek) külön-külön átlagoltuk, és ezeket alkalmaztuk az LTD4- vagy Ascaris antigén-válasz gátlásának százalékos meghatározására. Statisztikus analízis céljára páros t-tesztet alkalmaztunk [vonatkozó irodalmak:
HU 222 344 Β1
McFarlane, C. S. et al., Prostaglandins 28, 173-182 (1984) és McFarlane, C. S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987)].
Allergiás birkák esetében a kiváltott hörgőkontrakció megelőzése
A) Indoklás
Bizonyos allergiás birkák esetében ismert, hogy érzékenyek bizonyos specifikus antigénre (Ascaris suum), és az inhalációs kiváltásra akut és kései bronchialis válasszal reagálnak. Az akut, valamint a késői bronchialis válaszok időbeli lefutása közelíti azt az időt, amelyet asztmás esetekben figyeltek meg, és a farmakológiai módosítása ezen válaszoknak hasonló, mint amelyeket emberek esetében tapasztaltak. Ezen birkák esetében nagyfokú antigénhatást figyeltek meg a nagy légútban, és megfelelőképpen mutatták ki a változásokat a tüdőellenállásban vagy a specifikus tüdőellenállásban.
B) Eljárások
Állatok készítése: A kísérlethez felnőtt birkákat alkalmaztunk, testtömeg: átlagosan 35 kg (18-50 kg közötti értékek). Mindegyik állat a következő két kritériumnak felelt meg: a) természetes kután reakciót mutatnak 1:1000 vagy 1:10 000 hígítású Ascaris suum extraktummal szemben (Greer Diagnostics, Lenois, NC) és b) előzőleg választ produkáltak Ascaris suummal végzett inhalációs kiváltásra mind akut hörgőszűkület, mind késői bronchialis elzáródás formájában [Abraham, W. M., Delehunt, J. C., Yerger, L. and Marchette, B., Am. Rév. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)].
Légúti mechanika meghatározása: Nem nyugtatott birkákat hason fekvő pozícióban ketrecekben helyeztünk el, és a fejüket rögzítettük. Ezután a nazális utakat topikális módon anesztéziáitok 2%-os lidokainoldattal, majd levegővel telített katétert vezettünk be az egyik orrlyukon keresztül az alsó esophagusba. Az állatokat ezután mandzsettás endotrachealis csővel intobáltuk a másik orrlyukon keresztül, vezetőként egy flexibilis fiberoptikus bronchoscope-ot alkalmazva. A pleurális nyomást az esophagealis levegővel töltött katéterrel becsültük meg (a katétert 1 ml levegővel töltöttük meg), és a katétert úgy helyeztük el, hogy a légzési folyamat negatív nyomáseltérést produkáljon világosan kivehető kardiogén oszcillációval. A nyelőcsőben a laterális nyomást egy oldalsó (sidehole) katéterrel határoztuk meg (belső átmérő: 2,5 mm), amelyet a nasotrachealis cső végétől távol helyeztünk el. A transzpulmonáris nyomást, a trachealis és a pleurális nyomás közötti különbséget differenciálnyomás-átalakítóval (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA) határoztuk meg. A nyomásátalakítás katéterrendszerrel végzett mérés nem mutatott fáziseltolódást a nyomás és az áramlás között 9 hertz frekvenciánál. A pulmonáris ellenállás (RL) méréséhez a nasotrachealis cső hosszabbik végét egy pneumotachográfhoz (Fleisch, Dyna Science, Blue Bell, PA) csatlakoztattuk. Az áramlási, valamint transzpulmonáris nyomásjeleket oszcilloszkópon (Model DR-12; Electronics fór Medicine, White Plains, NY) jeleztük ki, amely oszcilloszkópot egy PDP-11 Digital komputerhez (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) kapcsoltunk, az Rl online kalkulálásához a transzpulmonáris nyomásértékekből, a belégzett térfogatból, amelyet az áramlás integrálásával nyertünk. 10-15 lélegzés analízisét végeztük el az RL-értékek meghatározásához. A mellkasi gáztérfogatot (Vtg) testplethysmograph segítségével határoztuk meg, és ebből számoltuk a specifikus pulmonáris ellenállást (SRL=RL · Vtg).
Aeroszol hordozórendszer: Az Ascaris suum extraktumból (1:20) aeroszolt állítottunk elő egy eldobható orvosi aeroszolkészülék felhasználásával (Raindrop, Puritán Bennett), amelynek segítségével 6,2 pmol (geometrikus standard deviáció, 2,1) közepes aerodinamikus átmérőjű aeroszolt állítottunk elő, ezt elektromos méretanalizátoiral (Model 3030, Thermal Systems, St. Paul, MN) határoztuk meg. Az aeroszolkészülékből kijövő permetet egy műanyag T idomba vezettük, amelynek egyik végét a nasotrachealis csőhöz, a másik végét a Harvard-respirátor belégzési oldalához csatlakoztattuk. A bevezetett aeroszol térfogata 500 ml, 20 percenként. Ily módon minden kísérleti birka azonos dózisú antigént kapott mind a placebós, mind a hatóanyagos vizsgálat során.
A kísérlet leírása: Az antigénnel végzett kiváltást megelőzően meghatároztuk az SRL-alapértékeket, a vizsgálandó vegyületek infúzióját 1 órával a kiváltás előtt indítottuk, majd az SRL-méréseket megismételtük, és ezután végeztük el a birkáknál az Ascaris suum antigén inhalálását. Az SRL-értékek meghatározását elvégeztük közvetlenül az antigénnel végzett kiváltás után, majd ezt követően 1, 2,3,4, 5,6, 6,5,7,7,5 és 8 órával is. A placebós és a hatóanyagos vizsgálatok között legalább 14 nap telt el. Egy másik vizsgálatnál a birkáknak a vizsgálandó vegyületekből Bolus-dózist adagoltunk infúzióval 0,5-1 órán át az antigénnel végzett kiváltást megelőzően, majd 8 órán át a kiváltás után.
Statisztikus analízis: Kruskal-Wallis egyutas ANOVA tesztet alkalmaztunk akut, azonnali antigénválasz, valamint a kései válasz csúcsértéknek meghatározására a kontrollvizsgálatoknál, valamint a hatóanyagos vizsgálatoknál egyaránt.
A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a megadott hőmérsékletértékek minden esetben °C-ot jelentenek.
12. példa
2-(S)-(((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-butil)-tio)-metilj-butánsav
1. lépés l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-butén1- ol
A 80. példa 1. lépése szerint eljárva, de a vinil-magnézium-bromid helyett alli-magnézium-bromidot alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CD3COCD3): δ 2,52 (2H, t), 4,36 (1H, d),
4,78 (1H, m), 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,00 (1H, m), 7,30-7,65 (5H, m), 7,70-8,10 (5H, m), 8,32 (lH,d)
2. lépés
2- (2-(2-Jód-fenil)-2-propoxi)-tetrahidropirán
7,33 g (28 mmol) metil-2-jód-benzoátot feloldunk 70 ml toluolban -20 °C-on és cseppenként hozzáadago14
HU 222 344 BI lünk 56 ml (3 ekvivalens) 1,5 mólos MeMgBr-t. Ha az adagolást befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk és a keveréket további 1 órán át keveijük. Ezután 0 °C-on vizes NH4Cl-oldatot adunk hozzá, a keveréket EtOAc-vei extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajos anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/20 és 1/15), amikor is 2,4 g 2-jód-a,a-dimetil-benzol-metanolt nyerünk, ezt feloldjuk 20 ml CH2Cl2-ben, amely még 4,15 ml (5 ekvivalens) 3,4-dihidro-2H-piránt is tartalmaz, 0 °C hőmérsékleten és hozzáadunk 313 mg (0,1 ekvivalens) trifenil-foszfin-hidrogén-bromidot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 0,5 órán át keveijük. Ezután 25%-os NH4OAc-t adagolunk, a cím szerinti vegyületet CH2Cl2-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán= 1/20), ily módon 2,69 g olajat nyerünk.
Ή-NMR (CD3COCD3): 8 1,4-2,0 (6H, m), 1,72 (3H, s), 1,79 (3H, s), 3,38 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,98 (1H, dt), 7,38 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 8,03 (1H, dd)
3. lépés l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-feniI)-4-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-l-butanon A 80. példa 2. lépése szerint eljárva az előző 2. lépés szerinti jodidot (2,69 g, 7,78 mmol) az 1. lépés szerinti homoallil-alkohollal (2,11 g, 7 mmol) reagáltatjuk 100 °C hőmérsékleten 4 órán át, amikor is 1,5 g cím szerinti vegyületet és 1,04 g 2-(2-(4-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-oxo-butil)-fenil-2-propanolt nyerünk, amelyet a cím szerinti vegyületté alakíthatunk a 2. lépés szerinti módon.
Ή-NMR (CD3COCD3): 8 1,35-1,85 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,19-3,40 (4H, m), 3,88 (1H, s), 4,50 (1H, m), 7,05-8,40 (15H, m)
4. lépés l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-(2(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-l-butanol
A 16. példa 4. lépése szerint a jelen példa 3. lépése szerinti ketont a cím szerinti R-alkohollá redukáljuk. Ή-NMR (CD3COCD3): 8 1,35-2,00 (10H, m), 1,55 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,80-3,40 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,80 (1H, m), 7,00-8,05 (14H, m), 8,34 (1H, d)
5. lépés
A 15. példa 7. lépése szerint eljárva a 4. lépés szerinti alkoholt meziláttá alakítjuk.
144 mg (1,1 mmol) 32. példa 10. lépése szerinti tiolt feloldunk 1 ml DMSO-ban és vízfürdőn hozzáadunk 56 mg (2,26 mmol) 97%-os NaH-t. 15 perc elteltével 56 mg (0,82 mmol) fenti mezilátot 2 ml DMSO-ban oldva csepegtetünk hozzá, majd 1 órán át keverjük és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 25%-os vizes Na4OAc-t. A keveréket ezután ecetsavval megsavanyítjuk, EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán/HOAc=20/80/l), amikor is a nyers tioétert nyeljük.
A tetrahidropiranil-étert a 15. példa 10. lépése szerint hidrolizálva nyerjük a cím szerinti savat.
Ή-NMR (CD3COCD3): 8 0,82 (3H, t), 1,40-1,85 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,00 (2H, m), 2,38-2,65 (3H, m), 3,00 (2H, t), 4,06 (1H, t), 7,08 (3H, m), 7,35-7,69 (6H, m), 7,70-8,05 (5H, m), 8,35 (1H, d)
15. példa
Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2metil-propanoát
1. lépés
3-Bróm-benzol-metanol
157 mmol 3-bróm-benzaldehidet feloldunk 300 ml THF-ban, 0 °C-on hozzáadunk 800 ml EtOH-ot, majd 5,93 g (157 mmol) NaBH4-et, a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hideg, vizes 25%-os NH4OAC-t adagolunk hozzá. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot toluol/THF=l/l eleggyel extraháljuk, NH2SO4-en szárítjuk és szilikagélen szűrjük.
2. lépés
2-((3-Bróm-fenil)-metoxi)-tetrahidropirán
41,23 mmol előző 1. lépés szerinti alkoholt, 12,5 ml (137 mmol) dihidropiránt és 7,25 mg (2,11 mmol) trifenil-foszfin-hidrobromidot, valamint 200 ml CH2Cl2-t 2 órán át keverünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a cím szerinti terméket flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol).
3. lépés
3,4-Dihidro-l-naftalenil-acetát
200 ml (1,5 mól) α-tetralont és 4 ml konc. H2SO4-et elkeverünk 1 1 (9,08 mmol) izopropenil-acetáttal és visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, cellit/NaHCO3/szilikagél=1/1/0,2 keverékén EtOAc-vel átszűijük, majd betöményítjük, amikor is 317,1 g nyers cím szerinti terméket nyerünk, fp=90 °C/0,5 Hgmm.
Ή-NMR (CDC13): 8 2,30 (3H, s), 2,44 (2H, td), 2,87 (2H, t), 5,70 (1H, t), 7,10 (1H, m), 7,13-7,20 (3H, m)
4. lépés
2-(3-Oxo-propil)-benzoesav
-50 °C hőmérsékleten 200 ml MeOH-ot elkeverünk 800 ml acetonban oldott 214 g (kb. 1,04 mól) előző 3. lépés szerinti enol-acetáttal. -78 °C-on ózont buborékoltatunk keresztül az oldaton 7 órán át (vagy addig, amíg a felesleg O3 zöldes színeződést okoz). A felesleges O3-t ezután N2-árammal kifiivatjuk, és a visszamaradó anyaghoz 11 acetonban oldott 327 g (1,25 mól) trifenil-foszfint adagolunk lassan -78 °C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután hagyjuk lassan, kb. 30 perc alatt -10 °C-ra emelkedni, ekkor 700 ml 1 n sósavat adagolunk és a keveréket 3 °C-on 16 órán át keveijük. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk, 500 ml EtOAc-t adagolunk (kb. 270 g), a vizes fázist kétszer 11 1 EtOAc-vel átmossuk, a szerves fázist ismételten 1 1 telített NaHCO3-mal extraháljuk 2 órán át végzett keveréssel. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd konc. sósavval megsavanyítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. Az
HU 222 344 BI extraktumot Na2SO4-en szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd az ecetsavat toluollal együtt ismételten elpárologtatjuk, amikor is 139,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (75% a 3) és 4. lépésre) fehér szilárd anyag formájában.
iH-NMR (CDC13): δ 2,88 (2H, t), 3,36 (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,53 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 9,86 (1H, s)
5. lépés
2- (3-Hidroxi-3-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)-metil)fenil)-propil)-benzoesav
-10 °C-on 50 ml THF-ban feloldunk 5,045 g (28,3 mmol) előző 4. lépés szerint nyert aldehidet és a kapott oldatot cseppenként 120 ml (68,4 mmol) THF-ban oldott 0,57 mól (3-((2-tetrahidropiranil-oxi)metil)-fenil-magnézium-bromidhoz adagoljuk (előállítása a 2. lépés szerinti bromidból és Mg-ból THF-ban, majd a felesleges Mg-ot szűréssel eltávolítva) és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0 °C-on 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk hozzá. A cím szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/HOAc=5/95/1 és 15/85/1).
iH-NMR (CD3COCD3): δ 1,41-1,86 (8H, m),
1,93-2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,45 (1H, m),
3,83 (1H, m), 4,45 (1H, d), 4,66 (2H, m), 7,10-7,53 (7H, m), 7,91 (lH,d)
6. lépés
3- (2-Acetil-fenil)-l-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)metil)-fenil)-propanol °C hőmérsékleten 7,5 ml (11,25 mmol) 1,5 mólos MeLi-ot adagolunk cseppenként 30 ml THF-ban oldott 2,65 mmol előző 5. lépés szerinti hidroxisavhoz, majd a keveréket 0 °C-on 1 órán át keveqük. Ezután ezen a hőmérsékleten 2,8 ml (22,1 mmol) frissen desztillált klór-dimetil-szilánt (TMSC1) adagolunk a keverékhez és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 0 °C-on 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A cím szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, és flashkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.
7. lépés
Etil-3-((3-(2-acetil-fenil)-l-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát -40 °C hőmérsékleten 1,6 ml (11,5 mmol) trietilamint és 750 μΐ (9,69 mmol) metánszulfonil-kloridot elkeverünk 74 ml CH2Cl2-ben oldott 7,39 mmol előző 6. lépés szerinti alkohollal, és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1 órán át és -10 °C-on 45 percen át keveqük. Ezután telített vizes NaHCO3-mat adagolunk a meziláthoz, CH2Cl2-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket ezután 150 ml vízmentes CH3CN-ben oldjuk, hozzáadunk 2,2 ml (kb. 15 mmol) 4. példa 6. lépés szerinti etil-3-merkapto-2metil-propanoátot és 7,57 g (23,2 mmol) Cs2CO3-mat és a keveréket nitrogénáramban 2 órán át keveqük. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk, a cím szerinti terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toulol).
8. lépés
3-((3-(2-Acetil-fenil)-l-(3-((2-tetrahidropiraniloxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propánsav 6,67 mmol előző 7. lépés szerinti észtert elkeverünk ml 1 n NaOH-dal 55 ml MeOH/THF=3/2 elegyben és szobahőmérsékleten 24 órán át keveqük. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk. A cím szerinti terméket EtOAcvel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toulol/HOAc).
9. lépés
Metil-3-((3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-l-(3-((2tetrahidropiranil-oxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)-2metil-propanoát
5,39 mmol előző 8. lépés szerinti metil-ketont feloldunk 100 ml vízmentes toluolban és erőteljes keverés közben hozzáadagolunk cseppenként 9 ml (13,5 mmol)
1,5 mól MeMgBr-t -10 °C-on és a kapott szuszpenziót 0 °C-on 30 percen át keveqük. Ezután vizes NH4Cl-t adagolunk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4en szárítjuk és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toulol/HOAc=4/96/l). Az így nyert savat Et2O-ban oldjuk, diazo-metánt adunk hozzá 0 °C-on, majd ha a reakció befejeződött ecetsavat, és végül 25%-os vizes NH4OAc-t. A cím szerinti észtert EtOAcvel extraháljuk, 5%-os vizes NaHCO3-mal mossuk, Na2SO4-en szárítjuk és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.
10. lépés
Metil-3-((3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-l-(3-(hidroxi-metil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát 5,019 mmol 9. lépés szerinti észtert, 500 mg (1,99 mmol) piridinium-p-toluolszulfonátot 30 ml MeOH-ban szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.
11. lépés
Metil-3-((l-(3-formil-fenil)-(3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát
6,2 mmol előző 10. lépés szerinti benzol-alkoholt feloldunk 120 ml EtOAc-ben, hozzáadunk adagonként 10,15 g (114 mmol) aktivált MnO2-ot és a reakció lefutását TLC-vel követjük, majd a végén (kb. 2 óra után) a keveréket szilikagélen szűrjük, betöményítjük és a cím szerinti terméket kromatografálással nyeljük ki. Ή-NMR (CD3COCD3) δ 1,11 (3H, 2d), 1,58 (6H, s),
2,25 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,61 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,16, (1H, m), 3,61 és 3,65 (3H, 2s), 4,00 (1H, 2s), 4,15 (1H, 2t), 7,13 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,93 (2H, m), 8,00 (1H, s), 10,10 (1H, s)
12. lépés
Metil-3-((l-(3-(2-7-klór-2-kinolinil)-etenil-fenil)(3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát
525 mg (1,01 mmol) ((7-klór-2-kinolinil)-metil)trifenil-foszfónium-bromidot (4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4. példa, 2. lépés) feloldunk 2 ml THF-ban és az oldathoz -78 °C-on cseppenként 472 ml (0,945 mmol) 1,6 mólos nBuLi-ot adagolunk. Néhány perc elteltével hozzáadagolunk
HU 222 344 Bl
140 mg (0,338 mmol) előző 11. lépés szerinti aldehidet és a kapott keveréket -78 °C-on 30 percen át keveqük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre 30 perc alatt felmelegedni, majd 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk hozzá. A cím szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A terméket flashkromatográfiával tisztítjuk (20% EtOAc toluolban), amikor is 170 mg (89%) olajos anyagot nyerünk.
Ή-NMR (CD3COCD3): δ 1,10 (3H, 2d), 1,53 (6H, s),
2,25 (2H, m), 2,41 (IH, m), 2,66 (2H, m), 2,90 (IH, m), 3,16 (IH, m), 3,58 és 3,60 (3H, 2s), 4,02 (IH, 2s), 4,08 (IH, m), 7,08 (3H, m), 7,33-7,55 (5H, m), 7,61 (IH, m), 7,75-8,00 (5H, m), 8,28 (IH, d)
13. lépés
A 4. példa 8. lépése szerint eljárva az előző 12. lépés szerinti észtert hidrolizáljuk, amikor is a cím szerinti nátriumsót nyerjük.
Elemanalízis a C33H33ClNO4SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 64,12 H 6,03 N 2,27 mért%: C 64,02 H5,91 N2,34
16. példa
Nátrium-3-((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2- (S)-metil-propanoát
1. lépés
-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-etanoát
3- (2-(7-Klór-2-kinolinil)-etinil)-benzaldehidhez THF-ban 0 °C hőmérsékleten MeMgBr-t adagolunk, amelyet a 15. példa 11. lépése szerint a cím szerinti termékké oxidálunk.
H-NMR (CD3COCD3): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m), 7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m)
2. lépés
Metil-2-(jód-metil)-benzoát
A cím szerinti vegyületet a 32. példa 1. lépése szerint nyerjük.
3. lépés
Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát g 32,6 mmol 1. lépés szerinti ketont és 2. lépés szerinti 2,7 g (47,7 mmol) jodidot THF-ban szuszpendálunk és hozzáadunk4 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont. A ketont hűtéssel oldjuk és a kapott oldatot -60 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután cseppenként 89,7 ml (30,9 mmol) 0,35 mólos lítiumdiizopropil-amidot adagolunk cseppenként. Az adagolás befejezése után a jégfiirdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket hagyjuk +10 °C-ra felmelegedni. A reakciókeverékhez ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott keveréket flashkromatográfiával tisztítjuk (toluol->5% EtOAc toluolban), amikor is 8 g (55%) cím szerinti terméket nyerünk.
H-NMR (CD3COCD3): δ 3,40 (4H, m), 3,87 (3H, s),
7,35 (IH, t), 7,40-7,65 (5H, m), 7,80-8,05 (7H, m), 8,30 (IH, d), 8,39 (IH, s)
4. lépés
Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-(R)-3-hidroxi-propil)-benzoát
-20 °C hőmérsékleten 3,82 g (0,14 mol) (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-(l,3,2)oxazaborolt (J. Am. Chem. Soc. 104, 5551-5551 (1987) elkeverünk -20 °C hőmérsékleten 556 ml THF-ban oldott 30 g (66 mmol) előző 3. lépés szerinti ketonnal. A kapott keverékhez ezután lassan, 10 perc leforgása alatt 111 ml 1 mólos BH3.THF-t adagolunk, majd 15 perc letelte után 250 ml 2 mólos sósavat adunk a keverékhez. A keveréket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist 25%-os vizes NH4OAc-vel, majd telített NACl-oldattal mossuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott olajat flashkromatográfiával tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti terméket.
5. lépés a,a-Dimetil-2-(3-(3-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(R)-3-hidroxi-propil)-benzol-metanol °C hőmérsékleten 90 ml (270 mmol) 3 mólos
MeMgCl-t lassan 350 ml toluolban oldott 61 mmol előző
4. lépés szerinti észterhez adagolunk és a keveréket 0 °Con 30 percen át keveqük. Ezután ezen a hőmérsékleten 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és a cím szerinti terméket EtOAc-vel extraháljuk, vízmentes Na2SO4-en szárítjuk és szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk.
6. lépés
2-(3-(3-(7-Klör-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(R)-3difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-propil)-a.,a.-dimetil-benzol-metanol
24,37 g (52,75 mmol) előző 5. lépés szerinti dióit, 22 ml (158 mmol) trietil-amint, 10,96 g (89,7 mmol) 4(dimetil-amino)-piridint és 28 ml (108 mmol) terc-butilklór-difenil-szilánt 260 ml CH2Cl2-ben szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. Ezután a keverékhez 0 °C-on 25%os vizes NH4OAc-t adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toulol/=2,5/97,5 és 5/95), ily módon 28,92 g (79%) cím szerinti szilil-étert nyerünk.
7. lépés
7-Klór-2-(2-(3-(3-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2propil)-fenil)-l-(R)-difenil-(2-metil-2-propil)sziloxi)-propil)-fenil)-etenil)-kinolinil
28.88 g (41,23 mol) 6. lépés szerinti tercier alkoholt,
12,5 ml (137 mmol) dihidropiránt és 725 mg (2,11 mmol) trifenil-foszfin-hidrobromidot 200 ml CH2Cl2-ben 2 napon át keverünk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a cím szerinti vegyületet flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (toulol és EtOAc/toluol=1,5/98,5 és 2,5/97,5), amikor is 29,9 g (92%) terméket nyerünk.
8. lépés l-(R)-(3-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propinil)-fenil)-propanol
29.89 g (38,11 mmol) 7. lépés szerinti szilil-étert feloldunk 130 ml vízmentes THF-ban, hozzáadunk 100 ml THF-ban oldott 1 mólos Bu4NF-oldatot és a ka17
HU 222 344 Bl pott keveréket 8 °C-on 15 órán át tartjuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adunk hozzá 0 °C-on, a terméket EtOACvel extraháljuk, EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toulol=10/90,15/80 és 20/80).
9. lépés
3-((1 -(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinoIinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-tio)-2-(S)metil-propcmsav
1,58 mmol előző 8. lépés szerinti alkohol mezilátját állítjuk elő a 15. példa 7. lépése szerint. A kapott nyers mezilátoldatot elkeverjük 3,35 mmol 2(S)3-merkapto-2-metil-propánsawal [előállítása a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-(acetil-tio)-2(S)-metil-propánsavból a 4. példa 6. lépése szerint] ml vízmentes DMF-ban 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 530 mg (13,3 mmol) 60%-os olajos NaH-t és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, majd EtOAc/THF=1/1 eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
10. lépés
3,254 g (5,019 mmol) 9. lépés szerinti savat elkeverünk 500 mg (1,99 mmol) piridinium-p-toluolszulfonáttal 30 ml metanolban és szobahőmérsékleten órán át keveqük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán/HOAc=25/75/l és 30/70/1), ily módon 2,453 g (87%) tercier alkoholt nyerünk, majd ezt nátriumsóvá alakítjuk.
Elemanalízis a C33H33ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 64,12 H 6,03 N2,27 mért%: C 63,90 H 5,73 N2,17
17. példa
Nátrium-3-((l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)propil)-tio)-2-(S)-metil-propanoát
1. lépés l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propanol ml vízmentes THF-ban feloldunk 14,47 g (31,97 mmol) előző 16. példa 8. lépése szerint nyert alkoholt, 12,6 g (48,04 mmol) trifenil-foszfint és 8,07 g (48,6 mmol) R-(-)-a-metoxi-fenil-ecetsavat és 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk cseppenként 7,6 ml (48,3 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot. A keveréket ezután 0 °C-on 30 percen át keveqük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol=2,5/97,5, 5/95 és 7,5/92,5), amikor is 21,84 g (94%) invertált alkoholt nyerünk mandelát-észter formájában. Az észtert a cím szerinti alkohollá hidrolizáljuk.
2. lépés
A 16. példa 9-10. lépése szerint eljárva az előző 1.
lépés szerinti benzil-alkoholt a cím szerinti nátriumsóvá alakítjuk.
Elemanalízis a C33H33ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 66,04 H 5,88 N 2,33 mért%: C 65,74 H5,84 N2,22
27. példa
3-((l-(3-(2-(7-Klör-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-etil-propánsav
Olvadáspont: 124-126 °C.
Elemanalízis a C34H36C1NO3S képletű vegyületre számított %: C 71,12 H 6,32 N 2,44 mért%: C 71,10 H6,75 N2,42
28. példa
3-((l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metoxipropánsav
Ή-NMR (CD3COCD3): δ 1,55 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,65-2,95 (3H, m), 3,10-3,25 (1H, m),
3,35 (3H, d), 3,80-3,95 (1H, m), 4,20 (1H, t),
7,05-7,20 (3H, m), 7,35-7,70 (6H, m), 7,80-8,00 (5H, m), 8,30 (1H, d)
29. példa
Nátrium-3-((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2-(R)-etil-propanoát
Elemanalízis a C34H35ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 64,60 H 6,17 N 2,21 mért%: C 64,78 H6,01 N2,14
31. példa
Nátrium-3-((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2- (R)-metil-propanoát
Elemanalízis a C33H33ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 64,18 H 5,99 N 2,26 mért C 63,84 H 6,09 N2,31
32. példa
3- ((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2(S)-etil-propánsav
1. lépés
Metil-2-(jód-metil)-benzoát
A Tetrahedron 22, 2107 (1966) irodalmi helyen leírtak szerint ftalimidet 2-(bróm-metil)-benzoesawá alakítunk HBr ecetsavas oldatának alkalmazásával. A metilésztert oxalil-kloriddal metanolos közegben való kezeléssel nyerjük.
180 g NaI és 82,44 g (360 mmol) 2-(bróm-metil)-benzoátot 500 ml acetonban szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd az acetont elpárologtatjuk, és
HU 222 344 Β1 a terméket EtOAc-ben oldjuk. Az oldatot 25%-os vizes NH4OAc-vel, majd 10%-os vizes NAHCOj-mal, nátrium-hidrogén-szulfittal és sóoldattal mossuk, majd szárazra pároljuk, amikor is 100 g (100%) cím szerinti jodidot nyerünk.
Ή-NMR (CDClj): δ 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,94 (1H, d)
2. lépés
1-(3-2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-etanon
1-(3-(2- 7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-benzaldehidhez (4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 24. példa 1. lépés) THF-ban 0 °C-on MeMgBr-t adagolunk, a kapott etanolszármazékot a 15. példa 11. lépése szerint a cím szerinti vegyületté oxidáljuk.
Ή-NMR (CDjCOCDj): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m), 7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m)
3. lépés
Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát
Kondenzorral ellátott 500 ml-es lombikban 230 ml THF-ban 57,05 g (185 mmol) 2. lépés szerinti ketont és 13,7 ml (2,5 ekvivalens) dimetil-karbonátot szuszpendálunk, majd néhány perc leforgása alatt hozzáadagolunk 16,7 g (3 ekvivalens 80%-os) NaH-t és a reakciót 370 μΐ metanol adagolásával beindítjuk. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük, miközben a szilárd anyag fokozatosan feloldódik, és amikor a hidrogéngáz-fejlődés abbamarad, a keveréket 70 °C-on 1 órán át melegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 25%-os vizes NH4OAc-be öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, levegőn szárítjuk, és 600 ml etanollal, amely még 50 ml EtOAc-t tartalmaz, rázzuk 18 órán át. A cím szerinti vegyületet ezután elválasztjuk, halványbézs színű szilárd anyag formájában, mennyisége 60,3 g (89%).
Ή-NMR (CDjCOCDj): δ 3,70 (s, 3H), 3,73 (kis csúcs OCHj enol forma) 7,45-7,70 (m, 6HO, 7,80-8,10 (m, 3H), 8,36 (d, 2H)
4. lépés
Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát g (0,136 mól) 3. lépés szerinti β-keto-észtert és
41,5 g (1,1 ekvivalens) 1. lépés szerinti jodidot feloldunk DMF-ban 0 °C-on és hozzáadunk 4,51 g 1,1 ekvivalens 80%-os NaH-t. A jégfürdőt eltávolítjuk és a keveréket szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 óra elteltével, ha már kiindulási anyag nincs jelen, a reakciókeveréket hideg, 25%-os NH4OAc-be öntjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, 60 ml EtOH-ban 1 éjszakán át rázzuk, amikor is 60 g terméket nyerünk (97%).
A fenti anyagot 1,2 1 240 ml konc. sósavat tartalmazó ecetsavban szuszpendáljuk és 90 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és hideg vizes NH4Cl-oldatba öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és levegőn szárítjuk.
A fenti keveréket, amely a cím szerinti észtert és a megfelelő savat tartalmazza, 500 ml acetonban szuszpendáljuk, amely még 4,25 ml Mel-t és 18 g porított
K2CO3-mat is tartalmaz. A keveréket 50 °C-on 3 órán át melegítjük, amíg a metilezés befejeződik. A reakciókeveréket ezután EtOAc és H2O között megosztjuk, a vizes fázist kétszer EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot EtOAc/hexán=l/l elegyből kikristályosítjuk, ily módon 37,7 g (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
5. lépés
4-(S)-(l-Metil-etil)-2-oxazolidinon A cím szerinti vegyületet Evans, Mathre és Scott módszere szerint nyeljük [J. Org. Chem., 50, 1830 (1985)] (S)-(+)-2-amino-3-metil-l-butanolból és dietilkarbonátból kiindulva K2CO3 jelenlétében.
6. lépés
3-(l-Oxo-butil)-4-(S)-(l-metil-etil)-2-oxazolidinon 830 ml vízmentes THF-ban oldott 32,3 g 250 mmol
5. lépés szerinti oxazolidinont -78 °C hőmérsékleten keverés közben 163 ml n-BuLi-mal (1,6 mól hexánban, 261 mmol) metálozunk és frissen desztillált 28,1 ml (271 mmol) butanoil-kloriddal kezeljük. A reakciókeveréket hagyjuk ezután 0 °C-ra felmelegedni és 0,5 órán át keveijük. A felesleges savkloridot 165 ml 1 mólos vizes K2COj-mal elhidrolizáljuk, majd a kapott kétfázisú rendszert 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a terméket háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSO4-en szárítjuk és betöményítjük, ily módon 52,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában kvantitatív kitermeléssel. A kapott termék 1 részét flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/4), amikor színtelen folyadékot nyerünk.
Ή-NMR (CDClj): δ 0,88 (3H, d), 0,92 (3H, d), 0,99 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,77-3,04 (2H, m), 4,18-4,31 (2H, m), 4,44 (1H, m)
7. lépés
3-(l-Oxo-2-(S)-(((fenil-metil)-tio)-metil)-butil)-4(S)-(l-metil-etil)-2-oxazolidinon
36,9 g (185 mmol) 6. lépés szerinti N-acilezett terméket feloldunk 70 ml vízmentes THF-ban és mágnesesen kevert —78 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz adagoljuk, amely a következőket tartalmazza: lítium-diizopropil-amid (LDA), előállítva 28,6 ml (20,6 g, 204 mmol) diizopropil-aminból és 127,5 ml (1,6 mól) hexánban, (204 mmol n-butil-lítiumból) és 240 ml vízmentes THF-ból. Az oldatot 0,5 órán át -78 °C-on keverjük, majd a kapott lítium-enolátot
52,3 g (241 mmol) benzil-bróm-metil-szulfiddal kezeljük 2 órán át -20 °C-on. A reakciókeverékhez ezután 200 ml félig telített vizes NH4Cl-oldatot adagolunk, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően kétszer 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfáttal, 1 mólos vizes KHCOj-mal, majd sóoldattal mossuk, MgSO4-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük, amikor is 76,5 g sárga színű folyadékot nyerünk. Ezt a nyersterméket flashkromatográfiával szilikagélen
HU 222 344 Bl tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/99, 2/98, 5/95, 10/90 és 15/85), amikor is 48,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépéshez.
8. lépés
Benzil-2-(S)-(((fenil-metil)-tio)-metíl)-butanoát 400 ml vízmentes THF-ban oldott lítium-benziloxidot (amelyet frissen desztillált benzil-alkoholból nyerünk, 28,7 ml, 30 g, 277 mmol) elkeverünk
127,5 ml (1,6 mól) hexánban, (204 mmol) n-BuLi-mal és hozzáadunk 170 ml vízmentes THF-ban oldott 48,9 g (kb. 146 mmol) 7. lépés szerinti terméket 0,5 óra alatt. 15 perc eltelte után -10 °C-on, a reakciókeveréket 0 °C-ra melegítjük, majd 2 órán át keverjük és hozzáadunk 300 ml félig telített vizes NH4Cl-oldatot. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően háromszor H2O-val, majd sóoldattal mossuk, MgSO4-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük, amikor 74 g halványsárga olajat nyerünk. Ezt a nyersterméket két részletben flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk toluollal, amikor is 32,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában, amely még kis mennyiségű butánsav-benzil-észtert és nem definiált szennyeződést tartalmaz. A terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésnél.
Ή-NMR (CDClj): δ 0,87 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,48-2,61 (2H, m), 2,64-2,76 (1H, m), 3,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,28 (5H, br s), 7,37 (5H, br s)
9. lépés
2-(S)-(((Fenil-metil)-tio)-metil)-butánsav
32,4 g (kb. 103 mmol) előző 8. lépés szerinti terméket 210 ml 30-32% vízmentes HBr-t tartalmazó jégecetben szuszpendálunk, majd hozzáadunk az oldódás érdekében 120 ml jégecetet még. A kapott oldatot ezután 70 °C-on 6 órán át, majd 50 °C-on 1 éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 750 ml H2O-val hígítjuk és hétszer CH2C12vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 500 ml toluollal felhígítjuk, vákuumban ötször betöményítjük az ecetsav eltávolítására. A visszamaradó anyagot 750 ml 1 mólos vizes KOH-oldatban oldjuk, négyszer CH2Cl2-vel mossuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH=l), majd hatszor CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, Na2SO4-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 17,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga folyadék formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,91 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,73 (2H, s), 7,31 (5H, brs)
10. lépés
2-(S)-(Merkapto-metil)-butánsav ml vízmentes THF-ban feloldunk 17,4 g (77,6 mmol) 9. lépés szerinti karbonsavat, majd hozzáadagoljuk kb. 200 ml ammóniához (amelyet a lombikban a hengerről kondenzálunk) -78 °C-on. Az oldatot ezután -50 °C-ra melegítjük, majd 5,2 g (226 mmol) nátriumot adagolunk hozzá kis részletekben 0,5 óra alatt. Miután a reakciókeverék sötétkék színű marad 0,5 órán át, hozzáadagolunk 10 g NH4Cl-t. Ezután az ammóniát nitrogénárammal elpárologtatjuk és a THF-t vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 400 ml 1 mólos vizes KOH-oldatban oldjuk és háromszor Et2O-val mossuk. A vizes oldatot 0 °C-ra lehűtjük, koncentrált sósavval pH=1-ig savanyítjuk, a terméket négyszer Et2O-val extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, Na2SO4-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 11 g nyersterméket nyerünk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk (rövid Vigreux-oszlop), amikor is a cím szerinti terméket nyerjük színtelen olaj formájában, amely hűtésre megszilárdul, mennyisége 8,43 g (81%), φ. 102-104 °C/kb. 2 Hgmm.
[a]D=-20,3° (c 1,96, CHC13)
Ή-NMR (CDC13): δ 0,98 (3H, t), 1,54 (1H, t),
I, 64-1,82 (2H, m), 2,50-2,87 (3H, m)
II. lépés
A 16. példa 4-10. lépése szerint járunk el, de a 3-merkapto-2-(S)-metil-propánsavat 2-(S)-(merkapto-metil)butánsawal (10. lépés szerinti tiol) helyettesítjük, a cím szerinti vegyületet nyeljük, olvadáspont: 115-117 °C, amelyhez kiindulási anyagként a 4. lépés szerinti ketoésztert alkalmazzuk.
[a]D a savra=-115° (c 2,00 CHC13)
Elemanalízis a C34H36C1NO3S képletű vegyűletre számított %: C 71,12 H 6,32 N 2,44 mért%: C 70,69 H6,58 N2,38
33. példa
3-((l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2,2-dimetilpropánsav
Olvadáspont: 123-126 °C
Elemanalízis a C34H36C1NO3S képletű vegyűletre számított %: C 71,12 H 6,32 N 2,44 mért%: C 71,24 H 6,64 N2,29
34. példa
Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2-etil-propanoát
Elemanalízis a C34H35ClNO3SNa.H2O képletű vegyületre számított %: C 66,49 H 6,07 N 2,28 mért%: C 66,69 H 5,64 N 1,98
60. példa
Nátrium-3-((l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)propil)-tio)-2-(S)-etil-propanoát [a]D (szabad sav)=+85,6° (c 1,64, CHC13)
Elemanalízis a C34H35ClNO3SNa.l,8H2O képletű vegyűletre számított %: C 64,97 H 6,19 N 2,23 mért%: C 64,97 H 5,84 N2,24
HU 222 344 Β1
61. példa
Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil)-propil)tio)-propanoát
Elemanalízis a C33H33ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 64,12 H6,03 N 2,27 mért%: C 64,38 H 6,14 N2,12
63. példa
2-(((l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-pentánsav
Olvadáspont: 127-130 °C.
73. példa
Nátrium-2-(S)-(((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-butanoát
1. lépés l-(2-Jód-fenil)-2-metil-2-propanol
Egy 100 ml-es gömblombikba bemérünk 2,6 g (9,4 mmol) metil-2-jód-fenil-acetátot, 10 ml THF-t és 30 ml toluolt, és argonatmoszféra alá helyezzük. Az oldatot ezután -10 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk cseppenként 15 perc leforgása alatt 14,4 ml mennyiségű metil-magnézium-bromidot, amely 1,5 mólt tartalmaz THF/toulol=l/3 elegyben. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át tartjuk, majd a reakciót 100 ml 25%-os vizes NH4OAc adagolásával megállítjuk és a terméket kétszer 100 ml EtOAc-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, MgSO4-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán= 15 tf%), amikor is 1,38 g (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CD3COCD3): δ 1,20 (6H, s), 2,95 (2H, s), 3,40 (1H, s, OH), 6,90 (1H, dt), 7,30 (1H, dt), 7,50 (1H, dd), 7,80 ppm (lH,dd)
2. lépés l-(2-(-3-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(oxo-propil)-fenil)-2-metil-2-propanol
A 80. példa 2. lépése szerint járunk el, de a 2-(2jód-fenil)-propanoátot az előző 1. lépés szerinti l-(2jód-fenil)-2-metil-2-propanollal helyettesítjük. Ή-NMR (CDC13): δ 1,30 (6H, s), 2,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 3,35 (2H, t), 7,17-7,30 (4H, m), 7,38-7,55 (3H, m), 8,08-8,18 (2H, m), 8,25 (1H, s)
3. lépés l-(-3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-metil-propil)-fenil)-lpropanon
390 g (8,29 mmol) előző 2. lépés szerinti alkoholt,
7,4 ml (81 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránt és 6,84 mg (2,7 mmol) piridinium-p-toluolszulfonátot feloldunk 40 ml CH2Cl2-ben és visszafolyatás közben 23 órán át melegítjük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 10%-os vizes NaHCO3oldatot, a cím szerinti terméket CH2Cl2-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=5/95), kihozatal 4,22 g, 92%.
4. lépés
A 16. példa 4. lépése szerint az előző 3. lépés szerinti ketont a megfelelő N-alkohollá redukáljuk. A mezilátot ezután a 15. példa 7. lépése szerint nyeljük és a 32. példa 10. lépése szerinti tiollal a 12. példa 5. lépés szerinti módon szubsztituáljuk. A tetrahidropiranil-éter a 15. példa 10. lépése szerint hidrolizáljuk és a nátriumsót a 4. példa 8. lépés szerint nyerjük.
Elemanalízis a C35H37ClNO3SNa.4H2O képletű vegyületre számított %: C 61,62 H 6,65 N 2,05 mért%: C 61,46 H 6,60 N2,09
78. példa
2-(3-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-((3hidroxi-3-metil)-butil)-tio)-propil)-benzoesav Elemanalízis a C32H32C1NO3S képletű vegyületre számított %: C 70,38 H 5,91 N 2,56 mért%: C 70,17 H5,96 N2,38
80. példa
2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- ((3-hidroxi-3-metil)-butil)-tio)-propil)-feml-propánsav
1. lépés
-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-2-propénl-ol
700 ml toluolban 100 g (0,34 mmol) 3-(2-(7-klór-2kinolinil)-etiml)-benzaldehidet (4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 24. példa 1. lépés) szuszpendálunk, a szuszpenziót gáztalanítjuk és 0 °C-on hozzáadagolunk lassan 370 mmol (0,37 mol) 1 mólos vinil-magnézium-bromidot toluol/THF elegyben. A kapott keveréket 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk lassan 150 ml telített NH4Cl-oldatot, majd 500 ml vizet és 50 ml ecetsavat. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, a kétfázisú rendszert celliten szűrjük az oldhatatlan csapadék eltávolítására, a vizes fázist ezután ismételten EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot MgSO4-en szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is sötétsárga színű anyagot nyerünk, amelyet flashkromatográfiával tisztítunk (EtOAc/hexán=l/5, majd 1/3). A terméket az oszlopról lejövő frakciókról szűréssel elválasztjuk, amikor is 67,6 g bézs színű anyagot nyerünk, olvadáspont: 110-112°. A szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot EtOAc/hexán=l/4 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 15,1 g további adagot nyerünk.
2. lépés
Metil-2-(2-(3-(3-(2-(7-klőr-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-oxo-propil)-fenil-propanoát ml DMF-ban 15 g (46,6 mmol) előző 1. lépés szerinti terméket 25,9 g (93 mmol) n-Bu4NCl-t, 7,7 g 115 mmol LiOAc.H2O-t, 1,98 g (93 mmol) LiCl-t, 0,315 g (1,4 mmol) Pd(OAc)2-t és metil-2-(2-jód-fenil)-propanoátot elkeverünk és a szuszpenzió gáztalanítása után 2 órán át 100 °C-on keveijük. A kapott sötét21
HU 222 344 Β1 vörös színű oldatot ezután lehűtjük 0 °C-ra és 500 ml telített NaHCO3-oldatba öntjük. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/10,1/5 és 3/10), amikor is 18,9 g halványsárga színű habot nyerünk.
Ή-NMR (CD3COCD3): δ 1,46 (3H, d, J=7,0 Hz),
3,10-3,20 (2H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (IH, q, J=7,0 Hz), 7,17-7,38 (4H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7,85 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,92-8,06 (5H, m), 8,31-8,40 (2H, m)
3. lépés
Metil-2-(2-(3-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinoliml)-eteml)fenil)-3-hidroxi-propil)-fenil-propanoát
A 16. példa 4. lépése szerint eljárva az előző 2. lépés szerinti ketont a cím szerinti vegyületté redukáljuk.
4. lépés
Merkapto-2-metil-2-butanol
100 ml vízmentes toluolban feloldunk 20 g (166 mmol) metil-3-merkapto-propanoátot és 0 °C-on hozzáadunk lassan 388 ml (583 mmol) 1,5 mólos MeMgBr toluol/THF oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 0 °C-ra lehűtjük, óvatosan hozzáadunk 100 ml telített NH4Cl-oldatot, majd 100 ml vizet. A kapott sót 2 mólos sósav óvatos adagolásával feloldjuk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot ledesztilláljuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti terméket színtelen olaj formájában, mennyisége 10,1 g, fp=85—93 °C, kb. 0,2 Hgmm-en.
5. lépés
Metil-2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-propil)-fenilpropanoát
A 15. példa 7. lépése szerint 0,65 g (1,3 mmol) előző 3. lépés szerinti alkoholból mezilátot nyerünk, ezt 7 ml vízmentes CH3CN-ben szuszpendáljuk és hozzáadunk 1,3 g (4 mmol) Cs2CO3-mat. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,32 g (2,7 mmol) 4. lépés szerinti terméket és a keveréket 2 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, a szűrletet ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOAc-ben oldjuk, a szerves fázist 1 mólos NaOH-dal, majd vízzel, majd sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/10 és 1/5), amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük halványsárga szirup formájában, mennyisége kb. 0,7 g.
6. lépés
0,7 g kb. 1,3 mmol előző 5. lépés szerinti észtert a 4. példa 8. lépése szerint hidrolizálunk, ily módon 0,32 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.
Elemanalízis a C34H36O3SNC1 képletű vegyületre számított %: C 71,12 H 6,32 N 2,44 mért%: C 71,41 H6,47 N2,25
86. példa
4-((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-tio)-butánsav
A cím szerinti vegyületet a 87. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a 2-metil-4-merkapto-butanoát helyett etil-4-merkapto-butanoátot (Chem. Abstr. 58 Pl 1490c) alkalmazunk.
87. példa
4-((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-propil)-tio)-2-metil-butánsav
A cím szerinti vegyületet a 131. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy az ott alkalmazott tiol helyett metil-2-metil-4-merkapto-butanoátot (Helv. Chim. Acte 1980, 63, 2508) alkalmazunk.
89. példa
3-((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-eteniI)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-propil)-tio)-2-(metoximetil)-propánsav
A cím szerinti vegyületet a 146. példa 7. lépése szerinti mezilátból és metil-3-merkapto-2-(metoxi-metil)propanoátból állítjuk elő a K) eljárás szerint. A tiolt 2(bróm-metil)-propénsavból nyerjük Fisher-féle észterezéssel metanollal, majd trifenil-metil-merkaptán addícióval. A második Michael-addíciós termékhez nátrium-metoxidot alkalmaztunk metanol/THF oldatban 10 napon át. A tiolt I2-vel metanol/éter elegyben kezelve nyerjük a diszulfrdot, amelyet Ph3P-vel redukálva kapjuk a szabad tiolt.
92. példa
3-((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2(S)-etil-propánsav
Metil-3-jód-benzoátból, a 80. példa 1. lépése szerinti alkoholból és a 32. példa 10. lépése szerinti tiolból nyerjük a cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint, a G) eljárás szerinti szililezés-THP-deszililezési műveletsort alkalmazva.
118. példa
3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinoliml)-etenil)-fenil)3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-butánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint nyerjük a 146. példa 7. lépése szerinti mezilát alkalmazásával. A tiolt tiolecetsav és metil-protonát addíciójával, majd K2CO3/MeOH hidrolízissel nyerjük.
122. példa
3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metilbutánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint állítjuk elő a 146. példa 7. lépése szerinti mezilát alkalmazásával. A tiolt tiglinsav és benzil-merkaptán és piperidin reakciójával, majd Na/NH3 keverékkel végzett debenzilezéssel nyerjük.
HU 222 344 Bl
127. példa
3-(S)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-eteml)-fenil)3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propi)-tio)-butánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint a 146. példa 7. lépése szerinti mezilátból és metil-3-(S)-merkapto-butanoátból nyerjük. Ezt a tiolt az alábbiakban leírt módon előállított tiolészter hidrazinnal való reagáltatásával nyerjük.
Metil-3-(S)-(acetil-tio)-butanoát
100 ml THF-ban feloldunk 10,48 g 40 mmol PPh3mat és az oldathoz -23 °C-on 6,28 ml 40 mmol dietilazo-dikarboxilátot adunk cseppenként és a keveréket ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, miközben fehér csapadék válik ki. A keverékhez ezután 30 ml THF-ban oldott 2,36 g (20 mmol) metil-3-(S)-hidroxibutanoátot és 2,85 ml 20 mmol tiol-ecetsavat adagolunk lassan és a keveréket hagyjuk lassan 25 °C-ra melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a THF túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 10 ml EtOAc-t és 100 ml hexánt adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
[a]$=-21° (c=3, CHC13)
Ή-NMR (aceton (ζ): δ 1,30 (3H, d), 2,25 (3H, s),
2,45-2,80 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,75-3,95 (1H, m)
128. példa
3-(R)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propi)-tio)-butánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerinti a 146. példa 7. lépése szerinti mezilátból és metil-3-(R)-merkapto-butanoátból nyerjük. Ezt a tiolt az alábbiakban előállított tioészter hidrazinnal végzett kezelésével nyeljük.
Metil-3-(R)-acetil-tio-butanoát
A cím szerinti vegyületet metil-3-(S)-hidroxi-butirátból nyerjük az előzőekben a 127. példa szerinti (S)izomer előállításánál leírtak szerint.
[a]2D5=+20,7° (c=3, CHC13)
129. példa
3-(S)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propi)-tio)-2(S)-metil-butánsav
A 127. példa szerint járunk el, de a metil-3-(R)-hidroxi-butanoátot először metil-jodiddal alkilezzük Keck és munkatársai módszere szerint (J. Org. Chem. 1985, 4317), amikor metil-3-(R)-hidroxi-2-(S)-metil-butanoátot nyerünk, amelyet ezután a 127. példa szerint tiollá alakítunk.
•H-NMR (aceton dj: δ 1,10 (d, 3H), 1,33 (d, 3H),
1,50 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,43 (kvintett,
1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,13 (t, 1H),
7,05-7,28 (m, 3H), 7,35-7,65 (m, 6H), 7,80-8,05 (m, 5H), 8,35 (d, 1H)
130. példa
3-(R)-(((l-(R)-(3-(2-(7-Klőr-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2(R)-metil-butánsav
A cím szerinti vegyületet 129. példában leírtak szerint nyerjük metil-3-(S)-hidroxi-2-(S)-metil-butanoát alkalmazásával.
131. példa
3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-pentánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint állítjuk elő a 146. példa 7. lépése szerinti mezilátból. A tiolt
2-penténsav és benzil-merkaptánnal majd piperidinnel való kezelésével nyerjük, majd az így kapott vegyületet Na-mal ammónia jelenlétében debenzilezzük.
134. példa
3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3-metilbutánsav
1. lépés
3-Benzil-tio-3-metil-butánsav g (70 mmol) 3,3-dimetil-akrilsavat és 8,9 ml
7,5 mmol benzil-merkaptánt feloldunk 70 ml piperidinben, a kapott oldatot 2 napon át visszafolyatás közben melegítjük, majd a piperidint elpárologtatjuk, és a terméket EtOAc és vizes 1 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és MgSO4-en szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a terméket golyóshűtő segítségével nagyvákuumban (1 Hgmm) ledesztilláljuk, ily módon 15,5 g (99%) terméket nyerünk.
•H-NMR (CDC13): δ 1,50 (6H, s), 2,67 (2H, s), 3,82 (2H, s), 7,30 (5H, m)
2. lépés
3-Merkapto-3-metil-butánsav
Kb. 300 ml ammóniát kondenzálunk egy háromnyakú lombikban -70 °C hőmérsékleten, majd kis darabokban bemérünk 8,3 g fémnátriumot (0,35 mól) és erőteljesen keverjük. Ezután 50 ml THF-ban oldott 15,5 g (69 mmol) előző 1. lépés szerinti 3-benzil-tio-3-metilbutánsavat csepegtetünk hozzá -78 °C-on, majd a kapott sötétkék oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután szilárd NH4Cl-t és annak vizes oldatát adagolunk addig, amíg a kék szín eltűnik. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük, az NH3-mat nitrogénárammal eltávolítjuk, a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyítjuk, EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és MgSO4-en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat közvetlenül, tisztítás nélkül alkalmazzuk a továbbiakban.
•H-NMR (CDC13): δ 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s), és
2,72 (2H, s)
3. lépés
3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3-metilbutánsav
560 mg (4,1 mmol) előző 2. lépés szerinti tiolt feloldunk 5 ml DMSO-ban, argongázzal átöblítjük 10 percig, majd 5 °C-ra lehűtjük és hozzáadagolunk kis részletekben 280 mg 11 mmol olajmentes NaH-t. A kapott szuszpenziót 10 percen át keveijük, majd 1,7 g (2,7 mmol)
HU 222 344 Β1
146. példa 5. lépés szerinti mezilátot adagolunk hozzá 5 ml DMSO/THF=l/2 elegyben. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes, jeges NH4Cl-lel egyesítjük, kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (toluol/EtOAc=5/l elegyben 2% ecetsav), ily módon 1,1 g 60% cím szerinti vegyületet nyerünk. Ή-NMR (CDClj: δ 1,32 és 1,38 (6H, két s), 1,47 (6H, br s), 1,70 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,50 (2H,
AB rendszer), 2,68, 2,93, 3,10 és 3,40 (2H, négy dt), 3,33 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,08 (IH, br t), 4,33 (IH, m), 7,08-7,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (IH, m), és 8,10 (2H, m)
4. lépés
1,1 g (1,64 mmol) előző 3. lépés szerinti tetrahidropiranil-étert feloldunk 8 ml MeOH-ban és hozzáadunk 85 mg 0,3 mmol, piridinium-p-toluolszulfonátot, majd az oldatot szobahőmérsékleten 5 napon át keveijük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, vizet adunk hozzá és a vizes réteget kétszer EtOAc+2% HOAc eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (toluol/EtOAc=7/l+2% HOAc), amikor is a cím szerinti vegyületet nyeljük.
Ή-NMR (CDClj: δ 1,32 és 1,42 (6H, két s), 1,58 (6H, két s), 2,17 (2H, m), 2,52 (2H, AB rendszer),
2,80 (IH, dt), 3,18 (IH, dt), 4,08 (IH, t), 4,50 (IH, m), 7,05-7,52 (9H, m), 7,60 (4H, m), 8,10 (2H, m)
135. példa
4-((1-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-feml)-propil)-tio)-3-metilbutánsav
A cím szerinti vegyületet a K) eljárás szerint nyerjük a 146. példa 7. lépése szerinti mezilátból. A tiolt etil-3-merkapto-2-metil-propanoátból nyerjük úgy, hogy először a tiolt benzilcsoporttal védjük, majd az észtert THF/H2O közegben LiOH-dal eltávolítjuk, majd a terméket oxalil-kloriddal, majd diazo-metánnal reagáltatjuk, a kapott diazo-ketont metanolos közegben ezüst-benzoát jelenlétében átrendezzük. Az ezt követő elszappanosítással és Na/HN3 debenzilezéssel nyeljük a tiolt.
146. példa
Nátrium-4-((l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)propil)-tio)-3,3-dimetil-butanoát
1. lépés
Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát
50,3 g (156 mmol) 80. példa 1. lépése szerinti l-(3(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-2-propén-l-olt, 41,2 g (404 mmol) LiOAc/2H2O-t 6,84 g (161 mmol) LiCl-t, 1 g (4,45 mmol) Pd(OAc)2-t és 33,5 g (156 mmol) metil-2-bróm-benzoátot 300 ml DMF-ban szuszpendálunk, gáztalanítjuk és 95 °C hőmérsékleten 4 órán át keveijük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,8 1 vizet, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot toluolban oldjuk, szilikagélen toluollal átszűrjük, majd 1,2 1 EtOAc/hexán=l/l elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 65,57 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Az anyalúg 400 ml EtOAc/hexán= 1/3 elegyből való további átkristályosításával további 8,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (összkitermelés 86%).
Ή-NMR-adatok azonosak a 32. példa 4. lépése szerinti vegyület adataival.
2. lépés
Metil-2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-hidroxi-propil)-benzoát
72,2 g (0,225 mól) (-)-B-klór-diizopino-kamfeilboránt feloldunk 300 ml THF-ban, lehűtjük -25 °C-ra és cseppenként hozzáadunk 350 ml THF-ban oldott 68,5 g (0,15 mól) 1. lépés szerinti ketont. A kapott vörösesnarancs színű oldatot 1 éjszakán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk vízzel, majd EtOAc-vel. A szilárd anyagot 2,5 1 CH2C12 és 6%-os vizes dietanol-aminoldat (1,2 1) között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, és Na2SO4-en szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd 700 ml MeOH-ban a maradékot oldjuk, a terméket 70 ml víz adagolásával lassan, erőteljes keverés közben kikristályosítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk és MeOH/H2O=10/l eleggyel mossuk. Ily módon 44,7 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDClj: δ 2,10 (2H, m), 3,12 (3H, m), 3,90 (3H, s), 7,92 (IH, d), 8,10 (2H, m)
3. lépés
2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- hidroxi-propil)-fenil)-2-propanol
38,68 g 2. lépés szerinti hidroxi-észtert feloldunk 600 ml toluolban 0 °C-on és lassan hozzáadagolunk toluol/THF=3/l elegyben oldott 1,5 mól MeMgBr-t és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután 2 1 hideg, 12%-os NH4OAc-oldatba öntjük és hozzáadunk 25 ml ecetsavat. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk, Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol=15/85 és 25/75), amikor is először nyerjük a cím szerinti metil-ketonszármazékot, mennyisége 24,06 g (62%).
Ή-NMR (CD3COCDJ: δ 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s),
2,11 (2H, m), 3,16 (2H, td), 4,15 (IH, s, OH), 4,52 (IH, d, OH), 4,81 (IH, m), 7,04-7,28 (3H, m),
7,37-7,57 (5H, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, s),
7,83-8,02 (4H, m), 8,32 (IH, d)
4. lépés
2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- (dimetil-(2-metil-2-propil)-szilil-oxi)-propil)-fenil)-2-propanol
36,56 g (79,8 mmol) 3. lépés szerinti dióit feloldunk 400 ml CH2Cl2-ben, hozzáadunk 18,21 g (121 mmol) terc-butil-klór-dimetil-szilánt, 10,97 g (161 mmol) imidazolt és 0,988 g (8,1 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 400 ml toluolt adunk a termékhez, szilikagé24
HU 222 344 Bl len EtOAc/toluol=0:100->5/95 elegyekkel átszűijük. A cím szerinti vegyületet betöményítjük, toluollal átdesztilláljuk a visszamaradó szilil-klorid eltávolítására.
5. lépés
2-(2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-KIór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(dimetil-(2-metil-2-propil)-szilil-oxi)-propil)fenil)-2-propoxi)-tetrahidropirán
Az előző 4. lépés szerinti tercier alkoholból metilénkloriddal 0,2 mólos oldatot készítünk, ehhez hozzáadunk 5 ekvivalens dihidropiránt és 0,5 ekvivalens trifenil-foszfónium-bromidot és a keveréket visszafolyatás közben napon át melegítjük. Ezután azonos mennyiségű dihidropiránt és trifenil-foszfónium-bromidot adagolunk még és a keverést visszafolyatás közben további 1 napon át folytatjuk. Ezután toluolt adagolunk hozzá, a kapott oldatot szilikagélen szüljük (EtOAc/toluol=0:100->2:98).
6. lépés
1- (S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-((tetrahidropirán-2-il-oxi)-2-propil)-fenil)-l-propanol ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot lassan, 250 ml vízmentes THF-ban oldott 33,31 g (47 mmol) előző 5. lépés szerinti vegyülethez adagolunk 0 °C-on és a kapott keveréket hűtőszekrényben tároljuk 1 éjszakán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=10/90 és 15/85), amikor is 81% mennyiségben nyeljük a cím szerinti vegyületet (4-6. lépés). •H-NMR (CD3COCD3): δ 1,35-1,90 (12H, m), 2,10 (2H, m), 2,88-3,45 (3H, m), 3,88 (1H, m), 4,49 (2H, m, 1 OH), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (8H, m),
7,61 (1H, br d), 7,80-8,04 (5H, m), 8,33 (1H, d)
7. lépés
2- (2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(metánszulfonil-oxi)-propil-fenil)-2-propoxi)-tetrahidropirém
Az előző 6. lépés szerinti alkoholból CH2Cl2-vel 0,1 mólos oldatot készítünk, -40 °C-on hozzáadunk 1,3 ekvivalens metánszulfonil-kloridot és 1,5 ekvivalens trietil-amint és a kapott keveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át 0 °C-on keveijük. Ezután telített NaHCO3-mat adagolunk és a cím szerinti mezilátot CH2Cl2-vel extraháljuk, Na2SO4-en szárítjuk, betöményítjük és kétszer toluollal ledesztilláljuk. A visszamaradó terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépéshez.
8. lépés
Metil-3,3-dimetil-4-hidroxi-butanoát
300 ml THF-ban 4,9 g (0,129 mmol) lítium-alumínium-hidridet (LAH) szuszpendálunk, -78 °C-on tartjuk, mialatt hozzáadagolunk 45 perc alatt 350 ml THF-ban oldott 16,5 g (0,129 mól) 2,2-dimetil-borostyánkősavanhidridet. A keveréket 45 percen át erőteljesen keverjük, majd -60 °C-ra melegítjük, 500 ml 1 mólos vizes nátrium-kálium-tartarát-oldatba öntjük és órán át szobahőmérsékleten keveijük.
A keveréket ezután 150 ml ecetsavval megsavanyítjuk és háromszor EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk és hozzáadunk 300 ml (0,15 mól) éteres diazo-metán-oldatot addig, amíg a sárga szín megmarad. Ezután vizes NH4Cl-oldatot adunk hozzá és az észtert EtOAc-vel extraháljuk és MgSO4-en szárítjuk. Az olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán/2/3), ily módon
13,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (72%).
•H-NMR (CDC13): δ 1,00 (6H, s), 2,33 (3H, br s),
3,42 (2H, s), 3,70 (3H, s)
9. lépés
Metil-4-(acetil-tio)-3,3-dimetil-butanoát
700 ml THF-ban feloldunk 107,8 g 0,411 mól trifenil-foszfint, 0 °C-on tartjuk és cseppenként hozzáadagolunk 64,7 ml (0,411 mól) dietil-azo-dikarboxilátot és a kapott keveréket 0 °C-on 30 percig keveijük, addig, amíg a komplex kicsapódik. Ezután 300 ml THF-ban oldott 30 g (0,205 mól) 8. lépés szerinti alkoholt és 29,4 ml (0,411 mól) tiol-ecetsavat adagolunk erőteljes keverés közben. A kapott keveréket 4 napon át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk, a fehér csapadékot hexán/EtOAc=30/l eleggyel szuszpendáljuk, majd szűrjük. A kapott olajos anyagot ezután flashkromatográfiával tisztítjuk (toluol, majd toluol/EtOAc=100/1), ily módon 31 g (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk. •H-NMR (CDC13): δ 1,05 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,37 (3H, s), 3,00 (2H, s), 3,65 (3H, s)
10. lépés
Metil-4-((l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3,3-dimetil-butanoát
7,52 g (0,037 mól) 9. lépés szerinti tiol-acetátot feloldunk 50 ml CH3CN-ben, argongázzal átöblítjük 10 percen át, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,4 ml (0,044 mól) hidrazint adagolunk hozzá és a keveréket 1 órán át 0 °C-on keveijük. Ezután 50 ml CH3CN-ben szuszpendált 15,2 g (0,025 mól) 7. lépés szerinti mezilátot és 20 g (0,061 mól) Cs2CO3-mat adagolunk 0 °C hőmérsékleten, majd a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten keveijük 5 órán át, majd vizet adunk hozzá. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/10-»l/7), amikor is 15,1 g (89%) cím szerinti terméket nyerünk.
•H-NMR (CDC13): δ 1,03 (6H, s), 1,40 (6H, m), 1,60-1,70 (6H, három s), 2,20 (2H, m), 2,30-2,55 (4H, m), 2,65, 2,92, 3,10 és 3,40 (2H, négy td), 3,33 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,33 (1H, m), 7,08-7,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (1H, m), 8,10 (2H,m)
11. lépés
4-((l-(R)-(3-(2-(7-Klőr-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3,3-dimetil-butánsav
10,1 g (0,015 mól) 10. lépés szerinti terméket és
1,12 g (0,045 mól) piridinium-p-toluolszulfonátot feloldunk 80 ml MeOH/THF=3/l elegyben, 1 éjszakán át 60 °C-on melegítjük, majd a metanol túlnyomó részét eltávolítjuk és a maradékhoz vizes NH4Cl-oldatot adago25
HU 222 344 Bl lünk. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán= 1/5—>1/3). A terméket ezután 70 ml MeOH/THF=3/l elegyben oldjuk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 35 ml (0,36 mól) 1 mólos vizes nátrium-hidroxidot és a kapott keveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a metanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk (pH=5), majd vizes NH4Cl-oldatot adagolunk és a terméket EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=l/6-»l/5+2% ecetsav), ily módon 7,6 g (87%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,05 (6H, két s), 1,60 (6H, két s),
2,25 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,58 (2H, s), 2,92 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,90 (1H, t), 7,08-7,68 (13H, m), 8,10 (2H, m)
12. lépés
All. lépés szerinti savat feloldjuk etanolban és hozzáadunk 1 ekvivalens mennyiségű 1 n NaOH-ot. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot vízben oldjuk, majd fagyasztva szárítással nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Elemanalízis a C35H37ClNO3SNa.2H2O képletű vegyületre számított %: C 65,05 H6,40 N 2,17 S4,96 mért%: C 65,32 H6,23 N2,14 S4,63
MS, m/e (relatív intenzitás) 632 (100, M+Na), 610 (74, M+l)
161. példa
Nátrium-l-(((l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)propil)-tio)-metil)-ciklopropán-acetát
1. lépés
1,1-Ciklopropán-dimetanol
1,6 1 THF-ban feloldunk 50 g (1,32 mól) lítiumalumíunium-hidridet, lehűtjük -18 °C-ra nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 1,2 1 THF-ban oldott 175 g (0,94 mól) dietil-l,l-ciklopropán-dikarboxilátot cseppenként 50 perc alatt olyan sebességgel, hogy a belső hőmérsékleten 10 °C alatt maradjon. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 perc elteltével a hőmérsékleten 15 °C-ra emelkedik. Ekkor hozzáadunk óvatosan 50 ml vizet, majd 50 ml 15%-os vizes NaOH-oldatot, majd 150 ml vizet. Miután a keverék színe fehér lett, celliten átszűrjük, a szűrőágyat 4 1 THF-nal átmossuk. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajat ledesztilláljuk, ily módon 81 g (0,79 mól, 84%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. fp=131-138 °C/15 Hgmm. Ή-NMR (CDC13): δ 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H,s)
2. lépés l-(Hidroxi-metil)-ciklopropán-metil-benzoát g (0,79 mmol) 1. lépés szerinti dióit és 96 ml (1,19 mól) piridint feloldunk 1 1 CH2Cl2-ben, lehűtjük 0 °C-ra és lassan hozzáadunk 121 ml 1,03 mól benzoilkloridot. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizes NH4Cl-oldatba öntjük, a terméket CH2Cl2-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk, és Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (hexán/EtOAc=2/l, majd 1/2), amikor először 116 g (47%) diésztert, majd 49 g (54%) cím szerinti alkoholt nyerünk.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,65 (4H, m), 2,20 (1H, t), 3,53 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,54 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,07 (2H, m)
3. lépés l-(Benzoil-oxi-metil)-ciklopropán-acetonitril 80 g (0,388 mól) 2. lépés szerinti alkoholt 162 ml (1,16 mól) trietil-amint feloldunk 1,5 1 CH2Cl2-ben, lehűtjük -40 °C-ra és hozzáadunk 75 ml (0,504 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 20 percig -10 °C-on tartjuk, majd vizes NaHCO3-oldatba öntjük és CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot ezután 1,5 1 DMSO-ban oldjuk, hozzáadunk 86 g (1,76 mól) nátrium-cianidot kis részletekben, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután vizes NaHCO3-oldatba öntjük és Et2Oval extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, Na2SO4-en szárítjuk és betöményítjük.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,80 (4H, m), 2,62 (2H, s), 4,27 (2H, s), 7,48 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (2H, m)
4. lépés
Metil-l-(hidroxi-metil)-ciklopropán-acetát 0,388 mól 3. lépés szerinti nitrilt feloldunk 400 ml etanolban, hozzáadunk 400 ml 8 n KOH-oldatot és a keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután az etanol túlnyomó többségét eltávolítjuk és a keverékhez jeget adunk. Ezután 600 ml konc. sósavat csepegtetünk hozzá 0 °C-on melegítés nélkül a külső hőmérsékleten 10 °C-on tartva, amíg a pH értéke kb. 1 lesz. Ezután a savat EtOAc-vel kétszer extraháljuk, a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a szilárd anyagot 500 ml THF-ban oldjuk, majd hozzáadunk kb. 1,7 1 0,85 mólos diazo-metánt Et2-oldat formájában, 0 °C-on addig, amíg a sárga szín megmarad és több sav nem mutatható ki TLC-vel. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán=1/1->2/l), amikor is 28,2 g 50% cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,55 (4H, m), 2,45 (2H, s), 2,55 (lH,t), 3,5 (2H, d), 3,70 (3H,s)
5. lépés
Metil-l-(acetil-tio-metil)-ciklopropán-acetát 11 diklór-metánban feloldunk 28,2 g (0,2 mól) 4. lépés szerinti alkoholt és 82 ml (0,59 mól) trietil-amint, lehűtjük -40 °C-ra és hozzáadunk 43,5 ml (0,3 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket -10 °C-ra melegítjük, itt tartjuk 20 percig, majd vizes NaHCO3-oldatot adunk hozzá. A terméket CH2Cl2-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. A kapott mezilát (0,053 mól) egy kis részét ezután 180 ml DMF-ban oldjuk, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk frissen készített cézium-tiol-acetátot [J. Org. Chem., 51, 3664
HU 222 344 Bl (1986)], (22 g, 0,11 mól), majd a keveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vizes NaHCO3-oldatba öntjük, Et2O-val extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és Na2SO4-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot ezután flashkromatográfiával tisztítjuk (hexán/EtOAc=10/l), ily módon 7,5 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,60 (4H, m), 2,30 (2H, s), 2,35 (3H, s), 3,03 (2H, s, 3,70 (3H, s)
6. lépés
A 146. példa 10-12. lépése szerint eljárva az előző
5. lépés szerinti tiol-acetáttal nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Elemanalízis a C35H35ClNO3SNa képletű vegyületre számított %: C 67,13 H 5,96 N2,24 mért%: C 67,01 H 5,95 N 1,97

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására - a képletben R1 jelentése halogénatom vagy -CF3,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-,
    R22 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    R3 és R22 együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkotnak,
    R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Q1 jelentése -C(O)OH, m’ értéke 2 vagy 3, p’ értéke 0 vagy 1, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy
    a) (i) egy (VI’) általános képletű vegyületet - a képletekben Rt, R2, R3 és m’ jelentése a fenti - metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, (ii) az előző (i) lépésnél kapott kloridszármazékot egy (IX) általános képletű tiollal szubsztituáljuk - a képletben R3, R22, Q1, m és p jelentése a fenti egy bázis jelenlétében, és (iii) kívánt esetben az előző (ii) lépésnél kapott vegyületet, ha Q1 jelentése egy észter, egy bázissal hidrolizáljuk és kívánt esetben a kapott savat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy
    b) (i) egy (XII’) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R22, Q1, m, p és m’ jelentése a fenti egy R2M általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, (ii) kívánt esetben az előző (i) lépésnél kapott vegyületet hidrolizáljuk, ha Q1 egy észter, és kívánt esetben a kapott savat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy
    c) (i) egy (XLV’) vegyületet egy (P’) foszfóniumszármazékkal reagáltatjuk - a képletben R1 jelentése a fenti, a Witting-reakció körülményei között, és (ii) kívánt esetben az előző (i) lépés szerinti vegyületet, ha Q1 jelentése egy észter, egy bázissal hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott savat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy
    a) (i) egy (XVI’) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R22, Q1, R2, m, p és m’ jelentése az 1. igénypont szerinti - egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk vagy redukáljuk, előnyösen NaBH4 vegyülettel, és (ii) kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk, ha Q1 jelentése egy észter, és kívánt esetben a kapott savat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy
    b) (i) egy (LXIX’) általános képletű tiolt - a képletben R1, R2, R3, R23 és m’ jelentése az 1. igénypont szerinti - hidrazinnal vagy egy alkoxiddal hasítjuk, (ii) a kapott vegyületet egy (IX) W(CR32)m(CR3R22)pQ általános képletű vegyülettel a képletben R3, R22, Q1, m és p jelentése az 1. igénypont szerinti, W jelentése lehasadócsoport, előnyösen I, Br vagy mezilát - szubsztituáljuk egy bázis jelenlétében, és (iii) a kapott alkoholról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet, ha Q1 jelentése egy észter, hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott savat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (la) vegyületek körébe tartozó l-(((l-(lR)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-ciklopropán-ecetsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás nátriuml-(((l-(lR)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-ciklopropán-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját adott esetben valamely további hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeveijük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely alábbi csoportba tartozó hatóanyagot alkalmazunk: nem szteroid gyulladásgátló szerek, perifériális analgetikumok, ciklooxigenázinhibitorok, leukotriénantagonisták, bioszintézis-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták, antihisztamin szerek, prosztaglandinantagonisták, tromboxánantagonisták, tromboxánszintetáz-inhibitorok vagy ACE-antagonisták.
HU9103217A 1990-10-12 1991-10-10 Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU222344B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59688790A 1990-10-12 1990-10-12
US74188891A 1991-08-08 1991-08-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913217D0 HU913217D0 (en) 1992-01-28
HUT61981A HUT61981A (en) 1993-03-29
HU222344B1 true HU222344B1 (hu) 2003-06-28

Family

ID=27082671

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9103217A HU222344B1 (hu) 1990-10-12 1991-10-10 Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00178P HU211294A9 (en) 1990-10-12 1995-06-09 Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonist

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00178P HU211294A9 (en) 1990-10-12 1995-06-09 Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonist

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0480717B1 (hu)
JP (1) JP2501385B2 (hu)
KR (1) KR100227716B1 (hu)
CN (1) CN1046711C (hu)
AT (1) ATE165088T1 (hu)
CA (1) CA2053209C (hu)
CY (1) CY2094B1 (hu)
CZ (1) CZ281274B6 (hu)
DE (2) DE69129257T2 (hu)
DK (1) DK0480717T3 (hu)
ES (1) ES2114882T3 (hu)
FI (2) FI104897B (hu)
HK (1) HK1027473A1 (hu)
HR (1) HRP930751B1 (hu)
HU (2) HU222344B1 (hu)
IE (1) IE913609A1 (hu)
IL (3) IL117147A0 (hu)
LU (1) LU90284I2 (hu)
LV (1) LV12187B (hu)
MX (1) MX9101551A (hu)
NL (1) NL990009I2 (hu)
NO (1) NO914004D0 (hu)
NZ (1) NZ240194A (hu)
PT (1) PT99213B (hu)
SI (1) SI9111647B (hu)
SK (1) SK279944B6 (hu)
YU (1) YU48742B (hu)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA2111372C (en) * 1992-12-22 2007-01-16 Robert N. Young Diaryl 5,6-fusedheterocyclic acids as leukotriene antagonists
US5472964A (en) * 1992-12-22 1995-12-05 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl 5,6-fused heterocyclic acids as leukotriene antagonists
US5438141A (en) * 1993-05-21 1995-08-01 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
ES2080656B1 (es) * 1993-07-19 1996-10-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno.
CA2130723C (en) * 1993-09-03 2006-01-31 Wilhelm Quittmann Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives
DE4339724C1 (de) * 1993-11-22 1995-01-19 Siemens Ag Gasarmatur
TW416948B (en) * 1993-12-28 2001-01-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of leukotriene antagonists
CA2145735A1 (en) * 1994-04-21 1995-10-22 Paul Hanselmann Process for producing 5-oxaspiro[2.4]heptan-6-one and novel intermediate products obtained therein
US5523477A (en) * 1995-01-23 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
US5714488A (en) * 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2751969B1 (fr) * 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6221880B1 (en) 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
CA2371048C (en) 2002-02-06 2011-01-04 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
WO2003066582A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
WO2003066598A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel anhydrous amorphous forms of montelukast sodium salt
PT1631550E (pt) 2003-06-06 2012-04-19 Morepen Lab Ltd Um método melhorado para a preparação do ácido montelucaste e do seu sal de sódio na forma amorfa
IL174758A (en) * 2003-10-10 2012-09-24 Synthon Bv Crystalline form of montelukast, pharmaceutical composition comprising it, process for the preparation thereof and uses thereof as a medicament
US20070225325A1 (en) * 2004-01-28 2007-09-27 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Solid Forms of Montelukast Acid
WO2005074935A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
EP1760077A1 (en) * 2004-01-30 2007-03-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
JP2007520546A (ja) * 2004-02-03 2007-07-26 ケマジス リミティド モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態
JP2007532686A (ja) * 2004-04-21 2007-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストナトリウムを調製する方法
US7829716B2 (en) 2004-04-30 2010-11-09 Synthon Pharmaceuticals, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
US7501517B2 (en) 2004-04-30 2009-03-10 Synthon Ip, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
ATE500225T1 (de) * 2004-07-19 2011-03-15 Matrix Lab Ltd Verfahren zur herstellung von montelukast und salzen davon
EP1812393B1 (en) 2004-07-19 2011-12-28 Matrix Laboratories Ltd Methyl 2-[(3s)-[3-[(2e)-(7-chloroquinolin-2-yl) ethenyl]phenyl]-3-halopropyl]-benzoate ester
EP1781615A1 (en) 2004-07-23 2007-05-09 Pliva Istrazivanje i Razvoj d.o.o. Novel form of a benzenesulfonamide derivative
WO2006021974A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Morepen Laboratories Limited A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
PL205637B1 (pl) * 2004-10-22 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
EP1817289A1 (en) * 2004-11-30 2007-08-15 Medichem, S.A. New process for the preparation of a leukotriene antagonist
WO2006131782A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Glade Organics Private Limited Process for the manufacture of methyl-2-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl-ethenyl)-phenyl)-3-oxopropyl) benzoate
CN101213177A (zh) 2005-07-05 2008-07-02 特瓦制药工业有限公司 孟鲁司特的纯化
WO2007059325A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent
AR056815A1 (es) 2005-11-18 2007-10-24 Synthon Bv PROCESO PARA PREPARAR MONTELUKAST, INTERMEDIARIOS DEL MISMO Y SUS SALES DE ADICIoN Y PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIoN DE ÉSTOS Y DE MONTELUKAST
EP1968943B1 (en) 2005-12-13 2013-01-23 MSN Laboratories Limited An improved process for the preparation of montelukast and its pharmaceutically acceptable salts
WO2007088545A2 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Chemagis Ltd. Novel process for preparing 1-(mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid, a useful intermediate in the preparation of montelukast and salts thereof
IL181607A0 (en) 2006-02-27 2007-07-04 Chemagis Ltd Novel process for preparing montelukast and salts thereof
WO2007101841A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Farmaprojects, S. A. Process for preparing a leukotriene antagonist
CN101432267A (zh) 2006-03-17 2009-05-13 斯索恩有限公司 孟鲁司特金刚烷胺盐
US20090281323A1 (en) 2006-04-12 2009-11-12 Glade Organics Private Limited Process for the manufacture of montelukast sodium
US20060223999A1 (en) * 2006-05-10 2006-10-05 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and precursors thereof
GB0614485D0 (en) * 2006-07-21 2006-09-27 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process
EP1886998A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-13 Esteve Quimica, S.A. Purification process of montelukast and its amine salts
GB0618703D0 (en) * 2006-09-22 2006-11-01 Almac Sciences Ltd Synthesis of leikotriene compounds
US7700776B2 (en) 2006-10-24 2010-04-20 Formosa Laboratories, Inc. Compounds and preparation for montelukast sodium
WO2008062478A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
EP1958936A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 Inke, S.A. Process for obtaining montelukast
EP1988079A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-05 Lonza Ag Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols
PL205444B1 (pl) 2007-05-02 2010-04-30 Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego
ES2320077B1 (es) 2007-07-31 2010-02-26 Moehs Iberica, S.L. Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
KR101072896B1 (ko) 2007-10-09 2011-10-17 한미홀딩스 주식회사 이온성 액체 매개체를 이용한 몬테루카스트산의 제조 방법
EP2053043A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Inke, S.A. Crystalline salt of montelukast
DE102007061630B4 (de) 2007-12-20 2013-07-04 Formosa Laboratories, Inc. Neue Verbindungen und Herstellung von Montelukast-Natrium
CN101817818B (zh) * 2008-03-06 2011-10-26 台耀化学股份有限公司 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物
EP2288595B1 (en) 2008-05-26 2016-11-02 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing montelukast and salts thereof
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
KR101123292B1 (ko) 2008-09-26 2012-03-19 주식회사 엘지생명과학 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2010064109A2 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Mayuka Labs Private Limited An improved process for the preparation of montelukast sodium and its intermediates
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
MX2011013679A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Schering Corp Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos.
WO2011004298A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited Montelukast hexamethylenediamine salt and its use for the preparation of montelukast sodium
EP2287154A1 (en) 2009-07-14 2011-02-23 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast
CN101638381B (zh) * 2009-09-02 2012-08-29 鲁南制药集团股份有限公司 孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN102574803A (zh) * 2009-10-09 2012-07-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制备孟鲁司特的光学活性中间体的合成
AU2009357276A1 (en) 2009-12-23 2012-08-09 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of Montelukast and salts thereof
WO2011121091A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
KR100990046B1 (ko) * 2010-07-30 2010-10-26 동국제약 주식회사 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
HUP1000425A2 (en) 2010-08-11 2012-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the production of montelukast sodium
TR201009394A2 (tr) 2010-11-11 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş montelukast formülasyonları.
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
US8471030B2 (en) 2010-12-06 2013-06-25 Orochem Technologies Inc. Purification of montelukast using simulated moving bed
EP2502910A1 (en) 2011-03-15 2012-09-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Camphorsulfonic salt of a key Montelukast intermediate
CN102690229B (zh) * 2011-03-23 2016-06-08 上海相辉医药科技有限公司 一种孟鲁司特钠的合成及其制备中间体
BR112014001760A2 (pt) * 2011-07-26 2017-03-07 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd antagonistas de leucotrieno cisteínico
WO2013077829A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Mahmut Bilgic Water-soluble pharmaceutical granules
WO2014118796A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Melody Healthcare Pvt. Ltd. An in-situ process for the preparation of highly pure montelukast sodium
CN104109122B (zh) * 2013-04-16 2017-03-29 浙江奥翔药业股份有限公司 用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法
CN104370810B (zh) * 2013-08-13 2016-10-05 天津汉瑞药业有限公司 孟鲁司特钠化合物
CN103554017B (zh) * 2013-10-25 2014-12-17 河北序能生物技术有限公司 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法
CN103936671B (zh) * 2014-05-06 2015-10-28 启东东岳药业有限公司 孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN105294556A (zh) * 2014-06-06 2016-02-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备孟鲁司特酸的方法
CN105085391B (zh) * 2015-06-10 2017-08-22 广东默泰同创医药科技有限公司 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用
CN105363019B (zh) * 2015-12-16 2018-04-24 新乡医学院第一附属医院 一种治疗溶血性贫血的环孢素组合物及其应用
CN108435257A (zh) * 2018-06-08 2018-08-24 福州华博立乐新材料科技有限公司 一种用于合成3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛的催化剂
CN108530355B (zh) * 2018-06-08 2019-09-10 福州华博立乐新材料科技有限公司 一种3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE861607L (en) * 1985-06-18 1986-12-18 Bunce Roger A 2-substituted quinolines
US4851409A (en) * 1986-02-14 1989-07-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
IE59889B1 (en) * 1986-02-14 1994-04-20 Merck Frosst Canada Inc 2-substituted quinoline dioic acids
JPS62258362A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
EP0271287A3 (en) * 1986-12-11 1990-06-13 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline dioic acids and amides
IL88433A0 (en) * 1987-11-25 1989-06-30 Merck Frosst Canada Inc Diarylstyrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions containing them
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DE19875039I2 (de) 2003-05-22
EP0480717A1 (en) 1992-04-15
CA2053209A1 (en) 1992-04-13
FI104897B (fi) 2000-04-28
FI914796A (fi) 1992-04-13
JP2501385B2 (ja) 1996-05-29
IL117147A0 (en) 1996-06-18
HUT61981A (en) 1993-03-29
ATE165088T1 (de) 1998-05-15
SK279944B6 (sk) 1999-06-11
HU913217D0 (en) 1992-01-28
KR920008006A (ko) 1992-05-27
NZ240194A (en) 1995-03-28
JPH05105665A (ja) 1993-04-27
NO914004D0 (no) 1991-10-11
MX9101551A (es) 1992-06-05
LV12187A (lv) 1998-12-20
NL990009I1 (nl) 1999-06-01
PT99213B (pt) 1999-01-29
SI9111647A (en) 1997-12-31
HRP930751A2 (en) 1995-06-30
IL99726A0 (en) 1992-08-18
AU8579491A (en) 1992-04-16
YU48742B (sh) 1999-09-27
YU164791A (sh) 1994-04-05
DK0480717T3 (da) 1999-02-08
CN1046711C (zh) 1999-11-24
HU211294A9 (en) 1995-11-28
CS309591A3 (en) 1992-04-15
NL990009I2 (nl) 1999-07-01
PT99213A (pt) 1992-09-30
HK1027473A1 (en) 2001-01-12
FI914796A0 (fi) 1991-10-11
CZ281274B6 (cs) 1996-08-14
LU90284I2 (fr) 1998-11-03
LV12187B (en) 1999-02-20
IL117147A (en) 2000-10-31
HRP930751B1 (en) 2000-06-30
DE69129257D1 (de) 1998-05-20
FI20000250A (fi) 2000-02-07
CY2094B1 (en) 2002-04-05
IE913609A1 (en) 1992-04-22
CN1061407A (zh) 1992-05-27
SI9111647B (en) 2001-06-30
ES2114882T3 (es) 1998-06-16
DE69129257T2 (de) 1998-11-05
KR100227716B1 (ko) 1999-11-01
IL99726A (en) 1998-02-22
CA2053209C (en) 1998-12-08
EP0480717B1 (en) 1998-04-15
AU639610B2 (en) 1993-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222344B1 (hu) Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5565473A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5270324A (en) Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA1333714C (en) Quinoline ether alkanoic acids for use as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5428033A (en) Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5308852A (en) Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5856322A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
EP0500360B1 (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5266568A (en) Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
US5202321A (en) Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5232916A (en) Quinoline ether alkanoic acids
US5314900A (en) Aryl thiopyrano[2,3,4-C,D]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993021168A1 (en) Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
EP0480708B1 (en) Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
US5102881A (en) Quinoline ether alkanoic acids
US5149703A (en) Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
CA2061706C (en) Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5212180A (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
NO180086B (no) Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: MERCK FROSST CANADA & CO., CA

HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030428

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK FROSST CANADA LTD., CA

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK FROSST CANADA & CO., CA; MERCK FROSST CANADA INC., CA