HU211294A9 - Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonist - Google Patents

Description

A leukotriének a helyileg ható hormonok egy csoportját képezik, amelyek az élő rendszerekben képződnek arachidonsavból. A fontosabb leukotriéneket leukotrién B₄ (LTB₄), LTC₄, LTD₄ és LTE₄ csoportként jelöljük. Ezzel leukotriének bioszintézise az 5-lipoxigenáz enzim arachidonsavra kifejtett hatásával indul, amikor is egy epoxid képződik, amelyet leukotrién A₄-ként (LTA₄) ismerünk, amely azután egy következő enzimatikus lépésben egy másik leukotriénné alakul. A bioszintézis és a metabolizmus további részleteit pl. a következő irodalmi helyen ismertetik: Leukotrienes and Lipoxygenases, J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). így például az EP 318 093 számú szabadalmi leírásban az A képletnek megfeleló vegyületeket a WO 89/12629 számú közzétételi iratban pedig a B képletnek megfelelő vegyületeket ismertetik.

A találmányunk leukotrién antagonista hatású telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavakra, ezek előállítási eljárására. a telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavakat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá ezen vegyületek és készítmények alkalmazása emlősöknél leukotrién antagonistaként, különösen humán egyedeknél.

A találmány szerinti vegyületek a leukotrién antagonista hatásuk alapján alkalmasak antiasztmatikus. antiallergiás. gyulladásgátló, valamint citoprotektív szerként való felhasználására. Felhasználhatók ily módon a következő betegségek kezelésére: anginás megbetegedések, agyérgörcs, glomeruláris nefritisz, hepatitisz, endotoxémia. uveitis valamint új szövetek kilökése ellen.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le - a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF₃, -CN, -NO-> vagy , ^N;'“'

R² jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-. rövid szénláncú alkinil-. -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, CH₂CF₃, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-. szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-. szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetilcsoport. vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max. 8 tagú, 0-2 heteroatomot, így például O, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R²,

CR³R²² jelentése lehet még standard aminosavcsoport, R⁴ jelentése halogénatom, -NO₂, -CN, -OR³, -SR³,

NR³R³. NR³C(O)R⁷ vagy R³.

R⁵ jelentése H, halogén-, -NO₂, -N₃-CN, -SR², -NR³R³, -OR³, rövid szénláncú alkil-, vagy -C(O)R³,

R⁶ jelentése -(CH2)s-C(R⁷R⁷)-(CH2)_s-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR^I2R¹² csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot. úgymint N. S vagy O atomot tartalmaz mindegyik gyűrűben és a heterociklusos gyűrű 5 vagy 6 tagú. vagy

B) W-R⁹ csoport;

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos 1) alkilcsoport, vagy

2) alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos karbonsavból van származtatva, amely nem több mint egy heteroatomot is tartalmaz a gyűrűben,

R¹⁰ jelentése -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR¹²R¹²,

R¹¹ jelentése rövid szénláncú alkil-, -C(O)R¹⁴, szubszútuálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzil-csoport,

R¹² jelentése H, R¹¹ vagy két R¹² csoport azonos N atomhoz kapcsolódva 5 vagy 6 tagú, 1-2 heteroatomot, így például 0, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot,

R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, benzilvagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R¹⁶ jelentése H. 1-4 szénatomos alkil- vagy OH-csoport,

R¹⁷ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetilcsoport,

R¹⁸ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil-, vagy piridinil-csoport, vagy két R²⁰ csoport azonos N atomhoz kapcsolódva 5 vagy 6 tagú 1-2 heteroatomot, így például O, S vagy N atomot tartalmazó telített gyűrűt is alkothat,

R²¹ jelentése H vagy R¹⁷,

R²² jelentése R⁴. CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR², m és m' értéke egymástól függetlenül 0-8, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' értéke egymástól függetlenül 0-8, m+n+p értéke 0-10, ha r értéke 1 és X² jelentése O, S,

S(O) vagy S(O)₂, m+n+p értéke 0-10, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-10, ha r értéke 0, m'+n'+p' értéke 0-10, r és r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése-C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il, -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O)2Rⁱ³, -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NRⁱ²R¹². -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)2R¹⁸, -S(O)2Rⁱ⁸. -S(O),NR¹²R¹², -NO₂, -NR²ⁱC(O)OR¹⁷, ’-C(NRⁱ²Rⁱ²)=NR¹²,-C(R¹³) = NOH; vagy ha Q¹ jelentése -C(O)OH és R²² jelentése -OH. -SH, -CHR⁷OH vagy -NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyen ke2

HU 211 294 A9 resztül kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot alkothat vízvesztés révén,

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰,

W jelentése O, S vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S, S(O),

S(O)₂ vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³=R³ vagy -CaC-,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HET(-R³-R⁵)csoport,

HÉT jelentése kétértékű, benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénból származtatott csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.

A leírás során alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

Et = etil-,

Me = metil-,

Bz = benzil-,

Ph = fenil-, t-Bu = terc-butil-, i-Pr = izopropil-, n-Pr = normál propil-, c-Hex = ciklohexil-, c-Pr = ciklopropil-,

1.1- c-Bu = 1,1-bisz-ciklobutil-,

1.1- c-Pr = 1,1-bisz-ciklopropil- [például

HOCH₂( 1,1 -c-Pr)CH₂CO₂Me jelentése metil 1 -(hidroxi-metoxi)-ciklopropánacetát] c- = ciklo-,

Ac = acetil-,

Tz = 1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

Th = 2- vagy 3-tienil-,

C,H₅ = allil-,

CHCH₂CH = 1,2-ciklopropán-diil-, c-Pen = ciklopentil-, c-Bu = ciklobutil-, phe = benzol-diil-, pye = piridin-diil-, fúr = furán-diil-, thio = tiofén-diil-,

DEAD = dietil-azokarboxilát-,

DHP = dihidropirán-,

DIÁD = diizopropil-azodikarboxilát-csoport.

A fenti (I) általános képletben az alkil-, alkenil- és alkinil-csoportok lehetnek lineáris, elágazó vagy ciklusos csoportok egyaránt.

Az „alkilcsoport” magában foglalja a „rövid szénláncú alkilcsoport” jelentéseket is, és összesen általában 120 szénatomot tartalmaz. így például az alkilcsoport jelentése lehet oktil-, nonil-, norbomil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, eikozil-, 3,7-dietil-2,2dimetil-4-propil-nonil-, 2-(ciklododecil)-etil- vagy adamantil-csoport.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” általában 1-7 szénatomos. így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- szék- és terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 2metil-ciklopropil- vagy ciklopropil-metil-csoport.

A „rövid szénláncú alkenilcsoport” általában 2-7 szénatomot tartalmaz, így például lehet vinil-, allil-, izopropenil-, pentenil-, hexenil-, heptenil-, ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, 1-propenil-, 2-butenil-, 2-metil-2-butenil-csoport.

A rövid szénláncú alkinilcsoport általában 2-7 szénatomot tartalmaz, és lehet például etinil-, propargil-, 3-metil-l-pentinil-, 2-heptinil-csoport.

Az „alkil-karbonil-csoport” az alkilrészben általában 1-21 szénatomot tartalmaz, és lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklusos szerkezetű, így például lehet valamely következő csoport: 2-metil-butanoil-, oktadekanoil-, 11-ciklohexil-undekanoil-csoport. így például a 11-ciklohexil-undekanoil-csoport c-Hex(CH₂)C_]0-C(O)-csoport.

A szubsztituált fenil-, benzil-, 2-fenetil- és piridilcsoportok általában egy vagy két szubsztituenst tartalmaznak az aromás gyűrűn, amelyek lehetnek például a következők: rövid szénláncú alkil-, R¹⁰, NO2, SCF3, halogénatom, -C(O)R⁷, -C(O)R*°, CN, CF3 vagy CN₄H csoport.

A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A Q¹ jelölésű prodrug észterek [azaz ahol Q¹ jelentése -C(O)OR⁶ csoport] olyan észtereket jelölnek, mint például amilyenek a következő irodalmi helyen ismertetve vannak: Saari és munkatársai, J. Med. Chem., 21, No. 8, 746-753 (1978), Sakamoto és munkatársai, J. Med. Pharm. Bull., 32, No. 6, 2241-2248 (1984) és Bundgaard és munkatársai, J. Med. Chem., 30, No. 3, 451-454 (1987). Az R⁸ jelentésében néhány monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport jelentése például a következő:

2.5- dioxo-1 -pirrolidinil-, (3-piridinil-karbonil)-amino-,

1.3- dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-,

2.4- imidazolin-dion-1 -il-,

2.6- piperidin-dion-1 -il-,

2-imidazolil-,

2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-, piperidin-1-il-, morfolin-l-il- és piperazin-1 -il-csoport.

Ha Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak, gyűrűt képeznek, ezek a gyűrűk lehetnek például laktonok, laktámok vagy tio-laktongyűrűk.

Megjegyezzük, hogy bármely szubsztituens jelentése (például R’, R², m, X, stb.) egy adott molekulában, független a molekulában máshol előforduló jelentésétől. így például -NR³R³ jelentése lehet -NHH, -NHCH₃, -NHC₆H₅ stb.

A heterociklusos csoportok jelentése, amikor két R³, R¹² vagy R²⁰ csoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, lehet például pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tia-morfolin-, piperazin- vagy N-metil-piperazin-gyűrO.

A „standard aminosavak” jelentése a CR³R²² csoporttal kapcsolatban lehet például valamely következő aminosav: alanin, aszparagin, aszpartinsav, arginin, cisztein, glutaminsav, glutamin, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin,

HU 211 294 A9 treonin, triptofán, tirozin és valin [F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140(1958)].

A fentiek szerint ismertetett vegyületek némelyike egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz, és ily módon diasztereomereket és optikai izomereket alkot. A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja az összes lehetséges diasztereoizomereket, valamint ezek racém formáit, és a rezolvált, optikailag aktív formákat is. Az optikailag aktív (R) és (S) izomereket ismert eljárással rezolválhatjuk.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek kettős kötéseket tartalmaznak, és hacsak másképp nem jelöljük, ezek magukban foglalják az E és Z geometriai izomereket is.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében:

R¹ jelentése H, halogén, CF₃ vagy -CN,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -CF₃, -CHF₂,

-CHiF csoport, vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max 6 szénatomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R²,

CR³R²² jelentése lehet egy standard aminosav-csoport is, R⁴ jelentése -OR³, -SR³, -NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy

R³;

R⁵ jelentése H vagy halogén.

R⁶ jelentése -(CH-,)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy

-CH₂C(O)NR^I2R¹²,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) egy monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így például N, S vagy O atomot tartalmaz, és mindegyik gyűrű a heterociklusos csoportban 5 vagy 6 tagú, vagy

B) W-R⁹ csoport;

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos 1) alkilcsoport, vagy

2) alkil-karhonil-csoport,

R¹⁰ jelentése -SR¹¹. -OR¹² vagy -NR^I2R¹² csoport,

R¹¹ jelentése rövid szénláncú alkil-, -C(O)R¹⁴ vagy szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R¹² jelentése H, R¹¹, vagy két R¹² csoport azonos N atomhoz kapcsolódva, egy 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkotnak, amely 1-2 heteroatomot, úgymint O, S vagy N atomot tartalmaz,

R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy OH csoport,

R²² jelentése R⁴. -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport, m és in' értéke egymástól függetlenül 0-4, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' értéke egymástól függetlenül 0-4, m+n+p értéke 1-9, ha r értéke 1 és X² jelentése 0 vagy S. m+n+p értéke 0-9, ha r értéke 1 és X² jelentése

CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-9, ha r értéke 0, m'+n'+p' értéke 1-9, r és r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése-C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

-C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹²,

-NHS(O)₂Rⁱ³; vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH, és

R²² jelentése -OH, -SH, -CH₂OH vagy -NHR³, akkor Q¹ és R²² és a szénatom, amelyen keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot alkothat vízvesztés révén,

Q² jelentése OH,

W jelentése O, S vagy NH,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S vagy

CR³R¹⁶,

Y jelentése (E)-CH=CH,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül

-HET(-R³-R⁵)-csoport,

HÉT jelentése kétértékű, benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott csoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Egy további előnyös csoportját képezik a vegyületeknek azok, amelyekben a Q¹ csoporthoz a-helyzetben lévő R²² csoport jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, CF₃, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése H, halogénatom, CF₃ vagy CN,

R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR²,

Q¹ jelentése-C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazol-il-,

-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy

-NHS(O)₂R¹³. rrí értéke 2 vagy 3, p' értéke 0 vagy 1, és m+p értéke 1-5. és a többi definíció azonos az előzőekben az (I) képletnél megadottakkal.

Egy további még előnyösebb vegyületek azok az (la) képletű vegyületek, amelyek képletében m' értéke 0 és a többi definíció jelentése a fentiekben megadott.

Még előnyösebbek azok az (la) képletű vegyületek, amelyeknél a Q¹ csoporthoz α-helyzetben lévő szénatom rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.

Egy másik előnyös csoportját képezik az (I) általános képletű vegyületeknek az (Ib) általános képlettel leírható vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése H, halogén, CF₃ vagy CN,

R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR²,

Q¹ jelentése-C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazolil-,

-C(O)NHS(O)iR¹³, -C(O)NR^I2R¹² vagy

-NHS(O)₂R¹³, m' értéke 0, 2 vagy 3, p' értéke 0 vagy 1, p' értéke 1-4. és m+p értéke 0-4,

HU 211 294 A9 és a többi definíció azonos a fentiekben az (I) képletnél megadott jelentésekkel, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Sók

A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely fenti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más hatóanyaggal együtt. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés azt jelenti, hogy ezen sókat gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus bázisokkal, így például szervetlen vagy szerves bázisokkal nyerjük. A szervetlen bázisokból származtatott sók lehetnek például alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, ferro-, ferri-, lítium-, magnézium-, mangán(II), mangán(III), kálium-, nátrium- vagy cinksók. Különösen előnyösek az ámmónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A gyógyászatilag elfogadható szerves nem-toxikus bázisokból nyert sókat például a következő bázisokkal állíthatjuk elő: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, így például a természetben előforduló szubsztituált aminok, ciklusos aminok, valamint bázikus ioncserélő gyanták, így például arginin, bétáin, koffein, kolin, N,N'-dibenziletilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, Netil-morfolin, N-etil-piperidin, glükamin, glükózamin. isztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin gyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, trometamin, stb.

Amennyiben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület egy bázis, a sókat gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savakkal, így például szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például a következők: ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav. kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav. fumársav. glükonsav, glutaminsav, hidrogénbromid. sósav, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoasav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, para-toluol-szulfonsav, stb. Különösen előnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, sósav, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkősav.

A továbbiakban az (I) általános képletekre való hivatkozásnál minden esetben beleértjük azok gyógyászatilag elfogadható sóit is.

Felhasználás

Az (I) általános képletű vegyületek azon képessége, hogy képesek a leukotriének hatását antagonizálni, alkalmassá teszi őket a leukotriének által humán betegeknél kiváltott különböző szimptómák megelőzésére, és megakadályozására. Ezen leukotrién antagonista hatás alapján a találmány szerinti vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók a következő betegségek kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére emlősöknél, különösen humán egyedeknél: 1) pulmonáris megbetegedések, így például asthma, krónikus bronchitis, valamint ezzel kapcsolatos légúti elzáródások, 2) allergiák és allergiás reakciók, így például allergiás nátha, kontakt dermatitis, allergiás kötőhártya-gyulladás stb., 3) gyulladásos betegségek, így például ízületi gyulladás, vagy a bél gyulladásos betegségei, 4) fájdalmak, 5) bőrbetegségek, így például psoriasis, atopikus ekcéma, stb., 6) kardiovaszkuláris betegségek, így például angina, myocardiális ischemia, hipertenzió, vérlemezke aggregáció stb., 7) veseelégtelenségek, amelyek immunológiai vagy kemikális (ciklosporin) eredetű ischemiá-ból származnak, 8) migrén vagy görcsös fejfájás, 9) különböző szembetegségek, így például uveitis, 10) kémiai immunológiai vagy infekciós eredetű hepatitisz, 11) traumatikus vagy sokkos állapotok, így például égési sérülések, endotoxemia, stb., 12) szövetátültetés során előadódó szövetkilökődések, 13) a cytokinek, így például Interleukin II és tumor necrosis faktor adagolásával kapcsolatos mellékhatások megelőzése, 14) krónikus tüdőbetegségek, így például cisztás fibrosis, bronchitis vagy más egyéb kis és nagy légúti betegségek, 15) cholecystitis.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá emlősök, különösen humán betegek esetében a következő betegségek kezelésére és megelőzésére is: erozív gartritis; erozív esophagitis; hasmenés; agyérgörcs; koraszülés; spontán abortusz; menstruációs zavarok; ischemia; káros, különböző szerekkel előidézett károsodás vagy nekrózis a hepatikus, pankreatikus, renális vagy miokardiális szöveten; hepatoxikus szerek, így például CC1₄ és D-galaktózamin által kiváltott máj parenchimás betegségek, ischémiás veseelégtelenségek; betegség által kiváltott hepatikus károsodások; pankreatikus vagy gasztrikus károsodás révén kiváltott epesavas só; traumatikus vagy stressz által kiváltott sejtkárosodások; továbbá glicerin által kiváltott veseelégtelenségek. A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatással is rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatását állatoknál és embereknél egyaránt megállapítottuk a gyomor-bél nyálkahártya megnövekedett ellenállóképessége alapján az erős irritációkra, így például az aszpirin vagy indometacin ulcerogén hatása által kiejtett káros jelenségekkel szemben. Továbbá, a nem szteroid gyulladásgátló szereknek a gyomor-bél traktusra kifejtett hatásának csökkentésével kapcsolatos állatkísérletek kimutatták, hogy a citoprotektív vegyületek megelőzik a különböző gyomorkárosodásokat, amelyek erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok, stb. orlis adagolása idéz elő.

A citoprotektív hatás vizsgálatát két módon végezhetjük: A) etanol-indukált károsodás vizsgálata, és B) indometacin-indukált fekély vizsgálata, ezek az EP 140 684 számú szabadalmi leírásban vannak leírva.

HU 211 294 A9

Alkalmazott dózisok

Az (I) általános képletű vegyületek dózisainak nagysága akár megelőzés, akár gyógykezelés esetén természetesen függ a betegség komolyságától, a kezelendő betegségtől, az (I) általános képletű vegyülettől, valamint az adagolás módjától. Függ továbbá a beteg korától, testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálástól. Általában a napi dózis antiasztmatikus, antiallergiás vagy gyulladásgátló felhasználás esetén és általában bármely, citoprotektív kezeléstől eltérő esetben 0,001 mg és 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 mg és 10 mg/testtömeg kg, még előnyösebben 0,1-1 mg/testtömeg kg közötti érték egy vagy több részletben. Mindazonáltal szükséges lehet ettől eltérő dózisok alkalmazása is bizonyos esetekben.

Intravénás adagolású készítmények esetében az alkalmas dózis aníiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás felhasználás esetén 0,001 mg és 25 mg, előnyösen 0,01 mg és 1 mg közötti érték testtömeg kgként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg. még előnyösebben 1 mg és 10 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

Orális adagolás esetén az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás célra, például 0,01 mg és 100 mg. előnyösen 0,1 mg és 10 mg testtömeg kg-onként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg. még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

A szembetegségek kezelése esetén az optalmikus készítmények általában 0.001-1 tömeg%-os oldatok vagy szuszpenziók, megfelelő szemészeti célú készítmények formájában.

A tényleges adagolásra kerülő (I) általános képletű vegyületek mennyisége citoprotektív szerként való felhasználásnál függ többek között attól, hogy az adagolást a károsodott sejtek kezelése érdekében végezzük, vagy pedig további károsodást kívánunk megelőzni, függ továbbá a károsodott sejt természetétől (például gasztrointesztinális ulceracio/nephrotikus necrosis), továbbá függ a kiváltó szer természetétől is. Az (I) általános képletű vegyületek így például további károsodást megelőző szerként felhasználhatók különböző nemszteroid, gyulladásgátló szerekkel történő együttes adagolással, amely szerek egyébként károsodást okoznának. így például indometacin. Ilyen felhasználásnál az (I) általános képletű vegyületeket 30 perccel az NSAID szerek beadagolása előtt vagy 30 perccel ezek adagolása után vagy ezen intervallumon belül adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az NSAID szerekkel egyidejűleg adagoljuk, így például kombinált dózisok formájában.

Gyógyszerkészítmények

Az (I) általános képletű vegyületeket bármely ismert gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk emlősök, különösen humán betegeknek történő adagolásra. A találmány szerinti készítmények így például lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, okuláris, pulmonáris, nazális készítmények. A dózis készítmények lehetnek például tabletták, ostyák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenőcsök, aeroszolok stb.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más, gyógyhatású anyaggal együtt. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés a gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus bázisokkal vagy savakkal, így például szervetlen bázisokkal vagy savakkal vagy szerves bázisokkal vagy savakkal képzett sókra vonatkozik.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak orális, rektális, topikális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), okuláris (oftalmikus), pulmonáris (nazális vagy bukkális inhaláció) vagy nazális adagolásra, bár a legalkalmasabb adagolási mód az adott esetben függ mindig a betegség fajtájától és komolyságától, valamint az adott hatóanyag fajtájától. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában készítjük bármely, a gyógyszerészetben ismert módszer alkalmazásával.

Inhalációs adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő. amely készítmények nyomás alatti tartályok vagy aeroszolok képzésére alkalmas formák. A találmány szerinti vegyületeket porok formájában is előállíthatjuk, amely porok inhalálásra is alkalmasak egy megfelelő eszköz segítségével. Az inhalációs adagolás céljára az előnyös módszer a meghatározott mennyiségek inhalálására alkalmas aeroszol (metered dose inhalation, MDI), amely készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok is megfelelő vivőanyaggal, így például fluor-karbonokkal vagy szénhidrogénekkel elkeverve.

A topikális kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például transzdermális eszközök, aeroszolok, krémek, kenőcsök, lemosok, poranyagok, stb.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe általában ismert módszerek szerint a gyógyászati hordozóanyaggal homogenizáljuk. A hordozóanyagok köre igen széles, függően a készítmény formájától, például attól, hogy orális vagy parenterális készítményt állítunk elő. Az orális készítmények előállításánál bármely szokásos gyógyszerkészítményeknél felhasználásra kerülő hordozóanyag alkalmazható, így például a következők: víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőanyagok, stb. orális folyékony készítmények, így például szuszpenziók, elixírek vagy oldatok esetében, továbbá keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek, stb. orális adagolású szilárd készítmények, így például porok, kapszulák és tabletták esetében. A szilárd orális készítmények előnyösebbek a folyékony készítményekkel szemben, mivel ezek adagolása könnyű. Különösen előnyösek a tabletta és kapszula készítmények,

HU 211 294 A9 amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert vizes vagy nemvizes eljárásokkal, bevonattal is elláthatjuk.

A fentieken túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulású készítmények formájában is, így például olyanok formájában, mint amelyeket a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek: 3 845 770, 3 916 899, 3 586 809, 3 598 123, 3 630 200 és 4 008 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá adagolhatjuk por vagy granulátum, oldat vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbiak lehetnek vizes folyadékok, nemvizes folyadékok, olaj-a-vízben emulziók vagy vízaz-olajban emulziók. Ezeket a készítményeket bármely ismert módszer szerint előállíthatjuk, de mindegyiknél a hatóanyagot a hordozóanyaggal megfelelően homogenizáljuk, amely hordozóanyag még egy vagy több más adalékanyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket a hatóanyag és a folyékony hordozóanyag megfelelő elkeverésével vagy szilárd anyagok esetében finomra őrlésével végezzük, majd szükség esetén a kapott terméket az adagolásra alkalmas formára hozzuk. így például a tablettákat sajtolással vagy öntéssel nyerjük, a massza adott esetben egy vagy több további adalékot is tartalmazhat. A sajtolt tablettákat megfelelő gépi berendezés segítségével állítjuk elő. a felhasznált, hatóanyagot tartalmazó anyag szabadon folyó poranyag vagy granulátum, amely adott esetben kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel is el van keverve. Az öntött tablettákat megfelelő öntőberendezés segítségével állítjuk elő, ebben az esetben a porított vegyületet tartalmazó keveréket inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítjük. Általában a tabletták 2,5 mg500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, az ostya és kapszula készítmények általában 2,5-500 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákkal néhány, (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készítmény összetételét mutatjuk be.

Injekciózható szuszpenzió (I. M.)	mg/ml
(I) általános képletű vegyület	10
metil-cellulóz	5,0
Tween 80	0,5
benzil-alkohol	9,0
benzalkónium-klorid	1,0
injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig
Tabletta készítmény	mg/tabletta
(I) általános képletű vegyület	25
mikrokristályos cellulóz	415
providon	14,0
előgélesített keményítő	43,5
magnézium-sztearát	_A5 500
Kapszula készítmény	mg/kapszula
(I) általános képletű vegyület	25

porított laktóz 573,5 magnézium-sztearát 1,5

600

Aeroszol készítmény kaniszterenként (I) általános képletű vegyület 24 mg lecitin, NF folyékony koncentrátum 1,2 mg triklór-fluor-metán, NF 4,025 mg diklór-difluor-metán, NF 12,15 mg

Egyéb vegyületekkel való kombinációk

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett még más egyéb hatóanyagot is, így például ciklooxigenáz inhibitorokat, nem-szteroid gyulladásgátló szereket (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), perifériás analgetikus szereket, így például zomepirac diflunizált vagy más hasonlókat is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületek tömegaránya a további hatóanyaghoz viszonyítva széles határok között változhat, és az adott hatóanyagok hatásától függ. Általában a hatásos mennyiséget alkalmazzuk minden esetben. így például ha az (I) általános képletű vegyületet egy NSAID szerrel kombináltan alkalmazzuk, az (I) általános képletű vegyület tömegaránya az NSAID-hez viszonyítva általában 1000:1 és 1:1000, előnyösen 200:1 és 1:200 közötti érték. Ha az (I) általános képletű vegyületeket valamely más hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, az arány általában megfelel az említettnek, de mindegyik hatóanyagból a hatásos mennyiséget kell alkalmazni.

Az NSAID szereket a következő öt csoportba osztjuk:

(1) propionsav-származékok;

(2) ecetsav-származékok;

(3) fenaminsav-származékok;

(4) oxikám-származékok és (5) bifenil-karbonsav-származékok;

vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A propionsav-származékok közé tartoznak például a következők; alminoprofen, benoxaprofen, bucloxisav, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofénsav és tioxaprofen. Ebbe a csoportba tartoznak még továbbá szerkezetileg rokon propionsavszármazékok is, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

így a találmány értelmében a propionsav-származékok nem-narkotikus analgetikus/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH(CH₃)C00H vagy -CH₂CH₂COOH csoportot tartalmaznak, és amely csoportok adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájúak is lehetnek, így például lehetnek CH(CH₃)COONa⁺ vagy -CH₂CH₂COO-Na⁺ formájúak, amelyek általában közvetlenül kapcsolódnak, vagy egy karbonil csoporton keresztül kapcsolódnak a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás gyűrűrendszerhez.

Az ecetsav-származékok lehetnek a következők például: idometacin, amely egy előnyös NSAID, továbbá acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac,

HU 211 294 A9 fenclofenac, fenclozinsav, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxeac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin és zomepirac. A felsoroltakkal szerkezetileg rokon ecetsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

így a találmány értelmében az ecetsav-származékok közé tartoznak a nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH₂COOH csoportot tartalmaznak, amelyek adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formában is lehetnek, így például lehet -CH₂COO^_Na⁺ formájú, amely csoport általában közvetlenül kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás vagy heteroaromás gyűrűrendszerhez.

A fenaminsav-származékok lehetnek például a következők: flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, valamint tolfenaminsav. A szerkezetileg rokon fenaminsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek. szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében a fenaminsav-származékok nem narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek az (F) képletnek megfelelő alapszerkezettel jellemezhetők, amely vegyület különböző szubsztituenseket is tartalmazhat, és amelyben a szabad -COOH csoport só formájú is lehet, így például -COO*Na⁺. A bifenil-karbonsav-származékok közé tartozik a diflunisal és a flufenisal. Szerkezetileg rokon bifenil-karbonsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A bifenil-karbonsav-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek alapszerkezetét az F_b képlettel írjuk le, amely vegyületekben különböző szubsztituensek is lehetnek, és a szabad -COOH csoport gyógyászatilag elfogadható só formában is lehet, így például lehet -COO^_Na⁺.

Az oxikám vegyületek lehetnek a következők például: isoxicam, piroxicam, sudoxicam és tenoxican. Ezekkel szerkezetileg rokon vegyületek, amelyek hasonló analgetikus és/vagy gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében az oxicam-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyeket az (O) általános képlettel írunk le, amely képletben R jelentése aril- vagy heteroaril-csoport.

A következő NSAID vegyületeket szintén alkalmazhatjuk: amfenac sodium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinate, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone. cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide. emorfazone, enfenaminsav, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylate, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosai, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam. isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HCI, leflunomide lofemizole, lonazolac calcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate sodium, meseclazone, nebumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrate, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleate, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide HCI, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid és ufenamate.

A következő, gyári kódszámmal ellátott (lásd például Pharmaprojects) NSAID vegyületek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, FI 044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoil-1-indánkarbonsav), TVX2706, U60257, UR2301, és WY41770.

Az NSAID vegyületek közé tartoznak továbbá még a különböző szalicilátok, különösen az acetil-szalicilsav és a fenil-butazonok, valamit ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Az indometacin mellett előnyös NSAID vegyületek még a következők: acetil-szalicilsav, diclofenac, fenbufen, fenoprofen. flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenilbutazon, piroxicam, sulindac és tolmetin.

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények továbbá tartalmazhatnak még különböző, a leukotrién bioszintézisét gátló szereket is, így például olyanokat, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 138 481, 115 394, 136 893 és 140 709.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű hatóanyagok különböző leukotrién antagonistákkal is még el lehetnek keverve, így például olyanokkal, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 106 565 és 104 885, valamint amelyek az 56 172 számú (1982. 07.

21.) és 61 800 számú (1982. 07. 10.) számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 058 785 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett második hatóanyagként még tartalmazhatnak prosztaglandin antagonistákat, mint amelyek például a 11 067 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva, vagy tromboxán antagonistákat (4 237 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Tartalmazhatnak továbbá hisztidin-dekarboxiláz inhibitorokat, így például a-fluor-metil-hisztidint (4 325 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), továbbá H, vagy H₂ receptor antagonistákat, így például acetamazolt, amino-tiadiazolokat (40 696 számú európai szabadalmi leírás). benadrilt, cimetidint, famotidint, framamint, hisztadilt, phenergant. ranitidint, terfenadint (például 4 283 408, 4 362 736 és 4 394 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá K⁺/H⁺ AT8

HU 211 294 A9

Pase inhibitorokat, így például omeprazolt (4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az (I) általános képletű vegyületeket kombinálhatjuk továbbá sejtstabilizáló szerekkel, így például 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxipropán 5 nal valamint ezzel rokon vegyületekkel, mint amelyek az 1 144 905 és 1 144 906 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve. További előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még szerotonin antagonistákat, így például metisergidet vagy a következő irodalmi helyen ismertetett szerotonin antagonistákat tartalmazzák: Natúré, Vol. 316, 126-131. old., 1985.

A további előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még anti-kolinergiás szereket, így például ipratropium-bromidot, hörgőtágítókat, így például béta-antagonista salbutamolt, metaproterenolt, terbutanilt vagy fenoterolt, továbbá antiasztmatikus szerként teofillint, kolin-teofillinátot és enprofyllint, továbbá kalcium-antagonistaként nifedipint, diltiacemet, nitrendipine-t, verapamilt, nimodipint, felodipint, valamint kortikoszteroidokat, hidrokortizont, metil-prednizolont, béta-metazont, dexametazont vagy beclometazont tartalmaznak.

A következő I. táblázatban összefoglalunk néhány (Γ) általános képletnek megfelelő konkrét vegyületet, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő. A II. táblázatban az I. táblázatban felsorolt néhány vegyület elemanalízis adatait foglaljuk össze.

/. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek

Pl·	*	R1	Y	A	B
1	RS	7-C1	CsC	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
2	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CH2)2( 1,2-phe)C((CH2)4)OH
3	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe2OH
4	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(l,3-phe)CMe2OH
5	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
6	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	S(CH2)2(l-c-Pen)OH
7	RS	7-CJ	CH=CH	SCH2(R)CHMeCO2H	S(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
8	S	7-C1	CsC	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
9	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(1,4-phe)CMe2OH
10	RS	7-C1	C=C	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
11	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(1,3-phe)CMe2OH
12	S	7-C1	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)3(l,2-phe)CMe2OH
13	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
14	RS	7-C1	C=C	S(CH2)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
15	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
16	S	7-C1	CH=CH	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
17	R	7-C1	CH=CH	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
18	S	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CO2H	S(CH2)2CMe2OH
19	S	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)C(CF3)2OH
20	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2( 1,3-phe)C(CF3)2OH
21	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
22	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	SCH2CMe2CME2OH
23	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
24	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CONH2
25	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	SCH2(l,2-phe)CMe2OH
26	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
27	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1.2-phe)CMe2OH
28	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CH(OMe)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
29	S	7-C1	CH=CH	SCH2(R)CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
30	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CH(CF3)OH
31	S	7-C1	CH=CH	SCH2(R)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH

HU 211 294 A9

Pl.	*	R1	Y	A	B
32	s	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
33	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CMe2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
34	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
35	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)C(CF3)2OH
36	RS	H	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
37	RS	H	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
38	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(4-Br-1,2-phe)CMe2OH
39	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMeEtOH
40	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
41	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)3)OH
42	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2NH2
43	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeNHMe
44	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeNMe2
45	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(2,5-fur)CMe2OH
46	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(2,6-pye)CMe2OH
47	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(4,2-pye)CMe2OH
48	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(2,5-thio)CMe2OH
49	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(3,2-pye)CMe2OH
50	RS	7-CN	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
51	RS	7-CF,	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
52	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeC0NHS(O)2Me	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
_	RS	7-NO2	CH=CH	SCH2CHMeCONH2	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
54	RS	7-C1	CH=CH	SCH2CHMeCONHMe	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
55	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeTz	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
56	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtTz	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
57	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCONHS(O)2CF3	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
58	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeNO2	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
59	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CONHS(O)2Ph	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
60	R	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
61	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CH 2)2( 1,2-phe)CH2CMe2OH
62	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(l,3-phe)CO2H
63	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
64	RS	7-Br	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
65	S	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2CH=CH2)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
66	S	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
67	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2SMe)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
68	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(c-Pr)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
69	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2C=CH)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
70	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2Ph)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
71	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
72	S	7-CI	CH=CH	SCH2CHPhCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
73	S	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHE(CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CH2CMe2OH
74	s	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CHMeOH
75	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
76	RS	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(l,2-phe)CMe2OH

HU 211 294 A9

Pl.	*	R1	Y	A	B
77	s	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2- pheX?(CH2OCH2)OH
78	RS	7-C1	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
79	s	7-Br	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CHJ/l ,2-phe)CMe2OH
80	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H
81	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CO2H	CH2CHOH(l,4-phe)CN
82	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CO2H	CH2CHOH(l,3-phe)CN4H
83	RS	7-0	CH=CH	S(CH2)2CO2H	CH2CHOH(1,4-phe)CN4H
84	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CO2H	(CHJjd^-phejCMejOH
85	S	7-CI	CH=CH	sch2chcf3co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
86	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
87	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CHMeCO2H	(CHJiG^-pheJCM^OH
88	S	7-CI	CH=CH	S(O)2CH2(S)CHEtCO2H	(CHJzd^-pheJCM^OH
89	S	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2OMe)CO2H	(CHJzd^-pheJCMejOH
90	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
91	R	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2G ,2-phe)CO2H
92	s	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
«	s	7-CI	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2( 1,3-phe)( 1,1 -c-Bu)OH
94	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)3G ,2-phe)COOH
95	R	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CO2H	S(CH2)2(l,l-c-Pen)OH
96	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(CH2CF3)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
97	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CO2H
98	s	7-CI	CH=CH	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
99	R	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHEtCONHS(O)2Me	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
100	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2( 1,3-phe)CMe2CO2H
101	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2( 1,3-phe)CHMeCO2H
102	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)-,CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
103	s	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
104	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,3-phe)CN4H
105	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeCO2H
106	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CHMe- CONHS(O)2CH3
107	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)3(l,2-phe)CO2H
108	R	7-CI	CH=CH	S(O)2CH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
109	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHMeCO2H
110	s	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH
111	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2Me
112	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)CO2H
113	R	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CO2H
114	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2CO2H
115	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)3(R)CHMe2CO2H
116	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CEt2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
117	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CEt2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeCO2H
118	R	7-CI	CH=CH	SCHMeCH2CO2H	(CH2)2G ,2-phe)CMe2OH
119	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHEtCO2H

HU 211 294 A9

Pl.	*	R1	Y	A	B
120	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CH(n- Pr)CO2H
121	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CH(i-Pr)CO2H
122	R	7-CI	CH=CH	SCH2MeCHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
123	R	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)3(R)CHMeCO2H
124	R	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHMeCN4H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
125	S	7-CI	CH=CH	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(3-OH-1,4-phe)CHMeOH
126	s	7-C1	CH=CH	S(CH2)3CHMeOH	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeCO2H
127	R	7-C1	CH=CH	S(S)CHMeCH2CO2H	(CH2).2(l,2-phe)CMe2OH
128	R	7-CI	CH=CH	S(R)CHMeCH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
129	R	7-CI	CH=CH	S(S)CHMe(S)CHMeCO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe2OH
130	R	7-CI	CH=CH	S(R)CHMe(R)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
131	R	7-CI	CH=CH	SCHEtCH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
132	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CHMeOH	(CH2)2( 1,2-phe)CHEtCO2H
133	S	7-C1	CH=CH	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(4-OMe-),2- phe)CMe2CO2H
134	R	7-CI	CH=CH	SCMe2CH2CO2H	(CH2)2(I,2-phe)CMe2OH
135	R	7-CI	CH=CH	SCH2CHMeCH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
136	R	7-CFj	CH=CH	SCH2CMe2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
137	S	7-CN	CH=CH	SCH2CMe2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
138	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH->)2(l,2-phe)(R)CHEt- co2h
139	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)(S)CHEtCO2H
140	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)CHEt- co2h
141	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CEt2CO2H
142	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CH2CO2H
143	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CH(OH)CO2H
144	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHEtCO2H
145	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2CHMeCH2CO2H
146	R	7-CI	CH=CH	SCH2CMe2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
147	s	7-CI	CH=CH	S(CH2)4CMe2OH	(CH2)2(1.2-phe)CHEtCO2H
148	s	6-C1	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
149	s	8-C1	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
150	s	7-F	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH 2)2( 1,2-phe)CHEtCO2H
151	s	7-Br	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeCO2H
152	s	7-1	CH=CH	SCH2C(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
153	s	7-NO2	CH=CH	SCH2C(l,l-c-Pr|CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
154	R	7-N3	CH=CH	SCH2C(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
155	RS	7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2CMe2CH2CO2H
156	R	7-CI	CH=CH	S(l,2-phe)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
157	R	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2( 1,2-phe)CHEtCO2H
158	S	' 7-CI	CH=CH	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(1.2-phe)CHEtCO2H
159	S	7-CI	CH=CH	S(CH2)3CMe(4-CI-Ph)OH	(CH2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
160	R	7-CI	CH=CH	SCH2(l,2-phe)CMe2OH	(CH2)2CMe2CH2CO2H
161	R	7-CI	CH=CH	SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH

HU 211 294 A9

Pl.	*	R1	Y	A	B
162	R	7-C1	CH=CH	SCH2(l,l-c-Bu)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
163	R	7-C1	CH=CH	SCH2CMe2CHMeCO2H	(CH^U-phejCMejOH
164	S	7-C1	CH=CH	SCH2(l,2-phe)CMe2OH	(CH2)2CMe2CH2CO2H
165	R	7-C1	CH=CH	SCHMeCMe2CH2CO2H	(CH^íU-phejCMezOH
166	R	7-C1	CH=CH	S(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
167	R	7-CI	CH=CH	S(l,l-c-Pr)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH

II. táblázat Elemanalízis adatok

Pl.	Vegyület	Számított	Mért
C	H	N	C	H	N
81	C30H24ClN2O3SNal,5H2	62,33	4,71	4,85	62,23	4,67	4,71
82	C30H24CIN5O3SNa2 4,5H2O	51/0	4,77	10,05	51,72	4,55	10,04
83	C30H24ClN5O3SNa2 4H2O	52,37	4,69	10,18	52,47	4,54	10,25
85	C„H30ClF3NNaO3S 3H2O	57,32	5,26	2,07	57,43	5,26	2,03
86	C33H33ClNO3SNa 3,5H2O	61,43	6,25	2,17	61,43	6,17	2,16
87	C34H35ClNO3SNa 3,5H2O	61,95	6,42	2,12	61,84	6,47	2,12
88	C34H35NO5ClSNa2,5H2O	60,66	5,99	2,08	61,01	5,80	1,91
89	C34H37NO4ClSNa3,5H2O	60,31	6,55	2,07	60,11	6,15	2,02
90	C32H3]ClNO3SNa 2H2O	63,62	5,84	2,32	63,13	5,86	2,24
91	C32H3lClNNaO3SH2O	65.58	5,68	2,39	65,72	5,72	2,79
92	C34H35CINO3SNa	68,50	5,92	2,35	68,62	6,21	2,26
93	C35H35ClNO3SNa 1,5H2O	66,24	5,99	2,20	66,01	5,94	1,93
94	C33H33ClNO3SNa H2O	66,04	5,88	2,33	65,96	5,95	2,34
95	C28H29ClNO3S2Na 2,1 H2O	57,03	5,71	2,38	57,20	5,98	2,40
96	C34H32ClF3NNaO3S 2H2O	59,51	5,29	2,04	59,36	5,46	2,02
97	C32H3ONa3SCl2Na· 1,5H2O	61,05	5,28	2,22	60,80	4,99	2,17
98	C35H38O3SNC1	71,47	6,51	2,38	71,32	6,50	2,33
99	C35H38ClN2O4S2Na 2H2O	59,27	5,97	3,95	59,36	5,69	3,87
100	C35H37NO3SClNa 2H2O	65,05	6,40	2,17	65,23	5,91	2,05
101	C34H35NO3SClNa 2H2O	64,60	6,22	2,22	64,68	5,81	2,20
102	c33h34o3snci	70,76	6,12	2,50	70,55	5,92	2,38
103	C34H35NO3ClSNa 2H2O	64,05	6,18	2,21	64,09	6,27	2,13
104	C32H31ClN5OSNa-3H2O	59,55	4,95	10,52	59,48	5,77	10,84
105	C36H38O3SNC1	71,47	6,51	2,38	71,44	6,42	2,26
106	c36h4)o4s2n2ci	64,99	6,21	4,21	65,08	6,16	3,93
107	C33H33ClNO3SNa0,5H2O	66,04	5,88	2,33	65,96	5,95	2,34
108	C34H35NO5ClSNa H2O	63,20	5,77	2,17	63,02	5,78	2,10
109	C34H34Cl2NO3SNa H2O	62,96	5,59	2,16	62,87	5,61	2,15
110	C34H35ClNO3SNa 1,3H2O	65,91	6,12	2,26	65,82	5,99	2,26
112	C33H32NO3SCl2Na 2H2O	60,74	5,56	2,15	60,79	5,26	2,03
113	C32H30NO3SCI2Na 1,5H2O	61,05	5,28	2,22	61,10	5,00	2,15
114	C36H39ClNO3SNa 1,5H2O	66,40	6,50	2,15	66,31	6,45	2,12
115	C29H33NO3SClNa 0,5H2O	64,58	6,31	2,49	64,14	5,90	2,58
116	C35H37ClNO3SNa H2O	66,92	6,26	2,23	67,19	6,23	2,18
117	C37H4,ClNO3SNa0,5H2O	68,66	6,54	2,16	68,66	6,00	1,63

HU 211 294 A9

Pl.	Vegyület	Számított	Mért
C	H	N	C	H	N
118	C33H33NO3ClSNa 1,5H2O	65,07	5,96	2,30	64,89	6,02	2,28
119	C36H39ClNNaOH3S H2O	67,33	6,43	2,18	66,97	6,52	2,20
120	C37H41ClNNaO3S 2,5H2O	65,04	6,79	2,05	65,38	6,53	2,09
121	C37H41C1NN2O3S 2,5H2O	65,04	6,79	2,05	64,97	6,65	1,97
122	C34H35NO3SNa 2H2O	64,60	6,22	2,22	64,43	6,23	2,21
124	C33H33ClNaN5SO 1,5H2O	62,58	5,74	11,06	62,52	5,97	10,87
126	C34H35O3SNC1	71,25	6,15	2,44	71,21	6,28	2,36
127	C33H33ClNO3SNa H2O	66,04	5,87	2,33	66,41	6,02	2,46
128	C33H33ClNO3SNaH2O	66,04	5,87	2,33	66,65	5,74	2,52
129	C34H35ClNO3SNa 1,5H2O	65,59	6,10	2,25	65,62	6,06	2,30
130	C34H35NO3ClSNaH2O	66,49	6,07	2,28	65,80	5,98	2,23
131	C34H35NO3CISNa 2H2O	64,65	6,02	2,21	64,71	6,02	2,09
134	C34H35NO3SClNa 2H2O	64,60	6,22	2,22	64,47	5,93	2,17
135	C34H35NO3ClSNa 2,5H2O	64,60	6,22	2,22	64,63	6,16	2,21
138	C^H^CINOjS	71,80	6,69	2,33	72,11	6,79	2,03
141	C38H43ClNO3SNa 0,5H2O	69,02	6,71	2.12	68,91	6,81	2,11
142	C34H35ClNO3SNa0,5H2O	67,48	6,00	2,31	67,75	6,13	2,35
143	C34H35NO4SClNa 2H2O	63,00	6,06	2,16	62,49	6,52	2,37
145	C30H35NO,SCINa 2H2O	61,68	6,73	2.40	9,63	6,71	2,46
146	C3JH37NO3SNaCl 2H,O	65.05	6,40	2.17	65,32	6,23	2,14
147	c37h42o3snci	72.11	6,87	2,27	71,98	6,85	2,05
156	C37H33NO3SClNa 2H2O	66,71	5,66	2,10	66,89	5,67	2,06
157	ί-36»40θ3 SCI	71.80	6,69	2.33	71,17	6,58	2,22
160	C35H37NO3SClNa 2H2O	65,05	6,40	2.17	65,03	6,45	2,11
161	C35H35NO3ClSNaH2O	67,13	5,96	2.24	67,01	5,95	1,97
163	C36H39NO3SClNa 2H2O	65,49	6,56	2.12	65,17	6,65	2,13
164	C35H37NO3SClNaH2O	66,92	6,26	2,23	66,89	6,19	2,19
165	C36H39ClNO3SNaO,8H2O	67.70	6,41	2,19	67,70	6,34	2,16

A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő. A leírás során a hőmérsékletértékek minden esetben °C értéket jelentenek.

A eljárás

Egy (II) általános képletű brómsavat 2 ekvivalens mennyiségű n-butil-lítiummal kezelünk alkalmas oldószerben, így például THF-ben -100 °C-on, amikor is (III) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (lásd a 206751 és 318093 számú európai szabadalmi leírásokat, valamint a 4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), amikor is egy (V) általános képletű hidroxisavat nyerünk. Ha Y = -CsC-, akkor a (IV) általános képletű vegyületet még előállíthatjuk a következő irodalmi helyen ismertetett módszerek szerint is: [Yamanaka és munkatársai, Chem. Phar. Bull., 27270-273 (1979) és Crisp és munkatársai. Aust. J. Chem., 42, 279-285 (1989)].

A (V) általános képletű vegyületet ezután észterezzük metanol/sósav, CH₂N₂ vagy MeI/K₂CO₃ jelenlétében, majd egy szerves fémvegyületet adagolunk hozzá, amikor is a (VI) általános képletű dióit nyerjük. Ezt a vegyületet ezután a (IX) általános képletű tiollal rea45 gáltatjuk: 1) metánszulfonil-kloriddal a kloridszármazékká alakítjuk trietil-amin jelenlétében, és 2) a kapott kloridot a (IX) általános képletű tiollal szubsztituáljuk bázis, így például nátrium-hidrid vagy cézium-karbonát jelenlétében, amikor is a (VII) általános képletű vegyületet nyerjük. Abban az esetben, ha Q¹ jelentése észtercsoport ezt bázissal hidrolizáljuk, így például NaOH, LiOH vagy K₂CO₃ alkalmazásával, majd a keveréket megsavanyítva nyerjük a (VIII) általános képletű savat. A (VII) és (VIII) általános képletű ve55 gyületek mindegyike (I) általános képletnek felel meg. B eljárás

Egy (IV) általános képletű ketont benzil-alkohollá redukálunk például NaBH₄ alkalmazásával, majd a ka60 pott benzil-alkoholt benzil-bromiddá alakítjuk például

HU 211 294 A9 szén-tetra-bromid/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán alkalmazásával, majd a trifenil-foszfinnal végzett kezeléssel nyerjük a (X) általános képletű foszfónium-sót. Egy bázissal, így például kálium-hexametil-diszilaziddal végzett kezeléssel a (X) általános képletű vegyület ilidformáját nyerjük és adagoljuk a laktolhoz. Az így nyert benzíl-alkohol oxidációját a következő körülmények között végezhetjük: 1) MnO₂ EtOAc-ban és 2) MnO₂/HCN/MeOH, amikor is a (XI) általános képletű észtert nyeljük. Ehhez adagoljuk ezután a (IX) általános képletű tiolt Lewis-sav és A1C1₃ vagy TiCl₄ jelenlétében, amikor a (XII) képletű tio-étert nyerjük. Ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel, így például lítium- vagy magnézium-sóval reagáltatva nyerjük - abban az esetben, ha a Q¹ csoport ezen körülmények között stabil - a (XIII) általános képletű tercier-alkoholt, amely az (I) általános képletnek felel meg.

C eljárás

Egy (XXVII) általános képletű észtert, amelyet az E eljárás szerint nyertünk, hidrolizálunk bázissal, így például NaOH-val. a kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket klór-trimetil-szilánnal elkeverjük. amikor is a (XV) általános képletű hidroxi-ketont nyerjük. A benzil-alkoholt ezután metán-szulfonilkloriddal reagáltatjuk bázis, így például trietil-amin jelenlétében. Az így kapott mezilátot a (IX) általános képletű tiolát-származékkal szubsztituáljuk, amikor is a (XVI) általános képletű vegyületet nyerjük. Végül ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatva vagy például NaBH₄-gyel redukálva nyerjük a (XVIII) általános képletű alkoholt. Ezen módszer alkalmazásával két különböző R csoportot vihetünk be a szekunder vagy aszimmetriás tercier-alkoholba.

D eljárás

Egy (XVII) általános képletű hidroxisavat (beleértve a XIV általános képletű vegyületet is) ciklizáljuk, 2-klórN-metil-piridinium-jodid alkalmazásával, ekkor (XXI) általános képletű laktont nyerünk, amelyhez egy szerves fémvegyületet adagolva nyerjük a (XXII) általános képletű dióit. Ezt a vegyületet szubsztituáljuk ezután a (IX) általános képletű tiollal a C eljárásnál leírtak szerint, ily módon (XX) általános képletű tioétert nyerünk.

E eljárás

Egy (XXIII) általános képletű aldehidet [vagy (IV) képletű származékot] egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a kapott benzil-alkoholt (XXIV) általános képletű vegyületté oxidáljuk, például aktivált mangándioxid alkalmazásával, majd ezt a vegyületet egy (XXV) általános képletű jodiddal reagáltatjuk bázis, így például lítium-diizopropil-amid jelenlétében, amikor is a (XXVI) általános képletű alkilezett terméket nyerjük. Ezt a vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. vagy egy szerves fémvegyületet adagolunk hozzá, amikor is a (XXVII) általános képletű hidroxiésztert nyerjük, amelyet a D eljáráshoz hasonlóan kezelve nyerjük a (XXVIII) általános képletű tioétert.

F eljárás

Egy (XXIX) általános képletű keton enolátját, amelyet bázissal, így például KH-val vagy NaH-val való kezeléssel nyertünk, dimetil-karbonáttal reagáltatunk, a kapott (XXX) általános képletű keto-észtert egy bázissal enolizáljuk, majd egy (XXXI) általános képletű jodiddal - amely a (XXV) általános képletnek megfelelő metil-észter - reagáltatjuk. Az ily módon kapott adduktumot ezután dekarboxilezzük ecetsav jelenlétében sósavban végzett melegítéssel, amikor is a (XXXII) általános képletű észter és a megfelelő sav keverékét nyerjük. Ezt a keveréket észterezzük - például diazometán vagy metil-jodid és K₂CO₃ alkalmazásával - nyerjük a (XXII) általános képletű vegyületet, amelyet ezután a (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületté vagy annak epimerjévé alakítjuk a G eljárásban leírtak szerint.

G eljárás

A (XVII) általános képletű hidroxisavat észterezzük például Mel és K₂CO₃ jelenlétében végzett melegítéssel vagy diazometánnal való reagáltatással, majd a kapott hidroxi-észtert egy oxidálószerrel, így például aktivált mangán-dioxiddal kezeljük, amikor is a (XXXIV) általános képletű keto-észtert nyerjük. Ezt a ketont ezután redukáljuk, például királis (XXXV) képletű oxazaborolidinnel borán/THF komplex jelenlétében. Az észtert egy szerves fémvegyülettel reagáltatva nyerjük a (XXXIV) általános képletű vegyületet, amely egy királis (XXII) képletű vegyület. A szekunder alkoholcsoportot ezután terc-butil-klór-difenil-szilánnal védjük bázis, így például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, a tercier alkohol-csoportot 2-tetrahidropiranil-éter-csoport formájában védjük, és a szilil-étercsoportot eltávolítjuk, amikor is a (XXXVII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezen vegyület királis centrumát invertálhatjuk, ekkor nyeljük a (XXXVIII) általános képletű vegyületet például a következő módon: 1) trifenil-foszfinnal, dietil-azodikarboxiláttal és egy savval, így például R-(-)a-metoxi-fenil-ecetsavval (a királis sav alkalmazása fokozza a rezolválást) való kezelés, és 2) az észter hidrolízise bázissal, így például NaOH-val. Ezután a kapott vegyületet meziláttá alakítjuk, majd a C eljárás szerint a (IX) általános képletű tiollal szubsztituáljuk, végül kapott 2-tetrahidropropanil-étert hidrolizáljuk például metanolos közegben piridinium-p-toluolszulfonát, amikor is a (XXXIX) és (XL) általános képletű tioétereket nyerjük.

H eljárás

A (XLI) általános képletű bróm-aldehidet redukáljuk, például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával, a kapott benzil-alkoholt például 2-tetrahidropiranil-éter formájában védjük, majd a (XLII) és (XV) általános képletű vegyületekkel végzett Grignard reakcióval nyerjük a hidroxisavat, amelyet ezután a C eljárásnál leírtak szerint a (XLII) általános képletű ketonná alakítunk. Ezt a vegyületet ezután a (IX) képletű tiollal szubsztituálva a C eljárásnál leírtak szerint nyerjük a (XLIV) általános képletű vegyületet. Ehhez a vegyület15

HU 211 294 A9 hez ezután egy szerves fémreagenst adagolva nyerjük a tercier alkoholt. Abban az esetben, ha Q¹ jelentése egy savcsoport, ezt metil-észter formájában védjük, például CH₂N₂ reagens alkalmazásával. A benzil-alkoholról ezután a védöcsoportot eltávolítjuk, majd oxidáljuk, például MNO₂ alkalmazásával, amikor is a (XLV) általános képletű aldehidet nyerjük. A szubsztituált-2(bróm-metil)-kinolinfoszfónium-származékán végzett Witting reakcióval, majd a hidrolízissel - ha Q jelentése észtercsoport - nyerjük a (XLVI) általános képletű sztirin-kinolil-vegyületet.

I eljárás

Egy (XLVIII) általános képletű fenil-ecetsavat (XLVIII) általános képletű alkohollá redukálunk boránnal tetrahidrofüránban. Ezután 1 ekvivalens menynyi ségű Grignard-reagenssel alkoholátot képezünk, majd magnéziummal végzett kezelés után nyerjük a (XLVIII) általános képletű dimagnéziumsót. Ezt a vegyületet egy ketonhoz vagy aldehidhez adagoljuk, így nyerjük a (XLIX) általános képletű alkoholt, az (L) általános képletű bromidot a következőképpen nyerjük: 1) metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal mezilátot állítunk elő és 2) a kapott mezilátot nátrium-bromiddal szubsztituáljuk Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az (L) általános képletű dimagnéziumsót állítjuk ezután elő az előzőek szerint és egy (IV) általános képletű ketonhoz adagoljuk. A kapott (LI) általános képletű adduktumot ezután a C eljárásnál leírtak szerint a (IX) általános képletű tiollal reagáltatjuk, amikor is az (LII) általános képletű vegyületet nyerjük.

J eljárás

Egy (XXX) általános képletű ketoésztert egy (Lili) általános képletű jodiddal reagáltatunk, majd az F eljárásnál leírtak szerint dekarboxilezünk. A ketont ezután redukáljuk, például NaBH₄ alkalmazásával, ily módon (LIV) általános képletű alkoholt nyerünk, ezt egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk toluolban, a kapott (LIV) képletű nitrilt (LV) képletű aminná alakítjuk, majd a (IX) általános képletű tiollal a C eljárás szerint nyerjük az (LVI) általános képletű vegyületet. Az így kapott aminvegyületet egy jodidddal reagáltatva nyerjük az (LVII) általános képletű szekunder vagy tercier amint. Mindkét vegyület a (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik.

K eljárás

Egy (IV) általános képletű aldehidhez vinil-magnézium-bromidot vagy allil-magnézium-bromidot adagolunk, amikor is az (LVIII) általános képletű vegyületet nyerjük. R. C. Larock és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Letters, 30, 6629 (1989)] ezután egy (LIX) általános képletű aril-halogenidet kapcsolunk ehhez a vegyülethez, amikor is a (LX) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha Q³ jelentése észter- vagy alkoholcsoport, a (LX) általános képletű vegyületet (LX1) általános képletű vegyületté vagy epimerjévé alakíthatjuk, a G eljárásnál leírtak szerint, amely vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg. Ha

Q³ jelentése Q¹ csoport, a (LX) általános képletű ketont egy (XXXV) általános képletű vegyülettel királisan redukálva a G eljárás szerint, majd a kapott vegyületet meziláttá kialakítva és egy (LXII) általános képletű ketonnal szubsztituálva nyerjük a (LXII) általános képletű vegyületet, amely az (Ib) képletnek felel meg.

L eljárás

A (LXIV) általános képletű jodidot cink- és rézszerves fémvegyületek szerves keverékévé alakítjuk, amelyet egy (XXIII) általános képletű vegyülethez adagolunk BF₃ Et₂ jelenlétében. Az így kapott (LXV) általános képletű alkoholt ezután meziláttá alakítjuk, majd egy (LII) általános képletű vegyülettel helyettesítjük bázis, így például Cs₂CO₃ jelenlétében. Más módszer szerint az alkoholt oxidálhatjuk is (Swern típusú oxidáció), majd redukáljuk egy katalizátor, így például B-klór-diizopino-kamfeil-borán (H. C. Brown és munkatársai, J. AM. Soc., 1988, 110, 1539) jelenlétében a mezilezés és az elmozdítás előtt, amikor is a (LXVII) általános képletű vegyületet vagy annak enantiomerjét nyerjük.

M eljárás

A (LX) általános képletű tercier alkoholt először dihidropiránnal (DHP) védjük, majd a ketont redukáljuk (-)-B-klór-diizopino-kamfein-boránnal vagy a G eljárásnál leírtak szerint, amikor is a (LXVIH) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt a szekunder benzilalkoholt ezután (LXIX) általános képletű tiol-acetáttá alakítjuk Volante módszere szerint [Tetrahedron lett.

22. 3119, (1981)]. A kapott tiolésztert ezután hidrazinnal vagy egy alkoxiddal hasítjuk, majd az oldalláncot egy nukleofil szubsztitúcióval visszük be bázis, így például Cs₂CO₃ jelenlétében. A tercier alkohol védőcsoportjának eltávolítása után nyerjük a (LXX) általános képletű vegyületet, ez a (LXI) általános képletű vegyület izomerje.

A következő, N. P, Q és R eljárásokban az l-(merkapto)-metil-ciklopropán-ecetsav, valamint ennek észter- és egyéb származékainak előállítását mutatjuk be, amely a találmány kivitelezésénél alkalmazható. A R eljárásnál alól. példát mutatjuk be részletesen.

N eljárás

Az itakonsav diészter-származékát ciklopropánozzuk, például a következők szerint: CH₂N₂/Pd(OAc)₂ alkalmazásával (Synthesis, 1981,714) vagy Me₃SI/n-BuLi alkalmazásával [J. Org. Chem., (1973), 38, 3942] vagy Me₃SOI/NaH alkalmazásával [J. Am. Chem. Soc., (1965), 87, 1353] vagy a Simmons-Smith körülmények között (J. March, Advanced Organic Chemistry, ű. kiadás, 1985, 772-773). A ciklopropán gyűrűt előállíthatjuk úgy is, hogy dihalokarbént adagolunk, majd redukáljuk a kapott dihalociklopropánt. A diészter hidrolízise és a disav dehidratálása révén nyerjük a ciklopropánozott borostyánkősav-anhidridel. Ezt az anhidridet más módszer szerint az itakonsav-anhidrid közvetlenül végzett ciklopropánozásával is előállíthatjuk. LiAlH₄ vagy NaBH₄ alkalmazásával végzett redukcióval [Can. J.

HU 211 294 A9

Chem., 56, 1524 1978)], majd savanyítással nyerjük a laktont. A laktont HBr adagolásával nyitással bróm-észterré alakítjuk [Helv. Chim. Acta. 63, 2508 (1980)] és a bromidot KSH-val (Chem. Abstr. 58 Pl 1490b) vagy AcSNA-val szubsztituáljuk. KOH-val végzett hidrolízis révén nyerjük a merkaptosavat.

P eljárás

Kuprát reagenst állítunk elő bróm-metil-szulfidból vagy bróm-metil-benzil-szulfidból butil-lítiummal és egy rézsóval való reagáltatással. Ezt a reagenst előállíthatjuk tributil-ón-származékból is. A kapott kuprát reagens és egy α,β-telítetlen ciklopropilidén-észter 1,4-addíciójával nyerjük a védett (l-merkapto-metil)-ciklopropán acetátot. A védőcsoportokat ezután Na/NH alkalmazásával eltávolítjuk, amikor is Z jelentése benzil-csoport, majd hidrolizáljuk, így nyerjük a merkaptosavat.

Q eljárás

2-(bróm-metil)-akrilátot egy tiollal, így például benzil-merkaptánnal redukálunk, reagensként például diizobutil-alumínium-hidrátot alkalmazhatunk, ekkor nyerjük a primer alkoholt. A kettőskötés, például N eljárás szerint végzett ciklopropánozása révén nyerjük az l-(hidroxi-metil)-ciklopropán-metil-tio-étert. Ha először az észtert redukáltuk, előnyös, ha a ciklopropánozást CH₂N₂-vel, vagy Simmons-Smith módszerrel végezzük. Ha az észtert először ciklopropánoztuk, előnyösen valamely, az N eljárás szerinti szulfonium reagenst alkalmazzuk. A kapott primer alkoholt ezután mezilezzük, cianiddal szubsztituáljuk, a nitrilt hidrolizáljuk és a Z csoportot eltávolítjuk (Na/NH₃ alkalmazásával, ha Z jelentése benzilcsoport), amikor is a kívánt merkaptosavat nyerjük.

R eljárás

Dietil-1,1-ciklopropán-dikarboxilátot diollá redukálunk például LiAlH₄ alkalmazásával, majd védjük az egyik OH csoporton, például benzoil-észter formájában. Az alkoholt ezután mezilezzük, cianiddal szubsztituáljuk, hidrolizáljuk, majd észterezzük, amikor is a metil-1 -(hidroxi-metil)-ciklopropán-acetátot nyerjük. Ezt a hidroxi-észter vegyületet előállíthatjuk az N eljárás szerint, a laktonból is. Az alkoholt mezilezzük, majd tiol-acetát-csoporttal szubsztituáljuk. Ezt a csoportot más módon tiol-ecetsav/trifenil-foszfin/diizopropil-azodikarboxilát reagáltatásával is bevihetjük a hidroxilcsoportra [Tetrahedron Lett. 22, 3119 (1981)]. A tiolt ezután in situ hidrazinnal nyerjük.

Az előzőekben ismertetett eljárásokat a A-R reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon a Qu csoport jelentése (a) képletű csoport.

A biológiai hatás meghatározására szolgáló vizsgálatok

Az (1) általános képletű vegyületeket vizsgáltuk az emlősöknél mutatott leukotrién antagonista aktivitásra, valamint a leukotrién bioszintézisének gátlására.

A leukotrién antagonista tulajdonságokat a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:

LTD₄ receptor kötés vizsgálata tengerimalacok tüdőmembránjain, tengerimalacok légcsövén és in vivő vizsgálatok altatott tengerimalacokon

A fenti három vizsgálat leírása a következő irodalmi helyen található: T. R. Jones és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).

Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién bioszjntézisére kifejtett gátló hatását emlősök esetében a következő vizsgálatokkal vizsgáltuk.

Az 5-lipoxigenáz gátlás meghatározása

Az 5-lipoxigenáz aktivitást úgy határoztuk meg, hogy mértük a [¹⁴C]-arachidonsav 5-HETE-vé és 5,12diHETE-vé való alakulását, amelyet patkány PMN leukociták 10 OOOxg-vel végzett centrifugálásával nyert felülúszóval katalizáltunk. A vizsgálatot Riendeau és Leblanc kissé módosított módszere szerint végeztük [Biochem. Biophys. Rés. Comun., 141, 534-540 (1986)]. Az inkubációs keverék 25 mmól Na⁺/K⁺ foszfát puffért, pH = 7,3, 1 mmól ATP-t, 0,5 mmól CaCi₂-t, 0,5 mmól merkapto-etanolt és az enzim készítmény alikvot részét tartalmazta 0,2 ml végső térfogatban. Az enzimet pre-inkubáltuk 2 percig 37 ’C hőmérsékleten, mielőtt a reakciót beindítottuk 2 ml [¹⁴C]-arachidonsav (25 000 DPM) adagolásával etanolban, az oldat végső koncentrációja 10 mmól volt. Az inhibitorokat 500szoros koncentrációjú, DMSO oldat formájában adagoltuk. 10 perces, 37 ’C hőmérsékleten végzett inkubálás után a reakciót megállítottuk 0,8 ml dietil-éter/metanol/1 mól ciktormsav (30:4:1) adagolásával. A mintákat 1000 g mellett 5 percen át centrifugáltuk, majd a szerves fázist TLC-vel analizáltuk [Baker SÍ250F-PA vagy Whatman szilikagél 60A LKGF lemezek, dietiléter/petrol-éter/ecetsav (50:50:1) oldószer], A radioaktív migráció nagyságát az arachidonsav, az 5-HETE és 5,12-diHETE helyeken Berthold TLC analizátor LB 2842 berendezéssel határoztuk meg. Az 5-lipoxigenáz aktivitást az arachidonsav 5-HETE és 5,12-diHETE vegyületekké történő konverziójának százalékos értékéből határoztuk meg 10 perces inkubálás után.

Humán polimorfonukleáris (PMN) leukocita LTB₄ vizsgálat

A. Humán PMN készítése

Antekubitális véna-punkcióval humán vérmintákat vettünk önkéntes jelentkezőktől, akik a megelőző 7 napban gyógyszeres kezelést nem kaptak. A vérmintákhoz rögtön 10 tf%-ban 0,13 mól trinátrium-citrátot vagy 5 tf%-ban nátrium-heparint (1000 IU/ml) adagoltunk. A PMN-t ezután az antikoagulált vérmintákból az eritrociták dextrános szedimentálásával elválasztottuk, majd centrifugáltuk Ficoll-Hypaque (fajlagos sűrűség 1,077) felhasználásával Boyum módszere szerint [Scand. J. Clin. Láb. Invest., (21 (Supp 97) 77 (1968)]. A szennyezett eritrocitákat ezután lízis segítségével eltávolítottuk, majd ammónium-kloridot adagoltunk hozzá (0,16 mól), trisz-pufferben (pH = 7,65), majd a PMN-eket 5x10⁵ sejt/ml mennyiségben HEPES-(15 mmól)-pufferolt, kiegyensúlyozott, 1,4 mmól Ca²⁺-ot és 0,7 mól Mg²⁺-ot tartalmazó, pH = 7,4 oldatban. Az életképességet Trypanblue kizárással vizsgáltuk, értéke nagyobb mint 98%.

HU 211 294 A9

B. LTB_a származtatás és radioimmun vizsgálat

A PMN-eket (0,5 ml, 2,5xl0⁵ sejt) műanyagcsövekbe helyeztük és 37 ’C hőmérsékleten 2 percig a vizsgálandó vegyület kívánt mennyiségével vagy a hordozóanyaggal inkubáltuk (DMSO, végső koncentráció 0,2%). Az LTB₄ szintézisét kalcium-ionofor A23187 (végső koncentráció 10 mmól) vagy a hordozóanyag adagolásával indítottuk és 5 percig 37 ’C hőmérsékleten végeztük, majd a reakciót 0,25 ml hideg metanol adagolásával leállítottuk és a reakciókeveréket az LTB₄-tartalom meghatározására radioimmunvizsgálatnak vetettük alá.

ml ismert koncentrációjú LTB₄ mintát ill. PMN reakciókeveréket 1:1 arányban elkevertük RIA (radioimmun assay) pufferral (1 mmól kálium-foszfát, 0,1 mmól dinátrium EDTA, 0,025 mmól Thimerosal, 0,1% zselatin. pH = 7,3), a reakciócsőbe helyeztük, hozzáadtunk [³H]-LTB4-et (10 nCi 100 ml RIA pufferban) és LTB4antiszérumot (100 ml 1:3000 hígítés RIA-pufferban), majd a csöveket megforgattuk. A reagenseket egy éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten hagytuk állni, majd az antitesthez kötött LTB4-et a szabad LTB4-től elválasztandó, 50 ml alikvot aktivált szenet (3% aktivált szén, ,25% Dextrán Τ-70-et tartalmazó RIA pufferben) adtunk hozzá, a csöveket megforgattuk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át hagytuk állni, majd 1500 g mellett 10 percig 4 ’C hőmérsékleten centrifugáltuk. A felülúszót, amely az antitesthez kötött LTB4-et tartalmazza, dekantálással fiolákba vittük át, majd Aquasol 2-t (4 ml) adagoltunk hozzá. Ezután folyadékszcintillációss pektrometriával meghatároztuk a radioaktivitást. Előzetes vizsgálatokkal meghatároztuk, hogy a radioimmun-vizsgálat során bevitt metanol nem befolyásolja az eredményeket. Az antiszérum specificitása és az eljárás érzékenysége Rokach és munkatársai publikációjában van ismertetve [Rokach, J.: Hayes. E. C.: Girard, Y.; Lombardo, D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Young, R. N.; Zamboni, R.; Zweerink, H. J. Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984)). A vizsgálat során képződött LTB4 menynyiségét. valamint a kontrollt (kb. 20 ng/10⁶ sejt) számítással határoztuk meg. Gátló hatású dózis-válaszgörbét konstruáltunk 4 paraméteres algoritmus segítségével, és ezekből meghatároztuk az IC50 értékeket.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő leukotrién antagonista hatását, valamint leukotrién bioszintézist gátló hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg.

Asztmatikus patkány- vizsgálat

A vizsgálatokhoz 190-250 g tömegű nőstény és 260—400 g tömegű hím tenyésztett asztmatikus patkányokat alkalmaztunk.

A fehérje albumint (EA), V típus, kristályosított és liofilizált, a Sigma Chemical Co., St. Louis cégtől, az alumínium-hidroxidot a Regis Chemical Company, Chicago cégtől, és a methysergide bimaleátot a Sandoz Ltd.. Basel cégtől szereztük be.

A kiváltást, valamint az ezt követő légúti rögzítéseket egy átlátszó műanyag dobozban végeztük, amelynek belső mérete 25,4x15,3x10,2 cm. A doboz teteje eltávolítható, a vizsgálat során a tetőt négy csipesz segítségével szorosan tartottuk, és légmentes zárást biztosítottunk egy lágy gumi tömítőanyag felhasználásával. A kamra mind a négy végénél középen Devilbiss permetezőt (No. 40) vezettünk be a légmentes tömítőn keresztül, és ily módon a doboz mind a négy vége kivezetéssel rendelkezett. A doboz egyik oldalához Fleisch No. 0000 pneumotachográfot illesztettünk, és ezt Grass típusú térfogati nyomás átalakítóval (PT5-A) kötöttük össze, amelyet ezután egy Beckmann Type R Dynograph berendezéshez kötöttünk egy megfelelő vezeték segítségével. Miközben az antigén anyagot permeteztük, a kivezetők nyitva voltak, és a pneumotachográf el volt választva a kamrától. Ezután a kivezetéseket lezártuk, a pneumotachográfot és a kamrát összekötöttük, miközben a légzési mintákat feljegyeztük. Kiváltás céljára 2 ml 3%-os sóoldattal készült antigén oldatot helyeztünk a permetezőkbe, és aeroszolt állítottunk elő egy kis poszter diafragma szivattyú segítségével, amelyet 68,9xl0³ Pa nyomáson 8 liter/perc sebesség mellett működtettünk.

A patkányokat szenzitizáltuk 1 ml 1 mg EA-t és 200 mg alumínium-hidroxidot sóoldatban tartalmazó szuszpenzió szubkután adagolásával. Az állatokat 12 és 24 nap közötti időtartamokban utószenzitizáltuk. Annak érdekében, hogy a válasz szerotonin komponensét elimináljuk, a patkányokat intravénásán 5 perccel az aeroszol kiváltás előtt 3 mg/kg mennyiségű metiszergiddel előkezeltük. A patkányokat ezután 3% EA-t sóoldatban tartalmazó aeroszollal kezeltük, majd a kísérleti állatok respirációs profilját további 30 percen át feljegyeztük. A folyamatos, nehéz légzés időtartamát a respirációs feljegyzésekből mértük.

A vegyületeket általában vagy orálisan 1-4 órával a kiváltás előtt, vagy intravénásán 2 perccel a kiváltás előtt adagoltuk. A vegyületeket vagy sóoldatban, vagy 1% metocellben oldottuk, vagy 1% metocellben szuszpendáltuk. Az injekció formájában beadott mennyiség 1 ml/kg intravénásán, vagy 10 ml/kg orálisan. Az orális kezelések előtt a patkányokat egy éjszakán át éheztettük. A vegyületek aktivitását a nehéz légzés szimptómájának időtartamát csökkentő képességben fejeztük ki, és kontrollként csupán hordozóanyaggal kezelt csoportot alkalmaztunk. Általában a vegyületeket különböző dózisok formájában adagoltuk, és meghatároztuk az ED₅₀ értékeket. Ez az érték mg/kg dózisban megadja azt a mennyiséget, amely 50%-kal képes csökkenteni a szimptómák időtartamát.

Szoktatott, tudatos mókusmajmok pulmonáris mechanizmusa

A vizsgálat során szoktatott mókusmajmokat (trained squirrel monkeys) székekben aeroszolnak kitett kamrákba helyeztünk. Összehasonlítási céllal meghatároztuk a vizsgálat előtt 30 perccel a pulmonáris mechanizmus mérésével a respirációs paramétereket, minden majom esetében és normál normál kontroll értékként ezeket feljegyeztük. Orális adagolás céljára a vegyületeket 1%-os methocel oldatban (metil-cellulóz, 65 HG, 400 cps) oldottuk vagy szuszpendáltuk, majd 1 ml/kg

HU 211 294 A9 térfogatban adagoltuk. A vegyületek aeroszolos adagolásához DeVilbiss ultrahangos ködképzőt alkalmaztunk. Az előkezelés időtartama 5 perc és 4 óra között változott, mielőtt a majmokat az aeroszolos dózisoknak kitettük, amely vagy leukotrién D₄-et (LTD₄) vagy Ascaris antigént tartalmazott.

A kiváltást követően az adatokat minden percben komputer segítségével számoltuk, amely adatok a kontroll értékhez viszonyítva minden respirációs paraméter, így például a légúti ellenállás (RJ és dinamikus alkalmazkodás (C_dyn) százalékos változását jelentették. Minden vizsgálatot minimálisan 60 percen át végeztünk a kiváltást követően, majd a kapott eredményeket összehasonlítottuk a megelőzően nyert alapkontroll értékekkel. Továbbá, a 60 perces kiváltás utáni értékeket minden kísérleti állat esetében (alapértékek és vizsgálati értékek) külön-külön átlagoltuk, és ezeket alkalmaztuk az LTD₄ vagy Ascaris antigén válasz gátlásának százalékos meghatározására. Statisztikus analízis céljára páros t-tesztet alkalmaztunk [vonatkozó irodalmak: McFarlane, C. S. et al.: Prostaglandins 28, 173182 (1984) és McFarlane, C. S. et al., Agents Actions, 22. 63-68 (1987)].

Allergiás birkák esetében a kiváltott hörgő kontrakció megelőzése

A. Indoklás

Bizonyos allergiás birkák esetében ismert, hogy érzékenyek bizonyos specifikus antigénre (Ascaris suum), és az inhalációs kiváltásra akut és kései bronchiális válaszszal reagálnak. Az akut, valamint a késői bronchiális válaszok időbeli lefutása közelíti azt az időt, amelyet asztmás esetekben figyeltek meg, és a farmakológiai módosítása ezen válaszoknak hasonló, mint amelyeket emberek esetében tapasztaltak. Ezen birkák esetében nagyfokú antigén hatást figyeltek meg a nagy légútban, és megfelelőképpen mutatták ki a változásokat a tüdőellenállásban, vagy a specifikus tüdőellenállásban.

B. Eljárások

Állatok készítése: A kísérlethez felnőtt birkákat alkalmaztunk, testtömeg: átlagosan 35 kg (18-50 kg közötti értékek). Mindegyik állat a következő két kritériumnak felelt meg: a) természetes kután reakciót mutatnak 1:1000 vagy 1:10 000 hígítású Ascaris suum extraktummal szemben (Greer Diagnostics, Lenois, NC) és b) előzőleg választ produkáltak Ascaris suum-mal végzett inhalációs kiváltásra mind akut hörgőszúkület, mind késői bronchiális elzáródás formájában [Abraham, W. M., Delehunt, J. C., Yerger, L. and Marchette, B.. Am. Rév. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)].

Légúti mechanika meghatározása: Nem nyugtatott birkákat hason fekvő pozícióban ketrecekben helyeztük el, és a fejüket rögzítettük. Ezután a nazális utakat topikális módon anaszteziáltuk 2%-os lidokain oldattal, majd levegővel telített katétert vezettünk be az egyik omlyukon keresztül az alsó esophagus-ba. Az állatokat ezután mandzsettás endotrachealis csővel intubáltuk a másik orrlyukon keresztül, vezetőként egy flexibilis fiberoptikus bronchoscope-ot alkalmazva. A pleurális nyomást az esophageális levegővel töltött katéterrel becsültük meg (a katétert 1 ml levegővel töltöttük meg), és a katétert úgy helyeztük el, hogy a légzési folyamat negatív nyomás eltérést produkáljon világosan kivehető kardiogén oszcillációval. A nyelőcsőben a laterális nyomást egy oldalsó (sidehole) katéterrel határoztuk meg (belső átmérő:

2,5 mm), amelyet a nazotrachealis cső végétől távol helyeztük el. A transzpulmonáris nyomást, a tracheális és a pleurális nyomás közötti különbséget differenciál nyomásátalakítóval (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA) határoztuk meg. A nyomásátalakítás katéterrendszerrel végzett mérés nem mutatott fáziseltolódást a nyomás és az áramlás között 9 Herz frekvenciánál. A pulmonáris ellenállás (R_l) méréséhez a nasotracheális cső hosszabbik végét egy pneumotachograph-hoz (Fleisch, Dyna Science, Blue Bell, PA) csatlakoztattuk. Az áramlási, valamint transzpulmonáris nyomásjeleket oszcilloszkópon (Model DR-12; Electronics fór Medicine, White Plains, NY) jeleztük ki, amely oszcilloszkópot egy PDP-11 Digital computer-hez (Digital Equipment Corp., Maynard MA) kapcsoltunk, az R_L on-line kalkulálásához a transzpulmonáris nyomásértékekből, a belégzett térfogatból, amelyet az áramlás integrálásával nyertünk. 10-15 lélegzés analízisét végeztük el az R_L értékek meghatározásához. A mellkasi gáztérfogatot (V_lg) test plethysmograph segítségével határoztuk meg. és ebből számoltuk a specifikus pulmonáris ellenállást (SR_L = Rl'Víg)·

Aeroszol hordozó rendszer: Az Ascaris suum extraktumból (1:20) aeroszolt állítottunk elő egy eldobható orvosi aeroszol készülék felhasználásával (Raindrop^R, Puritán Bennett), amelynek segítségével 6,2 pmól (geometrikus standard deviáció, 2,1) közepes aerodinamikus átmérőjű aeroszolt állítottunk elő, ezt elektromos méretanalizátorral (Model 3030, Thermal Systems, St. Paul, MN) határoztuk meg. Az aeroszol készülékből kijövő permetet egy műanyag T-idomba vezettük, amelynek egyik végét a nasotracheális csőhöz, a másik végét a Harvard respirátor belégzési oldalához csatlakoztattuk. A bevezetett aeroszol térfogata 500 ml, 20 percenként. Ily módon minden kísérleti birka azonos dózisú antigént kapott mind a placebos, mind a hatóanyagos vizsgálat során.

A kísérlet leírása: Az antigénnel végzett kiváltást megelőzően meghatároztuk az SR_L alapértékeket, a vizsgálandó vegyületek infúzióját 1 órával a kiváltás előtt indítottuk, majd az SR_L méréseket megismételtük, és ezután végeztük el a birkáknál az Ascaris suum antigén inhalálását. Az SR_l értékek meghatározását elvégeztük közvetlenül az antigénnel végzett kiváltás után, majd ezt követően 1,2, 3,4,5,6,6,5,7,7,5 és 8 órával is. A placebós és a hatóanyagos vizsgálatok között legalább 14 nap telt el. Egy másik vizsgálatnál a birkáknak a vizsgálandó vegyületekből Bolus dózist adagoltunk infúzióval 0,5-1 órán át az antigénnel végzett kiváltást megelőzően, majd 8 órán át a kiváltás után.

Statisztikus analízis: Kruskal-Wallis egy utas ANOVA tesztet alkalmaztunk akut, azonnali antigénválasz, valamint a kései válasz csúcsértéknek meghatározására a kontroll vizsgálatoknál, valamint a hatóanyagos vizsgálatoknál egyaránt.

HU 211 294 A9

A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a megadott hőmérséklet értékek minden esetben °C-t jelentenek.

4. példa

Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-1-(3-( 2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metil)-tio)-2metil-propanoát

1) lépés (3-((3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-hidroximetil)-benzoesav

5,92 mmól 3-bróm-benzoesavból előállított dilítiumsóhoz (W. E. Parham és Y. A. Sayed, J. Org. Chem., 39, 2051 (1974)] cseppenként -78 °C hőmérsékleten 25 ml THF-ben oldott 1,503 g (5,12 mmól) 3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-benzaldehidet (4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) adagolunk, a keveréket két órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 25%-os vizes NH₄0Ac oldatot. A kapott keveréket ecetsavval pH = 5 értékig megsavanyítjuk, majd EtOAc-val extraháljuk. A szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol/AcOH = 30/70/1).

’H-NMR (CD,COCD,/CD₃SOCD₃): δ 5,90 (IH, s),

6.00 (IH. s. OH). 7,36-7,58 (5H, m), 7,62 (IH, d),

7.73 (IH. d). 7,82-8.02 (6H, m), 8,13 (IH, s), 8,37 (lH.d).

2) lépés

Metil-(3-((3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-e}enil)-fenil)hidmxi-metil )-benzoát ml MeOH-ban feloldunk 10 ml (141 mmól) acetilkloridot 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadagolunk 1,96 g (4.71 mmól) előző 1) lépés szerinti hidroxisavat és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A keveréket ezután 400 ml hideg, 25%-os vizes NH₄0Acből 100 ml THF-ből álló elegybe öntjük, az észtert EtOAc/THF= 1/1 eleggyel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/to)uol/= 10/90 és 20/80), kihozatal 1,653 g, 82%. Ή-NMR (CD,COCD,/CD,SOCD₃): δ 3,85 (3H, s),

5,92 (IH. d), 6,09 (IH, d. OH), 7,36-7,53 (4H, m),

7,56 (IH. d), 7,62 (IH, d), 7,75 (IH, d), 7,82-8,03 (6H, m), 8,13 (IH, br s), 8,37 (IH, d).

3) lépés (3-((3-(2-(7-Klór-2-kinolinií)-etenil)-fenil)-hidroximetil)-a,a-dimetil-benzol-metanol

Az előző 2) lépés szerint nyert észter toluolos oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként 3 ekvivalens MeMgCl-t adagolunk, a keveréket további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25%-os vizes NH₄OAct adagolunk hozzá. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 86% kihozatallal nyerjük a cím szerinti terméket.

Ή-NMR (C1,SOCD,): δ 1,50 (6H, s), 4,70 (IH, s,

OH), 5,72 (IH, d, OH), 5,80 (IH, d), 7,27 (IH, d),

7,32-7,56 (6H, m), 7,64 (IH. s), 7,71-7,87 (5H, m),

8.02 (IH, s). 8,22 (IH, d).

4) lépés (3-((3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-klórmetil)-a,a-dimetil-benzol-metanol

508 mg (1,182 mmól) előző 3) lépés szerinti tiolt feloldunk 16 ml CH₂C1₂/THF = 1/1 elegyben -40 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 250 μΐ (1,8 mmól) Et₃N-t és 110 μΐ (1,42 μιηόΐ) metánszulfonil-kloridot és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át, 0°-on 2 órán át és hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 5%-os vizes NaHCO₃ oldatot adunk hozzá, a terméket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, és szárazra pároljuk.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,57 (6H, s), 6,20 (IH, s), 7,25-7,52 (7H, m) 7,52-7,78 (6H, m), 8,10 (IH, s), 8,14 (IH, d).

5) lépés

Etil-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoát mmól etil-2-etil-propanoátot elkeverünk

5,6 mmól (78 ml) tiol-ecetsavval és 36 órán át 65°-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és a szerves fázist Na₂SO₄-en szárítjuk, majd szárazra pároljuk, amikor is narancssárga olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépésnél.

6) lépés

Etil-3-merkapto-2-metil-propanoát

-20 °C hőmérsékleten 150 ml (450 mmól) 3 n NaOH-t adagolunk cseppenként 700 ml MeOH-ban oldott 66,47 g (349 mmól) előző 5) lépése szerinti termékhez, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄Oact adagolunk hozzá és a cím szerinti tiolt EyOAc-vel extraháljuk, MgSO₄-en szárítjuk, betöményítjük és ledesztilláljuk, amikor is 42,52 g (82%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában, fp = 9698 ’C/15 Hgmm.

Ή NMR (CDCl,): δ 1,21-1,36 (6H, m), 1,50 (IH, t,

SH). 2.66 (2H. m), 2,81 (IH, m), 4,19 2H, q).

7) lépés

Etil-3-(( 1-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-feml)l-(3-(2-hidroxi 2-propil)-fenil-metil)-tio)-2-metil)propanoát

Az előző 4) lépés szerinti nyersterméket feloldjuk 10 ml DMF-ben, hozzáadunk 350 μΐ (kb. 2,4 mmól) 6) lépés szerinti terméket, valamint

1,61 g (4,9 mmól) Cs₂CO,-mat és a keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄Oac-t adunk hozzá, a keveréket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol = 7,5/92,5 és 10/90), amikor is 347 mg cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában [52%, a 6) és 7) lépésre].

Ή NMR (CDCl,): δ 1,20 (3H, d), 1,25 (3H, t), 1,58 (6H, s), 1.96 (IH, s, OH), 2,47 (IH, m), 2,62 (IH, td), 2,74 (1H, m), 4,15 (2H, q), 5,23 (IH, s), 7,277,57 (8H. m), 7,57-7,79 (5H, m), 8,09 (IH, s), 8,12 (lH,d).

HU 211 294 A9

8) lépés

6,67 mmól 7) lépés szerinti észtert elkeverünk ml 1 n NaOH-val 55 ml MeOH/THF = 3/2 elegyben és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 25%-os vizes NH₄OaAc-t és a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk. A cím szerinti savat EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/HOAc), kihozatal 74%.

A kapott savat elkeverjük 10 ml etilalkohollal és hozzáadunk 1 ekvivalens mennyiségű 1 n NaOH-t. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a terméket fagyasztva szárítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet sárgás szilárd anyag formájában.

Elemanalízis a C₃iH₂₉ClNO₃SNa-H₂O összegképletű vegyületre.

számított %: C 65,08 H 5,46 N 2,45 mért%: C 64,85 H 5,09 N 2,38

12. példa

2-(S)-(((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-(2-(2-bidroxi-2-propil)-feniI)-butil-tio)-metil)-butánsa\1) lépés

T(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-butén-Ιοί

A 80. példa 1) lépése szerint eljárva, de a vinilmagnézium-bromid helyett alli-magnézium-bromidot alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Ή NMR (CD₃COCD₃): 6 2,52 (2H, t), 4,36 (IH, d),

4.78 (IH, m). 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,00 (IH, m), 7,30-7,65 (5H. m), 7,70-8,10 (5H, m), 8,32 (IH, d).

2) lépés

2-(2-(2-jód-fenil)-2-propoxi)-tetrahidropirán

7,33 g (28 mmól) metil-2-jód-benzoátot feloldunk 70 ml toluolban -20 C-on és cseppenként hozzáadagolunk 56 ml (3 ekvivalens) 1,5 mólos MeMgBr-t. Ha az adagolást befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk és a keveréket további 1 órán át keverjük. Ezután 0°-on vizes NH₄C1 oldatot adunk hozzá, a keveréket EtOAc-vel extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/20 és 1/15), amikor is 2,4 g 2-jód-a,a-dimetil-benzol-metanolt nyerünk, ezt feloldjuk 20 ml CH₂Cl₂-ben, amely még 4,15 ml (5 ekvivalens) 3,4-dihidro-2H-piránt is tartalmaz, 0 °C hőmérsékleten és hozzáadunk 313 mg (0,1 ekvivalens) trifenil-foszfin-hidrogénbromidot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután 25%-os NH₄OAc-t adagolunk, a cím szerinti vegyületet CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/20), ily módon 2,69 g olajat nyerünk.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 1,4-2,0 (6H, m), 1,72 (3H, s), 1,79 (3H, s), 3,38 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,58 (IH, m). 6,98 (IH, dt), 7,38 (IH, dt), 7,58 (IH, dd), 8.03 (IH. dd).

3) lépés ]-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-prOpil)-fenil)-l-butanon

A 80. példa 2) lépése szerint eljárva az előző 2) lépés szerinti jodidot (2,69 g, 7,78 mmól az 1. lépés szerinti homoallil-alkohollal (2,11 g, 7 mmól) reagáltatjuk 100 °C hőmérsékleten 4 órán át, amikor is 1,5 g cím szerinti vegyületet és 1,04 g 2-(2-(4-(3-(2-(7-klór2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-oxo-butil)-fenil-2-propanol-t nyerünk, amelyet a cím szerinti vegyületté alakíthatunk a 2) lépés szerinti módon.

’H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,35-1,85 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,99 (IH, m),

3,19-3,40 (4H, m), 3,88 (IH, s), 4,50 (IH, m),

7,05-8,40 (15H, m).

4) lépés l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-l-butanol

A 16. példa 4) lépése szerint az előző 3) lépés szerinti ketont a cím szerinti R-alkoholIá redukáljuk.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 1,35-2,00 (10H, m), 1,55 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,80-3,40 (3H, m), 3,85 (IH, m), 4,44 (IH, m), 4,80 (IH, m), 7,00-8,05 (14H, m), 8,34 (IH, d).

5) lépés

A 15. példa 7) lépése szerint eljárva a 4) lépés szerinti alkoholt meziláttá alakítjuk.

144 mg (1,1 mmól) 32. példa 10) lépés szerinti tiolt feloldunk 1 ml DMSO-ban és vízfürdőn hozzáadunk 56 mg (2.26 mmól) 97%-os NaH-t. 15 perc elteltével 56 mg (0,82 mmól) fenti mezilátot 2 ml DMSO-ban oldva csepegtetünk hozzá, majd egy órán át keveijük és 0 C hőmérsékleten hozzáadunk 25%-os vizes Na₄OAc-t. A keveréket ezután ecetsavval megsavanyítjuk, EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán/HOAc = 20/80/1), amikor is a nyers tioétert nyerjük.

A tetrahidropiranil-étert a 15. példa 10. lépése szerint hidrolizálva nyerjük a cím szerinti savat.

R (CD₃COCD₃): δ 0,82 (3H, t), 1,40-1,85 (4H, m),

1,55 (6H, s), 2,0 (2H, m), 2,38-2,65 (3H, m), 3,00 (2H, t), 4,06 (IH, t), 7,08 (3H, m), 7,35-7,69 (6H, m), 7,70-8,05 (5H, m), 8,35 (IH, d).

15. példa

Nátrium-3-((]-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2metil-propanoát

1) lépés

3-Bróm-benzol-metanol

157 mmól 3-bróm-benzaldehidet feloldunk 300 ml THF-ben, 0“-on hozzáadunk 800 ml EtOH-t, majd

5,93 g (157 mmól) NaBH₄-et, a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hideg, vizes 25%-os NH₄OAC-t adagolunk hozzá. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot toluol/THF = 1/1 eleggyel extraháljuk, NH₂SO₄-en szárítjuk és szilikagélen szűrjük.

HU 211 294 A9

2) lépés

2-( (3-Bróm-fenil)-metoxi )-tetrahidropirán

41,23 mmól előző 1) lépés szerinti alkoholt,

12,5 ml (137 mmól) dihidropiránt és 7,25 mg (2,11 mmól) trifenil-foszfinhidrobromidot, valamint 200 ml CH₂Cl₂-t 2 órán át keverünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a cím szerinti terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol).

3) lépés

3,4-Dihidro-1 -naftalenil-acetát

200 ml (1,5 mmól) α-tetralont és 4 ml konc. H₂SO₄-et elkeverünk 1 1 (9,08 mmól) izopropenil-acetáttal és visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, cellit/ NaHCOj/szilikagél = 1/1/0,2 keverékén EtOAc-vel átszűrjük, majd betöményítjük, amikor is 317,1 g nyers cím szerinti terméket nyerünk, fp = 90 °C/0,5 Hgmm. Ή NMR (CDC1,): δ 2,30 (3H, s), 2,44 (2H, td), 2,87 (2H. t). 5,70 (IH, t), 7,10 (IH, m). 7.13-7,20 (3H, m).

4) lépés

2-f 3-Oxo-propil)-benzoesa\

-50 C hőmérsékleten 200 ml MeOH-t elkeverünk 80 ml acetonban oldott 214 g (kb. 1,04 mól) előző 3) lépés szerinti enol-acetáttal. -78°C-on ózont buborékoltatunk keresztül az oldaton 7 órán át (vagy addig, amíg a felesleg O₃ zöldes színeződést okoz). A felesleges O₃-mat ezután N₂ árammal kifúvatjuk, és a viszszamaradó anyaghoz 1 1 acetonban oldott 327 g (1.25 mól) trifenil-foszfint adagolunk lassan -78 C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután hagyjuk lassan, kb. 30 perc alatt -10”-ra emelkedni, ekkor 700 ml 1 n sósavat adagolunk és a keveréket 3°-on 16 órán át keverjük. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk, 500 ml EtOAc-t adagolunk (kb. 270 g), a vizes fázist kétszer 1-11 EtOAc-vel átmossuk, a szerves fázist ismételten 1 1 telített NaHC0₃-mal extraháljuk 2 órán át végzett keveréssel. A szerves extraktumokat egyesítjük. majd konc. sósavval megsavanyítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumot Na₂SO₄-en szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd az ecetsavat toluollal együtt ismételten elpárologtatjuk, amikor is 139,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk [75% a 3) és 4) lépésre] fehér szilárd anyag formájában.

Ή NMR (CDC1₃): δ 2,88 (2H, t), 3,36 (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,53 (IH, dd), 8,11 (IH, d), 9,86 (IH, s).

5) lépés

2-(3-Hidmxi-3-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)-metil )fenil t-propil )-benzoesav

-10‘-on 50 ml THF-ben feloldunk 5,045 g (28.3 mmól) előző 4) lépés szerint nyert aldehidet és a kapott oldatot cseppenként 120 ml (68,4 mmól) THF-ben oldott 0,57 mól (3-((2-tetrahidropiranil-oxi)-metil)-fenilmagnézium-bromid[-hoz adagoljuk [előállítása a 2) lépés szerinti bromidból és Mg-ból THF-ben, majd a felesleges Mg-t szűréssel eltávolítva] és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0°-on 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk hozzá. A cím szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/HOAc = 5/95/1 és 15/85/1).

>H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,41-1,86 (8H, m), 1,932,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,45 (IH, m), 3,83 (IH, m), 4,45 (IH, d), 4,66 (2H, m), 7,10-7,53 (7H, m), 7,91 (lH,d).

6) lépés

3-(2-Acetil-fenil)-}-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)metil)-fenil)-propanol °C hőmérsékleten 7,5 ml (11,25 mmól) 1,5 mólos

MeLi-t adagolunk cseppenként 30 ml THF-ben oldott 2,65 mmól előző 5) lépés szerinti hidroxisavhoz, majd a keveréket 0°-on 1 órán át keverjük. Ezután ezen a hőmérsékleten 2,8 ml (22,1 mmól) frissen desztillált klór-dimetil-szilánt (TMSC1) adagolunk a keverékhez és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 0°on 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk és a keverést szobahőmérskleten 1 órán át folytatjuk. A szím szerint vegyületet EtOAc-vel extraháljuk. Na₂SO₄-en szárítjuk. és flash-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.

7) lépés

Etil-3-((3-(2-acetil-fenil)-J-(3-((2-tetrahidropiranil-oxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)2-metÍl-propanoát -40 °C hőmérsékleten 1,6 ml (11,5 mmól) trietilamint és 750 μΐ (9,69 mmól) metánszulfonil-kloridot elkeverünk 74 ml CH₂Cl₂-ben oldott 7,39 mmól előző 6) lépés szerinti alkohollal, és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1 órán át és -10°on 45 percen át keverjük. Ezután a telített vizes NaHCO₃-mat adagolunk a meziláthoz, CH₂Cl₂-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket ezután 150 ml vízmentes CH₃CN-ben oldjuk, hozzáadunk 2,2 ml (kb. 15 mmól) 4. példa 6) lépés szerinti etil-3-merkapto-2-metil-propanoátot és 7,57 g (23,2 mmól) Cs₂CO₃-mat és a keveréket nitrogénáramban 2 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk, a cím szerinti terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol).

8) lépés

3-((3-(2-Acetil-fenil)-l-(3-((2-tetrahidropiraniloxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)-2-nietil-propánsav 6,67 mmól előző 7) lépés szerinti észtert elkeverünk ml 1 n NaOH-val 55 ml MeOH/THF = 3/2 elegyben és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután 25%os vizes NH₄OAc-t adagolunk és a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk. A cím szerinti terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/HOAc).

9) lépés

Metil-3-((3-(2-(2-hidmxi-2-propil)-fenil-l-(3-((2tetrahidropiranil-oxi)-metil)-fenil)-propil)-tio)-2metil-propanoát

5,39 mmól előző 8) lépés szerinti metil-ketont feloldunk 100 ml vízmentes toluolban és erőteljes keverés

HU 211 294 A9 közben hozzáadagolunk cseppenként 9 ml (13,5 mmól)

11,5 mól MeMgBr-t -ΙΟ’-on és a kapott szuszpenziót 0°-on 30 percen át keverjük. Ezután vizes NH₄Cl-t adagolunk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/HOAc = 4/96/1). Az így nyert savat Et₂O-ban oldjuk, diazometánt adunk hozzá O’-on, majd ha a reakció befejeződött ecetsavat, és végül 25%-os vizes NH₄OAc-t. A cím szerinti észtert EtOAcvel extraháljuk, 5%-os vizes NaHC0₃-mal mossuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.

10) lépés

Metil-3-((3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil-l-(3-(hidroxi-metil)-fenil)-propil)-tio))-2-metil-propanoát 5,019 mmól 9) lépés szerinti észtert, 500 mg (1,99 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot 30 ml MeOH-ban szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.

11) lépés

Metil-3-(( 1 -(3-formil-fenil)-(3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát

6,2 mmól előző 10) lépés szerinti benzil-alkoholt feloldunk 120 ml EtOAc-ben, hozzáadunk 10,15 g (114 mmól) aktivált MnO₂-tőt kis részletekben és a reakció lefutását TLC-vel követjük. Amikor a reakció teljesen végbement (kb. 6 óra) a keveréket szilikagélen szűrjük, betöményítjük és a cím szerinti terméket flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.

‘H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,11 (3H, 2d), 1,58 (6H, s),

2,25 (2H, m), 2.45 (IH, m), 2,61 (2H, m), 2,90(IH, m). 3,16 (IH, m), 3,61 és 3,65 (3H, 2s), 4,00 (IH. 2s), 4,15 (IH, 2t), 7,13 (3H, m), 7,41 (IH, d), 7,60 (IH, t), 7,93 (2H, m), 8,00 (IH, s), 10,10 (IH, s).

12) lépés

Metil-3-Κ l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil-fenil)(3-(2-(2-hidiOxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát

525 mg (1,01 mmól) ((7-klór-2-kinolinil)-metil)-trifenil-foszfonium-bromidot (4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4. példa 2) lépés) feloldunk 2 ml THF-ben és az oldathoz -78’-on cseppenként 472 ml (0,945 mmól) 1,6 mólos nBuLi-t adagolunk. Néhány perc elteltével hozzáadagolunk 140 mg (0,338 mmól) előző 11) lépés szerinti aldehidet és a kapott keveréket -78°-on 30 percen át keverjük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre 30 perc alatt felmelegedni, majd 25%-os vizes NH₂SO₄-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A terméket flashkromatográfiával tisztítjuk (20% EtOAc toluolban), amikor is 170 mg (89%) olajos anyagot nyerünk.

>H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,10 (3H, 2d), 1,53 (6H, s),

2,25 (2H, m, 2,41 (IH, m), 2,66 (2H, m), 2,90 (IH, m), 3,16 (IH, m), 3,58 és 3,60 (3H, 2s), 4,02 (IH, 2s), 4,08 (IH, m), 7,08 (3H, m), 7,33-7,55 (5H, m),

7,61 (IH, m), 7,75-8,00 (5H, m), 8,28 (IH, d).

13) lépés

A 4. példa 8) lépése szerint eljárva az előző 12) lépés szerinti észtert hidrolizáljuk, amikor is a cím szerinti nátriumsót nyerjük.

Elemanalízis a C₃₃H₃₃ClNO₃SNa-2H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 64,12 H 6,03 N 2,27 mért%: C 64,02 H 5,91 N2.34

16. példa

Nátrium-3-(( 1 -(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil )-3-(2-( 2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2- (S)-metil-propanoát

1) lépés ]-(3-(2-(7-klór-2-kinoUnil)-etenil)-fenil)-etanon

3- (2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-benzaldehidhez THF-ben 0 C hőmérsékleten MeMgBr-t adagolunk, amelyet a 15. példa 11) lépése szerint a cím szerinti termékké oxidálunk.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m), 7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m).

2) lépés

Metil-2-(jód-metil)-benzoát

A cím szerinti vegyületet a 32. példa 1) lépése szerint nyerjük.

3) lépés

Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát g 32,6 mmól 1) lépés szerinti ketont és 2) lépés szerinti 2,7 g (47,7 mmól) jodidot THF-ben szuszpendálunk és hozzáadunk 4 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(lH)-pirimidinont. A ketont hűtéssel oldjuk és a kapott oldatot -60°-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután cseppenként

89,7 ml (30,9 mmól) 0,35 mólos lítium-diizopropil-amidot adagolunk cseppenként. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket hagyjuk +10°-ra felmelegedni. A reakciókeverékhez ezután 25%os vizes NH₄OAc-t adagolunk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (toluol->5% EtOAc toluolban), amikor is 8 g (55%) cím szerinti terméket nyerünk.

*H NMR (CD₃COCD₃): δ 3,40 (4H, m), 3,87 (3H, s),

7,35 (IH, t), 7,40-7,65 (5H, m), 7,80-8,05 (7H, m),

8,30 (IH, d), 8,39 (lH,s).

4) lépés

Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-(R)-3-hidroxi-propil)-benzoát

-20 C hőmérsékleten 3,82 g (0,14 mól) (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH, 3H-pirrolo(l,2-c) (l,3,2)oxazaborol-t (J. Am. Chem. Soc. 104, 5551— 5551 (1987)] elkeverünk -20 ’C hőmérsékleten 556 ml THF-ben oldott 30 g (66 mmól) előző 3) lépés szerinti ketonnal. A kapott keverékhez ezután lassan, 10 perc leforgása alatt 111 ml 1 mólos BH₃.THF-et adagolunk, majd 15 perc letelte után 250 ml 2 mólos sósavat adunk a keverékhez. A keveréket EtOAc-vel extrahál23

HU 211 294 A9 juk. a szerves fázist 25%-os vizes NH₄OAc-vel, majd telített NÁCI oldattal mossuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti terméket.

5) lépés a,a-dimetil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(R)-3-hidmxi-propil)-benzol-metanol 0 ’C hőmérsékleten 90 ml (270 mmól) 3 mólos

MeMgCl-t lassan 350 ml toluolban oldott 61 mmól előző

4) lépés szerinti észterhez adagolunk és a keveréket 0°-on 30 percen át keverjük. Ezután ezen a hőmérsékleten 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk és a cím szerinti terméket EtOAc-vel extraháljuk, vízmentes Na₂SO₄-en szárítjuk és szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk.

6) lépés

2-((3-(3-(2-(7-KIórkinolinil)-etenil)-fenil)-3-(R)-3difenil-(2-itietil-2-propil)-sziloxi)-propil)-a,a-dimetil-benzol-nietanol

24,37 g (52,75 mmól) előző 5) lépés szerinti dióit, 22 ml (158 mmól) trietil-amint, 10,96 g (89,7 mmól)

4-(dimetil-amino)-piridint és 28 ml (108 mmól) tercbutil-klór-difenil-szilánt 260 ml CH₂Cl₂-ben szobahőmérsékletenl8 órán át keverünk, majd visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. Ezután a keverékhez 0°-on 25%-os vizes NH₄OAc-t adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol/ = 2.5/97.5 és 5/95), ily módon 28,92 g (79%) cím szerinti szilil-étert nyerünk.

7) lépés

7-Klór-2-(2-(3-(3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2piOpil)-fend)-l-tR)-difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-propil)-fenil)-etenil)-kinolinil

28.88 g (41,23 mmól) 6) lépés szerinti tercier alkoholt, 12.5 ml (137 mmól) dihidropiránt és 725 mg (2,11 mmól) trifenil-foszfin-hidrobromidot 200 ml CH₂Cl₂-ben 2 napon át keverünk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a cím szerinti vegyületet flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (toluol és EtOAc/toluol = 1,5/98,5 és 2,5/97,5) amikor is 29,9 g (92%) terméket nyerünk.

8) lépés l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-feiul)-3-(2(2-(2-tetrahidmpiranil-oxi)-2-propinil)-fenil)-propanol

29.89 g (38.11 mmól) 7) lépés szerinti szilil-étert feloldunk 130 ml vízmentes THF-ben, hozzáadunk 100 ml THF-ben oldott 1 mólos Bu₂NF oldatot és a kapott keveréket 8°-on 15 órán át tartjuk, majd2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄OAc-t adunk hozzá 0°-on, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol = 10/90, 15/80 és 20/80).

9) lépés

3-((]-(Sp(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-tio)-2-(S)metil-propánsav

1,58 mmól elózó 8) lépés szerinti alkohol mezilátját állítjuk elő a 15. példa 7) lépése szerint. A kapott nyers mezilát oldatot elkeverjük 3,35 mmól 2(S)-2-merkapto-2-metil-propánsavval (előállítása a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-(acetil-tio)-2-(S)-metilpropánsavból a 4. példa 6) lépése szerint) 15 ml vízmentes DMF-ben 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 530 mg (13,3 mmól) 60%-os olajos NaH-t és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄OÁc-t adagolunk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, majd EtOAc/THF = 1/1 eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.

10) lépés

3,254 g (5,019 mmól) 9) lépés szerinti savat elkeverünk 500 mg (1,99 mmól) piridinium-p-toluol-szulfonáttal 30 ml metanolban és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán/HOAc = 25/75/1 és 30/70/1), ily módon 2,453 g (87%) tercier alkoholt nyerünk. Ennek nátriumsóját a 4. példa 8) lépése szerint állítjuk elő.

Elemanalízis a C₃₃H₃₃ClNO₃SNa 2H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 64,12 H 6,03 N 2,27 mért%: C 63,90 H 5,73 N2.17 / 7. példa

Nátrium-3-(( I-(R)-( 3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-pmpil)-fenil)-propil)tio)-2-(S)-metil-propanoát

1) lépés l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-(2-tetrahidmpiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propanol ml vízmentes THF-ben feloldunk 14,47 g (31,97 mmól) előző 16. példa 8) lépése szerint nyert alkoholt, 12,6 g (48,04 mmól) trifenil-foszfint és 8,07 g (48,6 mmól) R-(-)-a-metoxi-fenil-ecetsavat és 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk cseppenként

7,6 ml (48,3 mmól) dietil-azodikarboxilátot. Akeveréket ezután 0°-on 30 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol = 2,5/97,5, 5/95 és 7,5/92,5), amikor is 21,84 g (94%) invertált alkoholt nyerünk mandelátészter formájában. Az észtert a cím szerinti alkohollá hidrolizáljuk a 4. példa 8) lépése szerint.

2) lépés

A 16. példa 9-10) lépése szerint eljárva az előző 1) lépés szerinti benzil-alkoholt a cím szerinti nátriumsóvá alakítjuk.

HU 211 294 A9

Elemanalízis a C₃₃H₃₃ClNO₃SNaH₂O képletű vegyületre.

számított %: C 66,04 H 5,88 N 2,33 mért%: C 65,74 H 5,84 N 2,22

18. példa

Nátrium-3-((J-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-l -((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-2-propanoát

Elemanalízis a C₂₆H₂₇ClNO₃S₂Na· 1,5H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 56,67 H5,49 N2,54 mért%: C 56,97 H 5,48 N2,55

27. példa

3-((]-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-etil-pmpánsav op: 124-126 C.

Elemanalízis a C₃₄H₃₆C1NO₃S képletű vegyületre. számított %: C71.Í2 H6,32 N 2,44 mért%: C 71,10 H 6,75 N 2,42

28. példa

3-((]-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metoxipropánsav

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 1,55 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,65-2,95 (3H. m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,35 (3H. d). 3,80-3,95 (1H, m), 4,20 (1H, t), 7,05-7,20 (3H, m), 7,35-7,70 (6H, m), 7,80-8,00 (5H, m), 8.30 (lH,d).

29. példa

Nátrium-3-(( J-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propií)-tio)2-(R)-etil-propanoát

Elemanalízis a C₃₄H₃₅ClNO₃SNa-2H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 64,60 H6,17 N2,2l mért%: C 64,78 H 6,01 N2.14

31. példa

Nátrium-3-((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2- (R)-metil-propanoát

Elemanalízis a C₃₃H₃₃ClNO₃SNa 2H₂O képletű vegyületre.

számított % : C 64,18 H 5,99 N 2,26 mért%: C 63,84 H 6,09 N2,31

32. példa

3- ((l-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-pmpil)-fenil)-propil)-tio)-2-(S)-etilpropánsav

1) lépés

Metil-2-(jód-metil)-benzoát A Tetrahedron 22, 2107 (1966) irodalmi helyen leírlak szerint ftalimidet 2-(bróm-metil)-benzoesavvá alakítunk HBr ecetsavas oldatának alkalmazásával. A metil-észtert oxalil-kloriddal metanolos közegben való kezeléssel nyerjük.

180 g Nal és 82,44 g (360 mmól) 2-(bróm-metil)benzoátot 500 ml acetonban szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd az acetont elpárologtatjuk, és a terméket EtOAc-ben oldjuk. Az oldatot 25%-os vizes NH₄OAc-vel, majd 10%-os vizes NAHCO₃-mal, nátrium-hidrogén-szulfittal és sóoldattal mossuk, majd szárazra pároljuk, amikor is 100 g (100%) cím szerinti jódot nyerünk.

Ή NMR (CDC1₃): δ 3,96 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,94 (1H, d).

2) lépés l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-etanon l-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil))-benzaldehidhez [4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 24. példa 1) lépés] THF-ben 0°-on MeMgBr-t adagolunk, a kapott etanolszármazékot a 15. példa 11) lépése szerint a cím szerinti vegyületté oxidáljuk.

Ή NMR (CD,COCD₃): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m), 7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m).

3) lépés

Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát

Kondenzorral ellátott 500 ml-es lombikban 230 ml THF-ben 57,05 g (185 mmól 2) lépés szerinti ketont és

13,7 ml (2,5 ekvivalens) dimetil-karbonátot szuszpendálunk, majd néhány perc leforgása alatt hozzáadagolunk 16,7 g (3 ekvivalens 80%-os) NaH-t és a reakciót 370 μΐ metanol adagolásával beindítjuk. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük, miközben a szilárd anyag fokozatosan feloldódik és amikor a hidrogéngáz fejlődés abbamarad, a keveréket 70’-on 1 órán át melegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 25%-os vizes NH₄OAc-be öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, levegőn szárítjuk, és 600 ml etanollal, amely még 50 ml EtOAc-t tartalmaz rázzuk 18 órán át. A cím szerinti vegyületet ezután elválasztjuk, halványbeige színű szilárd anyag formájában, mennyisége

60,3 g (89%).

*H NMR (CD₃COCD₃): δ 3,70 (s, 3H), 3,73 (kis csúcs

OCH₃ enol forma) 7,45-7,70 (m, 6HO), 7,80-8,10 (m, 3H), 8,36 (d, 2H).

4) lépés

Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát g (0,136 mól) 3) lépés szerinti β-ketoésztert és

41,5 g (1,1 ekvivalens) 1) lépés szerinti jodidot feloldunk DMF-ben 0°-on és hozzáadunk 4,51 g 1,1 ekvivalens 80%-os NaH-t. A jégfiirdőt eltávolítjuk és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra elteltével, ha már kiindulási anyag nincs jelen, a reakciókeveréket hideg, 25%-os NH₄OAc-be öntjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, 60 ml EtOH-ban 1 éjszakán át rázzuk, amikor is 60 g terméket nyerünk (97%).

A fenti anyagot 1,2 1 240 ml konc. sósavat tartalma25

HU 211 294 A9 zó ecetsavban szuszpendáljuk és 90°-on 4 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és hideg vizes NH₄C1 oldatba öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és levegőn szárítjuk.

A fenti keveréket, amely a cím szerinti észtert és a megfelelő savat tartalmazza, 500 ml acetonban szuszpendáljuk, amely még 4,25 ml Mel-t és 18 g porított K₂CO₃-mat is tartalmaz. A keveréket 50°-on 3 órán át melegítjük, amíg a metilezés befejeződik. A reakciókeveréket ezután EtOAc és H₂O között megosztjuk, a vizes fázist kétszer EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot EtOAc/hexán = 1/1 elegyből kikristályosítjuk, ily módon 37,7 g (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

5) lépés

4-(S)-(l -Metil-etil )-2-oxazolidinon

A cím szerinti vegyületet Evans, Mathre és Scott módszere szerint nyerjük (J. Org. Chem., 50, 1830 (1985)] (S)-(+)-2-amino-3-metil-l-butanolból és dietilkarbonátból kiindulva K₂CO₃ jelenlétében.

6) lépés

3-( 1 -Oxo-butil)-4-(S)-( 1 -metil-etil)-2-oxazolidinon

830 ml vízmentes THF-ben oldott 32.3 g 250 mmól

5) lépés szerinti oxazolidinont -78 C hőmérsékleten keverés közben 163 ml n-BuLi-vel (1,6 mól hexánban, 261 mmól) metálozunk és frissen desztillált 28,1 ml (271 mmól) butanoil-kloriddal kezeljük. A reakciókeveréket hagyjuk ezután 0”-ra felmelegedni és 0,5 órán át keverjük. A felesleges savkloridot 165 ml 1 mólos vizes K₂CO₃-mal elhidrolizáljuk, majd a kapott kétfázisú rendszert 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a terméket háromszor CH₂Cl₂-vel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSo₄-en szárítjuk és betöményítjük. ily módon 52.1 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában kvantitatív kitermeléssel. A kapott termék 1 részét flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/4), amikor színtelen folyadékot nyerünk.

Ή NMR (CDC1₃): δ 0,88 (3H, d), 0,92 (3H, d), 0,99 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (IH, m), 2,77-3,04 (2H, m), 4,18-4,31 (2H, m), 4,44 (IH, m).

7) lépés

3-( 1 -Oxo-2-( S)-(( (fenil-metil )-tio)-metil )-butil)-4(S)-( ]-metil-etil )-2-oxazolidinon

36.9 g (185 mmól) 6) lépés szerinti N-acilezett terméket feloldunk 70 ml vízmentes THF-ben és mágnesesen kevert -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz adagoljuk, amely a következőket tartalmazza: lítium-diizopropilamid (LDA), előállítva 28,6 ml (20,6 g, 204 mmól) diizopropil-aminból és 127,5 ml (1,6 mól) hexánban, (204 mmól n-butil-lítiumból) és 240 ml vízmentes THFből. Az oldatot 0,5 órán át -78°-on keverjük, majd a kapott lítium-enolátot 52,3 g (241 mmól) benzil-bróm-metil-szulfiddal kezeljük 2 órán át -20°-on. A reakciókeverékhez ezután 200 ml félig telített vizes NH₄C1 oldatot adagolunk, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket háromszor CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően kétszer 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfáttal, 1 mólos vizes KHCO₃-mal, majd sóoldattal mossuk, MgSO₄en szárítjuk és vákuumban betöményítjük, amikor is

76,5 g sárga színű folyadékot nyerünk. Ezt a nyers terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/99, 2/98, 5/95, 10/90 és 15/85), amikor is 48,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépéshez.

8) lépés

Benzil-2-(S)-(((fenil-metil)-tio)-metil)-butanoát 400 ml vízmentes THF-ben oldott lítium-benziloxidot (amelyet frissen desztillált benzil-alkoholból nyerünk, 28,7 ml, 30 g 277 mmól) elkeverünk 127,5 ml (1,6 mól) hexánban, (204 mmól) n-BuLi-vel és hozzáadunk 170 ml vízmentes THF-ben oldott 48,9 g (kb. 146 mmól) 7) lépés szerinti terméket 0,5 óra alatt. 15 perc eltelte után -10°-on, a reakciókeveréket 0°-ra melegítjük, majd 2 órán át keverjük és hozzáadunk 300 ml félig telített vizes NH₄C1 oldatot. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket háromszor CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymást követően háromszor H₂O-val, majd sóoldatlal mossuk, MgSO₄-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük, amikor 74 g halványsárga olajat nyerünk. Ezt a nyersterméket két részletben flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk toluollal, amikor is

32,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában, amely még kis mennyiségű butánsavbenzil-észtert és nem definiált szennyeződést tartalmaz. A terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésnél.

Ή NMR (CDCI,): δ 0,87 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,482,61 (2H. m), 2.64-2,76 (IH. m), 3,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,28 (5H, br s), 7,37 (5H, br s).

9) lépés

2-(S)-((( Fenil-metil )-tio)-metil)-butánsav

32,4 g (kb. 103 mmól) előző 8) lépés szerinti terméket 210 ml 30-32%-os vízmentes HBr-t tartalmazó jégecetben szuszpendálunk, majd hozzáadunk az oldódás érdekében 120 ml jégecetet még. A kapott oldatot ezután 70°-on 6 órán át, majd 50°-on 1 éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 750 ml H₂O-val hígítjuk és kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 500 ml toluollal felhígítjuk, vákuumban ötször betöményítjük az ecetsav eltávolítására. A visszamaradó anyagot 750 ml 1 mólos vizes KOH oldatban oldjuk, négyszer CFLCL-vel mossuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), majd hatszor CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, Na₂SO₄-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 17,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk halvány26

HU 211 294 A9 sárga folyadék formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.

Ή NMR (CDCI·,): δ 0,91 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,442,56 (2H, m), 2,65-2,75 (IH, m), 3,73 (2H, s), 7,31 (5H, br s).

10) lépés

2- ( S)-( Merkapto-metil)-butánsav ml vízmentes THF-ben feloldunk 17,4 g (77,6 mmól) 9) lépés szerinti karbonsavat, majd hozzáadagoljuk kb. 200 ml ammóniához (amelyet a lombikban a hengerről kondenzálunk) -78°-on. Az oldatot ezután -50’-ra melegítjük, majd 5,2 g (226 mmól) nátriumot adagolunk hozzá kis részletekben 0,5 óra alatt. Miután a reakciókeverék sötétkék színű marad 0,5 órán át, hozzáadagolunk 10 g NH₄Cl-t. Ezután az ammóniát nitrogénárammal elpárologtatjuk és a THF-et vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 400 ml 1 mólos vizes KOH oldatban oldjuk és háromszor EtiO-val mossuk. A vizes oldatot O’-ra lehűtjük, koncentrált sósavval pH = 1-ig savanyítjuk, a terméket négyszer Et₂O-val extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, Na₂SO₄-en szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 11 g nyersterméket nyerünk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk (rövid Vigreux oszlop), amikor is a cím szerinti terméket nyerjük színtelen olaj formájában, amely hűtésre megszilárdul, mennyisége 8,43 g (81%), fp. 102— 104 °C/kb. 2 Hgmm.

(a)_D = -20,3° (c 1,96, CHCl,)

Ή NMR (CDCI,): δ 0,98 (3H, t), 1,54 (IH, t), 1,641,82 (2H. m), 2,50-2,87 (3H, m).

11) lépés

A 16. példa 4-10) lépése szerint járunk el, de a

3-merkapto-2-(S)-metil-propánsavat 2-(S)-(merkaptometilj-butánsavval [10) lépés szerinti tiol] helyettesítjük. a cím szerinti vegyületet nyerjük, op. 115-117 C, amelyhez kiindulási anyagként a 4) lépés szerinti ketoésztert alkalmazzuk.

[a]_D a savra = -115° (c 2,00 CHCl,)

Elemanalízis a C₃₄H₃₆C1NO,S képletű vegyületre. számított %: C 71,12 H 6,32 N 2,44 mért %: C 70,69 H 6,58 N2,38

33. példa

3- ((I-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)-fenil )-propil )-tio)-2,2-dimetilpropánsav op:123-126’C

Elemanalízis a C₃₄H₃₆C1NO₃S képletű vegyületre. számított %: C71.Í2 H 6,32 N2,44 mért %: C 71,24 H 6,64 N 2,29

34. példa

Nárrium-3-(( l-fS-^-íZ-klór-Z-kinolinilpetenilt-feml )-3-( 3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil )-tio)-2etil-propanoát

Elemanalízis a C₃₄H₃₅ClNO₃SNa H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 66,49 H 6,07 N2,28 mért%: C 66,69 H 5,64 N 1,98

35. példa

Nátrium-3-((J-(3-(2-(7-Klór-2-kinoUnil)-etenil)-fenil)-3-(3-(2-(l,l, 1,3,3,3-hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2-etil-propanoát Elemanalízis a C₃₄H₂₉ClNO₃SF₆Na2H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 55,18 H4,49 N 1,89 F 15,40 mért%: C 55,07 H4,03 N 1,85 F 14,75

60. példa

Nátrium-3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil )-fenil )-3-(2-( 2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)tio)-2-(S)-etil-propanoát (a)_D (szabad sav) = +85,6’ (c 1,64, CHC1₃) Elemanalízis a C₃₄H₃₅ClNO₃SNa l,8H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 64,97 H6,19 N 2,23 mért%: C 64,97 H 5,84 N 2,24

61. példa

Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil)-pmpil)tio)-propanoát

Elemanalízis a C₃₃H₃₃ClNO₃SNa-2H₂O képletű vegyületre.

számított % : C 64,12 H 6,03 N 2,27 mért%: C 64,38 H6,14 N2.12

63. példa

3-((( 1 -(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2hidmxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-pentánsav op:127-130’C.

73. példa

Nátrium-2-(S)-( ((l-(S)-( 3-(2-(7-klór-2-kinolinil)etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-metil-pmpil)-fenil)propil)-tio)-metil)-butanoát

1) lépés l-(2-jód-fenil)-2-metil-2-propanol

Egy 100 ml-es gömblombikba bemérünk 2,6 g (9,4 mmól) metil-1-jód-fenil-acetátot, 10 ml THF-et és 30 ml toluolt, és argonatmoszféra alá helyezzük. Az oldatot ezután -ΙΟ’-ra lehűtjük és hozzáadunk cseppenként 15 perc leforgása alatt 14,4 ml mennyiségű metil-magnézium-bromidot, amely 1,5 mólt tartalmaz THF/toluol = 1/3 elegyben. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át tartjuk, majd a reakciót 100 ml 25%os vizes NH₄OAc adagolásával megállítjuk és a terméket kétszer 100 ml EtOAc-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, MgSO₄-en szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán= 15 tf%), amikor is 1,38 g (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 1,20 (6H, s), 2,95 (2H, s),

3,40 (IH, s, OH), 6,90 (IH, dt), 7,30 (IH, dt), 7,50 (IH, dd), 7,80 ppm (IH, dd).

HU 211 294 A9

2) lépés ]-(2-(3-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3<oxo-propil)-fenil)-2-metil-2-propanol

A 80. példa 2) lépése szerint járunk el, de a 2-(2jód-fenil)-propanoátot az előző 1) lépés szerinti l-(2jód-fenil)-2-metil-2-propanollal helyettesítjük.

Ή NMR (CDClj): δ 1,30 (6H, s), 2,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 3,35 (2H, t), 7,17-7,30 (4H, m), 7,38-7,55 (3H, m), 7,65 (IH, d), 7,70-7,85 (3H, m), 7,93 (IH, d), 8,08-8,18 (2H, m), 8,25 (IH, s).

3) lépés

-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(212-tetrahidropiranil-oxi )-2-metil-propil)-fenil )-l propánon

390 g (8,29 mmól) előző 2) lépés szerinti alkoholt,

7,4 ml (81 mmól) 3,4-dihidro-2H-piránt és 6,84 mg (2,7 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot feloldunk 40 ml CH₂CI₂-ben és visszafolyatás közben 23 órán át melegítjük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 10%-os vizes NaHCO₃ oldatot, a cím szerinti terméket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol = 5/95), kihozatal 4,22 g, 92%.

4) lépés

A 16. példa 4) lépése szerint az előző 3) lépés szerinti ketont a megfelelő N-alkohollá redukáljuk. A mezilátot ezután a 15. példa 7) lépése szerint nyerjük és a 32. példa 10) lépése szerinti tiollal a 12. példa 5) lépés szerinti módon szubsztituáljuk. A tetrahidropiranil-étert a 15. példa 10) lépése szerint hidrolizáljuk és a nátriumsót a 4. példa 8) lépés szerint nyerjük.

Elemanalízis a C₃₅H₃₇ClNO₃SNa 4H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 61.62 H 6.65 N 2,05 mért %: C 61.46 H 6,60 N 2,09

78. példa

243-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-eteiul)-fenil)-3-((3hidroxi-3->netil)-butil)-tio)-propil)-benzoesav Elemanalízis a C₃₇H₃₂C1NO₃ képletű vegyületre.

számított %: C 70,38 H5.91 N 2,56 mért%: C 70,17 H 5,96 N 2,38

80. példa

2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- ((3-hidroxi-3-metil)-butil)-tio)-propil)-fenil-propánsav

J) lépés ]-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-2-propénl-ol

700 ml toluolban 100 g (0,34 mmól) 3-(2-(7-Klór2-kinolinil)-etinil)-benzaldehidet [4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 24. példa 1) lépés] szuszpendálunk, a szuszpenziót gáztalanítjuk és O'-on hozzáadagolunk lassan 370 mmól (0,37 mól) 1 mólos vinil-magnézium-bromidot toluol/THF elegyben. A kapott keveréket 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk lassan 150 ml telített NH₄C1 oldatot, majd 500 ml vizet és 50 ml ecetsavat. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, a kétfázisú rendszert celliten szűrjük az oldhatatlan csapadék eltávolítására, a vizes fázist ezután ismételten EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot MgSO₄-en szárítjuk, betöményitjük, amikor is sötétsárga színű anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk (EtOAc/hexán = 1/5, majd 1/3). A terméket az oszlopról lejövő frakciókról szűréssel elválasztjuk, amikor is

67,6 g beige színű anyagot nyerünk, op. 110-112°. A szürletet betöményitjük és a visszamaradó anyagot EtOAc/hexán = 1/4 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 15,1 g további adagot nyerünk.

2) lépés

Metil-2-(2-(3-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-oxo-propil))-fenil-propanoát ml DMF-ben 15 g (46,6 mmól) előző 1) lépés szerinti terméket 25,9 g (93 mmól) n-Bu₄NCl-t, 7,7 g 115 mmól LiOAc.H₂O-t, 1,98 g (93 mmól) LiCl-t, 0,135 g (1,4 mmól) Pd)OAc)₂-t és metil-2-(2-jód-fenilj-propanoátot elkeverünk és a szuszpenzió gáztalanítása után 2 órán át 100°-on keverjük. A kapott sötétvörös színű oldatot ezután lehűtjük O'-ra és 500 ml telített NaHCOj oldatba öntjük. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/10, 1/5 és 3/10), amikor is

18.9 g halványsárga színű anyagot nyerünk.

Ή NMR (CD,C0CD₃): δ 1,46 (3H, d, J = 7,0Hz),

3,10-3,20 (2H, m), 3,43-3.53 (2H, m), 3,62 (3H. s), 4,17 (IH, q, J = 7,0 Hz), 7,17-7,38 (4H, m), 7,517.64 (3H. m). 7.85 (IH. d, J = 8,6 Hz), 7,92-8.08 (5H, m), 8.31-8.40 (2H, m).

3) lépés

Metil-2-(2-(3-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxi-propil))-fenil-pmpanoát

A 16. példa 4) lépése szerint eljárva az előző 2) lépés szerinti ketont a cím szerinti vegyületté redukáljuk.

4) lépés

Merkapto-2-metil-2-butanol

100 ml vízmentes toluolban feloldunk 20 g (166 mmól) metil-3-merkapto-propanoátot és 0°-on hozzáadunk lassan 388 ml (583 mmól) 1,5 mólos MeMgBr toluol/THF oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0°-ra lehűtjük, óvatosan hozzáadunk 100 ml telített NH₄C1 oldatot, majd 100 ml vizet. A kapott sót 2 mólos sósav óvatos adagolásával feloldjuk, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot ledesztilláljuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti terméket színtelen olaj formájában, mennyisége 10,1 g, fp = 85-93 °C, kb. 0,2 Hgmm-en.

HU 211 294 A9

5) lépés

Metil-2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)fenil )-3-(( 3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-propil))-fenil-propanoát

A 15. példa 7) lépése szerint 0,65 g (1,3 mmól) előző 3) lépés szerinti alkoholból mezilátot nyerünk, ezt 7 ml vízmentes CH₃CN-ben szuszpendáljuk és hozzáadunk 1,3 g (4 mmól) Cs₂CO₃-mat. A kapott szuszpenziót Ό-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,32 g (2,7 mmól) 4) lépés szerinti terméket és a keveréket 2 órán át 0-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, a szűrletet ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOAc-ben oldjuk, a szerves fázist 1 mólos NaÓH-val, majd vízzel, majd sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/10 és 1/5), amikor is a cím szerinti vegyületet nyeljük halványsárga szirup formájában, mennyisége kb. 0,7 g.

6) lépés

0,7 g kb. 1.3 mmól előző 5) lépés szerinti észtert a 4. példa 8) lépése szerint hidrolizálunk, ily módon 0.32 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.

Elemanalízis a C₃₄H₃₆O₃SNC1 képletű vegyületre. számított %: C71.Í2 ' H 6,32 N 2,44 mért%: C 71.41 H 6,47 N 2,25

86. példa

4-((]-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-Gutánsav

A cím szerinti vegyületet a 87. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a 2-metil-4-merkaptobutanoát helyett etil-4-merkaptobutanoátot (Chem. Abstr. 58 Pl 1490c) alkalmazunk.

87. példa

4-((]-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)2-metilbutánsav

A cím szerinti vegyületet a 131. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy az ott alkalmazott tiol helyett metil-2-metil-4-merkaptobutanoátot (Helv. Chim. Acte 1980, 63, 2508) alkalmazunk.

89. példa

3-((1-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-( metoxi-metil )-propánsav

A cím szerinti vegyületet a 146. példa 7) lépése szerinli mezilátból és metil-3-merkapto-2-(metoxi-metil)-propanoátból állítjuk elő a K eljárás szerint. A tiolt 2-(bróm-metil)-propénsavból nyerjük Fisher-féle észterezéssel metanollal, majd trifenil-metil-merkaptán addícióval. A második Michael-addíciós termékhez nátrium-metoxidot alkalmaztunk metanol/THF oldatban 10 napon át. A tiolt I₂-vel metanol/éter elegyben kezelve nyerjük a diszulfidot, amelyet Ph₃P-vel redukálva kapjuk a szabad tiolt.

90. példa

2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((3-hidmxi-3-metil-butil)-tio)-pmpil)-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 16. példa 4. lépése szerinti alkoholból és a 80. példa 4) lépése szerinti tiolból nyerjük a K eljárás szerint.

91. példa

2- (3-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-pmpil)-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 90. példában leírtak szerint nyerjük, de a 16. példa 4) lépése szerinti enantiomer katalizátort alkalmazzuk.

92. példa

3- ((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(3-(2-hidroxi-2-pmpil)-fenil)-propil)-tio)-2-(S)-etilpropánsav

Metil-3-jód-benzoátból a 80. példa 1) lépése szerinti alkoholból és a 32. példa 10) lépése szerinti tiolból nyerjük a cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint, a G eljárás szerinti szililezés-THP-deszililezési műveletsort alkalmazva.

94. példa

2-(4-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-4((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-butil)-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 12. példa 1) lépése szerinti alkoholból és a 80. példa 4) lépése szerinti tiolból nyerjük a K eljárás szerint.

97. példa

2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-propil)-5-klór-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 32. példa 3) lépése szerinti ketoészterből és metil-5-klór-2-(jód-metil)benzoátból nyerjük az F eljárás szerint. A jodidvegyületet a 32. példa 1) lépése szerint állítjuk elő, de kiindulási anyagként a ftalid helyett 6-klór-ftalidot (399818 európai szabadalmi leírás) alkalmazunk.

102. példa

2- (3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((4-hidroxi-4-metil-pentil)-tio)-propil)-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint nyerjük a 138. példa 7) lépése szerinti tiolból kiindulva.

103. példa

3- ((l-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((4-2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-( S)-etilpropánsav

A cím szerinti vegyületet metil-4-bróm-benzoátból kiindulva nyerjük, először ezt a vegyületet metil-magnézium-bromiddal kezeljük, majd a kapott tercier alkoholt tetrahidropiranil-éter formájában védjük, ezt a vegyületet metálozzuk, majd jódozzuk, a kapott jodidot a K eljárás szerint alakítjuk a cím szerinti vegyületté a

32. példa 10) lépése szerint.

HU 211 294 A9

105. példa

2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- ((4-hidroxi-4-metil-pentil)-tio)-propil)-fenil)-propánsav

2-(2-Jód-fenil)-propánsavat állítunk elő a 138. példa 1) lépése szerint, de a jód-etánt jód-metánnal helyettesítjük. Ezt a vegyületet ezután a K eljárás szerint a 80. példa

1) lépése szerinti alkohollal, majd a kapott vegyületet a

138. példa 1) lépése szerinti vegyülettel reagáltatjuk.

106. példa

N-Metánszulfonil-2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-((4-hidroxi-4-metil-pentil)tio )-propil)-fenil jpropanoát

A cím szerinti vegyületet a 105. példa szerinti vegyületből kiindulva nyerjük, amelyet metánszulfonilamiddal és l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridd_a; reagáltatunk.

112. példa

2-( 3-(S )-(3-( 2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3((4-hidroxi-4-metil-pentil)-tio)-propil)-5-klór-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 97. példa szerint állítjuk elő, de a 138. példa 7) lépése szerinti tiol alkalmazásával.

114. példa

2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3l(4-hidroxi-4-metil-peiitil)-tio)-piOpil)-feHÍl)-2-metil-propánsav

2- (2-Jód-fenil)-ecetsavat először 2-ítrimetil-szilil)etanollal észterezünk, majd kettős alkilezést végzünk (LDA/Mel). amikor is 2-(trimetil-szilil)-etil-2-(2-jódfenil)-2-metil-propanoátot nyerünk, majd ezt a vegyületet a 80. példa 1. lépése szerinti alkohollal reagáltatjuk a K eljárás szerint. Tiolként a 138. példa 7) lépése szerinti vegyületet alkalmazzuk.

118. példa

3- (( 1-lR)-< 3-(2-( 7-Klór-2-kiitoliníl)-etenil )-fenil)-3(2-(2-hidroxi-propil)-fenil)-pmpil)-tio)-butánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint nyerjük a 146. példa 7) lépése szerinti mezilát alkalmazásával. A tiolt tiolecetsav és metil-protonát addíciójával, majd KiCO₃/MeOH hidrolízissel nyerjük.

122. példa

3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-eteml)-fenil)-3(2-(2-hidmxi-propil)-feml)-pmpil)-tio)-2-metil-butánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint állítjuk elő a 146. példa 7) lépése szerinti mezilát alkalmazásával. A tiolt tiglinsav és benzil-merkaptán és piperidin reakciójával, majd Na/NH₃ keverékkel végzett debenzilezéssel nyerjük.

126. példa

2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinoIinilí-ete>iil)-fenil)3- ((4-bidroxi-pentil)-tio)-propil)-feiül)-propánsa\'

A cím szerinti vegyületei a 105. példa szerint állítjuk elő a mezilezési lépésig, majd ezt a vegyületet 5-merkapto-2-pentanonnal kapcsoljuk, a ketont NaBH₄ alkalmazásával redukáljuk, és a metil-észtert hidrolizáljuk.

127. példa

3-(S)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-butánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint nyerjük a 146. példa 7) lépése szerinti mezilátból és metil-3(S)-merkapto-butanoátból nyerjük. Ezt a tiolt az alábbiakban leírt módon előállított tiol-észter hidrazinnal való reagáltatásával nyerjük.

Metil-3-(S)-(acetil-tio)-butanoát

100 ml THF-ben feloldunk 10,48 g 40 mmól PPh₃mat és az oldathoz -23’-on 6,28 ml 40 mmól dietil-azodikarboxilátot adunk cseppenként és a keveréket ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, miközben fehér csapadékká válik ki. A keverékhez ezután 30 ml THF-ben oldott 2,36 g (20 mmól) metil-3-(S)-hidroxi-butanoátot és 2,85 ml 20 mmól tiol-ecetsavat adagolunk lassan és a keveréket hagyjuk lassan 25°-ra melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a THF túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 10 ml EtOAc-t és 100 ml hexánt adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk.

[ot]g = -21‘ (c = 3,CHC1₄)

Ή NMR (acélon d₆): δ 1,30 (3H. d), 2,25 (3H, s),

2,45-2,80 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3,75-3,95 (IH, m).

128. példa

3-(R)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-(2-(2-hidmxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-butánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerinti a 146. példa 7) lépése szerinti mezilátból és metil-3-(R)-merkapto-butanoátból nyerjük. Ezt a tiolt az alábbiakban előállított tiol-észter hidrazinnal végzett kezelésével nyerjük.

Metil-3-(R)-aceiil-tio-butanoát

A cím szerinti vegyületet metil-3-(S)-hidroxi-butirátból nyerjük az előzőekben a 127. példa szerinti (S)izomer előállításánál leírtak szerint.

[a]g = +20,7’ (c = 3, CHC1₃)

729. példa

3-(S)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil )-3-(2-( 2-hidroxi-2-propil)-fenil )-propil)-tio)-2(S)-metil-butánsav

A 127. példa szerint járunk el, de a metil-3-(R)-hidroxi-butaniátot először metil-jodiddal alkilezzük Keck és mtársai módszere szerint (J. Org. Chem. 1985, 4317), amikor metil-3-(R)-hidroxi-2-(S)-metil-butaniátot nyerünk. amelyet ezután a 127. példa szerint tiollá alakítunk. Ή NMR (aceton d₆): δ 1,10 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,50 (s, 6H), 2.15-2,30 (m, 2H). 2,43 (kvintett, IH).

2,75-2,90 (m, 2H), 3,15 (m, IH), 4,13 (t, IH).

7.05-7,28 (m. 3H), 7,35-7,65 (m, 6H), 7,80-8,05 (m,5H), 8.35 (d, IH).

HU 211 294 A9

130. példa

3-(R)-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-pmpil)-tio)-2(R)-metil-butánsav

A cím szerinti vegyületet 129. példában leírtak szerint nyerjük metil-3-(S)-hidroxi-2-(S)-metil-butanoát alkalmazásával.

131. példa

3-(( 1 -(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidrOxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-pentánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint állítjuk elő a 146. példa 7) lépése szerinti mezilátből. A tiolt 2-penténsav és benzil-merkaptánnal majd piperidinnel való kezelésével nyerjük, majd az így kapott vegyületet Na-mal ammónia jelenlétében debenzilezzük.

134. példa

3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3-metilbutánsav

1) lépés

3-BenziI-tio-3-metil-butánsav g (70 mmól) 3,3-dimetil-akrilsavat és 8,9 ml

7.5 mmól benzil-merkaptánt feloldunk 70 ml piperidinben, a kapott oldatot 2 napon át visszafolyatás közben melegítjük, majd a piperidint elpárologtatjuk és a terméket EtOAc és vizes 1 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és MgSO₄-en szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a terméket golyóshűtő segítségével nagy vákuumban (1 Hgmm) ledesztilláljuk, ily módon 15,5 g (99%) terméket nyerünk.

Ή NMR (CDCl,): δ 1.50 (6H, s), 2,67 (2H. s), 3,82 (2H, s),7,30(5H, m).

2) lépés

3-Merkapto-3-metil-butdnsav

Kb. 300 ml ammóniát kondenzálunk egy háromlyukú lombikban -70 °C hőmérsékleten, majd kis darabokban bemérünk 8,3 g fém nátriumot (0,35 mól) és erőteljesen keverjük. Ezután 50 ml THF-ben oldott

15.5 g (69 mmól) előző 1) lépés szerinti 3-benzil-tio-3metil-butánsavat csepegtetünk hozzá -78°-on, majd a kapott sötétkék oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután szilárd NH₄Cl-t és annak vizes oldatát adagolunk addig, amíg a kék szín eltűnik. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük, az NH₃-mat nitrogénárammal eltávolítjuk, a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyítjuk, EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és MgSO₄-en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat közvetlenül, tisztítás nélkül alkalmazzuk a továbbiakban.

Ή NMR (CDCl,): δ 1,50 (6H, s), 2,38 (IH, s), és 2,72 (2H, s).

3) lépés

3-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3-metilbutánsav

560 mg (4,1 mmól) előző 2) lépés szerinti tiolt feloldunk 5 ml DMSO-ban, argongázzal átöblítjük 10 percig, majd 5°-ra lehűtjük és hozzáadagolunk kis részletekben 280 mg 11 mmól olajmentes NaH-t. A kapott szuszpenziót 10 percen át keverjük, majd 1,7 g (2,7 mmól) 146. példa 5) lépés szerinti mezilátot adagolunk hozzá 5 ml DMSO/THF = 1/2 elegyben. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes, jeges NH₄Cl-lel egyesítjük, kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (toluol/EtOAc = 5/1 elegyben 2% ecetsav), ily módon 1,1 g 60% cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,32 és 1,38 (6H, két s), 1,47 (6H, br s), 1,70 (6H, m) 2,15 (2H, m), 2,50 (2H, AB rendszer), 2,68, 2,93, 3,10 és 3,40 (2H, négy dt), 3,33 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,08 (IH, br t), 4,33 (IH, m), 7,08-7,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (IH, m), és 8,10 (2H, m).

4) lépés

1,1 g (1,64 mmól) előző 3) lépés szerinti tetrahidropiranil-étert feloldunk 8 ml MeOH-ba és hozzáadunk 85 mg 0,3 mmól, piridinium-p-toluolszulfonátot, majd az oldatot szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, vizet adunk hozzá és a vizes réteget kétszer EtOAc+2% HOAc eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (toluol/EtOAc = 7/1+2% HOAc), amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,32 és 1,42 (6H, két s), 1,58 (6H, két s), 2,17 (2H, m), 2,52 (2H, AB rendszer), 2,80 (IH, dt), 3,18 (IH, dt), 4,08 (IH, t), 4,50 (IH, m),

7,05-7,52 (9H, m), 7,60 (4H, m), 8,10 (2H, m).

135. példa

4-((l-(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)3-metilbutánsav

A cím szerinti vegyületet a K eljárás szerint nyerjük a 146. példa 7) lépése szerinti mezilátből. A tiolt etil-3merkapto-2-metil-propanoátból nyerjük úgy, hogy először a tiolt benzilcsoporttal védjük, majd az észtert THF/H₂O közegben LiOH-val eltávolítjuk, majd a terméket oxalil-kloriddal, majd diazometánnal reagáltatjuk, a kapott diazo ketont metanolos közegben ezüst-benzoát jelenlétében átrendezzük. Az ezt követő elszappanosítással és Na/HN₃ debenzilezéssel nyerjük a tiolt.

138. példa

2-(R)-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-«4-hidroxi-4-metil-fenil)-tio)-propil)-fenilfbutánsav

1) lépés

2-(2-jód-fenil)-butánsav

5,6 ml (40 mmól) diizopropil-amint feloldunk 60 ml vízmentes THF-ben, -ΙΟ’-on hozzáadunk

1,6 mmól (25 ml, 40 mmól) BuLi-t, majd 30 perc eltel31

HU 211 294 A9 tével 20 ml THF-ben oldott 5,24 g 20 mmól 2-jód-fenil-ecetsavat. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd

1,6 ml (117 mmól) jód-etánt adagolunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át tartjuk, majd 0,5 mólos NH₄OAc oldatot és 10 ml 6 mólos sósavat adagolunk hozzá és a terméket EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist MgSO₄-en szárítjuk, betöményítjük, az olajos maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 15/85+5% AcOH), amikor is 4,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

2) lépés

2-(Trimetil-szilil)-etil-2-(2-(jód-fenil))-butanoát

103 g (0.356 mól) előző 1) lépés szerinti savat, 58 ml 0,717 mól piridint és 61,2 ml (0,427 mól) 2-(trimetil-szilil)-etanolt feloldunk 270 ml CH₃CN-ben és hozzáadunk 100 ml CH₃CN-ben oldott 73,4 g (0,356 mól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 11 ml DMF oldat formájában 5 mólos oxálsavat adagolunk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet EtOAc-vel hígítjuk, vízzel mossuk és MgSO₄-en szárítjuk. A nyers terméket ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor is 109 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában (fp. 120-140 “C/0,4 Hgmm).

3) lépés

2-{Trimetil-szilil)-etil-2-( 2-(3-( 3-(2-(7-klór-2-kinotinil)-etenil)-fenil)-3-oxo-propil)-fenil)-butanoát 3,26 g (77 mmól) LiCl-t. 42.7 g (154 mmól) nBu₄NCl-t, 0,52 g (2,3 mmól) Pd(OAc)₂-t és 24,7 g (77 mmól) 80. példa 1) lépés szerinti alil-alkoholt nitrogénatmoszférában elkeverünk és hozzáadunk 150 ml DMF-ben oldott 30 g (77 mmól) 2) lépés szerinti ariljodidot nitrogénatmoszférában. A kapott szuszpenziót nitrogénnel átöblítjük, majd 100 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott sötétvörös színű oldatot ezután 300 g jég és 300 ml telített NaHCO₃ keverékébe öntjük, a vörös színű szirupot EtOAc-vel extraháljuk, majd celliten szűrjük, a szerves fázist vízzel, majd telített NaCl oldattal átmossuk, MgSO₄-en szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/20, majd 1/10), amikor is 37,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában, op. 109-111°.

4) lépés

2-(Trimetil-szilil)-etil-2-(2-(3-(R)-(3-(2-(7-klór-2kinolinil)-etenil)-fenil)-3-hidroxi-pmpil /-fenil )-butanoár g (68,5 mmól) előző 3) lépés szerinti ketont a 16. példa 4) lépése vagy a 146. példa 2) lépése szerinti királis redukciónak vetjük alá (+)-B-klór-diizospinokamfel-borán alkalmazásával, amikor is a cím szerinti alkoholt nyerjük halványsárga hab formájában (35,5 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ-0,04 (9H, s), 0,80-094 (5H,

m), 1,54-1,70 (IH, m), 1,93-2,24 (3H, m),

1,683.02 (2H, m), 3,68-3,77 (IH, m), 3,98^,20 (2H, m), 4,52 (IH, d, J = 4,5 Hz), 4,80-4,90 (IH,

m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,39-7,65 (5H, m), 7,778,03 (5H, m), 8,32 (IH, d, J = 9,7 Hz).

5) lépés

2-(Trimetil-szilil)-etil-2-(R) és 2-(S)-(2-(3-(R)-(3(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-hidroxi-propil)-fenil)-butanoát

A 4) lépés szerinti diasztereomer keveréket HPLCvel 50x30 mm-es μ Porasil oszlopon választjuk el, eluens: 1/50 = 2-propanol/hexán, áramlási sebesség 100 ml/perc, UV detektálás λ = 280 nm, R_f érték 30 és 47 perc.

1. izomer (2-(S)-) [a]_D = +78 °C (c = 1, aceton)

2. izomer (2-(S)-) [a]_D = -24,5 °C (c = 1,7 aceton)

6) lépés

2-(Trimetil-szilil)-etil-2-(R)-(2-(3-(R)-(3-(2-(7-klór2-kinolinil /-eteml/-fenil )-3-(metánszulfonpirlooxi)-propil)-fenil)-butanoát

Az 5. lépés szerinti második izomert (4 g, 6,8 mmól) feloldunk 40 ml CH₂Cl₂-ben -10°-on, hozzáadunk 2,9 ml (20,5 mmól) trietil-amint, majd 1,06 ml (13,6 mmól) metánszulfonil-kloridot. A keveréket 1 órán át -10°-on tartjuk, majd 10 ml telített NaHCO, oldatot adunk hozzá és a kétfázisú keveréket erőteljesen 15 percig keverjük. A terméket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, és a szerves fázist H₂O-val mossuk. A kapott oldatot NgSO₄-en szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 4,4 g halványsárga hab formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépéshez.

7) lépés

4-Hidroxi-4-metil-1 -pentán-tiol

457 ml (1,37 mól) 3 mólos metil-magnézium-bromidot 800 ml vízmentes Et₃O-ben erőteljesen keverünk és lassan hozzáadunk 500 ml Et₂O-ban oldott 70 g (0,685 mól) δ-tio-butirolaktont. A belső hőmérséklet értékét 30”-on tartjuk, és a szuszpenziót 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°-ra lehűtjük és 1 1 NH₄C1 oldattal elkeverjük. A terméket EtÓAc-val extraháljuk, a szerves réteget MgSO₄-en szárítjuk és betöményítjük, majd a kapott olajat ledesztilláljuk (76 C/3 Hgmm), amikor is 58,9 g nyersterméket kapunk. Ebből 30 grammot flash-kromatográfiával tisztítunk (EtOAc/hexán = 3/7). Ily módon 29,5 g cím szerinti tiolt nyerünk színtelen olaj formájában.

Ή NMR (CDCl,): δ 1,24 (6H, s), 1,39 (IH, t, J =

7,7 Hz), 1,52-1,63 (IH, m), 1,63-1,78 (2H, m),

2,52-2,62 (2H, m).

8) lépés

2-(Trimetil-szilil)-etil-2-(R)-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-((4-hidroxi-4-metil-fenil)-tio)-propil)-fenil)-butanoát

4,4 g (66 mmól) 6) lépés szerinti mezilátot és 4,3 g (132 mmól) Cs₂CO₃-mat 44 ml CH₃CN-ben szuszpen32

HU 211 294 A9 dálunk és nitrogéngázzal átöblítjük. A kapott szuszpenziót O’-ra lehűtjük és hozzáadunk 1,8 ml 132 mmól

4-hidroxi-4-metil-l-pentán-tiolt. A reakciókeveréket 30 percen át 0°-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és a terméket EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített NaCl oldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol = 1/10 és 1/20), ily módon 4,25 g cím szerinti terméket nyerünk szürkésfehér hab formájában.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ -00,3 (9H, s), 0,68-0,77 (3H, m), 0,92-0,99 (2H, m), 1,12 (6H, s), 1,35-1,70 (6H, m), 1,85-2,07 (IH, m), 2,07-2,26 (IH, m), 2,26-2,48 (2H, m), 2,56-2,70 (IH, m), 2,70-2,85 (IH, m), 3,523,61 (IH, m), 4,00-4,28 (3H, m), 7,12-7,33 (4H, m), 7.43-7,57 (4H, m), 7,62-7,69 (IH, m), 7,83-8,04 (5H. m), 8,34 (1H, d, J = 9,7 Hz).

9) lépés

4,25 g (60 mmól) 8) lépés szerinti észtert szobahőmérsékleten feloldunk 43 ml THF-ben és hozzáadunk 18 ml (180 mmól) 1 mólos n-Bu₄NF oldatot, majd a keveréket 50°-on 1 órán át keverjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó barna színű anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol = 1/10+1% HOAc, majd EtOAc/toluol = 1/5+1% HOAc), ily módon 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.

Elemanalízis a C₃₆H₄₀ClNO₃S képletű vegyületre. számított %: C 71,80 H 6,69 N 2,33 mért%: C 72,11 H 6,79 N 2,03 [a]_D ⁼ -126° (c = 1,47, aceton)

139. példa

2-( S)-( 2-(3-( S)-(3-( 2-(7-klór-2-kinolÍnil)-etenil [fenil )-3-((4-hidmxi-4-nietii-fenil)-tio [propil [fenil)butánsav

A 138. példa 6-9) lépése szerint a 138. példa 5) lépése szerinti első izomert a cím szerinti vegyületté alakítjuk.

MS, m/e (relatív intenzitás) 602 (M+l, 86), 468 (62). 292 (100), 229 (45), 196 (54).

140. példa

2- (2-(3-( S[( 3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil[

3- ((4-hidroxi-4-metil-fenil)-tio[propií)-5-klór-fenil [butánsav

A cím szerinti vegyületet a 138. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a palládiummal katalizált kapcsolási reakciónál metil-2-(2-bróm-5-klór-fenil)-butanoátot alkalmazunk. Ezt a bromidot a 138. példa 1) lépésében leírtak szerint állítjuk elő metil-2bróm-5-klór-fenil-acetátot alkalmazva a 2-jód-fenilecetsav helyett és 1 ekvivalens bázist alkalmazunk.

146. példa

Nátrium-4-(( l-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil )-3-( 2-( 2-hidroxi-2-propil [fenil [propil)tio)-3,3-dimetil-butanoát

1) lépés

Metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3-oxo-propil)-benzoát

50,3 g (156 mmól) 80. példa 1) lépése szerinti l-(3(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-2-propén-l-ol-t, 41,2 g (404 mmól) LiOAc/2H₂O-t 6,84 g (161 mmól) LiXl-t, I g (4,45 mmól) Pd(OAc)₂-t és 33,5 g (156 mmól) metil-2-bróm-benzoátot 300 ml DMF-ben szuszpendálunk, gáztalanítjuk és 95 C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,8 1 vizet, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot toluolban oldjuk, szilikagélen toluollal átszűrjük, majd 1,2 1 EtOAc/hexán = 1/1 elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 65,57 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Az anyalúg 400 ml EtOAc/hexán = 1/3 elegyből való további átkristályosításával további 8,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (összkitermelés 86%).

’H NMR adatok azonosak a 32. példa 4) lépése szerinti vegyület adataival.

2) lépés

Metil-2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-hidroxi-propil)-benzoát

72,2 g (0,225 mól) (-)-B-klór-diizopino-kamfeilboránt feloldunk 300 ml THF-ben, lehűtjük -25°-ra és cseppenként hozzáadunk 350 ml THF-ben oldott

68,5 g (0,15 mól) 1) lépés szerinti ketont. A kapott vöröses narancs színű oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk vízzel, majd EtOAc-vel. A szilárd anyagot 2,5 1 CH₂C1₂ és 6%-os vizes dietanol-amin oldat (1,2 1) között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, és Na₂SO₄-en szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd 700 ml MeOHban a maradékot oldjuk, a terméket 70 ml víz adagolásával lassan, erőteljes keverés közben kikristályosítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk és MeOH/H₂O= 10/1 eleggyel mossuk. Ily módon 44,7 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDC1₃): δ 2,10 (2H, m), 3,12 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,75 (IH, t), 7,22-7,55 (8H, m), 7,67 (4H, m),7,92(lH, d), 8,10 (2H, m).

3) lépés

2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- hidroxi-propil)-fenil)-2-propanol

38,68 g 2) lépés szerinti hidroxiésztert feloldunk 600 ml toluolban 0°-on és lassan hozzáadagolunk toluol/THF = 3/1 elegyben oldott 1,5 mól MeMgBr-t és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután 2 1 hideg, 12%-os NH₄0Ac oldatba öntjük és hozzáadunk 25 ml ecetsavat. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol = 15/85 és 25/75), amikor is először nyerjük a cím szerinti metil-ketonszármazékot, mennyisége 24,06 g (62%).

‘H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s),

HU 211 294 A9

2,11 (2H, m), 3,16 (2H, td), 4,15 (IH, s, OH), 4,52 (IH, d, OH), 4,81 (IH, m), 7,04-7,28 (3H, m),

7,37-7,57 (5H, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, s),

7,83-8,02 (4H, m), 8,32 (IH, d).

4) lépés

2- (2-(3(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- (diinetil-(2-metil-2-propil)-szilil-oxi)-propil)-fenil)-2-propanol

36,56 g (79,8 mmól) 3) lépés szerinti dióit feloldunk 400 ml CH₂Cl₂-ben, hozzáadunk 18,21 g (121 mmól) terc-butil-klór-dimetil-szilánt, 10,97 g (161 mmól) imidazolt és 0,988 g (8,1 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 400 ml toluolt adunk a termékhez, szilikagélen EtOAc/toluol = 0:100 -> 5/95 elegyekkel átszűrjük. A cím szerinti vegyületet betöményítjük, toluollal átdesztilláljuk a visszamaradó szilil-klorid eltávolítására.

5) lépés

2-( 2-( 2-(3( S)-( 3-(2-(7-klór-2-kinolinil )-etenil)-fenil)-3-(diinetil-(2-nietil-2-propil)-szilil-oxi)-propil)fenil)-2-propoxi)-tetrahidropirán

Az előző 4) lépés szerinti tercier alkoholból metilén-kloriddal 0.2 mólos oldatot készítünk, ehhez hozzáadunk 5 ekvivalens dihidropiránt és 0,5 ekvivalens trifenil-foszfónium-bromidot és a keveréket visszafolyatás közben 1 napon át melegítjük. Ezután azonos mennyiségű dihidropiránt és trifenil-foszfónium-bromidot adagolunk még és a keverést visszafolyatás közben további 1 napon át folytatjuk. Ezután toluolt adagolunk hozzá, a kapott oldatot szilikagélen szűrjük (EtOAc/toluol = 0:100 -> 2:98).

6) lépés (S)-( 3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-eteml)-fenil)-3-(2(2-((ietrahidropirán-2-il)-oxi)-2-propil)-fenil)-lpropanol ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot lassan, 250 ml vízmentes THF-ben oldott 33.31 g (47 mmól) előző 5) lépés szerinti vegyülethez adagolunk 0°-on és a kapott keveréket hűtőszekrényben tároljuk 1 éjszakán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át. Ezután 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol = 10/90 és 15/85), amikor is 81% mennyiségben nyerjük a cím szerinti vegyületet [4—6) lépés], 'H NMR (CDjCOCD,): δ 1,35-1,90 (12H, m), 2,10 (2H, m). 2.88-3,45 (3H, m), 3,88 (IH, m), 4,49 (2H, m. 1 OH), 4,90 (IH, m), 7,05-7,55 (8H, m),

7.61 (IH, br d). 7,80-8,04 (5H, m), 8,33 (IH, d).

7) lépés

2-(2-(2-( 3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinoliml)-etenil)-fenil )-3-( metánszulfonil-oxi )-propil-fenil)-2-propoxij-tetrahidropirán

Az előző 6) lépés szerinti alkoholból CH₂Cl₂-vel 0,1 mólos oldatot készítünk, -40°-on hozzáadunk 1,3 ekvivalens metánszulfonil-kloridot és 1,5 ekvivalens trietil-amint és a kapott keveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át 0°-on keverjük. Ezután telített NaHCO₃-mat adagolunk és a cím szerinti mezilátot CH₂Cl₂-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, betöményítjük és kétszer toluollal ledesztilláljuk. A viszszamaradó terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépéshez.

8) lépés

Metil-3,3-dimetil-4-hidroxi-butanoát

300 ml THF-ben 4,9 g (0,129 mmól) lítium-alumínium-hidridet (LAH) szuszpendálunk, -78°-on tartjuk, mialatt hozzáadagolunk 45 perc alatt 350 ml THF-ben oldott 16,5 g (0,129 mól) 2,2-dimetil-borostyánkósavanhidridet. A keveréket 45 percen át erőteljesen keveijük, majd -60°-ra melegítjük, 500 ml 1 mólos vizes nátrium-kálium-iartarát oldatba öntjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

A keveréket ezután 150 ml ecetsavval megsavanyítjuk és háromszor EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd Na₂SO₄en szárítjuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, és hozzáadunk 300 ml (0,15 mól) éteres diazometán oldatot addig, amíg a sárga szín megmarad. Ezután vizes NH₄C1 oldatot adunk hozzá és az észtert EtOAc-vel extraháljuk és MgSO₄-en szárítjuk. Az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán/2/3), ily módon

13,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (72%).

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,00 (6H, s), 2,33 (3H, br s), 3,42 (2H, s), 3.70 (3H, s).

9) lépés

Metil-4-(acetil-tio)-3,3-dimetil-butanoát

700 ml THF-ben feloldunk 107,8 g 0,411 mól trifenil-foszfint. O’-on tartjuk és cseppenként hozzáadagolunk 64,7 ml (0,411 mól) dietil-azodikarboxilátot és a kapott keveréket 0°-on 30 percig keverjük, addig, amíg a komplex kapcsolódik. Ezután 300 ml THF-ben oldott 30 g (0,205 mól) 8) lépés szerinti alkoholt és 29,4 ml (0,411 mól) tiol-ecetsavat adagolunk erőteljes keverés közben. A kapott keveréket 4 napon át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk, a fehér csapadékot hexán/EtOAc = 30/1 eleggyel szuszpendáljuk, majd szűrjük. A kapott olajos anyagot ezután flash-kromatográfiával tisztítjuk (toluol, majd toluol/EtOAc = 100/1, ily módon 31 g (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCl,): δ 1,05 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,37 (3H, s), 3.00 (2H, s), 3,65 (3H, s).

10) lépés

Metil-4-((j-(R)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3,3-dimetil-butanoát

7,52 g (0,037 mól) 9) lépés szerinti tiol-acetátot feloldunk 50 ml CH₃CN-ben, argongázzal átöblítjük 10 percen át, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,4 ml (0,044 mól) hidrazint adagolunk hozzá és a keveréket 1 órán át 0°-on keverjük. Ezután 50 ml

HU 211 294 A9

CH₃CN-ben szuszpendált 15,2 g (0,025 mól) 7) lépés szerinti mezilátot és 20 g (0,061 mól) Cs₂CO₃-mat adagolunk 0 ’C hőmérsékleten, majd a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át, majd vizet adunk hozzá. A terméket ÉtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/10 —> 1/7), amikor is 15,1 g (89%) cím szerinti terméket nyerünk.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,03 (6H, s), 1,40 (6H, m), 1,601,70 (6H, három s), 2,20 (2H, m), 2,30-2,55 (4H, m), 2,65, 2,92, 3,10 és 3,40 (2H, négy td), 3,33 (IH, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,33 (IH, m), 7,087,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (IH, m), 8,10 (2H, m).

11) lépés

4-(( 1 -(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinií)-etenil)-fenil)-3(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3,3-dimetil-butánsav

10,1 g (0,015 mól) 10) lépés szerinti terméket és 1,12 g (0,045 mól) piridinium-p-toluolszulfonátot feloldunk 80 ml MeOH/THF = 3/1 elegyben, 1 éjszakán át 60°-on melegítjük, majd a metanol túlnyomó részét eltávolítjuk és a maradékhoz vizes NH₄C1 oldatot adagolunk. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/5 -+ 1/3). A terméket ezután 70 ml MeOH/THF =3/1 elegyben oldjuk, az oldatot O’-ra lehűtjük, hozzáadunk 35 ml (0.36 mól) 1 mólos vizes nátrium-hidroxidot és a kapott keveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk (pH = 5), majd vizes NH₄C1 oldatot adagolunk és a terméket EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán =1/6 -> 1/5+2% ecetsav), ily módon 7,6 g (87%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCI,): δ 1,05 (6H, két s), 1,60 (6H, két s),

2,25 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,58 (2H, s), 2,92 (IH, m), 3,17 (IH, m), 3,90 (IH, t), 7,08-7,68 (13H, m), 8,10 (2H, m).

12) lépés

A 11) lépés szerinti savat feloldjuk etanolban és hozzáadunk 1 ekvivalens mennyiségű 1 n NaOH-t. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot vízben oldjuk, majd fagyasztva szántással nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Elemanalízis a C₃₅H₃₇ClNO₃SNa 2H₂O képletű vegyületre.

számított %: C 65,05 H 6,40 N2,17 S 4,96 mért%: C 65,32 H 6,23 N2,14 S 4,63

MS, m/e (relatív intenzitás) 632 (100, M+Na), 610 (74, M+l)

147. példa

2- (2-(3-(S)-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)3- ((5-hidroxi-5-metil-hexil)-tio)-propil)-fenil)-butánsav

A cím szerinti vegyületet a 138. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a tiol helyett 6-merkapto-2metil-2-hexanolt alkalmazunk. Ezt a tiolt úgy nyerjük, hogy δ-valerolaktont feleslegben metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk, szelektíven toziláljuk, majd a tiolacetátot elmozdítva nyerjük a tiol-észtert. Végül a szabad tiolt LiOH-val végzett elszappanosítással nyerjük.

155. példa

6-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-6-((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-3,3-dimetil-hexdnsav 3,3-Dimetil-ő-valerolaktont ecetsavban hidrogénjodiddal, majd diazometánnal kezelünk, amikor is metil-3,3-dimetil-5-jód-pentanoátot nyerünk. Ezt a vegyületet a 4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 24. példa 1) lépése szerinti aldehiddel reagáltatjuk az L eljárás szerint. A felhasznált tiolt a 80. példa 4) lépése szerinti.

FAB-MS: m/e 548 (M+l) és 570 (M+Na).

160. példa

6-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-6-(((2hidroxi-2-propil)-fenil)-metil)-tio)-3,3-dimetil-hexánsav

A cím szerinti vegyületet a 155. példában leírtak szerint állítjuk elő, tiolként 2-(2-(merkapto-metil)-fenil)-2-propanolt alkalmazva. Ezt a tiolt úgy állítjuk elő, hogy először ftalidot feleslegben alkalmazott metilmagnézium-bromiddal reagáltatjuk, a kapott dióit szelektíven monomezilezzük, majd tiol-acetát-elmozdítással nyerjük a tio-észtert, amelyet hidrazinnal hasítva a szabad tiollá alakítunk.

161. példa

Nátrium-l-(((l-(R)-(3-(2-( 7-Klór-2-kinolinil)-etenil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)tio)-metil)-ciklopropán-acetát

1) lépés

1,1 -Ciklopropán-dimetanol

1,61 THF-ben feloldunk 50 g (1,32 mól) lítium-alumínium-hidridet, lehűtjük -18°-ra nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 1,2 1 THF-ben oldott 175 g (0,94 mól) dietil-1,1-ciklopropán-dikarboxilátot cseppenként 50 perc alatt olyan sebességgel, hogy a belső hőmérsékleten 10’ alatt maradjon. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 perc elteltével a hőmérsékleten 15’-ra emelkedik. Ekkor hozzáadunk óvatosan 50 ml vizet, majd 50 ml 15%-os vizes NaOH oldatot, majd 150 ml vizet. Miután a keverék színe fehér lelt, celliten átszűrjük, a szűrőágyat 4 1 THF-fel átmossuk. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajat ledesztilláljuk, ily módon 81 g (0,79 mól, 84%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, fp = 131-138 ’C/15 Hgmm.

Ή NMR (CDC1₃): δ 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H, s)

HU 211 294 A9

2) lépés ]-(Hidroxi-metil)-ciklopropán-metil-benzoát 81 g (0,79 mmól) 1) lépés szerinti dióit és 96 ml (1,19 mól) piridint feloldunk 11 CH₂Cl₂-ben, lehűtjük 0°ra és lassan hozzáadunk 121 ml 1,03 mól benzoil-kloridot. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizes NH₄C1 oldatba öntjük, a terméket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, sóoldatta] mossuk, és Na₂SO₄-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (hexán/EtOAc = 2/1, majd 1/2), amikor először 116 g (47%) diésztert, majd 49 g (54%) cím szerinti alkoholt nyerünk.

Ή NMR (CDCl,): δ 0,65 (4H, m), 2,20 (IH, t), 3,53 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,54 (2H, m), 7,60 (IH, m), 8,07 (2H, m).

3) lépés

TBenzoil-oxi-metilficiklopropán-acetonitril 80 g (0,388 mól) 2) lépés szerinti alkoholt 162 ml (1,16 mól) trietil-amint feloldunk 1,5 1 CH₂Cl₂-ben, lehűljük -40°-ra és hozzáadunk 75 ml (0,504 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 20 percig -10°-on tartjuk, majd vizes NaHCO, oldatba öntjük és CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd Na₂SO₄-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot ezután 1,5 1 DMSO-ban oldjuk, hozzáadunk 86 g (1.76 mól) nátrium-cianidot kis részletekben. majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután vizes NaHCO, oldatba öntjük és Et₂O-val extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk. Na₂SO₄-en szárítjuk és betöményítjük.

Ή NMR (CDCl,): δ 0.80 (4H, m), 2,62 (2H, s), 4,27 (2H. s), 7,48 (2H, m), 7,60 (IH, m), 8,08 (2H. m).

4) lépés

Metil-1 -(hidroxi-metil )-ciklopropán-acetát 0.388 mól 3) lépés szerinti nitrilt feloldunk 400 ml etanolban, hozzáadunk 400 ml 8 η KOH oldatot és a keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután az etanol túlnyomó többségét eltávolítjuk és a keverékhez jeget adunk. Ezután 600 ml konc. sósavat csepegtetünk hozzá O’-on melegítés nélkül a külső hőmérsékleten 10°-on tartva, amíg a pH értéke kb. 1 lesz. Ezután a savat EtOAc-vel kétszer extraháljuk, a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a szilárd anyagot 500 ml THF-ben oldjuk, majd hozzáadunk kb. 1,7 1 0,85 mólos diazometánt Et₂ oldat formájában, O'-on addig, amíg a sárga szín megmarad és több sav nem mutatható ki TLC-vel. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/hexán = 1/1 —> 2/1), amikor is 28.2 g 50% cím szerinti vegyületet nyerünk. Ή NMR (CDCl,): δ 0,55 (4H, m), 2,45 (2H, s), 2,55 (IH, t), 3,5 (2H, d), 3,70 (3H. s).

5) lépés

Metil-l-(acetil-tio-metil)-ciklopropán-acetát

I 1 Diklór-metánban feloldunk 28.2 g (0,2 mól) 4) lépés szerinti alkoholt és 82 ml (0,59 mól) trietil-amint, lehűtjük -40°-ra és hozzáadunk 43,5 ml (0,3 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket -10°-ra melegítjük, itt tartjuk 20 percig, majd vizes NaHCO₃ oldatot adunk hozzá. A terméket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. A kapott mezilát (0,053 mól) egy kis részét ezután 180 ml DMF-ben oldjuk, lehűtjük O’-ra, hozzáadunk frissen készített cézium-tiol-acetátot [J. Org. Chem., 51, 3664 (1986)], (22 g, 0,11 mól) majd a keveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizes NaHCO₃ oldatba öntjük, Et₂O-val extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és Na₂SO₄-en szárítjuk. A visszamaradó olajos anyagot ezután flash-kromatográfiával tisztítjuk (hexán/EtOAc = 10/1), ily módon 7,5 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCl,): δ 0,60 (4H, m), 2,30 (2H, s), 2,35 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3,70 (3H, s).

6) lépés

A 146. példa 10-12) lépése szerint eljárva az előző

5) lépés szerinti tiol-acetáttal nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Elemanalízis a C,₅H₃₅ClNO,SNa képletű vegyületre. számított %: C 67,13 H 5,96 N 2,24 mért%: C 67,01 H 5,95 N 1,97

MS. m/e (relatív intenzitás) 630 (42, M+Na), 608 (21, M+l)

Claims (7)

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R¹ jelentése H, halogénatom, -CF,, -CN, -NO₂ vagy

N,-,

R² jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-. rövid szénláncú alkinil-, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, CH₂CF,, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetilcsoport, vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max 8 tagú, 0-2 heteroatomot, így például O. S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R²,

CR³R²² jelentése lehet még standard aminosavcsoport, R⁴ jelentése halogénatom, -NO₂, -N₃, -CN, -OR³,

-SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³,

R⁵ jelentése H, halogén-, -NO₂, -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, rövid szénláncú alkil-, vagy -C(O)R³,

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR^I2R¹² csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, úgymint N. S vagy O atomot tartalmaz mindegyik gyűrűben és a heterociklusos gyűrű 5 vagy 6 tagú, vagy

B) W-R⁹ csoport;

HU 211 294 A9

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos 1) alkilcsoport, vagy 2) alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos karbonsavból van származtatva, amely nem több mint egy heteroatomot is tartalmaz a gyűrűben,

R¹⁰ jelentése -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR¹²R¹²,

R¹¹ jelentése rövid szénláncú alkil-, -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzil-csoport,

R¹² jelentése H, R¹¹ vagy két R¹² csoport azonos N atomhoz kapcsolódva 5 vagy 6 tagú, 1-2 heteroatomot, így például O, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot,

R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, benzilvagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R^,6jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy OH-csoport,

R¹⁷ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetilcsoport,

R¹⁸ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzilvagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil-, vagy piridinil-csoport, vagy két R²⁰ csoport azonos N atomhoz kapcsolódva 5 vagy 6 tagú 1-2 heteroatomot, így például 0, S vagy N atomot tartalmazó telített gyűrűt is alkothat,

R²¹ jelentése H vagy R¹⁷,

R²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR², m és m' értéke egymástól függetlenül 0-8, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' értéke egymástól függetlenül 0-8, m+n+p értéke 1-10, ha r értéke 1 és X² jelentése O, S,

S(O) vagy S(O)₂, m+n+p értéke 0-10, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+ p értéke 0-10, ha r értéke 0, m'+n'+ p' értéke 0-10, r és τ' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése-C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il, -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(O)NRⁱ²R¹², -NR²ⁱS(O)2R¹³,

-NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹ C(O)R¹⁸, -OC(O)NR^I2R¹², -C(O)R¹⁹. -S(O)R¹⁸,

-S(O)₂R¹⁸, -S(O)2NRⁱ²R¹², -no2, -NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR^I2R^I2)=NR¹², C(R^I3)=NOH; vagy ha Q¹ jelentése -C(O)OH, és R²² jelentése -OH, -SH, -CHR⁷0H vagy -NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyen keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot alkothat vízvesztés révén,

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰,

W jelentése O, S vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S, S(O), S(O)₂ vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³ = R³ vagy -CsC-,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HÉT (-R³-R⁵)csoport,

HÉT jelentése kétértékű, benzolból, piridinból, furánból vagy tiofénból származtatott csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik amely képletben R¹ jelentése H, halogén, CF₃ vagy -CN,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F csoport, vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max 6 szénatomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R²,

CR³R²² jelentése lehet egy standard aminosav-csoport is,

R⁴ jelentése -OR³, -SR³, -NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy

R³;

R⁵ jelentése H vagy halogén,

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR¹²R¹² csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) egy monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így például N, S vagy O atomot tartalmaz, és mindegyik gyűrű a heterociklusos csoportban 5 vagy 6 tagú, vagy

B) W-R⁹ csoport;

R⁹ jelentése max 20 szénatomos 1) alkilcsoport, vagy 2) alkil-karbonil-csoport,

R¹⁰ jelentése -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR^I2R¹² csoport,

R¹¹ jelentése rövid szénláncú alkil-, -C(O)R¹⁴ vagy szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R^l2jelentése H, R¹¹, vagy két R¹² csoport azonos N atomhoz kapcsolódva, 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot, amely 1-2 heteroatomot tartalmaz az O, S és N atomok közül,

R¹³ jelentése rövid szénláncú alkil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy OHcsoport,

R²² jelentése R⁴, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport, m és m' értéke egymástól függetlenül 0-4, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' értéke egymástól függetlenül 0-4, m+n+p értéke 1-9, ha r értéke 1 és X² jelentése O, vagy S, m+n+p értéke 0-9, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-9, ha r értéke 0,

HU 211 294 A9 m'+n'+p' értéke 1-9, rés r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

-C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹²,

-NHS(O)₂R¹³; vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH, és

R²² jelentése -OH, -SH, -CH₂OH vagy -NHR³, akkor Q¹ és R²² és a szénatom, amelyen keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot alkothat vízvesztés révén,

Q² jelentése OH,

W jelentése O, S vagy NH,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S vagy

CR³R¹⁶,

Y jelentése (E)-CH^CH,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HET(-R³-R⁵)csoport.

HÉT jelentése kétértékű, benzolból, piridinból, furánból vagy tiofénből származtatott csoport.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. valamint gyógyászatilag elfogadható sóik amely képletben a Q'-hez α-helyzetben lévő R²² csoport jelentése rövid szénláncú alkil-. CF₃, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, CF₃ vagy CN,

R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR²,

Q¹ jelentése-C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazol-il-,

-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR^I2R¹² vagy -NHS(O)₂R¹³,

5 m' értéke 2 vagy 3, p' értéke 0 vagy 1, és m+p értéke 1-5.

5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében m' értéke 0.

10

6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében a Q^! csoporthoz α-helyzetben lévő szénatom rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá15 szatilag elfogadható sóik - a képletben R¹ jelentése H, halogén, CF₃ vagy CN,

R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR²,

Q¹ jelentése -C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazolil-5-il, C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR^,2R¹² vagy

20 -NHS(O)₂R¹³.

m' értéke 0, 2 vagy 3, p' értéke 0 vagy 1, p' értéke 1-4. és m+p értéke 0-4.

25 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik amelyek képletében a szubsztituensek jelentése az alábbi: