CN104109122B

CN104109122B - 用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104109122B
Application number: CN201310130820.8A
Authority: CN
Inventors: 郑志国
Original assignee: Zhejiang Ao Xiang Medicine Co Limited-Liability Co
Current assignee: Zhejiang Ao Xiang Medicine Co Limited-Liability Co
Priority date: 2013-04-16
Filing date: 2013-04-16
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2033-04-16
Also published as: CN104109122A

Abstract

本发明涉及药物中间体及其制备方法，特别是用于合成孟鲁司特的式(2)的中间体化合物及其制备方法，其中R’’为C_1‑4烷基，X为卤素。

Description

用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成。具体而言，本发明涉及药物中间体及其制备方法，例如用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特是由默克公司开发的一种高选择性的白三烯受体拮抗剂，其钠盐结构如下面的式(1)所示。该药物于1998年在国外上市，2002年在中国上市，它可以有效地用于治疗支气管哮喘、过敏等，且无明显的副作用。

式(2)的中间体化合物是用于合成孟鲁司特(1)的重要中间体，其中R’’为C_1-4烷基，X为卤素。

现有技术中合成该中间体(2)的方法主要有下列两种途径：

1.利用金属钯催化的Heck偶联反应

文献(A.O.King,'E.G.Corley,R.K.Anderson,R.D.Larsen,T.R.Verhoeven,andP.J.Reider，J.Org.Chem.1993,58,3731-3735)公开了一种以3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯]-α-乙烯基-苯甲醇(7)与邻碘苯甲酸甲酯(8)在醋酸钯催化下的Heck偶联反应。该反应如下所示：

另一篇文献(Robert D.Larsen,*Edward G.Corley,Anthony O.King,JamesD.Carroll,Paul Davis,Thomas R.Verhoeven,and Paul J.Reider,J.Org.Chem.1996,61,3398-3405)公开了2-乙烯基-7-氯喹啉(9)与2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(10)在醋酸钯和三-邻甲苯基膦(o-Tol)₃P催化下的Heck偶联反应：

其中中间体10需要经下述的多步反应制得：

然而，上述的合成方法需要使用贵金属钯，并且需要无水无氧条件操作，因而生产成本较高。

2.利用β-丙酮酸酯中间体与2-溴甲基苯甲酸甲酯经烷基化、脱羧等反应制备

该方法中利用的β-丙酮酸甲酯和乙酯分别按下述方法合成：

专利公开物WO2008/058118A2报道了以3-(2(E)-2-(7-氯喹啉-乙烯基)苯甲醛(6)经格氏反应、Swern氧化得到甲基酮(16),然后经过与碳酸二甲酯在氢化钠作用下的克莱森缩合得到β-丙酮酸甲酯中间体(17)。

专利公开物WO2008/035379A2利用反式3-(2-(7-氯喹啉)-乙烯基)苯甲酸甲酯经水解、氯化、通过与丙二酸单乙酯作用得到相应的β-丙酮酸乙酯中间体20，

其中所用的反式3-(2-(7-氯喹啉)-乙烯基)苯甲酸甲酯可按文献(McNamara,J.M.;Leazer,J.L.;Bhupathy,M.;Amato,J.S.;Reamer,R.A.;et al.Journal of OrganicChemistry,1989,vol.54,#15p.3718-3721)所述采用7-氯-2-甲基喹啉(21)和3-甲氧羰基苯甲醛(22)在醋酸酐作用下缩合得到，该反应如下所示：

通过上述方法得到的β-丙酮酸酯中间体17或20再经与2-溴甲基苯甲酸甲酯4反应可得到相应的苄基化的β-丙酮酸酯中间体II(其中R=CH₃或CH₂CH₃)，该中间体再经水解、脱羧、酯化可得目标化合物2。

上述的方法虽然避免了使用价格昂贵的金属催化,但尚存在下面问题;

(1)β-丙酮酸酯17或20的合成方法不仅步骤长，操作繁琐，而且使用一些有毒试剂，例如Swern氧化产生难闻的毒害性气体，对环境污染较大。

(2)中间体II的水解脱羧反应困难，需要在强酸(如冰醋酸与浓盐酸的混合物)条件下长时间加热反应，对生产设备有腐蚀性。

(3)水解反应的选择性不好,可使苯环上的甲酯部分水解，得到中间体23和产物2的混合物，而为了得到目标产物还需要将该混合物进一步甲酯化，从而增加了生产成本。

因此，目前需要开发一种新的制备关键中间体2的方法，其能够克服现有方法存在的问题，具有步骤简单、成本低廉、对环境友好的优点。

发明内容

在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：

单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。

如上文所述，虽然合成化合物(2)的方法较多，但在现有的制备方法中，有些需要使用价格昂贵的金属催化，生产成本高，或者合成的步骤多，使用毒害性试剂，反应条件苛刻，副产物较多，需要严格控制，因此都不太适合于大规模生产。

针对现有的β-丙酮酸酯方法中存在合成步骤长、水解脱羧反应困难、选择性差等问题，本发明提供了一种适合工业生产的化合物(2)的新的简便的合成方法；具体来说，利用工业上廉价易得的原料，经三步反应就可以高收率地获得中间体(2)的纯品，而且本方法避免了现有方法中使用的毒性较大的试剂，因而步骤简单、成本低廉、对环境友好。

具体而言，本发明提供了一种制备式(2)化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

a)化合物(18)与式CH₃CO₂R’的化合物在碱性条件下反应得到化合物(3)；

b)化合物(3)在碱性条件下与化合物(4)反应得到中间体(5)；

c)将所得中间体(5)在酸性条件下水解脱羧，得到化合物(2)；

其中R、R’和R’’各自独立地为C_1-4烷基，X为卤素。

对于上述方法的原料，化合物(18)的制备方法是已知的，例如可按照文献McNamara,J.M.;Leazer,J.L.;Bhupathy,M.;Amato,J.S.;Reamer,R.A.;et al.Journal ofOrganic Chemistry,1989,vol.54,#15p.3718–3721或CN102617460A的方法或者与其类似的方法进行制备。

在步骤a)中，所用的碱可以是非亲核性有机强碱，例如二异丙基胺基锂(LDA)、二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)或2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)，优选NaHMDS。

在步骤b)中，所用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或氢化物，例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾，优选无水碳酸钾。

在步骤c)中，水解脱羧在酸存在下进行，其中所述的酸是无机酸或有机酸，例如苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸、氯化氢甲醇溶液等，优选对甲基苯磺酸。

在一个优选的实施方案中，R为甲基或乙基。

在另一个优选的实施方案中，R’为叔丁基。

在另一个优选的实施方案中，X为氯。

在一个更加优选的实施方案中，R为甲基或乙基，R’为叔丁基，X为氯。

在该方法中，首先通过乙酸烷基酯在非亲核性有机强碱作用下与反式3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙烯基)苯甲酸烷基酯(化合物18)进行交叉酯缩合反应，不仅使制备β-丙酮酸酯中间体(3)的过程得到简化，并且能够使经烷基化后得到的中间体(5)在温和的酸性条件下就可以选择性地水解并脱羧，从而直接得到高纯度的用于合成孟鲁司特(1)的关键中间体(2)。

在一个更加优选的实施方案中，本发明的制备中间体化合物(2)的方法包括以下步骤：

a)化合物(18)(其中X为Cl)与式CH₃CO₂R’的化合物(其中R’为叔丁基)在非亲核性有机强碱存在的条件下经克莱森缩合得到β-丙酮酸叔丁酯中间体(3)，其中R为C_1-4烷基，优选甲基或乙基；

b)β-丙酮酸叔丁酯中间体(3)(其中R’为叔丁基，X为Cl)在碱性条件下与化合物(4)(其中R’’为甲基)反应得到中间体(5)(其中R’为叔丁基，R’’为甲基，X为Cl)；

c)将所得中间体(5)(其中R’为叔丁基，R’’为甲基，X为Cl)在酸性条件下水解脱羧，得到化合物(2)(其中R’’为甲基，X为Cl)；

在上述的步骤a)中，所用的碱为非亲核性有机强碱，例如二异丙基胺基锂(LDA)、二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)或2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)，优选NaHMDS。

在上述的步骤a)中，所用的溶剂可为非质子溶剂，例如四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物，优选四氢呋喃。反应温度可为-78℃至45℃。为了获得高收率的产物，反应中的乙酸叔丁酯和碱需要过量,反应物的用量比例可以为化合物(18):乙酸叔丁酯:碱=1mol:2.0-5.0mol:2.0-5.0mol，优选1mol:3mol:3mol。

在上述的步骤b)中，所用的溶剂可以是非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇或它们的混合物，优选二甲基甲酰胺。所用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或氢化物，例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾，优选无水碳酸钾。反应温度为0-80℃,优选10-50℃.

在上述的步骤c)中，所使用的酸包括无机酸或有机酸，例如苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸、氯化氢甲醇溶液等，优选对甲基苯磺酸。反应溶剂可以是非质子溶剂，例如甲苯、苯、三氟甲苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、丁醚和甲基叔丁基醚或它们的混合物，优选甲苯。反应温度为45-120℃.优选80-110℃.

在上述的步骤c)中，反应物用量比例为化合物(5):酸=1mol:1-3mol，优选1mol:1.2mol。在反应结束后加碱中和使化合物(2)的盐游离，通过溶剂萃取，重结晶纯化。萃取溶剂可以是水和甲苯、水和乙酸乙酯、水和二氯甲烷，优选水和甲苯。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的制备中间体化合物(2)的方法包括以下步骤：

其中在步骤a)中，所用的碱为非亲核性有机强碱，例如二异丙基胺基锂(LDA)、二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、二(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)或2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)，优选NaHMDS；反应物的用量比例为化合物(18):CH₃COOR’:碱=1mol:2.0-5.0mol:2.0-5.0mol，优选1mol:3mol:3mol；

其中在步骤b)中，所用的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或氢化物，例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾，优选无水碳酸钾；

其中在步骤c)中，所使用的酸是无机酸或有机酸，例如苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸、氯化氢甲醇溶液等，优选对甲基苯磺酸；反应物的用量比例为化合物(5):酸=1mol:1-3mol，优选1mol:1.2mol。

此外，各步骤反应所用溶剂和反应温度条件可以如上文所述。

本领域技术人员可以理解，在以上的合成中间体化合物(2)的方法中，可以采用其中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备化合物(2)。例如，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至c)来制备化合物(2)，或采用式(5)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)来制备化合物(2)。本领域技术人员能够理解，这些变通的方法也都涵盖于本发明的范围内。

通过采用本发明的实施方案和优选的实施方案所述的方法，有效地实现了本发明的预期目的。具体来说，本发明的方法与现有技术相比,具有以下优点：

1)合成步骤短，原料廉价易得，收率高。

2)反应操作简单。

3)污染小，易于实现工业化大生产。

在另一方面，本发明还提供了式(3)的化合物，

其中R’为C_1-4烷基，优选叔丁基；X为卤素，优选氯。

在另一方面，本发明还提供了式(5)的化合物，

其中R’和R’’各自独立地为C_1-4烷基，优选甲基或叔丁基；X为卤素，优选氯。

具体实施方式

以下实施例是用于举例说明本发明,不应理解为限制本发明的范围。

本发明的化合物18的制备可参考文献(McNamara,J.M.;Leazer,J.L.;Bhupathy,M.;Amato,J.S.;Reamer,R.A.;et al.Journal of Organic Chemistry,1989,vol.54,#15p.3718-3721)或与其类似的方法进行。

化合物4可从商业上购买或者按照文献的已知方法或类似方法制备。

实施例1：3-{3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-氧代丙酸叔丁酯(化合物3，其中R’为叔丁基，X为Cl)的制备

28ml(0.2mol)乙酸叔丁酯加200ml THF，冷至-78℃，滴加200ml1M LiN(TMS)₂，加毕，-78℃搅拌45min，然后滴加32.3g(0.1mol)原料(化合物18，其中R为甲基)的180ml THF溶液，加毕，-78度搅拌1.5小时，升至室温搅拌1.5h，加乙酸约30ml，加饱和NH₄Cl400ml，分出THF层，水层再用100ml THF萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至约150ml，搅拌下加水300ml，析出结晶，过滤，滤饼水洗，干燥，得浅黄(米黄)色固体35g(86%)。

实施例2：3-{3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-氧代丙酸叔丁酯(化合物3，其中R’为叔丁基，X为Cl)的制备

42ml(0.31mol)乙酸叔丁酯加250ml THF，冷至-78℃，滴加136ml2.2M NaN(TMS)₂，加毕，-78度搅拌60分钟，然后滴加48g(0.15mol)原料(化合物18，其中R为甲基)的500mlTHF溶液，加毕，-78℃搅拌1小时，升至-20℃搅拌1.5h，加乙酸40ml，减压浓缩至约250ml，倾倒入1升冰水中，析出结晶，过滤，滤饼水洗，干燥，得浅黄(米黄)色固体56g(93%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(s,9H),3.95(s,2H),7.41-7.56(m,3H),7.62-7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),7.81-7.88(m,2H),8.05-8.15(m,2H),8.21(s,1H)

HR-MS(ESI)：计算值C₂₄H₂₃ClNO₃(M+H)⁺：408.1361，实测值408.1363

实施例3：2-(2-叔丁氧羰基-3-{3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-氧代丙基)-苯甲酸甲酯(化合物5，其中R’为叔丁基，R’’为甲基，X为Cl)的制备

将20g(0.49mol)化合物3(其中R’为叔丁基，X为Cl)置于圆底烧瓶中，加100ml二甲基甲酰胺，室温搅拌下加入12.5g无水碳酸钾，然后滴加13.5g(0.58mol)2-溴甲基苯甲酸甲酯(化合物4，其中R’’为甲基)，加毕，室温搅拌5小时，升温至40℃搅拌5小时，过滤，将滤液搅拌下倾入到500ml冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼水洗，干燥，得浅黄固体24.1g(89%)。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(s,9H),3.53(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),3.71(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),4.83(t,J=7.5Hz),7.2-7.5(m,6H),7.62-7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.7.82(m,3H),7.89-7.96(m,2H),8.12-8.15(m,2H),8.23(s,1H)

HR-MS(ESI)：计算值C₃₃H₃₁ClNO₅(M+H)⁺：556.1885，实测值556.1888

实施例4：2-(3-{3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯(化合物2，其中R’’为甲基，X为Cl)的制备

将22.2g(0.04mol)化合物5(其中R’为叔丁基，R’’为甲基，X为Cl) 置于500ml圆底烧瓶中，加入200ml甲苯和9.12g(0.048mol)对甲基苯磺酸一水合物，加热回流1.5h，冷至室温，析出黄色固体，过滤，滤饼用甲苯洗，抽干得化合物2的对甲基苯磺酸盐，然后加180ml乙酸乙酯和200ml5%NaHCO3溶液，室温搅拌三十分钟，分出乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到标题产物16g(88%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(s,9H),3.95(s,2H),7.41-7.56(m,3H),7、62-7.65(d，J=8.7Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),7.81-7.88(m,2H),8.05-8.15(m,2H),8.21(s,1H)

HR-MS(ESI)：计算值C₂₈H₂₃ClNO₃(M+H)⁺：456.1361，实测值456.1366 。

Claims

1.式(2)化合物的制备方法，

其中R”为C_1-4烷基，X为卤素，

该方法包括以下步骤：

b)化合物(3)在碱性条件下与化合物(4)反应得到化合物(5)；

c)将所得化合物(5)在酸性条件下水解脱羧，得到化合物(2)；

其中R’为叔丁基，R为C_1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基或乙基。

3.根据权利要求1的方法，其中R”为甲基。

4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤a)中，所用的碱为非亲核性有机强碱。

5.根据权利要求4的方法，其中所述的碱为二异丙基胺基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。

6.根据权利要求4的方法，其中所述的碱为二(三甲基硅基)氨基钠。

7.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或氢化物。

8.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾。

9.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无水碳酸钾。

10.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤c)中，水解脱羧在酸存在下进行，其中所述的酸是无机酸或有机酸。

11.根据权利要求10的方法，其中所述的酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸或氯化氢甲醇溶液。

12.根据权利要求10的方法，其中所述的酸是对甲基苯磺酸。

13.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)化合物(18)与式CH₃CO₂R’的化合物在非亲核性有机强碱存在的条件下缩合得到β-丙酮酸叔丁酯化合物(3)，其中R为C_1-4烷基，X为Cl，R’为叔丁基；

b)β-丙酮酸叔丁酯化合物(3)在碱性条件下与化合物(4)反应得到化合物(5)，其中R’为叔丁基，R”为甲基，X为Cl；

c)将所得化合物(5)在酸性条件下水解脱羧，得到化合物(2)，其中R’为叔丁基，R”为甲基，X为Cl；

14.根据权利要求13的方法，其中在步骤a)中，所用的碱为二异丙基胺基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾或2,2,6,6-四甲基哌啶锂；反应物的摩尔比例为化合物(18):CH₃COOR’:碱＝1:2.0-5.0:2.0-5.0。

15.根据权利要求14的方法，其中所用的碱为二(三甲基硅基)氨基钠。

16.根据权利要求14的方法，其中反应物的摩尔比例为化合物(18):CH₃COOR’:碱＝1:3:3。

17.根据权利要求13的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或氢化物。

18.根据权利要求13的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾。

19.根据权利要求13的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无水碳酸钾。

20.根据权利要求13的方法，其中在步骤c)中，所使用的酸是无机酸或有机酸；反应物的摩尔比例为化合物(5):酸＝1:1-3。

21.根据权利要求20的方法，其中所述的酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸或氯化氢甲醇溶液。

22.根据权利要求20的方法，其中所述的酸是对甲基苯磺酸。

23.根据权利要求20的方法，其中反应物的摩尔比例为化合物(5):酸＝1:1.2。

24.根据权利要求13的方法，其中在步骤a)中，所用的碱为二异丙基胺基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾或2,2,6,6-四甲基哌啶锂；反应物的摩尔比例为化合物(18):CH₃COOR’:碱＝1:2.0-5.0:2.0-5.0；

其中在步骤b)中，所用的碱是碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾；

其中在步骤c)中，所使用的酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三卤乙酸或氯化氢甲醇溶液；反应物的摩尔比例为化合物(5):酸＝1:1-3。

25.根据权利要求24的方法，其中在步骤a)中，所用的碱是二(三甲基硅基)氨基钠；反应物的摩尔比例为化合物(18):CH₃COOR’:碱＝1:3:3。

26.根据权利要求24的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无水碳酸钾。

27.根据权利要求24的方法，其中在步骤c)中，所使用的酸是对甲基苯磺酸；反应物的摩尔比例为化合物(5):酸＝1:1.2。

28.根据权利要求1-3、24任一项的方法，其中采用式(3)的化合物作为原料并进行步骤b)至c)来制备化合物(2)。

29.根据权利要求1-3、24任一项的方法，其中采用式(5)的化合物作为原料并进行步骤c)来制备化合物(2)。

30.式(5)的化合物，

其中R’为叔丁基，R”为C_1-4烷基，X为卤素。

31.化合物，其为：

2-(2-叔丁氧羰基-3-{3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-氧代丙基)-苯甲酸甲酯。