JPS62258362A

JPS62258362A - アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤

Info

Publication number: JPS62258362A
Application number: JP10115686A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Kumonaka; 恭裕雲中; Shingo Koyama; 伸吾小山; Junichiro Arai; 潤一郎新井; Toshio Wakabayashi; 若林　利生
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1986-05-02
Filing date: 1986-05-02
Publication date: 1987-11-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■２発明の背景技術分野本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものである。本
発明によって提供されるアミド誘導体は、酵素である５
−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。乾
前病巣では炎症の因子であるロイコトリエンＢ４　（Ｌ
ＴＢ４　）の産生が几進しており、これが乾前病変を成
立させていると考えられている。ＬＴＢ４は、生体内で
アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用によって
生合成される。従って５−リポキシゲナーゼの作用阻害
活性を有する本発明のアミド誘導体は、乾前に対する治
療剤として有用である。

先行技術最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された。〔
リーイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０巻、５６８ペ
ージ、１９８３年、ジ　アメリカンアソシエーション　
フォア　ジ　アドバンスメント　オブ　サイエンス（Ｔ
ｈｅ　Ａ＋＋＋ｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　
ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｃ
ｉｅｎｃｅ）社発行〕。

前述のように乾瘤病変の成立には、アラキドン酸の５−
リポキシゲナーゼ生成物であるＬＴＢ４が重要な因子と
して関与していると考えられるので、５−リポキシゲナ
ーゼを失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。

本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力な５−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見出し本発明を完成す
るに至った。

■０発明の目的本発明は、新規なアミド誘導体Ｊ３よびこれを含有する
５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを目的
とする。

本発明の目的は、以下に示す構成によって達成される。

即ち本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基
を表わす。〕で示されるアミド誘導体である。

前記高級不飽和脂肪酸としては、リノール酸、α−リノ
レン酸、６．９．１２．１５−オクタデカテトラエン酸
、５，８，１１，１４．１７−ニイコサベンタエン酸、
又は４．７．１０．１３．１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸が好ましい。

また本発明は、一般式（１）〔式中、Ｒは高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基
を表わす。〕で示されるアミド誘導体を含有する５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害剤である。

前記高級不飽和脂肪酸としては、リノール酸、α−リノ
レン酸、６，９，１２．１５−オクタデカテトラエン酸
、５，８．１１．１４．１７−ニイコサベンタエン酸、
又は４．７．１０．１３．１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸が好ましい。

■０発明の詳細な説明本発明の前記式（Ｉ）で示されるアミド誘導体は６−ア
ミノニコチン酸アミドに、リノール酸、α−リノレン酸
、６，９，１２．１５−オクタデカテトラエン酸、５，
８，１１，１４．１７−ニイコサベンクエン酸、または
４．７．１０．１３．１６．１９−ドコサヘキサエン酸
等から誘導される活性アシル誘導体を縮合させることに
よって得られる。活性アシル誘導体として例えば酸塩化
物が好適に用いられる。

本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち乾前治療剤として使用され、投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、剤形としては錠
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、軟膏剤、クリー
ム剤等が好ましい。

投与量は症状により異なるが一般に経口投与の場合、成
人１８母２０〜１０００１１５Ｆ、好ましくは１５０〜
６００■であり、また非経口投与の場合、成人１日ｍ２
〜２００１１５Ｆ１好マシクハ２０〜１００■テアリ、
症状に応じて必要により１〜３回にわけて投与するのが
良い。

本発明の化合物は、有効成分若しくは有効成分の一つと
して単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と
混合され、製剤化された種々の形態で適用できる。錠剤
、散剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤の担体あるいは賦形
剤の例としては、炭酸力ルシュウム、燐酸力ルシュウム
、澱粉、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステアリ
ン酸マグネシュウム、エタノール、プロピレングリコー
ル等があげられる。軟膏剤、クリーム剤の賦形剤として
は、例えば動物及び植物脂肪、Ｏつ、パラフィン、澱粉
、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク並び
に酸化亜鉛、又はこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。化合物の軟膏、クリーム剤中への添加濃度は
有効量であればとくにυ１限はないが、一般に１〜５ｏ
ｉｉ　ｍ％、好ましくは７．５ないし２０重量％（いず
れも総重量に基づく）が用いられる。

次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらになんら限定されるもので
はない。

実施例　１アルゴン雰囲気下、９．１２−オクタデカジエン酸１　
、５００９を乾燥クロロホルム３０ｊｄに溶解し、室温
にて塩化オキザリル０．７２ｍを加えた。室温にて２時
間反応させた後、クロロホルムと余剰の塩化オキザリル
を減圧留去し、得られた残漬を再び乾燥クロロホルム１
５１１１１に溶解した。一方、アルゴン雰囲気下６−７
ミノニコチン酸アミド０．７３２（Ｊを乾燥ピリジン１
６０ｄに溶解した。該溶液に室温にて、先に得た９、１
２−オクタデカジエン酸塩化物のクロロホルム溶液を添
加し、つづいて室温で一夜反応させた。反応混液よりピ
リジンを減圧留去した接水を加え、これよりクロロホル
ムにて３回抽出を行なった。抽出有機層を、水及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これよ
り溶媒を減圧留去して抽出残渣３．９Ｇ　’Ｊを得た。

該残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しク
ロロホルムメタノール９８対２、溶出画分よりＮ−（９
，１２−オクタデカジェノイル）−６−７ミノニコチン
酸アミド１．６７．４９を得た。このちのの分光学的デ
ータは、下記式（Ｉｆ）の構造を支持する。

ＩＲνＣＨＣＪＩ　３（α−’）　：　３５４５．３４
２５．１６９０ｌａＸ ’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＯＣＪＩ　３）δ（ｐ＋ｏｅ）　：　
　２．７２（２Ｈ，ａｔ。

Ｊ−５，５Ｈ２）、　　８．１５（２Ｈ，ｂｓ）。

８．７５（ＩＨ，ｔ）ｔ）Ｈ８（ＩＩｌｏ）　：　　３９９　（分子イオンビーク
）、１７９゜１３８、　１２１実施例　２５．８，１１，１４．１７−エイコサペンタエン酸１　
、５００　（Ｊ、６−アミノニコチン酸０．６８１９を
用い、実施例１と同様の操作によりＮ　−（５，８，１
１，１４，１７−ニイコナベンタエノイル）−６−アミ
ノニコチン酸アミド１．１８５９を得た。このものの分
光学的データは下記式（１）の構造を支持する。

ＩＲν”””　（ａ−’）　：　３５５０．３４２５．
１６９０ａＸ ’Ｈ−ＨＨＲ（ＣＤＣｊ　３）δ（１）ｐｍ）　：　　
０．９２（３１１，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　２．７６（
６Ｈ，ｂｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ）、　　８．１０（２１１
，ｂｓ）。

８、７０（ＩＨ，ｂｓ）８３（１／ｅ）：　　４２Ｎ分子イオンピーク）、１７
９゜１３８、　１２１実施例　３４，７，１０，１３，１６．１９−　ビー３＋ｊヘキサ
ＸンＷＪ、　１．５００び、６−アミノニコチン酸０．
６２７ｇを用い、実施例１と同様の操作によりＮ　−（
４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイ
ル）−６−アミンニコチン酸アミド１．０２０ｇを得た
。このものの分光学的データは下記式（ｒＶ）の構造を
支持する。

ＩＲＬＩ　ＣＩ”　３（ａ−１）　：　３５５０．３４
２５．１６９０ａｘ ’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ＋　３　）δ（ｐｌｌｌｌ）　
：　０．９２（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１２１、　８．１
５（２Ｈ，ｂｓ）。

８、７２（ＩＨ，ｂｓ）Ｈ３（ｍ／ｅ）　：　　４４７　（分子イオンビーク）
、　　１７９゜１３８、　１２１試　　験　　例５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性マウス由来マストサイトーマ細胞株ｐ　−８１５をイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地（ギブコラボラトリーズ
（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕を９
０％含む培養液中に５　Ｘ　１０４個／ｄ、となるよう
に希釈する。

希釈液を空気中、３７℃で４８０間娠媚培養した後、培
養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該ｌ［胞をＩ）
１１７．４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２　Ｘ　１０
７個／−とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理し
たあと、１０分間１０．ＯＯＯｒｐｍで遠心分離し、上
清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識ア
ラキドンＨ（１０μキユリー／ｄ）を２０μｇ、インド
メタシン（２ｘ　１ｏ−８モル）および試験する本発明
に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これにリ
ン酸緩衝液０．４５　ｍ、上記酵素液０．４５　ｄ、８
ｍＨＣａＣｊｌ　２　　（塩化カルシウム）溶液０．１
−を加え、３７℃で５分間反応させる。水冷後ＩＮ−Ｈ
Ｃｊ！　　（塩１９９）６０μｍを加え、酢酸エチルエ
ステル８ｍで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮
液をシリカゲル／１層プレート（）ｌｅｒｃｋ　６０Ｆ
２５４）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラ
ジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄｉｉｎｎｓｃｈｉｃｈ
ｔ　−８ｃａｎｎｅｒ　ＩＩ　　ＬＢ　２７２３、ペル
スオルト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社製〕で検出される５−
リポキシゲナーゼ生成物である５−ＭＥＴＥ（５−（３
）　−ヒドロキシ−６，８゜１１．１４−エイコサテト
ラエン酸）、ＬＴＢ４　　（ロイコトリエン８４）に相
当する部分を集め、液体シンチレーションカウンターで
放射能を測定することによって行う。前記５−リポキシ
ゲナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果、下記の
表■に示す如く顕著な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活
性を見い出した。また、表■に示さない本発明に係るア
ミド誘導体についても同様な５−リポキシゲナーゼ作用
阻害活性を有することが確認された。

尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るアミド誘導体
を導入しない場合の５−１１ＥＴＥ及びＬＴＢ４の産生
量を１００％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％まで
抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味する。

急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５退会）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤＳｏ値は
いずれも３００１１１／Ｋｆ１以上であり、有効層に比
べて高い安全性が確認された。

■０発明の作用効果本発明によれば、新規なアミド誘導体及びこれを含有す
る５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。

即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成される乾廖病巣における炎症因子であるＬＴＢ４の
産生を抑制することができる。

従って、該アミド誘導体は、５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤として乾前に対して有効に使用することができる
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基
を表わす。〕で示されるアミド誘導体。
（２）高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基が、リ
ノール酸、α−リノレン酸、６，９，１２，１５−オク
タデカテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイ
コサペンタエン酸または４，７，１０，１３，１６，１
９−ドコサヘキサエン酸から誘導されるアシル基である
特許請求の範囲第１項記載のアミド誘導体。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基
を表わす。〕で示されるアミド誘導体を含有する５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害剤。
（４）高級不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基が、リ
ノール酸、α−リノレン酸、６，９，１２，１５−オク
タデカテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイ
コサペンタエン酸または４，７，１０，１３，１６，１
９−ドコサヘキサエン酸から誘導されるアシル基である
特許請求の範囲第３項記載のアミド誘導体を含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。