JP2501385B2 - ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸 - Google Patents

ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ロイコトリエン類はアラキドン酸から生体
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンＢ
4 （ＬＴＢ4 ）、ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 、及びＬＴＥ4 で
ある。これらのロイコトリエン類の生合成は、酵素５−
リポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用に始ま
り、ロイコトリエンＡ4 （ＬＴＡ4 ）として知られるエ
ポキシドを生ずる。このものは、次に続く酵素的工程に
よって他のロイコトリエン類へと変換される。ロイコト
リエン類の生合成及び物質代謝についての更なる詳細
は、「ロイコトリエン類及びリポキシゲナーゼ類」、ジ
ェイ．ロカキ（Rokach）、エルセヴィア、アムステルダ
ム編、（１９８９）を参照されたい。生体系におけるロ
イコトリエン類の作用、及び種々の病気状態に対するロ
イコトリエン類の寄与はロカキによる文献で検討されて
いる。
【０００２】従来技術では、キノリンを含有するある種
の化合物が、ロイコトリエン類の作用の拮抗剤としての
活性を有するものとして記載されている。ＥＰ ３１
８，０９３（メルク）には、構造Ａの化合物が記載され
ている。構造ＢはＷ０８９／１２６２９（Rorer)に記載
されている。
【化１１】
【０００３】本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての
活性を有する不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸、こ
れらの製造方法、及びこれらの化合物を哺乳動物（とく
にヒト）に使用する方法及び医薬組成物に関する。
【０００４】ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有す
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するの
にも有用である。
【０００５】本発明の化合物は、式Ｉによって、最も良
く書き表すことができる。
【化１２】
【０００６】この式において、Ｒ1 は、Ｈ、ハロゲン、
−CF3 、−CN、−NO2 又はＮ3 であり、Ｒ2 は、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3 、−
CH2F、−CHF2、−CH2CF3、置換された、又は置換されて
いないフェニル、置換された、又は置換されていないベ
ンジル、置換された、又は置換されていない２−フェネ
チルであり、或いは同じ炭素に結合している２つのR2基
は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれた０〜２のヘテロ原子を
含む８員までの原子からなる環を形成してもよい、Ｒ3
は、Ｈ又はＲ2 であり、CR3R22は、標準アミノ酸の基で
あってもよい、Ｒ4 は、ハロゲン、−NO2 、−CN、−OR
3 、−SR3 、NR3R3 、NR3C(O)R7 、又はＲ3 であり、Ｒ
5 は、Ｈ、ハロゲン、−NO2 、−Ｎ3 、−CN、−SR2 、
−NR3R3 、−OR3 、低級アルキル、又は−C(O)R3であ
り、Ｒ6 は、−（CH2)ｓ−C(R7R7）−（CH2)ｓ−Ｒ8 又
は−CH2C(O)NR12R12であり、Ｒ7 は、Ｈ又はＣ1 −Ｃ4
アルキルであり、Ｒ8 は、Ａ）３〜１２個の核炭素原
子、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれた１又は２個の核ヘテ
ロ原子を含む単環又は二環の複素環式基であって、複素
環式基における各々環が５又は６個の原子から形成され
ているものであるか、又はＢ）Ｗ−Ｒ9 基であり、Ｒ9
は、２０個までの炭素原子を含み、（１）アルキル基、
又は（２）０〜１個のヘテロ原子を環中に含む有機非環
式又は単環式カルボン酸のアルキルカルボニル基であ
り、Ｒ10は、−SR11、−OR12又は−NR12R12 であり、Ｒ
11は、低級アルキル、−C(O)R14 、置換されていないフ
ェニル、又は置換されていないベンジルであり、Ｒ
12は、Ｈ、又はＲ11であり、或いは同じＮに結合してい
る２個のＲ12基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜２個の
ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい、Ｒ13
は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
−CF3 、又は置換された、又は置換されていない、フェ
ニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ14は、
Ｈ又はＲ13であり、Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、
又はOHであり、Ｒ17は、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、又は置換された、又は置換されて
いない、フェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであ
り、Ｒ18は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、−CF3 、又は置換された、又は置換されていな
い、フェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、
Ｒ19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−CF3 、又は置換された、又は置換されていない、
フェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ20
は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、置換された、又は置換さ
れていない、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はピ
リジニルであり、或いは同じＮに結合している２個のＲ
20基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜２個のヘテロ原子
を含む５又は６員の飽和環を形成してもよい、Ｒ21は、
Ｈ又はＲ17であり、Ｒ22は、Ｒ4 、CHR7OR3 又はCHR7SR
2 であり、ｍ及びｍ′は、独立して０〜８であり、ｎ及
びｎ′は、独立して０又は１であり、ｐ及びｐ′は、独
立して０〜８であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ2 が
Ｏ、Ｓ、S(O)、又はS(O)2 であるとき、１〜１０であ
り、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ2 がCR3R16であると
き、０〜１０であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが０であると
き、０〜１０であり、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、０〜１０で
あり、ｒ及びｒ′は、独立して０又は１であり、ｓは、
０〜３であり、Ｑ1 は、−C(O)OR3 、−１Ｈ（又は２
Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−C(O)OR6 、−C(O)NH
S(O)2R13、−CN、−C(O)NR12R12 、−NR21S(O)2R13、−
NR12C(O)NR12R12 、−NR21C(O)R18 、−OC(O)NR12R12、
−C(O)R19 、−S(O)R18 、−S(O)2R18、−S(O)2NR
12R12、−NO2 、−NR21C(O)OR17、−C(NR12R12)＝N
R12、−C(R13 ）＝NOH であり、或いは、Ｑ1 がC(O)OH
で、Ｒ22が−OH、−SH、−CHR7OH、又は−NHR3であるな
ら、Ｑ1 と、Ｒ22と、これらが結合している炭素とは、
水を失って複素環式環を形成してもよい、Ｑ2 は、OH又
はNR20R20であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はNR3 であり、Ｘ1
は、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2 、又はNR3 であり、Ｘ2 及
びX3は、独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2 、又はCR3R16
であり、Ｙは、−CR3 ＝CR3 −または−Ｃ≡Ｃ−であ
り、Ｚ1 及びＺ2 は、独立して、−HET(−Ｒ3 −Ｒ5 ）
−であり、HET は、ベンゼン、ピリジン、フラン、又は
チオフェンのジラジカルである。また、本発明の化合物
には、製薬的に許容される塩も含まれる。
【０００７】定義 次の省略記号は以下に示す意味を有する。 Et＝エチル Me＝メチル Bz＝ベンジル Ph＝フェニル ｔ−Bu＝tret−ブチル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Pr＝ノルマルプロピル ｃ−Hex ＝シクロヘキシル ｃ−Pr＝シクロプロピル １，１−ｃ−Bu＝１，１−ビス−シクロブチル １，１−ｃ−Pr＝１，１，−ビス−シクロプロピル（例
えば、HOCH2 （１，１−ｃ−Pr）CH2CO2Meは、メチル１
−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセテートであ
る）、 ｃ−＝シクロ Ac＝アセチル Tz＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル Th＝２−又は３−チエニル C3H5＝アリル ｃ−Pen ＝シクロペンチル ｃ−Bu＝シクロブチル phe ＝ベンゼンジイル Pye ＝ピリジンジイル fur ＝フランジイル thio＝チオフェンジイル DEAD＝ジエチルアゾジカルボキシレート DHP ＝ジヒドロフラン DIAD＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート r.t.＝室温
【０００８】アルキル、アルケニル及びアルキニルと
は、直鎖、分枝鎖、及び環状の構造やこれらの組合せの
構造を包含する。
【０００９】「アルキル」とは、「低級アルキル」を包
含し、２０個までの炭素原子を有する炭素フラグメント
まで含むものとする。アルキル基の例には、オクチル、
ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，
７−ジエチル−２、２−ジメチル−４−プロピルノニ
ル、２−（シクロドデシル）エチル、アダマンチルなど
がある。
【００１０】「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec −及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシク
ロプロピル、シクロプロピルメチルなどがある。
【００１１】「低級アルケニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルケニル基を意味する。低級アルケニル
基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニルなどがある。
【００１２】「低級アルキニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルキニル基を意味する。低級アルキニル
基の例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１
−ペンチニル、２−ペンチニルなどがある。
【００１３】「アルキルカルボニル」は、直鎖状、分枝
鎖状、及び環状に配置した１〜２０個の炭素原子からな
るアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニ
ル基の例には、２−メチルブタノイル、オクタデカノイ
ル、１１−シクロヘキシルウンデカノイルなどがある。
１１−シクロヘキシルウンデカノイル基は、ｃ−Hex−
（CH2)10−C(O)−である。
【００１４】置換フェニル、ベンジル、２−フェネチ
ル、及びピリジニルは、芳香環上に、低級アルキル、Ｒ
10、NO2 、SCF3、ハロゲン、−C(O)R7、−C(O)R10 、C
N、−CF3 、及びCN4Hから選択された１又は２個の置換
基を有する構造を意味する。
【００１５】ハロゲンとは、Ｆ、Cl、Br及びＩを意味す
る。
【００１６】Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、Ｑ＝
−C(O)OR6 のとき) は、サアリ（Saari)ら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．２１巻、第８号、第７４６〜７５３頁
（１９７８）、サカモトら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．、３２巻、第６号、第２２４１〜２２４８頁
（１９８４）、バンドガード（Bundgaard)ら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、第３号、第４５１〜４５４頁
（１９８７）に開示されているようなエステル類を意味
するものとする。R8の定義には、ある代表的な単環の、
或いは二環の複素環式基が含まれ、例えば、 ２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル （３−ピリジニルカルボニル）アミノ、 １，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル、 １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、 ２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、 ２，６−ピペリジンジオン−１−イル、 ２−イミダゾリル、 ２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、 ピペリジン−１−イル、 モルホリン−１−イル、及び ピペラジン−１−イルがある。
【００１７】Q1と、R22 と、さらにはこれらが結合して
いる炭素とが環を形成するとき、その形成される環には
ラクトン環、ラクタム環、及びチオラクトン環がある。
【００１８】特定の分子におけるどの置換基（例えば、
R1、R2、ｍ、Ｑ、Ｘなど）の定義も、その分子の他の場
所の定義とは独立しているものとする。それゆえ、−NR
3R3は、−NHH 、−NHCH3 、−NHC6H5などを表す。
【００１９】２つのR3、R12 、又はR20 基がＮを介して
結合するとき形成される複素環には、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及
びＮ−メチルピペラジンがある。
【００２０】ラジカルがCR3R22でありうる「標準アミノ
酸」は、次のアミノ酸を意味する。即ち、アラニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイ
ン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジ
ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、チロシン、及びバリン。（F.H.C. Crick,
Symppsium of the societyof Experimental Biology,
１２、１４０、（１９５８）を参照）
【００２１】ここに記載した化合物のうちの幾つかは、
１個又はそれ以上の不斉中心を含み、それゆえジアステ
レオマー及び光学異性体を生じうる。本発明は、かかる
可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ体
及び分割された、光学的に活性な形態を包含することを
意図している。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体
は、従来の技術を用いて分割することができる。
【００２２】ここに記載した化合物のうちの幾つかはオ
レフィン二重結合を含み、特に記載しないかぎり、Ｅ及
びＺ幾何異性体の両者を包含することを意味している。
【００２３】式Ｉの化合物のうち、好適なものは次の定
義のものである。即ち、Ｒ1 は、Ｈ、ハロゲン、−CF
3 、又は−CNであり、Ｒ2 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−
CF3 、−CHF2、−CH2Fであり、或いは同じ炭素に結合し
ている２つのR2基は、６個までの炭素からなる環を形成
してもよい、Ｒ3 は、Ｈ又はＲ2 であり、CR3R22は、標
準アミノ酸の基であってもよい、Ｒ4 は、−OR3 、−SR
3 、NR3R3 、NHC(O)CH3 、又はＲ3 であり、Ｒ5 は、
Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ6 は、−（CH2)ｓ−C(R
7R7）−（CH2)ｓ−Ｒ8 又は−CH2C(O)NR12R12であり、
Ｒ7 は、Ｈ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、Ｒ8 は、
Ａ）３〜１２個の核炭素原子、及びＮ、Ｓ又はＯから選
ばれた１又は２個の核ヘテロ原子を含む単環又は二環の
複素環式基であって、複素環式基における各々環が５又
は６個の原子から形成されているものであるか、又は
Ｂ）Ｗ−Ｒ9 基であり、Ｒ9 は、２０個までの炭素原子
を含み、（１）アルキル基、又は（２）アルキルカルボ
ニル基であり、Ｒ10は、−SR11、−OR12又は−NR12R12
であり、Ｒ11は、低級アルキル、−C(O)R14 、置換され
ていないフェニル、又は置換されていないベンジルであ
り、Ｒ12は、Ｈ、又はＲ11であり、あるいは同じＮに結
合している２個のＲ12基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１
〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよ
い、Ｒ13は、低級アルキル、−CF3 、置換された又は置
換されていない、フェニル、ベンジル、又は２−フェネ
チルであり、Ｒ14は、Ｈ又はＲ13であり、Ｒ16は、Ｈ、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、又はOHであり、Ｒ22は、Ｒ4 、−
CH2OR3又はCH2SR2であり、ｍ及びｍ′は、独立して０〜
４であり、ｎ及びｎ′は、独立して０又は１であり、ｐ
及びｐ′は、独立して０〜４であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒ
が１で、Ｘ2 がＯ、又はＳであるとき、１〜９であり、
ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ2 がCR3R16であるとき、０
〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが０であるとき、０〜９
であり、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、０〜９であり、ｒ及び
ｒ′は、独立して０又は１であり、ｓは、０〜３であ
り、Ｑ1 は、−C(O)OR3 、−１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラ
ゾール−５−イル、−C(O)OR6 、−C(O)NHS(O)2R13、−
C(O)NR12R12 、−NHS(O)2R13であるか、或いは、Ｑ1 が
C(O)OHで、Ｒ22が−OH、−SH、−CH2OH 、又は−NHR3で
あるなら、Ｑ1 と、Ｒ22と、これらが結合している炭素
とは、水を失って複素環式環を形成してもよい、Ｑ2
は、OHであり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はNHであり、Ｘ2 及び
Ｘ3 は、独立して、Ｏ、Ｓ、又はCR3R16であり、Ｙは、
（E)−CH＝CH−であり、Ｚ1 及びＺ2 は、独立して、−
HET(−Ｒ3 −Ｒ5 ）−であり、HET は、ベンゼン、ピリ
ジン、フラン、又はチオフェンのジラジカルである。ま
た、それら化合物の、製薬的に許容される塩も含まれ
る。
【００２４】その他の好適な化合物の群は、Ｑ1 に結合
しているＲ22αが低級アルキル、CF3 、又は置換されて
いるか、又は置換されていないフェニルである化合物で
ある。
【００２５】さらに好適な、式Ｉの化合物は、式Ｉａで
表される。
【化１３】 この式において、Ｒ1 は、Ｈ、ハロゲン、−CF3 、又は
−CNであり、Ｒ22は、Ｒ3 、−CH2OR3又はCH2SR2であ
り、Ｑ1 は、−C(O)OH、１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾー
ル−５−イル、−C(O)NHS(O)2R13、−C(O)NR12R12 、又
は−NHS(O)2R13であり、ｍ′は、２又は３であり、ｐ′
は、０または１であり、ｍ＋ｐは、１〜５であり、その
他の定義は、式Ｉの場合と同様である。そして、製薬的
に許容される塩類も含まれる。
【００２６】その他の、さらに好適な化合物の群は、式
Ｉａにおいて、ｍ′が０で、残りの定義が式Ｉａと同様
の化合物である。最も好適な式Ｉａの化合物はQ1基に結
合している炭素α上に低級アルキルを有する。
【００２７】その他の、さらに好適な式Ｉの化合物の群
は、式Ｉｂで表される。
【化１４】 この式において、Ｒ1 は水素、ハロゲン、CH3 、または
CNであり、Ｒ22はＲ3 、−CH2OR3、または−DH2SR2であ
り、Ｑ1 は−C(O)OH、１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾー
ル−５−イル−C(O)NHS(O)2R13、−C(O)NR12R12 、また
は−NHS(O)2R13であり、ｍは０、２または３であり、ｐ
は０または１であり、ｐ′は１−４であり；ｍ＋ｐは０
−４であり、その他の定義は、式Ｉの場合と同様であ
る。そして製薬的に許容される塩類も含まれる。
【００２８】最も好適な式ＩａおよびＩｂの化合物は、
X1が０の化合物である。最も好適な式Ｉａの化合物は、
またQ1基に結合している炭素α上に低級アルキルを有し
ている。
【００２９】塩 本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウ
ム、マンガン（ＩＩＩ）〔（ＶＩ）〕、マンガン（Ｉ
Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好
適なのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カ
リウム及びナトリウム塩である。医薬的に許容される有
機無毒塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ1 −ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ
−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、
メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオプロ
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミンなどといった、第一、第二、
第三アミン、天然に見いだされる置換アミンを含む置換
アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれ
る。
【００３０】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸（pamoic acid ）、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。
【００３１】以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの
化合物に対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含
むということを意図しているということは理解されるで
あろう。
【００３２】有用性 本発明化合物はロイコトリエン生合成の阻害剤として適
度な活性を有し、主にロイコトリエン類の作用の拮抗剤
として優れた活性を有することから有用性のある化合物
である。
【００３３】ロイコトリエン類の作用を拮抗する式Ｉの
化合物の能力は、人体内のロイコトリエン類によって誘
発された症状を防止あるいは逆作用させるに有用たらし
める。このロイコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおい
て、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症など
の疾患を含む肺性疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレ
ルギー反応、３）関節炎あるいは炎症性内蔵疾患などの
炎症、４）痛み、５）感染、アトピー性湿疹などの皮膚
病、６）アンギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集な
どの心血管症、７）免疫監視機構もしくは化学的（シク
ロスポリン）に誘発される虚血から引き起こされる腎不
全、８）片頭痛あるいは複合頭痛、９）ブドウ膜炎など
の眼の疾患、１０）化学的、免疫的あるいは感染的刺激
から生ずる肝炎、１１）火傷、エンドトキシンなどのよ
うな外傷またはショック症状、１２）同種移植拒絶、１
３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子のようなサ
イトカイン類の治療的投与に関与する副作用の予防、１
４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患
のような慢性肺疾患、及び１５）胆嚢炎の治療、予防あ
るいは改善に有用であることを示している。
【００３４】したがって、本発明化合物は哺乳動物（特
にヒト）疾患の糜爛性胃炎、糜爛性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓、
膵臓・腎臓・または心筋組織の有害な薬剤で誘発された
障害または壊死、ＣＣｌ4 及びＤ−ガラクトサミンのよ
うな肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、
病気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓
または胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞
障害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治
療または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイト
プロテクティブ作用を示す。
【００３５】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。
【００３６】サイトプロテクティブ能力を測定するのに
２つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは（Ａ）エタノールで誘発された病変検定及び
（Ｂ）インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第１４０６８４号に記載されている。
【００３７】投与範囲 式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ティブ以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当たり０．
０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはkg当たり０．
１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１kg当たり
式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましくは
０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のためのは日当たり体重１kg当たり式Ｉの化
合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃至
約１００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）であ
る。
【００３８】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当た
り約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは１日当たり体重１kg当たり式Ｉ
の化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg
乃至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約１００
mg）である。眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Ｉの化合物の０．００１−１重量％溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。
【００３９】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０ min前から３０ m
in後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの
前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。
【００４０】医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。
【００４１】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。
【００４２】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。
【００４３】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。
【００４４】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。
【００４５】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グルコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。
【００４６】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。
【００４７】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に作る。例えば、錠剤は、粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５mgから約５００mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
２．５mgから約５００mgを含む。
【００４８】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。
【００４９】 注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg／ml 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ ツイーン８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射水で全容量を１mlする
【００５０】 錠剤 mg／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ プロビドン １４．０ 全ゼラチン化セルロース ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ 計 ５００
【００５１】 カプセル剤 mg／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ スレアリン酸マグネシウム １．５ 計 ６００
【００５２】 噴霧剤 缶当たり 式Ｉの化合物 ２４mg レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２mg トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ
【００５３】他の薬剤との組み合わせ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。
【００５４】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特長
づけることができる。 （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム類；および （５）ビフェニルカルボン酸誘導体またはそれらの医薬
的に許容される塩である。
【００５５】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−CH(CH3)COOH また
は−CH2CH2COOH基（これは任意に医薬的に許容される
塩、例えば−CH(CH3)COO- Na+ または−CH2CH2COO - Na
+ の形を取ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／
非ステロイド性抗炎症剤である。
【００５６】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−CH2COOH 基（これは任意に医薬的に許容され
る塩、例えば、−CH2COO- Na+ の形を取ることができ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤
である。
【００５７】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトリフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。
【００５８】したがって、ここで定義する「フェナム酸
誘導体」は、さまざまな置換基を持つことができる基本
構造：
【化１５】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここでフリーの−COOH基は医薬的に許容される塩、
例えば−COO - Na+ の形を取ることができる。使用し得
るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサール及び
フルフェニサールから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性
を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体
もこのグループに含まれるものと解釈される。
【００５９】したがって、ここで定義する「ビフェニル
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造：
【化１６】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容される
塩、例えば−COO - Na+ の形を取ることができる。
【００６０】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：
【化１７】 （ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。
【００６１】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、プロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドＨＣ
ｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。
【００６２】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト（Pharmaprojects) 参照) に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ペ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
【００６３】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。
【００６４】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。
【００６５】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８９３（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。
【００６６】式Ｉの化合物は、ここで参照として編入し
た欧州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号
及び第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第５６１７２（７月
２１日、１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、
１９８２）号そして英国特許明細書第２０５８７８５
（４月１５日、１９８１）号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。
【００６７】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラチニジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなH1ま
たはH2−レセプターアンタゴニストと有利に組み合わせ
てもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１号等
で開示されているオメプラゾールのようなＫ+ ／Ｈ+ Ａ
ＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物は、
１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書第１
１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載されてい
る関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有用に
組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメチセ
ルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチャ
ー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で記
載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わさ
れた式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用した
それぞれの文献は参照のためここに編入する。
【００６８】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、タルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤、テオフ
ィリン、コリン、テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト、ニフェジピン、ジルチ
アゼム、レトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。
【００６９】代表的な化合物 表Ｉに本発明で代表される化合物を説明している。表Ｉ
Ｉには表Ｉの化合物に対する元素分析値を示す。
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００７０】合成方法 本発明の化合物は以下の方法に従って製造することがで
きる。温度は摂氏である。
【００７１】方法Ａ ブロム酸ＩＩをｎ−ブチルリチウムのような塩基の２当
量とＴＨＦのような溶媒中−１００℃で処理し、次いで
−７８℃にしてＩＩＩを与え、ＩＶと反応させ（欧州特
許第２０６７５１号、１９８６年１２月３０日、および
欧州特許第３１８０９３号、１９８９年５月３１日及び
アメリカ特許第４８５１４０９号、１９８９年７月２５
日参照）ヒドロキシ酸Ｖを得る（Ｙ＝−Ｃ≡Ｃ−の場
合、化合物ＩＶはYamanakaらの方法（Chem. Pharma. Bu
ll.,２７巻、２７０−２７３頁（１９７９）およびCris
p らの方法（Aust. J. Chem., ４２巻、２７９−２８５
頁（１９８９）によっても調製できる。次にＶをメタノ
ール／ HCl、CH2N2 またはMeI ／K2CO3 のような条件を
使用してエステル化し、そして有機金属試薬を添加して
ジオールＶＩを得る。次いでＶＩのベンジル化したアル
コールを（１）トリエチルアミンの存在下メタンスルホ
ニルクロリドと反応させることにより塩化物を製造し、
そして（２）水素化ナトリウムあるいは炭酸セシウムの
ような塩基の存在下チオールＩＸで塩化物を置換するこ
とにより、チオールＩＸと反応させＶＩＩを得る。Ｑ1
がエステルである場合、NaOH、LiOHまたはK2CO3 のごと
き塩基で加水分解（続く酸性化）することにより酸体Ｖ
ＩＩＩを得る。ＶＩＩ及びＶＩＩＩはともに構造式Ｉで
代表される。
【００７２】方法Ｂ ケトンＩＶはNaBH4 のごとき試薬を使用してベンジルア
ルコールに還元される。このベンジルアルコールは四臭
化炭素／１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
のごとき条件でベンジルブロミドに変換され、トリフェ
ニルホスフィンとの処理によりホスホニウム塩Ｘを与え
る。カリウム ヘキサメチルジシラジドのごとき塩基を
使用して、Ｘのイリドを生成し、ラクトールへ結合させ
る。こうして得られたベンジルアルコールは（１）EtOA
c 中MnO2及び（２）MnO2／ HCN／MeOHのごとき条件を使
用して酸化させてエステル体ＸＩを与える。チオールＩ
ＸをAlCl3 またはTiCl4 のようなルイス酸を使用してＸ
Ｉに付加させチオエーテルＸＩＩを得る。ＸＩＩとリチ
ウムまたはマグネシウム塩のごとき有機金属化合物との
反応は、Ｑ1 がこれらの条件に安定である場合、三級ア
ルコール体ＸＩＩＩを与え、これは構造式Ｉで代表され
る。
【００７３】方法Ｃ 方法Ｅで得られるエステルＸＸＶＩＩはNaOHのような塩
基で加水分解するとＸＩＶを与える。ＸＩＶを有機金属
と反応させ、反応混合物はクロロメチルシランで反応を
停止させ、ヒドロキシケトンＸＶを生じる。次いでベン
ジルアルコールをトリエチルアミンのごとき塩基の存在
下メタンスルホニルクロリドと反応させる。こうして得
られたメシレートをＩＸのチオレート誘導体で置換しＸ
ＶＸを与える。最終的に、ＸＶＸの有機金属反応あるい
はNaBH4 のごとき試薬を使用する還元はアルコール体Ｘ
Ｘを与える。この方法を使用して、２つの異なるＲ基を
二級あるいは非対称三級アルコールを与えるために付加
することができる。
【００７４】方法Ｄ ヒドロキシ酸ＸＶＩＩ（ＸＩＶの定義中に含まれる）を
２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイドのごと
き試薬を使用してラクトンＸＸＩに環化させる。そして
有機金属試薬のＸＸＩへの付加はジオールＸＸＩＩを与
える。最終的に、二級アルコールは方法Ｃでのようなチ
オールＩＸで置換されチオエーテルＸＸを生ずる。
【００７５】方法Ｅ ＩＶの誘導体であるアルデヒドＸＸＩＩＩを有機金属試
薬と反応させ、こうして得られたベンジルアルコールを
活性化された二酸化マンガンのごとき酸化剤でＸＸＩＶ
へ酸化する。つぎにＸＸＩＶをリチウムジイソプロピル
アミドのごとき塩基の存在下ヨーダイドＸＸＶと反応さ
せアルキル化した生成物ＸＸＶＩを得る。水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元あるいは有機金属試薬の付加は
ヒドロキシエステルＸＸＶＩＩを与え、次いでこれを方
法Ｄにおけるラクトンのように処理することによりチオ
エーテルＸＸＶＩＩＩを与える。
【００７６】方法Ｆ KHあるいはNaH のごとき塩基とＸＸＩＸとの処理により
得られたエノレートをジメチルカーボネートと反応させ
ケトエステルＸＸＸを得る。ＸＸＸをNaH のごとき塩基
でエノール化しそしてヨーダイドＸＸＸＩで処理しＸＸ
Ｖのメチルエステルを得る。次にこうして得られた付加
体を酢酸中 HClを用いる加熱のごとき条件で脱カルボニ
ル化することによりエステルＸＸＸＩＩ及び相当する酸
の混合物を与える。ジアゾメタンあるいは沃化メチルと
K2CO3 のごとき試薬を用いるこの混合物のエステル化は
ＸＸＸＩＩまたはそのエピマーを与え、次いで方法Ｇで
記載したようにＸＸＸＩＩＩへ変換させる。
【００７７】方法Ｇ ヒドロキシエステルＸＶＩＩをMeI 及びK2CO3 を用いる
加熱あるいはジアゾメタンとの反応のごとき条件でエス
テル化する。このヒドロキシエステルを活性化二酸化マ
ンガンのごとき酸化剤で処理することによりケトエステ
ルＸＸＸＩＶを与える。次いでこのケトンをボラン／Ｔ
ＨＦ錯体の存在下キラルなオキサアザボロリジンＸＸＸ
Ｖを用いて還元する。エステルと有機金属との反応はジ
オールＸＸＸＶＩを与え、これはキラル体ＸＸＩＩであ
る。二級アルコールの４−（ジメチルアミノ）ピリジン
のごとき塩基の存在下ｔ−ブチルクロロジフェニルシラ
ンを用いる保護、２−テトラヒドロピラニルエーテルと
しての三級アルコールの保護、そしてシリルエーテルの
除去はＸＸＸＶＩＩを与える。ＸＸＸＶＩＩのキラル中
心はＸＸＸＶＩＩＩを得るために（１）トリフェニルホ
スフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びＲ−
（−）α−メトキシフェニル酢酸のごとき酸（キラル酸
は分割を改善する）との処理、及び（２）こうして得ら
れたエステルとNaOHのごとき塩基との加水分解のごとき
条件を用いて変換することができる。メシレートの生成
及び方法ＣでのようなチオールＩＸによる置換、続くメ
タノール中ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのご
とき条件を用いる２−テトラヒドロピラニルエーテルの
加水分解はチオエーテルＸＸＸＩＸ及びＸＬを与える。
【００７８】方法Ｈ ブロモアルデヒドＸＬＩを、ボロヒドリドナトリウムの
ような試薬で還元し、生じたベンジルアルコールは２−
テトラヒドロピラニルエーテルとして保護する。ＸＶに
対するＸＬＩＩのグリニャール反応はヒドロキシ酸を与
え、この酸は方法ＣにおけるようにケトンＸＬＩＩＩに
変換される。ついでチオールＩＸによる置換を方法Ｃの
ように行ない、ＸＬＩＶを得、このケトンに有機金属試
薬を加え、三級アルコールを得る。Q1が酸の場合はCH2N
2 のような試薬を用いてメチルエステルとして保護す
る。ベンジルアルコールを脱保護し、MnO2のような試薬
で酸化するとアルデヒドＸＬＶが得られる。置換２−
（ブロモメチル）キノリンのホスホニウム誘導体とウィ
ティッヒ反応を行ない、Q1がエステルの場合は加水分解
を行なうと、スチリルキノリンＸＬＶＩが得られる。
【００７９】方法Ｉ フェニル酢酸ＸＬＶＩＩをテトラヒドロフラン中ボラン
のごとき試薬を用いてアルコールＸＬＶＩＩＩへ還元す
る。一当量のグリニャール試薬を用いるアルコラートの
生成、続くマグネシウムとの処理はＸＬＶＩＩＩのジマ
グネシウム塩を与える。ケトンあるいはアルデヒドへの
付加はアルコールＸＬＩＸを生ずる。次に臭化物Ｌは
（１）メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミン
を用いるメシレートの生成そして（２）Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中臭化ナトリウムによるメシレートの置
換のごとき条件を用いて生成させる。ついで前述したよ
うにＬのジマグネシウム塩を生成させ、ケトンＩＶへ付
加させる。そして付加体ＬＩを方法Ｃでのようなチオー
ルＩＸと反応させＬＩＩを得る。
【００８０】方法Ｊ ケトエステルＸＸＸをヨーダイドＬＩＩＩと処理し方法
Ｆでのように脱カルボキシル化させる。このケトンのNa
BH4 のごとき試薬を用いる還元はアルコール体ＬＩＶを
得る。トルエン中有機金属との反応により、ニトリルＬ
ＩＶはアミンＬＶに変換する。次いで方法Ｃでのように
チオールＩＸを付加してＬＶＩを与える。ヨーダイドと
このアミンＬＶＩとの反応は二級あるいは三級アミンＬ
ＶＩＩを与える。ＬＶＩ及びＬＶＩＩはともに構造式Ｉ
で表される。
【００８１】方法Ｋ ビニルマグネシウムプロミドまたはアリルマグネシウム
ブロミドをＩＶのアルデヒド誘導体に付加することによ
りＬＶＩＩＩを得る。R. C. Larockら（Tetrahedron le
tters,３０，６６２９（１９８９））の方法を用いて、
アリールハロゲナイドＬＩＸをアルコールＬＶＩＩＩに
結合させることによりＬＸを得る。Q3がエステルまたは
アルコールである場合には、ＬＸは方法Ｇの手法を用い
て、Ｉａで構造的に表される、ＬＸＩあるいはそのエピ
マーへ変換できる。さらに、Q3がQ1である場合は、ケト
ンＬＸの方法ＧでのようなＸＸＸＶとのキラル還元、続
くメシレートの生成そしてチオールＬＸＩＩによる置換
は、Ｉｂで構造的に表されるＬＸＩＩＩを与える。
【００８２】方法Ｌ 沃化物ＬＸＩＶを亜鉛銅有機金属混合物に変換し、これ
を BF3・Et2O存在下でＸＸＩＩＩに加える。このアルコ
ールＬＸＶはメシレートに変換され、Cs2CO3のような塩
基の存在下でＬＸＩＩと置換される。あるいは、アルコ
ールはメシル化および置換の前に、酸化され（Ｓｗｅｒ
ｎ型）、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランのよ
うな触媒を用いて還元されて（H. C. Brown ら、J. Am.
Soc.,１９８８、１１０巻１５３９頁）、ＬＸＶＩＩあ
るいはそのエナンチオマーを与える。
【００８３】方法Ｍ ＬＸの三級アルコールはまずジヒドロピラン（ＤＨＰ）
で保護され、ケトンは（−）−Ｂ−クロロジイソピノカ
ンフェイルボランを用いてあるいは方法Ｇでのように還
元され、ＬＸＶＩＩＩを与える。ついで二級ベンジルア
ルコールはチオールアセテートチオールアセテートＬＸ
ＩＸにVolante (Tetrahedron Letters,２２巻、３１１
９頁（１９８１））の条件を用いて変換される。チオー
ルエステルはヒドラジンあるいはアルコキシドを用いて
開裂され、CS2CO3のような塩基存在下で求核的置換によ
り側鎖が加えられる。三級アルコール保護基をはずすと
ＬＸＩの異性体であるＬＸＸが生じる。方法Ｎ、Ｐ、Ｑ
およびＲは１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢
酸、そのエステルおよび本発明の実施に有用な誘導体の
合成について記述する。方法Ｒは実施例１６１により詳
細にのべられている。
【００８４】方法Ｎ イタコン酸エステルのシクロプロパン化を、 CH2N2／Pd
（OAc)2 （Synthesis,１９８１，７１４）、または Me3
SI／ｎ−BuLi（J. Org. Chem.,（１９７３）、３８巻、
３９４２頁）またはMe3SOl／ NaH（J. Am. Chem. Soc.,
（１９６５）、８７巻、１３５３頁）またはシモンズ−
スミス条件（J. March, Advanced Organic Chemistry第
３版、１９８５年７７２−７７３頁）を用いて行なう。
シクロプロパン環はジハロカルベンの付加、および得ら
れたジハロシクロプロパンの還元によっても得られる。
ジエステルの加水分解と二酸の無水化はシクロプロパン
化コハク酸無水物を与える。この無水物は、あるいは直
接にイタコン酸無水物のシクロプロパン化により調製す
ることもできる。LiAlH4またはNaBH4 による還元（Can.
J. Chem. ５６巻１５２４頁（１９７８）と酸性化によ
りラクトンを生じる。このラクトンは HBrとともにブロ
モエステルに開環され（Helv. Chem. Acta.６３巻、２
５０８頁（１９８０））、ブロミドは KSH（Chem. Abst
r.５８ Pll４９０ｂ）または AcSNaで置換される。 KOH
で加水分解するとメルカプト酸を生じる。
【００８５】方法Ｐ キュプレート試薬はブロモメチルベンジルスルフィドの
ようなブロモメチルスルフィドから、ブチルリチウムと
銅塩と反応させることにより調製される。この試薬は、
あるいはトリブチル錫誘導体から調製することもでき
る。このキュプレートをα，β−不飽和シクロプロピリ
デンエステルに１，４付加すると保護された（１−メル
カプトメチル）シクロプロパンアセテートを生じる。Ｚ
がベンジル基の場合Na／NH3 により脱保護し、加水分解
するとメルカプト酸が得られる。
【００８６】方法Ｑ ２−（ブロモメチル）アクリレートをベンジルメルカプ
タンのようなチオールと反応させる。エステルをジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドのような試薬で還元すると
一級アルコールを生じる。方法Ｎにおけるように二重結
合をシクロプロパン化すると１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロパンメチルチオエーテルが得られる。このエ
ステルを初めに還元するためにはシクロプロパン化をCH
2N2 あるいはシモンズ−スミスの方法で行なうほうが好
ましい。エステルをまずシクロプロパン化するには方法
Ｎのスルホニウム試薬の一つを用いるのが好ましい。一
級アルコールのメシル化、シアニドによる置換、ニトリ
ルの加水分解およびＺグループの除去（Ｚがベンジルの
場合はNa／NH3 で）は所望のメルカプト酸を生じる。
【００８７】方法Ｒ ジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート
は、LiAlH4のような試薬でジオールに還元され、この１
つがたとえばベンゾイルエステルとして保護される。ア
ルコールはメシル化され、シアニド基に置換される。加
水分解し、エステル化するとメチル１−（ヒドロキシメ
チル）シクロプロパンアセテートが得られる。ヒドロキ
シエステルは方法Ｎのラクトンから調製することもでき
る。アルコールはメシル化され、チオアセテート基で置
換される。この基は、あるいはチオール酢酸／トリフェ
ニルホスフィン／ジイソプロパンアゾジカルボキシレー
ト（Tetrahedron Letters,２２巻３１１９頁（１９８
１））の作用により、水酸基に導入することもできる。
ついでチオールがヒドラジンとともにin situ で作られ
る。
【００８８】以下のスキームにおいてQuは：
【化２８】 である。
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【００８９】生物活性決定に対するアッセイ 式Ｉの化合物はその哺乳動物のロイコトリエン拮抗活性
及びロイコトリエン生合成を阻害するそれらの能力を決
定するための以下のアッセイを用いて試験できる。本発
明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセイ法
を用いて評価した。モルモットの肺膜、モルモットの気
管におけるLTD4受容体結合研究及び麻酔下モルモットに
おけるIn vivo 研究。これら３種の試験の完全な記載は
T. R. Jones ら、Can. J. Physiol. Pharmacol.,６７、
１７−２８（１９８９）に示されている。式Ｉの化合物
はそれらの哺乳動物のロイコトリエン生合成阻害活性を
決定するために以下のアッセイを用いて試験した。
【００９０】５−リポキシゲナーゼ阻害作用の決定 ５−リポキシゲナーゼ活性は、ラットＰＭＮ白血球から
の１００００xg上清画分により触媒化される〔14Ｃ〕−
アラキドン酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴＥ
への変換から測定し、Riendeau及びLeblanc(Biochem. B
iophys. Res. Commun., １４１、５３４−５４０（１９
８６））の方法を用い、若干の修正を行った。インキュ
ベーション混合物は２５mM Na+ ／ K+ リン酸緩衝液、
pH７．３、１mM ＡＴＰ、０．５mM CaCl2 、０．５mM
メルカプトエタノール及び最終容量０．２mlに酵素調
整したアリコートを含んでいた。酵素を３７℃で２分間
阻害剤と前もってインキュベートし、最終濃度を１０mM
としたエタノール中の〔14Ｃ〕アラキドン酸（２５００
０ＤＰＭ）２mlで反応を開始した。阻害剤をDMSO中５０
０倍濃縮溶液として添加した。３７℃で１０分間インキ
ュベートした後、ジエチルエーテル／メタノール／１モ
ル クエン酸（３０：４：１）の０．８mlを添加するこ
とにより反応を停止させた。サンプルを１０００xgで５
分間遠心分離し、有機層を溶媒としてジエチルエーテル
／石油エーテル／酢酸（５０：５０：１）を用いるベー
カーＳｉ２５０Ｆ−ＰＡあるいはワットマンシリカゲル
６０ＡＬＫＧＦプレート上のＴＬＣにより解析した。ア
ラキドン酸、５−ＨＥＴＥ及び５、１２−ジＨＥＴＥの
位置で拡散する放射活性量をバートホールドＴＬＣ解析
機ＬＢ２８４２を用いて測定した。５−リポキシゲナー
ゼの活性は１０分間インキュベーション後のアラキドン
酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴＥへの変換％
から計算した。
【００９１】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ 4 アッセ
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖへパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ml）に加えた。ＰＭＮはBoyum の記載のよう
に抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血
球を除き、フィコールハイペーク（ficoll-Hypaque）
（比重１．００７）を通して遠心して単離した。混入す
る赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス溶液
（pH７．６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭＮは、
ＨＥＰＥＳ（１５mM）で緩衝化したハンクスバランス塩
溶液（Ca2+（１．４mM）とMg2+（０．７mM）を含み、pH
７．４）に５×１０5 細胞／mlになるよう再懸濁した。
生存率はトリパンブルー排除法により評価し、通常９８
％より高かった。
【００９２】Ｂ．ＬＴＢ4 の生成とラジオイムノアッセ
イ ＰＭＮ（０．５ml、２．５×１０5 細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０mM）またはコントロールの賦形剤を加えるこ
とにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応は
冷メタノール（０．２５ml）を加えて停止させ、ＰＭＮ
反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ用に
取りおいた。
【００９３】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１mM、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１mM チメロサール０．０２５mM、ゼラチン０．１
％、pH７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液をＲＩＡバ
ッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知の濃度の
真正ＬＴＢ4 サンプル５０mlを反応用チューブに入れ
た。ついで〔 3Ｈ〕−ＬＴＢ4 （１０ nCi、１００mlＲ
ＩＡバッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩＡバッファ
ーで１：３０００に希釈したもの１００ml）を加え、チ
ューブをボルテックスミキサーにかけた。４℃で１晩イ
ンキュベートして、反応物を平衡化した。遊離のＬＴＢ
4 から抗体結合体を分離するため、０．２５％デキスト
ランＴ−７０を含むＲＩＡバッファー中３％活性炭の５
０mlを加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ、
室温で１０分間放置した後、遠心した（１５００xg、１
０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ4 を含む上清は傾斜して
バイアル中に入れ、アクアゾル（Aquasol ）４mlを加え
た。放射活性は液体シンチレーション法によって測定し
た。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイに持ち込
まれたメタノールは結果に影響を与えないことが判明し
ている。抗血清の特異性と方法の感度は、Rokachら2)に
より報告されている。試験区およびコントロール区で生
成したＬＴＢ4 の量（約２０ng／１０6 細胞）を計算し
た。阻害用量反応曲線は４パラメーターアルゴリスムを
用いて算出し、ＩＣ50値をこれから求めた。
【００９４】式Ｉの化合物を、ロイコトリエン拮抗剤の
みならずまたロイコトリエン生合成阻害剤としてそのin
vivo 活性を決定するために以下のアッセイで試験し
た。 注） （１）Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invese., ２１
巻補遺９７、７７頁（１９６８） （２）Rokach. J.; Hayes, E. C.; Girad, Y.; Lombard
o, D. L.；Maucock, AL.; Rosenthal, A. S. ; Young,
R. N. ; Zamboni, R. ; Zweerink, H, J. ;「プロスタ
グランジン、ロイコトリエンおよび医薬」１３巻２１頁
（１９８４）
【００９５】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはRegis Chemical Compa
ny（シカゴ）から入手した。メチセルジドビマレエート
はSandoz Ltd. （バーゼル）から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には４個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央にはDevilbiss ネブライザ
ー（No. ４０）で気密性シールを介して挿入され、同じ
くチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボッ
クスの一方の側にはFleisch No. ００００ニューモタコ
グラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサ
ー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデューサー
はベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラーを介
して接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口
を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外してお
いた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュライザーに入れ、
エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラムポ
ンプから１０ psi、８リットル／分の流量で発生させ
た。
【００９６】ラットは、食塩水中１mgのＥＡと２００mg
の水酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０mg／
kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを正
確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさら
し、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録し、連
続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。
【００９７】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩永または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ml／kg（静
注）または１０ml／kg（経口）であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントルール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
しＥＤ50を求めた。ＥＤ50は徴候の持続を５０％阻害す
る用量（mg／kg）と定義される。
【００９８】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００ cps）に溶解あるいは懸濁して１
ml／kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与に
は、DeVilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処理
の期間はサルをロイコトリエンＤ4 （ＬＴＤ4 ）の各用
量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間で
変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗（Ｒ
l ）および動的コンプライアンス（Cdyn）を含む各呼吸
パラメーターの対照値からの％変化としてコンピュータ
ーで計算する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化合
物の結果をとり、そのサルについて前以て得られたベー
スライン対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間全
体の値（前歴ベースライン値および試験値）を各サルに
ついてそれぞれ平均し、全体としてのＬＴＤ4 あるいは
回虫抗原にたいする応答にたいする試験化合物のパーセ
ント阻害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検定
を用いた（MacFarlane, C. S. ら、薬物作用（Agent Ac
tions)２２、６３−３８（１９８７）を参照）。
【００９９】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止 Ａ．原理 特定の抗原（Ascaris suum）に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支応答の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。 Ｂ．方法
【０１００】動物の準備：平均体重３５kg（１８−５０
kgの範囲）の成羊を用いる。動物はすべて以下の２つの
基準をみたすものである；ａ）Ascaris suum抽出物（Gr
eerDiagnostics, Lenois, NC)の１：１，０００または
１：１０，０００希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応
をしめし、ｂ）以前にAscaris suumの吸入刺激に対し、
急性気管支収縮および遅延性気管支閉塞の両方の反応を
示している（Abraham,W. M., Delehunt, J. C., Yerge
r, L., Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis.,１２８巻
８３９−８４４頁（１９８３））。
【０１０１】気道力学の測定：鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１mlの空気を充填）を用
いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっきり
識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるよ
うに設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チュ
ーブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した側
孔カテーテル（内径２．５ml）により測定する。胸膜圧
と気管圧の差であるトランス肺血管圧（transpulmonary
pressure)は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４５；Va
lidyne社、Northridge, CA) により測定した。圧力トラ
ンスデューサー−カテーテルシステムのテストでは、圧
力と血流の間の位相のずれは９Hzまで認められない。肺
血管抵抗（ＲL ）の測定には、鼻気管チューブの最大端
をニューモタコグラフ（Fleisch, Dyna Sciences,Blue
Bell, PA)に接続する。血流とトランス肺血管圧のシグ
ナルは、ＰＤＰ−１１デジタルコンピューター（Digita
l Equipment Corp., Maynard, MA) につないだオシロス
コープ（ＤＲ−１２型、Electronics for Medicine、Wh
ite Plains,NY) により記録し、トランス肺血管圧、積
分で求めた呼吸容積および血流からＲL をオンライン計
算する。１０−１５呼吸を用いた分析からＲL を求め
る。胸部ガス容積（Ｖtg）は肢体容積計で測定し、比肺
血管抵抗（ＳＲL ＝ＲL ・Ｖtg）を求めた。
【０１０２】エアロゾルデリバリーシステム：Ascaris
suumの抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医科
用ネビュライザー（Raindrop（登録商標）、Puritan Be
nnet）を用いて発生させた。このネビュライザーは、電
気サイズアナライザー（３０３０型、Thermal Systems,
St. Paul, MN ）で測定して６．２μＭ（幾何標準分
散）の空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発
生させる。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気
管チューブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気
部に接続したプラスチックのＴ字管に導く。エアロゾル
は、一回換気量である５００mlを、２０／分で送る。し
たがって各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらで
も同量の抗原をあたえられる。
【０１０３】実験プロトコール：抗原刺激に先立ち、Ｓ
ＲL のベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲL 測定を繰り返し、つい
でヒツジはAscaris suum抗原の吸気刺激を受ける。ＳＲ
L の測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析：Kruiskal-Wallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
【０１０４】実施例４ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）−フェニル）−１−（３−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）メチル）−チオ）−２
−メチルプロパン酸ナトリウム 工程１ ： ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）−フェニル）ヒドロキシメチル）安
息香酸 ３−ブロモ安息香酸〔W. E. ParhamとY. A. Sayel ；J.
Org. Chem., 第３９巻、第２０５１頁（１９７４
年）〕から得られたジリチウム塩（５．９２mmol）に、
３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）
ベンズアルデヒド（１．５０３ｇ、５．１２mmol）〔米
国特許第４８５１４０９号（１９８９年７月２５日）の
実施例２４の工程１〕のＴＨＦ（２５ml）溶液を、−７
８℃において滴下した。この混合物を−７８℃において
２時間攪拌し、NH4OAcの２５％水溶液で反応を停止し
た。AcOHを用いて、この混合物をpH５に酸性化し、EtOA
c で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し
た。EtOAc ：トルエン：AcOH（３０：７０：１）を用い
るシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによっ
て、この残渣を精製して、表題の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3／CD3SOCD3）：δ５．９０（１
Ｈ，ｓ）、６．００（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、７．３６−
７．５８（５Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．７
３（１Ｈ，ｄ）、７．８２−８．０２（６Ｈ，ｍ）、
８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ）。
【０１０５】工程２： ３−（（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）ヒドロキシ
メチル）安息香酸メチルエステル ８０mlのMeOH中でアセチルクロライド（１０．０ml、１
４１mmol）から製造したメタノール中のＨＣｌの溶液
に、工程１のヒドロキシ酸（１．９６０ｇ、４．７１mm
ol）を加え、この混合物を室温において４日間攪拌し
た。次に、NH4OAcの２５％冷水溶液の４００mlとＴＨＦ
の１００mlとに注加した。このエステルを、EtOAc ：Ｔ
ＨＦ＝１：１で抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc ：トル
エン＝１０：９０および２０：８０を用いてシリカ上の
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収
量、１．６５３ｇ、収率、８２％。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3／CD3SOCD3）：δ３．８５（３
Ｈ，ｓ）、５．９２（１Ｈ，ｄ）、６．０９（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、７．３６−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．５
６（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１
Ｈ，ｄ）、７．８２−８．０３（６Ｈ，ｍ）、８．１３
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ）。
【０１０６】工程３： ３−（（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）ヒドロキ
シメチル）−α，α−ジメチルベンゼン−メタノール 工程２のエステルのトルエン溶液に、０℃においてMeMg
Cl（３当量）を滴下した。反応混合物を、室温において
さらに１時間攪拌し、NH4OAcを用いて反応を停止した。
EtOAc で抽出し、残渣をフラッシュクロマトグラフにか
けて、表題の三級アルコールを８６％収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ／CD3SOCD3）：δ１．５０（６
Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、５．７２（１
Ｈ，ｄ，ＯＨ）、５．８０（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１
Ｈ，ｄ）、７．３２−７．５６（６Ｈ，ｍ）、７．６４
（１Ｈ，ｓ）、７．７１−７．８７（５Ｈ，ｍ）、８．
０２（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。
【０１０７】工程４： ３−（（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）クロロメ
チル）−α，α−ジメチルベンゼン−メタノール 工程３のジオール（５０８mg、１．１８２mmol）のCH2C
l2：ＴＨＦ＝１：１の１６ml中の溶液に、Et3N（２５０
μｌ、１．８０mmol）とメタンスルホニルクロライド
（１１０μｌ、１．４２μmol ）とを−４０℃において
加え、この混合物を３０分間−４０℃において攪拌し
た。次に、０℃におてい２時間、そして室温において３
時間攪拌した。NaHCO3の５％水溶液を加え、生成物をCH
2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して表題の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ１．５７（６Ｈ，ｓ）、
６．２０（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．５２（７Ｈ，
ｍ）、７．５２−７．７８（６Ｈ，ｍ）、８．１０（１
Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）。
【０１０８】工程５： ３−（アセチルチオ）−２−メ
チルプロパン酸エチルエステル ２−メチルプロパン酸エチルエステル（３９mmol）を、
チオール酢酸の５．６ml（７８mmol）で稀釈し、６５℃
において３６時間攪拌した。次に、この混合物をエーテ
ルで稀釈し、水洗し、有機相をNa2SO4で乾燥した。蒸発
乾固して、表題の物質を橙色油状物として得た。これ
は、そのまま次の工程に使用した。
【０１０９】工程６： ３−メルカプト−２−メチルプ
ロパン酸エチルエステル ３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパン酸エチルエ
ステル（６６．４７ｇ、３４９mmol、工程５）のMeOH７
００ml中の溶液に、３ＮのNaOH（１５０ml、４５０mmo
l）を、−２０℃において滴加し、この混合物をこの温
度において３０分間攪拌した。次に、NH4OAcの２５％水
溶液を添加し、EtOAc を用いて表題のチオールを抽出
し、MgSO4 で乾燥し、濃縮し、蒸留して、表題の化合物
４２．５２ｇ（８２％）を油状物として得た。沸点：９
６〜９８℃／１５mmHg、1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ１．２１−１．３６（６
Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｔ，ＳＨ）、２．６６（２
Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，
ｑ）。
【０１１０】工程７： ３−（（１−（３−（２−（７
−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−
１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニ
ル）メチル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチルエス
テル 工程４の粗クロライドのＤＭＦ１０ml中の溶液に、３−
メルカプト−２−メチルプロパン酸エチルエステル（工
程６：３５０μｌ、約２．４mmol）とCs2CO3（１．６１
ｇ、４．９mmol）とを加え、この混合物を室温において
３．５時間攪拌した。次に、NH4OAcの２５％水溶液を加
え、反応混合物をEtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥し、Et
OAc ：トルエン＝７．５：９２．５および１０：９０を
用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て精製して、表題の化合物３４７mgを油状物として得た
（工程６および７を通じて収率５２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ１．２０（３Ｈ，ｄ）、
１．２５（３Ｈ，ｔ）、１．５８（６Ｈ，ｓ）、１．９
６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．６
２（１Ｈ，ｔｄ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、４．１５
（２Ｈ，ｑ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、７．２７−７．
５７（８Ｈ，ｍ）、７．５７−７．７９（５Ｈ，ｍ）、
８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）。
【０１１１】工程８： MeOH：ＴＨＦの３：２の混合物の５５ml中の、工程７の
エステル（６．６７mmol）と１．０ＮのNaOH（１３ml）
との混合物を、室温において２４時間攪拌した。次に、
NH4OAcの２５％水溶液を加え、HOAcでこの混合物を酸性
にした。EtOAcを用いて表題の酸を抽出し、Na2SO4で乾
燥し、アセトン：トルエン：HOAcを用いてシリカ上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 収率：７４％ EtoH の１０ml中のこの酸に、１．０ＮのNaOH（１．０
当量）を加えた。溶剤を蒸発させ、生成物をフリーザー
中で乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た。 元素分析： 計算値：C31H29ClNO3SNa・H2O として Ｃ，６５．０８：Ｈ，５．４６：Ｎ，２．４５ 実測値：Ｃ，６４．８５：Ｈ，５．０９：Ｎ，２．３８
【０１１２】実施例１２ ２（Ｓ）−（（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−４−（２
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）ブチ
ル）チオ）−メチル）ブタン酸 工程１ ： １−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）−フェニル）−３−ブテン−１−オー
ル 実施例８０の工程１の手順に従って、ただしビニルマグ
ネシウムブロマイドの代りにアリルマグネシウムブロマ
イドを使用して表題のアルコールを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ２．５２（２Ｈ，ｔ）、
４．３６（１Ｈ，ｄ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．９
５−５．１５（２Ｈ，ｍ）、５．７５−６．００（１
Ｈ，ｍ）、７．３０−７．６５（５Ｈ，ｍ）、７．７０
−８．１０（５Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）。
【０１１３】工程２： ２−（２−（２−ヨードフェニ
ル）−２−プロポキシ）テトラヒドロピラン トルエン（７０ml）中の２−ヨード安息香酸メチルエス
テル（７．３３ｇ、２８mmol）の溶液に、−２０℃にお
いて、１．５ＭのMeMgBr（５６ml，３当量）を滴下し
た。添加終了後、氷浴を取り脱し、混合物をさらに１時
間攪拌した。これを０℃において反応停止した。EtOAc
で抽出し、溶剤を蒸発させて油状物を得た。これを、Et
OAc ／ヘキサン（１：２０および１：１５）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−ヨード
−α，α−ジメチルベンゼン−メタノールを得た。これ
を、そのまゝ使用した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン（４．１７ml、５当量）を含有するCH2Cl2（２０ml）
中の前記３級アルコール（２．４０ｇ、９．１６mmol）
の溶液に、０℃において、トリフェニルホスフィンハイ
ドロブロマイド（３１３mg、０．１当量）を加え、この
混合物を室温において半時間攪拌した。次に、NH4OAcの
２５％水溶液を加え、表題の生成物をCH2Cl2で抽出し、
Na2SO4で乾燥し、EtOAc ：ヘキサン＝１：２０を用いて
シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
油状物２．６９を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．４−２．０（６Ｈ，
ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）、
３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．５
８（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄｔ）、７．３８
（１Ｈ，ｄｔ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３
（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１１４】工程３： １−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−４−（２
−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プ
ロピル）フェニル）−１−ブタノン 実施例８０の工程２の手順を用いて、工程２のヨウ化物
（２．６９ｇ、７．７８mmol）を、工程１のホモアリル
アルコール（２．１１ｇ、７．０mmol）に、１００℃に
おいて４時間カップリングして表題の化合物１．５０ｇ
と２−（２−（４−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−４−オキソブチル）
フェニル）−２−プロパノールの１．０４ｇとを得た。
これは、工程２の手順によって表題の生成物に転換でき
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．３５−１．８５（６
Ｈ，ｍ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，
ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）、
３．１９−３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，
ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、７．０５−８．４０（１
５Ｈ，ｍ）。
【０１１５】工程４： １（Ｒ）−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−４
−（２−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−プロピル）フェニル）−１−ブタノール 実施例１６の工程４の手順に従って、工程３のケトンを
表題の化合物に還元した。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．３５−２．００（１
０Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．６８（３Ｈ，
ｓ）、２．８０−３．４０（３Ｈ，ｍ）、３．８５（１
Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，
ｍ）、７．００−８．０５（１４Ｈ，ｍ）、８．３４
（１Ｈ，ｄ）。
【０１１６】工程５： 実施例１５の工程７の手順に従って、工程４のアルコー
ルのメシレートを製造した。実施例３２の工程１０のチ
オール（１４４mg、１．１mmol）のDMSO（１ml）中の溶
液に、水浴中において９７％ NaH（５６mg，２．２６mm
ol）を添加した。１５分後に、前記メシレート（５２３
mg、０．８２mmol）のDMSO（２ml）中の溶液を滴加し
た。１時間攪拌した後に、NH4OAcの２５％水溶液を用い
て０℃において反応混合物を停止した。HOAcで酸性化
し、EtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc ：ヘキサ
ン：HOAc＝２０：８０：１を用いて、この残渣をシリカ
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、粗チオエ
ーテルを得た。最後に、実施例１５の工程１０の如くに
して、テトラヒドロピラニルエーテルを加水分解して、
表題の酸を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ０．８２（３Ｈ，ｔ）、
１．４０−１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，
ｓ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．６５（３
Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ）、４．０６（１Ｈ，
ｔ）、７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．３５−７．６９（６
Ｈ，ｍ）、７．７０−８．０５（５Ｈ，ｍ）８．３５
（１Ｈ，ｄ）。
【０１１７】実施例１５ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２
−メチルプロパン酸ナトリウム 工程１ ： ３−ブロモベンゼンメタノール ３−ブロモベンズアルデヒド（１５７mmol）を３００ml
のＴＨＦ中に溶解させた。０℃においてEtoH８００mlを
加え、次にNaBH4 （５．９３ｇ、１５７mmol）を加え
た。次に、この混合物を室温において１時間攪拌し、NH
4OAcの２５％の冷水溶液中に注加した。有機溶媒を蒸発
させ、残渣をトルエン：ＴＨＦ＝１：１で抽出し、Na2S
O4で乾燥し、シリカを通して濾過をして、表題の化合物
を得た。
【０１１８】工程２： ２−（（３−ブロモフェニル）
メトキシ）テトラヒドロピラン 工程１のアルコール（４１．２３mmol）、ジヒドロピラ
ン（１２．５ml、１３７mmol）およびトリフェニルホス
フィンハイドロブロマイド（７２５mg、２．１１mmol）
を、CH2Cl2の２００ml中で混合し、２日間攪拌した。次
に、溶剤を蒸発させ、EtOAc ：トルエンを用いてシリカ
上のフラッシュクロマトグラによって表題の生成物を精
製した。
【０１１９】工程３： ３，４−ジヒドロ−１−ナフタ
レニルアセテート α−テトラロン（２００ml，１．５ mol）と濃硫酸（４
ml）とのイソプロペニルアセテート（１．０リットル、
９．０８ mol）中の混合物を、一晩還流加熱した。これ
を室温に冷却し、セライト、NaHCO3およびシリカ（約
１：１：０．２）の混合物を通してEtOAc を用いて濾過
し、濃縮して、表題の生成物の粗製品３１７．１ｇを得
た。沸点：９０℃／０．５mmHg。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ）、
２．４４（２Ｈ，ｔｄ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、５．
７０（１Ｈ，ｔ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１３−
７．２０（３Ｈ，ｍ）。
【０１２０】工程４： ２−（３−オキソプロピル）安
息香酸 −５０℃において、工程３のエノールアセテート（２１
４ｇ、約１．０４mmol）のアセトン８００ml中の溶液に
MeOH２００mlを加えた。−７８℃において、この溶液に
オゾンを７時間バッブルした（または、過剰のＯ3 によ
って緑色が発現するまで）。Ｎ2 流によって過剰のＯ3
を追い出し、アセトン１リットル中のトリフェニルホス
フィン（３２７ｇ、１．２５ mol）の溶液を、−７８℃
においてゆっくりと添加した。３０分間で、温度はゆっ
くりと−１０℃に上昇した。１ＮのＨＣｌ（７００ml）
をゆっくりと添加し、この混合物を３℃において１６時
間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、EtOAc ５００mlを加
え、この混合物を過剰のNaHCO3（約２７０ｇ）でアルカ
リ性にした。水相をEtOAc （２×１リットル）で洗浄
し、有機層を飽和NaHCO3水溶液の１リットルと２時間攪
拌して再抽出を行なった。水性抽出物を集め、濃ＨＣｌ
で酸性にし、EtOAc で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥
し、溶剤を蒸発させ、酢酸をトルエンを用いて共蒸発さ
せて、表題の化合物１３９．６ｇ（工程３と４とを通じ
て収率７５％）を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ２．８８（２Ｈ，ｔ）、
３．３６（２Ｈ，ｔ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．
５３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）、９．８６
（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】工程５： ２−（３−ヒドロキシ−３−
（３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−メチ
ル）フェニル）プロピル）安息香酸 −１０℃において、工程４のアルデヒド（５．０４５
ｇ、２８．３mmol）のＴＨＦ（５０ml）中の溶液を、Ｔ
ＨＦ中の３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メ
チル）−フェニルマグネシウムブロマイド（工程２のブ
ロマイドとMgとからＴＨＦ中で製造し、濾過して過剰の
Mgを除去した。１２０ml，６８．４mmol）の０．５７Ｍ
溶液に滴加し、この混合物を室温において３０分間攪拌
した。０℃において、NH4OAcの２５％水溶液を加えた。
EtOAc を用いて表題の生成物を抽出し、Na2SO4で乾燥
し、アセトン：トルエン：HOAc＝５：９５：１および１
５：８５：１を用いてシリカ上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．４１−１．８６（８
Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１１
（２Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１
Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄ）、４．６６（２Ｈ，
ｍ）、７．１０−７．５３（７Ｈ，ｍ）、７．９１（１
Ｈ，ｄ）。
【０１２２】工程６： ３−（２−アセチルフェニル）
−１−（３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メ
チル）フェニル）プロパノール ０℃において、１．５ＭのMeLi（７．５ml、１１．２５
mmol）を、工程５のヒドロキシ酸（２．６５mmol）のＴ
ＨＦ３０ml中の溶液に滴加し、この混合物を０℃におい
て１時間攪拌した。０℃において、新たに蒸留したTMSC
l （クロロトリメチルシラン、２．８ml、２２．１mmo
l）を加え、この混合物を室温において１時間攪拌し
た。次に、０℃において、NH4OAcの２５％水溶液を加
え、この溶液を室温において１．５時間攪拌した。EtOA
c を用いて表題の生成物を抽出し、Na2SO4で乾燥し、シ
リカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。
【０１２３】工程７： ３−（（３−（２−アセチルフ
ェニル）−１−（３−（（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）メチル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチ
ルプロパン酸エチルエステル −４０℃において、Et3N（トリエチルアミン）（１．６
０ml、１１．５mmol）とメタンスルホニルクロライド
（７５０μｌ、９．６９mmol）とを、工程６のアルコー
ル（７．３９mmol）のCH2Cl2７４ml中の溶液に加え、こ
の混合物を−４０℃において１時間、そして−１０℃に
おいて４５分間攪拌した。次に、NaHCO3の飽和水溶液を
加え、CH2Cl2を用いてメシチレートを抽出し、Na2SO4で
乾燥し、濃縮した。無水 CH3CN１５０ml中のこのメシレ
ートに、３−メルカプト−２−メチルプロパン酸エチル
エステル（実施例４、工程６；２．２０ml、約１５mmo
l）とCs2CO3（７．５７ｇ、２３．３mmol）を加え、Ｎ
2 流下においてこの混合物を２時間攪拌した。次に、NH
4OAcの２５％水溶液を加え、EtOAc を用いて表題の生成
物を抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc ：トルエンを用い
てシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。
【０１２４】工程８：３−（（３−（２−アセチルフェ
ニル）−１−（−（（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）メチル）フェニル）プロピル）チオ−２−メチル−
プロパン酸 工程７のエステル（６．６７mmol）と１．０ＮのNaOH
（１３ml）との混合物をMeOH：ＴＨＦ＝３：２の５５ml
中で、室温において２４時間攪拌した。次に、NH4OAcの
２５％水溶液を加え、HOAcを用いてこの混合物を酸性に
した。EtOAc を用いて表題の酸を抽出し、Na2SO4で乾燥
し、アセトン：トルエン：HOAcを用いてシリカ上でフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２５】工程９： ３−（（３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）−フェニル−１−（３−（（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル）フェニル）−
プロピル）チオ）−２−メチルプロパン酸メチルエステ
ル 工程８のメチルケトン（５．３９mmol）の無水トルエン
１００mlの溶液に、よく攪拌しながら、１０℃において
１．５ＭのMeMgBr（９．０ml、１３．５mmol）を滴加
し、この懸濁物を０℃において３０分間攪拌した。次
に、NH4Cl の飽和水溶液を加え、EtOAc を用いて生成物
を抽出し、Na2SO4で乾燥し、アセトン：トルエン：HOAc
＝４：９６：１を用いてシリカ上でフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。不純物を含む酸をEt2Oに溶
解し、０℃においてジアゾメタンを加えた。反応が完結
した後に、HOAcを加え、さらにNH4OAcの２５％水溶液を
加えた。EtOAc を用いて表題のエステルを抽出し、NaHC
O3の５％水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカ上の
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２６】工程１０： ３−（（３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）−１−（３−ヒド
ロキシメチル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチ
ルプロパン酸メチルエステル 工程９のエステル（５．０１９mmol）とｐ−トルエンス
ルホン酸のピリジン塩（５００mg、１．９９mmol）との
混合物をMeOHの３０ml中で、室温において１６時間攪拌
し、蒸発乾固した。この残渣をシリカ上でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を得た。
【０１２７】工程１１：３−（（１−（３−ホルミルフ
ェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピ
ル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロパン
酸メチルエステル 工程１０のベンジリックアルコール（６．２０mmol）の
EtOAc （１２０ml）中の溶液に、プロテイオニックに活
性化したMnO2（１０．１５ｇ、１１４mmol）を加え、反
応をＴＬＣによって追跡した。反応が完結したら（約２
時間）、この混合物をシリカを通して濾過し、濃縮し、
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって表題
の生成物を精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．１１（３Ｈ，２
ｄ）、１．５８（６Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、
２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．９
０（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．６１ａｎ
ｄ３．６５（３Ｈ，２ｓ）、４．００（１Ｈ，２ｓ）、
４．１５（１Ｈ，２ｔ）、７．１３（３Ｈ、ｍ）、７．
４１（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．９３
（２Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、１０．１０（１
Ｈ，ｓ）。
【０１２８】工程１２： ３−（（１−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニ
ル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−
フェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロパン酸メ
チルエステル −７８℃において、（（７−クロロ−２−キノリニル）
メチル）トリフェニルリン酸ブロマイド（米国特許第４
８５１４０９号の実施例４の工程２により製造、５２５
mg、１．０１mmol）のＴＨＦ（２ml）中の溶液に、１．
６Ｍのｎ−BuLi（４７２ml、０．９４５mmol）を滴加し
た。次に、数分後に工程１１のアルデヒド（１４０mg、
０．３３８mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃に
おいて３０分間攪拌した。次に、反応混合物を３０分間
で室温に暖ため、NH4OAcの２５％水溶液を加えて反応を
停止した。次に、EtOAc を用いて表題の生成物を抽出
し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。トルエン中
２０％のEtOAc を用いてフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、表題の化合物を油状物（１７０mg、
８９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．１０（３Ｈ，２
ｄ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、
２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．９
０（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．５８ａｎ
ｄ３．６０（３Ｈ，２ｓ）、４．０２（１Ｈ，２ｓ）、
４．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．３
３−７．５５（５Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、
７．７５−８．００（５Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、
ｄ）。
【０１２９】工程１３： 実施例４の工程８の手順によって、工程１２のエステル
を表題のナトリウム塩へ加水分解した。 元素分析 計算値：C33H33ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６４．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，２．２７ 実測値；Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．９１；Ｎ，２．３４
【０１３０】実施例１６ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）
チオ）−２−（Ｓ）−メチルプロパン酸ナトリウム 工程１ ： １−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）−フェニル）エタノン ３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）
−ベンズアルデヒドにMeMgBrをＴＨＦ中において０℃で
加えてエタノール誘導体を得た。これを、実施例１５の
工程１１の如くに表題の化合物へ酸化した。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ）、
７．５５−７．６８（３Ｈ、ｍ）、７．８９−８．０５
（６Ｈ、ｍ）、８．３６（２Ｈ、ｍ）。
【０１３１】工程２： ２−（ヨードメチル）安息香酸
メチル 実施例３２の工程２に従って、表題の化合物を製造し
た。 工程３： ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピ
ル）安息香酸メチル 工程１のケトン（１０．０ｇ、３２．６mmol）と工程２
の沃化物（２．７ｇ、４７．７mmol）とのＴＨＦ中の懸
濁物に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４ml）を加えた。加
熱してケトンを溶解し、得られた溶液を−６０℃に冷却
した。次に、リチウムジイソプロピルアミドの０．３５
Ｍ溶液を滴加した。添加完了後、ドライアイス浴を取り
脱し、反応物を＋１０℃に暖めた。NH4OAcの２５％水溶
液を加えて反応を停止し、EtOAcを用いて目的生成物を
抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下において蒸発乾固し
た。得られた混合物を、（トルエン〜トルエン中５％Et
OAc ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して表題の生成物８ｇ（５５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ３．４０（４Ｈ，ｍ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．４
０−７．６５（５Ｈ、ｍ）、７．８０−８．０５（７
Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ，
ｓ）。
【０１３２】工程４：２−（３−（３−（２−（７−ク
ロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３
（Ｒ）−３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル −２０℃において、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル
−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−
Ｃ）（１，３，２）オキサザボロール〔J. Am.Chem., S
oc.,第１０４巻第５５５１〜５５５３頁（１９８７
年）、３．８２ｇ、０．０１４ mol〕を、工程３のケト
ン（３０．０ｇ、６６mmol）のＴＨＦ（５５６ml）中の
溶液に加えた。この混合物に、１．０Ｍの BH3・ＴＨＦ
（１１１ml）を１０分以内でゆっくりと添加した。１５
分後に、２ＭのＨＣｌ（２５０ml）で反応を停止した。
EtOAc で抽出した後、有機相をNH4OAcの２５％水溶液で
洗浄し、次に飽和NaCl水溶液で洗浄した。減圧下におい
て溶媒を除いて油状物を得た。これをフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
【０１３３】工程５： α，α−ジメチル−２−（３−
（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニ
ル）フェニル）−３（Ｒ）−３−ヒドロキシプロピル）
−ベンゼンメタノール ０℃において、３．０ＭのMeMgCl（９０ml、２７０mmo
l）を、工程４のエステル（６１mmol）のトルエン３５
０ml中の溶液に加え、この混合物を０℃において３０分
間攪拌した。０℃において、NH4OAcの２５％水溶液を加
え、EtOAc を用いて表題の生成物を抽出し、Na2SO4で乾
燥し、シリカ上においてフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。
【０１３４】工程６： ２−（３−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３
（Ｒ）−３−（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）−シロキシ）プロピル）−α，α−ジメチルベンゼ
ンメタノール 工程５のジオール（２４．３７ｇ、５２．７５mmol）
を、Et3N（２２．０ml、１５８mmol）、４−（ジメチル
アミノ）−ピリジン（１０．９６ｇ、８９．７mmol）お
よびｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン（２８．０m
l、１０８mmol）のC2H2Cl2 ２６０ml中の混合物を室温
において１８時間そして還流下において４時間攪拌し
た。０℃において、NH4OAcの２５％水溶液を加え、相を
分離した。EtOAc 用いて水相を抽出し、有機層を集め、
Na2SO4で乾燥し、濃縮した。EtOAc ：トルエン＝２．
５：９７．５および５：９５を用いて、シリカ上におい
てフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製し
て、表題のシリルエーテルを２８．９２ｇ（７９％）を
得た。
【０１３５】工程７： ７−クロロ−２−（２−（３−
（２−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）２−
プロピル）フェニル）−１−（Ｒ）−ジフェニル（２−
メチル−２−プロピル）シロキシ）プロピル）フェニ
ル）エテニル）キノリン 工程６の三級アルコール（２８．８８ｇ、４１．２３mm
ol）、ジヒドロプラン（１２．５ml、１３７mmol）およ
びトリフェニルホスフィンハイドロブロマイド（７２５
mg、２．１１mmol）を、CH2Cl2の２００ml中で混合し、
２日間攪拌した。次に、溶剤を蒸発させ、トルエンおよ
びEtOAc ：トルエン＝１．５：９８．５および２．５：
９７．５を用いて、シリカ上においてフラッシュクロマ
トグラフィーによって表題の生成物を精製した。 収量：２９．９０ｇ、収率、９２％
【０１３６】工程８： １−（Ｒ）−（３−（２−（７
−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−
３−（２−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−２−プロピル）フェニル）プロパノール 工程７のシリルエーテル（２９．８９ｇ、３８．１１mm
ol）の無水ＴＨＦ１３０ml中の溶液に、ＴＨＦ（１００
ml）中のBu4NF の１．０Ｍ溶液を加え、得られた溶液を
８℃に１５時間保持し、次に室温において２時間攪拌し
た。０℃において、NH4OAcの２５％水溶液を加え、表題
のアルコールをEtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOA
c ：トルエン＝１０：９０、１５：８５、および２０：
８０を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。
【０１３７】工程９： ３−（（１−（Ｓ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フ
ェニル）−３−（２−（２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２−（Ｓ）−メチルプロパン酸 工程８のアルコールのメシレートを、実施例１５の工程
７の手順に従って製造した。この粗製メシチレートと２
（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロパン酸（市販
の３−（アセチルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロパン
酸から、実施例４の工程６に記載の如くにして製造し
た。３．３５mmol）との無水ＤＭＦの１５ml中の溶液
に、０℃において油中の６０％ NaH（５３０mg、１３．
３mmol）を加え、この混合物を室温において２時間攪拌
した。次に、NH4OAcの２５％水溶液を加え、この溶液を
AcOHで酸性にし、EtOAc ：ＴＨＦ＝１：１を用いて抽出
した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶剤を蒸発させた。こ
の残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけ
て表題の化合物を得た。
【０１３８】工程１０： 工程９の酸（３．２５４ｇ、５．０１９mmol）とｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジン塩とのMeOH３０ml中の混合物
を、室温において１６時間攪拌し、次に蒸発乾固した。
この残渣を、EtOAc ：ヘキサン：HOAc＝２５：７５：１
および３０：７０：１を用いてシリカ上においてフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて三級アルコール２．４
５３ｇ（８７％）を得た。実施例４の工程８の如くにし
て表題のナトリウム塩を得た。〔α〕D ＝−８６．０°
（Ｃ １．００、ＴＨＦ） 元素分析 計算値；C33H33ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６４．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，２．２７ 実測値；Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．７３；Ｎ，２．１７
【０１３９】実施例１７ ３−（（１−（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）
チオ）−２−（Ｓ）−メチルプロパン酸ナトリウム 工程 １： １−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−
（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プロ
ピル）フェニル）プロパノール ０℃において、実施例１６の工程８のアルコール（１
７．４７ｇ、３１．９７mmol）、トリフェニルホスフィ
ン（１２．６０ｇ、４８．０４mmol）およびＲ−（−）
−α−メトキシフェニル酢酸（８．０７ｇ、４８．６mm
ol）の無水ＴＨＦ３２０mlの溶液に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（７．６ml、４８．３mmol）を滴加し
た。この混合物を０℃において３０分間攪拌し、溶剤を
蒸発させた。EtOAc ：トルエン＝２．５＝９７．５、
５：９５、および７．５：９２．５を用いてシリカ上に
おいて、この残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ
て、マンデレートエステルとして転化アルコールの２
１．８４ｇ（９８％）を得た。実施例４の工程８の如く
にして、このエステルを表題のアルコールへ加水分解し
た。
【０１４０】工程２： 実施例１６の工程９および１０の手順に従って、工程１
のベンジリックアルコールを表題のナトリウム塩に転換
した。〔α〕D ＝＋１１６．６°（Ｃ １．０８、ＴＨ
Ｆ） 元素分析 計算値；C33H33ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．８８；Ｎ，２．３３ 実測値；Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．８４；Ｎ，２．２２
【０１４１】実施例１８ ３−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）−フェニル）−１−（（３−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル）チオ）メチル）チオ）−プ
ロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値；C26H27ClNO3S2 ・１．５H2O として Ｃ，５６．６７；Ｈ，５．４９；Ｎ，２．５４ 実測値；Ｃ，５６．９７；Ｈ，５．４８；Ｎ，２．５５
【０１４２】実施例２７ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−
エチルプロパン酸 融点：１２４〜６℃ 元素分析： 計算値：C34H36ClNO3Sとして Ｃ，７１．１２；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．４４ 実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．７５；Ｎ，２．４２
【０１４３】実施例２８ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−
メトキシプロパン酸 1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．５５（６Ｈ，ｓ）、
２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９５
（３Ｈ，ｍ）、３．１０−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．
３５（３Ｈ、ｄ）、３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ）、
４．２０（１Ｈ，ｔ）、７．０５−７．２０（３Ｈ，
ｍ）、７．３５−７．７０（６Ｈ，ｍ）、７．８０−
８．００（５Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）。
【０１４４】実施例２９ ３−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２（Ｒ）−エチルプロパン酸ナトリウム 元素分析： 計算値：C34H35ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６４．６０；Ｈ，６．１７；Ｎ，２．２１ 実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，６．０１；Ｎ，２．１４
【０１４５】実施例３１ ３−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２（Ｒ）−メチルプロパン酸ナトリウム 元素分析： 計算値；C33H33ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．９９；Ｎ，２．２６ 実測値；Ｃ，６３．８４；Ｈ，６．０９；Ｎ，２．３１
【０１４６】実施例３２ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２−（Ｓ）−エチルプロパン酸 工程１： ２−（ヨードメチル）安息香酸メチルエステ
ル Tetrahedron 第２２巻、第２１０７頁（１９６６年）の
手順に従って、HOAc中のＨＢｒを用いて、フタリドを２
−（ブロモメチル）安息香酸に変換した。塩化オキサリ
ルとメタノールとで処理して、メチルエステルを製造し
た。ＮａＩ（１８０ｇ）と２−（ブロモメチル）安息香
酸メチルエステル（８２．４４ｇ、３６０mmol）とのア
セトン（５００ml）中の混合物を室温において２時間攪
拌した。アセトンを蒸発させ、生成物をEtOAc に再溶解
した。これを、NH4OAcの２５％水溶液で洗浄し、次にNa
HCO3の１０％水溶液、亜硫酸水素ナトリウムの水溶液、
および食塩水で洗浄した。蒸発乾固して表題の沃化物１
００ｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ）、
４．９３（２Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．４
３（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）。
【０１４７】工程２： １−（３−２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エテニル）−フェニル）エタノン ３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）
−ベンズアルデヒド〔米国特許第４８５１４０９号（１
９８９年７月２５日）の実施例２４の工程１〕に、MeMg
Br（ＴＨＦ中）を０℃において添加してエタノール誘導
体を得た。これを、実施例１５の工程１１の如くにして
表題の化合物へ酸化した。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ）、
７．５５−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．８９−８．０５
（６Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ、ｍ）。
【０１４８】工程３： ３−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−オキ
ソプロパン酸メチル 凝縮器を備えた５００ml容のフラスコ中で、工程２のケ
トン（５７．０５ｇ、１８５mmol）とジメチルカーボネ
ート（１３．７０ml、２．５当量）とをＴＨＦ（２３０
ml）中に懸濁させた。８０％ＮａＨ（１６．７０ｇ、３
当量）を、数分間にわたって、分割添加し、MeOH（３７
０μｌ）を加えて反応を開始した。この混合物を室温に
おいて攪拌した。固体が徐々に溶解し、水素の発生が静
まったら、この混合物を７０℃において１時間加熱し
た。室温に冷却した後、これをNH4OAcの２５％の冷水溶
液に注加した。固体を集め、風乾し、EtOAc （５０ml）
を含むEtOH（６００ml）中で１８時間振盪した。表題の
化合物を薄いベージュ色の固体として得た（６０．３
ｇ、収率８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）；
３．７３（Small peak, OCH3 of enol form)；７．４５
−７．７０（ｍ，６Ｈ）、７．８０−８．１０（ｍ，３
Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）。
【０１４９】工程４： ２−（３−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３
−オキソプロピル）安息香酸メチル 工程３のβ−ケトエステル（５０．０ｇ、０．１３６ m
ol）と工程１の沃化物（４１．５ｇ、１．１当量）との
ＤＭＦ中の溶液に、０℃において、８０％ＮａＨ（４．
５１ｇ、１．１当量）を加えた。氷浴を取り脱し、混合
物を室温において攪拌した。２時間後に、出発原料が残
っていなくなったら、反応混合物をNH4OAcの２５％冷水
溶液に注加した。固体を集め、EtoH（６０ml）中で一晩
振盪して、純粋な付加物６０．０ｇ（９７％）を得た。
この物質を、HOAc／濃ＨＣｌ混合物（１．２リットル／
２４０ml）中に懸濁させ、９０℃に４時間加熱した。こ
れを室温に冷却した後、NH4Cl の冷水溶液に注加した。
固体を集め風乾した。前記の混合物（表題のエステルと
その酸とを含有する）を、ＭｅＩ（４．２５ml）とK2CO
3 粉末（１８ｇ）とを含有するアセトン中に懸濁させ
た。この混合物を、メチル化が完了するまで３時間５０
℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcと水とに分配し
た。水相をEtOAc で２回抽出し、有機相を集め、食塩水
で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc ：
ヘキサン＝１：１から再結晶して表題の化合物３７．７
ｇ（収率５３％）を得た。
【０１５０】工程５： ４−（Ｓ）−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン K2CO3 の存在下において、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ
−３−メチル−１−ブタノールとジエチルカーボネート
とから、Evans 、MathreおよびScott 〔J.Org.Chem.
第５０巻第１８３０頁、（１９８５年）〕の方法に従っ
て、表題の化合物を製造した。
【０１５１】工程６： ３−（１−オキソブチル）−４
−（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキソリジノン 工程５のオキソリジノン（３２．３ｇ、２５０mmol）の
無水ＴＨＦ（８３０ml）中の冷溶液（−７８℃）を、機
械的に攪拌しながら、ｎ−BuLiの１６３ml（ヘキサン中
１．６Ｍの濃度、２６１mmol）で金属化し、新たに蒸留
したブタノイルクロライド（２８．１ml、２７１mmol）
で処理した。この反応混合物を０℃に暖ため、半時間攪
拌した。K2CO3 の１Ｍ水溶液（１６５ml）を加えて、過
剰の酸クロライドを加水分解し、得られたに二相の混合
物を室温において１時間攪拌した。真空中において揮発
分を除去し、生成物をCH2Cl2で３回抽出した。有機抽出
物を集め、水そして食塩水で逐次洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、濃縮して、淡黄色の油状物として表題の化合物（５
２．１ｇ、定量的）を得た。この粗生成物の一部分を、
EtOAc ：ヘキサン＝１：４を用いてシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して無色の液体を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ０．８８（３Ｈ，ｄ）、
０．９２（３Ｈ，ｄ）、０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．７
０（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．７７−
３．０４（２Ｈ，ｍ）、４．１８−４．３２（２Ｈ，
ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０１５２】工程７： ３−（１−オキソ−２−（Ｓ）
−（（（フェニルメチル）チオ）メチル）−ブチル）−
４−（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジ
ノン 工程６のＮ−アセチル化生成物（３６．９ｇ、１８５mm
ol）の無水ＴＨＦ（７０ml）中の溶液を、ＬＤＡ（リチ
ウムジイソプロピルアミド）〔ジイソプロピルアミンの
２８．６ml（２０．６ｇ、２０４mmol）とｎ−ブチルリ
チウムの１２７．５ml（ヘキサン中１．６Ｍ濃度、２０
４mmol）とから製造した〕の無水ＴＨＦ（２４０ml）中
の冷溶液（−７８℃）に機械的に攪拌しながら添加し
た。−７８℃において半時間攪拌した後に、得られたリ
チウムエノレートを、ベンジルブロモメチルスルフィド
（５２．３ｇ、２４１mmol）で、−２０℃において２時
間処理した。NH4Cl の半飽和水溶液（２００ml）を加え
て反応を停止した。真空下において揮発分を除去し、生
成物をCH2Cl2で３回抽出した。有機抽出物を合せ、１Ｍ
の硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、１ＭのKHCO3 水溶
液で２日、そして食塩水で逐次洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、真空下で濃縮して黄色液体７６．５ｇを得た。EtOA
c ：ヘキサン＝１：９９、２：９８、５：９５、１０：
９０そして１５：８５を用いてシリカ上でこの粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって概略的に精製
して、表題の化合物を無色の液体として得た（４８．９
ｇ）。これは、そのまゝ次の工程に使用した。
【０１５３】工程８： ２−（Ｓ）−（（（フェニルメ
チル）チオ）メチル）−ブタン酸ベンジル 無水ＴＨＦ（４００ml）中のリチウムベンジルオキシド
（新たに蒸留したベンジルアルコール（２８．７ml、３
０．０ｇ、２７７mmol）とｎ−BuLiの１２７．５ml（ヘ
キサン中１．６Ｍ濃度、２０４mmol）とから製造した〕
の冷溶液（−１０℃）へ、機械的に攪拌しながら、工程
７の生成物（４８．９ｇ、約１４６mmol）の無水ＴＨＦ
（１７０ml）中の溶液を、半時間にわたって添加した。
−１０℃における１５分後に、反応混合物を０℃に暖た
め、２時間攪拌し、次に、NH4Clの半飽和水溶液（３０
０ml）を加えて反応を停止した。真空中において、揮発
分を除去し、生成物をCH2Cl2で３回抽出した。有機抽出
物を合せ、水で３回そして次に食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物７４ｇを
得た。この粗生成物を、トルエンを用いてシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーによって２つの部分にわけ
て精製して、表題の化合物を無色の液体（３２．８ｇ）
として得た。これは、少量のブタン酸ベンジルエステル
と未同定の不純物とを含んでいる。この生成物は、その
まゝ次の工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ）、
１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６１（２Ｈ，
ｍ）、２．６４−２．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６８（２
Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、７．２８（５Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５４】工程９： ２（Ｓ）−（（（フェニルメチ
ル）チオ）メチル）ブタン酸 氷酢酸（約１．０３ mol）中の３０〜３２％無水ＨＢｒ
の２１０ml中の、工程８の生成物（３２．４ｇ、約１０
３mmol）の懸濁物に、氷酢酸（１２０ml）を加えて完全
に溶解させた。得られた溶液を７０℃において６時間、
５０℃において一晩攪拌した。次に、この反応混合物を
室温に冷却し、水（７５０ml）で稀釈し、CH2Cl2で７回
抽出した。有機抽出物を合せ、真空中で濃縮した。残渣
をトルエン（５００ml）で稀釈し、真空下で濃縮した。
これを５回行なってHOAcを除去した。残渣をＫＯＨの１
Ｍの水溶液（７５０ml）に溶解し、CH2Cl2で４回洗浄
し、濃塩酸でpH１の酸性とし、CH2Cl2で６回抽出した。
有機抽出物を合せ、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し
て、表題の化合物を淡黄色の液体（１７．６ｇ）として
得た。これは、そのまゝ次の工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ０．９１（３Ｈ，ｔ）、
１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４４−２．５６（２Ｈ，
ｍ）、２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．７３（２
Ｈ、ｓ）、７．３１（５Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５５】工程１０： ２−（Ｓ）−（メルカプトメ
チル）ブタン酸 工程９のカルボン酸（１７．４ｇ、７７．６mmol）の乾
燥ＴＨＦ（３０ml）中の溶液を、−７８℃において、約
２００mlのアンモニア（ボンベからフラスコ中へ凝縮さ
せた）に加えた。この溶液を−５０℃に暖ため、ナトリ
ウム（５．２ｇ、２２６mmol）を半時間にわたって少し
づつ加えた。半時間は反応混合物が濃青色のまゝであっ
た。その後、NH4Cl （１０ｇ）を加えて反応を停止し
た。Ｎ2 気流下でアンモニアを蒸発させ、真空下でＴＨ
Ｆを除去した。残渣を、ＫＯＨの１Ｍ水溶液（４００m
l）中に溶解し、Et2Oで３回洗浄した。水溶液を０℃に
冷却し、濃塩酸でpH１の酸性とし、生成物をEt2Oで４回
抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮
して、粗生成物１１．０ｇを得た。これを減圧下で蒸留
して（短かいVigreux カラムを用いて）、表題の化合物
を無色の液体として得た。これは、冷却すれば固化する
（８．４３ｇ、８１％）。沸点：１０２〜１０４℃／約
２mmHg。 〔α〕D ＝−２０．３°（ｃ １．９６、CHCl3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ）、
１．５４（２Ｈ，ｔ）、１．６４−１．８２（２Ｈ，
ｍ）、２．５０−２．８７（３Ｈ、ｍ）。
【０１５６】工程１１： 実施例１６の工程４〜１０の手順を用いて、ただし３−
メルカプト−２−（Ｓ）−メチルプロパン酸の代りに２
−（Ｓ）−（メルカプトメチル）ブタン酸（工程１０の
チオール）を使用して、工程４のケトエステルから表題
の化合物を得た。融点：１１．５〜７℃ 酸の〔α〕D は−１１５°（ｃ，２．００、CHCl3 ） 元素分析 計算値：C34H36ClNO3Sとして Ｃ，７１．１２；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．４４ 実測値：Ｃ，７０．６９；Ｈ，６．５８；Ｎ，２．３８
【０１５７】実施例３３ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２，
２−ジメチルプロパン酸 融点：１２３〜６℃ 元素分析 計算値：C34H36ClNO3Sとして Ｃ，７１．１２；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．４４ 実測値：Ｃ，７１．２４；Ｈ，６．６４；Ｎ，２．２９
【０１５８】実施例３４ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）−フェニル）−３−（３−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２
−エチルプロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：C34H35ClNO3SNa・H2O として Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．２８ 実測値：Ｃ，６６．６９；Ｈ，５．６４；Ｎ，１．９８
【０１５９】実施例３５ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（１，１，
１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−エチル
プロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：C34H29ClNO3SF6Na・２H2O Ｃ，５５．１８；Ｈ，４．４９；Ｎ，１．８９；Ｆ，１５．４０ 実測値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１．８５；Ｆ，１４．７５
【０１６０】実施例６０ 〔α〕D （遊離酸）＝＋８５．６°（Ｃ，１．６４、CH
Cl3 ） 元素分析 計算値：C34H35ClNO3SNa・１．８H2O として Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．２３ 実測値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，５．８４；Ｎ，２．２４
【０１６１】実施例６１ ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）フェニル）−プロピル）チ
オ）プロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：C33H33ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６４．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，２．２７ 実測値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，６．１４；Ｎ，２．１２
【０１６２】実施例６３ ２−（（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチ
ル）ペンタン酸 融点：１２７〜１３０℃
【０１６３】実施例７３ ２−（Ｓ）−（（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）メチル）ブタン酸ナトリウム
【０１６４】工程１： １−（２−ヨードフェニル）−
２−メチル−２−プロパノール １００mlの丸底フラスコに、２−ヨードフェニル酢酸メ
チル（２．６ｇ、９．４ミリモル）、ＴＨＦ（１０ml）
およびトルエン（３０ml）を仕込み、アルゴン雰囲気下
に保った。この溶液を−１０℃に冷却し、臭化メチルマ
グネシウム溶液（ＴＨＦ／トルエン（１：３）の１．５
Ｍ溶液１４．４ml）を１５分間かけて滴下した。反応を
室温で３時間行わせた。２５％NH4OAc水溶液（１００m
l）を滴下して反応を停止させ、生成物をEtOAc （１０
０mlで２回）で抽出した。有機相を一緒にしてMgSO4 上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、EtOA
c ／ヘキサン１５％ｖ／ｖで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、無色油状の表題の化合物を１．
３８ｇ（５３％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．２０（６Ｈ，ｓ）、
２．９５（２Ｈ，ｓ）、３．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、
６．９０（１Ｈ、ｄｔ）、７．３０（１Ｈ，ｄｔ）、
７．５０（１Ｈ，ｄｄ）、７．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ
ｄ）。
【０１６５】工程２： １−（２−（３−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニ
ル）−３−オキソプロピル）フェニル）−２−メチル−
２−プロパノール ２−（２−ヨードフェニル）プロパン酸メチルの代りに
１−（２−ヨードフェニル）−２−メチル−２−プロパ
ノール（工程１）を使用した以外は、実施例８０、工程
２の方法により表題の化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、
２．９０（２Ｈ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｔ）、３．３
５（２Ｈ、ｔ）、７．１７−７．３０（４Ｈ，ｍ）、
７．３８−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，
ｄ）、７．７０−７．８５（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１
Ｈ、ｄ）、８．０８−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．２５
（１Ｈ、ｓ）。
【０１６６】工程３： １−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−
（２−（２−テトラヒドロピラニロキシ）−２−メチル
プロピル）フェニル）−１−プロパノン 工程２のアルコール（３９０ｇ、８．２９ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４ml、８１ミリ
モル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６
８４mg、２．７ミリモル）のCH2Cl2４４ml溶液を、還流
下で２３時間加熱した。この反応混合物を室温迄冷却さ
せ、１０％NaHCO3水溶液を添加した。表題の生成物をCH
2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥して、EtOAc ：トルエン
５：９５で溶離するシリカによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製した。収量：４．２２ｇ、９２％。
【０１６７】工程４： 実施例１６、工程４の方法を用いて、工程３のケトンを
（Ｒ）−アルコールに還元した。ついで実施例１５、工
程７と同様にしてメシラートを生成させ、実施例１２、
工程５の方法を用いて、実施例３２、工程１０のチオー
ルにより置換した。最終的にテトラヒドロピラニルエー
テルを、実施例１５、工程１０と同様にして加水分解
し、実施例４、工程８と同様の方法で酸のナトリウム塩
を調製した。 C35H37ClNO3SNa・４H2O に対する元素分析 計算値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．６５；Ｎ，２．０５ 実測値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，６．６０；Ｎ，２．０９
【０１６８】実施例７８ ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−
３−メチル）ブチル）チオ）プロピル）安息香酸 C32H32ClNO3Sに対する元素分析 計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，５．９１；Ｎ，２．５６ 実測値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，５．９６；Ｎ，２．３８
【０１６９】実施例８０ ２−（２−（３（Ｓ）−３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（（３−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）フェニ
ル）プロパン酸 工程１ ： １−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）−２−プロペン−１−オー
ル ３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）
ベンズアルデヒド（米国特許第４，８５１，４０９号、
実施例２４、工程１）（１００ｇ、０．３４ミリモル）
をトルエン（７００ml）に分散させ脱ガスした液に、０
℃で臭化ビニルマグネシウムのトルエン／ＴＨＦ１．０
Ｍ溶液（３７０ml、０．３７ミリモル）をゆっくり添加
した。０℃で１時間攪拌した後、飽和NH4Cl 溶液（２５
０ml）、ついでH2O （５００ml）およびHOAc（５０ml）
をゆっくり加えて反応をクエンチさせた。生成物をEtOA
c で抽出し、二相になったものをセライトを通して濾過
し、不溶の沈殿を除去した。ついで水性相をEtoA（１０
０ml）で再抽出し、有機相を一緒にしてH2O 、ついで食
塩水で洗浄した。得られた溶液を乾燥（MgSO4 ）し、蒸
発させて暗黄色の残留物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（EtOAc ：ヘキサン１：５、ついで１：
３）で精製した。生成物をカラムフラクションから濾別
し、ベージュ色の固体を得た（６７．６ｇ、融点１１０
〜１１２℃）。濾液を濃縮し、得られた残留物をEtOAc
／ヘキサン１：４から再結晶し、２回目の生成物１５．
１ｇを得た。
【０１７０】工程２： ２−（２−（３−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニ
ル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸メチ
ル 工程１の生成物（１５．０ｇ、４６．６ミリモル）、ｎ
−Bu4NCl（２５．９ｇ、９３ミリモル）、 LiOAc・H2O
（７．７ｇ、１１５ミリモル）、LiCl( １．９８ｇ、９
３ミリモル）、Pb（OAc)2 （０．３１５ｇ、１．４ミリ
モル）および２−（２−ヨードフェニル）プロパン酸メ
チルをＤＭＦ（９０ml）に分散させて脱ガスした液を、
１００℃で２時間攪拌した。ついで暗赤色溶液を０℃に
冷却し、飽和NaHCO3溶液（５００ml）に注加した。生成
物をEtOAc で抽出し、有機相をH2O 、ついで食塩水で洗
浄した。溶剤を真空で除去し、フラッシュクロマトグラ
フィー（EtOAc ：ヘキサン１：１０、１：５および３：
１０）で精製して、淡黄色発泡体（１８．９ｇ）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）：δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Hz）、３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．
４３−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、
４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Hz）、７．１７−７．
３８（４Ｈ，ｍ）、７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ）、
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）、７．９２−８．
０８（５Ｈ，ｍ）、８．３１−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７１】工程３： ２−（２−（３（Ｒ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フ
ェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）プロパ
ン酸メチル 実施例１６、工程４の方法を用いて、工程２のケトンを
表題の化合物に還元した。
【０１７２】工程４： ４−メルカプト−２−メチル−
２−ブタノール ３−メルカプトプロパン酸メチル（２０．０ｇ、１６６
ミリモル）の乾燥トルエン（１００ml）溶液に、０℃で
MeMgBrのトルエン／ＴＨＦ１．５Ｍ溶液（３８８ml、５
８３ミリモル）をゆっくり添加した。ついで反応混合物
を室温で３時間攪拌した。反応液０℃に冷却した後、飽
和NH4Cl 溶液（１００ml）、ついでH2O（１００ml）を
添加して、反応を注意深くクエンチした。得られた塩を
注意して２ＭHCl を加えて溶解し、生成物をEtOAc で抽
出した。有機相をH2O と食塩水で洗浄した。溶剤を真空
下で除去し、残留物を蒸留して無色油状の表題の化合物
（１０．１ｇ、沸点８５〜９３℃、〜０．２mmHg）を得
た。
【０１７３】工程５： ２−（２−（３（Ｓ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フ
ェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）チオ）プロピル）−フェニル）プロピル酸メチル 実施例１５、工程７の方法を用いて、工程３のアルコー
ルのメシラートを調製した（０．６５ｇ、１．３ミリモ
ル）。このようにして得た粗製メシラートを、Cs2CO
3（１．３ｇ、４．０ミリモル）を含有する乾燥 CH3CN
（７ml）中に分散した。この分散液を０℃に冷却し、４
−メルカプト−２−メチル−２−ブタノール（工程４）
（０．３２ｇ、２．７ミリモル）を加えた。反応混合物
を０℃で２時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。
ついで得られた分散液を濾過し、濾液を２０℃で濃縮し
た。残留物をEtOAc に溶解し、有機相を１ＭNaOH、つい
でH2Oおよび食塩水で洗浄した。溶剤を真空下で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc ：
ヘキサン１：１０および１：５）で精製して、淡黄色シ
ロップ状の表題の化合物（〜０．７ｇ）を得た。
【０１７４】工程６： 工程５のエステル（約０．７ｇ、約１．３ミリモル）
を、実施例４、工程８の方法を用いて加水分解し、淡黄
色発泡体の表題の化合物（０．３２ｇ）を得た。 C34H36O3SNClとしての元素分析 計算値；Ｃ，７１．１２；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．４４ 実測値；Ｃ，７１．４１；Ｈ，６．４７；Ｎ，２．２５
【０１７５】実施例８６ ４−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
ブタン酸 ２−メチル−４−メルカプトブタノエートの代りに、４
−メルカプトブタン酸エチル（Chem. Abstr.５８ Ｐ１
１４９０ｃ）を使用し、実施例８７の方法により表題の
化合物を調製した。
【０１７６】実施例８７ ４−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−メチルブタン酸 実施例１３１のチオールの代りに、２−メチル−４−メ
ルカプトブタン酸チル（Helv. Chim. Acta１９８０、６
３、２５０８）を使用し、実施例１３１の方法により表
題の化合物を調製した。
【０１７７】実施例８９ ３−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（メトキシメチル）プロパン酸 方法Ｋを使用し、実施例１４６、工程７のメシラート
と、３−メルカプト−２−（メトキシメチル）プロパン
酸から表題の化合物を調製した。先ずメタノールを使用
して、フィッシャーエステル化を行ない、ついでトリフ
ェニルメチルメルカプタン付加により２−（ブロモメチ
ル）プロペン酸からチオールを得た。ナトリウムメトオ
キシドのメタノール／ＴＨＦ溶液により１０日間で第二
のマイケル付加生成物を得た。Ｉ2 のMeOH／エーテル溶
液によるチオールの脱保護により、ジスルフィドを得、
これをPh3Pで還元して遊離のチオールを得た。
【０１７８】実施例９０ ２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）安息香酸 方法Ｋを使用し、実施例１６、工程４のアルコールと、
実施例８０、工程４のチオールから表題の化合物を調製
した。
【０１７９】実施例９１ ２−（３（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）安息香酸 実施例１６、工程４において使用した鏡像異性体触媒
（enanfiomeric catalyst)を用い、実施例９０の方法に
より表題の化合物を調製した。
【０１８０】実施例９２ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（３−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２（Ｓ）−エチルプロハン酸 方法Ｋを用い、方法Ｇのシリル化−ＴＨＰ−脱シリル化
保護順序を利用して、３−ヨード安息香酸メチル、実施
例８０、工程１で得たアルコールおよび実施例３２で得
たチオールから、表題の化合物を調製した。
【０１８１】実施例９４ ２−（４（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）ブチル）安息香酸 方法Ｋを用いて、実施例１２、工程１のアルコールと、
実施例８０、工程４のチオールから表題の化合物を調製
した。
【０１８２】実施例９７ ２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）−５−クロロ
安息香酸 方法Ｆを用い、実施例３２、工程３のケトエステルと、
５−クロロ−２−（ヨードメチル）安息香酸メチルから
表題の化合物を調製した。このヨウ化物は、フタリドの
代りに６−クロロフタリド（ヨーロッパ特許第３９９，
８１８号、１９９０年１１月２８日）を使用する以外
は、実施例３２、工程１に記載された方法と同様にして
得られた。
【０１８３】実施例１０２ ２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル）チオ）プロピル）安息香酸 実施例１３８、工程７で得るチオールを使用する以外
は、実施例９０の方法を用いて表題の化合物を得た。
【０１８４】実施例１０３ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（４−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２（Ｓ）−エチルプロパン酸 ４−ブロモ安息香酸を先ず臭化メチルマグネシウムで処
理し、第三級アルコールを得て、表題の化合物を調製し
た。ついでこのアルコールをテトラヒドロピラニルエー
テルとして保護した。メチル化と、それに続くヨウ化物
クエンチにより相当するヨウ化物を得、実施例３２、工
程１０のチオールを使用し、方法Ｋによって表題の化合
物を転換した。
【０１８５】実施例１０５ ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）プロピル）フェ
ニル）プロパン酸 ヨードエタンをヨードメタンに代えた以外は、実施例１
３８、工程１に記載した方法と同様にして２−（２−ヨ
ードフェニル）プロパン酸を調製した。ついでこの化合
物を、方法Ｋにより、実施例８０、工程１で得たアルコ
ールと、実施例１３８、工程７で得るチオールとを組合
せて表題の化合物を得た。
【０１８６】実施例１０６ Ｎ−メタンスルホニル２−（２−（３（Ｓ）−（３−
（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）
−３−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チ
オ）プロピル）フェニル）プロパンアミド 実施例１０５で得た生成物を、メタンスルホンアミドと
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩とにより表題の化合物を得た。
【０１８７】実施例１１２ ２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノ
リニル）エテニル）フェニル）３−（（４−ヒドロキシ
−４−メチルフェニル）チオ）プロピル）５−クロロ安
息香酸 この化合物は実施例９７の反応に従って調製したが、実
施例１３８、工程７からのチオールを用いた。
【０１８８】実施例１１４ ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（（４−
ヒドロキシ−４−メチルフェニル）チオ）プロピル）−
フェニル）−２−メチルプロピオン酸 ２−（２−ヨードフェニル）酢酸を最初に、２−（トリ
メチルシリル）エタノールでエステル化した。ダブルア
ルキル化（ＬＤＡ／ＭｅＩ）で、２−（トリメチルシリ
ル）エチル２−（２−ヨードフェニル）−２−メチルプ
ロパノエートが得られた。これを、ついで実施例８０、
工程１からのアルコールと、方法Ｋを用いてカップルさ
せた。このチオールは、実施例１３８、工程７のそれで
あった。
【０１８９】実施例１１８ ３−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）酪酸 標記化合物は、実施例１４６、工程７からのメシレート
を用いて方法Ｋに従って調製した。このチオールは、メ
チルクロトネートにチオール酢酸の添加、ついで得られ
たチオールエステルのK2CO3 ／MeOHによる加水分解によ
って得られた。
【０１９０】実施例１２２ ３−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−メチル酪酸 実施例１４６、工程７からのメシレートを用い、方法Ｋ
に従って標記の化合物を調製した。チオールは、チグリ
ン酸、ベンジルメルカプタン及びピペリジンの反応で調
製し、ついでＮａ／NH3 で脱ベンジル化した。実施例１２６ ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（（４−
ヒドロキシ−ペンチル）チオール）プロピル）フェニル
−プロピオン酸 本化合物は、実施例１０５のメシレートまでの反応工程
を用いて調製し、ついで５−メルカプト−２−ペンタノ
ンとカップルさせた。ケトンはNaBH4 を用いて還元し、
メチルエステルは加水分解された。
【０１９１】実施例１２７ ３（Ｓ）−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−
（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）酪酸 実施例１４６、工程７からのメシレートと、メチル３
（Ｓ）−メルカプトブタノエートを用い、方法Ｋに従っ
て、標記化合物を調製した。このチオールは以下に記す
チオールエステルの、ヒドラジンの脱保護によって得ら
れた。メチル３（Ｓ）−（アセチルチオ）ブタノエート ＴＨＦ（１００ml）中に、PPh3（４０mmol、１０．４８
ｇ）を含む−２３℃の溶液に、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（４０mmol、６．２８ml）を滴下し、この混合
物を−２３℃で１６時間攪拌し、この間に白色沈殿が得
られた。メチル３（Ｒ）−ヒドロキシブタノエート（２
０mm、２．３６ｇ）のＴＨＦ（３０ml）溶液と、チオー
ル酢酸（２０mmol、２．８５ml）を徐々に加え、この混
合液を、２５℃まで徐々に加温し、２５℃で１６時間攪
拌した。大部分のＴＨＦを減圧下で溜去し、酢酸エチル
（１０ml）と、ヘキサン（１００ml）を加えた。不溶物
を濾別し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
て精製し、標記の化合物を得た。 〔α〕D 25＝−２１°（ｃ＝３、CHCl3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（acetone d6）δ１．３０（３Ｈ，ｄ）、
２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．４５−２．８０（２Ｈ、
ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．７５−３．９５（１
Ｈ、ｍ）。
【０１９２】実施例１２８ ３（Ｒ）−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−
（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）−酪酸 実施例１４６、工程７からのメシレート及びメチル３
（Ｒ）−メルカプトブタノエートを用い、方法Ｋに従っ
て標記化合物を調製した。このチオールは、下記のチオ
ールエステルのヒドラジンの脱保護によって得た。メチ
ル３（Ｒ）−アセチルチオベンゾエート実施例１２７の
（Ｓ）−アイソマーについて記載したものとと同じ方法
で、メチル３（Ｓ）−ヒドロキシブチレートから、標記
化合物を調製した。 〔α〕D 25＝＋２０．７°（ｃ＝３、CHCl3 ）
【０１９３】実施例１２９ ３−（Ｓ）−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）−２−（Ｓ）−メチル酪酸 本化合物は、実施例１２７の反応工程に従って調製した
が、メチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシブタノエートは最
初に、ケックら（Keck ef al）ジェイ・オルガ・ケム
（J. Org. Chem.,）１９８５、４３１７が記載している
ように、ヨウ化メチルで、アルキル化し、メチル３−
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）メチルブタノエートを
得た。後者を、実施例１２７の反応工程に従って、チオ
ールに変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（acetone-d6）δ１．１０（ｄ，３Ｈ）、
１．３３（ｄ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、２．１
５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（quintet,１
Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１５
（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．
２８（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．６５（ｍ、６Ｈ）、
７．８０−８．０５（ｍ、５Ｈ）、８．３５（ｄ、１
Ｈ）。
【０１９４】実施例１３０ ３−（Ｒ）−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−
（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プ
ロピル）チオ）−２−（Ｒ）メチル酪酸 標記化合物は、実施例１２９の反応工程に従って調製し
たが、メチル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−
メチルブタノエートを用いた。
【０１９５】実施例１３１ ３−（（１−（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル ）プロピル）
−チオ）ペンタノン酸 実施例１４６、反応７からのメシレートを用い、方法Ｋ
に従って、標記の化合物を得た。２−ペンテノン酸をベ
ンジルメルカプタンとピペリジンを処理し、ついでアン
モニア中のナトリウムで脱ベンジル化を行なってチオー
ルを得た。
【０１９６】実施例１３４ ３−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル ）プロピル）チ
オ）−３−メチル酪酸 工程１ ： ３−ベジルチオ−３−メチル酪酸 ピペリジン（７０ml）中に、３，３−ジメチルアクリル
酸（７ｇ、７０mmol）と、ベンジルメルカプタン（８．
９ml、７．５mmol）を含む溶液を、２日間還流加熱し
た。ついで、ピペリジンを蒸発させ、生成物を酢酸エチ
ルと、１ＮHCl 水溶液に分配させた。有機相を塩水で洗
浄、MgSO4 上で脱水した。溶剤を蒸発させた後、生成物
を、高真空（１mmHg）下で、クゲルロー（Kugelrohr ）
の装置を用いて蒸溜し、収率９９％で、１５．５ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ）、２．
６７（２Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、７．３０
（５Ｈ，ｍ）。
【０１９７】工程２： ３−メルカプト−３−メチル酪
酸 約３００mlのアンモニアを３つ首フラスコに入れ、−７
０℃に保ち凝縮させた。ついで金属ナトリウム８．３ｇ
（０．３５ mol）を少量づつ加わえ、激しく攪拌した。
ＴＨＦ（５０ml）に溶解した、工程１からの３−ベンジ
ルチオ−３−メチル酪酸（１５．５ｇ、６．９mmol）を
−７８℃で滴下した。深青色の溶液を１時間、−７８℃
で攪拌し、固体のNH4Cl 及びその水溶液を、青色が消失
するまで加えた。この溶液を、ついで室温まで加温し、
窒素気流中で、アンモニアを蒸発させた。反応生成物
を、ついで酢酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、塩水で
洗浄後、MgSO4 で脱水した。この溶液を蒸発し、残った
油状物は、さらに精製せずに、使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ）、２．
３８（２Ｈ，ｓ）ａｎｄ２．７２（２Ｈ，ｓ）。
【０１９８】工程３： ３−（（１Ｒ）−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニ
ル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−
フェニル）プロピル）チオ）−３−メチル酪酸 DMSO（５ml）に、工程２のチオール（４．１mmol、５６
０mg）を含む溶液を、アルゴンガスを溶液中に１０分間
通気して、脱ガスした後、５℃に冷却し、油を含まない
ＮａＨ（１１mmol、２８０mg）を少量づつ加えた。得ら
れた懸濁液を１０分間攪拌し、実施例１４６、工程７か
らのメシレート（２．７mmol、１．７ｇ）を、DMSO：Ｔ
ＨＦを１：２で含む混合液（５ml）中に溶解したものを
加えた。この溶液を室温で、１時間攪拌し、ついで、氷
を含むNH4Cl 水溶液中に注いだ。この溶液を酢酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、２回
水と塩水で洗浄し、MgSO4 で脱水し、溶剤を蒸発させ
た。残った油を、５：１のトルエン：２％酢酸を含む酢
酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製
し、標記の化合物１．１ｇ（６０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．３２ａｎｄ１．３８（６
Ｈ，ｔｗｏ ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．
７０（６Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ, ｍ）、２．５０
（２Ｈ, ＡＢ system) 、２．６８、２．９３、３．１
０ａｎｄ３．４０（２Ｈ, four ｄｔ）、３．３３（１
Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｂ
ｒ ｔ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．０８ｔｏ７．５
５（９Ｈ，ｍ）、７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１
Ｈ、ｍ）、ａｎｄ８．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０１９９】工程４： MeOH（８ml）中に、工程３からのテトラヒドロピラニル
エーテル（１．１ｇ、１．６４mmol）を含む溶液に、ピ
リジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（８５mg、０．
３３mmol）を加え、この溶液を室温で５日間攪拌した。
MeOHを蒸発させ、水を加え、水層を、２％の酢酸を含む
酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機層を、塩水で
洗浄、Na2SO4で脱水した。溶剤を蒸発させた後、残った
油状物を７：１のトルエン：２％の酢酸を含む酢酸エチ
ルを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標
記の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．３２ａｎｄ１．４２（６
Ｈ，ｔｗｏ ｓ）、１．５８（６Ｈ，ｔｗｏ ｓ）、
２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ, ＡＢsystem)
、２．８０（１Ｈ, ｄｔ）、３．１８（１Ｈ，ｄ
ｔ）、４．０８（１Ｈ，ｔ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、
７．０５ｔｏ７．５２（９Ｈ，ｍ）、７．６０（４Ｈ，
ｍ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０２００】実施例１３５ ４−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ−
３−メチル酪酸 実施例１４６、工程７からのメシレートを用い、方法Ｋ
に従って標記の化合物を得た。チオールは最初に、ベン
ジル基でチオールを保護し、エチル３−メルカプト−２
−メチルプロパノエートから調製した。このエステル
を、LiOHと共に、ＴＨＦ／H2O 中に移した。オキザリル
クロライドと、ついでジアゾメタンと反応し、MeOH中に
シルバーベンゾエートを再調製したジアゾケトンを得
た。鹸化及びＮａ／NH3 の脱ベンジル化によって、チオ
ールを得た。
【０２０１】実施例１３８ ２（Ｒ）−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−
（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）プロ
ピル）−フェニル）酪酸 工程１ ： ２−（２−ヨードフェニル）酪酸 脱水したＴＨＦ（６０ml）中に、ジイソプロピルアミン
（５．６ml、４０mmol）を含む溶液に、−１０℃で１．
６ＭのBuLi（２５ml、４０mmol）を加えた。３０分後、
ＴＨＦ（２０ml）中に２−ヨードフェニル酢酸（５．２
４ｇ、２０mmol）を含む溶液を、徐々に添加した。この
溶液を１時間攪拌し、その時、ヨードエタン（１．６m
l、１１７mmol）を加えた。２時間後、室温で反応を
０．５Ｍの酢酸アンモニウム溶液と、６Ｍの HCl（１０
ml）を用いて停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を脱水（MgSO4 ）し、蒸発させ油状物を得、
フラッシュクロマトグラフ（１５：８５、酢酸エチル：
５％の酢酸を含むヘキサン）で精製してオフホワイトの
標記化合物４．３７ｇを得た。
【０２０２】工程２： ２−（トリメチルシリル）エチ
ル２−（２−ヨードフェニル）−酪酸 CH3CN（２７０ml）中に、工程１（１０３ｇ、０．３５
６ mol）からの酸、ピリジン（５８ml、０．７１７ mo
l）及び２−（トリメチルシリル）エタノール（６１．
２ml、０．４２７ mol）を含む溶液に、 CH3CN（１００
ml）中に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７３．４
ｇ、０．３５６ mol）を含む溶液を加えた。この反応生
成物を室温で２時間攪拌し、その時ＤＭＦによる５Ｍの
蓚酸溶液（１１ml）を加えた。３０分攪拌した後、懸濁
液を濾過し、この濾液を酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄
後MgSO4 で脱水した。粗生成物を減圧下で蒸溜し、無色
油状の標記化合物（沸点１２０−１４０℃／０．４mmH
g）の１０９ｇを得た。
【０２０３】工程３： ２−（トリメチルシリル）エチ
ル２−（２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピ
ル）フェニル）ブタノエート LiCl（３．２６ｇ、７７mmol）、 LiOAc（１９．６ｇ、
１９２mmol）、ｎ−Bu4NCl（４２．７ｇ、１５４mmo
l）、Pd（OAc)2 （０．５２ｇ、２．３mmol）及び実施
例８０、工程１のアリルアルコール（２４．７ｇ、７７
mmol）の混合物に、窒素環境下、ＤＭＦ（１５０ml）中
に工程２のヨウ化アリル（３０．０ｇ ７７mol）を含
む溶液を加えた。この懸濁液を窒素ガスで脱気、通気
し、ついで１００℃で１時間攪拌した。暗赤色の溶液
を、氷（３００ｇ）と飽和重炭酸ソーダ溶液（３００m
l）の混合物上に注いだ。赤色のシロップを酢酸エチル
で抽出した。セライトを通して濾過した後、有機相を水
と飽和食塩水で洗浄した。脱水（MgSO4 ）後、溶剤を減
圧下で除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精
製した。溶離は１：２０の酢酸エチル：ヘキサン、つい
で１：１０の酢酸エチル：ヘキサンで行ない白色固体、
融点１０９−１１０℃の標記化合物の３７．４ｇを得
た。
【０２０４】工程４：２−（トリメチルシリル）エチル
２−（２−（２−（３（Ｒ）−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル）フェニル）ブタノエート 工程３ ケトン（４０ｇ、６８．５ mol）を、実施例１
６、工程４あるいは実施例１４６、工程２に記載されて
いるキラル（chiral）還元に供し（（＋）−Ｂ−クロロ
ジイソピノカンフェイル−ボランを使用）、淡黄色、泡
状の標記の第２級アルコール（３５．３ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）δ−０．０４（９Ｈ，ｓ）、
０．８０−０．９４（５Ｈ，ｍ）、１．５４−１．７０
（１Ｈ，ｍ）、１．９３−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．
６８３．０２（２Ｈ, ｍ）、３．６８−３．７７（１
Ｈ，ｍ）、３．９８−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Hz）、４．８０−４．９０（１
Ｈ，ｍ）、７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．３９
−７．６５（５Ｈ，ｍ）、７．７７−８．０３（５Ｈ，
ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Hz）。
【０２０５】工程５： ２−（トリメチルシリル）エチ
ル２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−（２−（３（Ｒ）−３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）−
フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブタ
ノエート 工程４のジアステレオマーの混合物を、５０×３０mmμ
Porasilカラム上で、溶剤として１：１５０の２−プロ
パノール：ヘキサン（流速１００ml／分、ＵＶ検出λ＝
２８０nmリテンション時間４０及び４７分）を用い、高
速液体クロマトグラフィーで分離した。 最初のアイソマー（２（Ｓ）−）〔α〕D ＝＋７８℃
（ｃ＝１、アセトン） ２番目のアイソマー（２（Ｒ）−）〔α〕D ＝−２４．
５℃（ｃ＝１、アセトン）
【０２０６】工程６： ２−（トリメチルシリル）エチ
ル２（Ｒ）−（２−（３（Ｒ）−３−２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタ
ンスルホニルオキシ）プロピル）フェニル）ブタノエー
ト CH2Cl2（４０ml）中に、工程５の２番目のアイソマー
（４．０ｇ、６．８mmol）を含む溶液に、−１０℃でEt
3N（２．９ml、２０．５mmol）を加え、ついでメタンス
ルホニルクロライド（１．０６ml、１３．６mmol）を加
えた。−１０℃で１時間置いた後、飽和重炭酸ソーダ溶
液（１０ml）を加え、この２相の混合物を１５分間急速
に攪拌した。生成物をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗
浄した。この溶液を脱水（MgSO4 ）し、濾過後蒸発さ
せ、淡黄色の泡状の標記化合物（４．４ｇ）を得、これ
を精製せずに次の工程に用いた。
【０２０７】工程７： ４−ヒドロキシ−４−メチル−
１−ペンタンチオール 無水Et2O（８００ml）中に、メチルマグネシウムブロマ
イド（３Ｍ：４７５ml、１．３７ mol）を含む溶液を、
機械的に攪拌したものに、Et2O（５００ml）中にδ−チ
オブチロルアクトン（７０ｇ、０．６８５ mol）の溶液
をゆっくり添加した。内部温度は約３０℃に保った。こ
の懸濁液を一夜室温で攪拌した後０℃に冷却し飽和塩化
アンモニウム溶液（１リットル）で、クエンチさせた。
生成物を酢酸エチルで抽出し、この有機層を脱水（MgSO
4 ）し、蒸発させ、油状物を得、これを蒸溜（７６℃／
３mmHg）して５８．９ｇの粗生成物を得た。この３０ｇ
をフラッシュクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル：
ヘキサン）で精製し、無色油状の標記のチオールを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．２４（６Ｈ，ｓ）、１．
３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Hz）、１．５２−１．６３
（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．
５２−２．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】工程８： ２−（トリメチルシリル）エチ
ル２（Ｒ）−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−ク
ロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−
（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）プロ
ピル）−フェニル）ブタノエート CH3CN （４４ml）中に、工程６のメシレート（４．４
ｇ、６６mmol）とCs2CO3（４．３ｇ、１３２mmol）を含
む懸濁液を脱ガス、ついで窒素ガスを通気した。この懸
濁液を、ついで０℃に冷却し４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−ペンタンチオール（工程７、１．８ml、１３２
mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分、ついで室温で
３時間攪拌した。次に水（５０ml）を加え、この生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と、飽和食塩水で
洗浄した。溶剤を減圧下で除き、粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（１：２０及び１：１０の酢酸エチ
ル：トルエン）で精製し、類白色、泡状の標記化合物を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）δ−０．０３（９Ｈ，ｓ）、
０．６８−０．７７（３Ｈ，ｍ）、０．９２−０．９９
（２Ｈ，ｍ）、１．１２（６Ｈ，ｓ）、１．３５−１．
７０（６Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０７（１Ｈ, ｍ）、
２．０７−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．４８
（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．
７０−２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．５２−３．６１（１
Ｈ，ｍ）、４．００−４．２８（３Ｈ，ｍ）、７．１２
−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５７（４Ｈ，
ｍ）、７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．８３−
８．０４（５Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
７Hz）。
【０２０９】工程９： ＴＨＦ（４３ml）中に、工程８のエステル（４．２５
ｇ、６０mmol）を含む溶液に、室温で１ＭのnBu4NF溶液
（１８ml、１８０mmol）を加えた。この溶液を５０℃で
１時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得
これを直接フラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶
離は１：１０の酢酸エチル：１％の酢酸を含むトルエ
ン、ついで１：５の酢酸エチル：１％の酢酸を含むトル
エンを用いて行ない黄色泡状（３．６ｇ）の標記攪拌を
得た。 C36H40ClNO3S に対する 炭素７１．８０ 水素６．６９ 窒素２．３３ 測定値 炭素７２．１１ 水素６．７９ 窒素２．０３ 〔α〕D ＝−１２６°（ｃ＝１．４７、アセトン）
【０２１０】実施例１３９ ２（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−
（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）−プ
ロピル）−フェニル）ブタン酸 実施例１３８の工程６〜９と同じ方法で、実施例１３８
の工程５の第一次異性体を表題の化合物に転換した。 〔α〕D ＝−４３．６°（ｃ＝１．２９、アセトン） ＭＳ、ｍ／ｅ（相対強度）６０２（Ｍ＋１、８６）、４
６８（６２）、２９２（１００）、２２９（４５）、１
９６（５４）。
【０２１１】実施例１４０ ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（（４−
ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）プロピル）−
５−クロロフェニル）ブタン酸 実施例１３８に準じて表題の化合物を製造した。ただ
し、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ブタン酸
メチルを使用してパラジウム触媒カップリングを行なっ
た。該臭化物は、２−ヨードフェニル酢酸の代りに２−
ブロモ−５−クロロフェニル酢酸メチルと塩基の一当量
とを用いて実施例１３８の工程１に記載の如くにして得
た。
【０２１２】実施例１４６ ４−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）チ
オ）−３，３−ジメチルブタン酸ナトリウム 工程１ ： ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）−エテニル）−フェニル）−３−オキソプ
ロピル）安息香酸メチル １−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−２−プロペン−１−オール（実施例
８０、工程１、５０．３０ｇ、１５６mmol）、LiOAc／
２H2O （４１．２ｇ、４０４mmol）、LiCl（６．８４
ｇ、１６１mmol）、Pd（OAc)2 （１．００ｇ、４．４５
mmolおよび２−ブロモ安息香酸メチル（３３．５ｇ、１
５６mmol）のＤＭＦ３００ml中の懸濁液を脱ガスし、９
５℃において４時間攪拌した。この混合物を室温に冷却
し、水１．８リットルを加えた。生成物を、熱EtOAc を
用いて抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。これをトル
エンに溶解し、シリカを通してトルエンを濾過した。Et
OAc ：ヘキサン＝１：１の１．２リットル中で再結晶し
て、表題の化合物６５．５７ｇを得た。母液をEtOAc：
ヘキサン＝１：３で再結晶して、表題の物質をさらに
８．３ｇ（全収率、８６％）を得た。実施例３２の工程
４と同じ 1Ｈ ＮＭＲを得た。
【０２１３】工程２： ２−（３（Ｓ）−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（７
２．２ｇ、０．２２５molのＴＨＦ（３００ml）中の溶
液に、−２５℃において、工程１のケトン（６８．５
ｇ、０．１５ mol）のＴＨＦ（３５０ml）中の溶液を滴
加した。赤橙色の溶液を一晩１５℃において攪拌し、次
に攪拌しながら氷水中に注加した。生成した沈殿を集
め、水で２回洗浄し、次にEtOAc で洗浄した。固体を、
CH2Cl2（２．５リットル）と水（１．２リットル）中の
６：ジエタノールアミンとに分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、メタノ
ール７００mlを加えた。激しく攪拌しながら水７０mlを
ゆっくりと加えて、生成物を結晶させた。固体を集め、
MeOH：H2O ＝１：１で洗浄して、表題の化合物を得た
（４４．７ｇ、６５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．
１２（３Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．７５
（１Ｈ，ｔ）、７．２２ｔｏ７．５５（８Ｈ，ｍ）、
７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）、８．１
０（２Ｈ、ｍ）。
【０２１４】工程３： ２−（２−（３（Ｓ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フ
ェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−
プロパノール 工程２のヒドロキシエステル（３８．６８ｇ、８４．３
６mmol）のトルエン６００ml中の溶液に、０℃におい
て、トルエン：ＴＨＦ＝３：１中の１．５ＭのMeMgBrの
２２５mlをゆっくりと添加し、この混合物を室温におい
て４時間攪拌した。次にこれをNH4OAcの１２％冷水溶液
２リットル中に注加し、そしてAcOH２５mlを加えた。生
成物をEtOAc 中に抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、濃縮した。この残渣を、EtOAc ：トルエン＝１
５：８５および２５：７５を用いてフラッシュクロマト
グラフーにかけて、最初にメチルケトン誘導体を次に表
題の化合物を得た。収量２４．０６ｇ；収率、６２％。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）δ１．５９（３Ｈ，ｓ）、
１．６２（３Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、３．１
６（２Ｈ，ｔｄ）、４．１５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、４．
５２（１Ｈ，ｄ ＯＨ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、７．
０４−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５７（５
Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，
ｓ）、７．８３−８．０２（４Ｈ，ｍ）、８．３２（１
Ｈ，ｄ）。
【０２１５】工程４： ２−（２−（３（Ｓ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フ
ェニル）−３−（ジメチル（２−メチル−２−プロピ
ル）シリルオキシ）プロピル）フェニル）−２−プロパ
ノール CH2Cl2４００ml中の工程３のジオール（３６．５６ｇ、
７９．８mmol）に、ｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラ
ン（１８．２１ｇ、１２１mmol）、イミダゾール（１
０．９７ｇ、１６１mmol）および４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（０．９８８ｇ、８．１mmol）を添加し、
この混合物を、室温において３日間攪拌した。次にトル
エン（４００ml）を加え、EtOAc ：トルエン＝０：１０
０乃至５：９５を用いて、シリカを通して生成物を濾過
した。表題の生成物を濃縮し、トルエンでストリップし
て残存しているシリルクロライドを取り除いた。
【０２１６】工程５： ２−（２−（２−（３（Ｓ）−
（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニ
ル）フェニル）−３−（ジメチル（２−メチル−２−プ
ロピル）シリルオキシ）プロピル）フェニル）−２−プ
ロポキシ）−テトラヒドロピラン 工程４の第三アルコールのCH2Cl2中の０．２Ｍの溶液
に、ジヒドロピランの５当量とトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドの０．１当量とを加えた。この混合物を、
還流下において１時間攪拌した。次に、同量のジヒドピ
ランとトリフェニルホスホニウムブロマイドとを加え、
この混合物を、さらに１時間還流下において攪拌した。
トルエンを加え、得られた溶液をEtOAc ：トルエン＝
０：１００乃至２：９８を用いて、シリカを通して濾過
して表題の生成物を得た。
【０２１７】工程６： １−（Ｓ）−（３−（２−（７
−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−
３−（２−（２−（（テトラヒドロピラン−２−イル）
オキシ）−２−プロピル）フェニル）−１−プロパノー
ル ＴＨＦ（８５ml）中のテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドの１．０Ｍ溶液を、工程５の生成物（３３．３１
ｇ、４７mmol）の無水ＴＨＦ２５０ml中の溶液に、０℃
において、ゆっくりと加えた。この混合物を冷蔵庫中に
一晩、そして室温に４時間放置した。次に、NH4OAcの２
５％水溶液を加え、生成物をEtOAc 中に抽出し、Na2SO4
で乾燥し、EtOAc ：トルエン＝１０：９０および１５：
８５を使用してシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、表題の生成物を得た。工程４〜６
を通じての収率は８１％であった。1 Ｈ ＮＭＲ（CD3COCD3）δ１．３５−１．９０（１２
Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８８−３．４５
（３Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２
Ｈ，ｍ，１ ＯＨ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、７．０５
−７．５５（８Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒ
ｄ）、７．８０−８．０４（５Ｈ，ｍ）、８．３３（１
Ｈ，ｄ）。
【０２１８】工程７： ２−（２−（２−（３（Ｓ）−
（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニ
ル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロ
ピル）−フェニル）−２−プロポキシ）テトラヒドロピ
ラン 工程６のアルコールのCH2Cl2中の０．１Ｍの溶液に、−
４０℃において、メタンスルホニルクロライドの１．３
当量とEt3Nの１．５当量とを加え、この混合物を−４０
℃において３０分間、そして０℃において１時間攪拌し
た。次に、NaHCO3の飽和水溶液を加え、表題のメシレー
トをCH2Cl2中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、トル
エンを用いて２回ストリップした。残った表題化合物
は、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０２１９】工程８： ３，３−ジメチル−４−ヒドロ
キシブタン酸メチル ＬＡＨ（リチウム、アルミニウム水素化物（４．９ｇ、
０．１２９ mol）のＴＨＦ（３００ml）中の懸濁液に、
−７８℃に維持しながら、４５分間で、ＴＨＦ（３５０
ml）中の無水２，２−ジメチルコハク酸（１６．５ｇ、
０．１２９ mol）の溶液を加えた。４５分間激しく攪拌
した後に、反応混合物を−６０℃暖ため、酒石酸ナトリ
ウム・カリウムの１Ｍの水溶液（５００ml）中に注加
し、室温において２時間攪拌した。次に、この混合物を
酢酸（１５０ml）で酸性にし、EtOAc を用いて３回抽出
した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た。残った油状物をエーテルに溶解し、ジアゾメタンの
エーテル溶液（約３００ml、０．１５ mol）を、黄色が
残るまで、加えた。NH4Cl の水溶液を加え、EtOAcを用
いてエステルを抽出し、MgSO4 で乾燥した。EtOAc ：ヘ
キサン＝２：３を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって、この油状物を精製して表題の化合物を得た
（１３．５ｇ、７２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．００（６Ｈ，ｓ）、２．
３３（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．
７０（３Ｈ，ｓ）。
【０２２０】工程９： ４−（アセチルチオ）−３，３
−ジメチルブタン酸メチル ＴＨＦ（７００ml）中のトリフェニルホスフィン（１０
７．８ｇ、０．４１１mol）の溶液に、０℃において、D
EAD（ジエチルアゾジカルボキシレート）（６４．７m
l、０．４１１ mol）を滴加し、この混合物を錯化合物
が沈殿するまで、０℃において３０分間攪拌した。次
に、工程８のアルコール（３０ｇ、０．２０５ mol）と
チオール酢酸（２９．４ml、０．４１１ mol）とのＴＨ
Ｆ（３００ml）溶液を、機械的に攪拌しながら滴加し
た。４日間４℃に保持した後に、反応混合物を蒸発乾固
し、白色沈殿をヘキサン：EtOAc ＝３０：１中に懸濁
し、濾過した。次に、トルエン、そしてトルエン：EtOA
c ＝１００：１を用いて残存油状物をフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて精製して、表題の化合物を得た。
収量：３１ｇ、収率：７４％1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．０５（６Ｈ，ｓ）、２．
２７（２Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．００
（２Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０２２１】工程１０： ４−（（１（Ｒ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェ
ニル）−３−（２−（２−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−３，３−ジメチルブタン酸メチル 工程９のチオールアセテート（７．５２ｇ、０．０３７
mol）を CH3CN（５０ml）中に溶解し、この溶液にアル
ゴンを１０分間バブリングした。次に、０℃においてヒ
ドラジン（１．４ml、０．０４４ mol）を滴加し、この
混合物を、０℃において１時間攪拌した。次にこの溶液
を、工程７のメシレート（１５．２ｇ、０．０２５ mo
l）とCs2CO3（２０ｇ、０．０６１ mol）との CH3CN
（５０ml）中の懸濁液に、０℃において添加した。この
反応混合物を、５時間室温に暖ため、そして水を加え
た。生成物をEtOAc で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。この残存油状物を、EtOAc ：ヘキサン＝
１：１０乃至１：７を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによって生成して、表題の化合物１５．１ｇ、（収
率８９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．０３（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（６Ｈ、ｍ）、１．６０ｔｏ１．７０（６Ｈ，thre
e ｓ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０ｔｏ２．５５
（４Ｈ，ｍ）、２．６５、２．９２、３．１０ａｎｄ
３．４０（２Ｈ，four ｔｄ）、３．３３（１Ｈ，
ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｔ）、
４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．０８ｔｏ７．５５（９Ｈ，
ｍ）、７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｍ）、
８．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２２】工程１１： ４−（（１（Ｒ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フ
ェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピ
ル）−フェニル）プロピル）チオ）−３，３−ジメチル
ブタン酸 MeOH：ＴＨＦ（３：１）の８０mlの混合物中の、工程１
０の生成物（１０．１ｇ、０．０１５ mol）とｐ−トル
エンスルホン酸ピリジン塩（１．１２ｇ、０．０４５ m
ol）との溶液を、６０℃に一晩加温した。MeOHの大部分
を蒸発させ、そしてNH4Cl の水溶液を加えた。EtOAc で
生成物を抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。
EtOAc ：ヘキサン＝１：５乃至１：３を用いるシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーによって、残存油状物
を精製した。次に、生成物を、MeOH：ＴＨＦ（３：１）
の７０mlの混合物中に溶解し、この溶液を０℃に冷却
し、NaOHの１Ｍの水溶液（３５ml、０．０３６ mol）を
加えた。この反応混合物を、２日間室温において攪拌し
た。MeOHの大部分を蒸発させ、AcOHを用いて、この溶液
をpH約５の酸性とした。NH4Cl の水溶液を加え、EtOAc
を用いて酸を抽出した。有機相を食塩水で洗い、Na2SO4
で乾燥したか。溶剤を蒸発させた後、EtOAc ：ヘキサン
（AcOH２％を含有する）の１：６乃至１：５を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって残存油状物を精製
して、表題の生成物７．６ｇ（収率、８７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ１．０５（６Ｈ，ｔｗｏ
ｓ）、１．６０（６Ｈ、ｔｗｏ ｓ）、２．２５（２
Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｓ）、２．５８（２Ｈ，
ｓ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、
３．９０（１Ｈ，ｔ）、７．０８ｔｏ７．６８（１３
Ｈ，ｍ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２３】工程１２： 工程１１の酸のエタノール溶液に、１ＮのNaOHの１当量
を加えた。溶剤を蒸発させ、残存油状物を水に溶解し、
凍結乾燥して、表題の化合物を得た。 元素分析 計算値：C35H37ClNO3SNa・２H2O として Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．９６；Ｓ，４．９６ 実測値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．１４；Ｓ，４．０３ ＭＳ、ｍ／ｅ（相対強度）６３２（１００、Ｍ＋Ｎ
ａ）、６１０（７４、Ｍ＋１）
【０２２４】実施例１４７ ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（（５−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）チオ）プロピル）フ
ェニル）ブタン酸 実施例１３８に従って、ただしチオールの代りに６−メ
ルカプト−２−メチル−２−ヘキサノールを用いて、表
題の化合物を製造した。δ−バレロラクトンを過剰のメ
チルマグネシウム・ブロマイドと最初に反応させて、こ
のチオールを製造した。一級アルコールの選択的トシル
化を行ない、次にチオールアセテート置換を行なって、
チオールエステルを得た。LiOHによるけん化によって遊
離酸を得た。
【０２２５】実施例１５５ ６−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）チオ）−３，３−ジメチルヘキサン酸 ３，３−ジメチル−δ−バレロラクトンを、HOAc中のＨ
Ｉで処理し、次にジアゾメタンで処理して、３，３−ジ
メチル−５−ヨード−ペンタン酸メチルを得た。米国特
許第４８５１４０９号の実施例２４の工程１からのアル
デヒドと前記の物質とを、方法Ｌを用いて結合させた。
チオールは実施例８０の工程４からのものであった。こ
の化合物は、高速原子衝撃質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）
においてｍ／ｅ５４８（Ｍ＋１）と５７０（Ｍ＋Ｎａ）
とにシグナルを示した。
【０２２６】実施例１６０ ６−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−６−（（（２−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）フェニル）メチル）チオ）−３，３−ジ
メチルヘキサン酸 チオールとして２−（２−（メルカプトメチル）フェニ
ル）−２−プロパノールを用いて、実施例１５５に準じ
て表題の化合物を製造した。最初に、フタリドを過剰の
メチルマグネシウム・ブロマイドと反応させることによ
ってこのチオールが得られ、ジオールを与える。一級ア
ルコールの選択的モノメシル化を行ない、次にチオール
アセテート置換を行なって、チオールエステルが得られ
る。これをヒドラジンで分解してチオールを遊離する。
【０２２７】実施例１６１ １−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム 工程１： １，１−シクロプロパンジメタノール １．６リットルのＴＨＦ中のリチウム・アルミニウム水
素化物（５０ｇ、１．３２ mol）の溶液を、Ｎ2 雰囲気
下において−１８℃に冷却した。次に、１．２リットル
のＴＨＦ中の１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエ
チル（１７５ｇ、０．９４ mol）の溶液を、反応の内温
を１０℃以下に保持するような速度で、５０分間にわた
って、滴加した。次に、冷却浴を取り脱した。１５分後
には、温度は１５℃になった。次に、水５０mlを注意深
く添加して反応を停止し、そしてNaOHの１５％溶液を５
０ml、次に水１５０mlを加えた。混合物が白色になった
後、セライトを通して濾過し、濾床を４リットルのＴＨ
Ｆで洗浄した。揮発させて油状物を得た。これを蒸留し
て、無色の油状物として表題の化合物８１ｇ（０．７９
mol、８４％）を得た。沸点：１３１〜１３８℃／１５
mmHg。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ０．４８（４Ｈ，ｓ）、３．
３０（２Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｓ）。
【０２２８】工程２： １−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパンメチルベンゾエート 工程１のジオール（８１ｇ、０．７９ mol）とピリジン
（９６ml、１．１９ mol）とのCH2Cl2（１リットル）中
の溶液を０℃に冷却し、これに塩化ベンゾイル（１２１
ml、１．０３ mol）をゆっくりと添加した。反応混合物
を、室温に一晩暖ため、次にNH4Cl の水溶液に注加し
た。生成物をCH2Cl2に抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。ヘキサン：EtOAc ＝２：１次に１：２を用
いてフラッシュクロマトグラフィーによって、残存油状
物を精製して、最初にジエステルを１１６ｇ（４７％収
率）、次に表題のアルコールを８９ｇ（５４％収率）得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ０．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
２０（１Ｈ，ｔ）、３．５３（２Ｈ，ｄ）、４．３５
（２Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１
Ｈ、ｍ）、８．０７（２Ｈ、ｍ）。
【０２２９】工程３： １−（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパンアセトニトリル 工程２のアルコール（８０ｇ、０．３８８ mol）とトリ
エチルアミン（１６２ml、１．１６ mol）とのCH2Cl
2（１．５リットル）中の溶液を−４０℃に冷却し、こ
れにメタンスルホニルクロライド（７５ml、０．５０４
mol）添加した。反応混合物を２０分間−１０℃に暖た
め、次にNaHCO3の水溶液に注加し、そしてCH2Cl2で抽出
した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次
に、残存油状物をDMSO（１．５リットル）に溶解し、シ
アン化ナトリウム（８６ｇ、１．７６mol）を分割して
加えた。反応混合物を、室温において３時間攪拌し、次
にNaHCO3の水溶液に注加、そしてEt2Oで抽出した。有機
相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を蒸発さ
せて、表題の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ０．８０（４Ｈ，ｍ）、２．
６２（１Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、７．４８
（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、８．０８（２
Ｈ、ｍ）。
【０２３０】工程４： １−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン酢酸メチル 工程３のニトリル（０．３８８ mol）をエタノール（４
００ml）中に溶解し、８ＮのＫＯＨ（８００ml）を加
え、そして反応混合物を、一晩還流下に加熱した。エタ
ノールの大部分を蒸発させ、そしてこの混合物に氷を加
えた。pHが約１になるまで、０℃において（溶液の内温
が１０℃以上に暖まらないようにして）、濃ＨＣｌ（６
００ml）を滴加した。次に、この酸をEtOAc で２回抽出
し、有機相を食塩水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。
溶剤を蒸発させ、固型物をＴＨＦ（５００ml）に溶解し
た。Et2O中のジアゾメタン溶液（約１．７リットル、
０．８５ mol）を、黄色が残存しＴＬＣによって酸が検
出されなくなるまで、０℃におてい添加した。溶剤を蒸
発させ、EtOAc ：ヘキサン＝１：１乃至２：１を用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって残存油状物を精
製して、表題の化合物２８．２ｇ（収率、５０％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ０．５５（４Ｈ，ｍ）、２．
４５（２Ｈ，ｓ）、２．５５（１Ｈ，ｔ）、３．５（２
Ｈ，ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）。
【０２３１】工程５： １−（アセチルチオメチル）シ
クロプロパン酢酸メチル 工程４のアルコール（２８．２ｇ、０．２０ mol）とト
リエチルアミン（８２ml、０．５９ mol）とのジクロロ
メタン（１リットル）中の溶液を−４０℃に冷却し、こ
れにメタンスルホニルクロリド（４３．５ml、０．３ m
ol）を添加した。この反応混合物を、−１０℃に２０分
間暖ため、次にNaHCO3の水溶液を添加した。生成物をCH
2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次
に、このメシレートの一部分（０．０５３ mol）をＤＭ
Ｆ（１８０ml）中に溶解し、０℃に冷却した。新たに合
成したセシウムチオール・アセテート〔J. Org. Chem.,
第５１巻、第３６６４頁（１９８６年）〕２２ｇ、０．
１１ mol）を添加し、そしてこの混合物を室温において
一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3の水溶液に注加し、
Et2Oで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥した。次に、ヘキサン：EtOAc ＝１０：１を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーによって残存油状物を精製
して、表題の化合物７．５ｇ（７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ０．６０（４Ｈ，ｍ）、２．
３０（２Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．０３
（２Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）。
【０２３２】工程６： 実施例１４６の工程１０〜１２の手順に従い、工程５の
チオールアセテートを用いて、表題の化合物を製造し
た。 元素分析 計算値：C35H35ClNO3SNaとして Ｃ，６７．１３；Ｈ，５．９６；Ｎ，２．２４ 実測値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，５．９５；Ｎ，１．９７ ＭＳ、ｍ／ｅ（相対強度）６３０（４２、Ｍ＋Ｎａ）、
６０８（２１、Ｍ＋１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＭ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ //(Ａ６１Ｋ 31/47 (Ａ６１Ｋ 31/47 45:00） 45:00） (72)発明者 サージ レジャー カナダ国，エッチ９ビー ２エックス４ ケベック，ドラール デ ゾルモー, リュ ラマルシュ 51 (72)発明者 パトリック ロイ カナダ国，エッチ９エー ２エックス２ ケベック，ピエールフォンズ，ピエー ルフォンズ プールヴァード 11700, アパートメント206ビー (72)発明者 イー．ビン クイアング カナダ国，エッチ９エッチ １ワイ９ ケベック，ピエールフォンズ，エステレ ル 15407 (72)発明者 マルク ラベル カナダ国，ジェー７ヴィ ８エル３ ケ ベック，ヴィル ディル ペロー，リュ ヌーヴィル 103 (72)発明者 ダニエル ガイ カナダ国，エッチ３ケー １テー１ ケ ベック，モントリオール，ローゼル 2684 (56)参考文献 特開 昭62−258362（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138259（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72459（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式で表わされる化合物又はその医薬
    上許容し得る塩 【化１】 ［式中、Ｒ１はＨ，ハロゲン，ＣＦ３，ＣＮ，ＮＯ２，
    又はＮ３を示し、 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、 Ｒ２は低級アルキル，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ
    ３又は−ＣＨ２ＣＦ３を示し（ただし、同一炭素原子に
    結合する２つのＲ２は同じでも、異なっていてもよ
    い）、 Ｒ３はＨ又はＲ２（ただし、２つのＲ２は同一炭素に結
    合して３員又は５員の炭素環を形成し得る）を示し、 Ｒ２２は、Ｒ３，−ＯＲ３，−ＣＨ２ＯＲ３，−ＣＨ２
    ＳＲ２，低級アルキル，低級アルケニル又は置換もしく
    は未置換のフェニル基を示し、 Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，１Ｈ−もしくは２Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）
    ２Ｒ１３，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２又は−Ｎ
    Ｏ２（ただし、Ｒ１３は低級アルキル，ＣＦ３又は置換
    もしくは未置換のフェニル基であり、Ｒ１２はＨ又は低
    級アルキル基である）を示し、 ｍ′は０〜４を示し、 ｐ′は０〜１を示し、 ｍ＋ｐは１〜５を示す］。
  2. 【請求項２】 下記式で表わされる請求項１の化合物又
    はその医薬上許容し得る塩 【化２】 ［式中、Ｒ１は塩素原子を示し、 Ｒ２は低級アルキル又はＣＦ３を示し（ただし、同一炭
    素原子に結合する２つのＲ２は同じでも、異なっていて
    もよい）、 Ｒ３はＨ又はＲ２（ただし、２つのＲ２は同一炭素に結
    合して３員又は５員の炭素環を形成し得る）を示し、 Ｒ２２はＲ３，−ＯＲ３又は−ＣＨ２ＯＲ３を示し、 Ｑ１はＣＯ２Ｈを示し、 ｍ′は２〜４を示し、 ｐ′は０〜１を示し、 ｍ＋ｐは１〜５を示す］。
  3. 【請求項３】 下記式で表わされる請求項１の化合物又
    はその医薬上許容し得る塩 【化３】 ［式中、各置換基は次のものを示す］。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】
  4. 【請求項４】 １−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７
    −クロロ−２−キノリニル）エテニル）フエニル）−３
    −（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フエニル）
    プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸及びその
    医薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 １−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７
    −クロロ−２−キノリニル）エテニル）フエニル）−３
    −（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フエニル）
    プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウ
    ム。
  6. 【請求項６】 治療上有効量の請求項１の化合物と医薬
    的に許容されるキャリヤーを含むロイコトリエン拮抗剤
    組成物。
  7. 【請求項７】 さらに以下の群： 非ステロイド性抗炎症剤、末梢鎮痛薬、シクロオキシゲ
    ナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン
    生合成阻害剤、Ｈ２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン
    剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン拮抗
    剤、トロンボキサンシンセターゼ阻害剤およびＡＣＥ拮
    抗剤から選択される第二の活性成分の有効量を含む請求
    項６のロイコトリエン拮抗剤組成物。
  8. 【請求項８】 第二の活性成分が非ステロイド性抗炎症
    剤である請求項７のロイコトリエン拮抗剤組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１の該化合物と第二の活性成分の
    重量比が１０００：１から１：１０００の範囲にある請
    求項７又は８のロイコトリエン拮抗剤組成物。
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