CN103554017B - 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 - Google Patents
一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103554017B CN103554017B CN201310510321.1A CN201310510321A CN103554017B CN 103554017 B CN103554017 B CN 103554017B CN 201310510321 A CN201310510321 A CN 201310510321A CN 103554017 B CN103554017 B CN 103554017B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- reaction
- montelukast
- chiral intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 9
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 claims description 6
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLICUPZTDXYULB-UHFFFAOYSA-N [Na].C1(CC1)CC(=O)O Chemical compound [Na].C1(CC1)CC(=O)O RLICUPZTDXYULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- -1 chloro-2-quinolyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Abstract
本发明公开了一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，属于医药化学合成领域。以化合物S1为原料，经过与甲基氯化镁反应、二氧化锰氧化、NCS氯代反应、(-)-二异松蒎基氯硼烷手性还原、在无水碳酸钾作用下关环、与2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁加成得到医药中间体S7。本发明避免使用贵金属进行催化，反应条件温和、易控，产物单一，收率高，大大提高了产品的光学纯度和化学纯度；工艺简单，原料廉价易得，更适用于工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域。
背景技术
孟 鲁 司 特 钠 （Montelukast Sodium） 的 化 学 名 称 为 ：
1-(((1-(R–(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠， 结构式如下 ：
是由美国Merck公司开发的一种新型高选择性LTD4 受体拮抗剂， 商品名为顺尔宁
（Singular），1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市， 随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等71个国家上市。该药作为选择性白三烯LTD4受体拮抗剂，可与呼吸道粘膜上的白三烯LTD4受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，临床用于轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘的治疗，具有广阔的应用前景，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。
孟鲁司特钠最先由Merck Frosst Canada Inc.合成，并且由该公司于1991年10月在专利EP0480717中揭露了孟鲁司特钠及其制备方法。但由于其公开专利所提供的方法涉及柱层析等不利工业化生产的路线和操作，所以后续又有大量文献及专利报道其路线更改和工艺优化。
综合现有文献的报道，比较适合放大的工艺路线如下所示：
但此路线存在如下两个关键问题：1.乙烯基溴化镁制备相对比较困难，且该试剂的质量对反应影响非常大；2.路线中需要使用Pd/C作为催化剂，Pd/C在反应过程中易中毒失活，回收率低，另一方面在反应过程中生成氢碘酸盐将Pd/C包裹，致使反应后期原料转化非常缓慢。应用贵重金属催化，原料价格昂贵，且反应条件苛刻，这对于工业化大规模生产是一严重瓶颈。
发明内容
本发明提供一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，避免使用贵金属进行催化，反应条件温和、易控，产物单一，收率高，大大提高了产品的光学纯度和化学纯度；工艺简单，原料廉价易得，更适用于工业规模化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，包括下述步骤：
（1）以化合物S1为原料，与甲基氯化镁反应得到化合物S2：
（2）以化合物S2为原料，与二氧化锰进行氧化反应得到化合物S3：
（3）以化合物S3为原料，经过NCS氯代反应得到化合物S4：
（4）化合物S4经(-)-二异松蒎基氯硼烷手性还原得到化合物S5：
（5）化合物S5在无水碳酸钾作用下进行关环反应，得到化合物S6：
（6）化合物S6与2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁进行加成反应得到手性中间体S7：
。
优选为，步骤（1）中溶剂为四氢呋喃；反应温度为-5-0℃；S1与甲基氯化镁的物质的量比为 1：1.1-1.15。
优选为，步骤（2）中以二氯甲烷为溶剂；反应温度为25～35℃；S2与活性二氧化锰物质的量比为1：3-5 。
优选为，步骤（3）中以氯仿、二氯甲烷或四氯化碳为溶剂；反应温度为50-60℃；S3与NCS的物质的量比为1:1.05-1.25。
优选为，步骤（4）中以二氯甲烷为溶剂；反应温度为-10～-5℃；S4与(-)-二异松蒎基氯硼烷物质的量比为1:1.05-1.15。
优选为，步骤（5）中以甲苯为溶剂；反应温度为40～50℃；S5与无水碳酸钾物质的量比为1:1.5-3。
优选为，步骤（6）中以四氢呋喃为溶剂，以氯化亚铜为催化剂；反应温度为-20～-15℃；S6与2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁物质的量比为1:1.0-1.3
进一步优选为，步骤（4）～（6）在氮气保护中进行。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1、本发明避免使用贵金属进行催化，反应条件温和、易控，产物单一，收率高，大大提高了产品的光学纯度和化学纯度。
2、本发明的工艺简单，原料廉价易得，更适用于工业规模化生产。
具体实施方式
实施例1-3为由化合物S1制备化合物S2
实施例1 由化合物S1制备化合物S2
将146.5g S1（0.5mol）悬浮于1.5L无水四氢呋喃中，降温至-5～0℃,1～2h内滴加300ml浓度为 1.75mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕保温0.5h至反应完全，滴加500ml 25%氯化铵水溶液终止，回温至20～30℃，用500ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用500ml 饱和盐水洗涤，分出有机相浓缩至无馏分，加入400ml 甲基叔丁基醚10～20℃下搅拌析晶2h，抽滤，干燥得136g米黄色化合物S2固体，收率88%。
实施例2 由化合物S1制备化合物S2
滴加314ml浓度为 1.75mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕保温1h至反应完全，其他同实施例1，化合物S2的收率为89%。
实施例3 由化合物S1制备化合物S2
滴加329ml浓度为 1.75mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕保温0.8h至反应完全，其他同实施例1，化合物S2的收率为88%。
下述实施例4-6为由化合物S2制备化合物S3；
实施例4 由化合物S2制备化合物S3
将155g S2（0.5mol）加入到930ml二氯甲烷中，搅拌溶解，控温25～35℃，分批加入174g活性二氧化锰，控制加料时间为2h，加毕于25～35℃下保温1.5h，过滤，滤饼用300ml二氯甲烷淋洗，合并滤液与淋洗液，用450ml 水洗涤，分出有机相浓缩干得到132g S3，收率85%。
实施例5 由化合物S2制备化合物S3
分批加入130.5g活性二氧化锰，控制加料时间为2.5h，加毕于25～35℃下保温2h，过滤，其他同实施例,4，S3的收率为86%。
实施例6 由化合物S2制备化合物S3
分批加入217.5g活性二氧化锰，控制加料时间为3h，加毕于25～35℃下保温1h，过滤，其他同实施例4，S3的收率为85.5%。
下述实施例7-9为由化合物S3制备化合物S4；
实施例7 由化合物S3制备化合物S4
将100g（0.325mol）化合物S3悬浮于500 ml 氯仿中，同时加入5g 偶氮二异丁氰并剧烈搅拌，此过程中氮气保护，避免氧气与水分进入。体系升温至 50-60℃； 在2h内分批加入0.358mol氯代琥珀酰亚胺（NCS），维持温度在50-60℃保温反应完毕，冷却至室温，加入500ml水终止反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取后浓缩得94.4固体S4，收率为85%。
实施例8
以二氯甲烷为溶剂；在2.5h内分批加入0.341mol氯代琥珀酰亚胺（NCS），其他同实施例7，S4的收率为86%。
实施例9
以四氯化碳为溶剂；在3h内分批加入0.374mol氯代琥珀酰亚胺（NCS），其他同实施例7，S4的收率为87%。
实施例10-11为由化合物S4制备化合物S5：
实施例10 由化合物S4制备化合物S5
将94.4g（0.276mol）化合物S4溶于 500 ml 二氯甲烷中，控制体系始终有氮气氛围，并将溶液冷却至 -10～-5℃；160 ml 浓度为1.8mol/L 的(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液缓慢滴入上述溶液，得一红色溶液，滴毕，搅拌下在此温度保温5-6h，取样经HPLC检测原料含量＜1%,倒入冰水中，剧烈搅拌至室温，体系再加入100 ml 10%Na2CO3水溶液，继续搅拌30min。分液，水相再用二氯甲烷萃取一遍，合并二氯甲烷相，饱和 NaCl 溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤, 滤液旋干后得化合物S5固体质量为 90.2g，收率 95%， ee 值为 99.5%。
实施例11 由化合物S4制备化合物S5
滴加176 ml浓度为1.8mol/L 的(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液，其他同实施例10，化合物S5收率 95%， ee 值为 99.5%。
实施例12-14为由化合物S5制备化合物S6：
实施例12 由化合物S5制备化合物S6
将90.2g（0.263mol）化合物S5溶于 500 ml 甲苯中，加入54.5g无水碳酸钾；搅拌下将体系升温至40-50℃，在此温度保温3h，取样经HPLC检测原料含量<1%,将体系降温至室温，过滤，滤饼用100ml甲苯淋洗，合并滤液加入200ml水，继续搅拌30min，分液，水相再用甲苯萃取一遍，合并有机相，饱和 NaCl 溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤, 滤液旋干后得化合物S6固体质量为 76.7g， 收率 95%， ee 值为 99.4%。
实施例13 由化合物S5制备化合物S6
加入71.7g无水碳酸钾；搅拌下将体系升温至40-50℃，在此温度保温2h，其他同实施例12，得到的化合物S6收率 97%， ee 值为 99.4%。
实施例14 由化合物S5制备化合物S6
加入107.5g无水碳酸钾；搅拌下将体系升温至40-50℃，在此温度保温4h，其他同实施例12，得到的化合物S6收率 96%， ee 值为 99.4%。
实施例15-16为由化合物S6制备化合物S7：
实施例15 由化合物S6制备化合物S7
将76.7g（0.25mol）化合物S6溶于500 ml 四氢呋喃中，控制体系始终有氮气氛围，加入氯化亚铜7.7g，搅拌下将溶液冷却至 -20～-15℃，滴加139ml 浓度为1.8mol/L的 2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，搅拌下在此温度保温2h，取样经HPLC检测原料含量<1%,倒入乙酸水溶液中，搅拌终止反应，淬灭完毕将体系回温至室温，分液，水相用甲苯萃取一遍，合并有机相加入120 ml 10%Na2CO3水溶液，继续搅拌30min。分液，有机相用饱和 NaCl 溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤, 滤液旋干后得化合物S7固体质量为 102.8g， 收率 90%，ee 值为 99.4%。
实施例16 由化合物S6制备化合物S7
滴加181ml浓度为1.8mol/L的2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，搅拌下在此温度保温1h，其他同实施例15，得到化合物S7的收率为 91%，ee 值为 99.4%。
Claims (8)
1.一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）以化合物S1为原料，与甲基氯化镁反应得到化合物S2：
（2）以化合物S2为原料，与二氧化锰进行氧化反应得到化合物S3：
（3）以化合物S3为原料，经过NCS氯代反应得到化合物S4：
（4）化合物S4经(-)-二异松蒎基氯硼烷手性还原得到化合物S5：
（5）化合物S5在无水碳酸钾作用下进行关环反应，得到化合物S6：
（6）化合物S6与2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁进行加成反应得到手性中间体S7：
。
2.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中溶剂为四氢呋喃；反应温度为-5-0℃；S1与甲基氯化镁的物质的量比为 1：1.1-1.15。
3.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中以二氯甲烷为溶剂；反应温度为25～35℃；S2与活性二氧化锰物质的量比为1：3-5 。
4.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中以氯仿、二氯甲烷或四氯化碳为溶剂；反应温度为50-60℃；S3与NCS的物质的量比为1:1.05-1.25。
5.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中以二氯甲烷为溶剂；反应温度为-10～-5℃；S4与(-)-二异松蒎基氯硼烷物质的量比为1:1.05-1.15。
6.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（5）中以甲苯为溶剂；反应温度为40～50℃；S5与无水碳酸钾物质的量比为1:1.5-3。
7.根据权利要求１所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（6）中以四氢呋喃为溶剂，以氯化亚铜为催化剂；反应温度为-20～-15℃；S6与2-甲酸甲酯苯甲基溴化镁物质的量比为1:1.0-1.3。
8.根据权利要求１、2、3、4、5、6或7所述的一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（3）～（6）在氮气保护中进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310510321.1A CN103554017B (zh) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310510321.1A CN103554017B (zh) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103554017A CN103554017A (zh) | 2014-02-05 |
| CN103554017B true CN103554017B (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=50008423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310510321.1A Active CN103554017B (zh) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103554017B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0480717A1 (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-15 | Merck Frosst Canada Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| CN101638381A (zh) * | 2009-09-02 | 2010-02-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 孟鲁司特钠中间体的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2094665A4 (en) * | 2006-11-06 | 2010-11-24 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF MONTELUKAST AND ITS SALTS |
-
2013
- 2013-10-25 CN CN201310510321.1A patent/CN103554017B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0480717A1 (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-15 | Merck Frosst Canada Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| CN101638381A (zh) * | 2009-09-02 | 2010-02-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 孟鲁司特钠中间体的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103554017A (zh) | 2014-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101679353A (zh) | 制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法 | |
| CN108033922B (zh) | 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN102633686A (zh) | 一种帕拉米韦的制备方法 | |
| CN103936671A (zh) | 孟鲁司特钠中间体的制备方法 | |
| CN106916111A (zh) | 一种(s)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法 | |
| CN103864813B (zh) | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 | |
| CN104086545A (zh) | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN104311485B (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
| CN103554017B (zh) | 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法 | |
| CN108395440A (zh) | 一种利用没食子酸衍生物合成鞣花酸的方法 | |
| CN109232184B (zh) | 一种通过手性拆分提高l-异胡薄荷醇光学纯度的方法 | |
| CN107353245B (zh) | 一种喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN110128385A (zh) | 一种通过十二酰氯化学修饰的槲皮素衍生物及其合成方法 | |
| CN105348241A (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法 | |
| CN106749098B (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 | |
| CN104610037A (zh) | β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法 | |
| CN104230790B (zh) | 一种西他沙星侧链中间体制备方法 | |
| CN103664941B (zh) | 一种长春西汀类似物的制备方法 | |
| CN102079720B (zh) | 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法 | |
| CN106748884A (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN103214424B (zh) | 吡嗪甲胺衍生物的合成方法 | |
| CN113387791B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法 | |
| CN103319432B (zh) | 一种合成伊拉地平药物中间体4-甲酰基苯并呋咱的方法 | |
| CN105237592A (zh) | 一种阿洛糖衍生物的制备方法 | |
| CN113512086B (zh) | 一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of montelukast chiral intermediate Effective date of registration: 20170418 Granted publication date: 20141217 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: HEBEI XUNENG BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: 2017990000323 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190416 Granted publication date: 20141217 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: HEBEI XUNENG BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: 2017990000323 |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190515 Address after: 061000 North of Wei2 Road and West of Jingwu Road in Bohai New Area, Cangzhou City, Hebei Province Patentee after: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD. Address before: 061000 Economic and Technological Development of Lingang City, Cangzhou City, Hebei Province Patentee before: HEBEI XUNENG BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of a chiral intermediate of montelukast sodium Effective date of registration: 20210420 Granted publication date: 20141217 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000345 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230418 Granted publication date: 20141217 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD. Registration number: Y2021990000345 |