CZ281274B6 - Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Abstract

Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny obecného vzorce I jsou antagonisty leukotrienu a inhibitory biosyntézy leukotrienu. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antiasthmatická, antialergická, protizánětlivá a cytoprotektivní činidla. Jsou rovněž užitečné při léčení anginy, cerebrálního spasmu, glomerulární nefritis, hepatitis, endotoxemie, uveitis a odmítání allotransplantátů.ŕ

Description

Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny a farmaceutický přípravek na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká nenasycených hydroxyalkylchinolinových kyselin, které působí jako antagonisty leukotrienu. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků na bázi těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny představují skupinu lokálně působících hormonů, které v živých systémech vznikají z arachidonové kyseliny. Hlavními leukotrieny jsou leukotrien B₄ (LTB₄), LTC₄, LTD₄ a LTE₄. Biosyntézou těchto leukotrienů zahajuje působení enzymu

5-lipoxygenázy na arachidonovou kyselinu. Tím vzniká epoxid, známý jako leukotrien A₄ (LTA₄), který se převádí na jiné leukotrieny v následujících enzymatických stupních. Další podrobnosti, vztahující se k biosyntéze a k metabolismu leukotrienů, je možno nalézt v publikaci Leukotrienes and Lipoxygenases, red. J. Rokách, Elsevier, Amsterodam (1989). V této Rokachové knize se také pojednává o působení leukotrienů v živých systémech a o jejich příspěvku k různým chorobným stavům.

Z dosavadního stavu techniky jsou známy určité sloučeniny, obsahující chinolinovou strukturu, které vykazují účinek antagonistů proti působení leukotrienů. Tak například v EP 318 093 (Měrek) jsou popsány sloučeniny se strukturou, odpovídající obecnému vzorci A. Sloučeniny se strukturou, odpovídající obecnému vzorci B, jsou popsány ve WO 89/12629 (Rorer).

R³

EP 318,093 (Měrek)

-1CZ 281274 B6

WO 89/1229 (Rorer)

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny, vykazující účinnost antagonistů leukotrienu, způsoby jejich přípravy, farmaceutické přípravky na jejich bázi, které se hodí pro léčení savců, zejména lidí, a způsoby výroby těchto farmaceutických přípravků.

Díky své účinnosti antagonistů leukotrienu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako činidla proti astma, alergiím, zánětům a jako cytoprotektivní činidla. Jsou také užitečné při léčení angíny, cerebrálního spasma, glomerulární nephritis, hepatitis, endotoxemie, uveitis a odmítání allotransplantátů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají strukturu, odpovídající obecnému vzorci I

představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -CF₃, -CN, nebo N₃;

-no₂

R² představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, skupinu vzorce -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituovanou benzylskupinu, popřípadě substituovanou 2-fenethylskupinu, nebo dvě skupiny R², připojené ke stejnému atomu uhlíku, vytvářejí kruh s až 8 členy, který popřípadě obsahuje až

-2CZ 281274 B6 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;

R³ představuje vodík nebo R²;

R⁴ představuje halogen, skupinu vzorce -N0₂, -CN, -0R³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ nebo R³;

R⁵ představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -N0₂, -N₃, -CN, 2 3 3 3

-SR , -NR R , -OR , nižší alkylskupinu nebo skupinu vzorce -C(O)R³;

R⁶ představuje skupinu vzorce -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ nebo -CH₂C(0)NR¹²R¹²;

R⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje

A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů, nebo

B) zbytek obecného vzorce W-R⁹;

R představuje zbytek, obsahující až 20 atomů uhlíku, kterým je (1) alkylskupina nebo (2) substituovaná karbonylskupina, obsahující jako substituent organickou acyklickou nebo monocyklickou karbocyklickou skupinu;

r10 představuje skupinu obecného vzorce -SR¹¹, OR¹² nebo -NR¹²R¹²;

R¹¹ představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzorce -C(O)R¹⁴, nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou benzylskupinu;

R¹² představuje vodík, R¹¹ nebo dvé skupiny R¹², připojené ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí kruh s 5 nebo 6 členy,

-3CZ 281274 B6 který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;

R¹³ představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

R¹⁴ představuje vodík nebo R¹³;

R¹⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;

Ί 7

R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

R¹⁸ představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

R¹⁹ představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

R²⁰ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu nebo pyridylskupinu, nebo dvě skupiny R²⁰, připojené ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí nasycený kruh s 5 nebo 6 členy, který obsahuje jeden až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;

R21	představuje vodík nebo R17;
R22	představuje CHR7SR2;	R4 ,	skupinu obecného vzorce	CHR7OR3 nebo

představuje číslo s hodnotou od 0 do 8;

m' představuje číslo s hodnotou od 2 do 3;

-4CZ 281274 B6 n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8;

m + n + p má hodnotu v rozmezí číslo 1 a X² představuje S(0)₂;

od 1 do 10, pokud r představuje kyslík, síru, skupinu S(0) nebo m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, číslo 1 a X představuje skupinu vzorce m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje CR³R¹⁶;

pokud r představuje číslo 0;

m’ + n’ + p' má hodnotu v rozmezí od 0 do 10;

r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1;

s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OR³,1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(0)NR¹²R¹², -NR²¹-s-(o)2r¹³, NR¹²C(O)NR¹²R¹², NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NR¹²R¹²,

-C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)2R¹⁸, -S(O)2NR¹²R¹², ~N0₂,

-NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹², -C(R¹³)=NOH; nebo když Q¹ představuje skupinu -C(O)OH a R²² představuje skupinu -OH, -SH, -CHR⁷OH nebo -NHR³, potom Q¹ a R²² společné s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohou formální eliminací vody vytvořit heterocyklický kruh;

9Ω 9Π představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NRR^iU;

W představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce NR³;

X² a X³ nezávisle představuje vždy kyslík, siru, skupinu vzorce S(O), S(O)₂ nebo CR³R¹⁶;

Y představuje skupinu vzorce -CR³=CR³- nebo -CsC-;

-5CZ 281274 B6

Z¹ a Z² nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -HET(-R³-R⁵)- a

HET představuje dvojmocný zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, furanu nebo thiofenu;

přičemž adjektivem nižší jsou označovány skupiny, obsahující do 7 atomů uhlíku a adjektivem popřípadě substituovaný, používaným ve spojení s fenylskupinou, benzylskupinou, 2-fenethylskupinou á pyridylskupinou se rozumí, že takto označená skupina obsahuje v aromatickém kruhu 1 nebo 2 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R¹⁰, nitroskupinu, trifluormethylthioskupinu, halogen, -C(O)R⁷, -C(O)R¹⁰, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu a tetrazolylskupinu, kde R⁷

R¹⁰ mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

V popisu se používá zkratek, které mají následující význam:

Et = ethyl

Me = methyl

Bz = benzyl

Ph = fenyl t-Bu = terč.butyl i-Pr = isopropyl n-Pr = normální propyl c-Hex = cyklohexyl c-Pr = cyklopropyl

1.1- c-Bu = 1,1-bis-cyklobutyl

1.1- c-Pr = 1,1-bis-cyklopropyl (tak například sloučenina

HOCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂Me představuje methyl 1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetát) c- = cyklo

Ac = acetyl

Tz = 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl

Th = 2- nebo 3-thienyl

C-jH₅ = allyl c-Pen = cyklopentyl c-Bu = cyklobutyl

-6CZ 281274 B6 phe = benzendiyl pye = pyridindiyl fur = furandiyl thio = thiofendiyl

DEAD = diethyl azokarboxylát

DHP = dihydropyran

DIAD = diisopropyl azodikarboxylát

t.m. = teplota místnosti

Pod označením alkylskupina, alkenylskupina a alkinylskupina se rozumějí lineární, rozvětvené a cyklické struktury nebo jejich kombinace.

Pojem alkylskupina je nadřazený pojmu nižší alkylskupina a zahrnuje příslušné zbytky, obsahující až 20 atomů uhlíku. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést oktyl, nonyl, norbornyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, eikosyl, 3,7-diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, 2-(cyklododecyl)ethyl, adamantyl apod.

Pod označením nižší alkylskupina se rozumějí alkylové skupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižších alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-methylcyklopropyl, cyklopropylmethyl apod.

Pod označením nižší alkenylskupina se rozumějí alkenylové skupiny, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižších alkenylových skupin je možno uvést vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl apod.

Pod označením nižší alkinylskupina se rozumějí alkinylskupiny, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižších alkinylskupin je možno uvést ethinyl, propargyl, 3-methyl-l-pentinyl, 2-heptinyl apod.

-7CZ 281274 B6

Pod označením alkylkarbonylskupina se rozumějí alkylkarbonylskupiny, obsahující 1 až 20 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklady alkylkarbonylskupin je možno uvést 2-methylbutanoyl, oktadekanoyl, 11-cyklohexylundekanoyl apod. 11-cyklohexylundekanoylskupinu je tedy možno označit schematicky jako skupinu c-Hex-(CH₂)₁₀-C(O)-.

Pod označením substituovaná fenylskupina, benzylskupina, 2-fenethylskupina a pyridylskupina se rozumějí příslušné struktury, substituované v aromatickém jádře jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkylskupinu, R¹⁰, NO2, SCF3, halogen, -C(O)R⁷, -C(O)R¹⁰, CN, CF3 a CN₄H.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod označením estery na zbytku Q¹ v proléčivech (tj. když Q¹ představuje zbytek -C(O)OR⁶) se rozumějí estery, jako jsou ty,

které jsou popsány	v Saari	a další, J. Med.	Chem., 21, č.
746-753 (1978), Sakamoto a další, Chem. Pharm.	Bull., 32, č.
2241-2248 (1984) a 451-454 (1987).	Bundgaard	a další, J. Med.	Chem., 30, č.

Jako některé reprezentativní příklady monocyklických nebo bicyklických heterocyklických zbytků, představovaných symbolem R⁸, je možno uvést:

2.5- dioxo-l-pyrrolidinyl, (3-pyridylkarbonyl)amino,

1.3- dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl,

1.3- dihydro-2H-isoindol-2-yl,

2.4- imidazolindion-l-yl,

2.6- piperidindion-l-yl,

2-imidazolyl,

2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl, piperidin-l-yl, morfolin-l-yl a piperazin-l-yl.

-8CZ 281274 B6

Když Q¹ a R²² představují spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky vázány, kruh, zahrnuje takto vzniklý kruh laktony, laktamy a thiolaktony.

Definice kteréhokoliv ze substituentů (například R¹, R², m, X atd.) v konkrétní molekule jsou závislé na definicích v jiném místě molekuly. Tedy, NR³R³ představuje -NHH, -NHCH₃, -NHC₆H₅, atd.

Heterocykly, které vzniknou spojením dvou ze zbytků R³, R¹² o n nebo R přes dusík, zahrnují pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiamorfolin, piperazin a N-methylpiperazin.

Pod pojmem standardní aminokyseliny, jejichž zbytek přichází v úvahu jako význam skupiny CR³R²², je možno uvést následující aminokyseliny: alanin, asparagin, kyselinu aspartovou, arginin, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin (viz F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958)).

Některé z popisovaných sloučenin obsahují jedno nebo více center asymetrie, což vyvolává vznik diastereoisomerů a optických isomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak možné diastereoisomery, tak jejich racemické formy a opticky aktivní formy, vzniklé štěpením racemátů. Opticky aktivní (R) a (S) isomery je možno získávat štěpením, které se provádí běžnými technikami.

Některé z popisovaných sloučenin obsahují olefinické dvojné vazby a, pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu vynálezu jak E, tak Z geometrické isomery.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde

R¹ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyano s kup i nu;

-9CZ 281274 B6

R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, difluormethylskupinu nebo monofluormethylskupinu, nebo dvě skupiny R², připojené ke stejnému atomu uhlíku, mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje vodík nebo R²;

CR³R²² může představovat zbytek standardní aminokyseliny;

R⁴ představuje skupinu vzorce -0R³, SR³, NR³R³, NHC(O)CH₃ nebo R³;

R⁵ představuje vodík nebo halogen;

R⁶ představuje skupinu vzorce -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ nebo -CH₂C(O)NR¹²R¹²;

R⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje

A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku, a 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, síry a kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklického zbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo

B) zbytek obecného vzorce W-R⁹;

R⁹ představuje zbytek, obsahující až 20 atomů uhlíku, kterým je (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina;

R¹⁰ představuje skupinu vzorce -SR¹¹, -OR¹² nebo -NR¹²R¹²;

R¹¹ představuje nižší alkylskupinu, skupinu vzorce -C(O)R¹⁴, nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou benzylskupinu;

R¹² představuje vodík, R¹¹, nebo dvě skupiny R¹², připojené ke stejnému atomu dusíku, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;

-10CZ 281274 B6

R¹³ představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

R¹⁴ představuje vodík nebo R¹³;

R¹⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;

R²² představuje R⁴, -CH2OR³ nebo -CH2SR²;

mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4;

n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4;

m + n + p má hodnotu 1 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X² představ je kyslík nebo síru;

m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje číslo 0;

m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X² představuje skupinu vzorce CR¹³R¹⁶, m' + n' + p' má hodnotu 1 až 9;

r a r’ nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1;

s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OR³, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹², -NHS(O)2R¹³; nebo když Q¹ představuje skupinu vzorce C(O)OH a R²² představuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH₂OH nebo -NHR³, potom Q¹ a R²² spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky vázány, mohou tvořit heterocyklický kruh eliminací vody;

Q² představuje hydroxyskupinu;

-11CZ 281274 B6

W představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu;

3

X a X^J nezávisle představuje vždy kyslík, siru nebo skupinu vzorce CR³R¹⁶;

Y představuje skupinu vzorce (E)-CH=CH-;

Z¹ a Z² nezávisle představuje vždy skupinu vzorce -HET(-R³-R⁵)- a

HET představuje dvojmocný zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, furanu nebo thiofenu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Další skupinu přednostních sloučenin tvoří ty sloučeniny, v nichž R²², stojící v α-poloze vůči Q¹, představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě fenylskupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává větší čeninám obecného vzorce la

přednost

kde

R¹ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu;

R²² představuje R³, -CH2OR³ nebo -CH2SR²;

Q¹ představuje -C(O)OH, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹² nebo -NHS(O)2R¹³;

m' představuje číslo 2 nebo 3;

-12CZ 281274 B6 p' představuje číslo 0 nebo 1;

m + p má hodnotu 1 až 5;

přičemž zbývající symboly mají stejný význam jako v obecném vzorci I;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Další skupinu sloučenin, kterým se dává větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia, kde m' představuje číslo 0 a zbývající symboly mají stejný význam jako v obecném vzorci Ia.

Ze sloučenin obecného vzorce Ia se také výrazně upřednostňuji ty sloučeniny, které na uhlíku v α-poloze vzhledem ke skupině Q¹ obsahují nižší alkylskupinu.

	Ze sloučenin	obecného	vzorce I se větší přednost dává	také
sloučeninám obecného vzorce	lb
			/7^ZCP3R22jnQ1
R ·		H CCR^nT-V )
	C^C	'i	—' (lb),
			's—CCR3 2)p· cr2r3oh
kde
R1	představuje kyanoskupinu;	vodík,	halogen, trifluormethylskupinu	nebo

R²² představuje R³, -CH2OR³ nebo -CH2SR²;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OH, 1H (nebo 2H)tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹² nebo -NHS(O)2R¹³;

m představuje číslo 0, 2 nebo 3;

-13CZ 281274 B6 p představuje číslo 0 nebo 1;

p' představuje číslo 1 až 4;

m + p má hodnotu 0 až 4;

přičemž zbývající symboly mají stejný význam jako v obecném vzorci I;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou složku nebo ve formě také obsahovat sloučeninu obecného vzorce I bud ve volné formě farmaceuticky vhodné soli. Tyto přípravky mohou farmaceuticky vhodný nosič a případné jiné tera peuticky vhodné přísady.

Pod označneím farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli, připravené z farmaceuticky vhodných netoxických bází, které zahrnují jako anorganické báze, tak organické báze. Jako soli, odvozené od anorganických bází, vápníku, hořčíku, sodíku, vápníku, ticky vhodných primárních, o substituované aminy, se v přírodě, cyklických Jako příklady takových je možno uvést soli hliníku, amonia, železa, dvojmocného železa, lithia, manganu, dvojmocného manganu, draslíku, Obzvláštní přednost se dává solím amonia, sodíku. Soli, odvozené od farmaceunetoxických bází, zahrnují soli terciárních aminů. Může se jednat substituovaných aminů, vysytujících mědi, trojmocného trojmocného zinku apod.

hořčíku, draslíku a organických sekundárních a včetně aminů a bázických ionexových pryskyřic, látek je možno uvést arginin, betain, kofein, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-di ethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin apod.

-14CZ 281274 B6

Pokud je sloučenina podle vynálezu bázická, je možno její soli připravovat za použiti farmaceuticky vhodných netoxických kyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako takové kyseliny je možno uvést kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou apod. Obzvláštní přednost se dává kyselině citrónové, bromovodíkové, chlorovodíkové, maleinové, fosforečné, sírové a vinné.

Pokud se v následujícím popisu hovoří o sloučeninách obecného vzorce I, rozumějí se pod tímto výrazem i jejich farmaceuticky vhodné soli.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I antagonizovat účinky leukotrienů činí tyto látky užitečnými pro prevenci a odstraňování symptomů, vyvolaných leukotrieny u humánních subjektů. Antagonismus vůči účinkům, vyvolaným leukotrieny, předurčuje indikaci sloučenin podle vynálezu a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto látky jsou proto užitečné pro léčení, prevenci nebo zlepšení stavu savců, zejména lidí, v případě

1) plicnich poruch, včetně chorob, jako je astma, chronická bronchitida a příbuzné obstrukční choroby dýchacích cest;

2) alergií a alergických reakcí jako je kontaktní dermatitida, alergická konjunktivitida apod.;

3) zánětlivých onemocnění, jako je artritida a zánět střev;

4) bolesti;

5) chorob pokožky, jako je psoriasis, atopický ekzém apod.;

6) kardiovaskulárních chorob, jako je angína, ischemická choroba myokardu, hypertenze, agregace krevních destiček apod;

-15CZ 281274 B6

7) renální insuficience, která je způsobena ischemií, vyvolanou imunologickou nebo chemickou (cyklosporinovou) etiologií;

8) migrény nebo opakujících se náhlých a intenzivních jednostranných bolestí hlavy;

9) chorob oka, jako je uveitis;

10) hepatitis vyvolané chemickými, imunologickými nebo infekčními stimuly;

11) trauma nebo šokových stavů, jako jsou popáleniny, endotoxemie apod.;

12) odmítáni allotransplantátů;

13) prevence vedlejších účinků, spojených s terapeutickým podáváním cytokinů, jako interleukinu II a nádorového nekrotického faktoru;

14) chronických plicních chorob, jako je cystická fibróza, bronchitida a jiné choroby velkých i malých cest dýchacích a

15) cholecystitis.

Sloučenin podle tohoto vynálezu je také možno používat pro prevenci a léčení chorobných stavů savců a zejména lidí, jako je erozivní gastritis; erozivní esophagitis; dihrrhea, cerebrální spasma; předčasná práce k porodu; spontánní potrat; dysmennorhea; ischemie; poškození nebo nekróza hepatické, pankreatické, renální nebo myokardiální tkáně, které je způsobeno škodlivinami; jaterní parenchymální poškození, způsobené hepatoxickými činidly, jako je tetrachlormethan a D-galaktosamin; ischemické renální selhání; poškození jater, způsobené chorobou; poškození slinivky břišní nebo žaludku, způsobené solí žlučové kyseliny; poškození buněk, způsobené úrazem nebo stresem a renální selhání, vyvolané glycerolem. Sloučeniny podle vynálezu mohou také vykazovat cytoprotektivní účinek.

-16CZ 281274 B6

Cytoprotektivní účinnost sloučenin podle vynálezu je možno pozorovat jak u zvířat, tak u lidí na základě zvýšené odolnosti gastrointestinální sliznice vůči škodlivým účinkům silných dráždidel, jako například ulcerogennímu účinku aspirinu nebo indomethacinu. Sloučeniny podle vynálezu nejen snižují účinek nesteroidních protizánětlivých léčiv na gastrointestinální trakt, nýbrž i zabraňují poškození žaludku, způsobenému orálním podáním silných kyselin, silných bází, ethanolu, hypertonických roztoků solí apod. (tyto cytoprotektivní účinky sloučeniny podle vynálezu byly potvrzeny zkouškami na zvířatech).

Pro měření cytoprotektivní schopnosti se může použít dvou testů, tj. a) testu s poškozením, vyvolaným ethanolem, a b) testu s vyvoláním vředů pomoci indometchacinu. Tyto testy jsou popsány v EP 140 684.

Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky sloučeniny obecného vzorce I bude samozřejmě záviset na povaze a prudkosti onemocnění, které má být léčeno a na konkrétně zvolené sloučenině obecného vzorce I a způsobu jejího podáváni. Velikost dávky bude také záviset na věku, hmotnosti a odpovědi individuálního pacienta. V případě antiastmatického, antialergického nebo antiinflammatorního použití a obecně v případě jiného použiti než cytoprotektivního použiti, bude obvykle denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,001 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti savce. Přednostní dávka bude činit 0,01 až asi 10, s výhodou 0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku je možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V některých případech však může být nutné použit dávkování, ležícího vně shora uvedených hranic.

V případě, že se sloučenina podle vynálezu podává ve formě intravenózního přípravku, leží vhodná dávka v případě antiastmatického, antiinflammatorního nebo antialergického použití v rozmezí od asi 0,001 do asi 25, přednostně od asi 0,01 do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V případě intravenózního podávání k cytoprotektivnim účelům se sloučenina obecného vzorce I podává v denní dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 100, přednostně od asi 1 do asi 100 a nejvýhodněji od asi 1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

-17CZ 281274 B6

V případě orálních přípravků leží vhodná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při antiastmatickém, antiinflammatorním nebo antialergickém použití v rozmezí od asi 0,01 do asi 100, přednostně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg. Podává-li se sloučenina obecného vzorce I orálně k cytoprotektivním účelům, leží její vhodná denní dávka v rozmezí od 0,1 do asi 100, přednostně od asi 1 do asi 100 a nejvýhodněji od asi 10 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

Pro léčení očních chorob se používá oftalmických přípravků pro okulární podávání, tvořených roztoky nebo suspenzemi sloučenin obecného vzorce I ve vhodném oftalmickém vehikulu o koncentraci 0,001 až 1 % hmotnostní.

Přesné množství sloučeniny obecného vzorce I pro .použití jako cytoprotektivního činidla bude mj. záviset na tom, zda se tato sloučenina podává za účelem zahojeni poškozených buněk, nebo za účelem zabráněni příštímu poškození. Dále je toto množství závislé na· druhu poškozených buněk (například gastrointestinálni ulcerace vs. nefrotická nekróza) a na druhu kauzativního činidla. Jako přiklad použiti sloučeniny obecného vzorce I pro zabráněni možnému budoucímu poškození buněk je možno uvést společné podávání sloučeniny obecného vzorce I s nesteroidnim protizánětlivým činidlem, které by jinak mohlo takové poškození způsobit (například indomethacin). Při takovém použití se sloučenina obecného vzorce I podává v časovém rozmezí od 30 minut před do 30 minut po podání protizánětlivého nesteroidniho léčiva. Přednostně se sloučenina obecného vzorce I podává před podáním takového léčiva nebo současně s ním, například ve formě kombinované dávkovači formy.

Účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu je možno savcům, zejména lidem, podávat jakýmkoliv vhodným způsobem podávání. Je například možné použití orálního, rektálního, topického, parenterálního, okulárního, pulmonárního, nasálního podávání apod. Jako vhodné dávkovači formy je možno uvést tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, masti, aerosoly apod.

-18CZ 281274 B6

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou přísadu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl. Kromě toho mohou tyto přípravky obsahovat farmaceuticky vhodný nosič a popřípadě jiné terapeuticky účinné přísady. Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli, připravené za použití farmaceuticky vhodných netoxických bází nebo kyselin, jako jsou anorganické báze nebo kyseliny a organické báze nebo kyseliny.

Přípravky zahrnuj í přípravky vhodné pro orální, rektální, topické, parenterální podáváni (včetně subkutánního, intramuskulárniho a intravenózniho podávání), okulární podávání (optalmické podáváni), pulmonárni podávání (nasální nebo bukální inhalace) nebo nasální podávání. Nejvhodnější způsob podávání bude v každém konkrétním případě záviset na druhu a prudkosti léčeného onemocněni a na druhu účinné přísady. Přípravky podle vynálezu mohou být zpracovány na jednotkovou dávkovači formu. Při přípravě těchto přípravků a forem se může používat metod, které jsou ve farmaceutickém oboru obvyklé.

Při podávání formou inhalací se sloučeniny podle vynálezu dodávají ve formě aerosolových sprejů, uvolňovaných z tlakových balení nebo rozprašovačů. Sloučeniny podle vynálezu je v tomto případě také možno dodávat v práškovité formě. Práškovité přípravky se inhalují za použití zařízení pro inhalaci insuflační ch prášků. Přednostním dodávkovým systémem pro inhalaci je aerosol, dodávaný ve formě odměřených dávek. Takový aerosol může mít povahu suspenze nebo roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném hnacím plynu (propelentu), jako je fluorovaný uhlovodík nebo uhlovodík.

Vhodné topické přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I zahrnují transdermálni systémy, aerosoly, krémy, masti, lotiony , pudry apod.

Při výrobě farmaceutických přípravků se sloučeniny obecného vzorce I mohou mísit na homogenní směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči. Míšení účinných přísad s těmito nosiči se může provádět obvyklými mísícími technikami, kterých se běžné používá ve farma-19CZ 281274 B6 ceutickém oboru. Nosič může mít řadu různých forem v závislosti na druhu přípravku, požadovaného pro to které podáváni, například orální nebo parenterální podávání (včetně intravenózního podávání). Při výrobě farmaceutických přípravků, vhodných pro orální podávání, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceuticky vhodných nosičů, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační činidla, barvicí látky apod., pokud se mají získat orální kapalné přípravky, jako například suspenze, elixíry a roztoky. Dále se také může používat jako nosičů škrobů, cukrů, mikrokrystalické celulózy, ředidel, granulačních činidel, mazadel, pojiv, disintegračnich činidel apod., pokud se mají získat orální pevné přípravky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety. Pevným orálním přípravkům se dává přednost před kapalnými. S ohledem na snadnost podávání se za nejvýhodnější orální dávkovači formy považují tablety a kapsle a v tomto případě se přirozeně používá pevných farmaceutických nosičů. Tablety je možno popřípadě potahovat standardními povlaky, nanášenými z vodného nebo nevodného prostředí.

Kromě obvyklých dávkovačích forem, uvedených shora, je sloumožno podávat ve formě přípravků pomoci dávkovačích systémů, US patentech č. 3 845 770, 3 630 200 a 4 008 719. Tyto přenesení celého jejich textu čeniny obecného vzorce I také s regulovaným uvolňováním a/nebo které jsou například popsány v

916 899, 3 536 809, 3 598 123, citace jsou zde uvedeny náhradou na do popisu tohoto vynálezu.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, které se hodí pro orální podávání, mohou mít podobu oddělených jednotek, jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem určené množství účinné přísady ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulzi typu olej ve vodě nebo emulzi typu voda v oleji. Takové přípravky je možno vyrábět jakýmikoliv obvyklými farmaceutickými postupy, které však vždy zahrnuji stupeň, při němž se účinná přísada uvádí do styku s nosičem, tvořeným jednou nebo více potřebnými složkami. Obvykle se farmaceutické přípravky připravují tak, že se účinná přísada mísí s kapalnými nosiči nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči nebo oběma druhy těchto nosičů tak dlouho, dokud

-20CZ 281274 B6 nevznikne homogenní směs, a potom se vzniklý produkt popřípadě tváří do požadované podoby. Tak například tablety se mohou vyrábět lisováním nebo tvářením, popřípadě za spolupoužití jedné nebo více přídavných přísad. Lisované tablety se mohou vyrábět lisováním ve vhodném stroji z účinné přísady ve formě prášku nebo granulátu, k níž se popřípadě přimísí pojivo, mazadlo, inertní ředidlo a povrchově aktivní látky nebo dispergátor. Tvářené tablety se mohou vyrábět tvářením ve vhodném stroji ze směsi práškovité sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Každá tableta účelně obsahuje asi 2,5 až asi 500 mg účinné přísady a každá oplatka nebo kapsle asi 2,5 až asi 500 mg účinné přísady.

tických dávkovačích forem pro

Dále je uvedeno několik příkladů reprezentativních farmaceusloučeniny obecného vzorce I.

Injekční suspenze (I.M.) mg/ml sloučenina obecného methylcelulóza Tween 80 vzorce I benzylalkohol benzalkoniumchlorid voda pro injekce do celkového objemu 1 ml

5,0

0,5

9,0

1,0

Tableta mg/tableta vzorce I sloučenina obecného mikrokrystalická celulóza Providone předželatinovaný škrob stearan hořečnatý

415

14,0

43,5

2,5

Celkem

500

-21CZ 281274 B6

Kapsle mg/kapsle sloučenina obecného vzorce I práškovitá laktóza stearan horečnatý

573,5

1,5

Celkem

600

Aerosol na jedno balení sloučenina obecného vzorce I lecithin, NF kapalný koncentrát trichlorfluormethan, NF dichlordifluormethan, NF mg

1,2 mg

4,025 g

12,15 g

Kromě sloučenin obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu také obsahovat jiné účinné přísady, jako inhibitory cyklooxygenázy, nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), periferní analgetická činidla, jako zomepirac, diflunisal apod. Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzroce I ke druhé účinné přísadě se může měnit a bude záviset na účinné dávce každé z těchto přísad. Obvykle se každé účinné přísady používá v účinném množství. Tak například, když se sloučenina obecného vzorce I kombinuje s NSAID, bude hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I k NSAID obecně ležet v rozmezí přibližné od 1 000:1 do 1:1 000, přednostně od asi 200:1 do asi 1:200. Kombinace sloučenin obecného vzorce I s j inými účinnými přísadami bude obvykle také ležet ve shora uvedeném rozmezí. V každém případě však platí, že by se mělo používat účinných dávek všech použitých účinných přísad.

NSAID je možno obecně klasifikovat do pěti skupin.

(1) deriváty kyseliny propionové;

(2) deriváty kyseliny octové;

(3) deriváty fenamové kyseliny;

(4) oxikamy; a (5) deriváty bifenylkarboxylové kyseliny a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-22CZ 281274 B6

Z derivátů kyseliny propionové, kterých je v této souvislosti možno použít, je možno uvést: alminoprofen, benzoxaprofen, kyselinu bucloxovou, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pyrprofen, prano-profen, suprofen, kyselinu tiaprofenovou a tioxaprofen. Do této skupiny patří i strukturně příbuzné deriváty kyseliny propionové, které mají podobné analgetické a protizánétlivé vlastnosti.

Pod pojmem deriváty kyseliny propionové, jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní protizánětlivá léčiva, která obsahují volnou skupinu vzorce -CH(CH₃)COOH nebo -CH2CH2COOH (která může být popřípadě ve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve formě skupiny vzorce -CH(CH₃)COO~Na⁺ nebo -CH₂CH₂COO”Na⁺). Tato skupina je obvykle připojena přímo nebo prostřednictvím karbonylové funkční skupiny ke kruhovému systému, přednostně aromatickému kruhovému systému.

Z derivátů kyseliny octové, kterých je v této souvislosti možno použít, je možno uvést: indomethacin, což je přednostní látka typu NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselinu fenclozovou, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin a zomepirac. Do této skupiny spadají také strukturně příbuzné deriváty kyseliny octové, které mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem deriváty kyseliny octové, jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní protizánětlivá léčiva, obsahující volnou skupinu vzorce -CH₂COOH (která může být popřípadě ve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například -CH₂COO^-Na⁺). Tato skupina je obvykle připojena přímo ke kruhovému systému, přednostně aromatickému nebo heteroaromatickému kruhovému systému.

Z derivátů kyseliny fenamové, kterých je v této souvislosti možno použít, je možno uvést: kyselinu flufenamovou, kyselinu meclofenamovou, kyselinu mefenamovou, kyselinu niflumovou a kyse

-23CZ 281274 B6 linu tolfenamovou. Do této skupiny spadají také strukturně příbuzné deriváty kyseliny fenamové, které mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem deriváty kyseliny fenamové, jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní protizánětlivá léčiva, která obsahují základní strukturu vzorce

COOH která může nést různé substituenty. Volná karboxyskupina může být v této struktuře přítomna ve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve formě skupina -COO^-Na⁺.

Z derivátu bifenylkarboxylové kyseliny, kterých je v této souvislosti možno použit, je možno uvést diflunisal a flufenisal. Do této skupiny také spadají strukturně příbuzné deriváty bifenylkarboxylové kyseliny, které mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem deriváty bifenylkarboxylové kyseliny, jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní protizánětlivá léčiva, obsahující základní strukturu vzorce

COOH která může nést různé substituenty. Karboxylové skupina, obsažená v této struktuře, může být ve volné formě nebo ve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve formě skupiny -COO~Na⁺.

-24CZ 281274 B6

Z oxikamů, kterých je možno v této souvislosti použít, je možno uvést isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxican. Do této skupiny také patří strukturně příbuzné oxikamy, které mají podobné analgetické a protizánétlivé vlastnosti.

Pod pojmem oxikamy, jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní protizánětlivá léčiva, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci

OH (0)₂ kde R představuje arylový nebo heteroarylový kruhový systém.

Může se také použit následujících látek typu NSAID: amfenac natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, benzadac lysinát, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide, emorfazone, kyselina enfenamová, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylát, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosal, furcloprofen, glucametacin, quaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixin, isoprofen, isoxicam, lefetamine hydrochlorid, leflunomide, lofemizole, lonazozac kalcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate natrium, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrát, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleát, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide hydrochlorid, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid a ufenamate.

Také se může použít následujících látek typu NSAID, které jsou označeny kódovacím číslem společnosti (viz například Pharma

-25CZ 281274 B6 projects): 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, RS2131, SCR152, SH440, R83O, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoyl-l-indankarboxylová kyselina), TVX2706, U60257, UR2301 a WY41770.

Použitelné látky typu NSAID také zahrnují salicyláty, konkrétně kyselinu acetylsalicylovou a fenylbutazony a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Kromě indometacinu jsou dalšími přednostními látkami typu NSAID kyselina acetylsalicylová, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbutazone, piroxicam, sulindac a tolmetin.

Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, mohou také obsahovat inhibitory biosyntézy leukotrienů, jako jsou například látky, zveřejněné v EP 138 481 (24. dubna 1985), EP 115 394 (8. srpna 1984), EP 136 893 (10. dubna 1985) a EP 140 709 (8. května 1985). Výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přeneseni jejich celého textu do popisu tohoto vynálezu.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s antagonisty leukotrienu, jako například látkami, zveřejněnými v EP 106 565 (25. dubna 1984) a EP 104 885 (4. dubna 1984) a jinými látkami, které jsou známé v tomto oboru a které jsou například zveřejněny v přihláškách EP č. 56 172 (21. července 1982) a 61 800 (10. června 1982) a v GB 2 058 785 (15. dubna 1981) .

Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, mohou jako druhou účinnou přísadu obsahovat také antagonisty prostaglandinu, jako například látky, zveřejněné v EP 11 067 (28. května 1980) nebo antagonisty thromboxanu, jako jsou například látky, popsané v US 4 237 160. Tyto přípravky mohou také obsahovat inhibitory histidindekarboxylázy, jako a-fluor

-26CZ 281274 B6 methylhistidin, popsaný v US 4 325 961. Sloučeniny obecného vzorce I je také s výhodou možno kombinovat s antagonisty nebo H₂~receptorů, jako je například acetamazole, aminothiadiazoly, zveřejněné v EP 40 696 (2. prosince 1981), benadryl, cimetidine, famotidine, framamine, histadyl, phenergan, ranitidine, terfenadine a podobné sloučeniny, jako například sloučeniny, popsané v US 4 283 408, 4 362 736 a 4 394 508. Tyto farmaceutické přípravky mohou také obsahovat inhibitor K⁺/H⁺ ATPasy, jako je omeprazole, který je zveřejněn v US 4 255 431 apod. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno s užitkem kombinovat s většinou stabilizačních činidel pro buňky, jako je například l,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan a podobné sloučeniny, které jsou popsány v GB 1 144 905 a 1 144 906. Jiné užitečné farmaceutické přípravky obsahují sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s antagonisty serotoninu, jako je methysergide, antagonisty serotoninu, popsanými v Nátuře, sv. 316, str. 126 až 131, 1985 apod.

Jiné výhodné farmaceutické přípravky obsahuji sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s anti-cholinergiky, jako je ipratropium bromid, bronchodilátory, jako je beta agonista salbutamol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol apod. a antiastmatickými léčivy, jako je theophylline, cholin theophyllinát a enprofylline, antagonisty vápníku nifedipine, diltiazem, nitrendipine, verapamil, nimodipine, felodipine atd. a kortikosteroidy, jako je hydrokortison, methylprednisolon, betamethasone, dexamethasone, beclomethasone apod.

V následující tabulce I jsou ilustrovány reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu. V tabulce II jsou uvedeny elementární analýzy sloučenin, uvedených v tabulce I.

-27CZ 281274 B6

Tabulka I

Př.	t	R1	Y	A	B
1	RS	7-Cl	oc	SCH2CHMeCO23	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OH
2	RS	7-C1	CH=CH	S(C32)2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)4OH
3	RS	7-Cl	C3=C3	S(CS2)2CO2S	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)CMe2OH
4	RS	7-Cl	CH=CH	SC32C3MeC02B	(1,3-che)CMe2OH
5	RS	7-Cl	CH=CH	S(C32)2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
6	RS	7-Cl	C3=CB	SC32C3MeCO2H	S(CH2)2(l-c-Pen)0H
7	RS	7-Cl	C3=CB	SC32(R)CHMeCO2H	S(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
a	S	7-Cl	OC	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
9	RS	7-C1	CB=CB	SCH2CHMeCO2H	(l,4-phe)CMe2OH
10	RS	7-Cl	OC	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
11	RS	7-Cl	C3=CH	SC32CHEtCO23	(l,3-phe)CMe2OH
12	S	7-Cl	C3=CB	SC32(S)C3EtCO2B	(CH2)3(l,2-phe)CMe2OH
13	RS	7-Cl	C3=C3	S(C32)2CHMeCO23	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
14	RS	7-Cl	c=c	SfCHjJjCOjH	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
15	RS	7-Cl	C3=CB	SC32C3MeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
16	S	7-CL	C3=CB	SCB2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-pne)CMe2OH
17	R	7-Cl	C3=C3	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CxMe2OH
18	S	7-Cl	C3=CH	s(ca2)2co2H	S(CH2)2CMe2OH
19	S	7-Cl	CH=CH	SCH2CHMeCO2B	(CH2)2(l,2-phe)C(CF3)2OH
20	RS	7-Cl	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,3-phe)C(CF3)2OH
21	RS	7-C1	CH=C3	SC32CffleCO23	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
22	RS	7-Cl	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	SCH2CMe2CMe2OH
23	RS	7-Cl	CH=CH	SCH2CHMeCMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
24	RS	7-Cl·	CB=CB	SCH2CHMeCMe2OH	(C32)2(l,2-phe)CONH2
25	RS	7-Cl	CB=CB	SC32CHMeCO23	SCH2(l,2-phe)CMe2OH
26	RS	7-Cl	CH=C3	SC32C3MeCO2B	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
27	RS	7-Cl	C3=CH	SC32C3EtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
28	RS	7-CL	C3=CH	SCH2CB(OMe)CO2B	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
29	S	7-Cl	CH=CH	SCH2(R)CHtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
30	RS	7-Cl	CH=CH	S(C32)2CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CH(CF3)OH

-28CZ 281274 B6

Př.	♦	R1	Y	A	B
31	s	7-C1	CB=CB	SCH2(R)CBMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
32	s	7-C1	CB=CB	SC32(S)C3EtCO2H	(C82)2(l,2-phe)CMe2OB
33	RS	7-CL	C8=CB	SCH2CMe2CO28	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
34	RS	7-C1	CB=CB	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(l,3-phe)CMe2OB
35	RS	7-Cl	CB=CB	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(l,2-phe)C(CFj)2OB
36	RS	H	CH=CH	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
37	RS	8	C3=CB	SCH2CBEtCO2H	(CH2)2{l,2-phe)CMe2OH
38	RS	7-C1	CB=CB	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(4-Br-l,2-phe)CMe2OH
39	RS	7-Cl	C3=CB	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMeEtOB
40	RS	7-CL	C3=CH	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
41	RS	7-Cl	C3=CH	SC32C33tCO23	(C32)2(l,2-phe)C((CH2)3)OB
42	RS	7-Cl·	C3=CH	SCH2CHMeCO2H	(C32)2(l,2-phe)CMe2NH2
43	RS	7-Cl	C3=CB	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeNHMe
44	RS	7-C1	C3=C3	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeNMe2
45	RS	7-Cl	CH=CH	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(2,5-fur)CMe2OB
46	RS	7-Cl	CH=C3	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(2,6-pye)CMe2OH
47	RS	7-CL	C3=CH	SC32C33tC023	(CH2)2(4,2-pye)CMe2OH
48	RS	7-Cl	C3=CH	SCH2C3EtCO2H	(CB2)2(2,5-thio)CMe2OH
49	RS	7-Cl	C3=CB	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(3,2-pye)CMe2OB
50	RS	7-CN	C3=CB	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
51	RS	'-CF-(	C3=CH	SC32C5EtCO2H	(CB2Í2(l,2-phe)CMe2OH
52	RS	7-CL	C3=C3	SCH2CHMeCONHS(O)2Me	(CS2)2(l,2-phe)CMe2OH
53	RS	7-NO-	C3=C3	SCH2CHMeCONH2	(C32)2(l,2-phe)CMe2OB
54	RS	7-Cl	C3=C3.	SCB2CHMeCONBMe	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
55	RS	7-Cl	C3=C3	SCBjCBMeTz	(Ca2)2(l,2-phe)C«e2OH
56	RS	7-CL	C3=C3	SCBjCBEtTz	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
57	RS	7-C1	CB=CH	SCH2CBEtCONBS(O)2CF3	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
58	RS	7-CL	C3=CH	SC82CBMeNO2	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
59	RS	7-CL	CB=C8	S(CB2)CONHS(O)2?h	(CH2)2(L,2-phe)CMe2OH
60	R	7-CL	CH=CH	SCB2(S)CBEtCO2S	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
61	RS	7-CL	CB=CB	s(cs2)2co2a	(CH2)2(l,2-phe)CB2CMe2OH
62	RS	7-CL	CB=CB	S(CH2)2CMe2OH	(l,3-phe)CO2H
63	RS	7-Cl·	CH=CH	SC32CB(n-?r)CO23	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
64	RS	7-3r	CSsC3	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
65	S	7-Cl·	CB=C3	SCH2CH(CH2CH=CH2)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
66	S	7-CL	CH=CH	SCH2CBEtCO2B	(CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
67	S	7-Cl·	CH=CH	SCB2CB(C82SMe)CO23	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH

-29CZ 281274 B6

Př.	*	R1	Y	A	B
68	s	7-C1	ch=cr	SC32CH(c-Pr)CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
69	s	7-C1	CH=CH	SCH2CH(C32OCH)C02B	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
70	s	7-Cl	CH=C3	SCH2CH(CH2Ph)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
71	RS	7-C1	C8=C3	SC32CBMeCO23	(CB2)2(l,2-phe)C8HeOB
72	S	7-C1	CH=C3	SCH2CHPhCO2B	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OH
73	S	7-C1	CH=CH	SCH2(S)CBEtCO23	(CB2)2(l,2-phe)CH2CMe2OH
74	S	7-C1	CH=C3	SCH2CHEtCO2H	(CB2)2(l,2-phe)CB2CBMeOH
75	S	7-C1	C3=C3	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CBMeOB
76	RS	7-C1	C3=C3	SCB2CHEtCO20	(l,2-phe)CMe2OH
77	S	7-C1	C3=C3	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)C(CH2OCH2)OH
78	RS	7-Cl	C3=C8	S(C32)2CMe2OH	(C32)2(l,2-phe)CO2H
79	S	7-3r	CB=C3	SCH2(S)CHEtCO2a	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
80	S	7-C1	C3=C3	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)C3MeCO2H
81	RS	7-C1	CH=C3	S(CH2)2CO2H	C32CHOB(l,4-phe)CN
82	RS	7-C1	C3=C3	S(CH2)2CO2H	CH2CHOH(l,3-phe)CN4H
83	RS	7-C1	CH=C3	S(CH2)2C02H	(CH2)CHOH(l,4-phe)CN4H
84	S	7-C1	C3=C3	S(C32)2CO2H	(C32)2(l,2-phe)CMe2OH
85	S	7-C1	CB=C3	SC32CBCF3CO2B	(C32)2(1,2-phe)CMe2OB
86	s	7-C1	CB=CB	S(CH2)3CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
87	s	7-C1	C3=C3	S(CH2)2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
88	s	7-C1	C3=C3	S(O)2CH2(S)C33tCO23	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
89	s	7-C1	CB=C3	SCH2CH(CH2OMe)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
90	s	7-C1	CH=C3	S(CH2)CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
91	R	7-C1	CB=C3	S(CH2)2CMe2OH	(C32)2(l,2-phe)CO2H
92	S	7-C1	CH=C3	SCH2(S)CHEtCO2H	(C32)2(l,3-phe)CMe2OB
93	S	7-Cl	C3=C3	SC32CHEtCO23	(CB2)2(l,3-phe)(l,l-c-Bu)OH
94	S	7-C1	C3=C3	S(CB2)2CMe2OB	(CB2)3(l,2-phe)COOB
95	R	7-C1	CH=C3	S( CB2 )2^2^	S(CB2)2(l,l-c-Pen)OH
96	S	7-C1	CH=CH	SCH2CH(CH2CF3)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
97	S	7-Cl	CH=C3	S(CH2)2CMe2OH	(C82)2(4-Cl-l,2-phe)CO2B
98	S	7-C1	CH=CH	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
99	t R	7-C1	C3=C3	SCE2(S)CHetCONHS(O)2Me	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
100	S	7-C1	C3=C3	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2(l,3-phe)CMe2CO2H
101	S	7-C1	CH=C3	S(CH2)2CMeOH	(C32)2(l,3-phe)CHMeCO2H
102	S	7-Cl	CB=C3	S(C82)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
103	S	7-C1	CH=C3	SCH2(S)CHEtCO2H	(C32)2(1,4-phe)CMe2OB
104	RS	7-C1	C3=C3	S(CH2)CHe2OH	(CB2)2(l,3-phe)CN4H

-30CZ 281274 B6

Př.	*	R1	Y	A	B
105	s	7-C1	CH=CH	SíCBjjjCMejOB	(CH2)2(l,2-phe)CHMeCO2H
106	s	7-CL	CB=C8	SfC^^CMejOH	(CH2)2(1,2-phe)CBMeCONBS(0)2C3 3
107	s	7-C1	CH=C3	S(CH2)2CMe2OH	(C32)2(l,2-phe)CO23
108	R	7-C1	C3=C3	S(O2)CH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
109	S	7-C1	CH=CH	S(CB2)CMe2OB	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C8MeCO2OB
110	S	7-C1	CB=CB	SCH2{S)CHMeC023	(C32)2(l,2-phe)C82CMe2OB
111	S	7-C1	CB=C3	S(CH2)2CMe2PH	(CS2)2(1, 2-phe)C02Me
112	S	7-C1	CB=C3	S(C32)3CMe2OH	(CB2)2(4-Cl-l,2-phe)CO2B
113	R	7-Cl	CB=Ca	S(CH2)2CMe2OH	(C32)2(4-Cl-l,2-phe)CO2B
114	S	7-Cl	CH=C3	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(b2-phe)CMe2CO2H
115	S	7-CL	C3=C3	S(CH2)2cMe2OH	(C32)3(R)CBMe2CO23
116	S	7-CL	CB=CB	S(C32)3C3t2O3	(CH2)2(l,2-phe)CO23
117	s	7-Cl	C3=C3	S(C32)2C3t2OH	(CB2)2(l(2-phe)C3MeCO2H
118	R	7-CL	CH=C3	SCBMeC32CO23	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OH
119	S	7-C1	C3=C3	S(C32)3CMe2OH	(CB2)2(l,2-phe)CBEtCO2B
120	S	7-C1	CB=C3	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CH(n-Pr)CO2H
121	S	7-C1	CH=C3	S(CB2)3CMe2OB	(CB2)2(l,2-phe)CS(i-Pr)CO2B
122	R	7-Cl	CB=C3	SCB2MeCHMěCO2B	(CH2)2(b2-phe)CMe2OH
123	R	7-CL	CH=C3	S(CH2)2CMe2OH	(CB2)3(R)CHMeCO2H
124	R	7-CL	C3=C3	SCB2(S)CBMeCN43	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
125	S	7-CL	C3=C3	SC32(S)C3MeC023	(CB2)2(3-OB-l,4-phe)C8MeO8
126	s	7-CL	C3=C3	S (C32) -jCHMeOH	(CB2)2(l,2-phe)CHMeCO2H
127	R	7-CL	C3=C3	S(S)CHMeC32CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OB
128	R	7-C1	CH=C3	S(R)CHMeCH2CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
129	R	7-C1	C8=C3	S(S)C3Me(S)CBMeC02B	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OH
130	R	7-CL	CB=C3	S(R)CHMe(R)C3MeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
131	R	7-Cl	CH=C3	SCEtCH2CO23	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
132	S	7-C1	C3=C3	S(CB2)3CBMeOB	(CH2)2<b2-phe)CBEtCO2H
133	S	7-C1	CH=C3	SCB2(S)C3MeCO2H	(CH2)2(4-OMe-l,2-phe)CMe2C02B
134	R	7-C1	CH=CH	SCM62CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CHe2OH
135	R	7-C1	CB=CB	SCB2CHMeCH2CO2B	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
136	R	7-CF	CH=C3	SCH2CMe2C32CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
137	S	7-CN	CB=C8	SCH2CMe2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CO2H
138	S	7-C1	CB=C3	S(CB2)3CMe2OB	(CH2)2(l,2-phe)(R)CHEtCO2H
139	s	7-C1	CB=C3	S(CH2)3CMe2OH	(CB2)2(l,2-phe)(S)CBEtCO2B
140	s	7-C1	CS=CH	S(C32)3CMe2OB	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)CHEtCO2H
141	s	7-C1	CH=CH	S(C82)3CMe2OB	(CB2)2(l,2-phe)CEt2CO2B

-31CZ 281274 B6

Př.	*	R1	Y	A	B
142	s	7-CL	CB=CB	S(CH2)3CMe2OB	(CB2)2(l,2-phe)CH2CO2B
143	s	7-CL	CH=CH	S(CB2)3CMe2OB	(CH2)2(l,2-phe)CB(OH)CO2B
144	s	7-Cl	CH=CH	S(CB2)3CMe2OH	(CB2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
145	s	7-CL	CB=CB	S(CB2)3CMe2OB	(CB2)2CBMeCH2CO2H
146	R	7-CL	ca=CH	SCB2CMe2CB2CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OH
147	S	7-CL	CB=CB	S(CH2)4CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
148	S	6-CL	CH=CH	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(lř2-phe)CO2H
149	S	8-C1	CH=CH	S(CB2)3CMe2OB	(CB2)2(l,2-phe)CO2H
150	S	7-?	CB=CH	S(CB2)3CMe2OH	(CB2)2(l,2-phe)CHEtCO2B
151	S	7-Br	CH=CH	S(CH2)3CMe2OB	(CB2)2(l,2-phe)CBMeCO2B
152	s	7-:	C3=CH	SCH2C(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
153	s	7-:;o2	C3=C3	SCH2C(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
154	R	7-N3	CH=C3	SCH2C(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
155	RS	7-Cl	CB=CH	S(CB2)2CMe2OB	(CB2)2CMe2CB2CO2B
156	R	7-CL	C3=C8	S(l,2-phe)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
157	R	7-CL	CH=ca	S(CB2)3CMs2OB	(C82)2(lz2-phe)CBEtCO2B
158	S	7-CL	CB=CB	S(CB2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
159	S	7-CL	C3=CB	S(CH2)3CMe(4-CL-Ph)OH	(CH2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
160	R	7-CL	C3=C3	SCH2(l,2-phe)CMe2OH	(CH2)2CMe2CH2CO2H
161	R	7-CL	CH=CH	SCH2(1,l-c-Pr)CB2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
162	R	i -Cl	C3=C3	SCH2(l,l-c-Bu)CH2CO2H	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
163	R	7-C1	C3=C3	SCB2CMe2CSMeCO2B	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
164	S	7-Cl	C8=CB	SCH2(l,2-phe)CMe2OH	(CH2)2CMe2CB2CO2H
165	R	7-CL	C3=CH	SCBMeCMe2CB2CO28	(CB2)2(l,2-phe)CMe2OB
166	R	7-CL	CB=CH	S(l,L-c-Pr)CB2CO2H	(C32)2(lz2-phe)CMe2OH
167	R	7-CL	CB=C8	S(l,L-c-Pr)CBMeCO2B	(CH2)2(l^-phe)CMe2OH

-32CZ 281274 B6

Tabulka II

Elementární analýza

př.	vzorec	Vypočteno	Nalezeno
C	H	N	C	H	N
81	C30H24C1N2°3SNa·1'5H2°	62,33	4,71	4,85	62,23	4,67	4,71
82	C30H24C1N5°3SNa2 * 4'5H2°	51,69	4,77	10,05	51,72	4,55	10,04
83	C30H24C1N5°3SNa2 * 4H2°	52,37	4,69	10,18	52,47	4,54	10,25
85	C33H30C1F3NNaO 3S.3H2O	57,32	5,26	2,07	57,43	5,26	2,03
86	C3 3H3 3C1NO3SNa·3·5H2°	61,43	6,25	2,17	61,43	6,17	2,16
87	C34H35C1NO3SNa·3'5H2°	61,95	6,42	2,12	61,84	6,47	2,12
88	C34H35NO5C1SNa·2,5H2°	60,66	5,99	2,08	61,01	5,80	1,91
89	C34H37N04C1SNa·3'5H2°	60,31	6,55	2,07	60,11	6,15	2,02
90	C32H31C1NO3SNa 2H2°	63,62	5,84	2,32	63,13	5,86	2,24
91	C32H31ClNNaO3S.H?O	65,58	5,68	2,39	65,72	5,72	2,79
92	C34H35C1NO3SNa	68,50	5,92	2,35	68,62	6,21	2,26
93	C35H35C1NO3SNa·1'5H2°	66,24	5,99	2,20	66,01	5,94	1,93
94	C33H33C1NO3SNa’H?°	66,04	5,88	2,33	65,96	5,95	2,34
95	C28H29C1N03S?Na·2'1H2°	57,03	5,71	2,38	57,20	5,98	2,40
96	C34H32C1F3NNaO3S·2H2°	59,51	5,29	2,04	59,36	5,46	2,02
97	C3?H3ONO3SC1?Na-1'5H?°	61,05	5,28	2,22	60,80	4,99	2,17
98	C35H38°3SNC1	71,47	6,51	2,38	71,32	6,50	2,33
99	C35H38C1N2°4S2Na-2H2°	59,27	5,97	3,95	59,36	5,69	3,87
100	C35H37NO3SC1Na‘2H2°	65,05	6,40	2,17	65,23	5,91	2,05
101	C34H35NO3SC1Na·2H2°	64,60	6,22	2,22	64,68	5,81	2,20
102	C33H34°3SNC1	70,76	6,12	2,50	70,55	5,92	2,38
103	C34H35NO3C1SNa·2H2°	64,05	6,18	2,21	64,09	6,27	2,13
104	C32H31C1N50SNa·3H?°	59,55	4,95	10,52	59,48	5,77	10,84
105	C36H38°3SNC1	71,47	6,51	2,38	71,44	6,42	2,26
106	C36H41°4S2N2C1	64,99	6,21	4,21	65,08	6,16	3,93
107	C33H33C1NO3SNa’0·5H2°	66,04	5,88	2,33	65,96	5,95	2,34
108	C34H35NO5C1SNa-H2°	63,20	5,77	2,17	63,02	5,78	2,10
109	C34H34Cl?NO3SNa.H2O	62,96	5,59	2,16	62,87	5,61	2,15
110	C34H35ClNO3SNa.l,3H2O	65,91	6,12	2,26	65,82	5,99	2,26
112	C33H32NO3SCl2Na.2H?O	60,74	5,56	2,15	60,79	5,26	2,03
113	C32H30NO3SCl2Na.1,5H2O	61,05	5,28	2,22	61,10	5,00	2,15
114	C36H39C1NO3SNa *1·5H2°	66,40	6,50	2,15	66,31	6,45	2,12

-33CZ 281274 B6

Vypočteno Nalezeno

pr.	vzorec	C	H	N	C	H	N
115	C29H33NO3SC1Na·0'5H2°	64,58	6,31	2,49	64,14	5,90	2,58
116	C35H37C1NO3SNa·H2°	66,92	6,26	2,23	67,19	6,23	2,18
117	C37H41C1NO3SNa’0'5H2°	68,66	6,54	2,16	68,66	6,00	1,63
118	C33H3 3NO3ClSNa.1,5H2O	65,07	5,96	2,30	64,89	6,02	2,28
119	C36H39C1NNaO3S,H2°	67,33	6,43	2,18	66,97	6,52	2,20
120	C37H41C1NNaO3S·2'5H2°	65,04	6,79	2,05	65,38	6,53	2,09
121	C37H41C1NN2°3S * 2'5H2°	65,04	6,79	2,05	64,97	6,65	1,97
122	C34H35NO3SNa·2H2°	64,60	6,22	2,22	64,43	6,23	2,21
124	C33H33C1NaN5SO·1·5H2°	62,58	5,74	11,06	62,52	5,97	10,87
126	C34H35°3SNC1	71,25	6,15	2,44	71,21	6,28	2,36
127	C33H33C1NO3SNa-H2°	66,04	5,87	2,33	66,41	6,02	2,46
128	C33H33C1NO3SNa-H2O	66,04	5,87	2,33	66,65	5,74	2,52
129	C34H35C1NO3SNa·1'5H2°	65,59	6,10	2,25	65,62	6,06	2,30
130	C34H35NO3C1SNa,H2°	66,49	6,07	2,28	65,80	5,98	2,23
131	C34H35NO3C1SNa * 2H2°	64,65	6,02	2,21	64,71	6,02	2,09
134	C34H35NO3SC1Na·2H2°	64,60	6,22	2,22	64,47	5,93	2,17
135	C34H35NO3C1SNa·2'5H2°	64,60	6,22	2,22	64,63	6,16	2,21
138	C36H40C1NO3S	71,80	6,69	2,33	72,11	6,79	2,03
141	C38H43C1NO3SNa·0’5H2°	69,02	6,71	2,12	68,91	6,81	2,11
142	C34H35C1NO3SNa·0'5H2°	67,48	6,00	2,31	67,75	6,13	2,35
143	C34H35N04SC1Na* 2H2°	63,00	6,06	2,16	62,49	6,52	2,37
145	C30H35NO3SC1Na·2H2°	61,68	6,73	2,40	9,63	6,71	2,46
146	C35H37NO3SNaC1·2H2°	65,05	6,40	2,17	65,32	6,23	2,14
147	C37H42°3SNC1	72,11	6,87	2,27	71,98	6,85	2,05
156	C37H33NO3SC1Na * 2H2°	66,71	5,66	2,10	66,89	5,67	2,06
157	C36H40O3SC’1·	71,80	6,69	2,33	71,17	6,58	2,22
160	C3SH37NO3SClNa.2H?O	65,05	6,40	2,17	65,03	6,45	2,11
161	C35H35NO3C1SNa’H2°	67,13	5,96	2,24	67,01	5,95	1,97
163	C36H39N03SC1Na * 2H2°	65,49	6,56	2,12	65,17	6,65	2,13
164	C36H37NO3SClNa.H?O	66,92	6,26	2,23	66,89	6,19	2,19
165	C36H39C1NO3SNa·0'8H2°	67,60	7,41	2,19	67,70	6,34	2,16

-34CZ 281274 B6

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravovat následujícími metodami. Teplota je udávána vždy ve stupních Celsia.

Metoda A

Na bromkyselinu obecného vzorce II se působí dvěma ekvivalenty báze, jako například n-butyllithia, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -100 ’C a potom při -78 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (viz EP 206 751 z 30. prosince 1986; EP 318 093 z 31. května 1989 a US 4 851 409 z 25. července 1989) za vzniku hydroxykyseliny obecného vzorce V. (Pokud Y představuje skupinu —C=C—, je možno sloučeninu obecného vzorce IV připravit také způsobem, popsaným v Yamanaka a další, Chem. Pharm. Bull., 27, 270 až 273 (1979) a Crisp a další, Aust. J. Chem., 42, 279 až 285 (1989)).

Sloučenina obecného vzorce V se potom esterifikuje například za použití směsi methanolu a směsi methyljodidu a uhličitanu nokovové činidlo, čímž se získá alkohol obecného vzorce VI se obecného vzorce IX tak, že se chlorovodíku, diazomethanu nebo draselného. Potom se přidá orgadiol obecného vzorce VI. Benzylpotom nechá reagovat s thiolem

1) vyrobí chlorid reakci s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a

2) vzniklý chlorid se substituuje thiolem obecného vzorce IX za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid nebo uhličitan česný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

V případě, že Q¹ představuje esterovou skupinu, může se ze vzniklé sloučeniny připravit hydrolýzou za použití báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo uhličitan draselný a následujícím okyselením sloučenina obecného vzorce VIII. Jak sloučenina obecného vzorce VII, tak sloučenina obecného vzorce VIII spadá do rozsahu obecného vzorce I.

-35CZ 281274 B6

Metoda B

Keton obecného vzorce IV se redukuje na benzylalkohol takovým reakčním činidlem, jako je například tetrahydroboritan sodný. Vzniklý benzylalkohol se převede na benzylbromid působením tetrabrommethanu a 1,2-bis(difenylfosfino)ethanu. Z této látky se působením trifenylfosfinu získá fosfoniová sůl obecného vzorce X. Působením báze, jako hexamethyldisilazidu draselného, se připraví ylid obecného vzorce X, který se přidá k laktolu. Oxidací takto vzniklého benzylakoholu za použití 1) oxidu manganičitého v ethylacetátu a 2) směsi oxidu manganičitého, kyanovodíku a methanolu se získá ester obecného vzorce XI. Thiol obecného vzorce IX se potom přidá ke sloučenině obecného vzorce XI za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého nebo chloridu titaničitého a tím se získá thioether obecného vzorce XII. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s organokovovou sloučeninou, jako například solí lithia nebo hořčíku, se v těch případech, kdy Q¹ je za použitých podmínek stabilní, získá terciární alkohol obecného vzorce XIII, který spadá do rozsahu obecného vzorce I.

Metoda C

Ester obecného vzorce XXVII, připravený způsobem podle metody E, se hydrolyzuje působením báze, jako hydroxidu sodného, na sloučeninu obecného vzorce XIV. Tato sloučenina se nechá reagovat s organokovovým činidlem a reakční směs se rozloží chlortrimethylsilanem za vzniku hydroxyketonu obecného vzorce XV. Potom se nechá tento benzylalkohol reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, jako triethylaminu. Vzniklý mesylát se substituuje thiolátovým derivátem obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI. Konečné, alkohol obecného vzorce XVIII se z této látky získá reakcí s organokovovým činidlem nebo redukcí za použití takového redukčního činidla, jako je tetrahydroboritan sodný. Tímto způsobem je možno zavést dvě rozdílné skupiny R za vzniku sekundárního nebo nesymetrického terciárního alkoholu.

-36CZ 281274 B6

Metoda D

Hydroxykyšelina obecného vzorce XVII (spadající do rozsahu definice sloučeniny obecného vzorce XIV) se cyklizuje na lakton obecného vzorce XXI působením reakčního činidla typu 2-chlor-N-methylpyridiniumjodidu. Potom se ke sloučenině obecného vzorce XXI přidá organokovové činidlo za vzniku diolu obecného vzorce XXIIo Nakonec se sekundární alkohol, který se takto získá, substituuje thiolem obecného vzorce IX způsobem, popsaným v metodě C, za vzniku thioetheru obecného vzorce XX.

Metoda E

Aldehyd obecného vzorce XXIII, což je derivát sloučeniny obecného vzorce IV, se nechá reagovat s organokovovým reakčním činidlem a získaný benzylalkohol se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce XXIV oxidačním činidlem typu aktivovaného dioxidu manganičitého. Potom se sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat s jodidem obecného vzorce XXV za přítomnosti báze jako lithiumdiisopropylamidu, za vzniku alkylovaného produktu obecného vzorce XXVI. Redukcí natriumborhydridem nebo organokovovou sloučeninou se získá hydroxyester obecného vzorce XXVII, který se potom nechá reagovat podobným způsobem, jako lakton obecného vzorce XXI při metodě D, za vzniku thioetheru obecného vzorce XXVIII.

Metoda F

Enolát ketonu obecného vzorce XXIX, který se získá působením báze, jako kaliumhydridu nebo natriumhydridu, na sloučeninu obecného vzorce XXIX, se nechá reagovat s dimethylkarbonátem za vzniku ketoesteru obecného vzorce XXX. Sloučenina obecného vzorce XXX se enolizují bázi, jako ntriumhydridem, a potom se na ni působí jodidem obecného vzorce XXXI, což je methylester sloučeniny obecného vzorce XXV. Takto získaný adukt se potom dekarboxyluje, například zahříváním s chlorovodíkem v kyselině octové, za vzniku směsi esteru obecného vzorce XXXII a odpovídající kyseliny. Esterifikací této směsi za použití takového reakčního činidla, jako je diazomethan nebo směs methyljodidu a uhličitanu draselného, se

-37CZ 281274 B6 získá sloučenina obecného vzorce XXXII, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XXXIII nebo její epimer způsobem, popsaným v metodě G.

Metoda G

Hydroxykyselina obecného vzorce XVII se esterifikuje například zahříváním s methyljodidem a uhličitanem draselným, nebo reakcí s diazomethanem. Na vzniklý hydroxyester se působí oxidačním činidlem jako aktivovaným dioxidem manganičitým, přičemž se získá ketoester obecného vzorce XXXIV. Potom se keton redukuje působením chirálního oxazaborolidinu obecného vzorce XXXV za přítomnosti tetrahydrofuranového komplexu boranu. Reakcí tohoto esteru s organokovovým činidlem se získá diol obecného vzorce XXXVI, což je chirální sloučenina obecného vzorce XXII. Chráněním sekundární alkoholické skupiny terč.butylchlordifenylsilanem za přítomnosti báze, jako 4-(dimethylamino)pyridinu, chráněním terciární alkoholické skupiny prostřednictvím vytvořeni 2-tetrahydropyranyletheru a odštěpením silyletheru, se získá sloučenina obecného vzorce XXXVII. Chirální centrum ve sloučenině obecného vzorce XXXVII se může invertovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Přitom se 1) na sloučeninu obecného vzorce XXXVII působení trifenylfosfinem, diethyl azodikarboxylátem a kyselinou, jako R-(-)-a-methoxyfenylocotovou kyselinou (chirální kyselina napomáhá štěpení) a 2) takto vzniklý ester se hydrolyzuje působením báze, jako hydroxidu sodného. Potom se získaná sloučenina převede na mesylát, substituuje se thiolem obecného vzorce IX tak jako při metodě C a hydrolyticky se rozštěpí 2-tetrahydropyranylether, například působením pyridinium p-toluensulfonátu v methanolu. Tím se získají thioethery obecného vzorce XXXIX a XL.

Metoda H

Bromaldehyd obecného vzorce XLI se redukuje působením reakčního činidla typu natriumborhydridu a výsledný benzylalkohol se chrání vytvořením 2-tetrahydropyranyletheru. Grignardovou reakcí sloučeniny obecného vzorce XLII se sloučeninou obecného vzorce XV se získá hydroxykyselina, která se potom převede na keton obecného vzorce XLIII způsobem, popsaným v metodě C. Potom se provede

-38CZ 281274 B6 substituce thiolem obecného vzorce IX (tak jako při metodě c) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XLIV. Ke vzniklému ketonu se přidá organokovové reakční činidlo a tak se získá terciární alkohol. V těch případech, kdy skupina Q¹ představuje skupinu kyseliny, chrání se tato skupina vytvořením methylesteru za použití takového reakčního činidla, jako je diazomethan. Deprotekcí benzylalkoholu a následující oxidací působením reakčního činidla, jako je dioxid manganičitý, se získá aldehyd obecného vzorce XLV. Wittigovou reakcí s fosfoiniovým derivátem substituovaného 2-(brommethyl)chinolinu a následující hydrolýzou, pokud Q¹ představuje esterovou skupinu, se získá styrylchinolin obecného vzorce XLVI.

Metoda I

Fenyloctová kyselina obecného vzorce XLVII se redukuje na alkohol obecného vzorce XLVIII za použití reakčního činidla, jako je boran v tetrahydrofuranu. Za vzniklé sloučeniny se působením jednoho ekvivalentu Grignardova reakčního činidla připraví alkoxid, který se převede hořčíkem na dimagneziovou sůl sloučeniny obecného vzorce XLVIII. Tato sloučenina se přidá ke ketonu nebo aldehydu a tím se získá alkohol obecného vzorce XLIX. Potom se připraví bromid obecného vzorce L, přičemž se 1) připraví mesylát za použití methansulfonylchloridu a triethylaminu a 2) tento mesylát se substituuje bromidem sodným v Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se shora popsaným způsobem vyrobí dimagneziová sůl sloučeniny obecného vzorce L a přidá se ke ketonu obecného vzorce

IV. Adukt obecného vzorce LI se potom nechá reagovat s thiolem obecného vzorce IX způsobem, popsaným v metodě C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Lil.

Metoda J

Ketoester obecného vzorce XXX se nechá reagovat s jodidem obecného vzorce Lili a produkt se dekarboxyluje způsobem, popsaným v metodě F. Redukcí ketonu reakčnim činidlem typu tetrahydroboritanu sodného se získá alkohol obecného vzorce LIV. Nitril obecného vzorce LIV se reakcí s organokovovým činidlem v toluenu převede na amin obecného vzorce LV. Potom se provede reakce

-39CZ 281274 B6 s thiolem obecného vzorce IX způsobem, popsaným v metodě C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce LVI. Reakcí jodidu s aminem obecného vzorce LVI se získá sekundární nebo terciární amin obecného vzorce LVII. Jak sloučenina obecného vzorce LVI, tak sloučenina obecného vzorce LVII spadá do rozsahu obecného vzorce I.

Metoda K

K aldehydickému derivátu obecného vzorce IV se přidá vinylmagneziumbromid nebo allylmagneziumbromid za vzniku sloučeniny obecného vzorce LVIII. Způsobem popsaným v R. C. Larock a další, Tetrahedron Letters, 30, 6 629 (1989), se arylhalogenid obecného vzorce LIX kondenzuje s alkoholem obecného vzorce LVIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce LX. Pokud Q³ představuje skupinu esteru nebo alkoholu, může se sloučenina obecného vzorce LX převést na sloučeninu obecného vzorce LXI nebo její epimer, což je struktura, reprezentovaná obecným vzorcem Ia. Tato konverze se provádí způsobem, popsaným v metodě G. Také, pokud Q³ představuje zbytek Q¹, vede chirálni redukce ketonu obecného vzorce LX působením sloučeniny obecného vzorce XXXV (podle metody G) a následující převedeni na mesylát a substituce thiolem obecného vzorce LXII ke vzniku sloučeniny obecného vzorce LXIII, což je struktura, reprezentovaná obecným vzorcem Ib.

Metoda L

Jodid obecného vzorce LXIV se převede na směsnou organokovovou sloučeninu zinku a mědi, která se přidá ke sloučenině obecného vzorce XXIII za přítomnosti komplexu fluoridu boritého s etherem o složení BF₃.Et₂O. Vzniklý alkohol obecného vzorce LXV se převede na mesylát a vytěsní působením sloučeniny obecného vzorce LXII za přítomnosti báze, jako je uhličitan česný. Alternativně se může alkohol oxidovat (typ Swern) a redukovat za použití katalyzátoru, jako je B-chlordiisopinokamfeylboran (H. C. Brown a další, J. Am. Soc., 1988, 110, 1 539) před mesylací a vytěsňováním, za vzniku sloučeniny obecného vzorce LXVII nebo jejího enantiomeru.

-40CZ 281274 B6

Metoda M

Terciární alkohol obecného vzorce LX se chrání nejprve dihydropyranem (DHP) a potom se keton redukuje (-)-B-chlordiisopinokamfeylboranem nebo způsobem, popsaným v metodě G, za vzniku sloučeniny obecného vzorce LXVIII. Vzniklý sekundární benzylalkohol se potom převede na thiolacetát obecného vzorce LXIX za podmínek, popsaných v Volante, Tetrahedron Letters 22, 3 119, (1981). Thiolester, který se takto získá, se rozštěpí hydrazinem nebo alkoxidem a zavede se postranní řetězec nuklofilní substitucí za přítomnosti báze, jako uhličitanu česného. Deprotekcí terciárního alkoholu se získá sloučenina obecného vzorce LXX, což je isomer sloučeniny obecného vzorce LXI.

Metody N, P, Q a R popisují tvorbu l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové kyseliny a jejího esteru, což jsou deriváty, které jsou užitečné při provádění tohoto vynálezu. Metoda R je podrobněji popsána v přikladu 161.

Metoda N

Diester itakonové kyseliny se cyklopropanuje za použití systému diazomethan/octan palladnatý (Synthesis, 1981, 714) nebo systému Me^SI/n-BuLi (J. Org. Chem. (1973), 38, 3 942) nebo Me₃SOI/NaH (J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1 353) nebo za podmínek, popsaných Simmonsem a Smithem (J. March. Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985, str. 772 až 773). Cyklopropanový kruh se také může vytvořit přídavkem dihalogenkarbenu a redukci takto vzniklého dihalogencyklopropanu. Hydrolýzou vzniklého diesteru a dehydratací vzniklé dikyseliny se získá cyklopropanový anhydrid kyseliny jantarové. Tento anhydrid se alternativně může připravit přímo cyklopropanací anhydridu kyseliny itakonové. Redukci lithiumaluminiumhydridem nebo tetrahydroborátem sodným (Can. J. Chem., 56, 1 524 (1978)) a okyselením se získá lakton. Laktonový kruh se otevře působením bromesteru s bromovodíkem (Helv. Chem. Acta, 63, 2 508 (1980)) a bromid se substituuje kyselým sirníkem draselným (Chem. Abstr. 58, P11490b) nebo natriumacetylsulfidem (AcSNa). Hydrolýzou hydroxidem draselným se získá požadovaná měrkaptokyselina.

-41CZ 281274 B6

Metoda P

Z brommethylsulfidu, jako je brommethylbenzylsulfid, se reakcí s butyllithiem a solí mědi připraví kuprátové činidlo. Toto činidlo se také alternativně může připravit z derivátu tributylcínu, jak je ukázáno dále. 1,4-adicí tohoto kuprátu na α,β-nenasycený cyklopropylidenester se získá chráněný (1-merkaptomethyl)cyklopropanacetát. Deprotekcí působením sodíku v amoniaku (pokud Z představuje benzylskupinu) a hydrolýzou se získá požadovaná merkaptokyselina.

Metoda Q

2-(brommethyl)akrylát se nechá reagovat s thiolem, jako benzylmerkaptanem. Redukcí vzniklého esteru s reakčnim činidlem typu diisobutylaluminiumhydridu se získá primární alkohol. Cyklopropanací dvojné vazby způsobem, popsaným v metodě N, se získá 1-(hydroxymethyl)cyklopropanmethylthioether. Jestliže se ester nejprve redukuje, potom se přednostně cyklopropanace provádí působením diazomethanu nebo Simmons-Smithovým postupem. Jestliže se má ester nejprve cyklopropanovat, potom se přednostně používá některého ze sulfoniových reakčnich činidel, jak je to popsáno v metodě N. Mesylaci primárního alkoholu, substitucí kyanidem, hydrolýzou nitrilu a odštěpením skupiny Z (působením sodíku v amoniaku, pokud Z představuje benzylskupinu) se získá požadovaná merkaptokyselina.

Metoda R

Diethyl 1,1-cyklopropandikarboxylát se redukuje na diol působením reakčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid, a potom chrání jednou chránící skupinou, například vytvořením benzoylesteru. Alkohol, který se získá, se mesyluje a provede se substituce kyanidovou skupinou. Hydrolýzou a esterifikací se získá methyl l-(hydroxymethyl)cyklopropancetát. Tento hydroxyester se také může připravit z laktonu způsobem, popsaným v metodě N. Vzniklý alkohol se mesyluje a substituuje thiolacetátovou skupinou. Tuto skupinu lze také alternativně zavést působením směsi thioloctové kyseliny, trifenylfosfinu a diisopropylazodi

-42CZ 281274 B6 karboxylátu (Tetrahedron Letters 22, 3 119 (1981)) na hydroxylovou skupinu. Thiol se potom vytvoří in šitu působením hydrazinu.

V následujících . reakčních schématech, která znázorňují postupy, popsané v předchozích metodách, představuje symbol Qu zbytek obecného vzorce

-43CZ 281274 B6

METODA A

CO₂H

X = CH, N

) MeOH/HCI ) R²M

M = Mj3r, LI

CO_:H ) MsCLEtjN ) HS(CR’₂)_mZ^{1 2}n(CR³R²²)pQ¹ /Cs2CO₃ nebo NaH

Qu'^Y

R³ R^s

R³ R^s

S(CR³i)eZ^IB(CR³R²²)_řQ^I

R^: ť^RÍ OH

Na OH když Q¹ s CO₂Me

Vlil (I) vil (I)

-44CZ 281274 B6

METODA B

) NaBH₄ ) CBr₄/DIPHOS ) PPh₃

P^pb’^+Br

X ) KHMDS * ) _RJ_pfY^0H

R⁵ ) MnO₂

- 4) MnO₂/NaCN7M&OH/AcOH

XI

r²m

XII! (I)

-45CZ 281274 B6

METODA C

) MsCI Et₃N l 2) IX/NaH nebo Cs₂CO₃

R²M nebo

NaBH₄

XVII! (la)

SíCR^m⁸)/}¹·

XQJR-’

R³ Ř^s

Qw ?

R³ R^J

XVI

-46CZ 281274 B6

METODA D

r²m

T

SíCR’_:)_wZ^ln(CR^!R«)pQ’ ^r,'_XA^^-r’ rS R^OH R^s jako metoda C

XX (1)

-47CZ 281274 B6

METODA E

XXIII (IV) ) r⁷ch₂m

2) MnO₂

LDA

CO*R’

jako metoda D

’ S(CR^Sj)mZ^Jn(CRjR^M)_Q^l

Qu'^Y —£*ri _{s B}>- R^{s 0H}

XXVIII (I)

-48CZ 281274 B6

METODA F

C(O)Me

XXIX (IV) ) NaH nebo KH

2) Me₂CO₃

XXX ) NaH

XXXI (XXV) ) HCI/AcOH

4) CH2N2 nebo Mel/K₂CO₃ '

Qu

XXXIII (I) jako metoda G

-49CZ 281274 B6

METODA G

XVII (XIV) ) Mel/KjCOj

2) MnO₂

XXXV ) R^{1 2}M

) tBuPh₂SiCI.’DMAP ) DHP/PhjP HBr ) Bu«NF

XXXVI (XXII) ) Ph₃P/DEAD/RCO₂H ) NaOH

OH

THP

XXXVIll

-50CZ 281274 B6

METODA G (pokračováni)

) MsCI/EtjN ) IX /NaH ) PPTS

SKR^Z^íCR^pQ¹

Qu^

R³ r^3/^\^{s r2}

XXXIX (l)

-51CZ 281274 B6

METODA H

XL1 ) NaBH<

—--—--► ) OHP/PPhjHBr

XLIl

1) Mg

2) XV

3) R ) TMSCI

THP_X

XLIV

XLIII

Q\COjH

Q^{1 * 3 4}· COjH ) R²M

2) CH₂N₂ ) PPTS ) MnOj ) R*M

2) PPTS ) Mn0₂

H

R³ _R3' _RJ R^j' 'OH R¹ ) Qa^PPbj* /Bull

2) NaOH (když Q¹ * CO_ŽM· )

XLV! (I)

XLV

-52CZ 281274 B6

METODA I

bh₃

XLVIll ) 1.1 MeMgSr ) Mg

3) R²COR³

) MsCI/EtaN

2) NaBr

XL1X

Qu

) MsCl/Et₃N ) IX /NaH

-53CZ 281274 B6

METODA J ) NaH o

^Qu y

ZA’ ^{! 1} mi ,/^x

R³ R^J ) HCl/AcOH ) Na3H₄

R M/toluen

V

jako metoda C

SíCR^Z^CCR^^qI

R^: -R^J v x N-R* *’ R¹

QZ^Y

R³ Rí

LVil (!)

-54CZ 281274 B6

METODA K r

r x 0, 1

LVIll

SCCR^Z^CR^^CR^OH i

Q = Q . CR R Q t x p nebo p’

LIX q’s CO₂Me, CR*R'OH jako metoda G = Q chirální redukce

MsCI / EtjN

HS(CR³2)m>Z²n-(CR³R⁴)_p'CR²R³OH (LXll) /NaH nebo Cs₂CO₃

-55CZ 281274 B6

METODA L •KCR^mZ^tC^R^pQ’

LXIV

1) Zn

2) CuCN

IZnCu(CN)(CR³2)mZ^tn(CR³R²²)pQ¹

XXIII (IV) + BF₃ OEt₂

Qu

_íS(CR³2)m.Z²B.(CR³R⁴)_p.<

C(CR³ ₂)_mz\(CR³R²²)pQ¹

LXVII ²R³OH

-56CZ 281274 B6

METODA M

LX (Q³· CR²R³OH) ) DHP ) chirální redukce

OH

/Ph₃P / DIAD

AcSH

LXIX

SAc ^{r3 Rí} A | -ý— (CR₃R₄)_B,CR^:R³OTHP <

R³ R^J ) nh₂nh₂ nebo MeONa ) W(CR³2)mZ¹n(CR³R²²)_pQ¹

W « Br, I, OMs | 3 ) PPTS / MeOH

LXX (LXI) ^CR^Z^CR³*“)^ ^{R R} A

I] (CR₃R₄)_p.CR^:R³OH r^3/A

-57CZ 281274 B6

METODA N

) cyklopropanace ) hydrolýza ) AcsO

) LIAIH₄ nebo

NaBH4 ) HCI

) HBr / MeOH ) KSH ) KOH

METODA P

BujSnLI

^SnBuj ^Z’S'><'COjMe deprotekce v

HS^fCO,R R . _{H nebo Me}

-58CZ 281274 B6

METODA Q _b,_Vo.m.

Z chránící skupina pro thioly

) DIBALH ) cvklopropanace nebo ) redukce ) cyklopropanace

) MsCI / Et₃N ) NaCN ) KOH ) deprotekce

METODA R

EtO₂C^.CO₂Et Δ ) UAlH<

) PhCOCI

PhCO, OH ) MsCI / E^N ) NaCN / DMSO

PhCO₂ CN ‘x’

MeONa/MeOH )

2)

KOH CH₂N₂

) MsCI / Et₃N ) AcSCs / DMF nebo

DIAD / AcSH / Ph₃P

HS COó!e nh₂nh₂ in šitu

-59CZ .281274 B6

Zkoušení biologické účinnosti

Zkoušení sloučenin obecného vzorce I, pokud se týče jejich schopnosti působení jako antagonistů leukotrienu a jejich schopnosti inhibovat biosyntézu leukotrienů, se může provádět následujícím způsobem:

Vazba leukotrienu k receptoru

Provedou se pokusy s vazbou [³H] leukotrienu (LT)D4 in vitro za účelem stanovení rovnovážných konstant inhibice (Ki) LTD4 antagonistů na receptoru LTD4. Hodnoty Ki jsou měřítkem afinity, která je potom indexem vlastní aktivity antagonisty na daném receptoru. Vazebná stanovení s [³H]LTD4 se také provedou za přítomnosti humánního sérového albuminu (HSA) pro vyhodnocení rozsahu, v jakém by bylo možno hodnoty Ki jednotlivých antagonistů modulovat navázáním na cirkulující krevní proteiny. Zjistilo se, že sloučeniny, které vykazují hodnotu Ki zvyšující se za přítomnosti humánního sérového albuminu, mají nižší aktivitu in vivo na zvířecích modelech, například při antagonizaci LTD4-indukované a antigenem indukované bronchokonstrikce u kotula veverkovitého při vědomí. Proto byl učiněn závěr, že maximální síly in vivo by mělo být dosaženo za použiti antagonisty LTD₄-receptoru, jehož hodnota Ki se za přítomnosti humánního sérového albuminu nezvýší. Poměr Ki za přítomnosti HSA k Ki bez HSA je označován jako posun .

Sloučeniny z příkladů 118, 122, 134, 135, 146, 161, 28, 61, 102, 110, 131, 140 a 160 vykazuji všechny hodnoty posunu nižší než 5. Přítomnost HSA tedy těmto sloučeninám nebrání navázat se ve významné míře na receptor leukotrienu. Sloučeniny z příkladu 140, 146 a 161 jsou obzvláště užitečné, poněvadž u nich není za přítomnost HSA pozorován žádný posun nebo zvýšená síla.

Postup stanovení vazby na LTD₄ receptory

Vazebná zkouška s [³H]leukotrien (LT)D₄ receptorem se provádí za použití plicních membrán morčete způsobem, popsaným v Frey et al., Eur. J. Mol. Pharmacol. 24: 239 - 250 (1993). Zkouška se provádí za přítomnosti HSA o koncentraci 0,5 g/1. Zkoušené sloučeniny se přidávají v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace

-60CZ 281274 B6 % obj. Tato koncentrace se u všech vzorku udržuje konstantní. Provede se analýza rovnovážných konkurenčních křivek tvaru sigma a pomocí běžného softwaru se nelineární metodou nejmenších čtverců, založenou na čtyřparametrové logické rovnici y = (ml - m2)/l + (m0/m3)e^m4) + m² kde ml je maximum a m2 je minimum křivky, m3 je inflexní bod (IC₅₀)/ m4 je směrnice křivky v místě inflexe, mO je koncentrace konkurenčního ligandu a y je procentická specifická vazba, stanoví hodnoty IC_5Q. Odpovídající rovnovážné inhibiční konstanty (Ki) se vypočítají ze vztahu

Ki = IC₅₀/l + ([radioligand]/K_D) kde K_D je rovnovážná disociační konstanta. Hodnota K_D stanoví Scatchardovou analýzou za použiti standardní metodiky [Frey et al., Eur. J. Mol. Pharmacol. 244: 239-250 (1993)]. Výsledky jsou uvedeny dále.

-61CZ 281274 B6

-62CZ 281274 B6

-63CZ 281274 B6

-64CZ 281274 B6

-65CZ 281274 B6

-66CZ 281274 B6

-67CZ 281274 B6

Pří hodnoceni vlastností sloučenin podle vynálezu, jakožto antagonistů leukotrienu, se použije následujících zkoušek.

Studie vazby LTD₄ receptor na plicních membránách morčete na trachee morčete a studie in vivo na anestetizovaných morčatech

Úplný popis těchto tří zkoušek je uveden v T. R. Jones a další, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, str. 17 až 28 (1989).

Inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce I na biosyntézu leukotrienů u savců se zkouší dále uvedenými způsoby.

Stanovení inhibice 5-lipoxygenázy

Aktivita 5-lipoxygenázy se měří na základě konverze /¹⁴C/-arachidonové kyseliny na 5-HETE a 5,12-diHETE, katalyzované odstředěnou (10 000 x g) supernatantovou frakci z krysích polymorfonukleárních leukocytů (PMN) za použití postupu, popsaného v Riendeau a Leblanc, Biochem. Biophys. Res. Commun., 141, str. 534 až 540 (1986), s menšími modifikacemi. Inkubační směs obsahuje 25 mM Na⁺/K⁺ fosfátového pufru o pH 7,3, 1 mM ATP, 0,5 mM chloridu vápenatého, 0,5 mM merkaptoethanolu a alikvot enzymatického přípravku v konečném objemu 0,2 ml. Enzym se předem inkubuje s inhibitorem po dobu 2 minut při 37 “Ca teprve potom se zahájí reakce přídavkem 2 ml /¹⁴C/-arachidonové kyseliny (25 000 DPM) v ethanolu, čímž se dosáhne konečné koncentrace 10 mM. Inhibitory se přidávají ve formě pětsetkrát koncentrovanějších roztoků v dimethylsulfoxidu. Po desetiminutové inkubaci při 37 °C se reakce zastaví přídavkem 0,8 ml směsi diethylether/methanol/lM kyselina citrónová (30:40:1). Vzorky se odstřelují 5 minut při

-68CZ 281274 B6 zrychlení 1 000 x g a organická fáze se analyzuji chromatografuji na tenké vrstvě na silikagelových deskách Baker Si250F-Pa nebo Whatman 60A LKGF za použití směsi diethylether/petrolether/kyselina octová (50:50:1) jako elučního rozpouštědla. Množství radioaktivity, migrující v polohách arachidonové kyseliny, 5-HETE a 5,12-diHETE, se stanovuje pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití analyzátoru Berthold LB 2842. Aktivita 5-lipoxagenázy se vypočítá z procentického stupně konverze arachidonové kyseliny na 5-HETE a 5,12-diHETE po desetiminutové inkubaci.

Humánní polymorfonukleární (PMN) leukocyty LTB₄

A. Příprava humánních PMN leukocytů

Lidská krev se získá antekubitálni venepunkturou od dobrovolníků, kteří vyjádřili s odběrem souhlas a kteří v průběhu předcházejících 7 dní nepožili žádné léčivo. Odebraná krev se ihned přidá k 10% (objemově) citranu trisodnému (0,13 M) nebo k 5% (objemově) sodné soli heparinu (1 000 IU/ml). PNM leukocyty se izoluji z antikoagulačně upravené krve sedimentací erythrocytů na dextranu a následující centrifugací přes Ficoll-Hypaque (hustota 1,077 g/cm³) způsobem, popsaným v Boyum, A., Scand. J. Clin. Lab. Invest., (21, Supp 97), 77 (1968). Kontaminující erythrocyty se odstraní lyží po expozici chloridu amonného (0,16M) v Tris pufru (pH 7,65) a PMN leukocyty se resuspendují v množství 5 x 10⁵ buněk/ml v HEPES (15 mM) - pufrovaný Hanksův vyvážený roztok solí, obsahující vápenaté ionty (1,4 mM) a hořečnaté ionty (0,7 mM) o pH 7,4. Životaschopnost se stanoví vyloučením Trypanové modři a obvykle je vyšší než 98 %.

B. Generace a radioimunostanovení LTB₄

PNM leukocyty (0,5 ml, 2,5 x 10⁵ buněk) se umístí do plastových zkumavek a inkubuji (37 ’C, 2 minuty) se zkoušenými sloučeninami v požadované koncentraci nebo s vehikulem (dimethylsulfoxid, konečná koncentrace 0,2 %) jako kontrolním činidlem. Syntéza LTB₄ se zahájí přídavkem kalciového ionoforu A23187 (konečná koncentrace 10 mM) nebo, v případě kontrolních vzorků, přídavkem vehikula. Syntéza se nechá probíhat 5 minut při 37 °C

-69CZ 281274 B6 a potom se reakce zastaví přídavkem chladného methanolu (0,25 ml). Z celé PMN reakční směsi se odeberou vzorky pro radioimunostanovení LTB₄.

Do zkumavek se uvedou vzorky (50 ml) autentického LTB₄ o známé koncentraci v pufru pro radioimunostanovení (RIA) (fosforečnan draselný 1 mM; dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové 0,1 mM; Thiomerosal 0,025 mM; želatina 0,1 %, pH 7,3) nebo PMN reakční směsi, zředěné v poměru 1:1 pufrem RIA. Potom se přidá /³H/-LTB4 (10 nCi ve 100 ml pufru RIA) a LTB4~antisérum (100 ml produktu o zředění 1:3 000 v pufru RIA) a obsah zkumavek se promíchá vířením. Reakční složky se nechají ekvilibrovat v průběhu inkubace přes noc při 4 °C. Aby se oddělil LTB4, vázaný k protilátce, od volného LTB4, přidá se do zkumavek vždy alikvot (50 ml) aktivního uhlí (3 % aktivního uhlí v pufru RIA, obsahujícím 0,25 % látky Dextran T-70). Obsah zkumavek se promíchá vířením a potom se zkumavky nechají 10 minut stát při teplotě místnosti. Obsah zkumavek se odstředí (1 500 x g; 10 minut; 4 ’C). Supernatanty, obsahující LTB4, vázaný k protilátce, se dekantují do lahviček, do kterých se potom přidá Aquasol 2 (4 ml). Radioaktivita se vyhodnotí kapalinovou scintilačni spektrometrií. Předběžnými studiemi se zjistilo, že obsah methanolu, vneseného do radioimunostanovení, neovlivňuje výsledky. Specificita antiséra a citlivost postupu byly popsány v publikaci Rokách, J.; Hayes, E. C.; Girard, Y.; Lombardo, D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Young, R. N.; Zamboni, R.; Zweerink, H. J. Prostglandins Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984). Vypočítá se množství LTB4, produkovaného ve zkušebních a kontrolních vzorcích (přibližně 20 ng/10⁶ buněk). Za použiti čtyřparametrového algoritmu se zkonstruuji křivky závislosti odpovědi na ihibiční dávce a z těchto křivek se stanoví hodnoty IC50.

Sloučeniny obecného vzorce I se zkoušejí za účelem stanovení jejich účinnosti in vivo jako antagonistů leukotrienů a jako inhibitorů biosyntézy leukotrienů. Použije se následujících zkoušek.

-70CZ 281274 B6

Zkouška na astmatických krysách

Použije se krys z inbrední linie astmatických krys, a to jak samic (190 až 250 g), tak samců (260 až 400 g).

Potřebný vaječný albumin (EA) jakosti grade V v překrystalovaném a lyofilizovaném stavu se získá od firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, USA. Hydroxid hlinitý pochází od firmy Regis Chemical Company, CHicago, USA. Bimaleát methysergidu pochází od firmy Sandoz, Ltd., Basilej, Švýcarsko.

Provokace a následující sledování dýchání se provádí v nádobách z čirého plastu o vnitřních rozměrech 254 x 152 x 102 mm. Víko nádoby je odnímátelné. Při použití je upevněno ke zbytku komory 4 svorkami a mezi víkem a vlastní nádobou je umístěno ploché těsnění z měkké gumy. V prostřední části každého z konců komory ústí do komory rozmlžovací zařízení Devilbiss (č. 40), které je ve stěně utěsněno proti vzduchu. Každý konec komory obsahuje také vývod. Do jednoho konce komory je vložen pneumotachograf Fleisch č. 0000, který je spojen s volumetrickým měničem tlaku (PT5-A), kerý je připojen prostřednictvím vhodných spojovacích členů k zařízení Beckman Type R Dynograph. V průběhu vytváření aerosolů antigenu jsou vývody otevřeny a pneumotachograf je izolován od komory. V průběhu záznamu respiračního profilu jsou vývody uzavřeny a pneumotachograf je propojen s komorou. Za účelem provokace se umístí do každého rozmlžovacího zařízení 2 ml 3% roztoku antigenu ve fyziologickém roztoku a aerosol se generuje působením vzduchu za použití malého membránového čerpadla Potter, které pracuje za tlaku 69 kPa s průtokem 8 litrů za minutu.

Krysy se senzitizují injekčním podáním (subkutánně) 1 ml suspenze, obsahující 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého ve fyziologickém roztoku. Krys se používá v rozmezí od 12. do 24. dne po senzitizaci. Aby se eliminovala serotoninová složka odpovědi , krysy se předběžně ošetří 5 minut před provokaci aerosolem intravenózním podáním 3,0 mg/kg methysergidu. Potom se krysy exponují aerosolu 3% EA ve fyziologickém solném roztoku po dobu přesně 1 minuty a jejich respirační profil se zaznamenává po dobu

-71CZ 281274 B6 následujících 30 minut. Ze záznamu dýcháni se zjistí doba trváni kontinuálních dýchacích poruch.

Sloučeniny se obvykle podávají bud orálně 1 až 4 hodiny před provokací, nebo intravenózně 2 minuty před provokaci. Jsou bud rozpuštěny ve fyziologickém roztoku soli nebo v 1% roztoku methocelu, nebo suspendovány v 1% roztoku methocelu. Podávaný objem je v případě intravenózní injekce 1 ml/kg a v případě orálního podávání 10 ml/kg. Před orálním podáváním se krysy nechají přes noc hladovět. Účinnost sloučenin se stanovuje jakožto jejich schopnost snižovat dobu trvání symptomů dýchacích poruch ve srovnání se skupinou kontrolních krys, které byly ošetřeny pouze vehikulem. Obvykle se sloučenina hodnotí prostřednictvím série dávek a vypočítá se hodnota ED^q. Tato hodnota je definována jako dávka v mg/kg, inhibující dobu trvání symptomů o 50 %.

Pulmonární mechanika u trénovaných opic Saimiri sciureus (kotul veverkovitý) při vědomí

Při pokusu se trénované opice umístí na židle v komorách, v nichž se exponují aerosolu. Pro kontrolní účely se po dobu asi 30 minut u každé opice měří respirační parametry pomocí pulmonární mechaniky, aby se stanovily normální kontrolní hodnoty pro tento den. Pro orální podávání se sloučeniny rozpustí nebo suspendují v 1% roztoku methocelu (methylcelulóza, 65HG, 400 mPa.s) a podávají v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Pro podávání sloučenin ve formě aerosolu se používá ultrazvukové rozprašovací zařízeni DeVilbiss. Doba předběžného ošetřováni opic před provokací podáním dávky aerosolu bud leukotrienu D₄ (LTD₄) nebo Ascaris antigenů činí 5 minut až 4 hodiny.

Po provokaci se pomocí počítače každou minutu vypočítává procentická změna každého z respiračních parametrů od kontrolní hodnoty. Jako respiračních parametrů se používá rezistence dýchacích cest (R_l) a dynamické poddajnosti (C^^). Pro každou zkoušenou sloučeninu se potom pořizují výsledky nejméně po dobu 60 minut po provokaci a tyto výsledky se porovnávají s kontrolními hodnotami, tvořícími historickou základní linii pro každou opici. Kromě toho se veškeré hodnoty za 60 minut od provokace pro každou

-72CZ 281274 B6 opici zprůmérňují (jak hodnoty základní linie, odpovídající historii, tak zkušební hodnoty) a vypočtených hodnot se použije pro výpočet celkového procenta inhibice odpovědi na LTD₄ nebo Ascaris antigen, dosaženého zkoušenou sloučeninou. Pro statistickou analýzu se použije párového t-testu. Citace: McFarlane, C. S. a další, Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) a MCFarlane, C. s.

a další, Agents Actions 22 63-68 (1987).

Prevence indukované bronchokonstrikce u alergických ovcí

A. Objasnění principu

Některé alergické ovce se známou senzitivitou vůči specifickému antigenu (Ascaris suum) odpovídají na inhalační provokaci akutní a zpožděnou bronchiálni odezvou. Časový průběh jak akutní, tak zpožděné bronchiálni odpovědi se přibližně shoduje s časovým průběhem, pozorovaným u astmatiků a farmakologická modifikace obou těchto odpovědí se podobá modifikaci, které lze dosáhnout u člověka. Účinky antigenu u těchto ovcí jsou pozorovány zejména ve velkých dýchacích cestách a účelné se sledují jako změny plicní rezistence, nebo jako specifická plicní rezistence.

B. Metody

Příprava zvířat

Použije se dospělých ovcí o střední hmotnosti 35 kg (v rozmezí od 18 do 50 kg). Všechna použitá zvířata splňují 2 kritéria: a) vykazuji přirozenou kutánni reakci na extrakt z Ascaris suum o zředění 1:1 000 nebo 1:10 000 (Greer Diagnostics Lenois, NC, USA) a b) již dříve respondovaly na provokaci inhalací Ascaris suum jak akutní bronchokonstrikci, tak zpožděnou bronchiálni obstrukcí (Abraham, W, Μ., Delehunt, J. C., Yerger, L. a Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).

Měření mechaniky dýchacích cest

Ovce bez vlivu sedativ se umístí do vozíku v poloze vleže se znehybnénými hlavami. Po topické anestezii nozder 2% roztokem

-73CZ 281274 B6 lidocainu se zvířatům jednou nosní dírkou zavede do dolní části jícnu balónkový katetr. Zvířatům se potom druhou nosní dírkou zavede endotracheální rourka opatřená manžetou za použití bronchoskopu s ohebným optickým vláknem jako vodičem. Pleurální tlak se odhadne oesophageálním balónkovým katetrem (naplněným 1 ml vzduchu), který je umístěn tak, že nádech vytvoří v důsledku podtlaku průhyb s jasně rozeznatelnými kardiogenními oscilacemi. Laterální tlak v trachee se měří katetrem v bočním otvoru (o vnitřním rozměru 2,5 mm), procházejícím skrze nasotracheální rourku a umístěným distálně od jejího konce. Transpulmonární tlak, tj. rozdíl mezi tracheálním tlakem a pleurálním tlakem, se měří pomocí diferenciálního měniče tlaku (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA, USA). Zkoušku systému, zahrnujícího měnič tlaku a katetr, se zjistí, že nedochází k žádnému fázovému posunu mezi tlakem a tokem až k frekvenci 9 Hz. Pro měření pulmonární rezistence (R_l) se nejvzdálenjší konec nasotracheální rourky připojí k pneumotachografu (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA, USA). Signály toku a transpulmonárního tlaku se zaznamenávají na osciloskopu (Model DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY, USA), který je připojen k digitálnímu počítači PDP-11 (Digital Eqipment Corp., Maynard, MA, USA) za účelem on line výpočtu R_L z transpulmonárního tlaku a respiračního objemu, získaného integrací, a toku. Pro stanovení R_L se použije analýzy 10 až 15 dechů. Objem hrudního tlaku (V_tg) se měří pomocí pletysmografie. Specifická pulmonární rezistence se zjistí výpočtem podle vzorce SR_L = ^rL ^{x v}tg·

Systém dodávky aerosolu

Aerosoly extraktu Ascaris suum (1:20) se vytvoří pomocí přenosného lékařského rozmlžovače (nebulizátoru) (Raindrop^^R^ Puritán Bennett), který vytváří aerosol s hmotnostním středním aerodynamickým průměrem 6,2 μΜ (geometrická standardní odchylka 2,1), na základě zjištění pomocí analyzátoru elektrické velikosti (electric size) (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN, USA). Výstup z nebulizátoru je nasměrován do -plastového T-kusu, jehož jeden konec je připojen k nasotracheální rource a druhý konec k nádechové části Harvardova respirátoru. Aerosol se dopravuje při objemu nádechu 500 ml a frekvenci 20 min^-1. Tím se zajistí,

-74CZ 281274 B6 že každá ovce obdrží ekvivalentní antigen, a to jak při pokusech s placebo, tak při pokusech s léčivem.

Provedení pokusu

Dříve než se získají hodnoty SR_L (základní linie při provokaci antigenem), zahájí se jednu hodinu před provokací infuze zkoušené sloučeniny. Měření SR_L se opakuje a potom se ovce podrobí inhalační provokaci pomocí antigenu Ascaris suum. Naměřené hodnoty SR_L se získají bezprostředně po provokaci antigenem a 1; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 7; 7,5 a 8 hodin po této provokaci. Zkoušky s placebem se oddělí od zkoušek s léčivem minimálním obdobím 14 dnů. Při další studii se ovcím podá dávka zkoušené sloučeniny ve formě bolu a potom se podává zkoušená sloučenina infuzi po dobu 0,5 až 1 hodiny před provokací Ascaris a po dobu 8 hodin po této provokaci, jak je to uvedeno výše.

Statistická analýza

Pro porovnávání akutní bezprostřední odpovědi na antigen a maximální pozdní odpovědi u kontrolních zvířat i u léčených zvířat se použije Kruskal-Wallisova jednosměrného ANOVAtestu.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 4

Natrium 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-1-(3- (2-hydroxy-2-propyl)fenyl)methyl)thio-2-methylpropanoát

Stupeň 1: 3-((3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)hydroxymethyl)benzoová kyselina

-75CZ 281274 B6

K dilithné soli (5,92 liny (W. E. Parham a Y. (1974)), se při teplotě mmol), získané z 3-brombenzoové kyseA. Sayed, J. Org. Chem., 39, 2 051 -78 ’C přikape roztok 3-(2-(7-chlor-2

-chinolyl)-ethenyl)benzaldehydu (1,503 g, 5,12 mmol) (US patent č. 4 851 409 z 25. července 1989, příklad 24, stupeň 1) v tetrahydrof uranu (25 ml). Směs se 2 rozloží přídavkem 25% vodného okyselí kyselinou octovou na hodiny míchá při -78 C a potom se roztoku octanu amonného. Směs se pH 5a potom se extrahuje ethylacetátem.

Organické frakce se vysuší síranem sodným a odpaří.

Flash chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen : kyselina octová, 30 : 70 : 1, se získá titulní sloučenina.

¹H NMR (CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃): δ 5,90 (1H, s), 6,00 (1H, s,

OH), 7,36-6,58 (5H, m), 7,62 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,82-8,02 (6H, m), 8,13 (1H, S), 8,37 (1H, d).

Stupeň 2: Methyl 3-((3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)hydroxymethyl)benzoát

K roztoku chlorovodíku v methanolu, připravenému z acetylchloridu (10,0 ml, 141 mmol) v 80 ml methanolu při 0 °C, se přidá hydroxykyselina ze stupně 1 (1,960 g, 4,71 mmol) a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Potom se směs nalije do 400 ml chladného 25% vodného octanu amonného a 100 ml tetrahydrofuranu. Ester se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu 1:1, vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen, 10:90 a 20:80. Získá se 1,653 g titulní sloučeniny (výtěžek 82 %).

^ΧΗ NMR (CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃): δ 3,85 (3H, s), 5,92 (1H, d),

6,09 (1H, d, OH), 7,36-7,53 (4H, m), 7,56 (1H, d), 7,62 (1H, d),

7,75 (1H, d), 7,82-8,03 (6H, m), 8,13 (1H, br, s), 8,37 (1H, d).

Stupeň 3: 3-((3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-hydroxymethyl )-α,a-dimethylbenzenmethanol

K roztoku esteru ze stupně 2 v toluenu se při 0 ’C přidá methylmagneziumchlorid (3 ekvivalenty). Přidávání se děje po

-76CZ 281274 B6 kapkách. Reakční směs se další hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží přídavkem 25% octanu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a zbytek se chromátografuje (flash). Získá se

titulní terciární alkohol ve výtěžku 86 %.
	1H NMR	(cdci3/cd3socd3)	: δ 1,50	(6H,	s),	4,70	(1H,	s,	OH) ,
5,72	(1H, d,	OH), 5,80 (1H,	d), 7,27	(1H,	d) ,	7,32-	7,56	(6H,	m) ,
7,64	(1H, S)	, 7,71-7,87 (5H,	m), 8,02	(1H,	S) ,	8,22	(1H,	d) .

Stupeň 4: 3-((3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)chlormethyl-α,a-dimethylbenzenmethanol

K roztoku diolu ze stupně 3 (508 mg, 1,182 mmol) v 16 ml směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu 1:1 o teplotě -40 ’C se přidá triethylamin (250 μΐ, 1,80 mmol) a methansulfonylchlorid (110 μΐ, 1,4 2 μπιοί) a směs se 30 minut míchá při -40 ’C, potom 2 hodiny při 0 “C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Získá se titulní sloučenina.

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,57 (6H, s), 6,20 (1H, s), 7,25 - 7,52 (7H, m), 7,52-7,78 (6H, m), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, d).

Stupeň 5: Ethyl 3-(acetylthio)-2-methylpropanoát

Ethyl 2-methylpropanoát (39 mmol) se zředí 5,6 ml (78 mmol) kyseliny thioloctové a směs se 36 hodin míchá při 65 °C. Potom se směs zředí etherem, promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření dosucha se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě oranžového oleje, kterého se jako takového použije v následujícím stupni.

Stupeň 6: Ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoát

Při -20 ’C se 3N roztok hydroxidu sodného (150 ml, 450 mmol) přikape k roztoku ethyl 3-(acetylthio)-2-methylpropanoátu (66,47 g, 349 mmol, ze stupně 5) v 700 ml methanolu a směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 25% vodný

-77CZ 281274 B6 roztok octanu amonného a thiol uvedený v nadpisu se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje a předestiluje. Získá se 42,52 g (82 %) titulní sloučeniny ve formě oleje o teplotě varu 96 až 98 °C za tlaku 2 kPa.

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,21-1,36 (6H, m), 1,50 (1H, t, SH), 2,66 (2H, m), 2,81 (1H, m), 4,19 (2H, q).

Stupeň 7: Ethyl 3-((l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-1-(3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)methyl)thio)-2-methylpropanoát

K surovému chloridu ze stupně 4, rozpuštěnému v 10 ml dimethylformamidu, se přidá ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoát (ze stupně 6, 350 μΐ, přibližné 2,4 mmol) a uhličitan česný (1,61 g,

4,9 mmol) a směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25% vodný octan amonný, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografii na silikagelu za- použití směsi ethylacetát : toluen, 7,5 : 92,5 a 10 : 90, za vzniku 347 mg titulní sloučeniny v olejovité formě (výtěžek vztažený na stupně 6 a 7 činí 52 %).

^XH NMR (CDC1₃): δ 1,20 (3H, d), 1,25 (3H, t), 1,58 (6H, s),

1,96 (1H, s, OH), 2,47 (1H, m), 2,62 (1H, td), 2,74 (1H, m),

4,15 (2H, q), 5,23 (1H, s), 7,27-7,57, (8H, m), 7,57-7,79 (5H, m), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, d).

Stupeň 8:

Směs esteru ze stupně 7 (6,67 mmol) a l,0N hydroxidu sodného (13 ml) v 55 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu 3:2 se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25% vodný roztok octanu amonného a směs se okyselí kyselinou octovou. Titulní kyselina se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová. Výtěžek je 74 %.

K této kyselině v 10 ml ethanolu se přidá l,0N hydroxid sodný (1,0 ekvivalentu). Rozpouštědla se odpaří a produkt se lyo

-78CZ 281274 B6 filizuje za vzniku titulní sloučeniny ve formě nažloutlé pevné látky.

Analýza pro C₃₁H₂₉ClNO₃SNa.H₂0 vypočteno: C, 65,08; H, 5,46; N, 2,45; nalezeno: C, 64,85; H, 5,09; N, 2,38.

Přiklad 12

2-(S)-(((1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl) -4-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)butyl)thio)methylbutanová kyselina

Stupeň 1: 1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-buten-l-ol

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 80, stupeň 1, ale místo vinylmagneziumbromidu se použije allylmagneziumbromid. Získá se titulní alkohol.

NMR (CD₃COCD₃): S 2,52 (2H, t), 4,36 (1H, d), 4,78 (1H,

m) 4,95-5,15 (2H, m) , 5,75-6,00 (1H, m), 7,30-7,65 (5H, m)

7,70-8,10 (5H, m), 8,32 (1H, d).

Stupeň 2: 2-(2-(2-jodfenyl)-2-propoxy)tetrahydropyran

K roztoku methyl 2-jodbenzoátu (7,33 g, 28 mmol) v toluenu (70 ml) se při -20 ’C přikape 1,5M roztok methylmagneziumbromidu (56 ml, 3 ekvivalenty). Po skončení přídavku se chladicí lázeň odstaví a směs se další hodinu míchá. Potom se směs rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu amonného při teplotě 0 ’C. Směs se extrahuje ethylacetátem, rozpouštědlo z extraktu se odstraní odpařením a zbývající olej se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetát : hexan (1:20 a 1:15) za vzniku 2-jod-a,a-dimethylbenzenmethanolu (2,40 g), kterého se použije jako takového. K roztoku tohoto terciárního alkoholu (2,40 g,

9,16 mmol) v dichlormethanu (20 ml), obsahujícímu 3,4-dihydro-2H-pyran (4,17 ml, 5 ekvivalentů) se při 0 ’C přidá trifenylfosfinhydrobromid (313 mg, 0,1 ekvivalentu) a výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25% roztok

-79CZ 281274 B6 octanu amonného a titulní produkt se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan (1:20) za vzniku

2,69 g olejovitého produktu.

^•H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,4-2,0 (6H, m) , 1,72 (3H, s) , 1,79 (3H, S), 3,38 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,98 (1H, dt), 7,38 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 8,03 (1H, dd).

Stupeň 3: 1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-4-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-1-butanon

Postupuje se způsobem, popsaným v přikladu 80 stupeň 2. Jodid ze stupně 2 (2,69 g, 7,78 mmol) se kondenzuje s homoallylalkoholem ze stupně 1 (2,11 g, 7,0 mmol) při 100 °C po dobu 4 hodin. Získá se 1,50 g titulní sloučeniny a 1,04 g 2-(2-(4-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-4-oxobutyl)-fenyl)-2-propanolu, který lze převést na titulní sloučeninu způsobem, popsaným ve stupni 2.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,35-1,85 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s) 2,12 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,19-3,40 (4H, m), 3,88 (1H, s), 4,50 (1H, m), 7,05-8,40 (15H, m).

Stupeň 4: 1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-4-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-1-butanol

Způsobem, popsaným v příkladu 16, stupeň 4, se keton ze stupně 3 redukuje na titulní (R)-alkohol.

^XH NMR (CD₃COCD₃): δ 1,35-2,00 (10H, m), 1,55 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,80-3,40 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,80 (1H, m), 7,00-8,05 (14H, m), 8,34 (1H, d) .

Stupeň 5:

Způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 7, se připraví mesylát alkoholu ze stupně 4.

-80CZ 281274 B6

K roztoku thiolu z přikladu 32, stupeň 10 (144 mg, 1,1 mmol), v dimethylsulfoxidu (1 ml) se na vodní lázni přidá 97% natriumhydrid (56 mg, 2,26 mmol). Po 15 minutách se přikape roztok shora uvedeného mesylátu (523 mg, 0,82 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml). Směs se 1 hodinu míchá a potom se rozloží přídavkem 25% vodného roztoku octanu amonného při teplotě 0 ’C. Reakční směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylácetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan : kyselina octová (20:80:1). Tím se získá surový thioether.

Nakonec se tetrahydropyranylether hydrolyzuje způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 10, za vzniku titulní kyseliny.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 0,82 (3H, t), 1,40-1,85 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,00 (2H, m), 2,38-2,65 (3H, m), 3,00 (2H, t), 4,06 (1H, t), 7,08 (3H, m), 7,35-7,69 (6H, m), 7,70-8,05 (5H, m) 8,35 (1H, d).

Příklad 15

Natrium 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanoát

Stupeň 1: 3-brombenzenmethanol

3-brombenzaldehyd (157 mmol) se rozpustí ve 300 ml tetrahydrof uranu. Při 0 ’C se přidá 800 ml ethanolu a potom tetrahydroboritan sodný (5,93 g, 157 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom nalije do chladného 25% vodného roztoku octanu amonného. Organická rozpouštědla se odpaří a zbytek se extrahuje směsi toluen : tetrahydrofuran (1:1), vysuší síranem sodným a přefiltruje přes silikagel. Získá se titulní sloučenina.

Stupeň 2: 2-((3-bromfenyl)methoxy)tetrahydropyran

Alkohol ze stupně 1 (41,23 mmol), tetrahydropyran (12,5 ml,

137 mmol) a trifenylfosfinhydrobromid (725 mg, 2,11 mmol) se

-81CZ 281274 B6 smíchají s 200 ml dichlormethanu a směs se 2 dny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a titulní sloučenina se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu.

Stupeň 3: 3,4-dihydro-l-naftylacetát

Směs a-tetralonu (200 ml, 1,5 mol) a koncentrované kyseliny sírové (4 ml) v isopropenylacetátu (1,0 litru, 9,08 mol) se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes směs celitu, hydrogenuhličitanu sodného a oxidu křemičitého (přibližně v poměru 1:1:0,2) za použiti ethylacetátu. Po zkoncentrování se získá 317,1 g surového titulního produktu o teplotě varu 90 ’C za tlaku 66,5 Pa.

¹H NMR (CDC1₃): δ 2,30 (3H, s), 2,44 (2H, td), 2,87 (2H, t),

5,70 (1H, t), 7,10 (1H, m), 7,13-7,20 (3H, m).

Stupeň 4: 2-(3-oxopropyl)benzoová kyselina

Při -50 ’C se 200 ml methanolu přidá k roztoku enolacetátu ze stupně 3 (214 g, přibližné 1,04 mol) v 800 ml acetonu. Vzniklým roztokem se při teplotě -78 °C 7 hodin probublává ozon (nebo tak dlouho, dokud přebytek ozonu nevyvolá vznik zeleného zbarveni). Přebytek ozonu se vyfouká proudem dusíku a potom se pomalu při -78 ’C přidá roztok trifenylfosfinu (327 g, 1,25 mol) v 1 litru acetonu. Teplota reakční směsi se v průběhu 30 minut pomalu zvýši na -10 ’C, pomalu se přidá 1N kyselina chlorovodíková (700 ml) a směs se 16 hodin míchá při 3 ’C. Organické rozpouštědlo se odpaří, přidá se 500 ml ethylacetátu a směs se zalkalizuje přebytkem hydrogenuhličitanu sodného (přibližné 270 g). Vodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 1 litr) a organické vrstvy se reextrahují 1 litrem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za míchání v průběhu 2 hodin. Spojené vodné extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a kyselina octová se odpaří spolu s toluenem. Získá se 139,6 g titulní sloučeniny (75% výtěžek, počítáno na stupně 3 a 4) ve formě bílé pevné látky.

-82CZ 281274 B6 ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,88 (2H, t), 3,36 (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,53 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 9,86 (1H, s).

Stupeň 5: 2-(3-hydroxy-3-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)methyl)fenyl)propyl)benzoová kyselina

Při -10 ’C se roztok aldehydu ze stupně 4 (5,045 g, 28,3 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu přikape k 0,57M 3-((2-tetrahydropyranyloxy)methyl)fenylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu (120 ml, 68,4 mmol, připravenému z bromidu ze stupně 2 a hořčíku v tetrahydrofuranu, přičemž ze vzniklé směsi byl odfiltrován přebytek hořčíku) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se při 0 ’C přidá octan amonný (25% vodný roztok). Titulní produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a přečisti flash chromatografií na silikagelu za použiti směsi aceton : toluen : kyselina octová (5 : 95 : 1 a 15 : 85 : 1).

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,41-1,86 (8H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,45 (1H, d), 4,66 (2H, m), 7,10-7,53 (7H, m), 7,91 (1H, d).

Stupeň 6: 3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)methyl)fenyl)propanol

Při 0 ’C se 1,5M methyllithium (7,5 ml, 11,25 mmol) přikape k roztoku hydroxykyseliny ze stupně 5 (2,65 mmol) ve 30 ml tetrahydrof uranu a směs se 1 hodinu míchá při 0 ’C. Potom se ke směsi přidá při 0 °C čerstvě předestilovaný chlortrimethylsilan (2,8 ml, 22,1 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá při 0 ’C 25% vodný roztok octanu amonného a vzniklý roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a přečisti flash chromatografii na silikagelu.

Stupeň 7: Ethyl 3-((3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydropyranyloxy ) methyl )fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanoát

Při -40 ‘C se triethylamin (1,60 ml, 11,5 mmol) a methansulf onylchlorid (750 μΐ, 9,69 mmol) přidá k roztoku alkoholu ze

-83CZ 281274 B6 stupně 6 (7,39 mmol) v 74 ml dichlormethanu a směs se míchá při -40 °C po dobu 1 hodiny a při -10 °C po dobu 45 minut. Potom se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a mesylát se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. K tomuto mesylátu ve 150 ml bezvodného acetonitrilu se přidá ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoát (z příkladu 4, stupeň 6, 2,20 ml, přibližně 15 mmol) a uhličitan česný (7,57 g, 23,2 mmol) a vzniklá směs se míchá 2 hodiny pod proudem dusíku. Potom se ke směsi přidá 25% vodný roztok octanu amonného a titulní produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu.

Stupeň 8: 3-((3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)methyl)fenylJpropyl)thio)-2-methylpropanová kyselina

Směs esteru ze stupně 7 (6,67 mmol) a l,0N hydroxidu sodného (13 ml) v 55 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu 3:2 se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25% vodný roztok octanu amonného a směs se okyselí kyselinou octovou. Titulní kyselina se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a přečisti flash chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu, toluenu a kyseliny octové.

Stupeň 9: Methyl 3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl-l-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)methyl)fenyl)propy1)thio)-2-methylpropanoát

K dobře míchanému roztoku methylketonu ze stupně 8 (5,39 mmol) ve 100 ml bezvodného toluenu se přikape při -10 “C 1,5M roztok methylmagneziumbromidu (9,0 ml, 13,5 mmol) a suspenze, která vznikne, se 30 minut míchá při 0 ’C. Potom se ke směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová (4 : 96 : 1). Nečistá kyselina se rozpustí v diethyletheru. Ke vzniklému roztoku se při 0 °C přidá diazomethan. Po skončení reakce se přidá kyselina octová a potom 25% vodný roztok octanu amonného. Titulní ester se extrahuje

-84CZ 281274 B6 ethylacetátem, extrakt se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu.

Stupeň 10: Methyl 3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-1- (3-hydroxymethyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanoát

Směs esteru ze stupně 9 (5,019 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátu (500 mg, 1,99 mmol) v 30 ml methanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří do sucha. Titulní sloučenina se získá flash chromatografií zbytku na silikagelu.

Stupeň 11: Methyl 3-((l-(3-formylfenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio-2-methylpropanoát

K roztoku benzylalkoholu ze stupně 10 (6,20 mmol) v ethylacetátu (120 ml) se po částech přidá aktivovaný oxid manganičitý (10, 15 g, 114 mmol) a reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po skončení reakce (přibližné za 2 hodiny) se směs přefiltruje přes oxid křemičitý, zkoncentruje a titulní produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,11 (3H, 2d), 1,58 (6H, s), 2,25 (2H,

m), 2,45 (1H, m), 2,61 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,61 a 3,65 (3H, 2S), 4,00 (1H, 2s), 4,15 (1H, 2t), 7,13 (3H, m),

7,41 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,93 (2H, m), 8,00 (1H, s), 10,10 (1H, s).

Stupeň 12: Methyl 3-((l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methyl-propanoát

K ((7-chlor-2-chinolyl)methyl)trifenylfosfoniumbromidu (525 mg, 1,01 mmol, viz US patent č. 4 851 409, příklad 4, stupeň 2) v tetrahydrofuranovém roztoku (2 ml THF) o teplotě -78 C se přikape 1,6M roztok N-butyllithia (472 ml, 0,945 mmol). Po několika minutách se přidá aldehyd ze stupně 11 (140 mg, 0,338 mmol) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Reakční směsi se nechá v průběhu 30 minut ohřát na teplotu místnosti

-85CZ 281274 B6 a potom se rozloží přídavkem 25% vodného roztoku octanu amonného. Titulní produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Po přečištění flash chromatografii (20 % ethylacetátu v toluenu) se získá titulní sloučenina v olejovité formě (170 mg, 89 %).

^XH NMR (CD₃COCD₃): δ 1,10 (3H, 2d) , 1,53 (6H, s), 2,25 (2H,

m), 2,41 (1H, m), 2,66 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,58 a 3,60 (3H, 2s), 4,02 (1H, 2s), 4,08 (1H, m), 7,08 (3H, m),

7,33-7,55 (5H, m), 7,61 (1H, m), 7,75-8,00 (5H, m), 8,28 (1H, d).

Stupeň 13:

Za použití postupu, popsaného v příkladu 4, stupeň 8, se ester ze stupně 12 hydrolyzuje na titulní sodnou sůl.

Analýza pro C₃₃H₃₃ClNO₃SNa.2H₂ O vypočteno: C, 64,12; H, 6,03; N, 2,27; nalezeno: C, 64,02; H, 5,91; N, 2,34.

Přiklad 16

Natrium 3-((l-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolylJethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio-2-(S)-methylpropanoát

Stupeň 1: l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)ethanon

K 3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)benzaldehydu se přidá methylmagneziumbromid (v tetrahydrofuranu při 0 ’C). Získaný derivát ethanolu se oxiduje na titulní sloučeninu způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 11.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m),

7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m).

-86CZ 281274 B6

Stupeň 2: Methyl 2-(jodmethyl)benzoát

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 32, stupeň 1.

Stupeň 3: Methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)benzoát

K suspenzi ketonu (10,0 g, 32,6 mmol) ze stupně 1 a jodidu (2,7 g, 47,7 mmol) ze stupně 2 v tetrahydrofuranu se přidá 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml). Keton se rozpustí zahříváním a výsledný roztok se ochladí na -60 ’C. Potom se k reakční směsi přikape 0,35M roztok lithiumdiisopropylamidu (89,7 ml, 30,9 mmmol). Po skončení přídavku se lázeň ze suchého ledu odstaví a reakční směs se nechá ohřát na +10 °C. Reakční směs se rozloží přídavkem 25% vodného roztoku octanu amonného. Požadovaný produkt se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs se přečistí flash chromatografií (toluen až 5% roztok ethylacetátu v toluenu). Získá se 8 g (55 % titulního produktu).

³H NMR (CD₃COCD₃): δ 3,40 (4H, m), 3,87 (3H s), 7,35 (1H, t), 7,40-7,65 (5H, m) , 7,80-8,05 (7H, m), 8,30 (1H, d), 8,39 (1H, s).

Stupeň 4: Methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3(R)-3-hydroxypropyl)benzoát

Při -20 °C se (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo/1,2-c//l,3,2/oxazaborol (J. Am. Chem. Soc., 104, str. 5 551 až 5 553 (1987), 3,82 g, 0,014 mol) přidá k roztoku ketonu ze stupně 3 (30,0 g, 66 mmol) v tetrahydrofuranu (556 ml). K této směsi se v průběhu 10 minut pomalu přidá l,0M roztok aduktu BH₃.THF (111 ml). Po 15 minutách se reakční směs rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou (250 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje 25% vodným roztokem octanu amonného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný olej se přečistí flash chromatografií, čímž se získá titulní sloučenina.

-87CZ 281274 B6

Stupeň 5: a,a-dimethyl-2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethynyl)f enyl)-3-(R)-3-hydroxypropy1)ben zenmethano1

Při 0 ’C se 3,OM roztok methylmagneziumchloridu (90 ml, 270 mmol) pomalu přidá k roztoku esteru ze stupně 4 (61 mmol) ve

350 ml toluenu a směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C. Při 0 °C se přidá 25% vodný roztok octanu amonného a titulní produkt se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení síranem sodným se produkt přečistí flash chromatografií na silikagelu.

Stupeň 6: 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(R)-3-(difenyl(2-methyl-2-propyl)siloxy)propyl-a,a-dimethylbenzenmethanol

Směs diolu ze stupně 5 (24,37 g, 52,75 mmol), triethylaminu (22,0 ml, 158 mmol), 4-(dimethylamino)pyridinu (10,96 g, 89,7 mmol) a terč.butylchlordifenylsilanu (28,0 ml, 108 mmol) ve 260 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se ke směsi při 0 C přidá 25% vodný roztok octanu amonného a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se 2x přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen (2,5 : 97,5 a 5 : 95) za vzniku 28,92 g (79 %) titulního silyletheru.

Stupeň 7: 7-chlor-2-(2-(3-(3-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-1-(R)-difenyl(2-methyl-2-propyl)siloxy)propyl)fenyl)ethenyl)chinolin

Terciární alkohol ze stupně 6 (28,88 g, 41,23 mmol), dihydropyran (12,5 ml, 137 mmol) a trifenylfosfinhydrobromid (725 mg, 2,11 mmol) se spolu smísí ve 200 ml dichlormethanu a směs se zahřívá po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a titulní produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití toluenu a směsi ethylacetát : toluen (1,5 : 98,5 a 2,5 : 97,5). Výtěžek je 29,90 g, 92 %.

-88CZ 281274 B6

Stupeň 8: l-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)propanol

K roztoku silyletheru ze stupně 7 (29,89 g, 38,11 mmol) ve

130 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá l,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (100 ml) a výsledný roztok se 15 hodin udržuje při 8 ’C a potom 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi při 0 °C přidá 25% vodný roztok octanu amonného a titulní alkohol se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatograf ií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen (10 : 90, 15 : 85 a 20 : 80).

Stupeň 9: 3-((1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2~propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(S)-methylpropanová kyselina

Mesylát alkoholu ze stupně 8 (1,58 mmol) se připraví způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 7. K roztoku tohoto surového mesylátu a 2(S)-3-merkapto-2-methylpropanové kyseliny (3,35 mmol), připravené z obchodně dostupné 3-(acetylthio)-2(S)-methylpropanové kyseliny způsobem, popsaným v příkladu 4, stupeň 6), v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 ’C přidá 60% disperze natriumhydridu v oleji (530 mg, 13,3 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25% vodný roztok octanu amonného a roztok se okyselí kyselinou octovou a extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1). Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Flash chromatografií zbytku na silikagelu se získá titulní sloučenina.

Stupeň 10:

Směs kyseliny ze stupně 9 (3,254 g, 5,019 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátu (500 mg, 1,99 mmol) ve 30 ml methanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří dosucha. Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan : kyselina octová (25 : 75 : 1 a 30 : 70 : 1) se získá

2,453 g (87 %) terciárního alkoholu. Titulní sodná sůl se připravují způsobem, popsaným v příkladu 4, stupeň 8.

-89CZ 281274 B6 /a/_D = -86,0° (c = 1,00, tetrahydrofuran)

Analýza pro C₃₃H₃₃ClNO₃SNa.2H₂O vypočteno: C, 64,12; H, 6,03; N, 2,27; nalezeno: C, 63,90; H, 5,73; N, 2,17.

Příklad 17

Natrium 3-((1—(R) — (3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2(S)-methylpropanoát

Stupeň 1: 1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)propanol

Při 0 ’C se diethylazodikarboxylát (7,6 ml, 48,3 mmol) přikape k roztoku alkoholu z příkladu 16, stupeň 8 (17,47 g,

31,97 mmol), trifenylfosfinu (12,60 g, 48,04 mmol) a (R)—(—)— -α-methoxyfenyloctové kyseliny (8,07 g, 48,6 mmol) ve 320 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Smés se 30 minut míchá při 0 ’C a potom se rozpouštědlo odpaří. Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použiti směsi ethylacetát : toluen (2,5 :97,5, 5:95 a 7,5:92,5) se získá 21,84 g (98 %) invertovaného alkoholu ve formě esteru kyseliny mandlové. Tento ester se hydrolyzuje na titulní alkohol způsobem, popsaným v přikladu 4, stupeň 8.

Stupeň 2:

Způsobem, popsaným v příkladu 16, stupně 9 až 10, se benzylalkohol ze stupně 1 převede na titulní sodnou sůl.

/a/_D = +116,6’ (c = 1,08, tetrahydrofuran)

Analýza pro C₃₃H₃₃ClNO₃SNa.2H₂O vypočteno: C, 66,04; H, 5,88; N, 2,33; nalezeno: C, 65,74; H, 5,84; N, 2,22.

-90CZ 281274 B6

Příklad 18

Natrium 3-((1(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-1—((3-hydroxy-3-methylbuty1)thio)methyl)thio)propanoát

Analýza pro C₂₆H₂₇C1 NO₃S₂Na.1,5H₂O vypočteno: C, 56,67; H, 5,49; N, 2,45; nalezeno: C, 56,97; H, 5,48; N, 2,55.

Příklad 27

3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-ethylpropanová kyselina

Teplota tání 124 až 126 ’C.

Analýza pro C₃₄H₃₆C1NO₃S vypočteno: C, 71,12; Ή, 6,32; N, 2,44;

nalezeno: C, 71,10; H, 6,75; N, 2,42.

Příklad 28

3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl-3-(2—(2— -hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methoxypropanová kyselina

TH NMR	(CD3COCD3): δ	1,55	(6H,	s) ,	2,15-2,35 (2H, m),
2,65-2,95 (3H	, m), 3,10—3,	25 (1H,	m) ,	3,35	(3H, d), 3,80-3,95
(1H, m), 4,20	(1H, t), 7,	05-7,20	(3H,	m) ,	7,35-7,70 (6H, m),
7,80-8,00 (5H,	m), 8,30 (1H,	d) .

Příklad 29

Natrium 3-((1(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2(R)-ethylpropanoát

Analýza pro C₃₅H₃₆ClNO₃SNa,2H₂O

-91CZ 281274 B6 vypočteno: C, 64,60; H, 6,17; N, 2,21; nalezeno: C, 64,76; H, 6,01; N, 2,14.

Příklad 31

Natrium 3-((1(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2(R)-methyl-propanoát

Analýza pro C33H33CINO3SNA.2H₂O vypočteno: C, 64,18; H, 5,99; N, 2,26; nalezeno: C, 63,84; H, 6,09; N, 2,31.

Příklad 32

3-((1(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(S)-ethylpropanová kyselina

Stupeň 1: Methyl 2-(jodmethylbenzoát)

Způsobem, popsaným v Tetrahedron, 22, 2 107 (1966), se ftalid převede na 2-(brommethyl)benzoovou kyselinu za použití bromovodíku v kyselině octové. Methylester se připraví působením oxalylchloridu a methanolu.

Směs jodidu sodného (180 g) a methyl 2-(brommethyl)benzoátu (82,44 g, 360 mmol) v acetonu (500 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Aceton se odpaří a produkt se znovu rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 25% vodným roztokem octanu amonného, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po odpařeni do sucha se získá 100 g (výtěžek 100 %) titulního jodidu.

¹H NMR (CDC1₃): 8 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s). 7,32 (1H, m),

7,43 (2H, m), 7,94 (1H, d).

-92CZ 281274 B6

Stupeň 2: l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)ethanon

K 3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)benzaldehydu (US patent č. 4 851 409 z 25. července 1989, příklad 24, stupeň 1) se přidá methylmagneziumbromid (v tetrahydrofuranu při 0 ”C). Získá se derivát ethanolu, který se oxiduje na titulní sloučeninu způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 11.

^XH NMR (CD₃COCD₃): δ 2,68 (3H, s), 7,55-7,68 (3H, m) ,

7,89-8,05 (6H, m), 8,36 (2H, m).

Stupeň 3: Methyl 3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropanoát

V 500 ml baňce, vybavené zpětným chladičem, se suspenduje keton ze stupně 2 (57,05 g, 185 mmol) a dimethylkabonát (13,70 ml, 2,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (230 ml). K suspenzi se přidá 80 % natriumhydrid (16,70 g, 3 ekvivalenty) po částech v průběhu několika minut a reakce se zahájí přídavkem méthanolu (3 70 μ.1). Směs se míchá při teplotě místnosti. Pevné látky se postupně rozpustí a když se přestane vyvíjet vodík, zahřívá se směs 1 hodinu na 70 “C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do chladného 25% vodného octanu amonného. Pevná látka se oddělí a vysuší na vzduchu a šlehá v ethanolu (600 ml), obsahujícím ethylacetát (50 ml) po dobu 18 hodin. Titulní sloučenina se oddělí ve formě světle béžové pevné látky (60,3 g 89 %).

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 3,70 (s, 3H); 3,73 (malý pík OCH₃ enolové formy); 7,45-7,70 (m, 6H); 7,80-8,10 (m, 3H), 8,36 (d, 2H).

Stupeň 4: Methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)benzoát

K roztoku β-ketoesteru ze stupně 3 (50,0 g, 0,136 mol) a jodidu ze stupně 1 (41,5 g, 1,1 ekvivalentu) v dimethylformamidu o teplotě 0 C se přidá 80% natriumhydrid (4,51 g, 1,1 ekvivalentu) . Ledová lázeň se odstaví a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách, když již nezbývá žádná výchozí látka, se reakční směs nalije do ledového 25% vodného roztoku octanu amon

-93CZ 281274 B6 ného. Oddělená pevná látka se přes noc šlehá v ethanolu (60 ml) a tak se získá 60,0 g čistého aduktu (97 %).

Takto získaná látka se suspenduje ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,2 litru kyseliny octové a 240 ml kyseliny chlorovodíkové) a směs se 4 hodiny zahřívá na 90 ’C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do chladného vodného roztoku chloridu amonného. Pevná látka se odfiltruje a vysuší na vzduchu.

Takto získaná směs, obsahující titulní ester a odpovídající kyselinu, se suspenduje v acetonu (500 ml), který obsahuje methyljodid (4,25 ml) a Směs se 3 hodiny zahřívá práškovitý uhličitan draselný (18 g). na 50 °C, tj. tak dlouho, dokud není methylace ukončena. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se 2x extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší a zkon centrují. Výsledný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát : hexan (1:1), čímž se získá 37,7 g (53 %) titulní sloučeniny.

Stupeň 5: 4-(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Evans, Mathre a Scott, J. Org. Chem., 50, 1 830 (1985), z (S)-(+)-2-amino-3-methyl-l-butanolu a diethylkarbonátu za přítomnosti uhličitanu draselného.

Stupeň 6: 3-(1-oxobutyl)-4-(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon

Mechanický míchaný a chlazený (-78 ’C) roztok oxazolidinonu ze stupně 5 (32,3 g, 250 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (830 ml) se metaluje 163 ml roztoku n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu, 261 mmol), načež se přidá čerstvě předestilovaný butanoylchlorid (28,1 ml, 271 mmol). Reakční směs se zahřeje na 0 °C a po dobu 0,5 hodiny se míchá. Přebytek chloridu kyseliny se hydrolyzuje přídavkem 1M vodného roztoku uhličitanu draselného (165 ml) a výsledná dvoufázová směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé látky se za vakua odstraní a produkt se 3x extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se postupně promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Získá se titulní sloučenina ve formě světle

-94CZ 281274 B6 žlutého oleje (52,1 g, kvantitativní výtěžek). Část tohoto surového produktu se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan (1:4). Výsledný produkt má podobu bezbarvé kapaliny.

NMR (CDC1₃): 8 0,88 (3H, d), 0,92 (3H, d) , 0,99 (3H, t),

1,70 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,77-3,04 (2H, m), 4,18-4,31 (2H, m) , 4,44 (1H, m).

Stupeň 7: 3-(l-oxo-2-(S)-(((fenylmethyl)thio)methyl)butyl)-4-(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon

Roztok N-acylovaného produktu ze stupně 6 (36,9 g, 185 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (70 ml) se přidá k magneticky míchanému ochlazenému (-78 ’C) roztoku lithiumdiisopropylamidu (připravenému z 28,6 ml, tj. 20,6 g či 204 mmol diisopropylaminu a 127,5 ml roztoku b-butyllithia /1,6M roztok v hexanu, 204 mmol/) v bezvodém tetrahydrofuranu (240 ml). Směs se 0,5 hodiny míchá pri -78 ’C a na výsledný enolát lithný se působí benzylbrommethylsulfidem (52,3 g, 241 mmol) po dobu 2 hodin při -20 C. Reakční směs se rozloží přídavkem napůl nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (200 ml). Těkavé látky se za vakua odstraní a produkt se 3x extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické extrakty se postupně promyjí 1M vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (2x), 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Získá se 76,5 g žluté kapaliny. Tato surová látka se nahrubo přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan (1:99, 2:98, 5:95, 10:90 a 15:85) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (48,9 g), která se použije jako taková v následujícím stupni.

Stupeň 8: Benzyl 2-(S)-(((fenylmethyl)thio)methyl)butanoát

K magneticky míchanému a chlazenému (-10 ’C) roztoku benzyloxidu lithného v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml), který byl připraven z čerstvě předestilovaného benzylalkoholu (28,7 ml, 30,0 g, 277 mmol) a 127,5 ml roztoku n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu, 204 mmol), se přidá roztok produktu ze stupně 7 (48,9 g, přibližné 146 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (170 ml)

-95CZ 281274 B6 v průběhu 0,5 hodiny. Po 15 minutách při -10 °C se reakční směs zahřeje na 0 ’C, 2 hodiny míchá a potom rozloží přídavkem napůl nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (300 ml). Těkavé látky se za vakua odstraní a produkt se 3x'extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou (3x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 74 g světle žlutého oleje. Tato surová látka se přečistí ve dvou dávkách flash chromatografií na silikagelu za použití toluenu. Titulní sloučenina se získá ve formě bezbarvé kapaliny (32,8 g), která obsahuje malé množství benzylesteru butanové kyseliny a neidentifikovatelné nečistoty. Tohoto produktu se použije jako takového v následujícím stupni.

¹H NMR (CDC1₃): δ 0,87 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,48-2,61 (2H, m), 2,64-2,76 (1H, m), 3,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,28 (5H, br s), 7,37 (5H, br s).

Stupeň 9: 2-(S)-(((fenylmethyl)thio)methyl)butanová kyselina

Ledová kyselina octová (120 ml) se přidá k suspenzi produktu ze stupně 8 (32,4 g, přibližné 103 mmol) ve 210 ml 30 až 32% bezvodého bromovodíku v ledové kyselině octové (přibližně 1,0 mol), aby se dokončilo rozpuštění. Výsledný roztok se 6 hodin míchá při 70 °C a potom přes noc při 50 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou (750 ml) a extrahuje dichlormethanem (7x). Spojené organické extrakty se za vakua zkoncentrují. Zbytek se zředí toluenem (500 ml) a 5x koncentruje za vakua, aby se odstranila kyselina octová. Zbytek se rozpustí v 1M vodném hydroxidu draselném (750 ml), roztok se promyje dichlormethanem (4x), okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (6x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 17,6 g titulní sloučeniny ve formě světle žluté kapaliny, která se jako taková použije v následujícím stupni.

¹H NMR (CDC1₃): δ 0,91 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,73 (2H, s), 7,31 (5H, br, s).

-96CZ 281274 B6

Stupeň 10: 2-(S)-(merkaptomethyl)butanová kyselina

Roztok karboxylové kyseliny ze stupně 9 (17,4 g, 77,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá k přibližně 200 ml amoniaku (kondenzovaného v baňce z tlakové láhve) při -78 “C. Roztok se zahřeje na -50 °C a po malých dávkách se v průběhu 0,5 hodiny přidá sodík (5,2 g, 226 mmol). Když reakční směs zůstane po dobu 0,5 hodiny modrá, rozloží se přídavkem chloridu amonného (10 g). Amoniak se odpaří v proudu dusíku a tetrahydrofuran se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu draselného (400 ml) a promyje diethyletherem (3x). Vodný roztok se ochladí na 0 ’C a okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje do diethyletheru (4x). Organické extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,0 g surového produktu, který se předestiluje za sníženého tlaku (přes krátkou Vigreuxovu kolonu). Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny, která po ochlazení ztuhne (8,43 g, 81 %); teplota varu: 102 až 104 ’C přibližně za tlaku 267 Pa.

[a]_D = -20,3’ (C = 1,96, CHC1₃).

^XH NMR (CDC1₃): δ 0,98 (3H, t), 1,54 (1H, t), 1,64-1,82 (2H, m), 2,50-2,87 (3H, m).

Stupeň 11:

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 16, stupeň 4 až 10, s tím rozdílem, že se místo 3-merkapto-2-(S)-methyl-propanové kyseliny použije 2-(S)-(metkaptomethyl)butanové kyseliny (thiolu ze stupně 10). Z ketoesteru ze stupně 4 se získá titulní produkt o teplotě táni 115 až 117 ’C.

[a]_D kyseliny = -115’ (c = 2,00, trichlormethan)

Analýza pro C₃₄H₃₆C1NO₃S vypočteno: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44; nalezeno: C, 70,69; H, 6,58; N, 2,38.

-97CZ 281274 B6

Příklad 33

3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2,2-dimethylpropanová kyselina

Teplota tání 123 až 126 C.

Analýza pro ^C34^H36^C1NO3^S vypočteno: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44;

nalezeno: C, 71,24; H, 6,64; N, 2,29.

Příklad 34

Natrium 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-ethylpropanoát

Analýza pro C₃₄H₃₅ClNO₃SNa.H₂O vypočteno: C, 66,49; H, 6,07; N, 2,28;

nalezeno: C, 66,69; H, 5,64, N, 1,98.

Příklad 35

Natrium 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(1,1,1,3,3,3,-hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-ethylpropanoát

Analýza pro C₃₄H₂₉ClNO₃SF₆Na.2H₂O vypočteno: C, 55,18; H, 4,49; N, 1,89; F, 15,40;

nalezeno: C, 55,07; H, 4,03; N, 1,85; F, 14,75.

Příklad 60

Natrium 3-((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2(S)-ethylpropanoát [a)_D volné kyseliny = + 85,6° (c = 1,64, trichlormethan).

Analýza pro C₃₄H₃₅ClNO₃SNa.1,8H₂O vypočteno: C, 64,97; H, 6,19; N, 2,23;

nalezeno: C, 64,97; H, 5,84; N, 2,24.

-98CZ 281274 B6

Příklad 61

Natrium 3-((l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl)propyl)thio)propanoát

Analýza pro C₃₃H₃₃ClNO₃SNa.2H₂O vypočteno: C, 64,12; H, 6·, 03; N, 2,27; nalezeno: C, 64,38; H, 6,14; N, 2,12.

Příklad 63

3-(((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)methyl)pentanová kyselina Teplota tání 127 až 130 ’C.

Příklad 73

Natrium 2 (S) — (((1—(S) — (3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl)propyl)thio)methyl)butanoát

Stupeň 1: l-(2-jodfenyl)-2-methyl-2-propanol

Do 100 ml baňky s kulatým dnem se předloží methyl 2-jodfenylacetát (2,6 g, 9,4 mmol), tetrahydrofuran (10 ml) a toluen (30 ml) a směs se udržuje pod atmosférou argonu. Roztok se ochladí na -10 'C a přikape se k němu v průběhu 15 minut roztok methylmagneziumbromidu (14,4 ml 1,5M roztoku ve směsi tetrahydrofuran : toluen, 1:3). Reakce se nechá probíhat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zastaví přídavkem 25% vodného roztoku octanu amonného (100 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí flash chromatografií, eluuje 15% roztokem (objemové) ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 1,38 g (53 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

NMR (CD₃COCD₃): δ 1,20 (6H, s), 2,95 (2H, s), 3,40 (1H, s, OH), 6,90 (1H, dt), 7,30 (1H, dt), 7,50 (1H, dd), 7,80 ppm (1H, dd).

-99CZ 281274 B6

Stupeň 2: 1-(2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)fenyl)-2-methyl-2-propanol

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 80, stupeň 2 s tím rozdílem, že se místo methyl 2-(2-jodfenyl)propanoátu použije l-( 2-jodfenyl)-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 1). Získá se titulní sloučenina.

TH NMR (CDC13): δ 1	,30 (6H,	s), 2,90	(2H,	s) ,	3,20	(2H,	t) ,
3,35 (2H,	t), 7,17-7,30	(4H, m),	7,38-7,55	(3H,	m) ,	7,65	(1H,	d),
7,70-7,85	(3H, m), 7,93	(1H, d),	8,08-8,18	(2H,	m) ,	8,25	(1H,	s).

Stupeň 3: 1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-methylpropyl)fenyl)-1-propanon

Roztok alkoholu ze stupně 2 (390 g, 8,29 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyranu (7,4 ml, 81 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátu (684 mg, 2,7 mmol) ve 44 ml dichlormethanu se 23 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Titulní produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen (5:95). Výtěžek činí 4,22 g 92 %.

Stupeň 4:

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 16, stupeň 4, přičemž keton ze stupně 3 se redukuje na (R)-alkohol. Potom se připraví mesylát, podobné jako podle příkladu 15, stupeň 7, a ten se substituuje thiolem z příkladu 32, stupeň 10, pomocí postupu, popsaného v příkladu 12, stupeň 5. Nakonec se získaný tetrahydropyranylether hydrolyzuje způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 10, a produkt se převede na sodnou sůl kyseliny způsobem, popsaným v příkladu 4, stupeň 8.

Analýza pro C₃₅H₃₇ClNO₃SNa.4H₂O vypočteno: C, 61,62; H, 6,65; N, 2,05; nalezeno: C, 61,46; H, 6,60; N, 2,09.

-100CZ 281274 B6

Příklad 78

2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-methyl)butyl)thio)propyl)benzoová kyselina

Analýza pro ^C32^H32^C1NO3^S vypočteno: C, 70,38, H, 5,92; N, 2,56; nalezeno: C, 70,17; H, 5,96; N, 2,38.

Příklad 80

2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-( (3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)propyl)-fenyl)propanová kyselina

Stupeň 1: 1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)2-propen-l-ol

K odplyněné suspenzi 3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)benzaldehydu (US patent č. 4 851 409, příklad 24, stupeň 1) (100 g, 0,34 mol) v toluenu (700 ml) se při 0 ’C pomalu přidá l,0M roztok vinylmagneziumbromidu ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu (370 ml, 0,37 mol). Směs se 1 hodinu míchá při 0 ’C a potom se rozloží pomalým přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (150 ml), po němž se přidá voda (500 ml) a kyselina octová (50 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem a získaný dvoufázový systém se přefiltruje přes celit, aby se odstranila nerozpustná sraženina. Vodná fáze se potom reextrahuje ethylacetátem (100 ml) a spojená organická vrstva se promyje nejprve vodou a potom roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří, čímž se získá tmavožlutý zbytek, který se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetát : hexan (1:5 a potom 1:3). Produkt, odfiltrovaný z kolonových frakcí, tvoří béžovou pevnou látku (67,6 g) a má teplotu tání 110 až 112 “C. Filtrát se zkoncentruje a výsledný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát : hexan (1:4), čímž se získá druhý podíl produktu o hmotnosti 15,1 g.

Stupeň 2: Methyl 2-(2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)fenyl)propanoát

Odplynéná suspenze produktu ze stupně 1 (15,0 g, 46,6 mmol), tetra-n-butylamoniumchloridu (25,9 g, 93 mmol), monohydrátu octanu lithného (7,7 g, 115 mmol), chloridu lithného (1,98 g, 93

-101CZ 281274 B6 mmol), octanu palladnatého (8,315 g, 1,4 mmol) a methyl 2-(2-jodfenyl)propanoátu v dimethylformamidu (90 ml) se 2 hodiny míchá při 100 °C. Vzniklý tmavé červený roztok se potom ochladí na 0 ’C a nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nejprve vodou a potom roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se přečistí flash chromatograf ií za použití směsi ethylacetát : hexan (1:10, 1:5 a 3:10), za vzniku světle žluté pěny (18,9 g).

^XH NMR (CD₃COCD₃): δ 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,17-7,38 (4H, m) , 7,51-7,64 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 HZ),

7,92-8,08 (5H, m), 8,31-8,40 (2H, m).

Stupeň 3: Methyl 2-(2-(3-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenylpropanoát

Způsobem, popsaným v příkladu 16, stupeň 4, se keton ze stupně 2 redukuje na titulní sloučeninu.

Stupeň 4: 4-merkapto-2-methyl-2-butanol

K roztoku methyl-3-merkaptopropanoátu (20,0 g, 166 mmol) v suchém toluenu (100 ml) se při 0 ’C pomalu přidá 1,5M roztok methylmagneziumbromidu ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu (388 ml, 583 mmol). Reakční směs se potom 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se reakční směs opatrně rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a potom se přidá voda (100 ml). Výsledné soli se rozpustí opatrným přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se předestiluje. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (10,1 g) o teplotě varu 85 až 93 ’C za tlaku přibližné 27 Pa.

Stupeň 5: Methyl 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)propyl)fenyl)propanoát

-102CZ 281274 B6

Způsobem, popsaným v příkladu 15, stupeň 7, se připraví mesylát alkoholu ze stupně 3 (0,65 g, 1,3 mmol). Takto získaný surový mesylát se suspenduje v suchém acetonitrilu (7 ml) spolu s uhličitanem česným (1,3 g, 4,0 mmol). Vzniklá suspenze se ochladí na 0 ’C a přidá se k ní 4-merkapto-2-methyl-2-butanol (ze stupně 4) (0,32 g, 2,7 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 ’C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje při 20 C. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje 1M roztokem hydroxidu sodného a potom vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se přečistí flash chromatograf ií za použití směsi ethylacetát : hexan (1:10 a 1:5), čímž se získá titulní sloučenina ve formě světle žlutého sirupu (asi 0,7 g).

Stupeň 6:

Ester ze stupně 5 (přibližně 0,7 g, přibližně 1,3 mmol) se hydrolyzuje způsobem, popsaným v příkladu 4, stupeň 8. Titulní sloučenina se získá ve formě světle žluté pěny (0,32 g).

Analýza pro C₃₄H₃₆O₃SNC1 vypočteno: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44; nalezeno: C, 71,41; H, 6,47; N, 2,25.

Příklad 86

4-((1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)butanová kyselina

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 87, za použiti ethyl 4-merkaptobutanoátu (Chem. Abstr., 58

P11490c) místo 2-methyl-4-merkaptobutanoátu.

Příklad 87

4-((1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylbutanová kyselina

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 131, s tím rozdílem, že se použije methyl 2-methyl-4-merkapto

-103CZ 281274 B6 butanoát (Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 2 508) místo thiolu.

Příklad 89

3-((1-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(methoxymethyl)propa-nová kyselina

Tato sloučenina se připraví z mesylátu z příkladu 146, stupeň 7, a methyl 3-merkapto-2-(methoxymethyl)propanoátu za použití metody K. Thiol se připraví z 2-(brommethyl)propenové kyseliny tak, že se nejprve provede Fisherova esterifikace methanolem a potom se na vzniklý produkt aduje trifenylmethyl-merkaptan. Působením methoxidu sodného ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu po dobu 10 dnú se- získá druhý Michaelův adiční produkt. Deprotekcí thiolu působením molekulárního jodu ve směsi methanolu a etheru se získá disulfid, který se redukuje trifenylfosfinem a na volný thiol.

Příklad 90

2—(3—(S)—(3—(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)propyl)benzoová kyselina

Titulní sloučenina se připraví z alkoholu z příkladu 16, stupeň 4, a thiolu z příkladu 80, stupeň 4, za použití metody K.

Příklad 91

2- (3-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)propyl)benzoová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 90, s tím rozdílem, že se použije enantiomerni katalyzátor, podobně jako v příkladu 16, stupeň 4.

Příklad 92

3- ((l-(S)-(3 —(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-( 3-( 2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio-2-(S)-ethylpropanová kyselina

-104CZ 281274 B6

Titulní sloučenina se připraví z methyl 3-jodbenzoátu, alkoholu z příkladu 80, stupeň 1, a thiolu z příkladu 32, stupeň 10, podle metody K za použití silylační-THP-desilylační protekční sekvence, uvedené v metodě G.

Příklad 94

2-(4-(S)-(3-(2-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-4-((3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)butyl)benzoová kyselina

Titulní sloučenina se připraví postupem, popsaným v metodě K, z alkoholu z příkladu 12, stupeňl, a thiolu z příkladu 80, stupeň 4.

Příklad 97

2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-methylbutyl)thio)propyl)-5-chlorbenzoová kyselina

Titulní sloučenina se připraví z ketoesteru z příkladu 32, stupeň 3, a methyl 5-chlor-2-(jodmethyl)benzoátu postupem podle metody F. Tento jodid se získá způsobem, popsaným v příkladu 32, stupeň 1, s tím rozdílem, že se místo ftalidu použije 6-chlorftalid (EP 399 818 z 28. listopadu 1990).

Příklad 102

2- (3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)benzoová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 90, s tím rozdílem, že se použije thiolu z příkladu 138, stupeň

7.

Příklad 103

3- ( (l-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(4-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio-2-(S)-ethylpropanová kyselina

-105CZ 281274 B6

Tato sloučenina se připraví z methyl-4-brombenzoátu, který se nejprve nechá reagovat s methylmagneziumbromidem. Touto reakcí se získá terciární alkohol, který se chrání vytvořením tetrahydropyranyletherové skupiny a poté metaluje. Produkt metalace se rozloží jodem za vzniku odpovídajícího jodidu, který se poté převede na titulní sloučeninu způsobem, popsaným v metodě K, za použití thiolu z příkladu 32, stupeň 10.

Příklad 105

2-(2—(3 —(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)fenyl)propanová kyselina

Nejprve se připraví 2-(2-jodfenyl)propanová kyselina způsobem, popsaným v příkladu 138, stupeň 1, s tím rozdílem, že se místo jodethanu použije jodmethanu. Získaný produkt se způsobem, popsaným v metodě K, kondenzuje s alkoholem z příkladu 80, stupeň 1, a thiolem z příkladu 138, stupeň 7, za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 106

N-methansulfonyl 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl )-fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)fenyl)propanamid

Produkt z příkladu 105 se nechá reagovat s methansulfonamidem a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 112

2-(3—(S)—(3-(2—(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)-5-chlorbenzoová kyselina

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 97, s tím rozdílem, že se použije thiolu z příkladu 138, stupeň 7.

-106CZ 281274 B6

Příklad 114

2—(2—(3—(S)—(3—(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)fenyl)-2-methylpropanová kyselina

2- (2-jodfenyl)octová kyselina se nejprve esterifikuje 2-(trimethylsilyl)ethanolem. Dvojnásobnou alkylací (LDA/methyljodid) se získá 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-(2-jodfenyl)-2-methylpropanoát. Tato látka se poté kondenzuje s alkoholem z příkladu 80, stupeň 1, pomocí metody K. Jako thiolu se použije thiol z příkladu 138, stupeň 7. (LDA = lithiumdiisopropylamid.)

Příklad 118

3- ((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)butanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví podle metody K za použiti mesylátu z přikladu 146., stupeň 7. Thiol se připraví adicí thioloctové kyseliny na me.thylkrotonát, po níž se provede hydrolýza výsledného thiolesteru pomocí směsi uhličitanu draselného a methanolu.

Přiklad 122

3-((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylbutanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v metodě K, za použití mesylátu z příkladu 146, stupeň 7. Thiol se připraví reakcí kyseliny tiglové s benzylmerkaptanem a piperidinem, po níž se provede debenzylace sodíkem v amoniaku.

Příklad 126

2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxypentyl)thio)propyl)fenyl)propanová kyselina

-107CZ 281274 B6

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 105, který se sleduje až do získání mesylátu. Mesylát se poté kondenzuje s 5-merkapto-2-pentanonem. Vzniklý keton se redukuje tetrahydroboritanem sodným a získaný methylester se hydrolyzuje.

Příklad 127

3-(S)-((1—(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((2 -hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)butanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v metodě K, za použití mesylátu z příkladu 146, stupeň 7, a methyl 3-(S)-merkaptobutanoátu. Tento thiol se připraví deprotekcí thiolesteru, popsaného dále, hydrazinem.

Methyl 3-(S)-(acetylthiol)butanoát

K roztoku trifenylfosfinu (40 mmol, 10,48 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) o teplotě -23 °C se přikape diethyl azodikarboxylát (40 mmol, 6,28 ml) a směs se 16 hodin míchá při -23 °C, během kteréžto doby se vytvoří bílá sraženina. Ke směsi se přidá tetrahydrofuranový (30 ml) roztok methyl 3-(R)-hydro-xybutanoátu (20 mmol, 2,36 g) a thioloctové kyseliny (20 mmol, 2,85 ml) (přidávání se děje pomalu) a vzniklá směs se nechá pomalu ohřát na 25 ’C a potom se 16 hodin míchá při 25 °C. Většina tetrahydrofuranu se za vakua odpaří a potom se přidá ethylacetát (10 ml) a hexany (100 ml). Nerozpustné podíly se odfiltrují a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

[a]_D ²⁵= -21’ (c = 3, CHC1₃).

^XH NMR (aceton dg) δ 1,30 (3H, d), 2,25 (3H, S), 2,45-2,80 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,75-3,95 (1H, m).

Příklad 128

3(R)-((l-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propylthio)butanová kyselina

-108CZ 281274 B6

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v metodě K, za použití mesylátu z příkladu 146, stupeň 7, a methyl 3(R)~ -merkaptobutanoátu. Tento thiol se získá deprotekcí thiolesteru, popsaného dále, hydrazinem.

Methyl 3(R)-acetylthiobutanoát

Titulní sloučenina se připraví z methyl 3(S)-hydroxy-butyrátu stejným způsobem jako látka, potřebná pro přípravu (S)-isomeru v příkladu 127.

[a]_D ²⁵ = +20,7’ (c = 3, trichlormethan)

Příklad 129

3(S)-((l(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(S)-methylbutanová kyselina

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 127, s tím rozdílem, že methyl 3-(R)-hydroxybutanoát se nejprve alkyluje methyljodidem způsobem, popsaným v Keck a další, J. Org. Chem., 1985, 4 317, za vzniku methyl 3(R)-hydroxy-2-(S)-methylbutanoátu. Získaná látka se převede na thiol způsobem, popsaným v příkladu 127.

^TH NMR (aceton-d₆) δ 1,10 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,50 (s,

6H) 2,15-2,30 (m, 2H), 2,43 (kvintet, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H),

3,15 (m, 1H), 4,13 (t, 1H), 7,05-7,28 (m, 3H), 7,35-7,65 (m,

6H), 7,80-8,05 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).

Přiklad 130

3(R)-(((1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(R)-methylbutanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 129, s tím rozdílem, že se použije methyl 3-(S)-hydroxy-2-(S)-methylbutanoát.

-109CZ 281274 B6

Příklad 131

3-((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)pentanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v metodě K, za použití mesylátu z příkladu 146, stupeň 7. Thiol se získá reakcí 2-pentenové kyseliny s benzylmerkaptanem a piperidinem a poté se výsledný produkt debenzyluje sodíkem v amoniaku.

Příklad 134

3-((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3-methylbutanová kyselina

Stupeň 1: 3-benzylthio-3-methylbutanová kyselina

Roztok 3,3-dimethylalkrylové kyseliny (7 g, 70 mmol) a benzylmerkaptanu (8,9 ml, 7,5 mmol) v piperidinu (70 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 dnů. Potom se piperidin odpaří a produkt se rozdělí mezi ethylacetát a IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se produkt předestiluje v límcovce za vysokého vakua (133 Pa) za vzniku 15,5 g produktu (výtěžek 99 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ 1,50 (6H, s), 2,67 (2H, s), 3,82 (2H, s),

7,30 (5H, m).

Stupeň 2: 3-merkapto-3-methylbutanová kyselina

Přibližně 300 ml amoniaku se zkondenzuje ve třihrdlé baňce, udržované při teplotě -70 ’C. Potom se za intenzivního míchání přidá 8,3 g kovového sodíku (0,35 mol) v malých kouscích. Ke vzniklé směsi se při -78 °C přikape 3-benzylthio-3-methylbutanová kyselina ze stupně 1 (15,5 g, 69 mmol), rozpuštěná v tetrahydrofuranu (50 ml). Tmavě modrý roztok, který vznikne, se míchá 1 hodinu při -78 ’C a potom se k němu přidá pevný chlorid amonný a vodný roztok chloridu amonného v takovém množství, aby modré zbarveni zmizelo. Poté se roztok zahřeje na teplotu místnosti a amoniak se odpaří do proudu dusíku. Reakční směs se okyselí

-110CZ 281274 B6 kyselinou octovou, extrahuje ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se použije bez dalšího čištění.

¹H NMR (CDC1₃) δ 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s) a 2,72 (2H, s).

Stupeň 3: 3-((1-(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3-methylbutanová kyselina

Roztok thiolu ze stupně 2 (4,1 mmol, 560 mg) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se odplyní proudem argonu, který se probublává roztokem po dobu 10 minut. Potom se roztok ochladí na 5 °C a přidá se natriumhydrid (prostý oleje) (11 mmol, 280 mg). Natrium hydrid se přidává po částech. Výsledná suspenze se 10 minut míchá a poté se k ní přidá roztok mesylátu (2,7 mmol, 1,7 g) z příkladu 146, stupeň 7, ve směsi dimethylsufoxid : tetrahydrofuran, 1:2 (5 ml). Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku chloridu amonného na ledu. Roztok se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se 2x promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se přečistí flash chromatografií za použití směsi toluen : ethylacetát se 2% kyseliny octové (5:1). Získá se 1,1 g (60 %) titulní sloučeniny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,32 a 1,38 (6H, dva s), 1,47 (6H, br s),

1,70	(6H,	m)	, 2,15 (2H,	m) , 2,50 (2H, AB systém)	, 2,68, 2,93,
3,10	a 3	,40	(2H, čtyři	dt), 3,33 (1H, m), 3,90	(1H, m), 4,08
(1H,	br,	t) ,	4,33 (1H, m)	, 7,08 to 7,55 (9H, m),	7,68 (3H, m),
7,75	(1H,	m),	a 8,10 (2H,	m) .
Stupeň 4:

K roztoku tetrahydropyranyletheru ze stupně 3 (1,1 g, 1,64 mmol) v methanolu (8 ml) se přidá pyridinium p-toluensulfonát (85 mg, 0,33 mmol) a vzniklý roztok se 5 dnů míchá při teplotě místnosti. Methanol se odpaří, přidá se voda a vodná vrstva se 2x extrahuje ethylacetátem s obsahem 2 % kyseliny octové. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbývající olej pře

-111CZ 281274 B6 čistí flash chromatografií za použití směsi toluenu a ethylacetátu se 2 % kyseliny octové (7:1) za vzniku titulní sloučeniny.

¹H NMR (CDC1₃) 8 1,32 a 1,42 (6H, dva s), 1,58 (6H, dva s),

2,17 (2H, m), 2,52 (2H, AB systém), 2,80 (1H, dt), 3,18 (1H, dt). 4,08 (1H, t), 4,50 (1H, m) , 7,05 až 7,52 (9H, m), 7,60 (4H, m),

8,10 (2H, m).

Příklad 135

4-((1(R)—(3—(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3-methylbutanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v metodě K, za použití mesylátu z přikladu 146, stupeň 7. Thiol se připraví z ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoátu tak, že se tato sloučenina nejprve chrání benzylskupinou a potom se esterová skupina odštěpí působením hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Reakcí s oxalylchloridem a potom s diazomethanem se získá diazoketon, který se přesmykne působením benzoátu stříbrného v methanolu. Zmýdelněním a debenzylací sodíkem v amoniaku se získá thiol.

Přiklad 138

2(R)—(2—(3—(S)—(3—(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3*((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)fenyl)butanová kyselina

Stupeň 1: 2-(2-jodfenyl)butanová kyselina

K roztoku diisopropylaminu (5,6 ml, 40 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se při -10 °C přidá 1,6M butyllithium (25 ml, 40 mmol). Po 30 minutách se pomalu přidá roztok 2-jodfenyloctové kyseliny (5,24 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Roztok se 1 hodinu míchá a potom se přidá jodethan (1,6 ml, 117 mmol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční smés rozloží 0,5M roztokem octanu amonného a 6M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který se přečistí flash chromatografii (za pou

-112CZ 281274 B6 žití smési ethylacetát : hexan s obsahem 5% kyseliny octové, 15:85). Získá se 4,37 g titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky.

Stupeň 2: 2-(trimethylsilyl)ethyl-2-(2-jodfenyl)butanoát

K roztoku kyseliny ze stupně 1 (103 g, 0,356 mol), pyridinu (58 ml, 0,717 mol) a 2-(trimethylsilyl)ethanolu (61,2 ml, 0,427 mol) v acetonitrilu (270 ml) se přidá roztok dicyklohexylkarbodiimidu (73,4 g, 0,356 mol) v acetonitrilu (100 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se přidá 5M roztok kyseliny šťavelové v dimethylformamidu (11 ml). Směs se 30 minut míchá a potom se vzniklá suspenze přefiltruje. Filtrát se zředí ethylacetátem, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se předestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 109 g sloučeniny, jmenované v nadpisu, ve formě bezbarvého olejovitého produktu o teplotě varu 120 až 140 °C za tlaku

53,3 Pa.

Stupeň 3: 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-(2-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)fenyl)butanoát

Ke smési chloridu lithného (3,26 g, 77 mmol) octanu lithného (19,6 g, 192 mmol), tetra-n-butylamoniumchloridu (42,7 g, 154 mmol), octanu palladnatého (0,52 g, 2,3 mmol) a allylalkoholu (24,7 g, 77 mmol), aryljodidu ze stupně 2 (150 ml). Vzniklá dusíkem a potom roztok se nalije z příkladu 80, stupeň dusíku přidá roztok v dimethylformamidu a propláchne plynným Vzniklý tmavočervený syceného hydrogenuhličitanu sodného extrahuje ethylacetátem. Po filtraci promyje vodou a nasyceným roztokem organická fáze vysuší síranem hořečnatým, se pod atmosférou (30,0 g, 77 mmol) suspenze se odplyní . míchá 1 hodinu při 100 ’C.

na směs ledu (300 g) a na(300 ml). Červený sirup se přes celit se organická fáze chloridu sodného. Potom se za vakua se z ní odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí flash chromatografií. Eluce se provádí směsí ethylacetát : hexan (1:20) a potom ethylacetát : hexan (1:10). Získá se 37,4 g sloučeniny, jmenované v nadpisu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 111 C.

-113CZ 281274 B6

Stupeň 4: 2-(trimethylsilyl)ethyl)2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenyl)butanoát

Keton ze stupně 3 (40 g, 68,5 mmol) se chirálně redukuje způsobem, popsaným v příkladu 16, stupeň 4, nebo v příkladu 146, stupeň 2, za použití (+)-B-chlordiisospinokamfeylboranu. Získá se sekundární alkohol, jmenovaný v nadpisu, ve formě světlé žluté pěnovité látky (35,3 g).

1,54-1,70

3,68-3,77

4,80-4,90

7,77-8,03 ^XH NMR (CD₃COCD₃) δ -0,04 (1H, (1H, (1H, (5H, m),

m), 1,93-2,24

m), 3,98-4,20 (2H,

m), 7,10-7,30

8,32 (1H, d, (9H, (3H,

m) , (4H,

J = 9,7

0,80-0,94 (5H

2,683,02 (1H, d, J

7,39-7,65 , m) (2H, m) = 4,5 Hz) (5H, m)

Stupeň 5:

2-(trimethylsilyl)ethyl 2(R)-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenyl)butanoát a 2(S)-(2-(3-(R)-(3-(2Směs diastereomerů ze stupně 4 se dělí vysokotlakou chromatograf ií (HPLC) na sloupci μΡο^βί^ o rozměrech 50 x 30 mm za použití směsi 2-propanol : hexan (1:150) jako elučního rozpouštědla. Pracuje se při průtoku 100 ml za minutu, detekce se provádí UV-zářením při A = 280 nm, retenční doba je 40 a 47 minut.

1. isomer (2(S)-) [a]_D = +78’ (c = 1, aceton)

2. isomer (2(R)-) [a]_D = -24,5’ (c = 1,7, aceton)

Stupeň 6: 2-(trimethylsilyl)ethyl 2(R)-(2-(3(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(methansulfonyloxy)propyl)fenyl)-butanoát

K roztoku 2. isomeru ze stupně 5 (4,0 g, 6,8 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se při teplotě -10 ’C přidá triethylamin (2,9 ml, 20,5 mmol) a potom methansulfonylchlorid (1,06 ml, 13,6 mmol). Po jedné hodině při -10’C se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a dvoufázová směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut. Produkt se extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se promyje vodou. Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Získá se sloučenina, jmenovaná v nadpisu, ve formě světle žluté pěnovité látky (4,4 g),

-114CZ 281274 B6 která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

Stupeň 7: 4-hydroxy-4-methyl-l-pentanthiol

K mechanicky míchanému roztoku methylmagneziumbromidu (3M roztok, 457 ml, 1,37 mol) v bezvodém diethyletheru (800 ml) se pomalu přidá roztok δ-thiobutyrolaktonu (70 g, 0,685 mol) v diethyletheru (500 ml). Teplota uvnitř reakční nádoby se udržuje přibližně na 30 ’C. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 ’ a rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (1 litr). Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný olej se předestiluje (76 ’C/400 Pa) za vzniku 58,9 g surového produktu. 30 g dávka tohoto produktu se přečistí flash chromatografií (za použiti směsi ethylacetát : hexan, 3:7, jako elučního činidla). Získá se thiol, jmenovaný v nadpisu, ve formě bezbarvé olejovité látky (29,5 g).

^XH NMR (CD₃C1₃) δ 1,24 (6H, s), 1,39 (1H, t, J = 7,7 Hz),

1,52-1,63 (2H, m) , 1,63-1,78 (2H, m), 2,52-2,62 (2H, m).

Stupeň 8: 2-(trimethylsilyl)ethyl 2(R)-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)-propyl)fenyl)butanoát

Suspenze mesylátu ze stupně 6 (4,4 g, 66 mmol) a uhličitanu česného (4,3 g, 132 mmol) v acetonitrilu (44 ml) se odplyní a potom propláchne dusíkem. Potom se suspenze ochladí na 0 ’C a přidá se 4-hydroxy-4-methyl-l-pentanthiol (ze stupně 7,

1,8 ml, 132 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá voda (50 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a surový produkt se přečistí flash chromatograf ií za použití směsi ethylacetát : toluen (1:20 a 1:10) za vzniku sloučeniny, jmenované v nadpisu, ve formě špinavě bílé pénovité látky (4,25 g).

^XH NMR (CD₃COCD₃) δ -0,03 (9H, s), 0,68-0,77 (3H, m),

0,92-0,99 (2H, m), 1,12 (6H, s), 1,35-1,70 (6H, m), 1,85-2,07

-115CZ 281274 B6 (1H, m), 2,07-2,26 (1H, m) , 2,26-2,48 (2H, m), 2,56-2,70 (1H, m) ,

2,70-2,85	(1H,	m),	3,52-3,61	(1H,	m) ,	4,00-4,28 (3H,	m) ,
7,12-7,33	(4H,	m),	7,43-7,57		(4H,	m) ,	7,62-7,69 (1H,	m) ,
7,83-8,04	(5H,	m) , 8,	34 (1H, d,	J	= 9,7	Hz)	•
Stupeň 9:
K roztoku	esteru	ze stupně	8	(4,25	g,	60 mmol) v tetrahydro-

furanu (43 ml) se při teplotě místnosti přidá 1M roztok tetra-n-butylamoniumfluoridu (18 ml, 180 mmol). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 50 “Ca potom se za vakua zkoncentruje na hnědý zbytek, který se přímo přečistí flash chromatografií. Eluce se provádí nejprve za použití směsi ethylacetát : toluen s obsahem 1 % kyseliny octové (1:10) a potom směsi ethylacetát : toluen s obsahem 1 % kyseliny octové (1:5) za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté pánovité látky (3,6 g).

Analýza pro C₃6^H40^C1NO3^S vypočteno: C, 71,80; H, 6,69; N, 2,33; nalezeno: C, 72,11; H, 6,79; N, 2,03;

[a]_D = -126° (c = 1,47, aceton).

Příklad 139

2(S)-(2-(3(S)-(3-12-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)fenyl)butanová kyselina

Stejným způsobem, jako podle příkladu 138, stupně 6 až 9, se první isomer z příkladu 138, stupeň 5, převede na sloučeninu, jmenovanou v nadpisu.

[a]_D = -43,6 (c = 1,29, aceton).

MS, m/e (relativní intenzita) 602 (M + 1, 86), 468(62),

292(100), 229(45), 196(54).

Příklad 140

2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-methylpentyl)thio)propyl)-5-chlorfenyl)butanová kyselina

-116CZ 281274 B6

Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se připraví způsobem, popsaným v přikladu 138, pouze s tím rozdílem, že se kondenzace, katalyzovaná palladiem, provede za použití methyl 2-(2-brom-5-chlorfenyl)butanoátu. Tento bromid se získá způsobem, popsaným v příkladu 138, stupeň 1, za použití methyl 2-brom-5-chlorfenylacetátu místo 2-jodfenyloctové kyseliny a za použití pouze jednoho ekvivalentu báze.

Příklad 146

Natrium 4-((1(R)—(3—(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3,3-dimethylbutanoát

Stupeň 1: Methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropylbenzoát

Odplyněná suspenze l-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-2-propen-l-olu (z příkladu 80, stupeň 1, 50,30 g, 156 mmol), dihydrátu octanu lithného (41,2 g, 404 mmol), chloridu lithného (6,84 g, 161 mmol), octanu palladnatého 1,00 g, 4,45 mmol) a methyl 2-brombenzoátu (33,5 g, 156 mmol) v 300 ml dimethylformamidu se 4 hodiny míchá při teplotě 90 ’C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,8 litru vody. Produkt se extrahuje horkým ethylacetátem, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se přefiltruje přes oxid křemičitý za použití toluenu. Překrystalováním z 1,2 litru směsi ethylacetát : hexany, 1:1, se získá 65,57 g sloučeniny, jmenované v nadpisu. Překrystalováním matečných louhů ze 400 ml směsi ethylacetát : hexany (1:3) se získá dalších 8,30 g sloučeniny, jmenované v nadpisu (celkový výtěžek činí 86 %).

¹H NMR spektrum je totožné se spektrem produktu, získaného podle příkladu 32, stupeň 4.

Stupeň 2: Methyl 2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl-3-hydroxypropyl)benzoát

K roztoku (-)-B-chlordiisospinokamfeylboranu (72,2 g, 0,225 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml), ochlazenému na -25 ’C, se přikape roztok ketonu ze stupně 1 (68,5 g, 0,15 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml). Červenooranžový roztok se míchá přes noc při

-117CZ 281274 B6 “Ca potom se za míchání nalije do směsi ledu a vody. Vzniklá sraženina se oddělí a promyje 2x vodou a potom ethylacetátem. Pevná látka se rozdělí mezi dichlormethan (2,5 litru) a 6% diethanoamin ve vodě (1,2 litru). Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 700 ml methanolu. Produkt se nechá vykrystalovat přídavkem 70 ml vody. Voda se přidává pomalu za intenzivního míchání. Vyloučená pevná látka se oddělí a promyje směsí methanol : voda (10:1) za vzniku titulní sloučeniny (44,7 g, 65 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 2,10 (2H, m), 3,12 (3H, m), 3,90 (3H, S),

4,75 (1H, t), 7,22 až 7,55 (8H, m), 7,67 (4H, m), 7,92 (1H, d),

8,10 (2H, m).

Stupeň 3: 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenyl)-2-propanol

K roztoku hydroxyesteru ze stupně 2 (38,68 g, 84,36 mmol) v 600 ml toluenu se při 0 “C pomalu přidá 225 ml 1,5M methylmagneziumbromidu ve směsi toluen : tetrahydrofuran (3:1) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs nalije do 2 litrů chladného 12% roztoku octanu amonného a přidá se 25 ml kyseliny octové. Produkty se extrahují ethylacetátem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Flash chromatografií zbytku za použití směsi ethylacetát : toluen (15:85 a 25:75) se získá nejprve derivát methylketonu a potom sloučenina, jmenovaná v nadpisu, ve výtěžku 24,06 g (62 %).

1H NMR	(cd3cocd3)	δ 1,59	(3H, S),	1,62	(3H, S), 2,11	(2H,
m), 3,16 (2H,	td), 4,15	(1H, s,	OH), 4,	52 (1H	, d, OH), 4,81	(1H,
m) 7,04-7,28	(3H, m), 7	,36-7,57	(5H, m)	, 7,60	(1H, m), 7,78	(1H,
s), 7,83-8,02	(4H, m),	8,32 (1H	, d).

Stupeň 4: 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(dimethyl(2-methyl-2-propyl)siloxy)propyl)fenyl) -2-propanol

K dílu ze stupně 3(36,56 g, 79,8 mmol) ve 400 ml dichlormethanu se přidá terč.butylchlordimethylsilan (18,21 g, 121 mmol), imidazol (10,97 g, 161 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridin

-118CZ 281274 B6 (0,988 g, 8,1 mmol) a směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Přidá se toluen (400 ml) a produkt se přefiltruje přes oxid křemičitý, přičemž jako elučního činidla se použije směsi ethylacetát : toluen (0:100 až 5:95). Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se získá zkoncentrováním roztoku. Všechen zbývající silylchlorid se odežene stripováním s toluenem.

Stupeň 5: 2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(dimethyl(2-methyl-2-propylJsilyloxy)propyl)fenyl)-2-propoxy)tetrahydropyran

K 0,2M roztoku terciárního alkoholu ze stupně 4 v dichlormethanu se přidá 5 ekvivalentů dihydropyranu a 0,1 ekvivalentu trifenylfosfoniumbromidu a zpětného toku. Potom se a trifenylfosfoniumbromidu směs se jeden den míchá při teplotě přidá stejné množství dihydropyranu a směs se pod refluxem míchá další den. Přidá se toluen a výsledný roztok se přefiltruje přes oxid křemičitý za použití směsi ethylacetát : toluen (0:100 až 2:98) za vzniku sloučeniny, jmenované v nadpisu.

Stupeň 6: 1(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-((tetrahydropyran-2-yl)oxy)-2-propyl)fenyl)-1-propanol

1,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (85 ml) se pomalu přidá k roztoku produktu ze stupně 5 (33,31 g, 47 mmol) ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 ’C a směs se nechá stát v lednici přes noc a potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 25% vodný roztok octanu amonného, produkt se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen (10:90 a 15:85) za vzniku sloučeniny, jmenované v nadpisu. Výtěžek, vztažený na stupně 4 až 6, činí 81 %.

^XH NMR (CD₃COCD₃) δ 1,35-1,90 (12H, m), 2,10 (2H, m),

2,88-3,45 (3H, m), 3,88 (1H m), 4,49 (2H, m, 1 OH), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (8H, m), 7,61 (1H, br d), 7,80-8,04 (5H, m), 8,33 (1H,

d) .

-119CZ 281274 B6

Stupeň 7: 2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl-3-(methansulfonyloxy)propyl)fenyl)-2-propoxy)tetrahydropyran

K 0,1M roztoku alkoholu ze stupně 6 v dichlormethanu o teplotě -40 ’C se přidá 1,3 ekvivalentu methansulfonylchloridu a 1,5 ekvivalentu triethylaminu a výsledná směs se 30 minut míchá při -40 °C a 1 hodinu při 0 ’C. Potom se ke směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a titulní mesylát se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a 2x stripuje s toluenem. Zbývající titulní sloučenina se použije na následující reakce bez dalšího čištění.

Stupeň 8: Methyl 3,3-dimethyl-4-hydroxybutanoát

K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4,9 g, 0,129 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml), udržované při -78 ’C, se v průběhu 45 minut přidá roztok anhydridu 2,2-dimethyljantarové kyseliny (16,5 g, 0,129 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml). Po 45 minutách intenzivního míchání se reakční směs zahřeje na -60 ’C a nalije do 1M vodného roztoku vinanu sodnodraselného (500 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se okyselí kyselinou octovou (150 ml) a extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbývající olej se rozpustí v etheru a přidává se diazomethan v etheru (přibližné 300 ml, 0,15 mol) tak dlouho, dokud směs nezůstane žlutě zbarvena. Potom se přidá vodný roztok chloridu amonného a ester se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Získaný olejovitý produkt se přečistí flash chromatografii za použití směsi ethylacetát : hexan (2:3). Získá se titulní sloučenina (13,5 g, 72 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,00 (6H, s), 2,33 (3H, br s), 3,42 (2H,

s), 3,70 (3H, s).

Stupeň 9: Methyl 4-(acetylthio)-3,3-dimethylbutanoát

K roztoku trifenylfosfinu (107,8 g, 0,411 mol) v tetrahydrofuranu (700 ml), udržovanému při 0 ’C, se přikape DEAD (diethylazodikarboxylát) (64,7 ml, 0,411 mol) a směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, tj. tak dlouho, dokud se nevysráží komplex.

-120CZ 281274 B6

Potom se za mechanického míchání ke smési přikape roztok alkoholu ze stupně 8 (30 g, 0,205 mol) a kyselina thioloctová (29,4 ml, 0,411 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml). Po 4 dnech při 4 °C se reakční směs odpaří dosucha a vzniklá bílá sraženina se suspenduje ve směsi hexan : ethylacetát (30:1) a přefiltruje. Zbývající olej se přečistí flash chromatografií za použití toluenu a potom směsi toluen : ethylacetát (100:1), za vzniku sloučeniny, jmenované v nadpisu. Výtěžek činí 31 g (74 %).

¹H NMR (CDC1₃) 1,05 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,37 (3H, s),

3,00 (2H, s), 3,65 (3H, s).

Stupeň 10: Methyl 4-((1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)-2-fenyl)-propyl)thio)-3,3-dimethylbutanoát

Thiolacetát ze stupně 9 (7,52 g, 0,037 mol) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) a roztokem se po dobu 10 minut probublává argon. Potom se k roztoku při 0 °C přikape hydrazin (1,4 ml, 0,044 mol) a směs se 1 hodinu míchá při 0 C. Vzniklý roztok se potom přidá k suspenzi mesylátu ze stupně 7 (15,2 g, 0,025 mol) a uhličitanu česného (20 g), 0,061 mol) v acetonitrilu (50 ml), udržované při 0 ’C. Reakční směs se udržuje 5 hodin při teplotě místnosti a potom se k ní přidá voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbývající olej se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetát : hexan (1:10 až 1:7) za vzniku 15,1 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny.

	1H NMR
(6H,	tři s),
3,10	a 3,40
(2H,	t), 4,33
(1H,	m), 8,10

Stupeň 11: 4-((1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)— 3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3,3-dimethylbutanová kyselina

Roztok produktu ze stupně 10 (10,1 g, 0,015 mol) a pyridinium p-toluensulfonátu (1,12 g, 0,045 mol) ve směsi methanol :

-121CZ 281274 B6 tetrahydrofuran, 3:1 (80 ml) se zahřívá přes noc na 60 ’C. Většina methanolu se odpaří a ke směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbývající olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : hexan (1:5 až 1:3). Produkt se potom rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, 3:1 (70 ml) a výsledný roztok se ochladí na 0 ’C. K ochlazenému roztoku se přidá 1M roztok hydroxidu sodného ve vodě (35 ml, 0,036 mol) a reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Většina methanolu se odpaří a roztok se okyselí kyselinou octovou přibližné na pH 5. Přidá se se vodný roztok chloridu amonného a kyselina se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpařeni rozpouštědla se zbývající olej přečistí flash chromatografií za použiti směsi ethylacetát : hexan (1:6 až 1:5). Použitý hexan obsahuje 2% kyseliny octové. Získá se 7,6 g sloučeniny, jmenované v nadpisu (výtěžek činí 87 %).

NMR (CDC1₃) δ 1,05 (6H, dva s), 1,60 (6H, dva s), 2,25 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,58 (2H, s), 2,92 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,90 (1H, t), 7,08 až 7,68 (13H, m), 8,10 (2H, m).

Stupeň 12:

K roztoku kyseliny ze stupně 11 v ethanolu se přidá 1,0 ekvivalentu 1N hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se lyofilizuje za vzniku titulní sloučeniny.

Analýza pro C₃₅H₃₇ClNO₃SNa.2H₂O vypočteno: C, 65,05; H, 6,40; N, 2,17; S, 4,96; nalezeno: C, 65,32; H, 6,23; N, 2,14; S, 4,63.

MS, m/e (relativní intenzita) 632(100, M + Na), 610(74, M + 1).

Příklad 147

2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-((5-hydroxy-5-methylhexyl)thio)propyl)fenyl)butanová kyselina

Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 138, s tím rozdílem, že se místo thiolu použije 6-merkapto-2

-122CZ 281274 B6

-methyl-2-hexanol. Tento thiol se připraví tak, že se nejprve δ-valerolakton nechá reagovat s přebytkem methylmagneziumbromidu, primární alkoholická skupina se selektivně tosyluje, načež se vytěsněním thiolacetátu získá ester thiolu. Volný thiol se získá zmýdelněním tohoto esteru hydroxidem lithným.

Příklad 155

6-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-6-((3-hydroxy-3-methyl-butyl)thio)-3,3-dimethylhexanová kyselina

Na 3,3-dimethyl-8-valerolakton se působí jodovodíkem v kyselině octové a poté diazomethanem. Získá se methyl 3,3-dimethyl-5-jodpentanoát. Tato látka se kondenzuje způsobem, popsaným v metodě L, s aldehydem podle US patentu č. 4 851 409, příklad 24, stupeň 1. Jako thiolu se použije thiol z příkladu 80, stupeň 4. Výsledná sloučenina vykazuje signály při m/e 548 (M + 1) a 570 (M + Na) za použití hmotnostního spektrometru Fast Atom Bombardment (FAB-MS).

Přiklad 160

6-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-6-(((2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)methyl)thio)-3,3-dimethylhexanová kyselina

Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se připraví způsobem, popsaným v příkladu 155, za použiti 2-(2-(merkaptomethyl)-fenyl)-2-propanolu, jako thiolu. Tento thiol se připraví tak, že se ftalid nejprve nechá reagovat s přebytkem methylmagneziumbromidu na diol. Selektivní monomesylací primárního alkoholu a vytěsněním thiolacetátu se získá thiolester, který se hydrazinem rozštěpí za vzniku volného thiolu.

-123CZ 281274 B6

Příklad 161

Natrium l-(((l(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát

Stupeň 1: 1,1-cyklopropandimethanol

Roztok lithiumaluminiumhydridu (50 g, 1,32 mol) v 1,6 litru tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou ochladí na -18 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 50 minut přikape roztok diethyl 1,1-cyklopropandikarboxylátu (175 g, 0,94 mol) v 1,2 litru tetrahydrof uranu. Přikapávání se provádí takovou rychlostí, aby teplota uvnitř reakční nádoby zůstala nižší než 10 C. Potom se chladicí lázeň odstaví a vyčká se 15 minut, během kteréžto doby dosáhne teplota 15 ’C. Reakční smés se rozloží opatrným přidáním 50 ml vody a potom 50 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a nakonec 150 ml vody. Když reakční směs zbělá, přefiltruje se přes celit a filtrační lože se promyje 4 litry tetrahydrofuranu. Roztok se odpaří a zbývající olej, který se předestiluje, poskytne 81 g (0,79 mol, 84 %) sloučeniny, jmenované v nadpisu, ve formě bezbarvé olej ovité látky o teplotě tání 131 až 138 ’C za tlaku 2 kPa.

¹H NMR (CDC1₃)O,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H, s).

Stupeň 2: l-(hydroxymethyl)cyklopropanmethyl benzoát

K roztoku diolu ze stupně 1 (81 g, 0,79 mol) a pyridinu (96 ml, 1,19 mol) v dichlormethanu (1 litr), ochlazenému na 0 C, se pomalu přidá benzoylchlorid (121 ml, 1,03 mol). Reakční směs se přes noc ohřeje na teplotu místnosti a potom nalije do vodného roztoku chloridu amonného. Produkty se extrahují do dichlormethanu, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbývající olej se přečistí flash chromatograf ií za použití směsi hexan : ethylacetát, 2:1 a potom směsi hexan : ethylacetát, 1:2. Získá se nejprve 116 g (výtěžek 47 %) diesteru a potom 89 g (výtěžek 54 %) titulního alkoholu.

-124CZ 281274 B6 ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 0,65 (4H, m) , 2,20 (1H, t), 3,53 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,45 (2H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,07 (2H, m) .

Stupeň 3: 1-(benzoyloxymethy1)cyklopropanacetonitril

K roztoku alkoholu ze stupně 2 (80 g, 0,388 mol) a triethylaminu (162 ml, 1,16 mol) v dichlormethanu (1,5 litru), ochlazenému na -40 ’C, se přidá methansulfonylchlorid (75 ml, 0,504 mol). Reakční směs se 20 minut zahřívá na -10 “C a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Olej, který se získá jako zbytek, se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1,5 litru) a ke vzniklému roztoku se po částech přidá kyanid sodný (86 g, 1,76 mol). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem a organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá titulní sloučenina.

NMR (CDC1₃) δ 0,80 (4H, m), 2,62 (2H, s), 4,27 (2H, s),

7,48 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (2H, m).

Stupeň 4: Methyl 1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetát

Nitril ze stupně 3 (0,388 mol) se rozpustí v ethanolu (400 ml), přidá se 8N hydroxid draselný (800 ml) a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku. Většina ethanolu se odpaří a ke směsi se přidá led. Poté se ke směsi přikape při teplotě 0 ’C koncentrovaná kyselina chlorovodíková tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby nepřestoupila 10 °C. Kyselina chlorovodíková se přidává tak dlouho, dokud se nedosáhne pH přibližně 1. Kyselina se extrahuje ethylacetátem (2x) a organické fáze se 2x promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (500 ml). K roztoku se při 0 ’C přidá roztok diazomethanu v diethyletheru (asi 1,7 litru, asi 0,85 mol). Roztok diazomethanu se přidává tak dlouho, dokud směs nenabude trvalého žlutého zbarvení a kyselina již není dokazatelná chromatografií na tenké

-125CZ 281274 B6 vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetát : hexan, 1:1 až 2:1. Získá se 28,2 g (výtěžek 50 %) titulní sloučeniny.

^H NMR (CDC1₃) δ 0,55 (4H, m) , 2,45 (2H, s) , 2,55 (1H, t) , 3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).

Stupeň 5: Methyl l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetát

K roztoku alkoholu ze stupně 4 (28,2 g, 0,20 mol) a triethylaminu (82 ml, 0,59 mol) v dichlormethanu (1 litr), ochlazenému na -48 ’C, se přidá methansulfonylchlorid (43,5 ml, 0,3 mol). Reakční směs se zahřeje v průběhu 20 minut na -10 ”C a potom se k ni přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Část vzniklého mesylátu (0,053 mol) se potom rozpustí v dimethylformamidu (180 ml) a roztok se ochladí na 0 ’C. K tomuto roztoku se přidá čerstvé připravený cesiumthiolacetát (J. Org.Chem., 51, 3664, (1986)) (22 g, 0,11 mol) a směs se míchá přes noc pří teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbývající olej se přečisti flash chromatografií za použití smési hexan : ethylacetát (10:1) za vzniku 7,5 g (70 %) sloučeniny, jmenované v nadpisu.

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,60 (4H, m), 2,30 (2H, s), 2,35 (3H, s),

3,03 (2H, s), 3,70 (3H, s).

Stupeň 6:

Za použití thiolacetátu ze stupně 5 se způsobem, popsaným v příkladu 146, stupně 10 až 12, připraví sloučenina, jmenovaná v nadpisu.

Analýza pro C₃₅H₃₅ClNO₃SNa vypočteno: C, 67,13; H, 5,96; N, 2,24; nalezeno: C, 67,01; H, 5,95; N, 1,97.

MS, m/e (relativní intenzita) 630 (42, M+Na), 608 (21,M+1).

-126-

Claims (12)

1. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny obecného vzorce I (I), kde

R¹ představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -CF₃, -CN, -N0₂ nebo N₃;

R² představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, skupinu vzorce -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituovanou benzylskupinu, popřípadě substituovanou 2-fenethylskupinu nebo dvě skupiny R², připojené ke stejnému atomu uhlíku, vytvářejí kruh s až 8 členy, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;

R³ představuje vodík nebo R²;

R⁴ představuje halogen, skupinu vzorce -N0₂, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ nebo R³;

R⁵ představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -N0₂, -N₃, -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, nižší alkylskupinu nebo skupinu vzorce -C(O)R³;

R⁶ představuje skupinu vzorce -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ nebo -CH₂C(O)NR¹²R¹²;

-127CZ 281274 B6

R⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R⁸ představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů nebo B) zbytek obecného vzorce W-R⁹; R⁹ představuje zbytek, obsahující až 20 atomů uhlíku, kterým je (1) alkylskupina nebo (2) substituovaná karbonylskupina, obsahující jako substituent organickou acyklickou nebo monocyklickou karbocyklickou skupinu; R¹⁰ představuje skupinu obecného vzorce -SR¹¹, -0R¹² nebo -NR¹²R¹²; R¹¹ představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzorce -C(O)R¹⁴, nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou benzylskupinu; R¹² představuje vodík, R¹¹ nebo dvě skupiny R¹², připojené ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí kruh s 5 nebo 6 členy, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R¹³ představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R¹⁴ * Ί představuje vodík nebo R ; _r16 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;

-128CZ 281274 B6

R¹⁷ _r18

R¹⁹

R²⁰

R²¹

R²² m

m’ n a

P a m + představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylkupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu;

představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu nebo pyridylskupinu, nebo dvě skupiny R²⁰, připojené ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí nasycený kruh s 5 nebo 6 členy, který obsahuje jeden až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, siry a dusíku;

*1 7 představuje vodík nebo R ;

představuje R⁴, skupinu obecného vzorce CHR⁷OR³ nebo CHR⁷SR²;

představuje číslo s hodnotou od 0 do8;

představuje číslo s hodnotou od 2 do3;

n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0do 8;

n + p má hodnotu v rozmezí od 1 do 10, pokud r představuje číslo 1 a X² představuje kyslík, síru, skupinu S(O) nebo S(O)₂;

-129CZ 281274 B6 ιπ + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje číslo 1 a X² představuje skupinu vzorce CR³R¹⁶;

m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje číslo 0;

m' + n’ + p’ má hodnotu v rozmezí od 0 do 10;

r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1;

s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OR³, lH(nebo 2H)-tetrazol-5-yl, C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹-S(O)2R¹³, NR¹²C(O)NR¹²R¹², NR²¹C(O)R¹⁸,

-OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸,

-s(o)₂nr¹²r¹², -no₂, -NR²¹C(0)0R¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹²,

-C(R¹³)=NOH; nebo když Q¹ představuje skupinu -C(0)OH a R²² představuje skupinu -OH, -SH, -CHR⁷0H nebo -NHR³, potom Q¹ a R²² společně s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohou po formální eliminaci vody vytvořit heterocyklický kruh;

Q² představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NR²⁰R²⁰;

W představuje kyslík, siru nebo skupinu vzorce NR ;

O o _x

X a X nezávisle představuje vždy kyslík, siru, skupinu vzorce S(O), S(O)₂ nebo CR³R¹⁶;

Y představuje skupinu vzorce -CR³=CR³- nebo -Csc-;

Z¹ a Z² nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -HET(-R³-R⁵)a

HET představuje dvojmocný zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, furanu nebo thiofenu;

-130CZ 281274 B6 přičemž adjektivem nižší jsou označovány skupiny, obsahující do 7 atomů uhlíku a adjektivem popřípadě substituovaný, používaným ve spojení s fenylskupinou, benzylskupinou, 2-fenethylskupinou a pyridylskupinou, se rozumí, že takto označená skupina obsahuje v aromatickém kruhu 1 nebo 2 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R¹⁰, nitroskupinu, trifluormethylthioskupinu, halogen, -C(O)R⁷, -C(O)R¹⁰, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu a tetrazolylskupinu, kde R⁷ a R¹⁰ mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 1, přičemž však R² má význam odlišný od -CH₂CF₃, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, difluormethylskupinu nebo monofluormethylskupinu, nebo dvě skupiny R², připojené ke stejnému atomu uhlíku, mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje vodík nebo R²;

R⁴ představuje skupinu vzorce -0R³, SR³, NR³R³, NHC(O)CH₃ nebo R³;

R⁵ představuje vodík nebo halogen;

R⁶ představuje skupinu vzorce -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ nebo

-CH₂C(O)NR¹²R¹²;

-131CZ 281274 B6

R⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R⁸ představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, síry a kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklického zbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo B) zbytek obecného vzorce W-R⁹; R⁹ představuje zbytek, obsahující až 20 atomů uhlíku, kterým je (1) alkylskupina nebo (2) substituovaná karbonylskupina, obsahující jako substituent organickou acyklickou nebo monocyklickou karbocyklickou skupinu; R¹⁰ představuje skupinu vzorce -SR¹¹, -0R¹² nebo -NR¹²R¹²; R¹¹ představuje nižší alkylskupinu, skupinu vzorce -C(O)R¹⁴, nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou benzylskupinu; R¹² představuje vodík, R¹¹ nebo dvě skupiny R¹², připojené ke stejnému atomu dusíku, mohou tvořit pétičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R¹³ představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R¹⁴ představuje vodík nebo R¹³; _r!6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; _r22 představuje R⁴, -CH2OR³ nebo -CH2SR²; m představuje číslo s hodnotou 0 až 4;

-132CZ 281274 B6 m' představuje číslo s hodnotou 2 až 3;

n a n’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo1;

p a p’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až4;

m + n + p má hodnotu 1 až 9, pokud r znamená číslo 1 aX představuje kyslík nebo síru;

m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r znamená číslo 1 aX představuje skupinu vzorce CR¹³R¹⁶;

m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje číslo 0;

m' + n' + p' má hodnotu 1 až 9;

r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1;

s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OR³, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹²’,

-NHS(O)₂R¹³; nebo když Q¹ představuje skupinu vzorce C(O)OH a R²² představuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH₉0H nebo -NHR , potom Q a R^4,4 spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky vázány, mohou tvořit heterocyklický kruh při formální eliminaci vody;

Q² představuje hydroxyskupinu;

W představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu;

X² a X³ nezávisle představuje vždy kyslík, síru nebo skupinu vzorce CR³R¹⁶;

Y představuje skupinu vzorce (E)-CH=CH-;

Z¹ a Z² nezávisle představuje vždy skupinu vzorce -HET(-R³-R⁵)- a

-133CZ 281274 B6

HET představuje dvojmocný zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, furanu nebo thiofenu;

přičemž adjektiva nižší¹’ a popřípadě substituovaný mají stejný význam jako v nároku 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

4. Nenasycené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podle nároku 1, v nichž R²², stojící v alfa-poloze vůči Q¹, představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž adjektiva nižší a popřípadě substituovaný mají stejný význam jako v nároku 1.

5. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci Ia kde

R¹ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu;

R²² představuje R³, -CH2OR³ nebo -CH2SR²;

Q¹ představuje -C(O)OH, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹² nebo -NHS(O)2R¹³;

m'

P' představuje číslo 2 nebo 3;

představuje číslo 0 nebo 1;

m + p má hodnotu 1 až 5;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-134CZ 281274 B6

6. Nenasycené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podle nároku 5, kde p' představuje číslo 0 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

7. Nenasycené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podle nároku 5, kde atom uhlíku, stojící v alfa-poloze vůči zbytku Q¹, je substituován alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

8. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci Ib kde

R¹ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu;

R²² představuje R³, -CH2OR³ nebo -CH2SR²;

Q¹ představuje skupinu vzorce -C(O)OH, 1H (nebo 2H)tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹² nebo -NHS(O)2R¹³;

m představuje číslo 0, 2 nebo P představuje číslo 0 nebo 1; P* představuje číslo 1 až 4; m + p má hodnotu 0 až 4;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-135CZ 281274 B6

9. Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci 1'

ď), kde jednotlivé substituenty mají následující význam:

č. * R¹ Y A B 1 RS 7-C1 OC SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 2 RS 7-C1 C2=CH s(ch₂)₂co₂h (CB₂)₂(l,2-phe)C((CB₂)₄)OB 3 RS 7-C1 C3=CB S(CH₂)₂CO₂H (CH₂)₂(4-Cl-l,2-pbe)CMe₂OB 4 RS 7-C1 3=CB SCH₂CHMeCO₂H (l,3-phe)CMe₂OH 5 RS 7-C1 C3=CB S(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB ó RS 7-C1 C3=CH SCH₂CHMeCO₂H S(CH₂)₂(l-c-?en)O3 7 . RS 7-Cl C3=C3 SCH₂(R)CHMeCO₂3 S(CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 8 S 7-Cl OC SCH₂(S)CHMeCO₂3 (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 9 RS 7-C1 C3=CH SCH₂CHMeCO₂H (l,4-phe)CMe₂OB 10 RS 7-C1 OC SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 11 RS 7-C1 C3=CH SCHjCHEtCOjS (l,3-phe)CMe₂OB 12 S 7-C1 C3=CH SCB₂(S)CHEtCO₂3 (CB₂)₃(l,2-phe)CMe₂OB 13 RS 7-C1 C3=CB S(CH₂)₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 14 RS 7-C1 oc s(ch₂)₂co₂h (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 15 RS 7-C1 C3=CH SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 16 S 7-C1 C3=CB SCH₂(S)CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 17 R 7-C1 CH=CH SCH₂(S)C8MeCO₂3 (C8₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 18 S 7-C1 CH=CB S(CH₂)₂CO₂H S(CB₂)₂CMe₂OH 19 S 7-C1 C3=CB SCH₂CHMeCO₂H (CH2 ) 2 (b 2 phs) C (C?g) 2 OH 20 RS 7-C1 C3=CB SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,3-phe)C(CF₃)₂OB 21 RS 7-C1 CH=CB SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 22 RS 7-Cl C3=CB SCH₂CBEtCO₂B SCB₂CMe₂CMe₂OB' 23 RS 7-Cl C3=CH SCH₂CBMeCMe₂OH (CB₂)₂(l,2-phe)CO₂H 24 RS 7-CI C3=CH SCH₂CHMeCMe₂OH (CB₂)₂(l,2-phe)CONB₂ 25 RS 7-C1 C3=C3 SCH₂CHMeCO₂H SCB₂(l,2-phe)CMe₂OB 26 RS 7-C1 CH=C3 SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂OH 27 RS 7-C1 CB=CB SCH₂CHEtCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CHe₂OB

-136CZ 281274 B6

č. * R- Y & B 28 RS 7-C1 CH=CH SCH₂CH(OMe)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 29 S 7-C1 CH=CH SCH₂(R)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 30 RS 7-CL CH=CH S(CH2)H (CH₂)₂(l,2-phe)CH(CF₃)OH 31 S 7-C1 CH=C3 SCH₂(R)CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 32 S 7-CL CH=CH SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 33 RS 7-CL CH=CH SCH2CM62CO2H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 34 RS 7-CL CH=CH SC8₂CBEtC0₂B (C8₂)₂(l,3-phe)CMe₂OH 35 RS 7-C1 CH=CH SCHjCHEtCOjH (CH₂)₂(l,2-phe)C(CF₃)₂OH 36 RS 3 CH=CH SCB₂C8MeCO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 37 RS 3 CH=CH SCH₂C3EtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 38 RS 7-CL CH=CH SCH₂CHEtCO₂3 (CH₂)₂(4-Br-l,2-phe)CMe₂OH 39 RS 7-CL C3=CB SCB₂CHEtCO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CMeEtOH 40 RS 7-Cl C3=C3 SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CEt₂OH 41 RS 7-CL C3=C8 SCB₂C8EtCQ₂H (CH₂)₂(l,2-phe)C((CH₂)₃)OH 42 RS 7-CL CH=C3 SCH₂CBMeCO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂NH₂ 43 RS 7-CL CB=CH SCH₂CBEtCO₂B (CB₂)₂(l,2-phe)C3HeNBMe 44 RS 7-CL CB=CB SCH₂CHEtCO₂3 (CH₂)₂(l,2-phe)CBHeNMe₂ 45 RS ' 7-C1 C3=C3 SCH₂CHEtCO₂H (C3₂)₂(2,5-fur)CMe₂OB 46 RS 7-C1 CH=CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(2,6-pye)CMe₂OH 47 RS 7-CL CH=CH SCHjCHEtCOjH (CH₂)2(4,2-pye)CMe₂OH 48 RS 7-CL CH=CH SC3₂CHEtCO₂B (CB₂)₂(2,5-thio)CMe₂OB 49 RS 7-CL C3=CH SC8₂CHEtCO₂3 (CH₂)2 (312-pye)CMe₂0H 50 RS 7-CN C3=CB SCH₂CHEtCO₂3 (C8₂)₂(L,4-phe)CMe₂OH 51 RS 7-CF₃ CH=CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂OH 52 RS 7-NO₂ CH=C3 SCH₂CHMeCONHS(O)₂Me (CH₂)₂(l,2-phe')CMe₂OH 53 RS 7-C1 CH=CH SCB₂CBMeCONH₂ (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 54 RS 7-CL CH=CH SCHjCHMeCONHMe (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 55 RS 7-CL CB=CH SCH₂CHMeTz (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 56 RS 7-CL CH=CH SCB₂CHEtTz (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 57 RS 7-CL CH=C3 SCH₂CHEtCONBS(O)₂C?₃ (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 58 RS 7-CL CH=CH SCH₂CHMeNO₂ (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂OH 59 RS 7-CL CB=CH S(CB₂)₂CONHS(O)₂Ph (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 60 R 7-C1 CH=C3 SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 61 RS 7-CL CH=CH S (CH2)2CO2H (CH2) 2 (^ř2-phe)CH2CMe2OH 62 RS 7-CL CH=CB S(CH₂)₂CMe₂OH (1,3-phe)CO₂H 63 RS 7-CL CB=CB SCH₂CH(n-Pr)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 64 RS 7-Br OC SC8₂C3EtCO₂B (CS₂)₂(1,2-phe)CMe₂OB

-137CZ 281274 B6

č. * R¹ Y A B 65 s 7-C1 CH=CH SCH2CH(CH₂CH=CH2)CO2B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 66 s 7-C1 CH=C3 SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHMeOH 67 s 7-Cl CH=CH SCH₂CH(CH₂SMe)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 68 s 7-Cl CH=CH SCH₂CH(c-Pr)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 69 s 7-C1 C3=CB SCH₂CH(CH₂CsCH)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 70 s 7-C1 CH=CH SCH₂CH(CH₂Ph)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 71 RS 7-C1 CH=CH SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHMeOH 72 S 7-C1 CH=CH SCH₂CHPhCO₂H (CB₂)₂(l_r2-phe)CMe₂OH 73 S 7-C1 CH=CH SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CH₂CMe₂OH 74 s 7-C1 CH=CH SC8₂CHRtCO₂H (CH₂)₂(l₍2-phe)CH₂CHMeOH 75 s 7-Cl C3=CB SCH₂CH(n-Pr)CO₂H (C3₂)₂(l,2-phe)CHMeOH 76 RS 7-C1 CH=CH SCH₂C8EtCO₂H (l,2-phe)CMe₂OH 77 s 7-C1 C3=CB SCH₂CHEtCO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)C(C8₂OCB₂)OH 78 RS 7-Cl C3=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 79 S 7-Br C3=CB SCB₂(S)CBEtCO₂3 (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 80 S 7-Cl C3=CB S(CH₂)₂CMe₂OH (C8₂)₂(l,2-phe')CHMeCO₂B kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe

znamená fenyl.

10.Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci 1' kde jednotlivé substituenty mají následující význam:

Č. * R¹ Y A B 138 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (ch₂) ₂(1,2-phe)(R)CHEtCO₂H 139 s 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (ch₂) ₂(1,2-phe)(S)CHEtCO₂H 146 R 7-C1 CH=CH SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1/2-phe)CMe₂OH 161 R 7-C1 CH=CH SCH₂(1,1-c-Pr)CH ₂C°2^H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH

-138CZ 281274 B6 kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe znamená fenyl.

11.Nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I’ kde jednotlivé substítuenty mají následující význam:

Č. * R¹ Y A B

81 RS 7-C1 CH=CH S(CH₂)2CO₂H CH₂CHOH(l,4-phe)CN 82 RS 7-C1 CH=CH s(ch₂)₂co₂h CH₂CHOH(l,3-phe)CN₄H 83 RS 7-C1 CH=CH s(ch₂)₂co₂h CH₂CHOH(l,4-phe)CN₄H 84 S 7-C1 CH=C8 s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 85 S 7-C1 CH=CH sch₂chcf₃co₂h (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 86 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃C0₂h (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 87 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 88 S 7-C1 CH=CH S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 89 S . 7-C1 CH=CH SCH₂CH(CH₂OMe)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 90 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 91 R 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 92 S 7-C1 CH=CH SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,3-phe)CMe₂OH 93 S 7-C1 CH=CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,3-phe)(l,l-c-Bu)OH 94 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(l,2-phe)COOH 95 R 7-C1 CH=CH S(ch₂)₂CO₂H S(CH₂)₂(l,l-c-Pen)OH 96 S 7-C1 CH=CH SCH₂CH(CH₂CF₃CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 97 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CO₂B 98 s 7-C1 CH=CH SCH₂CH(n-Pr)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 99 R 7-C1 CH=CH SCH₂(S)CHEtCONHS(O)₂Me (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 100 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMeOH (CB₂)₂(l,3-phe)CMe₂CO₂H 101 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(l,3-phe)CHMeCO₂H 102 S 7-Cl CH=C8 S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 103 S 7-C1 CH=CH SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂OH 104 RS 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,3-phe)CN₄H

-139CZ 281274 B6

c. i R¹ Y A B 105 s 7-Cl CH=CB S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHMeCO₂H 106 s 7-Cl CH=CB S(CH₂)₃CMe₂OH (C8₂)₂(l,2-phe)C3MeCONBS(O)₂CB₃ 107 s 7-Cl CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(l,2-phe)CO₂H 108 R 7-Cl CB=CB S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂B (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 109 S 7-Cl CB=CB S(CB₂)₂CMe₂OB (CB₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CHMeCO₂B 110 s 7-Cl CH=CH SCH₂(S)CBMeCO₂H (CB₂)₂(l_f2-phe)CH₂CMe₂OH 111 s 7-Cl CH=CH S(CB₂)₂CMe₂OB (CB₂)₂(l,2-phe)CO₂Me 112 s 7-Cl CB=CB S(CH₂)₃CMe₂OH (CB₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CO₂B 113 R 7-Cl CB=CH S(CB₂)₂CMe₂OH (Ca₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CO₂B 114 S 7-CL CB=CB S(CB₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂CO₂H 115 S 7-Cl CB=CB S(CB₂)₂CMe₂0H (CB₂)₃(R)CBMe₂CO₂B 116 s 7-Cl CB=CB S(CB₂)₃CEt₂OB (CB₂)₂(l,2-phe)CO₂8 117 s 7-Cl CB=CB S(CB₂)₃CEt₂OH (CB₂)₂(l,2-phe)C3MeCO₂H 118 R 7-Cl CH=CB SCBMeCB₂CO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂OH 119 S 7-Cl CB=CH S(CH₂)₃CMe₂OE (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂8 120 S 7-Cl CB=CB S(CH₂)₃CMe₂O3 (Ca₂)₂(l,2-phe)C3(n-Pr)CO₂a 121 S' 7-Cl CH=CB S(CB₂)₃CMe₂OB (Ca₂)₂(l,2-phe)C3(i-Pr)CO₂B 122 R 7-Cl CB=CB SCB₂MeC8MeCO₂3 (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 123 R 7-Cl C3=CB S(CH₂)₂CMe₂OB (Ca₂)₃(R)CHMeCO₂a 124 R 7-Cl C8=CB SCB₂(S)CBMeCN₄3 (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 125 S 7-Cl CH=CH SCB₂(S)CBMeCO₂3 (CB₂)₂(3-Oa-l,4-phe)CHMeOH 126 S 7-Cl CH=CB S(CB₂)₃CBMeOB (CB₂)₂(l,2-phe)C8MeCO₂B 127 R 7-Cl CH=C8 S(S)CBMeCB₂CO₂3 (CB₂)₂(l,2-phe)C.^M.e₂0a 128 R 7-Cl CB=CB S(R)CBMeCB₂CO₂3 (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 129 R 7-Cl CB=CH S(S)CHMe(S)CHMeCO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 130 R 7-Cl CB=CH S(R)CHMe(R)C3MeCO₂B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 131 R 7-Cl CB=CB SCHEtCH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 132 S 7-Cl CB=CB S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂ H 133 S 7-Cl CH=CB SCB₂(S)CHMeCO₂B (CB₂)₂(4-OMe-l,2-phe)CMe₂CO₂ 8 134 R 7-Cl CB=CB SCM62CH2CO2H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 135 R 7-Cl CB=CB SCH2CHMeCHjCO2H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 136 R 7-CF₃ CB=CB (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 137 S 7-CN CB=CB (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 140 S 7-Cl CB=CB S(CB₂)₃CMe₂OB (C8₂)₂(4-Cl-l,2-phe)C8EtCO₂8 141 S 7-Cl CH=CB S(CH₂)₃CMe₂OB bí-pheJC^CÍ^H 142 S 7-Cl CH=CB S(CH₂)₃CMe₂OH (CH2 )2( 2 -phe JCJ^COjH 143 S 7-Cl CH=CH S(CB₂)₃CMe₂OB (CH₂)₂(l,2-phe)CH(OH)CO₂H

-140CZ 281274 B6

č. * R¹ Y A B 144 s 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 145 s 7-C1 CH=CH S(SCH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂CHMeCH₂CO₂H 147 s 7-C1 CH=CH S(CH₂)₄CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 148 s 6-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 149 s 8-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CO₂H 150 s 7-F CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 151 s 7-Br CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHMeCO₂H 152 s 7-1 CH=CH SCH₂C(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 153 s 7-NQ₂ CH=CH SCH₂C(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 154 R 7-»3 CH=CH SCH₂C(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 155 RS 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 156 R 7-C1 CH=CH S(l,2-phe)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂OH 157 R 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 158 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 159 S 7-C1 CH=CH S(CH₂)₃CMe(4-Cl-Ph)OH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtCO₂H 160 R 7-C1 CH=CH SCH₂(l,2-phe)CMe₂OH (CHj )2^^θ2^2^θ2® 162 R 7-C1 CH=CH SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 163 R 7-C1 CH=CH SC^CMejCSMeCC^H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OB 164 S 7-C1 CH=CH SCH₂(l,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 165 R 7-C1 CH=CH SCHMeCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 166 R 7-C1 CH=CH S(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 167 R 7-C1 CH=CH S(l,l-c-Pr)CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu

znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe znamená fenyl.

12.Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství nenasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.