SK279944B6 - Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny a farm - Google Patents

Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny a farm Download PDF

Info

Publication number
SK279944B6
SK279944B6 SK3095-91A SK309591A SK279944B6 SK 279944 B6 SK279944 B6 SK 279944B6 SK 309591 A SK309591 A SK 309591A SK 279944 B6 SK279944 B6 SK 279944B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
formula
phe
group
sch
Prior art date
Application number
SK3095-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel L. Belley
Serge Leger
Patrick Roy
Yi Bin Xiang
Marc Labelle
Daniel Guay
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27082671&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279944(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada Inc. filed Critical Merck Frosst Canada Inc.
Publication of SK279944B6 publication Critical patent/SK279944B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nenasýtených hydroxyalkylchinolínových kyselín, ktoré pôsobia ako antagonísty leukotriénu. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Leukotriény predstavujú skupinu lokálne pôsobiacich hormónov, ktoré v živých systémoch vznikajú z kyseliny arachidónovej. Hlavnými leukotriénmi sú leukotrién B4 (LTB4), LTC4, LTD4 a LTE4. Biosysyntéza týchto leukotriénov začína pôsobením enzýmu 5-lipoxygenázy na kyselinu arachidónovú. Tým vzniká epoxid známy ako leukotrién A4 (LTA4), ktorý sa premieňa na iné leukotriény v nasledujúcich enzymatických stupňoch. Ďalšie podrobnosti týkajúce sa biosyntézy a metabolizmu leukotriénov je možné nájsť v publikácii Leukotrienes and Lipoxygenases, red. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). V tejto Rokachovej knihe sa píše i o pôsobení leukotriénov v živých systémoch a o ich príspevku k rôznym chorobným stavom.
Z doterajšieho stavu techniky sú známe určité zlúčeniny obsahujúce chinolínovú štruktúru, ktoré preukazujú antagonistický účinok proti pôsobeniu leukotriénov. Tak napríklad v EP 318 093 (Merck) sú opísané zlúčeniny so štruktúrou zodpovedajúcou všeobecnému vzorcu A. Zlúčeniny so štruktúrou zodpovedajúcou všeobecnému vzorcu B sú opísané vo WO 89/12629 (Rorer).
_/i>< «>-· -z’· -caŕjŕj,· -sŕ (W » 31«, 093 C»rck)
K1
(B)
89/13629 (Ror«c)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny preukazujúce účinnosť antagonistov leukotriénu, spôsoby ich prípravy, farmaceutické prípravky na ich báze, ktoré sú vhodné na liečenie cicavcov, najmä ľudí, a spôsoby výroby týchto farmaceutických prípravkov.
Vďaka svojej účinnosti antagonistov leukotriénu sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako činidlá proti astme, alergiám, zápalom a ako cytoprotektívne činidlá. Sú užitočné i pri liečení angíny, cerebrálneho spazmu, glomerulámej nefritídy, hepatitídy, endotoxémie, uveitídy a odmietania alotransplantátov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (I)
R’ r’ r’-^J^I z’.' Ccr’r‘jp· cr’r’p’ <D, kde
RÍ predstavuje vodík, halogén, skupinu vzorca -CF3, -CN, -NO2 alebo N3;
R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, skupinu vzorca -CF3, -C^F.-CHFj, -CH2CF3, prípadne substituovanú fenylskupinu, prípadne substituovanú benzylskupinu, prípadne substituovanú 2-fenetylskupinu alebo dve skupiny R2 pripojené k tomu istému atómu uhlíka vytvárajú kruh až s 8 členmi, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
R2 predstavuje vodík alebo R2;
R4 predstavuje halogén, skupinu vzorca -NO2, -CN, -OR2, -SR3, -NR3R3, -NR3C(O)R7 alebo R3;
RÍ predstavuje vodík, halogén, skupinu vzorca -NO2, -N3, -CN, -SR2, -NR3R3, -OR2, nižšiu alkylskupinu alebo skupinu vzorca -C(O)R3;
R6 predstavuje skupinu vzorca - (CH2)s-C(R7R7)-(CH2)g-RS alebo -CH2-C(O)NR12R12;
R7 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R8 predstavuje
A) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci v jadre 3 až 12 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry alebo kyslíka, pričom každý z kruhov tohto heterocyklického zvyšku je vytvorený z 5 alebo 6 atómov alebo
B) zvyšok všeobecného vzorca W-R^;
r9 predstavuje zvyšok obsahujúci až 20 atómov uhlíka, ktorým je (1) alkylskupina alebo (2) substituovaná karbonylskupina obsahujúca ako substituent organickú acyklickú alebo nionocyklickú karbocyklíckú skupinu;
RÍO predstavuje skupinu všeobecného vzorca -SRU, -OR12 alebo-NR12R12;
Rll predstavuje nižšiu alkylskupinu, skupinu všeobecného vzorca -C(O)RÍ4, nesubstituovanú fenylskupinu alebo nesubstituovanú benzylskupinu;
RÍ2 predstavuje vodík, R1ľ alebo dve skupiny Rl2 pripojené k tomu istému atómu dusíka vytvárajú kruh s 5 alebo 6 členmi, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka,
R13 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, tritluórmetylskupinu alebo pripadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
R14 predstavuje vodík alebo R13;
R16 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu;
R17 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
R1S predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, tritluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
R19 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
r20 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu alebo pyridylskupinu alebo dve skupiny R2^ pripojené k tomu istému atómu dusíka vytvárajú na2
SK 279944 Β6 sýtený kruh s 5 alebo 6 členmi, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
r21 predstavuje vodík alebo R17;
R22 predstavuje R4, skupinu všeobecného vzorca CHR7OR3 alebo CHR7SR2;
rn predstavuje číslo s hodnotou 0 až 8; m1 predstavuje číslo s hodnotou 2 až 3;
n a n' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 alebo 1;
p a p' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 až 8; m + n + p má hodnotu v rozmedzí od 1 do 10, ak r predstavuje číslo 1 a X2 predstavuje kyslík, síru, skupinu S(O) alebo S(O)2;
m + n + p má hodnotu v rozmedzí od 0 do 10, ak r predstavuje číslo 1 a X2 predstavuje skupinu vzorca CPAr16;
m + n + p má hodnotu v rozmedzí od 0 do 10, ak r predstavuje číslo 0;
m' + n' + p1 má hodnotu v rozmedzí od 0 do 10; r a ť nezávisle predstavuje vždy číslo 0 alebo 1; s predstavuje číslo s hodnotou 0 až 3;
Q1 predstavuje skupinu vzorca -C(O)OR3, 1H (alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)ORÓ -C(O)NHS (0) 2R13, -CN, -C(0)NR12r12, -NR21.S (O)2R13, -NR12c(O)NR12r12, -NR21-C(O)r!8, -OC(O)NR12r12 -C(O)R19 -S(O)R18, -S(O)2R18, -S (O)2-NR12r12, _NO2, -NR21C(O)OR17, -C(NR12r12) = NR12 _q(r1 3) = NOH; alebo ak Q1 predstavuje skupinu -C(O)OH a R22 predstavuje skupinu -OH, -SH, -CHR7oH alebo -NHR3, potom Q1 a r22 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú tieto zvyšky naviazané, môžu formálnou elimináciou vody vytvoriť heterocyklický kruh; Q2 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -NR20r20;
W predstavuje kyslík, síru alebo skupinu vzorca NR3;
X2 a X3 nezávisle predstavuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorca S(O), S(O)2 alebo CR3r16;
Y predstavuje skupinu vzorca -CR3=CR3- alebo -C=C-, Z1 a Z2 nezávisle predstavuje vždy zvyšok -HET(-R3-R5)-a
HET predstavuje dvojväzbový zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, íuránu alebo tiofénu;
pričom adjektívom nižší sú označované skupiny obsahujúce do 7 atómov uhlíka a adjektívom prípadne substituovaný používaným v spojení s fenylskupinou, benzylskupinou, 2-fenetylskupinou a pyridylskupinou sa rozumie, že takto označená skupina obsahuje v aromatickom kruhu 1 alebo 2 substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetyltioskupinu, halogén, -C(O)R\ -C’(O)R’1(J, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu a tetrazolylskupinu, kde 1U a R10 majú uvedený význam;
a ich farmaceutický vhodné soli.
V opise sa používajú skratky, ktoré majú nasledujúci význam: Et = etyl Me = metyl Bz = benzyl Ph = fenyl t-Bu = terc-butyl i-Pr = izopropyl n-Pr = normálny propyl c-Hex = cyklohexyl c-Pr = cyklopropyl
1.1- c-Bu = 1,1-bis-cyklobutyl
1.1- c-Pr = 1,1-bis-cyklopropyl (tak napríklad zlúčenina HOCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2Me predstavuje metyl-l-(hydroxymetyl)cyklopropánacetát) c- = cyklo Ac = acetyl Tz = 1H (alebo 2H)-tetrazol-5-yl Th = 2- alebo 3-tienyl C3H5 = azyl c-Pen = cyklopentyl c-Bu = cyklobutyl phe = benzendiyl pye = pyridindiyl fur = furándiyl thio = tioféndiyl
DEAD = dictylazokarboxylát
DHP = dihydropyrán
D1AD = diizopropylazodikarboxylát
i. t. - izbová teplota.
Pod označením alkylskupina, alkenylskupina a alkinylskupina sa rozumejú lineárne, rozvetvené a cyklické štruktúry alebo ich kombinácie.
Pojem alkylskupina je nadradený pojmu nižšia alkylskupina a zahŕňa príslušné zvyšky obsahujúce až 20 atómov uhlíka. Ako príklady takých alkylskupín je možné uviesť oktyl, nonyl, norbomyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, ikozyl, 3,7-dietyl-2,2-dimetyl-4-propylnonyl, 2-(cyklododecyl)etyl, adamantyl a pod.
Pod označením nižšia alkylskupina sa rozumejú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 7 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkylskupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-metylcyklopropyl, cyklopropylmetyl a pod.
Pod označením nižšia alkenylskupina sa rozumejú alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 7 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkenylskupín je možné uviesť vinyl, alyl, izopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl a pod.
Pod označením nižšia alkinylskupina sa rozumejú alkinylskupiny obsahujúce 2 až 7 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkinylskupŕn je možné uviesť etinyl, propargyl, 3-metyl-l-pentinyl, 2-heptinyl a pod.
Pod označením alkylkarbonylskupina sa rozumejú alkylkarbonylskupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom. Ako príklady alkylkarbonylskupín je možné uviesť 2-metylbutanoyl, oktadekanoyl, 11-cyklohexylundekanoyl a pod. 11-cyklohexylundekanoylskupinu je teda možné označiť schematicky ako skupinu c-Hex-(CH2)io-C(0)-.
Pod označením substituovaná fenylskupina, benzylskupina, 2-fenetylskupina a pyridylskupina sa rozumejú príslušné štruktúry, substituované na aromatickom jadre jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylskupinu, R10, NO2, SCF3, halogén, ^(0^7, -C(O)R1°, CN, CF3 a CN4H.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Pod označením estery na zvyšku Q1 v proliečivách (t.
j. keď QÍ predstavuje zvyšok -C(O)ORÓ) sa rozumejú estery, ako sú tie, ktoré sú opísané v Saari a ďalší, J. Med. Chem., 21, č. 8,746 - 753 (1978), Sakamoto a ďalší, Chem.
Pharm. Bull., 32, č. 6, 2241 - 2248 (1984) a Bumtgaard a ďalší, J. Med. Chem., 30, č. 3,451 - 454 (1987).
Ako niektoré reprezentatívne príklady monocyklických alebo bicyklických heterocyklických zvyškov predstavovaných symbolom RS je možné uviesť:
2.5- dioxo-l -pyrolidinyl, (3 -pyridylkarbonyl)amino,
1.3- dihydro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl,
1.3- dihydro-2H-izoindol-2-yl,
2.4- imidazolindion-l -yl,
2.6- piperidíndion-l -yl, 2-imidazolyl,
2-oxo-l ,3 -dioxolen-4-yl, piperidín-l-yl, morfolín-l-yl a piperazín-l-yl.
Keď Q' a R22 predstavujú spolu s atómami uhlíka, na ktorých sú tieto zvyšky naviazané kruh, zahŕňa takto vzniknutý kruh laktóny, laktámy a tiolaktóny.
Definície ktoréhokoľvek zo substituentov (napríklad Rl, R^, m, X atď.) v konkrétnej molekule sú závislé od definícií na inom mieste molekuly. Teda NR3R3 predstavuje -NHH, NHCH3, -NHC^ atď.
Heterocykly, ktoré vzniknú spojením dvoch zo zvyškov R3, R12 alebo R20 cez dusík, zahŕňajú pyrolidín, piperidín, morfolín, tiamorfolin, piperazín a N-metylpiperazín.
Pod pojmom štandardné aminokyseliny, ktorých zvyšok prichádza do úvahy ako význam skupiny CR3R22 5 je možné uviesť nasledujúce aminokyseliny: alanín, asparagín, kyselinu asparágovú, arginín, cysteín, kyselinu glutámovú, glutamín, glycín, histidín, izoleucín, leucín, lyzín, metionín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, tryptofán, tyrozín a valin (pozri F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12,140 (1958)).
Niektoré z opisovaných zlúčenín obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, čo vyvoláva vznik diastereomérov a optických izomérov. Do rozsahu tohto vynálezu patria možné diastereoméry aj ich racemické formy a opticky aktívne formy vzniknuté štiepením racemátov. Opticky aktívne (R)- a (S)-izoméry je možné získavať štiepením, ktoré sa uskutočňuje bežnými technikami.
Niektoré z opisovaných zlúčenín obsahujú olefmické dvojité väzby a, ak nie je uvedené inak, patria do rozsahu vynálezu E aj Z geometrické izoméry.
Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, kde
RÍ predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo kyanoskupinu
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, difluórmetylskupinu alebo monofluórmetylskupinu alebo dve skupiny R2 pripojené k tomu istému atómu uhlíka môžu vytvárať kruh až so 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík alebo R2;
CR3r22 môže predstavovať zvyšok štandardnej aminokyseliny;
R4 predstavuje skupinu vzorca -OR3, -SR3, -NR3R3, -NHC(O)CH3 alebo R3;
R3 predstavuje vodík alebo halogén;
RÓ predstavuje skupinu vzorca -(CH2)s-C(R7r7)-(CH2)s-RS alebo -CH2-C(O)NR12r12; r7 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R8 predstavuje
A) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci v jadre 3 až 12 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry alebo kyslíka, pričom každý z kruhov tohto heterocyklického zvyšku j e vytvorený 5 alebo 6 atómami alebo
B) zvyšok všeobecného vzorca W-R9;
RÓ predstavuje zvyšok obsahujúci až 20 atómov uhlíka, ktorým je (1) alkylskupina alebo (2) alkylkarbonylskupina; R10 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -SR11, -OR 12 alebo -NR12R12;
RÍ 1 predstavuje nižšiu alkylskupinu, skupinu všeobecného vzorca -C(O)R14, nesubstituovanú fenylskupinu alebo nesubstituovanú benzylskupinu;
R12 predstavuje vodík, RH alebo dve skupiny Rl2 pripojené k tomu istému atómu dusíka môžu tvoriť päťčlánkový alebo šesťčlánkový kruh obsahujúci 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
R33 predstavuje nižšiu alkylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
R14 predstavuje vodík alebo R^3;
Rló predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu;
R22 predstavuje R4, -CH2OR3 alebo -CH2SR2; mam' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; n a ri nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 alebo i;
p a p' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; m + n + p má hodnotu 1 až 9, ak r predstavuje číslo 1 a X2 predstavuje kyslík alebo síru;
m + n + p má hodnotu v 0 až 9, ak r znamená číslo 1 a X2 predstavuje skupinu vzorca CR13R16, m + n + p má hodnotu 0 až 9, ak r predstavuje číslo 0; m' + n' + p' má hodnotu 1 až 9;
r a ť nezávisle predstavuje vždy číslo 0 alebo 1;
s predstavuje číslo s hodnotou 0 až 3;
Q1 predstavuje skupinu vzorca -C(O)OR3, 1H (alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)OR6, -C (O)NHS(0)2R13, -C(O)NR12r12; -NHS(O)2RÍ3; alebo ak Q1 predstavuje skupinu vzorca -C(O)OH a R22 predstavuje skupinu vzorca -OH, -SH, -CH2OH alebo -NHR3, potom Q1 a R22 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú tieto zvyšky naviazané, môžu tvoriť heterocyklický kruh elimináciou vody;
Q2 predstavuje hydroxyskupinu;
W predstavuje kyslík, síru alebo iminoskupinu,
X2 a X3 nezávisle predstavuje vždy kyslík, síru alebo skupinu vzorca CR3R16;
Y predstavuje skupinu vzorca (E)-CII=CH-;
Z1 a Z2 nezávisle predstavuje vždy skupinu vzorca -HET(-R3-R5). a
HET predstavuje dvojväzbový zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, furánu alebo tioténu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšiu skupinu prednostných zlúčenín tvoria tie zlúčeniny, v ktorých R22 stojací v α-polohe voči Ql, predstavuje nižšiu alkylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dáva väčšia prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (la)
SK 279944 Β6
kde
RÍ predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo kyanoskupinu;
R22 predstavuje R3, -CFfyOR^ alebo -CH2SR2;
QÍ predstavuje -C(O)OH, lH(alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NR12R12 alebo -NHS(O)2R13; m' predstavuje číslo 2 alebo 3;
p' predstavuje číslo 0 alebo 1;
m + p má hodnotu 1 až 5;
pričom ostatné symboly majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I);
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšiu skupinu zlúčenín, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde m' predstavuje číslo 0 a ostatné symboly majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (la).
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (la) sa výrazne uprednostňujú aj tie zlúčeniny, ktoré majú na uhlíku v a-polohe vzhľadom na skupinu QÍ nižšiu alkylskupinu.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa väčšia prednosť dáva aj zlúčeninám všeobecného vzorca (Ib)
kde
R1 predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo kyanoskupinu;
R22 predstavuje R3, -CfhORS alebo -CH2SR2,
Q1 predstavuje skupinu vzorca -C(O)OH, lH(alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NR12r12 aiebo -NHS(O)2R13;
m predstavuje číslo 0,2 alebo 3; p predstavuje číslo Q alebo 1; p' predstavuje číslo 1 až 4; in + p má hodnotu 0 až 4;
pričom ostatné symboly majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I);
a ich farmaceutický vhodné soli.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) buď vo voľnej forme, alebo vo forme farmaceutický vhodnej soli. Tieto prípravky môžu obsahovať aj farmaceutický vhodný nosič a prípadné iné terapeuticky vhodné prísady.
Pod označením farmaceutický vhodné soli sa rozumejú soli pripravené z farmaceutický vhodných netoxických zásad, ktoré zahŕňajú organické i anorganické zásady. Ako soli odvodené od anorganických zásad je možné uviesť soli hlinité, amónne, vápenaté, meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, manganité, mangánaté, draselné, sodné, zinočnaté a pod. Zvláštna prednosť sa dáva soliam amónnym, vápenatým, horečnatým, draselným a sodným. Soli odvodené od farmaceutický vhodných organických netoxických zásad zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciámych amínov. Môže ísť o substituované amíny vrátane substituovaných amínov vyskytujúcich sa v príro de, cyklických amínov a zásaditých ionexových živíc. Ako príklady takých látok je možné uviesť arginín, betain, kofeín, cholín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamin, N-etylmorfolíii, N-etylpiperidín, glukamín, glukózamín, histídín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín a pod.
Ak je zlúčenina podľa vynálezu zásaditá, je možné jej soli pripravovať s použitím farmaceutický vhodných netoxických kyselín vrátane anorganických a organických kyselín. Ako také kyseliny je možné uviesť kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a pod. Osobitná prednosť sa dáva kyseline citrónovej, bromovodíkovej, chlorovodíkovej, maleínovej, fosforečnej, sírovej a vínnej.
Ak sa v nasledujúcom opise hovorí o zlúčeninách všeobecného vzorca (I), rozumejú sa pod týmto výrazom aj ich farmaceutický vhodné soli.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) antagonizovať účinky leukotriénov robí tieto látky užitočnými na prevenciu a odstraňovanie symptómov vyvolaných leukotriénmi v humánnych subjektoch. Antagonizmus proti účinkom vyvolaným leukotriénmi predurčuje indikáciu zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutických prípravkov na ich báze. T ieto látky sú preto užitočné na liečenie, prevenciu alebo zlepšenie stavov cicavcov, najmä ľudí, v prípade
1) pľúcnych porúch vrátane chorôb, ako je astma, chronická bronchitída a príbuzné obštrukčné choroby dýchacích ciest;
2) alergií a alergických reakcií, ako je kontaktná dermatitída, alergická konjunktivitída a pod.;
3) zápalových ochorení, ako je artritída a zápal čriev;
4) bolestí;
5) chorôb pokožky, ako je psoriáza, atopický ekzém a pod.;
6) kardiovaskulárnych chorôb, ako je angína, ischemická choroba myokardu, hypertenzia, agregácia krvných doštičiek a pod.;
7) renálnej insuficiencie, ktorá je spôsobená ischémiou vyvolanou imunologickou alebo chemickou (cyklosporínovou) etiológiou;
8) migrény alebo opakujúcich sa náhlych a intenzívnych jednostranných bolesti hlavy;
9) chorôb oka, ako je uveitída;
10) hepatitídy vyvolanej chemickými, imunologickými alebo infekčnými stimulmi;
11) traumy alebo šokových stavov, ako sú popáleniny, endotoxémie a pod.,
12) odmietania alotransplantátov;
13) prevencie vedľajších účinkov spojených s terapeutickým podávaním cytokínov, ako interleukinu II a nádorového nekrotického faktora;
14) chronických pľúcnych chorôb, ako je cystická fibróza, bronchitída a iné choroby veľkých i malých ciest dýchacích a
15) cholecystitídy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné používať aj na prevenciu a liečenie chorobných stavov cicavcov a naj5 mä ľudí, ako je erozívna gastritída; erozívna ezofagitída; diarea, cerebrálny spazmus; predčasná práca k pôrodu; spontánny potrat; dysmenorea; ischémia; poškodenie alebo nekróza hepatického, pankreatického, renálneho alebo myokardového tkaniva, ktoré je spôsobené škodlivinami; pečeňové parenchýmové poškodenie spôsobené hepatoxickými činidlami, ako je tétrachlóimetán a D-galaktózamúi; ischemické renálne zlyhanie; poškodenie pečene spôsobené chorobou; poškodenie podžalúdkovej žľazy alebo žalúdka spôsobené soľou kyseliny žlčovej; poškodenie buniek spôsobené úrazom alebo stresom a renálne zlyhanie vyvolané glycerolom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu preukazovať aj cytoprotektívny účinok.
Cytoprotektívnu účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné pozorovať u zvierat aj u ľudí na základe zvýšenej odolnosti gastrointestinálnej sliznice proti škodlivým účinkom silných dráždidiel, ako napríklad proti ulcerogénnemu účinku aspirínu alebo indometacínu. Zlúčeniny podľa vynálezu nielen že znižujú účinok nesteroidných protizápalových liečiv na gastrointestinálny trakt, ale aj zabraňujú poškodeniu žalúdka spôsobenému orálnym podaním silných kyselín, silných zásad, etanolu, hypertonických roztokov soli a pod. (tieto cytoprotektivne účinky zlúčeniny podľa vynálezu boli potvrdené skúškami na zvieratách).
Na meranie cytoprotektívnej schopností sa môžu použiť dva testy, t. j. a) test s poškodením vyvolaným etanolom a b) test s vyvolaním vredov pomocou indometacínu. Tieto testy sú opísané v EP 140 684.
Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bude samozrejme závisieť od povahy a prudkosti ochorenia, ktoré má byť liečené a od konkrétne zvolenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsobu jej podávania. Veľkosť dávky bude závisieť od veku, hmotnosti a odpovede individuálneho pacienta. V prípade antiastmatického, antialergického alebo antiinflamatómeho použitia a všeobecne v prípade iného použitia ako cytoprotektívneho použitia bude denná dávka zvyčajne v rozmedzí od asi 0,001 do asi 100 mg na kg telesnej hmotnosti cicavca. Prednostná dávka bude 0,01 až asi 10, výhodne 0,1 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Dennú dávku je možné podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. V niektorých prípadoch však môže byť nutné používať dávkovanie, ktoré je vnútri uvedených hraníc.
V prípade, že sa zlúčenina podľa vynálezu podáva vo forme intravenózneho prípravku, je vhodná dávka v prípade antiastmatického, antiinflamatómeho alebo antialergického použitia v rozmedzí od asi 0,001 do asi 25, prednostne od 0,01 do asi 1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. V prípade intravenózneho podávania na cytoprotektivne účely sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva v dennej dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100, prednostne od asi 1 do asi 100 a najvýhodnejšie od asi 1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
V prípade orálnych prípravkov je vhodná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri antiastmatickom, antiinflamatómom alebo antialergickom použití v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100, prednostne od asi 0,1 do asi 10 mg/kg. Ak sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) orálne na cytoprotektivne účely, jej vhodná denná dávka je v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100, prednostne od asi 1 do asi 100 a najvýhodnejšie od asi 10 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Na liečenie očných chorôb sa používajú oftalmické prípravky na okuláme podávanie, tvorené roztokmi alebo suspenziami zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo vhodnom oftalmickom vehikule s koncentráciou 0,001 až 1 % hmotnostné.
Presné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako cytoprotektívneho činidla bude okrem iného závisieť od toho, či sa táto zlúčenina podáva kvôli zahojeniu poškodených buniek alebo kvôli zabránenia budúcemu poškodeniu. Ďalej je toto množstvo závislé od druhu poškodených buniek (napríklad gastroinestinálna ulcerácia vs. nefrotická nekróza) a od druhu kauzatívneho činidla. Ako príklad použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zabránenie možnému budúcemu poškodeniu buniek je možné uviesť spoločné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s nesteroidným protizápalovým činidlom, ktoré by inak mohlo také poškodenie spôsobiť (napríklad indometacín). Pri takom použití sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva v časovom rozmedzí od 30 minút pred do 30 minút po podaní protizápalového nesteroidného liečiva. Prednostne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva pred podaním takého liečiva alebo súčasne s ním, napríklad vo forme kombinovanej dávkovacej formy.
Účinnú dávku zlúčeniny podľa vynálezu je možné cicavcom, najmä ľuďom, podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania. Možné je napríklad použitie orálneho, rektálneho, topického, parenterálneho, okulámeho, pulmonámeho, nasálneho podávania a pod. Ako vhodné dávkovacie formy je možné uviesť tablety, pastilky, disperzie, suspenzie, roztoky, kapsuly, krémy, masti, aerosóly a pod.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinnú prísadu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ. Okrem toho môžu tieto prípravky obsahovať farmaceutický vhodný nosič a prípadne iné terapeuticky účinné prísady. Pod pojmom fannaceuticky vhodné soli sa rozumejú soli pripravené s použitím farmaceutický vhodných netoxických zásad alebo kyselín, ako sú anorganické zásady alebo kyseliny a organické zásady alebo kyseliny.
Prípravky zahŕňajú prípravky vhodné na orálne, rektálne, topické, parenterálne podávanie (vrátane subkutánneho, intramuskulámeho a intravenózneho podávania), okuláme podávanie (oftalmické podávanie), pulmonáme podávanie (nasálna alebo bukálna inhalácia) alebo nasálne podávanie. Najvhodnejší spôsob podávania bude v každom konkrétnom prípade závisieť od druhu a prudkosti liečeného ochorenia a od druhu účinnej prísady. Prípravky podľa vynálezu môžu byť spracované na jednotkovú dávkovaciu formu. Pri príprave týchto prípravkov a foriem sa môžu používať metódy, ktoré sú vo farmaceutickom odbore zvyčajné.
Pri podávaní formou inhalácií sa zlúčeniny podľa vynálezu dodávajú vo forme aerosólových sprejov uvoľňovaných z tlakových nádobiek alebo rozprašovačov. Zlúčeniny podľa vynálezu je v tomto prípade možné dodávať aj v práškovej forme. Práškové prípravky sa inhalujú s použitím zariadenia na inhaláciu insuflačných práškov. Prednostným dávkovacím systémom na inhaláciu je aerosól dodávaný vo forme odmeraných dávok. Taký aerosól môže mať povahu suspenzie alebo roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo vhodnom hnacom plyne (propelente), ako je fluorovaný uhľovodík alebo uhľovodík.
Vhodné topické prípravky na báze zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú transdermálne systémy, aerosóly, krémy, masti, lotiony, púdre a pod.
Pri výrobe farmaceutických prípravkov sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu miesiť na homogénne zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi. Miesenie účinných prísad s týmito nosičmi sa môže uskutočňovať obvyklými miesiacimi technikami, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutickom odbore. Nosič môže mať rad rôznych foriem v závislosti od druhu prípravku žiadaného na konkrétne podávanie, napríklad orálne alebo parenterálne podávanie (vrátane intravenózneho podávania). Pri výrobe farmaceutických prípravkov vhodných na orálne podávanie sa môžu používať akékoľvek obvyklé farmaceutický vhodné nosiče, ako napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, príchuti, konzervačné činidlá, farbivá a pod., ak sa majú získať orálne kvapalné prípravky, ako napríklad suspenzie, elixíry a roztoky. Ďalej sa môžu používať ako nosiče aj škroby, cukiy, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné činidlá, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., ak sa majú získať orálne tuhé prípravky, ako napríklad prášky, kapsuly a tablety. Tuhým orálnym prípravkom sa dáva prednosť pred kvapalnými. S ohľadom na ľahkosť podávania sa za najvýhodnejšie orálne dávkovacie formy považujú tablety a kapsuly a v tomto prípade sa prirodzene používajú tuhé farmaceutické nosiče. Tablety je možné prípadne obaľovať štandardnými obalmi z vodného alebo nevodného prostredia.
Okrem obvyklých dávkovacích uvedených foriem je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať aj vo forme prípravku s regulovaným uvoľňovaním a/alebo pomocou dávkovacích systémov, ktoré sú opísané napríklad v US patentoch č. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 a 4 008 719. Tieto citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie celého ich textu do opisu tohto vynálezu.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, môžu mať podobu oddelených jednotiek, ako sú kapsuly, oblátky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vo forme prášku, granulátu, roztoku alebo suspenzie vo vodnej kvapaline, nevodnej kvapaline, emulzii typu olej vo vode alebo emulzii typu voda v oleji. Také prípravky je možné vyrábať akýmikoľvek obvyklými farmaceutickými postupmi, ktoré však vždy zahŕňajú stupeň, pri ktorom sa účinná prísada uvádza do styku s nosičom tvoreným jednou alebo viacerými potrebnými zložkami. Obvykle sa farmaceutické prípravky pripravujú tak, že sa účinná prísada mieša s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozomletými tuhými nosičmi alebo obidvoma druhmi týchto nosičov tak dlho, kým nevznikne homogénna zmes a potom sa vzniknutý produkt prípadne tvaruje na požadovaný tvar. Tak napríklad tablety sa môžu vyrábať lisovaním alebo tvárnením, pripadne za súčasného použitia jednej alebo viacerých prídavných prísad. Lisované tablety sa môžu vyrábať lisovaním vo vhodnom stroji z účinnej prísady v sypkej forme, ako napríklad vo forme prášku alebo granulátu, ku ktorej sa prípadne primieša spojivo, mazadlo, inertné riedidlo a povrchovo aktívna látka alebo dispergátor. Tvárnené tablety sa môžu vyrábať tvárnením vo vhodnom stroji zo zmesi práškovitej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom. Každá tableta účelne obsahuje asi 2,5 až asi 500 mg účinnej prísady a každá oblátka alebo kapsula asi 2,5 až asi 500 mg účinnej prísady.
Ďalej je uvedených niekoľko príkladov reprezentatívnych farmaceutických dávkovacích foriem pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Injekčné suspenzie (1. M.)mg/ml zlúčenina všeobecného vzorca (I)10 metylcelulóza5,0
Tween 800,5 benzylalkohol9,0 benzalkóniumchlorid1,0 voda pre injekcie do celkového objemu 1 ml
Tableta mg/tableta zlúčenina všeobecného vzorca (I)25 mikrokryštalická celulóza415
Providone14,5 predželatínovaný škrob43,5 stearan horečnatý'2,5
Celkom500
Kapsuly mg/kapsula zlúčenina všeobecného vzorca (I)25 práškovitá laktóza573,5 stearan horečnatý’1,5
Celkom 600
Aerosól na jedno balenie zlúčenina všeobecného vzorca (I)24 mg lecitín, NF kvapalný koncentrát 1,2 mg trichlórfluórmetán, NF 4,025 mg dichlórdifluórmetán, NF 12,15 g
Okrem zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu obsahovať aj iné účinné prísady, ako inhibítory cyklooxygenázy, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), periférne analgetické činidlá, ako zomepirac diflusinal a pod. Hmotnostný pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k druhej účinnej prísade sa môže meniť a bude závisieť od účinnej dávky každej z týchto prísad. Obvykle sa každá účinná prísada používa v účinnom množstve. Napríklad, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) kombinuje s NSAID, bude hmotnostný pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k NSAID všeobecne v rozmedzí približne od 1000 : 1 do 1 : 1000, prednostne od asi 200 : 1 do asi 1 : 200. Kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca (I) s inými účinnými prísadami bude obvykle tiež v uvedenom rozmedzí. V každom prípade však platí, že by sa mali používať účinné dávky všetkých použitých účinných prísad.
NSAID je možné všeobecne klasifikovať do piatich skupín:
(1) deriváty kyseliny propiónovej;
(2) deriváty kyseliny octovej;
(3) deriváty kyseliny fenamovej;
(4) oxikamy; a (5) deriváty kyseliny bifenylkarboxylovej; a ich farmaceutický vhodné soli.
Z derivátov kyseliny propiónovej, ktoré je možné v tejto súvislosti použiť, je možné uviesť alminoprofén, benzoxaprofén, kyselinu bukloxovú, karprofén, fenbufén, fenoprofén, fluprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indoprofén, ketoprofén, miroprofén, naproxén, oxaprozín, pyrprofén, pranoprofén, suprofén, kyselinu tiaprofénovú a tioxaprofen. Do tejto skupiny patria i štruktúrne podobné deriváty kyseliny propiónovej, ktoré majú podobné analgetické a protizápalové vlastnosti.
Pod pojmom deriváty kyseliny propiónovej, ktorý sa používa v tomto opise sa teda rozumejú nenarkotické analgetiká a nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré obsahujú voľnú skupinu vzorca -CH(CH3)COOH alebo -CH2CH2COOH, (ktorá môže byť prípadne vo forme skupiny farmaceutický vhodnej soli, napríklad vo forme skupiny vzorca -CH(CH3)C00-Na+ alebo -CH2CH2CCX)-Na+) Táto skupina je obvykle pripojená priamo alebo prostredníctvom karbonylovej funkčnej skupiny ku kruhovému systému, prednostne aromatickému kruhovému systému.
Z derivátov kyseliny octovej, ktoré je možné v tejto súvislosti použiť, je možné uviesť indometacin, čo je prednostná látka typu NSAID, acemetacín, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, kyselinu fenklozovú, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoxepak, oxpinak, sulindak, tiopinak, tolmetín, zidometacín a zomepirak. Do tejto skupiny patria aj štruktúrne podobné deriváty kyseliny octovej, ktoré majú podobné analgetické a protizápalové vlastnosti.
Pod pojmom deriváty kyseliny octovej, ktorý sa používa v tomto opise sa teda rozumejú nenarkotické analgetiká a nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré obsahujú voľnú skupinu vzorca -ClbCOOII, (ktoré môže byť pripadne vo forme skupiny farmaceutický vhodnej soli, napríklad CH2COO'Na+). Táto skupina je obvykle pripojená priamo ku kruhovému systému, prednostne aromatickému alebo heteroaromatickému kruhovému systému.
Z derivátov kyseliny fenamovej, ktoré je možné v tejto súvislosti použiť, je možné uviesť kyselinu flutenamovú, kyselinu meklofenamovú, kyselinu mefenamovú, kyselinu niflumovú a kyselinu tolfenamovú. Do tejto skupiny patria aj štruktúrne podobné deriváty kyseliny fenamovej, ktoré majú podobné analgetické a protizápalové vlastnosti.
Pod pojmom deriváty kyseliny fenamovej, ktorý sa používa v tomto opise sa teda rozumejú nenarkotické analgetiká a nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré obsahujú základnú štruktúru vzorca 'cOOB ktorá môže niesť rôzne substituenty. Voľná karboxyskupina môže byť v tejto štruktúre prítomná vo forme skupiny farmaceutický vhodnej soli, napríklad vo forme skupiny -COO-Na+.
Z derivátov kyseliny bifenylkarboxylovej, ktoré je možné v tejto súvislosti použiť, je možné uviesť diflunisal a flufenisal. Do tejto skupiny patria aj štruktúrne podobné deriváty kyseliny bifenylkarboxylovej, ktoré majú podobné analgetické a protizápalové vlastnosti.
Pod pojmom deriváty kyseliny bifenylkarboxylovej, ktorý sa používa v tomto opise sa teda rozumejú nenarkotické analgetiká a nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré obsahujú základnú štruktúru vzorca
COOB ktorá môže niesť rôzne substituenty. Karboxylová skupina, nachádzajúca sa v tejto štruktúre, môže byť vo voľnej for me alebo vo forme skupiny farmaceutický vhodnej soli, napríklad vo forme skupiny -COO’Na+.
Z oxikamov, ktoré je možné v tejto súvislosti použiť, je možné uviesť izoxikam, piroxikam, sudoxikam a tenoxikan. Do tejto skupiny patria aj štruktúrne podobné oxikamy, ktoré majú podobné analgetické a protizápalové vlastnosti.
Pod pojmom oxikamy, ktorý sa používa v tomto opise sa teda rozumejú nenarkotické analgetiká a nesteroidné protizápalové liečivá, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu
kde R predstavuje arylový alebo heteroarylový kruhový systém.
Môžu sa použiť aj nasledovné látky typu NSAID: amfenak natrium, aminoprofén, anitrazafén, antraťenin, auranofm, benzadak lyzinát, benzydanin, beprozín, broperamol, bufezolak, cinmetacín, ciproquazon, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacín, detomidín, dexindoprofén, diacereín, difisalamín, difenpyramid, emorfazon, kyselina enfenamová, enolikam, epirizol, etersalat, etodolak, etofenamát, fanetizol mesylát, fenklorak, fendosal, fenflumizol, feprazon, floktafenin, flunixín, flunoxaprofén, fluproquazon, fopirtolin, fbsfosal, turkloprofén, glukametacín, quaimesal, ibuproxam, izofezolak, izonixín, izoprofén, izoxikam, lefetamín hydrochlorid, letlunomid, lofemizol, lonazozak kalcium, lotifazol, loxoprofén, lyzín klonixinát, natrium meklofenamát, meseklazon, nabumeton, niktindol, nimesulid, orpanoxín, oxametacín, oxapadol, perisoxal citrát, pimeprofén, pimetacín, piproxén, pirazolak, pirfenidon, proglametacín maleát, proquazon, pyridoxiprofén, sodoxikam, talmetacím, talniflumat, tenoxikam, tiazoinobutazón, tielavin B, tiaramid hydrochlorid, tiflamizol, timegadin, tolpadol, tryptamid a ufenamat.
Môžu sa použiť aj nasledovné látky typu NSAID, ktoré sú označené kódovacím číslom spoločnosti (pozri napríklad Pharmaprojects): 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (kyselina 4-benzoyl-l-indánkarboxylová), TVX2706, U60257, UR2301 a
WY41770.
Použiteľné látky typu NSAID zahŕňajú aj salicyláty, konkrétne kyselinu acetylsalicylovú, a fenylbutazóny a ich farmaceutický vhodné soli.
Okrem indometacímu sú ďalšími prednostnými látkami typu NSAID kyselina acetylsalicylová, diklofenak, fenbufén, fenoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, naproxen, fenylbutazón, piroxikam, sulindak a tolmetín.
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať aj inhibítory biosyntézy leukotriénov, ako sú napríklad látky zverejnené v EP 138 481 (24. apríla 1985), EP 115 394 (8. augusta 1984), EP 136 893 (10. apríla 1985) a EP 140 709 (8. mája 1985). Uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého textu do opisu tohto vynálezu.
SK 279944 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné používať i v kombinácii s antagonistmi leukotriénu, ako napríklad s látkami zverejnenými v EP 106 565 (25. apríla 1984) a EP 104 885 (4. apríla 1984) a inými látkami, ktoré sú známe v tomto odbore a ktoré sú zverejnené napríklad v prihláškach EP č. 56 172 (21. júla 1982) a 61 800 (10. júna 1982) a v GB 2 058 785 (15. apríla 1981).
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu ako druhú účinnú prísadu obsahovať aj antagonisty prostaglandínu, ako sú napríklad látky zverejnené v EP 11 067 (28. mája 1980) alebo antagonisty tromboxánu, ako sú napríklad látky opísané v US 4 237 160. Tieto prípravky môžu obsahovať inhibitory histidíndekarboxylázy, ako a-fluómietylhistidín, opísaný v US 4 325 961. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné výhodne kombinovať aj s antagonistmi Hj alebo H2-receptorov, ako je napríklad acetamazol, aminotiadiazoly zverejnené v EP 40 696 (2. decembra 1981), benadryl, cimetidín, famotidín, framamín, histadyl, fenergan, ranitidín, tcrfenadín a podobné zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny popísané v US 4 283 408, 4 362 736 a 4 394 508. Tieto farmaceutické prípravky môžu obsahovať aj inhibítor K+/H+ ATP-ázy, ako je omeprazol, ktorý je zverejnený v US 4 255 431 a pod. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné užitočne kombinovať aj s väčšinou stabilizačných činidiel pre bunky, ako je napríklad 1,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropán a podobné zlúčeniny, ktoré sú opísané v GB 1 144 905 a 1 144 906. Iné užitočné farmaceutické prípravky obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s antagonistmi sérotonínu, ako je metysergid, s antagonistmi sérotonínu opísanými v Náture, zv. 316, str. 126 až 131, 1985 a pod.
Iné výhodné farmaceutické prípravky obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s anticholínergikami, ako je ipratropiumbromid, bronchodilátormi, ako je beta-agonista salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenotcrol a pod., a antiastmatickými liečivami, ako je teofylín, cholínteofylinát a enprofylín, antagonistmi vápnika nifedipín, diltiazem, nitrendipín, verapamil, nimodipín, felodipín atd’., a kortikosteroidmi, ako je hydrokortizón, metylprednizolón, betametazón, dexametazón, beklometazón a pod.
V nasledujúcej tabuľke I sú ilustrované reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu. V tabuľke II sú uvedené elementárne analýzy zlúčenín uvedených v tabuľke I.
Tabuľka I
M. « X1 I A B
L B8 7-Cl C-C SCHjCTteCajS (C»2)2<l.f2-pA«)CK«208
2 *8 7-Cl Cl-Cl «(Clj^COjR (α,Ι,ίι.ΐτΐ.Μ'α,:,)®
3 RS 7-Cl CH-C3 S(CS2>2C021 (cK2)2(*-ci-i,i-phe)cK«2or
U RS 7-ci ca-ca 8ca2cafecožs
3 RS 7-Cl CB-CB 3(01,),00,1 (C32)2(l,2-.phe)O|»2Ql
6 RS 7-Cl CB-CB 8CK2CBN«C0x1 SCCHjljíl-e-PeoXU
7 RS 7-Cl CB-CB SCHjlXJtSMeCOjl 5(CH2)2(l,2-fb*)CMe20B
8 5 7-Cl C-C 5CB2(S)Q05«C0jI (CHj)j(1,2-ph*)CN«20®
9 KS 7-Cl CB-C3 SCBjCÄeCOjB U,ú-pŽie)CM«2oe
10 RS 7-Cl C-C 9CH,CIEtflO:3 (CX2>2(1,2-|Im)CMc2M
11 RS 7-Cl C8-C8 SCIjCMtCOjS (l,3-pb»)aí«2Q«
12 S 7-Cl CB-C3 aca^SlCSEtCOjI 2-pbe)C1«2oe
13 RS 7-Cl CS«O S(CIa)2C8M«C02l (CI2)2(1,2-ρΑ*)αΜ·20β
U RS 7-Cl C-C ,ί-ρΒ·)«·2Οβ
15 RS 7-ci ca-ca 3C82CXM«C928 (0,),(1,1-2^)0).,0.
16 S 7-Cl CH-C3 SCÍ2(S)CSM*C0zB (CR2)2(’.,I-pht)CM»2OE
17 R 7-Cl CS<ä schz(s)chm«co2b (02>2n,l-lto)0ltj0·
Pr. · 11 Ϊ A B
ta s 7-Cl (S-C8 S(C8,),C0,I .(0,),0.20
19 s 7-CL Cl-CB $ca2c»taco2i >0(^3)208
20 RS 7-Cl CB-CB SCRjCBWOOjR (02),0^-.)1.)(:(=)3)10
21 1S 7-CL C8-C8 BG82a«·»^ (3,),(1,J-jb.XX.jOB
22 RS 7-CL CB-CB SCBjCWtCOjB SCBjCMejOfcja·
23 RS 7-Cl CB-CB SCJIjCSMeaQjOe (CB2)2(L»Z-9he)C02l
24 RS 7-CL CB-CB scB2om*ai«2oa (C82)2(lr2-pt»)C0NB2
25 RS 7-Cl CM» 3Ca2C«feM2R Ka2(i.i-ffa')a*«2t«
2S RS 7-CL CB-d SCHjCBMtCOjI (CB2)2(l,4-j»b«)CMe2Q·
27 RS 7-Cl cs-a SCEjCBBtCOjl <CS2)2(1,2-ρΑ·)<Ν·20Κ
28 RS 7-ci cb-cb Sa2C8(CM«)C02l <CB2)2<i>^*)0|*201
29 5 7-Cl C8-CI SdjíRjCHEtCOjB (CB2)2(1.2-9Bt)ai620l
30 RS 7-Cl £3-0 BtCBjhWyB (<sa>,(i,s-i*.)o(CTs)a
31 S 7-ci cs-ci SCB2(R)a»HC02l (CBjJja.a-pUXSteíOe
32 S 7-Cl CB-CB Bci^sxaatcOji (CI2)2(l,2-pM)0M82OB
33 RS 7-Cl CB-CB sa,aie,oo,a (0,),(1,1-^1.)0).,0.
34 RS 7-Cl C8<8 SCIjCBItCOjI <ci2)2(i,.3-pb6)a·^
35 RS 7-Cl 0»«CT SCBjCTRtCOjl (C12)2<14-pU)0(0J3)2©·
36 RB B CB-CB SCBjOHMíQOjI (0Ι2)2(1,2-ΒΑ·Χ»·2Ο·
37 RS 8 cH-ca SCBjCtttCOjl (CI2>2(l,2-pb«)CH«2OB
38 RS 7-Cl CB-CB SCB2C8BtC02l (OI2)2(4-Br-1.2-fbe)Cn«2OB
39 M 7-Cl ca-cs SCHjCBEtCOjB (ce2>2(l.2-»h«>CN*ttOB
40 R9 7-Cl CB-CI 1 KHjCSRttOjI (Cl2)2(l .i-pbOCttjOB
41 RS 7-Cl CB<I I SCBjOKtCO;,! (ch2)2(1 .ž-pt«K( (aB2)3)oe
42 RS 7-Cl CB-CI 1 SCfl2CMcC02R (CBt)ž(l»2-»te)CN«A
43 RS 7-Cl ch-a t BCajCIBtCOjl (CE2)2(1,2-pk«)CSW®6·
44 RS 7-Cl CB-CB SCBjCHtCOjl (C82) 2 (1.2-pb« ) CBMtte 2
4$ RS 7-Cl CB-CB SCHjClEtCOj· (CB2)2(2,5-fur)CBe20·
46 RS 7-Cl 8CB2CHEtC02B («2>1(.·*-ΓΤ·)®·ίΟ
67 RS 74J1 o-ch 6CI2C8EtC02I (CBjJjG.Í-pyeJfflejOB
48 RS 7-Cl Cl-CB SCljCHEtCOjH (CB2)2(2,5-ebi6)«62ClB
4ý RS 7-Cl Gl-CB SCHjCntCOjB (CB2)2(3.2-yye)O!620H
50 RS 7-CW Cl-CB SC82CIEtC02B (CS2)z(l.Wf*)a*2Ce
51 RS 7-CFj ck-cb SCBjCIItlOjI <CB2)2(1,4-pb·)cw*2o·
52 RS 7-Cl CB-CB SCB2CXr<«OONB8(0}^t*
53 RS 7-NO2 CH-CB Sd23«««W2 (ai2)2( l, i-pUÍCMejOl
54 RS 7-Cl CB-CB SCBjCStfeCOMSI· CCB2)z(1.2-ph«)CM«30e
55 RS 7-Cl CH-CB sci2cniter« (cBaJídu-pKíiaUjOS
36 RS 7-Cl CH-C8 scijCíitn (CB2)2(l,2-phe)C!fe20I
57 RS 7-Cl Cl-CB SCI2CI8tCCNBS(0)2Cr3 (C82)2(l,2-ph·)»·^
58 M 7-Cl CB-CB BCB2C9írifO2 (CI2)2(l,2-pM)OH201
53 88 7-01 CB-CB s(cst)9aras(o)fn (d2)2(l,2-pte)aí<20B
60 R 7-Cl CB-CB SCfi2(S)CSEtC02B (aB2)2(l>2-pb«)CN620B
61 M 7-Cl ca-cs B(C1j>jC021 (¢82)2(1^^^20½01
62 RS 7-ei C0-C1 S(CI,),ffl*20S (1,3-phe )00,.
63 BS 7-Cl CB-CI SCIjCACe-rríCCjl («2)2(Ι,ϊ-ρΑ·Χ»·2αΒ
64 BS 7-Br CB-CB 8C82CSEtC02B (€Η2)2(1»3-91»·>ΟΙ·2«·
63 8 7-Cl CB-CB SCB2CS(CI2CH-CB2)CO2B (CI2)2(L,2-ph«)OU20S
66 8 7-Cl a«s scf2csKbco2a (cs2)2(i,2-pRe)ca<«oe
67 S 7-CL CS-CH SCM2CB(CI2SM»)CO21 (0.,),(1,3-...)0).,0
61 6 7-Cl Cl-CB flCSjCBÍc-rrLCOjl
69 S 7-Cl C3-O SCS2C3(CÍ2C-CB)C02B (CI;)3(l,2-^>.)a)«,M
70 S 7-Cl CS-OI 80,01(08,^)05 98 (a2)2(i.2-pht)af620M
71 RS 7-ci cb-cs 6Cl2CRHaC02l (C82)2(l,2-pb«)C»«01
72 S 7-Cl CI-C8 5CH2CBPbC02B (Cfl2)2(l,2-í>he)cn«2a·
73 S 7-Cl CB-CB SCBjCSÍCntCCjI (»,>, (1, l-ph«)CB,CMe,a8
74 8 7-Cl CB-CB sci2ciEtco2i (ar2)2(i.2-ph6)ci2c»eoi
75 9 7-Cl CI-CI SCB2CB(a-2r)C93l (a2)2a.2-pb«)cmtafl
76 M 7-Cl CB-Cl Sa^CBEtCOfB (1,2-ph*)a»<2ot
77 8 7-Cl t ®-Cl SdjdEtCOjB ( Cl, h (1,2-pte )C (OhOCf 9 ) OB
78 RS 7-Cl CS-CI 5(M2)2CM«2M (Cl2)2a,2-pA<)C02B
79 í 7-Br ca-ca sa2($>cutco^i (d2)2(l ,2-ph»)CKr20B
80 S 7-Cl CB-d s(cgj)2c4»2a· (CB2)2(L>2-flia)ceí«CQ2B
81 RS 7-Cl CI-CB S(CS2)2C0jI aža8M(l,4-pb«)CN
82. RS 7-Cl d-Λ S(CI2)2C02f CI2CB0B(1.3-pbc)CNAR
83 RS 7-Cl CB-CB 3(θΙ,>,Μ,ί CB2C80B(1.4-tb«)Q«AB
84 S 7-Cl CB-CB 3(01,),00,. (0.,)2(1.2-0.)01.,0.
63 S 7-Cl CB-CB SCB2CBC9jC02I (CB2)2(1.2-íhe)CMe20a
86 8 7-Cl CI-O S(CS2)3CO2I (Ce2)z(l,2-ph*)CM«201
87 8 7-Cl C8<B SCdjJjCBUCQjB (Ca2)2(l,2-pbe}CM«20I
88 8 7-CL C3-CB 6(0)2C82<S)CHEtC02a (djjjd.í-pAtjafcjOi
89 β 7-Cl ca-oa 8d2d(cS2dM«)CO2B ( ci2 ) 2 (1.2-phe ) at« 2ca
90 S 7-Cl CIoCI s(ca2)2ot«2ai <eep2(i,í-ptw)oo28
91 R 7-Cl CIC· SCCBjljCMtjOl
»2 S 7-ci a-ci βπ2(()αΒ»οομ (a2)2(1.3-Th»)CM«208
93 S 7-01 d-CI SCBjCBEtflOjI (α2)2(1.3-ι4ι·>(1.1-<-Β«)0Β
96 S 7-Cl CEwCfl SfdjJjOWjM (σΒ2)3α.2-ρ6«)0(Κ·
95 R 7-^1 CB-CB SÍCBPjCOjS S(d2)2(l, 1-c^«b>0B
96 8 7-Cl CB-CB SCB2CI(C12CT5)CO2I (Cf2)2(1.2-ph«)CM«201
97 S 7-Cl CB-CS sícspjoi.joa (C82)2(4-Cl-l,2-pb<)CO2I
98 8 7-ci ca-ca SCI2CB(n-rr}COaB
»9 * 7-CL CM-Cfl WIjíSjdEtCOUlSfí'íjMe (083)2(1.2-906)011^
100 s 7-Cl CT-d s(cip2cH*oa (cs?) j (1, j-í>b»)a»e,co2·
101 S 7-Cl C1-0B s(cb2)2cm-oi COj)J(1,3-pbe)C1M«CO2·
SK 279944 Β6
Pt. * R1 T
102
103
10* (CK2)2CL,2-pb«)C02a (C82)2(L,4-pb.>CMe20K (CBPiU.J-pkoJOQJ s(ci2)3aw2oa BCI2(S)CBEtC02B S(CB2)jCM«208
IM S 7-CJ L C8-C8 S(C82)jCnc2O8 (as2)2(i,ž-fke)aateao2B
106 S 7-Cl l CR-C8 S(CI2)yM«2M (CH2)2(l,I-Bh«)CBlíCCMBS(0)2CB3
107 s 7-Cl CHwca S(CB2)2aie203 (CB2)3(lll-fbe)CD2B
108 R 7-Cl CB-Cl 8(0)2Cíll(S>CBt«O1a <CB1)1(l,2-pb«>CMej<ffl
109 S 7-Cl C8-C8 S(C82)2a«208 (CR2 )2(4-Cl-l, Ž-ftw )CBN*C02>
110 s 7-Cl C8-C8 íd2(S)CRN.CO2B (Cl2)2(l,2-pb*)CB2CM»2OB
111 B 7-01 C1-C8 sGxpjOfcjca (C8j)j(1,2-pbeJCOjH*
112 8 7-Cl a-aj 8(CB2)2CNe20B (C12)j(4-C1-1,2-piw)C0jf
113 R 7-01 CB-CS S(0S2)2CHe2C® (CB2)j(4-C1-l,i-?h«>002í
114 8 7-Cl CB-CS B(C82)3C««20S (C^ljCl, 2-ph«)CN«2C02R
115 $ 7-OI CK-C9 S(CRz)20U2D1 (Cb2>3(b)o»u2co2i
114 8 7-Cl CB-CS S(0B2)3CBt2Ol (£»2)2(l,2-phe)co2i
117 8 7-Cl CfcCR S(d2)3CBt2OB (Ce2)2(l, 2-pb.)CRN.0O2·
118 R 7-Cl CBaCl bcsn*cb2cozr (d2)2(I,2-pU)C»U20B
119 S 7-Cl CBaCB 5(CB2)30íe2M <ca2)2(l,2-phe)CSltCO2H
120 S 7-a CB-Cl 8(CB2)3CN*20l (C32)t(l,2-ph«)Cr(n-3r>CO2M
121 S 7-CL C8-CB 8(cB2)3(JM.20R (CB2)2(1,2-pbc)CB(l-Fr)cO2S
122 R 7-CL CB-Ci SCBjNaCWteOjB (ci2)2(i,2-»h.)au2(»
123 R 7-Cl CBaCB S(CS2)2CM«2OB (Clz)3(DCBMeC0ÄB
124 R 7-Cl CB-CT SC8ž(S)CM'CHtB (Cl2)2(1.2-pbe)CMt20B
125 B 7-Cl CB-CB 8CB2(S)CS1«CO2B (CB2) j (3-0H-1.4-pb«)CSH*0B
126 S 7-Cl Ct-CB 8(OB2)3CBfeO0 (CE2)ž<1»2'5’h*)C®l«CO2I
127 R 7-01 < C8-CB BtSjODkCH^B (CB2)2(l,2-ph»)(Me20«
128 R 7-Cl l CI<S SCRjCBteCB^zl (C82)2(1.2-ph«)CM«2OB
129 R 7-Cl l C8-CB S(S)CWt(S)C®kCĎ.H (CS2)2(L,2-ph«)CW«20R
130 R 7-Cl CH-CB S(R)CW*(R)C®JeCO2B (C82)2(l ,ž-phe)Ole2OI
131 R 7-CL CI-CB SCBBtC^CO^ (CH2)2(i.2-ph*>a«2aH
132 6 7-Cl 08«C8 S(CB2)3ClMeO8 (CB2)2(1,2-pb»XI8tCO2K
133 8 7-Cl cs-ca 8C82(8)CBfcCOžB (CB2) 2 (4-Ofe-l. 2-phe )CMe3C02l
134 R 7-Cl CB-CS SWe2CB2C02l (cs2)2(i,2-ph.)CM.2oR
135 R 7-Cl Cl-CS 8CW2C»0CB2M28 (c82)2(l,2-ph«)»*20l
138 R 7-CT3 Cl-Cl flCR2«e2CE2C028 (CH2)2(l,2-pb«KSe20Ä
137 $ 7-CW CI-CB sd2au2cs2cozi (W2)2(l .2-fb«)C0ž>
138 S 7-Cl CB-CB SCCipjttfcjPB (CS2)2(1 »2-Rh«) (R)CEBtC02a
13» 3 7-Cl C8-CB 6(t»2)3CMe2dR (Cí2)2(1, Z~fU)(S)CSReCO2B
140 S 7-Cl CÍ-CI S(CÍ2)3CH»20R (Cf2)2(4-Cl-l,2-phe)CB£tC02B
141 8 7-Cl cb-cr s(ce2)3<m.2cb (cí2)2(i ,2-^)0140038
142 8 7~C1 cs-ci s(cb2)3cm»2db (Cí2)2(l,2-fhe)CR2COzB
143 S 7-01 CB«CB S(ca2>3CM«2OB (CB2)2(l,2-phe>Cfl(0B)C02H
146
US
140
147
140
140
150 tSL 132
153
154
155
154
157
150
159
160
161
162
243
104
145
1<6
147
B R S S s e e 0 B
R
RS
R R
R
Λ
R
R
S
R 1 R
7HT3
7-01 7-Cl 7~C1
Cí-d CKaCB CI-CB CI-CB CS«CB CB-CS CI-CB CRxCI 0B-CÍ <CB2)2(1.2-pb*)C8X«C02S (Cfi^OHeCRjCO^ (CE2)2(l,2-pl»*)af.a0· (CB2)2(1,2-p«)CÍBtCú28 (CB2)2U. 2-ρ4·)»28 (CBjíjd.a-pMICOjB (CS2 )2 (i, 2-pb« )CÍBtC02l (CHjíjd, Ž-ffteŕCaNeOOgB
VypoMtané
Pr . Vzor.e C 1 M
90 Cj2B3JCU«)3SH.-2a20 43.62 5,84 2,52 63.15 5,44 2,24
91 C32H3ICl»<tó3S-l2O 45,58 5,61 2,39 65,72 5,72 2,7»
92 Cj.BjjCLBOjSH. <8,50 2,55 <8,62 •>2l 2,26
»3 Ο33Β33αΜΟ3$Κ·»1,5ΒζΟ 46,24 5,»> 2,20 <6,01 5,94 1,93
»4 C33e33CUro3SN.«£20 64,04 5,38 2,33 65,94 5,»5 2,34
95 CjaiíjCJJWjSiN-Z.lBjO 57,01 5,71 2,38 57,20 5,98 2,40
94 C34l32elF3NM*°3a*ŽII2d 59,51 5,2» 2,04 59,34 5,46 2,01
9? CjjIjqWDjSCI^-I ,5>z0 61,05 5*K 2,22 60,30 4,99 2,17
9B C3Sl3803SHCl 71,47 6,51 2,33 71,32 6,50 2,33
9» θ33ΐ3β01820*Β2Ν*·Μ20 59,27 5,97 3,95 59,36 5,69 3,87
100 C35K37m3SCUI**2B20 <5,05 6,40 2,17 45,23 5,91 2,05
101 <4,40 6,22 2,22 64,48 5.81 2,20
102 c33e34°3srK1 70,74 4,12 2,50 70,55 5,92 2,38
103 <4,05 4,18 2,u <4,09 1,13
104 C32831CUft08N.-3I20 59«55 4,93 10,52 59,48 5,77 10,84
LQ5 n,47 <|51 1*38 n,u 6*42 2,26
106 44,99 6,21 4,21 45,08 6,16 3,93
W7 0,,1,,018030(.-0,58,0 46,04 5,05 2,33 <5.96 5,95 2)34
108 C,4B„B0sCl«?f*«Bý0 43.20 5,77 2,17 43,02 5,7í 1 2,10
109 c36i34cl2no3sn.-i2o 42,96 5,59 2.1« 62,87 5,61 2t15
1L0 £348350180358.-1,3120 45,91 6,12 2,26 65,82 5,99 2,26
112 C33B32N03SCl27U»lH20 60,74 5,54 2.15 60,79 5,26 2,03
11· 1 <1*05 5,28 2,22 41,10 5.00 2,15
114 > ¢3483^080388.-1,5B2< > 66,40 6,50 2,15 «,31 6,45 2,12
113 í Cz>833W03SC1í<.-O ,5B2C 1 46,58 < .31 2,49 44,14 5,90 2.58
116 C33832CD*0388t-8z0 64,92 6,26 2,23 67,19 6,23 2,18
117 C37Sw01N038X*-0,5B20 <8,66 4,54 2,16 48,64 6,00 1,83
118 C|jIjjBOjCISi*·1,5B20 <5,07 5,96 2,30 64,89 6,02 2,28
119 Cj^Bj^ClRNoQjS-BjO 47^3 <,43 2,18 «,97 6,52 2,20
120 037Βλιθυ<Β.038·2,3Β20 65^)4 6,79 2,05 65,38 4,53 2,09
121 C37H41C1WzO3«-2^Bj0 65,04 5,79 2,05 64,97 6,63 1,97
1Z2 C34B3ýNO388.-2S2° 44,60 6,22 2,22 64.43 6,23 2.21
124 c33a33cuw<5«)-i., 5H2Q 61,58 5,74 11,06 <2,52 5,97 10,87
126 ο-^ι,,ο,ΒΝα 71,23 4,15 2,44 71,21 6,Z8 1,3«
127 C33R33C1803SW.-8z0 66,04 5.87 2,33 46,41 6,02 2,46
128 c33i33ci»io3sm.-b2o 46,04 5,87 2,33 «>65 5,74 2,32
129 C^l^CUtOjSM*·! ,5R2O 45,59 6,10 2,25 65,42 6,06 2,30
130 034133Ν03018Ν.·Ι20 66.49 6,07 2,28 45,80 5,98 2,23
131 c34Bj5803ClS8«-2B20 64.65 6.02 2,21 64,71 4,02 2,09
134 C3áB3JB03SCUte»M20 «i«0 <*U 2.22 «4,47 5,93 3,17
135 C34B353ÍO3ClgM»-2,MI2O <4,40 6,22 <4,63 6.16 4,21
138 CaeB^cwo^s 71,30 6,6» 2,33 72.11 6179 2,03
141 3.1.^,080358.-0,3220 <9,02 6,71 2.12 M ,91 6,81 2,11
142 σ36Β39αΒ038ν.·0,5Β20 67,48 6,00 2,31 <7,75 6.13 2,35
143 ¢^^¢£$018.-28,0 63,00 6,04 2,U 42,49 6»52 2,37
1-5 c30s35NO35cll>ta2e2<> <1,48 6.73 2,40 9,63 4,71 2,46
144 C35B37W3S8«C1 ·2Β:0 65,05 4,40 2,17 65,32 6,23 2,14
147 c37b42°3s1<cl 72,11 6,87 2,27 71,98 4,35 2,05
156 C3 7B338()35C1N* ·2ϊ20 66,71 3,66 2,10 66,89 5,47 2,06
157 C34H4O°3W;1 71,80 6,6» 2,33 71,17 <»51 2,22
160 C35>37H03SC1N.-2I20 65,05 6,40 2,17 65,03 4,45 2,11
161 ¢35833803ClSK.*ffaO 67,13 5,96 2,24 67,01 5, »5 1,97
163 C3eB39NO3SClR.-2I2O 65,6» 6,56 2,12 63,17 6,65 2,15
164 C35a37wo3scu<.»i2o 46,92 6,» 2,23 66,89 6,19 2,19
165 C3fiM39ClW38Ne-0,8B2O 67,70 4,41 2,19 67,70 6,34 2,16
®(C«2)3CM«2O8
S(CB2)j(J4«2OS 8βΒ2Ο<β20Β2002Β 8(CB2)4ai«201l 8(081)30*208 8(0Β2)3θ«208 S(CÍ:)5O«20B 8(012)3^2^ SCB2C(l,l-c-?r)CB2CO2I
BCB2C(l,l-e-8r)Cl2C02B (Clž)2(l>2-p«w)Cn-2De SCSjC(l,l-e-Pr)CS2C0za (CI2)2(l,2~0*XM«2Oe sCOÍ2)20«2oe Sd.Ž-pfeííCHjCO^
5(C82)3a»»2úl
8(08j)2aW20«
6(C82>3CM»C*-Cl-rb)08 Sd2(l f 2-pk«)ai»jOH scsaa, 1-c->u)cr2co2i $ca2afe2cDteco2· 8CR2(2,2-fh*)at»tO8 SCM*fiMe2Cf2COtí $(l,t-e-*r)CB2C028 SÍl.l-e-RrJcWMCO^ (C82)2QM2CB2C02B (Ca:)2(l,2-pl»XM«2OB <CI2)2<l»2-fMX»tC02í <ct2 )zci,2-pb· )ca«coo2s (c«2)2(1,2-plw }CREkCOjB <CS2)2CN«iCBjCO2· feBPxtt'WteXKtgOr (ai2)2(i3-ptie)CK«2«ffl (CB2)2(L,2-phe)CM«20H (CB^iCaegOliOO^ tesnili, (C82)2a,2-8h«We20M (a2)2(l,2-ptw)««20B
Tabuľka Π
Elementárna analýza
Vypočítané Hd ja.né
Pg« Vtcgec g w
11 Cj^CW^.-l.SI^ 42,33 »,n 4,85 62,23 4,67 4,71
82 C30l24elN$03SNa2e*«sl7o 51,4» S” 10,05 51,72 4,55 10,04
83 C30t24CU5C3W*2**l2° 51,37 4*49 10,18 32,47 4,54 10,25
B5 c33>30clF3Wf*o3s*3i2c 57,31 3,20 2,07 57,43 5,24 2,03
34 C33H3JC1Nq3W.-3,3H20 61,4) Í.25 2,17 61,43 ·,!» 2,16
37 c94R1lclN03flN**9iSBi0 61,95 6,42 2,12 61,84 4,47 2,12
88 CjfcBjjlWjCieu-Ž^O 40,44 5,99 í,M 61,01 5.80 1,11
89 C3aR3 jWOkCl».-3, 5R2O 60,31 í,55 1,07 60,11 4,13 2,02
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné pripravovať nasledujúcimi metódami. Teplota je udávaná vždy v stupňoch Celzia.
Metóda A
Na brómkyselinu všeobecného vzorca (II) sa pôsobí dvomi ekvivalentmi zásady, ako napríklad n-butyllítia, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -110 °C a potom pri -78 °C. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) (pozri EP 206 751 z 30. decembra 1986; EP 318 093 z 31. mája 1989 a US 4 851 409 z 25. júla 1989) za vzniku hydroxykyseliny všeobecného vzorca (V). (Ak Y predstavuje skupinu -CsC-, je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (TV) pripraviť aj spôsobom opísaným v Yamaka a ďalší, Chem. Phaim. Bull., 27,270 až 273 (1979) a Crisp a ďalší, Aust. J. Chem., 42,279 až 285 (1989)).
SK 279944 Β6
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa potom esterifikuje napríklad s použitím zmesi metanolu a chlorovodíka, diazometánu alebo zmesi metylj odídu a uhličitanu draselného. Potom sa pridá organokovové činidlo, čím sa získa diol všeobecného vzorca (VI). Benzylalkohol všeobecného vzorca (VI) sa potom nechá reagovať s tiolom všeobecného vzorca (IX) tak, že sa
1) pripraví chlorid reakciou s metánsulfonylchloridom v prítomnosti trie ty lamími a
2) vzniknutý chlorid sa substituuje tiolom všeobecného vzorca (IX) za prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan cézny, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).
V prípade, že Q1 predstavuje esterovú skupinu, môže sa zo vzniknutej zlúčeniny pripraviť hydrolýzou s použitím zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid lítny alebo uhličitan draselný, a nasledovným okyslením zlúčenina všeobecného vzorca (VHI). Zlúčenina všeobecného vzorca (VH) aj zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) patrí do rozsahu všeobecného vzorca (I).
Metóda B
Ketón všeobecného vzorca (IV) sa redukuje na benzylalkohol takým reakčným činidlom, ako je napríklad tetrahydridoboritan sodný. Vzniknutý benzylakohol sa premení na benzylbromid pôsobením tetrabrómmetánu a 1,2-bis(difenylfosfino)etánu. Z tejto látky sa pôsobením trifenylfosfínu získa fosfóniová soľ všeobecného vzorca (X). Pôsobením zásady, ako je hexametyldisilazid draselný, sa pripraví ylíd všeobecného vzorca (X), ktorý sa pridá k laktolu. Oxidáciou takto vzniknutého benzylalkoholu s použitím 1) oxidu manganičitého v etylacetáte a 2) zmesi oxidu manganičitého, kyanovodíka a metanolu sa získa ester všeobecného vzorca (XI). Tiol všeobecného vzorca (IX) sa potom pridá k zlúčenine všeobecného vzorca (XI) za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý alebo chlorid titaničitý, a tým sa získa tioéter všeobecného vzorca (ΧΠ). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ) s organokovovou zlúčeninou, ako napríklad s lítnou alebo horečnatou soľou, sa v tých prípadoch, keď je Q1 za použitých podmienok stabilný, získa terciámy alkohol všeobecného vzorca (XIII), ktorý patrí do rozsahu všeobecného vzorca (I).
Metóda C
Ester všeobecného vzorca (XXVII), pripravený spôsobom podľa metódy E, sa hydrolyzuje pôsobením zásady, ako je hydroxid sodný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s organakovovým činidlom a reakčná zmes sa rozloží chlórtrimetylsilánom za vzniku hydroxyketónu všeobecného vzorca (XV). Potom sa nechá tento benzylalkohol reagovať s metánsulfonylchloridom za prítomnosti zásady, ako trietylamín. Vzniknutý mesylát sa substituuje tiolátovým derivátom všeobecného vzorca (IX) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI). Napokon sa alkohol všeobecného vzorca (XVIII) z tejto látky získa reakciou s organokovovým činidlom alebo redukciou s použitím takého redukčného činidla, ako je tetrahydridoboritan sodný. Týmto spôsobom je možné zaviesť dve rozličné skupiny R za vzniku sekundárneho alebo nesymetrického terciámeho alkoholu.
Metóda D
Hydroxykyselina všeobecného vzorca (XVII) (patriaca do rozsahu definície zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)) sa cyklizuje na laktón všeobecného vzorca (XXI) pôsobením reakčného činidla typu 2-chlór-N-metylpyridíniumjodidu. Potom sa k zlúčenine všeobecného vzorca (XXI) pridá organokovové činidlo za vzniku diolu všeobecného vzorca (XXII). Nakoniec sa sekundárny alkohol, ktorý sa takto získa, substituuje tiolom všeobecného vzorca (IX) spôsobom opísaným v metóde C za vzniku tioéteru všeobecného vzorca (XX).
Metóda E
Aldehyd všeobecného vzorca (ΧΧΠΙ), čo je derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), sa nechá reagovať s organokovovým reakčným činidlom a získaný benzylalkohol sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIV) oxidačným činidlom typu aktivovaného dioxidu manganičitého. Potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV) nechá reagovať s jodidom všeobecného vzorca (XXV) za prítomnosti zásady, ako lítiumdiizopropylamid, za vzniku alkylovaného produktu všeobecného vzorca (XXVI). Redukciou hydridoboritanom sodným alebo organokovovou zlúčeninou sa získa hydroxyester všeobecného vzorca (XXVII), ktorý sa potom nechá reagovať podobným spôsobom ako laktón všeobecného vzorca (XXI) pri metóde D za vzniku tioéteru všeobecného vzorca (XXVHI).
Metóda F
Enolát ketónu všeobecného vzorca (XXIX), ktorý sa získa pôsobením zásady, ako hydrid draselný alebo hydrid sodný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIX), sa nechá reagovať s dimetylkarbonátom za vzniku ketoesteru všeobecného vzorca (XXX). Zlúčenina všeobecného vzorca (XXX) sa enolizuje zásadou, ako hydrid sodný, a potom sa na ňu pôsobí jodidom všeobecného vzorca (XXXI), čo je metylester zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV), Takto získaný adukt sa potom dekarboxyluje napríklad zohrievaním s chlorovodíkom v kyseline octovej, za vzniku zmesi esteru všeobecného vzorca (XXXII) a príslušnej kyseliny. Esterifikáciou tejto zmesi s použitím takého reakčného činidla, ako je diazometán alebo zmes metyljodidu a uhličitanu draselného, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXII), ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXXIII) alebo jej epimér spôsobom opísaným v metóde G.
Metóda G
Hydroxykyselina všeobecného vzorca (XVII) sa esterifikuje napríklad zohrievaním s metyljodidom a uhličitanom draselným alebo reakciou s diazometánom. Na vzniknutý hydroxyester sa pôsobí oxidačným činidlom, ako je aktivovaný dioxid manganičitý, pričom sa získa ketoester všeobecného vzorca (XXXIV).
Potom sa ketón redukuje pôsobením chirálneho oxazaborolidínu všeobecného vzorca (XXXV) za prítomnosti tetrahydrofuránového komplexu boránu. Reakciou tohto esteru s organokovovým činidlom sa získa diol všeobecného vzorca (XXXVI), čo je chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (XXII). Chránením sekundárnej alkoholovej skupiny terc-butylchlórdifenylsilánom za prítomnosti zásady, ako 4-(dimetylamino)pyridín, chránením terciámej alkoholovej skupiny prostredníctvom vytvorenia 2-tetrahydro
SK 279944 Β6 pyranyléteru a odštiepením silyléteru sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVII). Chirálne centrum v zlúčenine všeobecného vzorca (XXXVII) sa môže invertovať za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVIH). Pritom sa 1) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXXVII) pôsobí trifenylfosfínom, dietylazodikarboxylátom a kyselinou, ako je kyselina R-(-)-a-metoxyfenylocotová (chirálna kyselina napomáha štiepeniu) a 2) takto vzniknutý ester sa hydrolyzuje pôsobením zásady, ako je hydroxid sodný. Potom sa získaná zlúčenina premení na mesylát, substituuje sa tiolom všeobecného vzorca (IX) tak ako pri metóde C a hydrolyticky sa rozloží na 2-tetrahydropyranyléter, napríklad pôsobením pyridínium-p-toluénsulfonátu v metanole. Tým sa získajú tioétery všeobecného vzorca (XXXIX) a (XL).
Metóda H
Brómaldehyd všeobecného vzorca (XLI) sa redukuje pôsobením reakčného činidla typu hydridoboritanu sodného a výsledný benzylalkohol sa chráni vytvorením 2-tetrahydropyranyléteru. Grignardovou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XLII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) sa získa hydroxykyselina, ktorá sa potom premení na ketón všeobecného vzorca (XLIU) spôsobom opísaným v metóde C. Potom sa uskutoční substitúcia tiolom všeobecného vzorca (IX) (tak ako pri metóde C) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XLIV). Ku vzniknutému ketónu sa pridá organokovové reakčné činidlo, a tak sa získa terciámy alkohol. V tých prípadoch, keď skupina QÍ predstavuje skupinu kyseliny, chráni sa táto skupina vytvorením metylesteru s použitím takého reakčného činidla, ako je diazometán. Deprotekciou benzylalkoholu a nasledovnou oxidáciou pôsobením reakčného činidla, ako je dioxid manganičilý, sa získa aldehyd všeobecného vzorca (XLV). Wittigovou reakciou s tbsfóniovým derivátom substituovaného 2-(brómmetyl)chinolínu a nasledujúcou hydrolýzou, ak Q1 predstavuje esterovú skupinu, sa získa styrylchinolín všeobecného vzorca (XLVI).
Metóda 1
Fenyloctová kyselina všeobecného vzorca (XLVII) sa redukuje na alkohol všeobecného vzorca (XLVIII) s použitím reakčného činidla, ako je borán v tetrahydrofuráne. Zo vzniknutej zlúčeniny sa pôsobením jedného ekvivalentu Grignardovho reakčného činidla pripraví alkoxid, ktorý sa premení horčíkom na dihorečnatú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (XLVUI). Táto zlúčenina sa pridá ku ketónu alebo aldehydu, a tým sa získa alkohol všeobecného vzorca (XLIX). Potom sa pripraví bromid všeobecného vzorca (L), pričom sa 1) pripraví mesylát s použitím metánsulfonylchloridu a trietylamínu a 2) tento mesylát sa substituuje bromidom sodným v Ν,Ν-dimetylformamide. Potom sa opísaným spôsobom pripraví dihorečnatá soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (L) a pridá sa ku ketónu všeobecného vzorca (TV). Adukt všeobecného vzorca (LI) sa potom nechá reagovať s tiolom všeobecného vzorca (IX) spôsobom opísaným v metóde C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (LII).
Metóda J
Ketoester všeobecného vzorca (XXX) sa nechá reagovať s jodidom všeobecného vzorca (LEU) a produkt sa dekarboxyluje spôsobom opísaným v metóde F. Redukciou ketónu reakčným činidlom typu tetrahydridoboritanu sod ného sa získa alkohol všeobecného vzorca (LľV). Nitril všeobecného vzorca (LľV) sa reakciou s organokovovým činidlom v toluéne premení na amín všeobecného vzorca (ĽV). Potom sa uskutočni reakcia s tiolom všeobecného vzorca (IX) spôsobom opísaným v metóde C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LVI). Reakciou jodidu s amínom všeobecného vzorca (LVI) sa získa sekundárny alebo terciámy amín všeobecného vzorca (LVH). Zlúčenina všeobecného vzorca (L VI) aj zlúčenina všeobecného vzorca (LVII) patrí do rozsahu všeobecného vzorca (I).
Metóda K
K aldehydovému derivátu všeobecného vzorca (TV) sa pridá vinylmagnéziumbromid alebo alylmagnéziumbromid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (ĽVHI). Spôsobom opísaným v R. C. Larock a ďalší, Tetrahedron Letters, 30, 6 629 (1989) sa arylhalogenid všeobecného vzorca (LIX) kondenzuje s alkoholom všeobecného vzorca (LVIH) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LX). Ak Q3 predstavuje esterovú alebo alkoholovú skupinu, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca (LX) premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (LXI) alebo jej epimér, čo je štruktúra reprezentovaná všeobecným vzorcom (la). Táto konverzia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v metóde G. Aj keď Q3 predstavuje zvyšok Ql, vedie chirálna redukcia ketónu všeobecného vzorca (LX) pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXV) (podľa metódy G) a nasledujúca premena na mesylát a substitúcia tiolom všeobecného vzorca (LXH) ku vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LXHI), čo je štruktúra reprezentovaná všeobecným vzorcom (Ib).
Metóda L
Jodid všeobecného vzorca (LXIV) sa premení na podvojnú organokovú zlúčeninu zinku a medi, ktorá sa pridá k zlúčenine všeobecného vzorca (XXHI) za prítomnosti komplexu fluoridu boritého s éterom so zložením BF3.Et2O. Vzniknutý alkohol všeobecného vzorca (LXV) sa premení na mesylát a vytesní pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca (LXII) za prítomnosti zásady, ako je uhličitan cézny. Alternatívne sa môže alkohol oxidovať (typ Swem) a redukovať s použitím katalyzátora, ako je B-chlórdiizopinokamteylborán (H. C. Brown a ďalší, J. Am. Soc., 1988, 110, 1 539) pred mesyláciou a vytesňovaním, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LXVII) alebo jej enantioméru.
Metóda M
Terciámy alkohol všeobecného vzorca (LX) sa chráni najskôr dihydropyránom (DHP) a potom sa ketón redukuje (-j-B-chlórdiizopinokamfeylboránom alebo spôsobom opísaným v metóde G za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LXVIfl). Vzniknutý sekundárny benzylalkohol sa potom premení na tiolacetát všeobecného vzorca (LXIX) za podmienok opísaných vo Volante, Tetrahedron Letters 22, 3 119, (1981). Tiolester, ktorý sa takto získa, sa rozloží hydrazínom alebo alkoxidom a zavedie sa bočný reťazec nukleofilnou substitúciou za prítomnosti zásady, ako je uhličitan cézny. Deprotekciou terciámeho alkoholu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (LXX), čo je izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (LXI).
Metódy N, P, Q a R opisujú tvorbu kyseliny l-(merkaptometyl)cyklopropánoctovej a jej esteru, čo sú deriváty,
SK 279944 Β6 ktoré sú užitočné pri uskutočňovaní tohto vynálezu. Metóda R je podrobnejšie opísaná v príklade 161.
Metóda N
Diester kyseliny itakonovej sa cyklopropánuje s použitím systému diazometán/oetan paládnatý (Synthesis, 1981, 714) alebo systému MegSI/n-BuLi (J. Org. Chem. (1973), 38, 3 942) alebo Me3SOI/NaH (J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1 353) alebo za podmienok opísaných Sirnmonsom a Smithom (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, 1985, str. 772 až 773). Cyklopropánový kruh sa môže vytvoriť aj prídavkom dihalogénkarbénu a redukciou takto vzniknutého dihalogéncyklopropánu. Hydrolýzou vzniknutého diesteru a dehydratáciou vzniknutej dikyseliny sa získa cyklopropánovaný anhydrid kyseliny jantárovej. Tento anhydrid sa môže alternatívne pripraviť priamo cyklopropanáciou anhydridu kyseliny itakonovej. Redukciou hydridom hlinito-lítnym alebo tetrahydroborátom sodným (Can. J. Chem., 56, 1 524 (1978)) a okyslením sa získa laktón. Laktónový kruh sa otvorí pôsobením brómesteru s bromovodíkom (Helv. Chem. Acta, 63, 2 508 (1980)) a bromid sa substituuje kyslým sulfídom draselným (Chem. Abstr. 58, PI 1490b) alebo nátriumacetylsulíidom (AcSNa). Hydrolýzou hydroxidom draselným sa získa žiadaná merkaptokyselina.
Metóda P
Z brómmetylsulfidu, ako je brómmetylbenzylsulfid, sa reakciou s butyllítiom a soľou medi pripraví kuprátové činidlo. Toto činidlo sa alternatívne môže pripraviť aj z derivátu tributylcínu, ako je uvedené ďalej. 1,4-Adíciou tohto kuprátu na α,β-nenasýtený cyklopropylidénester sa získa chránený (l-merkaptometyl)cyklopropánacetát. Deprotekciou pôsobením sodíka v amoniaku (ak Z predstavuje benzylskupinu) a hydrolýzou sa získa žiadaná merkaptokyselina.
Metóda Q
2-(Brómmetyl)akrylát sa nechá reagovať s tiolom, ako je benzylmerkaptán. Redukciou vzniknutého esteru s reakčným činidlom typu diizobutylalummiumhydridu sa získa primárny alkohol. Cyklopropanáciou dvojitej väzby spôsobom opísaným v metóde N sa získa l-(hydroxymetyl)cyklopropánmetyltioéter. Ak sa ester najprv redukuje, potom sa prednostne cyklopropanácia uskutočňuje pôsobením diazometánu alebo Simmonsovým Smithovým postupom. Ak sa má ester najprv cyklopropánovať, potom sa prednostne používa niektoré zo sulfóniových reakčných činidiel, ako je opísané v metóde N. Mesyláciou primárneho alkoholu, substitúciou kyanidom, hydrolýzou nitrilu a odštiepením skupiny Z (pôsobením sodíka v amoniaku, ak Z predstavuje henzylskupinu) sa získa žiadaná merkaptokyselina.
Metóda R
Dietyl-l,l-cyklopropándikarboxylát sa redukuje na diol pôsobením reakčného činidla, ako je hydrid hlinito-lítny a potom sa chráni jednou chrániacou skupinou, napríklad vytvorením benzoylesteru. Alkohol, ktorý sa získa, sa mesylujc a uskutoční sa substitúcia kyanidovou skupinou. Hydrolýzou a esterifíkáciou sa získa metyl-l-(hydroxymetyl)cyklopropánacetát. Tento hydroxyester sa môže pri praviť aj z laktónu spôsobom opísaným v metóde N. Vzniknutý alkohol sa mesyluje a substituuje tiolacetátovou skupinou. Túto skupinu je možné alternatívne zaviesť pôsobením zmesi kyseliny tioloctovej, trifenylfosfínu a diizopropylazodikarboxylátu (Tetrahedron Letters 22, 3 119 (1981)) na hydroxylovú skupinu. Tiol sa potom vytvorí in situ pôsobením hydrazínu.
V nasledujúcich reakčných schémach, ktoré znázorňujú postupy opísané v predchádzajúcich metódach, symbol Qu predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
Metóda A
X a C K, N
II
III
C(O)R1
IV
¥11 (I) ¥111 0)
Metóda B
IV
1) NaBKt
I) CBľíTDIPKOS »} Wh,
X ) KHMPS
B) MnOj ) UnOj/NaCNfMaOWBeOM
R’
Metóda C
XXVII
ΦΗ
THr
XXXV» ) (BuPhiSICI/DMAP
2) DHP/PhjPHtr
3) Bu*NF \ i) P^P/DEAC/RCOaH \ 8 ( NaOH
Metóda D
XXXVIII
XXXVI (XXII)
xvn (Xiv)
xx m ka metóda C
Metóda G (pokračovanie)
Metóda E
xxxvrn ^C»»jleí,,<CRJRMírQ’
XL C)
Metóda F
Metóda H
) NlBHi
I) DMPmi-HBr
XL.II
’zV'1Q-to'm· a»z V
XXIX (IV) t ) N*H alebo KH »} MtjCOj } NaH
noc xu
XXXI (XXV)
3) HCWAcOH <) CHjN» alebo MelIKaCO»
ako metódo G
XXXtl (XXVI) q’.COjX 1 ) RlM I) CHjN, 3) fpts 4 ) MnOa
C1. COjH
1)
3) FFTÍ
3) ItoO,
M
3) NaOH
ChxT o’.COaMaJ t ) Qa^pn/ /l«U
SK 279944 Β6
Metóda I
Metóda L
XLVII
BHl
XLVIII
UCfiV.ť.tcrt’R“)/!1
LXIV ] 1.4 M»Mg*r
3) Mg ) n’cOR*
) MiCi/EljN
XĽIX
1) Zn
2) CuCN
IZnCu(CH)(CR’|)-lZ1ll(CPl’ftU)Fď
XXI1I (IV) * BFi OEtt
3) NȒr
Metóda J
XXX
LXVI
3) HCUAeOH
4) N»BH*
Metóda M
ĽX (Q*- CR’r’oH)
Metóda K
Qox
LXVII
H jbícrSi^jcr’rVr’a'oh
-^C(CR, a)HlZlJClŕR*’),Q1
LV1I (I)
) DHP ) chiráliK radulcda
Tr· χχιιι ('V) f * 6, 1
LVIII
LXX (LKJ)
Metóda N
) cyMopropw&cia ) hydrolýaa
3) AciO
) UADU «kbo
N*BH4
3) MC!
1) HBr1 MaOH
3) K$H
3) KOK
Metóda P
Z'S^^'COJMe | deprotekcia
HS'^COjR R. H alebo M.
Metóda Q
l-SH x-^jCOaM· Z.g^COjM. \
Br Ϊ Z chrícňaca skupina pretiofy 1 J DIBALH 3 ) cyklopropínaci» alebo 1 j redukcia 2 j cyklopropanacia
I ) M»O 7 Et>N
2) N«CN
3) KOH
4) deprotekci*
Metóda R
EtOjC^COjEt ) UJUHj
2) PbCOCI ) M*CI / EliN
2) N«CN/DM6O
] UtCí/t^N ) AeSCi i DMF alebo
DtAD f AbSH / Ph,P
HS COjM« *
In Bitu
Skúšanie biologickej aktivity
Skúšanie zlúčenín všeobecného vzorca (I), pokiaľ sa týka ich schopnosti pôsobenia ako antagonistov leukotriénu a ich schopnosti inhibovať biosyntézu leukotriénov, sa môže uskutočňovať nasledujúcim spôsobom:
Väzba leukotriénu k receptoru
Uskutočnia sa pokusy s väzbou [2H]leukotriénu (LT)D4 in vitro s cieľom stanoviť rovnovážne konštanty inhibície (Ki) LTD4 antagonistov na receptore LTD4. Hodnoty Kí sú meradlom afinity, ktorá je potom indexom vlastnej aktivity antagonistu na danom receptore. Väzbové stanovenia s pH]LTD4 sa uskutočnia aj za prítomnosti humánneho sérového albumínu (HSA) na vyhodnotenie rozsahu, v akom by bolo možné hodnoty Ki jednotlivých antagonistov modulovať naviazaním na cirkulujúce krvné proteíny. Zistilo sa, že zlúčeniny, ktoré majú hodnotu Ki zvyšujúcu sa za prítomnosti humánneho sérového albumínu, majú nižšiu aktivitu in vivo na zvieracích modeloch, napríklad pri antagonizácii LTD4-indukovanej a antigénom indukovanej bronchokonstrikcie u saimiru pri vedomí. Preto bol urobený záver, že maximálna sila in vivo by mala byť dosiahnutá s použitím antagonistu LTD4-receptora, ktorého hodnota Ki sa za prítomnosti humánneho sérového albumínu nezvýši. Pomer Ki za prítomnosti HSA ku Ki bez HSA je označovaný ako posun.
Zlúčeniny z príkladov 118,122,134,135,146,161,28, 61, 102, 110, 131, 140 a 160 majú všetky hodnoty posunu nižšie ako 5. Prítomnosť HSA teda týmto zlúčeninám nebráni naviazať sa vo významnej miere na receptor leukotriénu. Zlúčeniny z príkladu 140, 146 a 161 sú obzvlášť užitočné, pretože pri nich nie je za prítomnosti HSA pozorovaný žiadny posun alebo zvýšená sila.
Postup stanovenia väzby na LTD4 receptory
Väzbová skúška s [^Hjleukotrién (LT)D4 receptorom sa uskutočňuje s použitím pľúcnych membrán morčaťa spôsobom opísaným vo Frey et al., Eur. J. Mol. Pharmacol. 24: 239 250 (1993). Skúška sa uskutočňuje za prítomnosti HSA s koncentráciou 0,5 g/1. Skúšané zlúčeniny sa pridávajú v dimetylsulfoxide po konečnú koncentráciu 1 % obj. Táto koncentrácia sa pri všetkých vzorkách udržiava konštantná. Uskutoční sa analýza rovnovážnych konkurenčných kriviek tvaru sigma a pomocou bežného softvéru sa nelineárnou metódou najmenších štvorcov založenou na štvorparametrovej logickej rovnici y = (ml - m2 ) / 1 + (m0/m3 ) em4 ) + m2, kde ml je maximum a m2 je minimum krivky, m3 je inflexný bod (IC50), m4 je smernica krivky v mieste inflexie, mO je koncentrácia konkurenčného ligandu a y je percentuálna špecifická väzba, stanovia hodnoty IC50. Príslušné rovnovážne inhibičné konštanty (Ki) sa vypočítajú zo vzťahu
Ki = ICsq/1 + ([radioligand] /Kpj), kde Kq je rovnovážna disociačná konštanta. Hodnota Kq sa stanoví Scatchardovou analýzou s použitím štandardnej metodiky [Frey et al., Eur. J. Mol. Pharmacol. 244: 239 - 250 (1930)]. Výsledky sú uvedené ďalej.
SK 279944 Β6
Zlúčenina z príkladu Posun
OH 118 2,8
OH 122 3,5
OH 134 2*4
οΑ^Α^γ^γΑ-γ^. OH 135 2,2
^/^cosh CH 146 1.2
|<^Y%| 5'^<''COSH 'OH 161 0,7,0,4
oW,ryÍ^ OH 17 7
ΓΎΊ OH 28 4,4
ε,ΛΑΝ/γγ/χρ, /'OH 61 3
102 2
^*γ*=Ν e-^VcOsH >A HO 3
^X^cozh αΧ^Α-γγχ/γ^ OH 131 1.4
|-ok 160 2,7
^τγ^ ''''ΆθΝ 140 0,6
OH 12 3
16 31 3,3 7
a .COíH <Α^Α/γ^γ^^Α 29 32 2,5 3
V°* cXXX-qÍ^ 33 10
□γ1’ OH 34 92 13 2
b^°°*m ©ΑΧΑ^γ^Α-^^^01* 35 1
íl^00* □AXA^qA^^ 73 5
CO,H cXJQ^qZ^ 86 9
COjH 87 5
«*. Ύ CrAXjA*,*v|^|A^^^ 89 3
“^AcAo^ 103 3
ΧΧΧγΑΑ 127 128 5 2.5
_.οα,Η XCV^yAr 129 130 12 2
Pri hodnotení vlastností zlúčenín podľa vynálezu ako antagonistov leukotriénu sa použijú nasledujúce skúšky.
Štúdium väzby LTD4 receptor na pľúcnych membránach morčaťa na trachee morčaťa a štúdium in vivo na anestetizovaných morčatách
Úplný opis týchto troch skúšok je uvedený v T. R. Jo nes a ďalší, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, str. 17 až 28 (1989).
Inhibičná účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) na biosyntézu leukotriénov u cicavcov sa skúša ďalej uvedenými spôsobmi.
Stanovenie inhibicie 5-lipoxygenázy
Aktivita 5-lipoxygenázy sa tneria na základe konverzie [14c]-kyseliny arachidónovej na 5-HETE a 5,12-diHETE katalyzovanej odstredenou (10 000 x g) supematantovou frakciou z potkaních polymorfonukleámych leukocytov (PMN) s použitím postupu opísaného v Riendeau a Leblanc, Biochem. Biophys. Res. Commun., 141, str. 534 až 540 (1986) s menšími modifikáciami. Inkubačná zmes obsahuje 25 mM Na+/K+ fosfátového tlmivého roztoku s pH 7,3, 1 iriM ATP, 0,5 mM chloridu vápenatého, 0,5 merkaptoetanolu a alikvót enzymatického prípravku s konečným objemom 0,2 ml. Enzým sa vopred inkubuje s inhibítorom počas 2 minút pri 37 °C a až potom sa začne reakcia prídavkom 2 ml [14c J -kyseliny arachidónovej (25 000 DPM) v etanole, čím sa dosiahne konečná koncetrácia 10 mM. Inhibítory sa pridávajú vo forme päťstokrát koncentrovanejších roztokov v dimetylsulfoxide. Po 10-minútovej inkubácii pri 37 °C sa reakcia zastaví prídavkom 0,8 ml zmesi dietylétermetanol-lM kyselina citrónová (30 : : 4 : 1). Vzorky sa odstreďujú 5 minút pri zrýchlení 1000 x g a organická fáza sa analyzuje chromatografiou na tenkej vrstve na silikagélových doskách Baker Si 250F-Pa alebo Whatman 60A LKGF s použitím zmesi dietyléterpetroléter-kyselina octová (50 : 50 : 1) ako elučného rozpúšťadla. Množstvo rádioaktivity migrujúce v polohách kyseliny arachidónovej, 5-ΗΕΊΈ a 5,12-diHETE sa stanovuje pomocou chromatografie na tenkej vrstve s použitím analyzátora Berthold LB 2842. Aktivita 5-lipoxygenázy sa vypočíta z percentuálneho stupňa konverzie kyseliny arachidónovej na 5-HETE a 5,12-diHETE po 10-minútovej inkubácii.
Humánne polymorfonukleáme (PMN) leukocyty LTB4 A. Príprava humánnych PMN leukocytov
Ľudská krv sa získa antekubitálnou venepunktúrou od dobrovoľníkov, ktorí vyjadrili s odberom súhlas a ktorí v priebehu predchádzajúcich 7 dni nepožili žiadne liečivo. Odobraná krv sa ihneď pridá k 10 % (obj.) citranu trisodnému krvi sedimetáciou erytrocytov na dextráne a nasledovnou centrifugáciou cez Ficoll-Hypaque (hustota 1,077 g/cnP) spôsobom opísaným v Boyum, A., Scand. J. Clin. Lab. Invest., (21, Supp 97), 77 (1968). Kontaminujúce erytrocyty sa odstránia lýzou po expozícii chloridu amónneho (0,16M) v flmivom roztoku Tris (pH 7,65) a PMN leukocyty sa resuspendujú v množstve 5x10$ buniek/ml v HEPES (15 mM)-pufrovaný Hatiksov vyvážený roztok sok obsahujúci vápenaté ióny (1,4 mM) a horečnaté ióny (0,7 mM) s pH 7,4. Životaschopnosť sa stanoví vylúčením Trypanovej modrej a obvykle je vyššia ako 98 %.
B. Generácia a rádioimunostanovenie LTB4
PMN leukocyty (0,5 ml, 2,5 x 10^ buniek) sa umiestnia do plastových skúmaviek a inkubujú (37 °C, 2 min.) so skúšanými zlúčeninami v žiadanej koncentrácii alebo s vehikulom (dimetylsulfoxid, výsledná koncetrácia 0,2 %) ako kontrolným činidlom. Syntéza LTB4 sa začne prídavkom kalciového ionoforu A23187 (výsledná koncentrácia 10 mM) alebo v prípade kontrolných vzoriek, prídavkom vehikula. Syntéza sa nechá prebiehať 5 minút pri 37 “C a potom sa reakcia zastaví prídavkom chladného metanolu (0,25 ml). Z celej PMN reakčnej zmesi sa odoberú vzorky na rádioimunostanovenie LTB4.
Do skúmaviek sa dajú vzorky (50 ml) autentického LTB4 so známou koncentráciou v tlmivom roztoku na rádioimunostanovenie (RIA) (fosforečnan draselný 1 mM; disodná soľ kyseliny etyléndiamintetraoctovej 0,1 mM; Thimerosal 0,025 mM; želatína 0,1 %, pH 7,3) alebo PMN reakčnej zmesi zriedenej v pomere 1 : 1 tlmivým roztokom RIA. Potom sa pridá pH]-LTB4 (10 nCi v 100 ml tlmivého roztoku RIA) a LTB4-antisérum (100 ml produktu so zriedením 1 : 3000 v tlmivom roztoku RIA) a obsah skúmaviek sa premieša vírením. Reakčné zložky sa nechajú ekvilíbrovať v priebehu inkubácie cez noc pri 4 °C. Aby sa oddelil LTB4 viazaný k protilátke od voľného LTB4, pridá sa do skúmaviek vždy alikvót (50 ml) aktívneho uhlia (3 % aktívneho uhlia v tlmivom roztoku RIA obsahujúcom 0,25 % látky Dextran T-70). Obsah skúmaviek sa premieša vírením a potom sa skúmavky nechajú 10 minút stáť pri izbovej teplote. Obsah skúmaviek sa odstredí (1500 x g, 10 min; 4 °C). Supematanty obsahujúce LTB4 viazaný k protilátke sa dekantujú do fľaštičiek, do ktorých sa potom pridá Aquasol 2 (4 ml). Rádioaktivita sa vyhodnotí kvapalinovou scintilačnou spektrometriou. Predbežnými štúdiami sa zistilo, že obsah metanolu vneseného do rádioimunostanovenia neovplyvňuje výsledky. Špecifickosť antiséra a citlivosť postupu boli opísané v publikácii Rokach, J.; Hayes, E. C.; Girard Y.; Lombardo D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Young, R. N.; Zamboni R.; Zweerink, H. J. Prostaglandins Leukotrienes and Medicíne, 13, 21 (1984). Vypočíta sa množstvo LTB4 produkovaného v skúšobných a kontrolných vzorkách (približne 20 ng/106 buniek). S použitím štvorparametrového algoritmu sa skonštruujú krivky závislosti odpovede od inhibičnej dávky a z týchto kriviek sa stanovia hodnoty IĽ50
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa skúšajú s cieľom stanoviť ich účinnosť in vivo ako antagonistov leukotriénu a ako inhibítorov biosyntézy leukotriénu. Použijú sa nasledujúce skúšky.
Skúška na astmatických potkanoch
Použijú sa potkany z inbrednej línie astmatických potkanov, a to samice (190 až 250 g) a samce (260 až 400 g).
Potrebný vajcový albumín (EA) s akosťou gráde V v prekryštafizovanom a lyofilizovanom stave sa získa od firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, USA. Hydroxid hlinitý pochádza od firmy Regis Chemical Company, Chicago, USA. Bimaleát metysergidu pochádza od firmy Sandoz, Ltd., Bazilej, Švajčiarsko.
Provokácia a nasledujúce sledovanie dýchania sa uskutočňuje v nádobách z číreho plastu s vnútornými rozmermi 254 x 152 x 102 mm. Veko nádoby je odnímateľné. Pri použití je upevnené ku zvyšku komory 4 svorkami a medzi vekom a vlastnou nádobou je umiestnené ploché
SK 279944 Β6 tesnenie z mäkkej gumy. V prostrednej časti každého z koncov komory ústi do komory zahmľovacie zariadenie Devilbiss (č. 40), ktoré je v stene utesnené proti vzduchu. Každý koniec komory obsahuje aj vývod. Do jedného konca komory je vložený pneumotachograf Fleisch č. 0000, ktorý je spojený s volumetrickým meničom tlaku (PT5-A), ktorý je pripojený prostredníctvom vhodných spojovacích členov k zariadeniu Beckman Type R Dynograph. V priebehu vytvárania aerosólov antigénu sú vývody otvorené a pneumotachograf je izolovaný od komory. V priebehu záznamu respiračného profilu sú vývody uzavreté a pneumotachograf je prepojený s komorou. Kvôli provokácii sa do každého zahmľovacieho zariadenia umiestnia 2 ml 3 % roztoku antigénu vo fyziologickom roztoku a aerosól sa generuje pôsobením vzduchu s použitím malého membránového čerpadla Potter, ktoré pracuje za tlaku 69 kPa s prietokom 8 litrov za minútu.
Potkany sa senzitizujú injekčným podaním (subkutánne) 1 ml suspenzie obsahujúcej 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého vo fyziologickom roztoku. Potkany sa používajú v rozmedzí od 12. do 24. dňa po senzitizácii. Aby sa eliminovala sérotonínová zložka odpovede, potkany sa predbežne ošetria 5 minút pred provokáciou earosólom intravenóznym podaním 3,0 mg/kg metysergidu. Potom sa potkany exponujú earosólom 3 % EA vo fyziologickom soľnom roztoku presne 1 minútu a ich respiračný profil sa zaznamenáva nasledujúcich 30 minút. Zo záznamu dýchania sa zistí čas trvania kontinuálnych dýchacích porúch.
Zlúčeniny sa zvyčajne podávajú buď orálne 1 až 4 hodiny pred provokáciou alebo intravenózne 2 minúty pred provokáciou. Sú buď rozpustené vo fyziologickom roztoku soli alebo v 1 % roztoku metocelu, alebo suspendované v 1 % roztoku metocelu. Podávaný objem je v prípade intravenóznej injekcie 1 ml/kg a v prípade orálneho podávania 10 ml/kg. Pred orálnym podávaním sa potkany nechajú cez noc hladovať. Účinnosť zlúčenín sa stanovuje ako ich schopnosť znižovať čas trvania symptómov dýchacích porúch v porovnaní so skupinou kontrolných potkanov, ktoré boli ošetrené len vehikulom. Zlúčenina sa zvyčajne hodnotí prostredníctvom série dávok a vypočíta sa hodnota ED5Q. Táto hodnota je definovaná ako dávka v mg/kg inhibujúca čas trvania symptómov o 50 %.
Pulmonáma mechanika u trénovaných opíc Saimiri sciureus pri vedomí
Pri pokuse sa trénované opice umiestnia na stoličky v komorách, v ktorých sa exponujú aerosólom. Na kontrolné účely sa asi 30 minút u každej opice merajú respiračné parametre pomocou pulmonámej mechaniky, aby sa stanovili normálne kontrolné hodnoty pre tento deň. Na orálne podávanie sa zlúčeniny rozpustia alebo suspendujú v 1 % roztoku metocelu (metylcelulóza, 65HG, 400 mPa.s) a podávajú v objeme 1 ml/kg telesnej hmotnosti. Na podávanie zlúčenín vo forme aerosólu sa používa ultrazvukové zahmľovacie zariadenie DeVilbiss. Čas predbežného ošetrovania opíc pred provokáciou podaním dávky aerosólu buď leukotriénu D4 (LTD4), alebo antigénu Ascaris je 5 minút až 4 hodiny.
Po provokácii sa pomocou počítača každú minútu vypočítava percentuálna zmena každého z respiračných parametrov od kontrolnej hodnoty. Ako respiračné parametre sa používajú rezistencia dýchacích ciest (Rp) a dynamická poddajnosť (Cjyn ). Pre každú skúšanú zlúčeninu sa potom získavajú výsledky najmenej počas 60 minút po provokácii a tieto výsledky sa porovnávajú s kontrolnými hodnotami tvoriacimi historickú základnú líniu pre každú opicu. Okrem toho sa všetky hodnoty za 60 minút od provokácie pre každú hodnotu spriemerujú (hodnoty základnej línie zodpovedajúce histórii aj skúšobné hodnoty) a vypočítané hodnoty sa použijú na výpočet celkového percenta inhibície odpovede na LTD4 alebo antigén Ascaris, dosiahnutého skúšanou zlúčeninou. Na štatistickú analýzu sa použije párový t-test. Citácia: McFarlane, C. 5. a ďalší, Prostaglandins, 28, 173 - 182 (1984) a McFarlane, C. S. a ďalší, Agents Actions 22, 63 - 68 (1987).
Prevencia indukovanej bronchokonstrikcie u alergických oviec
A. Objasnenie princípu
Niektoré alergické ovce so známou senzitivitou na špecifický antigén (Ascaris suum) odpovedajú na inhalačnú provokáciu akútnou a oneskorenou bronchiálnou odpoveďou. Časový priebeh akútnej i oneskorenej bronchiálnej odpovede sa približne zhoduje s časovým priebehom pozorovaným u astmatikov a farmakologická modifikácia obidvoch týchto odpovedi sa podobá modifikácii, ktorá sa dá dosiahnuť u človeka. Účinky antigénu u týchto oviec sú pozorované najmä vo veľkých dýchacích cestách a účelne sa sledujú ako zmeny pľúcnej rezistencie alebo ako špecifická pľúcna rezistencia.
B. Metódy Príprava zvierat
Použijú sa dospelé ovce so strednou hmotnosťou 35 kg (v rozmedzí od 18 do 50 kg). Všetky použité zvieratá spĺňajú 2 kritériá: a) preukazujú prirodzenú kutánnu reakciu na extrakt z Ascaris suum so zriedením 1 : 1000 alebo 1 : : 10 000 (Greer Diagnistics Lenois, NC, USA) a b) už predtým respondovali na provokáciu inhaláciou Ascaris suum akútnou bronchokonstrikciou aj oneskorenou bronchiálnou obštrukciou (Abraham, W. M., Delehunt, J. C.,Yerger, L. a Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839 -44 (1983)).
Meranie techniky dýchacích ciest
Ovce bez vplyvu sedatív sa umiestnia do vozíka v ležiacej polohe so znehybnenými hlavami Po topickej aneztézii nozdier 2 % roztokom lidokaínu sa zvieratám jednou nosnou dierkou zavedie do dolnej časti pažeráka balónikový katéter. Zvieratám sa potom druhou nosnou dierkou zavedie endotracheálna rúrka vybavená manžetou s použitím bronchoskopu s ohybným optickým vláknom ako vodičom. Pleurálny tlak sa odhadne ezofagálnym balónikovým katétrom (naplneným 1 ml vzduchu), ktorý’ je umiestnený tak, že nádych vytvorí v dôsledku podtlaku priehyb s jasne rozoznateľnými kardiogénnymi osciláciami. Laterálny tlak v trachee sa meria katétrom v bočnom otvore (s vnútorným priemerom 2,5 mm) prechádzajúcim cez nazotracheálnu rúrku a umiestneným distálne od jej konca. Transpulmonámy tlak, t. j. rozdiel medzi tracheálnym tlakom a pleurálnym tlakom sa meria pomocou diferenciálneho meniča tlaku (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA, USA). Skúškou systému zahŕňajúceho menič tlaku a katéter sa zistí, že nedochádza k žiadnemu fázovému posunu medzi tlakom a tokom až po frekvenciu 9 Hz. Na meranie pulmonámej rezistencie (Ry.) sa najviac vzdialený koniec nazotracheálnej rúrky pripojí k pneumotachografu (Fleisch, Dyňa Sciences,
Blue Beli, PA, USA). Signály toku a transpulmonámeho tlaku sa zaznamenávajú na osciloskope (Model DR-12; Electronics for Medicíne, White Plains, NY, USA), ktorý je pripojený k digitálnemu počítaču PDP-11 (Digitalis Eqipment Corp., Maynard, MA, USA) kvôli on line výpočtu RL z transpulmonámeho tlaku a respiračného objemu získaného integráciou a toku. Na stanovenie Rl sa použije analýza 10 až 15 dychov. Objem hrudného tlaku (Vtg) sa meria pomocou pletyzmografie. Špecifická rezistencia sa zistí výpočtom podľa vzorca SRl = Rl x vtgSystém dodávky aerosólu
Aerosóly extraktu Ascaris suum (1 : 20) sa vytvoria pomocou prenosného lekárskeho zahmľovača (nebulizátora) (Raindrop(K) Puritán Bennett), ktorý vytvára aerosól s hmotnostným stredným aerodynamickým priemerom 6,2 μΜ (geometrická štandardná odchýlka 2,1), na základe zistenia pomocou analyzátora elektrickej veľkosti (electric size) (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN, USA). Výstup z nebulizátora je nasmerovaný do plastového kusa T, ktorého jeden koniec je pripojený k nazotracheálnej rúrke a druhý koniec k nádychovej časti Fiarvardovho respirátora. Aerosól sa dopravuje pri objeme nádychu 500 ml a frekvencii 20 min h Tým sa zaistí, že každá ovca dostane ekvivalentný antigén, a to pri pokusoch s placebom aj pri pokusoch s liečivom.
Uskutočnenie pokusu
Skôr ako sa získajú hodnoty SRl (základná línia pri provokácii antigénom), začne sa jednu hodinu pred provokáciou infúzia skúšanej zlúčeniny. Meranie SRl sa opakuje a potom sa ovce podrobia inhalačnej provokácii pomocou antigénu Ascaris suum. Namerané hodnoty SRl sa získajú bezprostredne po provokácii antigénom a 1; 2; 3; 4; 5; 6; 6, 5; 7; 7, 5 a 8 hodín potejto provokácii. Skúšky s placebom sa oddelia od skúšok s liečivom minimálnym obdobím 14 dní. Pri ďalšej štúdii sa ovciam podá dávka skúšanej zlúčeniny vo forme bolu a potom sa podáva skúšaná zlúčenina infúziou počas 0,5 až 1 hodiny pred provokáciou Ascaris a počas 8 hodín po tejto provokácii, ako je uvedené.
Štatistická analýza
Na porovnanie akútnej bezprostrednej odpovede na antigén a maximálnej neskorej odpovede u kontrolných zvierat aj u liečených zvierat sa použije Kruskalov-Wallisov jednosmerový test ANOVA.
Vynález je bližšie opísaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohrade neobmedzujú. Všetky teplotné údaje sú uvedené v stupňoch Celzia.
Príklad 4
Nátrium-3 -((1-(3 -(2-(7 -chlór-2-chinoly l)etenyl)fenyl)-1 -(3 -(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metyl)tio)2-metylpropanoát
Stupeň 1: Kyselina 3-((3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)hydroxymetyl)benzoová
K dilítnej soli (5,92 mmol) získanej z kyseliny 3-brómbenzoovej.(W. E: Parhama Y. A. Sayed, J. Org. Chem., 39, 2 051 (1974)) sa pri teplote -78 °C prikvapká roztok 3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)benzaldehydu (1,503 g, 5,12 mmol) (US patent č. 4 851 409 z 25. júla 1989, príklad 24, stupeň 1) v tetrahydrofuráne (25 ml). Zmes sa 2 hodiny mieša pri -78 °C a potom sa rozloží prídavkom 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Zmes sa okyslí kyselinou octovou na pH 5 a potom sa extrahuje etylacetátom. Organické frakcie sa vysušia síranom sodným a odparia. Flash chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-toluén-kyselina octová, 30 : 70 : 1, sa získa titulná zlúčenina.
1H NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): δ 5,90 (1H, s), 6,00 (1H, s, OH), 7,36 - 7,58 (SH, m), 7,62 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,82 - 802 (6H, m), 8,13 (1H, s),. 837 (1H, d).
Stupeň 2: Metyl-3-((3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)hydroxymetyl)benzoát
K roztoku chlorovodíka v metanole pripravenému z acetylchloridu (10,0 ml, 141 mmol) v 80 ml metanolu pri 0 °C sa pridá hydroxykyselina zo stupňa 1 (1,960 g, 4,71 mmol) a zmes sa mieša 4 dni pri izbovej teplote. Potom sa zmes naleje do 400 ml chladného 25 % vodného roztoku octanu amónneho a 100 ml tetrahydrofuránu. Ester sa extrahuje zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu 1:1, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát: toluén, 10 : 90 a 20 : 80. Získa sa 1,653 g titulnej zlúčeniny (výťažok 82 %).
1H NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): δ 3,85 (3H, s), 5,92 (1H, d), 6,09 (1H, d, OH), 7,36 - 7,S3 (4H, m), 7,56 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,82 - 8,03 (6H, m), 8,13 (1H, br s), 8,37 (1H, d).
Stupeň 3: 3-((3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)hydroxymetyl)-a,a-dimetylbenzénmetanol
K roztoku esteni zo stupňa 2 v toluéne sa pri 0 °C pridá metylmagnéziumchlorid (3 ekvivalenty). Pridávanie sa deje po kvapkách. Reakčná zmes sa ďalšiu hodinu mieša pri izbovej teplote a potom sa rozloží prídavkom 25 % roztoku octanu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom a zvyšok sa podrobí chromatografii (flash). Získa sa titulný terciámy alkohol s výťažkom 86 %.
1H NMR (CDCI3/CD3SOCD3): δ 1,50 (6H, s), 4,70 (1H, s, OH), 5,72 (1H, d, OH), 5.,80 (1H, d), 727 (1H, d), 7,32 - 7,56 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,71 - 787 (5H, m), 8,02 (1H, s), 8:22 (1H, d).
Stupeň 4: 3-((3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)chlórmetyl)-a,a-dimetylbenzénmetanol
K roztoku diolu zo stupňa 3 (508 mg, 1,182 mmol) v 16 ml zmesi dichlórmetánu a tetrahydrofuránu 1 : 1 s teplotou -40 °C sa pridá trietylamín (250 μΐ, 1,80 mmol) a metánsul fonylchlorid (110 μΐ, 1,42 μ mol) a zmes sa 30 minút mieša pri -40 °C, potom 2 hodiny pri 0 °C a 3 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 5 % roztok hydrogenuhličitanu sodného, produkt sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa titulná zlúčenina.
1H NMR (CDCI3): δ 1,57 (6H, s), 6,20 (1H, s), 7,25 7,52 (7H, m), 7,52 - 7,78 (6H, m); 810 (1H, s), 8,14: (1 d).
Stupeň 5: Etyl-3-(acetyltio)-2-metylpropanoát
Etyl-2-metylpropanoát (39 mmol) sa zriedi 5,6 ml (78 mmol) kyseliny tioloctovej a zmes sa 36 hodín mieša pri 65 °C. Potom sa zmes zriedi éterom, premyje vodou a organická fáza sa vysuší síranom sodným. Po odparení do sucha sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledovnom stupni.
SK 279944 Β6
Stupeň 6: Etyl-3-merkapto-2-metylpropanoát
Pri -20 °C sa 3N roztok hydroxidu sodného (150 ml, 450 mmol) prikvapká k roztoku etyl-3-(acetyltio)-2-metylpropanoátu (66,47 g, 349 mmol, zo stupňa 5) v 700 ml etanolu a zmes sa pri tejto teplote mieša 30 minút. Potom sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a tiol uvedený v nadpise sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horecnatým, skoncentruje a predestiluje. Získa sa 42,52 g (82 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja s teplotou varu 96 až 98 °C zatlaku2kPa.
1H NMR (DCI3): S 1,21 - 1,36 (6H, m), 1,50 (1H, t, SH), 2,66 (2H, m), 2,81 (1H, m), 4,19 (2H, q).
Stupeň7: Etyl-3-((l-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-l-(3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metyl)tio)-2-metylpropanoát
K surovému chloridu zo stupňa 4 rozpustenému v 10 ml diemtylformamidu sa pridá etyl-3-merkapto-2-metylpropanoát (zo stupňa 6, 350 pl, približne 2,4 mmol) a uhličitan cézny (1,61 g, 4,9 mmol) a zmes sa mieša 3,5 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : toluén, 7,5 : 92,5 a 10 : 90 za vzniku 347 mg titulnej zlúčeniny v olejovitej forme (výťažok vzhľadom na stupne 6 a 7 je 52 %).
’H NMR (CDCI3): S 1,20 (3H, d), 1,25 (3H, t), 1,58 (6H, s), 1,96 (1H, s, OH), 2,47 (1H; m), 2,62 (1H, td), 2,74 (1H, m), 4,15 (2H, q), 5,23 (1H, s), 7,27 7,57 (8H, m), 7,57 - 7,79 (5H, m), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, d).
Stupeň 8:
Zmes esteru zo stupňa 7 (6,67 mmol) a l,0N hydroxidu sodného (13 ml) v 55 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu 3 : 2 sa 24 hodín mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a zmes sa okyslí kyselinou octovou. Titulná kyselina sa extrahuje etylacetátom, vy suší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetón-toluén-kyselina octová. Výťažok je 74 %.
K tejto kyseline v 10 ml etanolu sa pridá l,0N hydroxid sodný (1,0 ekvivalentu). Rozpúšťadlá sa odparia a produkt sa lyofilizuje za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej tuhej látky.
Analýza pre C3jH29ClNO3SNa.H2O vypočítané: C, 65,08; H, 5,46; N, 2,45 nájdené: C, 64,85; H, 5,09; N, 2,38
Príklad 12
Kyselina 2-(S)-(((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-4-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)butyl)tio)metylbutánová
Stupeň 1: l-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-butén-l-ol
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 80, stupeň 1, ale namiesto vinylmagnéziumbromidu sa použije alylrnagnéziumbromid. Získa sa titulný alkohol.
1H NMR (CD3COCD3): δ 2,52 (2H, t), 4,36 (18, d), 4,78 (1H, m) 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,00 (1H, m), 7,30-7,65 (5H, m) 7,70-8.10 (5H, m), 8,32 (1H, d).
Stupeň 2: 2-(2-(2-Jódfenyl)-2-propoxy)tetrahdropyrán
K roztoku metyl-2-jódbenzoátu (7,33 g, 28 mmol) v toluéne (70 ml) sa pri -20 °C prikvapká 1,5M roztok metyhnagnéziumbromidu (56 ml, 3 ekvivalenty). Po skončení prídavku sa chladiaci kúpeľ odstaví a zmes sa ďalšiu hodinu mieša. Potom sa zmes rozloží prídavkom vodného roztoku chloridu amónneho pri teplote 0 °C.
Zmes sa extrahuje etylacetátom, rozpúšťadlo z extraktu sa odstráni odparením a zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : 20 a 1 : 15) za vzniku 2-jód-a,a-dimetylbenzénmetanolu (2,40 g), ktorý sa použije sám osebe. K roztoku tohto terciámeho alkoholu (2, 40 g, 9, 16 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) obsahujúcemu 3,4-dihydro-2H-pyrán (4,17 ml, 5 ekvivalentov) sa pri 0 °C pridá trifenylfosfinhydrobromid (313 mg, 0,1 ekvivalentu) a výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 25 % roztok octanu amónneho a titulný produkt sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : 20) za vzniku 2,69 g olejovitého produktu.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,4-2,0 (6H, m), 1,72 (3H, s), 1,79 (3H, s), 3,38 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,98 (1H; dt), 7,38 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 8,03 (1H, dd).
Stupeň 3: l-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-4-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)lényl)-l-butanón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 80 stupeň 2. Jodid zo stupňa 2 (2,69 g, 7,78 mmol) sa kondenzuje s homoalylalkoholom zo stupňa 1 (2,11 g, 7,0 mmol) pri 100 °C 4 hodiny. Získa sa 1,50 g titulnej zlúčeniny a 1,04 g 2-(2-(4-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-4-oxobutyl)fenyl)-2-propanolu, ktorý sa dá premeniť na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v stupni 2.
1H NMR (CD3COCD3): δ 135-1,85 (6H; m), 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s) 212 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,19-3,40 (4H, m), 3,88 (III, s) 4,50 (1H, m), 7,05-8,40 (15H, m).
Stupeň 4: l(RX3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-4-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-l-butanol
Spôsobom opísaným v príklade 16, stupeň 4, sa ketón zo stupňa 3 redukuje na titulný (R)-alkohol.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,35-2,00 (10H, m), 1,55 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,80-3,40 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,80 (1H, m), 7,00-8,05 (14H, m), 8.,34 C1H. d).
Stupeň 5:
Spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 7 sa pripraví mesylát alkoholu zo stupňa 4.
K roztoku tiolu z príkladu 32, stupeň 10 (144 mg, 1,1 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml) sa na vodnom kúpeli pridá 97 % hydrid sodný (56 mg, 2,26 mmol). Po 15 minútach sa prikvapká roztok uvedeného mesylátu (523 mg, 0,82 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa rozloží prídavkom 25 % vodného roztoku octanu amónneho pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje etylacetátom: Extrakt sa vysuší síranom sodným a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán-kyselina octová (20 : 80 : 1). Tým sa získa surový tioéter.
Nakoniec sa tetiahydropyranyléter hydrolyzuje spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 10, za vzniku titulnej kyseliny.
1H NMR (CD3COCD3): δ 0,82 (3H, t), 1,40-1,85 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,00 (2H, m), 2,38-2,65 (3H, m), 300 (2H, t), 4,06 (1H, t), 7,08 (3H, m), 7,35-7,69 (6H, m), 7,70-8,05 (5H, m) 8,35 (1H, d).
Príklad 15 Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylpropanát
Stupeň 1: 3-Brómbenzénmetanol
3-Brómbenzaldehyd (157 mmol) sa rozpusti v 300 ml tetrahydrofuránu. Pri 0 °C sa pridá 800 ml etanolu a potom tetrahydridoboritan sodný (5,93 g, 157 mmol). Zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a potom sa naleje do chladného 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Organické rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa extrahuje zmesou toluén-tetrahydrofurán (1 : 1), vysuší síranom sodným a prefiltruje cez silikagél. Získa sa titulná zlúčenina.
Stupeň2: 2-((3-Brómfenyl)metoxy)tetrahydropyrán
Alkohol zo stupňa 1 (41,23 mmol), tetrahydropyrán (12,5 ml, 137 mmol) a tritenylfosfinhydrobroinid (725 mg, 2,11 mmol) sa zmiešajú s 200 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a titulná zlúčenina sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylaeetátu a toluénu.
Stupeň 3: 3,4-Dihydro-l-nafty lacetát
Zmes a-tetralónu (200 ml, 1,5 mol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (4 ml) v izopropenylacetáte (1,0 litra, 9,08 mol) sa varí cez noc pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje cez zmes celitu, hydrogenuhličitanu sodného a oxidu kremičitého (približne v pomere 1:1: 0,2) s použitím etylaeetátu. Po skoncentrovaní sa získa 317,1 g surového titulného produktu s teplotou varu 90 °C za tlaku 66,5 Pa.
1H NMR.(CDC13): δ 2,30 (3H-, s), 2,44 (2H, vtd), 2,87 (2H, t), 5,70 (1H, t), 7,10 (1H, m), 7,13 - 7,20 (3H, m).
Stupeň 4: Kyselina 2-(3-oxopropyl)benzoová
Pri -50 °C sa 200 ml metanolu pridá k roztoku enolacetátu zo stupňa 3 (214 g, približne 1,04 mol) v 800 ml acetónu. Vzniknutým roztokom sa pri teplote -78 °C 7 hodín prebubláva ozón (alebo tak dlho, kým nadbytok ozónu nevyvolá vznik zeleného sfarbenia). Nadbytok ozónu sa vyfúka prúdom dusíka a potom sa pomaly pri -78 °C pridá roztok trifenylfosfinu (327 g, 1,25 mol) v 1 litri acetónu. Teplota reakčnej zmesi sa v priebehu 30 minút pomaly zvýši na -10 °C, pomaly sa pridá IN kyselina chlorovodíková (700 ml) a zmes sa 16 hodín mieša pri 3 °C. Organické rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 500 ml etylaeetátu a zmes sa zalkalizuje nadbytkom hydrogenuhličitanu sodného (približne 270 g). Vodná fáza sa premyje etylacetátom (2 x 1 liter) a organické vrstvy sa reextrahujú 1 litrom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za miešania počas 2 hodín. Spojené vodné extrakty sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a kyselina octová sa odparí spolu s toluénom. Získa sa 139,6 g titulnej zlúčeniny (75 % výťažok, počítané na stupne 3 a 4) vo forme bielej tuhej látky.
ÍH NMR (CDCI3): δ 2,88 (2H, t), 3, 36 (2H, t), 7, 35 (2H, dd), 7,53 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 9,86 (1H, s).
Stupeň 5: Kyselina 2-(3-hydroxy-3-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenyl)propyl)benzoová
Pri -10 °C sa roztok aldehydu zo stupňa 4 (5,045 g, 28,3 mmol) v 50 ml tetrahydroíuránu prikvapká k 0,57M 3-((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofiiráne (120 ml, 68,4 mmol, pripravenému z bromidu zo stupňa 2 a horčíka v tetrahydrofuráne, pričom zo vzniknutej zmesi sa odfiltroval nadbytok horčíka) a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa pri 0 qC pridá octan amónny (25 % vodný roztok). Titulný produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetón-toluén-kyselina octová (5 : 95 : 1 a 15 : 85 : :1).
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,41 - 186 (8H, m), 1,93 - 2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4-,45 (1H, d), 4,66 (2H, m), 7,10 - 7,53 (7H, m), 791 (1H), d).
Stupeň 6: 3-(2-acetylfenyl)-l-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenyl)propanol
Pri 0 °C sa 1,5M metyllítium (7,5 ml, 11,25 mmol) prikvapká k roztoku hydroxykyseliny zo stupňa 5 (2,65 mmol) v 30 ml tetrahydrofliránu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C. Potom sa k zmesi pridá pri 0 °C čerstvo predestilovaný chlórtrimetylsílán (2,8 ml, 22,1 mmol) a zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote. K zmesi sa pridá pri 0 °C 25 % vodný roztok octanu amónneho a vzniknutý roztok sa 1,5 hodiny mieša pri izbovej teplote. Titulná zlúčenina sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli.
Stupeň 7: Etyl-3-((3-(2-acetylfenyl)-l-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylpropanoát
Pri -40 °C sa trietylamín (1,60 ml, 11,5 mmol) ametánsulfonylchlorid (750 μΐ, 9,69 mmol) pridá k roztoku alkoholu zo stupňa 6 (7,39 mmol) v 74 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša pri -40 °C 1 hodinu a pri -10 °C 45 minút. Potom sa pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a mesylát sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. K tomuto mesylátu v 150 ml bezvodého acetonitrilu sa pridá etyl-3-merkapto-2-metyipropanoát (z príkladu 4, stupeň 6, 2,20 ml, približne 15 mmol) a uhličitan cézny (7,57 g, 23,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pod prúdom dusíka. Potom sa k zmesi pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a titulný produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a prečistí llash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylaeetátu a toluénu.
Stupeň 8: Kyselina 3-((3-(2-acetylfenyl)-l-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylpropánová
Zmes esteru zo stupňa 7 (6,67 nunol) a 1,0N hydroxidu sodného (13 ml) v 55 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu 3 : 2 sa 24 hodín mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a zmes sa okyslí kyselinou octovou. Titulná kyselina sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetónu, toluénu a kyseliny octovej.
SK 279944 Β6
Stupeň 9: Metyl-3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)ťenyl)-l-(3((2-tetrahydropyranyloxy)metyl)fenyl)propyl)tio)2metylpropánoát
K dobre miešanému roztoku metylketónu zo stupňa 8 (5,39 mmol) v 100 ml bezvodého toluénu sa prikvapká pri -10 °C 1,5M roztok metylmagnéziumbroinidu (9,0 ml, 13,5 mmol) a suspenzia, ktorá vznikne, sa 30 minút mieša pri 0 °C. Potom sa k zmesi pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetón-toluénkyselina octová (4 : 96 : l).Nečistá kyselina sa rozpusti v dietyléteri. K vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridá diazometán. Po skončení reakcie sa pridá kyselina octová a potom 25 % vodný roztok octanu amónneho. Titulný ester sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli.
Stupeň 10: Metyl-3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-l-(3-hydroxymetyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylpropanoát
Zmes esteru zo stupňa 9 (5,019 mmol) a pyridinium-p-toluénsulfonátu (500 mg, 1,99 mmol) v 30 ml metanolu sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a potom sa odparí dosucha. Titulná zlúčenina sa získa flash chromatografiou zvyšku na silikagéli.
Stupeň 11: Metyl-3-((l-(3-formylfenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-metylpropanoát
K roztoku benzylalkoholu zo stupňa 10 (6,20 mmol) v etylacetáte (120 ml) sa po častiach pridá aktivovaný oxid manganičitý (10,15 g, 114 mmol) a reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve. Po ukončení reakcie (približne 2 hodiny) sa zmes prefiltruje cez oxid kremičitý’, skoncentruje a titulný produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli.
1HNMR (CD3COCD3): 8 111 (3H, 2d), 1,58 (6H, s), 2,25 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,61 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,61 a 3,65 (3H, 2s), 4,00 (1H, 2s), 4,15 (1H, 2t), 7,13 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,93 <2H, m), 800 (1H, s), 10,10 (1H, s).
Stupeň 12: Mety 1-3-((1-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-metylpropanoát
K ((7-chlór-2-chinolyl)metyl)trifenylfosfómumbromidu (525 mg, 1,01 mmol, pozri US patent č. 4 851 409, príklad 4, stupeň 2) v tetrahydroíuránovom roztoku (2 ml THF) s teplotou -78 °C sa prikvapká 1,6M roztok N-butyllítia (472 ml, 0,945 mmol). Po niekoľkých minútach sa pridá aldehyd zo stupňa 11 (140 mg, 0,338 mmol) a výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa nechá počas 30 minút zohriať na izbovú teplotu a potom sa rozloží prídavkom 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Titulný produkt sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Po prečistení flash chromatografiou (20 % etylacetátu v toluéne) sa získa titulná zlúčenina v olejovitej forme (170 mg, 89 %).
NMR (CD3COCD3): δ 1,10 (3H, 2d), 1,53 (6H, s),: 2,25 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,66 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,58 a 3,60 (3H, 2š), 4,02 (1H, 2s), 4,08 (1H,
m), 7,08 (3H, m), 7',33 - 7,55 :(5H, m), 7,61 (1H, m), 7,75 - 8,00 (5H, m), 828 (1H, d).
Stupeň 13:
S použitím postupu opísaného v príklade 4, stupeň 8 sa ester zo stupňa 12 hydrolyzuje na titulnú sodnú soľ. Analýza pre C33H33ClNO3SNa.2H2O vypočítané: C, 64,12; H, 6,03; N, 2,27; nájdené: C, 64,02; H, 5,91: N, 2,34.
Príklad 16 Nátrium-3-((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-(S)-nietylpropanoát
Stupeň 1: l-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)etanón
K 3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)benzaldehydu sa pridá metylmagnéziumbromid (v tetrahydrofuráne pri 0 °C). Získaný derivát etanolu sa oxiduje na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 11.
1H NMR (CD3COCD3): δ 268 (3H, s), 7,55 - 768 (3H, m), 7,89 - 8,05 (6H, m), 836 (2H, m).
Stupeň 2: Metyl-2-(jódmetyl)benzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 32, stupeň 1.
Stupeň 3: Metyl-2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-oxopropyl)benzoát
K suspenzii ketónu (10,0 g, 32,6 mmol) zo stupňa 1 a jodidu (2,7 g, 47,7 mmol) zo stupňa 2 v tetrahydrofuráne sa pridá l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimídinón (4 ml). Ketón sa rozpusti zohrievaním a výsledný roztok sa ochladí na -60 °C. Potom sa k reakčnej zmesi prikvapká 0,35M roztok lítiumdiizopropylamidu (89,7 ml, 30,9 mmol). Po ukončení pridávania sa kúpeľ zo suchého ľadu odstaví a reakčná zmes sa nechá zohriať na +10 °C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Žiadaný produkt sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Výsledná zmes sa prečistí flash chromatografiou (toluén až 5 % roztok etylacetátu v toluéne). Získa sa 8 g (55 % titulného produktu).
1H NMR (CD3COCD3): δ 3,40 (4H, m), 3,87 (3H, s), 7,35 (1H, t), 7,40 - 7,65 (5H, m), 7,80 - 8,05 (7H, m), 8,34 (1H, d), 8,39 (1H, s).
Stupeň 4: Metyl-2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(R)-3-hydroxypropyl)benzoát
Pri -20 °C sa (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH, 3H-pyrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (J. Am. Chem. Soc., 104, str. 5 551 až 5 553 (1987), 3,82 g, 0,014 mol) sa pridá k roztoku ketónu zo stupňa 3 (30,0 g, 66 mmol) v tetrahydrofuráne (556 ml). K tejto zmesi sa v priebehu Í0 minút pomaly pridá l,0M roztok aduktu BH3.THF (111 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou (250 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje 25 % vodným roztokom octanu amónneho a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získaný olej sa prečistí flash chromatografiou, čím sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 5: a,a-Dimetyl-2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(R)-3-hydroxypropyl)benzénmetanol
Pri O °C sa 3,OM roztok metylmagnéziumchloridu (90 ml, 270 mmol) pomaly pridá k roztoku esteru zo stupňa 4 (61 mmol) v 350 ml toluénu a zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C. Pri 0 °C sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a titulný produkt sa extrahuje etylacetátom Po vysušení síranom sodným sa produkt prečistí flash chromatografiou na silikagéli.
Stupeň 6: 2-(3-(3-(2-(7-Chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3-(R)-3-(difenyl(2-metyl-2-propyl)siloxy)propyl-a,a-dimetylbenzénmetanol
Zmes diolu zo stupňa 5 (24,37 g, 52,75 mmol), trietylamínu (22,0 ml, 158 mmol), 4-(dimetylamino)pyridínu (10,96 g, 89,7 mmol) a terc-butylchlórditénylsilánu (28,0 ml, 108 mmol) v 260 ml dichlórmetánu sa 18 hodín mieša pri izbovej teplote a potom 4 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa k zmesi pri 0 °C pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Zvyšok sa 2x prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-toluén (2,5 : 97,5 a 5 : 95) za vzniku 28,92 g (79 %) titulného silyléteru.
Stupeň 7: 7-Chlór-2-(2-(3-(3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-l-(R)-difenyl(2-metyl-2-propyl)siloxy)propyl)fenyl)etenyl)chinolín
Terciámy alkohol zo stupňa 6 (28,88 g, 41,23 mmol), dihydropyrán (12,5 ml, 137 mmol) a trifenylfosfínhydrobroznid (725 mg, 2,11 mmol) sa spolu zmiešajú v 200 ml dichlórmetánu a zmes sa zohrieva 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a titulný produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím toluénu a zmesi etylacetát-toluén (1,5 : : 98,5 a 2,5 : 97,5). Výťažok je 29, 90 g, 92 %.
Stupeň 8: l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)propanol
K roztoku silyléteru zo stupňa 7 (29,89 g, 38,11 mmol) v 130 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridá l,0M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (f00 ml) a výsledný roztok sa 15 hodín udržiava pri 8 °C a potom 2 hodiny mieša pri izbovej teplote. Potom sa k zmesi pri 0 °C pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a titulný alkohol sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-toluén (10 : 90, 15 : 85 a 20 : : 80).
Stupeň 9: Kyselina 3-((l-(SX3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-(S)-metylpropánová
Mesylát alkoholu zo stupňa 8 (1,58 mmol) sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 7. K roztoku tohto surového mesylátu a kyseliny 2-(S)-3-merkapto-2-metylpropánovej (3,35 mmol), pripravenej z obchodne dostupnej kyseliny 3-(acetyltio)-2-(S)-metylpropánovej spôsobom opísaným v príklade 4, stupeň 6, v 15 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 60 % disperzia hydridu sodného v oleji (530 mg, 13,3 mmol) a zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho a roztok sa okyslí kyseli nou octovou a extrahuje zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu (1 : 1). Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia. Flash chromatografiou zvyšku na silikagéli sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 10:
Zmes kyseliny zo stupňa 9 (3,254 g, 5,019 mmol) a pyridínium-p-toluénsulfonátu (500 mg, 1,99 mmol) v 30 ml metanolu sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a potom odparí do sucha. Flash chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán-kyselina octová (25 : 75 : 1 a 30 : 70 : 1) sa získa 2,453 g (87 %) terciárneho alkoholu.
Titulná sodná soľ sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4, stupeň 8.
[<x]d = -86,0° (c = 1,00, tetrahydrofurán) Analýza pre C33H33ClNO3SNa.2H2O vypočítané: C, 64,12; H, 6,03; N, 2,27 nájdené: C, 63,90; H, 5,73; N, 2,17
Príklad 17
Nátrium-3-((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)lényl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2(S)-metylpropanoát
Stupeň 1: l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)propanol
Pri 0 °C sa dietylazodikarboxylát (7,6 ml, 48,3 mmol) prikvapká k roztoku alkoholu z príkladu 16, stupeň 8 (17,47 g, 31, 97 mmol), trifenylfosírnu (12, 60 g, 48, 04 mmol) a kyseliny (R)-(-)-cc-metoxyfenyloctovej (8, 07 g, 48, 6 mmol) v 320 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Flash chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylacetát toluén (2,5 : 97,5, 5 : 95 a 7,5 : 92,5) sa získa 21, 84 g (98 %) invertovaného alkoholu vo forme esteru kyseliny mandľovej. Tento ester sa hydrolyzuje na titulný alkohol spôsobom opísaným v príklade 4, stupeň 8.
Stupeň 2:
Spôsobom opísaným v príklade 16, stupne 9 až 10 sa benzylakohol zo stupňa 1 premení na titulnú sodnú soľ. [a] = +116, 6° (c = 1,08, tetrahydrofurán) Analýza pre C33ll33ClNO3SNa.2H2O vypočítané: C, 66,04; H, 5,88; N, 2,33 nájdené: C, 65,74; H, 5,84; N, 2,22
Príklad 18
Nátrium-3 -((1 (S)-(3-(2-(7 -chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-1 ((3 -hydroxy-2-metylbutyl)tio)metyl)tio)propanoát Analýza pre C26H27ClNO3S2Na. 1,5H2O vypočítané: C, 56,67; H, 5,49; N, 2,45 nájdené: C, 56,97; H, 5,48; N, 2,55
Príklad 27
Kyselina 3-((1-(3-(2-(7 -chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-etylpropanová teplota topenia 124 až 126 °C
Analýza pre C34H36CINO3S vypočítané: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44 nájdené: C, 71,10; H, 6,75;N, 2,42
SK 279944 Β6
Príklad 28
Kyselina 3-((1-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-metoxypropanová
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,55 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 265-2,95 (3H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,35 (3H, d), 3,80-3,95 (1H, m), 4,20 (1H, t), 7,05-7,20 (3H, m), 7,35-7,70 (6H, m), 7,80-8,00 (5H, m), 8,30 (1H, d).
Príklad 29
Nátrium-3 -((1 (S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3 -(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2(R)-etylpropanoát
Analýza pre C35H36ClNC>3SNa.2H2O vypočítané: C, 64,60: H, 6,17; N, 2,21 nájdené: C, 64,76; H, 6,01; N, 2,14
Príklad 31
Nátrium-3 -((1 (S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3 -(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2(R)-metylpropanoát
Analýza pre C33H33CINO3SNA.2H2O vypočítané: C, 64,18: H, 5,99; N, 2,26 nájdené C, 63,84; H, 6,09; N, 2,31
Príklad 32
Kyselina 3-(( 1 (S)-(3 -(2-(7 -chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-(S)-etylpropanová
Stupeň 1: Metyl-2-(jódmetylbenzoát)
Spôsobom opísaným v Tetrahedron, 22, 2 107 (1966) sa ftalid premení na kyselinu 2-(brómmetyl)benzoovú s použitím bromovodíka v kyseline octovej. Metylester sa pripraví pôsobením oxalylchloridu a metanolu.
Zmes jodidu sodného (180 g) a metyl-2-(brómmetyl)benzoátu (82,44 g, 360 mmol) v acetóne (500 ml) sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote. Acetón sa odparí a produkt sa znovu rozpusti v etylacetáte. Roztok sa premyje 25 % vodným roztokom octanu amónneho, 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Po odparení do sucha sa získa 100 g (výťažok 100 %) titulného jodidu. 1H NMR (CDCI3): δ 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,94 (1H, d).
Stupeň 2: l-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)etanón
K 3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)benzaldehydu (US patent č. 4 851 409 z 25. júla 1989, príklad 24, stupeň 1) sa pridá metylmagnéziumbromid (v tetrahydrofuráne pri 0 °C). Získa sa derivát etanolu, ktorý sa oxiduje na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 11. ’H NMR (CD3COCD3): δ 2,68 (3H, s), 7,55 - 7,68 (3H, m), 7,89 - 805 (6H, m), 8,36 (2H, m).
Stupeň 3: Metyl-3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-oxopropanoát
V 500ml banke so spätným chladičom sa suspenduje ketón zo stupňa 2 (57,05 g, 185 mmol) a dimetylkarbonát (13,70 ml, 2,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne (230 ml). K suspenzii sa pridá 80 % hydrid sodný (16,70 g, 3 ekvivalenty) po častiach v priebehu niekoľkých minút a reakcia sa začne prídavkom metanolu (370 μΐ). Zmes sa mieša pri iz bovej teplote. Tuhé látky sa postupne rozpustia a keď sa prestane vyvíjať vodík, zohrieva sa zmes 1 hodinu na 70 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes naleje do chladného 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Tuhá látka sa oddelí a vysuší na vzduchu a šľahá v etanole (600 ml) obsahujúcom etylacetát (50 ml) 18 hodín. Titulná zlúčenina sa oddelí vo forme svetlobéžovej tuhej látky (60,3 g, 89%).
1H MNR (CD3COCD3): δ 3,70 (s, 3H); 3,73 (malý pík OCH3 enolovej formy); 7,45 - 7,70 (m, 6H); 7,80 - 810 (m, 3H), 8,36 (d, 2H).
Stupeň 4: Mety 1-2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3 -oxopropyl)benzoát
K roztoku β-ketoesteru zo stupňa 3 (50,0 g, 0,136 mol) a jodidu zo stupňa 1 (41,5 g, 1,1 ekvivalentu) v dimetylformamide s teplotou 0 °C sa pridá 80 % hydrid sodný (4,51 g, 1,1 ekvivalentu). Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Po 2 hodinách, keď už nezostáva žiadna východisková látka, sa reakčná zmes naleje do ľadového 25 % vodného roztoku octanu amónneho. Oddelená tuhá látka sa cez noc šľahá v etanole (60 ml), a tak sa získa 60,0 g čistého aduktu (97 %).
Takto získaná látka sa suspenduje v zmesi kyseliny octovej a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,2 litra kyseliny octovej a 240 ml kyseliny chlorovodíkovej) a zmes sa 4 hodiny zohrieva na 90 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes naleje do chladného vodného roztoku chloridu amónneho. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší na vzduchu.
Takto získaná zmes obsahujúca titulný ester a príslušnú kyselinu sa suspenduje v acetóne (500 ml), ktorý obsahuje metyljodid (4,25 ml) a práškový uhličitan draselný (18 g). Zmes sa 3 hodiny zohrieva na 50 °C, t. j. tak dlho, kým sa neukončí metylácia. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Výsledný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán (1:1), čím sa získa 37,7 g (53 %) titulnej zlúčeniny.
Stupeň 5: 4-(S)-(l-metyletyl)-2-oxazolidinón
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Evans, Mathre a Scott, J. Org. Chem, 50, 1 830 (1985) z (S)-(+)-2-amino-3-metyl-l-butanolu a dietylkarbonátu za prítomnosti uhličitanu draselného.
Stupeň 6: 3-(l-oxobutyl)-4-(SXl-inetyletyl)-2-oxazolidinón
Mechanický miešaný a chladený (-78 °C) roztok oxazolidinónu zo stupňa 5 (32,3 g, 250 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (830 ml) sa metaluje 163 ml roztoku n-butyllítia (1,6M roztok v hexáne, 261 mmol), na to sa pridá čerstvo predestilovaný butanoylchlorid (28,1 ml, 271 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na 0 °C a mieša sa 0,5 hodiny. Nadbytok chloridu kyseliny sa hydrolyzuje prídavkom IM vodného roztoku uhličitanu draselného (165 ml) a výsledná dvojfázová zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Prchavé látky sa za vákua odstránia a produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa postupne premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (52,1 g, kvantitatívny výťažok). Časť tohto surového produktu sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : 4). Výsledný produkt má podobu bezfarebnej kvapaliny.
1H NMR (CDC13): 8 0,88 (3H, d), 0,92 (3H, d), 0,99 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,77 - 3,04 (2H, m), 4,18 - 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, m).
Stupeň 7: 3-(l-oxo-2-(SX((fenylmetyl)tio)metyl)butyl)-4(S)-(l-metyletyl)-2-oxazolidinón
Roztok N-acylovaného produktu zo stupňa 6 (36,9 g, 185 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (70 ml) sa pridá k magneticky miešanému ochladenému (-78 °C) roztoku lítiumdiizopropylamidu (pripravenému z 28,6 ml, t. j. 20,6 g alebo 204 mmol diizopropylatuínu a 127,5 ml roztoku n-butyllítia (1,6M roztok v hexáne, 204 mmol)) v bezvodom tetrahydrofuráne (240 ml). Zmes sa 0,5 hodiny mieša pri -78 °C a na výsledný enolát lítny sa pôsobí benzylbrómmetylsulfidom (52,3 g, 241 mmol) 2 hodiny pri -20 ’C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom napoly nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (200 ml). Prchavé látky sa za vákua odstránia a produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa postupne premyjú IM vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného (2x), IM vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (2x) a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Získa sa 76,5 g žltej kvapaliny. Táto surová látka sa nahrubo prečistí flash chromatograiiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : 99, 2 : 98, 5 : 95, 10 : 90 a 15 : 85) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kvapaliny (48,9 g), ktorá sa použije v nasledovnom stupni.
Stupeň 8: Benzyl-2-(S)-(((fenylmetyl)tio)metyl)butanoát
K magneticky miešanému a chladenému (-10 ’C) roztoku benzyloxidu lítneho v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml), ktoiý bol pripravený z čerstvo predestilovaného benzylalkoholu (28,7 ml, 30,0 g, 277 mmol) a 127,5 ml roztoku n-butyllítia (1,6M roztok v hexáne, 204 mmol), sa pridá roztok produktu zo stupňa 7 (48,9 g, približne 146 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (170 ml) v priebehu 0,5 hodiny. Po 15 minútach pri -10 “C sa reakčná zmes zohreje na 0 °C, 2 hodiny mieša a potom sa rozloží pridaním napoly nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (300 ml). Prchavé látky sa za vákua odstránia a produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa postupne premyjú vodou (3x) a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Získa sa 74 g svetložltého oleja. Táto surová látka sa prečistí v dvoch dávkach flash chromatografiou na silikagéli s použitím toluénu. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebnej kvapaliny (32,8 g), ktorá obsahuje malé množstvo benzylesteru kyseliny butánovej a neidentifikovateľné nečistoty. Tento produkt sa použije v nasledovnom stupni. ÍH NMR (CDC13): 8 0,87 (3H, t), 1,63 (2H, m), , 2,48-2,61 (2H, m), 2,64 - 2,76 (1H, m), 3,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,28 (5H, br s), 7,37 (5H, br s).
Stupeň 9: Kyselina 2-(SX((fenylmetyl)tio)metyl)butánová
Ľadová kyselina octová (120 ml) sa pridá k suspenzii produktu zo stupňa 8 (32,4 g, približne 103 mmol) v 210 ml 30 až 32 % bezvodého bromovodika v ľadovej kyseline octovej (približne 1,0 mol), aby sa dokončilo rozpúš ťanie. Výsledný roztok sa 6 hodín mieša pri 70 °C a potom cez noc pri 50 ’C.
Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi vodou (750 ml) a extrahue dichlórmetánom (7x). Spojené organické extrakty sa za vákua skoncentrujú. Zvyšok sa zriedi toluénom (500 ml) a 5x koncentruje za vákua, aby sa odstránila kyselina octová. Zvyšok sa rozpusti v IM vodnom roztoku hydroxidu draselného (750 ml), roztok sa premyje dichlórmetánom (4x), okyslí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (6x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a za vákua skoncentrujú. Získa sa 17,6 g titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej kvapaliny, ktorá sa použije v nasledovnom stupni.
1H NMR (CDCI3): 8 0,91 (3H, t), 1,66 (2H, m), 244 2,56 (2H, m), 2,65 - 275 (1H, m), 3,73 (2H, s), 7,31 (5H, br s).
Stupeň 10: Kyselina 2-(S)-(merkaptometyl)butánová
Roztok karboxylovej kyseliny zo stupňa 9 (17,4 g, 77,6 mmol) v suchom tetrahydroluráne (30 ml) sa pridá k približne 200 ml amoniaku (kondenzovaného v banke z tlakovej fľaše) pri -78 °C. Roztok sa zohreje na -50 °C a po malých dávkach sa v priebehu 0,5 hodiny pridá sodík (5,2 g, 226 mmol). Keď reakčná zmes zostane 0,5 hodiny modrá, rozloží sa pridaním chloridu amónneho (10 g). Amoniak sa odparí v prúde dusíka a tetrahydroíurán sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu draselného (400 ml) a premyje dietyléterom (3x). Vodný roztok sa ochladí na 0 °C a okyslí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje do dietyléteru (4x). Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a za vákua skoncentrujú. Získa sa 11,0 g surového produktu, ktorý sa predestiluje za zníženého tlaku (cez krátku Vigreuxovu kolónu). Získa sa titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny, ktorá po ochladení stuhne (8,43 g, 81 %); teplota varu: 102 až 104 °C za tlaku pri blizne 267 Pa.
[a]D = -20,3° (c = 1,96, CHCI3).
1H NMR (CDCI3): 8 0,98 (3H, t); 1,54 (1H, t), 1,64 1,82 (2H, m); 2,50 - 2,87 (3H, m).
Stupeň 11:
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 16, stupeň 4 až 10, s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny 3-merkapto-2-(S)-metylpropánovej použije kyselina 2-(S)-(merkaptometyljbutánová (tiol zo stupňa 10). Z ketoesteru zo stupňa 4 sa získa titulný produkt s teplotou topenia 115 až 117 ’C.
[a]D kyseliny = -115° (c = 2,00, trichlórmetán) Analýza pre C34H36CINO3S vypočítané: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44 nájdené: C, 70,69; H, 6,58; N, 2,38
Príklad 33
Kyselina 3 -((1 -(3 -(2-(7 -chlór-2-chinolyl)eteny 1) tenyl) -3 -(2(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2,2-dimetylpropánová teplota topenia 123 až 126 °C
Analýza pre C34H36CINO3S vypočítané: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44 nájdené: C, 71,24; H, 6,64; N, 2,29
Príklad 34
Nátrium-3 -((1-(3-(2-(7 -chlór-2-chino ly l)etenyl)fenyl)-3 -(3(2-hvdroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tío)-2-etylpropánoát Analýza pre C34H35CINO3SNA.H2O vypočítané: C, 66,49; H; 6,07; N, 2,28 nájdené C, 66,69; H, 5,64, N, 1,98
Príklad 35
Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2(1,1,1,3,3,3 -hexafluór-2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)2-etylpropanoát
Analýza pre C34H29ClNO3SF§Na.2H2O vypočítané: C, 55,18; H, 4,49; N, 1,89; F, 15,40 nájdené C, 55,07; H, 4,03; N, 1,85; F, 14,75
Príklad 60 Nátrium-3-((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2(S)-etylpropanoát [a]L) voľnej kyseliny = +85,6° (c = 1,64, trichlórmetán) Analýza pre C34H35ClNO3SNa.l,8H2O vypočítané: C, 64,97; H; 6,19; N, 2,23 nájdené: C, 64,97; H, 5,84; N, 2,24
Príklad 61 Nátrium-3-((l-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl)propyl)tio)propanoát Analýza pre C33H33ClNO3SNa.2H2O vypočítané: C, 64,12; H, 6,03; N, 2,27 nájdené: C, 64,38; H, 6,14; N, 2,12
Príklad 63
Kyselina 3-(((1 -(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)metyl)pentánová teplota topenia 127 až 130 °C
Príklad 73 Nátrium-2(S)-(((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl)propyl)tio)metyljbutanoát
Stupeň 1: l-(2-Jódfenyl)-2-metyl-2-propanol
Do 100ml banky s okrúhlym dnom sa predloží metyl-2-jódfenylaeetát (2,6 g, 9,4 mmol), tetrahydrofurán (10 ml) a toluén (30 ml) a zmes sa udržiava pod atmosférou argónu.
Roztok sa ochladí na -10 °C a prikvapká sa k nemu v priebehu 15 minút roztok metylmagncziumbromidu (14,4 ml 1,5M roztoku v zmesi tetrahydrofurán-toluén, 1 : 3). Reakcia sa nechá prebiehať pri izbovej teplote 3 hodiny a potom sa zastaví pridaním 25 % vodného roztoku octanu amónneho (100 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, cluujc 15 % roztokom (objemovo) etylacetátu v hexáne, čím sa získa 1,38 g (53 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (CD3COCD3): δ 1,24 (6H, s), 2,95 (2H, s), 3,40 (1H, s, OH), 6,90 (1H, dt), 7,30 (1H, dt), 7,50 (1H, dd), 7,80 ppm(lH, dd).
Stupeň 2: l-(2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-oxopropyl)fenyl)-2-metyl-2-propanol
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 80, stupeň 2 s tým rozdielom, že sa namiesto metyl-2-(2-jódfenyl)propanoátu použije l-(2-jódfenyl)-2-metyl-2-propanol (zo stupňa 1). Získa sa titulná zlúčenina.
1H NMR (CDCI3): δ 1,30 (6H, s), 2,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 3,35 (2H, t), 7,17-7,30 (4H, m), 7,38-7,55 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,70-7,85 (3H, m), 7,93 (1H, d), 8,08-818 (2H, m), 825 (1H, s).
Stupeň 3: l-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyi)-3-(2-(2(2-tetrahydropyranyloxy)-2-metylpropyl)fenyl)-l-propanón
Roztok alkoholu zo stupňa 2 (390 g, 8.29 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyránu (7,4 ml, 81 mmol) a pyridínium-p-toluénsulfonátu (684 mg, 2,7 mmol) v 44 ml dichlórmetánu sa 23 hodín zohrieva pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a pridá sa k nej 10 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Titulný produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-toluén (5 : 95). Výťažok je 4,22 g, 92 %.
Stupeň 4:
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 16, stupeň 4, pričom ketón zo stupňa 3 sa redukuje na (R)-alkohol. Potom sa pripraví mesylát, podobne ako v príklade 15, stupeň 7, a ten sa substituuje tiolom z príkladu 32, stupeň 10, pomocou postupu opísaného v príklade 12, stupeň 5. Nakoniec sa získaný tetrahydropyranyléter hydrolyzuje spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 10, a produkt sa premení na sodnú soľ kyseliny spôsobom opísaným v príklade 4, stupeň 8.
Analýza pre C35H37ClNO3SNa.4H2O vypočítané: C, 61,62; H, 6,65, N, 2,05 nájdené: C, 61,46; H, 6,60, N, 2,09
Príklad 78
Kyselina 2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-2-metyl)butyl)tio)propyl)benzoová
Analýza pre C32H32C1NO3S vypočítané: C, 70,38; H, 5,91; N, 2,56 nájdené: C. 70,17; H, 5,96; N, 2,38
Príklad 80
Kyselina 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)-feny l)-3 -((3 -hydroxy-3 -metylbutyl)tio)propyl)feny l)propánová
Stupeň 1: l-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-2-propén-l-ol
K odplynenej suspenzii 3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)benzaldehydu (US patent č. 4 851 409, príklad 24, stupeň 1) (100 g, 0,34 mol) v toluéne (700 ml) sa pri 0 °C pomaly pridá 1,0M roztoku vinylmagnéziumbromidu v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu (370 ml, 0,37 mol). Zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a potom sa rozloží pomalým pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (150 ml), po ktorom sa pridá voda (500 ml) a kyselina octová (50 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom a získaný dvojfázový systém sa prefiltruje cez celit, aby sa odstránila nerozpustná zrazenina. Vodná fáza sa potom reextrahuje etylacetátom (100 ml) a spojená organická vrstva sa premyje
SK 279944 Β6 najprv vodou a potom roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší (síranom horečnatým) a odparí, čím sa získa tmavožltý zvyšok, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetát-hexán (1:5a potom 1 : 3). Produkt odfiltrovaný z kolónových trakcií tvorí béžovú tuhú látku (67,6 g) a má teplotu topenia 110 až 112 °C. Fíltrát sa skoncentruje a výsledný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán (1 : 4), čim sa získa druhý podiel s hmotnosťou 15,1 g.
Stupeň 2: Metyl-2-(2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)ťenyl)-3-oxopropyl)fenyl)propanoát
Odplynená suspenzia produktu zo stupňa 1 (15,0 g, 46,6 mmol), tetra-n-butylamóniumchloridu (25,9 g, 93 mmol), monohydrátu octanu lítneho (7,7 g, 115 mmol), chloridu lítneho (1,98 g, 93 mmol), octanu paládnatého (8,315 g, 1,4 mmol) a metyl-2-(2-jódfenyl)propanoátu v dimetylformamide (90 ml) sa 2 hodiny mieša pri 100 ’C. Vzniknutý tmavočervený roztok sa potom ochladí na 0 °C a naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje najprv vodou a potom roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetáthexán (1: 10,1 : 5 a 3 : 10) za vzniku svetložltej peny (18,9 g)·
1H NMR (CD3COCD3): δ 1, 46 ( 3H , d , J=7 , 0 Hz ) , 3,10-3,20 (2H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,17-7,38 (4H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7,85 (18, d, J=8,6 Hz), 7,92-8,08 (5H, m), 8,31-840 (2H, m),
Stupeň 3: Mety 1-2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenylpropanoát
Spôsobom opísaným v príklade 16, stupeň 4, sa ketón zo stupňa 2 redukuje na titulnú zlúčeninu.
K roztoku metyl-3-merkaptopropanoátu (20,0 g, 166 mmol) v suchom toluéne (100 ml) sa pri 0 °C pomaly pridá 1,5M roztok metylmagnéziumbromidu v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu (388 ml, 583 mmol). Reakčná zmes sa potom 3 hodiny mieša pri izbovej teplote. Po ochladení na 0 °C sa reakčná zmes opatrne rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a potom sa pridá voda (100 ml). Výsledné soli sa rozpustia opatrným pridaním 2M kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa predestiluje. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (10,1 g) s teplotou varu 85 až 93 °C za tlaku približne 27 Pa.
Stupeň 5: Mety 1-2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((3-hydroxy-3-metylbutyl)tío)propyl)fenyl)propanoát
Spôsobom opísaným v príklade 15, stupeň 7, sa pripraví mesylát alkoholu zo stupňa 3 (0,65 g, 1,3 mmol). Takto získaný surový mesylát sa suspenduje v suchom acetonitrile (7 ml) spolu s uhličitanom céznym (1,3 g, 4,0 mmol). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej 4-merkapto-2-metyl-2-butanol (zo stupňa 4) (0,32 g, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0 °C a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a fíltrát sa skoncentruje pri 20 °C. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje IM roztokom hydroxidu sodného a potom vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetáthexán (1 : 10 a 1 : 5), čím sa získa titulná zlúčenina vo forme svetložltého sirupu (asi 0,7 g).
Stupeň 6:
Ester zo stupňa 5 (približne 0,7 g, približne 1,3 mmol) sa hydrolyzuje spôsobom opísaným v príklade 4, stupeň 8. Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetložltej peny (0,32 g)·
Analýza pre C34H36O3SNCI vypočítané: C, 71,12; H, 6,32; N, 2,44 nájdené: C, 71,41; H, 6,47; N, 2,25
Príklad 86
Kyselina 4-((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)butánová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 87 s použitím etyl-4-merkaptobutanoátu (Chem. Abstr., 58 PI 1490c) namiesto 2-metyl-4-merkaptobutanoátu.
Príklad 87
Kyselina 4-((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylbutánová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 131 s tým rozdielom, že sa použije mety 1-2-mety 1-4-merkaptobutanoát (Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 2 508) namiesto tiolu.
Príklad 89 Kyselina 3-((1-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-(metoxymetyl)propánová
Táto zlúčenina sa pripraví z mesylátu z príkladu 146, stupeň 7 a metyl-3-merkapto-2-(metoxymetyl)propanoátu s použitím metódy K. Tiol sa pripraví z kyseliny 2-(brómmetyl)propénovej tak, že sa najprv uskutoční Fisherova esterifikácía metanolom a potom sa na vzniknutý produkt aduje trifenylmetylmerkaptán. Pôsobením metoxidu sodného v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu počas 10 dní sa získa druhý Michaelov adičný produkt Deprotekciou tiolu pôsobením molekulového jódu v zmesi metanolu a éteru sa získa disuliid, ktorý sa redukuje trifenylfosinom na voľný tiol.
Príklad 90
Kyselina 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3((3-hydroxy-3-metylbutyl)tio)propyl)benzoová
Titulná zlúčenina sa pripraví z alkoholu z príkladu 16, stupeň 4 a tiolu z príkladu 80, stupeň 4, s použitím metódy K.
Príklad 91
Kyselina 2-(3-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)ffenyl)-3-((3-hydroxy-3-metylbutyl)tio)propyl)berizoová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 90 s tým rozdielom, že sa použije enatiomémy katalyzátor, podobne ako v príklade 16, stupeň 4.
Príklad 92
Kyselina 3-((l-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)3-(3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio-2-(S)-etylpropánová
Titulná zlúčenina sa pripraví z metyl-3-jódbenzoátu, alkoholu z príkladu 80, stupeň 1, a tiolu z príkladu 32, stupeň 10, podľa metódy K s použitím silylačnej-THP-desilylačnej protekčnej sekvencie uvedenej v metóde G.
Príklad 94
Kyselina 2-(4-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-4-((3-hydroxy-3-metylbutyl)tio)butyl)benzoová
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v metóde Kaz alkoholu z príkladu 12, stupeň 1 a tiolu z príkladu 80, stupeň 4.
Príklad 97 Kyselina 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3((3-hydroxy-3-metylbutyl)tio)propyl)-5-chlórbenzoová
Titulná zlúčenina sa pripraví z ketoesteru z príkladu 32, stupeň 3 a metyl-5-chlór-2-(jódmetyl)benzoátu postupom podľa metódy F. Tento jodid sa získa spôsobom opísaným v príklade 32, stupeň 1, s tým rozdielom, že sa namiesto flalidu použije 6-chlórftalid (EP 399 818 z 28. novembra 1990).
Príklad 102
Kyselina 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)benzoová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 90 s tým rozdielom, že sa použije tiol z príkladu 138, stupeň 7.
Príklad 103 Kyselina 3-((1 -(S)-(3 -(2-(7,-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(4-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-(S)etylpropánová
Táto zlúčenina sa pripraví z metyl-4-brómbenzoátu, ktorý sa najprv' nechá reagovať s metylmagnéziumbromidom. Touto reakciou sa získa terciámy alkohol, ktorý sa chráni vytvorením tetrahydropyranyléterovej skupiny a potom sa metaluje. Produkt metalácie sa rozloží jódom za vzniku príslušného jodidu, ktorý sa potom premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v metóde K s použitím tiolu z príkladu 32, stupeň 10.
Príklad 105
Kyselina 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fenyl)propánová
Najprv sa pripraví kyselina 2-(2-jódfenyl)propánová spôsobom opísaným v príklade 138, stupeň 1, s tým rozdielom, že sa namiesto jódetánu použije jódmetán. Získaný produkt sa spôsobom opísaným v metóde K kondenzuje s alkoholom z príkladu 80, stupeň 1, a tiolom z príkladu 138, stupeň 7, za vzniku titulnej zlúčeniny.
Príklad 106
N-Metánsulfonyl-2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fenyOpropánamid
Produkt z príkladu 105 sa nechá reagovať s metánsulfônamidoma l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlondom za vzniku titulnej zlúčeniny.
Príklad 112
Kyselina 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)-fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fenyl)-5-chlórbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 97 s tým rozdielom, že sa použije tiol z príkladu 138, stupeň 7.
Príklad 114
Kyselina 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fcnyl)-2-metylpropánová
Najprv sa esterifikuje kyselina 2-(2-jódfenyl)octová 2-(trimetylsilyl)etanolom. Dvojnásobnou alkyláciou (LDA/metyljodid) sa získa 2-(trimetylsilyl)etyl-2-(2-jódfenyl)-2-metylpropanoát. Táto látka sa potom kondenzuje s alkoholom z príkladu 80, stupeň 1, pomocou metódy K. Ako tiol sa použije tiol z príkladu 138, stupeň 7. (LDA = lítium-duznpropylamid).
Príklad 118
Kyselina 3-((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)butánová
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa metódy K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7. Tiol sa pripraví adíciou kyseliny tioloctovej na metylkrotonát, po ktorej sa uskutoční hydrolýza výsledného tiolesteru pomocou zmesi uhličitanu draselného a metanolu.
Príklad 122
Kyselina 3 -((1 -(R)-(3 -(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-metylbutánová
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa metódy K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7. Tiol sa pripraví reakciou kyseliny tiglovej s benzylmerkaptánom a piperidínom, po ktorej sa uskutoční debenzylácia sodíkom v amoniaku.
Príklad 126
Kyselina 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxypentyl)tio)propyl)fenyl)propánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 105, ktorý sa sleduje až do získania mesylátu. Mesylát sa potom kondenzuje s 5-merkapto-2-pentanónom. Vzniknutý ketón sa redukuje tetrahydridoboritanom sodným a získaný metylester sa hydrolyzuje.
Príklad 127
Kyselina 3-(S)-((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)butánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v metóde K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7, a metyl-3-(S)-merkaptobutanoátu. Tento tiol sa pripraví deprotekciou tiolesteru, opísaného ďalej, hydrazínom.
Metyl-3-(S)-(acetyltio)butanoát
K roztoku trifenylfosfínu (40 mmol, 10,48 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) s teplotou -23 °C sa prikvapká dietylazodikarboxylát (40 mmol, 6,28 ml) a zmes sa 16 hodín mieša pri -23 °C, počas tohto času sa vytvorí biela zrazeni na. K zmesi sa pridá tetrahydmfuránový roztok (30 ml) metyl-3(R)-hydroxybutanoátu (20 mmol, 2,36 g) a kyseliny tioloctovej (20 mmol, 2,85 ml) (pridávame sa uskutočňuje pomaly) a vzniknutá zmes sa nechá pomaly zohriať na 25 °C a potom sa 16 hodín mieša pri 25 °C. Väčšina tetrahydrofiiránu sa za vákua odparí a potom sa pridá etylacetát (10 ml) a hexány (100 ml). Nerozpustné podiely sa odfiltrujú a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za vzniku titulnej zlúčeniny.
[a]D25 = -21° (c = 3, CHCI3).
Ή NMR (acetón d6) δ 1,30 (3H, d), 2,25 (3H, s), 2,45-2,80 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,75-395 (1H, m).
Príklad 128
Kyselina 3(R)-(( 1 -(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)butánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v metóde K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7, a metyl-3(R)-merkaptobutanoátu. Tento tiol sa pripraví deprotekciou tiolesteru, opísaného ďalej, hydrazínom.
Metyl-3(R)-acetyltiobutanoát
Titulná zlúčenina sa pripraví z metyl-3(S)-hydroxybutyrátu rovnakým spôsobom ako látka potrebná na prípravu (S)-izoméru v príklade 127.
[<x]D^5 = +20,7° (c = 3, trichlórmetán)
Príklad 129
Kyselina 3(S)-((l(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-(S)-metylbutánová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 127 s tým rozdielom, že metyl-3-(R)-hydroxybutanoát sa najprv alkyluje metyljodidom spôsobom opísaným v Keck a ďalší, J. Org. Chem., 1985, 4 317, za vzniku metyl-3(R)-hydroxy-2-(S)metylbutanoátu. Získaná látka sa premení na tiol spôsobom opísaným v príklade 127.
1H NMR (acetón-d6) δ 1,10 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,50 (s, 6H), 215-2,30 (m, 2H), 2,43 (kvintet, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,13 (t, 1H), 7,05 - 7,28 (m, 3H), 7,35-7,65 (m, 6H), 7,80-8,05 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
Príklad 130
Kyselina 3-(R)-(((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-2-(R)-metylbutánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 129 s tým rozdielom, že sa použije metyl-3-(S)-hydroxy-2-(S)-metylbutanoát
Príklad 131
Kyselina 3-((1 -(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)pentánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v metóde K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7. Tiol sa získa reakciou kyseliny 2-penténovej s benzylmerkaptánom a piperidínom, potom sa výsledný produkt debenzyluje sodíkom v amoniaku.
Príklad 134
Kyselina 3-((l-(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-3-metylbutánová
Stupeň 1: Kyselina 3-benzyltio-3-metylbutánová
Roztok kyseliny 3,3-dimetylakrylovej (7 g, 70 mmol) a benzylmerkaptánu (8,9 ml, 7,5 mmol) v piperidíne (70 ml) sa zohrieva pri teplote spätného toku 2 dni. Potom sa piperidín odparí a produkt sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa produkt predestiluje v golierovej banke za vysokého vákua (133 Pa) za vzniku 15,5 g produktu (výťažok 99 %).
1H NMR (CDC13) δ 1,50 (6H, s), 2,67 (2H, s), 3,82 (2H, s), 7,30 (5H, m).
Stupeň 2: Kyselina 3-merkapto-3-metylbutánová
Približne 300 ml amoniaku sa skondenzuje v trojhrdlovej banke udržiavanej pri teplote -70 °C. Potom sa za intenzívneho miešania pridá 8,3 g kovového sodíka (0,35 mol) v malých kúskoch. K vzniknutej zmesi sa pri -78 °C prikvapká kyselina 3-benzyltio-3-metylbutánová zo stupňa 1 (15,5 g, 69 mmol) rozpustená v tetrahydrofuráne (50 ml). Tmavomodrý roztok, ktorý vznikne, sa mieša 1 hodinu pri -78 °C a potom sa k nemu pridá tuhý chlorid amónny a vodný roztok chloridu amónneho v takom množstve, aby modré sfarbenie zmizlo. Potom sa roztok zohreje na izbovú teplotu a amoniak sa odparí do prúdu dusíka. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou octovou, extrahuje etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšný olej sa použije bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CDCI3) δ 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s) a 2,72 (2H, s).
Stupeň 3: Kyselina 3-((l-(RX3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-3-metylbutánová
Roztok tiolu zo stupňa 2 (4,1 mmol, 560 mg) v dimetylsulfoxide (5 ml) sa odplyní prúdom argónu, ktorý prebubláva roztokom 10 minút. Potom sa roztok ochladí na 5 °C a pridá sa hydrid sodný (bez oleja) (11 mmol, 280 mg). Hydrid sodný sa pridáva po častiach. Výsledná suspenzia sa 10 minút mieša a potom sa k nej pridá roztok mesylátu (2,7 mmol, 1,7 g) z príkladu 146, stupeň 7, v zmesi dimetylsulfoxid-tetrahydrofurán (1 : 2; 5 ml). Roztok sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a potom sa naleje do vodného roztoku chloridu amónneho na rade. Roztok sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa 2x premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi toluén-etylacetát s 2 % kyseliny octovej (5 : 1). Získa sa 1,1 g (60 %) titulnej zlúčeniny.
1H NMR (CDCI3) δ 1,32 a 1,38 (6H, dva s), 1,47 (6H, br s), 1,70 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,50 (2H, AB systém), 2,68, 2,93, 3,10 a 3,40 (2H, štyri dt), 3,33 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,08 (1H, br t), 4,33 (1H, m), 7,08 to 7,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (1H, m), a 8,10 (2H, m).
Stupeň 4:
K roztoku tetrahydropyranyléteru zo stupňa 3 (1,1 g, 1,64 mmol) v metanole (8 ml) sa pridá pyridínium-p-toluénsulfonát (85 mg, 0,33 mmol) a vzniknutý roztok sa 5 dní mieša pri izbovej teplote. Metanol sa odparí, pridá sa voda a vodná vrstva sa 2x extrahuje etylacetátom s obsa
SK 279944 Β6 hom 2 % kyseliny octovej. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla so zvyšný olej prečistí ílash chromatografiou s použitím zmesi toluénu a etylacetátu s 2 % kyseliny octovej (7 : 1) za vzniku titulnej zlúčeniny
Hl NMR (CDCI3) δ 1,32 a 1,42 (6H, dva s), 1,58 (6H, dva s), 2,17 (2H, m), 2,52 (2H, AB systém), 2,80 (1H, dt), 3,18 (1H, dt), 4,08 (1H, t), 4,50 (1H, m), 7,05 až 7,52 (9H, m), 7,60 (4H, m), 810 (2H, m).
Príklad 135
Kyselina 4-(( 1 -(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-3-metylbutánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v metóde K s použitím mesylátu z príkladu 146, stupeň 7. Tiol sa pripraví z etyl-3-merkapto-2-metylpropanoátu tak, že sa táto zlúčenina najskôr chráni benzylskupinou a potom sa esterová skupina odštiepi pôsobením hydroxidu lítneho v zmesi pôsobením benzoátu strieborného v metanole. Zmydelnením a debenzyláciou v amoniaku sa získa tiol.
Príklad 138
Kyselina 2(R)-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fenyl)butánová
Stupeň 1: Kyselina 2-(2-jódfenyl)butánová
K roztoku diizopropylamínu (5,6 ml, 40 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (60 ml) sa pri -10 °C pridá 1,6M butyllítium (25 ml, 40 mmol). Po 30 minútach sa pomaly pridá roztok kyseliny 2-jódfenyloctovej (5,24 g, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Roztok sa 1 hodinu mieša a potom sa pridá jódetán (1,6 ml, 117 mmol). Po 2 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes rozloží 0,5M roztokom octanu amónneho a 6M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí flash chromatografiou (s použitím zmesi etylacetát-hexán s obsahom 5 % kyseliny octovej, 15 : 85). Získa sa 4,37 g titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej tuhej látky.
Stupeň 2: 2-(Trimetylsilyl)etyl-2-(2-jódfenyl)butanoát
K roztoku kyseliny zo stupňa 1 (103 g, 0,356 mol), pyridínu (58 ml, 0,717 mmol) a 2-(trimetylsilyl)etanolu (61,2 ml, 0,427 mol) v acetonitrile (270 ml) sa pridá roztok dicyklohexylkarbodiimidu (73,4 g, 0,356 mol) v acetonitrile (100 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote a potom sa pridá 5M roztok kyseliny šťaveľovej v dimetylformamide (11 ml). Zmes sa 30 minút mieša a potom sa vzniknutá suspenzia prefiltruje. Filtrát sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Surový produkt sa predestiluje za zníženého tlaku, čím sa získa 109 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarebného olejovitého produktu s teplotou varu 120 až 140 °C za tlaku 53,3 Pa.
Stupeň 3: 2-(Trimetylsilyl)etyl-2-(2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-oxopropyl)fenyl)butanoát
K zmesi chloridu lítneho (3,26 g, 77 mmol), octanu lítneho (19,6 g, 192 mmol), tetra-n-butylamóniumchloridu (42,7 g, 154 mmol), octanu paládnatého (0,52 g, 2,3 mmol) a alylalkoholu z príkladu 80, stupeň 1, (24,7 g, 77 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridá roztok aryljodidu zo stupňa 2 (30,0 g, 77 mmol) v dimetylformamide (150 ml). Vzniknutá suspenzia sa odplyní a prepláchne plynným dusíkom a potom sa mieša 1 hodinu pri 100 °C. Vzniknutý tmavočervený roztok sa naleje na zmes ľadu (300 g) a nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Červený sirup sa extrahuje etylacetátom. Po filtrácii cez celit sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza vysuší síranom horečnatým, za vákua sa z nej odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát-hexán (1 : 20) a potom zmesou etylacetát-hexán (1 : : 10). Získa sa 37,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 109 až 111 °C.
Stupeň 4: 2-(Trimetylsilyl)etyl-2-(2-(3(R>(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)fenyl)butanoát
Ketón zo stupňa 3 (40 g, 68,5 mmol) sa chirálne redukuje spôsobom opísaným v príklade 16, stupeň 4, alebo v príklade 146, stupeň 2, s použitím (+)-B-chlórdiizospinokamfeylboránu. Získa sa sekundárny alkohol uvedený v nadpise vo forme svetložltej penovej látky (35,3 g).
1H NMR (CD3COCD3) δ 0,04 (9H, s), 080-0,94 (5H, m), 1,54-1,70 (1H, m), 1,93-2,24 (3H; m),. 2,683,02 (2H, m), 3,68-3,77 (1H, m), 3,98-4,20 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 7,10-7,30 (4H; m), 7,39-7,65 (5H, m), 7,77-8,03 (5H, m), 8,32 (1H, d, J = 9,7 Hz).
Stupeň 5: 2-(Trimetylsilyl)etyl-2(R)- a (2(S>(2-(3(RX3(2-(7 -chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3 -hydroxypropyl)fenyl)butanoát
Zmes diastereomérov zo stupňa 4 sa oddeľuje vysoko účinnou chromatografiou (HPLC) na stĺpci uPorasilu s rozmermi 50 x 30 mm s použitím zmesi 2-propanol-hexán (1 : 1,50) ako elučného rozpúšťadla. Pracuje sa pri prietoku 100 ml za minútu, detekcia sa uskutočňuje UV-žiarenim pri λ = 280 nm, retenčný čas je 40 a 47 minút.
1. izomér (2(S)-) [a] o = +78° (c = 1, acetón)
2. izomér (2(R)-) [a] n = -24,5° (c = 1,7, acetón)
Stupeň 6: 2-(Trirnetvlsilyl)etyl-2(R)-(2-(3(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-metánsulfonyloxypropyl)fenyl)butanoát
K roztoku 2. izoméru zo stupňa 5 (4,0 g, 6,8 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pri teplote -10 °C pridá trietylamín (2,9 ml, 20,5 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (1,06 ml, 13,6 mmol). Po jednej hodine pri -10 °C sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a dvojfázová zmes sa intenzívne mieša 15 minút. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa premyje vodou. Potom sa roztok vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej penovej látky (4,4 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
Stupeň 7: 4-Hydroxy-4-metyl-l-pentántiol
K mechanicky miešanému roztoku metylmagnéziumbromidu (3M roztok, 457 ml, 1,37 mol) v bezvodom dietyléteri (800 ml) sa pomaly pridá roztok 8-tiobutyrolaktónu (70 g, 0,685 mol) v dietyléteri (500 ml). Teplota vnútri reakčnej nádoby sa udržiava približne na 30 °C. Suspenzia sa
SK 279944 Β6 mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa ochladí na 0 °C a rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho (1 liter). Produkt sa extrahuje etylacetátotm a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný olej sa predestiluje (76 °C/400 Pa) za vzniku 58,9 g surového produktu. 30 g dávka tohto produktu sa prečistí flash chromatografiou (s použitím zmesi etylacetát-hexán, 3 : 7, ako elučného činidla). Získa sa tiol uvedený v nadpise vo forme bezfarebnej olejovej látky (29,5 g).
1H NMR (CDCI3) δ 124 (6H, s), 1,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-163 (2H, m), l,63-l,78.(2g, m), 2,52-2,62 (2H, m).
Stupeň 8: 2-(Trimetylsilyl)etyl-2(RX2-(3(SX3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy4-metylpentyl)tio)propyl)fenyl)butanoát
Suspenzia mesylátu zo stupňa 6 (4,4 g, 66 mmol) a uhličitanu cézneho (4,3 g, 132 mmol) v acetonitrile (44 ml) sa odplyní a potom prepláchne dusíkom. Potom sa suspenzia ochladí na 0 °C a pridá sa 4-hydroxy-4-metyl-2-pentántiol (zo stupňa 7,1,8 ml, 132 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom 3 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridá voda (50 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom.
Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a surový produkt sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetát-toluén (1:20 a 1 : 10) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej penovej látky (4,25 g).
1H NMR (CD3COCD3) S -0,03 (9H, s), 0,68-0,77 (3H, m), 0,92-0,99 (2H, m), 1,12 (6H, s), 1,35-1,70 (6H, m),1,85-2,07 (1H, m), 2,07-2,26 (1H, m), 2,26-248 (2H, m),2,56-2,70 (1H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 3,52-3,61 (1H, m),4,00-4,28 (3H, m), 7,12-7,33 (4H, m), 7,43-7,57 (4H, m),7,62-7,69 (1H, m), 7,83-8,04 (5H, m), 8,34 (1H, d, J = 9,7 Hz).
Stupeň 9:
K roztoku esteru zo stupňa 8 (4,25 g, 60 mmol) v tetrahydroftiráne (43 ml) sa pri izbovej teplote pridá IM roztok tetra-n-butylamóniumfluoridu (18 ml, 180 mmol). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri 50 °C a potom sa za vákua skoncentruje na hnedý zvyšok, ktorý sa priamo prečistí flash chromatografiou. Elúcia sa uskutočňuje najskôr s použitím zmesi etylacetát-toluén s obsahom 1 % kyseliny octovej (1 : 10) a potom zmesi etylacetát-toluén s obsahom 1 % kyseliny octovej (1 : 5) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme žltej penovej látky (3,6 g). Analýza pre C36H40CINO3S vypočítané: C, 71,80; H, 6,69; N, 2,33 nájdené: C, 72,11; H, 6,79; H, 2,03 [<x]d = -126° (c = 1,47, acetón)
Príklad 139
Kyselina 2(S)-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)fenyl)butánová
Rovnakým spôsobom ako v príklade 138, stupeň 6 až 9, sa prvý izomér z príkladu 138, stupeň 5, premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. [a|p = -43, 6° (c = 1,29, acetón)
MS, m/e (relatívna intenzita) 602 (M + 1, 86) 468(62), 292 (100), 229(45), 196 (54).
Príklad 140
Kyselina 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy-4-metylpentyl)tio)propyl)-5-chlórfenyl)butánová
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138, len s tým rozdielom, že kondenzácia katalyzovaná paládiom sa uskutočni s použitím metyl-2-(2-bróm-5-chlórfenyl)butanoátu. Tento bromid sa získa spôsobom opísaným v príklade 138, stupeň 1, s použitím metyl-2-bróm-5-chlórfenylacetátu namiesto kyseliny 2-jódfenyloctovej a s použitím len jedného ekvivalentu zásady.
Príklad 146
Nátrium-4-((l (R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)-3,3-dimetylbutánoát
Stupeň 1: Metyl-2-(3-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-oxopropylbenzoát
Odplynená supsenzia 1-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-2-propen-l-olu (z príkladu 80, stupeň 1, 50,30 g, 156 mmol), dihydrátu octanu lítneho (41,2 g, 40,4 mmol), chloridu lítneho (6,84 g, 161 mmol), octanu paládnatého (1,00 g, 4,45 mmol) a metyl-2-brómbenzoátu (33,5 g, 156 mmol) v 300 ml dimetylformamidu sa 4 hodiny mieša pri teplote 90 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 1,8 litra vody. Produkt sa extrahuje horúcim etylacetátom, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne a roztok sa prefiltruje cez oxid kremičitý s použitím toluénu. Prekryštalizovaním z 1,2 litra zmesí etylacetáthexány (1 : 1) sa získa 65,57 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Prekryštalizovaním materských lúhov zo 140 ml zmesi etylacetát-hexány (1 : 3) sa získa ďalších 8,30 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (celkový výťažok je 86 %).
1HNMR spektrum je totožné so spektrom produktu získaného podľa príkladu 32, stupeň 4.
Stupeň 2: Mety 1-2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)benzoát
K roztoku (-)-B-chlórdiizospinokamfeylboránu (72,2 g, 0,225 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml) ochladenému na -25 °C sa prikvapká roztok ketónu zo stupňa 1 (68,5 g, 0,15 mol) v tetrahydrofuráne (350 ml). Cervenooranžový roztok sa mieša cez noc pri 15 °C a potom sa za miešania naleje do zmesi ľadu a vody. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a premyje 2x vodou a potom etylacetátom Tuhá látka sa rozdelí medzi dichlórmetán (2,5 litra) a 6 % dietánamín vo vode (1,2 litra). Organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa 700 ml metanolu. Produkt sa nechá vykryštalizovať prídavkom 70 ml vody. Voda sa pridáva pomaly za intenzívneho miešania. Vylúčená tuhá látka sa oddelí a premyje zmesou metanol-voda (10 : 1) za vzniku titulnej zlúčeniny (44,7 g, 65 %).
1H NMR (CDCI3) δ 210 (2H, m), 3,12 (3H, m); 3,90 (3H, S), 475 (1H, t), 7,22 až 7,55 (8H, m), 767 (4H, m), 792 (1H, d), 810 (2H;m).
Stupeň 3: 2-(2-(3(SX3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3 -hydroxypropy l)fenyl)-2-propano 1
K roztoku hydroxyesteru zo stupňa 2 (38,68 g. 84.36 mmol) v 600 ml toluénu sa pri 0 °C pomaly pridá 225 ml 1,5 M metylmagnéziumbromidu v zmesi toluén-tetrahydrofurán (3 : 1) a zmes sa 4 hodiny mieša pri izbovej teplote.
SK 279944 Β6
Potom sa zmes naleje do 2 litrov chladného 12 % roztoku octanu amónneho a pridá sa 25 ml kyseliny octovej. Produkty sa extrahujú etylacetátom, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Flash chromatografiou zvyšku s použitím zmesi etylacetát-toluén (15 : 85 a 25 : 75) sa získa najprv derivát metylketónu a potom zlúčenina uvedená v nadpise s výťažkom 24,06 g (62 %).
1H NMR (CD3COCD3) δ 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,11 (2H, m), 3,16 (2H, td), 4,15 (IH, s, OH), 4,52 (IH, d, OH), 4,81 (IH, m), 7,04-7,28 (3H, m), 7,37-7,57 (5H, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, s), 7,83-8,02 (4H, m), 8,32 (IH, d).
Stupeň 4: 2-(2-(3(SX3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(dimetyl-(2-metyl-2-propyl)siloxy)propyl)fenyl)-2-propanol
K diolu zo stupňa 3 (36,56 g, 79,8 mmol) v 400 ml dichlórmetánu sa pridá terc-butylchlórdimetylsilán (18,21 g, 121 mmol), imidazol (10,97 g, 161 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridín (0,988 g, 8,1 mmol) a zmes sa 3 dni mieša pri izbovej teplote. Pridá sa toluén (400 ml) a produkt sa prefiltruje cez oxid kremičitý, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a toluénu (0 : 100 až 5 : : 95). Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa skoncentrovaním roztoku. Celé množstvo silylchloridu sa vyženie stripovaním s toluénom.
Stupeň 5: 2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(dimetyl(2-metyl-2-propyl)silyloxy)propyl)fenyl)-2-propoxy)tetrahydropyrán
K 0,2M roztoku terciámeho alkoholu zo stupňa 4 v dichlórmetáne sa pridá 5 ekvivalentov dihydropyránu a 0,1 ekvivalentu trifenylfosfóniumbromidu a zmes sa jeden deň mieša pri teplote spätného toku. Potom sa pridá rovnaké množstvo dihydropyránu a trifenylfosfóniumbromidu a zmes sa pod reíluxom mieša ďalší deň. Pridá sa toluén a výsledný roztok sa prefiltruje cez oxid kremičitý' s použitím zmesi etylacetátu a toluénu (0 : 100 až 2 : 98) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Stupeň 6: l(S)-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3(2-(2-((tetrahydropyrán-2-yl)oxy)-2-propyl)fenyl)-l-propanol l,0M roztok tetrabutylamóniumíluoridu v tetrahydrofúráne (85 ml) sa pomaly pridá k roztoku produktu zo stupňa 5 (33,31 g, 47 mmol) v 250 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C a zmes sa nechá stáť v chladničke cez noc a potom 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa k zmesi pridá 25 % vodný roztok octanu amónneho, produkt sa extrahuje do etylacetátu, extrakt sa vysuší síranom sodným a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetáttoluén (10 : 90 a 15 : 85) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. Výťažok vzhľadom na stupne 4 až 6 je 81 %. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1,35-1,90 (12H, m), 2,10 (2H, m), 2,88-3,45 (3H, m), 3,88 (IH, m), 4,49 (2H, m, 1 OH), 4,90 (IH, m), 7,05-7,55 (88, m), 7,61 (IH, br d), 7,80-8,04 (5H, m), 8,33 (IH, d).
Stupeň 7: 2-(2-(2-(3(Sj-(3-(2-(7-Chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(metánsulfonyloxy)propyl)fenyl)-2-propoxy)tetrahydropyrán
K 0,1 M roztoku alkoholu zo stupňa 6 v dichlórmetáne s teplotou -40 °C sa pridá 1,3 ekvivalentu metánsulfonylchlo ridu a 1,5 ekvivalentu trietylamínu a výsledná zmes sa 30 minút mieša pri -40 °C a 1 hodinu pri 0 °C. Potom sa k zmesi pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a titulný mesylát sa extrahuje dichlórmetánom Extrakt sa vysuší síranom sodným, skoncentruje a 2x stripuje s toluénom. Zvyšná titulná zlúčenina sa použije na nasledujúce reakcie bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 8: Mety 1-3,3-dimetyl-4-hydroxybutanoát
K suspenzii hydridu hlinito-lítneho (4,9 g, 0,129 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml), udržiavanej pri -78 °C, sa v priebehu 45 minút pridá roztok anhydridu kyseliny 2,2-dimetyljantárovej (16,5 g, 0,129 mol) v tetrahydrofuráne (350 ml). Po 45 minútach intenzívneho miešania sa reakčná zmes zohreje na -60 °C a naleje do IM vodného roztoku vínanu sodno-draselného (500 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote a potom sa okyslí kyselinou octovou (150 ml) a extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným Zvyšný olej sa rozpustí v éteri a pridáva sa diazometán v éteri (približne 300 ml, 0,15 mol) tak dlho, kým zmes nezostane zafarbená na žlto. Potom sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a ester sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým. Získaný olejovitý produkt sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetát-hexán (2 : 3). Získa sa titulná zlúčenina (13,5 g, 72 %).
1H NMR (CDCI3) δ 1,00 (6H, s), 2,33 (3H, br s), 3,42 (2H, s), 3,70 (3H, s).
Stupeň 9: Metyl-4-(acetyltio)-3,3-dimetylbutanoát
K roztoku trifenylfosfinu (107,8 g, 0,411 mol) v tetrahydrofuráne sa (700 ml), udržiavanom pri 0 °C, sa prikvapká DEAD (dietylazodikarboxylát) (64,7 ml, 0,411 mol) a zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C, t. j. tak dlho, kým sa nevyzráža komplex. Potom sa za mechanického miešania k zmesi prikvapká roztok alkoholu zo stupňa 8 (30 g, 0,205 mol) a kyselina tioloctová (29,4 ml, 0,411 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml). Po 4 dňoch pri 4 °C sa reakčná zmes odparí dosucha a vzniknutá biela zrazenina sa suspenduje v zmesi hexánetylacetát (30 : 1) a prefiltruje. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím toluénu a potom zmesi toluén-etylacetát (100 : 1) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. Výťažok je 31 g (74 %). 1H NMR (CDCI3) 1,05 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,37 (3H, s), 3,00 (2H, s), 3,65 (3H, s).
Stupeň 10: Metyl-4-((l(R>(3-(2-(7-Chlór-2-chinoiyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)-2-fenyl)propyl)tio)-3,3 -dimety lbutanoát
Tiolacetát zo stupňa 9 (7,52 g, 0,037 mol) sa rozpustí v acetonitrile (50 ml) a roztokom sa 10 minút prebubláva argón. Potom sa k roztoku pri 0 °C prikvapká hydrazín (1,4 ml, 0,044 mol) a zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C. Vzniknutý roztok sa potom pridá k suspenzii mesylátu zo stupňa 7 (15,2 g, 0,025 mol) a uhličitanu cézneho (20 g, 0,061 mol) v acetonitrile (50 ml), udržiavanej pri 0 °C. Reakčná zmes sa udržiava 5 hodín pri izbovej teplote a potom sa k nej pridá voda. Produkt sa extrahuje etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetáthexán (1 : 10 až 1 : 7) za vzniku 15,1 g (89 %) titulnej zlúčeniny.
1H NMR (CDCI3) δ 1,03 (6H, s), 1,40 (6H, m), 1,60 až 1,70 (6H, tri s), 2,20 (2H, m), 2,30 až 2,55 (4H, m), 2,65, 2,92, 3,10 a 3,40 (2H, štyri td), 3,33 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,33 (1H, m), 7,08 až 7,55 (9H, m), 7,68 (3H, m), 7,75 (1H, m), 810(2H, m).
Stupeň 11: Kyselina 4-((l(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy)-2-propyl)-2-fenyl)propyl)tio)-3,3 -dimety Ibutáno vá
Roztok produktu zo stupňa 10 (10,1 g, 0,015 mol) apyridínium-p-toluénsulfonátu (1,12 g, 0,045 mol) v zmesi metanol-tetrahydroforán, 3:1, (80 ml) sa zohrieva cez noc pri 60 °C. Väčšina metanolu sa odparí a k zmesi sa pridá vodný roztok chloridu amónneho. Produkt sa extrahuje etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : : 5 až 1: 3). Produkt sa potom rozpustí v zmesi metanolu a tetrahydroluránu, 3:1, (70 ml) a výsledný roztok sa ochladí na 0 °C. K ochladenému roztoku sa pridá IM roztok hydroxidu sodného vo vode (35 ml, 0,036 mol) a reakčná zmes sa 2 dni mieša pri izbovej teplote. Väčšina metanolu sa odparí a roztok sa okyslí kyselinou octovou približne na pH 5. Pridá sa vodný roztok chloridu amónneho a kyselina sa extrahuje etylacetátom. Organické fäzy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšný olej prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetát-hexán (1 : 6 až 1 : 5). Použitý hexán obsahuje 2 % kyseliny octovej. Získa sa 7,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok je 87 %).
1H NMR (CDCI3) Ô 1,05 (6H, dva s), 1,60 (6H, dva s), 2,25 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,58 (2H, s), 2,92 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,90 (1H, t), 7,08 až 7,68 (13H, m), 8,10 (2H, m).
Stupeň 12:
K roztoku kyseliny zo stupňa 11 v etanole sa pridá 1,0 ekviválentu IN hydroxidu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšný olej sa rozpustí vo vode. Vzniknutý roztok sa lyofilizuje za vzniku titulnej zlúčeniny.
Analýza pre C35H37ClNO3SNa.2H2O vypočítané: C, 65,05; H, 6,40; N, 2,17; S, 4,96 nájdené: C, 65,32; H, 6,23; N, 2,14; S, 4,63
MS, m/e (relatívna intenzita) 632(100, M + Na), 610(74, M+ 1)
Príklad 147
Kyselina 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-((5-hydroxy-5-metylhexyl)tio)propyl)fenyl)butánová
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 s tým rozdielom, že sa namiesto tiolu použije 6-merkapto-2-metyl-2-hexanol. Tento tiol sa pripraví tak, že sa najprv 8-valerolaktón nechá reagovať s nadbytkom metylrnagnéziumbromidu, primárna alkoholová skupina sa selektívne tosyluje, potom sa vytesnením tiolacetátu získa ester tiolu. Voľný tiol sa získa zmydelnením tohto esteru hydroxidom litnym.
Príklad 155 Kyselina 6-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-6-((3-hydroxy-3-metylbutyl)tio)-3,3-dimetylbutánová
Na 3,3-dimetyl-ó-valerolaktón sa pôsobí jodovodíkom v kyseline octovej a potom diazometánom. Získa sa metyl
3,3-dimetyl-5-jódpentanoát. Táto látka sa kondenzuje spôsobom opísaným v metóde L s aldehydom podľa US patentu č. 4 851 409, príklad 24, stupeň 1. Ako tiol sa použije tiol z príkladu 80, stupeň 4. Výsledná zlúčenina preukazuje signály pri m/e 548 (M + 1) a 570 (M + Na) s použitím hmotnostného spektrometra Fast Atóm Bombardment (FAB-MS).
Príklad 160
Kyselina 6-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-6-(((2(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metyl)tio)-3,3 -dimetylhexánová
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 155 s použitím 2-(2-merkaptometyl)fenyl)2-propanolu ako tiolu. Tento tiol sa pripraví tak, že sa ftalid najprv nechá reagovať s nadbytkom metylmagnéziumbromidu na diol. Selektívnou monomesyláciou primárneho alkoholu a vytesnením tiolacetátu sa získa tíolester, ktorý sa hydrazínom rozloží za vzniku voľného tiolu.
Príklad 161
Nátrium-1 -(((1 (R)-(3 -(2-(7 -chlór-2-chmolyl)etenyl)fenyl)-3(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánacetát
Stupeň 1.1,1-cyklopropándimetanol
Roztok hydridu hlinito-lítneho (50 g, 1,32 mol) v 1,6 litra tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou ochladí na -18 °C. K tomuto roztoku sa v priebehu 50 minút prikvapká roztok dietyl-l,l-cyklopropándikarboxylátu (175 g, 0,94 mol) v 1,2 litra tetrahydrofuránu. Prikvapká vani e sa uskutočňuje takou rýchlosťou, aby teplota vnútri reakčnej nádoby zostala nižšia ako 10 °C. Potom sa chladiaci kúpeľ odstaví a počká sa 15 minút, počas ktorých dosiahne teplota 15 °C. Reakčná zmes sa rozloží opatrným pridaním 50 ml vody a potom 50 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 150 ml vody. Keď reakčná zmes zbelie, prefiltruje sa cez celit a filtračná vrstva sa premyje 4 litrami tetrahydrofuránu. Roztok sa odparí a zvyšný olej, ktorý sa predestiluje, poskytne 81 g (0,79 mol, 84 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarebnej olejovitej látky s teplotou topenia 131 až 13 8 °C za tlaku 2 kPa.
1H NMR (CDCI3) 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H, s).
Stupeň 2: 1 -(hydroxymetyl)cyklopropánmetylbenzoát
K roztoku diolu zo stupňa 1 (81 g, 0,79 mol) a pyridínu (96 ml, 1,19 mol) v dichlórmetáne (1 liter), ochladenému na 0 °C sa pomaly pridá benzoylchlorid (121 ml, 1,03 mol). Reakčná zmes sa cez noc zohreje na izbovú teplotu a potom naleje do vodného roztoku chloridu amónneho. Produkty sa extrahujú do dichlórmetánu, extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi hexán-etylacetát (2 : 1) a potom zmesi hexánetylacetát (1 : 2). Získa sa najprv 116 g (výťažok 47 %) diesteru a potom 89 g (výťažok 54 %) titulného alkoholu. 1H NMR (CDCI3) δ 0,65 (4H, m), 2,20 (1H, t), 3,53 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8 ,07 (2H, m).
Stupeň 3: l-(benzoyloxymetyl)cyklopropánacetomtril
K roztoku alkoholu zo stupňa 2 (80 g, 0,388 mol) a trietylamínu (162 ml, 1,16 mol) v dichlórmetáne (1,5 litra) ochladenom na -40 °C sa pridá metánsulfonylchlorid (75
SK 279944 Β6 ml, 0,504 mol). Reakčná zmes sa 20 minút zohrieva na -10 °C a potom sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Olej, ktorý sa získa ako zvyšok, sa rozpustí v dimetylsulfoxide (1,5 litra) a k vzniknutému roztoku sa po častiach pridá kyanid sodný (86 g, 1,76 mol). Reakčná zmes sa 3 dni mieša pri izbovej teplote a potom sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom a organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa titulná zlúčenina.
1H MNR (CDCI3) δ 0,80 (4H, m), 2,62 (2H, s), 4,27 (2H,
s) , 7,48 (2Hgn), 7,60 (1H, m) , 8,08 (2H, m).
Stupeň 4: Metyl-1 -(hy droxymetyl)cyklopropánacetát
Nitril zo stupňa 3 (0,388 mol) sa rozpustí v etanole (400 ml), pridá sa 8N hydroxid draselný (800 ml) a reakčná zmes sa zohrieva cez noc na teplotu spätného toku. Väčšina etanolu sa odparí a k zmesi sa pridá ľad. Potom sa k zmesi prikvapká pri teplote 0 °C koncentrovaná kyselina chlorovodíková tak, aby teplota vnútri reakčnej nádoby neprekročila 10 °C. Kyselina chlorovodíková sa pridáva tak dlho, kým sa nedosiahne pH približne 1. Kyselina sa extrahuje etylacetátom (2x) a organické fázy sa 2x premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a tuhá látka sa rozpustí v tetrahydroíuráne (500 ml). K roztoku sa pri 0 °C pridá roztok diazometánu v dietyléteri (asi 1,7 litra, asi 0,85 mol). Roztok diazometánu sa pridáva tak dlho, kým zmes nenadobudne trvalé žlté zafarbenie a kyselina sa už nedá dokázať chromatografiou na tenkej vrstve. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi etylacetáthexán (1 : 1 až 2 : 1). Získa sa 282. g (výťažok 50 %) titulnej zlúčeniny.
1H NMR (CDCI3) S 0,55 (4H, m), 2,45 (2H, s), 2,55 (1H,
t) , 3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).
Stupeň 5: Metyl-l-(acetyltÍometyl)cyklopropanánacetát
K roztoku alkoholu zo stupňa 4 (28,2 g; 0,20 mol) a trietylamínu (82 ml, 0,59 mol) v dichlórmetáne (1 liter), ochladenom na -48 °C, sa pridá metánsulfonylchlorid (43,5 ml, 0,3 mol). Reakčná zmes sa zohreje v priebehu 20 minút na -10 °C a potom sa k nej pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Časť vzniknutého mesylátu (0,053 mol) sa potom rozpustí v dimetylformamide (180 ml) a roztok sa ochladí na 0 ’C. K tomuto roztoku sa pridá čerstvo pripravený céziumtiolacetát (J. Org. Chem., 51, 3664, (1986)) (22 g, 0, 11 mol) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Zvyšný olej sa prečistí flash chromatografiou s použitím zmesi hexánetylacetát (10 : 1) za vzniku 7,5 g (70 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CDCI3) δ 0,60 (4H, m), 2,30 (2H, s), 2,35 (3H, s), 3,03 (2H, s), 3,70 (3H, s).
Stupeň 6:
S použitím tiolacetátu zo stupňa 5 sa spôsobom opísaným v príklade 146, stupne 10 a 12, pripraví zlúčenina uvedená v nadpise.
Analýza pre C35H35ClNO3SNa vypočítané: C. 67,13; H, 5,96; N, 2,24 nájdené: C, 67,01, H, 5,95; N, 1,97
MS, m/e (relatívna intenzita) 630 (42, M+Na), 608 (21,M+1).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nenasýtené hydroxyalkolchinolinové kyseliny všeobecného vzorca (I)
    R’ fi· (CRh),; Z\' (CR’p^. CRVť (I) R, kde
    RÍ predstavuje vodík, halogén, skupinu vzorca -CF3, -CN, NO2 alebo N3;
    R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, skupinu vzorca -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, prípadne substituovanú fenlyskupinu, prípadne substituovanú benzylskupinu, prípadne substituovanú 2-fenetylskupinu, alebo dve skupiny r2 pripojené k tomu istému atómu uhlíka vytvárajú kruh s až 8 členmi, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
    R3 predstavuje vodík alebo R2;
    R4 predstavuje halogén, skupinu vzorca -NO2, -CN, -OR3, -SR3, NR3R3, NR3C(O)R7 alebo R3;
    predstavuje vodík, halogén, skupinu vzorca -NO2, -N3, -CN, -SR2, -NR3r3, -OR3, nižšiu alkyskupinu alebo skupinu vzorca -C(O)R3;
    r6 predstavuje skupinu vzorca -(CH2)s-C(R2r2)-(CH2)s-R8 alebo -CH2C(O)NR12r12; r7 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R8 predstavuje:
    A) monocyklický alebo bixyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci v jadre 3 až 12 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry alebo kyslíka, pričom každý z kruhov tohto heterocyklického zvyšku je tvorený 5 alebo 6 atómami alebo
    B) zvyšok všeobecného vzorca W-R9;
    R9 predstavuje zvyšok obsahujúci až 20 atómov uhlíka, ktorým je 1) alkylskupina alebo 2) substituovaná karbonylskupina obsahujúca ako substituent organickú axyklickú alebo monocyklickú karboxyklickú skupinu;
    RlO predstavuje skupinu všeobecného vzorca -SR11, -OR12 alebo-NR12R12;
    R11 predstavuje nižšiu alkylskupinu, skupinu všeobecného vzorca -C(O)R14, nesubstituovanú fenylskupinu alebo nesubstituovanú benzylskupinu;
    RÍ2 predstavuje vodík, RU alebo ve skupinu R12 pripojené k tomu istému atómu dusíka vytvárajú kruh s 5 alebo 6 členmi, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
    R13 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prí35 padne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
    RÍ4 predstavuje vodík alebo Rl3;
    R16 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu;
    R37 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu alebo pripadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
    R18 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
    R19 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkenylskupinu, nižšiu alkinylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
    R20 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu, fenylskupinu alebo pyridylskupinu, alebo dve skupiny R29 pripojené k tomu istému atómu dusíka vytvárajú nasýtený kruh s 5 alebo 6 členmi, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
    R21 predstavuje vodík alebo R3 7;
    R22 predstavuje R4, skupinu všeobecného vzorca CHR7OR3 alebo CHR7SR2, m predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 8; m' predstavuje číslo s hodnotou od 2 do 3;
    n a n' nezávisle predstavujú vždy číslo s hodnotou 0 alebo i;
    p a p' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8;
    m + n + p má hodnotu v rozmedzí od 1 do 10, ak r predstavuje číslo 1 a X2 predstavuje kyslík, síru, skupinu S(O) alebo S(O)2;
    m + n + p má hodnotu v rozmedzí od 0 do 10, ak r predstavuje číslo 1 a X2 predstavuje skupinu vzorca CR2R16;
    m ·* n + p má hodnotu v rozmedzí od 1 do 10, ak r predstavuje číslo 0;
    m1 + ri + p' má hodnotu v rozmedzí od 0 do 10; r a ť nezávisle predstavuje vždy číslo 0 alebo 1; s predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 3;
    Q1 predstavuje skupinu vzorca -C(O)OR3, lH(alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)OR6, -C(O)NHS(O)2R13, -CN, -C(O)NR12R12, -NR21-S(O)2R13, NR12C(O)NR12r12 NRSICÍOjRiS, -OC(O)NR12R12, <j(O)R19, -S(O)R18, S(O)2R18, -S(O)2NR12R12, -NO2, -NR21C(O)OR17, -C(NR12R12)=NOH; alebo ak Q1 predstavuje skupinu -C(O)OH a R22 predstavuje skupinu -OH, -SH, -CHR7OH alebo -NHR3, potom QÍ a R22 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú tieto zvyšky pripojené, môžu po formálnej eliminácii vody vytvoriť heterocyklický kruh;
    Q2 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca
    Nr20r20;
    W predstavuje kyslík, síru alebo skupinu vzorca NR3;
    X2 a X3 nezávisle predstavuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorca S(O), S(O)2 alebo CR3R16;
    Y predstavuje skupinu vzorca -CR3=CR3- alebo -ChC-;
    Z1 a Z2 nezávisle predstavuje vždy zvyšok vzorca -HET(-R3-R5)-a
    HET predstavuje dvojmocný zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, fitránu alebo tiofénu; pričom adjektívom nižšia sú označované skupiny obsahujúce od 7 atómov uhlíka a adjektívom prípadne substituovaný, používaným v spojení s fenylskupinou, benzylskupinou, 2-ťenetylskupinou a pyridylskupinou sa rozumie, že takto označená skupina obsahuje v aromatickom kruhu 1 alebo 2 substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R30, nitroskupinu, trifluórmetyltioskupinu, halogén, -C(O)R7, -C(O)R10, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu a tetrazolylskupinu, kde R7 a R10 majú uvedený význam;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, pričom všek R2 má odlišný význam od -CH2CF3, a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde
    Rl predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo kyanoskupinu;
    R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, difluórmetylskupinu alebo monofluórmetylskupinu, alebo dve skupinu R2 pripojené k tomu istému atómu uhlíka môžu tvoriť kruh s až 6 atómami uhlíka; R3 predstavuje vodík alebo R2;
    R4 predstavuje skupinu vzorca -OR3, SR3, NR3R3, NHC(O)CH3 alebo R3;
    R3 predstavuje vodík alebo halogén;
    Rú predstavuje skupinu vzorca -(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8 alebo -CH2C(O)NR12R12;
    R7 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R8 predstavuje
    A) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci v jadre 3 až 12 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry a kyslíka, pričom každý z kruhov tohto heterocyklického zvyšku je tvorený 5 alebo 6 atómami alebo
    B) zvyšok všeobecného vzorca W-R9;
    R9 predstvuje zvyšok obsahujúci až 20 atómov uhlíka, ktorým je 1) alkylskupina alebo 2) substituovaná karbonylskupina obsahujúca ako substituent organickú acyklickú alebo monocyklickú karbocyklickú skupinu;
    R10 predstavuje skupinu vzorca -SRl 1, -OR12 alebo -NR12R12;
    R11 predstavuje nižšiu alkylskupinu, skupinu vzorca -C(O)r!4, nesubstituovanú fenylskupinu alebo nesubstituovanú benzylskupinu;
    r12 predstavuje vodík, RU, alebo dve skupiny R^2 pripojené k tomu istému atómu dusíka môžu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka;
    RÍ3 predstavuje nižšiu alkylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, benzylskupinu alebo 2-fenetylskupinu;
    RÍÚ predstavuje vodík alebo Rl3;
    R16 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu;
    R22 predstavuje R4, -CH2OR3 alebo -CH2SR2; m predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4;
    m' predstavuje číslo s hodnotou 2 až 3;
    n a n' nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 alebo 1;
    SK 279944 Β6 p a p1 nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; m + n + p má hodnotu 1 až 9, ak r znamená číslo 1 a X2 predstavuje kyslík alebo síru;
    m + n + p má honodotu 0 až 9, ak znamená číslo 1 a X3 predstavuje skupinu vzorca CR13R16;
    m+n + p má hodnotu 0 až 9, ak r predstavuje číslo 0; m'+ n' + p' má hodnotu 1 až 9;
    r a ť nezávisle predstavuje vždy číslo 0 alebo 1;
    s predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 3;
    Q1 predstavuje skupinu vzorca - C(O)OR3, lH(alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)OR6, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NR12r12'; -NHSjOfyR13; alebo ak Ql predstavuje skupinu vzorca C(O)OH a R22 predstavuje skupinu vzorca -OH, -SH, -CH2OH alebo -NHR3, potom Q2 a R22 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú tieto zvyšky viazané, môžu tvoriť heterocyklický kruh pri formálnej eliminácii vody; Q2 predstavuje hydroxyskupinu;
    W predstavuje kyslík, síru alebo iminoskupinu;
    X 2 a X3 nezávisle predstavuje vždy kyslík, síru alebo skupinu vzorca CR3R16;
    Y predstavuje skupinu vzorca (E)-CH=CH-;
    Z1 a Z2 nezávisle predstavuje vždy skupinu vzorca -HET(-R3-R5)- a
    HET predstavuje dvojmocný zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, fiiránu alebo tiofénu;
    pričom adjektíva nižšia a pripadne substituovaný majú rovnaký význam ako v nároku 1;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Nenasýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 1, v ktorých R22, nachádzajúci sa v alfa-polohe voči Ql, predstavuje nižšiu alkylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo prípadne substituovanú fenylskupinu, pričom adjektíva nižšia a prípadne substituovaná majú rovnaký význam ako v nároku 1.
  5. 5. Nenasýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 1, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (la) /cn’2)^CR’R”3fo’ s
    kde
    Rl predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupmu alebo kyanoskupinu;
    R22 predstavuje R3, -CH2OR3 alebo CH2SR2,
    Ql predstavuje -C(O)OH, lH(alebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS-(O)2R13, -C(O)NR12r12 alebo -NHS(O)2R13;
    p' predstavuje číslo 0 alebo 1; m + p má hodnotu 1 až 5;
    m' predstavuje číslo 2 alebo 3; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Nenasýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 5, kde p' predstavuje číslo 0 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 5, a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Nenasýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 5, kde atóm uhlíka nachádzajúci sa v alfa-polohe voči zvyšku Ql je substituovaný alkylskupinou s 1 až 7 a tómami uhlíka a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 5 a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Nenasýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 1, ktorých štuktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (Ib) (Xb), kde
    RÍ predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo kyanoskupinu;
    R22 predstavuje R3, -CH2OR3 alebo -CH2SR2;
    Ql predstavuje skupinu vzorca -C(O)OH, lH(alebo 2H)tetrazol-5-yl, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NR12r12 alebo -NHS(O)2R13, m predstavuje číslo 0,2 alebo 3;
    p predstavuje číslo 0 alebo 1;
    p' predstavuje číslo 1 až 4;
    m + p má hodnotu 0 až 4;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Nenastýtené hydroxyalkylchinolinové kyseliny podľa nároku 1, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (ľ) kde jednotlivé substituenty majú nasledujúci význam
    Λ R1 Y A B 1 RS 7-Cl C-C SCRjCBMcCOjB (CH2)2(l,2-ph<)CMeaO8 z KS 7-Cl CH-CH SCCK2)2CO2I (C»2)2(l,X-fb.)C(«B2>t)OH 3 RS 7-Cl CK-CB 5(€Η2)χα>2Ι t. RS 7-CL CR-CH SCH2CkH«CO2l (L,3-ph»)CH«2OE 5 RS 7-Cl CS-CH S(CM2)2CO2R (CI2)2(L|L-pb»]CM«2OH 6 RS 7-CL CR-CB sch2cem«co2i S(CB2)2(l-c-Fen}OB 7 MS 7-CL CH-CB sch2<r)cdc<co3b SlCHjbtl.í-fl.OCH.jO» B S 7-CL C-C SCK2(S)CaM«CO2R (CH2)2(1.2-ptk«)CHe2CK 9 9.S 7-CL CR-CB SCHjCBMtCdjl U,t-pb»)CW«201 10 95 7-CL CgC SCH^CHEtCOjH (CK2>2(1,2-phe 11 RS 7-CL CH—CH SCH2CREtCO2« <l,3-ph«)CMe2D« 12 S 7-Cl CH—CH SCH2(S)CKtC0tE (CH2)3(1,2-phe)CH*20B 13 RS 7-CL CB-CI S(C»a),CIMtCO;l (CB2)2(1,2-ph>)0M*2OE 14 RS 7-Cl C-C s(ca,),ai,i (CH2)2(l,2-pKe)CKezM 15 RS 7-Cl CR-CH sch2c»wco2h (CB2)2(lt2-phe)CH«£0H 16 5 7-Cl CE-CH SCH2(S>CÍMeC02l <ca2)2(L,2-j>h«)CM«2M 17 X 7-Cl CE-CH $CE2(S)CflM*C02l <ΟΕ2)2(1,2-ρΒ·>αΐ«2θβ 18 S 7-Cl CE-CH S<CR2)2C028 S\CU2)2CM*2CC 19 6 7-Cl CE-CH SCH2CRMeCO2H (0Β2)2(1,2-ρΒ·κ(αΓ3)2Μ 20 RS 7-Cl CH-CI SCBjCEMeCOjH (Cí2) 2 (L > 3-phe)C (CFj )2M 21 RS 7-Cl CH-CI SCHjCmeCO^ (CI 2)2o ,3-pb.XH.jO» 22 RS 7-Cl CE-CH SCHjCHEtCOjE SCI2CHe2CMe20H 23 RS 7-Cl CB-CE SCE2CENeCMt2ce (CH2)2(l,2-Jhe)CO2H 24 RS 7-Cl CIrGE 5CH2CEleCre20a (CK2)2(l,2-fihe)CCMB2 25 RS 7-Cl CI-CH SCB2CDÍcC02I SC82(l,2-fhe)(Me20B 26 RS 7-ci ca-ca SCH2Cfi1cC02l (CB2)2(L,4-phc)CM«20a 27 BS 7-Cl CS-CB SCBjCWtCOjl (C»2) 2(1 ,2—pLte)CMe208 2B RS 7-ci ci-ca 5CBzC1(OH«)C02B (CS2)2(l,l-pb«)CK«2l>l 29 S 7-Cl CK-CK SCEíCDCEHCOjI (CePjU.l-phtíCM^OH 30 RS 7-CL CH-CK e(cb2)2co2i (CK2)1(l12-ph«)CH(CF3)OH
    SK 279944 Β6
    e. * K1 T A B 31 s 7 '-01 CB-CÍ íCR2(n)ca<«eo2i (CK2)z<l,2-ph«)CH«xOK 31 S 7-CL CH-CH Sei2($]CH£tC02B (CR2)2(l,2-ph«)CMei0K 33 RS 7-ei en.ee SCl,CM«,eO2H (CH2) 2U ,2-phe7We20S 36 RS 1 7-CL CH-CH 5CM2Ca£tC02> (CBjijll.Z-pb.Jm.jOU 35 RS 1 7-CL CH-CH SCBjCHtCOjI (Ot2>2<1, 2-pbe)C<CP3l20B 38 35 I 8 CH-CH SCHiCKMeCOjí (CEjJjU.Í-tkíXHíjOB 37 is : R CR-CH SCH2CRÍSC0zl (C82)2(i>j-p6«)ei*aoe 38 RS 7-Cl «MV sca2cactco2a tcBjjjO-kr-i.a-jUícmjoa 3» RS 7-Cl CH-CH SCR2CHEtCO2a 40 RS 7-Cl CH-CH SCH2CHE.tCQ2B (CB2)j(l.I-pke)CEtäO« 41 RS 7-Cl CH-CH BCBjCSEtCOjH (CHjjjO.i-pK.lCdCBPjlOS 42 KS 7-C1 CB-CB SCK2Ctt1eCO2K (CB,)2<1,Z-Pk.>nl«2><l2 43 M 7-Cl CH-CH SCHjCHEtCO^ (CK2) 2 (1»2-pH» )ΜΜ«ΝΒΜ» 44 KS 7-Cl Cl-CJ SCR2CMStC02B (at2)2(i,z-phe)ciiiida«2 45 KS 7-Cl CB-CB 8CH2CBBtC02V <cH2)2(2,s-air)cn«2oi 66 KS 7-Cl CR-C8 SCU2CHEtC02H (CHp2(2»6-p)re)CKe2OR 67 KS 7-Cl CH-CH scb2cheico2b ( C82) j( 4,2-pye) MejOB 48 KS 7-Cl Cl-CS SCR2CÍEtC02l (CS2)2tZ,5-thlo)OHe2OÍ 49 KS 7-CL CH-CH SCa2CREtC02R (c«2>2(3,z-ry«)afc20K 30 KS 7-CH CH-CH SCH2CHEtC02H <CB1>i(1,1-bUX»I«20H 51 M 7~cf3 cwa SCHzCREtC028 (CH2)2(1,4-í1u)CM«20B 52 KS 7~N0z CH-CH scM2eni8C0>nis(0)2M« (CB2)2(l,Z-tl>«)O<e20B 53 KS 7-Cl CH-CH SCT2C6MeCWH2 (c«2)2(l ,Z-jbe)CHtaOB 54 KS 7-Cl CB-CB SCH2CRNeC0KE1e (CB2)2tl»2-phe)CHc20B 55 KS 7-C1 CH-CB &C82C8H«It <CB2l2<l,Z-pW>CH«20B 56 KS 7-Cl OL-CH SCl2CBltI« 57 KS 7-Cl CB-CB scbjCurtcoMstohcrj (ca2)2(i, z-pi«)cMe20B 58 KS 7-Cl Cl-CI SCI2C1!HcN02 tcB2)2(l,í-pk«)ai«2'» 59 KS 7-Cl CB-CB S(C«,),C0WS(0),Zh (cb2)2(1,s-?b«>w«2<i> 60 R 7-CL CX-CH sct2(s)cbeico2b (CB2)2<l.l-pk«)OI«20B 81 KS 7—01 CH-CH S(CB|)2C02H (CH,) j (1,2-pU)CÍ?CH« jOK <2 RS 7-Cl CH-CH 6(CRT),CM«,0E (li3-phe)COzI 83 RS 7-CI CB-CB KH2CHCr.-7r)C02E (CH2>2(l,2-ph«)<»e2OI 84 RS 7-Br C-C 6CR2CREtC028 (CH2>2(l,2-pb«)CM*20I 65 S 7-Cl Qfi-CH 5CH2CK(CIjCE-Ca2)C02R (CB2)2(l,2-pbe)CHe20I 66 5 7-Cl CH-CH BCH2CHEtCO2R (CH2)2(L.Z-phc)CDteOM «7 S 7-Cl CK-CK SCt2CR(CI2S1»)C02R (CH2>2(1.2-pM)CMe2QH «0 S 7-CL CH-CH $C12OIU-2x>CO^ (cb2) 2( i, i-pbi) ote2oa «9 S 7-CL CH-CH sci2ch(ca2c-cK)co2a (CI2>2 (L, 1-ptM )CM«20B 70 S 7-CL CH-C8 SCll2CH(CH2n}CO2I (Ca2)2(l, 2-ph« )CM«20H 71 RS i 7-Cl CH-CH sch2ckm»cc2i (ea2) 2 (i, 2-ph* )c»·» 72 S 7-Cl CR-CH EOHjCBFhCCjl (CB2)2(L|í-ph«)CMe20e 73 S 7-CL CB-CB SCH2(S)CREtCO2R (CH,),(l,2-ph«)C8,CM«20a 74 8 7-CL CMF SCÍ2CMEtC02I (CE2)2(l,l-ph«)OT2O»4«O3 73 S 7-CL CH-CB SCR2CI<n-2r)Cfi2l (CE2)2(l,2-í>h«)CHMeOB 76 RS 7-Cl CM-Cfi SCR2C8EtC02H (l,2-ph«)CKe20H 77 S 7-C1 CM-CI 8CKzCI£tC0zB <cs2)2<1.2-pk«>c<ca!oci2)oa 78 RS 7-Cl CH-CH S(CSj)jCM«20E (CE2)2(l,2-ph«)eO2B 79 8 7-3r CH-C8 8CR2(S)C8EtC02l (caa)1<l,2-phc)CMe1QH 80 S 7-Cl CH-CI s(ch2)2cm«2ob (ca2)2(l, 2-fb«)CM6C02l
    kde jednothvé substituenty majú nasledujúci význam:
    R1 Y A 8 81 R9 7-CL CH-CH S(C1j)jC<!2B C32C8C8(l»4-pbe)ai 82 RS 7-0l C8-CS SCCBjJjCOjB CB2CICH(1,3-pb·) CN4B 83 RS 7-CL CB-CB E«B2)2C02B CB2CBCB(1 t6-pb«)QÍ4l 84 S 7-C1 CB-C8 StCiPjCOjB (CB2)2(1 »2—pbft)CH*20B 83 S 7-Cl CH-CÍ sc82cacr3co2B (CB2)2(l>2-pht)CHe2M 86 6 7-Cl CB<B SttipjCOjB (CB1)3Íi,2-pb>)a<aoa 87 8 7-Cl CÍ-CH RÍCiPjCBHtCOjl (CE3):(l,l-phi)CH«2M 88 5 7-Cl CI«C1 S(I»2CT2(B)C1«W2E (CEjljtl .l-pheJCHcjM 89 5 7-01 CK1 S32C8(a20He)C02I (CK2)2(l,2-»h«)Mi20B 90 5 7-Cl CICI S(C12)2CK«2O1 (CEjJjtl 91 R 7-Cl CI-CB 8(CI2)2CM«20I (CB2)2(1»2-phe)C02H 92 S 7-Cl CK-CH SCK2(S)CHEtCOzB (CH2)2(L,3-ph«)afc20H 93 S 7-Cl CS-CH ECR2CSEtC02B (C62)2(L,3-pbe)(l,l-c-iu)0H 94 S 7-CL CB-CB 8(CB2)2CMt208 (eR2}3<L1l-ph«)C©6B 95 R 7-CL CH-CH Í<CH,),00,1 S(CR2)2(l,l-c-3en)0B 96 S 7-Cl CH-CH sch2cm(ch2cf3)cc2h (CH2]2(L,2-ph«)CHa20H 97 S 7-Cl CH-CB s(cä2)2cm*2ob <CB2)2(4-C1-1 »l-pb»)CO2S 98 S 7-Cl CH-CR SCR2CR(p-7r)C02S <CÍ2)2(l,2-phe)CN«20B 99 R 7-Cl CH-CH SCB2<S>CTEtCOMSS(O)2M» <CH2)2(l,Z-pb.)aU20B 100 s 7-Cl CH-CH S(CK2)2CN«08 <ca1)Ju,j-ph«)a.Jco1i 101 S 7-CL CH-CH 5(CH2)2CMeM (CR 2) 2 (L. 3-pb e ) C8MeC02B 102 6 7-CL CH-CH SÍCKjljtflejOB (CUjljtl.Z-pb.JCOjl 103 S 7-CL CR<H 8CB2U)C8EtCO2B (CB2)2ll,b-th«)CKet01 104 RS 7-CL O1=CH S(CK2)2CM«20B <ca2)1(i,3-pb«)aAi 105 S 7-CL CH-CH 6(CR2)9CMez0B <cn2) j(l,2-fh«)CmeC0jB 106 S 7-Cl CH-CH sícwpjCHtjM (CB2)2(1,2-pbe)CBMeC0MlS(O)2C83 107 S 7-Cl CH-CH S(CH2)2O|(20H (CH2)3(l,2-phe)C02B 108 K 7-Cl CH-CH S(O)2CB2(5)CSEtCO2B (=H2)2(l,2-pht)CM«2QB 10$ 8 7-Cl CH-CR sCchPjcntjoa <ei2)2 (4-Cl-l, 2-ph< )CW<C«2S 110 8 7-Cl CH=CH 5CH2(5)caHlC02B <0B2>2 (1 .Z-phe>CB2«ejM 111 s 7-Cl CH-CH s(CR2)2crí<20K (Ca2)2( 1,2-phe)C0^f« 112 S 7-Cl CH-CH S(CE2)3CMe20I (CB2)2(6-CL-1J-]IIi«)0021 113 K 7-Cl CH-CH S<CH2>2aíe20K <2«2)2<4-Cl-l,!-ph,)C02l 116 S 7-Cl CKaCH 5(CB2)3CHt20B (CE,),(1,2-pheXM(,CO,l LIS S 7-Cl ca-CH S(CR2}2CKe20R (ca9)M(A)CKHe4C0,B 116 S 7-Cl CH-CK s(cs2}jCE’,2oa (CBjJjCl.X-pheKO!! 117 S 7-Cl CH-CH s(cB2)3cEt2oa (CBjJjU.l-pheKeíecOjl 118 1 7-Cl CH«=CS scdi*ci2co2b (CH2)2(l>Z-pbe)ata2OE L19 S 7-ci ca-cs S(CR2)jCHe2OB (CB2)2(l,2-phe)CBEtC02I 120 S 7-Cl CH-CR S(CH2)áCN«z0B 2 (1.2-phft )C8 (τ>-1τ )CO21
    kde Me znamená metyl, Et znamená etyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe znamená fenyl.
  10. 10. Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podľa nároku 1, ktorých štrutkúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (ľ) kde jednotlivé substituenty majú nasledujúci význam:
    c. * A1 Ϊ *
    138 8 7-Cl
    13» S 7-Cl
    168 λ 7-CL
    161 K 7-Cl
    CR-CI «CCIjíjCXtjOÍ
    CH-CH S(CIa}3CMe2<ia
    CH-CH SCIpltjCIjCOjI
    CB-CT S«2(i,j-c-pr)ci2CQ2X (CS2)2(l,2-ph·)(M)CB£tC0jI 7~phe)(S)CBKtC0jI (CKp2(lt2-fhc)CHcž0a kde Me znamená metyl, Et znamená etyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe znamená fenyl.
  11. 11. Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny podľa nároku 1, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (ľ)
    12L S 7-CL CS-CB s(ce2)3ch«2oh (CE2>2(l,2-phe)CB[l-Pr)«>2S 122 R 7-Cl CH-CH SCX2N«CBN«(KI2B (CE2)2(l,2-phe)CMe2OB 123 R 7-Cl CR»CE 6(CK2)2CNe20fl (CEjijUOCBMbKjB 124 R 7-Cl CH-CB SCI2<5)ClMeW4B (CB2)2(l,l-pb«)CM>20B 12S S 7-Cl ca-at 8CH2(S)CIMtCC2H <Ci2)2<3-W-l Λ-ρΒ·)0ΒΧ<0Ι 126 S 7-Cl ca-cs S(C82)3ClMeOB (ea2)2(i,2-pb<1cbx«co2i 127 R 7-Cl CB-CB S(S)CHMaCH2CO2B (CB2)2<l,2-pbe)CHe2OB 128 R 7-CL CH-CH s(r)chm*ck2co1h (CaPjd.l-pheJCMejOB 129 K 7-Cl CH-CH S(5)CHX«(S)CHM«CO2H (CS2)2(l,2-Ji»)CH«2M 130 R 7-Cl CB-CB S(R)CEN«(K)CBM«C02H (CB2)2(l12-pht)CMe1OB 131 R 7-Cl CH-CH SCKEtCB2C02H (Ce2)2(l,2-5hb)atejOB 132 S 7-Cl CB-CB S(ca2)3C9MaOS (ca2)2(l,2-pbe)eHEtCO2B 133 S 7-Cl CS-CK SCH2(S)CHM®C02B (CB2>2<4-Me-l.,2-ph«)ai«2CO2B 13b K 7-Cl CB-CB ecm*2cb2co2b (ca2>2(i,i-Fhb)ata2oa 135 R 7-Cl CH-CH SCH2CflMeCB2C02B (CB2)2<l,2-phe)CH«2OB 136 R 7-Cfj CH-CH SCH2CM«ZCB2CO2B tCaPjIl.B-fhelCMíjOS 137 6 7-CN CI-CH 6CH2(Me2C82C02B :CB2)2(l,2-phe)M2B 140 5 7-Cl CE-CH s(ch2)3ck<2ob (CB2)2<4-C1-1,2-pfit)CEEtC02B 141 3 7-Cl CR-CH S(Ca2)3CMe20H (CH2) 2 (1,2-phe)CEt2C02B L42 S 7-Cl CK-CH s(ca2)3cH«2oa :CB2)2(l,2-ptie)CB2CO2R 143 8 7-Cl CB-C8 S(C82)3CN«20S ÍCE2)2(l,2-ph»>CB(0B)Ca2B 144 S 7-Cl CB-CB s(ca2)3cti«2oH (a1>z(i,z-fh<X9a:u»^ 143 S 7-Cl CI-CH 8(CB2)3Qlc20B (CEj)jC®leCB2C0jE 147 S 7-CL CK-CH S(CH2)bCHe20B CCB2)j(1 ,Z-pU)CBEtC02B 148 S 6-C1 CH-CÍ S(CB2)3CM<20B (CBPjtl.í-fbeJCOjS 149 S 8-C1 CB-CE S(CB2)3CHt2OH (ΟΒ2)2(1,Ζ-ρ1>·)<»2Β 150 S 7-F CH-CH s(CH2)3cne2gH (C«2)2(l,2-ph«)CZEtC0;8 151 S 7-8r CH-CH S(CK2)3CMt20tl <CS2) 2(l .Z-phtKBHbCOjH 152 S 7-1 CH-CR SCSjCtl.l-c-írJCEjCOjE (CIjJjtl.Z-pl'etCHPjOB 153 S 7-X02· CE»CH SCBjCtl.l-e-frtCEjCOjE (CE2)2(l,2-pbe)CH»2O« 154 R CH«CH SCE2Ctl,l-e-Jr)CB2C02S tCE2)2(l,2-ph«)CHe20K 153 RS 7-Cl CH-CH s(ci2)2o<e20B (cs2)2ch«2cb2co2h
    č. * R1 Ϊ λ R 156 R 7-C1 CK-CH S(l,2-phe)CH2CO2M (c b2)2(1,2-pM)CK«2OK 157 R 7-C1 CK-CH S(CH2)3tT1»jOK (CR2)2(1,2-ph«)CKELCO2R 158 S 7-C1 CK-CFi s(cr2)2cn<2or (CR2)2(1,2-phe)CEEtC02H 159 S 7-C1 CK-CH 8(CH2)3CblH4-Cl-Ph)0B (CS,), (1,2-ph«)CKEtC0,H 160 R 7-C1 CK-CH 5CK2(l,2-plt)ait20H (CHjJjCMejCH^COsl 162 R 7-C1 CK-CH 8 CII2 (1,1-e-lu) C HjCOjH (CB2)2(U2-ph«)CH«20S 163 R 7-C1 CK-CH sch2cm<3cim«co2ii (Cfl2)2(l,2-PU)CHc20R 16L 6 7-C1 CK-CH SCH2(ltl-pLe)CNe20R (CHjljOfcjClljCOä· 165 R 7-C1 CK-CH 5CHrteai«2CKjC02R (CK,),(l,2-ph<)CM«20H 156 R 7-C1 CK-CH SCl,l-c-Ir)CH2C02B (C8,),(l,l-phe)CH«,OT 157 R 7-C1 CH-CR 8(l,l-e->r)CID!tC02E (Ca2)2(l,Ž-phe}CM«203
    kde Me znamená metyl, Et znamená etyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, c znamená cyklo a phe znemená fenyl.
  12. 12. Nenasýtená hydroxyalkylchinolínová kyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahŕňajúceho kyselinu l-(((l(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)metyljcyklopropánoctovú a jej farmaceutický vhodné soli.
  13. 13. Farmaceutický vhodná soľ nenasýtenej hydroxyalkylchinolinovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je l-(((l(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánacetát sodný.
  14. 14. Farmaceutický prípravok, v yznačujúci sa t ý m , že obsahuje terpeuticky účinné množstvo nenasýtenej hydroxyalkylchinolínovej kyseliny podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
SK3095-91A 1990-10-12 1991-10-11 Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny a farm SK279944B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59688790A 1990-10-12 1990-10-12
US74188891A 1991-08-08 1991-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279944B6 true SK279944B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=27082671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3095-91A SK279944B6 (sk) 1990-10-12 1991-10-11 Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny a farm

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0480717B1 (sk)
JP (1) JP2501385B2 (sk)
KR (1) KR100227716B1 (sk)
CN (1) CN1046711C (sk)
AT (1) ATE165088T1 (sk)
CA (1) CA2053209C (sk)
CY (1) CY2094B1 (sk)
CZ (1) CZ281274B6 (sk)
DE (2) DE19875039I2 (sk)
DK (1) DK0480717T3 (sk)
ES (1) ES2114882T3 (sk)
FI (2) FI104897B (sk)
HK (1) HK1027473A1 (sk)
HR (1) HRP930751B1 (sk)
HU (2) HU222344B1 (sk)
IE (1) IE913609A1 (sk)
IL (3) IL99726A (sk)
LU (1) LU90284I2 (sk)
LV (1) LV12187B (sk)
MX (1) MX9101551A (sk)
NL (1) NL990009I2 (sk)
NO (1) NO914004D0 (sk)
NZ (1) NZ240194A (sk)
PT (1) PT99213B (sk)
SI (1) SI9111647B (sk)
SK (1) SK279944B6 (sk)
YU (1) YU48742B (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5472964A (en) * 1992-12-22 1995-12-05 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl 5,6-fused heterocyclic acids as leukotriene antagonists
CA2111372C (en) * 1992-12-22 2007-01-16 Robert N. Young Diaryl 5,6-fusedheterocyclic acids as leukotriene antagonists
US5438141A (en) * 1993-05-21 1995-08-01 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
ES2080656B1 (es) * 1993-07-19 1996-10-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno.
CA2130723C (en) * 1993-09-03 2006-01-31 Wilhelm Quittmann Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives
DE4339724C1 (de) * 1993-11-22 1995-01-19 Siemens Ag Gasarmatur
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
CA2145735A1 (en) * 1994-04-21 1995-10-22 Paul Hanselmann Process for producing 5-oxaspiro[2.4]heptan-6-one and novel intermediate products obtained therein
US5523477A (en) * 1995-01-23 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
US5714488A (en) * 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2751969B1 (fr) * 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6221880B1 (en) 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
JP4308667B2 (ja) * 2002-02-06 2009-08-05 デルマー ケミカルズ インコーポレーテッド １−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の調製方法
CA2371048C (en) 2002-02-06 2011-01-04 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
AU2003209043A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel anhydrous amorphous forms of montelukast sodium salt
CA2528228C (en) 2003-06-06 2011-09-20 Morepen Laboratories Limited A method for the preparation of montelukast acid and sodium salt thereof in amorphous form
EP1678139B1 (en) 2003-10-10 2011-08-31 Synhton B.V. Solid-state montelukast
US20070225325A1 (en) * 2004-01-28 2007-09-27 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Solid Forms of Montelukast Acid
CA2554572A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
EP1760077A1 (en) * 2004-01-30 2007-03-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
AU2005210236B2 (en) 2004-02-03 2010-09-09 Chemagis Ltd. Stable amorphous forms of montelukast sodium
DE602005015174D1 (de) * 2004-04-21 2009-08-13 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von montelukast-natrium
US7501517B2 (en) 2004-04-30 2009-03-10 Synthon Ip, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
US7829716B2 (en) 2004-04-30 2010-11-09 Synthon Pharmaceuticals, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
EP1812394B1 (en) * 2004-07-19 2011-03-02 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of montelukast and its salts
WO2006008750A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Matrix Laboratories Ltd Methyl 2-[(3s)-[3-[(2e)-(7-chloro quinolin-2-yl) ethenyl] phenyl]-3-halopropyl] benzoates
WO2006008562A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Process
WO2006021974A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Morepen Laboratories Limited A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
PL205637B1 (pl) * 2004-10-22 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
EP1817289A1 (en) * 2004-11-30 2007-08-15 Medichem, S.A. New process for the preparation of a leukotriene antagonist
WO2006131782A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Glade Organics Private Limited Process for the manufacture of methyl-2-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl-ethenyl)-phenyl)-3-oxopropyl) benzoate
JP2008510840A (ja) 2005-07-05 2008-04-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストの精製
CA2625285A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent
AR056815A1 (es) 2005-11-18 2007-10-24 Synthon Bv PROCESO PARA PREPARAR MONTELUKAST, INTERMEDIARIOS DEL MISMO Y SUS SALES DE ADICIoN Y PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIoN DE ÉSTOS Y DE MONTELUKAST
WO2007069261A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Msn Laboratories Limited An improved process for the preparation of montelukast and its pharmaceutically acceptable salts
US7572930B2 (en) 2006-02-02 2009-08-11 Chemagis Ltd. Process for preparing 1-(mercaptomethyl)cyclopropaneacetic acid, a useful intermediate in the preparation of montelukast and salts thereof
US7528254B2 (en) 2006-02-27 2009-05-05 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and salts thereof
WO2007101841A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Farmaprojects, S. A. Process for preparing a leukotriene antagonist
CN101432267A (zh) 2006-03-17 2009-05-13 斯索恩有限公司 孟鲁司特金刚烷胺盐
US20090281323A1 (en) 2006-04-12 2009-11-12 Glade Organics Private Limited Process for the manufacture of montelukast sodium
US20060223999A1 (en) * 2006-05-10 2006-10-05 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and precursors thereof
GB0614485D0 (en) * 2006-07-21 2006-09-27 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process
EP1886998A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-13 Esteve Quimica, S.A. Purification process of montelukast and its amine salts
GB0618703D0 (en) * 2006-09-22 2006-11-01 Almac Sciences Ltd Synthesis of leikotriene compounds
US7700776B2 (en) 2006-10-24 2010-04-20 Formosa Laboratories, Inc. Compounds and preparation for montelukast sodium
WO2008062478A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
EP1958936A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 Inke, S.A. Process for obtaining montelukast
EP1988079A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-05 Lonza Ag Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols
PL205444B1 (pl) 2007-05-02 2010-04-30 Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego
ES2320077B1 (es) 2007-07-31 2010-02-26 Moehs Iberica, S.L. Proceso de preparacion de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo.
KR101072896B1 (ko) 2007-10-09 2011-10-17 한미홀딩스 주식회사 이온성 액체 매개체를 이용한 몬테루카스트산의 제조 방법
EP2053043A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Inke, S.A. Crystalline salt of montelukast
DE102007061630B4 (de) 2007-12-20 2013-07-04 Formosa Laboratories, Inc. Neue Verbindungen und Herstellung von Montelukast-Natrium
CN101817818B (zh) * 2008-03-06 2011-10-26 台耀化学股份有限公司 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物
EP2288595B1 (en) 2008-05-26 2016-11-02 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing montelukast and salts thereof
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
KR101123292B1 (ko) * 2008-09-26 2012-03-19 주식회사 엘지생명과학 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2010064109A2 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Mayuka Labs Private Limited An improved process for the preparation of montelukast sodium and its intermediates
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
CN102834406A (zh) 2009-06-16 2012-12-19 默沙东公司 作为糖皮质激素受体激动剂的新的[3.2-c]杂芳基甾体、其组合物和用途
WO2011004298A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited Montelukast hexamethylenediamine salt and its use for the preparation of montelukast sodium
EP2287154A1 (en) 2009-07-14 2011-02-23 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast
CN101638381B (zh) * 2009-09-02 2012-08-29 鲁南制药集团股份有限公司 孟鲁司特钠中间体的合成方法
WO2011042416A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Dsm Ip Assets B.V. Sythesis of optically active intermediate for the preparation of montelukast
WO2011076237A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of montelukast and salts thereof
WO2011121091A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
KR100990046B1 (ko) * 2010-07-30 2010-10-26 동국제약 주식회사 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
HUP1000425A2 (en) 2010-08-11 2012-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the production of montelukast sodium
TR201009394A2 (tr) 2010-11-11 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş montelukast formülasyonları.
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
US8471030B2 (en) 2010-12-06 2013-06-25 Orochem Technologies Inc. Purification of montelukast using simulated moving bed
EP2502910A1 (en) 2011-03-15 2012-09-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Camphorsulfonic salt of a key Montelukast intermediate
CN102690229B (zh) * 2011-03-23 2016-06-08 上海相辉医药科技有限公司 一种孟鲁司特钠的合成及其制备中间体
RU2605929C2 (ru) * 2011-07-26 2016-12-27 Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лтд. Производные хинолина и хиноксалина, полезные в качестве антагонистов цистеинил-лейкотриена
WO2013077829A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Mahmut Bilgic Water-soluble pharmaceutical granules
WO2014118796A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Melody Healthcare Pvt. Ltd. An in-situ process for the preparation of highly pure montelukast sodium
CN104109122B (zh) * 2013-04-16 2017-03-29 浙江奥翔药业股份有限公司 用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法
CN104370810B (zh) * 2013-08-13 2016-10-05 天津汉瑞药业有限公司 孟鲁司特钠化合物
CN103554017B (zh) * 2013-10-25 2014-12-17 河北序能生物技术有限公司 一种孟鲁司特钠手性中间体的制备方法
CN103936671B (zh) * 2014-05-06 2015-10-28 启东东岳药业有限公司 孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN105294556A (zh) * 2014-06-06 2016-02-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备孟鲁司特酸的方法
CN105085391B (zh) * 2015-06-10 2017-08-22 广东默泰同创医药科技有限公司 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用
CN108273039B (zh) * 2015-12-16 2021-04-30 新乡医学院第一附属医院 一种治疗溶血性贫血的药物组合物及其应用
CN108435257A (zh) * 2018-06-08 2018-08-24 福州华博立乐新材料科技有限公司 一种用于合成3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛的催化剂
CN108530355B (zh) * 2018-06-08 2019-09-10 福州华博立乐新材料科技有限公司 一种3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8801209A1 (es) * 1985-06-18 1988-01-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas.
IE59889B1 (en) * 1986-02-14 1994-04-20 Merck Frosst Canada Inc 2-substituted quinoline dioic acids
US4851409A (en) * 1986-02-14 1989-07-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
JPS62258362A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
EP0271287A3 (en) * 1986-12-11 1990-06-13 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline dioic acids and amides
EP0318093A3 (en) * 1987-11-25 1990-12-05 Merck Frosst Canada Inc. Diarylquinoline diacids and their use as medicaments
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DE69129257D1 (de) 1998-05-20
JPH05105665A (ja) 1993-04-27
LU90284I2 (fr) 1998-11-03
IE913609A1 (en) 1992-04-22
DE69129257T2 (de) 1998-11-05
FI20000250A (fi) 2000-02-07
NL990009I2 (nl) 1999-07-01
SI9111647A (en) 1997-12-31
IL99726A0 (en) 1992-08-18
KR100227716B1 (ko) 1999-11-01
HRP930751B1 (en) 2000-06-30
AU8579491A (en) 1992-04-16
IL117147A0 (en) 1996-06-18
LV12187B (en) 1999-02-20
KR920008006A (ko) 1992-05-27
ATE165088T1 (de) 1998-05-15
MX9101551A (es) 1992-06-05
YU164791A (sh) 1994-04-05
NZ240194A (en) 1995-03-28
HU222344B1 (hu) 2003-06-28
CY2094B1 (en) 2002-04-05
LV12187A (lv) 1998-12-20
HUT61981A (en) 1993-03-29
HRP930751A2 (en) 1995-06-30
DK0480717T3 (da) 1999-02-08
CN1061407A (zh) 1992-05-27
ES2114882T3 (es) 1998-06-16
NO914004D0 (no) 1991-10-11
CA2053209C (en) 1998-12-08
JP2501385B2 (ja) 1996-05-29
FI104897B (fi) 2000-04-28
HU913217D0 (en) 1992-01-28
HK1027473A1 (en) 2001-01-12
SI9111647B (en) 2001-06-30
CS309591A3 (en) 1992-04-15
CN1046711C (zh) 1999-11-24
NL990009I1 (nl) 1999-06-01
PT99213B (pt) 1999-01-29
YU48742B (sh) 1999-09-27
HU211294A9 (en) 1995-11-28
CZ281274B6 (cs) 1996-08-14
DE19875039I2 (de) 2003-05-22
FI914796A0 (fi) 1991-10-11
EP0480717A1 (en) 1992-04-15
IL117147A (en) 2000-10-31
IL99726A (en) 1998-02-22
EP0480717B1 (en) 1998-04-15
FI914796A (fi) 1992-04-13
CA2053209A1 (en) 1992-04-13
AU639610B2 (en) 1993-07-29
PT99213A (pt) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279944B6 (sk) Nenasýtené hydroxyalkylchinolínové kyseliny a farm
US5565473A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5270324A (en) Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5428033A (en) Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
EP0349062A1 (en) Quinoline ether alkanoic acid
US5856322A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5266568A (en) Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
CA2061675C (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5232916A (en) Quinoline ether alkanoic acids
EP0480708B1 (en) Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
WO1993021168A1 (en) Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5102881A (en) Quinoline ether alkanoic acids
EP0699188A1 (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists
US5212180A (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
NO180086B (no) Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK CANADA INC., KIRKLAND, QUEBEC, CA

Effective date: 20110622

MK4A Patent expired

Expiry date: 20111011