JP4308667B2 - １−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製するための新規な方法および中間体に関する。

化合物１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸およびその誘導体は、喘息および炎症やアレルギーなどのロイコトリエンによって媒介される他の状態の治療に有用なロイコトリエン拮抗薬の合成に重要な中間体である。多数のロイコトリエン拮抗薬が欧州特許第４８０７１７号および同第６０４１１４号ならびに米国特許第５２７０３２４号に記載されている。これらの特許に開示された化合物は、チオメチルシクロプロパン酢酸部分を含むものである。この部分は１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の誘導体を使用して導入する。

１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の多くの調製方法は、例えば米国特許第５５２３４７７号および同第５５３４６５１号で知られている。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製するための最も知られている合成では、チオール酢酸または硫化水素誘導体のいずれかを使用してメルカプト官能基を導入する。その強い不快な臭気のために、これらの試薬およびその対応する合成中間体の扱いは技術的に過大な労力を要する。さらに、これらの合成での本質的にすべての主要な中間体は液体または油であり、精製には真空蒸留またはカラムクロマトグラフィーのいずれかが要求される。さらに、これらの合成のそれぞれの最終工程には、温度が８０℃から水溶液還流温度の範囲であり得る熱塩基性加水分解が関与する。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸は酸化に敏感なので、このような厳しい反応条件を使用することは収率の減少および／または容認できない純度の生成物につながることがある。
欧州特許第４８０７１７号 欧州特許第６０４１１４号 米国特許第５２７０３２４号 米国特許第５５２３４７７号 米国特許第５５３４６５１号 Ｐｉｎｎｅｒらの、Ｂｅｒ．１０，１８８９（１８７７）；１１，１４７５（１８７８）；および１６，１６４３（１８８３） ＥＰ０６４１７７５

したがって、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の改良された調製方法が求められている。

一態様では、本発明は、既知の方法の上記の不都合を回避する１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の新規な調製方法を提供する。本発明の方法では、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸は、市販されている、または容易に入手可能な試薬から既知の方法で調製することができる１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルから調製する。

本発明の方法は本質的に４つの工程を含み、第１工程は、反応条件下で１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを、１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミド（本明細書中で「ハロアミド」とも呼ぶ）に部分的または全体的に変換されることがある５−オキソ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン（本明細書中で「イミノエステル」とも呼ぶ）およびその酸付加塩への変換である。

イミノエステルおよびハロアミド中間体は好ましくは分離せず、本方法の第２工程でチオ尿素とその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）反応させて新規な中間体１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを得て、これを好ましくは固体の酸付加塩の形態で分離し、さらなる反応の前に場合によっては精製する。

本方法の第３工程では、１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドまたはその塩を塩基性加水分解し、次いでその場で酸化して１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の二硫化物（固体）を生成し、これを好ましくは分離し精製する。
第４の最終工程では、この二硫化物を還元して１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸にする。

このように、本発明で提供する１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の新規な合成方法は、チオール酢酸や硫化水素誘導体などの悪臭のある試薬の使用を回避しており、さらなる反応の前に分離精製することができる固体の中間体を介して進行し、本方法の最終工程としての塩基加水分解の使用を回避している。したがって、本発明による方法は、試薬の扱いおよび中間体の扱いと精製に関して、より簡単な技術を使用しながら、既知の方法よりも高純度の１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を製造することができる。

別の態様では、本発明は、新規な中間体５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミンおよびその酸付加塩および対応する１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミド、ならびに１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の上記の方法の第１工程を本質的に含むこれらの中間体の新規な調製方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、新規な中間体１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドおよびその酸付加塩、ならびに１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製するための上記の合成の最初の２つの工程を本質的に含むこの中間体の新規な調製方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製するための上記の合成の最初の３つの工程を本質的に含む１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物の新規な調製方法を提供する。

以下は、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製するための本発明による好ましい方法の詳細な説明である。

上記の通り、本発明の方法における出発材料は１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルであり、これは当技術分野で知られており、既知の方法に従って容易に調製することができる。例えば、米国特許第５５２３４７７号は１，１−シクロプロパンジメタノールから１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを調製する方法を開示している。

本発明の方法の第１工程では、以下で示す通り、１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリル（Ｉ）を酸で処理して対応するイミノエステル塩（ＩＩ）を生成し、これを反応条件下で、対応するハロアミド（ＩＩＩ）に部分的または完全に変換する。

上記の反応は、Ｐｉｎｎｅｒらの、Ｂｅｒ．１０、１８８９（１８７７）；１１、１４７５（１８７８）；および１６、１６４３（１８８３）に一般的に記載されているＰｉｎｎｅｒ合成の例である。

１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルと反応させる好ましい酸としては、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＬｉＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４またはＬｉＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４からなる群から選択されるものが挙げられる。約０．５から２モル当量の酸を使用することが好ましい。

反応は不活性溶媒または溶媒の混合物中で実施することが好ましく、好ましい不活性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールからなる群から選択される。反応温度は好ましくは約−１０℃から約２５℃の範囲である。

本発明の特に好ましい実施形態では、酸はＬｉＢｒ（１〜１．２当量）／Ｈ_２ＳＯ_４（０．５〜０．６５当量）を含み、不活性溶媒は酢酸イソプロピルを含む。この組合せは、上記のイミノエステル中間体（ＩＩ）の臭化物塩およびブロモアミド中間体（ＩＩＩ）を生成する。

中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、さらなる反応の前に分離しないことが好ましい。この２種は、以下で説明する方法の第２工程で同様に反応するので、分離は不要である。

以下に示す好ましい方法の第２工程は、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）とチオ尿素とを反応させて、本明細書で「アミド−イソチウロニウム塩」とも呼ぶ１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミド（ＩＶ）の塩を得ることからなる。

好ましくは、本方法の第２工程は、イミデート塩（ＩＩ）および／またはハロアミド（ＩＩＩ）を含む工程１の反応混合物に約１から約１．５モル当量のチオ尿素を加えることからなる。この反応は、不活性溶媒または不活性溶媒の混合物中で実施することが好ましく、好ましい溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノールおよびトルエンからなる群から選択されるものが挙げられる。反応温度は数時間、約４０℃から溶媒の還流温度の間に維持することが好ましい。本発明の特に好ましい実施形態では、本方法の第２工程はアセトン還流下で実施する。

反応完了後、反応混合物は冷却することが好ましく、これによりアミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）は、本方法の第１工程で生成した無機塩と一緒に白色からオフホワイトの固体沈殿物として沈殿する。本方法の最初の２つの工程について計算したアミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）の収率は、通常約８０％から約９４％である。

以下に示す好ましい本方法の第３工程では、本方法の第１工程で生成した数種の無機塩を含んでいてもよいアミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）を塩基性条件下でまず加水分解する。

加水分解で使用する好ましい求核試薬としては、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｂａ（ＯＨ）_２または第４級水酸化アンモニウムからなる群から選択されるものが挙げられ、アルカリ金属水酸化物の使用が特に好ましい。求核試薬は４．５から６．５モル当量の過剰量で使用することが好ましく、反応温度は約８０℃から約１１０℃の範囲であることが好ましい。

アミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）を加水分解すると１−（メルカプトメチル）−シクロプロパンアセテート塩が生成し（図示せず）、これをその場で酸化させると、上記の式（Ｖ）を有する、本明細書中で１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物とも呼ぶ１−［１−（カルボキシメチル）−シクロプロパンメチルジスルファニルメチル］−シクロプロパン酢酸が生成する。

酸化は、酸化剤、好ましくはヨウ素、または過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびｍ−クロロ過安息香酸からなる群から選択される過酸化物を使用して実施する。酸化中、反応混合物の温度を下げて約−５から約２５℃の範囲にする。酸化の特に好ましい条件には、約０．５５から約０．７モル当量の過酸化水素溶液の使用が含まれる。

酸化完了後、好ましくはギ酸、酢酸、クエン酸、塩酸、希硫酸、ＫＨＳＯ_４およびＮａＨＳＯ_４からなる群から選択される酸を使用して反応混合物をｐＨ３．５から４．０に酸性化させる。特に好ましい酸はギ酸水溶液である。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物（Ｖ）の沈殿物を濾過で分離する。分離した粗生成物そのものは、通常、ＨＰＬＣによる９８％以上の面積純度を示す。水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンから選択される溶媒または溶媒の混合物を使用して再結晶させると、純粋な（ＨＰＬＣより９９％より大きい面積）二硫化物化合物（Ｖ）が得られる。特に好ましい溶媒系は水−酢酸イソプロピル−ヘプタンである。活性炭が再結晶に関わることもある。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物が白色またはオフホワイトの固体として収率７５％から８９％で得られる。

以下に示す本方法の最終工程では、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物（Ｖ）を還元剤処理によって還元して、対応する１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸（ＶＩ）にする。

本方法の第４工程で使用する好ましい還元剤としては、亜鉛／水酸化アンモニウムおよび亜鉛／酢酸が挙げられる。亜鉛（１〜１．３モル当量）／水酸化アンモニウム（４．５〜５．５モル当量）の系が特に好ましい。反応温度は、好ましくは約２０℃から約６５℃、より好ましくは約２５℃から約５５℃の範囲である。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の酸化感受性のため、還元は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施することが好ましく、脱酸素した溶媒および溶液を後処理に使用することが好ましい。

反応の完了がＨＰＬＣで検出されたら、清澄化のために反応混合物を濾過し、この濾液をｐＨ３．３から４にするために、より低温、例えば−５から２５℃でこの濾液を酸性化する。適切な酸としては、ギ酸、酢酸、クエン酸、塩酸、希硫酸、ＫＨＳＯ_４およびＮａＨＳＯ_４が挙げられる。酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはヘプタンなどの有機溶媒の存在または不存在は酸性化に影響しない。条件の特に好ましい組合せには、３．３から３．８のｐＨが得られるまで−３から１０℃で酸性化するためにクエン酸／酢酸イソプロピルを使用することが含まれる。

次いで、第４工程で得られた１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはヘプタンからなる群から選択される有機溶媒または溶媒の混合物で抽出する。有機層を水または塩化ナトリウム水溶液または塩化アンモニウム溶液で洗浄する。次いで、これを減圧下４０℃未満の温度で濃縮して溶媒および痕跡量の水を除去する。次いでヘプタンまたはヘキサンを加え、生成物を溶解するために混合物をわずかに加温する（３０〜４５℃）。濾過して任意の不溶性不純物および塩を除去する。濾液をさらに真空濃縮する。冷却すると生成物が結晶化する。−１０から０℃で濾過分離し、次いで冷ヘプタンまたはヘキサンで洗浄すると、白色の結晶固体として１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸が得られる。この化合物の純度は、通常、ＨＰＬＣによる面積９９．５％から１００％であり、収率は７０％から８８％である。対応する二硫化物が存在する可能性を除き、単一の不純物がＨＰＬＣによる面積０．０５％より多いことはない。通常は必要ないが、この化合物は、好ましくはヘプタン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはメチルｔ−ブチルエーテルから選択される脱酸素化溶媒または溶媒の混合物中、活性炭の存在下または不存在下で精製することができる。

このように、本発明は、容易に分離精製できる安定な固体中間体を介する高純度の１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の調製を可能にする。分離した中間体、すなわちアミドイソチウロニウム塩（ＩＶ）または１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物（Ｖ）のいずれも臭気に問題はない。

以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。全手順は不活性雰囲気（窒素）下で実施する。

実施例１
５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン・ＨＢｒおよび１−（ブロモメチル）−シクロプロパンアセトアミドの調製
この実施例では、上記で工程１としてより一般的に記載している以下の工程による好ましいイミノエステル酸付加塩および対応するハロアミドの調製方法を記載する。

５００ｍＬの三口丸底フラスコは、水冷却器、追加の漏斗および温度計を備えていた。この系は苛性洗浄器と連結していた。このフラスコに１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリル３６．５６ｇ、酢酸イソプロピル２０７ｍＬ、臭化リチウム３１．３０ｇを入れた。混合物を−５から−１０℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、攪拌下、追加の漏斗を介して濃（９６％）硫酸１０．１ｍＬを懸濁液に徐々に加えた。添加後、反応混合物を０℃から１０℃の間で１時間攪拌し、次いで２０〜２５℃に加温し、約２時間攪拌した。反応試料でのプロトンＮＭＲにより、１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルの消失を確認した。次いで、反応混合物を真空パージ下で４５分間脱気し、反応中に生成したＨＢｒ小過剰量を除去した。次いで、４５℃未満で懸濁液を約９５ｍＬに真空濃縮し、アセトン２２０ｍＬを入れた。懸濁液を再び約２３０ｍＬに濃縮した。

実施例２
１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミド・ＨＢｒ（アミド−イソチウロニウムＨＢｒ塩）の調製

この実施例では、実施例１で生成したイミノエステル酸付加塩およびハロアミドからアミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）を調製する方法を記載する。アミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）は、工程２として上記で一般的に記載している以下の方法により調製する。

実施例１で生成した濃懸濁液にチオ尿素２５．１ｇを加え、得られた混合物を加熱還流させ、プロトンＮＭＲで反応の完了が検出されるまで約６時間ねかせた。反応混合物を室温に冷却し、次いでさらに約−５℃に冷却した。この温度で約１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体を冷アセトン３×５５ｍＬで洗浄した。乾燥後、白色の固体を得た。この固体（９１．８７ｇ）は硫酸リチウム１９．８９ｇ（理論の１００％）および１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミド・ＨＢｒ７１．９８ｇ（理論の８３％）を含んでいた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，４Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，２Ｈ）、０．５６（ｓ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．２５（１Ｃ）、１７０．０２（１Ｃ）、３９．１９（１Ｃ）、３７．９７（１Ｃ）、１７．０８（１Ｃ）、１１．８５（２Ｃ）。

実施例３
１−［１−（カルボキシメチル）−シクロプロパンメチルジスルファニルメチル］−シクロプロパン酢酸（１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物）の調製
この実施例では、本方法の第３工程として上記で言及した、アミド−イソチウロニウム塩（ＩＶ）から二硫化物（Ｖ）を調製する好ましい方法を記載する。

５００ｍＬの三口丸底フラスコは、水冷却器、温度計および磁気攪拌機を備えていた。冷却器は希硫酸を含んだスクラバーと連結していた。このフラスコに水９６ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム溶液７６．９２ｇ、ならびにそれぞれ実施例２および１で記載した通りに調製したアミド−イソチウロニウムＨＢｒ塩４５．２ｇおよび硫酸リチウム１２．０ｇを含む固体５７．２ｇを入れた。この懸濁液をわずかに負の圧力下で約１２時間浄化しながら９７〜１００℃に加熱した。反応の完了をＨＰＬＣで検出したら、反応混合物を室温に冷却した。濾過して沈殿した無機塩を除去した。水２×１０ｍＬを使用して濾過ケーキを洗浄し、濾液と合わせた。機械的攪拌機で攪拌しながら濾液を−５℃と０℃の間に冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、３０％過酸化水素１０．５ｇおよび水１７．５ｍＬから調製した過酸化水素溶液を徐々に加えた。添加後、この溶液をこの温度で２時間攪拌し、その後ＨＰＬＣにより酸化の完了が示された。反応混合物を水１７１ｍＬでさらに希釈した。攪拌および−５℃と５℃の間の温度を維持しながら、５５％ギ酸溶液を徐々に加えてｐＨを３．５と４．０の間に低下させた。この酸溶液５５ｍＬを加えてｐＨ３．８５を得た。白色の懸濁液を観察し、これを室温まで加温させ、濾過で分離した。

湿った固体（水分４５％を含む）４０．３２ｇに、水４ｍＬ、酢酸イソプロピル６７ｍＬおよび活性炭１．２ｇを加えた。この混合物を加熱還流して化合物を溶解させ、次いで熱濾過で炭素を除去した。濾過ケーキを熱酢酸イソプロピル２×１０ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を攪拌下で約４０〜５０℃に冷却した。ヘプタン４７ｍＬを攪拌下で加えた。温度を０℃と５℃の間に冷却し続け、懸濁液を約１時間さらに攪拌した。白色からオフホワイトの固体を濾過後に分離し、洗浄した（水２×２０ｍＬ、次いでヘプタン３０ｍＬおよび酢酸イソプロピル１０ｍＬから調製した冷混合物２×２０ｍＬ）。５０℃以下の温度で風乾した後、１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物１９．７９ｇ（理論の８０．９％）を得た。ＨＰＬＣは面積純度９９．８９％を示した。化合物はＤＳＣで融点１３５．８５℃を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，４Ｈ）、０．５２（ｍ，８Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．０３（２Ｃ）、４７．７５（２Ｃ）、３９．３４（２Ｃ）、１７．４２（２Ｃ）、１２．１６（４Ｃ）。（融点および^１Ｈ ＮＭＲデータはＥＰ０６４１７７５の以前の記載と一致している）。

実施例４
１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の調製
この実施例では、本方法の第４工程として上記でより一般的に記載した、対応する二硫化物（Ｖ）からの１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の好ましい調製方法を記載する。

この操作で使用した溶媒および溶液は、水酸化アンモニウム溶液を除いてすべて脱酸素した。この手順を通じて窒素雰囲気保護を使用した。
１Ｌの三口丸底フラスコは、水冷却器、温度計および機械攪拌機を備えていた。このフラスコに、実施例３で記載の通りに生成し窒素パージした１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物（Ｖ）８０．０ｇを入れ、次いで水８０ｍＬおよび亜鉛末１９．８ｇを入れた。２０℃の水浴の存在下で攪拌して、内部温度を４５℃未満に維持しながら、３０％水酸化アンモニウム溶液７９ｍＬを徐々に加えた。ＨＰＬＣで完全な変換が確認されるまで、３０〜４５℃で約３．５時間、攪拌を続けた。痕跡量の亜鉛末を含む灰色がかった溶液が認められた。

反応混合物を濾過して残余の固体を除去した。濾液を約−３℃に冷却した。よく攪拌し、内部温度を５℃未満に維持しながら、５０％クエン酸溶液３５７ｍＬを約５０分間かけて加えた。最終ｐＨ３．５１および白色の懸濁液が認められた。混合物を室温まで加温させ、酢酸イソプロピル２×２４０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水８０ｍＬで一度洗浄し、溶媒を４０℃未満で真空蒸発させて油状残渣が得られた。この残渣にヘプタン２８２ｍＬを入れ、３５〜４０℃に加熱し、得られた溶液を再び濾過して痕跡量の塩を除去した。再び同じ条件下で溶媒を蒸発させた。ヘプタン２８２ｍＬをさらに入れ、この混合物を約２２０ｍＬに濃縮した。均質な溶液を得るために、得られた混合物を攪拌下で約４０℃に加熱して、次いでこれを室温に冷却し、さらに−１０と−１５℃の間に冷却した。この温度範囲で１時間攪拌を続け、次いで白色の懸濁液を濾過した。この固体を冷ヘプタン６０ｍＬで洗浄し、窒素流下、室温で乾燥させた。１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸の収量は７０．８７ｇであり、これは理論の８８％に相当する。この化合物は、ＤＳＣで融点４３．８℃、ＨＰＬＣで１００％面積純度を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１７８．８６（１Ｃ）、３９．０７（１Ｃ）、３２．７８（１Ｃ）、１９．８８（１Ｃ）、１３．１３（２Ｃ）。（融点および^１Ｈ ＮＭＲデータはＥＰ０６４１７７５の以前の記載と一致している）。化合物は窒素下で密封し、冷蔵庫に保管した。

Claims (18)

1. １−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を調製する方法であって、
   （ａ）１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを酸で処理することにより、該１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン、その酸付加塩および／または１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドに変換すること；
   （ｂ）該５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン、その該酸付加塩および／または該１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドをチオ尿素と反応させて、１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドまたはその酸付加塩を生成すること；
   （ｃ）該１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを加水分解し、次いで酸化して１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物を生成することにより、該１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを該二硫化物に変換すること；および
   （ｄ）該二硫化物を還元して１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸を生成すること
   を含む方法。
2. 前記５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン、その前記酸付加塩および／または前記１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドを工程（ｃ）の前に工程（ｂ）の反応混合物から分離しない請求項１に記載の方法。
3. 前記５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン、その前記酸付加塩および前記１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドの１以上を工程（ｃ）の前に工程（ｂ）の反応混合物から分離する請求項１に記載の方法。
4. 前記１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを工程（ｃ）の前に分離することをさらに含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを工程（ｃ）の前に精製することをさらに含む請求項４に記載の方法。
6. 前記二硫化物を工程（ｄ）の前に分離することをさらに含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記二硫化物を工程（ｄ）の前に精製することをさらに含む請求項６に記載の方法。
8. 工程（ａ）で使用する前記酸は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＬｉＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４またはＬｉＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４からなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記酸がＬｉＢｒ／Ｈ_２ＳＯ_４である請求項８に記載の方法。
10. 工程（ｃ）の前記加水分解は、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される求核試薬を使用して実施する請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 工程（ｃ）の前記酸化は、ヨウ素および過酸化物からなる群から選択される酸化剤を使用して実施する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 工程（ｄ）の前記還元は、亜鉛／水酸化アンモニウムおよび亜鉛／酢酸からなる群から選択される還元剤を使用して実施する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 化合物５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミンまたはその酸付加塩。
14. 化合物１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドまたはその酸付加塩。
15. １−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを酸で処理することを含む、５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−６−イリデンアミン、その酸付加塩、および１−（ハロメチル）−シクロプロパンアセトアミドを調製する方法。
16. 化合物１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドまたはその酸付加塩。
17. １−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを酸で処理し、次いでチオ尿素と反応させることによる、１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドまたはその酸付加塩を調製する方法。
18. １−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物を調製する方法であって、
    （ａ）１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを酸で処理し、次いでチオ尿素と反応させて１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを生成することにより、前記１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンアセトニトリルを前記１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドに変換すること；および
    （ｂ）前記１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを加水分解し、次いで酸化して１−（メルカプトメチル）−シクロプロパン酢酸二硫化物を生成することにより、前記１−（カルバミミドイルスルファニルメチル）−シクロプロパンアセトアミドを前記二硫化物に変換すること
    を含む方法。