KR100899585B1 - 몬테루카스트의 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 몬테루카스트의 정제 방법, 하기 화학식 I을 갖는 신규하게 단리된 몬테루카스트 불순물, 이의 단리 방법, 및 참조 표지물 및 참조 기준물로서 몬테루카스트 불순물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

몬테루카스트의 정제 {PURIFICATION OF MONTELUKAST}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 가출원 제 60/697,000호 (2005년 7월 5일 출원)의 이익을 청구한다.
본 출원은 순수한 몬테루카스트(montelukast) 소듐을 수득하는 방법 및 몬테루카스트의 신규한 단리된 불순물에 관한 것이다.
몬테루카스트는, 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotriene) CysLT1 수용체를 억제하는, 선택적이고 경구 활성이 있는 류코트리엔 수용체 안타고니스트이다. 류코트리엔은 기도 근육의 수축과 염증 및 폐 내의 유체 축적에 연관이 있다. 몬테루카스트 소듐은 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용한 치료제이다.
몬테루카스트 소듐의 화학명은 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산, 모노소듐 염이다. 몬테루카스트 소듐은 흡습성이 있고 광학 활성이 있는 백색 내지 미백색 분말이다. 몬테루카스트 소듐은 메탄올, 에탄올, 및 물에 자유롭게 용해되고, 아세토니트릴에는 실질적으로 불용성이다.
몬테루카스트 소듐 염은 하기의 구조로 표현된다:
Figure 112007018138013-pct00001
미국 특허 제5,565,473호는 몬테루카스트 소듐의 제조를 위한 합성 공정을 개시하고 있는데, 여기서 상기 화합물은 오일로 수득되며, 그 후, 이를 물에 용해시켜 동결 건조한다.
몬테루카스트 소듐의 무정형 형태가 미국 특허 제6,320,052호 및 WO 03/066598에 개시되어 있다. 상기 '052 특허는 칼럼 1, 64-67행에서 상기 무정형 형태가 '약학 제형물에 이상적이지 않다'고 개시하고 있다. 또한, 상기 '052 특허는 칼럼 1, 61-64행에서, "지루한 크로마토그래피 정제" 기술이 요구되기 때문에, 그리고, "생성물 수율이 낮기" 때문에, 몬테루카스트 소듐의 결정화에 이용가능한 방법은 "대량 생산에 특히 적합하지 않다"고 개시하고 있다. 상기 '052 특허는 칼럼 1, 58-61행에, 이용가능한 방법으로서, 유리 산을 "대응하는 소듐 염으로 직접 전환"시킨다고 개시하고 있다. 또한, 상기 '052 특허는 물과 톨루엔의 용액 및, 그 후, 씨딩(seeding)과 함께 아세토니트릴(ACN)으로부터 제조한 몬테루카스트 소듐의 결정성 형태를 개시한다. 실시예 8을 참조하라. 씨딩은 대규모 시료에서 결정화를 유도하기 위해 소량의 결정성 몬테루카스트를 사용하는 것이다.
미국 특허 제5,614,632호 및 제6,320,052호는 디시클로헥실아민 염을 경유하여 몬테루카스트 소듐 염을 제조하는 방법을 개시한다.
임의 합성 화합물과 마찬가지로, 몬테루카스트는 많은 공급원에서 유래할 수 있는 외래 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 그것은 미반응 출발 물질, 반응 부산물, 부반응 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 몬테루카스트 또는 임의 활성 약학 성분 (API)에서 불순물은 바람직하지 못하며, 심한 경우에는 그 API를 함유하는 제형으로 치료되는 환자에게 심지어 유해할 수조차 있다.
또한, API 중 불순물이 API 그 자신의 분해로부터 발생할 수 있고, 이는 보관, 및 화학적 합성을 비롯한 제조 공정 동안 순수 API의 안정성에 관련한 것임이 당업계에 공지되어 있다. 공정 불순물로는 미반응 출발 물질, 출발 물질에 함유된 불순물의 화학적 유도체, 합성 부산물, 및 분해 생성물이 포함된다.
API 보관 수명의 인자인 안정성에 부가하여, 상업적 제조 공정에서 제조된 API의 순도는 분명히, 상업화에 필수적 조건이다. 상업적 제조 공정 동안에 도입된 불순물은 매우 소량으로 제한되어야 하고, 바람직하게는 실질적으로 없어야 한다. 예를 들어, API 제조자를 위한 ICH Q7A 지침서는, 원료 품질의 상세화, 온도, 압력, 시간, 및 화학량론적 비와 같은 공정 파라미터의 제어, 및 제조 공정에서 결정화, 증류, 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계의 포함에 의하여, 공정 불순물을 설정 한계 미만으로 유지시킬 것을 요구한다.
화학 반응의 생성 혼합물은 약학 기준에 부합하기에 충분한 순도를 가진 단 일 화합물이 좀처럼 아니다. 또한, 대부분의 경우, 반응의 부 생성물과 부산물 및 반응에 사용되는 부가적 시약이 생성 혼합물 중에 존재할 것이다. (R)-몬테루카스트와 같은 API의 공정 동안 중의 특정 단계에서, 연속되는 공정에 적합한지, 궁극적으로는 약학 생성물에서의 사용에 적합한지를 결정하기 위하여, 통상적으로 HPLC 또는 TLC 분석에 의해 순도를 분석해야 한다. 절대 순수는 통상적으로 달성 불가능한 이론적 이상이기 때문에, API가 절대적으로 순수할 필요는 없다. 오히려, 순도 기준은, API가 가능한 불순물이 없게 하여 임상적 사용에 가능한 안전하도록 보장하려는 목적으로 설정된다. 앞서 논의한 바와 같이, 미국에서는 식품 및 의약품 승인 지침서에서, 일부 불순물의 양을 0.1 % 미만으로 제한할 것을 권장한다.
통상적으로, MLK-D와 같은 부산물, 부 생성물, 및 부가적 시약 (총괄하여 "불순물")은 분광학적으로 및/또는 다른 물리적 방법으로, 게다가, 크로마토그램에서의 피이크 위치 또는 TLC 플레이트에서의 점과 같은 피이크 위치와 관련하여 확인된다 (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). 그 후, 불순물은, 예를 들어, TLC 플레이트에서의 상대적 위치 (여기서, 상기 플레이트에서의 위치는 플레이트의 기저선에서부터 cm 단위로 측정됨)에 의해 또는 HPLC의 크로마토그램에서의 상대적 위치 (여기서, 크로마토그램에서의 위치는 통상적으로 칼럼에 시료를 주입한 시간과 검출기를 통해 특정 성분이 용출된 시간 사이를 분 단위로 측정됨)에 의해서 확인될 수 있다. 크로마토그램에서의 상대적 위치는 "체류 시간(retention time)"으로 공지되어 있다.
상기 체류 시간은 기계 상태 뿐만 아니라 많은 다른 인자를 기초로 한 평균 값 주변에서 변화할 수 있다. 그와 같은 변화가 불순물의 정확한 확인에 대해 갖는 효과를 완화시키기 위하여, 실시자들은 "상대적 체류 시간" ("RRT")를 사용하여 불순물을 확인한다 (Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 참조 표지물의 체류 시간으로 나눈 체류 시간이다. 혼합물에 첨가되거나 혼합물 중에 존재하는 API 이외의 다른 화합물을, 검출가능하게 되기에는 충분히 많으면서 칼럼을 포화시키지는 않을만큼 충분히 낮은 양으로 선택하고, 상기 화합물을 RRT의 결정을 위한 참조 표지물로서 사용하는 것이 유리할 수 있다.
의약품 제조 연구 및 개발 분야의 숙련자들은, 상대적으로 순수한 상태의 화합물이 "참조 기준물"로서 사용될 수 있음을 이해한다. 참조 기준물은 참조 표지물과 유사한데, 이는 오직 정성적 분석에만 사용되지만, 미지의 혼합물에서 참조 기준 화합물의 양을 정량화하는데도 또한 사용된다. 공지된 농도의 참조 기준물의 용액과 미지의 혼합물을 동일한 기술을 사용하여 분석하는 경우, 참조 기준물은 "외부 기준물"이다 (Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, JJ. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York 1979)). 혼합물 중 화합물의 양은 검출기 반응의 크기를 비교함으로써 결정될 수 있다. 또한, 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 제6,333,198호를 참조하라.
또한, 두 화합물에 대한 검출기 감도 차이를 보상하는 "반응 인자"가 미리 결정되어 있었을 경우, 참조 기준물은 혼합물 중 다른 화합물의 양을 정량화하는데 에 사용될 수 있다 (Strobel p. 894). 이러한 목적을 위해, 참조 기준물을 혼합물에 직접 첨가하는데, 이는 "내부 기준물"로서 공지되어 있다 (Strobel p. 925, Snyder p. 552).
"기준물 첨가"로 공지되어 있는 기술을 사용하여, 참조 기준물을 고의적으로 첨가함이 없이, 미지의 혼합물이 검출가능한 양의 참조 기준 화합물을 함유하고 있을 경우, 참조 기준물이 내부 기준물로서 작용할 수 있다.
"기준물 첨가 기술"에서는, 알고 있고 상이한 양의 내부 기준물을 첨가함으로써 적어도 2종의 시료를 준비한다 (Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572). 첨가되지 않고 혼합물 중에 존재하는 참조 기준물로 인한 검출기 반응의 비율은, 각 시료에 첨가된 참조 기준물의 양에 대한 검출기 반응을 플롯팅(plotting)하고, 상기 플롯을 0 농도의 참조 기준물에 외삽함으로써 결정될 수 있다 (예를 들어, [Strobel, Fig. 11.4 p. 392] 참조). HPLC에서의 검출기 반응 (예를 들어, UV 검출기 또는 굴절률)은 HPLC 칼럼으로부터 용출된 각 화합물에 있어서 상이할 수 있고, 통상적으로 상이하다. 공지되어 있는 바와 같이, 반응 인자들은 칼럼에서 용출된 상이한 화합물에 대한 검출기의 반응 신호 차이를 설명한다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 공정 불순물의 관리는, 그의 화학 구조 및 합성 경로를 이해함으로써, 그리고 최종 생성물 중의 불순물 양에 영향을 미치는 파라미터를 확인함으로써 매우 향상된다.
참조 기준물의 검출 또는 정량화는 API 또는 그 중간체의 순도 수준을 확증하는 역할을 한다. 화합물을 기준물로서 사용하는 것은 실질적으로 순수한 화합물 시료에 의지한다.
선행 기술은 특정 불순물을 효율적으로 제거하지 못하므로, 몬테루카스트의 개선된 정제 방법에 대한 필요성이 있다. 특히, 본 발명자는 데히드로-몬테루카스트 불순물을 단리하였고, 몬테루카스트에서 데히드로-몬테루카스트 불순물 및 다른 불순물의 수준을 감소시키는 개선된 정제 방법을 제공하였다.
발명의 개요
한 구현예에서, 본 발명은 0.14 중량% 미만의 MLK-SO을 함유하는 몬테루카스트 소듐을 제공한다. 바람직하게는, 상기 몬테루카스트 소듐은 약 0.10 중량% 미만의 MLK-SO을 함유한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 0.10 중량% 미만의 MLK-D를 함유하는 몬테루카스트를 제공한다. 바람직하게는, 상기 몬테루카스트 소듐은 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염의 제조 방법을 제공한다: 몬테루카스트 유리 산을 제공하는 단계; 상기 몬테루카스트 유리 산을 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계; 및 상기 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염을 몬테루카스트 소듐 염으로 전환시키는 단계. 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 0.14 중량% 미만의 MLK-SO를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 약 0.10 중량% 미만의 MLK-SO를 함유한다. 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 0.10 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기의 구조식을 갖는, 새롭게 단리된 불순물인 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 (MLK-D)을 제공한다:
Figure 112007018138013-pct00002
다른 구현예에서, 본 발명은 0.14 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.06 중량% 미만의 MLK-SO를 함유하는 몬테루카스트 소듐을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 약 0.10 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유하는 몬테루카스트를 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 참조 표지물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 화합물의 존재를 결정하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 참조 표지물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 MLK-D의 존재를 결정하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) HPLC 또는 TLC에 의하여, MLK-D를 함유하는 참조 표지물에서 MLK-D에 대 응하는 체류 시간을 결정하는 단계;
(b) HPLC 또는 TLC에 의하여, 몬테루카스트 소듐 및 MLK-D를 함유하는 시료에서 MLK-D에 대응하는 체류 시간을 결정하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a)의 체류 시간을 상기 단계 (b)의 체류 시간에 대해 비교함으로써, 시료 중 MLK-D의 존재를 결정하는 단계.
또다른 구현예에서, 본 발명은 참조 기준물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 화합물의 양을 결정하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 시료 중 MLK-D의 양을 정량화하는 방법으로서, HPLC 또는 TLC를 실시하는 단계를 포함하고, MLK-D를 참조 기준물로서 사용하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) HPLC 또는 TLC에 의하여, 알고 있는 양의 MLK-D를 함유하는 참조 기준물에서 MLK-D에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계;
(b) HPLC 또는 TLC에 의하여, MLK-D 및 몬테루카스트 소듐을 함유하는 시료에서 MLK-D에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a)의 면적을 상기 단계 (b)의 면적에 대하여 비교함으로써, 시료 중 MLK-D의 양을 결정하는 단계.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, HPLC에 의했을 때 약 0.10 면적% 미만의 MLK-D가 존재하는 몬테루카스트 소듐으로부터 몬테루카스트를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 몬테루카스트 소듐의 1 이상의 배취(batch)의 1 이상의 시료를 얻는 단계;
(b) 상기 시료 각각에서 MLK-D의 수준을 측정하는 단계;
(c) 상기 배취로부터의 시료 측정값을 기준으로 하여, HPLC에 의했을 때 약 0.10 면적% 미만의 MLK-D 수준을 갖는, 상기 단계 a)로부터의 배취를 선택하는 단계; 및
(d) 상기 선택된 배취를 사용하여 몬테루카스트 소듐을 제조하는 단계.
또다른 구현예에서, 본 발명은 MLK-D의 단리 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: MLK-D, 몬테루카스트 유리 산, 및 용매를 함유하는 용액을 제공하는 단계; 상기 용액으로부터 몬테루카스트 유리 산을 침전시키는 단계; 및 MLK-D를 단리시키는 단계. 적합한 용매로는 알콜, 바람직하게는 메탄올, 할로겐화 탄화수소, C5-C8 방향족 탄화수소, 또는 에스테르 중의 1 이상이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 상기 방법은 MLK-D를 함유하는 용액을 농축시키는 단계를 추가로 포함한다. 용액의 농축은, 예를 들어 용매를 증발시킴으로써 실시될 수 있다. 바람직하게는, MLK-D의 단리는 당업계에 공지된 크로마토그래피 기술에 의하여 실시된다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 MLK-Na 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제형물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 MLK-Na를 하나 이상의 약학적 으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 약학 제형물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 안정한 MLK-Na의 용도를 제공한다.
도 1은 몬테루카스트 소듐의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2와 3은 디메틸 술폭시드 중에서 데히드로-몬테루카스트에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 데히드로-몬테루카스트의 고속 원자 충격 이온화 (FAB) 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 데히드로-몬테루카스트의 NMR 스펙트럼을 도시한다.
미국 특허 제5,614,632호 및 제6,320,052호에 기재되어 있는 바와 같은, 디시클로헥실아민 염을 경유하여 몬테루카스트 소듐 염을 제조하는 방법은, 몬테루카스트 S-모노옥시드 및 데히드로-몬테루카스트 (D-MLK)를 포함하는 특정 불순물을 제거함에 있어서 효율적이지 않다. 사실상, 데히드로-몬테루카스트 불순물은 아직 확인되지 않았다.
본 발명은 몬테루카스트 유리 산을 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염으로 전환시키는 것 및 상기 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염을 몬테루카스트 소듐 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 몬테루카스트의 정제 방법에 관한 것이다. 디-n-프로필아민 염으로의 전환은, 불순물 MLK-D의 수준 및 불순물의 수준을 감소시키는데에 유용하며, 이하에서 추가로 상세히 기재한다.
본원에서 사용하는 용어 "MLK-D"는 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산을 말한다.
본원에서 사용하는 용어 "MLK-SO"는 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 말한다.
본원에서 사용하는 용어 "MLK-Na"는 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 소듐 염을 말한다.
본원에서 사용하는 용어 "상대적 체류 시간" (RRT)는 MLK-Na에 대한 칼럼으로부터의 화합물 용출물의 시간량의 비를 말한다.
본 발명은 0.14 중량% 미만의 MLK-SO를 함유하는 몬테루카스트 소듐을 제공한다. 바람직하게는, 상기 몬테루카스트 소듐은 약 0.10 중량% 미만의 MLK-SO를 함유한다.
본 발명은 0.10 중량% 미만의 MLK-D를 함유하는 몬테루카스트를 제공한다. 바람직하게는, 상기 몬테루카스트 소듐은 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다.
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 순수한 몬테루카스트 소듐 염의 제조 방법을 제공한다: 몬테루카스트 유리 산을 제공하는 단계; 상기 몬테루카스트 유리 산을 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계; 및 상기 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염을 몬테루카스트 소듐 염으로 전환시키는 단계. 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 0.14 중량% 미만의 MLK-SO를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 약 0.10 중량% 미만의 MLK-SO를 함유한다. 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 0.10 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 순수한 몬테루카스트 소듐 염은 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유한다.
선택적으로, 상기 방법은 몬테루카스트 유리 산을 이소프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계 및 상기 이소프로필아민 몬테루카스트 염을 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 몬테루카스트 이소프로필아민 염을 수득하는 상기의 선택적 단계는, 몬테루카스트의 S-에난티오머(enantiomer)를 제거하는데 유용하다. 몬테루카스트 이소프로필아민 염의 제조 방법은 이소프로필아민을 몬테루카스트 유리 산과 조합하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 이소프로필아민은 유기 용매 중 몬테루카스트 유리 산의 용액과 조합된다. 바람직하게는 상기 유기 용매는 2-부타논이다. 선택적으로, 몬테루카스트 이소프로필아민 염은, 그를 C5-C8 방향족 용매 또는 메톤, 더욱 바람직하게는 2-부타논으로부터 결정화시킴으로써 얻어진다. 생성된 몬테루카스트 이소프로필아민 염은 당업계에 공지된 임의 수단에 의해 단리될 수 있으며, 상기 수단으로는 여과, 원심분리, 또는 디칸팅(decanting)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 수득된 몬테루카스트 이소프로필아민 염을 하기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유기 용매에 용해한다: 에테르, 방향족 용매, 및 포화 탄화수소. 바람직하게는 에테르는 THF이다. 바람직하게는 방향족 용매는 C5-C8 방향족 용매이다. 바람직하게는 포화 탄화수소는 C5-C8 포화 탄화수소이다. 더욱 바람직하게는, 방향족 용매는 톨루엔이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔과 THF의 혼합물이다.
용액을 산성화시킴으로써, 몬테루카스트 이소프로필아민 염을 다시 유리 산으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 아세트산을 첨가함으로써 상기 용액을 산성화시킨다.
바람직하게는, 몬테루카스트 유리 산 또는 몬테루카스트 이소프로필아민 염을 에테르, 방향족 용매, 또는 포화 탄화수소 중의 하나 이상에 용해시키고, 디-n-프로필아민을 첨가함으로써, 몬테루카스트 유리 산 또는 몬테루카스트 이소프로필아민 염을 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염으로 전환시킨다. 바람직하게는, 용매는 톨루엔 또는 THF이다. 바람직하게는 몬테루카스트 유리 산 대 몬테루카스트 디-n-프로필아민의 몰비는 약 1:2이다. 생성된 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염은 당업계에 공지된 임의 수단에 의해 단리될 수 있는데, 상기 수단으로는 여과, 원심분리, 또는 디칸팅이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염은 C5-C8 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔; 또는 포화 C5-C8 탄화수소 중의 하나 이상으로부터 결정화된다.
또한, 상기 방법은 이소프로필아민 염을 단리하지 않고서 진행될 수도 있다.
바람직하게는, 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로부터 몬테루카스트 소듐 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다: 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염을 C5-C8 방향족 용매 또는 포화 C5-C8 탄화수소 중의 하나 이상에 용해시키는 단계; 산을 사용하여 상기 용액을 산성화하여 몬테루카스트 유리 산을 형성시키는 단계; 및 하나 이상의 소듐 이온 공급원을 첨가하여 몬테루카스트 소듐 염을 형성시키는 단계. 바람직하게는, 상기 방향족 용매는 톨루엔이다. 바람직하게는, 상기 산은 아세트산이다.
몬테루카스트 유리 산은 당업계에 공지된 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 출원 제 11/048,276호 (2005년 1월 31일 출원) 및 제11/112,790호 (2005년 4월 21일 출원)를 참조하라. 상기 두 출원 모두가 본원에 참조로 포함되어 있다. 몬테루카스트 유리 산은 단리된 고체 형태일 수 있거나 그 자리에서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 몬테루카스트 유리 산은 그 자리에서 제조된다. 예를 들어, 몬테루카스트 유리 산은, 1-(메르캅토메틸)시클로프로판아세트산 메틸 에스테르 (CYTAM)를 2-(2-(3(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐-2-프로판올 (메실레이트)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 후속하는 전환 단계를 위해, 그 자리에서의 제조를 위한 출발 물질 또는 몬테루카스트 유리 산을 유기 용매에 용해시킬 수 있다. 상기 경우에서, 유기 용매는 에테르, 방향족 용매, 또는 포화 탄화수소 중의 하나 이상이다. 바람직하게는, 에테르는 테트라히드로푸란 (THF)이고; 방향족 용매는 C5-C8 방향족 용매이고; 포화 탄화수소는 C5-C8 탄화수소이다. 가장 바람직하게는, 방향족 용매는 톨루엔이다.
본 발명은 하기의 구조를 갖고, 화학식이 C3SH34C1NO2S이며, 분자량이 567.90인, 새롭게 단리된 불순물, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- 클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 (MLK-D)를 제공한다:
Figure 112007018138013-pct00003
불순물 MLK-D는, MLK-Na에 대하여 약 1.65의 RRT를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 0.14 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.06 중량% 미만의 MLK- SO를 함유하는 몬테루카스트 소듐을 제공한다.
또한, 본 발명은 약 0.10 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.08 중량% 미만의 MLK-D를 함유하는 몬테루카스트를 제공한다.
표의 분석은, 약 0.17 중량% MLK-SO 및 약 0.10 중량% MLK-D의 불순물 수준을 보여준다.
또한, 본 발명은 참조 표지물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 화합물의 존재를 결정하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 참조 표지물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 MLK-D의 존재를 결정하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) HPLC 또는 TLC에 의하여, MLK-D를 함유하는 참조 표지물에서 MLK-D에 대응하는 체류 시간을 결정하는 단계;
(b) HPLC 또는 TLC에 의하여, 몬테루카스트 소듐 및 MLK-D를 함유하는 시료에서 MLK-D에 대응하는 체류 시간을 결정하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a)의 체류 시간을 상기 단계 (b)의 체류 시간에 대해 비교함으로써, 시료 중 MLK-D의 존재를 결정하는 단계.
본 발명은 참조 기준물로서 MLK-D를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는, 시료 중 화합물의 양을 결정하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 시료 중 MLK-D의 양을 정량화하는 방법으로서, HPLC 또는 TLC를 실시하는 단계를 포함하고, MLK-D를 참조 기준물로서 사용하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) HPLC 또는 TLC에 의하여, 알고 있는 양의 MLK-D를 함유하는 참조 기준물에서 MLK-D에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계;
(b) HPLC 또는 TLC에 의하여, MLK-D 및 몬테루카스트 소듐을 함유하는 시료에서 MLK-D에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a)의 면적을 상기 단계 (b)의 면적에 대하여 비교함으로써, 시료 중 MLK-D의 양을 결정하는 단계.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, HPLC에 의했을 때 존재하는 MLK-D가 약 0.10 면적% 미만을 갖는 몬테루카스트 소듐으로부터 몬테루카스트를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 몬테루카스트 소듐의 1 이상의 배취의 1 이상의 시료를 얻는 단계;
(b) 상기 시료 각각에서 MLK-D의 수준을 측정하는 단계;
(c) 상기 배취로부터의 시료 측정값을 기준으로 하여, HPLC에 의했을 때 약 0.10 면적% 미만의 MLK-D 수준을 갖는, 상기 단계 a)로부터의 배취를 선택하는 단계; 및
(d) 상기 선택된 배취를 사용하여 몬테루카스트 소듐을 제조하는 단계.
본 발명은 MLK-D의 단리 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: MLK-D, 몬테루카스트 유리 산, 및 용매를 함유하는 용액을 제공하는 단계; 상기 용액으로부터 몬테루카스트 유리 산을 침전시키는 단계; 및 MLK-D를 단리시키는 단계. 적합한 용매로는 알콜, 바람직하게는 메탄올, 할로겐화 탄화수소, C5-C8 방향족 탄화수소, 또는 에스테르 중의 1 이상이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 상기 방법은 MLK-D를 함유하는 용액을 농축시키는 단계를 추가로 포함한다. 용액의 농축은, 예를 들어 용매를 증발시킴으로써 실시될 수 있다. 바람직하게는, MLK-D의 단리는 당업계에 공지된 크로마토그래피 기술에 의하여 실시된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 안정한 MLK-Na 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제형물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 안정한 MLK-Na를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 약학 제형물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 안정한 MLK-Na의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 환자의 연령, 성별, 및 증상에 따라, 다양한 제제로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 환제, 분말, 액제, 현탁액, 에멀션, 과립제, 캡슐, 좌제, 주사용 제제 (용액 및 현탁액) 등으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 선택적으로는, 임의 형태의 MLK-Na 및/또는 기타 활성 성분과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 희석제, 담체, 충전제, 벌킹(bulking)제, 결합제, 붕괴제, 붕괴 억제제, 흡수 가속화제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 표면 활성제, 향미제 등과 같은 불활성 성분을 함유할 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 상기 조성물을 포함하는 약학적 제형을 환자 및 간병인이 다루기 쉽도록 할 수 있다. 고형 조성물의 희석제는 예를 들어, 미세정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 초미립 셀룰로스, 락토오스, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제이인산칼슘 무수화물, 제삼인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축된 고형 약학 조성물은 압축 후에 활성 성분 및 다른 부형제의 결합을 돕는 작용을 포함하는 작용을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수화된 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel®), 액상 포도당, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 미리 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
압축된 고형 약학 조성물이 환자의 위에서 용해하는 속도는 상기 조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 미리 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
유동화제는 압축되지 않은 고형 조성물의 유동성을 향상시키고 투여의 정확성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 유동화제와 같은 작용을 하는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제삼인산칼슘를 포함한다.
정제와 같은 제형이 분말화된 조성물을 압축에 의해 만들어지면, 상기 조성물은 펀치 및 염료로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있어서, 제품에 흠집 및 다른 표면상의 불규칙성이 생길 수 있다. 윤활제는 부착을 감소시키고 염료로부터 제품을 쉽게 떨어뜨리기 위해서 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제들은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수화된 피마자유, 수화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향 증진제는 환자에게 제형이 더욱 맛이 좋게 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 일반적인 약학적 제품을 위한 향미제 및 향 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고형 및 액상 조성물은 그들의 외형을 향상시키고/향상시키거나 환자가 제품을 확인하고 단위 투약 정도를 쉽게 알 수 있도록 하기 위해 임의의 약학적 허용 색소로 착색될 수 있다.
본 발명의 액상 조성물에서, 몬테루카스트 및 임의의 다른 고형 부형제들은 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된다.
액상 약학 조성물은 또한 상기 액체 담체에 녹지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제가 상기 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸쓰(tragacanth), 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 포함한다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 제품의 입촉감을 향상시키고/향상시키거나 소화관 내막을 코팅하기 위하여 점도 증진제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 점도 증진제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸쓰 및 잔탄 검을 포함한다.
솔비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 슈크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화 당과 같은 감미제가 맛을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
알코올, 벤조산 나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제가 보관 안정성을 향상시키기 위해 소화에 안전한 만큼의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 액상 조성물은 구콘산, 젖산, 시르트산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트과 같은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 첨가제의 선택 및 사용량은 경험과 표준 방법 및 분야의 참고 업적을 바탕으로 제형 과학자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
주사용 (비경구) 약학 조성물을 제조할 경우, 용액 및 현탁액을 멸균하고, 바람직하게는 혈액에 대해 등장성이 되도록 만든다. 주사 제제는 당업계에 통상 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사용 제제를 위한 담체로는 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 당업자라면 거의 또는 전혀 실험하지 않고도, 주사용 제제를 등장성으로 만드는데 필요한 염화나트륨, 글루코스, 또는 글리세린의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 용해제, 완충제, 및 진통제와 같은 추가적 성분을 첨가할 수도 있다.
본 발명의 상기 고형 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축된 조성물을 포함한다. 상기 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥 투여 포함), 흡입 및 안내 투약을 포함한다. 비록 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 투여는 치료대상의 상태의 성질 및 심각성에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 상기 투약은 단위 제형으로 하는 것이 편리하며 약업계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
제형은 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르뿐만 아니라 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 봉지제(sachets), 트로키제, 로젠지(lozenges)와 같은 고형 제형을 포함한다.
본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화된 또는 과립화된 고체 조성물을 경질 또는 연질 껍질 내에 포함하는 캡슐일 수 있다. 상기 껍질은 젤라틴으로 제조될 수 있으며, 선택적으로 글리세린 및 솔비톨과 같은 가소제 및 불투명제 또는 색소를 포함할 수 있다.
상기 활성 성분 및 부형제는 당업계에 알려진 조성물 및 제형으로 제형될 수 있다.
정제 또는 캡슐에 충전하는 조성물은 습식 과립법으로 제조될 수 있다. 습식 과립법에서, 분말 형태인 상기 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 모두를 배합하고 그 다음에 분말들을 과립으로 뭉치게 하는 액체, 전형적으로 물의 존재하에서 더 혼합한다. 상기 과립은 선별되고/선별되거나 밀링, 건조된 다음 선별되고/선별되거나 소정 입도로 밀링된다. 상기 과립은 다음으로 정제화되거나 정제되기에 앞서 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
정제 조성물은 건조 배합법에 의해 전형적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분들 및 부형제들의 상기 배합 조성물은 주화모양 또는 판으로 압축될 수 있고 그 다음에 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 상기 압축된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다.
건조 과립법에 대안으로서, 혼합된 조성물은 직접 압착 기술을 이용하여 압축된 제형으로 직접적으로 압착될 수 있다. 직접 압착은 과립없이 더욱 균일한 정제를 만들어 낸다. 직접 압착 정제법에 특별히 매우 적합한 부형제들은 미세정질 셀룰로스, 분산 건조된 락토오스, 제이인산칼슘 무수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 이들 및 다른 부형제들의 직접 압착 정제법에의 바람직한 사용은 경험 및 직접 압착 정제법의 특정 제형에의 기술이 있는 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 캡슐 충전제는 정제화법의 참고로 설명되어진 앞에서 언급한 임의의 혼합물 및 과립도 포함할 수 있으나, 이들은 최종 정제화 단계가 필요하지 않다.
본 발명의 상기 고형 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축된 조성물을 포함한다. 상기 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥 투여 포함), 흡입 및 안내 투약을 포함한다. 비록 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 투여는 치료대상의 상태의 성질 및 심각성에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 상기 투약은 단위 제형으로 하는 것이 편리하며 약업계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
특정의 바람직한 구현예를 참조로 하여 본 발명을 기재하겠지만, 당업자에게는 본 명세서를 고려했을 때 다른 구현예가 명백할 것이다. 본 발명의 화합물 제조를 상세히 기재하는 하기의 실시예를 참조로 하여 본 발명을 추가로 기재한다. 당업자에게는, 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 재료 및 방법 모두에 대한 많은 변경이 가해질 수 있음이 명백할 것이다.
기구
HPLC 에 의한 몬테루카스트 소듐의 불순물 프로파일 결정
HPLC를 하기의 명세 사항을 사용하여 실시시켰다:
칼럼 및 패킹: LUNA C18(2) IOOA 250×4.6 mm, 5 ㎛, P.N. 00-G-4252-E0
완충제: 용액 I: 물을 사용하여 100 ml까지 희석시킨 3 ml TFA
용액 II: 아세토니트릴을 사용하여 100 ml까지 희석시킨 3 ml TFA
용출제 A: 1 ml의 용액 I 내지 2 L의 물
용출제 B: 1 ml의 용액 II 내지 2 L의 아세토니트릴
용출제의 구배:
시간 (분) 용출제 A (%) 용출제 B (%)
0 38 62
10 35 65
20 35 65
35 5 95
40 5 95
중지 시간: 40 분
평형 시간: 10 분
유속: 1.5 ml/분
검출기: 225 분
주입 부피: 20 ㎕
희석제: 80% 아세토니트릴 : 20% 물
칼럼 온도: 25℃
오토샘플러(autosampler) 온도: 5 ℃
실시예 1: [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7- 클로로 -2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로판아세트산의 제조
메실레이트 (2-(2-(3(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)- 에테닐)페닐)-3-메탄술 포닐 옥시프로필)페닐-2-프로판올)의 냉각 용액 (약 -5℃, 38 ml)를 10.1 g의 디올 (MKT) ((S)-1-[[[1-[3-[2(E)-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-1-프로판올))로부터 제조하였다. 메실레이트 용액을 N,N-디메틸아세트아미드 중 CYTAM (l-(메르캅토메틸)시클로프로판아세트산 메틸 에스테르) (5.05 g)의 냉각 용액 (-7℃, 20 ml)에 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 47% NaOH (4.55 g)을 9 분 동안 적가하였다. 반응은 발열성이었고, 온도가 -1℃까지 상승되었다. 맑은 점성 반응 혼합물을 -6℃에서 1 시간 동안, 18℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 1 시간 내에 38℃까지 가열하였다. 47% NaOH (5.12 g)을 모두 동시에 첨가하고, 38℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물 (고체가 있는 액체)을 5% NaCl (50 ml)을 사용하여 교반 하에 38℃에서 켄칭(quenching)하였다. 하부의 수성 상을 분리하고, 폐기하였다. 유기 상을 THF (30 ml)로 희석하고 5% NaCl (50 ml)로 세척하였다. 수성 상을 분리 및 폐기하였다. 유기 상을 THF (10 ml)로 희석하고 7.5% 타르타르산 (50 ml)으로 처리하여 pH를 3-5로 조정하였다. 수성 상을 분리 및 폐기하였다. 유기 용액은 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
실시예 2: [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7- 클로로 -2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로판아세트산 이소프로필아민 염의 제조에 의한 에난티오머 정제
이소프로필아민 (1.95 g)을 앞선 실시예의 반응 혼합물에 첨가하였다. 맑은 반응 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 휘발물을 감압 (20 mbar)하에 55℃ 배스(bath)에서 증발 제거하였다. 유성 잔류물을 메틸에틸케톤 (40 ml) 중에 50℃ 에서 용해하고, 잔류 THF는 메틸에틸 케톤으로 스트리핑(stripping) 제거하였다. 상기 작업을 반복하였다.
잔류물인 중질 오일(heavy oil)을 뜨거운 메틸에틸 케톤 (120 ml) 중에 71℃에서 용해하였다. 맑은 용액을 0.5 시간 동안 점진적으로 37℃까지 냉각하여, 결정화를 유도시켰다. 현탁액을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 유지시키고, 점진적으로 1 시간 내에 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 1.3 시간 동안 유지시키고, 여과하였다. 상기 케이크를 냉각 메틸에틸케톤 (0℃, 50 ml)로 세척하여, 21.22 g의 습윤 생성물을 얻고, 이를 실온에서 하룻밤동안 건조하고, 감압 (20 mbar) 하에 50℃에서 3 시간 동안 건조하여, 9.5 g의 건조 조(crude) 생성물을 미백색 고체로서 얻었다 (순도 98.4%).
단리 수율은 MKT에 대하여 68%였다. S-에난티오머의 수준은 0.28% 내지는 검출불가한 수준까지 감소되었다. MLK-SO의 수준은 0.16% 내지 0.09%로 감소되었다.
실시예 3: 3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로필 아세트산 이소프로필암모늄 염 ( MLK - IPAM )
S-MKT (4 kg)을 용매로서의 THF (20 리터) 중 DIPEA (2.2 Kg)의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드 (1.4 kg)과 반응시켜, 메실레이트 화합물을 산출시켰다. 상기 반응 동안에, 디이소프로필에틸아민 히드로클로라이드 (DIPEAㆍHCl) 염이 형성되었다. 상기 염을 여과 제거하였다. 그 후, 모액인 MKT-메실레이트의 THF 용액을 THF와 DMA (4 L)의 혼합물 중에서 수산화나트륨 (2 kg)의 존재 하에 CYTAM (2.4 kg)과 반응시켜, R-MLK-Me의 용액을 산출시켰다.
상기 단리 단계 이후, 반응 혼합물을 40℃까지 점진적으로 가열하고, 추가량의 수산화나트륨 (2 kg)으로 처리하였다. 용액을 약 4 시간 동안 혼합하여, R-MLK-Me의 가수분해를 유도시키고, R-MLK-Na를 산출하였다. 반응 혼합물을 희석 NaCl 용액으로 2회 세척하여(각 세척은 20 리터의 5% NaCl 용액을 사용함), 조 MLK-Na의 THF 용액을 얻음으로써 DMA 및 기타 부 생성물을 제거하였다.
pH가 3-4에 도달하여 MLK-H가 산출될 때까지, 반응 혼합물을 타르타르산의 희석 수용액 (7.5%)로 산성화시켰다. 수성 상을 분리하여, 조 MLK-H의 THF 용액을 얻었다. 타르타르산 염을 함유하는 수용액을 폐기하였다.
건조될 때까지 진공 하에 50℃에서 증류시킴으로써, 상기 THF 용매를 제거하였다. 잔류물 (점착성 발포물)을 메틸-에틸-케톤 (MEK)에 용해하고 <30℃로 냉각하였다. 0.78 kg의 i-프로필아민 (IPAM)을 첨가하고, 염을 냉각시킨후, MLK-IPAM을 용액에서 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고, MEK로 세척하고, 다음 단계에 사용하였다. 선택적으로, 순도에 따라, 고체를 MEK에서 재결정화하고, 선택적으로 건조하였다.
실시예 4: 디-n- 프로필아민 염의 결정화를 경유하는, [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로판아세트산의 정제
조 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 이소프로필아민 염 (8.51 g)을 톨루엔 (40 ml) 및 THF (10 ml)의 혼합물에 용해하고, 빙초산 (1.42 g) 으로 처리하여, pH를 5-6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 세척하였다. 수성 상을 분리 및 폐기하였다. 디-n-프로필아민 (2.74 g)을 유기 상에 첨가하고, 맑은 반응 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 (20 mbar) 하에 55℃에서 증발 제거하였다. 잔류물인 중질 오일을 톨루엔 (40 ml)에 용해하고, 잔류 THF를 톨루엔으로 스트리핑 제거하였다.
잔류물을 40℃에서 톨루엔 (35 ml)에 용해하였다. 맑은 용액을 25℃까지 점진적으로 냉각하여, 결정화를 유도하였다. 혼합물을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 유지시키고, 천천히 0℃까지 냉각하였다. 상기 현탁액을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 냉각(0℃) 톨루엔으로 세척하여, 7.3 g의 습윤 생성물을 얻었다. 상기 습윤 생성물을 감압 (20 mbar) 하에 50℃에서 3.5 시간 동안 건조하여, 7.2 g의 건조된 결정질 생성물을 미백색 고체로서 얻었다 (순도 99.7%).
단리된 수율은 MKT에 대하여 53% 였다.
실시예 5: 디-n- 프로필아민 염의 결정화를 경유하는, [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ]메틸] 시클로프로판아세트산의 정제
실시예 1의 몬테루카스트 산을 또한 디-n-프로필아민 염으로 직접 변형시킬 수 있다. 실시예 1에서 수득한 유기 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 실시예 4에서와 같이 톨루엔에 용해시켰다. 실시예 3의 나머지 단계를 실시하여, 디-n-프로필아민 염을 산출시켰다.
MLK-D의 양은 0.95 중량%에서 0.03-0.08 중량%의 수준까지 감소되었다. MLK- SO의 양은 0.04 - 0.06 중량%의 수준까지 감소되었다.
실시예 6: 결정질 1-[[[1(R)-[3-[2-(7- 클로로 -2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로판아세트산 디-n-프로필아민 염 ( MLK - DPA )의 제조
500 g의 MLK-IPAM를 2 L의 THF에 실온에서 용해시키고, 1 L의 수 중 타르타르산 용액 (7.5%)을 첨가하여 pH를 3-5에 이르게 하였다. 상을 분리시키고, 수 상을 폐기하였다. 건조될 때까지 THF를 <60℃에서 진공 하에 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 잔류물 (점착성 발포물)을 용해시키고, 냉각하였다. 118 g의 디-n-프로필아민 (DPA)을 첨가하여, 최종 씨딩과 함께 추가 냉각한 후, 조 염, MLK-DPA의 침전을 유도하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 2회 세척하고, 건조하지 않고, 톨루엔에서 재결정화시켰다. 결정화된 MLK-DPA를 45-55℃에서 진공 오븐에 건조시켰다.
실시예 7: [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7- 클로로 -2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-3-[2-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ]프로필] 티오 ] 메틸 ] 시클로프로판아세트산 소듐 염의 제조
기계식 교반기가 장착된 500 ml의 플라스크를 톨루엔 (225 ml) 및 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염 (45 g)으로 충전하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 소듐 tert-부톡시드 (6.5 g)을 상기 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 30-40℃에서 교반하였다. 활성 탄소 (2 g)을 첨가하고, 용액을 활성 탄소로 여과하였다.
헵탄 (630 ml)을 함유한 플라스크에 상기 혼합물을 일부씩 첨가하여, 침전물을 형성시키고, 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 추가 교반하였다.
몬테루카스트 소듐 염 결정을 여과 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 건조시켰다. 몬테루카스트 소듐 (32 g)을 1% 초과의 물을 함유한 무정형 물질로서 수득하였다. MLK-D의 양은 검출불가한 수준까지 감소되었다.
실시예 8: MLK -D의 단리
실시예 3-5의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, MLK-D를 단리시켰다. 이동 상은 CHCl3:에테르 (8:2)였다. 45℃에서 감압 하에 용매를 증발시킴으로써, 실시예 3-5의 반응물로부터의 모액 (ML)을 농축시켰다. 유성 잔류물을 소량의 MeOH로 용해하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. MLK-H 침전물을 여과하고, 45℃에서 감압 하에 용매를 증발시킴으로써 ML을 다시 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 CHCl3:에테르 (8:2)에 용해시킨 후, 실리카 겔에 충전시켰다. 복수의 분획물을 수집하여, MLK-D 시료를 얻었다.
실시예 9: 참조 기준물 및 참조 표지물로서 MLK -D의 용도
오직 앰버(amber) 플라스크 및 바이알만을 사용하여, 0.025 mg/ml의 몬테루카스트 소듐 (MLK-Na) 기준물 및 0.025 mg/ml MLK-D 표지물을 희석제 중에 함유하는 혼합물을 제조하였다. 몬테루카스트 소듐의 체류 시간은 약 20 분이었고, MLK-D의 체류 시간은 약 33 분이었다.
10 ml의 부피 앰버 플라스크에 10 mg의 몬테루카스트 소듐 기준물을 용해 및 희석시켜, 기준물 용액을 제조하였다. 희석제를 사용하여 상기 용액을 1/100, 다음으로 1/10으로 희석시켰다. 10 ml의 부피 앰버 플라스크에 10 mg의 몬테루카스트 소듐 시료를 용해 및 희석시킴으로써 시료 용액을 제조하였다.
25 분의 중지 시간을 가지고 상기 기준물 용액을 주입하여, 시료 용액을 구배의 종말점까지 계속 크로마토그래피하였다. 각 불순물의 면적은 하기의 식으로 계산하였다:
불순물 % = [불순물 면적 ×기준물 (MLK-Na) 농도 × 기준물 (MLK-Na) 역가] / [불순물 농도 × 기준물 (MLK-Na) 면적]
상대적 체류 시간은 다음과 같다:
물질 RRT
MLK-SO 0.35
MLK-Na 1
MLK-D 1.65
상기 HPLC 방법에 대한 검출 한계는 0.01%이고, 정량 한계는 0.03%였다.
실시예 10: 미국 특허 제5,614,632호의 재현
MLK-SO MLK MLK 염 MLK-D
용매 부피 아민 수율
0.32 0.48 1.00 1.45
EtOAc 8 시클로헥실아민 2.05 당량 92% 1.26 0.32 92.22 3.25

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 0.14 중량% 미만의 [R-(E)-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 몬테루카스트(Montelukast) 소듐의 제조 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    몬테루카스트 유리 산을 제공하는 단계;
    상기 몬테루카스트 유리 산을 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계; 및
    상기 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염을 0.14 중량% 미만의 [R-(E)-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 몬테루카스트 소듐으로 전환시키는 단계.
  4. 몬테루카스트로부터 단리된 것인, 하기 구조의 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 (MLK-D):
    Figure 112007083201038-pct00004
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 몬테루카스트 소듐의 시료 중 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 존재를 결정하는 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (a) HPLC 또는 TLC에 의하여 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산에 대응하는 체류 시간을 결정하는 단계로서, 여기서, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산은 참조 표지물에 존재하는 것인 단계;
    (b) HPLC 또는 TLC에 의하여 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산에 대응하는 체류 시간을 결정하는 단계로서, 여기서, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산은 몬테루카스트 소듐의 시료에 존재하는 것인 단계; 및
    (c) 상기 단계 (a)의 체류 시간을 상기 단계 (b)의 체류 시간에 대해 비교함으로써, 몬테루카스트 소듐의 시료 중 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 존재를 결정하는 단계.
  8. 몬테루카스트 소듐의 시료 중 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 양을 정량화하는 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (a) HPLC에 의하여 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계로서, 여기서, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산은 알고 있는 양의 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산을 갖는 참조 기준물에 존재하는 것인 단계;
    (b) HPLC에 의하여 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산에 대응하는 피이크 하의 면적을 측정하는 단계로서, 여기서, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산은 몬테루카스트 소듐의 시료에 존재하는 것인 단계; 및
    (c) 상기 단계 (a)의 면적을 상기 단계 (b)의 면적에 대하여 비교함으로써, 몬테루카스트 소듐의 시료 중 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 양을 결정하는 단계.
  9. HPLC에 의했을 때 0.10 면적% 미만의 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산을 함유하는 몬테루카스트 소듐으로부터 몬테루카스트를 제조하는 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (a) 몬테루카스트 소듐의 1 이상의 배취(batch)의 1 이상의 시료를 얻는 단계;
    (b) 상기 몬테루카스트 소듐의 시료 각각에서 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 수준을 측정하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 측정값을 기준으로 하여, HPLC에 의했을 때 0.10 면적% 미만의 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 수준을 갖는 상기 단계 (a)의 배취를 선택하는 단계; 및
    (d) 상기 선택된 배취를 사용하여 몬테루카스트를 제조하는 단계.
  10. 하기의 단계를 포함하는 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 단리 방법:
    용매 중 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 및 몬테루카스트 유리 산의 용액을 제공하는 단계로서, 여기서 상기 용매는 알콜, 할로겐화 탄화수소, C5-C8 방향족 탄화수소, 또는 에스테르 중의 1 이상인 단계;
    몬테루카스트 디-n-프로필아민 염을 형성시키고 상기 몬테루카스트 디-n-프로필아민 염을 침전시킴으로써, 상기 용액으로부터 몬테루카스트를 침전시켜, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 용액을 수득하는 단계;
    [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산의 용액을 농축시키는 단계; 및
    크로마토그래피에 의해 또는 MeOH를 첨가하여 침전시키는 것에 의해, 상기 농축 용액으로부터 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-프로페닐)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산을 단리하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 MeOH 또는 톨루엔인 방법.
  12. 0.14 중량% 미만의 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 치료적 유효량의 몬테루카스트 소듐 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 천식, 알레르기성 비염, 또는 천식과 알레르기성 비염의 치료용 약학 제형물에 있어서,
    상기 몬테루카스트 소듐이, 몬테루카스트를 제공하는 단계; 상기 몬테루카스트를 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계; 및 상기 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염을 0.14 중량% 미만의 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 몬테루카스트 소듐으로 전환시키는 단계에 의해 제조된 것인 약학 제형물.
  13. 0.14 중량% 미만의 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 치료적 유효량의 몬테루카스트 소듐을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는 약학 제형물의 제조 방법에 있어서,
    상기 몬테루카스트 소듐은 몬테루카스트를 제공하는 단계; 상기 몬테루카스트를 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염으로 전환시키는 단계; 및 상기 디-n-프로필아민 몬테루카스트 염을 0.14 중량% 미만의 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드를 함유하는 몬테루카스트 소듐으로 전환시키는 단계에 의해 제조되는 것인 약학 제형물의 제조 방법.
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