CN103570619B - 一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，本发明通过大量实验筛选出最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产；研发合成出孟鲁司特钠衍生物，可广泛用于全面分析研究孟鲁司特钠的药理，药代，毒理等试验。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种抗炎药物，孟鲁司特钠衍生物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
孟鲁斯特是美国Mecrk公司研发，是一种高选择性板胱酰胺酰白三烯受体拮抗剂，以商品名顺尔宁（Singular）先后在墨西哥、美国等其他国家上市，该药品一经上市，就赢得了很好的市场份额和良好的疗效口碑，在国际市场上，目前增长最快的平喘药为白三烯拮抗剂，其中白三烯拮抗剂中孟鲁斯特增长最快，第一年上市就取得了1.94亿美元的销售额，2004年全球销售额高达26.22美元，同期增长30%，2005-2007年，年增长都保持在两位数字的增长，到2009年全球销售额达到了46.6亿美元。最近，孟鲁斯特已被报道具有不依赖其传统的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂作用的抗炎性，可以用嗜酸粒细胞、单核细胞，尤其是对糖皮质激素不敏感的中性粒细胞。孟鲁斯特可能具有更加广谱的抗炎药，对持续性哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒性毛细支管炎等疾病的治疗具有重要的临床应用价值。
为了对孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出孟鲁斯特的代谢物的制备方法，为全面分析孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的孟鲁斯特的代谢物难以获得的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，可实现工业化大生产的孟鲁司特钠衍生物的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种孟鲁司特钠衍生物（II）的制备方法，其包括以下步骤：
（1）用孟鲁司特钠(I)为原料，溶解在甲苯非极性溶剂中，加入马来酸或稀盐酸，在100～120℃进行脱水反应3～6小时，反应混合液冷却到室温，接着搅拌1～2h，有大量的黄色固体析出，悬浮液再接着在冰浴下搅拌1～2h，抽滤，用甲苯洗涤、干燥，得黄色固体；
（2）取步骤（1）黄色固体溶解在三氯甲烷中，加入甲苯，混合液减压浓缩，黄色固体析出得到黄色悬浮液，然后悬浮液在冰浴搅拌20～40分钟，抽滤干燥得到黄色固体；
（3）黄色固体经柱色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇体系作为流动相，得到孟鲁司特钠的衍生物（II）。
作为优选方案，以上所述的孟鲁司特钠衍生物（II）的制备方法，步骤（1）中的马来酸与孟鲁司特钠(I)摩尔比为2.5～3.5。
本发明提供的另一种孟鲁司特钠衍生物(III)的制备方法，包括以下步骤：
用孟鲁司特钠(I)为原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈极性有机溶剂中，放置在光照下，室温搅拌30～40h，反应液减压浓缩，得黄色固体，然后经柱色谱提纯，用二氯甲烷：甲醇为洗脱剂，得到提纯的孟鲁司特钠衍生物(III)。
作为优选方案，以上所述的孟鲁司特钠衍生物(III)的制备方法，所述的光照条件为紫外光、自然光或折射自然光。
本发明提供的孟鲁司特钠衍生物((IV)的制备方法，其包括以下步骤：
用孟鲁司特钠(I)为原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈极性有机溶剂中，在冰浴中，氮气保护下，加入过氧化物为氧化剂，室温反应5～8h，反应完全后，向反应混合液中加入醋酸和水，减压蒸干反应混合液中的甲醇，得到悬浮液，悬浮液过滤，滤饼分别用体积比为1:1的正庚烷：甲苯和正庚烷洗涤，洗涤后的滤饼重新溶解在二氯乙烷中，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.0g残留物，经柱色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇作为流动相洗脱，得到纯的孟鲁司特钠衍生物((IV)。
作为优选方案，以上所述的孟鲁司特钠衍生物((IV)的制备方法，所选的氧化剂为浓度30%～70%双氧水或间氯过氧苯甲酸，更优选为浓度为30%或70%的双氧水。
作为优选方案，氧化剂的用量与孟鲁司特钠(I)的摩尔用量比为5:1。
作为优选方案，溶剂为甲醇，甲醇与孟鲁司特钠的用量比优选15:1～20:1。
本发明提供的孟鲁司特钠衍生物(V)的制备方法，其包括以下步骤：
用孟鲁司特钠(I)为原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈有机溶剂中，加入金属催化剂，通入氢气，选择性加氢还原6～8小时，再补加金属催化剂，室温再反应6～8小时，反应完全后过滤，滤液加压蒸干，得到的粗产物，用甲醇重结晶得到孟鲁司特钠衍生物(V)。
作为优选方案，以上所述的孟鲁司特钠衍生物(V)的制备方法，所选的金属催化剂为钯碳、氯化钯或雷宁镍，最优选为金属催化剂为钯碳，钯碳与孟鲁司特钠(I)的重量用量比为1～2:4。
作为优选方案，以上所述的孟鲁司特钠衍生物(V)的制备方法，通入氢气压力为0.1Mpa～0.3Mpa；作为更优选的技术方案，通入氢气压力为0.2Mpa。
有益效果：本发明提供的孟鲁司特钠衍生物制备方法和现有技术相比具有以下有点：
本发明通过大量实验筛选，研发合成出孟鲁司特钠衍生物，该衍生物为孟鲁司特钠的代谢产物，可广泛用于全面分写研究孟鲁司特钠的药理，药代，毒理等试验；
本发明提供的制备方法，通过大量实验筛选出最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产。
附图说明
图1为本发明提供的孟鲁司特钠衍生物的制备工艺路线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1一种孟鲁司特钠衍生物（II）的制备方法，其包括以下步骤：
如图1所示，取2.0g孟鲁司特钠用10ml干燥的甲苯带干，重复两次后溶解在30ml干燥的甲苯中升温120C，在此温度下加入2.27g马来酸，然后在110C反应5.5小时，TLC检测原料反应完全。反应混合液冷却到室温，接着搅拌1h，有大量的黄色固体析出，悬浮液再接着在冰浴下搅拌1h，固体被抽滤，用2ml甲苯洗涤、干燥。所得黄色固体溶解在50ml三氯甲烷中，加入30ml甲苯，混合液减压浓缩至25ml，有大量的黄色固体析出得到黄色悬浮液，此悬浮液接着冰浴搅拌20分钟，抽滤干燥得到2.0g黄色固体。此黄色固体经柱色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇体系作为流动相，得到1.0g，HPLC纯度为99.2%。
反应流程为：
孟鲁司特钠衍生物（II）：
1H-NMR(DMSO-D6):8.39-8.42(1H),7.85-8.02(5H),7.57-7.67(2H),7.30-7.67(3H),7.14-7.19(3H),7.03-7.05(1H),5.09(1H),4.72(1H),3.92(1H),2.55(2H),2.28(2H),2.19(2H),1.9(3H),0.32-0.43(4H).
实施例2一种孟鲁司特钠衍生物(III)的制备方法，其包括以下步骤：
如图1所示，取1.5g孟鲁司特钠溶解在2.5L甲醇中，放置在折射自然光下室温搅拌30h，反应液减压浓缩干得到1.5g黄色固体，此固体经柱色谱提纯，用二氯甲烷：甲醇=200:1(500ml)，50:1(500ml)，20：1(500ml)为展开剂得到孟鲁司特钠衍生物(III)。
反应流程为：
孟鲁司特钠衍生物(III)：
H-NMR(DMSO-d6):6.8-8.2(15H),3.80(1H),2.5(2H),2.30-2.38(1H),1.9(2H),1.37-1.42(6H),0.28-0.38(4H).
实施例3一种孟鲁司特钠衍生物(IV)的制备方法，其包括以下步骤：
如图1所示，取3.6g孟鲁司特钠溶解在甲醇中，在冰浴中，氮气保护下，加入28ml30%的双氧水，在室温下反应5h，TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5.0ml醋酸、30.0ml水，减压蒸干反应混合液中的甲醇，得到一个悬浮液。悬浮液过滤，滤饼用40ml正庚烷：甲苯=1:1、40ml正庚烷洗涤，洗涤后的滤饼重新溶解在30ml二氯乙烷中，无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.0g残留物。此残留物经柱色谱提纯，用1L二氯甲烷和甲醇作为流动相得到3.0g孟鲁司特钠衍生物(IV)，为黄色固体，HPLC纯度为99.3%。
反应流程为：
孟鲁司特钠衍生物(IV)：
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实施例4本发明提供的孟鲁司特钠衍生物(V)的制备方法，其包括以下步骤：
如图1所示，取2g孟鲁司特钠溶解在20ml甲醇中，加入0.5g10%的钯碳，用氢气加压至0.2MPa，室温反应6h，再补加0.5g钯碳，接着0.2MPa室温反应6h，质谱检测原料反应完全。反应混合物过滤，滤液加压蒸干，得到的粗产物用甲醇重结晶得到0.8g白色孟鲁司特钠衍生物(V)。
反应流程为：
孟鲁司特钠衍生物(V)：
1H-NMR(CDCl3):8.14-8.17(2H),7.72-7.75(1H),7.42-7.49(3H),7.34-7.37(1H),7.10-7.26(5H),6.79-6.81(1H),3.99(1H),3.41-3.49(1H),3.33-3.09(1H),3.07(3H),2.7-2.8(3H),2.0-2.30(4H),1.58-1.59(6H),0.50-0.60(4H).
Claims (1)
1.一种孟鲁司特钠衍生物((IV)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用孟鲁司特钠(I)为原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈极性有机溶剂中，在冰浴中，氮气保护下，加入过氧化物为氧化剂，室温反应5～8h，反应完全后，向反应混合液中加入醋酸和水，减压蒸干反应混合液中的甲醇，得到悬浮液，悬浮液过滤，滤饼分别用体积比为1:1的正庚烷：甲苯和正庚烷洗涤，洗涤后的滤饼重新溶解在二氯乙烷中，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.0g残留物，经柱色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇作为流动相洗脱，得到纯的孟鲁司特钠衍生物((IV)；
所选的氧化剂为浓度30％～70％双氧水。
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