CN1428335A - 一种孟鲁司特钠的制备方法及其制备中间体 - Google Patents

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CN1428335A CN 01136946 CN01136946A CN1428335A CN 1428335 A CN1428335 A CN 1428335A CN 01136946 CN01136946 CN 01136946 CN 01136946 A CN01136946 A CN 01136946A CN 1428335 A CN1428335 A CN 1428335A
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Abstract

本发明提供了一种新的合成孟鲁司特钠化合物的方法及其中间体的制备，，该方法是以2－(2－(3(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－(E)乙烯基)苯基)－3－羟基丙基)苯基甲酸酯为原料，将其带上离去基团之后与硫代羧酸或其盐反应，产物与格氏试剂反应使其生成巯醇之后，与2－(1－溴甲基环丙基)乙酸甲酯反应得到1－(((1－(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－乙烯基)苯基)－3－(2－(1－羟基－1－甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯，将得到的上述环丙基乙酸酯在碱作用下转化成环丙基乙酸并进一步转化成目标化合物孟鲁司特钠。

Description

一种孟鲁司特钠的制备方法及其制备中间体
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及孟鲁司特钠的新的制备方法。
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠，该化合物可以用作止喘剂、抗过敏剂等。该化合物首先由加拿大麦克氟罗斯特公司合成，并且由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及其制备方法，在CN1061407A中公开的合成孟鲁司特钠的方法是将2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇与1-(巯甲基)-环丙烷乙酸酯反应制备。
CN1139429A中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法是CN1061407A公开的合成方法的改进方法，该方法首先在有机溶剂中将1-(巯甲基)-环丙烷乙酸与一种锂碱反应生成1-(巯甲基)-环丙烷乙酸二阴离子二锂，然后将二阴离子二锂子化合物与带上离去基团的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇反应制备得到目标化合物。
本发明人长期致力于孟鲁司特钠化合物合成方法的研究，并且找到了合成孟鲁司特钠化合物的新的合成方法。
本发明的目的是提供一种新的合成孟鲁司特钠化合物的方法。
本发明的方法是以2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸酯为原料，将其带上离去基团之后与硫代羧酸或其盐反应得到2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸酯，将上述苯基甲酸酯与格式试剂反应生成叔醇之后，与2-(1-溴甲基环丙基)乙酸酯反应得到1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸酯，将得到的上述环丙基乙酸酯在碱作用下转化成环丙基乙酸并进一步转化成目标化合物孟鲁司特钠。本发明的合成路线如下：其中R、R1、R2可以相同或不同，分别可以表示C1-5烷基，优选甲基；L是离去基团，优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是Cl、Br、I或O-L，其中L如前面定义。
下面对本发明的方法进行进一步说明：
本发明的方法包括下列步骤：
(a).将式(II)化合物中的羟基转化成离去基团，得到式(III化合物)：
Figure A0113694600072
其中R是C1-5烷基，优选甲基，L是离去基团，优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基；(b).将式(III)化合物与式R1COSM的硫代羧酸或其盐反应得到式(IV)化合物：其中R1是H，C1-5烷基，Ar，优选甲基，M是H或碱金属离子，优选M是H或K离子；
(c).将式(IV)化合物与格式试剂MeMgX反应得到式(V)化合物：
Figure A0113694600082
其中X是Cl、Br或I，优选X是Br或I；
(d).将式(V)化合物与式(VI)的化合物反应得到式(VII)化合物：
Figure A0113694600083
其中R2是C1-5烷基，优选甲基，Y是Cl、Br、I或O-L，优选Y是Br，其中L如前面定义；
(e).将式(VII)化合物在碱作用下得到式(VIII)化合物：
Figure A0113694600084
(f).将式(VIII)化合物在氢氧化钠作用下得到式(I)化合物：
Figure A0113694600091
本发明反应路线中的式(IV)和式(V)化合物是新化合物。
本发明优选的合成方法包括下列步骤：
(a).将式(II’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯化合物与甲磺酰氯反应，得到式(III’)化合物：
Figure A0113694600092
其中L如前面定义；
(b).将式(III’)化合物与式CH3COSM的硫代乙酸或其盐反应得到式(IV’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯化合物：
Figure A0113694600093
其中M是H或碱金属离子，
(c).将式(IV’)化合物与格式试剂MeMgI反应得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巯醇基)丙基)苯基)丙醇化合物：
(d).将式(V)化合物与式(VI’)的2-(1-溴甲基环丙基)乙酸甲酯反应得到式(VII’)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯化合物：
Figure A0113694600101
(e).将式(VII’)化合物在氢氧化钠作用下得以式(VIII)化合物：
(f).将式(VIII)化合物在氢氧化钠作用下得到式(I)化合物：
Figure A0113694600103
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例1：制备2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫)丙基)苯基甲酸甲酯方法1：
趁热安装好反应装置，通入氮气冷却至室温，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩尔，[α]D 18＝+28.9(c＝4.21，CHCl3))和吡啶(400毫升)，搅拌使固体全部溶解，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩尔)，用时45分钟，缓慢升温至20℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，油泵真空室温干燥4小时，得棕褐色油状物。在氮气保护下，将油状物用二甲基亚砜(400毫升)溶解，搅拌加入三乙胺(27毫升，0.19摩尔)，滴加硫代乙酸(10毫升，0.14摩尔)，加热45℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，得棕褐色油状物。经硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。[α]D 23＝+110.3(c＝1.87，CHCl3)；MS(m/z)：518，516(M+1)；1H NMR(CD3OD-d4)：δ8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.81(dd，2H)，7.53(d，1H)，7.63(brs，1H)，7.54(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.42(td，1H)，7.39(s，1H)，7.36(t，1H)，7.30(d，1H)，7.25(td，1H)，7.21(d，1H)，4.63(t，1H)，3.81(s，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)；13CNMR(CD3OD-d4)：δ196.20，169.497，158.672，149.341，143.994，143.730，133.271，132.224，131.726，130.862，130.518，130.283，129.705，129.155，128.247，127.961，127.441，127.354，120.820，52.523，38.871，33.656，30.404；IR(KBr)：3022，2946，1718(C＝O)，1686，1606，1593，1496，1431，1409，1259，1129，1079，1067，963，937，837，752，695，631，472；元素分析：分子式：C30H26ClNO3S：计算值：C，69.84；H，5.04，N，2.72，O，9.31，S，6.21，Cl，6.89；实验值：C，70.36，H，5.64，N，2.40，Cl，6.78，S，5.83.方法2：
趁热安装好反应装置，通入氮气冷却至室温，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩尔)和吡啶(400毫升)，搅拌使固体全部溶解，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩尔)，用时45分钟，缓慢升温至20℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，油泵真空室温干燥4小时，得棕褐色油状物。在氮气保护下，将油状物用二甲基亚砜(400毫升)溶解，搅拌，分批加入硫代乙酸钾(22.8克，0.20摩尔)，加热至45℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，得棕褐色油状物。柱层析提纯(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯(4∶1))，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(15.7克)。方法3：
趁热安装好反应装置，通入氮气冷却至室温，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩尔)和吡啶(400毫升)，搅拌使固体全部溶解，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩尔)，用时45分钟，缓慢升温至20℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，油泵真空室温干燥4小时，得棕褐色油状物。向干燥三颈瓶(500毫升)中，通入氮气，加硫代乙酸(10毫升，0.14摩尔)和四氢呋喃(200毫升)，搅拌，用干冰/丙酮冷却至-40℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(1.0N，154毫升，0.154摩尔)，用时1小时。在-10℃反应30分钟，将上述油状物用四氢呋喃(100毫升)溶解，在-10℃滴加，用时30分钟，室温搅拌反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，得棕褐色油状物。经硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。方法4：
趁热安装好反应装置，通入氮气冷却至室温，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩尔)和吡啶(400毫升)，搅拌使固体全部溶解，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩尔)，用时45分钟，缓慢升温至20℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)搅拌，用乙酸乙酯(4×300mL)萃取，合并有机相，用10％盐水(3×300mL)洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，室温真空干燥3小时，得棕褐色油状物。在氮气保护下，将油状物用二甲基亚砜(400毫升)溶解，搅拌加入三乙胺(54毫升，0.38摩尔)，加入硫代苯甲酸(28克，0.2摩尔)，加热45℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，过滤，固体用乙酸乙酯(1000毫升)溶解，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，得棕褐色油状物。经硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(苯甲酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(24.5克)。[α]D 24＝+108.9(c＝3％，CHCl3)；1H NMR(CD3OD-d4)：δ8.30(d，1H)，7.99(d，1H)，7.95(dd，2H)，7.93(dd，2H)，7.90(q，1H)，7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.48-7.41(m，6H)，7.28-7.25(m，2H)，4.08(t，1H)，3.82(s，3H)，3.09-3.034(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)；实施例2：制备1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯步骤1：
趁热安装好反应装置，通入氮气冷却至室温，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(10.4克，0.02摩尔)和甲苯(250毫升)，搅拌，用冰盐浴冷却至-14℃，滴加甲基碘化镁溶液(1.0摩尔/升，120毫升，0.12摩尔)，用时35分钟，缓慢升温至10℃反应，直至反应完全。将反应物倒入10％乙酸铵溶液(800毫升)中，搅拌，分液，水相用用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合并，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，油泵真空室温干燥4小时，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巯醇基)丙基)苯基)丙醇为棕褐色油状物，油泵真空室温干燥4小时。MS(m/z)：472(M+)，454，439，421，379，325，310，291，227，176，130，114，90；1H NMR(CD3OD-d4)：δ8.18(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(dd，2H)，7.71(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.09(d，2H)，7.06-7.05(m1H)，3.85(td，1H)，3.13-3.07(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.25-1.89(m，2H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)；步骤2：
在氮气保护下，避光操作，将2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巯醇基)丙基)苯基)丙醇溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加甲醇钠溶液(4.6毫升，0.024摩尔)，在-15℃下搅拌反应30分钟，缓慢滴加2-(1-溴甲基环丙基)乙酸甲酯(5.0克，0.024摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液，然后，缓慢升温至5℃反应，直至反应完全。将反应物倒入冰水(1000毫升)中，搅拌，用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取，合并有机相，用10％盐水(3×200毫升)洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤出硫酸镁，旋转蒸干溶剂，减压(0.1mmHg)室温干燥4小时，得棕褐色油状物。经硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯(7.55克)，收率为63％。。MS(m/z)：599(M+)，581，454，422，310，292，221，180，163，131，81；1H NMR(CD3Cl-d1)：δ8.08 3(d，1H)，8.079(br s，1H)，8.061-7.620(m，4H)，7.51(dd，1H)，7.423-7.333(m，5H)，7.175-7.109(m，3H)，3.941(t，1H)，3.59(s，3H)，3.17-3.115(td，1H)，2.887-2.827(td，1H)2.526-2.470(dd，2H)，2.436-2.365(dd，2H)，2.26-2.147(m，2H)，1.604(s，3H)，1.585(s，3H)，0.513-0.378(m，4H)；13C NMR(CD3Cl-d1)：δ172.700，156.733，148.471，145.292，143.520，140.048，136.342，136.078，135.419，135.009，131.523，128.857，128.593，128.461，127.992，126.982，126.762，126.000，125.531，125.297，119.437，73.440，51.365，50.222，39.924，39.778，39.118，32.219，31.721，16.735，12.619，12.238.实施例3：制备1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸
在氮气保护下，避光操作，往250毫升三颈瓶中加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯(6.0克，0.01摩尔)、四氢呋喃(35毫升)和甲醇(50毫升)，搅拌，缓慢加入氢氧化钠溶液(1.0N，20毫升，0.02摩尔)，室温搅拌反应24小时。将反应物倒入10％盐水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)混合物中，搅拌10分钟，分液，有机层分别用酒石酸溶液(0.5N，100毫升)和用水(100毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥2小时，过滤出硫酸镁后，旋转蒸干溶剂，用乙酸乙酯(50毫升)将固体溶解后，加入正己烷(50毫升)。放入一颗晶种，在室温避光放置20小时。析出黄色棱柱状晶体，避光过滤出晶体，用正己烷洗二次(2×100毫升)，真空干燥后得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸(5.21克)，收率为89％。熔点：148-150℃。MS(m/z)：589，588，586(M+1)，569，568，524，422；1H NMR(CD3OD-d4)：δ 8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(dd，2H)，7.76(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.53(m1H)，7.48(dd，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.12(d，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.02(t，1H)，3.14-3.08(td，1H)，2.85-2.79(td，1H)，2.54-2.47(dd，2H)，2.44-2.37(dd，2H)，2.25-2.19(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.35(m，4H)，13CNMR(CD3OD-d4)：δ176.050，158.745，149.235，147.017，145.417，141.279，138.246，137.751，137.416，136.913，132.509，130.520，130.146，130.032，128.798，128.241，128.180，127.921，127.845，127.266，127.228，126.565，126.519，73.918，51.438，41.212，40.747，40.100，33.493，31.847，17.841，13.308，12.911.IR(KBr)：3574(OH)，3442，3100，2989，2920，2861，1715(C＝O)，1638，1609，1500，1486，1441，1409，1347，1316，1249，1224，1202，1173，1148，1135，1075，1050，1015，985，966，951，934，766，699；元素分析：分子式：C35H36ClNO3S：计算值：C，71.71；H，6.19，N，2.39，O，8.19，S，5.47，Cl，6.05；实验值：C，71.76，H，6.18，N，2.59，Cl，6.06，S，5.51.实施例4：制备1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠
避光操作。在氮气保护下，向一个干燥的三颈圆底烧瓶(2000毫升)中，分别加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸(65克，0.11摩尔)、甲苯(1147毫升)。搅拌下，滴加入氢氧化钠(4.58克，0.11摩尔)的乙醇(218毫升)溶液，温度控制在室温。滴加完毕，室温反应1小时。在40℃，减压浓缩至1/3体积。然后加入甲苯(800毫升)和活性炭(5克)，在40℃，搅拌3小时。滤出活性炭，减压(0.1mmHg/40℃)浓缩滤液约至500毫升。将浓缩液滴入正庚烷(1147毫升)，在氮气氛下避光放置过夜。避光过滤，固体用正庚烷洗二次，抽干后，在真空干燥箱中，于40℃干燥48小时。得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠(61g)，为白色粉末。收率：90％。MS(m/z)：610，608(M+)，589，588，586，571，570，568；1HNMR(CD3OD-d4)：δ8.28(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(dd，2H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.37(m，4H)，7.14-7.12(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.04(t，1H)，3.11-3.05(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.64(d，1H)，2.50(d，1H)，2.48(d，1H)，2.28(d，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.16(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.28(m，4H).13C NMR(CD3OD-d4)：δ180.555，158.838，149.338，147.061，145.659，141.334，138.208，137.723，137.477，136.865，132.523，130.518，130.119，130.068，128.776，128.377，128.190，127.875，127.298，126.907，126.465，120.862，73.862，51.430，44.505，41.327，41.073，33.485，31.845，18.497，13.356，12.804；IR(KBr)：cm-1 3412，2976，2928，1637(C＝O)，1608，1595，1566，1497，1441，1409，1312，1270，1144，1132，1069，1018，964，864，837，762，698，622，474；元素分析：分子式：C35H35ClNNaO3S计算值：C，69.12；H，5.80；N，2.30，O，7.89；实验值：C，69.38，H，6.20，N，2.46，O，8.18。

Claims (6)

1.一种制备孟鲁司特钠的方法，包括下列步骤：(a).将式(II)化合物中的羟基转化成离去基团，得到式(III)化合物：
Figure A0113694600021
其中R是C1-5烷基，L是离去基团；(b).将式(III)化合物与R1COSM的硫代羧酸或其盐反应得到式(IV)化合物：其中R1是H、C1-5烷基或芳基，M是H或碱金属离子；(c).将式(IV)化合物与格式试剂MeMgX反应得到式(V)化合物：
Figure A0113694600023
其中X是Cl、Br或I；(d).将式(V)化合物与式(VI)的化合物反应得到式(VII)化合物：其中R2是C1-5烷基，Y是Cl、Br、I或O-L，L如前面定义；(e).将式(VII)化合物在碱作用下得到式(VIII)化合物：
Figure A0113694600032
(f).将式(VIII)化合物在氢氧化钠作用下得到式(I)化合物：
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
在步骤(a)中，R是甲基，L是甲磺酰基或对甲苯磺酰基；
在步骤(b)中，R1是甲基，M是H或碱金属离子；
在步骤(c)中，X是Br或I；
在步骤(d)中，R2是甲基，Y是Br、I或O-L，其中L是甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于包括下列步骤：(a).将式(II’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸甲酯化合物与甲磺酰氯反应，得到式(III’)化合物：(b).将式(III’)化合物与式CH3CSOM的硫代乙酸或其盐反应得到式(IV’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯化合物：
Figure A0113694600042
其中M是H或K离子，(c).将式(IV’)化合物与格式试剂MeMgI反应得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-巯醇基)丙基)苯基)丙醇化合物：
Figure A0113694600043
(d).将式(V)化合物与式(VI’)的2-(1-溴甲基环丙基)乙酸甲酯反应得到式(VII’)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯化合物：
Figure A0113694600051
(e).将式(VII’)化合物在氢氧化钠作用下得以式(VIII)化合物：(f).将式(VIII)化合物在氢氧化钠作用下得到式(I)化合物：
Figure A0113694600053
4.式IV的化合物
Figure A0113694600054
其中R和R1如权利要求1定义。
5.根据权利要求4的化合物，其是2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯。
6.式V的化合物
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Owner name: MUDANJIANG HENGYUAN PHARMACEUTICALS CO., LTD.

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Address after: 157009 No. 94, Daqing Road, Aimin District, Heilongjiang, Mudanjiang

Patentee after: MUDANJIANG HENGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 100085, Beijing, Haidian District, East Road, No. 29 study abroad Pioneer Park, room 410

Patentee before: Shangdi Xinshiji Bio-medical Inst., Beijing

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Addressee: Li Jing

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Owner name: SHANGDI XINSHIJI BIO-MEDICAL INST., BEIJING

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Address after: 100085 Zhongguancun biological medicine Park, No. 5, Pioneer Road, Beijing, Haidian District

Patentee after: Shangdi Xinshiji Bio-medical Inst., Beijing

Address before: 157009 No. 94, Daqing Road, Aimin District, Heilongjiang, Mudanjiang

Patentee before: MUDANJIANG HENGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

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Owner name: CHANGCHUN DINGHAN TECHNOLOGY CO., LTD.

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Address after: 130012, room 4, building 1977, hospital building, 418 Optics Valley Avenue, Changchun hi tech Development Zone, Jilin, China

Patentee after: Changchun Ding Han Technology Co., Ltd.

Address before: 100085 Zhongguancun biological medicine Park, No. 5, Pioneer Road, Beijing, Haidian District

Patentee before: Shangdi Xinshiji Bio-medical Inst., Beijing

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