CN113121428B

CN113121428B - 一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN113121428B
Application number: CN202110372439.7A
Authority: CN
Inventors: 魏德胜; 刘继汉; 张池; 刘春�; 魏长青; 崔希林
Original assignee: Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Current assignee: Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date: 2021-04-07
Filing date: 2021-04-07
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2041-04-07
Also published as: CN113121428A

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，属于药物杂质合成领域，本发明以[S‑(E)]‑1‑[2‑[3‑[3‑[2‑(7‑chloro‑2‑quinolinyl)ethenyl]‑phenyl]‑3‑hydroxypropyl]phenyl]ethanone(CAS:184764‑13‑4)为起始原料，经6步反应合成得到一种孟鲁司特钠衍生物，本发明通过大量实验筛选出最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产；本发明制备得到的一种孟鲁司特钠衍生物，纯度可达98%以上，收率可达80%以上，可广泛用于全面分析研究孟鲁司特钠的药理，药代，毒理等试验。

Description

一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种抗炎药物，孟鲁司特钠衍生物的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

孟鲁斯特钠(CAS：151767-02-1)，名称为1-[[[(R)-1-[3-[(E)-2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid sodium salt，是美国Mecrk公司研发，是一种高选择性板胱酰胺酰白三烯受体拮抗剂，以商品名顺尔宁(Singular)先后在墨西哥、美国等其他国家上市，该药品一经上市，就赢得了很好的市场份额和良好的疗效口碑，在国际市场上，目前增长最快的平喘药为白三烯拮抗剂，其中白三烯拮抗剂中孟鲁斯特增长最快，第一年上市就取得了1.94亿美元的销售额，2004年全球销售额高达26.22美元，同期增长30％，2005-2007年，年增长都保持在两位数字的增长，到2009年全球销售额达到了46.6亿美元。在我国它是一种医保甲类用药，本药的一般耐受性良好，副作用较轻微，通常不需中止治疗，适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。最近，孟鲁斯特已被报道具有不依赖其传统的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂作用的抗炎性，可以用嗜酸粒细胞、单核细胞，尤其是对糖皮质激素不敏感的中性粒细胞。孟鲁斯特可能具有更加广谱的抗炎药，对持续性哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒性毛细支管炎等疾病的治疗具有重要的临床应用价值。另外还有很多的此药的副反应需要进一步研究，使其更安全的为广大患者提供全面的、安全的、有效的治疗作用。

孟鲁司特钠尽管是市场上相对安全、广谱的治疗哮喘的药物，市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。本发明制备的一种孟鲁司特钠衍生物作为它最重要的杂质之一，在生产成中，很容易有残留，而且很难除去，所以得到纯的杂质，对孟鲁司特钠和孟鲁司特钠衍生物的性质、对人体的危害以及代谢机制有着重要的医学研究价值，目前还没有关于此孟鲁司特杂质的合成方法的报道。

为了对孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出一种孟鲁斯特杂质的制备方法，为全面分析孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理提供基准物质。

发明内容

本发明提供了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，包括以下步骤：

一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取取结构式I的化合物：

[S-(E)]-1-[2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]-phenyl]-3-hydroxypropyl]phenyl]ethanon e(CAS:184764-13-4)，将其溶解在极性溶剂中，加入强碱、氧化剂，反应得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：

(2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入酸，反应制备得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：

(3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱，与硅醚保护基反应，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：

取步骤(3)制得的中间体(IV)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与甲基磺酰氯，反应制备得到中间体(V)，中间体(V)的结构式如下：

(5)取步骤(4)制得的中间体(V)溶解在非极性溶剂中，加入金属有机碱，与1-巯甲基环丙基乙酸反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：

(6)取步骤(5)制得的中间体(VI)溶解在非质子性溶剂中，加入含氟试剂，进行脱硅醚反应，反应得到目标产物(VII)，目标产物(VII)的结构式如下：

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(1)中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者几种，优选乙醇；所述强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾等，优选氢氧化锂；氧化剂为IBX，二氧化硒，碘苯二乙酸，优选IBX，[S-(E)]-1-[2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]-phenyl]-3-hydroxypropyl]phenyl]ethanone与氧化剂的摩尔比为1:1-1:5，优选1:2，所述反应温度为40℃。

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(2)中所述非极性溶剂为THF、二氧六环、苯和甲苯，优选二氧六环；所述酸为甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等，优选甲酸；中间体II和甲酸的摩尔比例为1:1-1:10，优选1:2，反应温度为30～40℃；步骤(2)中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5-1：20，优选1:5。

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿，1,2-二氯乙烷和四氯化碳中的一种或者几种混合溶剂；优选1,2二氯乙烷；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为20:1，所述有机碱为吡啶，三乙胺，DIPEA，咪唑，DMAP等一种或者几种混合碱，优先DIPEA做碱。中间体(III)与有机的摩尔比为1:1-1:6，优先1:3。所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷等，优选叔丁基二甲基氯硅烷，中间体III与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1-1:5，优先1:2。

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、THF或二氧六环，优先氯仿；所述非极性溶剂与中间体(IV)体积比为10:1，所述有机碱为三乙胺，DIPEA，DMAP或咪唑，优选DIPEA；中间体(IV)与DIPEA的比例为1:1-1:8，优选1:2；中间体IV与甲基磺酰氯的摩尔比例为1:1-1:5，优选1:1.1。

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(5)中所述金属有机碱为LDA，LHMDS(双三甲基硅基胺基锂)，氨基钠等，优选LDA，,中间体(V)与LDA的摩尔比例为1:1-1:5，优选1:3，所述非极性溶剂为甲苯，二氧六环，DMF或THF，优选甲苯；中间体(V)与甲苯体积比为1:5-1:30，优选1:10；所述反应温度为30℃。

作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(6)中所述非质子性溶剂为THF，二氧六环，乙二醇二甲醚，甲苯中的一种或者几种混合物；优选二氧六环，中间体(VI)与二氧六环的体积比为1:5-1:30，优选1:10；所述含氟试剂为氢氟酸，四丁基氟化铵，HF/吡啶，Selectfluor(CAS：140681-55-6)，优选四丁基氟化铵，中间体(VI)与四丁基氟化铵的摩尔比例为1:1-1:10，优选1:3；所述反应为温度为40℃。

有益效果：本发明提供了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，填补了现有技术中关于一种孟鲁司特钠衍生物制备方法研究的空白，本发明通过大量实验得到以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，整个工艺设计合理、可操作性强、反应效率高、提纯方便、纯度高、得率高，采用本发明提供的方法制备得到的一种孟鲁司特钠衍生物，纯度高可达98％以上。本发明制备得到的一种孟鲁司特钠衍生物可为孟鲁司特钠研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程以及副作用，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

附图说明

图1为本发明一种孟鲁司特钠衍生物的制备工艺流程图；

图2为1H-NMR_DMSO-d6一种孟鲁司特钠衍生物核磁谱图。

图3为孟鲁司特钠的结构式。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：

实施例1

如图1所示，一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将20g结构式I化合物溶解在200ml乙醇中，冰浴下加入4.34g氢氧化锂和13.56g IBX，该反应液在40℃下搅拌过夜得到棕色溶液，TLC检测反应完全，向反应液中加入100ml水，将乙醇在38摄氏度减压蒸馏，再用乙酸乙酯萃取(150mL,70mL x 3)。将有机相合在一起用水洗(100mL),食盐水洗(100mL),用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在40摄氏度旋干得到18.35g黄色固体中间体II(收率为80.45％)。中间体II的MS:m/z 504[m+H]⁺。

(2)将18.35g中间体II溶解在二氧六环中，加入4.07g 98％的甲酸，30C搅拌5个小时得到红色溶液。TLC检测显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入100ml水，减压蒸馏除去二氧六环，再用二氯甲烷萃取DCM(200mL,150mL x 2).将有机相合在一起用水洗(100mL),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度旋干得到20.10g棕色固体。将棕色固体过柱子提纯得到17.20g纯的中间体III(收率为83.00％)；中间体III的MS:m/z 458[m+H]⁺。

(3)将10g中间体III溶于100mL二氯甲烷中得到黄色溶液，室温下加入5.65gDIPEA和7.17g叔丁基二甲基绿硅烷,该反应液室温下搅拌过夜得到棕色溶液。TLC点板原料反应完全，将该反应液直接旋干过柱子，得到11.2g纯的中间体IV，为黄色固体(收率为89.63％)；中间体IV的MS:m/z 572[m+H]⁺。

(4)将8g中间体IV，溶解于80ml氯仿中，加入7.4毫升DIPEA和1.76g甲基磺酰氯，室温反应3h得到黄色溶液。点板显示原料反应完全。向反应液中加入60ml乙酸乙酯和60ml水，两相分离，水相用乙酸乙酯萃取(40mL x 2).有机相合在一起用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在35度减压蒸馏干燥并用油泵干燥在室温干燥1个小时得到8.85g黄色固体中间体(V)(收率为97.34％)。中间体V的MS:m/z 650[m+H]⁺。

(5)将1.12g 1-巯甲基环丙基乙酸(CAS：162515-68-6)在室温下用油泵干燥一个小时，溶于50ml甲苯中得到无色溶液，冰浴搅拌，然后向该溶液中23.1ml 1M LDA THF溶液，搅拌一个小时得到棕色溶液。将5g中间体V溶于50mL甲苯中，滴加至上述棕色溶液中。反应混合物继续在冰浴下搅拌2h。点板显示原料反应完全。反应液在-5摄氏度用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL,50mL x 3)，有机相合在一起用饱和食盐水洗涤(40mL x3),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度减压蒸馏干燥得到11g黄色固体。在接着柱色谱提纯得到4.95g纯的中间体VI(收率为91.92％)。中间体VI的MS:m/z 700[m+H]⁺。

(6)取5g中间体VI溶于50mL二氧六环中，在室温下加入5.66g四丁基氟化铵，然后在室温下搅拌1个小时得到黄色溶液。点板显示原料反应完全。向反应液中加入40ml乙酸乙酯和50ml水，两相分离，水相用乙酸乙酯萃取(30mL x 2).有机相合在一起用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度减压蒸馏干燥得到5.8g黄色固体。然后通过柱色谱提纯得到3.95g纯的目标产物VII(收率为94.40％)，HPLC纯度为98.3527％。目标产物VII的1H-NMR数据如图2所示。且目标物VII的MS:m/z 586[m+H]+,，OR：+48.426°(c＝0.54g/100ml in CHCl₃，20.0℃，589nm)。

实施例2

(1)将20g结构式I化合物溶解在200ml乙醇中，冰浴下加入4.34g氢氧化锂和38.01g IBX，该反应液在40下搅拌过夜得到棕色溶液.TLC检测反应完全，向反应液中加入100ml水，将乙醇在38摄氏度减压蒸馏，再用乙酸乙酯萃取(150mL,70mL x 3).将有机相合在一起用水洗(100mL),食盐水洗(100mL),用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在40摄氏度旋干得到15.60g黄色固体中间体II(收率为68.40％)。结构式I和中间体II结构如同实施例1.质谱数据同实施例1

(2)将15.56g中间体II溶解在二氧六环中，加入4.07g 98％的甲酸，30C搅拌5个小时得到红色溶液。TLC检测显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入100ml水，减压蒸馏除去二氧六环，再用二氯甲烷萃取DCM(200mL,150mL x 2).将有机相合在一起用水洗(100mL),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度旋干得到20.10g棕色固体。将棕色固体过柱子提纯得到14.12g纯的中间体III(收率为68.13％)；中间体III结构如同实施例1，质谱数据同实施例1

(3)将10g中间体III溶于100mL二氯甲烷中得到黄色溶液，室温下加入8.48gDIPEA和8.23g叔丁基二甲基绿硅烷,该反应液室温下搅拌过夜得到棕色溶液。TLC点板原料反应完全，将该反应液直接旋干过柱子，得到10.1g纯的中间体IV，为黄色固体(收率为80.83％)，中间体IV结构如同实施例1，其质谱数据同实施例1。

(4)将8g中间体IV，溶解于80ml氯仿中，加入9.9毫升DIPEA和3.2g甲基磺酰氯，室温反应2h得到黄色溶液。点板显示原料反应完全。向反应液中加入60ml乙酸乙酯和60ml水，两相分离，水相用乙酸乙酯萃取(40mL x 2).有机相合在一起用饱和食盐水洗涤(30mL x2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在35度减压蒸馏干燥并用油泵干燥在室温干燥1个小时得到8.15g黄色固体中间体V(收率为89.64％)。中间体V结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。

(5)将2.25g 1-巯甲基环丙基乙酸(CAS：162515-68-6在室温下用油泵干燥一个小时，溶于50ml甲苯中得到无色溶液，冰浴搅拌，然后向该溶液中38.4mL 1M LDA THF溶液，搅拌一个小时得到棕色溶液。将5g中间体V溶于50mL甲苯中，滴加至上述棕色溶液中。反应混合物继续在冰浴下搅拌2h。点板显示原料反应完全。反应液在-5摄氏度用饱和氯化铵溶液淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取三次.有机相合在一起用饱和食盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度减压蒸馏干燥得到11g黄色固体，再接着柱色谱提纯得到4.52g纯的中间体VI(收率为83.93％)，中间体VI结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。

(6)取5g中间体VI溶于50mL二氧六环中，在室温下加入9.44g四丁基氟化铵，然后在室温下搅拌1个小时得到黄色溶液。点板显示原料反应完全。向反应液中加入40ml乙酸乙酯和50ml水，两相分离，水相用乙酸乙酯萃取(30mL x 2).有机相合在一起用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在38摄氏度减压蒸馏干燥得到5.55g黄色固体。然后通过柱色谱提纯得到3.62g纯的目标产物VII(收率为86.51)，HPLC检测纯度为98.1627％。目标产物VII结构如同实施例1，质谱和OR数据同实施例1。

以上所述仅是本发明的优选实施例，应当指出对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取结构式I的化合物溶解在极性溶剂中，加入强碱、氧化剂，反应得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：

(4)取步骤(3)制得的中间体(IV)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与甲基磺酰氯，反应制备得到中间体(V)，中间体(V)的结构式如下：

/>

步骤(1)中所述的极性溶剂为乙醇；所述强碱为氢氧化锂；所述的氧化剂为IBX；原料与IBX的摩尔比为1:2，所述反应温度为40℃；

步骤(2)中所述非极性溶剂为二氧六环；所述酸为甲酸；中间体II和甲酸的摩尔比例为1:2，反应温度为30℃；中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5；

步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳中的一种或者几种混合溶剂；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1-20:1；

所述有机碱为吡啶、三乙胺、DIPEA、咪唑或DMAP中的一种或者几种混合碱；中间体(III)与有机碱的摩尔比为1:1-1:6；

所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，中间体III与硅醚的摩尔比为1:1-1:5，反应时间为4h-36h；

步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、THF或二氧六环；所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-20:1；

所述有机碱为三乙胺、DIPEA、DMAP或咪唑，中间体IV与有机碱摩尔当量比为1:1-1:8；

中间体IV与甲基磺酰氯的摩尔比例为1:1-1:5，反应时间为8h-48h；

步骤(5)中所述金属有机碱为LDA、双三甲基硅基胺基锂或氨基钠，中间体(V)与金属有机碱摩尔比为1:1-1:5；

所述非极性溶剂为甲苯、二氧六环、DMF或THF，中间体(V)与非极性溶剂体积比为1:5-1:30；

所述的中间体(V)与1-巯甲基环丙基乙酸的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为30℃，反应时间为2h-24h；

步骤(6)中所述非质子性溶剂为THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或者几种混合物；中间体(VI)与非质子性溶剂的体积比为1:5-1:30；

所述含氟试剂为氢氟酸、四丁基氟化铵、HF/吡啶或Selectfluor，中间体(VI)与含氟试剂的摩尔比例为1:1-1:10；所述反应为温度为0-50℃。

2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂为1,2二氯乙烷；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为20:1，所述有机碱为DIPEA、中间体(III)与有机碱的摩尔比为1:3；所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷，中间体III与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:2；

步骤(4)中所述非极性溶剂为氯仿；所述非极性溶剂与中间体(IV)体积比为10:1，所述有机碱为DIPEA，中间体(IV)与DIPEA的摩尔比例为1:2；中间体IV与甲基磺酰氯的摩尔比例为1:1.1；

步骤(5)中所述金属有机碱为LDA，中间体(V)与LDA的摩尔比例为1:3，所述非极性溶剂为甲苯，中间体(V)与甲苯体积比为1:10；所述反应温度为30℃；

步骤(6)中所述非质子性溶剂为二氧六环，中间体(VI)与二氧六环的体积比为1:10；所述含氟试剂为四丁基氟化铵，中间体(VI)与四丁基氟化铵的摩尔比例为1:3；所述反应为温度为40℃。