WO2021109883A1 - 用于制备奥贝胆酸的方法 - Google Patents

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WO2021109883A1
WO2021109883A1 PCT/CN2020/130566 CN2020130566W WO2021109883A1 WO 2021109883 A1 WO2021109883 A1 WO 2021109883A1 CN 2020130566 W CN2020130566 W CN 2020130566W WO 2021109883 A1 WO2021109883 A1 WO 2021109883A1
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袁建栋
黄仰青
池建文
林祥义
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博瑞生物医药（苏州）股份有限公司
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Abstract

本发明提供了一种用于制备奥贝胆酸的方法；具体的，本发明通过采用全新的中间体的和路线，制备式(1)所述化合物，所述方法，操作简单，制备的终产品纯度高，杂质种类以及杂质总量显著降低，能够满足药品注册质量要求和临床用药安全。

Description

用于制备奥贝胆酸的方法 技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种用于制备奥贝胆酸的方法，特别涉及一种奥贝胆酸(6-乙基鹅去氧胆酸)的合成方法。
背景技术：
奥贝胆酸(Obeticholic Acid，商品名Ocaliva)是由美国Intercept制药公司研发的新一代原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗药物，Intercept公司最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是一个全球化上市药物，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是近20年来首个获批治疗PBC的药物。
近日，Intercept Pharmaceuticals宣布，已向美国食品药品管理局提交了奥贝胆酸(OCA)用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的纤维化治疗的新药申请(NDA)。奥贝胆酸(OCA)是目前用于NASH患者治疗的研究性疗法中唯一满足临床3期研究主要终点的研究性疗法，也是目前唯一FDA指定的用于NASH纤维化治疗的突破性疗法。
奥贝胆酸结构式如式(1)所示：
Figure PCTCN2020130566-appb-000001
目前大部分合成路线都以式(Ⅱ)表示的化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸为原料来合成奥贝胆酸。式(Ⅱ)表示的化合物目前可以商业化生产，供应厂商较多，有关物质研究比较充分，充分满足做为合成奥贝胆酸起始物料的各项条件。
Figure PCTCN2020130566-appb-000002
WO02/072598和WO20 13/192097公开了如下由式(Ⅱ)表示的化合物经钯碳催化还原，再经构型转化，最后经硼氢化钠还原得到奥贝胆酸的方法：
Figure PCTCN2020130566-appb-000003
反应条件及试剂：
(a)H 2SO 4,MeOH,50～55℃,3h,90％；
(b)LDA,TMSCl,THF,-60～-65℃,5h,硅胶柱层析；
(c)BF 3.MeCN,CH 3CHO,DCM,-60～-65℃,2.5h,然后加热到-5～-10℃,2h；
(d)NaOH,H 2O,EtOH,20～25℃,1h,用EtOH和H 2O重结晶两次，收率52％；
(e)10wt％Pd/C,H 2,NaOH,H 2O,20～25℃,10h,然后加热到95～100℃,2h，用EtOH和H 2O重结晶两次，收率79％；
(f)NaBH 4,NaOH,H2O,70～75℃,6h,用正丁醇乙酯重结晶两次。
该方法在钯碳存在下，经高温3α-OH官能团会有10％左右被氧化为羰基(杂质Ⅲ)，同时在中间体后处理过程中，在酸催化下容易生成中间体二聚杂质(杂质Ⅳ)(见Weidong Feng,等人(《Process Research and Impurity Control Strategy for Obeticholic Acid,a Farnesoid X Receptor Agonist》))。这不仅影响反应的收率，还大大降低产品质量。同时此路线需要在氢氧化钠水溶液中高温进行构型转化，能耗较高，不利于控制原料药质量。
Figure PCTCN2020130566-appb-000004
发明内容：
本着“质量源于设计”的理念,本发明提供了一种新的奥贝胆酸制备方法。
具体的，本发明提供了一种式I所示化合物的制备方法，包括：
(1)使式(7)所示化合物脱去羟基保护基R 2，转化成式(I)所示化合物：
Figure PCTCN2020130566-appb-000005
其中，R 2为硅烷保护基；优选的，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS。
进一步的，本发明还提供了式(7)所示化合物的制备，其中式(7)所示化合物是由式(6)所示化合物通过还原反应制备得到：
Figure PCTCN2020130566-appb-000006
其中，R 2为硅烷保护基；优选的，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS。
进一步的，本发明还提供了式(6)所示化合物的制备方法，其中式(6)所示化合物是由式(5)所示化合物通过构型转化，制备得到：
Figure PCTCN2020130566-appb-000007
其中，R 2为硅烷保护基；优选的，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDP。
更进一步的，本发明还提供了式(5)所示化合物的制备方法，其中，式(5)所示化合物是由式(3)所示化合物转化得到：
Figure PCTCN2020130566-appb-000008
其中，R 2为硅烷保护基，R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素；例如对甲基苄基，对甲氧基苄基，对氯苄基，2-甲基-3-氯苯基甲基；
优选的，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDP；
条件是，当R 1为H时，式(5)所示化合物是由式(3)所示化合物通过还原反应直接得到式(5)所示化合物；
当R 1不为H时，即当R 1为C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素时，将式(3)所示化合物通过还原与脱羧基保护基反应转化成式(5)所示化合物，优选的，式(3)所示化合物通过还原与脱羧基保护基反应是在一步反应中进行。更进一步的，本发明还提供了式(3)所示化合物的制备方法，其中式(3)所示化合物是由式(2)所示化合物通过与卤代硅烷反应，转化得到：
Figure PCTCN2020130566-appb-000009
其中，R 2为硅烷保护基，R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素。优选的，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDP。
更进一步的，本发明还提供了式(2)所示化合物的制备方法，其中式(2)所示化合物是由式(1)所示化合物与醇缩合成酯，得到：
Figure PCTCN2020130566-appb-000010
其中，R 1为C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素；进一步优选的，R 1为C 1-C 6烷基、苄基，被C 1-C 6烷基和/或卤素取代的苄基。
上述方法中，优选的，使式(7)所示化合物与酸或四丁基氟化铵反应，得到式(1)所示化合物；
使式(6)所示化合物与硼氢化钠或硼氢化钾反应，转化式(7)所示化合物；
使式(5)所示化合物在碱性条件下经构型转化，制备式(6)所示化合物；
当R 1不为H时，式(3)所示化合物在有机溶剂中经氢化还原，先转化成式(4)所示化合物，然后，在碱存在下使式(4)所示化合物水解，得到式(5)所示化合物；
在酸催化下，式(1)所示化合物与醇缩合成酯，以产生式(2)所示化合物，或在碱存在下，式(1)所示化合物与卤代烃反应成酯，以产生式(2)所示化合物。
更具体的，本发明提供了一种奥贝胆酸(式(1)所示化合物)的制备方法，具体反应路线如下所示：
Figure PCTCN2020130566-appb-000011
其中，R 1＝H、C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基)、烯丙基，其中所述取代基为C 1～C 6
直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基烷基，卤素；R 2为硅烷保护基，包括但不限于TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS等。
上述方法中，在一种更优选的实施方式中，
步骤1：在酸催化下，式(1)所示化合物与醇缩合成酯，以产生式(2)所示化合物，或在碱存在下，式(1)所示化合物与卤代烃反应成酯，以产生式(2)所示化合物；
其中，在酸催化下使由式(1)所示化合物与醇反应来生成式(2)所示化合物：
其中，所使用的酸没有限制，只要它可以用在使用醇与羧基成酯反应中即可，并且所述酸可以是，例如，硫酸、HCl、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸、或丙酸等，优选无机酸，最优选硫酸。
所使用的醇，可以为伯醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇醇、苯甲醇、或苯乙醇等，仲醇诸如异丙醇、异丁醇、异戊醇、或环己醇等，叔醇如叔丁醇等。优选伯醇，最优选甲醇或乙醇；反应温度是0℃至100℃，反应时间是1h至24h。
在另一实施方式中，在碱催化下，使由式(1)所示化合物与卤代烃反应来生产式(2)所示化合物：
具体的，所使用的碱没有限制，只要它可以使用在羧基与反应成酯即可，优选无机碱，最优选碳酸钾；反应温度是35℃至100℃，反应时间是5h至24h；其中，
Figure PCTCN2020130566-appb-000012
中，X为离去官能团，例如X为Cl、Br、I、或CF 3SO 4-，R 3、R 4互为独立为H、C 1-C 19烷基、苯基，C 1-C 19烷基取代的苯基、或乙烯基等。
关于卤代烃，优选苄基卤化物或取代苄基卤化物，最优选溴化苄、氯化苄。
步骤2：在碱存在下，式(2)所示化合物与卤代硅烷反应，以产生式(3)所示化合物：
其中，所使用的碱没有限制，只要它可以使用在羟基与卤代硅烷反应成硅醚即可。例如可以是有机碱，如碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或咪唑等，其中最优选咪唑。
所述的卤代硅烷，优选三甲基卤代硅烷、三乙基卤代硅烷、叔丁基二甲基卤代硅烷、三异丙基卤代硅烷或叔丁基二苯基卤代硅烷等，最优选叔丁基二甲基卤代硅烷。
优选的，反应温度是0℃至80℃，且优选10℃至35℃；反应时间是5min至10h，且优选2h至4h。
在另一更优选的实施方式中，当R 1为H时，在碱催化下，使由式(1)所示化合物与卤代硅烷反应来生产式(3)所示化合物：
其中，所使用的碱没有限制，只要它可以使用在羟基与卤代硅烷反应成硅醚即可；优选有机碱，例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或咪唑等，其中最优选咪唑。
所述卤代硅烷，优选三甲基卤代硅烷、三乙基卤代硅烷、叔丁基二甲基卤代硅烷、三异丙基卤代硅烷或叔丁基二苯基卤代硅烷等，最优选叔丁基二甲基卤代硅烷。
优选的，反应温度是0℃至80℃，且优选10℃至35℃；反应时间是4h至24h。且优选4h至10h。
步骤3：在钯碳催化下，式(3)所示化合物在有机溶剂中经氢化还原反应，以产生式(4)所示化合物；
其中，所使用的溶剂优选甲醇/四氢呋喃混合溶剂；反应温度优选25℃至80℃，最优选45℃至60℃；使用的供氢体优选甲酸铵、氢气、环己烯、环己二烯、或甲酸等。
步骤4：在碱存在下使式(4)所示化合物水解，以产生式(5)所示化合物；
其中，所使用的碱没有限制，只要它可以使用在羧酸酯水解反应即可。优选无机碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾，最优选氢氧化钠；
所使用的溶剂包括有机溶剂、无机溶剂和有机溶剂与无机溶剂混合溶剂，优选甲醇、四氢呋喃、甲醇/水、或四氢呋喃/水，最优选甲醇/水。
优选的，反应温度是0℃至100℃，更优选20℃至45℃；反应时间是30min至16h，优选4h至12h。
在另一优选的实施方式中，式(5)所示化合物是通过使由式(3)所示化合物在钯碳催化下，还原与脱羧基保护基一锅反应来进行的。
此时，式(3)所示化合物优选R 1为苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，其中所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素。
使用的溶剂为有机溶剂，优选甲醇、四氢呋喃、乙醇或其中2种(或3种)的混合溶剂，反应温度优选25℃至80℃，最优选45℃至60℃；使用的供氢体优选甲酸铵；反应时间是1h至24h，优选4h至8h。
步骤5：使式(5)所示化合物在碱性条件下经高温构型转化，以产生式(6)所示化合物：
其中，所使用的碱没有限制，只要它可以使用在此步构型翻转反应即可。优选无机碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾，最优选氢氧化钠。
所使用的溶剂包括有机溶剂、无机溶剂和有机溶剂与无机溶剂混合溶剂，优选甲醇、四氢呋喃、甲醇/水、或四氢呋喃/水，最优选甲醇/水。
反应温度是20℃至110℃，优选60℃至90℃。
反应时间是0.5h至12h，优选2h至5h。
步骤6：使式(6)所示化合物与硼氢化钠或硼氢化钾反应，以产生式(7)所示化合物：
优选，反应所使用的溶剂优选；甲醇、甲醇/碱水、甲醇/水、或水，反应温度是60℃至110℃，优选75℃至110℃，反应时间是1h至10h，优选3h至5h。
在另一更具体的实施方式中，式(7)所示化合物是由式(5)所示化合物经构型转化和羰基还原一锅法制得；其中，所使用的溶剂优选：甲醇、甲醇/碱水、甲醇/水、或水，反应温度是60℃至110℃，优选75℃至110℃，反应时间是1h至10h，优选3h至5h。
步骤7：使式(7)所示化合物与酸或四丁基氟化铵反应，然后重结晶，以产生式(Ⅰ)所示化合物奥贝胆酸：
优选，所使用的酸没有限制，只要它可以用在使用脱硅基保护基反应中即可，并且所述酸可以是，例如，硫酸、HCl、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸、或丙酸等，优选无机酸，最优选盐酸。
反应温度是0℃至60℃，优选10℃至35℃。
更进一步的优选，反应结束后，通过重结晶方法纯化所得到式(1)所示化合物，其中重结晶溶剂为乙酸正丁酯，或乙酸丁酯和正庚烷的混合溶液，或乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液；更优选的，乙酸丁酯和正庚烷的混合溶液中乙酸丁酯和正庚烷的体积比为1:3～5,乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液中乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:3～5。
术语：
TMS是指：三甲基硅烷；
TES是指：三乙基硅烷；
TBDMS,即TBS是指：叔丁基二甲基硅烷；
TIPS是指：三异丙基硅烷；
TBDPS是指：叔丁基二苯基硅烷。
其中，C 1-C 20烷基是指包含1～20个碳原子的直链或支链的烷基，环烷基；C 1～C 6烷是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正丁基，环己基，正己基等。
本发明提供了一种奥贝胆酸(式(1)所示化合物)的全新制备方法，所述方法避免了杂质III和杂质IV的生成，显著提高了奥贝胆酸的质量，并且本发明提供的方法操作简单，收率显著提高。
附图说明：
图1显示：按照实施例9和实施例10方法获得的式(1)化合物LC-MS图；其中，图1A显示质谱液相图：图1B显示离子图谱；图1C显示MS谱图，m/z 419[420-H] -,m/z 465[420+HCOO -],m/z 839[2m-H] -。
图2显示：按照实施例9和实施例10方法获得的式(1)化合物的氢谱。
图3显示：按照实施例9和实施例10方法获得的式(1)化合物的液相图谱(HPLC)。
图4显示：按照实施例9和实施例11方法获得的式(1)化合物的液相图谱(HPLC)。
具体实施例
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明，应当理解，以下内容仅用于举例阐释本发明的内容，而不应当用于限制本发明的保护范围。
本发明所用到的式(1)化合物的HPLC检测方法为自身对照法，其中，Area％*0.2＝产品中的实际杂质含量；HPLC检测检测条件如下：
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters CORTECS C18 +，4.6mm×150mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)，以0.1％三氟乙酸水溶液(取三氟乙酸1.0ml，加水1000ml)为流动相A，乙腈-甲醇(900∶100)为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；用电喷雾检测器检测。
Figure PCTCN2020130566-appb-000013
本发明提到的式(1)化合物的 1H-NMR检测是采用BRUKER仪器，溶剂为DMSO。
实施例1化合物2-a的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000014
在室温下将甲醇(500ml)、式(1)化合物(50.0g)加入反应瓶，搅拌下滴入浓硫酸(0.5g)，升温回流反应10h。反应液冷却中20℃以后，加入饱和碳酸氢钠中和硫酸。反应液浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯、250ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，静置分层。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得蜡状物2-a(50g，收率96.7％)。纯度99.29％(E构型96.75％，Z构型2.54％)。Ms：m/z 431.15(M+H)。
实施例2化合物2-b的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000015
于反应瓶中，依次加入乙腈(200ml)、式(1)化合物(22.0g)、无水K2CO3(14.6g)、溴化苄(9.9g)， 搅拌升温回流反应8～15h。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1)检测原料消失。反应液降至室温，过滤，滤饼乙腈淋洗。合并滤液，控温≤50℃减压浓缩至干。浓缩物料加入乙酸乙酯(250ml)溶解，加入纯化水(100ml)，搅拌均匀，静置分层。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，淋洗滤饼，控温≤45℃减压浓缩得棕色油状物2-b，超重。纯度：98.45％，Ms：m/z 507.40(M+H)。
实施例3化合物3-b的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000016
N2保护下，于反应瓶中，依次加入乙腈(300ml)、化合物2-b(26.80g)、叔丁基二甲基氯硅烷(9.55g)，控温10～20℃加入咪唑(9.00g)。20～25℃搅拌反应3～4h。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝1/3)检测原料消失。反应液降至室温，控温≤45℃减压浓缩至干。浓缩物料加入乙酸乙酯(300ml)溶解，加入纯化水，搅拌均匀，精制分层。有机层再用纯化水萃洗。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，控温≤45℃减压浓缩得淡黄色油状物3-b，超重(理论量32.8g)。纯度≥98.0％。Ms：m/z 621.45(M+H)。
实施例4化合物3-c的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000017
N 2保护下，于反应瓶中，依次加入DMF(300ml)、化合物(1)(22.0g)、叔丁基二甲基氯硅烷(9.55g)，控温10～20℃加入咪唑(9.00g)。20～25℃搅拌反应3～4h。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝1/3)检测原料消失。反应液降至室温，控温≤60℃减压浓缩至干。浓缩物料加入乙酸乙酯(300ml)溶解，加入纯化水，搅拌均匀，精制分层。有机层再用纯化水萃洗。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，控温≤45℃减压浓缩得淡黄色油状物,正庚烷重结晶，得白色固体3-c(6.52g，收率：23.3％)。纯度≥98.0％。Ms：m/z531.30(M+H)。
实施例5化合物5-a的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000018
N 2保护下，于反应瓶中，依次加入四氢呋喃(100g)、化合物3-a(54.5g)、甲醇(200g)、甲酸铵(18.92g)、10％钯碳(10.9g)。搅拌溶解均匀。控制外温50～55℃搅拌反应4～8h。反应液过滤，滤液,控温≤50℃减压浓缩至近干。加入乙酸乙酯(300ml)，纯化水(100ml)，搅拌均匀，静置分层。有机相纯化水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得油状物4-a。加入四氢呋喃(200ml)搅拌溶清加入2N氢氧化钠水溶液200ml，搅拌反应4-6h。反应液浓缩，1N盐酸调PH＝4.乙酸乙酯萃取2次。合并有机相纯化水洗涤一次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml正庚烷打浆过滤烘干，得白色固体5-a(42.63g，收率：80％)。纯度≥93.0％(混旋)，Ms：m/z 533.45(M+H)。
实施例6化合物5-a的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000019
N 2保护下，于反应瓶中，依次加入四氢呋喃(100ml)、化合物3-b(32.80g)、甲醇(150ml)、甲酸铵(9.99g)、10％钯碳(6.56g)。搅拌溶解均匀。控制外温50～55℃搅拌反应4～8h。反应液过滤，滤液,控温≤50℃减压浓缩至近干。加入乙酸乙酯(300ml)，纯化水(100ml)，搅拌均匀，滴加1N稀盐酸调ph＝4～5。水层加入乙酸乙酯萃洗。合并有机层，纯化水洗涤有机层2次。有机层无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得白色固体或油状物。加入250ml正庚烷打浆，得白色固体5-a(24.0g，收率：85.29％)。纯度≥93.0％(混旋)，Ms：m/z 533.45(M+H)。
实施例7化合物7-a的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000020
于反应瓶中加入纯化水(240ml)、氢氧化钠(5.40g)、化合物5-a(24.0g),加毕搅拌均匀，加入甲醇(360ml)控温75～80℃，搅拌反应5h，反应液降温，控温0-5℃，滴加1N稀盐酸调ph＝4～5。水层加入乙酸乙酯萃洗。合并有机层，纯化水洗涤有机层2次。有机层无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得白色固体或 油状物。加入250ml正庚烷打浆，得白色固体6-a(19.56g，收率：81.50％)。纯度≥93.0％，Ms：m/z 533.45(M+H)。
于反应瓶中加入纯化水(180ml)、氢氧化钠(4.05g)、化合物6-a(18.0g),加毕搅拌均匀，加入甲醇(250ml)。控温75～80℃，搅拌溶清。将3.83g硼氢化钠，分3个批次(第一批1.28g、第二批1.28g、第三批1.27g，每批次间隔15min以上)加入反应釜。之后回流反应3h。反应液降温，控温≤50℃减压浓缩，除去甲醇。剩余料液，控温0-5℃，用1N稀盐酸调PH＝3～4。用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，纯化水萃洗3次。有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗。减压浓缩得无色油状物或固体7-a，超重。纯度≥85.0％,Ms：m/z 533.40(M-H)。
实施例8化合物7-a的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000021
于反应瓶中加入纯化水(240ml)、氢氧化钠(5.40g)、化合物5-a(24.0g),加毕搅拌均匀，加入甲醇(288g)。控温75～80℃，搅拌溶清。将5.11g硼氢化钠，分3个批次(第一批1.70g、第二批1.70g、第三批1.71g，每批次间隔15min以上)加入反应釜。之后回流反应3h。反应液降温，控温≤50℃减压浓缩，除去甲醇。剩余料液，控温0-5℃，用1N稀盐酸调PH＝3～4。用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，纯化水萃洗3次。有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗。减压浓缩得无色油状物或固体7-a，超重。纯度≥85.0％,Ms：m/z 533.40(M-H)。
实施例9化合物(1)的制备：
Figure PCTCN2020130566-appb-000022
于反应瓶中，依次加入四氢呋喃(100ml)、化合物7-a(24.09g)，加毕搅拌均匀。控温20～25℃，加入约212.0g1N稀盐酸。加毕室温搅拌反应15h。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1，磷钼酸显色)检测7-a反应至基本消失或很淡。反应液浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机层30％氯化钠水溶液萃洗。有机层加入24.1kg无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯淋洗，控温≤50℃减压浓缩至近干，加入150ml正庚烷打浆，控温20～25℃搅拌1h。抽滤烘干，得白色粉末。
实施例10：化合物(1)的纯化
将实施例9所得的白色粉末经6v/w乙酸正丁酯重结晶2次，得式(Ⅰ)奥贝胆酸，收率：66％。HPLC纯度≥99.0％。Ms：m/z 419.35(M-H)，质谱如附图1所示，氢谱如附图2所示，液相图谱如附图3所示。
实施例11：化合物(1)的纯化
将实施例9所得白色粉末经乙酸丁酯/正庚烷＝1/3或乙酸乙酯/正庚烷＝1/3重结晶2次，得式(I)奥贝胆酸，收率：85％，纯度≥99.0％,质谱如附图1所示，氢谱如附图2所示，液相图谱如附图4所示。
从附图3和附图4可以看出，本发明纯化后的终产品单杂和总杂含量显著降低，能够满足注册质量要求，从谱图可知所有杂质均为已知杂质。并且由于中间体3α羟基保护，避免中间体杂质III和杂质IV的生成，大幅提高产品收率及质量。

Claims (15)

  1. 一种式I所示化合物的制备方法，包括：
    (1)使式(7)所示化合物脱去羟基保护基R 2，转化成式(I)所示化合物：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100001
    其中，R 2为硅烷保护基。
  2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，式(7)所示化合物是由式(6)所示化合物通过还原反应制备得到，或者，由式(5)所示化合物经构型转化和羰基还原反应一锅法制得：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100002
    其中，R 2为硅烷保护基。
  3. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，式(6)所示化合物是由式(5)所示化合物通过构型转化，制备得到：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100003
    其中，R 2为硅烷保护基。
  4. 根据权利要求3所述方法，其特征在于，式(5)所示化合物是由式(3)所示化合物转化得到：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100004
    其中，R 2为硅烷保护基，R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素；
    条件是，当R 1为H时，式(5)所示化合物是由式(3)所示化合物通过还原反应直接得到式(5)所示化合物；
    当R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素时，将式(3)所示化合物通过还原与脱羧基保护基反应转化成式(5)所示化合物。
  5. 根据权利要求4所述方法，其特征在于，式(3)所示化合物是由式(2)所示化合物通过与卤代硅烷反应，转化得到：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100005
    其中，R 2为硅烷保护基，R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素。
  6. 根据权利要求5所述方法，其特征在于，式(2)所示化合物是由式(1)所示化合物与醇缩合成酯，得到：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100006
    其中，R 1为C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述方法，其特征在于，R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS。
  8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，使式(7)所示化合物与酸或四丁基氟化铵反应，得到式(1)所示化合物。
  9. 根据权利要求8所述方法，其特征子在于，反应结束后，通过重结晶方法纯化所得到式(1)所示化合物，其中重结晶溶剂为乙酸正丁酯，或乙酸丁酯和正庚烷的混合溶液，或乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液。
  10. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述还原反应所用还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾反应。
  11. 根据权利要求3所述方法，其特征在于，使式(5)所示化合物在碱性条件下经构型转化，制备式(6)所示化合物。
  12. 根据权利要求4所述方法，其特征在于，当R 1不为H时，式(3)所示化合物在有机溶剂中经氢化还原，先转化成式(4)所示化合物，然后，在碱存在下使式(4)所示化合物水解，得到式(5)所示化合物，其中，供氢体为甲酸铵、氢气、环己烯、环己二烯、或甲酸；
    或者，式(3)所示化合物在钯碳催化下，还原与脱羧基保护基一锅反应制备式(5)所示化合物。
  13. 根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述卤代硅烷为三甲基卤代硅烷、三乙基卤代硅烷、叔丁基二甲基卤代硅烷、三异丙基卤代硅烷或叔丁基二苯基卤代硅烷。
  14. 根据权利要求6所述方法，其特征在于，在酸催化下，式(1)所示化合物与醇缩合成酯，以产生式(2)所示化合物，或在碱存在下，式(1)所示化合物与卤代烃反应成酯，以产生式(2)所示化合物。
  15. 化合物，其特征在于，具备如下结构：
    Figure PCTCN2020130566-appb-100007
    Figure PCTCN2020130566-appb-100008
    其中，R 1为H，C 1-C 20烷基、苄基、被一个或多个取代基取代的苄基、烯丙基，其中，所述取代基为C 1～C 6直链或支链烷基，C 1～C 6烷氧基，或卤素；R 2为TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS；优选，R 1为H或苄基，R 2为TBDMS。
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