CN107973834A - 作为fxr/tgr5调节剂的胆酸衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明技术涉及与FXR/TGR5的调节有关的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明的化合物和组合物可用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症和病状，包括例如肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化肾上腺疾病。

Description

作为FXR/TGR5调节剂的胆酸衍生物

技术领域

本发明技术涉及与类法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)和武田G蛋白偶合受体5(Takeda G-protein-coupled receptor 5；TGR5，也称为GP-BAR1或M-BAR)的调节有关的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明的化合物和组合物可用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症和病状，包括例如肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化肾上腺疾病。

发明内容

在一个方面中，本发明技术提供式I化合物

其立体异构体和/或盐；其中

R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基；

R₂选自H、卤基、CN、OR_e、经取代或未经取代的C1-C6烷基，限制条件是当R₃和R₄是H时，R₂不是H；或R₁和R₂共同形成螺环状经取代或未经取代的3-7元环烷基或环烯基；

R₃和R₄独立地是H、羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物；

R₅是未经取代的C1-C6烷基；

R₆是H或卤基；

R₇选自经OR_b、COOR_c、CN或NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基；

R₈和R₉独立地选自H、经取代或未经取代的烷基、SO₂R_d、C(O)NHSO₂R_d；

R_a在每次出现时独立地是H或羟基保护基；

R_b是H、SO₃X、羟基保护基或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_c和R_e独立地是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_d是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C7-C14芳基烷基、C5-C9杂环基或杂芳基，或C6-C12杂环基烷基或杂芳基烷基；和

X是H或碱金属或碱土金属离子。

在相关方面中，提供一种组合物，其包括以上实施例中任一个的化合物和医药学上可接受的载剂。

在另一个方面中，提供一种用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症或病状的医药组合物，所述医药组合物包括有效量的以上实施例中任一个化合物。

在另一个方面中，提供一种方法，其包括向患有FXR介导的病症或TGR5介导的或病状的个体投与有效量的以上实施例中任一个的化合物，或投与包括有效量的以上实施例中任一个的化合物的医药组合物。

在另一个方面中，提供一种方法，其包括通过使FXR/TGR5与有效量的如本文中所述的胆酸化合物接触来调节个体中的FXR/TGR5。

具体实施方式

在各种方面中，本发明技术提供用于调节FXR/TGR5以及治疗FXR介导或TGR5介导的病症和病状的化合物和方法。本文提供的化合物可配制成适用于所披露的方法的医药组合物和药剂。还提供化合物在制备医药学配制品和药剂中的用途。

如下文所定义，全篇使用以下术语。

如本文中和随附权利要求书中所用，除非在此另有说明或与内容明显相矛盾，否则在描述元素的情形下(尤其在以下权利要求书的情形下)，如“一”和“所述”以及类似指示物的单个物品应解释为涵盖单个和多个。除非在本文中另有说明，否则本文中值的范围的叙述仅打算充当单独地提及属于所述范围的每一个单独的值的速记方法，并且每一个单独的值并入本说明书中，如同在本文中单独地叙述一般。除非在本文中另有说明或以其它方式与内容明显相矛盾，否则本文所述的所有方法可按任何适合的顺序进行。除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或例示性语言(例如“如”)的使用仅意图更好地说明实施例并且不对权利要求书的范畴造成限制。在说明书中无任何语言应解释为表示任何未要求的元素是必不可少的。

如本文中所用，“约”将为所属领域的一般技术人员理解并且将在一定程度上视其使用的情况而变化。如果使用所属领域的一般技术人员不清楚的术语，那么考虑到其使用的情况，“约”将意味着达到特定术语的正或负10％。

通常，对某一元素(如氢或H)的参考意味着包括所述元素的所有同位素。举例来说，如果R基团定义成包括氢或H，那么其也包括氘和氚。因此，包含放射性同位素(如氚、C¹⁴、P³²和S³⁵)的化合物属于本发明技术范围内。所属领域的技术人员将基于本文中的披露内容而容易地显而易见用于将这类标记物插入本发明技术的化合物中的程序。

通常，“经取代”是指如下文所定义的有机基团(例如烷基)，其中一个或多个与其中所含有的氢原子的键由与非氢或非碳原子的键置换。经取代的基团还包括其中与碳或氢原子的一个或多个键由与杂原子的一个或多个键(包括双或三键)置换的基团。因此，除非另外说明，否则经取代的基团是经一个或多个取代基取代。在一些实施例中，经取代的基团是经1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基和杂环基烷氧基；羧基(侧氧基)；羧酸酯；酯；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧胺；芳烷氧胺；硫醇；硫醚；亚砜；砜；磺酰基；五氟硫基(即，SF₅)、磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；尿素；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即，CN)；等。

经取代的环基团(如经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基)还包括其中与氢原子的键由与碳原子的键置换的环和环系统。因此，经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也可经如下文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基和炔基取代。

烷基包括具有1到12个碳原子并且通常1到10个碳或在一些实施例中，1到8个、1到6个或1到4个碳原子的直链和分支链烷基。直链烷基的实例包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基等基团。分支链烷基的实例包括(但不限于)异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。代表性经取代的烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次，并且包括(但不限于)卤烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。

环烷基包括在环中具有3到12个碳原子或在一些实施例中，3到10个、3到8个或3到4、5或6个碳原子的单、双或三环烷基。例示性单环环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，环烷基具有3到8个环成员，而在其他实施例中，环碳原子的数目在3到5个、3到6个或3到7个范围内。双和三环环系统包括桥联环烷基和稠合环，如(但不限于)双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。经取代的环烷基可经如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，经取代的环烷基还包括经如上文所定义的直链或分支链烷基取代的环。代表性经取代的环烷基可以是经单取代的或经超过一次取代，如(但不限于)2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-经双取代的环己基，其可经如上文所列举的取代基取代。

环烷基烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与环烷基的键置换。在一些实施例中，环烷基烷基具有4到16个碳原子、4到12个碳原子和通常4到10个碳原子。经取代的环烷基烷基可在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分处经取代。代表性经取代的环烷基烷基可以是经单取代的或经超过一次取代，如(但不限于)经如上文列举的取代基单、双或三取代。

烯基包括如上文所定义的直链和分支链烷基，但在两个碳原子之间存在至少一个双键。烯基具有2到12个碳原子，并且通常2到10个碳，或在一些实施例中，2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施例中，烯基具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例尤其包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂。代表性经取代的烯基可以是经单取代的或经超过一次取代，如(但不限于)经如上文列举的取代基单、双或三取代。

环烯基包括如上文所定义的环烷基，其在两个碳原子之间具有至少一个双键。在一些实施例中，环烯基可具有一个、两个或三个双键，但不包括芳香族化合物。环烯基具有4到14个碳原子，或在一些实施例中，5到14个碳原子、5到10个碳原子或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、环丁二烯基和环戊二烯基。

环烯基烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与环烯基的键置换。经取代的环烯基烷基可在基团的烷基、环烯基或烷基和环烯基部分处经取代。代表性经取代的环烯基烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

炔基包括如上文所定义的直链和分支链烷基，但在两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基具有2到12个碳原子，并且通常2到10个碳，或在一些实施例中，2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施例中，炔基具有一个、两个或三个碳-碳三键。实例尤其包括(但不限于)-C≡CH、-C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH(CH₂CH₃)₂。代表性经取代的炔基可以是经单取代的或经超过一次取代，如(但不限于)经如上文列举的取代基单、双或三取代。

芳基是不含杂原子的环状芳香族烃。本文中的芳基包括单环、双环和三环环系统。因此，芳基包括(但不限于)苯基、薁基、并环庚三烯基、联二苯、茀基、菲基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施例中，芳基在基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其它实施例中，含有6到12个或甚至6-10个碳原子。在一些实施例中，芳基是苯基或萘基。尽管短语“芳基”包括含有稠合环的基团，如稠合芳香族-脂肪族环系统(例如二氢茚基、四氢萘基等)，但其不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基或卤基)的芳基。实际上，将如甲苯基等基团称为经取代的芳基。代表性经取代的芳基可以是经单取代或经超过一次取代的。举例来说，经单取代的芳基包括(但不限于)2-、3-、4-、5-或6-经取代的苯基或萘基，其可经如上文所列举的取代基等取代基取代。

芳烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与芳基的键置换。在一些实施例中，芳烷基含有7到16个碳原子、7到14个碳原子或7到10个碳原子。经取代的芳烷基可在基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分处经取代。代表性芳烷基包括(但不限于)苯甲基和苯乙基，以及稠合(环烷基芳基)烷基，如4-茚满基乙基。代表性经取代的芳烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

杂环基包括含有3个或更多个环成员的芳香族(也称为杂芳基)和非芳香族环化合物，其中一个或多个成员是杂原子，如(但不限于)N、O和S。在一些实施例中，杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施例中，杂环基包括具有3到16个环成员的单、双和三环，而其它这类基团具有3到6个、3到10个、3到12个或3到14个环成员。杂环基涵盖芳香族、部分不饱和以及饱和环系统，如咪唑基、二氢咪唑基和咪唑啶基。短语“杂环基”包括稠环物质，包括那些包含稠合芳香族和非芳香族基团的物质，如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。所述短语也包括含有杂原子的桥联多环系统，如(但不限于)奎宁环基。然而，所述短语不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基、侧氧基或卤基)的杂环基。实际上，这些基团称为“经取代的杂环基”。杂环基包括(但不限于)吖丙淀基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻嗪基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻嗪基、苯并噁噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喋啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性经取代的杂环基可以是经单取代或经超过一次取代的，如(但不限于)吡啶基或吗啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-经取代的，或经如上文所列举的取代基等多种取代基双取代。

杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，如(但不限于)N、O和S。杂芳基包括(但不限于)如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喏啉基和喹唑啉基等基团。杂芳基包括其中所有环是芳香族的稠环化合物，如吲哚基，并且包括其中仅一个环是芳香族的稠环化合物，如2,3-二氢吲哚基。尽管短语“杂芳基”包括稠环化合物，但所述短语不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基)的杂芳基。实际上，具有这类取代的杂芳基称为“经取代的杂芳基”。代表性经取代的杂芳基可经如上文所列举的取代基等多种取代基取代一次或多次。

杂环基烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与杂环基的键置换。经取代的杂环基烷基可在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分处经取代。代表性杂环基烷基包括(但不限于)吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性经取代的杂环基烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

杂芳烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与杂芳基的键置换。经取代的杂芳烷基可在基团的烷基、杂芳基或烷基和杂芳基部分处经取代。代表性经取代的杂芳烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

本发明技术的化合物内，具有两个或更多个连接点(即二价、三价或多价)的本文中所描述的基团通过使用后缀“烯”来指定。举例来说，二价烷基是亚烷基，二价芳基是亚芳基，二价杂芳基是二价亚杂芳基等。具有与本发明技术的化合物的单个连接点的经取代的基团不使用“烯”名称指定。因此，举例来说，氯乙基在本文中不称为“氯乙烯”。

烷氧基是其中与氢原子的键由与如上文所定义的经取代或未经取代的烷基的碳原子的键置换的羟基(-OH)。直链烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。分支链烷氧基的实例包括(但不限于)异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括(但不限于)环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性经取代的烷氧基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

如本文所使用，术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可分别指-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基，各自含有2-5个碳原子。类似地，“芳酰基”和“芳酰氧基”指-C(O)-芳基和-O-C(O)-芳基。

术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指结合到氧原子的经取代或未经取代的芳基和在烷基处结合到氧原子的经取代或未经取代的芳烷基。实例包括(但不限于)苯氧基、萘氧基和苯甲氧基。代表性经取代的芳氧基和芳基烷氧基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。

如本文所使用，术语“羧酸酯基”指-COOH基团。

如本文所使用，术语“酯”指-COOR⁷⁰和-C(O)O-G基团。R⁷⁰是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。G是羧酸酯基保护基。羧酸酯基保护基是所属领域的一般技术人员众所周知的。用于羧酸酯基官能团的保护基的详尽列表可见于《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第3版,1999)中，其可使用其中阐述的程序添加或移除并且其以全文引用的方式并入本文中和用于任何和所有目的，如同在本文中全面阐述一般。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NR⁷¹R⁷²和-NR⁷¹C(O)R⁷²基团。R⁷¹和R⁷²独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此，酰胺基包括(但不限于)氨甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施例中，酰胺是-NR⁷¹C(O)-(C_1-5烷基)并且所述基团称为“羰基氨基”，并且在其它实施例中，酰胺是-NHC(O)-烷基并且所述基团称为“烷酰基氨基”。

如本文所使用，术语“腈”或“氰基”指-CN基团。

氨基甲酸酯基包括N-和O-氨基甲酸酯基，即分别是-NR⁷³C(O)OR⁷⁴和-OC(O)NR⁷³R⁷⁴基团。R⁷³和R⁷⁴独立地是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。R⁷³may also be H.

如本文所使用，术语“胺”(或“氨基”)指-NR⁷⁵R⁷⁶基团，其中R⁷⁵和R⁷⁶独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施例中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它实施例中，胺是NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苯甲基氨基。

术语“磺酰胺基”包括S-和N-磺酰胺基，即分别是-SO₂NR⁷⁸R⁷⁹和-NR⁷⁸SO₂R⁷⁹基团。R⁷⁸和R⁷⁹独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此，磺酰胺基包括(但不限于)氨磺酰基(-SO₂NH₂)。在本文中的一些实施例中，磺酰胺基是-NHSO₂-烷基并且称为“烷磺酰基氨基”。

术语“硫醇”指-SH基团，而“硫醚”包括-SR⁸⁰基团，“亚砜”包括-S(O)R⁸¹基团，“砜”包括-SO₂R⁸²基团，并且“磺酰基”包括-SO₂OR⁸³。R⁸⁰、R⁸¹、R⁸²和R⁸³各自独立地是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在一些实施例中，硫醚是烷硫基，-S-烷基。

术语“脲”指-NR⁸⁴-C(O)-NR⁸⁵R⁸⁶基团。R⁸⁴、R⁸⁵和R⁸⁶基团独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“脒”指-C(NR⁸⁷)NR⁸⁸R⁸⁹和-NR⁸⁷C(NR⁸⁸)R⁸⁹，其中R⁸⁷、R⁸⁸和R⁸⁹各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“胍”指-NR⁹⁰C(NR⁹¹)NR⁹²R⁹³，其中R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²和R⁹³各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“烯胺”指-C(R⁹⁴)＝C(R⁹⁵)NR⁹⁶R⁹⁷和-NR⁹⁴C(R⁹⁵)＝C(R⁹⁶)R⁹⁷，其中R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶和R⁹⁷各自独立地是氢、如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

如本文所使用，术语“卤素”或“卤基”指溴、氯、氟或碘。在一些实施例中，卤素是氟。在其它实施例中，卤素是氯或溴。

如本文所使用，术语“羟基”可指-OH或其离子化形式-O^-。“羟基烷基”是经羟基取代的烷基，如HO-CH₂-。

术语“酰亚胺”指-C(O)NR⁹⁸C(O)R⁹⁹，其中R⁹⁸和R⁹⁹各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“亚胺”指-CR¹⁰⁰(NR¹⁰¹)和-N(CR¹⁰⁰R¹⁰¹)基团，其中R¹⁰⁰和R¹⁰¹各自独立地是氢或如本文中所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其限制条件为R¹⁰⁰和R¹⁰¹不同时为氢。

如本文所使用，术语“硝基”指-NO₂基团。

如本文所使用，术语“三氟甲基”指-CF₃。

如本文所使用，术语“三氟甲氧基”指-OCF₃。

术语“叠氮基”指-N₃。

术语“三烷基铵”指-N(烷基)₃基团。三烷基铵基团是带正电的并且因此通常具有缔合阴离子，如卤素阴离子。

术语“异氰基”指-NC。

术语“异硫氰基”指-NCS。

如本文所使用，短语“选择性调节”将由所属领域的一般技术人员理解并且将在一定程度上视短语所使用的情形而变化。如果所属领域的一般技术人员不清楚所述短语的用途，鉴于短语所使用的情形，所述短语最少指化合物通过特定作用机制发挥作用，引起较少脱靶作用，因为化合物相比于其它受体优先靶向特定受体，如相比于GR受体、LXR、PPARγ、TGR5或PXR优先靶向FXR。这一短语可如本文所论述经进一步修饰。

如所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是就提供书面说明来说，本文所披露的的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何列举的范围都可以因充分说明而容易地识别并且能够将同一个范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文中论述的每个范围可以容易分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。所属领域的技术人员还应理解，所有语言，例如“高达”、“至少”、“超过”、“低于”等都包括所列举的数字并且指可以随后如上文所论述而分解为子范围的范围。最后，所属领域的技术人员应理解，范围包括每一个别成员。因此，举例来说，具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团等。

本文中所描述的化合物的医药学上可接受的盐属于本发明技术范围内并且包括酸或碱加成盐，其保留所需药理学活性并且不是生物学上不合需要的(例如盐不具有不当的毒性、过敏性或刺激，并且是生物可用的)。当本发明技术的化合物具有碱性基团(如氨基)时，医药学上可接受的盐可由无机酸(如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如海藻酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、乳酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成。当本发明技术的化合物具有酸性基团(如羧酸基)时，其可与金属(如碱性和碱土金属(例如Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺))、氨或有机胺(例如二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。这类盐可在化合物的分离和纯化期间现场制备，或通过分别使呈游离碱或游离酸形式的经纯化的化合物分别与适合的酸或碱反应并且分离由此形成的盐来制备。

所属领域的技术人员将理解，本发明技术的化合物可呈现互变异构、构形异构、几何异构和/或立体异构现象。由于说明书和权利要求书内的化学式图式仅可表示一种可能的互变异构、构形异构、立体化学或几何异构形式，因此应理解，本发明技术涵盖具有本文中所描述的效用中的一种或多种的化合物的任何互变异构、构形异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。

“互变异构体”指彼此处于平衡状态的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于发现化合物的环境并且可视例如化合物是否是固体或在有机或水性溶液中而不同。举例来说，在水性溶液中，胍可在质子性有机溶液中呈现以下异构形式，也称为彼此的互变异构体：

由于代表化合物受结构式限制，应理解，本文中所描述的化合物的所有化学式表示化合物的所有互变异构形式并且属于本发明技术范围内。

除非明确指示特定立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本发明技术中使用的化合物包括任何或所有不对称原子处的富集或解析光学异构体，如由图式可显而易见。可分离或合成外消旋和非对映异构混合物，以及个别光学异构体以便实质上不含其对映异构或非对映异构搭配物，并且这些立体异构体皆属于本发明技术范围内。

在一个方面中，本发明技术提供可调节FXR/TGR5的胆酸衍生物和用于制造这类化合物的中间物。举例来说，提供式I化合物

其立体异构体和/或盐；其中

R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基；

R₂选自H、卤基、CN、OR_e、经取代或未经取代的C1-C6烷基，限制条件是当R₃和R₄是H时，R₂不是H；或R₁和R₂共同形成螺环状经取代或未经取代的3-7元环烷基或环烯基；

R₃和R₄独立地是H、羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物；

R₅是未经取代的C1-C6烷基；

R₆是H或卤基；

R₇选自经OR_b、COOR_c、CN或NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基；

R₈和R₉独立地选自H、经取代或未经取代的烷基、SO₂R_d、C(O)NHSO₂R_d；

R_a在每次出现时独立地是H或羟基保护基；

R_b是H、SO₃X、羟基保护基或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_c和R_e独立地是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_d是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C7-C14芳基烷基、C5-C9杂环基或杂芳基，或C6-C12杂环基烷基或杂芳基烷基；和

X是H或碱金属或碱土金属离子。

在式I化合物的一些实施例中，R_a在每次出现时是羟基保护基，例如R_a可以是-C(O)R_d、硅烷基或四氢吡喃，其中R_d是H或经取代或未经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，羟基保护基是硅烷基，例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基和三异丙基硅烷基。在其它实施例中，R_a在每次出现时是H。然而，应理解，R_a在每次出现时可与在其它出现时不同。在一些实施例中，R_a的一次出现可以是H并且另一次出现是羟基保护基，如(但不限于)硅烷基。

在式I化合物的一些实施例中，R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基。在其它实施例中，R₁是经取代或未经取代的C3-C6环烷基。举例来说，R₁可以是甲基、三氟甲基、乙基、氟化乙基、丙基、氟化丙基、异丙基、环丙基或经取代的环丙基。

在式I化合物的一些实施例中，R₂是H并且R₃和R₄是羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物。在其它实施例中，R₂是卤基、CN、OR_e或未经取代的C1-C6烷基。因此，举例来说，R₂可以是甲基、三氟甲基、乙基、氟化乙基、丙基、氟化丙基、异丙基、环丙基、经取代的环丙基、氟、氯或甲氧基。

在式I化合物的某些实施例中，R₃和R₄皆为H。在其它实施例中，R₃和R₄独立地是羟基或卤基，或R₃和R₄中的一个可以是H并且另一个可以是羟基或卤基。在一些实施例中，R₃和R₄可与其所连接的碳共同形成环氧化物。

在式I化合物的一些实施例中，R₅是甲基。在一些实施例中，R₆是H或F。

在式I化合物的一些实施例中，R₇是经OR_b取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。在某些实施例中，R_b可以是H、SO₃X或叔丁基二甲基硅烷基。在一些实施例中，化合物是式IA化合物：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

在式I化合物的某些实施例中，R₇选自经COOR_c或CN取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。在一些实施例中，R_c是H或甲基或乙基。在一些实施例中，化合物是式IB化合物：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

在式I化合物的一些实施例中，R₇选自经NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。在某些实施例中，R₈是H并且R₉是SO₂R_d或C(O)NHSO₂R_d。在一些实施例中，R_d是甲基、乙基、异丙基、环己基、吡啶基或苯基。R₈和R₉皆为H。在一些实施例中，化合物是式IC化合物：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

在本文中式I化合物中的任一种的一些实施例中，R₃和R₄独立地是H、羟基或卤基；R_a是H；R_b(如果存在)是H；并且R_c(如果存在)是H。

在本发明技术的一个方面中，提供一种组合物，其包括式I化合物的各方面和实施例中的任一种以及药学上可接受的载剂。在相关方面中，提供一种用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症或病状的医药组合物，其包括有效量的式I化合物的各态样和实施例中的任一种的化合物。FXR介导或TGR5介导的病症或病状可以是肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。

在一些实施例中，FXR介导或TGR5介导的病症或病状可以是肝病，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄瘤症(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。

在另一相关方面中，提供一种方法，其包括向患有FXR介导或TGR5介导的病症或病状的个体投与有效量的式I化合物的各态样和实施例中任一种的化合物或投与医药组合物，所述医药组合物包含有效量的式I化合物的各态样和实施例中任一种的化合物。FXR介导或TGR5介导的病症或病状可以是肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。在一些实施例中，FXR介导或TGR5介导的病症或病状是肝病，如PBC、CTX、PSC、NAFLD、NASH、肝纤维化或肝硬化。

“有效量”指产生所需作用所需要的化合物或组合物的量。有效量的一个实例包括产生用于治疗性(医药学)用途(包括(但不限于)高脂质血症的治疗)的可接受毒性和生物可用性程度的量或剂量。有效量的另一个实例包括能够降低与代谢综合症(如肥胖症和/或代谢综合症)相关的症状的量或剂量。化合物的有效量可选择性调节FXR和/或TGR5。如本文中所使用，“个体”或“患者”是哺乳动物，如猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。通常，个体是人类，并且优选是患有或怀疑患有FXR介导或TGR5介导的病症或病状的人类。术语“个体”和“患者”可互换使用。

在另一方面中，本发明技术提供通过使FXR/TGR5与有效量的本文中所描述的任一种化合物(包括(但不限于)式I、IA、IB和IC的化合物)接触来调节FXR/TGR5的方法。

因此，本发明技术提供医药组合物和药剂，其包含本文中所披露的任一种化合物(例如式I化合物)和药学上可接受的载剂或一种或多种赋形剂或填充剂。组合物可用于本文中所描述的方法和治疗中。这类组合物和药剂包括治疗上有效量的如本文中所述的任何化合物，包括(但不限于)式I化合物。医药组合物可以单位剂型形式封装。

医药组合物和药剂可通过混合一或多种本发明技术的化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐与药物学上可接受的载剂、赋形剂、结合剂、稀释剂等来制备，用于预防和治疗与血浆和/或肝脂质含量增加的影响相关的病症。本文中所描述的化合物和组合物可用于制备配制品和药剂，其预防或治疗与FXR/TGR5相关或由其介导的多种病症，包括(但不限于)肝病(如本文中所描述的肝病)、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。这类组合物可呈例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液形式。本发明的组合物可经配制用于多种投药途径，例如通过经口、非经肠、局部、经直肠、经鼻、经阴道投药，或通过植入式贮器。非经肠或全身性投药包括(但不限于)皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内注射。提供以下剂型作为实例且不应视为限制本发明技术。

对于经口、颊内和舌下投药，可接受粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、囊形片和囊剂作为固体剂型。这些剂型可例如通过混合一种或多种本发明技术的化合物或其医药学上可接受之盐或互变异构体与至少一种添加剂(如淀粉或其它添加剂)来制备。适合的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉、琼脂、海藻酸酯、壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(gum arabic)、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可含有其它成分以辅助投药，如非活性稀释剂，或润滑剂(如硬脂酸镁)，或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)，或抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、结合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。片剂和丸剂可用所属领域中已知的适合的涂料进一步处理。

用于经口投药的液体剂型可呈医药学上可接受的乳液、糖浆剂、酏剂、悬浮液和溶液形式，其可含有非活性稀释剂，如水。医药学配制品和药剂可使用无菌液体(如(但不限于)油、水、醇和这些液体的组合)制备成液体悬浮液或溶液。可添加医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于经口或非经肠投药。

如上所述，悬浮液可包括油。这类油包括(但不限于)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可以含有脂肪酸酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液配制品可包括醇，如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六烷基醇、丙三醇和丙二醇。醚(如(但不限于)聚(乙二醇))、石油烃(如矿物油和矿脂)；以及水也可以用于悬浮液配制品中。

可注射剂型通常包括水性悬浮液或油悬浮液，其可使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。可注射形式可呈溶液相或呈悬浮液形式，其是用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒剂包括无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等渗水性生理盐水溶液。或者，可使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、单、双或三甘油酯。

对于注射，药物调配物和/或药剂可以是适于用适合的如上文所描述的溶液复原的粉末。这些粉末的实例包括(但不限于)冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、非晶形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，配制品可任选地含有稳定剂、pH值调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些试剂的组合。

本发明技术的化合物可通过吸入经由鼻或口腔向肺部投与。适合的用于吸入的医药学配制品包括溶液、喷雾剂、干燥粉末或气雾剂，其含有任何适合的溶剂和任选的其它化合物，如(但不限于)稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、pH值调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些试剂的组合。载剂和稳定剂随特定化合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无害蛋白质类血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常使用水性和非水性(例如在碳氟化合物推进剂中)气雾剂通过吸入来传递本发明技术的化合物。

用于本发明技术的化合物的局部(包括颊内和舌下)或经皮投药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液和贴片。可在无菌条件下混合活性组分与药学上可接受的载剂或赋形剂以及可能需要的任何防腐剂或缓冲剂。可例如用赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)制备粉末和喷雾剂。软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶也可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。也可以使用吸收增强剂以增加本发明技术的化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜(例如作为经皮贴片的一部分)或在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制这类流量的速率。

除上述代表性剂型以外，所属领域的技术人员通常已知药学上可接受的赋形剂和载剂并且因此包括于本发明技术中。这类赋形剂和载剂描述于例如“《雷明顿医药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中，其以引用的方式并入本文中。

如下文所述，本发明技术的配制品可设计成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此，医药学配制品也可以经配制用于控制释放或缓慢释放。

本发明的组合物还可以包含例如微胞或脂质体，或一些其它囊封形式，或可以延长释放形式投与以提供长期的储存和/或传递作用。因此，医药学配制品和药剂可压缩成颗粒或柱体并且以积存注射剂或植入剂形式(如血管支架)肌肉内或皮下植入。这类植入剂可使用已知的惰性材料，如硅酮和可生物降解聚合物。

可视疾病病状、个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间间隔、投药途径、分泌速率和药物组合来调节特定剂量。任何含有有效量的上述剂型皆良好属于常规实验范围内并且因此良好属于本发明技术范围内。

所属领域的技术人员能够容易地通过简单地向患者以递增量投与本发明技术的化合物直到例如观察到所需治疗反应来测定有效量。可以每天约0.1到约1,000mg范围内的剂量向患者投与本发明技术的化合物。对于具有约70kg体重的正常成年人类，每天每千克体重约0.01到约100mg范围内的剂量是足够的。然而，所使用的特定剂量可变化或可由所属领域的一般技术人员视需要进行调节。举例来说，所述剂量可取决于多种因素，包括患者需求、所治疗的病状的严重度和所使用的化合物的药理学活性。用于特定患者的最佳剂量的测定是所属领域的技术人员众所周知的。

可容易地使用多种分析法和模型系统测定根据本发明技术的治疗的治疗效用。

本发明技术的组合物和方法的效用也可以通过高脂质血症的症状减少(如血流中的甘油三酯减少)来证明。本发明技术的组合物和方法的效用也可以通过慢性肝病、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化、肾病、结肠直肠癌和中风的病征和症状的减少来证明。

对于每一种本文中所描述的指定病状，与用安慰剂处理或其它适合的对照个体相比，测试个体将呈现由个体中的病症引起或与其相关的一种或多种症状的10％、20％、30％、50％或更大程度的减少，直到75至90％，或95％或更大程度的减少。

本发明技术的化合物也可以与其它适用于治疗肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化肾上腺疾病的常规治疗剂一起投与患者。在一些实施例中，所述常规治疗剂适用于治疗肝病，如PBC、CTX、PSC、NAFLD、NASH、肝纤维化和/或肝硬化。投药可包括经口投药、非经肠投药或经鼻投药。在这些实施例中的任一个中，投药可包括皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射或肌肉内注射。在这些实施例中的任一个中，投药可包括经口投药。本发明技术的方法还可以包含投与(连续或与一或多种本发明技术的化合物组合)可潜在地有效治疗肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化肾上腺疾病的量的常规治疗剂。在一些实施例中，以可潜在地有效治疗肝病的量投与常规治疗剂，FXR介导或TGR5介导的病症或病状是肝病，如PBC、CTX、PSC、NAFLD、NASH、肝纤维化和/或肝硬化。

在一个方面中，以适用于治疗性用途的量或剂量投与患者本发明技术的化合物。通常，包含本发明技术的化合物的单位剂量将视患者考虑因素而变化。这类考虑因素包括例如年龄、方案、病状、性别、疾病严重程度、禁忌、伴随疗法等。也可由所属领域的医师调节或修改基于这些考虑因素的例示性单位剂量。举例来说，包含本发明技术的化合物的用于患者的单位剂量可在1×10^-4g/kg到1g/kg，优选1×10^-3g/kg到1.0g/kg范围内变化。本发明技术的化合物的剂量也可以在0.01mg/kg到100mg/kg，或优选0.1mg/kg到10mg/kg范围内变化。

还可以例如通过有机部分或结合物的共价连接来将本发明技术的化合物改性，以改良药物动力学特性、毒性或生物可用性(例如延长活体内半衰期)。结合物可以是直链或分支链的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。聚合基团可包含可由所属领域的一般技术人员调节以改良例如药物动力学特性、毒性或生物可用性的分子量。例示性结合物可包括聚烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和脂肪酸或脂肪酸酯基团，其中每一个可独立地包含约八到约七十个碳原子。供与本发明技术的化合物一起使用的结合物也可以充当与例如任何适合的取代基或基团、放射性标记(标记物或标签)、卤素、蛋白质、酶、多肽、其它治疗剂(例如药剂或药物)、核苷、染料、寡核苷酸、脂质、磷脂和/或脂质体的连接剂。在一个方面中，结合物可包括聚乙烯胺(PEI)、聚甘氨酸、PEI与聚甘氨酸的混合物、聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。结合物还可以将本发明技术的化合物连接到例如标记(荧光或发光)或标记物(放射性核种、放射性同位素和/或同位素)以包含本发明技术的探针。在一个方面中，供与本发明技术的化合物一起使用的结合物可改良活体内半衰期。供与本发明技术的化合物一起使用的其它例示性结合物以及其应用和相关技术包括通常由美国专利第5,672,662号描述的那些，其以引用的方式并入本文中。

在另一个方面中，本发明技术提供鉴别相关目标的方法，其包括使相关目标与可检测或成像有效量的经标记的本发明技术的化合物接触。可检测或成像有效量是可由所选择的检测方法检测到的所必需的经标记的本发明技术的化合物的量。举例来说，可检测的量可以是足以实现检测经标记的化合物与相关目标(包括(但不限于)KOR)的结合的所投与的量。适合的标记物是所属领域的技术人员已知的并且可包括例如放射性同位素、放射性核种、同位素、萤光基团、生物素(与抗生蛋白链菌素复合结合)和化学发光基团。当标记化合物与相关目标结合时，目标可经分离、纯化并且进一步表征，如通过测定氨基酸序列。

术语“缔合”和/或“结合”可意谓例如本发明技术的化合物与相关目标之间的化学或物理相互作用。缔合或相互作用的实例包括共价键、离子键、亲水性-亲水性相互作用、疏水性-疏水性相互作用和复合。缔合通常也可指“结合”或“亲和力”，因为其各自可用于描述多种化学或物理相互作用。测量结合或亲和力也是所属领域的技术人员众所周知的。举例来说，本发明技术的化合物可结合于相关目标或其前驱体、部分、片段和肽和/或其沉积物或与其相互作用。

本文中提供实例以说明本发明技术的优点以及进一步帮助所属领域的一般技术人员制备或使用本发明技术的化合物或其盐、医药组合物、衍生物、溶剂合物、代谢物、前药、外消旋混合物或互变异构形式。还呈现本文中的实例以更全面地说明本发明技术的优选方面。所述实例决不应该解释为限制如由随附权利要求书所界定的本发明技术的范围。所述实例可包括或合并有上述本发明技术的变化、方面或方面中的任一种。上述变化、方面或方面也可以进一步各自包括或合并有本发明技术的任何或所有其它变化、方面或方面的变化。

实例

一般合成和分析细节

所有试剂和材料皆购自商业供应商。

代表性一般合成方案

可使用所属领域的一般技术人员已知的程序，根据以下合成方案所指示来制备以下化合物。

方案1：化合物2、4和6合成方案

除在第二步骤使用EtBr以外，根据相同的合成方案，将获得化合物4。

方案2：化合物3合成方案

方案3：化合物1、5、8和9合成方案

根据类似合成方案，将获得化合物8和9。

方案4：化合物7、10、11和12合成方案

方案5：化合物13、14、15、16、17、18、19和20合成方案

方案5：化合物21-32合成方案

根据以下类似合成方案，将获得化合物22-24、26-28和30-32。

方案6：化合物21-32合成方案

根据类似合成方案，将获得化合物34-36。

根据类似合成方案，将获得化合物38-40。

方案7：化合物41、42和45合成方案

根据与用于制备41类似的合成方案，将获得化合物45。

方案8：化合物43、44和46合成方案

方案9：化合物47、48合成方案

生物分析

本发明技术的化合物可使用以下程序分析并且将证实具有FXR结合活性。

FXR转录活化分析

试剂：

HEK293T

pGL4.35[luc2P/9XGAL4UAS/Hygro]

pBIND-FXR载体

DMEM培养基，高葡萄糖

胎牛血清(FBS，热不活化)

青霉素-链霉素(10000U/ml，100ml)

DMEM，高葡萄糖，HEPES，无酚红(Phenol Red)

I还原血清培养基

Steady-Glo^TM荧光素酶分析系统

TransIT-293转染试剂

6-ECDCA，作为阳性对照

方法：

1.将Hek293T细胞以1.1×10⁶个/毫升涂于100mm盘中。

2.细胞用8.4μg pBind-FXR、1.26μg报导子载体pGL4.35(Promega)转染。细胞在37℃下，在5％CO2氛围下培育。

3.所有化合物在DMSO中从10mM储备液进行3倍连续稀释以用于10种剂量。

4.使用液体工作站将化合物稀释物转移到384孔分析盘中。

5.将25μl HEK293T细胞以0.6×10⁵个/毫升接种到384孔分析板中(制备步骤4)。细胞在37℃下，在5％CO2氛围下培育过夜。

6.向384孔分析板的各孔中添加25μl steady-Glo^TM荧光素酶分析试剂。

7.在Envision 2104盘读取器上记录发光值。

8.通过拟合活性值％并且用Graphpad 5.0求取化合物浓度与非线性回归的对数(剂量反应-可变斜率)来计算EC50。

TGR5转录活化分析

试剂：

Ham's F-12

胎牛血清(FBS，热不活化)

青霉素-链霉素(100X)，液体

L-谷氨酰胺-200mM(100X)，液体

G418(Geneticin)

IBMX

用于检验cAMP的试剂盒

TLCA，作为阳性对照

方法：

1.将CHO细胞以1.0×10⁶个/毫升涂于60mm盘中。

2.细胞用6.6μg pCDNA3.1-TGR5转染。细胞在37℃下，在5％CO2氛围下培育过夜。

3.将25μl CHO细胞以4×10⁵个/毫升接种到384孔分析板中。细胞在37℃下，在5％CO2氛围下培育过夜。

4.所有化合物在DMSO中从10mM储备液进行3倍连续稀释以用于10种剂量。

5.将化合物稀释物转移到384孔分析盘中。细胞在室温下培育。

6.向384孔分析盘中添加10μl cAMP-d2和10μl抗cAMP-穴状化合物并且在室温下培育1小时。

7.在Envision 2104盘读取器上记录荧光。通过用665nm下的发射信号除以620nm下的发射信号来计算TR-FRET比率。

8.通过拟合活性值％并且用Graphpad 5.0求取化合物浓度与非线性回归的对数(剂量反应-可变斜率)来计算EC50。

FXR辅活化子分析

试剂：

LanthaScreen^TMTR-FRET类法尼醇X受体辅活化子分析

6-ECDCA，作为阳性对照

方法：

1.所有化合物在DMSO中从10mM储备液进行3倍连续稀释以用于10种剂量。

2.使用Complete Coregulator缓冲液G将各100X促效剂连续稀释物稀释2倍。

3.将10μl每种2倍促效剂连续稀释物转移到384孔分析盘中。

4.向384孔分析盘中添加5μl 4X FXR-LBD。

5.向384孔分析盘中添加5μl 4X肽/4X抗体溶液。

6.在室温下培育以避光。

7.在Envision 2104盘读取器上在520nm和495nm波长下对盘进行读取。

8.通过用520nm下的发射信号除以495nm下的发射信号来计算TR-FRET比率。

9.通过拟合活性值％并且用Graphpad 5.0求取化合物浓度与非线性回归的对数(剂量反应-可变斜率)来计算EC50。

等效物

尽管已经说明和描述某些实施例，但所属领域的一般技术人员在阅读前文说明书之后可如本文中所阐述对本发明技术的化合物或其盐、医药组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物作出变化、等效取代和其它类型的改变。上述每个方面和实施例也可以包括或合并有关于任何或所有其它方面和实施例所披露的这类变化或方面。

本发明技术也不限于本文中所描述的特定方面，所述特定方面意图仅作为本发明技术的个别方面的说明。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出本发明技术的许多修改和改变，所属领域的技术人员将显而易见所述精神和范围。除了本文中列举的方法以外，所属领域的技术人员从上述描述还将显而易见在本发明技术范围内的功能上等效的方法。这类修改和变化也打算属于随附权利要求书的范围内。应理解，本发明技术不限于特定方法、试剂、化合物、组合物、经标记的化合物或生物系统，其当然可以变化。也应理解，在本文中使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且并不意图是限制性的。因此，意图说明书仅视为例示性，并且本发明技术的广度、范围和精神仅由随附权利要求书、其中定义和其任何等效物指示。

可以在没有任何元件、限制或局限性存在下适当地实践在本文中例示性描述的实施例，在本文中未特定地披露。因此，举例来说，应广泛地且非限制性地理解术语“包含”、“包括”、“含有”等。另外，本文中采用的术语和表述已经用作描述而非限制的术语，并且在所述术语和表述的使用中不打算排除所展示和描述的特征或其部分的任何等效物，但认识到在所要求的技术的范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将理解为包括那些特定列举的要素和那些并未显著影响所要求的技术的基本和新颖特征的另外的要素。短语“由…组成”不包括任何未指定的要素。

此外，当根据马库什组(Markush groups)描述本发明的特征或方面时，所属领域的技术人员应认识到本发明也由此根据马库什组中成员的任何个别成员或子组描述。属于通用披露内容的较狭义类型和亚属组中的每一个也形成本发明的一部分。这包含本发明的通用说明，其限制条件或负面限制从所述属中移除任何标的物，无论所删除的材料是否在本文中特定叙述。

如所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是就提供书面说明来说，本文所披露的的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何列举的范围都可以因充分说明而容易地识别并且能够将同一个范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文中论述的每个范围可以容易分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。所属领域的技术人员还应理解，所有语言，例如“高达”、“至少”、“超过”、“低于”等都包括所列举的数字并且指可以随后如上文所论述而分解为子范围的范围。最后，所属领域的技术人员应理解，范围包括每一个别成员。

本说明书中参考的所有公开案、专利申请案、颁布的专利案和其它文献(例如杂志、论文和/或教科书)以引用的方式并入本文中，如同每一个别公开案、专利申请案、颁布的专利案或其它文献特定并且个别地指示为以全文引用的方式并入本文中一般。以引用的方式并入、含于文本中的的定义达到其与本发明中的定义抵触的程度，则被排除。

以下权利要求书阐述其它实施例以及具有这类权利要求的权利的等效物的完整范围。

Claims (33)

1.一种式I化合物

其立体异构体和/或盐；其中

R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基；

R₂选自H、卤基、CN、OR_e、经取代或未经取代的C1-C6烷基，限制条件是当R₃和R₄是H时，R₂不是H；或R₁和R₂共同形成螺环状经取代或未经取代的3-7元环烷基或环烯基；

R₃和R₄独立地是H、羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物；

R₅是未经取代的C1-C6烷基；

R₆是H或卤基；

R₇选自经OR_b、COOR_c、CN或NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基；

R₈和R₉独立地选自H、经取代或未经取代的烷基、SO₂R_d、C(O)NHSO₂R_d；

R_a在每次出现时独立地是H或羟基保护基；

R_b是H、SO₃X、羟基保护基或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_c和R_e独立地是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_d是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C7-C14芳基烷基、C5-C9杂环基或杂芳基，或C6-C12杂环基烷基或杂芳基烷基；和

X是H或碱金属或碱土金属离子。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述羟基保护基选自-C(O)R_d、硅烷基或四氢吡喃，其中R_d是H或经取代或未经取代的C1-6烷基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述羟基保护基是硅烷基。

4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中所述硅烷基选自由以下组成的群组：三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基和三异丙基硅烷基。

5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基。

6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R₁是经取代或未经取代的C3-C6环烷基。

7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R₁是甲基、三氟甲基、乙基、氟化乙基、丙基、氟化丙基、异丙基、环丙基或经取代的环丙基。

8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中R₂是H并且R₃和R₄是羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物。

9.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中R₂是卤基、CN、OR_e或经取代或未经取代的C1-C6烷基。

10.根据权利要求1到7或9中任一权利要求所述的化合物，其中R₂是甲基、三氟甲基、乙基、氟化乙基、丙基、氟化丙基、异丙基、环丙基、经取代的环丙基、氟、氯或甲氧基。

11.根据权利要求1到7或9到10中任一权利要求所述的化合物，其中R₃和R₄皆为H。

12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R₃和R₄独立地是羟基或卤基。

13.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R₃和R₄与其所连接的碳共同形成环氧化物。

14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中R₅是甲基。

15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中R₆是H或F。

16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R₇是经OR_b取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R_b是H、SO₃X或叔丁基二甲基硅烷基。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的化合物，其具有式IA：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

19.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中R₇选自经COOR_c或CN取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其具有式IB：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

21.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中R₇选自经NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基。

22.根据权利要求21所述的化合物，其具有式IC：

其中

R₁₀是C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

R₁₁是H或C1-C3烷基或C3-C5环烷基；

限制条件是R₁₀、R₁₁中碳的数目与n的总和不超过8；

n是0、1、2、3或4。

23.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中R₈是H并且R₉是SO₂R_d或C(O)NHSO₂R_d。

24.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中R₈和R₉皆为H。

25.根据权利要求1、5到7、9到10、12或14到24中任一项所述的化合物，其中

R₃和R₄独立地是H、羟基或卤基；

R_a是H；

R_b是(如果存在)H；并且

R_c是(如果存在)H。

26.一种组合物，其包含根据权利要求25所述的化合物和药学上可接受的载剂。

27.一种用于治疗FXR介导的病症或TGR5介导的或病状的医药组合物，其包含有效量的根据权利要求25所述的化合物。

28.根据权利要求27所述的医药组合物，其中所述病症或病状选自由以下组成的群组：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。

29.根据权利要求27所述的医药组合物，其中所述病症或病状是选自由以下组成的群组的肝病：原发性胆汁性肝硬化、脑腱性黄瘤症、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。

30.一种治疗方法，其包含向患有FXR介导或TGR5介导的病症或病状的个体投与有效量的根据权利要求25所述的化合物，或投与包含有效量的根据权利要求25所述的化合物的医药组合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症或病状选自由以下组成的群组：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症或病状是选自由以下组成的群组的肝病：原发性胆汁性肝硬化、脑腱性黄瘤症、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。

33.一种方法，其包含通过使FXR和/或TGR5与有效量的根据权利要求25所述的化合物接触来调节FXR和/或TGR5。