CN112409435A - 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗脂肪肝病的新型胆汁酸衍生物其药物组合物和应用于制备治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的药物的用途。本发明胆汁酸衍生物在肠道抑制/或延缓细菌BSH/7a脱羟酶对胆酸的代谢，大大延长胆汁酸在肠道的有效生存时间，胆汁酸衍生物及其药物组合物可显著激动胆汁酸膜受体TGR5，促进肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1，改善肝脏脂肪蓄积，显著改善肝功能，提高糖耐量，具有较好的治疗脂肪肝病的效果。

Description

胆汁酸衍生物及其组合物和应用
技术领域
本发明属于医药、生物技术领域，具体涉及一种新的胆汁酸衍生物、其制备方法及包含有该衍生物的组合物及其应用。
背景技术
类法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)为最初从大鼠肝cDNA文库鉴定与昆虫蜕皮激素受体最紧密相关的孤儿核受体(BM.Forman等，Cell，1995，81(5)，687- 693)。FXR为配体活化转录因子的核受体家族成员，该核受体家族包括用于类固醇、类视色素、以及甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf等，Cell，1995，83(6)，841- 850)。FXR的相关生理学配体为胆汁酸类(D.Parks 等，Science，1999，284(5418)，1362-1365)。最有效的一个为鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸动态平衡的数个基因的表达。FXR在肝脏中表达，遍布整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内基因表达之外，FXR看起来还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与了旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt等，Genes Dev.，2003，17(13)，1581-1591；T.Inagaki 等，CellMetab.，2005，2(4)，217-225)。
TGR5受体为G蛋白偶联受体，其已被鉴定为应答胆汁酸类(BA)的细胞表面受体。TGR5的一级结构及其应答胆汁酸类已被发现在人、牛、兔、大鼠和小鼠之间的 TGR5中是高度保守的，由此提示TGR5具有重要的生理学功能。已发现TGR5不仅在淋巴组织、还在其他组织中广泛分布。已在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高浓度的TGR5mRNA。胆汁酸类已显示出诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化 (Kawamata等，J.Bio.Chem.，2003，278，9435)。已发现TGR5与Takeda等，FEBS Lett.2002，520，97-101报道的hGPCR19相同。
TGR5还与cAMP的细胞内积聚相关，其在各种细胞类型中广泛表达。这种膜受体在巨噬细胞中的活化降低促炎细胞因子生成，(Kawamata，Y. 等，J.Biol.Chem.2003，278，9435-9440)，而在脂肪细胞和单核细胞中BA对TGR5的刺激则增强能量消耗(Watanabe，M.等Nature.2006，439，484-489)。该后一作用涉及对2 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，该酶通过局部地将T4转化为T3而导致增加的甲状腺激素活性。与TGR5在控制能量代谢中的角色一致，雌性TGR5敲除小鼠当以高脂肪饮食挑战时显示了随体重增加显著的脂肪积累，表明TGR5缺乏降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama，T.，等，J.Endocrinol.2006，191，197-205)。另外，并且与TGR5参与能量动态平衡一致，膜受体的胆汁酸活化也有报道促进鼠科肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma，S.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2005，329，386-390)。基于全部上述观察结果，TGR5为治疗诸如肥胖、糖尿病和代谢综合征的疾病的引人注目的靶标。
除了使用TGR5激动剂治疗和防止代谢性疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物也可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病。TGR5调节剂也提供了调节胆汁酸和胆固醇动态平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。
其中，脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。
目前针对该病的治疗手段也非常有限。临床试验表明奥贝胆酸可显著减轻非酒精性脂肪肝病患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，并且不同临床试验的结果并不一致，该药目前在美国获批适应症仅为原发性胆汁性肝硬化。指南推荐的保肝药物如水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸制剂、还原性谷胱苷肽等，对于非酒精性脂肪肝病并没有非常确切的疗效证据。另外许多治疗肝病的药物一方面可以改善肝脏损伤，但是另一方面肝脏代谢率很高，获益/风险比是值得探讨的问题。因此，安全有效的治疗非酒精性脂肪肝病的药物是巨大的未满足的需求。
发明内容
本发明提供了一组胆汁酸衍生物及其组合物，可用于调节或改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状。
本发明一种胆汁酸衍生物，为如下式(I)结构及其立体异构体、盐和酯，
Figure BDA0002202997270000031
其中
R1为α-OH或β-O(CH2)nOH(n＝1-10)，
R2为α-OH或H或CH2OH，
R3为α-OH或H或β-OH或CH3，
R4为H或CH3，
R5为α-OH或H，
R6为H或(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000032
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或- O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5 为α-OH或-H，R6为-H或(CH2)nCH3(n＝0-3)
Figure BDA0002202997270000033
R7为
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H或(CH2)nCH3(n＝0-3)
R7为
Figure BDA0002202997270000041
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或- O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000042
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或- O(CH2)nCH3(n＝0-3)，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000043
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或- O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5 为H，R6为H，R7为OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，R7为OH。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5 为H，R6为H，R7为-0(CH2)nCH3(n＝0-3)。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000051
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000052
[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R 构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000053
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或 R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000054
[X＝H；Y＝CH3；Z＝COOH，n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000055
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000061
[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
如本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4 为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000062
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5为α-OH或-H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000063
[X＝H；Y＝CH3；Z＝COOH，n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳或以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000064
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000065
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000071
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H，
R7为
Figure BDA0002202997270000072
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝COOH，n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000073
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000074
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000075
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为 H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure BDA0002202997270000081
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝COOH，n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S 构型或R构型。
本发明进一步提供包含如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物和适宜载体的组合物。
本发明进一步提供用于治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的组合物，其包含有效量的如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物和适宜的载体。
所述有效量指日剂量的组合物包含如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物50-500mg/kg 患者体重。
所述适宜的载体指医药上所适用的辅料。
所述组合物为口服制剂，进一步优选为普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂，进一步优选为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
本发明进一步提供如上任一所述的胆汁酸衍生物在制备治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的组合物中的应用之用途。
本发明进一步提供如上任一所述的胆汁酸衍生物在制备治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的与肝脏损伤有关的疾病和症状。
进一步优选地，当用于上述用途时，可以任选地将所述胆汁酸衍生物与常规降糖降脂肪药物联合应用于该用途，所述常规降糖降脂肪药选自利拉鲁肽，艾塞那肽，阿必鲁泰。
当用于上述用途时，有效量的胆汁酸衍生物指如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物 50-500mg/kg患者体重。
以下对本申请中所使用名词进行说明：
所述FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状包括以下疾病或症状：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。所述FXR或TGR5介导或导致的与肝脏损伤有关的疾病和症状包括以下疾病或症状：单纯性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病及它们相关的肝脏损伤，进一步特别指单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及与它们相关的肝脏损伤。
本申请中描述的化合物包括其在药学上可接受的酸或碱加成盐和酯。当本发明化合物具有碱性基团时，药学上可接受的盐可由无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成。当本发明化合物具有酸性基团时，可与金属、氨或有机胺或碱性氨基酸形成盐。
本发明化合物可呈现互变异构、构型异构、几何异构和立体异构。虽然本申请书仅呈现有限的异构形式，但本发明化合物应涵盖具有本申请所描述的效用中的一种或多种化合物的任何互变异构、构型异构、立体化学或几何异构的构型，以及这些不同形式的混合物。
本文所列举的组合涵盖任何和所有可能的子范围和子范围组合。特别地，以举例目的，1-3个原子的基团指具有1、2或3个原子的基团。0-3个原子的基团表示在上述范围之外，进一步包含一种情形是不具有该基团。
本发明所述的组合物中包含的适宜的载体指根据制药领域一般技术人员的认知，
在药学上可接受的载体或赋形剂或填充剂或稀释剂或其他必辅料。组合物包含治疗上有效量的本发明所述的胆汁酸衍生物的一种或几种。组合物可以多种方式使用，如注射、口服、吸入、植入等方式。
本发明胆汁酸衍生物可依据本领域一般技术人员所知，在实施例中合成方案的指引下制备得到。
附图说明
图1为本发明正常人、非酒精性脂肪性肝病病人、非酒精性脂肪性肝炎病人，非酒精性脂肪性肝炎-早期肝纤维化病人，非酒精性脂肪性肝炎-晚期肝纤维化病人以及非酒精性脂肪性肝炎-肝硬化病人的平均猪胆酸含量图。
图2为本发明猪胆酸，猪去氧胆酸，以及合成的9种胆汁酸衍生物干预8周后，肝脏甘油三酯显著降低的示意图。
图3为本发明猪胆酸，猪去氧胆酸，以及合成的9种胆汁酸衍生物干预8周后，血清甘油三脂显著降低的示意图。
图4为本发明猪胆酸(HCA)、猪去氧胆酸(HDCA)以及合成的9种胆汁酸衍生物(50mg/kg)干预一周后，小鼠血糖水平的变化。
图5. 50μM胆汁酸及其衍生物能有效地促进肠内分泌细胞系NCI-H716细胞中的GLP-1 的分泌。
图6.用猪胆酸及6种胆汁酸衍生物和19种其他胆汁酸衍生物处理NCI-H716和STC-1细胞，在50μM下处理48小时，发现通过TGR5和FXR的作用，猪胆酸及其衍生物比其他胆汁酸更有效地上调肠内分泌细胞系中的GLP-1蛋白表达。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
制备实施例中所有试剂和材料均购自商业供应商。
实施例中所使用的化合物的代号及其结构式如下表所示。
表1.合成的猪胆酸衍生物结构
Figure BDA0002202997270000101
Figure BDA0002202997270000111
实施例1：
Figure BDA0002202997270000112
制备方法包含如下步骤：
Figure BDA0002202997270000121
将猪胆酸(0.204g，0.5mmol)，D-苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(0.185g，0.52mmol)和 N，N-二异丙基乙基胺(0.194mg，1.5mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺中，搅拌均匀。于室温下，一次性加入四甲基脲六氟磷酸酯(0.209g，0.55mmol)至反应液中，并于该温度下反应1h。薄层色谱监控反应完全后，加入10ml水，并用乙酸乙酯提取2次，有机相依次用1N氢氧化钠，1N盐酸和饱和食盐水洗涤，之后将有机相干燥浓缩得到D-丙氨猪胆酸苄酯。
将上述得到中间体溶于10mL甲醇中，加入25mg10％钯碳，于室温下催化加氢。反应结束后，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到D-丙氨猪胆酸粗品，经柱层析纯化后得到D-丙氨猪胆酸0.216g，两步收率90％。ESI-MS(m/z)：959.6(2M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.6(s，3H)，0.83(s，3H)，0.88(d，3H)，1.23(d，3H)，3.13(m，1H)，3.59(m， 2H)，3.89(s，1H)，4.14(t，1H)，8.01(d，1H).
实施例2：
Figure BDA0002202997270000122
操作过程同实施例1，只是将D-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐用L-丙氨酸苄酯盐酸盐代替，得到L-丙氨猪胆酸0.164g，收率86.2％。ESI-MS(m/z)：959.6(2M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.6(s，3H)，0.83(s，3H)，0.88(d，3H)，1.23(d，3H)，3.13(m，1H)， 3.59(m，2H)，3.89(s，1H)，4.14(t，3H)，4.19(m，1H)，4.32(m，1H)，8.06(d， 1H).
实施例3：
Figure BDA0002202997270000131
操作过程同实施例1，只是将D-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐用L-丝氨酸苄酯盐酸盐代替，得到L-丝氨猪胆酸0.352g，收率93.6％。ESI-MS(m/z)：991.6(2M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.6(s，3H)，0.83(s，3H)，0.88(d，3H)，3.13(m，2H)，3.59(m，4H)， 3.89(s，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.19(m，1H)，4.32(m，1H)，8.06(d，1H).
实施例4：
Figure BDA0002202997270000132
操作过程同实施例1，只是将D-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐用D-丝氨酸苄酯盐酸盐代替，得到L-丝氨猪胆酸0.334g，收率89.2％。ESI-MS(m/z)：991.6(2M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.6(s，3H)，0.83(s，3H)，0.88(d，3H)，3.13(m，2H)，3.59(m，4H)，3.89(s，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.19(m，1H)，4.32(m，1H)，8.06(d，1H).
实施例5：
Figure BDA0002202997270000133
制备方法包含如下步骤：
Figure BDA0002202997270000134
将猪胆酸(0.31g，0.76mmol)、(R)-2-氨基丙磺酸(0.1g，0.77mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.29mg，2.28mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺中，搅拌均匀。室温下，一次性加入四甲基脲六氟磷酸酯(0.32g，0.84mmol)至反应液中，并于该温度下反应1h。薄层色谱监控反应完全后，浓缩除去二甲基甲酰胺，之后加入10ml水，并用乙酸乙酯提取2 次，水相用1N盐酸调节pH值至1-2，之后将水相浓缩至干，得到粗品。柱层析纯化后得到(R)-产品276mg，收率68.6％。ESI-MS(m/z)：1059.7(2M+H)+。1HNMR(300MHz， CD3OD)：δ0.69(s，3H)，0.95(s，3H)，0.99(d，3H)，1.32(d，3H)，2.71(s，1H)，2.8- 3.1(qd，2H)，3.79(m，2H)，4.34(m，1H).
实施例6：
Figure BDA0002202997270000141
操作过程同实施例5，只是将(R)-2-氨基丙磺酸用(S)-2-氨基丙磺酸代替，得到(S)-产品 292mg，收率72.6％。ESI-MS(m/z)：1059.7(2M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ0.69(s， 3H)，0.95(s，3H)，0.99(d，3H)，1.32(d，3H)，2.8-3.1(qd，2H)，3.79(m，2H)，4.37(m，1H).
实施例7：N-甲基牛磺猪胆酸的合成
Figure BDA0002202997270000142
操作过程同实施例5，只是将(R)-2-氨基丙磺酸用N-甲基牛磺酸代替，得到N-甲基牛磺猪胆酸164mg，收率40.8％。ESI-MS(m/z)：1059.7(2M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ0.69(s，3H)，0.93(s，3H)，0.99(d，3H)，1.3(s，3H)，2.70(m，1H)，2.93(m， 1H)，2.95-3.12(m，2H)，3.13(m，1H)，3.76(m，4H).
实施例8：
Figure BDA0002202997270000143
制备方法包含如下步骤：
Figure BDA0002202997270000144
将猪胆酸(0.31g，0.76mmol)，N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(0.117g，0.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.29g，2.28mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺中，搅拌均匀。于室温下，一次性加入四甲基脲六氟磷酸酯(0.32g，0.836mmol)，并于该温度下反应1h。薄层色谱监控反应完全后，加入10ml水，并用乙酸乙酯提取2次，有机相依次用1N氢氧化钠，1N盐酸和饱和食盐水洗涤，之后将有机相干燥浓缩得到中间体N-甲基甘氨猪胆酸乙酯。
将上述中间体溶于10mL甲醇/水(4/1 v/v)中，加入氢氧化钾(66mg)，于室温下水解。反应结束后，减压浓缩除去溶剂甲醇，残留物用5ml水稀释，并用1N盐酸调节pH 至1-2，用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，干燥浓缩得到N-甲基甘氨猪胆酸263mg，收率72.2％。ESI-MS(m/z)：959.6(2M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.6(s，3H)，0.83 (s，3H)，0.88(d，3H)，1.31(s，3H)，3.13(m，1H)，3.59(m，2H)，3.89(s，1H)， 4.19(m，1H)，4.32(m，1H).
实施例9：(S)-23-甲基猪胆酸的合成
Figure BDA0002202997270000151
制备方法包含如下步骤：
Figure BDA0002202997270000152
将猪胆酸(1.632g，4mmol)溶于30mL甲醇中，加入3滴浓硫酸催化，室温下过夜反应。薄层色谱监控反应完全后，减压浓缩除去溶剂甲醇，乙酸乙酯溶解后，依次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后得到猪胆酸甲酯(H1)1.69g。
将猪胆酸甲酯(1.69g，4mmol)和2，6-二甲基吡啶(4.29g，40mmol)溶于二氯甲烷中，氮气保护，降温至0-5℃，向反应液中滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.8ml)，滴毕后，于室温下反应。薄层色谱监控反应完全后，将反应液快速柱层析得到中间体 (H2)3.1g。
上述中间体H2和HMPA(4.35g，24mmol)加入无水四氢呋喃中，搅拌均匀，氮气保护下降温至-78℃。在该温度下反应30min后，向反应液中缓慢滴加碘甲烷(5.7g， 40mmol)，滴毕后在该温度下继续反应1h，自然升温至室温过夜反应。薄层色谱反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤一次，有机相干燥浓缩得到残余物，用柱层析纯化得到中间体(H3)2.24g，三步收率 71.8％。
将中间体(H3)溶于甲醇(20ml)中，加入4滴浓盐酸催化，室温下脱除TBS保护基。反应完全后减压浓缩除去溶剂甲醇。残余物用四氢呋喃/H2O(4∶1)10ml溶解，加入氢氧化钠(0.34g，8.6mmol)，室温下反应，水解完全后，乙酸乙酯提取2次，水相用1N盐酸调节pH值至1-2，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥浓缩得到(S)-23-甲基猪胆酸和 (R)-23-甲基猪胆酸的混合物，柱层析分离上述非对映异构体，得到(S)-23-甲基猪胆酸 331mg，两步收率27.1％。ESI-MS(m/z)：959.6(2M+H)+.1HNMR(300MHz，CD3OD)： 0.68(S，3H)，0.93(S，3H)，0.98(d，3H)，1.12(d，3H)，2.57(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m， 2H).
实施例10：猪胆酸浓度在脂肪性肝病病人中显著降低
本发明中的试验样本得到本地伦理委员会的批准并获得所有受试者的知情同意书。本发明实施例1共入组200名受试者，使用超高效液相色谱串联质谱技术分别检测了经肝穿刺确诊的25例健康人和175例经肝穿刺活检证实的脂肪肝病人(包括单纯性脂肪胺，脂肪性肝炎，脂肪性肝炎伴随早期肝纤维化，脂肪性肝炎伴随晚期肝纤维化，以及脂肪性肝炎伴随肝硬化病人)血清标本中胆酸，氨基酸以及脂肪酸等代谢物的含量，以及相应临床指标的检测。检测结果发现猪胆酸在脂肪性肝病病人中显著降低(图1)。
实施例11：如图2和3所示，对于猪胆酸、猪去氧胆酸、以及合成的猪胆酸衍生物(表1)明显改善由高脂引起的小鼠血清高血脂，我们采用高脂诱导的肥胖小鼠模型，给予高脂饮食(HFD)的同时按50mg/Kg/day的剂量灌胃分别给予猪胆酸、猪去氧胆酸，持续8周时间。发现给猪胆酸、猪去氧胆酸以及合成猪胆酸衍生物组小鼠的甘油三酯水平在8周后均分别显著低于单纯的高脂饮食组小鼠，小鼠体内猪胆酸和猪去氧胆酸的升高能有效改善由高脂引起的小鼠血脂异常的作用。
实施例12：将猪胆汁酸系列以及合成的猪胆酸衍生物(表1)
(50mg/kg/day、)给C57BL/6J小鼠口服。如图4所示，干预一周后结果显示，所有干预组的血糖都显著降低。
实施例13：培养NCI-H716细胞，用50μM猪胆酸和猪胆酸衍生物，以及一个已经报道的TGR5的激动剂INT-777处理，测定细胞培养液中GLP-1的水平，发现所有化合物均能有效促进GLP-1的释放(图5)，并且化合物ZN-1-102-1对于GLP-1 的释放能力优于猪胆酸和现有的TGR5激动剂INT-777。
实施例14：用50μM猪胆酸，猪去氧胆酸，牛磺猪去氧胆酸，甘氨猪去氧胆酸，牛磺猪胆酸，甘氨猪胆酸和19种其他胆汁酸处理NCI-H716和STC-1细胞48小时，发现通过TGR5和FXR的作用，猪胆酸及其衍生物比其他胆汁酸更有效地上调肠内分泌细胞系中的GLP-1蛋白表达(图6)。(a)使用实时PCR测量GLP-1转录。(b)使用ELISA测量 GLP-1分泌。(c)NCI-H716和STC-1以及它们的TGR5敲低细胞用6种猪胆酸处理24小时，并使用蛋白质印迹测定细胞内GLP-1，p-CREB和总CREB。(d)用50μM鹅去氧胆酸或5β-胆酸在有猪胆酸以及没有猪胆酸的情况下处理NCI-H716细胞24小时后的核和胞质级分中的FXR蛋白浓度。*p＜0.05，与对照相比。
可以理解的是，对本领域普通技人员来说，可以根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (39)

1.一种胆汁酸衍生物，为如下式(I)结构及其立体异构体、盐或酯，
Figure FDA0002202997260000011
其中
R1为α-OH或β-O(CH2)nOH(n＝1-10)，
R2为α-OH或H或CH2OH，
R3为α-OH或H或β-OH或CH3，
R4为H或CH3，
R5为α-OH或H，
R6为H或(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000012
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
2.如权利要求1所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5为α-OH或-H，R6为-H或(CH2)nCH3(n＝0-3)
R7为
Figure FDA0002202997260000013
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
3.如权利要求2所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H或(CH2)nCH3(n＝0-3)
R7为
Figure FDA0002202997260000021
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
4.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000022
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
5.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000023
[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)
其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
6.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为OH或-O(CH2)nCH3(n＝0-3)。
7.如权利要求6所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为OH。
8.如权利要求6所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为-O(CH2)nCH3(n＝0-3)。
9.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000031
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
10.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000032
[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
11.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000033
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
12.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000034
[X＝H；Y＝CH3；Z＝COOH,n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
13.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000041
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
14.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000042
[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
15.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000043
[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
16.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5为α-OH或-H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000044
[X＝H；Y＝CH3；Z＝COOH,n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳或以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
17.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000051
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
18.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000052
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
19.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000053
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
20.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，
R7为
Figure FDA0002202997260000054
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝COOH,n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
21.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000055
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
22.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000061
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
23.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000062
[X＝CH3；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
24.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)nCH3(n＝0-3)，
R7为
Figure FDA0002202997260000063
[X＝CH3；Y＝CH3；Z＝COOH,n＝0-10]
其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
25.一种包含权利要求1至24任一所述胆汁酸衍生物和适宜载体的组合物。
26.一种用于治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的组合物，其包含有效量的权利要求1至24任一所述的胆汁酸衍生物和适宜的载体。
27.如权利要求26所述的组合物，其有效量指日剂量的组合物包含权利要求1至24任一所述的胆汁酸衍生物50-500mg/kg患者体重。
28.如权利要求26所述的组合物，所述适宜的载体指医药上所适用的辅料。
29.如权利要求26所述的组合物，所述组合物为口服制剂。
30.如权利要求29所述的组合物，所述组合物为普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂。
31.如权利要求29所述的组合物，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
32.如权利要求25至31任一所述的组合物，所述FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状包括以下疾病或症状：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。
33.权利要求1至24任一所述的胆汁酸衍生物在制备治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的组合物中的应用。
34.如权利要求33所述的应用，所述FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状包括以下疾病或症状：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。
35.如权利要求33所述的应用，可以将所述胆汁酸衍生物与常规降糖降脂肪药物联合应用。
36.如权利要求35所述的应用，其中所述常规降糖降脂肪药选自利拉鲁肽，艾塞那肽，阿必鲁泰。
37.如权利要求33所述的应用，所述FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状包括以下疾病或症状：单纯性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病及它们相关的肝脏损伤。
38.如权利要求33所述的应用，所述FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状指单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及与它们相关的肝脏损伤。
39.如权利要求33所述的应用，所述胆汁酸衍生物口服的日剂量为50-500mg/kg患者体重。
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