CN116836219A - 新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 - Google Patents
新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116836219A CN116836219A CN202310669990.7A CN202310669990A CN116836219A CN 116836219 A CN116836219 A CN 116836219A CN 202310669990 A CN202310669990 A CN 202310669990A CN 116836219 A CN116836219 A CN 116836219A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- derivative
- derivatives
- group
- insulin resistance
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FRWNAQDBODEVAL-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(4-nitrophenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=S)S/1 FRWNAQDBODEVAL-VMPITWQZSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 title description 2
- QNMKGMUGYVWVFQ-UHFFFAOYSA-N 2alpha-Hydroxyursolic acid Natural products CC12CC(O)C(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CC=C2C3C(C)C(C)(C)CCC3(C(O)=O)CCC21C QNMKGMUGYVWVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 propylenediamine valeric acid Chemical compound 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical group CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N DL-leucine ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVZNFYXAPXOARC-UHFFFAOYSA-N Dl-norleucine methyl ester Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 70
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 38
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 38
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 abstract description 15
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 102000058061 Glucose Transporter Type 4 Human genes 0.000 abstract description 10
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 abstract description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 abstract description 4
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 abstract description 3
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 abstract description 3
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 24
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 14
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 5
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 5
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical group C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NEEWCTFFDQIISO-UHFFFAOYSA-N (1alpha,2alpha,3beta)-1,2,3-Trihydroxy-12-ursen-28-oic acid Natural products OC1C(O)C(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)C(C)C5C4=CCC3C21C NEEWCTFFDQIISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000379817 Actinidia valvata Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 244000061508 Eriobotrya japonica Species 0.000 description 1
- 235000009008 Eriobotrya japonica Nutrition 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 244000198896 Lagerstroemia speciosa Species 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- HFGSQOYIOKBQOW-ZSDYHTTISA-N corosolic acid Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C HFGSQOYIOKBQOW-ZSDYHTTISA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004121 glycogenesis Effects 0.000 description 1
- 101150090422 gsk-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了科罗索酸(CA)新型衍生物的制备方法与应用,以CA为原料,针对C‑28羧基和C‑2、C‑3位羟基利用酯化反应或酰胺化反应制备衍生物,以其为活性成分制备治疗胰岛素抵抗的药物。本发明首次公开的新型CA衍生物对HepG2细胞和RAW264.7巨噬细胞无明显的细胞毒性,安全性明显优于CA。在HepG2细胞中,能显著增加胰岛素抵抗模型中糖原的合成、降低葡萄糖的生产,抑制糖异生水平,当用游离脂肪酸(FFA)刺激HepG2细胞时,可降低细胞中甘油三酯水平;在RAW264.7细胞中,可抑制LPS诱导的NO的释放,表现出显著的抗炎活性。通过增强胰岛素信号通路中AKT、GSK3β的磷酸化水平及GLUT4蛋白和IκBα蛋白的表达,这些衍生物表现出比CA更好的拮抗胰岛素抵抗作用和抗炎活性,进而治疗肥胖和Ⅱ型糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,涉及一种科罗索酸(CA)衍生物及制备方法,及该类新型CA衍生物在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用。
背景技术
据报道,已成为全世界四大非传染病之一的Ⅱ型糖尿病是一种由遗传、免疫功能紊乱、肥胖和环境等多种因素引起的以慢性高血糖为特征的代谢综合症,其主要影响因素为胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗(IR)。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的病理学标志,也是糖尿病病人的高血糖的起因之一。Ⅱ型糖尿病的临床诊断应依据静脉血浆血糖检测结果:空腹血糖≥7.0mmoL/L,糖负荷后2小时血糖≥11.1mmoL/L。通常Ⅱ型糖尿病患者合并一个或多个代谢综合征的临床表现,如高血压、血脂异常、肥胖等疾病,这些伴随疾病增加了糖尿病并发症的发生风险、发展速度及危害。
有研究称,肥胖与Ⅱ型糖尿病常合并存在,肥胖已成为Ⅱ型糖尿病的重要危险因素。在糖尿病的3级预防中1级预防的对象包括肥胖者,说明减肥在糖尿病预防中发挥了积极作用。许多调查也证实:肥胖的患病率与糖尿病的患病率是相关联的,减肥有助于预防糖尿病的发生与发展。
此外,随着糖尿病等代谢性疾病的流行,脂肪肝的患病率逐渐上升。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是Ⅱ型糖尿病常见的肝脏疾病,NAFLD和T2DM之间存在共同的流行病学和病理生理学特征。因此针对糖尿病患者研发NAFLD有效药物是必要的。
另外,Ⅱ型糖尿病与炎症、血管内皮功能障碍密切相关,Ⅱ型糖尿病中NO炎症因子的释放水平会显著增加,NF-κB通路被激活。
目前用于治疗胰岛素抵抗引发的Ⅱ型糖尿病的药物会出现低血糖和体重增加等副作用。因此开发出一种新型抗胰岛素抵抗的药物是目前凾待解决的一个问题。
胰岛素是人体内调节糖代谢的重要激素之一,是体内唯一的降低血糖的激素。它参与脂肪和蛋白质代谢调节,是一种重要的促进合成代谢的激素。在糖代谢的过程中,胰岛素可以促进葡萄糖通过GLUT4转移进入细胞,促进葡萄糖在体内的利用以及糖原合成,抑制糖原分解和糖异生,促进葡萄糖向其他物质转变。在脂肪代谢的过程中,胰岛素可以促进脂肪的合成,抑制脂肪动员进而降低血脂。胰岛素在整个代谢活动中至关重要,因此药物对机体内胰岛素信号传导的影响会直接干预整个机体胰岛素抵抗(IR)的程度。其发挥作用主要是通过与其受体结合,引起下游的信号通路级联反应,最主要的是IRS-1/PI3K/AKT通路。与此同时,胰岛素与其受体结合后,炎性条件下,多种炎症因子,引起IRS-1丝氨酸磷酸化明显升高,抑制了IRS-1酪氨酸磷酸化,使IRS-1/PI3K/AKT信号通路受阻,IR发生。NF-κB是炎症应答的主要调节者,机体在炎症状态下,炎性因子分泌增加,刺激NF-κB激活,进而导致胰岛素信号传导通路上的关键蛋白与因子活性下降,IRS-1/PI3K/AKT/GLUT4通路受阻,GLUT4由胞内向胞外易位受阻,脂肪组织摄取葡萄糖障碍,机体氧化供能受损,加重IR。而IR的加重又会反向加重机体的炎症反应,使得机体陷入一个恶性循环。因此治疗IR不仅仅要通过改善胰岛素信号传导的途径,还要抑制炎症途径。
CA为一种天然的五环三萜,又名2α-羟基熊果酸,存在于对萼猕猴桃、大叶紫薇、枇杷等植物中,其分子式为:C30H48O4。CA具有降脂和抗炎功效,此外,其作为防治肥胖症和Ⅱ型糖尿病新药,已进入美国FDA的Ⅲ期临床药效学评价。但已有研究表明CA具有细胞毒性,1988年Yamagishi等研究发现CA在体外对人HCT-8细胞显示明显的细胞毒性作用,1998年Ahn KS.Hahm MS.等研究发现CA对佛波酯诱导的K-562白血病细胞形态改变具有拮抗作用,表明这一细胞毒性化合物抑制蛋白激酶C(PKC)的活性,在体外PKC检测中的抑制性呈剂量依赖型。2000年Kim YK报道CA可对多种人类肿瘤细胞株具有细胞毒作用。另外,其cLogP=7.39,根据类药5原则,具有较弱的生物利用度和膜透过性,因此,研发具有毒性低,活性强,水溶性好的降糖药物成为目前的关键问题。
发明内容
为了提高CA的水溶性和解决其安全性隐患,本发明公开了这些新型CA衍生物及其在治疗胰岛素抵抗引起的Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
本发明的技术方案是:
其中,R1、R2为乙酰氧基或羟基,R3为氨基酸及其衍生物、脲基及其取代物或氨基衍生物。CA首先在醋酸酐作用下进行乙酰化,将CA或乙酰化的CA在缩合剂的作用下形成的活性酯中间体,再与氨基衍生物、氨基酸衍生物或脲基取代物反应,最后经碱水解,分离纯化得到CA衍生物。
R1、R2为乙酰氧基或羟基。
R3为丙二胺、丙二胺Fmoc、丙二胺戊酸、丙二胺苯甲酸、脲基环丙胺,氨基酸包括甘氨酸等;氨基酸酯包括甘氨酸乙酯、氨基己酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、半胱氨酸乙酯、亮氨酸乙酯或丝氨酸乙酯、酪氨酸甲酯。
本发明公开了上述新的CA衍生物在治疗胰岛素抵抗、高血脂、炎症等药物中的应用。
本发明公开了上述CA衍生物在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
本发明公开了上述CA衍生物在制备减肥药物中的应用。
上述化合物可以制备成经胃肠道给药的制剂,并提高生物利用度。
本发明人研究发现此类化合物和载体组合物可用于缓解胰岛素抵抗引发的Ⅱ型糖尿病及其并发症症状,活性、安全性和水溶性均显著优于CA,这些新型衍生物克服了CA缺点,将为对未来糖尿病患者的恢复和提高患者生命质量起到重要作用。
本发明中,药学上可接受的载体指是指药物配制品中除活性成分之外的成分,且对受试者无毒。本发明中所采用的药学载体有羧甲基纤维素钠、羟丙基β-环糊精等。
根据本发明的实施例,所述细胞选自HepG2细胞和RAW264.7巨噬细胞。利用LPS刺激RAW264.7巨噬细胞产生NO建立细胞模型,并利用葡萄糖胺(GlcN)诱导HepG2细胞产生胰岛素抵抗建立细胞模型。
本发明公开的CA衍生物对HepG2细胞及RAW264.7巨噬细胞未显示出明显的细胞毒性,促进胰岛素抵抗HepG2细胞内的糖原合成并抑制葡萄糖生产,进而抑制糖异生;另外可以抑制甘油三酯的生成,从而改善血脂代谢异常和体内脂质堆积,对T2DM糖脂代谢紊乱具有一定的治疗作用;并且可以抑制RAW264.7巨噬细胞中LPS刺激的NO的释放,进而抑制炎症的发生。通过Western blotting分析,能够激活PI3K/AKT信号通路和GSK-3β/GS信号通路,增加p-AKT的蛋白表达并上调GSK3β磷酸化水平,从而调节葡萄糖的吸收和促进细胞内糖原的合成,并且可以增加GLUT4蛋白的表达,促进葡萄糖通过GLUT4转移而进入细胞,促进葡萄糖在体内的利用以及糖原合成,抑制糖原分解和糖异生,促进葡萄糖向其它物质转变,进一步改善胰岛素抵抗水平;另外提高NF-κB信号通路中IκBα蛋白的表达水平,抑制炎症信号的发生与发展。这些结果提示本发明中CA衍生物有更好的降糖活性和抗炎活性;对Ⅱ型糖尿病小鼠的治疗过程也显示本发明中的新衍生物可以缓解小鼠糖尿病症状,且效果显著优于CA组。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
图1a为本发明中新型CA衍生物H9-H12的合成路径图。
图1b为本发明中新型CA衍生物H13-H26的合成路径图。
图2为新型CA衍生物的具体结构及理化性质。
图3为CA衍生物对HepG2细胞毒性的影响。
图4为CA衍生物对胰岛素抵抗的HepG2细胞中葡萄糖含量的影响。
图5为CA衍生物对胰岛素抵抗的HepG2细胞中糖原含量的影响。
图6为CA衍生物对脂质代谢紊乱的HepG2细胞中甘油三酯含量的影响。
图7为CA衍生物对RAW264.7巨噬细胞毒性的影响。
图8为CA衍生物对LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中NO释放的影响。
图9为CA衍生物H26对胰岛素抵抗的HepG2细胞中葡萄糖含量剂量依赖的影响。
图10为CA衍生物对胰岛素抵抗的HepG2细胞中糖原含量剂量依赖的影响。
图11为Western blotting检测HepG2细胞胰岛素抵抗模型中p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β、GLUT4/actin、IκBα/actin蛋白表达。
图12为正常组和高脂饲料(HFD)诱导的肥胖症小鼠摄食量的变化曲线。
图13为CA衍生物H26对HFD诱导的肥胖症小鼠摄食量的变化曲线。
图14为正常组和HFD诱导的肥胖症小鼠体重的变化曲线。
图15为CA衍生物H26对HFD诱导的肥胖症小鼠体重影响的变化曲线。
图16为CA及其衍生物H26对HFD-链脲佐菌素(STZ)诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠体重的变化曲线。
图17为CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的影响。
图18为CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的变化曲线。
图19为腹腔注射胰岛素后(0.8U/kg)CA及其衍生物对Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的时间变化曲线。
图20为腹腔注射胰岛素后(0.8U/kg)CA及其衍生物对Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的AUC影响。
图21为CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血脂的影响。
具体实施方式
本发明公开了新型CA衍生物在治疗胰岛素抵抗及其诱导的Ⅱ型糖尿病中的应用。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式一般为口服。除了活性成分外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂、增溶剂、乳化剂和悬浮剂。
现有技术公开了CA具有降糖作用,并已进入美国FDA的Ⅲ期临床试验,然而CA毒性较大,水溶性差,限制了其在临床上的应用;通过进行结构改造,细胞毒性明显降低,活性和安全性得到明显提高,水溶性也得到了改善。
本发明具体的CA衍生物的具体合成路线见图1,其结构及理化性质见图2。下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明,否则百分比是重量百分比。除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。下述制备实施例中,试剂主要由上海化学试剂公司提供;TLC薄层层析硅胶板由山东烟台江友硅胶开发公司,型号HSGF 254,化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为北京伊诺凯科技有限公司生产,200-300目。NMR用Varian Mercury400M核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示;
本发明缩写所对应的中文如下:DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DCM:二氯甲烷;THF:四氢呋喃;TBTU:O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯;EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;DMAP:4-二甲氨基吡啶;DIPEA(DIEA):N,N-二异丙基乙胺;TEA:三乙胺。
实施例1
将DMAP(7.38mg,0.03mmoL,0.04mmoL)加入到CA(300mg,0.635mmoL)和乙酸酐(196.74mL,2.86mmoL)的吡啶(12mL)溶液中,室温下搅拌12h,反应结束,用水(20mL)清洗,乙酸乙酯(3×20mL)萃取,无水Na2SO4干燥,真空浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到白色固体H9(265mg),收率:75%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.03(1H,t,H-12),2.12(1H,d,J=9.3Hz,H-18),1.98(3H,s,CH3-),1.91(3H,s,-CH3),0.88(3H,d,J=6.1Hz,H-29),0.78(3H,d,J=6.5Hz,H-30),1.18,1.00,0.83,0.82,0.69(each 3H,s)。
实施例2
将H9(100mg,0.18mmoL)溶解于DMF(2mL)中,加入TBTU(84.5mg,0.27mmoL)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(45μL,0.27mmoL),搅拌一夜。然后加入L-丙氨酸乙酯·盐酸盐(47.6μL,0.27mmoL),搅拌12h,用水(10mL)清洗,乙酸乙酯(3×10mL)萃取,无水Na2SO4干燥,真空浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到棕色固体H10(85mg),收率:72%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5,39(1H,m,H-2),5.20(1H,t,H-12),2.08(3H,s,-CH3),1.99(3H,s,-CH3),1.30(3H,d,J=3.0Hz,-CH3),1.10(3H,d,J=5.7Hz,H-29),1.06(3H,t,-CH3),0.99(3H,d,J=9.1Hz,H-30),1.28,1.19,0.94,0.94,0.92(each 3H,s)。
实施例3
将H9(1.027g,1.84mmoL)溶解于二氯甲烷(4mL)中,加入草酰氯(807μL,9.46mmoL)和DMF(7滴),搅拌一夜,真空除去有机溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷中,与溶解在二氯甲烷中的(1.51g,3.6mmoL)和Et3N(1.5mL)混合,反应过夜。真空浓缩后,硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到黄色固体H11(975mg),收率:78%。1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ7.70(2H,d,J=7.4Hz,-Fmoc),7.54(2H,d,J=7.5Hz,-Fmoc),7.33(2H,t,J=7.4Hz,-Fmoc),7.24(2H,t,J=7.7Hz,-Fmoc),5.34(1H,t,H-12),5.07(1H,m,H-2),5.02(1H,d,J=10.8Hz,H-3),4.24(1H,t,J=6.7Hz,-Fmoc),1.99(3H,s,CH3-),1.91(3H,s,-CH3),1.01(3H,d,J=5.8Hz,H-29),0.88(3H,d,J=5.6Hz,H-30),1.26,1.21,1.02,0.95,0.83(each 3H,s)。
实施例4
将H11(1.075mg,1.17mmoL)溶解于二氯甲烷(3mL)中,加入哌啶(600μL,6mmoL),室温下搅拌4小时,真空浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=30:1),得到黄色固体H12(700mg),收率:97.6%。FTIR(Neat):ν=3378,2928,2869,1736,1624,1444,1369,1246,1033,963,636cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(1H,d,J=11.1Hz,H-3),5.03(1H,t,H-12),3.09(2H,t,-CH2-),2.84(2H,t,-CH2),1.99(3H,s,-CH3),1.91(3H,s,-CH3),0.96(3H,d,J=9.7Hz),0.85(3H,d,J=6.4Hz),1.08,1.06,0.89,0.90,0.74(each 3H,s)。HR-MS(ESI):m/z calcd for C37H61N2O5,613.4580;found 613.4577[M+H]+。
实施例5
将CA(500mg,1.06mmoL)、HOBt(450mg,2.12mmoL)和DCC(440mg,2.12mmoL)溶解于DMF(1mL)和THF(3mL)中,在氮气保护下,反应混合物在90℃下搅拌12h,用水(10mL)清洗,用乙酸乙酯(3×10mL)萃取,无水Na2SO4干燥,真空浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=5:1),得到白色固体H13(392mg),收率:70%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(2H,t,-CH2-),3.05(1H,m,H-2),3.34(1H,d,J=6.0Hz,H-3),3.06(2H,t,-CH2-),2.99(1H,d,J=9.5Hz,H-18),1.03(3H,d,J=9.7Hz),0.86(3H,d,J=6.4Hz),1.09,0.97,0.94,0.81,0.74(each 3H,s)。HR-MS(ESI):m/z calcd for C33H57N2O3,529.4369;found 529.4350[M+H]+。
实施例6
将CA(200mg,0.42mmoL)溶于DMF(5mL)中,加入TBTU(269mg,0.84mmoL)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(182μL,1.05mmoL),将反应混合物搅拌一夜,然后加入相应的氨基衍生物(0.63mmoL),搅拌12h,用水(10mL)清洗,乙酸乙酯(3×10mL)萃取,无水Na2SO4干燥,真空浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得到H14-H21。
实施例7
H14:白色固体,收率:68%。FTIR(Neat):ν=3348,2955,2918,2853,1734,1636,1460,1374,1190,1023,963,662cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.90(1H,t,J=5.3Hz,H-12),3.66(3H,s,-CH3),3.31(1H,m,H-2),2.98(1H,d,J=9.1Hz,H-18),2.32(2H,t,-CH2-),0.98(3H,d,J=5.7Hz),0.86(3H,d,J=6.5Hz),1.08,1.02,0.94,0.82,0.76(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ172.3(-COO-),161.8(-CONH-),135.8(C-13),127.4(C-12),82.9(C-3),67.9(C-2),54.4(C-5),51.9(-CH3),48.0(C-9),46.5(C-1),41.3(C-17),38.7(-CH2-),38.1(C-19),37.6(C-20),37.1(C-6),35.6(C-22),32.0(-CH2-),30.5(C-21),29.4(-CH2-),28.6(C-15),22.3(-CH2-),21.6(-CH2-),16.5(C-26),15.8(C-25),13.1(C-29)。
实施例8
H15:白色固体,收率:50%。FTIR(Neat):ν=3323,2955,2918,2852,1734,1636,1460,1374,1190,1023,963,662cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.25(2H,m,-CH2-),4.09(1H,m,H-2),3.00(1H,d,J=9.2Hz,H-3),1.46-1.33(3H,t,-CH3),0.99(3H,d,J=6.9Hz),0.90(3H,d,J=5.4Hz),1.31,1.28,1.12,1.05,0.84(each 3H,s)。
实施例9
H16:白色固体,收率:50%。FTIR(Neat):ν=3352,2923,2862,1739,1682,1452,1374,1193,1045,991,658cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.28(1H,t,H-12),4.19(1H,m,-CH2-),3.74(2H,m,H-2),3.00(1H,d,J=9.4Hz,H-3),2.28(1H,d,J=10.8Hz,H-18),1.28(3H,d,J=2.1Hz,-CH3),0.95(3H,t,J=5.7Hz,-CH3),0.87(3H,d,J=6.6Hz,-CH3),1.08,1.02,0.99,0.82,0.74(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ171.5(-COO-),159.7(-CONH-),136.3(C-13),125.6(C-12),82.8(C-3),67.9(C-2),60.6(-CH2-),54.8(C-18),54.2(C-5),52.8(-CH-),46.4(C-9),45.5(C-1),40.9(C-17),38.4(C-19),37.6(C-20),37.1(C-6),31.8(C-21),28.6(C-15),28.3(C-16),27.6(C-27),26.4(-CH2-),23.7(C-24),21.6(C-30),17.2(C-26),16.0(C-25),15.7(-CH3),13.1(C-29)。HR-MS(ESI):m/z calcdfor C35H58NO5S,604.4036;found604.4044[M+H]+。
实施例10
H17:白色固体,收率:40%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34(1H,s,-OH),4.26(1H,m,-CH-),4.11(2H,m,-CH2-),4.03(1H,m,H-2),1.29(3H,d,J=6.9Hz,-CH3),0.94(3H,d,J=10.3Hz,-CH3),0.89(3H,d,J=7.2Hz,-CH3),0.80(3H,t,-CH3),1.02,0.82,0.81,0.75,0.61(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ176.6(-COO-),172.1(-CONH-),137.3(C-13),125.3(C-12),82.8(C-3),67.9(C-2),60.2(-CH2-),54.1(C-5),52.7(-CH-),46.5(C-9),45.5(C-1),41.3(C-17),38.6(C-19),38.0(C-20),37.1(C-6),31.7(C-21),28.6(C-15),27.6(C-27),23.7(C-24),21.6(C-30),17.2(C-26),16.1(C-25),15.6(-CH3),13.1(C-29)。
实施例11
H18:黄色固体,收率:40%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40(1H,t,J=3.3Hz,H-12),4.55(1H,t,-CH-),4.18(2H,m,-CH2-),3.03(1H,d,J=9.1Hz,H-3),2.85(1H,d,J=14.5Hz,H-18),0.96(3H,d,J=1.4Hz,-CH3),0.95(3H,d,J=1.7Hz,-CH3),0.91(3H,d,J=5.6Hz,H-29),0.89(3H,d,J=6.8Hz,H-30),1.11,1.05,0.99,0.84,0.70(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ176.6(-COO-),172.3(-CONH-),137.3(C-13),125.5(C-12),67.9(C-2),60.4(-CH2-),54.1(C-5),52.5(-CH-),47.3(-CH2-),46.6(C-9),45.5(C-1),41.3(C-17),38.6(C-19),38.2(C-20),37.1(C-6),31.6(C-21),28.6(C-15),27.6(C-27),26.7(-CH-),23.6(C-24),22.3(-CH3),22.1(-CH3),17.7(C-26),16.2(-CH3),16.1(C-25),13.1(C-29)。HR-MS(ESI):m/z calcd for C38H64NO5,614.4784;found 614.4831[M+H]+。
实施例12
H19:白色固体,收率:10%。FTIR(Neat):ν=3323,2923,2856,1736,1660,1635,1444,1373,1220,1045,993,660cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.43(1H,s,-OH),4.26(2H,m,-CH2),1.30(3H,t,-CH3),0.97(3H,d,J=6.0Hz,H-29),0.91(3H,d,J=6.5Hz,H-30),1.05,0.98,0.92,0.90,0.83(s,each3H)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ178.6(-COO-),169.3(-CONH-),137.2(C-13),125.6(C-12),82.8(C-3),67.9(C-2),61.0(-CH2-),54.1(C-5),52.5(-CH-),46.4(C-9),41.3(C-17),38.6(C-19),38.0(C-20),37.1(C-6),28.6(C-15),27.5(C-27),22.42(C-24),17.2(C-26),16.2(C-25),15.4(-CH3),13.1(C-29)。HR-MS(ESI):m/zcalcd for C35H58NO6,588.4264;found 588.4288[M+H]+。
实施例13
H20:黄色固体,收率:20%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.37(1H,s,-OH),3.72(1H,d,J=11.1Hz,H-3),2.22(2H,t,-CH2-),0.93(3H,d,J=7.4Hz),0.87(3H,d,J=7.4Hz),1.00,0.97,0.90,0.84,0.74(each 3H,s)。HR-MS(ESI):m/z calcd for C38H65N2O4,613.4944;found 613.4922[M+H]+。
实施例14
H21:白色固体,收率:10%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(2H,m,-Ar),7.45(2H,m,-Ar),7.35(1H,m,-Ar),5.38(1H,s,-OH),3.71-3.66(2H,m,-CH2-),3.61-3.46(2H,m,-CH2-),0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.96(3H,d,J=8.0Hz),1.11,1.03,0.95,0.82,0.77(each3H,s)。
实施例15
将CA(100mg,0.21mmoL)溶于四氢呋喃(2mL)中,加入相应的氨基酸酯·盐酸盐(0.33mmoL),EDC(65mg,0.318mmoL)和三乙胺(TEA)(45μL,0.318mmoL)。将反应混合物在室温下搅拌12h,真空浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1),得到H22-H23。
实施例16
H22:白色固体,收率:27%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33 -7.27(4H,m,-Ar),7.13(1H,m,-Ar),5.28(1H,s,-OH),3.69(3H,s,-CH3),0.89(3H,d,J=5.7Hz,H-30),0.84(3H,d,J=7.9Hz,H-29),1.45,1.08,1.04,0.96,0.62(each 3H,s)。HR-MS(ESI):m/z calcd forC40H60NO5,634.4471;found634.4525[M+H]+。
实施例17
H23:白色固体,收率:47%。FTIR(Neat):ν=3302,2922,2853,1738,1658,1442,1368,1217,1046,992,663cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(2H,d,J=8.4Hz),6.75(2H,d,J=8,4Hz),5.27(1H,s,-OH),4.69(1H,t,J=6.0Hz,-CH-),3.67(3H,s,-CH3),1.26(3H,d,J=6.0Hz,H-29),0.84(3H,d,J=6.4Hz,H-30),1.06,1.02,0.94,0.81,0.61(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ176.7(-COO-),168.9(-CONH-),154.2(Ar-C),137.2(C-13),125.3(C-12),137.2(Ar-C),114.4(Ar-C),82.9(C-3),67.9(C-2),54.1(C-5),52.6(C-18),52.2(-CH-),51.3(-CH3),46.6(C-9),41.3(C-17),38.6(C-19),38.0(C-20),37.1(C-6),36.5(-CH2-),28.6(C-15),27.5(C-27),22.3(C-24),17.2(C-26),16.1(C-25)。HR-MS(ESI):m/z calcd for C40H60NO6,650.4421;found 650.4397[M+H]+。
实施例18
将CA(100mg,0.21mmoL)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中,滴入二苯基磷酰叠氮(DPPA)(94μL,0.42mmoL)和三乙胺(87μL,0.63mmoL),室温搅拌10h,加入环丙胺(128μL,0.4mmoL,2equiv)。在100℃下搅拌8h,真空浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1),得到白色固体H24(50mg),收率:47.4%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22(1H,s,-OH),2.95(1H,d,J=8.3Hz,H-18),1.03(3H,d,J=9.9Hz),0.89(3H,d,J=4.7Hz),1.26,1.22,0.97,0.94,0.77(each 3H,s),0.60(2H,m,-R),0.45(2H,m,-R)。13C-NMR(101MHz,pyridine-d5):δ179.7(-COO-),150.1(-CONH-),139.0(C-13),125.3(C-12),83.5(C-3),68.3(C-2),55.6(C-5),47.8(C-9),42.3(C-17),39.2(C-19),38.2(C-20),37.2(C-6),28.9(C-R),28.4(C-27),22.7(C-24),17.2(C-26),16.7(C-25),14.0(C-29),6.6(C-R),6.0(C-R)。HR-MS(ESI):m/zcalcd for C33H55N2O3,527.4213;found 527.4212[M+H]+。
实施例19
在H14或H15溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中,滴入4N NaOH水溶液,室温搅拌4小时,真空浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=5:1),得到H25-H26。
实施例20
H25:黄色固体,收率75%。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.21(1H,s,-OH),3.03(2H,t,-CH2-),2.74(1H,d,J=9.3Hz,H-18),2.15(2H,t,-CH2-),0.91(3H,d,J=6.1Hz),0.83(3H,d,J=6.3Hz),1.22,1.03,0.90,0.70,0.68(each 3H,s)。
实施例21
H26:白色固体,收率54%。FTIR(Neat):ν=3281,2971,2920,2855,1691,1618,1451,1359,1224,1050,641cm-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.43(1H,s,-OH),4.24(2H,s,-CH2-),0.99(3H,d,J=6.9Hz,H-29),0.90(3H,d,J=6.4Hz,H-30),1.12,1.05,1.00,0.84,0.72(each 3H,s)。13C-NMR(101MHz,DMSO-d6):δ176.7(-COO-),171.9(-CONH-),138.6(C-13),125.2(C-12),82.7(C-3),67.6(C-2),55.1(C-5),52.6(C-18),47.5(C-9),46.9(-CH2-),42.0(C-17),38.9(C-19),37.2(C-6),29.2(C-15),27.7(C-27),21.5(C-24),17.6(C-26),16.9(C-25).HR-MS(ESI):m/z calcd for C32H52NO5,530.3845;found 530.3886[M+H]+。
实施例22
将HepG2细胞以1×106细胞/孔的密度接种于96孔板中,100μL/孔,无菌培养箱中孵育过夜,设置不加药物的对照组和加CA及其衍生物1μL/孔(8mM)孵育24h,孵育结束后,每孔加入10μL的MTT孵育4h。离心,倒掉上清,加150μL DMSO,震荡10min,使结晶物溶解,并于570nm测吸光度,计算每孔的细胞存活率。
计算公式:细胞存活率(%)=A(加药)/A(正常)×100
A(加药):具有细胞、MTT和药物溶液的孔的吸光度
A(空白):具有细胞、MTT而不加药物的孔的吸光度
如图3所示,测定化合物CA及其衍生物在浓度为80μM时的细胞毒性,其中本发明化合物(CA,H9,H12)对HepG2显示出明显的细胞毒性,图中横坐标表示化合物。
实施例23
将HepG2细胞以2×106细胞/皿,3mL/皿,设置正常对照组(不加葡萄糖胺(GlcN)和药物,加胰岛素和DMSO)、模型组(加GlcN、DMSO和胰岛素,不加药物)、给药组(加GlcN、胰岛素和20μM药物),研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有降低血糖的作用。培养过夜,待细胞完全贴壁以后,将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组,模型组和给药组加入1.5mL/皿不含胎牛血清的DMEM培养基,正常对照组和模型组加入1.5μL/皿DMSO,给药组加入1.5μL/皿(20mM)孵育,1h后,正常对照组加入1.5mL不含胎牛血清的DMEM培养基,而药物组和模型组分别加入1.5mL溶解于不含胎牛血清的DMEM培养基中的GlcN溶液(36mM,上清液GlcN实际浓度为18mM),培养18h后再次将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组、模型组和给药组加入1mL葡萄糖生产缓冲液(2mM乳酸钠、20mM丙酮酸钠和不含酚红葡萄糖的DMEM培养基),继续培养3h后,在正常对照组、模型组和给药组中分别加入100nM胰岛素溶液,处理20min后取细胞上清液按照葡萄糖测定试剂盒说明,测定培养基中葡萄糖浓度,计算葡萄糖消耗量,研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有降低血糖作用。
实施例24
葡萄糖测定将HepG2细胞以2×106细胞/皿,3mL/皿,设置正常对照组(不加GlcN和药物,加胰岛素和DMSO)、模型组(加GlcN、DMSO和胰岛素,不加药物)、给药组(加GlcN、胰岛素和20μM药物),研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有降低血糖的作用。培养过夜,待细胞完全贴壁以后将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组,模型组和给药组加入1.5mL/皿不含胎牛血清的DMEM培养基,正常对照组和模型组加入1.5μL/皿DMSO,给药组加入1.5μL/皿(20mM)孵育1h后,正常对照组加入1.5mL不含胎牛血清的DMEM培养基,而药物组和模型组分别加入1.5mL溶解于不含胎牛血清的DMEM培养基中的GlcN溶液(36mM,上清液GlcN实际浓度为18mM),培养18h后再次将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组、模型组和给药组加入1mL葡萄糖生产缓冲液(2mM乳酸钠、20mM丙酮酸钠和不含酚红葡萄糖的DMEM培养基),继续培养3h后,在正常对照组、模型组和给药组中分别加入100nM胰岛素溶液,处理20min后取细胞上清液按照葡萄糖测定试剂盒说明,测定培养基中葡萄糖浓度,计算葡萄糖生成量,研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有降低血糖作用。
如图4所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为20μM时在HepG2细胞中的葡萄糖生成量,其中本发明化合物(CA,H10,H12,H14,H16,H18,H19,H20,H22,H23,H24,H26)在胰岛素抵抗模型中能够明显降低葡萄糖的生成,图中横坐标表示化合物。
实施例25
糖原测定将HepG2细胞以2×106细胞/皿,3mL/皿,设置正常对照组(不加GlcN和药物,加胰岛素和DMSO)、模型组(加GlcN、DMSO和胰岛素,不加药物)、给药组(加GlcN、胰岛素和20μM药物),研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有促进糖原生成的作用。培养过夜,待细胞完全贴壁以后,将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组,模型组和给药组加入1.5mL/皿不含胎牛血清的DMEM培养基,正常对照组和模型组加入1.5μL/皿DMSO,给药组加入1.5μL/皿(20mM)孵育,1h后,正常对照组加入1.5mL不含胎牛血清的DMEM培养基,而药物组和模型组分别加入1.5mL溶解于不含胎牛血清的DMEM培养基中的GlcN溶液(36mM,上清液GlcN实际浓度为18mM),18h在正常对照组、模型组和给药组中分别加入100nM胰岛素溶液,处理20min后,吸尽孔板内培养基,用PBS清洗细胞两遍,后用刮板轻轻将细胞刮下,离心后弃上清;加入0.15mL提取液用超声波细胞破碎仪将收集好的细胞在冰上匀浆(功率200W,超声3s,间隔10s,重复30次),待细胞充分破碎后取10μL利用BCA蛋白试剂盒测定,其余样品依照糖原测定试剂盒说明书进行测定。
如图5所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为20μM时在HepG2细胞中的糖原生成量,其中本发明化合物(H14,H26)在胰岛素抵抗模型中能够明显增加糖原的生成,图中横坐标表示化合物。
实施例26
甘油三酯测定将HepG2细胞以1ⅹ105个/皿,4mL/皿;分为正常对照组(不加0.5mMFFA和药物,加10% BSA和DMSO)、模型组(加0.5mM FFA和DMSO,不加药物)、给药组(加0.5mMFFA和20μM药物);培养过夜,待细胞完全贴壁以后,给药组加入2μL/皿(40mM)孵育,1h后正常组加DMSO和10% BSA,其余组用0.5mM FFA(OA:PA=2:1)刺激细胞,诱导肝细胞脂肪变性,建立HepG2细胞脂质沉积模型,24h后,细胞加细胞裂解液裂解,把细胞刮下来,利用TG检测试剂盒说明书上的操作步骤检测各组细胞TG含量,细胞裂解液12000r/min,4℃离心10min,取上清,用BCA试剂盒测定其蛋白浓度,再按说明书上的计算公式计算TG含量。
如图6所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为20μM时在HepG2细胞中的甘油三酯(TG)的含量,其中本发明化合物(CA,H10,H26)在高脂(FFA)模型中能够明显降低甘油三酯(TG)的含量,图中横坐标表示化合物。
实施例27
将RAW264.7巨噬细胞以6×105细胞/孔的密度接种于96孔板中,100μL/孔,无菌培养箱中孵育过夜,设置不加药物的对照组和加CA及其衍生物1μL/孔(8mM)孵育24h,孵育结束后,每孔加入10μL的MTT孵育4h。离心,倒掉上清,加150μL DMSO,震荡10min,使结晶物溶解,并于570nm测吸光度,计算每孔的细胞存活率。
计算公式:细胞存活率(%)=A(加药)/A(正常)×100
A(加药):具有细胞、MTT和药物溶液的孔的吸光度
A(空白):具有细胞、MTT而不加药物的孔的吸光度
如图7所示,测定化合物CA及其衍生物在浓度为80μM时的细胞毒性,其中本发明化合物(H9,H12,H18)对RAW264.7巨噬细胞显示出明显的细胞毒性,图中横坐标表示化合物。
实施例28
一氧化氮(NO)测定NaNO2标准曲线的配制:称取34.5mg的NaNO2溶于10mL去离子水水中,配制为50mM的原液,采用倍半稀释的方法配制为0.15875mg/kg,0.3175mg/kg,0.625mg/kg,1.25mg/kg,2.5mg/kg,5mg/kg,10mg/kg,50mg/kg,每孔取50μL加入到新的96孔板中,每孔加Griess A 50μL和Griess B 50μL,并于540nm测吸光度。
将RAW264.7巨噬细胞以6×105细胞/孔的密度接种于96孔板中,100μL/孔,无菌培养箱中孵育过夜,设置不加药物的对照组1μL/孔(DMSO)、阳性药地塞米松以及CA及其衍生物1μL/孔(2mM)孵育1h,每孔加入1μL的LPS(100μg/mL)孵育24h。从种的板中每孔取50μL培养基到新的96孔板中,每孔加Griess A 50μL和Griess B 50μL,并于540nm测吸光度。将其代入到标准曲线中,计算NO含量。
计算公式:NO量(%)=NO含量(加药)/NO含量(模型)×100
如图8所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为20μM时在RAW264.7巨噬细胞中的一氧化氮(NO)的含量,在DMSO空白对照组中,NO含量极少,而与DMSO组比较,LPS组NO含量显著升高(P<0.01),表明炎症模型建立成功;与LPS组比较,其中本发明化合物(CA,H9,H12-H24,H26)对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症反应所产生的NO具有显著的抑制作用,图中横坐标表示化合物。
实施例29
化合物H26在胰岛素抵抗模型中的剂量依赖关系测定
葡萄糖测定类似实施例24。
如图9所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为2.5μM,10μM,20μM时在HepG2细胞中的葡萄糖生成量,其中本发明化合物H26在2.5μM,10μM,20μM在胰岛素抵抗模型中均能够明显降低葡萄糖的生成,且呈明显剂量依赖关系,图中横坐标表示化合物。
实施例30
糖原测定类似实施例25。
如图10所示,测定化合物CA及其衍生物浓度为2.5μM,10μM,20μM时在HepG2细胞中的糖原含量,其中本发明化合物H26在2.5μM,10μM,20μM在胰岛素抵抗模型中均能够明显增加糖原的生成,且呈明显剂量依赖关系,图中横坐标表示化合物。
实施例31
机制探究:将HepG2细胞以2×106细胞/皿,3mL/皿,设置正常对照组(不加GlcN和药物,加胰岛素和DMSO)、模型组(加GlcN、DMSO和胰岛素,不加药物)、给药组(加GlcN、胰岛素和20μM药物),研究药物对胰岛素抵抗模型是否具有促进糖原生成的作用。培养过夜,待细胞完全贴壁以后,将培养板中的残留细胞液吸弃,正常对照组,模型组和给药组加入1.5mL/皿不含胎牛血清的DMEM培养基,正常对照组和模型组加入1.5μL/皿DMSO,给药组加入1.5μL/皿(20mM)孵育,1h后,正常对照组加入1.5mL不含胎牛血清的DMEM培养基,而药物组和模型组分别加入1.5mL溶解于不含胎牛血清的DMEM培养基中的GlcN溶液(36mM,上清液GlcN实际浓度为18mM),18h在正常对照组、模型组和给药组中分别加入100nM胰岛素溶液,处理20min后,吸尽孔板内培养基,用PBS清洗细胞两遍,后加入1mL PBS用刮板轻轻将细胞刮下,2000g,4℃离心3min,弃去上清,收集细胞沉淀。每管加入100μL RIPA裂解液(使用前现加入1%蛋白酶抑制剂和1%磷酸酶抑制剂),吹打混匀,冰上裂解10min后用细胞破碎仪破碎细胞,12000g,4℃离心10min,收集细胞上清液80μL于新的EP管中,冰上保存。使用BCA蛋白定量试剂盒测量并计算蛋白含量,蛋白样品用PBS稀释后,加入5×SDS-PAGE Loadingbuffer(每mL含50μLβ-巯基乙醇),使蛋白终浓度为2μg/μL;在沸水中煮10min使其变性以防蛋白降解。配置8% SDS-PAGE凝胶,并将蛋白样品以2000μg/孔的含量装载在凝胶上进行电泳,使分离后的蛋白样品转印至聚偏二氟乙烯膜(PVDF膜)上,将PVDF膜以Tris-HCl缓冲盐溶液(TBST缓冲液)洗涤3次,每次10min。室温下蛋白封闭液对其封闭1h,使用TBST缓冲液洗净封闭液,在4℃冰箱中将PVDF膜与特定一抗按照说明书孵育过夜。次日,将PVDF膜用TBST缓冲液洗涤3次,与TBST稀释辣根过氧化物酶标记的二抗在室温下15-20rpm孵育90分钟,再次用TBST缓冲液洗涤3次,最后采用特超敏ECL化学发光试剂盒说明书对蛋白曝光显色分析。
现有技术认为CA衍生物H26可以增强胰岛素信号通路中AKT、GSK3β蛋白的磷酸化水平,以及GLUT4蛋白的表达,另外,化合物H26可以促进NF-κB信号通路中关键蛋白IκBα的激活。图11为Western blotting条带及蛋白统计图。如图11所示,通过Western blotting显示GlcN刺激HepG2细胞1h后,模型组p-AKT、p-GSK3β、GLUT4、IκBα蛋白水平明显下调(p<0.05);而与GlcN模型组相比,本发明化合物H26能够增加p-AKT、p-GSK3β、GLUT4、IκBα蛋白水平(p<0.05),这些结果提示H26有更好的改善胰岛素抵抗活性的作用。
实施例32
1.药物CA和CA衍生物H26对高脂饲料引发的体重增加的治疗作用实验动物及分组
正常C57BL/6J雄性小鼠适应性饲养12天,留下8只作为正常对照组,其余采用高脂饲料喂养5周,将模型组小鼠随机分组:模型组,H26组(20mg/kg和40mg/kg),阿托伐他汀组(20mg/kg)每组8只。每天给药一次,持续3周。观察并记录小鼠状态。
测定指标:观察并记录各组鼠体重、摄食量的变化情况。
统计学分析
各组鼠观察所得数据以平均值、标准差来表示,组间和组内进行t检验。
实验结果
正常组及HFD诱导的肥胖症小鼠摄食量的变化曲线见图12。
药物对高脂饲料喂养小鼠摄食量的影响见图13。
正常组及HFD诱导的肥胖症小鼠体重的变化曲线见图14。在高脂饲料喂养5周后,高脂饲料和一般饲料喂养的小鼠体重分别为26.7g和24.5g,经统计学处理,高脂饲料组高于一般饲料组(p﹤0.01)。
药物对高脂饲料喂养小鼠体重的影响见图15。在给药3周后,高脂饲料和H26(40mg/kg)的小鼠体重分别为28.3g和26.9g,经统计学处理,给药组H26(40mg/kg)显著低于高脂饲料组(p﹤0.05)。在给药4周后,高脂饲料、阿托伐他汀组、H26(20mg/kg)、H26(40mg/kg)的小鼠体重分别为28.8g、27.0g、26.8g、27.0g,经统计学处理,阿托伐他汀组、H26(20mg/kg)、H26(40mg/kg)均低于高脂饲料组(p﹤0.05)。
实施例33
2.药物CA和CA衍生物H26对HFD/STZ诱导的Ⅱ型糖尿病的治疗作用实验动物及分组
正常C57BL/6J雄性小鼠适应性饲养3天,留下8只作为正常对照组,其余采用高脂饲料喂养6周,禁食12h后,正常对照组选用连续3天腹腔注射0.1M柠檬酸盐缓冲盐水(PH=4.5),高脂饲料组选用连续3天腹腔注射35mg/kg STZ(链脲佐菌素,0.1M柠檬酸盐缓冲盐水PH=4.5配置),3天后尾静脉采血测定禁食12h后空腹血糖>11.1mmoL/L视为造模成功,取模型成功的小鼠随机分组:CA组(20mg/kg),H26组(10mg/kg和20mg/kg),每组8只。每天给药一次,持续3周。观察并记录小鼠状态。
测定指标:观察并记录各组鼠体重、血糖的变化情况。
统计学分析
各组鼠观察所得数据以平均值、标准差来表示,组间和组内进行t检验。
实验结果
CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠体重的影响见图16。在高脂饲料喂养6周,连续3天腹腔注射35mg/kg STZ后,模型组和一般饲料喂养的小鼠体重分别为24.9g和23g,经统计学处理,高脂饲料组高于一般饲料组(p﹤0.001)。
CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的影响见图17。在高脂饲料喂养6周,连续3天腹腔注射35mg/kg STZ后,模型组和正常组的小鼠血糖分别为14.9mM和5.15mM,经统计学处理,模型组高于正常组(p﹤0.001)。在给药3周后,与给药前相比,H26(10mg/kg)和H26(20mg/kg)的小鼠血糖分别为11.6mM、10.9mM,经统计学处理,给药组H26(20mg/kg)、H26(40mg/kg)均低于给药前(p﹤0.05)。
CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的变化曲线见图18。在给药3周后,与给药前相比,H26(10mg/kg)和H26(20mg/kg)的小鼠血糖分别为11.6mM、10.9mM,经统计学处理,给药组H26(10mg/kg)、H26(20mg/kg)降低血糖百分率低于CA组(20mg/kg)(p﹤0.05)。
腹腔注射胰岛素后(0.8U/kg)CA及其衍生物对Ⅱ型糖尿病小鼠血糖的时间变化曲线及AUC影响见图19和图20。
H26组(20mg/kg)血糖在30min时降低,90min内恢复到正常水平(图19)。此外,与20mg/kg CA组相比,20mg/kg H26的AUC显著降低(P<0.05)(图20),进一步证明H26可以改善胰岛素抵抗水平。
CA及其衍生物对HFD-STZ诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠血脂的影响见图21。CA组TC含量显著升高(P<0.001),H26(10mg/kg)和H26(20mg/kg)均对TC含量有明显抑制作用(P<0.001)。当然上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明主要技术方案的精神实质所做的修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种科罗索酸(CA)衍生物,具有如下化学结构通式:
其中,R1、R2为乙酰氧基或羟基,R3为氨基酸或氨基酸衍生物、脲基或氨基衍生物。
2.根据权利要求1所述CA衍生物,其特征在于,R1、R2为乙酰氧基或羟基。
3.根据权利要求1所述CA衍生物,其特征在于,R3为丙二胺,丙二胺Fmoc,丙二胺戊酸,丙二胺苯甲酸,脲基环丙胺。
4.根据权利要求1所述CA衍生物,其特征在于,氨基酸包括甘氨酸;氨基酸酯包括甘氨酸乙酯、氨基己酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、半胱氨酸乙酯、亮氨酸乙酯或丝氨酸乙酯、酪氨酸甲酯。
5.权利要求1所述CA衍生物的制备方法,其特征在于,以化合物CA为原料,采用酯化或酰胺化反应制备所述CA衍生物。
6.权利要求1所述CA衍生物在制备治疗胰岛素抵抗的药物、抗炎药物、降脂药物等药物中的应用。
7.权利要求1所述CA衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
8.权利要求1所述CA衍生物在制备减肥药物中的应用。
9.权利要求1所述CA衍生物在制备抗炎药物中的应用。
10.根据权利要求7、权利要求8或者权利要求9所述的应用,其特征在于,药物为口服给药。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310669990.7A CN116836219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310669990.7A CN116836219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116836219A true CN116836219A (zh) | 2023-10-03 |
Family
ID=88166165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310669990.7A Pending CN116836219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116836219A (zh) |
-
2023
- 2023-06-07 CN CN202310669990.7A patent/CN116836219A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2020244454A1 (zh) | 五环三萜皂苷化合物的医药用途及其药物组合物 | |
JP7377220B2 (ja) | 代謝障害および非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための活性薬剤およびその使用方法 | |
Ono et al. | Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet | |
AU2017200927A1 (en) | Methods for inhibiting muscle atrophy | |
WO2017162211A1 (zh) | 药物组合物及其用途 | |
US11096910B2 (en) | Metabolically robust analogs of CYP-eicosanoids for the treatment of cardiac disease | |
WO2000053563A1 (fr) | Nouveaux ligands de recepteurs nucleaires ppar | |
WO2009067891A1 (fr) | Composés de triterpènephénol solubles dans l'eau ayant une activité anti-tumorale et leur préparation | |
TWI580689B (zh) | 甾醇類衍生物及其製備方法與應用 | |
WO2016184400A1 (zh) | 一种新的18α-甘草次酸衍生物及其医药用途 | |
US20070299129A1 (en) | Compounds and derivatives for the treatment of medical conditions by modulating hormone-sensitive lipase activity | |
CN103054843A (zh) | 细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗fxr介导疾病药物中的应用 | |
Wang et al. | Design and synthesis of novel glycyrrhetin ureas as anti-inflammatory agents for the treatment of acute kidney injury | |
SE466683B (sv) | Spiroketalsteroidglykosider och/eller estrar daerav till anvaendning som laekemedel | |
CN116836219A (zh) | 新型科罗索酸衍生物的合成及其在胰岛素抵抗和抗炎治疗中的应用 | |
CN112409435B (zh) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 | |
CN101311175A (zh) | 新的山酮类化合物及其制备方法和用途 | |
WO2016086496A1 (zh) | 五环三萜类化合物及其作为人肠羧酸酯酶抑制剂的应用 | |
CN112592379B (zh) | 一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用 | |
WO2013174245A1 (zh) | 一种常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和应用 | |
TWI518094B (zh) | One kind of derivatives of sterols, their preparation and use | |
CN107987116B (zh) | 一类鹅去氧胆酸衍生物、其制备方法和医药用途 | |
CN115477681B (zh) | 一种五环三萜皂苷衍生物及制备方法与应用 | |
CN105560261B (zh) | 知母皂苷n在制备防治糖尿病药物中的应用 | |
CN113730419B (zh) | 20S,24R-环氧-达玛烷-3β,12β,25-三醇衍生物与其药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |