CN103396473A - Cxcr4受体化合物 - Google Patents

Abstract

总体上，本发明涉及多种化合物，这些化合物是用于基质衍生因子1(SDF-1)的G蛋白偶联受体(也称为CXCR4受体)的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、以及别构促效剂类)。这些CXCR4受体化合物是从该CXCR4受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本发明还涉及这些CXCR4受体化合物以及包含这些CXCR4受体化合物的药物组合物在治疗与CXCR4调节相关的疾病和病症，例如骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞的再生医学中的用途。

Description

CXCR4受体化合物

本案是申请号200980144073.5、申请日为2009年11月4日、发明名称为“CXCR4受体化合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求于2008年11月4日提交的美国临时申请号61/198,254以及于2009年9月4日提交的美国临时申请号61/240,176的权益。将上述申请的全部传授的内容通过引用结合在此。

发明背景

G蛋白偶联受体(GPCR)类构成了人类基因组中基因的最大家族之一。GPCR是多种整合膜信号蛋白。G蛋白偶联受体的氨基酸序列的疏水性作图导致了一个典型的G-蛋白偶联受体的模型，为包含七个疏水的跨膜区，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。

通过激活受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了细胞内信号的传递(“信号转导”)。GPCR被广泛的内源性刺激物激活，这些刺激物包括肽类、氨基酸类、激素类、光、以及金属离子类。下面的回顾将通过引用结合在此：Hill，British J.Pharm147：s27(2006)；Palczeski，Ann Rev Biochemistry75：743-767(2006)；Dorsham&Gutkind，Nature Reviews7：79-94(2007)；Kobilka&Schertler，Trends Pharmacol Sci.2：79-83(2008)。

GPCR是用于药物发现的重要的靶，因为它们涉及广泛的细胞信号途径并且隐含在许多病理学的病症(例如，心血管疾病和精神疾病、癌、AIDS)中。事实上，GPCR已经被40％至50％的批准药物所靶向，说明这类药物靶是极其重要的。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR，GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。在人类基因组中超过1000个GPCR是已知的，并且从研究和开发的观点看GPCR仍然是具有挑战性的靶，部分地因为这些是具有复杂药理学性质的膜结合受体。

对于开发新的药物制剂仍然存在需要，这些新的药物制剂是GPCR的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类(ago-allosteric modulators)。

发明内容

总体上，本发明涉及多种化合物，这些化合物是用于基质衍生因子1(SDF-1，CXCL12)的G蛋白偶联受体(也称为CXCR4受体)的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类)。这些CXCR4受体化合物是从该CXCR4受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本发明还涉及这些CXCR4受体化合物以及包含这些CXCR4受体化合物的药物组合物在治疗与CXCR4受体调节相关的疾病和病症，例如骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞的再生医学中的用途。

更具体地，本发明涉及由式I表示的多种化合物或其一种药学上可接受的盐，式I为：T-L-P，

其中：

P是一个肽，该肽包括该CXCR4受体的一个细胞内i1、i2、i3环或一个细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基；

L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在一个N末端氨基酸残基的N末端氮处键连到P上；

并且T是一个亲脂性的连接部分，该亲脂性的连接部分键连到L上，其中P的C末端氨基酸残基是任选地功能化的。

本发明还涉及包括本发明的一种或多种化合物以及一种载体的多种药物组合物，以及在治疗响应于该CXCR4受体的调节(抑制或激活)的多种疾病和病症的方法中所披露的化合物以及组合物的用途。

本发明还涉及以下项目：

项目1.一种由式A表示的化合物：

T-L-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-X_24-R₁；

或其一种药学上可接受的盐，其中：L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到X₁的N末端氮上或如果X₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个亲脂性绳链部分，该亲脂性绳链部分键连到L上；并且R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，

其中存在至少三个连续的X₁-X₂₄氨基酸残基，并且其中：

X₁是一个缬氨酸残基或不存在

X₂是一个异亮氨酸残基或不存在，

X₃是一个亮氨酸残基或不存在，

X₄是一个缬氨酸残基、一个甘氨酸残基或不存在，

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、或不存在，

X₆是一个甘氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个甲硫氨酸残基、一个苏氨酸残基、或一个赖氨酸残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个半胱氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个天冬氨酸残基、一个半胱氨酸残基、或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个天冬氨酸残基、或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个精氨酸残基、一个甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个精氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个甲硫氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个组氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个半胱氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个谷氨酰胺残基、一个亮氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个半胱氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个酪氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、或一个缬氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个亮氨酸残基、或不存在，

X₂₂是一个亮氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个精氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在；

其中当X₁-X₄以及X₁₇-X₂₄不存在并且X₅是一个甲硫氨酸残基时，则X₆-X₁₆中至少一个氨基酸是一个丙氨酸残基或一个d-氨基酸，并且其中当X₁-X₆以及X₁₇-X₂₄不存在并且X₇是一个酪氨酸残基时，则X₈-X₁₆中至少一个氨基酸是一个丙氨酸残基、d-氨基酸或一个丝氨酸残基。

项目2.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₄以及X₁₇-X₂₄不存在并且

其中：

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-甲硫氨酸残基，

X₆是一个甘氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-酪氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基、或一个d-谷氨酰胺残基，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-甲硫氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、或一个丙氨酸残基，并且

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基、或一个精氨酸残基。

项目3.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₄以及X₂₁-X₂₄不存在，并且其中：

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个丙氨酸残基或一个甘氨酸残基，

X₆是一个甘氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、d-谷氨酰胺残基、或一个丙氨酸残基，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个甘氨酸残基、一个组氨酸残基、或正亮氨酸残基

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个脯氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个赖氨酸残基、或一个d-精氨酸残基，并且

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、或一个缬氨酸残基。

项目4.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₈不存在，并且其中：

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个正亮氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₂是亮氨酸残基、异亮氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个丝氨酸或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基或不存在。

项目5.如项目4所述的化合物，其中X₂₂、X₂₃以及X₂₄不存在。

项目6.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₅以及X₂₂-X₂₄不存在，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基；

X₁₆是一个天冬氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基，

X₁₉是一个精氨酸残基，

X₂₀是一个亮氨酸残基，并且

X₂₁是一个组氨酸残基。

项目7.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₅以及X₂₂-X₂₄不存在，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基，

X₉是一个赖氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基或不存在，并且

X₂₁是一个组氨酸残基或不存在。

项目8.如项目1所述的化合物，其中X₁-X₅以及X₂₁-X₂₄不存在，其中存在至少七个连续的氨基酸残基，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基或不存在，并且

X₂₀是一个亮氨酸残基或不存在。

项目9.如项目1所述的化合物，其中X₁以及X₂不存在，

X₃是一个亮氨酸残基或不存在，

X₄是一个甘氨酸残基或不存在，

X₅是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基或不存在，

X₆是一个甘氨酸残基、一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或一个精氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、或一个甲硫氨酸残基，

X₉是一个赖氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基或一个苏氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基或一个丝氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、或一个亮氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、或一个酪氨酸残基，

X₁₄是一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、或一个天冬氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基或一个甘氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或一个精氨酸残基，

X₁₇是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₁₉是一个酪氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、一个缬氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基、或不存在，

X₂₂是一个亮氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个丝氨酸或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基或不存在。

项目10.如项目1所述选自化合物No.1-73以及117-194中任何一种的化合物。

项目11.如项目10所述选自化合物No.1-73中任何一种的化合物。

项目12.如项目10所述选自化合物No.117-194中任何一种的化合物。

项目13.如项目1所述的一种化合物，该化合物选自：

化合物No.38，

化合物No.43，

化合物No.44，

或其一种药学上可接受的盐。

项目14：如项目1所述一种化合物，具有以下结构式：

或其一种药学上可接受的盐。

项目15.一种由式B表示的化合物或其一种药学上可接受的盐，式B为：

T-L-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄-Y₅-Y₆-Y₇-Y₈-Y₉-Y₁₀-Y₁₁-Y₁₂-Y₁₃-Y₁₄-Y₁₅-Y₁₆-Y₁₇-Y₁₈-Y₁₉-Y₂₀-Y₂₁-Y₂₂-Y₂₃-Y_24-Y₂₅-R₁；

其中L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到Y₁的N末端氮上或如果Y₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分；并且R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的Y₁-Y₂₅氨基酸残基，并且其中Y₁-Y₂₂中至少一个是不存在、一个d-氨基酸残基或一个丙氨酸残基，并且其中：

Y₁是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₃是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基、一个d-天冬酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₉是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₂₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₃是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基或不存在，

Y₂₄是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基或不存在，并且

Y₂₅是一个酪氨酸残基，一个d-酪氨酸残基或不存在。

项目16.如项目15所述的化合物，其中Y₂₃-Y₂₅不存在，并且其中：

Y₁是一个天冬氨酸残基，

Y₂是一个精氨酸残基，

Y₃是一个酪氨酸残基，

Y₄是一个亮氨酸残基，

Y₅是一个丙氨酸，

Y₆是一个异亮氨酸残基，

Y₇是一个缬氨酸残基，

Y₈是一个组氨酸残基，

Y₉是一个丙氨酸或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

项目17.如项目15所述的化合物，其中Y₁以及Y₂₃-Y₂₅不存在，并且其中：

Y₂是一个精氨酸残基或不存在；

Y₃是一个酪氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基，

Y₂₀是一个丙氨酸残基；

Y₂₁是一个谷氨酸残基，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基。

项目18.如项目15所述的化合物，其中Y₂₃-Y₂₅不存在并且其中存在七个连续的Y₁-Y₂₂氨基酸残基，并且其中

Y₁是一个天冬氨酸残基或不存在，

Y₂是一个精氨酸残基或不存在；

Y₃是一个酪氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₁₉是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

项目19.如项目15所述的化合物，其中Y₁-Y₆不存在，并且其中：

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基，

Y₉是一个丙氨酸残基，

Y₁₀是一个苏氨酸残基，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基，

Y₁₂是一个丝氨酸残基，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基，

Y₁₄是一个精氨酸残基，

Y₁₅是一个脯氨酸残基，

Y₁₆是一个精氨酸残基，

Y₁₇是一个赖氨酸残基，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

Y₂₃是一个缬氨酸、赖氨酸残基或不存在，

Y₂₄是一个缬氨酸残基或不存在，并且

Y₂₅是一个酪氨酸残基或不存在。

项目20.如项目11所述选自化合物No.74-83中任何一种的化合物。

项目21.一种由式C表示的化合物或其一种药学上可接受的盐，式C为：T-L-W₁-W₂-W₃-W₄-W₅-W₆-W₇-W₈-W₉-W₁₀-W₁₁-W₁₂-W₁₃-W₁₄-W₁₅-W₁₆-W₁₇-W₁₈-W₁₉-W₂₀-W₂₁-W₂₂-W₂₃-W₂₄-W₂₅-W₂₆-W₂₇-W₂₈-W₂₉-W₃₀-W₃₁-W₃₂-R₁；其中L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在W₁的一个N末端氮处键连到W₁上或如果W₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分；R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的W₁-W₃₂，并且其中：

W₁是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基、一个组氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₅是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₆是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在，

W₁₇是一个丙氨酸、一个d-丙氨酸、一个精氨酸残基或不存在，

W₁₈是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

W₁₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或不存在，

W₂₀是一个苏氨酸、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在，

W₂₁是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基或天冬氨酸残基或不存在，

W₂₂是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

W₂₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在，

W₂₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂₆是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂₈是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₂₉是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₃₀是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₃₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₃₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

其中当W₂₀-W₃₂不存在时，W₁-W₂₃中至少一个也不存在，并且其中当W₁-W₇以及W₂₀-W₃₂不存在时，W₈-W₁₉中至少一个是不存在、一个d-氨基酸或丙氨酸。

项目22.如项目21所述的化合物，其中W₂₄-W₃₂不存在，并且其中：

W₁是一个异亮氨酸残基，

W₂是一个异亮氨酸残基，

W₃是一个异亮氨酸残基，

W₄是一个丝氨酸残基，

W₅是一个赖氨酸残基。

W₆是一个亮氨酸残基，

W₇是一个丝氨酸残基，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₅是一个精氨酸残基或不存在，

W₁₆是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₇是一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₈是一个亮氨酸残基或不存在，

W₁₉是一个赖氨酸残基或不存在，

W₂₀是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₁是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₂是一个缬氨酸残基或不存在，并且

W₂₃是一个异亮氨酸残基或不存在。

项目23.如项目21所述的化合物，其中W₁、W₂₁-W₃₂不存在，并且其中：

W₂是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基，

W₁₅是一个精氨酸残基，

W₁₆是一个赖氨酸残基，

W₁₇是一个丙氨酸残基，

W₁₈是一个亮氨酸残基，

W₁₉是一个赖氨酸残基，并且

W₂₀是一个苏氨酸残基。

项目24.如项目21所述的化合物，其中存在W₁-W₁₉中七个连续的氨基酸残基，并且其中：

W₁是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₂是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₅是一个精氨酸残基或不存在，

W₁₆是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₇是一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₈是一个亮氨酸残基或不存在，并且

W₁₉是一个赖氨酸残基或不存在。

项目25.如项目21所述的化合物，其中W₁-W₃不存在，并且W₂₅-W₃₂不存在，并且其中：

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基，

W₉是一个丝氨酸残基，

W₁₀是一个赖氨酸残基，

W₁₁是一个甘氨酸残基，

W₁₂是一个组氨酸残基，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基，

W₁₄是一个赖氨酸残基，

W₁₅是一个精氨酸残基，

W₁₆是一个赖氨酸残基，

W₁₇是丙氨酸或一个谷氨酰胺残基；

W₁₈是亮氨酸残基、丙氨酸或不存在，

W₁₉是一个赖氨酸残基、亮氨酸残基或不存在，

W₂₀是苏氨酸或不存在，

W₂₁是苏氨酸或不存在，

W₂₂是一个缬氨酸残基或不存在，

W₂₃是异亮氨酸残基或不存在，

W₂₄是亮氨酸残基或不存在。

项目26.如项目21所述选自化合物No.84-96中任何一种的化合物。

项目27.如项目21所述的化合物，该化合物选自：

化合物No.88，

化合物No.90，

以及

化合物No.92，

或其一种药学上可接受的盐。

项目28.一种由式D表示的化合物或其一种药学上可接受的盐，其中：

T-L-Z₁-Z₂-Z₃-Z₄-Z₅-Z₆-Z₇-Z₈-Z₉-Z₁₀-Z₁₁-Z₁₂-Z₁₃-Z₁₄-Z₁₅-Z₁₆-Z₁₇-Z₁₈-Z₁₉-Z₂₀-Z₂₁-Z₂₂-Z₂₃-Z₂₄-Z₂₅-Z₂₆-Z₂₇-Z₂₈-Z₂₉-Z₃₀-Z₃₁-Z₃₂-Z₃₃-Z₃₄-Z₃₅-Z₃₆-Z₃₇-Z₃₈-Z₃₉-Z₄₀-Z₄₁-Z₄₂-Z₄₃-Z₄₄-Z₄₅-Z₄₆-Z₄₇-R₁；其中：

L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到Z₁的N末端氮上，或如果Z₁不存在，键连到下一个存在的氨基酸上；

并且，T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分；R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的Z₁-Z₃₂氨基酸残基，并且其中

Z₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基、一个d-苯丙氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、半胱氨酸、或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个苯丙氨酸残基、或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₀是一个谷氨酸、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₁是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₂是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基、一个d-苯丙氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₅是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，其中Z₁-Z₄₇中至少一个不存在。

项目29.如项目28所述的化合物，其中：

Z₁是一个甘氨酸残基，

Z₂是一个丙氨酸残基，

Z₃是一个赖氨酸残基，

Z₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₅是一个赖氨酸残基，

Z₆是一个苏氨酸残基，

Z₇是一个丝氨酸残基，

Z₈是一个丙氨酸残基，

Z₉是一个谷氨酰胺残基，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基或不存在，

Z₃₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₀是一个谷氨酸残基或不存在，

Z₄₁是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₄₅是一个组氨酸残基或不存在，

Z₄₆是一个丝氨酸或不存在，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基或不存在。

项目30.如项目28所述的化合物，其中：

Z₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在；

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基，

Z₃₉是一个丝氨酸残基，

Z₄₀是一个谷氨酸残基，

Z₄₁是一个丝氨酸残基；

Z₄₂是一个丝氨酸残基，

Z₄₃是一个丝氨酸残基，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₄₅是一个组氨酸残基，

Z₄₆是一个丝氨酸残基，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基。

项目31.如项目28所述的化合物，其中Z₁不存在，并且存在10个连续的Z₂-Z₄₇，其中：

Z₂是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基，

Z₃₉是一个丝氨酸残基，

Z₄₀是一个谷氨酸残基，

Z₄₁是一个丝氨酸残基，

Z₄₂是一个丝氨酸残基，

Z₄₃是一个丝氨酸残基，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₄₅是一个组氨酸残基，

Z₄₆是一个丝氨酸残基，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基。

项目32.如项目28所述选自化合物84以及87-106中任何一种的化合物。

项目33.一种由式I表示的化合物或其一种药学上可接受的盐，式I为：

T-L-P，

其中：

P是选自SEQ ID NOS：1-368的一个肽序列；

L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在一个N末端氨基酸残基的N末端氮处键连到P上；

并且T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分。

项目34.如项目33所述的化合物，其中用NR₁R₂来功能化SEQ ID NOS.1-148的C末端，其中R₁和R₂各自独立地是H或烷基。

项目35.如项目33所述的化合物，其中用NH₂来功能化SEQ ID NOS1-148的C末端。

项目36.如项目33或34所述的化合物，进一步包括一个键连到P的C末端上的亲脂性绳链部分。

项目37.如项目33或34所述的化合物，其中P是选自SEQ ID NOS：1-148；

项目38.如项目33或34所述的化合物，其中P是选自SEQ ID NOS：149-199。

项目39.如项目33或34所述的化合物，其中P是选自SEQ ID NOS：200-254。

项目40.如项目33或34所述的化合物，其中P是选自SEQ ID NOS：255-368。

项目41.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中T是一个任选地取代的(C₆-C₃₀)烷基、(C₆-C₃₀)链烯基、(C₆-C₃₀)炔基，其中用氧、硫、氮或其一种组合来取代0-3个碳原子。

项目42.如项目41所述的化合物，其中T是选自下组，该组的组成为：

CH₃(CH₂)₁₆.CH₃(CH₂)₁₅、CH₃(CH₂)₁₄、CH₃(CH₂)₁₃、CH₃(CH₂)₁₂、CH₃(CH₂)₁₁、CH₃(CH₂)₁₀、CH₃(CH₂)₉、CH₃(CH₂)₈、CH₃(CH₂)₉OPh-、CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆、CH₃(CH₂)₁₁O(CH₂)₃、以及CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂。

项目43.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中T是一种脂肪酸衍生物。

项目44.如项目43所述的化合物，其中该脂肪酸是选自下组，该组的组成为：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、廿四烷酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。

项目45.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中T是一种胆汁酸衍生物。

项目46.如项目45所述的化合物，其中该胆汁酸是选自下组，该组的组成为：石胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆甾烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、以及猪去氧胆酸。

项目47.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中T是选自下组，该组的组成为：甾醇类、孕激素类、糖皮质激素类、盐皮质激素类、雄激素类、以及雌激素类。

项目48.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中TL是选自：

CH₃(CH₂)₁₅-C(O)；

CH₃(CH₂)₁₃-C(O)；

CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₁₀O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆-C(O)；

LCA-C(O)；以及

CH₃(CH₂)₉OPh-C(O)其中

项目49.如项目1-9、15-19、21-25、28-31以及33-40中任何一项所述的化合物，其中T是选自：

项目50.一种在对其有需要的患者体内治疗与CXCR4受体调节相关的疾病和病症的方法，该方法包括向所述患者施用一个有效量的如项目1至49中任何一项所述的化合物。

项目51.如项目50所述的方法，其中该疾病或病症是选自：骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞再生的医学。

项目52.一种药用组合物，该组合物包括一种如项目1至49中任何一项所述的化合物以及一种药学上可接受的载体。

附图简要说明

如附图中所说明的从以下本发明的实例性的实施方案的更具体的描述中上述内容将变得清楚，其中贯穿这些不同的视图相似的参考符号指的是相同的部分。这些图不必按比例绘制，相反应当将重点放在说明本发明的实施方案上。

图1A-1V是在趋化性测定中与载体相比较从i1环衍生的本发明的化合物的一系列的图形表示。

图2A-2D是在趋化性测定中与载体相比较从i2环衍生的本发明的化合物的一系列的图形表示。

图3A-3G是在趋化性测定中与载体相比较从i3环衍生的本发明的化合物的一系列的图形表示。

图4A-4D是在趋化性测定中与载体相比较从i4结构域衍生的本发明的化合物的一系列的图形表示。

图5是当用本发明的化合物测试时，CEM细胞中SDF1-a依赖性钙动员的一个图形表示。

图6是在CEM趋化性测定中，本发明的化合物的促效剂活性的一个图形表示。

图7A-7C是显示应答于用本发明的化合物进行的测试CXCR4调节剂的WBC动员的一系列的图。

图8A-8B是显示在PMN动员测定中CXCR4调节剂的结果的一系列的图。

图9A-9C是显示在淋巴细胞动员测定中CXCR4调节剂的结果的一系列的图。

图10是显示CXCR-4受体化合物43、88、90和92对红系爆式集落形成单位细胞(BFU-E)以及集落形成单位粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)的影响的一系列的图。

图11是显示10μmol/kgCXCR-4受体化合物No.43和AMD3100在皮下注射后对BALB/c小鼠体内PMN招募的影响的一个条形图。

图12是显示10μmol/kg CXCR-4受体化合物No.43和AMD3100在皮下注射后对BALB/c小鼠体内淋巴细胞招募的影响的一个条形图。

本发明的详细说明

本发明的实例性的实施方案的说明如下。

G蛋白偶联受体(GPCR)

G蛋白偶联受体(GPCR)构成了人类基因组中基因的最大的超家族之一；这些跨膜蛋白使细胞通过感受细胞外的刺激并且引起细胞内信号转导级联能够对其环境作出响应。通过结合并且激活该受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了信号转导。多组配体结合到这些受体上，它们进而调控了将信号网络整合到许多细胞功能中。不同的GPCR配体包括小蛋白类、肽类、氨基酸类、生物胺类、脂类、离子类、增味剂类以及甚至光的光子。以下的回顾通过引用来结合：Hill，British J.Pharm147：s27(2006)；Dorsham&Gutkind，Nature Reviews7：79-94(2007)。

除了调节多种阵列的稳态的过程之外，GPCR信号传导途径是许多病理学病症(例如，心血管疾病和精神病疾病、癌、AIDS)的组成部件。事实上，GPCR已经被40％至50％的批准药物所靶向，说明这类药物靶的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR，GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。GPCR是膜结合受体，这些受体展示了复杂的药理学特性并且从研究和开发的观点看仍然是具有挑战性的靶。已知在人类健康方面它们的重要性与它们的普遍性(在人类基因组中超过1000个已知的GPCR)相结合，GPCR表示了一种重要的用于药物发现和设计的靶受体类。

GPCR是整合膜蛋白，这些整合膜蛋白通过一个进化保守的结构基序介导了多种信号级联放大。所有的GPCR被认为是由七个疏水的跨膜的α-螺旋构成的，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。通过细胞外(e1、e2、e3)和细胞内(细胞质的)的环(i1、i2、i3)将这些跨膜螺旋顺序地连接在一起。这些细胞内的环或结构域是直接涉及G蛋白的偶联和转换的并且包括：i1，它连接TM1-TM2；i2，它连接TM3-TM4；i3，它连接TM5-TM6；以及C末端胞质尾区的一部分(结构域4)。部分地由于7TM结构域与几种GPCR的最近的高分辨率晶体结构的拓扑的同源性(Palczewski et al.，Science289，739-45(2000)，Rasmussen，S.G.et al.，Nature450，383-7(2007))，通过比对几种相关的受体熟练的建模人员现在能够预测GPCR环结构域的一般的边界。这些预测部分地是由许多由计算生物学家们所使用的程序来辅助的，包括EMBOSS、ClustalW2、Kalign、以及MAFFT(使用快速傅里叶变换的多重对比)。重要地是，这些程序中的许多是可以公开获得的(参见，例如，欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)网址http://www.ebi.ac.uk/Tools/)并且大多数具有基于网络的界面。

GPCR介导的信号转导是通过配体结合到其同源受体上来引发的。在许多情况下，GPCR配体结合被认为发生在亲水的口袋中，该亲水的口袋是由该细胞外结构域附近的一串螺旋产生的。然而，其他配体，例如大的肽，被认为结合到蛋白的细胞外区上并且疏水性配体被假设通过这些螺旋中间隙之间的膜插入受体结合口袋中。配体结合的过程诱导了受体内构象变化。这些改变涉及螺旋6的向外移动，这进而改变了细胞内环的构象并且最终导致一种受体形式，该受体形式能够结合并且激活一个异源三聚G蛋白(Farrens，D.，et al.Science274，768-770(1996)，Gether，U.and Kobilka，B.，J. Biol.Chem.273，17979-17982(1998))。当结合时，该受体催化该异源三聚G蛋白的α亚基中GDP转换为GTP，这导致该G蛋白与该受体的分离以及该G蛋白自身的α和β/γ亚基的解离。值得注意的是这个过程是催化的并且导致信号放大，因为激活一个受体可以引起众多的G蛋白的激活和转换，这进而可以调节多个第二信使系统。通过众多的G蛋白类型以及α、β和γ亚基的不同亚型的存在，发信号的多样性被进一步实现。典型地，GPCR与G蛋白相互作用从而调节细胞内第二信使(例如环AMP、磷酸肌醇、二酰基甘油以及钙离子)的合成或抑制，由此触发了一个级联的细胞内的事件，这些事件最终导致一种生物反应。

GPCR信号可以通过细胞机器以及药物介入来调节和衰减。可以通过一个称为快速脱敏的方法以相对快的动力学(数秒至数分钟)将信号转导“关掉”。对于GPCR，这是通过受体与异源三聚G蛋白的功能性解偶联而引起的，在细胞或组织中存在的受体的总数方面没有可检出的改变。这个方法涉及受体C末端的磷酸化，这使得蛋白Arrestin能够结合到受体上并且避免了进一步的G蛋白偶联。一旦被Arrestin结合，该受体可以被内化到细胞内并且或者被再循环回到细胞表面亦或被降解。该G蛋白的α亚基具有内在的GTP酶活性，该活性减弱了信号并且促进了与β/γ亚基的再结合以及返回到基本状态。GPCR信号还可以被药理学地调节。促效剂药物直接地起作用来激活这些受体，而拮抗剂药物间接地起作用通过防止促效剂活体(通过其与受体的结合)来阻断受体信号。GPCR结合和信号还可以来通过变构调节来改进，这是通过不结合在正构结合位点处，但是通过结合在受体中其他地方的变构位点处的多个配体来实现的。别构调变剂可以包括正构配体介导的活性的正和负调节剂两者、别构促效剂(在正构配体不存在时它起作用)，以及促别构调节剂(多种配体，这些配体自身具有促效剂活性，但是它们还可以调节该正构配体的活性)。

可以基于结构和功能的相似性将GPCR的大的超家族分成多个亚类。GPCR家族包括A类视紫红质样、B类胰泌素样、C类代谢型谷氨酸/信息素、D类真菌的信息素、E类cAMP受体(盘基网柄菌)、卷曲型/光滑型家族、以及多种孤儿GPCR。此外，公认的家族包括眼白化病蛋白类、昆虫气味受体类、植物Mlo受体类、线虫化学受体类、犁鼻器受体类(VIR&V3R)以及味觉受体类。

A类GPCR，也称为家族A或视紫红质样，是最大类的受体并且其特征是具有相对小的细胞外环，与多种内源促效剂以及小分子药物比较这些细胞外环形成了选择性的基础。此外，A类受体还具有相对小的细胞内环。A类受体包括多种胺家族成员(例如多巴胺和5-羟色胺)，多个肽成员(例如趋化因子和阿片样物质)，视觉的视蛋白类、气味受体类以及一组激素受体。

CXCR4受体(SDF-1)是一种A类受体，该受体已经隐含在多种病症中，例如癌、转移性疾病、白细胞稳态、造血干细胞归巢到骨髓、造血细胞植入、炎性疾病以及HIV嗜性。

肽类

如在此所定义的，P是一个肽，该肽包括该CXCR4受体的细胞内i1、i2或i3环或细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个)。应当理解的是该连接部分C(O)键连到其上的P的N末端氨基酸残基的N末端氮可以是该至少三个连续的氨基酸残基之一，或它可以是一个与该至少三个连续的氨基酸残基不同的氨基酸残基。

如在此使用的细胞内i1环是指将TM1连接到TM2上的环以及相应的跨膜结合的残基。

如在此使用的细胞内i2环是指将TM3连接到TM4上的环以及相应的跨膜结合的残基。

如在此使用的细胞内i3环是指将TM5连接到TM6上的环以及相应的跨膜结合的残基。

如在此使用的细胞内i4结构域是指C末端胞质尾区以及该跨膜结合残基。

在一个具体的实施方案中，P包含该CXCR4受体的细胞内i1、i2或i3环或细胞内i4结构域的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个连续的氨基酸残基。

在某一实施方案中，P是环化的。可以通过它们的侧链或末端到末端将氨基酸环化。

在一个更具体的实施方案中，P的至少三个连续的氨基酸(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个)是从该CXCR4受体的细胞内i1、i2或i3环或细胞内i4结构域衍生的，其中每个环和该i4结构域的氨基酸序列是如表1中所描述的。

表1：

应当理解的是除了表1中这些序列中列出的氨基酸之外，用于i1环、i2环、i3环以及i4结构域的细胞内环还可以包括多个跨膜结合的残基。例如，i1环可以包括SEQ ID NO：370，其中来自这些跨膜结合的残基的一个或多个残基被包括在或者C末端上、N末端上亦或是两者。例如，SEQ ID NO：370可以在C末端处包括或者一个丝氨酸残基、亦或一个丝氨酸-丙氨酸残基，对应地是SEQ ID NO：374以及375。类似地，表1中所描述的i1环序列的N末端也可以被延伸以包括一个缬氨酸残基(SEQ ID NO：377)或-缬氨酸-亮氨酸残基(SEQ ID NO：378)，或通过-缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸残基(SEQ IDNO：379)来延伸或通过-缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-缬氨酸残基(SEQ ID NO380)来延伸。

在另一个实施方案中，P包含该CXCR4受体的i1细胞内环的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、或至少十六个连续的氨基酸残基。

在一个甚至更具体的实施方案中，P是选自下组，该组的组成为：如以下表2中所列出的SEQ ID NO：1-148。被作为小写字母来指定的氨基酸表示D-氨基酸。

表2：

在另一个具体的实施方案中，P的至少三个连续的氨基酸(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个)是从该CXCR4受体的i2细胞内环衍生的。

在一个更具体的实施方案中，P是选自下组，该组的组成为：如以下表3中所列出的SEQ ID NO：149-199：

表3：

在又一个具体的实施方案中，P包括该CXCR4受体的i3细胞内环的至少三个连续的氨基酸(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个)。

在一个更具体的实施方案中，P是选自下组，该组的组成为：如以下表4中所列出的SEQ ID NO：200-254：

表4：

在另一个具体的实施方案中，P包括该CXCR4受体的i4细胞内结构域的至少三个连续的氨基酸(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个)。

在一个更具体的实施方案中，P是选自下组，该组的组成为：如以下表5中所列出的SEQ ID NO：255-368：

表5：

应当理解的是表2-5中提出的序列可以任选地在C末端处进行功能化。在C末端处功能化是指用某一其他的官能团来取代C末端处存在的酸部分。适合的官能团包括-C(O)N(R₂)₂、-C(O)OR₃、或C(O)NHC(O)OR₂，其中R₂是氢或一个烷基基团，例如一个(C₁-C₁₀)烷基基团；并且R₃是一个烷基基团，例如一个(C₁-C₁₀)烷基基团。

在另一个实施方案中，P的C末端具有一个亲脂性绳链部分。在某些实施方案中，该亲脂性绳链部分附连到P的NH加帽的C末端上。

应当理解的是只要P包括来自它从其中衍生的CXCR4的细胞内环(i1、i2或i3)或结构域(i4)的指出数量的连续的氨基酸残基，该肽的剩余部分(如果存在)就可以选自下组，该组的组成为：

(a)任何天然氨基酸残基、非天然氨基酸残基或其一种组合；

(b)一个肽序列，该肽序列包括多个天然氨基酸残基、多个非天然氨基酸残基以及它们的组合；

(c)一种根据(b)所述的肽序列，该肽序列包括一个或多个肽主链的修饰；

(d)一种根据(c)所述的肽序列，该肽序列包括一个或多个反向-翻转肽键；

(e)一种根据(c)所述的肽序列，其中一个或多个肽键是由

或其一种组合来取代的；

(f)一种根据(c)所述的肽序列，该肽序列包括一个或多个缩酚酸肽键，其中用一个酯键来替换该酰胺键；并且

(g)一种根据(c)所述的肽序列，该肽序列包括一个或多个构象限制；以及

(h)一种根据(c)所述的肽序列，该肽序列包括(d)至(g)中一个或多个。

此外，应当理解的是甚至在从GPCR细胞内环(i1、i2或i3)或结构域(i4)衍生的指示数量的连续的氨基酸残基内，可能存在：肽主链的修饰，例如但不限于以上(e)中所述的那些；反向-翻转的肽键；缩酚酸肽键；构象限制；或它们的一种组合。

应当注意的是式I的P可以在C末端处被任选地功能化。在C末端处功能化是指用某一其他的官能团来取代C末端处存在的酸部分。适合的官能团包括-C(O)N(R₂)₂、-C(O)OR₃、或C(O)NHC(O)OR₂，其中R₂是氢或一个烷基基团，例如一个(C₁-C₁₀)烷基基团；并且R₃是一个烷基基团，例如一个(C₁-C₁₀)烷基基团。C末端的功能化可以由用于制备的方法引起。

如在此使用的模拟肽是指一种化合物，该化合物包括代替一个肽序列的多个非肽结构元件。

如在此使用的，术语“氨基酸”包括天然发生的氨基酸以及非天然的氨基酸两者。

如在此使用的，术语“天然发生的氨基酸”是指由式NH₂-CHR-COOH表示的化合物，其中R是天然发生的氨基酸(如下表中所显示的，例如，赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、酪氨酸等)的侧链。

普通的天然发生的氨基酸的表

“非天然氨基酸”是指一种氨基酸，对于这种氨基酸没有核酸密码子。非天然氨基酸的实例包括，例如天然α-氨基酸的D-同分异构体，例如如以上指示的D-脯氨酸(D-P，D-Pro)；具有非天然侧链的天然α-氨基酸(例如，关于苯丙氨酸的

Aib(氨基丁酸)、bAib(3-氨基异丁酸)、Nva(正缬氨酸)、β-Ala、Aad(2-氨基己二酸)、bAad(3-氨基己二酸)、Abu(2-氨基丁酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、Acp(6-氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丁酸)、α-氨基庚二酸、TMSA(三甲基硅烷基-Ala)、aIle(别异亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、叔-Leu、Cit(瓜氨酸)、Orn(鸟氨酸，O)、Dpm(2，2′-二氨基庚二酸)、Dpr(2，3-二氨基丙酸)、α或β-Nal、Cha(环己基-Ala)、羟基脯氨酸、Sar(肌氨酸)、以及类似物。

非天然氨基酸还包括环状氨基酸；以及氨基酸类似物，例如，N^α-烷基化的氨基酸例如MeGly(N^α-甲基甘氨酸)、EtGly(N^α-乙基甘氨酸)以及EtAsn(N^α-乙基天冬酰胺)；以及其中α-碳带有两个侧链取代基的氨基酸。与天然氨基酸一样，非天然氨基酸的残基是当该非天然氨基酸变成如在此所述的肽序列的一部分时所留下的东西。

氨基酸残基是如上所述的氨基酸结构，这些结构缺少氨基基团的一个氢原子或羧基基团的羟基部分或两者，导致肽链的单元是氨基酸残基。

天然氨基酸的D-同分异构体在此用相应的天然发生的氨基酸的一个小写字母来指定。例如，d-脯氨酸被指定为“p”而不是如用于天然发生的脯氨酸的“P”。

绳链(T)

式I的T是一个亲脂性绳链部分，该部分为本发明的CXCR4受体化合物提供了亲脂性。T给予的亲脂性可以促进CXCR4受体化合物穿透进入细胞膜内并且将这些CXCR4受体化合物束缚到细胞膜上。这样，由T给予的亲脂性可以有助于本发明的这些CXCR4受体化合物与同源受体受体之间的相互作用。

适合用作式I的亲脂性绳链部分的化合物的相对亲脂性可以通过测量与水溶剂层(类似于细胞外的或细胞质的环境)相比化合物分配进入有机溶剂层(类似膜的)中的量来定量。在混合溶剂组合物(例如辛醇/水或辛醇/PBS)中的分配系数是在平衡状态下在辛醇中与水溶剂中相比所发现的化合物比率(分配系数P＝[化合物]_辛醇/[化合物]_水)。经常地，分配系数是以对数形式来表示的，例如log P。与更亲水性的化合物相比具有更高亲脂性的化合物具有更正的log P，并且倾向于与膜双分子层更强的相互作用。

用于计算适合用作亲脂性绳链部分(T)的化合物的分配系数的计算程序也是可以获得的。在其中化学结构以系统的方式进行改变的情况下(例如，通过将另外的亚甲基单位(-CH₂-)加到一个现存的烷基基团上)，可以使用例如ChemDraw(CambridgeSoft，Inc)来计算log P的趋势。

在一个实施方案中，T是一个任选地取代的(C₆-C₃₀)烷基、(C₆-C₃₀)链烯基、(C₆-C₃₀)炔基，其中用氧、硫、氮或它们的一个组合来取代0-3个碳原子。

在一个具体的实施方案中，用选自下组的基团在一个或多个可取代的碳原子处取代该(C₆-C₃₀)烷基、(C₆-C₃₀)链烯基、(C₆-C₃₀)炔基，该组的组成为：氢、-CN、-OH、-NH₂、NO₂、-NH(C₁-C₆)烷基、-N((C₁-C₆)烷基)₂、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、芳氧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、-CONH₂、-OCONH₂、-NHCONH₂、-N(C₁-C₆)烷基CONH₂、-N(C₁-C₆)烷基CONH(C₁-C₆)烷基、-NHCONH(C₁-C₆)烷基、-NHCON((C₁-C₆)烷基)₂、-N(C₁-C₆)烷基CON((C₁-C₆)烷基)₂、-NHC(S)NH₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)NH₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)NH(C₁-C₆)烷基、-NHC(S)NH(C₁-C₆)烷基、-NHC(S)N((C₁-C₆)烷基)₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)N((C₁-C₆)烷基)₂、-CONH(C₁-C₆)烷基、-OCONH(C₁-C₆)烷基-CON((C₁-C₆)烷基)₂、-C(S)(C₁-C₆)烷基、-S(O)_p(C₁-C₆)烷基、-S(O)_pNH₂、-S(O)_pNH(C₁-C₆)烷基、-S(O)_pN((C₁-C₆)烷基)₂、-CO(C₁-C₆)烷基、-OCO(C₁-C₆)烷基、-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-OC(O)O(C₁-C₆)烷基、-C(O)H或-CO₂H；并且p是1或2。

在一个具体的实施方案中，T是选自下组，该组的组成为：CH₃(CH₂)₉OPh-、CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆、CH₃(CH₂)₁₁O(CH₂)₃、CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂、以及CH₃(CH₂)₁₃。

在一个具体的实施方案中，T是选自下组，该组的组成为：CH₃(CH₂)₁₆CH₃(CH₂)₁₅、CH₃(CH₂)₁₄、CH₃(CH₂)₁₃、CH₃(CH₂)₁₂、CH₃(CH₂)₁₁、CH₃(CH₂)₁₀、CH₃(CH₂)₉、CH₃(CH₂)₈、CH₃(CH₂)₉OPh-、CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆、CH₃(CH₂)₁₁O(CH₂)₃、和CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂以及CH₃(CH₂)₁₃。

应当理解的是可以从前体亲脂性化合物(例如脂肪酸类和胆汁酸类)来衍生式I的亲脂性的部分(T)。如在此使用的相对于T“从...来衍生”是指从一种前体亲脂性化合物来衍生T，并且在制备式I的APJ受体化合物中该前体亲脂性化合物的反应导致了式I中由T表示的一种亲脂性绳链部分，与该前体亲脂性化合物相比该绳链部分进行了结构上的修饰。

例如，该亲脂性绳链部分(式I的T)可以从一种脂肪酸或一种胆汁酸来衍生。应当理解的是根据式I，当T是从一种脂肪酸衍生的时(即一种脂肪酸衍生物)，它相对于它从其衍生的该脂肪酸中该酸官能团的羰基碳的α碳原子在处附连到L-P上。例如，当T是从棕榈酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从硬脂酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是3-(十二烷氧基)丙酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从4-(十一烷氧基)丁酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从反油酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

。

类似地，当T是从油酸，衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从16-羟基棕榈酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从2-氨基十八烷酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

类似地，当T是从2-氨基-4-十二烷氧基丁酸，

衍生的时，式I的T具有以下结构：

在另一个实施方案中，T是从一个脂肪酸衍生的。在一个具体的实施方案中，T是从选自下组的一种脂肪酸衍生的，该组的组成为：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、以及廿四烷酸。

在另一个具体的实施方案中，T是从选自下组的一种脂肪酸衍生的，该组的组成为：肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。

在另一个实施方案中，式I的T可以从一种胆汁酸来衍生。与当T是一种脂肪酸衍生物时的实施方案类似，应当理解的是根据式I当T是从一种胆汁酸衍生的时(即，一种胆汁酸衍生物)，它在相对于它从其衍生的胆汁酸中该酸官能团的羰基碳的α碳原子处附连到L-P上。例如，当T是从石胆酸

衍生的时，式I的T具有以下结构：

在另一个实施方案中，T是从一种胆汁酸衍生的。在一个具体的实施方案中，T是从选自下组的一种胆汁酸衍生的，该组的组成为：石胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆甾烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等。

例如，T是选自：

在另一个进一步的实施方案中，T是从上述的已经在除该酸性官能团处之外被修饰的一种胆汁酸衍生的。例如，T可以是从任何上述胆汁酸来衍生的，其中该羟基位置已经被修饰从而形成一种酯或一种卤代酯。例如，T可以是：

适合用作式I的该亲脂性膜绳链(T)的其他的亲脂性部分包括但不限于类固醇类。适合的类固醇类包括但不限于甾醇类、孕激素类、糖皮质激素类、盐皮质激素类、雄激素类、以及雌激素类。总体上可以使用能够附连的或能够被修饰以结合入式I中的任何类固醇。应当理解的是作为结合入式I中的结果，该亲脂性膜绳链(T)可以从该前体亲脂性化合物进行微小地修饰。

适合的用于本发明T处的甾醇，包括但不限于：胆甾烷醇、粪甾醇、胆固醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇、以及类似物。优选的甾醇是提供了亲油性与水溶性的平衡的那些。

适合的孕激素类包括但不限于黄体激素。适合的糖皮质激素类包括但不限于氢化可的松。适合的盐皮质激素类包括但不限于醛甾酮。适合的雄激素类包括但不限于睾酮和雄甾烯二酮。适合的雌激素类包括但不限于雌酮和雌二醇。

在另一个具体的实施方案中，T可以从2-十四碳酰胺十八烷醇酸来衍生。与当T是一种脂肪酸衍生物时的实施方案类似，应当理解的是根据式I，当T是从2-十四碳酰胺十八烷醇酸衍生的时，它在相对于它从其衍生的胆汁酸中该酸官能团的羰基碳的α碳原子处附连到L-P上。例如，当T是从2-十四碳酰胺十八烷醇酸衍生的时，该绳链是：

在另一个实施方案中，式I的T可以从2-(5-((3aS，4S，6aR)-2-氧六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)十八烷酸来衍生。例如，当T是从2-(5-((3aS，4S，6aR)-2-氧六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)十八烷酸来衍生的时，该绳链是：

在又一个实施方案中，式I的T可以是：

应当理解的是，这些化合物可以包含一个或多个绳链部分。在某些方面，这些绳链部分是相同的。在其他实施方案中，这些绳链部分是不同的。

化合物T-L-P

在一个第一方面中，本发明的GPCR化合物是通过式I或其一种药学上可接受的盐来表示的，式I为：T-L-P，其中：

P是一个肽，该肽包括该CXCR4受体的一个细胞内i1、i2、i3环或一个细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基；

L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在一个N末端氨基酸残基的N末端氮处键连到P上；

并且T是一个亲脂性的连接部分，该亲脂性的连接部分键连到L上，其中P的C末端氨基酸残基是任选地功能化的。

在一个第二方面，P包括至少六个连续的氨基酸残基。

在一个第三方面，P包括i1环的至少3个连续的氨基酸。

在该第三方面的一个具体的实施方案中，P衍生于其中的CXCR4受体的i1环具有以下序列：MGYQKKLRSMTDKYRLH(SFQ ID NO：370)。

在该第三方面的另一个实施方案中，P是选自下组的一个序列，该组的组成为：

应当理解的是对于在此提出的实施方案，当P的氨基酸残基是通过X、W、Y或Z来表示时，该C末端氨基酸残基不包括该氨基酸的-OH并且键连到该C末端残基上的末端基团R1包括-OH以及在此定义的其他部分。

在一个更具体的实施方案中，该化合物是由式A：

T-L-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-X_24-R₁；或其一种药学上可接受的盐来表示，其中：L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到X₁的N末端氮上或如果X₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个亲脂性绳链部分，该亲脂性绳链部分键连到L上；并且R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，

其中存在至少三个连续的X₁-X₂₄氨基酸残基，并且其中：

X₁是一个缬氨酸残基或不存在，

X₂是一个异亮氨酸残基或不存在；

X₃是一个亮氨酸残基或不存在，

X₄是一个缬氨酸残基、一个甘氨酸残基或不存在，

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、或不存在。

X₆是一个甘氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个甲硫氨酸残基、一个苏氨酸残基、或一个赖氨酸残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个半胱氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个天冬氨酸残基、一个半胱氨酸残基、或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个天冬氨酸残基、或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个精氨酸残基、一个甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个精氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个甲硫氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个组氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个半胱氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个谷氨酰胺残基、一个亮氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个半胱氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个酪氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、或一个缬氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在，

X₂₂是一个亮氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个精氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在，

其中当X₁-X₄以及X₁₇-X₂₄不存在并且X₅是一个甲硫氨酸残基时，则X₆-X₁₆中至少一个氨基酸是一个丙氨酸残基或一个d-氨基酸，并且其中当X₁-X₆以及X₁₇-X₂₄不存在并且X₇是一个酪氨酸残基时，则X₈-X₁₆中至少一个氨基酸是一个丙氨酸残基、d-氨基酸或一个丝氨酸残基。

另一方面，表示该化合物，其中X₁-X₄以及X₁₇-X₂₄不存在，并且

其中：

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-甲硫氨酸残基，

X₆是一个甘氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-酪氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或一个d-谷氨酰胺残基，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、或一个d-甲硫氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、或一个丙氨酸残基，并且

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基、或一个精氨酸残基。

在又一个方面，当X₁-X₄以及X₂₁-X₂₄不存在时，并且其中：

X₅是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个丙氨酸残基或一个甘氨酸残基，

X₆是一个甘氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、或一个丙氨酸残基，

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基，一个脯氨酸残基或一个d-脯氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个甘氨酸残基、一个组氨酸残基、或正亮氨酸(noreleucine)残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个脯氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个赖氨酸残基、或一个d-精氨酸残基，并且

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个正亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或一个缬氨酸残基。

在另一方面，当X₁-X₈不存在时，并且其中：

X₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基、一个d-甲硫氨酸残基、一个正亮氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、或一个丙氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基或一个丙氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

X₂₂是一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个丝氨酸或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基或不存在。在另一个实施方案中，X₂₂、X₂₃和X₂₄不存在。

在又一个具体方面，X₁-X₅以及X₂₂-X₂₄不存在，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基，

X₁₇是一个赖氨酸残基，

X₁₈是一个酪氨酸残基，

X₁₉是一个精氨酸残基，

X₂₀是一个亮氨酸残基，并且

X₂₁是一个组氨酸残基。

在另一个具体方面，X₁-X₅以及X₂₂-X₂₄不存在，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基，

X₇是一个酪氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基，

X₉是一个赖氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基或不存在，并且

X₂₁是一个组氨酸残基或不存在。

在另一个实施方案中，多种化合物，其中X₁-X₅以及X₂₁-X₂₄不存在，其中存在至少七个连续的氨基酸残基，并且其中：

X₆是一个甘氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或不存在，

X₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₉是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₁是一个亮氨酸残基或不存在，

X₁₂是一个精氨酸残基或不存在，

X₁₃是一个丝氨酸残基或不存在，

X₁₄是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₅是一个苏氨酸残基或不存在，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或不存在，

X₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个酪氨酸残基或不存在，

X₁₉是一个精氨酸残基或不存在，并且

X₂₀是一个亮氨酸残基或不存在。

在另一个实施方案中，

X₃是一个亮氨酸残基或不存在，

X₄是一个甘氨酸残基或不存在，

X₅是一个丝氨酸残基，一个d-丝氨酸残基或不存在，

X₆是一个甘氨酸残基、一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在，

X₇是一个酪氨酸残基或一个精氨酸残基，

X₈是一个谷氨酰胺残基、或一个甲硫氨酸残基，

X₉是一个赖氨酸残基，

X₁₀是一个赖氨酸残基或一个苏氨酸残基，

X₁₁是一个亮氨酸残基或一个丝氨酸残基，

X₁₂是一个精氨酸残基、或一个亮氨酸残基，

X₁₃是一个丝氨酸残基、或一个酪氨酸残基，

X₁₄是一个丝氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、或一个天冬氨酸残基，

X₁₅是一个苏氨酸残基或一个甘氨酸残基，

X₁₆是一个天冬氨酸残基或一个精氨酸残基，

X₁₇是一个甲硫氨酸残基或不存在，

X₁₈是一个谷氨酰胺残基或不存在，

X₁₉是一个酪氨酸残基或不存在，

X₂₀是一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、一个缬氨酸残基或不存在，

X₂₁是一个组氨酸残基、一个赖氨酸残基、或不存在，

X₂₂是一个亮氨酸残基或不存在，

X₂₃是一个丝氨酸或不存在，并且

X₂₄是一个缬氨酸残基或不存在。

在一个更具体的实施方案中，这些化合物是选自化合物No.1-73和117-194中任何一种或其一种药学上可接受的盐。例如，该化合物是选自化合物No.1-73中任何一种或其一种药学上可接受的盐。在另一个实例中，该化合物是选自化合物No.117-194中任何一种或其一种药学上可接受的盐。

在一个更具体的实施方案中，该化合物是选自：化合物No.38，

化合物No.43，

以及化合物No.44，

或其一种药学上可接受的盐。

在一个第四方面，P包括i2环的至少3个连续的氨基酸。

在该第四方面的一个具体的实施方案中，P衍生于其中的CXCR4受体的i2环具有以下序列：DRYLAIVHATNSQRPRKLLAEK(SEQ ID NO：371)。

在该第四方面的另一个实施方案中，P是选自下组的一个序列，该组的组成为：SEQ ID NO：149-199：

在一个更具体的实施方案中，本发明的化合物是由式B或其一种药学上可接受的盐来表示的：其中

T-L-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄-Y₅-Y₆-Y₇-Y₈-Y₉-Y₁₀-Y₁₁-Y₁₂-Y₁₃-Y₁₄-Y₁₅-Y₁₆-Y₁₇-Y₁₈-Y₁₉-Y₂₀-Y₂₁-Y₂₂-Y₂₃-Y_24-Y₂₅-R₁；

其中L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到Y₁的N末端氮上或如果Y₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分；并且R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的Y₁-Y₂₅氨基酸残基，并且其中Y₁-Y₂₂中至少一个是不存在、一个d-氨基酸残基或一个丙氨酸残基，并且其中：

Y₁是一个天冬氨酸残基、一个d-天冬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₃是一个酪氨酸残基、一个d-酪氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基、一个d-天冬酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基、一个d-脯氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₉是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基、一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Y₂₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₃是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基或不存在，

Y₂₄是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基或不存在，并且

Y₂₅是一个酪氨酸残基，一个d-酪氨酸残基或不存在。

在式B的另一个实施方案中，该化合物通过以下表示，其中Y₂₃-Y₂₅不存在，并且其中：

Y₁是一个天冬氨酸残基，

Y₂是一个精氨酸残基，

Y₃是一个酪氨酸残基，

Y₄是一个亮氨酸残基，

Y₅是一个丙氨酸残基，

Y₆是一个异亮氨酸残基，

Y₇是一个缬氨酸残基，

Y₈是一个组氨酸残基，

Y₉是一个丙氨酸或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

在又一个方面，式B的化合物包括，当Y₁以及Y₂₃-Y₂₅不存在时，并且其中：

Y₂是一个精氨酸残基或不存在；

Y₃是一个酪氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基，

Y₂₀是一个丙氨酸残基；

Y₂₁是一个谷氨酸残基，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基。

在由式B表示的化合物的另一个具体实施方案中，包括当Y₂₃-Y₂₅不存在时并且其中存在七个连续的Y₁-Y₂₂氨基酸残基，并且其中，

Y₁是一个天冬氨酸残基或不存在，

Y₂是一个精氨酸残基或不存在；

Y₃是一个酪氨酸残基或不存在，

Y₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₅是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₆是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基或不存在，

Y₉是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₁₀是一个苏氨酸残基或不存在，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基或不存在，

Y₁₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Y₁₄是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₅是一个脯氨酸残基或不存在，

Y₁₆是一个精氨酸残基或不存在，

Y₁₇是一个赖氨酸残基或不存在，

Y₁₈是一个异亮氨酸残基或不存在，

Y₁₉是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，并且

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

在由式B表示的化合物的一个更具体的实施方案中，当Y₁-Y₆不存在时，并且其中：

Y₇是一个缬氨酸残基或不存在，

Y₈是一个组氨酸残基，

Y₉是一个丙氨酸残基，

Y₁₀是一个苏氨酸残基，

Y₁₁是一个天冬酰胺残基，

Y₁₂是一个丝氨酸残基，

Y₁₃是一个谷氨酰胺残基，

Y₁₄是一个精氨酸残基，

Y₁₅是一个脯氨酸残基，

Y₁₆是一个精氨酸残基，

Y₁₇是一个赖氨酸残基，

Y₁₈是一个亮氨酸残基，

Y₁₉是一个亮氨酸残基或不存在，

Y₂₀是一个丙氨酸残基或不存在，

Y₂₁是一个谷氨酸残基或不存在，

Y₂₂是一个赖氨酸残基或不存在。

Y₂₃是一个缬氨酸、赖氨酸残基或不存在，

Y₂₄是一个缬氨酸残基或不存在，并且

Y₂₅是一个酪氨酸残基或不存在。

在式B的一个更具体的实施方案中，该CXCR4化合物是选自化合物No.74-83中任何一种或其一种药学上可接受的盐。

在一个第五方面，P包括i3环的至少3个连续的氨基酸。

在该第五方面的一个具体的实施方案中，P衍生于其中的CXCR4受体的i3环具有以下序列：IIISKLSHSKGHQKRKALKTTVI(SEQ ID NO：372)。

在该第五方面的另一个实施方案中，P是选自下组的一个序列，该组的组成为：

在另一方面，本发明的CXCR4化合物是由式C或其一种药学上可接受的盐来表示的，式C为：T-L-W₁-W₂-W₃-W₄-W₅-W₆-W₇-W₈-W₉-W₁₀-W₁₁-W₁₂-W₁₃-W₁₄-W₁₅-W₁₆-W₁₇-W₁₈-W₁₉-W₂₀-W₂₁-W₂₂-W₂₃-W_24-W₂₅-W₂₆-W₂₇-W₂₈-W₂₉-W₃₀-W₃₁-W₃₂-R₁；其中L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示，并且在W₁的N末端氮处键连到W₁上或如果W₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是一个键连到L上的亲脂性的绳链部分；R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的W₁-W₃₂，并且其中：W₁是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，W₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₆是一个亮氨酸残基、一个组氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₈是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基、或不存在；W₁₀是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或不存在；W₁₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₁₂是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个酪氨酸残基或不存在；W₁₃是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₁₄是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₁₅是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基或不存在；W₁₆是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在；W₁₇是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在；W₁₈是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在；W₁₉是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基、一个异亮氨酸残基或不存在；W₂₀是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在；W₂₁是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个赖氨酸残基或一个天冬氨酸残基或不存在；W₂₂是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在；W₂₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个精氨酸残基或不存在；W₂₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂₆是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂₇是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂₈是一个丝氨酸残基或一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₂₉是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₃₀是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₃₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；W₃₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在；其中当W₂₀-W₃₂不存在时，W₁-W₂₃中至少一个也不存在，并且其中当W₁-W₇以及W₂₀-W₃₂不存在时，W₈-W₁₉中至少一个是不存在、一个d-氨基酸或一个丙氨酸。

在另一个方面，CXCR4化合物被表示为W₂₄-W₃₂不存在，并且其中：

W₁是一个异亮氨酸残基，

W₂是一个异亮氨酸残基，

W₃是一个异亮氨酸残基，

W₄是一个丝氨酸残基，

W₅是一个赖氨酸残基。

W₆是一个亮氨酸残基，

W₇是一个丝氨酸残基，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₅是一个精氨酸残基或不存在；

W₁₆是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₇是一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₈是一个亮氨酸残基或不存在，

W₁₉是一个赖氨酸残基或不存在，

W₂₀是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₁是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₂是一个缬氨酸残基或不存在，并且

W₂₃是一个异亮氨酸残基或不存在。

另一方面，本发明的CXCR4化合物被表示为W₁、W₂₁-W₃₂不存在，并且其中：

W₂是一个异亮氨酸残基或不存在。

W₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基，

W₁₅是一个精氨酸残基，

W₁₆是一个赖氨酸残基，

W₁₇是一个丙氨酸残基；

W₁₈是一个亮氨酸残基，

W₁₉是一个赖氨酸残基，并且

W₂₀是一个苏氨酸残基。

在又一个实施方案中，本发明的CXCR4化合物包括存在W₁-W₁₉中七个连续的氨基酸残基并且其中：

W₁是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₂是一个异亮氨酸残基或不存在。

W₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基或不存在，

W₉是一个丝氨酸残基、或不存在，

W₁₀是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₁是一个甘氨酸残基或不存在，

W₁₂是一个组氨酸残基或不存在，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基或不存在，

W₁₄是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₅是一个精氨酸残基或不存在；

W₁₆是一个赖氨酸残基或不存在，

W₁₇是一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₈是一个亮氨酸残基或不存在，并且

W₁₉是一个赖氨酸残基或不存在，

在又一个实施方案中，该CXCR4化合物被表示为这时W₁-W₃不存在并且W₂₅-W₃₂不存在，并且其中：

W₄是一个丝氨酸残基或不存在，

W₅是一个赖氨酸残基或不存在，

W₆是一个亮氨酸残基或不存在，

W₇是一个丝氨酸残基或不存在，

W₈是一个组氨酸残基，

W₉是一个丝氨酸残基，

W₁₀是一个赖氨酸残基，

W₁₁是一个甘氨酸残基，

W₁₂是一个组氨酸残基，

W₁₃是一个谷氨酰胺残基，

W₁₄是一个赖氨酸残基，

W₁₅是一个精氨酸残基，

W₁₆是一个赖氨酸残基，

W₁₇是一个丙氨酸残基或一个谷氨酰胺残基；

W₁₈是一个亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

W₁₉是一个赖氨酸残基、一个亮氨酸残基或不存在，

W₂₀是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₁是一个苏氨酸残基或不存在，

W₂₂是一个缬氨酸残基或不存在，

W₂₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

W₂₄是一个亮氨酸残基或不存在。

在式C的一个更具体的实施方案中，该化合物是选自化合物No.84、87-106中任何一种或其一种药学上可接受的盐。

在又一个实施方案中，本发明的CXCR化合物是选自以下化合物之一或其一种药学上可接受的盐：

化合物No.88，

化合物No.90，

以及

化合物No.92，

或其一种药学上可接受的盐。

在一个第六方面，P包括i4结构域的至少3个连续的氨基酸。

在该第六方面的一个具体的实施方案中，P衍生于其中的CXCR4受体的i4结构域具有以下序列：GAKFKTSAQHALTSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS(SEQ IDNO：373)。

在该第六方面的另一个实施方案中，P是选自下组的一个序列，该组的组成为：

在另一个实施方案中，本发明的CXCR4化合物是由式D或其一种药学上可接受的盐来表示的，其中：

T-L-Z₁-Z₂-Z₃-Z₄-Z₅-Z₆-Z₇-Z₈-Z₉-Z₁₀-Z₁₁-Z₁₂-Z₁₃-Z₁₄-Z₁₅-Z₁₆-Z₁₇-Z₁₈-Z₁₉-Z₂₀-Z₂₁-Z₂₂-Z₂₃-Z_24-Z₂₅-Z₂₆-Z₂₇-Z₂₈-Z₂₉-Z₃₀-Z₃₁-Z₃₂-Z₃₃-Z₃₄-Z₃₅-Z₃₆-Z₃₇-Z₃₈-Z₃₉-Z_40-Z₄₁-Z₄₂-Z₄₃-Z₄₄-Z₄₅-Z₄₆-Z₄₇-R₁；其中：L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到Z₁的N末端氮上，或如果Z₁不存在，键连到下一个存在的氨基酸上；

并且，T是一个键连到L上的亲脂性绳链部分；R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，其中存在至少三个连续的Z₁-Z₃₂氨基酸残基，并且其中

Z₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基、一个d-苯丙氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基、一个d-谷氨酰胺残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基、一个d-丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、一个d-异亮氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基、一个d-亮氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基、一个d-赖氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基、一个d-精氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基、一个d-甘氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个半胱氨酸残基、或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基、一个d-缬氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个苯丙氨酸残基、或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基、一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基、一个d-苏氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃₉是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₀是一个谷氨酸残基、一个d-谷氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₁是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₂是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₃是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基、一个d-苯丙氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₅是一个组氨酸残基、一个d-组氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₆是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，

Z₄₇是一个丝氨酸残基、一个d-丝氨酸残基、一个丙氨酸残基或不存在，其中Z₁-Z₄₇中至少一个不存在。

在一个更具体的实施方案中，本发明的CXCR4化合物通过以下来表示：

Z₁是一个甘氨酸残基，

Z₂是一个丙氨酸残基，

Z₃是一个赖氨酸残基，

Z₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₅是一个赖氨酸残基，

Z₆是一个苏氨酸残基，

Z₇是一个丝氨酸残基，

Z₈是一个丙氨酸残基，

Z₉是一个谷氨酰胺残基，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基或不存在，

Z₃₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₀是一个谷氨酸残基或不存在，

Z₄₁是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₂是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₄₅是一个组氨酸残基或不存在，

Z₄₆是一个丝氨酸或不存在，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基或不存在。

在又一个实施方案中，本发明的CXCR4化合物通过以下来表示：

Z₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基、或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基，

Z₃₉是一个丝氨酸残基，

Z₄₀是一个谷氨酸残基，

Z₄₁是一个丝氨酸残基；

Z₄₂是一个丝氨酸残基，

Z₄₃是一个丝氨酸残基，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₄₅是一个组氨酸残基，

Z₄₆是一个丝氨酸残基，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基。

在一个更具体的实施方案中，本发明的CXCR4化合物表示为这时Z₁不存在，并且存在10个连续的Z₂-Z₄₇，其中：

Z₂是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₃是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₄是一个苯丙氨酸残基或不存在，

Z₅是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₆是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₇是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₈是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₉是一个谷氨酰胺残基或不存在，

Z₁₀是一个组氨酸残基或不存在，

Z₁₁是一个丙氨酸残基或不存在，

Z₁₂是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₁₃是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₁₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₁₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₁₇是一个精氨酸残基或不存在，

Z₁₈是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₁₉是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₀是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₁是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₂是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₃是一个异亮氨酸残基或不存在，

Z₂₄是一个亮氨酸残基或不存在，

Z₂₅是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₂₆是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₇是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₂₈是一个赖氨酸残基或不存在，

Z₂₉是一个精氨酸残基或不存在，

Z₃₀是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₁是一个甘氨酸残基或不存在，

Z₃₂是一个组氨酸残基或不存在，

Z₃₃是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₄是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₅是一个缬氨酸残基或不存在，

Z₃₆是一个丝氨酸残基或不存在，

Z₃₇是一个苏氨酸残基或不存在，

Z₃₈是一个谷氨酸残基，

Z₃₉是一个丝氨酸残基，

Z₄₀是一个谷氨酸残基，

Z₄₁是一个丝氨酸残基；

Z₄₂是一个丝氨酸残基，

Z₄₃是一个丝氨酸残基，

Z₄₄是一个苯丙氨酸残基，

Z₄₅是一个组氨酸残基，

Z₄₆是一个丝氨酸残基，并且

Z₄₇是一个丝氨酸残基。

在式D的一个更具体的实施方案中，该CXCR4化合物是选自化合物No.107-116中任何一种或其一种药学上可接受的盐。

在一个第七方面，T是一个任选地取代的(C₆-C₃₀)烷基、(C₆-C₃₀)链烯基、(C₆-C₃₀)炔基，其中用氧、硫、氮或它们的一个组合来取代0-3个碳原子。T的这个值可应用于该第一、第二、第三、第四、第五以及第六方面以及其具体的(即，具体的、更具体的以及最具体的)实施方案中。

在该第七方面的一个具体的实施方案中，T是选自：CH₃(CH₂)₁₆CH₃(CH₂)₁₅、CH₃(CH₂)₁₄、CH₃(CH₂)₁₃、CH₃(CH₂)₁₂、CH₃(CH₂)₁₁、CH₃(CH₂)₁₀、CH₃(CH₂)₉、CH₃(CH₂)₈、CH₃(CH₂)₉OPh-、CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆-、CH₃(CH₂)₁₁O(CH₂)₃、以及CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂。

在该第七方面的另一个具体的实施方案中，T是一个脂肪酸衍生物。

在该第七方面的一个更具体的实施方案中，该脂肪酸是选自下组，该组的组成为：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、廿四烷酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。

在一个第八方面，T是一个胆汁酸衍生物。T的这个值可应用于该第一、第二、第三、第四、第五以及第六方面以及其具体的(即，具体的、更具体的以及最具体的)实施方案中。

在该第八方面的一个具体的实施方案中，该胆汁酸是选自下组，该组的组成为：石胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆甾烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、以及猪去氧胆酸。

在一个第九方面，T是选自：甾醇类、孕激素类、糖皮质激素类、盐皮质激素类、雄激素类、以及雌激素类。T的这个值可应用于该第一、第二、第三、第四、第五以及第六方面以及其具体的(即，具体的、更具体的以及最具体的)实施方案中。

在一个第十方面，式I的T-L是由选自下组的一个部分来表示的，该组的组成为：

CH₃(CH₂)₁₅-C(O)；

CH₃(CH₂)₁₃-C(O)；

CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₁₀O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆-C(O)；

LCA-C(O)；以及

CH₃(CH₂)₉OPh-C(O)其中：

在一个第十一方面，式I的T是由选自下组的一个部分来表示的，该组的组成为：

在一个第十二方面，这些CXCR4受体化合物是选自除了对照和不具有式1的结构的那些化合物，表6-13中所表示的化合物或其一种药学上可接受的盐之外。

表6.CXCR4i1环化合物

表8.CXCR4i2环化合物

表10.CXCR4i3环化合物

表12.CXCR4i4环化合物

在一个第十三方面，这些化合物是选自：

化合物No.38(MGYQKKLRSMTDKYRL(SEQ.ID NO：82))，

化合物No.43(KKLRSMTDKYRLH(SEQ ID NO：42))，

化合物No.44(KKLRSMTDKYR(SEQ.ID NO：71))，

化合物No.88(SKLSHSKGHQKRKALKTTVIL(SEQ.ID NO253))，

化合物No.90(KLSHSKGHQKRKALKTTV(SEQ.ID NO：248))，

化合物No.92(KLSHSKGHQKRKALK(SEQ.ID NO：247))，

或上述的任何一项的一种药学上可接受的盐。

单独地或作为一个较大部分例如“环烷基烷基”的一部分来使用的“环烷基”是指一个3至20个碳原子、3至12个碳原子、或3至9个碳原子的单环的或多环的非芳香族的环系统，它可以是饱和的或不饱和的。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环辛基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、以及类似物。

“杂环烷基”是指一个饱和的或不饱和的，非芳香族的，单环的或多环的3至20个原子、3至12个原子、或3至8个原子的环系统，包含选自O、N和S的一至四个环杂原子。杂环基基团的实例包括吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、异噁唑烷、1，3-二氧戊环、1，3-二硫戊环、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，3-二噻烷、1，4-二噻烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、异噻唑烷-1，1-二氧化物、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮、以及吗啉-2-酮，以及类似物。

“卤素”以及“卤”是指氟、氯、溴或碘。

“卤烷基”是指用一个或多个卤原子取代的烷基基团。通过类比，“卤链烯基”、“卤炔基”、等是指用一个或多个卤素原子取代的基团(例如链烯基或炔基)。

“氰基”是指基团-CN。

“氧代”是指一个二价的＝O基团。

“硫代”是指一个二价的＝S基团。

“苯基”是指一个苯基基团。

“羰基”是指一个二价的-C(O)-基团。

单独地或作为一个较大部分例如“羟烷基”、“烷氧基烷基”、“烷基胺”的一部分来使用的“烷基”是指一个直链的或支链的，饱和的脂肪烃基团，该基团具有限定数量的碳，典型地具有1至12个碳原子。更具体地，该脂肪烃基团可以具有1至10、1至8、1至6、或1至4个碳原子。这个术语是通过以下基团来举例说明的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基，以及类似物。

“链烯基”是指直链的或支链的具有至少一个双键的脂肪烃基团。典型地，链烯基基团具有2至12个碳原子，2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。链烯基基团的实例包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH₂CH＝CH₂)、戊烯基、己烯基，以及类似物。

“炔基”是指一个直链的或直链的具有至少1个炔基不饱和的位点的脂肪烃基团。典型地，炔基基团包含2至12、2至8、2至6、或2至4个碳原子。炔基基团是实例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、戊炔基、己炔基、以及类似物。

“亚烷基”是指一个二价的饱和的直链的烃，例如C₁-C₆亚烷基包括-(CH₂)₆-、-CH₂-CH-(CH₂)₃CH₃，以及类似物。“二价的”是指该亚烷基基团通过两个不同的碳原子附连到该分子的剩余部分上。

“亚链烯基”是指具有其中用一个双键来替换一个碳-碳单键的亚烷基基团。

“亚炔基”是指具有其中用一个三键来替换一个碳-碳单键的亚烷基基团。

单独地或作为一个较大部分例如“芳烷基”的一部分来使用的“芳基”是指一个芳香族的6至14个碳原子的碳环基团，该碳环具有一个单一的环或多个稠合的环。术语“芳基”还包括稠合到环烷基或杂环烷基基团上的一个或多个芳香族碳环。芳基基团的实例包括苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、萘基、菲基、以及类似物。

“芳氧基”是指一个-OAr基团，其中O是一个氧原子并且Ar是一个如上定义的芳基基团。

“芳烷基”是指一个烷基，该烷基具有用一个芳基部分(例如苄基、-(CH₂)₂苯基、-(CH₂)₃苯基、-CH(苯基)₂、以及类似物)替换的至少一个烷基氢原子。

“烷基环烷基”是指一个烷基，该烷基具有用一个环烷基部分(例如，-CH₂-环己基、-CH₂-环己烯基、以及类似物)取代的至少一个烷基氢原子。

单独地或作为一个较大部分(例如“杂芳烷基”中)的一部分来使用的“杂芳基”是指一个5元至14元的单环的、二环的或三环的杂芳香族的环系统，包含独立地选自氮、氧和硫的一至四个环杂原子。术语“杂芳基”还包括稠合到环烷基或杂环烷基基团上的一个或多个杂芳香族环。杂芳基基团的具体的实例包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、夹氧杂葸基、苯并喹啉基、以及类似物。

“杂芳基氧基”是指一个-OHet基团，其中O是一个氧原子并且Het是一个如上定义的杂芳基基团。

“杂芳烷基”是指一个烷基，该烷基具有用一个杂芳基部分(例如，-CH₂-吡啶基、-CH₂-嘧啶基、以及类似物)取代的至少一个烷基氢原子。

“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是“烷基”、“环烷基”、“链烯基”、或“炔基”。烃氧基基团的实例包括例如甲氧基、乙氧基、氧乙烯基、以及类似物。

“烷基杂环烷基”是指一个烷基，该烷基具有用一个杂环烷基部分(例如，-CH₂-吗啉代、-CH₂-哌啶基、以及类似物)取代的至少一个烷基氢原子。

“烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R是“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、或“杂芳基”。

“羟烷基”和“烷氧基烷基”是对应地用羟基和烷氧基取代的烷基基团。

“氨基”是指-NH₂；“烷基胺”和“二烷基胺”对应地是指-NHR和-NR₂，其中R是一个烷基基团。“环烷基胺”和“二环烷基胺”对应地是指-NHR和-NR₂，其中R是一个环烷基基团。“环烷基烷基胺”是指-NHR，其中R是一个环烷基烷基基团。“[环烷基烷基][烷基]胺”是指-N(R)₂，其中一个R是环烷基烷基并且另一个R是烷基。

卤烷基和卤环烷基包括单、多、以及全卤烷基基团，其中这些卤素是独立地选自氟、氯、溴以及碘。

适合用于“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、或“杂芳基”、等的取代基是将形成本发明的稳定的化合物的那些。适合的取代基的实例是选自下组的那些，该组的组成为：卤素、-CN、-OH、-NH₂、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)卤烷基、芳基、杂芳基、(C₃-C₇)环烷基、(5-7元)杂环烷基、-NH(C₁-C₆)烷基、-N((C₁-C₆)烷基)₂、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、-CONH₂、-OCONH₂、-NHCONH₂、-N(C₁-C₆)烷基CONH₂、-N(C₁-C₆)烷基CONH(C₁-C₆)烷基、-NHCONH(C₁-C₆)烷基、-NHCON((C₁-C₆)烷基)₂、-N(C₁-C₆)烷基CON((C₁-C₆)烷基)₂、-NHC(S)NH₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)NH₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)NH(C₁-C₆)烷基、-NHC(S)NH(C₁-C₆)烷基、-NHC(S)N((C₁-C₆)烷基)₂、-N(C₁-C₆)烷基C(S)N((C₁-C₆)烷基)₂、-CONH(C₁-C₆)烷基、-OCONH(C₁-C₆)烷基-CON((C₁-C₆)烷基)₂、-C(S)(C₁-C₆)烷基、-S(O)_p(C₁-C₆)烷基、-S(O)_pNH₂、-S(O)_pNH(C₁-C₆)烷基、-S(O)_pN((C₁-C₆)烷基)₂、-CO(C₁-C₆)烷基、-OCO(C₁-C₆)烷基、-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-OC(O)O(C₁-C₆)烷基、-C(O)H或-CO₂H。更具体地，这些取代基是选自下组，该组的组成为：卤素、-CN、-OH、-NH₂、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)卤烷基、(C₁-C₄)烷氧基、苯基、以及(C₃-C₇)环烷基。在本发明的框架内，所述取代摂也旨在包括其中用一个氘原子来替换一个氢原子的情况。P是具有值为1或2的一个整数。

在此披露的这些化合物的药学上可接受的盐包括在本发明中。例如，可以通过将该化合物与适合的有机或无机酸反应来得到包含胺或其他碱基的化合物的酸性盐，导致药学上可接受的阴离子盐形式。阴离子盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴化物、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、以及三乙基碘盐。

可以通过与一种适合的碱反应来制备包含酸性官能团的化合物的盐类。可以用提供了一种药学上可接受的阳离子的碱来制造这类药学上可接受的盐，该盐包括碱金属盐类(特别是钠和钾)、碱土金属盐类(特别是钙和镁)、铝盐类以及铵盐类，以及由生理学可接受的有机碱来制造的盐类，这些有机碱例如：三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、N，N’-双脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉、以及碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。

药物组合物

本发明还提供了多种药物组合物，这些药物组合物包括一个有效量的式I的化合物(例如，包括在此所述的公式中任何一个)、或所述化合物的一种药学上可接受的盐；以及一个药学上可接受的载体。这种或这些载体是“药学上可接受的”因为它们在药物中所使用的量下对于其受体是无毒的。

可以用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂以及运载体包括但不限于离子交换剂类；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白类，例如人血清白蛋白；缓冲剂物质例如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质类，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。

如果需要，可以通过本领域熟知的方法来增强药物组合物中本发明的化合物的溶解度和生物利用率。一种方法包括在该配制品中使用脂类赋形剂。参见“Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of PoorlyWater-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，”David J.Hauss，ed.Informa Healthcare，2007；以及“Role of Lipid Excipients in Modifying oraland Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples，”KishorM.Wasan，ed.Wiley-Interscience，2006。

增强生物利用率的另一种已知的方法是使用一种无定形形式的本发明的化合物，该化合物是任选地用一种聚羟体，例如LUTROL^TM和PLURONIC^TM(BASF Corporation)，或环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物来配制的。参见美国专利7,014,866、以及美国专利公开20060094744以及20060079502。

本发明的药物组合物包括适合用于口、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、肺、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药的那些。在某些实施方案中，在此公式中的化合物是经皮给药的(例如，使用透皮贴剂或离子电渗技术)。其他配制品可以方便地以单位剂型的形式(例如片剂、持续释放的胶囊)以及以脂质体的形式存在，并且可以通过药学领域内熟知的任何方法来制备。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(17th ed.1985)。

这类制备方法包括使多种成分与有待施用的分子相结合步骤，这些成分是例如构成一个或多个配合剂的载体。总体上，通过均匀地并且直接地使这些活性成分与液体载体类、脂质体类或精细分散的固体载体、或两者相结合来制备这些组合物，并且然后如果需要，将该产物成型。

在某些实施方案中，该化合物是口服给药的。适合用于口服给药的本发明的组合物能够以离散的单位存在，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊类、囊剂类、或片剂类；一种粉末或颗粒；一种水性液体或一种非水性液体中的一种溶液或悬浮液；一种水包油液体乳剂；一种油包水液体乳剂；包装在脂质体中；或作为一种大丸剂，等。对于包含这类悬浮液，软胶胶囊可能是有用的，它可以有利地增加化合物吸收的速率。

在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液时，用乳化剂和助悬剂来结合该活性成分。如果想要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

适合用于口服给药的组合物包括多种锭剂，这些锭剂基于口味包括多种成分，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；以及软锭剂，这些软锭剂基于惰性包括该活性成分，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。

适合用于肠胃外给药的组合物包括水性的和非水性的无菌注射液，这些溶液可以包括氧化剂类、缓冲剂类、抑菌剂类、以及多种溶质，这些溶质为该配制品提供了与所预期的接受者的血液的等渗性；以及水性和非水性的灭菌混悬剂类，这些混悬剂可以包括多种助悬剂和增稠剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)的条件下，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从无菌粉末、颗粒和片剂来制备临时性注射溶液和混悬液。

这些注射溶液可以是出于例如无菌的可注射的水溶液或油性悬浮液的形式。可以根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂(像，例如，Tween80)以及助悬剂来配制这种混悬液。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的一种溶液。在可以采用的可接受的运载体以及溶剂之中有甘露醇、水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油通常作为一种溶剂或悬浮介质采用。为此目的，可采用任何温和的非挥发油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物在制备可注射物(例如，天然的药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式)方面是有用的。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。

本发明的药物组合物能够以栓剂的形式来施用，用于直肠给药。可以通过将本发明的化合物与一种适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，这些赋形剂在室温下是固体并且在直肠温度下是液体并且因此在直肠中将熔化从而释放活性组分。这类物质包括但不限于可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。

本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入来给药。根据药物配方领域中熟知的技术来制备这类化合物，并且可以使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、氟烷、和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂将其制备为盐水中的溶液。参见，例如Rabinowitz JD andZaffaroni AC，US Patent6，803,031，assigned to Alexza Molecular DeliveryCorporation。

当所希望的治疗涉及区域或器官易于通过局部应用进入时，本发明的药物组合物的局部给药是特别有用的。对于局部应用典型地用于皮肤，可以使用一种适合的软膏来配制该药物组合物，该软膏包含悬浮或溶解于载体中的这些活性成分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、以及水。可替代地，可以使用一种适合的洗剂或乳剂来配制该药物组合物，该洗剂或乳剂包含悬浮于或溶解于载体中的该活性化合物。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇、以及水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或以适合的灌肠配制品形式被局部地用于下肠道。局部地透皮贴剂以及离子电渗给药也包括在本发明中。

患者疗法的使用可以是局部性的，从而在感兴趣的位点处给药。可以使用不同的技术以在感兴趣的位点处向患者提供组合物，例如注射液、使用导管、套针、抛射体、pluronic凝胶、支架、持续释放药物的聚合物或提供进入体内的其他装置。

因此，根据又另一个实施方案，可以将本发明的化合物结合到组合物中来包被可植入的医疗装置，例如假体、人工瓣膜、人造血管、支架、或导管。适合的包衣以及包被的可植入装置的一般的制备方法在本领域中是已知的，并且在美国专利6,099,562、5,886,026、以及5,304,121中进行举例说明。这些包衣典型地是生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯、以及它们的混合物。这些涂层可以任选地用一种适合的氟硅氧烷、多糖类、聚乙二醇、磷脂类或其组合的顶部涂层来进一步覆盖从而为该组合物中提供了控制释放的特征。用于侵入性装置的涂层将包括在药学上可接受的载体、辅助剂或运载体的定义内，与在此使用的那些术语一样。

根据另一个实施方案，本发明提供了涂覆可植入的医疗装置的一种方法，包括将所述装置与上述涂覆组合物接触的步骤。装置的涂覆应该在植入哺乳动物体内之前发生，这对于本领域普通技术人员应该是清楚的。

根据另一个实施方案，本发明提供了浸渍可植入的药物释放装置的一种方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物进行接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于生物可降解聚合物胶囊或弹丸，不可降解的、可扩散的聚合物胶囊以及生物可降解聚合物晶片。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种可植入的涂覆有一种化合物或一种包括本发明的化合物的组合物的医疗装置，从而所述化合物是治疗活性的。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种可植入的浸渍有或含有一种化合物或一种包括本发明的化合物的组合物的药物释放装置，从而所述化合物是从所述装置中释放的并且是治疗活性的。

当由于从患者体内切除而可以得到一个器官或组织时，可以将这样的器官或组织浸泡在包含本发明的组合物的培养基中，可以将本发明的组合物涂在该器官上或可以将本发明的组合物以任何其他方便的方式使用。

在另一个实施方案中，本方面的组合物进一步包含一个第二治疗剂。在一个实施方案中，该第二治疗剂是本发明的一个或多个另外的化合物。

在另一个实施方案中，该第二治疗剂可以是选自已知具有或当与具有与式I的CXCR4受体化合物相同的作用原理的化合物一起施用时证实了有利的特性的任何化合物或治疗剂。

在一个具体的实施方案中，该第二治疗剂是一种在治疗或预防选自下组的疾病或病症中有用的试剂，该组的组成为：骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病(例如，癌)、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞的再生性医学，骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病(例如，癌)、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞的再生性医学，。例如，该第二治疗剂是一种在骨髓消融癌治疗前提高干细胞收获的质和量方面有用的试剂。

例如，该第二治疗剂可以是选自：G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、环磷酰胺、利妥昔单抗以及氟达拉滨。在一个具体的实施方案中，该第二治疗剂是G-CSF。

在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和任何上述第二治疗剂中的一个或多个的分离的剂型，其中该化合物和第二治疗剂是彼此结合的。如在此使用的术语“彼此相结合”是指这些分离的剂型被包装在一起或另外地附连到彼此上，这样容易清楚的是这些分离剂型是旨在被一起销售和给药的(在彼此小于24小时内，连续地或同时地)。

在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量的方式存在。如在此使用的，术语有效量摂是指一个量值，当以适当的给药方案给药时，该量值对于治疗(治疗性或预防性)该目标疾病是足够的。例如，该有效量对于减轻或改善严重性、正在治疗的疾病的持续时间或进展、防止正在治疗的疾病的发展、引起正在治疗的疾病退行、或增强或改善另一种治疗的预防性或治疗性作用是足够的。优选地，该化合物以一个量值存在于该组合物中，该量值为从0.1wt.％至50wt.％、更优选地从1wt.％至30wt.％、最优选地从5wt.％至20wt.％。

用于动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米体表)描述于Freireich et al.，(1966)Cancer Chemother.Rep50：219中。可以大致地从患者的身高和体重来确定身体表面积。参见，例如Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。

对于包括一个第二治疗剂的药物组合物，该第二治疗剂的一个有效量是在正好用于该患者的在单一疗法方案中所正常地使用的剂量的约20％至100％之间。优选地，一个有效量是在该正常的单一疗法剂量的约70％至100％之间。这些第二治疗剂的正常的单一疗法剂量在本领域中是熟知的。参见，例如Wells et al.，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，这些参考文献的每一个都通过引用以其全部内容结合在此。

能够以单位剂型的方式配制用于本发明的方法中的化合物。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于经受治疗的受试者的物理地分离的单位，其中每个单位包含一个预定量的计算以产生所希望的治疗效果的活性物质，任选地与一种适合的药物载体相结合。单位剂型可以用于每天单次的治疗剂量或每天多次治疗剂量中的一次(例如，约每天1至4次或更多次)。当使用每天多次治疗剂量时，对于每个剂量单位剂型可以是相同的或不同的。

治疗的方法

如在此使用的术语“受试者”和“患者”典型地是指人但也可以是需要治疗的动物，例如伴侣动物(狗、猫、等)、家畜(母牛、猪、马、绵羊、山羊、等)以及实验动物(大鼠、小鼠、豚鼠、等)。

术语“治疗”和“治疗了”是可互换地使用的并且包括治疗性治疗和预防性治疗(降低发生的可能性)两者。两个术语都是指减少、抑制、减弱、消除、阻止或稳定疾病(例如，在此所描述的疾病或失调)的发生或发展，减轻该疾病的严重性或改善与该疾病相关的症状。

“疾病”是指损害或干扰细胞、组织、或器官的正常的功能的任何病症或失调。

如在此使用的，术语“有效量”是指一个量值，当以适当的给药方案给药时，该量值对于治疗(治疗性或预防性)该目标疾病是足够的。例如，该有效量对于减轻或改善严重性、正在治疗的疾病的持续时间或进展、防止正在治疗的疾病的发展、引起正在治疗的疾病退行、或增强或改善另一种治疗的预防性或治疗性作用是足够的。

本发明还包括治疗疾病、失调或病理学病症的方法，这从调节CXCR4受体中获得益处，该方法包括向需要它的受试者施用一个有效量的本发明的CXCR4受体化合物。可以从调节(抑制或激活)该CXCR4受体中获益的疾病和病症包括但不限于骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病(例如，癌)、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞的再生性内科疾病。例如，提高了骨髓消融癌治疗之前干细胞收获的质和量。

骨髓移植可以用于治疗血液的以及非血液的恶性肿瘤、吞噬细胞失调、贫血以及骨髓增生障碍、淀粉样变性病、辐射中毒、先天性溶酶体贮积失调以及先天性免疫缺陷。

CXCR4拮抗剂对于用于治疗后天性以及先天性疾病的自体的和同种异体的造血干细胞移植(HSCT)是有用的。在该HSCT操作之前，将CXCR4拮抗剂注射入患者(自体的HSCT)或健康的HLA-匹配的供体(同种异体的HSCT)体内。注射该CXCR4拮抗剂诱导了造血干细胞从骨髓龛动员进入外周血中。用新的CXCR4拮抗剂来治疗将以一个量值增加外周造血干细胞的产量，该量值对于它们的成功植入或长期存储是足够的。在单采血液成分过程期间收集的HSC被进一步再注入经受HSCT的该患者体内。

具有拮抗剂活性的本发明的CXCR4受体化合物对于患有血液恶性肿瘤的患者的化学敏感治疗也是有用的。将用CXCR4拮抗剂来治疗这些患者从而诱导恶性白细胞从造血器官流出进入外周循环系统中。其结果是，这些异常细胞将更容易地被静脉内给药的化学治疗剂所靶向。

积累的临床前的数据表明CXCR4对于炎性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎以及炎症性肠病)的发生和发展是必需的。因此，CXCR4的拮抗作用对于患有这些疾病的患者可能是有益的。CXCR4也是一种用于进入几种HIV-1菌株的辅助受体。CXCR4依赖性药理学靶向可以潜在地调节HIV-1嗜性及其传染性。

在一个实施方案中，一个有效量的本发明的化合物范围可以从约0.005mg/治疗至约5000mg/治疗。在更具体的实施方案中，该范围是从约0.05mg至约1000mg、或从约0.5mg至约500mg、或从约5mg至约50mg。可以每天一次或多次施用治疗(例如，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、等)。当使用多次治疗时，该量可以是相同的或不同的。

应当理解的是可以每天、每隔一日、每2天、每3天、每4天、每5天，等来施用治疗。例如，在每隔一日给药时，可以在周一开始一个治疗剂量，在周三施用一个第一后续治疗，在周五施用一个第二后续治疗，等。治疗典型地是每天一次至两次来施用的。如本领域普通技术人员公认的，有效剂量也可以改变，这取决于所治疗的疾病、疾病的严重性、给药途径、患者的性别、年龄以及总体健康情况、赋形剂用法、与其他治疗性治疗共同使用的可能性，例如使用其他试剂以及治疗医生的判断。

可替代地，本发明的化合物的有效量是从约约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、从约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、从约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天、或从约1mg/kg/天至10mg/kg/天。

在另一个实施方案中，任何一种上述治疗方法包括将一个或多个第二治疗剂共同施用于所述患者的另一个步骤。可以从已知的对于与调节该CXCR4受体的化合物共同施用有用的任何第二治疗剂中进行第二治疗剂的选择。第二治疗剂的选择还取决于有待治疗的具体的疾病或病症。可以用于本发明的方法中的第二治疗剂的实例是以上提供的用于组合物中的那些，这些组合物包括本发明的化合物以及一个第二治疗剂。

如在此使用的术语“共同施用”是指可以将该第二治疗剂与本发明的化合物一起作为单剂型的一部分(例如，包括本发明的化合物和如上所述的一个第二治疗剂的本发明的组合物)、或作为分开的、多剂型来施用。可替代地，可以在施用本发明的化合物之前、与其连续地、或之后施用另外的试剂。在这类联合治疗处理中，本发明的化合物和这种或这些第二治疗剂两者都是通过常规的方法来施用的。将本发明的组合物(包括本发明的化合物和一个第二治疗剂两者)施用于受试者不排除在治疗过程期间另一个时间处将相同的治疗剂、任何其他的第二治疗剂或任何本发明的化合物分别施用于所述受试者。

在本发明的一个实施方案中，当将一个第二治疗剂施用于受试者时，本发明的化合物的有效量小于当不施用该第二治疗剂时其应有的有效量。在另一个实施方案中，该第二治疗剂的有效量小于当不施用本发明的化合物时其应有的有效量。以此方式，可以将与两个试剂任何一个的高剂量相关的所不希望的副反应减少到最小。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低药物成本)对于本领域普通技术人员应该是清楚的。

试剂盒

本发明还提供了用于治疗目标疾病、失调或病症的试剂盒。这些试剂盒包括(a)一种药物组合物，该药物组合物包括一种式I的化合物，或其一种盐，其中所述药物组合物是在一种容器中；以及(b)说明书，这些说明书描述了使用该药物组合物来治疗该目标疾病、失调或病症的方法。

该容器可以是可以容纳所述药物组合物的任何容器或其他密封的或可密封的装置。实例包括多种瓶；多种安瓿；多种分开的或多室的夹持器的瓶，其中每个分区或室包括单剂量的所述组合物；一种分开的箔片包，其中每个分区包括单剂量的所述组合物；或一种分配器，该分配器分配单剂量的所述组合物。该容器可以是如本领域中已知的任何常规的形状或形式，它由一种药学上可接受的材料制成，例如一种纸盒或纸板盒、一种玻璃的或塑料的瓶或罐、一种可再次密封的袋(例如，用于容纳“再装入”的片剂以置于不同的容器中)、或一个用于根据治疗性的方案压出该包装的具有单独的剂量的泡罩包装。所使用的容器可以取决于所涉及的确切的剂型，例如常规的纸板盒通常不被用于容纳液体悬浮液。可以将一种以上的容器以单一包装一起使用从而以单剂型的方式进行销售是可行的。例如，可以将片剂包含在一个瓶中，该瓶进而被包含在一个纸盒内。在一个实施方案中，该容器是一个泡罩包装。

本发明的试剂盒还可以包括用于施用或用于测量出该药物组合物的单位剂量的装置。这类装置可以包括一种吸入器，如果所述组合物是一种可吸入的组合物；一种注射器和针头，如果所述组合物是一种可注射的组合物；一种注射器、匙、泵、或一种具有或不具有体积标记的容器，如果所述组合物是一个口服液体组合物；或对于该试剂盒中存在的该组合物的剂量配制品适当的任何其他测量或递送装置。

在某一实施方案中，本发明的试剂盒可以在容器的分开的管中包括一种药物组合物，该组合物包括一个第二治疗剂，例如以上列出的用于与本发明的化合物共同施用的那些中的一个。

用于制备CXCR4受体化合物的一般方法

肽的合成

可以通过以逐步的方式结合正交保护的氨基酸来合成本发明的化合物的肽组分(P)。可以使用任何适合的合成方法。可以容易地使传统的Fmoc或Boc化学被适应以提供所希望的本发明的化合物的肽组分(P)。总体上，Fmoc是优选的，因为与Boc切割所要求的酸脱保护相比用于Fmoc保护基团的切割是更温和的，酸脱保护要求反复的酸脱保护，这导致敏感的残基的改变，并且增加了酸催化的副反应(G.B.FIELDS et al.in Int.J. Pept.Protein.1990，35，161)。

这些肽可以通过固相肽合成法(SPPS)线性地装配，可以在溶液中使用模数浓度的保护的或无保护的肽组分或两者的组合来装配。

固相肽合成法

对于SPPS，选择一种适当的树脂，该树脂将在切割时在C末端上提供所希望的部分。例如，当切割线性肽时，Rink酰胺树脂将在C末端上提供一种伯胺，然而Rink酸性树脂将提供一种酸。Rink酸性树脂比Rink酰胺树脂更不稳定，并且还可以切割保护的肽并且随后将自由的酸激活以与胺或其他亲核体进行反应。可替代地，其他的树脂可以在酰化前提供其他部分的附连，导致切割烷基化的仲酰胺、酯或其他想要的C末端修饰。通常使用的树脂以及切割后得到的功能部分的回顾可以在生产厂家文献(例如NovaBiochem或Advanced Chemtech目录)中找到。

典型的，选择一种树脂从而切割后该C末端是一个酰胺键。Rink酰胺树脂是一种树脂，该树脂在切割期间导致一个C-末端酰胺。使用文献(Bodansky M.Principles of Peptide synthesis(1993)318p；Peptide Chemistry，aPractical Textbook(1993)；Spinger-Verlag)中熟知的方法逐步地加入正交保护的Fmoc氨基酸。这些方法可以手动地或通过使用自动化的肽合成仪来实现。

该方法涉及使用活化剂(例如HBTU、HATU、PyBop或简单的碳二亚胺)来激活保护的氨基酸的酸性部分。通常在偶联期间加入一种添加剂以减少外消旋作用，例如HOBt或HOAt(M. et al.，Int.J. Pept.Protein Res.，1992，40，180)。手动地，可以使用水合茚三酮测定法通过光度计来确定偶联效率。如果偶联效率低于98％，一个第二偶联可能是希望的。该第二偶联后，可以使用一个加帽步骤来防止长缺失序列形成，简化了所希望的最终化合物的纯化。在自动化下，第二偶联通常不是必需的，除非已知一个残基是有问题的，例如精氨酸。

Fmoc的脱保护最通常地是使用二甲基甲酰胺(DMF)中的哌啶(20％)来实现的。可替代地，还可以使用其他仲胺，例如吗啉、二乙胺或哌嗪。该反应是容易的并且正常地使用哌啶在20分钟内完成。脱保护后，在与下个残基偶联之前用DMF和DCM将树脂洗涤数次。重复该过程，线性地装配该肽直至序列完成。将最终的Fmoc去除，允许它与绳链部分偶联。

在一个优选的合成法中，通过SPPS形成了肽，该SPPS是手动地或以一种自动的方式使用一台商购的合成仪(例如，CEM微波肽合成仪、RaininSymphony合成仪、或ABI433流通式合成仪)来实现的。使用商购的Rink酰胺树脂来合成该C-末端酰胺肽(Rink，H. Tetrahedron Lett，28，4645，1967)。肽合成试剂(偶联剂、脱保护剂)是可以商购的并且包括HOBT、HBTU(Novabiochem)以及DMF、DCM、哌啶、NMP、以及DIEA(Sigma-Aldrich)。适合用于固相肽合成的保护的氨基酸是从多个来源商购的，包括Sigma-Aldrich以及CEM公司。

例如，在O.1mmol或0.25mmol规模上肽的方便的制备使用具有约0.6mmol/g的取代的Rink酰胺固相树脂。在一台ABI连续流自动合成仪上使用5当量的正交保护的氨基酸(AA)，并且使用HBTU/HOBt偶联方案，(每个试剂5当量)实现了氨基酸的线性附连。在另一个优选的合成方法中，可以使用一台微波仪器使用10当量的试剂来合成肽。可以使用DMF中20％的哌啶，随后用DMF和DCM洗涤来实现Fmoc的脱保护。

在这两种情况下(即Rink酸性树脂和Rink酰胺树脂)，在从树脂上切下后该N末端的最终的Fmoc脱保护将留下一个自由的胺，除非在切割前对它进行修饰。在本发明的化合物中，通过酰胺键附连绳链部分。

肽的溶液相合成

对于溶液相合成，将所希望的肽大致地分解成以2至4个氨基酸为单位的多个肽片段。选定的单位是取决于该序列、该片段对于外消旋作用的稳定性、以及装配的容易性。与对于SSPS需要5至10当量的试剂相比较，当加入每个氨基酸时，仅1至1.5当量的残基是必需的。还可以使用预先活化的氨基酸例如OSu活性的酯和酸氟化物，仅需要一个碱来完成该反应。

对于每一步偶联时间要求1.5至2小时。在溶液中将两个片段缩合，生成一个较大的片段，然后可以用另外的片段进一步缩合该较大的片段直至完成所希望的序列。溶液相方案仅使用1当量的各片段并且将使用偶联剂例如碳二亚胺(DIC)。对于易于外消旋的片段，可以使用PyBop或HBTU/HOBt。具有Bsmoc/tBu或Fmoc/tBu以及Boc/苄基保护的氨基酸是同样适合使用的。

当使用Fmoc时，使用4-(氨甲基)哌啶或三(2-氨乙基)胺作为去阻断剂可以避免不希望的副反应。可以用pH5.5的磷酸盐水溶液缓冲剂(OrganicProcess Research&Development2003，7，2837)来萃取得到的Fmoc加合物。如果使用Bsmoc，不需要缓冲剂，仅需要水溶液萃取。使用这些试剂的脱保护在30至60分钟内发生。将N末端残基上的Fmoc基团去阻断提供了自由的末端胺，该末端胺被用于附连该连接部分。在本发明的化合物中，多个绳链部分通过酰胺键附连到N末端胺上。

溶液相合成的一个优点是能够在每个偶联步骤后通过质谱法来监测该化合物从而看见该产物正在形成。此外，可以使用简单的TLC系统来确定反应的完成。

绳链的附连

使用酰胺键偶联将绳链附连到该肽链的N末端氨基酸的末端氮上：

可以使用固相方法或在溶液中使用酰胺键偶联来附连绳链。在该N末端被适合地偶联之后，使用一种酸性混合物(Peptide Synthesis and Applications，John Howl，Humana Press，262p，2005)从该树脂上切下最终的化合物。典型地这些混合物使用浓三氟乙酸(80％至95％)和多种清除剂来捕获碳阳离子并且防止侧链反应。典型的清除剂包括异丙基硅烷类、硫醇类、酚类以及水。通过该肽的残基来确定该鸡尾酒混合物。对于敏感性残基需要特别加以注意，例如甲硫氨酸、天冬氨酸、以及半胱氨酸。典型的脱保护在该混合物中2至5小时内发生。优选的脱保护混合物包括使用三异丙基硅烷(TIS)、苯酚、苯甲硫醚、十二烷硫醇(DDT)以及水。还可以将甲磺酸(MSA)用于该混合物中(4.8％)。更优选的混合物由(TFA∶MSA∶TIS∶DDT∶水82∶4.5∶4.5∶4.5∶4.5；10mL/0.1mmol树脂)构成。

脱保护后，通过过滤将树脂去除，并且通过从有机溶剂(例如二乙醚、间-叔丁基醚、或乙酸乙酯)中沉淀来分离最终的化合物，通过过滤收集得到的固体或冻干成粉末。可能需要使用反相HPLC来纯化该肽从而实现足够的纯度。总体上，具有有机溶剂的水溶剂的一个梯度将提供与杂质和删除序列的足够的分离。典型地使用0.1％TFA作为水性和有机的改性剂，然而，还可以使用其他改性剂，例如乙酸铵。纯化后，将化合物收集、分析并且将足够纯度的部分结合并且冻干，提供了该化合物，为一种固体。

氨基酸试剂

可以将下面所使用的可商购的正交保护的氨基酸用于本发明的化合物的合成中：Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH*H₂O、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc，Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Glx(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(tBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Typ-OH、以及Fmoc-Val-OH。适合用于加入本发明的化合物中的另外的氨基酸(例如，D氨基酸、取代的氨基酸以及其他保护基团的变体)也可以是商购的或通过本领域已知的方法来合成。

分析方法

使用以下列出的方法通过HPLC来分析本发明的化合物的纯度。通过制备型HPLC实现了纯化。

快速IC/MS法

柱子：Phenomenex Luna C-520x30mm

流量：1.0ml/分钟

溶剂A：I型水中0.1％TFA

溶剂B：乙腈中0.1％TFA

UV220nm

注入：20ul

梯度：5-95％B(7分钟)；95-5％B(1分钟)；5％B(4分钟)。

分析纯度的方法

柱子：Phenomenex Luna C-520x30mm

流量：1.0ml/分钟

溶剂A：I型水中0.1％TFA

溶剂B：乙腈中0.1％TFA

UV：220nm

注入：20ul

梯度：2-95％B(10分钟)；95-2％B(2分钟)；2％B(2分钟)。

制备型LC/MS法

柱子：Phenomenex Luna C-5250x150mm

流量：5.0ml/分钟

溶剂A：I型水中0.1％TFA

溶剂B：乙腈中0.1％TFA

UV：220nm

注入：900ul

梯度：35％B(5分钟)；35％至85％B(13分钟)；85％至35％B(0.5分钟)；35％B(1.5分钟)。

根据在此所描述的方法来制备表14-17中所列出的化合物或其药学上可接受的盐类。

表14.CXCR4i1环化合物

表15.CXCR4i2环化合物

表16.CXCR4i3环化合物

表格的脚注1是：

这些表格的脚注2是：

表17.CXCR4i4环化合物

选定的化合物的合成

化合物No.88(Pal-SKLSHSKGHQKRKALKTTVIL-酰胺)(SEQ IDNo：253)

化合物88是如上述在Rink酰胺树脂上以0.1mmol的规模合成的。如上所述将氨基酸顺序地偶联。如上述，将N-末端残基丝氨酸上的Fmoc基团脱保护之后，用棕榈酸(10当量)、HBTU(10当量)以及DIEA(10当量)将N末端胺加帽。通过包含MS、TIS、DDT、以及水(82∶4.5∶4.5∶4.5∶4.5；10mL)的TFA从树脂上切割化合物，过滤通过一个粗糙的玻璃的布氏漏斗，用醚来研磨并且通过离心来收集得到的沉淀。将粗肽吸收于最小量的DMSO和TFA中并且如上述通过RP-HPLC来纯化。将具有正确MW的部分合并并且冻干并且使用方法A来分析纯度。代表性批号的产量示于下表中。

批号	产量(mg)
		1	4
2	2.7
		3	6.9

化合物No.90(Pal-KLSHSKGHQKRKALKTTV-酰胺)(SEQ IDNO：248)

如对于化合物88所描述合成了化合物90.在下表中说明了代表性批次的产量。

批号	产量(mg)
		1	8.6

化合物No.38(Pal-MGYQKKLRSMTDKYRL-酰胺)(SEQ IDNO：82)

如对于化合物88的描述合成了化合物No.38。代表性批号的产量示于下表中。

批号	产量(mg)
		1	1.8
2	3.4
		3	11.0

化合物No.44(Pal-KKLRSMTDKYRL-酰胺)(SEQ ID NO：71)

如对于化合物88的描述合成了化合物No.44。在下表中说明了代表性批号的产量。

批号	产量(mg)
		1	7.9
2	7.3
		3	9.7

筛选的方法

功能性测试

适合用于检测和表征GPCR信号的功能测定法包括报告基因测定法和钙流量测定法，cAMP和激酶激活测定法。几种适合的测定法在以下详细地描述。

报告基因测定法

可以用包含一个增强子元件的报告基因质粒构建体来瞬时地或稳定地转染表达感兴趣的GPCR的受体的细胞，该增强子元件应答于一个或多个一个第二信使信号传导途径的激活，由此控制对一个可检出的报告蛋白进行编码的cDNA的转录。GPCR表达可以是在一个细胞系或细胞类型上内源性表达的结果或通过本领域通常使用的手段将对感兴趣的受体进行编码的DNA稳定地或瞬时地转染到一个细胞系中的结果。可以使用无限增殖化细胞或原代细胞培养物。

如果激活的途径是刺激(例如，Gs或Gq)，促效剂活性导致了转录因子的激活，进而引起报告基因转录的增加，这通过报告基因活性的增加是可检出的。为了对促效剂或反促效剂活性进行测试，可以通过测试化合物来激发表达该GPCR和该报告基因构建体的细胞持续一个预定的时间期间(例如，2至12小时，典型地4小时)。然后可以对细胞的报告基因产物的水平进行评估。反促效剂以剂量依赖的方式将报告基因的水平抑制到基线水平之下。为了测试通过刺激性通道的拮抗剂或抑制性活性，可以通过报告基因促效剂来激活表达GPCR和该报告基因构建体两者的细胞从而增加报告基因产物水平。用拮抗剂来治疗将以剂量和受体依赖的方式抵消促效剂刺激的作用。

为了对通过一个抑制性通道(例如，Gi，它偶联到CXCR4上)的受体信号上促效剂的活性进行测试，可以用一种系统性的激活剂(例如，毛喉素)来处理细胞从而增加报告基因产物的水平。通过用受体促效剂处理来激活Gi将通过抑制腺苷酸环化酶来抑制该表达。为了筛选拮抗剂活性，可以对测试化合物进行评估，检测抵消腺苷酸环化酶的促效剂抑制作用的能力，导致了报告基因转录的增加。

可替代地，可以使用表达广宿性G-蛋白Ga16的质粒构建体以从GPCR获得一个正信号，该GPCR正常地偶联到一个抑制性G蛋白上。嵌合体G-蛋白Gaq/Gai5(Coward et al.Analytical Biochemistry270，242-248(1999))的共表达允许偶联到Gi-偶联的受体上并且将第二信使信号从该抑制性Gi通道转变到该刺激性Gq通道中。在这些系统中促效剂和拮抗剂是与刺激性通道相同的。由这类因素(例如转染率、不均匀地铺展细胞、以及细胞存活率)引起的孔间改变可以通过与一个独立于该调节的报告基因的非干扰信号一起共转染一个组成型表达的报告基因在瞬时转染测定中被规一化。

趋化性测定法

使用趋化性测定法来确定化合物对应答于趋化因子细胞的定向迁移的影响。将表达感兴趣的受体的细胞置于Transwell趋化板(Corning)的上室中并且允许迁移穿过聚碳酸酯膜进入包含适当的受体特异性配体的下室中。为了测试拮抗剂或增强的活性，在加入到上室中之前将细胞与希望浓度的化合物进行混合。相反地，通过将化合物加入到仅没有内源的趋化因子的底室中来确定促效剂活性。通过几个参数来定量化合物的作用，包括最大应答的程度、促效剂剂量反应曲线的移动、以及曲线下的面积。

为了测量细胞的CXCR4-依赖型迁移，将适当浓度的CXCL12(SDF1a)或测试化合物稀释于无酚红的RMPI-1640/20mM HEPES/0.5％BSA缓冲剂中并且置于一个transwell装置的底室中。将CCRF-CEM细胞(一种人T-细胞ALL细胞系，该细胞系内源性地表达CXCR4)在缓冲剂中洗涤两次并且以133,000细胞/ml进行悬浮。将这种悬浮液的75μl样品与感兴趣的测试化合物进行混合并且置于一个5-微米transwell装置的上室中。

为了引发细胞迁移，将装配的transwell板置于一个37℃，0.5％CO₂培养箱中持续一个特定时间间隔，典型地在30分钟至120分钟之间。孵育后，将该装置分解并且将下室置于-80℃下过夜以利于细胞的溶解。为了对迁移的细胞进行定量，在37℃下在一个增湿的室中将板融化，并且然后从每个孔中取出一个样品体积并且在不透明的板中与等体积的CyQuant(Invitrogen)工作溶液进行混合。每个孔的荧光强度表示DNA含量并且与细胞数量成正比。每个样品典型地一式两份或一式三份地运行并且每个板包括两个不同的隐性对照。从所有值中减去孔板背景对照，该对照包括上室中没有细胞。阴性对照不具有加入到下室中的促效剂，并且用于建立用于随机迁移的基线。对于使用SUP B-15细胞的趋化性遵循类似的步骤。

钙流测定法

钙流测定法是最普及的基于细胞的GPCR功能测定之一。它最通常地使用钙敏感性荧光染料例如fura2AM、fluo-4以及Calcium-4来测量细胞内钙浓度的改变。它主要地用于通过Gαq亚基检测GPCR信号。这些Gq-偶联的GPCR的激活导致磷脂酶C的激活，这随后导致肌醇磷酸盐生产的增加。内质网上的IP3受体感受到这个改变然后将钙释放到细胞质中。可以通过定量荧光强度的多种仪器来检测细胞内的钙结合到这些荧光染料上，例如FLIPRTetra、Flexstation(MDS)以及FDSS(Hamamatsu)。除了评估Gq-偶联受体信号，还可以使用钙流测定法通过共表达CNG(环核苷酸门控的钙通道)或嵌合体的G-蛋白(例如，Gqi5、Gsi5)来研究Gs和Gi偶联受体。还可以通过钙流测定法通过Gβγ介导的磷脂酶C激活来检测一些Gi-偶联受体的激活。

CXCR4测试

使用钙流测定法来评估CCRF-CEM细胞(来自急性成淋巴细胞性白血病的人类T淋巴母细胞)中CXCR4的SDF-1α激活。将CCRF-CEM细胞以200K/孔(具有含有0.2％BSA的20mM HEPES的RPMI1640培养基中)接种于具有透明底的96孔黑板中。通过在37℃下用钙-4染料孵化1小时来载入染料后，在37℃使用Flexstation3工作站来读取细胞板。加入测试化合物或参照拮抗剂是或者通过手动移液亦或通过使用Flexstation进行液体处理来实现。后者运行通过测量荧光强度的初始变化来评估测试化合物的内在的促效剂活性。在37℃下孵化24分钟后，加入SDF-1α并且通过使用Flexstation来测量荧光强度的改变从而评估受体的激活。

代表性结果

CXCR4i1环化合物钙流数据

结论

来自下表的代表性的结果提供于图1-4中。

CXCR4i1环CHTX数据

表18.CEM以及Sup-B-15细胞

表19.CXCR4i2环趋化性数据SUPB-15细胞

表20.CXCR4i3环趋化性数据

CEM细胞

表21.CXCR4i4环CHTX数据

CEM细胞

已经鉴别出在CXCR4受体上具有不同生物活性的化合物。这些化合物包括正别构调节活性、负别构调节活性、以及别构促效剂。通过它们响应于SDF1-a诱导的化学吸引抑制化学吸引的能力来证明在该CXCR4受体上展示负别构调节活性的化合物。化合物受体调节剂能够以几种特征的模式来改变CXCR4依赖的活性。在图1-4中，列出了这些活性。

一个这样的表型是SDF1-a依赖性趋化应答的左移或右移。这种应答的一个实例通过化合物43来说明。在这种情况下，1uM的化合物43诱导了SDF1-a介导的趋化应答的左移。

另一个表型是SDF1-a依赖型趋化应答的正别构调节。这种应答的一个实例通过化合物No.44来说明。在这种情况下，30nM的化合物88诱导了一个正向的SDF1-a介导的趋化应答(即，较大的RFU应答表明在化合物44的存在下较多数量的细胞向SDF1a迁移)。

在另一个实例中，化合物44负向地调节CEM细胞中SDF1-a诱导的趋化应答，这由较低的原始相对荧光单位(RFU)来证明，原始相对荧光单位反映了向一个SDF1a梯度迁移的细胞的数量。RFU应答越低，迁移的细胞越少。

通过它们的诱导CXCR4依赖型钙动员的能力(图5)和/或化学吸引表达CXCR4的白细胞的能力(图6)来证明具有别构促效剂活性的化合物.与内源性促效剂SDF1-a的活性类似，对于化学吸引这些CXCR4促效剂展示了一种钟形的活性曲线。

HTRF cAMP测定法以及IP-One测定法(Cisbio)

HTRF(均匀的时间分辨荧光)是由Cisbio Bioassays基于TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)开发的一种技术。Cisbio Bioassays已经开发了与整个细胞相容的基于HTRF测定法的广泛的选择，由此使得功能性测定法能够在更多的生理条件下运行。cAMP试剂盒是基于使用穴状化合物标记的抗cAMP抗体和d2-标记的cAMP的竞争性免疫测定法。这个测定法允许测量当Gs-偶联的受体激活时细胞内cAMP的增加以及当Gi-偶联的受体激活时毛喉素的降低刺激的cAMP的增加。该IP-One测定法是使用穴状化合物标记的抗-IP1单克隆抗体和d2-标记的IP1的竞争性免疫测定法。IP1是IP3的一种相对稳定的下游代谢产物，并且在Gq受体激活后在细胞中积累。

α筛选细胞激酶测定法

GPCR激活导致了下游激酶系统的调节并且通常用于探测GPCR功能和调节。TGR Bioscience和PerkinElmer已经开发出Surefire细胞激酶测定试剂盒，这些试剂盒是具有HTS能力的并且在筛选激酶调节中是有用的。这类试剂盒能够监测Gi调节的下游激酶样ERK1/2。该测定法允许测量当Gi偶联的受体(例如，CXCR4)激活时ERK1/2激酶磷酸化的增加并且这个信号进而可以用于测定Gi偶联的受体调节剂。类似的试剂盒也可以获得以测定其他通路依赖型信号激酶，例如MAP和BAD。

体内测定法

目前可以获得的用于体内证实新的治疗靶向该CXCR4/SDF-1信号轴的动物模型包括小鼠气囊WBC招募模型、PMN动员模型、HPC动员模型以及包括NOD/SCID小鼠再生模型的BM移植模型。

在小鼠气囊WBC招募模型中，通过2次皮下注射(在第0天和第3天)3ml无菌空气来形成气囊。在第6天小鼠接受将1ml SDF-1溶液注射入所形成的气囊中。6或24小时后，回收被招募到该气囊中的WBC并且使用分类细胞计数和流式细胞计数来分析WBC亚型。在这个模型中，气囊中SDF-1的浓度是由研究人员控制的。

广泛地用于体内证实新的CXCR4拮抗剂的其他动物模型是PMN动员模型以及造血祖细胞(HPCs)动员模型。这两个模型是非常相似的并且它们利用以下事实，即骨髓龛表达高水平的SDF-1。骨髓SDF-1与骨髓细胞上的CXCR4相互作用并且组成型地激活它。这种SDF-1/CXCR4相互作用对于将HPC和未成熟的PMN保留在骨髓内是关键性的。破坏这种相互作用引起PMN和HPC释放到外周血中，在外周血中可以容易地检测它们并且使用分类细胞计数仪(用于PMN)、流式细胞仪以及集落形成单位测定法(用于HPC)进行计数。与气囊模型相反，在这个模型中SDF-1的浓度是生理浓度。此外，PMN/HPC动员模型不需要如在气囊WBC招募模型中的情况为实际实验预先准备动物。

骨髓移植模型允许对被动员进入外周血的造血干细胞(HSC)的长期植入潜能进行评估。与NOD/SCID小鼠再生模型类似，这些供体细胞可以是小鼠亦或人源的。在长期再生模型中，稀释的供体血细胞与受体髓细胞竞争致死辐射的受体中的植入。这个模型是相对长的并且耗时4个月来完成。

最近的血液恶性肿瘤(例如急性髓细胞样白血病(AML))被认为是用于抗-CXCR4治疗的潜在的指示物。临床前的数据表明使用CXCR4拮抗剂从骨髓环境中去除恶性细胞显著地提高了动物的存活率以及化疗的结果。已经开发了几种化学敏感的动物模型。它们是基于在继承性转移恶性细胞(例如来自mCG-PML-PARα小鼠的APL细胞、A20细胞、或Ba/F3细胞)之后AML的诱导。为了促进恶性细胞的检测，将对荧光蛋白或萤虫素酶进行编码的基因引入它们中。使用FACS分析来自外周血、脾脏以及骨髓的细胞来评估AML的发展以及抗-AML化疗的疗效。此外，体内全身生物发成像允许将CXCR4拮抗剂对个体动物体内抗-AML治疗的影响随着时间进行定量。

结论

结果示于在图7-12中。

CXCR-4化合物拮抗剂/调节剂以类似于AMD3100(Mozobil)的效率体内(小鼠模型)动员了白细胞。参见图7。当分析外周血中细胞类型时，发现CXCR4受体化合物是主要的动员多形核白细胞淋巴细胞(参见图9)。

CXCR-4化合物拮抗剂/调节剂在动员骨髓祖细胞中是有活性的，具有类似于AMD3100(Mozobil)的疗效。这在祖细胞动员的小鼠模型中得到证实。参见图10。在这个测定中，DBA/2小鼠，雄性，10周龄，n＝4/组；载体(10％PEG，0.1ml)；AMD3100(2μmol/kg，PBS中)；ATI-2346(2μmol/kg，10％PEG，0.1ml)从150ml血中收集WBC，与3ml Methocult培养基预混合。在第12天对CFU-GM集落进行评分。

CXCR-4化合物促效剂在动员嗜中性细胞以及骨髓祖细胞两者中也是有活性的。类似地已经显示CXCR4促效剂SDFla动员了骨髓祖细胞并且假设在静脉注射后通过建立一个另外的血液中的趋化剂梯度而发生以对抗骨髓中SDFla的天然的保留功能。类似地CXCR4化合物促效剂也以这种方式来起作用从而动员BMPC。化合物38促效剂数据的一个实例示于图8中。

皮下注射后10μmol/kg CXCR-4受体化合43以及CXCR4化合物AMD3100对BALB/c小鼠中PMN招募的影响示于图11中。

皮下注射后10μmol/kg CXCR-4受体化合物43以及CXCR4化合物AMD3100对BALB/c小鼠中淋巴细胞募招募的影响示于图12中。

在此引用的所有专利、公开申请以及参考文献的传授的内容都通过引用以其全部内容结合在此。

虽然通过参考其实例性的实施方案本发明已经进行了具体的展示和说明，本领域普通技术人员应当理解的是在不偏离由所附权利要求所包括的本发明的范围下其中可以在形式和细节方面进行多种改变。

Claims (15)

1.一种由式A表示的化合物：

T-L-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-X_24-R₁；

或其药学上可接受的盐，其中：L是连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且键连到X₁的N末端氮上或如果X₁不存在键连到下一个存在的氨基酸残基上；T是亲脂性绳链部分，该亲脂性绳链部分键连到L上；并且R₁是OR₂或N(R₂)₂，每个R₂独立地是H或烷基，

其中：

X₁-X₄是不存在，

X₅是甲硫氨酸残基、d-甲硫氨酸残基、丙氨酸残基或甘氨酸残基，或不存在，

X₆是甘氨酸残基或丙氨酸残基，或不存在，

X₇是酪氨酸残基、d-酪氨酸残基、或丙氨酸残基，或不存在，

X₈是谷氨酰胺残基、d-谷氨酰胺残基、或丙氨酸残基，或不存在，

X₉是赖氨酸残基、d-赖氨酸残基或丙氨酸残基，

X₁₀是赖氨酸残基、d-赖氨酸残基或丙氨酸残基，

X₁₁是亮氨酸残基、d-亮氨酸残基、丙氨酸残基，脯氨酸残基或d-脯氨酸残基，

X₁₂是精氨酸残基、d-精氨酸残基、丙氨酸残基，脯氨酸残基或d-脯氨酸残基，

X₁₃是丝氨酸残基、d-丝氨酸残基、丙氨酸残基，脯氨酸残基或d-脯氨酸残基，

X₁₄是甲硫氨酸残基、丙氨酸残基、d-甲硫氨酸残基、d-脯氨酸残基、甘氨酸残基、组氨酸残基、或正亮氨酸残基，

X₁₅是苏氨酸残基、d-苏氨酸残基、d-脯氨酸残基、脯氨酸残基或丙氨酸残基，

X₁₆是天冬氨酸残基、d-天冬氨酸残基、或丙氨酸残基，

X₁₇是赖氨酸残基，

X₁₈是酪氨酸残基，

X₁₉是精氨酸残基，并且

X₂₀是亮氨酸残基，

X₂₁是组氨酸残基、d-组氨酸残基、d-丝氨酸残基、丙氨酸残基或不存在，

X₂₂是亮氨酸残基、异亮氨酸残基或不存在，

X₂₃是丝氨酸或不存在，并且

X₂₄是缬氨酸残基或不存在。

2.如权利要求1所述的化合物，其中X₂₂、X₂₃以及X₂₄不存在。

3.如权利要求1所述的化合物，其中X₅不存在，以及X₂₂-X₂₄不存在，并且其中：

X₆是甘氨酸残基或不存在，

X₇是酪氨酸残基或不存在，

X₈是谷氨酰胺残基或不存在，

X₉是赖氨酸残基，

X₁₀是赖氨酸残基，

X₁₁是亮氨酸残基，

X₁₂是精氨酸残基，

X₁₃是丝氨酸残基，

X₁₄是甲硫氨酸残基，

X₁₅是苏氨酸残基；

X₁₆是天冬氨酸残基，

X₁₇是赖氨酸残基，

X₁₈是酪氨酸残基，

X₁₉是精氨酸残基，

X₂₀是亮氨酸残基，并且

X₂₁是组氨酸残基或不存在。

4.如权利要求1所述化合物，选自化合物No.38-44、53-56、63-64、68、117-140、145-149、154-155、158、163-173、175-182、189-193中任何一种。

5.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自：

化合物No.38，

化合物No.43，

化合物No.44，

或其药学上可接受的盐。

6.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，式I为：

T-L-P，

其中：

P是选自SEQ ID NO：39、40、41、42、49、71、72、73、74、76、77、82、83、84、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、115、116、117、118、119、124、125、128、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147或148的肽序列；

L是连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在N末端氨基酸残基的N末端氮处键连到P上；

并且T是键连到L上的亲脂性绳链部分。

7.如权利要求6所述的化合物，其中用NR₁R₂来功能化SEQ ID NOS.1-148的C末端，其中R₁和R₂各自独立地是H或烷基，或用NH₂来功能化。

8.如权利要求6或7所述的化合物，进一步包括键连到P的C末端上的亲脂性绳链部分。

9.如权利要求1-3以及6-7中任何一项所述的化合物，其中T是任选地取代的(C₆-C₃₀)烷基、(C₆-C₃₀)链烯基、(C₆-C₃₀)炔基，其中用氧、硫、氮或其组合来取代0-3个碳原子、脂肪酸衍生物、胆汁酸衍生物、甾醇类、孕激素类、糖皮质激素类、盐皮质激素类、雄激素类、以及雌激素类。

10.如权利要求9所述的化合物，其中T是选自下组，该组的组成为：CH₃(CH₂)₁₆、CH₃(CH₂)₁₅、CH₃(CH₂)₁₄、CH₃(CH₂)₁₃、CH₃(CH₂)₁₂、CH₃(CH₂)₁₁、CH₃(CH₂)₁₀、CH₃(CH₂)₉、CH₃(CH₂)₈、CH₃(CH₂)₉OPh-、CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆、CH₃(CH₂)₁₁O(CH₂)₃、以及CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂；或其中该脂肪酸是选自下组，该组的组成为：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、廿四烷酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸；或其中该胆汁酸是选自下组，该组的组成为：石胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆甾烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、以及猪去氧胆酸。

11.如权利要求1-3以及6-7中任何一项所述的化合物，其中TL是选自：

CH₃(CH₂)₁₅-C(O)；

CH₃(CH₂)₁₃-C(O)；

CH₃(CH₂)₉O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₁₀O(CH₂)₂C(O)；

CH₃(CH₂)₆C＝C(CH₂)₆-C(O)；

LCA-C(O)；以及

CH₃(CH₂)₉OPh-C(O)其中

12.如权利要求1-3以及6-7中任何一项所述的化合物，其中T是选自：

13.如权利要求1至12中任何一项所述的化合物在制备用于治疗与CXCR4受体调节相关的疾病和病症的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中该疾病或病症是选自：骨髓移植、化学敏感、癌、转移性疾病、炎性疾病、HIV感染以及基于干细胞再生的医学。

15.一种药用组合物，该组合物包括如权利要求1至12中任何一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

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