RU2011122647A - Cxcr4-рецепторные соединения - Google Patents

Cxcr4-рецепторные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2011122647A
RU2011122647A RU2011122647/04A RU2011122647A RU2011122647A RU 2011122647 A RU2011122647 A RU 2011122647A RU 2011122647/04 A RU2011122647/04 A RU 2011122647/04A RU 2011122647 A RU2011122647 A RU 2011122647A RU 2011122647 A RU2011122647 A RU 2011122647A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
residue
absent
alanine
serine
lysine
Prior art date
Application number
RU2011122647/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Атан КУЛИОПУЛОС
Томас Дж. МакМАРРИ
Лидия КОВИК
Борис ЧЕРНЫШЕВ
Original Assignee
Энкер Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энкер Терапьютикс, Инк. filed Critical Энкер Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2011122647A publication Critical patent/RU2011122647A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

1. Соединение, представленное формулой A:или его фармацевтически приемлемая соль, где: L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с N-концевым азотом группы Xили следующим присутствующим аминокислотным остатком, если Xотсутствует; T является липофильной привязывающей группой, связанной с L; и Rявляется ORили N(R), каждый Rявляется независимо H или алкилом,где присутствуют по меньшей мере три смежных X-Xаминокислотных остатка, и где:Xявляется валиновым остатком или отсутствует,Xявляется изолейциновым остатком или отсутствует,Xявляется лейциновым остатком или отсутствует,Xявляется валиновым остатком, глициновым остатком или отсутствует,Xявляется метиониновым остатком, изолейциновым остатком, лейциновым остатком, норлейциновым остатком, сериновым остатком, аланиновым остатком, d-метиониновым остатком, d-сериновым остатком или отсутствует,Xявляется глициновым остатком, аланиновым остатком, гистидиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,Xявляется тирозиновым остатком, аланиновым остатком, d-тирозиновым остатком, аргининовым остатком или отсутствует,Xявляется глутаминовым остатком, аланиновым остатком, d-глутаминовым остатком, метиониновым остатком, треониновым остатком или лизиновым остатком или отсутствует,Xявляется лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,Xявляется лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, лейциновым остатком, треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,Xявляется лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, изолейциновым остатком, сериновым остатком, цистеиновым остатком, аргининовым остатк�

Claims (52)

1. Соединение, представленное формулой A:
T-L-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 -X 5 -X 6 -X 7 -X 8 -X 9 -X 10 -X 11 -X 12 -X 13 -X 14 -X 15 -X 16 -X 17 -X 18 -X 19 -X 20 -X 21 -X 22 -X 23 -X 24 -R 1 ;
или его фармацевтически приемлемая соль, где: L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с N-концевым азотом группы X1 или следующим присутствующим аминокислотным остатком, если X1 отсутствует; T является липофильной привязывающей группой, связанной с L; и R1 является OR2 или N(R2)2, каждый R2 является независимо H или алкилом,
где присутствуют по меньшей мере три смежных X1-X24 аминокислотных остатка, и где:
X1 является валиновым остатком или отсутствует,
X2 является изолейциновым остатком или отсутствует,
X3 является лейциновым остатком или отсутствует,
X4 является валиновым остатком, глициновым остатком или отсутствует,
X5 является метиониновым остатком, изолейциновым остатком, лейциновым остатком, норлейциновым остатком, сериновым остатком, аланиновым остатком, d-метиониновым остатком, d-сериновым остатком или отсутствует,
X6 является глициновым остатком, аланиновым остатком, гистидиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
X7 является тирозиновым остатком, аланиновым остатком, d-тирозиновым остатком, аргининовым остатком или отсутствует,
X8 является глутаминовым остатком, аланиновым остатком, d-глутаминовым остатком, метиониновым остатком, треониновым остатком или лизиновым остатком или отсутствует,
X9 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
X10 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, лейциновым остатком, треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
X11 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, изолейциновым остатком, сериновым остатком, цистеиновым остатком, аргининовым остатком или отсутствует,
X12 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком, лейциновым остатком, остатком аспарагиновой кислоты, цистеиновым остатком или отсутствует,
X13 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком, тирозиновым остатком или отсутствует,
X14 является метиониновым остатком, сериновым остатком, лейциновым остатком, изолейциновым остатком, норлейциновым остатком, аланиновым остатком, d-метиониновым остатком, остатком аспарагиновой кислоты или отсутствует,
X15 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аргининовым остатком, глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты, остатком d-аспарагиновой кислоты, аланиновым остатком, аргининовым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
X17 является метиониновым остатком, лизиновым остатком, гистидиновым остатком, лейциновым остатком, цистеиновым остатком или отсутствует,
X18 является тирозиновым остатком, глутаминовым остатком, лейциновым остатком, лизиновым остатком, цистеиновым остатком или отсутствует,
X19 является аргининовым остатком, тирозиновым остатком, сериновым остатком, метиониновым остатком или отсутствует,
X20 является лейциновым остатком, изолейциновым остатком, аргининовым остатком или валиновым остатком или отсутствует,
X21 является гистидиновым остатком, лизиновым остатком, лейциновым остатком или отсутствует,
X22 является лейциновым остатком, тирозиновым остатком или отсутствует,
X23 является аргининовым остатком, сериновым остатком или отсутствует, и
X24 является валиновым остатком, лейциновым остатком или отсутствует;
где в случае, когда X1-X4 и X17-X24 отсутствуют, и X5 является метиониновым остатком, тогда по меньшей мере одна из аминокислот X6-X16 является аланиновым остатком или d-аминокислотой, и где в случае, когда X1-X6 и X17-X24 отсутствуют, и X7 является тирозиновым остатком, тогда по меньшей мере одна из аминокислот X8-X16 является аланиновым остатком, d-аминокислотой или сериновым остатком.
2. Соединение по п.1, где X1-X4 и X17-X24 отсутствуют, и
где X5 является метиониновым остатком, d-метиониновым остатком, изолейциновым остатком, лейциновым остатком, сериновым остатком, аланиновым остатком или d-метиониновым остатком,
X6 является глициновым остатком или аланиновым остатком,
X7 является тирозиновым остатком, аланиновым остатком или d-тирозиновым остатком,
X8 является глутаминовым остатком, аланиновым остатком или d-глутаминовым остатком,
X9 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X10 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X11 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком или аланиновым остатком,
X12 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком или аланиновым остатком,
X13 является сериновым остатком, d-сериновым остатком или аланиновым остатком,
X14 является метиониновым остатком, сериновым остатком, лейциновым остатком, изолейциновым остатком, аланиновым остатком или d-метиониновым остатком,
X15 является треониновым остатком, d-треониновым остатком или аланиновым остатком, и
X16 является остатком аспарагиновой кислоты, остатком d-аспарагиновой кислоты, или аланиновым остатком, или аргининовым остатком.
3. Соединение по п.1, где X1-X4 и X21-X24 отсутствуют, и где:
X5 является метиониновым остатком, d-метиониновым остатком, аланиновым остатком или глициновым остатком,
X6 является глициновым остатком или аланиновым остатком,
X7 является тирозиновым остатком, d-тирозиновым остатком или аланиновым остатком,
X8 является глутаминовым остатком, d-глутаминовым остатком или аланиновым остатком,
X9 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X10 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X11 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, пролиновым остатком или d-пролиновым остатком,
X12 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком, пролиновым остатком или d-пролиновым остатком,
X13 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком, пролиновым остатком или d-пролиновым остатком,
X14 является метиониновым остатком, аланиновым остатком, d-метиониновым остатком, d-пролиновым остатком, глициновым остатком, гистидиновым остатком или норлейциновым остатком,
X15 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, d-пролиновым остатком, пролиновым остатком или аланиновым остатком,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты, остатком d-аспарагиновой кислоты или аланиновым остатком,
X17 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X18 является тирозиновым остатком, d-тирозиновым остатком, или аланиновым остатком,
X19 является аргининовым остатком, лизиновым остатком или d-аргининовым остатком, и
X20 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, норлейциновым остатком, изолейциновым остатком или валиновым остатком.
4. Соединение по п.1, где X1-X8 отсутствуют, и где:
X9 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X10 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X11 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком или аланиновым остатком,
X12 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком или аланиновым остатком,
X13 является сериновым остатком, d-сериновым остатком или аланиновым остатком,
X14 является метиониновым остатком, d-метиониновым остатком, норлейциновым остатком или аланиновым остатком,
X15 является треониновым остатком, d-треониновым остатком или аланиновым остатком,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты, остатком d-аспарагиновой кислоты или аланиновым остатком,
X17 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком или аланиновым остатком,
X18 является тирозиновым остатком, d-тирозиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
X19 является аргининовым остатком, d-аргинином, аланиновым остатком или отсутствует,
X20 является лейциновым остатком, d-лейцином, аланином или отсутствует,
X21 является гистидиновым остатком, d- гистидиновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
X22 является лейциновым остатком, изолейциновым остатком или отсутствует,
X23 является сериновым остатком или отсутствует, и
X24 является валиновым остатком или отсутствует.
5. Соединение по п.4, где X22, X23 и X24 отсутствуют.
6. Соединение по п.1, где X1-X5 и X22-X24 отсутствуют, и где:
X6 является глициновым остатком или отсутствует,
X7 является тирозиновым остатком или отсутствует,
X8 является глутаминовым остатком или отсутствует,
X9 является лизиновым остатком или отсутствует,
X10 является лизиновым остатком или отсутствует,
X11 является лейциновым остатком или отсутствует,
X12 является аргининовым остатком или отсутствует,
X13 является сериновым остатком или отсутствует,
X14 является метиониновым остатком или отсутствует,
X15 является треониновым остатком,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты,
X17 является лизиновым остатком,
X18 является тирозиновым остатком,
X19 является аргининовым остатком,
X20 является лейциновым остатком, и
X21 является гистидиновым остатком.
7. Соединение по п.1, где X1-X5 и X22-X24 отсутствуют, и где:
X6 является глициновым остатком,
X7 является тирозиновым остатком,
X8 является глутаминовым остатком,
X9 является лизиновым остатком,
X10 является лизиновым остатком,
X11 является лейциновым остатком,
X12 является аргининовым остатком,
X13 является сериновым остатком или отсутствует,
X14 является метиониновым остатком или отсутствует,
X15 является треониновым остатком или отсутствует,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты или отсутствует,
X17 является лизиновым остатком или отсутствует,
X18 является тирозиновым остатком или отсутствует,
X19 является аргининовым остатком или отсутствует,
X20 является лейциновым остатком или отсутствует, и
X21 является гистидиновым остатком или отсутствует.
8. Соединение по п.1, где X1-X5 и X21-X24 отсутствуют, где присутствуют по меньшей мере семь смежных аминокислотных остатков, и где:
X6 является глициновым остатком или отсутствует,
X7 является тирозиновым остатком или отсутствует,
X8 является глутаминовым остатком или отсутствует,
X9 является лизиновым остатком или отсутствует,
X10 является лизиновым остатком или отсутствует,
X11 является лейциновым остатком или отсутствует,
X12 является аргининовым остатком или отсутствует,
X13 является сериновым остатком или отсутствует,
X14 является метиониновым остатком или отсутствует,
X15 является треониновым остатком или отсутствует,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты или отсутствует,
X17 является лизиновым остатком или отсутствует,
X18 является тирозиновым остатком или отсутствует,
X19 является аргининовым остатком или отсутствует, и
X20 является лейциновым остатком или отсутствует.
9. Соединение по п.1, где X1 и X2 отсутствуют,
X3 является лейциновым остатком или отсутствует,
X4 является глициновым остатком или отсутствует,
X5 является сериновым остатком, d-сериновым остатком или отсутствует,
X6 является глициновым остатком, гистидиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
X7 является тирозиновым остатком или аргининовым остатком,
X8 является глутаминовым остатком или метиониновым остатком,
X9 является лизиновым остатком,
X10 является лизиновым остатком или треониновым остатком,
X11 является лейциновым остатком или сериновым остатком,
X12 является аргининовым остатком или лейциновым остатком,
X13 является сериновым остатком или тирозиновым остатком,
X14 является сериновым остатком, лейциновым остатком, изолейциновым остатком или остатком аспарагиновой кислоты,
X15 является треониновым остатком или глициновым остатком,
X16 является остатком аспарагиновой кислоты или аргининовым остатком,
X17 является метиониновым остатком или отсутствует,
X18 является глутаминовым остатком или отсутствует,
X19 является тирозиновым остатком или отсутствует,
X20 является лейциновым остатком, изолейциновым остатком, аргининовым остатком, валиновым остатком или отсутствует,
X21 является гистидиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
X22 является лейциновым остатком или отсутствует,
X23 является сериновым остатком или отсутствует, и
X24 является валиновым остатком или отсутствует.
10. Соединение по п.1, выбранное из любого одного из соединений №№ 1-73 и 117-194.
11. Соединение по п.10, выбранное из любого одного из соединений №№ 1-73.
12. Соединение по п.10, выбранное из любого одного из соединений №№ 117-194.
13. Соединение по п.1, выбранное из:
соединения № 38:
Figure 00000001
соединения № 43:
Figure 00000002
соединения № 44:
Figure 00000003
или их фармацевтически приемлемой соли.
14. Соединение по п.1, имеющее следующую структурную формулу:
Figure 00000004
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение, представленное формулой B, или его фармацевтически приемлемая соль:
T-L-Y 1 -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Y 5 -Y 6 -Y 7 -Y 8 -Y 9 -Y 10 -Y 11 -Y 12 -Y 13 -Y 14 -Y 15 -Y 16 -Y 17 -Y 18 -Y 19 -Y 20 -Y 21 -Y 22 -Y 23 -Y 24- Y 25 -R 1 ;
где L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с N-концевым азотом группы Y1 или следующим присутствующим аминокислотным остатком, если Y1 отсутствует; T является липофильной привязывающей группой, связанной с L; и R1 является OR2 или N(R2)2, каждый R2 является независимо H или алкилом, где присутствуют по меньшей мере три смежных Y1-Y25 аминокислотных остатка, и где по меньшей мере один из Y1-Y22 отсутствует, является d-аминокислотным остатком или аланиновым остатком, и где:
Y1 является остатком аспарагиновой кислоты, остатком d-аспарагиновой кислоты, аланиновым остатком или отсутствует,
Y2 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y3 является тирозиновым остатком, d-тирозиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y4 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y5 является аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Y6 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y7 является валиновым остатком, остатком d-валиновой кислоты, аланиновым остатком или отсутствует,
Y8 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y9 является аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Y10 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y11 является аспарагиновым остатком, d-аспарагиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y12 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y13 является глутаминовым остатком, d-глутаминовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y14 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y15 является пролиновым остатком, d-пролиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y16 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y17 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y18 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y19 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y20 является аланиновым остатком, d-аланином, изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, валиновым остатком, d-валином или отсутствует,
Y21 является остатком глутаминовой кислоты, остатком d-глутаминовой кислоты, аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Y22 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Y23 является валиновым остатком, d-валиновым остатком или отсутствует,
Y24 является валиновым остатком, d-валиновым остатком или отсутствует, и
Y25 является тирозиновым остатком, d-тирозиновым остатком или отсутствует.
16. Соединение по п.15, где Y23-Y25 отсутствуют, и где:
Y1 является остатком аспарагиновой кислоты,
Y2 является аргининовым остатком,
Y3 является тирозиновым остатком,
Y4 является лейциновым остатком,
Y5 является аланином,
Y6 является изолейциновым остатком,
Y7 является валиновым остатком,
Y8 является гистидиновым остатком,
Y9 является аланином или отсутствует,
Y10 является треонином или отсутствует,
Y11 является аспарагином или отсутствует,
Y12 является сериновым остатком или отсутствует,
Y13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
Y14 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y15 является пролиновым остатком или отсутствует,
Y16 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y17 является лизиновым остатком или отсутствует,
Y18 является лейциновым остатком,
Y19 является лейциновым остатком,
Y20 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y21 является остатком глутаминовой кислоты или отсутствует, и
Y22 является лизиновым остатком или отсутствует.
17. Соединение по п.15, где Y1 и Y23-Y25 отсутствуют, и где:
Y2 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y3 является тирозиновым остатком или отсутствует,
Y4 является лейциновым остатком или отсутствует,
Y5 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y6 является изолейциновым остатком или отсутствует,
Y7 является валиновым остатком или отсутствует,
Y8 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Y9 является аланином или отсутствует,
Y10 является треонином или отсутствует,
Y11 является аспарагином или отсутствует,
Y12 является сериновым остатком или отсутствует,
Y13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
Y14 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y15 является пролиновым остатком или отсутствует,
Y16 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y17 является лизиновым остатком,
Y18 является лейциновым остатком,
Y19 является лейциновым остатком,
Y20 является аланиновым остатком,
Y21 является остатком глутаминовой кислоты, и
Y22 является лизиновым остатком.
18. Соединение по п.15, где Y23-Y25 отсутствуют, и где присутствуют семь смежных Y1-Y22 аминокислотных остатков, и где,
Y1 является остатком аспарагиновой кислоты или отсутствует,
Y2 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y3 является тирозиновым остатком или отсутствует,
Y4 является лейциновым остатком или отсутствует,
Y5 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y6 является изолейциновым остатком или отсутствует,
Y7 является валиновым остатком или отсутствует,
Y8 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Y9 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y10 является треониновым остатком или отсутствует,
Y11 является аспарагиновым остатком или отсутствует,
Y12 является сериновым остатком или отсутствует,
Y13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
Y14 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y15 является пролиновым остатком или отсутствует,
Y16 является аргининовым остатком или отсутствует,
Y17 является лизиновым остатком или отсутствует,
Y18 является изолейциновым остатком или отсутствует,
Y19 является лейциновым остатком или отсутствует,
Y20 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y21 является остатком глутаминовой кислоты или отсутствует, и
Y22 является лизиновым остатком или отсутствует.
19. Соединение по п.15, где Y1-Y6 отсутствуют, и где:
Y7 является валиновым остатком или отсутствует,
Y8 является гистидиновым остатком,
Y9 является аланиновым остатком,
Y10 является треониновым остатком,
Y11 является аспарагиновым остатком,
Y12 является сериновым остатком,
Y13 является глутаминовым остатком,
Y14 является аргининовым остатком,
Y15 является пролиновым остатком,
Y16 является аргининовым остатком,
Y17 является лизиновым остатком,
Y18 является лейциновым остатком,
Y19 является лейциновым остатком или отсутствует,
Y20 является аланиновым остатком или отсутствует,
Y21 является глутаминовой кислотой или отсутствует,
Y22 является лизиновым остатком или отсутствует,
Y23 является валином, лизиновым остатком или отсутствует,
Y24 является валиновым остатком или отсутствует, и
Y25 является тирозиновым остатком или отсутствует.
20. Соединение по п.11, выбранное из любого одного из соединений №№ 74-83.
21. Соединение, представленное формулой C, или его фармацевтически приемлемая соль:
T-L-W 1 -W 2 -W 3 -W 4 -W 5 -W 6 -W 7 -W 8 -W 9 -W 10 -W 11 -W 12 -W 13 -W 14 -W 15 -W 16 -W 17 -W 18 -W 19 -W 20 -W 21 -W 22 -W 23 -W 24- W 25 -W 26 -W 27 -W 28 -W 29 -W 30 -W 31 -W 32 -R 1 ;
где L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с W1 на N-концевом азоте группы W1 или следующим присутствующим аминокислотным остатком, если W1 отсутствует; T является липофильной привязывающей группой, связанной с L; R1 представляет собой OR2 или N(R2)2, каждый R2 независимо является H или алкилом, где присутствуют по меньшей мере три смежных W1-W32, и где:
W1 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W2 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W3 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W4 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W5 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W6 является лейциновым остатком, гистидиновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W7 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W8 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W9 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
W10 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком, лейциновым остатком, изолейциновым остатком или отсутствует,
W11 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W12 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком, тирозиновым остатком или отсутствует,
W13 является глутаминовым остатком, d-глутаминовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W14 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует;
W15 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком, лизиновым остатком или отсутствует,
W16 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком, лейциновым остатком или отсутствует,
W17 является аланином, d-аланином, аргининовым остатком или отсутствует,
W18 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, сериновым остатком или отсутствует,
W19 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком, лейциновым остатком, изолейциновым остатком или отсутствует,
W20 является треонином, d-треониновым остатком, аланиновым остатком, лейциновым остатком или отсутствует,
W21 является треонином, d-треониновым остатком, аланиновым остатком, лизиновым остатком или аспарагиновой кислотой или отсутствует,
W22 является валином, d-валиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W23 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком, сериновым остатком или отсутствует,
W24 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком, аргининовым остатком или отсутствует,
W25 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W26 является валиновым остатком, d-валиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W27 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W28 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W29 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W30 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W31 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
W32 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
где в случае, когда W20-W32 отсутствует, по меньшей мере один из W1-W23 также отсутствует, и где в случае, когда W1-W7 и W20-W32 отсутствует, по меньшей мере один из W8-W19 отсутствует, является d-аминокислотой или аланином.
22. Соединение по п.21, где W24-W32 отсутствуют, и где:
W1 является изолейциновым остатком,
W2 является изолейциновым остатком,
W3 является изолейциновым остатком,
W4 является сериновым остатком,
W5 является лизиновым остатком,
W6 является лейциновым остатком,
W7 является сериновым остатком,
W8 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W9 является сериновым остатком или отсутствует,
W10 является лизиновым остатком или отсутствует,
W11 является глициновым остатком или отсутствует,
W12 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
W14 является лизиновым остатком или отсутствует,
W15 является аргининовым остатком или отсутствует,
W16 является лизиновым остатком или отсутствует,
W17 является аланиновым остатком или отсутствует,
W18 является лейциновым остатком или отсутствует,
W19 является лизиновым остатком или отсутствует,
W20 является треониновым остатком или отсутствует,
W21 является треониновым остатком или отсутствует,
W22 является валиновым остатком или отсутствует, и
W23 является изолейциновым остатком или отсутствует.
23. Соединение по п.21, где W1, W21-W32 отсутствуют, и где:
W2 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W3 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W4 является сериновым остатком или отсутствует,
W5 является лизиновым остатком или отсутствует,
W6 является лейциновым остатком или отсутствует,
W7 является сериновым остатком или отсутствует,
W8 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W9 является сериновым остатком или отсутствует,
W10 является лизиновым остатком или отсутствует,
W11 является глициновым остатком или отсутствует,
W12 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
W14 является лизиновым остатком,
W15 является аргининовым остатком,
W16 является лизиновым остатком,
W17 является аланиновым остатком,
W18 является лейциновым остатком,
W19 является лизиновым остатком, и
W20 является треониновым остатком.
24. Соединение по п.21, где присутствуют семь смежных аминокислотных остатков из W1-W19, и где:
W1 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W2 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W3 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W4 является сериновым остатком или отсутствует,
W5 является лизиновым остатком или отсутствует,
W6 является лейциновым остатком или отсутствует,
W7 является сериновым остатком или отсутствует,
W8 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W9 является сериновым остатком или отсутствует,
W10 является лизиновым остатком или отсутствует,
W11 является глициновым остатком или отсутствует,
W12 является гистидиновым остатком или отсутствует,
W13 является глутаминовым остатком или отсутствует,
W14 является лизиновым остатком или отсутствует,
W15 является аргининовым остатком или отсутствует,
W16 является лизиновым остатком или отсутствует,
W17 является аланиновым остатком или отсутствует,
W18 является лейциновым остатком или отсутствует, и
W19 является лизиновым остатком или отсутствует,
25. Соединение по п.21, где W1-W3 отсутствуют, и W25-W32 отсутствуют, и где:
W4 является сериновым остатком или отсутствует,
W5 является лизиновым остатком или отсутствует,
W6 является лейциновым остатком или отсутствует,
W7 является сериновым остатком или отсутствует,
W8 является гистидиновым остатком,
W9 является сериновым остатком,
W10 является лизиновым остатком,
W11 является глициновым остатком,
W12 является гистидиновым остатком,
W13 является глутаминовым остатком,
W14 является лизиновым остатком,
W15 является аргининовым остатком,
W16 является лизиновым остатком,
W17 является аланином или глутаминовым остатком,
W18 является лейциновым остатком, аланином или отсутствует,
W19 является лизиновым остатком, лейциновым остатком или отсутствует,
W20 является треонином или отсутствует,
W21 является треонином или отсутствует,
W22 является валиновым остатком или отсутствует,
W23 является изолейциновым остатком или отсутствует,
W24 является лейциновым остатком или отсутствует.
26. Соединение по п.21, выбранное из любого одного из соединений №№ 84-96.
27. Соединение по п.21, выбранное из:
соединения № 88:
Figure 00000005
,
соединения № 90:
Figure 00000006
и
соединения № 92:
Figure 00000007
или их фармацевтически приемлемой соли.
28. Соединение, представленное формулой D, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
T-L-Z 1 -Z 2 -Z 3 -Z 4 -Z 5 -Z 6 -Z 7 -Z 8 -Z 9 -Z 10 -Z 11 -Z 12 -Z 13 -Z 14 -Z 15 -Z 16 -Z 17 -Z 18 -Z 19 -Z 20 -Z 21 -Z 22 -Z 23 -Z 24- Z 25 -Z 26 -Z 27 -Z 28 -Z 29 -Z 30 -Z 31 -Z 32 -Z 33 -Z 34 -Z 35 -Z 36 -Z 37 -Z 38 -Z 39 -Z 40- Z 41 -Z 42 -Z 43- Z 44- Z 45 -Z 46 -Z 47 -R 1 ;
где:
L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с N-концевым азотом группы Z1 или следующим присутствующим аминокислотным остатком, если Z1 отсутствует;
и T является липофильной привязывающей группой, связанной с L; R1 представляет собой OR2 или N(R2)2, каждый R2 независимо является H или алкилом, где присутствуют по меньшей мере три смежных Z1-Z32 аминокислотных остатка, и где:
Z1 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z2 является аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Z3 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z4 является фенилаланиновым остатком, d-фенилаланиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z5 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z6 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z7 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z8 является аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Z9 является глутаминовым остатком, d-глутаминовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z10 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z11 является аланиновым остатком, d-аланиновым остатком или отсутствует,
Z12 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z13 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z14 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует;
Z15 является валиновым остатком, d-валиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z16 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z17 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z18 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z19 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z20 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z21 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z22 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z23 является изолейциновым остатком, d-изолейциновым остатком, аланиновым остатком, сериновым остатком или отсутствует,
Z24 является лейциновым остатком, d-лейциновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z25 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z26 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z27 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z28 является лизиновым остатком, d-лизиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z29 является аргининовым остатком, d-аргининовым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z30 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z31 является глициновым остатком, d-глициновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z32 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z33 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z34 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком, цистеином или отсутствует,
Z35 является валиновым остатком, d-валиновым остатком, аланиновым остатком, фенилаланиновым остатком или отсутствует,
Z36 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком, гистидиновым остатком или отсутствует,
Z37 является треониновым остатком, d-треониновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z38 является остатком глутаминовой кислоты, остатком d-глутаминовой кислоты, аланиновым остатком или отсутствует,
Z39 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z40 является глутаминовой кислотой, остатком d-глутаминовой кислоты, аланиновым остатком или отсутствует,
Z41 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z42 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z43 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z44 является фенилаланиновым остатком, d-фенилаланиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z45 является гистидиновым остатком, d-гистидиновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z46 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует,
Z47 является сериновым остатком, d-сериновым остатком, аланиновым остатком или отсутствует, где по меньшей мере один из Z1-Z47 отсутствует.
29. Соединение по п.28, где:
Z1 является глициновым остатком,
Z2 является аланиновым остатком,
Z3 является лизиновым остатком,
Z4 является фенилаланиновым остатком,
Z5 является лизиновым остатком,
Z6 является треониновым остатком,
Z7 является сериновым остатком,
Z8 является аланиновым остатком,
Z9 является глутаминовым остатком,
Z10 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z11 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z12 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z13 является треониновым остатком или отсутствует,
Z14 является сериновым остатком или отсутствует,
Z15 является валиновым остатком или отсутствует,
Z16 является сериновым остатком или отсутствует,
Z17 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z18 является глициновым остатком или отсутствует,
Z19 является сериновым остатком или отсутствует,
Z20 является сериновым остатком или отсутствует,
Z21 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z22 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z23 является изолейциновым остатком, сериновым остатком или отсутствует,
Z24 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z25 является сериновым остатком или отсутствует,
Z26 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z27 является глициновым остатком или отсутствует,
Z28 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z29 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z30 является глициновым остатком или отсутствует,
Z31 является глициновым остатком или отсутствует,
Z32 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z33 является сериновым остатком или отсутствует,
Z34 является сериновым остатком или отсутствует,
Z35 является валиновым остатком или отсутствует,
Z36 является сериновым остатком или отсутствует,
Z37 является треониновым остатком или отсутствует,
Z38 является остатком глутаминовой кислоты или отсутствует,
Z39 является сериновым остатком или отсутствует,
Z40 является остатком глутаминовой кислоты или отсутствует,
Z41 является сериновым остатком или отсутствует,
Z42 является сериновым остатком или отсутствует,
Z43 является сериновым остатком или отсутствует,
Z44 является фенилаланиновым остатком или отсутствует,
Z45 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z46 является сериновым остатком или отсутствует, и
Z47 является сериновым остатком или отсутствует.
30. Соединение по п.28, где
Z1 является глициновым остатком или отсутствует,
Z2 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z3 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z4 является фенилаланиновым остатком или отсутствует,
Z5 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z6 является треониновым остатком или отсутствует,
Z7 является сериновым остатком или отсутствует,
Z8 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z9 является глутаминовым остатком или отсутствует,
Z10 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z11 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z12 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z13 является треониновым остатком или отсутствует,
Z14 является сериновым остатком или отсутствует,
Z15 является валиновым остатком или отсутствует,
Z16 является сериновым остатком или отсутствует,
Z17 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z18 является глициновым остатком или отсутствует,
Z19 является сериновым остатком или отсутствует,
Z20 является сериновым остатком или отсутствует,
Z21 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z22 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z23 является изолейциновым остатком или отсутствует,
Z24 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z25 является сериновым остатком или отсутствует,
Z26 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z27 является глициновым остатком или отсутствует,
Z28 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z29 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z30 является глициновым остатком или отсутствует,
Z31 является глициновым остатком или отсутствует,
Z32 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z33 является сериновым остатком или отсутствует,
Z34 является сериновым остатком или отсутствует,
Z35 является валиновым остатком или отсутствует,
Z36 является сериновым остатком или отсутствует,
Z37 является треониновым остатком или отсутствует,
Z38 является остатком глутаминовой кислоты,
Z39 является сериновым остатком,
Z40 является остатком глутаминовой кислоты,
Z41 является сериновым остатком,
Z42 является сериновым остатком,
Z43 является сериновым остатком,
Z44 является фенилаланиновым остатком,
Z45 является гистидиновым остатком,
Z46 является сериновым остатком, и
Z47 является сериновым остатком.
31. Соединение по п.28, где Z1 отсутствует, и присутствуют 10 последовательных Z2-Z47, где:
Z2 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z3 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z4 является фенилаланиновым остатком или отсутствует,
Z5 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z6 является треониновым остатком или отсутствует,
Z7 является сериновым остатком или отсутствует,
Z8 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z9 является глутаминовым остатком или отсутствует,
Z10 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z11 является аланиновым остатком или отсутствует,
Z12 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z13 является треониновым остатком или отсутствует,
Z14 является сериновым остатком или отсутствует;
Z15 является валиновым остатком или отсутствует,
Z16 является сериновым остатком или отсутствует,
Z17 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z18 является глициновым остатком или отсутствует,
Z19 является сериновым остатком или отсутствует,
Z20 является сериновым остатком или отсутствует,
Z21 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z22 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z23 является изолейциновым остатком или отсутствует,
Z24 является лейциновым остатком или отсутствует,
Z25 является сериновым остатком или отсутствует,
Z26 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z27 является глицином или отсутствует,
Z28 является лизиновым остатком или отсутствует,
Z29 является аргининовым остатком или отсутствует,
Z30 является глициновым остатком или отсутствует,
Z31 является глициновым остатком или отсутствует,
Z32 является гистидиновым остатком или отсутствует,
Z33 является сериновым остатком или отсутствует,
Z34 является сериновым остатком или отсутствует,
Z35 является валиновым остатком или отсутствует,
Z36 является сериновым остатком или отсутствует,
Z37 является треониновым остатком или отсутствует,
Z38 является остатком глутаминовой кислоты,
Z39 является сериновым остатком,
Z40 является остатком глутаминовой кислоты,
Z41 является сериновым остатком,
Z42 является сериновым остатком,
Z43 является сериновым остатком,
Z44 является фенилаланиновым остатком,
Z45 является гистидиновым остатком,
Z46 является сериновым остатком, и
Z47 является сериновым остатком.
32. Соединение по п.28, выбранное из любого одного из соединений 84 и 87-106.
33. Соединение, представленное формулой I:
T-L-P,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
P является пептидной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO:1-368;
L является связывающей группой, представленной C(O) и связанной с P на N-концевом азоте N-концевого аминокислотного остатка;
и T является липофильной привязывающей группой, связанной с L.
34. Соединение по п.33, где C-конец SEQ ID NO:1-148 функционализирован NR1R2, где каждый R1 и R2 независимо представляют собой H или алкил.
35. Соединение по п.33, где C-конец SEQ ID NO:1-148 функционализирован NH2.
36. Соединение по п.33 или 34, дополнительно содержащее липофильную привязывающую группу, связанную с C-концом P.
37. Соединение по п.33 или 34, где P выбран из SEQ ID NO:1-148.
38. Соединение по п.33 или 34, где P выбран из SEQ ID NO:149-199.
39. Соединение по п.33 или 34, где P выбран из SEQ ID NO:200-254.
40. Соединение по п.33 или 34, где P выбран из SEQ ID NO:255-368.
41. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где T является необязательно замещенным (C6-C30)алкилом, (C6-C30)алкенилом, (C6-C30)алкинилом, где 0-3 атомов углерода заменены кислородом, серой, азотом или их комбинацией.
42. Соединение по п.41, где T выбран из группы, состоящей из: CH3(CH2)16, CH3(CH2)15, CH3(CH2)14, CH3(CH2)13, CH3(CH2)12, CH3(CH2)11, CH3(CH2)10, CH3(CH2)9, CH3(CH2)8, CH3(CH2)9OPh-, CH3(CH2)6C=C(CH2)6, CH3(CH2)11O(CH2)3 и CH3(CH2)9O(CH2)2.
43. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где T является производным жирной кислоты.
44. Соединение по п.43, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из: масляной кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты, докозагексаеновой кислоты.
45. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где T является производным желчной кислоты.
46. Соединение по п.45, где желчная кислота выбрана из группы, состоящей из: литохолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, холановой кислоты, холевой кислоты, урсохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, изоурсодезоксихолевой кислоты, лагодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты, гиохолевой кислоты и гиодезоксихолевой кислоты.
47. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где Т выбран из стеролов; прогестагенов; глюкокортикоидов; минералокортикоидов; андрогенов и эстрогенов.
48. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где TL выбрана из:
CH3(CH2)15-C(O);
CH3(CH2)13-C(O);
CH3(CH2)9O(CH2)2C(O);
CH3(CH2)10O(CH2)2C(O);
CH3(CH2)6C=C(CH2)6-C(O);
LCA-C(O) и
CH3(CH2)9OPh-C(O),
где
Figure 00000008
.
49. Соединение по любому из пп. 1-9, 15-19, 21-25, 28-31 и 33-35, где Т выбран из:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
и
Figure 00000017
.
50. Способ лечения заболеваний и состояний, связанных с модуляцией рецептора CXCR4 у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-49.
51. Способ по п.50, где заболевание или состояние выбирают из: пересадки костного мозга, хемосенсибилизации, рака, метастазирующей опухоли, воспалительных заболеваний, ВИЧ-инфекции и регенеративной терапии на основе стволовых клеток.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-49 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2011122647/04A 2008-11-04 2009-11-04 Cxcr4-рецепторные соединения RU2011122647A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19825408P 2008-11-04 2008-11-04
US61/198,254 2008-11-04
US24017609P 2009-09-04 2009-09-04
US61/240,176 2009-09-04
PCT/US2009/005979 WO2010053550A2 (en) 2008-11-04 2009-11-04 Cxcr4 receptor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2011122647A true RU2011122647A (ru) 2012-12-20

Family

ID=42153456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011122647/04A RU2011122647A (ru) 2008-11-04 2009-11-04 Cxcr4-рецепторные соединения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9096646B2 (ru)
EP (1) EP2362779A4 (ru)
JP (1) JP2012507524A (ru)
KR (1) KR20110093832A (ru)
CN (2) CN102202678A (ru)
AU (1) AU2009311645C1 (ru)
BR (1) BRPI0921650A2 (ru)
CA (1) CA2742509A1 (ru)
IL (1) IL212551A0 (ru)
RU (1) RU2011122647A (ru)
WO (1) WO2010053550A2 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102202678A (zh) 2008-11-04 2011-09-28 安科治疗公司 Cxcr4受体化合物
WO2011106703A2 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Anchor Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
EP2697386B1 (en) 2011-04-08 2017-11-01 Tufts Medical Center, Inc. Pepducin design and use
KR101306404B1 (ko) 2011-09-29 2013-09-09 엘지전자 주식회사 상향링크 전송 방법 및 이를 이용한 무선기기
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017083618A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Oasis Pharmaceuticals, LLC Protease-activated receptor-2 modulators
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
CN106432424B (zh) * 2016-10-18 2019-11-12 国家纳米科学中心 一种抑制肿瘤转移的多肽及其应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020019026A1 (en) 1995-06-05 2002-02-14 Daniel R. Soppet Human g-protein receptor hgber32
US6197332B1 (en) 1997-08-13 2001-03-06 Chiron Corporation Lipid-conjugated polyamide compounds and related compositions and methods thereof
NZ528767A (en) 1998-03-30 2005-08-26 Northwest Biotherapeutics Inc Therapeutic and diagnostic applications based on the role of the CXCR-4 gene in tumorigenesis
US7157418B1 (en) 1998-07-22 2007-01-02 Osprey Pharmaceuticals, Ltd. Methods and compositions for treating secondary tissue damage and other inflammatory conditions and disorders
US7304127B2 (en) * 1999-08-27 2007-12-04 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polypeptides that bind HIV gp120 and related nucleic acids, antibodies, compositions, and methods of use
AU6941000A (en) 1999-08-27 2001-03-26 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Polypeptides that bind hiv gp120 and related nucleic acids, antibodies, compositions, and methods of use
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US6949243B1 (en) 1999-11-24 2005-09-27 Schering Corporation Methods of inhibiting metastasis
US6864229B2 (en) 2000-04-21 2005-03-08 New England Medical Center Hospitals, Inc. G protein coupled receptor (GPCR) agonists and antagonists and methods of activating and inhibiting GPCR using the same
US7696168B2 (en) 2000-04-21 2010-04-13 Tufts Medical Center, Inc. G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of activating and inhibiting G protein coupled receptors using the same
JP4101661B2 (ja) 2001-05-03 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
AU2003261723A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
EP1575988A4 (en) 2002-09-03 2007-08-22 Childrens Hosp Medical Center SHORT PEPTIDES FROM THE 'SECOND LOOP' OF THE TRANSMEMBRANE RECEIVER 7 WHICH SELECTIVELY MODULATE SIGNAL TRANSDUCTION
EP1608318A4 (en) 2003-03-27 2009-07-29 Univ Emory CXCR4 ANTAGONISTS AND METHODS OF USE
GB0310593D0 (en) 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
WO2004110341A2 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Yeda Research & Development Co. Ltd. Antimicrobial and anticancer lipopeptides
CA2581169A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
JP2008519039A (ja) 2004-11-04 2008-06-05 ニュー イングランド メデカル センター ホスピタルズ インク Ｇタンパク質共役型受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用方法
US7825088B2 (en) 2005-04-25 2010-11-02 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Methods for the treatment of multiple myeloma
US8569280B2 (en) 2005-04-25 2013-10-29 Immune Disease Institute Methods for the treatment of multiple myeloma
EP2331048B1 (en) * 2008-05-29 2019-07-10 Donald Owen Oligomeric biosurfactants
CN102202678A (zh) 2008-11-04 2011-09-28 安科治疗公司 Cxcr4受体化合物
WO2011106703A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Anchor Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009311645A1 (en) 2010-05-14
BRPI0921650A2 (pt) 2019-07-30
CN102202678A (zh) 2011-09-28
WO2010053550A2 (en) 2010-05-14
AU2009311645B2 (en) 2014-01-30
US9096646B2 (en) 2015-08-04
US20130210709A1 (en) 2013-08-15
EP2362779A4 (en) 2013-03-20
IL212551A0 (en) 2011-06-30
CA2742509A1 (en) 2010-05-14
EP2362779A2 (en) 2011-09-07
CN103396473A (zh) 2013-11-20
AU2009311645C1 (en) 2014-10-02
KR20110093832A (ko) 2011-08-18
WO2010053550A3 (en) 2010-07-15
JP2012507524A (ja) 2012-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011122647A (ru) Cxcr4-рецепторные соединения
RU2011122482A (ru) Apj-рецепторы соединения
ES2957399T3 (es) Método de síntesis de péptidos
AU2004289174B2 (en) Amino acid prodrugs
RU2012108874A (ru) Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы
JP3319595B2 (ja) Ｄ―２―アルキルトリプトファンを含む生物活性ペプチド
KR0173478B1 (ko) 부갑상선 호르몬 길항물질
RU2016102083A (ru) Соединения, направленные на Gadd45β, и их включающая фармацевтическая композиция
JPH07501316A (ja) 治療ペプチドの脂質共役体およびプロテアーゼ阻害剤
JP2013503862A5 (ru)
RU2519948C2 (ru) Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов
JP2008515770A5 (ru)
SK11242002A3 (sk) Zlúčenina, spôsob prípravy zlúčeniny, farmaceutický prostriedok a spôsob liečenia rakoviny
JP2013508346A5 (ru)
RU2016130611A (ru) ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2015111706A (ru) Терапевтические пептиды
CN1420891A (zh) 药用化合物
WO2006003013B1 (de) NEUE 2-SUBSTITUIERTE ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-ONE ALS INHIBITOREN DER 17β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYP 1
EP0082568A2 (en) Retro-inverso analogues of C-terminal penta and hexapeptides of substance P.
EA022212B1 (ru) Короткоцепочечные пептиды в качестве агониста рецептора паратиреоидного гормона (pth)
Dong et al. Identification of amino acid‐base contacts in the Myc‐DNA complex by site‐specific bromouracil mediated photocrosslinking.
EP0353565A1 (en) Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical commpositions containing them
TR199800282A1 (xx) Gebelikten koruyucu ve anti-osteoporoz etkinli�ine sahip steroid bile�ikler.
Micklitsch et al. Unnatural multidentate metal ligating α-amino acids
ATE280781T1 (de) Antiangiogene substanz zur behandlung von krebs, arthritis und netzhauterkrankungen