RU2016130611A - ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2016130611A
RU2016130611A RU2016130611A RU2016130611A RU2016130611A RU 2016130611 A RU2016130611 A RU 2016130611A RU 2016130611 A RU2016130611 A RU 2016130611A RU 2016130611 A RU2016130611 A RU 2016130611A RU 2016130611 A RU2016130611 A RU 2016130611A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
artificial
μrna
chemical formula
carbon
atom
Prior art date
Application number
RU2016130611A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016130611A3 (ru
RU2697094C2 (ru
Inventor
Масахико КУРОДА
Синитиро ОХНО
Ерико АОКИ
Ясухико ЙОСИДА
Сиори КАТО
Тадааки ОХГИ
Original Assignee
Бонак Корпорейшн
Токио Медикал Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бонак Корпорейшн, Токио Медикал Юниверсити filed Critical Бонак Корпорейшн
Publication of RU2016130611A publication Critical patent/RU2016130611A/ru
Publication of RU2016130611A3 publication Critical patent/RU2016130611A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2697094C2 publication Critical patent/RU2697094C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin

Claims (119)

1. Искусственная мкРНК с соответствием, которая представляет собой одноцепочечную нуклеиновую кислоту, содержащую область X и область Y, где
3ʹ-конец указанной области X и 5ʹ-конец указанной области Y связаны через линкерную область, имеющую ненуклеотидную структуру,
указанная область X содержит последовательность направляющей цепи зрелой мкРНК, и
указанная область Y содержит последовательность, полностью комплементарную указанной области X.
2. Искусственная мкРНК с соответствием по п.1, где, когда указанную область Y и указанную X выравнивают, указанная область Y имеет выступающий 3ʹ-конец.
3. Искусственная мкРНК с соответствием по п.2, где указанный выступающий конец имеет длину 0-4 основания.
4. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-3, где указанная область X содержит указанную последовательность направляющей цепи и дополнительную последовательность, и указанная дополнительная последовательность связана с 3ʹ-концом указанной последовательности направляющей цепи.
5. Искусственная мкРНК с соответствием по п.4, где указанная дополнительная последовательность в указанной области X имеет длину 0-5 оснований.
6. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-5, где указанная область X имеет длину 19-33 оснований.
7. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-6, где указанная область Y имеет длину 21-35 оснований.
8. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-7, где полная длина составляет 40-68 оснований.
9. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-8, где указанная линкерная область содержит по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из аминокислотного остатка, остатка полиамина и остатка поликарбоновой кислоты.
10. Искусственная мкРНК с соответствием по п.9, где указанная линкерная область содержит остаток поликарбоновой кислоты.
11. Искусственная мкРНК с соответствием по п.10, где указанный остаток поликарбоновой кислоты представляет собой остаток терефталевой кислоты.
12. Искусственная мкРНК с соответствием по п.9, где указанная линкерная область содержит аминокислотный остаток.
13. Искусственная мкРНК с соответствием по п.12, где указанный аминокислотный остаток представляет собой остаток глицина, остаток амида терефталевой кислоты, остаток пролина или остаток лизина.
14. Искусственная мкРНК с соответствием по п.12 или 13, где указанный аминокислотный остаток включает множество аминокислотных остатков, связанных друг с другом.
15. Искусственная мкРНК с соответствием по п.14, где указанное множество аминокислотных остатков связаны с образованием остатка димера или тримера глицина.
16. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-15, где указанный линкерный остаток соответствует следующей химической формуле (I-0):
Figure 00000001
в указанной химической формуле (I-0),
каждый из Q11 и Q12 независимо представляет собой одинарную связь, CH2 (группа метилена), NH (иминогруппа), C=O (карбонильная группа), C=S (тиокарбонильная группа), C=NH (группа иминометилена), O или S,
каждый из Q1 и Q2 независимо представляет собой одинарную связь, CH2 (группа метилена), NH (иминогруппа), C=O (карбонильная группа), C=S (тиокарбонильная группа), C=NH (группа иминометилена), O или S,
каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой одинарную связь, CH2, NH, O или S;
L1 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую n атомов углерода, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH или SRa, или может быть незамещенным, или
L1 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную путем замещения по меньшей мере одного атома углерода на упомянутой выше алкиленовой цепи атомом кислорода,
при условии, что: когда Y1 представляет собой NH, O или S, атом, связанный с Y1 в L1 представляет собой углерод, атом, связанный с OR1 в L1, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
L2 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую m атомов углерода, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH, или SRc, или может быть незамещенным, или
L2 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную путем замещения по меньшей мере одного атома углерода на упомянутой выше алкиленовой цепи атомом кислорода,
при условии, что: когда Y2 представляет собой NH, O или S, атом, связанный с Y2 в L2, представляет собой углерод, атом, связанный с OR2 в L2, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой заместитель или защитную группу;
m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30;
n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30;
каждая из указанных областей X и Y связана с указанным линкерным остатком через -OR1- или -OR2-,
где R1 и R2 могут присутствовать или могут не присутствовать и, когда они присутствуют, каждый из R1 и R2 независимо представляет собой нуклеотидный остаток или указанную структуру (I-0); и
A представляет собой любую атомную группу.
17. Искусственная мкРНК с соответствием по п.16, где каждый из Q11 и Q12 в указанной химической формуле (I-0) представляет собой карбонильную группу.
18. Искусственная мкРНК с соответствием по п.17, где каждый из Q1 и Q2 в указанной химической формуле (I-0) представляет собой иминогруппу.
19. Искусственная мкРНК с соответствием по п.17 или 18, где следующая ниже химическая формула (Iα) имеет структуру, соответствующую следующей ниже химической формуле (Iα2):
Figure 00000002
в указанной химической формуле (Iα2),
R100 представляет собой любой заместитель, который может присутствовать или может не присутствовать, когда он присутствует, он может присутствовать в единственном числе или в множественном числе, и, когда он присутствует в множественном числе, они могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
20. Искусственная мкРНК с соответствием по п.14, где указанная химическая формула (Iα2) имеет структуру, соответствующую следующей химической формуле (Iα3):
Figure 00000003
.
21. Искусственная мкРНК с соответствием по п.16, где каждый из Q11 и Q12 в указанной химической формуле (I-0) представляет собой иминогруппу.
22. Искусственная мкРНК с соответствием по п.21, где каждый из Q1 и Q2 в указанной химической формуле (I-0) представляет собой карбонильную группу.
23. Искусственная мкРНК с соответствием по п.16 или 17, где следующая ниже химическая формула (Iβ) имеет структуру, соответствующую следующей ниже химической формуле (Iβ2):
Figure 00000004
в указанной химической формуле (Iβ2),
R100 представляет собой любой заместитель, который может присутствовать или может не присутствовать, когда он присутствует, он может присутствовать в единственном числе или в множественном числе, и, когда он присутствует в множественном числе, они могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
24. Искусственная мкРНК с соответствием по п.23, где указанная химическая формула (Iβ2) имеет структуру, соответствующую следующей химической формуле (Iβ3):
Figure 00000005
.
25. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-3 и 6-10, где указанная линкерная область содержит аминокислотный остаток, и указанный аминокислотный остаток соответствует следующей химической формуле (I):
Figure 00000006
в указанной химической формуле (I),
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой H2, O, S или NH;
каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой одинарную связь, CH2, NH, O или S;
L1 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую n атомов углерода, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH или SRa, или может быть незамещенным, или
L1 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную путем замещения по меньшей мере одного атома углерода на указанной цепи алкилена атомом кислорода,
при условии, что: когда Y1 представляет собой NH, O, или S, атом, связанный с Y1 в L1, представляет собой углерод, атом, связанный с OR1 в L1, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
L2 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую m атомов углерода, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH или SRc, или может быть незамещенным, или
L2 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную заменой по меньшей мере одного атома углерода на указанной алкиленовой цепи атомом кислорода,
при условии, что: когда Y2 представляет собой NH, O, или S, атом, связанный с Y2 в L2, представляет собой углерод, атом, связанный с OR2 в L2, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой заместитель или защитную группу;
m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30;
n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30;
каждая из указанных областей X и Y связана с указанным аминокислотным остатком через -OR1- или -OR2-,
где R1 и R2 могут присутствовать или могут не присутствовать, и, когда они присутствуют, каждый из R1 и R2 независимо представляет собой нуклеотидный остаток или указанную структуру (I); и
A представляет собой любую атомную группу при условии, что следующая химическая формула (Ia) представляет собой аминокислоту или пептид:
Figure 00000007
.
26. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-3, 6-10 и 20, где указанная аминокислота в указанном аминокислотном остатке представляет собой по меньшей мере одну из природной аминокислоты и искусственной аминокислоты.
27. Искусственная мкРНК с соответствием по п.26, где указанная природная аминокислота представляет собой аминокислоту, которая составляет белок.
28. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-9, 12-15, 25 и 26, где указанная аминокислота в указанном природном аминокислотном остатке представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из глицина, α-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, гидроксилизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, тирозина, валина, пролина, 4-гидроксипролина, триптофана, β-аланина, 1-амино-2-карбоксициклопентана, аминобензойной кислоты, аминопиридинкарбоновой кислоты и аминокислоты, соответствующей следующей химической формуле (Ia2), и необязательно дополнительно имеет заместитель или защитную группу:
Figure 00000008
в указанной химической формуле (Ia2),
R100 представляет собой любой заместитель, который может присутствовать или может не присутствовать, когда он присутствует, он может присутствовать в единственном числе или в множественном числе, и, когда он присутствует в множественном числе, они могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
29. Искусственная мкРНК с соответствием по п.28, где указанная химическая (Ia2) имеет структуру, соответствующую следующей химической формуле (Ia3):
Figure 00000009
.
30. Искусственная мкРНК с соответствием по п.16 или 25, где указанная химическая формула (I-0) или (I) имеет структуру следующих ниже химических формул (I-1)-(I-7), и в следующих ниже химических формулах (I-1)-(I-7), n представляет собой целое число, равное 0-30, и m представляет собой целое число, равное 0-30:
Figure 00000010
.
31. Искусственная мкРНК с соответствием по п.30, где в указанной химической формуле (I-1), n=11 и m=12, или n=5 и m=4.
32. Искусственная мкРНК с соответствием по п.30, где в указанной химической формуле (I-4), n=5 и m=4.
33. Искусственная мкРНК с соответствием по п.30, где в указанной химической формуле (I-6), n=4 и m=4.
34. Искусственная мкРНК с соответствием по п.30, где в указанной химической формуле (I-7), n=5 и m=4.
35. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-9, 12 и 13, где ненуклеотидная структура указанной линкерной области содержит по меньшей мере один элемент из скелета пирролидина и скелета пиперидина.
36. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-8, где указанная ненуклеотидная структура соответствует следующей формуле (II):
Figure 00000011
где
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой H2, O, S или NH;
каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой одинарную связь, CH2, NH, O или S;
R3 представляет собой атом водорода или заместитель, который связан с C-3, C-4, C-5 или C-6 на кольце A,
L1 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую n атомов, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH или SRa, или может быть незамещенным, или
L1 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную путем замещения по меньшей мере одного атома углерода на вышеупомянутой алкиленовой цепи атомом кислорода,
при условии, что: когда Y1 представляет собой NH, O или S, атом, связанный с Y1 в L1, представляет собой углерод, атом, связанный с OR1 в L1, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
L2 представляет собой алкиленовую цепь, имеющую m атомов, и атом водорода на атоме углерода алкилена может быть замещен OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH, или SRc, или может быть незамещенным, или
L2 представляет собой простую полиэфирную цепь, полученную путем замещения по меньшей мере одного атома углерода на вышеупомянутой алкиленовой цепи атомом кислорода,
при условии, что: когда Y2 представляет собой NH, O или S, атом, связанный с Y2 в L2, представляет собой углерод, атом, связанный с OR2 в L2, представляет собой углерод, и атомы кислорода не являются соседними друг с другом;
каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой заместитель или защитную группу;
l равно 1 или 2;
m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30;
n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 30; и
в кольце A, один атом углерода, отличный от упомянутого выше C-2 на кольце A, может быть замещен азотом, кислородом или серой, и может содержать в упомянутом выше кольце A, углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь,
каждая из указанных областей (X) и (Y) связана с указанной ненуклеотидной структурой через -OR1- или -OR2-,
где R1 и R2 могут присутствовать или могут не присутствовать и, когда они присутствуют, каждый из R1 и R2 независимо представляет собой нуклеотидный остаток или указанную структуру (I).
37. Искусственная мкРНК с соответствием по любому из пп.1-36, где указанная область X содержит последовательность направляющей цепи зрелой мкРНК, выбранной из группы, состоящей из hsa-miR-34, hsa-miR-29 и hsa-let-7.
38. Искусственная мкРНК с соответствием по п.37, где указанная зрелая мкРНК представляет собой hsa-miR-34a.
39. Искусственная мкРНК с соответствием по п.38, где нуклеотидная последовательность представляет собой нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9 и 17-28.
40. Искусственная мкРНК с соответствием по п.37, где указанная зрелая мкРНК представляет собой hsa-let-7a.
41. Искусственная мкРНК с соответствием по п.40, где нуклеотидная последовательность представляет собой нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 36-38.
42. Искусственная мкРНК с соответствием по п.37, где указанная зрелая мкРНК представляет собой hsa-miR-29b.
43. Искусственная мкРНК с соответствием по п.42, где нуклеотидная последовательность представляет собой нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 43-45.
44. Композиция для подавления экспрессии гена-мишени, содержащая искусственную мкРНК с соответствием по любому из пп.1-43.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая искусственную мкРНК с соответствием по любому из пп.1-43.
46. Способ подавления экспрессии гена-мишени, включающий применение искусственной мкРНК с соответствием по любому из пп.1-43.
47. Способ по п.46, включающий стадию введения указанной искусственной мкРНК с соответствием в клетку, ткань или орган.
48. Способ по п.46 или 47, где указанную искусственную мкРНК с соответствием вводят in vivo или in vitro.
49. Способ по п.46 или 47, где указанную искусственную мкРНК с соответствием вводят не являющемуся человеком животному.
50. Способ лечения заболевания, включающий стадию введения искусственной мкРНК с соответствием по любому из пп.1-43 пациентам, где указанная последовательность направляющей цепи указанной искусственной мкРНК с соответствием представляет собой последовательность направляющей цепи зрелой мкРНК, которая подавляет экспрессию гена, вовлеченного в указанное заболевание.
51. Одноцепочечная нуклеиновая кислота для применения для лечения заболевания, которая представляет собой искусственную мкРНК с соответствием по любому из пп.1-43, где указанная последовательность направляющей цепи указанной искусственной мкРНК с соответствием представляет собой последовательность направляющей цепи зрелой мкРНК, которая подавляет экспрессию гена, вовлеченного в указанное заболевание.
RU2016130611A 2013-12-27 2014-12-27 ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ RU2697094C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-273033 2013-12-27
JP2013273033 2013-12-27
PCT/JP2014/084724 WO2015099187A1 (ja) 2013-12-27 2014-12-27 遺伝子発現制御のための人工マッチ型ｍｉＲＮＡおよびその用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016130611A true RU2016130611A (ru) 2018-01-31
RU2016130611A3 RU2016130611A3 (ru) 2018-08-27
RU2697094C2 RU2697094C2 (ru) 2019-08-12

Family

ID=53479025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016130611A RU2697094C2 (ru) 2013-12-27 2014-12-27 ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10934542B2 (ru)
EP (1) EP3088525A4 (ru)
JP (2) JP6425142B2 (ru)
KR (1) KR102357337B1 (ru)
CN (2) CN112646812A (ru)
AU (1) AU2014370829B2 (ru)
BR (1) BR112016014986A2 (ru)
CA (1) CA2935022A1 (ru)
IL (2) IL246395B (ru)
MX (1) MX2016008518A (ru)
RU (1) RU2697094C2 (ru)
SG (3) SG11201605247XA (ru)
WO (1) WO2015099187A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013180038A1 (ja) 2012-05-26 2013-12-05 株式会社ボナック デリバリー機能を有する遺伝子発現制御用の一本鎖核酸分子
CN105899663B (zh) 2013-12-26 2019-07-26 学校法人东京医科大学 用于基因表达控制的人工模拟miRNA及其用途
SG11201605247XA (en) 2013-12-27 2016-08-30 Bonac Corp Artificial match-type mirna for controlling gene expression and use therefor
SG11201705223XA (en) 2014-12-27 2017-07-28 Bonac Corp NATURALLY OCCURING miRNA FOR CONTROLLING GENE EXPRESSION, AND USE OF SAME
EP3276003B1 (en) 2015-03-27 2022-07-20 Bonac Corporation Single-chain nucleic acid molecule having delivery function and gene expression control ability
US20180099004A1 (en) * 2015-04-17 2018-04-12 The University Of Tokyo Therapeutic agent for eye disease
US10751426B2 (en) * 2015-10-30 2020-08-25 Bonac Corporation Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of TGF-β1 gene
WO2017131124A1 (ja) 2016-01-26 2017-08-03 日産化学工業株式会社 一本鎖オリゴヌクレオチド
JP6800171B2 (ja) * 2016-01-30 2020-12-16 株式会社ボナック 人工単一ガイドｒｎａ及びその用途
EP3584319A4 (en) * 2017-02-06 2021-04-14 Nissan Chemical Corporation SINGLE-STRAND OLIGONUCLEOTIDE
WO2018155487A1 (ja) * 2017-02-21 2018-08-30 株式会社ボナック 核酸含有ｄｐｉ用粉末製剤及びその用途
WO2019156020A1 (ja) * 2018-02-09 2019-08-15 住友化学株式会社 核酸分子の製造方法
WO2019182037A1 (ja) 2018-03-20 2019-09-26 国立大学法人東京工業大学 毒性が低減されたアンチセンスオリゴヌクレオチド

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE873543C (de) 1942-10-28 1953-04-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von hydroxyl- bzw. sulfhydryl-gruppenhaltigen Dicarbaminsaeureestern
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4550163A (en) 1979-02-05 1985-10-29 Abbott Laboratories Ligand analog-irreversible enzyme inhibitor conjugates
US20030232355A1 (en) 1992-05-22 2003-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded peptide nucleic acids
US5631148A (en) 1994-04-22 1997-05-20 Chiron Corporation Ribozymes with product ejection by strand displacement
GB9621367D0 (en) 1996-10-14 1996-12-04 Isis Innovation Chiral peptide nucleic acids
US6197557B1 (en) 1997-03-05 2001-03-06 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for analysis of nucleic acids
EP1013770A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Université Louis Pasteur de Strasbourg Non-viral transfection vector
FR2790757B1 (fr) 1999-03-09 2003-08-01 Bioalliance Pharma Oligonucleotides contenant une sequence antisens stabilises par une structure secondaire et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6852334B1 (en) 1999-04-20 2005-02-08 The University Of British Columbia Cationic peg-lipids and methods of use
WO2005019453A2 (en) 2001-05-18 2005-03-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING CHEMICALLY MODIFIED SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7833992B2 (en) 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
US6962906B2 (en) 2000-03-14 2005-11-08 Active Motif Oligonucleotide analogues, methods of synthesis and methods of use
ATE346950T1 (de) 2001-03-09 2006-12-15 Boston Probes Inc Kombinationsoligomere betreffende verfahren, kits und zusammensetzungen
US6905827B2 (en) 2001-06-08 2005-06-14 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases
NZ532610A (en) 2001-10-29 2008-03-28 Univ Mcgill Acyclic linker-containing oligonucleotides and uses thereof
US20060111312A1 (en) 2002-02-22 2006-05-25 The John Hopkins University Antigene locks and therapeutic uses thereof
CA2479530A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Hiv therapeutic
DK3222724T3 (en) 2002-08-05 2018-12-03 Silence Therapeutics Gmbh ADDITIONALLY UNKNOWN FORMS OF INTERFERRING RNA MOLECULES
US20040058886A1 (en) 2002-08-08 2004-03-25 Dharmacon, Inc. Short interfering RNAs having a hairpin structure containing a non-nucleotide loop
US6936651B2 (en) 2002-12-17 2005-08-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Compatibility improvement in crystalline thermoplastics with mineral fillers
JP2006522158A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｉＲＮＡ複合体
US20050053979A1 (en) 2003-06-12 2005-03-10 Livak Kenneth J. Combinatorial nucleobase oligomers comprising universal base analogues and methods for making and using same
US8106180B2 (en) 2003-08-07 2012-01-31 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods and products for expression of micro RNAs
ATE532865T1 (de) 2003-09-30 2011-11-15 Anges Mg Inc Klammerartiges oligonukleotid und dieses enthaltender arzneistoff
US20050222009A1 (en) 2003-10-14 2005-10-06 Itschak Lamensdorf Dual phase - PNA conjugates for the delivery of PNA through the blood brain barrier
WO2005037317A2 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
EP1789553B1 (en) 2004-06-30 2014-03-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
SI1781787T1 (sl) 2004-08-23 2017-08-31 Sylentis S.A.U. Zdravljenje očesnih nepravilnosti, kakakterističnih za povišan očesni tlak s sirna
JP5087924B2 (ja) 2004-08-26 2012-12-05 日本新薬株式会社 ガラクトース誘導体、薬物担体及び医薬組成物
EP2287301A3 (en) 2004-08-31 2011-11-02 Sylentis S.A.U. Methods and compositions to inhibit P2X7 receptor expression
BRPI0516874A (pt) 2004-10-12 2008-09-23 Univ Rockefeller micrornas
CA2850323A1 (en) 2004-11-12 2006-12-28 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving mirna and mirna inhibitor molecules
MX2007008065A (es) 2004-12-30 2008-03-04 Todd M Hauser Composiciones y metodos para modular la expresion genica usando oligonucleotidos autoprotegidos.
JP5093095B2 (ja) 2006-03-01 2012-12-05 日本新薬株式会社 ガラクトース誘導体、薬物担体及び医薬組成物
DK2015758T3 (da) 2006-05-05 2014-06-23 Isis Pharmaceuticals Inc Forbindelser og fremgangsmåder til modulering af ekspression af apob
ES2392478T3 (es) * 2006-05-11 2012-12-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen PCSK9
US8846697B2 (en) 2006-05-31 2014-09-30 The Regents Of The University Of California Purine analogs
EP1890152A1 (en) 2006-08-14 2008-02-20 Charite Universitätsmedizin-Berlin Determination of renin/prorenin receptor activity
JP2008220366A (ja) 2007-02-16 2008-09-25 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 修飾型ｐｎａ／ｒｎａ複合体
JP5145557B2 (ja) 2007-03-01 2013-02-20 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 マイクロｒｎａを有効成分として含有する腫瘍増殖抑制剤、および癌治療用医薬組成物
US8796442B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Brookhaven Science Associates, Llc. Combined hairpin-antisense compositions and methods for modulating expression
CN101121934B (zh) * 2007-04-11 2011-12-07 哈尔滨医科大学 多靶点miRNA反义核苷酸的制备方法
EP2152722B1 (en) * 2007-05-03 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions comprising mir34 therapeutic agents for treating cancer
JP5296328B2 (ja) 2007-05-09 2013-09-25 独立行政法人理化学研究所 １本鎖環状ｒｎａおよびその製造方法
US20090123501A1 (en) 2007-05-17 2009-05-14 Baylor College Of Medicine Inhibition of the sh2-domain containing protein tyr-phosphatase, shp-1, to enhance vaccines
EP2160477B1 (en) 2007-05-23 2013-08-07 Dharmacon, Inc. Micro-RNA scaffolds and non-naturally occurring micro-RNAs
EP2530152B1 (en) 2007-05-31 2017-12-27 University of Iowa Research Foundation Reduction of off-target RNA interference toxicity
WO2009000520A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Universität Duisburg-Essen Screening-method for polymorphic markers in htra1 gene in neurodegenerative disorders
WO2009029688A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Boston Biomedical, Inc. Compositions of asymmetric interfering rna and uses thereof
US8283331B2 (en) 2007-10-09 2012-10-09 Children's Medical Center Corporation Methods to regulate miRNA processing by targeting Lin-28
AU2008309520A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin Method for opening tight junctions
TW200927177A (en) 2007-10-24 2009-07-01 Nat Inst Of Advanced Ind Scien Lipid-modified double-stranded RNA having potent RNA interference effect
TW200930405A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Alcon Res Ltd Low density lipoprotein receptor-mediated siRNA delivery
WO2009074076A1 (fr) 2007-11-29 2009-06-18 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd Molécule complexe interférant avec l'expression de gènes cibles, et ses méthodes de préparation
AU2008333811B2 (en) 2007-12-04 2014-05-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
US20110159586A1 (en) 2007-12-07 2011-06-30 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression using asymmetrically-active precursor polynucleotides
WO2009102081A1 (ja) 2008-02-15 2009-08-20 Riken 環状１本鎖核酸複合体およびその製造方法
KR20100131509A (ko) 2008-03-31 2010-12-15 내셔날 인스티튜트 오브 어드밴스드 인더스트리얼 사이언스 앤드 테크놀로지 Ｒｎａ 간섭 효과가 높은 2본쇄 지질 수식 ｒｎａ
WO2009126563A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for the regulation of microrna processing
WO2009143619A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Chum Methods of treating or preventing obesity and obesity-related hypertension
US20100179213A1 (en) 2008-11-11 2010-07-15 Mirna Therapeutics, Inc. Methods and Compositions Involving miRNAs In Cancer Stem Cells
JP5794559B2 (ja) 2008-11-19 2015-10-14 国立大学法人岐阜大学 間葉系細胞の分化を調節するための薬剤及びその利用
EP2411518A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the high affinity ige receptor alpha chain (fcerla) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
JP5875976B2 (ja) 2009-06-01 2016-03-02 ヘイロー−バイオ アールエヌエーアイ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多価ｒｎａ干渉のためのポリヌクレオチド、組成物およびそれらの使用方法
US8871730B2 (en) 2009-07-13 2014-10-28 Somagenics Inc. Chemical modification of short small hairpin RNAs for inhibition of gene expression
WO2011009624A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Cenix Bioscience Gmbh Delivery system and conjugates for compound delivery via naturally occurring intracellular transport routes
WO2011028550A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Segmented micro rna mimetics
US20110052666A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Medtronic, Inc. Compositions, Methods, and Systems for SIRNA Delivery
JP2012503494A (ja) 2009-11-06 2012-02-09 チュン−アン ユニバーシティ インダストリー−アカデミー コーオペレイション ファンデイション ナノ粒子を含む遺伝子運搬体
ES2749426T3 (es) 2009-12-18 2020-03-20 Univ British Columbia Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos
US8933046B2 (en) 2009-12-23 2015-01-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. Influenza targets
US20110200582A1 (en) 2009-12-23 2011-08-18 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
CN103108642B (zh) 2010-03-24 2015-09-23 雷克西制药公司 皮肤与纤维化症候中的rna干扰
CN101845071B (zh) 2010-03-25 2012-02-01 北京欧凯纳斯科技有限公司 一种2’或3’偶联氨基酸的核苷衍生物、其制备方法及应用
JP5555940B2 (ja) 2010-04-14 2014-07-23 国立大学法人佐賀大学 増殖糖尿病網膜症の検出方法および予防・治療剤のスクリーニング方法
EP2562257A4 (en) 2010-04-19 2014-10-01 Riken PROCESS FOR STABILIZING FUNCTIONAL NUCLEIC ACIDS
ES2699630T3 (es) 2010-04-23 2019-02-12 Cold Spring Harbor Laboratory Novedosos ARNhc diseñados estructuralmente
PT2431466E (pt) 2010-07-08 2016-01-08 Bonac Corp Molécula de ácido nucleico de cadeia simples para controlar a expressão génica
US8785121B2 (en) 2010-07-08 2014-07-22 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule for controlling gene expression
US8618073B2 (en) * 2010-07-22 2013-12-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of miR-29 for cell protection
US8691782B2 (en) 2010-08-03 2014-04-08 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton
EP2628801B1 (en) * 2010-08-03 2015-01-07 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton
AU2011296268A1 (en) 2010-08-31 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel single chemical entities and methods for delivery of oligonucleotides
ES2664992T3 (es) 2010-12-02 2018-04-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Polinucleótido monocatenario modificado
CN102559666B (zh) * 2010-12-18 2013-12-25 中国科学院上海生命科学研究院 抑制植物病毒的人工miRNA及其构建和用途
JP2014506791A (ja) 2011-02-03 2014-03-20 マーナ セラピューティクス インコーポレイテッド ｍｉＲ−３４の合成模倣体
CN102784398B (zh) * 2011-05-16 2014-06-18 南京大学 内皮抑素作为递送系统和化学合成的rna干扰分子组成的组合物及应用
WO2012161124A1 (ja) 2011-05-20 2012-11-29 国立大学法人愛媛大学 マイクロｒｎａ又はその発現系を含む組成物
EP2527440A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 Institut Curie Cancer treatment by combining DNA molecules mimicking double strand breaks with hyperthermia
JP2013055913A (ja) 2011-09-09 2013-03-28 Bonac Corp 遺伝子発現制御のための一本鎖ｒｎａ分子
WO2013077446A1 (ja) 2011-11-26 2013-05-30 株式会社ボナック 遺伝子発現制御のための一本鎖核酸分子
EP2801617B1 (en) 2012-01-07 2017-09-06 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule having amino acid backbone
JP2013153736A (ja) * 2012-01-07 2013-08-15 Bonac Corp ペプチド骨格を有する一本鎖核酸分子
JP5536963B2 (ja) 2012-03-04 2014-07-02 株式会社ボナック ｍｉｃｒｏＲＮＡ阻害剤
AR090905A1 (es) 2012-05-02 2014-12-17 Merck Sharp & Dohme Conjugados que contienen tetragalnac y peptidos y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos, composicion farmaceutica
WO2013180038A1 (ja) 2012-05-26 2013-12-05 株式会社ボナック デリバリー機能を有する遺伝子発現制御用の一本鎖核酸分子
EP2975938A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
SG11201510565TA (en) 2013-05-22 2016-01-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
WO2015093495A1 (ja) 2013-12-16 2015-06-25 株式会社ボナック ＴＧＦ－β１遺伝子発現制御のための一本鎖核酸分子
CN105899663B (zh) 2013-12-26 2019-07-26 学校法人东京医科大学 用于基因表达控制的人工模拟miRNA及其用途
SG11201605247XA (en) 2013-12-27 2016-08-30 Bonac Corp Artificial match-type mirna for controlling gene expression and use therefor
WO2015099188A1 (ja) * 2013-12-27 2015-07-02 株式会社ボナック 遺伝子発現制御のための人工マッチ型ｍｉＲＮＡおよびその用途
WO2015161255A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education, On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Methods for enhancing or decreasing the levels of mir124 and mir29 in subjects with muscular dystrophy
SG11201705223XA (en) 2014-12-27 2017-07-28 Bonac Corp NATURALLY OCCURING miRNA FOR CONTROLLING GENE EXPRESSION, AND USE OF SAME
EP3276003B1 (en) 2015-03-27 2022-07-20 Bonac Corporation Single-chain nucleic acid molecule having delivery function and gene expression control ability
AU2016382055C1 (en) 2015-12-29 2020-06-04 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule inhibiting expression of prorenin gene or prorenin receptor gene, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20160319282A1 (en) 2016-11-03
RU2016130611A3 (ru) 2018-08-27
SG11201605247XA (en) 2016-08-30
KR102357337B1 (ko) 2022-01-28
CN106068324B (zh) 2020-12-29
EP3088525A1 (en) 2016-11-02
JP6425142B2 (ja) 2018-11-21
JP6653889B2 (ja) 2020-02-26
BR112016014986A2 (pt) 2018-01-23
CA2935022A1 (en) 2015-07-02
IL271715A (en) 2020-02-27
IL271715B (en) 2022-03-01
CN112646812A (zh) 2021-04-13
SG10201913570XA (en) 2020-03-30
AU2014370829B2 (en) 2021-03-11
CN106068324A (zh) 2016-11-02
RU2697094C2 (ru) 2019-08-12
WO2015099187A1 (ja) 2015-07-02
AU2014370829A1 (en) 2016-08-11
JPWO2015099187A1 (ja) 2017-03-23
MX2016008518A (es) 2017-01-26
US10934542B2 (en) 2021-03-02
IL246395B (en) 2020-01-30
KR20160121510A (ko) 2016-10-19
SG10201805087VA (en) 2018-07-30
IL246395A0 (en) 2016-08-31
EP3088525A4 (en) 2017-08-09
JP2018145199A (ja) 2018-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016130611A (ru) ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2017126566A (ru) ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ПРИРОДЕ миРНК ДЛЯ КОНТРОЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2011147083A (ru) Новый вариант эксендина и его конъюгат
RU2669999C2 (ru) Полипептиды
RU2015146614A (ru) Конъюгированная вакцина на основе пептида антигена wt1
JP5249016B2 (ja) タキサン類の高分子結合体
AU2018388962A1 (en) Incretin analogs and uses thereof
EP2594581A3 (en) Peptide vaccines with Seq Id No: 178, 174, 186 or 194 for cancers expressing tumor-associated antigens
EP2185170A1 (en) Composition for long-acting peptide analogs
RU2010147076A (ru) Аналоги инсулина специфичные к изоформам
RU2013154047A (ru) Пептидные лекарственные препараты с повышенной эффективностью против инсулинорезистентности
RU2015111706A (ru) Терапевтические пептиды
MX2011007544A (es) Derivados de factor de crecimiento de fibroblastos 21 (fgf21) con ligante de albumina a-b-c-d-e- y su uso.
JPWO2008010463A1 (ja) コンブレタスタチン類の高分子結合体
RU2011141291A (ru) Лечение диабета и метаболического синдрома
EP2895196A1 (en) Receptor ligand linked cytotoxic molecules
WO2013156594A1 (en) Human amylin analogues
TN2009000194A1 (en) Novel antiproliferation antibodies
CA3214153A1 (en) Conjugated hepcidin mimetics
EA201171292A1 (ru) Короткоцепочечные пептиды в качестве агониста рецептора паратиреоидного гормона (pth)
RU2575796C1 (ru) Пегилированный конъюгат варианта рекомбинантного консенсусного интерферона и способ его получения, и применение
RU2007134338A (ru) Полиэпитопный пептид иммунологической и противоопухолевой активностью, полученный из тимидилатсинтазы
RU2013119431A (ru) Пептиды из яда скорпиона rhopalurus junceus и фармацевтическая композиция
EP1997826A3 (en) Synthetic ligands for immunoglobulins and pharmaceutical compositions containing them
JP2012131743A (ja) 腫瘍集積型抗癌剤