JP5875976B2 - 多価rna干渉のためのポリヌクレオチド、組成物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年6月1日に出願された米国仮特許出願第61/183,011号の米国特許法§119の下における利益を主張する。この仮特許出願はその全体が本明細書において参照として援用される。
本出願に関する配列表は、紙の印刷物の代わりにテキスト形式で提供され、そして本明細書に参照として組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名前は、270038_405PC_SEQUENCE_LISTING.txtである。このテキストファイルは、106 KBであり、2010年6月1日に作成され、そしてEFS−Webを介して電子メールにて提出されている。
本発明は、一般に、正確に構造化されたポリヌクレオチド分子と、多価RNA干渉(multivalent RNA interference)および疾患の処置のためのその使用方法に関する。
遺伝子のサイレンシングまたは遺伝子発現の阻害の表現形は、治療目的および診断目的に、ならびに遺伝子機能自体の研究に大いに有望である。この表現形の例としては、アンチセンス技術、および転写後の遺伝子のサイレンシング(PTGS)のdsRNA形態(これは、RNA干渉(RNAi)の形態で広まった)が挙げられる。
本発明は、それぞれのヌクレオチドの標的部位の配列が互いに同じではない場合に、1つ以上の遺伝子の遺伝子発現を同時に特異的に調節することにおいて有用である、正確に構造化されたオリゴヌクレオチドを含む、新規の組成物および方法を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
少なくとも3つの別々のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド複合体であって:
(a) 第1の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含
む第1のポリヌクレオチド;
(b) 第2の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含
む第2のポリヌクレオチド;ならびに
(c)ヌル領域または第3の標的配列(third target specific)に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む第3のポリヌクレオチド
を含み、
ここでは、前記第1、第2、および第3のポリヌクレオチドの前記標的特異的領域それぞれが、異なる標的配列に相補的であり、
ここでは、前記第1のポリヌクレオチドの5’領域は前記第3のポリヌクレオチドの3’領域に相補的であり、前記第1のポリヌクレオチドの3’領域は前記第2のポリヌクレオチドの5’領域に相補的であり、そして前記第2のポリヌクレオチドの3’領域は前記第3のポリヌクレオチドの5’領域に相補的であり、
そしてここでは、前記3つの別々のポリヌクレオチドがそれらの相補的3’領域と5’領域を介してハイブリダイズして、第1、第2、および第3の1本鎖領域と、第1、第2、および第3の自己相補性領域とともにポリヌクレオチド複合体を形成する、ポリヌクレオチド複合体。
(項目2)
前記第1、第2、および/または第3のポリヌクレオチドに約15〜30ヌクレオチドが含まれる、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目3)
前記第1、第2、および/または第3のポリヌクレオチドに約17〜25ヌクレオチドが含まれる、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目4)
前記自己相補性領域の1つ以上に約5〜10ヌクレオチド対が含まれる、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目5)
前記自己相補性領域の1つ以上に約7〜8ヌクレオチド対が含まれる、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目6)
前記第1、第2、および第3の標的配列それぞれが、同じ遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目7)
前記第1、第2、および第3の標的配列のうちの少なくとも2つが、異なる遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目8)
ポリヌクレオチドそれぞれの5’領域および/または3’領域の全体あるいは一部が、そのポリヌクレオチドの標的配列にも相補的である、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目9)
前記自己相補性領域の1つ以上に3’突出が含まれる、項目1に記載のポリヌクレオチド複合体。
(項目10)
自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子であって:
(a)第1の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む第1のヌクレオチド配列;
(b)第2の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む第2のヌクレオチド配列;ならびに
(c)ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む第3のヌクレオチド配列
を含み、
ここでは、前記第1、第2、および第3のヌクレオチド配列それぞれの標的特異的領域は、異なる標的配列に相補的であり、
ここでは、前記第1のヌクレオチド配列の5’領域は前記第3のヌクレオチド配列の3’領域に相補的であり、前記第1のヌクレオチド配列の3’領域は前記第2のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、そして前記第2のヌクレオチド配列の3’領域は前記第3のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、
そしてここでは、5’領域それぞれがそれらの相補的な3’領域にハイブリダイズして、第1、第2、および第3の1本鎖領域と、第1、第2、および第3の自己相補性領域とともに、自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子を形成する、自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目11)
前記第1、第2、または第3のヌクレオチド配列に約15〜60ヌクレオチドが含まれる、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目12)
前記標的特異的領域それぞれに約15〜30ヌクレオチドが含まれる、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目13)
前記自己相補性領域の1つ以上に約10〜54ヌクレオチドが含まれる、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目14)
前記自己相補性領域の1つ以上に3’突出が含まれる、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目15)
前記自己相補性領域の1つ以上がステム−ループ構造を形成する、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目16)
前記自己相補性領域の1つ以上に、前記標的特異的領域の外側にある2ヌクレオチドAG/UUの近位ボックスが含まれる、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目17)
前記自己相補性領域の1つ以上に、前記標的特異的領域の外側にある4ヌクレオチドの遠位ボックスが含まれ、ここでは前記遠位ボックスの3番目のヌクレオチドはGではない、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目18)
前記第1、第2、および第3の標的配列それぞれが、同じ遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目19)
前記第1、第2、および第3の標的配列の少なくとも2つが、異なる遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
(項目20)
項目10に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子をコードするベクター。
(項目21)
遺伝子の発現を低下させる方法であって、項目1〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、項目10〜19のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド分子、または項目20に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
(項目22)
前記方法がインビトロで実施される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記方法がインビボで実施される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記第1、第2、および/または第3の標的特異的領域の2つ以上がそれぞれ、HIV遺伝子のmRNA転写物中の異なる標的領域に相補的である、項目1〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、項目10〜19のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド分子、項目20に記載のベクター、あるいは、項目21〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記第1、第2、および/または第3の標的特異的領域の2つ以上がそれぞれ、ヒトのアポリポタンパク質B(ApoB)遺伝子のmRNA転写物中の1つの異なる標的領域に相補的である、項目1〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、項目10〜19のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド分子、項目20に記載のベクター、あるいは、項目21〜23のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、1つの遺伝子の発現を複数の標的部位で阻害するため、または複数の遺伝子の発現を1つ以上の標的部位で阻害するための組成物ならびに方法を提供する。上記部位は、真核生物において、インビボおよびインビトロで、等価なヌクレオチド配列の部位ではない。具体的に、本発明は、標的遺伝子を標的化し、その発現を抑制させることができる、1つ以上の標的遺伝子の複数の領域に対して相補的な配列を有している2つ、3つ、またはそれ以上の領域を含むポリヌクレオチド複合体およびポリヌクレオチド分子を提供する。様々な実施形態において、本発明の組成物および方法は、標的遺伝子またはその発現されたRNA中の複数の部位を標的化することにより、1つの標的遺伝子の発現を阻害するために使用され得る。あるいは、これらは、2つ以上の異なる遺伝子またはそれらの発現されたRNAの中の複数の部位を標的化することにより、2つ以上の異なる遺伝子を標的化するために使用され得る。
それらの有効性を考えると、本発明の組成物は、標的遺伝子または複数の標的遺伝子に相補的な単一のガイド鎖により予想される特異性について付随する保証がある細胞あるいは被検体に送達され得る。
本発明には、1つ以上の標的遺伝子の複数の領域に相補的である2つ以上の標的化領域を含むポリヌクレオチド複合体および分子が含まれる。本発明のポリヌクレオチド複合体および分子は、これらが1つ以上の標的遺伝子の複数の領域に相補的な少なくとも2つの標的化領域を含むので、多価siRNA(mv−siRNA)と呼ぶことができる。したがって、本発明の組成物および方法は、1つの標的遺伝子中の2つ以上の領域を標的化するか、あるいは2つ以上の標的遺伝子中の1つ以上の領域を標的化するかのいずれかにより、1つ以上の標的遺伝子の発現を阻害あるいは低下させるために使用され得る。
本発明のポリヌクレオチドは、一般的に、1つ以上の標的遺伝子の発現を阻害するまたは低下させるそれらの能力に全てが関係している、様々な目的のために使用され得る。したがって、本発明は、上記1つ以上の標的遺伝子を含む細胞に、本発明のポリヌクレオチド複合体または分子を導入する工程を含む、1つ以上の標的遺伝子の発現を低下させる方法を提供する。特定の実施形態においては、ポリヌクレオチド複合体または分子には、1つ以上の標的遺伝子をまとめて標的化する1つ以上のガイド鎖が含まれる。1つの実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、ガイド鎖または標的化領域のいずれか1つ、2つ、または3つにより標的化される標的遺伝子、またはそのホモログ、変異体、もしくはオルトログを含む細胞に導入される。
本発明にはさらに、これまでには機能が明らかになっていない標的遺伝子の活性を抑制するための本発明のポリヌクレオチド複合体または分子の使用を含む、生物における遺伝子機能を同定する方法が含まれる。従来の遺伝子スクリーニングによる時間と手間がかかる突然変異体の単離に代わり、機能ゲノム学は、標的遺伝子活性の量を減少させ、および/またはその時期を変えるために本発明を利用することにより、特性決定されていない遺伝子の機能を決定することを想定している。本発明は、医薬品の潜在的標的の決定、発育に関連する正常な事象および病理学的事象の解明、生後の発育/老化に関与しているシグナル伝達経路の決定などにおいて使用され得る。ゲノム遺伝子および発現された遺伝子の供給源(例えば、酵母、D.melanogaster、およびC.elegansのゲノムの全配列を含む)からヌクレオチド配列情報を取得する、次第に速まっている速度を本発明と組み合わせることにより、生物(例えば、線虫)における遺伝子の機能を決定することができる。特定のコドンを使用することについての様々な生物の優先性、関連する遺伝子産物の配列データベースの検索、遺伝形質の連鎖マップとヌクレオチド配列が由来する物理的マップとの相関関係、および人工知能法を、このような配列決定プロジェクトで取得されたヌクレオチド配列から推定のオープンリーディングフレームを定義するために使用することができる。
本発明のポリヌクレオチド複合体および分子は、ポリヌクレオチドの利点を付与する1つ以上の2本鎖領域を含む二次構造(ステムループ構造またはループ構造が隣接していることもある)を採用するように配置された、新規であり、固有の機能的配列のセットを含む。したがって、特定の実施形態においては、本発明に、本発明のポリヌクレオチド複合体および分子を設計する方法が含まれる。そのような方法には、典型的に、ポリヌクレオチド複合体および分子の様々な配列成分の適切な選択が含まれる。用語「プライマリー鎖(primary strand)」、「セカンダリー鎖(secondary strand)」、および「キー鎖(key strand)」は、本発明のポリヌクレオチド複合体または分子内に存在する様々なガイド鎖をいう。
モチーフの設計:
(プライマリー鎖)(UU)(セカンダリー鎖)(UU)(キー鎖)(UU)
従って、関連する実施形態においては、ポリヌクレオチドは、以下のように設計される:
II.(セカンダリー鎖)(UU)(UU)(キー鎖)(UU)(プライマリー鎖)
III.(セカンダリー鎖)(UU)(ループまたはステムループ)(キー鎖)(UU)(ループまたはステムループ)(プライマリー鎖)(UU)
パラメーターの設定
自己相補性についてのシードサイズ(seed size)は、およそ38%〜43%に設定する。19のヌクレオチド標的については、1つの範囲または7ヌクレオチドもしくは8ヌクレオチドが、SEED_SIZEとして好ましい。
1つ以上の標的遺伝子配列を用いて開始する。それぞれの遺伝子について、G/C含有量、特異性、およびポリAまたはポリGフリーの基準を満たすPRIMARY標的配列の17〜24ヌクレオチドモチーフのリストをつくる。それぞれについて、SECONDARY鎖およびKEY鎖もまた見つける。
d.それぞれの遺伝子上のそれぞれの標的配列について、塩基1からSEED_SIZEまでが、SECONDARY遺伝子に対してそれぞれの配列の逆鎖とクラスターアラインする(clustal align)。
g.標的の等しい長さ領域に支配的な融点を有する(4〜24個の)ヌクレオチドを持つステムAおよびステムBの候補を構築する。ステム鎖は、互いにA−T、G−C相補性を有する。長さと組成は、ステムループ構造のプレプロセシングのために選択されるエンドヌクレアーゼに依存する。
Trivoid抗GFP
多価siRNAを、1つの遺伝子である緑色蛍光タンパク質タンパク質(GFP)に対して設計した。GFPに対する多価の合成RNA MV−siRNA複合体を、1つのshRNAクローンのものに対して抑制活性を比較するために試験した。また、合成のMV−siRNA複合体の鎖の一方を不活化させる効果を試験するために、一方の鎖を以下に示すようにDNA(T1−19_C_dna)で置き換えた。この置き換えにより、抑制において約30%の相対的低下が生じた。さらに、本明細書中に記載するMV−siRNA自己相補性クローンの「short」形態および「long」形態をGFP発現の抑制について試験し、公開されているshRNAクローンのGFP発現の抑制に対して比較した。
表1:合成MV−siRNA用のオリゴ:
表2:MV−siRNAを発現するクローン用のオリゴ:
表3:
表4:例示的な合成のsiRNAセットT1およびT2
表5:例示的なMV−siRNAクローン
Trivoid抗HIV
多価siRNAは、無関係な部位にある多数の遺伝子に対して設計することができる。本実施例では、クローニングしたMV−siRNAをHIVに対して試験した。これらの結果は、HIVのGag遺伝子およびTat(hv_sB)遺伝子に対する2価のMV−siRNA分子が、Gagだけに特異的なsiRNA(hv_s)よりも、HIV複製を阻害することにおいて有意に効果が高かったことを示す。
表6:抗HIV MV−siRNAクローン
表7:例示的な3価のMV−siRNA配列
Trivoid抗ApoB
1つの遺伝子上の2〜3の位置を標的化することにより大きな遺伝子を抑制するように、多価siRNAを設計することができる。MV−siRNAはまた、アニーリングの際のTmを上昇させるために、別のRNAケミストリーを利用することもできる。本実施例では、以下の表8に示すように、アポリポタンパク質B(ApoB)遺伝子を標的化するように一連のMV−siRNAを設計し、随意の2’−OメチルRNAサブユニットの存在を括弧内に示す。
表8:ApoBに対する3価のMV−siRNA
表9:ApoBに対する例示的な2価のMV−siRNA
表10:ApoBに対する例示的な3価のMV−siRNA
表11:ApoBに対して標的化された例示的なMV−siRNA
表12:ヒトApoBに対して標的化された例示的な多価siRNA
Claims (21)
- ポリヌクレオチド複合体であって:
(a)第1の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む15〜30ヌクレオチド長の第1のポリヌクレオチドであって、前記第1の標的配列に相補的である標的特異的領域は少なくとも15ヌクレオチド長である、第1のポリヌクレオチド;
(b)第2の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む15〜30ヌクレオチド長の第2のポリヌクレオチドであって、前記第2の標的配列に相補的である標的特異的領域は少なくとも15ヌクレオチド長である、第2のポリヌクレオチド;ならびに
(c)ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む15〜30ヌクレオチド長の第3のポリヌクレオチドであって、前記第3の標的配列に相補的である標的特異的領域は少なくとも15ヌクレオチド長である、第3のポリヌクレオチド
からなり、
ここでは、前記標的特異的領域の少なくとも2つは、異なる標的配列に相補的であり、
ここでは、前記第1のポリヌクレオチドの5’領域は前記第3のポリヌクレオチドの3’領域に相補的であり、前記第1のポリヌクレオチドの3’領域は前記第2のポリヌクレオチドの5’領域に相補的であり、そして前記第2のポリヌクレオチドの3’領域は前記第3のポリヌクレオチドの5’領域に相補的であり、
ここでは、前記3つの別々のポリヌクレオチドがそれらの相補的3’領域と5’領域を介してハイブリダイズして、(i)第1、第2、および第3の1本鎖領域と、(ii)第1、第2、および第3の自己相補性領域とともにポリヌクレオチド複合体を形成し、
そしてここでは、前記ポリヌクレオチド複合体は、前記各標的配列を有する遺伝子の発現を低下させる活性を有する、ポリヌクレオチド複合体。 - 前記自己相補性領域の1つ以上に5〜10ヌクレオチド対が含まれる、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 前記自己相補性領域の1つ以上に7〜8ヌクレオチド対が含まれる、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 前記第1、第2、および第3のポリヌクレオチドの前記標的特異的領域それぞれは、異なる標的配列に相補的である、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 前記第1、第2、および第3の標的配列それぞれが、同じ遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 前記第1、第2、および第3の標的配列のうちの少なくとも2つが、異なる遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- ポリヌクレオチドそれぞれの5’領域および/または3’領域の全体あるいは一部が、そのポリヌクレオチドの標的配列にも相補的である、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 前記自己相補性領域の1つ以上に3’突出が含まれる、請求項1に記載のポリヌクレオチド複合体。
- 1つのポリヌクレオチド分子からなる自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子であって:前記1つのポリヌクレオチド分子は、
(a)第1の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第1のヌクレオチド配列であって、前記第1の標的配列に相補的である標的特異的領域が15〜30ヌクレオチド長である、第1のヌクレオチド配列;
(b)第2の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第2のヌクレオチド配列であって、前記第2の標的配列に相補的である標的特異的領域が15〜30ヌクレオチド長である、第2のヌクレオチド配列;ならびに
(c)ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第3のヌクレオチド配列であって、前記ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的領域が15〜30ヌクレオチド長である、第3のヌクレオチド配列
を含み、
ここでは、前記標的特異的領域の少なくとも2つは、異なる標的配列に相補的であり、
ここでは、前記第1のヌクレオチド配列の5’領域は前記第3のヌクレオチド配列の3’領域に相補的であり、前記第1のヌクレオチド配列の3’領域は前記第2のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、そして前記第2のヌクレオチド配列の3’領域は前記第3のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、
ここでは、5’領域それぞれがそれらの相補的な3’領域にハイブリダイズして、(i)第1、第2、および第3の1本鎖領域と、(ii)第1、第2、および第3の自己相補性領域とともに、自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子を形成し、
そしてここでは、前記ポリヌクレオチド分子は、前記各標的配列を有する遺伝子の発現を低下させる活性を有する、自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。 - 前記自己相補性領域の1つ以上に10〜54ヌクレオチドが含まれる、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 前記自己相補性領域の1つ以上に3’突出が含まれる、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 前記自己相補性領域の1つ以上がステム−ループ構造を形成する、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 前記第1、第2、および第3のポリヌクレオチドの前記標的特異的領域それぞれは、異なる標的配列に相補的である、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 前記第1、第2、および第3の標的配列それぞれが、同じ遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 前記第1、第2、および第3の標的配列の少なくとも2つが、異なる遺伝子、cDNA、mRNA、またはmicroRNAの中に存在する、請求項9に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子。
- 自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子をコードするベクターであって、前記自己ハイブリダイズするポリヌクレオチドは、1つのポリヌクレオチド分子からなり、前記1つのポリヌクレオチド分子は、
(a)第1の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第1のヌクレオチド配列であって、前記第1の標的配列に相補的である標的特異的領域が15〜30ヌクレオチド長である、第1のヌクレオチド配列;
(b)第2の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第2のヌクレオチド配列であって、前記第2の標的配列に相補的である標的特異的領域が15〜30ヌクレオチド長である、第2のヌクレオチド配列;ならびに
(c)ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的領域、5’領域、および3’領域を含む30ヌクレオチド長以下の第3のヌクレオチド配列であって、前記ヌル領域または第3の標的配列に相補的である標的特異的配列が15〜30ヌクレオチド長である、第3のヌクレオチド配列
を含み、
ここでは、前記標的特異的領域の少なくとも2つは、異なる標的配列に相補的であり、
ここでは、前記第1のヌクレオチド配列の5’領域は前記第3のヌクレオチド配列の3’領域に相補的であり、前記第1のヌクレオチド配列の3’領域は前記第2のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、そして前記第2のヌクレオチド配列の3’領域は前記第3のヌクレオチド配列の5’領域に相補的であり、
ここでは、5’領域それぞれがそれらの相補的な3’領域にハイブリダイズして、(i)第1、第2、および第3の1本鎖領域と、(ii)第1、第2、および第3の自己相補性領域とともに、自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子を形成し、
そしてここでは、前記ポリヌクレオチド分子は、前記各標的配列を有する遺伝子の発現を低下させる活性を有する、ベクター。 - 遺伝子の発現を低下させるための組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、請求項9〜15のいずれか1項に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子、または請求項16に記載のベクターを含み、前記組成物が、細胞に導入されることを特徴とする、組成物。
- 前記組成物が、インビトロで導入されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、インビボで導入されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 前記第1、第2、および/または第3の標的特異的領域の2つ以上がそれぞれ、HIV遺伝子のmRNA転写物中の異なる標的領域に相補的である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、請求項9〜15のいずれか1項に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子、請求項16に記載のベクター、あるいは、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物を含む組成物。
- 前記第1、第2、および/または第3の標的特異的領域の2つ以上がそれぞれ、ヒトのアポリポタンパク質B(ApoB)遺伝子のmRNA転写物中の1つの異なる標的領域に相補的である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド複合体、請求項9〜15のいずれか1項に記載の自己ハイブリダイズするポリヌクレオチド分子、請求項16に記載のベクター、あるいは、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物を含む組成物。
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