JP2024521907A - ヒト９番染色体オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ剤組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ヒト９番染色体オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ｏｒｆ７２）遺伝子を標的とする二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡｉ）剤及び組成物、並びにＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害する方法、及びＣ９ｏｒｆ７２関連疾患又は障害、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、又はＣ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群を有する対象を、かかるｄｓＲＮＡｉ剤及び組成物を使用して治療する方法に関する。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１９６，７９１号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１９６，７９１号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ヒト９番染色体オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ｏｒｆ７２）は、ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子によりコードされるタンパク質である。Ｃ９ｏｒｆ７２は、大脳皮質などの脳の多くの領域、星状細胞及びニューロンの細胞質、並びにシナプス前末端に見られる。
転写の代替的な開始部位と終結部位とを差別的に使用することで、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＤＮＡから３つのセンスＲＮＡ転写産物が生成される。これらは、バリアント（ＮＭ＿０１８３２５．４）及び３（ＮＭ＿００１２５６０５４．２）に由来するおよそ５４ｋＤａの長いアイソフォーム（アイソフォームＡ）、並びにバリアント１（ＮＭ＿１４５００５．６）に由来するおよそ２４ｋＤａの短いアイソフォーム（アイソフォームＢ）からなる２つのタンパク質アイソフォームをコードする（例えば、Ｂａｒｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１：１－１５の図１を参照されたい）。Ｃ９ｏｒｆ７２ ＤＮＡからのセンスＲＮＡ転写産物に加えて、リピート含有アンチセンスＲＮＡ転写産物があり、これは、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張陽性患者の脳内で上昇することが示されている。転写開始部位の位置に応じて、リピート不含センス及びアンチセンスＲＮＡ転写産物も存在する。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の２つの代替的に使用される第１のエクソンは、エクソン１ａ及び１ｂである（例えば、上記のＢａｒｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．の図１を参照されたい）。エクソン１ａと１ｂの間のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の第１のイントロン中の大きなＧＧＧＧＣＣ（Ｇ４Ｃ２）ヘキサヌクレオチドリピート伸長（約２～２２コピーから７００～１６００コピー）は、１）リピート不含Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの転写を妨害することで、Ｃ９ｏｒｆ７２のｍＲＮＡ及びタンパク質レベルを減少させること、２）ＲＡＮにより開始される翻訳をとおして毒性ジペプチドリピートタンパク質を生成すること、並びに３）核及び細胞質ＲＮＡ巣を生成すること（これらの両方は、病原性である可能性があり、臨床的特徴が別個であるが、病理学的特徴及び遺伝的原因が共通であるいくつかの神経変性疾患をもたらし得る）が示されている（Ｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｕｒｏｎ ７９：４１６－４３８）。更に、リピート含有アンチセンスＲＮＡ転写産物は、核及び細胞質ＲＮＡ巣に蓄積し、ＲＡＮにより開始される翻訳をとおしてアンチセンス毒性ジペプチドリピートタンパク質の発現に寄与することが示されている。特に、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子におけるヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、脳及び脊髄における運動ニューロンの重篤な変性疾患である家族性及び特発性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の最も一般的な遺伝的原因である。実際に、Ｃ９ｏｒｆ７２変異ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、家族性ＡＬＳ対象のおよそ４０％及び特発性ＡＬＳ対象の８～１０％に存在する。Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子中のヘキサヌクレオチドリピート伸長は、アルツハイマー病後の初老期認知症の二番目に一般的な形態である前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の最も一般的な家族性原因でもあり、行動障害及び言語障害を特徴とし、脳の前頭葉及び前側頭葉における神経萎縮によって病理的に現れる。ジストニア、舞踏病、ミオクローヌス、振戦及び硬直、認知障害及び記憶障害、早期精神障害、並びに行動問題を含む運動障害を特徴とする、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群も、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子中のヘキサヌクレオチドリピート拡張と関連付けられる。
Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の機能はまだ研究中であるが、Ｃ９ｏｒｆ７２は、細胞骨格、オートファジー、及びエンドサイトーシス輸送の調節に関与するＲａｂタンパク質と相互作用し、それらを活性化することが示されている。加えて、多数の細胞経路が、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長と関連付けられる神経変性疾患において調節されていないことが明らかとなっている。例えば、改変されたＲＮＡプロセシングは、Ｃ９ｏｒｆ７２疾患に対する研究の最先端において一貫して現れている。これには、リピート配列の双方向転写、特定のＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）を隔離する核巣へのリピートＲＮＡの蓄積、及びリピート関連非ＡＵＧ（ＲＡＮ）により開始される翻訳によるジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲ）へのＲＮＡリピートの翻訳が含まれる。加えて、ＲＮＡポリメラーゼＩＩからのＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの放出、細胞質内での翻訳、及び分解の破壊は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長により破壊されることが示されている。更に、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ自体のプロセシングにおいて、その転写、スプライシング、及び局在化に関して、いくつかの改変が特定されている（例えば、上記のＢａｒｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。
機序に関係なく、いくつかのグループにより、センス及びアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２含有巣の存在、並びにセンス又はアンチセンスいずれかのリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの全てのリーディングフレームから、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象の神経系中のいくつかの細胞型におけるリピート関連非ＡＵＧ依存性（ＲＡＮ）翻訳をとおして産生される、異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））の存在が特定されている（Ｌａｇｉｅｒ－Ｔｏｕｒｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ｄｏｉ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３１８８３５１１０、Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｎ ９０：５３５－５５０）。更に、Ｃ９ｏｒｆ７２の１つの対立遺伝子が不活性化されたマウスでは、疾患は観察されなかったが、Ｃ９ｏｒｆ７２の両方の対立遺伝子が不活性化されたマウスでは、脾腫、リンパ節腫脹、及び軽度の社会的交流障害が観察され、運動機能障害は観察されなかった。加えて、最大４５０個のＧＧＧＧＣＣリピートでヒトＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡを発現するマウスにおいて、ヘキサヌクレオチド伸長により、海馬ニューロンの喪失、不安の増加、及び認知機能障害を伴う、ＡＵＧ非依存性翻訳により合成されたセンス及びアンチセンスＲＮＡ含有巣並びにジペプチドリピートタンパク質の、加齢、リピート長、並びに発現レベル依存性の蓄積が生じたことが示された（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｎ ９０：５３５－５５０）。
現在のところ、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、Ｃ９ｏｒｆ７２前頭側頭型認知症、又はハンチントン病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、又はアルツハイマー病を有する対象のための治療法はなく、処置は、症状の軽減、及び疾患が進行するにつれた患者の生活の質の改善のみを目的としている。
したがって、当技術分野において、例えばＣ９ｏｒｆ７２関連障害を有する対象の治療のための、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、例えば、ヘキサヌクレオチドリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現を選択的かつ効率的に阻害することができる薬剤が必要とされている。
本開示は、ＲＮＡにより誘導されるサイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）が媒介する、伸長したＧＧＧＧＣＣ（Ｇ４Ｃ２）リピートを有するＣ９ｏｒｆ７２遺伝子などのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のＲＮＡ転写産物の切断をもたらすｉＲＮＡ組成物を提供する。Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物は、細胞、例えば、ヒトなどの対象内の細胞の中にあってもよい。これらｉＲＮＡを使用することで、哺乳動物における対応する遺伝子（Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子）の１つ以上のＲＮＡの標的化された分解が可能になる。
本発明のｉＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子転写産物、例えば、遺伝子のイントロン中に伸長ＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピートを有するＣ９ｏｒｆ７２遺伝子転写産物を標的とするように設計されている。本剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（イントロンがスプライシングアウトされたｍＲＮＡ）、又はヘキサヌクレオチドリピートを含むセンス若しくはアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａを含むＲＮＡ）を標的とし得る。記載されるｉＲＮＡは、ｉＲＮＡの活性、送達、及び／又は安定性を増加させる１つ以上のヌクレオチド修飾又はヌクレオチド修飾の組み合わせを有し得る。
本剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（イントロンがスプライシングアウトされたｍＲＮＡ）のセンス鎖、又はヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ（Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａを含むＲＮＡ）のセンス若しくはアンチセンス鎖を標的とし得る。本発明のある特定の態様では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス及び／又はアンチセンスＲＮＡ転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａを含むＲＮＡ）を標的とし得る。ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス鎖及び／又はアンチセンス鎖ＲＮＡを標的とすることで、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象の神経系の細胞において、センスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ又はアンチセンスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのいずれかの全てのリーディングフレームから、リピート関連非ＡＵＧ依存性（ＲＡＮ）翻訳をとおして産生される、異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））の発現を阻害することができるか、又はそれらの存在を低減させることができる。いくつかの実施形態では、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス鎖ＲＮＡを標的とするＲＮＡ剤と、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖ＲＮＡを標的とするＲＮＡ剤との組み合わせが一緒に提供される。
本発明のｉＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ｍＲＮＡのレベルを、それらがヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのレベルを減少させる場合よりも小さく、減少させ得る。例えば、本発明のｉＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ｍＲＮＡのレベルを、約５０％以下減少させてもよく、約５０％を超えて、センス及びアンチセンス含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のレベルを低減させ、１つ以上の異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））のレベルを低減させ、かつ／あるいはヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス及び／又はアンチセンスＲＮＡのレベルを減少させてもよい。理論に拘束されることを意図するものではないが、前述の特徴と、これらｉＲＮＡにおける特定の標的部位又は特定の修飾との組み合わせ又は下位の組み合わせが、本発明のｉＲＮＡの有効性、安定性、効力、耐久性、及び安全性を向上させると考えられる。
一態様では、本発明は、細胞内のＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡをノックダウンするための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの領域、例えば、ＧＧＧＧＣＣ又はＣＣＣＣＧＧヘキサヌクレオチドリピートの複数の連続コピーを標的とする。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ、ヘキサヌクレオチドリピートを含むアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡ、又はヘキサヌクレオチドリピートを含むセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡとヘキサヌクレオチドリピートを含むアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡとの組み合わせであり得る。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ｂの５’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とヘキサヌクレオチドリピートとの間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの３’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの５’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの５’末端の上流５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの５’末端の上流１０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの５’末端の上流１５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、アンチセンスＲＮＡ転写開始部位とエクソン１Ａの５’末端の上流２０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。
別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とヘキサヌクレオチドリピートとの間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの３’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの５’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの５’末端の上流５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの５’末端の上流１０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの５’末端の上流１５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、エクソン１Ｂの５’末端とエクソン１Ａの５’末端の上流２０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。
別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの３’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの５’末端との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの５’末端の上流５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの５’末端の上流１０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの５’末端の上流１５００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。別の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートとエクソン１Ａの５’末端の上流２０００塩基との間の領域においてＣ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、表４Ａ～４Ｇ及び７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、表４Ａ～４Ｇ及び７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つの対応するｍＲＮＡ標的配列の相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、センス鎖、又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つの対応するｍＲＮＡ標的配列の相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つの対応するｍＲＮＡ標的配列の相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つの対応するｍＲＮＡ標的配列の相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列とはヌクレオチドが３個以下異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つの対応するｍＲＮＡ標的配列の相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤と、の組み合わせを提供する。
ある特定の実施形態では、センス鎖、又はアンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２３の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２３の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２４の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２４の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２５の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２５の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２６の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号２６の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表７Ａ～７Ｅのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５３の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５３の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５４の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５４の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５５の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４ａ～４ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５５の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４ａ～４ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５６の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５６の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５７の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５７の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５８の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５８の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５９の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号５９の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６０の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６０の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６１の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、配列番号６２の相補体とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、ｄｓＲＮＡ剤と、
ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物の発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ剤であって、本ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表４Ａ～４Ｇのうちのいずれか１つのｍＲＮＡ標的配列のうちのいずれかの相補体とはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ剤と、の組み合わせを提供する。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤との組み合わせを提供し、
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。
別の態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖又はアンチセンス鎖は、表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるセンス鎖及びアンチセンス鎖のうちのいずれかからなる群から選択される、センス鎖又はアンチセンス鎖であり、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
別の態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、センス鎖又はアンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２１７．１、ＡＤ－１４４６２２２．１、ＡＤ－１４４６２３４．１、ＡＤ－１４４６２４３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、ＡＤ－１４４６２５２．１、ＡＤ－１４４６２５９．１、ＡＤ－１４４６２６５．１、ＡＤ－１４４６２６８．１、ＡＤ－１４４６２７１．１、ＡＤ－１４４６２７９．１、ＡＤ－１４４６２８９．１、及びＡＤ－１４４６２９４．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である。
一実施形態では、センス鎖又はアンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
別の態様では、本発明は、ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６０７３．１、ＡＤ－１４４６０７５．１、ＡＤ－１２８５２４６．２、ＡＤ－１４４６０８４．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、ＡＤ－１４４６０９０．１、及びＡＤ－１４４６０９５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４４．１、ＡＤ－１２８５２３８．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１２８５２３４．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１４４６１１１．１、ＡＤ－１４４６１１７．１、ＡＤ－１４４６１４７．１、ＡＤ－１４４６１５７．１、ＡＤ－１４４６１６８．１、ＡＤ－１４４６１８０．１、ＡＤ－１４４６１８９．１、ＡＤ－１４４６１９６．１、ＡＤ－１４４６２０２．１、ＡＤ－１４４６２０５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３４．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、及びＡＤ－１４４６０９０．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下、例えば、３、２、１、又は０個異なる、少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個の連続するヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を提供し、本ｄｓＲＮＡ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖又はアンチセンス鎖は、表８及び９のうちのいずれか１つにあるセンス鎖及びアンチセンス鎖のうちのいずれかからなる群から選択される、センス鎖又はアンチセンス鎖であり、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、ｄｓＲＮＡ剤の二本鎖領域内の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分の親油性は、ｌｏｇＫｏｗで測定して、０を超える。
一実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合画分によって測定した二本鎖ＲＮＡｉ剤の疎水性は、０．２を超える。
一実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイは、ヒト血清アルブミンタンパク質を使用する電気泳動移動度シフトアッセイである。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、センス鎖ヌクレオチドのうちの５個以下及びアンチセンス鎖のヌクレオチドのうちの５個以下は、非修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、センス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである。一実施形態では、アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである。一実施形態では、センス鎖のヌクレオチドの全て及びアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドのうちの少なくとも１個は、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、２’－５’連結リボヌクレオチド（３’－ＲＮＡ）、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束されたエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、逆方向脱塩基残基、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシ修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’，３’－セコ修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、５’－ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’－メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’ホスフェート又は５’ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、ビニルホスホネートを含むヌクレオチド、グリコール修飾核酸（ＧＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、グリコール核酸Ｓ異性体（Ｓ－ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、２－ヒドロキシメチル－テトラヒドロフラン－５－ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシチミジン－３’ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシグアノシン－３’－ホスフェートを含むヌクレオチド、並びにコレステリル誘導体及びドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、及び非天然塩基を含むヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短い配列を含む。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、独立して、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、ＧＮＡ修飾ヌクレオチド、及び２’フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、及び２’－ホスフェート修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、センス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、センス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、アンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、グリコール核酸修飾ヌクレオチド、及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、グリコール核酸修飾ヌクレオチド、及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、センス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏヘキサデシル修飾ヌクレオチド、及びグリコール核酸（ＧＮＡ）修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、センス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、‘－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、及びグリコール核酸（ＧＮＡ）修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、アンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、及びグリコール核酸（ＧＮＡ）修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドの全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、及びグリコール核酸（ＧＮＡ）修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、６～８個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、センス鎖は、少なくとも１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間連結を含み、アンチセンス鎖は、少なくとも１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、センス鎖は、少なくとも２個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、少なくとも１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間連結は、一方の鎖の５’末端、一方の鎖の３’末端、又は一方の鎖の５’末端と３’末端との両方にある。
一実施形態では、少なくとも１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結は、センス鎖の５’末端にある。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を５’末端に含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、５’末端に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、５’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、少なくとも１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結は、アンチセンス鎖の５’末端と３’末端との両方にある。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５’末端に３個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５’末端に３個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、センス鎖の修飾ヌクレオチドの全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択され、アンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドの全てが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、グリコール核酸修飾ヌクレオチド、及び２’－フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択され、センス鎖は、５’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、アンチセンス鎖は、５’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結、３’末端に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結又はビニル－ホスホネートを含む。
一実施形態では、センス鎖は、３０ヌクレオチド以下の長さである。別の実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチド以下の長さである。一実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、各々独立的に、３０ヌクレオチド以下の長さである。
一実施形態では、少なくとも１つの鎖は、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。別の実施形態では、少なくとも１つの鎖が、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。一実施形態では、アンチセンス鎖は、３’オーバーハングを含む。
二本鎖領域は、１５～３０ヌクレオチド対の長さ、１７～２３ヌクレオチド対の長さ、１７～２５ヌクレオチド対の長さ、２３～２７ヌクレオチド対の長さ、１９～２１ヌクレオチド対の長さ、２１～２３ヌクレオチド対の長さ、又は１７、１８、１９、２０、２１、２２、若しくは２３ヌクレオチド対の長さであってもよい。いくつかの実施形態では、二本鎖領域は、２０ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、二本鎖領域は、２１ヌクレオチドの長さである。二本鎖領域は、０、１、２、又は３個のミスマッチを有してもよい。
センス鎖及びアンチセンス鎖は、各々独立して、１７～３０ヌクレオチド、１７～２５、１９～３０ヌクレオチド、１９～２５ヌクレオチド、１９～２３ヌクレオチド、若しくは２１～２３ヌクレオチドの長さ、又は１９、２０、２１、２２、若しくは２３ヌクレオチドの長さであってもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、逆方向脱塩基残基を３’及び５’末端ヌクレオチド位置に含む。
一実施形態では、相補性の領域は、少なくとも１７ヌクレオチドの長さである。他の実施形態では、相補性の領域は、１９～３０ヌクレオチドの長さ、１９～２５ヌクレオチドの長さ、又は２１～２３ヌクレオチドの長さである。
一実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａの開始とエクソン２の開始との間の配列に対して少なくとも８５％相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの開始とエクソン２の開始との間の配列に存在する１５～２５個の連続するヌクレオチドの配列に対して少なくとも８５％の相補性を有する１５～２５個の連続するヌクレオチドの配列を含む。他の実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの開始とエクソン２の開始との間の配列に対して少なくとも９０％相補的である。一実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの開始とエクソン２の開始との間の配列に対して少なくとも９５％相補的である。いくつかの実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの開始とエクソン２の開始との間の配列に対して１００％相補的である。いくつかの実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの末端とヘキサヌクレオチドリピート領域の開始との間の配列に対して１００％相補的である。
一実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａの末端とイントロン１Ａ中のヘキサヌクレオチドリピートの開始との間の配列に対して少なくとも８５％相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの終止とイントロン１Ａ中のヘキサヌクレオチドリピートの開始との間の配列に存在する１５～２５個の連続するヌクレオチドの配列に対して少なくとも８５％の相補性を有する１５～２５個の連続するヌクレオチドの配列を含む。他の実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの終止とイントロン１Ａ中のヘキサヌクレオチドリピートの開始との間の配列に対して少なくとも９０％相補的である。一実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの終止とイントロン１Ａ中のヘキサヌクレオチドリピートの開始との間の配列に対して少なくとも９５％相補的である。いくつかの実施形態では、相補性の領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのエクソン１Ａの終止とイントロン１Ａ中のヘキサヌクレオチドリピートの開始との間の配列に対して１００％相補的である。
本発明の組成物及び方法のいくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上の親油性部分を更に含む。親油性部分をコンジュゲートしたＲＮＡｉ剤は、本明細書に記載するように、核酸のインビボでの送達に有利であると同時に、インビボでの治療的使用に好適な組成物である。一実施形態では、１つ以上の親油性部分は、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる。親油性部分は、内部位置にリンカー又は担体を介してコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、親油性部分は、神経細胞又は神経組織内の細胞へのＲＮＡｉ剤の送達を促進又は改善する。
一実施形態では、内部位置は、少なくとも１つの鎖の各端から末端２つの位置を除く全ての位置を含み得る。
別の実施形態では、内部位置は、少なくとも１つの鎖の各端から末端３つの位置を除く全ての位置を含み得る。
一実施形態では、内部位置は、センス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、内部位置は、センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除く全ての位置を含み得る。
別の実施形態では、内部位置は、センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除く全ての位置を含み得る。
一実施形態では、内部位置は、アンチセンス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、内部位置は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除く全ての位置を含み得る。
一実施形態では、内部位置は、３’末端から数えてセンス鎖上の１１～１３位及び５’末端から数えてアンチセンス鎖上の１２～１４位を除く全ての位置であり得る。
一実施形態では、１つ以上の親油性部分は、各鎖の５’末端から数えて、センス鎖上の４～８位及び１３～１８位並びにアンチセンス鎖上の６～１０位及び１５～１８位からなる群から選択される内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる。
別の実施形態では、１つ以上の親油性部分は、各鎖の５’末端から数えて、センス鎖上の５、６、７、１５、及び１７位、並びにアンチセンス鎖上の１５及び１７位からなる群から選択される内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる。
一実施形態では、二本鎖領域中の内部位置は、センス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、親油性部分は、５’末端から数えて、センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、７位、６位、若しくは２位、又はアンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、又は７位にコンジュゲートされる。
別の実施形態では、親油性部分は、５’末端から数えて、センス鎖の２１位、２０位、又は１５位にコンジュゲートされる。
更に別の実施形態では、親油性部分は、５’末端から数えて、センス鎖の２０位又は１５位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、脂肪族化合物、脂環式化合物、又は多環脂環式化合物である。
一実施形態では、親油性部分は、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メンソール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンからなる群から選択される。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ４～Ｃ３０炭化水素鎖と、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される任意選択の官能基と、を含む。一実施形態では、親油性部分は、Ｃ６～Ｃ３０アルキル、Ｃ６～Ｃ３０アルケニル、又はＣ６～Ｃ３０アルキニルを含む。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ６～Ｃ１８炭化水素鎖を含む。一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、又はＣ１８炭化水素鎖を含む。不飽和Ｃ６～Ｃ１８は、一価不飽和Ｃ６～Ｃ１８であることも、多価不飽和Ｃ６～Ｃ１８であることもできる。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖を含む。一実施形態では、親油性部分は、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、又はＣ１６アルキニルを含む。不飽和Ｃ１６は、一価不飽和Ｃ１６であることも、多価不飽和Ｃ１６であることもできる。
一実施形態では、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖は、鎖の５’末端から数えて６位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、内部位置又は二本鎖領域内の１つ以上のヌクレオチドを代置する担体を介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、担体は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環式基であるか、又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格系の非環式部分である。
一実施形態では、親油性部分は、二本鎖ｉＲＮＡ剤に、エーテル、チオエーテル、尿素、炭酸塩、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド連結、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間連結にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分又は標的化リガンドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、官能化された単糖又はオリゴ糖であって、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化された単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される生化学的に切断可能なリンカーを介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、センス鎖の３’末端は、アミンを有する環式基である末端キャップを介して保護され、該環式基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、神経細胞、神経組織中の細胞、又は中枢神経系組織中の細胞を標的とする標的化リガンドを更に含む。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、肝臓組織を標的とする標的化リガンドを更に含む。
一実施形態では、標的化リガンドは、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、を更に含む。
別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、を更に含む。
更に別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１、第２、及び第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、を更に含む。
別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、を更に含む。
別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、連結リン原子がＲｐ又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾と、を更に含む。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、アンチセンス鎖の５’末端にホスフェート又はホスフェート模倣体を更に含む。
一実施形態では、ホスフェート模倣体は、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である。
一実施形態では、二本鎖のアンチセンス鎖の５’末端の１つの位置にある塩基対は、ＡＵ塩基対である。
一実施形態では、センス鎖は、合計２１個のヌクレオチドを有し、アンチセンス鎖は、合計２３個のヌクレオチドを有する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％阻害する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比べて、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を選択的に阻害する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現を、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内に、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満阻害する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内に、（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ）ジペプチドリピートタンパク質合成を低減させる。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ジペプチドリピートタンパク質合成を、細胞への投与後２４～４８時間以内に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％低減させる。
本発明はまた、本発明のｄｓＲＮＡ剤などを含む、Ｃ９ｏｒｆ７２をコードする遺伝子の発現を阻害するための細胞及び医薬組成物を提供する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、生理食塩水又は水などの非緩衝溶液中にある。
別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、若しくはリン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせなどの緩衝液、あるいはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中にある。
本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための、２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物を更に提供する。
一実施形態では、組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む。
いくつかの実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の組成物で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方が、１個以上の親油性部分にコンジュゲートされる、アンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方が、１個以上の親油性部分にコンジュゲートされる、アンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、全内容が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０２１／１１９２２６号に開示されるｄｓＲＮＡ剤などの２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の組成物で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン又はイントロンセンス配列のセンス鎖を標的とする好適な薬剤。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の組成物で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を含む組成物を提供し、
各ｄｓＲＮＡ剤は、独立して、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤は、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含むｄｓＲＮＡ剤、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、センス鎖を含むｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤は、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
第１のｄｓＲＮＡのセンス鎖、第１のｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖、第１のｄｓＲＮＡのセンス鎖とアンチセンス鎖との両方、第２のｄｓＲＮＡのセンス鎖、第２のｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖、及び／又は第２のｄｓＲＮＡのセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
各ｄｓＲＮＡ剤は、独立して、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤は、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含むｄｓＲＮＡ剤、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、センス鎖を含むｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤は、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
第１のｄｓＲＮＡのセンス鎖、第１のｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖、第１のｄｓＲＮＡのセンス鎖とアンチセンス鎖との両方、第２のｄｓＲＮＡのセンス鎖、第２のｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖、及び／又は第２のｄｓＲＮＡのセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、センス鎖又はアンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２１７．１、ＡＤ－１４４６２２２．１、ＡＤ－１４４６２３４．１、ＡＤ－１４４６２４３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、ＡＤ－１４４６２５２．１、ＡＤ－１４４６２５９．１、ＡＤ－１４４６２６５．１、ＡＤ－１４４６２６８．１、ＡＤ－１４４６２７１．１、ＡＤ－１４４６２７９．１、ＡＤ－１４４６２８９．１、及びＡＤ－１４４６２９４．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である。
一実施形態では、センス鎖又はアンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６０７３．１、ＡＤ－１４４６０７５．１、ＡＤ－１２８５２４６．２、ＡＤ－１４４６０８４．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、ＡＤ－１４４６０９０．１、及びＡＤ１４４６０９５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列及び／又はセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個、２個、又は１個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４４．１、ＡＤ－１２８５２３８．１、ＡＤ－１２８５２３４．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１４４６１１１．１、ＡＤ－１４４６１１７．１、ＡＤ－１４４６１４７．１、ＡＤ－１４４６１５７．１、ＡＤ－１４４６１６８．１、ＡＤ－１４４６１８０．１、ＡＤ－１４４６１８９．１、ＡＤ－１４４６１９６．１、ＡＤ－１４４６２０２．１、ＡＤ－１４４６２０５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列及び／又はセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個、２個、又は１個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列及び／又はセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個、２個、又は１個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列及び又はセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個、２個、又は１個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、第２のｄｓＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列及び／又はセンス鎖ヌクレオチド配列うちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個、２個、又は１個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む。
一実施形態では、
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤は、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。
別の実施形態では、
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、あるいは
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含む。
ａ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｂ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｃ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｄ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｅ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、あるいは
ｆ）第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含む。
一実施形態では、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域内の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方にコンジュゲートした親油性部分の親油性は、ｌｏｇＫｏｗによって測定して、０を超える。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の疎水性は、ｄｓＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定して、０．２を超える。
一実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイは、ヒト血清アルブミンタンパク質を使用する電気泳動移動度シフトアッセイである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤及び第２のｄｓＲＮＡ剤の両方は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方のセンス鎖ヌクレオチドのうちの５個以下及びアンチセンス鎖のヌクレオチドのうちの５個以下が、非修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方のセンス鎖のヌクレオチドの全て及びアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドのうちの少なくとも１個は、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束されたエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、逆方向脱塩基残基、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシ修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’，３’－セコ修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、５’－ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’－メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’ホスフェート又は５’ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、ビニルホスホネートを含むヌクレオチド、グリコール修飾核酸（ＧＮＡ）、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、チミジン－グリコール核酸（ＧＮＡ）Ｓ異性体を含むヌクレオチド、２－ヒドロキシメチル－テトラヒドロフラン－５－ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシチミジン－３’ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシグアノシン－３’－ホスフェートを含むヌクレオチド、並びにコレステリル誘導体及びドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）、ロックドヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、グリコールヌクレオチド、ビニル－ホスホネートヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、及び非天然塩基を含むヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短い配列を含む。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、独立して、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、ＧＮＡ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、２’－リン酸修飾ヌクレオチド、ビニル－ホスホネート修飾ヌクレオチド、及び２’フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、６～８個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖は、３０ヌクレオチド以下の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖は、少なくとも１個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖は、少なくとも２個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、１５～３０ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、１７～２３ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、１７～２５ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、２３～２７ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、１９～２１ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域は、２１～２３ヌクレオチド対の長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖は、１９～３０ヌクレオチドの長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖は、１９～２３ヌクレオチドの長さである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖は、２１～２３ヌクレオチドの長さである。
一実施形態では、１つ以上の親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置に、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、少なくとも１つの鎖の各端から末端２つの位置を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、少なくとも１つの鎖の各端から末端３つの位置を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、センス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、アンチセンス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置は、３’末端から数えてセンス鎖上の１１～１３位及び５’末端から数えてアンチセンス鎖上の１２～１４位を除くあらゆる位置を含む。
一実施形態では、１つ以上の親油性部分は、各鎖の５’末端から数えて、センス鎖上の４～８位及び１３～１８位並びにアンチセンス鎖上の６～１０位及び１５～１８位からなる群から選択される、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる。
一実施形態では、１つ以上の親油性部分は、各鎖の５’末端から数えて、センス鎖上の５、６、７、１５、１７位、並びにアンチセンス鎖上の１５及び１７位からなる群から選択される、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域内の内部位置は、センス鎖の切断部位領域を除く。
一実施形態では、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、親油性部分は、５’末端から数えて、センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、７位、６位、若しくは２位、又はアンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、５’末端から数えて、センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、又は７位でコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、５’末端から数えて、センス鎖の２１位、２０位、又は１５位でコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、５’末端から数えて、センス鎖の２０位又は１５位でコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１６位でコンジュゲートされる。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方にコンジュゲートした親油性部分は、脂肪族、脂環式、又は多環脂環式化合物である。
一実施形態では、親油性部分は、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メンソール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンからなる群から選択される。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ４～Ｃ３０炭化水素鎖と、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基と、を含む。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ６～Ｃ１８炭化水素鎖を含む。
一実施形態では、親油性部分は、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖を含む。
一実施形態では、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖は、鎖の５’末端から数えて６位にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、内部位置又は二本鎖領域内の１つ以上のヌクレオチドを代置する担体を介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、担体は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環式基であるか、又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格系の非環式部分である。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖ｉＲＮＡ剤に、エーテル、チオエーテル、尿素、炭酸塩、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド連結、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分は、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間連結にコンジュゲートされる。
一実施形態では、親油性部分又は標的化リガンドは、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、官能化された単糖又はオリゴ糖であって、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化された単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される生化学的に切断可能なリンカーを介してコンジュゲートされる。
一実施形態では、センス鎖の３’末端 第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、アミンを有する環式基である末端キャップを介して保護され、環式基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、神経細胞、神経組織中の細胞、又は中枢神経系組織中の細胞、又は肝臓組織を標的とする標的化リガンドを更に含む。
一実施形態では、標的化リガンドは、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、及び
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、及び
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１、第２、及び第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１、第２、及び第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
連結リン原子がＳｐ配置である、アンチセンス鎖の３’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、アンチセンス鎖の５’末端における第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、を更に含む。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方は、アンチセンス鎖の５’末端にホスフェート又はホスフェート模倣体を更に含む。
一実施形態では、ホスフェート模倣体は、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である。
一実施形態では、第１のｄｓＲＮＡ剤、第２のｄｓＲＮＡ剤、又は第１のｄｓＲＮＡ剤と第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖のアンチセンス鎖の５’末端の１つの位置にある塩基対は、ＡＵ塩基対である。
一実施形態では、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
本発明はまた、本発明の組成物を含む細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、医薬組成物であり、いくつかの実施形態では、脂質製剤を含む。
一態様では、本発明は、細胞、例えば、運動ニューロンなどのニューロン中のヘキサヌクレオチドリピートの複数の連続コピーを含むＣ９ｏｒｆ７２遺伝子などのヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡなどの１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルを低減させる方法を提供し、本方法には、細胞を、本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物と接触させ、それにより、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害することが含まれる。
別の態様では、本発明は、細胞中のジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集体を低減させる方法を提供する。本方法には、本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を細胞に導入し、それにより、細胞中のジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集体を低減させることが含まれる。
別の態様では、本発明は、細胞中のポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、又はポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの蓄積又は凝集を低減させる方法を提供する。本方法には、本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を細胞に導入し、それにより、細胞中のポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、又はポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの蓄積又は凝集を低減させることが含まれる。
別の態様では、本発明は、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のリピート長依存性の形成を低減させる方法を提供する。本方法には、本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を細胞に導入し、それにより、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のリピート長依存性の形成を低減させることが含まれる。
別の態様では、本発明は、細胞中の核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣を低減させる方法を提供する。本方法には、本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を細胞に導入し、それにより、細胞中の核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣を低減させることが含まれる。
一実施形態では、細胞は、対象内にある。
一実施形態では、対象は、ヒトである。
一実施形態では、対象は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート拡張関連の疾患、状態、又は障害などのＣ９ｏｒｆ７２関連障害を有するか、又はそれを発症するリスクがある。
一実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害は、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、及びアルツハイマー病からなる群から選択される。
一実施形態では、細胞をｄｓＲＮＡ剤と接触させることで、センス及び／又はアンチセンスヘキサヌクレオチドリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルが、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％阻害される。
一実施形態では、センス及び／又はアンチセンスヘキサヌクレオチドリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルを阻害することで、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（プロリン－アラニン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）からなる群から選択される１つ以上の異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルが、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％減少する。
一実施形態では、細胞をｄｓＲＮＡ剤と接触させることで、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの発現が、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％以下阻害される。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ｍＲＮＡの発現を、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％阻害する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比べて、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を選択的に阻害する。他の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現を、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内に、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満阻害する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、細胞中のジペプチドリピート（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及び／又はポリ（ＰＲ））タンパク質合成又はジペプチドリピート（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及び／又はポリ（ＰＲ））タンパク質凝集体を低減させる。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、細胞中の核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣を低減させる。
一実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害することで、対象の血清中のＣ９ｏｒｆ７２タンパク質レベルが、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％以下減少する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、細胞への投与後２４～４８時間以内に、ジペプチドリピート（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及び／又はポリ（ＰＲ））タンパク質合成又はジペプチドリピート（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及び／又はポリ（ＰＲ））タンパク質凝集体を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％低減させる。
一態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート拡張関連の疾患、状態、又は障害などの標的Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡをノックダウンすることから利益を受け得る障害を有する対象を治療する方法を提供し、本方法には、対象に、治療有効量の本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つ以上のｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を投与し、それにより、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する対象を治療することが含まれる。
別の態様では、本発明は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート拡張関連の疾患、状態、又は障害などのヘキサヌクレオチドリピート拡張を含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現の低減から利益を受け得る障害を有する対象において少なくとも１つの症状を予防する方法を提供し、本方法には、対象に、予防有効量の本発明のｄｓＲＮＡ剤、２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つ以上のｄｓＲＮＡ剤、例えば、本明細書に記載される、Ｃ９ｏｒｆ７２センス鎖転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを含む組成物、又は本発明の医薬組成物を投与し、それにより、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する対象において少なくとも１つの症状を予防することが含まれる。
一実施形態では、本方法には、Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤と、Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖（Ｃ９ｏｒｆ７２のエクソン又はイントロン）を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤とを投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン又はイントロンセンス配列のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、全内容が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０２１／１１９２２６号に開示されるｄｓＲＮＡ剤である。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ｃ、１０Ｂ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ｃ、１０Ｂ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、並びに
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
一実施形態では、障害は、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害である。
一実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２３関連障害は、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、及びアルツハイマー病からなる群から選択される。
一実施形態では、対象は、ヒトである。
一実施形態では、対象への薬剤の投与により、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質蓄積の減少が生じる。
いくつかの実施形態では、本方法により、対象におけるジペプチドリピートタンパク質合成が低減するか、又はジペプチドリピートタンパク質凝集が低減する。いくつかの実施形態では、本方法により、対象における配列番号１の複数の連続コピーを含むヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現が減少する。
一実施形態では、対象への薬剤の投与により、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（プロリン－アラニン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）からなる群から選択される１つ以上のジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルの減少が生じる。
一実施形態では、１つ以上の異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％を超えて減少する。
一実施形態では、ポリ（グリシン－アラニン）及び／又はポリ（グリシン－プロリン）のレベルは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％を超えて減少する。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、対象に皮下投与される。
別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、対象に髄腔内投与される。
更に別の実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、対象に脳室内投与される。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からの試料中のＣ９ｏｒｆ７２のレベルを判定することを更に含む。
一実施形態では、対象試料中のＣ９ｏｒｆ７２のレベルは、血液、血清、又は脳脊髄液試料中のＣ９ｏｒｆ７２タンパク質レベルである。
一実施形態では、本発明の方法は、対象に追加の治療薬を投与することを更に含む。
一態様では、本発明は、本発明のｄｓＲＮＡ剤、本発明の組成物、又は本発明の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含むキットを提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のｄｓＲＮＡ剤、本発明の組成物、又は本発明の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含むバイアルを提供する。
更に別の態様では、本発明は、本発明のｄｓＲＮＡ剤、本発明の組成物、又は本発明の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含むシリンジを提供する。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、その薬学的に許容される塩である。本明細書のＲＮＡｉ剤の各々の「薬学的に許容される塩」には、限定されないが、ナトリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、それらの混合物が含まれる。当業者であれば、ＲＮＡｉ剤は、ポリカチオン性塩として提供される場合、任意選択で修飾されるホソホジエステル（ｐｈｏｓｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ）主鎖及び／又は任意の他の酸性修飾（例えば、５’末端のホスホネート基）の遊離酸基当たり１つのカチオンを有することを理解する。例えば、長さが「ｎ」ヌクレオチドであるオリゴヌクレオチドは、ｎ－１の任意選択で修飾されるホソホジエステル（ｐｈｏｓｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ）を含み、その結果、長さ２１ｎｔのオリゴヌクレオチドは、最大２０のカチオン（例えば、２０のナトリウムカチオン）を有する塩として提供され得る。同様に、長さ２１ｎｔのセンス鎖と長さ２３ｎｔのアンチセンス鎖とを有するＲＮＡｉ剤は、最大４２のカチオン（例えば、４２のナトリウムカチオン）を有する塩として提供され得る。前述の実施例では、ＲＮＡｉ剤が、５’末端のホスフェート又は５’末端のビニルホスホネート基も含む場合、ＲＮＡｉ剤は、最大４４のカチオン（例えば、４４のナトリウムカチオン）を有する塩として提供され得る。
本開示は、ＲＮＡにより誘導されるサイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）が媒介する、伸長したＧＧＧＧＣＣ（Ｇ４Ｃ２）リピートを有するＣ９ｏｒｆ７２遺伝子などのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のＲＮＡ転写産物の切断をもたらすＲＮＡｉ組成物を提供する。Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子は、細胞、例えば、ヒトなどの対象内の細胞の中にあってもよい。これらｉＲＮＡを使用することで、哺乳動物における対応する遺伝子（Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子）のＲＮＡの標的化された分解が可能になる。
本発明のｉＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡ、例えば、遺伝子のイントロン中に伸長ＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピートを有するＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを標的とするように設計されている。本薬剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（イントロンがスプライシングアウトされたｍＲＮＡ）又はＣ９ｏｒｆ７ ｍＲＮＡ前駆体（イントロンを含むｍＲＮＡ）を標的としてもよい。本発明のある特定の態様では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス及び／又はアンチセンスＲＮＡ転写産物（Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａを含むＲＮＡ）を標的とし得る。ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス鎖及び／又はアンチセンス鎖ＲＮＡを標的とすることで、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象の神経系の細胞において、センスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ又はアンチセンスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのいずれかの全てのリーディングフレームから、リピート関連非ＡＵＧ依存性（ＲＡＮ）翻訳をとおして産生される、異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））の発現を阻害することができるか、又はそれらの存在を低減させることができる。いくつかの実施形態では、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス鎖ＲＮＡを標的とするＲＮＡ剤と、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２アンチセンス鎖ＲＮＡを標的とするＲＮＡ剤との組み合わせが一緒に提供される。
記載されるｉＲＮＡは、ｉＲＮＡの活性、送達、及び／又は安定性を増加させる１つ以上のヌクレオチド修飾又はヌクレオチド修飾の組み合わせを有し得る。
いくつかの実施形態では、本発明のｉＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子（例えば、成熟ｍＲＮＡ）の発現を、約５０％以下阻害し、約５０％を超えて、センス及びアンチセンス含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のレベルを低減させ、１つ以上の異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））のレベルを低減させ、かつ／あるいはヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２センス及び／又はアンチセンスＲＮＡの発現を減少させる。理論に拘束されることを意図するものではないが、前述の特徴と、これらｉＲＮＡにおける特定の標的部位又は特定の修飾との組み合わせ又は下位の組み合わせが、本発明のｉＲＮＡの有効性、安定性、効力、耐久性、及び安全性を向上させると考えられる。
したがって、本開示はまた、１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現をノックダウン若しくは阻害するための、又は１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現のノックダウン若しくは阻害から利益を受け得る障害、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、若しくはハンチントン病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２伸長に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、若しくはアルツハイマー病などのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のイントロンにおける伸長したＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピートと関連付けられる疾患を有する対象を治療するための、１つ以上、例えば、２、３、又は４つの本発明のｄｓＲＮＡ剤を含む組成物を含む、本開示のＲＮＡｉ組成物を使用する方法も提供する。
本開示のＲＮＡｉ剤は、約３０ヌクレオチド長以下、例えば、１５～３０、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２ヌクレオチド長である領域を有するＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含み、この領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロンの標的ＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に対して実質的に相補的である。ある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、約２１～２３ヌクレオチドの長さである領域を有するＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含み、この領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロンの標的ＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に対して実質的に相補的である。
センス及びアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２含有巣の存在、並びにリピート関連非ＡＵＧ依存性（ＲＡＮ）翻訳をとおしたセンス又はアンチセンスいずれかのリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの全てのリーディングフレームから産生された異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（ポリ（ＧＡ）、ポリ（ＧＲ）、ポリ（ＧＰ）、ポリ（ＰＡ）、及びポリ（ＰＲ））は、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象の神経系におけるいくつかの細胞型において特定されているため（Ｌａｇｉｅｒ－Ｔｏｕｒｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ｄｏｉ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３１８８３５１１０、Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）、本発明のある特定の態様では、本開示のＲＮＡｉ剤は、約３０ヌクレオチド長以下、例えば、１５～３０、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２ヌクレオチド長である領域を有するＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含み、この領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロンの標的ＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に対して実質的に相補的である。ある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、約２１～２３ヌクレオチド長である領域を有するＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含み、この領域は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロンの標的ＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に対して実質的に相補的である。
ある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、長さがより長い、例えば、最大６６ヌクレオチド、例えば、３６～６６、２６～３６、２５～３６、３１～６０、２２～４３、２７～５３ヌクレオチド長であり得るＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含み、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの領域が、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のｍＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に対して実質的に相補的である。アンチセンス鎖の長さがより長いＲＮＡｉ剤は、好ましくは、２０～６０ヌクレオチド長の第２のＲＮＡ鎖（センス鎖）を含み、ここで、センス鎖及びアンチセンス鎖は、１８～３０個の連続するヌクレオチドの二本鎖を形成する。
これらＲＮＡｉ剤を使用することで、哺乳動物におけるＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の標的ＲＮＡの標的化された分解が可能になる。このため、これらのＲＮＡｉ剤を含む方法及び組成物は、標的Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのノックダウン、正常なＣ９ｏｒｆ７２タンパク質の低減、及び／又は又は病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長から生成される病原性ジペプチドリピートタンパク質の低減により利益を受ける対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２伸長に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、又はアルツハイマー病などのＣ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象を治療するのに有用である。
以下の詳細な説明は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害するＲＮＡｉ剤を含む組成物を作製及び使用する方法、並びに遺伝子の発現の阻害又は低減から利益を受け得る疾患及び障害を有する対象を治療するための組成物及び方法を開示する。
Ｉ．定義
本開示の理解が更に容易となり得るように、まずある特定の用語を定義する。加えて、パラメータの値又は値の範囲が列記される場合はいつでも、列記された値の中間の値及び範囲も本開示の一部であると意図されることが意図される。
本開示の理解が更に容易となり得るように、まずある特定の用語を定義する。加えて、パラメータの値又は値の範囲が列記される場合はいつでも、列記された値の中間の値及び範囲も本開示の一部であると意図されることが意図される。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を意味するために使用する。例えば、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素、例えば、複数の要素を意味する。
「～を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「～を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」という語句を意味するために本明細書において使用し、また当該語句と区別なく使用する。「又は」という用語は、文脈において別途明示しない限り、「及び／又は」という用語を意味するために本明細書において使用し、また当該用語と区別なく使用する。
「約」という用語は、当技術分野において、典型的な許容誤差の範囲内であることを意味するために本明細書で使用する。例えば、「約」は、平均から約２の標準偏差として理解され得る。ある特定の実施形態では、約は、±１０％を意味する。ある特定の実施形態では、約は、±５％を意味する。一連の数字又は範囲の前に約がある場合、「約」は、その連続する数字又は範囲のそれぞれを修飾し得ることが理解される。
数又は一連の数に先行する「少なくとも」という用語は、文脈から明白な場合、「少なくとも」という用語に隣接する数、及び論理的に含まれ得るその後の全ての数又は整数を含むと理解される。例えば、ある核酸分子内のヌクレオチドの数は、整数でなければならない。例えば、「２１個のヌクレオチド核酸分子の少なくとも１８個のヌクレオチド」は、１８、１９、２０、又は２１個のヌクレオチドが、示された特性を有することを意味する。一連の数字又は範囲の前に少なくともがある場合、「少なくとも」は、その連続する数字又は範囲の各々を修飾し得ることが理解される。
本明細書において使用する場合、「～以下」又は「未満」は、その語句に隣接する値と、文脈から論理的である場合はゼロまでのその値より論理的により小さい値又は整数として理解される。例えば、「２個以下のヌクレオチド」のオーバーハングを有する二本鎖は、２、１、又は０個のヌクレオチドのオーバーハングを有する。一連の数字又は範囲の前に以下がある場合、「以下」は、その連続する数字又は範囲の各々を修飾し得ることが理解される。
本明細書において使用する場合、検出の方法は、存在する分析物の量がその方法の検出レベルを下回ることの判定を含み得る。
示した標的部位と、センス鎖又はアンチセンス鎖に関するヌクレオチド配列とが矛盾する場合には、示した配列を優先する。
化学構造と化学名称とが矛盾する場合には、化学構造を優先する。
１つ以上の列記された要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」組成物又は方法は、具体的に列記されていない他の要素を含んでもよい。例えば、タンパク質を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」組成物は、タンパク質を単独で含んでも、他の成分と組み合わせて含んでもよい。「～から本質的になる」という移行語句は、特許請求の範囲が、特許請求の範囲に列記される特定の要素、並びに特許請求される本発明の基本的な及び新規の特徴に大いに影響を与えない要素を包含するように解釈されるべきであることを意味する。このため、本発明の特許請求の範囲で使用する場合、「～から本質的になる」という用語は、「含む」と同等であるように解釈されることを意図するものではない。
「任意選択の」又は「任意選択で」は、後述する事象又は状況が発生する場合もしない場合もあること、及び説明が、事象又は状況が発生する事例と、事象又は状況が発生しない事例とを含むことを意味する。
「Ｃ９ｏｒｆ７２」遺伝子という用語は、「Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット」、「グアニンヌクレオチド交換Ｃ９ｏｒｆ７２」、「９番染色体オープンリーディングフレーム７２」、「タンパク質Ｃ９ｏｒｆ７２」、「ＤＥＮＮＬ７２」、「ＦＴＤＡＬＳ１」、「ＡＬＳＦＴＤ」、及び「ＦＴＤＡＬＳ」として知られ、エンドソーム輸送の調節に関与する周知のタンパク質をコードする遺伝子、Ｃ９ｏｒｆ７２を指す。Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質は、オートファジー及びエンドサイトーシス輸送に関与するＲａｂタンパク質と相互作用することが示されている。この遺伝子からの転写産物中の代替５’エクソン間のイントロン配列における約２～約２２コピーから約７００～約１６００コピーのＧＧＧＧＣＣリピートの伸長は、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２伸長に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、又はアルツハイマー病と関連付けられる。オルタナティブスプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが得られる。
Ｃ９ｏｒｆ７２の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２５６０５４．２（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、配列番号１、逆相補体配列番号５；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ＿００５５８１５７０．２（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、配列番号２、逆相補体配列番号６）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１３４３．２（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、配列番号３、逆相補体配列番号７）、及びＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１００７７０２．１（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、配列番号４、逆相補体配列番号８）に見出すことができる。
ヒトＣ９ｏｒｆ７２の追加のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１４５００５．６、転写バリアント１（配列番号９、逆相補体配列番号１０）、及びＮＭ＿０１８３２５．５、転写バリアント２（配列番号１１、逆相補体配列番号１２）に見出すことができる。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を保有するヒト９番染色体のゲノム領域のヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋで利用可能なＧｅｎｏｍｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ Ｈｕｍａｎ Ｂｕｉｌｄ ３８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ｂｕｉｌｄ ３８又はＧＲＣｈ３８とも称される）に見出され得る。Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を保有するヒト９番染色体のゲノム領域のヌクレオチド配列はまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００９．１２（配列番号１３は９番染色体のアセンブリのヌクレオチド２７５４６５４６．．２７５７３８６６を提供、逆相補体配列番号１４）に見出され得る。ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＧ＿０３１９７７．１（配列番号１５、逆相補体、配列番号１６）に見出され得る。
配列番号１３は、９番染色体のアセンブリのヌクレオチド２７５４６５４６．．２７５７３８６６（ＮＣ＿０００００９．１２）を提供する。配列番号１３内の標的配列の範囲が提供される場合、ヌクレオチド位置範囲は、９番染色体のアセンブリのヌクレオチド位置に対応し、例えば、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３０８６～２７５７３１０６は、配列番号１３が位置２７５４６５４６．．２７５７３８６６にヌクレオチドを提供するヒト９番染色体のアセンブリ内のヌクレオチド位置を指すことが理解されよう。
Ｃ９ｏｒｆ７２配列の更なる例は、公に利用可能なデータベース、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＯＭＩＭ、及びＵｎｉＰｒｏｔに見出すことができる。
Ｃ９ｏｒｆ７２に関する追加情報は、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／２０３２２８に見出すことができる。本明細書で使用する場合、Ｃ９ｏｒｆ７２という用語は、例えばｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｌｉｎｖａｒ／？ｔｅｒｍ＝ＮＭ＿００１２５６０５４．２で臨床バリアントデータベースに提供されるバリアントを含むＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のバリエーションも指す。
先述のＧｅｎＢａｎｋ受託番号及び遺伝子データベース番号の各々の内容全体は、本願出願日の時点で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用する場合、「標的配列」は、一次転写産物のＲＮＡプロセシングの産物であるｍＲＮＡを含む、センス又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ分子などのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の転写中に形成されるＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の連続する部分を指す。一実施形態では、配列の標的部分は、少なくとも、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の転写中に形成されるｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部分での又はその近傍でのＲＮＡｉ指向性切断のための基質として機能するのに十分な長さであることとなる。一実施形態では、標的配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のタンパク質コード領域内にある。別の実施形態では、標的配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のイントロン、例えばエクソン１Ａと１Ｂとの間のイントロン内にある。一実施形態では、標的配列は、センスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ分子である。別の実施形態では、標的配列は、アンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ分子である。一実施形態では、標的配列は、転写開始部位、例えば、アンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ分子の転写開始部位、例えば、ＤＮＡをコードするエクソン１Ｂの３’末端の約１７１ｂｐ下流、又はＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピート伸長のおよそ２７０ｂｐ下流、例えば、ＮＧ＿０３１９７７（配列番号１５）のヌクレオチド５６０７を含む。いくつかの実施形態では、標的配列は、転写開始部位とエクソン１Ａとの間の領域、例えば、ＮＧ＿０３１９７７（配列番号１５）のヌクレオチド５００１～５６０７、５０２６～５６０７、５１２７～５６０７、又は５１３０～５６０７を含む。エクソン１Ａ及び１Ｂは、ＮＧ＿０３１９７７の５００１～５１５８位及び５３８６～５４３６位に対応する。いくつかの実施形態では、標的配列は、転写開始部位から開始し、ヘキサヌクレオチドリピート伸長領域を通って延在し、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の５’隣接配列内に少なくとも約２００ｂｐ、約５００ｂｐ、約９００ｂｐ、約１２００ｂｐ、又は約１５００ｂｐ、又は約２０００ｂｐ出た領域を含む。標的配列のヌクレオチド配列が、例えば、ｃＤＮＡ配列若しくはゲノム配列、又はｃＤＮＡ配列若しくはゲノム配列の逆相補体、例えば、配列番号１～２０として提供される場合、「Ｔｓ」は、対応するｍＲＮＡ配列中の「Ｕｓ」であることが理解される。
Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（標的Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ）は、センス鎖又はアンチセンス鎖いずれかの転写メッセージである、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子から転写されたＲＮＡである。Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡは、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ｍＲＮＡ、Ｃ９ｏｒｆ７２前駆体ＲＮＡ、又はその任意の部分（例えば、スプライシングアウトされたイントロン領域又はオルタナティブスプライシングされたＲＮＡ）を含む。Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ｍＲＮＡは、イントロンが除去され（スプライシングアウトされ）、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質が翻訳される元であるＣ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡである。Ｃ９ｏｒｆ７２前駆体ＲＮＡは、少なくとも１つのイントロン、特に第１のイントロン（イントロン１）が除去されていないＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡである。
Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質には、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡから発現される任意のタンパク質が含まれる。Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質には、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ＲＮＡから発現されるタンパク質、並びにヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡからのリピート関連非ＡＵＧ（ＡＵＧ）翻訳から生じるジペプチドリピートタンパク質（例えば、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（アラニン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン））が含まれる。
Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡには、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有するＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡが含まれてもよい。ヘキサヌクレオチドリピート伸長には、配列番号１の複数の連続コピー、又は配列番号１の複数の連続コピーと少なくとも９０％の同一性を有する配列が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡには、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有するＣ９ｏｒｆ７２センス及びアンチセンスＲＮＡ転写産物が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡは、例えば、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長を伴う（例えば、ヘキサヌクレオチドリピートの少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、又は少なくとも約５００コピーを有する）ものであり得る。
標的配列は、約１５～３０ヌクレオチドの長さであり得る。例えば、標的配列は、約１５～３０ヌクレオチド、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２ヌクレオチドの長さであり得る。ある特定の実施形態では、標的配列は、１９～２３ヌクレオチドの長さであり、任意選択で２１～２３ヌクレオチドの長さである。上に列記した範囲及び長さの間に存在する範囲及び長さも、本開示の一部であると企図される。
本明細書において使用する場合、「配列を含む鎖」という用語は、標準的なヌクレオチドの用語体系を使用して言及される配列によって説明するヌクレオチドの鎖を含むオリゴヌクレオチドを指す。
「Ｇ」、「Ｃ」、「Ａ」、「Ｔ」、及び「Ｕ」は各々、概して、修飾ヌクレオチド又は未修飾ヌクレオチドの文脈において、それぞれ、塩基としてのグアニン、シトシン、アデニン、チミジン、及びウラシルを含むヌクレオチドを表す。しかしながら、「リボヌクレオチド」又は「ヌクレオチド」という用語は、以下においてより詳述されるような修飾ヌクレオチド、又は代替置換部分（例えば、表１を参照）も指し得ることが理解されよう。当業者であれば、グアニン、シトシン、アデニン、チミジン、及びウラシルが、そのような置換部分を担持するヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの塩基対合特性を実質的に改変することなく、他の部分で代置できることを十分に認識する。例えば、限定されるものではないが、塩基としてイノシンを含むヌクレオチドは、アデニン、シトシン、又はウラシルを含むヌクレオチドと塩基対合し得る。よって、ウラシル、グアニン、又はアデニンを含むヌクレオチドは、本開示において取り上げるｄｓＲＮＡのヌクレオチド配列において、例えばイノシンを含むヌクレオチドで代置することができる。別の実施例では、オリゴヌクレオチド内のいずれの場所にあるアデニン及びシトシンも、標的ｍＲＮＡと塩基対合するＧ－Ｕ Ｗｏｂｂｌｅを形成するために、それぞれグアニン及びウラシルで代置することができる。そのような置換部分を含む配列は、本開示において取り上げる組成物及び方法にとって好適である。
本明細書において互換的に使用する、「ｉＲＮＡ」、「ＲＮＡｉ剤」、「ｉＲＮＡ剤」、「ＲＮＡ干渉剤」という用語は、本明細書において用語が定義されるＲＮＡを含み、かつＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）経路を介してＲＮＡ転写産物の標的化された切断を媒介する、薬剤を指す。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、ｍＲＮＡの配列特異的分解を司るプロセスである。ＲＮＡｉは、細胞、例えば、哺乳動物対象などの対象内の細胞において、Ｃ９ｏｒｆ７２、Ｃ９ｏｒｆ７２関連転写産物、又はＣ９ｏｒｆ７２関連ペプチド（例えば、ジペプチドリピート）の発現をノックダウン（すなわち、その量を低減させる）又は調節（すなわち、阻害）する。
一実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、標的ＲＮＡの切断を司るために、標的ＲＮＡ配列、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ｍＲＮＡ配列（センス又はアンチセンスいずれかのＲＮＡ転写産物配列）と相互作用する一本鎖ＲＮＡｉを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、細胞内に導入される長い二本鎖ＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒとして知られるＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによって、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）へと分解されると考えられる（Ｓｈａｒｐ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：４８５）。ＤｉｃｅｒであるリボヌクレアーゼＩＩＩ様酵素は、これらｄｓＲＮＡを、特徴的な２つの塩基の３’オーバーハングを有する１９～２３塩基対の低分子干渉ＲＮＡへとプロセシングする（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９：３６３）。その後これらｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれ、そこで１つ以上のヘリカーゼがｓｉＲＮＡ二本鎖を解き、それによって相補的アンチセンス鎖に対して標的認識を誘導することが可能になる（Ｎｙｋａｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｃｅｌｌ １０７：３０９）。適切な標的ｍＲＮＡに結合すると、ＲＩＳＣ内の１つ以上のエンドヌクレアーゼは、標的を切断してサイレンシングを誘導する（Ｅｌｂａｓｈｉｒ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：１８８）。このため、一態様では、本開示は、細胞内において生成されて、ＲＩＳＣ複合体の形成を促進して標的遺伝子、すなわち、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のサイレンシングを行うものである、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ二本鎖のアンチセンス鎖）に関する。したがって、「ｓｉＲＮＡ」という用語は、上で説明したＲＮＡｉも意味するために本明細書において使用される。
別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的ｍＲＮＡを阻害するために細胞又は有機体に導入された一本鎖ＲＮＡであってもよい。一本鎖ＲＮＡｉ剤は、ＲＩＳＣエンドヌクレアーゼであるアルゴノート２に結合し、それは次いで、標的ｍＲＮＡを切断する。一本鎖ｓｉＲＮＡは、概して、１５～３０ヌクレオチドであり、化学的に修飾されている。一本鎖ＲＮＡの設計及び試験は、米国特許第８，１０１，３４８号及びＬｉｍａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３－８９４に記載されており、それら各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において記載するアンチセンスヌクレオチド配列はいずれも、本明細書において記載する一本鎖ｓｉＲＮＡとして、又はＬｉｍａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３－８９４に記載される方法によって化学的に修飾されるような一本鎖ｓｉＲＮＡとして使用されてもよい。
別の実施形態では、本開示の組成物及び方法で使用するための「ＲＮＡｉ剤」は、二本鎖ＲＮＡであり、また本明細書において「二本鎖ＲＮＡｉ剤」、「二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子」、「ｄｓＲＮＡ剤」、又は「ｄｓＲＮＡ」と称される。「ｄｓＲＮＡ」という用語は、標的ＲＮＡ、すなわち、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のセンス鎖又はＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のアンチセンス鎖のいずれかに関して「センス」又は「アンチセンス」配向を有するとして言及する、二本の逆平行の実質的に相補的な核酸鎖を含む二本鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本開示のいくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）が、本明細書においてＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉと称する転写後遺伝子サイレンシング機序を経て、標的ＲＮＡの、例えば、ｍＲＮＡの分解を誘発する。
本明細書に記載されるｄｓＲＮＡ剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又はギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）とは異なっていてもよい（すなわち、それらを含まない）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される開示されたアンチセンスオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれも、ＡＳＯ、リボザイムとして単独で使用することができる。ＡＳＯは、記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれかからの１６～２０個の連続するヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、記載されるｄｓＲＮＡのうちのいずれかと同じ標的ＲＮＡ領域を標的とする。ＡＳＯは、標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈエンドヌクレアーゼ切断を誘導することによって、リボソーム活性の立体障害によって、５’キャップ形成を阻害することによって、又はスプライシングを改変することによって、標的を下方調節することができる。ＡＳＯは、ギャップマー又はモルホリノであり得る。「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置付けられたＲＮａｓｅ Ｈ切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含むオリゴヌクレオチドであり、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシド（単数又は複数）と化学的に異なる。内部領域は「ギャップ」と称されてもよく、外部領域は「ウィング」と称されてもよい。ギャップマーは、各々が２～６個のヌクレオチドを有する５’及び３’ウィングと、７～１２個のヌクレオチドを有するギャップとを有し得る。ギャップマーは、３－１０－３構成又は５－１０－５構成を有し得る。ギャップマーのヌクレオチドの全ては、ホスホロチオエート連結を有し、任意選択で、１つ以上のキラルメシル－ホスホルアミダート又はメチルホスホネート連結ヌクレオチドを伴い得る。ウィングヌクレオチドは、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾ヌクレオチド、ＬＮＡ修飾ヌクレオチド、ｃＥＴ修飾ヌクレオチド、又はそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。ギャップヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドであり得る。ＡＳＯ中のいずれのシトシンヌクレオチドも、メチル－シトシンであることができる。
概して、ｄｓＲＮＡ分子は、リボヌクレオチドを含むことができるが、本明細書において詳細に説明されるように、各々の鎖又は両方の鎖は、１つ以上の非リボヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドも含むことができる。加えて、本明細書において使用する場合、「ＲＮＡｉ剤」は、化学修飾を有するリボヌクレオチドを含んでもよく、ＲＮＡｉ剤は、複数のヌクレオチドにおける実質的な修飾を含んでもよい。本明細書において使用する場合、「修飾ヌクレオチド」という用語は、修飾糖部分、修飾ヌクレオチド間連結、又は修飾核酸塩基を独立して有するヌクレオチドを指す。このため、修飾ヌクレオチドという用語は、ヌクレオシド間連結、糖部分、又は核酸塩基に対する、例えば、官能基又は原子などの置換、付加、又は除去を包含する。本開示の薬剤における使用に好適な修飾は、本明細書において開示する修飾又は当技術分野で既知の修飾の全ての型を含む。ｓｉＲＮＡ型分子において使用するいずれのそのような修飾も、本明細書及び特許請求の範囲の目的では「ＲＮＡｉ剤」により包含される。
本開示のある特定の実施形態では、デオキシ－ヌクレオチドを包含することが、ＲＮＡｉ剤内に存在するならば、修飾ヌクレオチドを構成するとみなすことができる。
二本鎖領域は、ＲＩＳＣ経路を介して所望の標的ＲＮＡの特異的分解を可能にするいずれの長さであってもよく、約１５～３６塩基対の長さ、例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又は３６塩基対の長さ、例えば、約１５～３０、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２塩基対の長さの範囲であってもよい。ある特定の実施形態では、二本鎖領域は、１９～２１塩基対の長さ、例えば、２１塩基対の長さである。上に列記した範囲及び長さの間に存在する範囲及び長さもまた、本開示の一部であることを意図している。
二本鎖構造を形成する二本の鎖は、１つのより大きいＲＮＡ分子の異なる部分であってもよく、又はそれらは、別個のＲＮＡ分子であってもよい。二本の鎖が、１つのより大きい分子のうちの部分であり、したがって二本鎖構造を形成する一方の鎖の３’末端とそれに対応するもう一方の鎖の５’末端との間にある中断されないヌクレオチドの鎖で接続されている場合、その接続しているＲＮＡ鎖は、「ヘアピンループ」と称される。ヘアピンループは、少なくとも１つの不対のヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、ヘアピンループは、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも２３個、又はそれ以上の、不対のヌクレオチド又はｄｓＲＮＡの標的部位に向けられていないヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、ヘアピンループは、１０個以下のヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘアピンループは、８個以下の不対のヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘアピンループは、４～１０個の不対のヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘアピンループは、４～８個のヌクレオチドであり得る。
ｄｓＲＮＡの実質的に相補的な二本の鎖が別個のＲＮＡ分子で構成される場合、それらの分子は、必ずしもそうではないが、共有結合で接続することができる。二本の鎖が、二本鎖構造を形成する一方の鎖の３’末端とそれに対応するもう一方の鎖の５’末端との間にある中断されないヌクレオチドの鎖以外の手段によって共有結合されるある特定の実施形態では、その接続している構造は「リンカー」と称される（ただし、本明細書において別の箇所で規定するような他のある特定の構造もまた「リンカー」と称され得ることに留意されたい）。ＲＮＡ鎖は、同じ数のヌクレオチドを有しても、異なる数のヌクレオチドを有してもよい。塩基対の最大数は、ｄｓＲＮＡの最も短い鎖にあるヌクレオチドの数から二本鎖内に存在するあらゆるオーバーハングを引いた数である。二本鎖構造に加えて、ＲＮＡｉは、１つ以上のヌクレオチドオーバーハングを含んでもよい。ＲＮＡｉ剤の一実施形態では、少なくとも一方の鎖が、少なくとも１個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。別の実施形態では、少なくとも一方の鎖が、少なくとも２個のヌクレオチドの、例えば、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のヌクレオチドの、３’オーバーハングを含む。他の実施形態では、ＲＮＡｉ剤の少なくとも一方の鎖が、少なくとも１個のヌクレオチドの５’オーバーハングを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも一方の鎖が、少なくとも２個のヌクレオチドの、例えば、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のヌクレオチドの、５’オーバーハングを含む。更に他の実施形態では、ＲＮＡｉ剤の一方の鎖の３’末端及び５’末端の両方が、少なくとも１個のヌクレオチドのオーバーハングを含む。
一実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤はｄｓＲＮＡであり、その各鎖は、独立して、標的ＲＮＡ配列、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ｍＲＮＡ配列と相互作用して標的ＲＮＡの切断を司る１９～２３個のヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のｉＲＮＡは、標的ＲＮＡ配列、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ｍＲＮＡ配列と相互作用して標的ＲＮＡの切断を司る２４～３０個のヌクレオチドのｄｓＲＮＡである。
本明細書において使用する場合、「ヌクレオチドオーバーハング」という用語は、ＲＮＡｉ剤、例えば、ｄｓＲＮＡの二本鎖構造から突出する少なくとも１つの不対ヌクレオチドを指す。例えば、ｄｓＲＮＡの一方の鎖の３’末端が、もう一方の鎖の５’末端を越えて延在する場合、又はその逆の場合も同様に、ヌクレオチドオーバーハングが存在する。ｄｓＲＮＡは、少なくとも１個のヌクレオチドのオーバーハングを含むことができ、あるいはオーバーハングは、少なくとも２個のヌクレオチド、少なくとも３個のヌクレオチド、少なくとも４個のヌクレオチド、少なくとも５個のヌクレオチド、又はそれ以上を含むことができる。ヌクレオチドオーバーハングは、デオキシヌクレオチド／ヌクレオシドなどであるヌクレオチド／ヌクレオシド類似体を含むことも、それらからなることもできる。オーバーハングは、センス鎖上にあることも、アンチセンス鎖上にあることも、それらのいずれかの組み合わせの上にあることもできる。更に、あるオーバーハングのヌクレオチドは、ｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖又はセンス鎖のいずれかの５’末端、３’末端、又は両末端上に存在することができる。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖が、３’末端又は５’末端において１～１０ヌクレオチドの、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドの、オーバーハングを有する。一実施形態では、ｄｓＲＮＡのセンス鎖が、３’末端又は５’末端において１～１０ヌクレオチドの、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドの、オーバーハングを有する。別の実施形態では、オーバーハング内のヌクレオチドのうちの１つ以上が、ヌクレオシドチオホスフェートで代置される。
ある特定の実施形態では、ｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖が、３’末端又は５’末端において１～１０ヌクレオチドの、例えば、０～３、１～３、２～４、２～５、４～１０、５～１０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドの、オーバーハングを有する。一実施形態では、ｄｓＲＮＡのセンス鎖が、３’末端又は５’末端において１～１０ヌクレオチドの、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドの、オーバーハングを有する。別の実施形態では、オーバーハング内のヌクレオチドの１つ以上が、ヌクレオシドチオホスフェートで代置される。
ある特定の実施形態では、センス鎖又はアンチセンス鎖上のオーバーハングは、１０ヌクレオチドより長い伸長した長さを含み得、例えば長さが１～３０ヌクレオチド、２～３０ヌクレオチド、１０～３０ヌクレオチド、又は１０～１５ヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のセンス鎖上にある。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のセンス鎖の３’末端上に存在する。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のセンス鎖の５’末端上に存在する。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のアンチセンス鎖上にある。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のアンチセンス鎖の３’末端上に存在する。ある特定の実施形態では、伸長したオーバーハングは、二本鎖のアンチセンス鎖の５’末端上に存在する。ある特定の実施形態では、オーバーハングにおけるヌクレオチドのうちの１つ以上は、ヌクレオシドチオホスフェートで代置される。ある特定の実施形態では、オーバーハングは、オーバーハングが生理学的条件下において安定なヘアピン構造を形成することができるような自己相補性部分を含む。
ある特定の実施形態では、少なくとも一本の鎖の少なくとも一方の末端は二本鎖標的化領域を超えて伸長するものであり、これには両鎖のうちの一方が熱力学的に安定なテトラループ構造を含む構造が挙げられる（例えば、その各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５１３，２０７号及び第８，９２７，７０５号並びに国際公開第２０１０／０３３２２５号を参照）。そのような構造は、一本鎖伸長（当該分子の片側又は両側における）及び二本鎖伸長を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、センス鎖の３’末端及びアンチセンス鎖の５’末端は、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又はその両方を含むポリヌクレオチド配列によって接合され、任意選択で、ポリヌクレオチド配列は、テトラループ配列を含む。ある特定の実施形態では、センス鎖は、２５～３５ヌクレオチドの長さである。
テトラループは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせを含んでもよい。典型的には、テトラループは、４～５ヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、ループは、ＧＡＡＡと記載する配列を含む。いくつかの実施形態では、ループのヌクレオチド（ＧＡＡＡ）のうちの少なくとも１つは、ヌクレオチド修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、２’修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’修飾は、２’－アミノエチル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、２’－アミノジエトキシメタノール、２’－アデム（ａｄｅｍ）、及び２’－デオキシ－２’－フィオロ（ｆｈｉｏｒｏ）－－ｄ－アラビノ核酸（ａｒａｂｉｎｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）からなる群から選択される修飾である。いくつかの実施形態では、ループの全てのヌクレオチドが修飾される。いくつかの実施形態では、ＧＡＡＡ配列内のＧは、２’－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、ＧＡＡＡ配列内のそれぞれのヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル修飾を含む。いくつかの実施形態では、ＧＡＡＡ配列内のそれぞれのＡは、２’－ＯＨを含み、ＧＡＡＡ配列内のＧは、２’－Ｏ－メチル修飾を含む。好ましい実施形態では、いくつかの実施形態では、ＧＡＡＡ配列内のＡの各々は、２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾を含み、ＧＡＡＡ配列内のＧは、２’－Ｏ－メチル修飾を含むか、又はＧＡＡＡ配列内のＡの各々は、２’－アデム修飾を含み、ＧＡＡＡ配列内のＧは、２’－Ｏ－メチル修飾を含む。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０２０／２０６３５０号を参照されたい。
例示的な２’アデム修飾ヌクレオチドを以下に示す。
「平滑」又は「平滑末端」という用語は、ｄｓＲＮＡに関して本明細書において使用する場合、ｄｓＲＮＡの所定の末端において不対ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が存在しない、すなわち、ヌクレオチドオーバーハングが存在しないことを意味する。ｄｓＲＮＡの一方の末端又は両末端が、平滑であり得る。ｄｓＲＮＡの両末端が平滑である場合、ｄｓＲＮＡは、平滑末端であると言う。明瞭化のため、「平滑末端」のｄｓＲＮＡは、両末端が平滑であるｄｓＲＮＡ、すなわち、分子のどちらの末端にもヌクレオチドオーバーハングが存在しないｄｓＲＮＡである。ほとんどの場合、こうした分子は、その全長にわたって二本鎖となることとなる。
ＲＮＡｉ剤の「アンチセンス鎖」又は「ガイド鎖」という用語は、標的配列、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡに対して実質的に相補的な領域を含む、例えば、ｄｓＲＮＡであるＲＮＡｉ剤の鎖を指す。
本明細書において使用する場合、「相補性の領域」という用語は、本明細書において定義されるように、配列、例えば標的配列、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ヌクレオチド配列に対して実質的に相補的であるアンチセンス鎖上の領域を指す。相補性領域が、標的配列に対して完全に相補的でない場合、そのミスマッチは、分子の内側領域内又は末端領域内にあり得る。概して、最も許容できるミスマッチは、末端領域内、例えば、ＲＮＡｉ剤の５’末端又は３’末端の５、４、３、又は２ヌクレオチドの範囲内にある。いくつかの実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡ剤は、アンチセンス鎖内のヌクレオチドミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、標的ｍＲＮＡとの４以下のミスマッチを含み、例えばアンチセンス鎖が、標的ｍＲＮＡとの４、３、２、１、又は０のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンス鎖の二本鎖ＲＮＡ剤は、センス鎖との４以下のミスマッチを含み、例えば、アンチセンス鎖が、センス鎖との４、３、２、１、又は０のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡ剤は、センス鎖内にヌクレオチドミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡ剤のセンス鎖は、アンチセンス鎖との４以下のミスマッチを含み、例えば、センス鎖が、アンチセンス鎖との４、３、２、１、又は０のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドミスマッチは、例えば、ｉＲＮＡの３’末端から５、４、３ヌクレオチドの範囲内にある。別の実施形態では、ヌクレオチドミスマッチは、例えば、ｉＲＮＡ剤の３’末端ヌクレオチド内にある。いくつかの実施形態では、ミスマッチは、シード領域にはない。
したがって、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤は、標的配列に対する１つ以上のミスマッチを含み得る。一実施形態では、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤は、３つ以下のミスマッチ（すなわち、３つ、２つ、１つ、又は０個のミスマッチ）を含む。一実施形態では、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤は、２つ以下のミスマッチを含む。一実施形態では、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤は、１つ以下のミスマッチを含む。一実施形態では、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤は、０個のミスマッチを含む。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖が、標的配列に対してミスマッチを含む場合、このミスマッチは、任意選択で、相補性領域の５’末端又は３’末端のいずれかから最後の５ヌクレオチドの範囲内にあるように制限することができる。例えば、そのような実施形態では、２３ヌクレオチドのＲＮＡｉ剤の場合、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の領域に対して相補的な鎖は、概して、中央の１３ヌクレオチドの範囲内にいかなるミスマッチも含まない。本明細書において記載する方法又は当技術分野で公知の方法を使用することにより、標的配列に対するミスマッチを含むＲＮＡｉ剤を、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害するのに有効であるか否か判定することができる。とりわけ、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子における特定の相補性領域が、集団内での多形配列バリエーションを有することがわかっている場合には、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害するミスマッチを有するＲＮＡｉ剤の有効性を考慮することが重要である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的配列と１ヌクレオチドのミスマッチを含み、ミスマッチは、ＲＮＡｉ剤の３’末端又は５’末端で生じる。ミスマッチは、アンチセンス鎖、センス鎖、又はセンス鎖及びアンチセンス鎖の両方にあり得る。センス鎖及びアンチセンス鎖の両方に標的ＲＮＡと３’又は５’末端ミスマッチを有するＲＮＡｉ剤について、センス鎖及びアンチセンス鎖の末端ヌクレオチドは、塩基対のためであり得る。このため、本明細書において開示する記載のアンチセンス配列又はセンス配列のうちのいずれについても、５’又は３’ヌクレオチドは、標的ＲＮＡとミスマッチを形成するヌクレオチドの置換とされ得る。
本明細書において使用する場合、「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾されている」は、広く修飾されているが全体が修飾されているものではなく、また５、４、３、２、若しくは１つ以下の未修飾のヌクレオチドを含み得る。
ＲＮＡｉ剤の「センス鎖」又は「パッセンジャー鎖」という用語は、本明細書において用語が定義されるようなアンチセンス鎖の領域に対して実質的に相補的である領域を含むＲＮＡｉ剤の鎖を意味する。
本明細書において使用する場合、「切断領域」という用語は、切断部位に直接隣接して位置する領域を指す。切断部位は、切断が生じる箇所である標的上の部位である。いくつかの実施形態では、切断領域は、切断部位のどちらかの末端における直接隣接している３つの塩基を含む。いくつかの実施形態では、切断領域は、切断部位のどちらかの末端における直接隣接している２つの塩基を含む。いくつかの実施形態では、切断部位は、アンチセンス鎖のヌクレオチド１０及び１１によって結合される部位において特異的に生じ、またこの切断領域は、ヌクレオチド１１、１２、及び１３を含む。
本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、「相補的」という用語は、第２のヌクレオチド配列との関連において第１のヌクレオチド配列を説明するために使用される場合には、当業者によって理解されることとなるとおり、第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドと特定の条件下においてハイブリダイズして二本鎖構造を形成する第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの能力を指す。かかる条件は、例えば、厳しい条件であり得、該厳しい条件は、４００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＰＩＰＥＳ ｐＨ ６．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０℃又は７０℃で１２～１６時間の後の洗浄、を含み得る（例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照）。生物体内で遭遇し得るような生理学的に関連のある条件などの他の条件を適用することができる。当業者は、ハイブリダイズされたヌクレオチドの最終的な用途に応じて、２つの配列の相補性の試験に最も適切な条件の組を決定することができる。
ＲＮＡｉ剤内の、例えば本明細書において説明されるｄｓＲＮＡ内の相補配列は、一方又は両方のヌクレオチド配列の長さ全体にわたって、第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドに対する第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの塩基対合を含む。かかる配列は、本明細書において、互いに対して「完全に相補的」であると称され得る。しかしながら、本明細書において、第１の配列が第２の配列に対して「実質的に相補的」であるという場合、この２つの配列は、完全に相補的であり得るか、又はそれらはその最終的な用途に、例えばＲＩＳＣ経路を経た遺伝子発現の阻害に最も関連した条件下でハイブリダイズする能力を維持しつつ、最大３０塩基対の二本鎖についてのハイブリダイゼーションの際に、１つ以上であるが、概して５、４、３、又は２つ以下である、ミスマッチ塩基対を形成し得る。しかしながら、２つのオリゴヌクレオチドが、ハイブリダイゼーションの際に１つ以上の一本鎖のオーバーハングを形成するように設計される場合には、かかるオーバーハングは、相補性の判定に関してミスマッチとはみなさないものとする。例えば、長さが２１ヌクレオチドである一方のオリゴヌクレオチドと長さが２３ヌクレオチドであるもう一方のオリゴヌクレオチドとを含むｄｓＲＮＡであって、長い方のオリゴヌクレオチドが、短い方のオリゴヌクレオチドに対して完全に相補的である２１ヌクレオチドの配列を含むようなｄｓＲＮＡは、依然として、本明細書において記載する目的に関しては「完全に相補的」と称し得る。
「相補的」配列は、本明細書において使用する場合、ハイブリダイズするそれらの能力に関する上記の要件を満足する限り、非ワトソン・クリック塩基対、又は非天然の修飾ヌクレオチドから形成された塩基対も含み得るか、又は全体的にそれらから形成され得る。そのような非ワトソン・クリック塩基対としては、これらに限定されるわけではないが、Ｇ：Ｕのウォッブル又はフーグスティーン型の塩基対合が挙げられる。
本明細書における「相補的」、「完全に相補的」、及び「実質的に相補的」という用語は、それらの使用の文脈から理解されることとなるとおり、ｄｓＲＮＡのセンス鎖とアンチセンス鎖との間、又はＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と標的配列との間における塩基マッチングに関連して使用され得る。
本明細書において使用する場合、ＲＮＡ転写産物「の少なくとも一部に対して実質的に相補的」であるポリヌクレオチドは、目的のＲＮＡ転写産物（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ、センス鎖又はアンチセンス鎖いずれか）の連続する部分に対して実質的に相補的であるポリヌクレオチドを指す。例えば、ポリヌクレオチドは、配列が、ＲＮＡの中断されない部分に対して実質的に相補的である場合、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの少なくとも一部に対して相補的である。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して完全に相補的である。他の実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して実質的に相補的であり、また配列番号１～４、９、１１、１３、１５、１７、及び１９のいずれか１つのヌクレオチド配列の等価領域に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である、連続するヌクレオチド配列を含む。
上述のように、エクソン１ａと１ｂとの間のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の第１のイントロン中にあり、病原性となる、大きなＧＧＧＧＣＣ（Ｇ４Ｃ２）ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、双方向転写され得る。したがって、いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のいずれの鎖に対しても相補的であるアンチセンス鎖ポリヌクレオチドが本明細書において開示される。他の実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して実質的に相補的であり、配列番号５～８、１０、１２、１４、１６、１８、又は２０のいずれか１つのヌクレオチド配列の等価領域に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である、連続するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、及び２７５７３７１７～２７５７３７３９の群から選択される配列番号１３の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、６２～８４、又は６９～９１などの配列番号１の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、及び６０４８～６０７０などの配列番号１５の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３などの配列番号１５の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７などの配列番号１の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列の断片に対して実質的に相補的であり、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０などの配列番号１３の断片に対して、その全長にわたって少なくとも８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
他の実施形態では、本明細書において開示するセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して実質的に相補的であり、表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、若しくは１２のうちのいずれか１つのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つに対して、又は表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、若しくは１２のうちのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの断片に対して、その全長にわたって少なくとも約８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は１００％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。
他の実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して実質的に相補的であり、表５、６、１０Ｂ、若しくは１０Ｄのうちのいずれか１つのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つに対して、又は表５、６、１０Ｂ、若しくは１０Ｄのうちのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの断片に対して、その全長にわたって少なくとも約８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は１００％相補的である連続するヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２１７．１、ＡＤ－１４４６２２２．１、ＡＤ－１４４６２３４．１、ＡＤ－１４４６２４３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、ＡＤ－１４４６２５２．１、ＡＤ－１４４６２５９．１、ＡＤ－１４４６２６５．１、ＡＤ－１４４６２６８．１、ＡＤ－１４４６２７１．１、ＡＤ－１４４６２７９．１、ＡＤ－１４４６２８９．１、及びＡＤ－１４４６２９４．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１４４６０７３．１、ＡＤ－１４４６０７５．１、ＡＤ－１２８５２４６．２、ＡＤ－１４４６０８４．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、ＡＤ－１４４６０９０．１、及びＡＤ－１４４６０９５．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１４４６０８７．１及びＡＤ－１４４６０９０．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４４．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１４４６１１１．１、ＡＤ－１４４６１１７．１、ＡＤ－１４４６１４７．１、ＡＤ－１４４６１５７．１、ＡＤ－１４４６１６８．１、ＡＤ－１４４６１８０．１、ＡＤ－１４４６１８９．１、ＡＤ－１４４６１９６．１、ＡＤ－１４４６２０２．１、ＡＤ－１４４６２０５．１のうちのいずれか１つから選択される。
ある特定の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、二本鎖ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３４．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、及びＡＤ－１２８５２４３．１．のうちのいずれか１つから選択される。
他の実施形態では、本明細書において開示するアンチセンスポリヌクレオチドは、標的Ｃ９ｏｒｆ７２配列に対して実質的に相補的であり、表８若しくは９のうちのいずれか１つのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つ、又は表８若しくは９のうちのいずれか１つにあるセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの断片に対して、その全長にわたって少なくとも約８０％相補的、例えば、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は１００％相補的である、連続するヌクレオチド配列を含む。
本明細書において使用する場合、「Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害する」という語句は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの発現を阻害すること、イントロン中にヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現をノックダウン若しくは阻害する又はそのレベルを低減させること、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのアンチセンス鎖の発現をノックダウン若しくは阻害する又はそのレベルを低減させること、を含む。ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの発現をノックダウン若しくは阻害する又はそのレベルを低減させることは、センス及びアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２含有巣の産生を阻害すること、並びに／又は異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質（例えば、ポリ（グリシン－アラニン）若しくはポリ（ＧＡ）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）若しくはポリ（ＧＰ）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）若しくはポリ（ＧＲ）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）若しくはポリ（ＰＡ）ペプチド、又はポリ（プロリン－アルギニン）若しくはポリ（ＰＲ）ペプチド）の産生を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ巣のリピート長依存性の形成、特定のＲＮＡ結合タンパク質の分画、又はポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、若しくはポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの蓄積若しくは凝集は、５０％を超えて、例えば、５５％を超えて、６０％を超えて、６５％を超えて、７０％を超えて、７５％を超えて、８０％を超えて、８５％を超えて、９０％を超えて、又は９５％を超えて、阻害されるか又は減少し、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ＲＮＡの発現は、５０％を下回って、例えば、４５％を下回って、４０％を下回って、３５％を下回って、３０％を下回って、２５％を下回って、２０％を下回って、１５％を下回って、１０％を下回って、又は５％を下回って、阻害されるか又は減少する。
一実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の少なくとも部分的な抑制は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ、例えば、センスＲＮＡ転写産物、アンチセンスＲＮＡ転写産物、総Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物、センスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡ転写産物、及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡ転写産物、の量の低減で評価されるものであって、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子が転写されており、またＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現が阻害されるように処理されている第１の細胞又は細胞の群から単離することができるか、又はそれらにおいて検出することができる、該Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ、例えば、センスＲＮＡ転写産物、アンチセンスＲＮＡ転写産物、総Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物、センスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡ転写産物、及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡ転写産物、の量が、第１の細胞又は細胞の群と実質的に同一だが第１の細胞又は細胞の群のようには処理されていない第２の細胞又は細胞の群（対照細胞）と比較して、減少していることによって評価される。阻害の程度は、以下によって表すことができる：
ｄｓＲＮＡなどの「細胞をＲＮＡｉ剤と接触させること」という語句は、本明細書において使用する場合、任意の可能な手段によって細胞を接触させることを含む。細胞をＲＮＡｉ剤と接触させることは、細胞をインビトロでＲＮＡｉ剤と接触させること又は細胞をインビボでＲＮＡｉ剤と接触させることを含む。接触させることは、直接的に行われても、間接的に行われてもよい。このため、例えば、ＲＮＡｉ剤は、方法を個別に実施することによって、細胞と物理的に接触させ得るか、あるいはＲＮＡｉ剤は、その後に細胞と接触することを可能にし得る又は引き起こし得るような状況に置かれてもよい。
細胞をインビトロで接触させることは、例えば、細胞をＲＮＡｉ剤とともにインキュベートすることによって行われてもよい。細胞をインビボで接触させることは、例えば、ＲＮＡｉ剤を細胞が位置している組織中若しくはその近傍に注入することによって、又は別の領域に、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）に、任意選択で髄腔内注入、硝子体内注入、若しくは他の注入によって、ＲＮＡｉ剤を注入することによって、又は薬剤がその後に接触対象の細胞が位置している組織に到達することとなるように、血流若しくは皮下腔にＲＮＡｉ剤を注入することによって、行われてもよい。例えば、ＲＮＡｉ剤は、目的の部位に、例えばＣＮＳにおいてＲＮＡｉ剤を向かわせるか又はそうでなければ安定化するリガンド、例えば、下記において説明され、例えば参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１１７０号において更に詳述されるような親油性部分、を含んでも、それにカップリングされてもよい。インビトロ及びインビボでの接触方法の組み合わせもまた可能である。例えば、細胞をインビトロにおいてＲＮＡｉ剤と接触させて、その後に対象に移してもよい。
一実施形態では、細胞をＲＮＡｉ剤と接触させることは、細胞内への取り込み又は吸収を促進又は実施することによって「導入すること」又は「ＲＮＡｉ剤を細胞内に送達すること」を含む。ＲＮＡｉ剤の吸収又は取り込みは、自発的拡散性の若しくは活性な細胞プロセスによって、又は助剤若しくはデバイスによって生じ得る。ＲＮＡｉ剤を細胞内に導入することは、インビトロであっても、インビボであってもよい。例えば、インビボでの導入の場合、ＲＮＡｉ剤は、組織部位に注入することも、全身的に投与することもできる。インビトロでの細胞内への導入としては、当技術分野で公知の方法、例えばエレクトロポレーション法及びリポフェクション法などが挙げられる。更なるアプローチは、本明細書の下記において説明されるか、又は当技術分野で公知である。
「脂溶性」又は「親油性部分」という用語は、脂質に対して親和性を有する任意の化合物又は化学部分を広く意味する。親油性部分の親油性を特徴付ける方法の１つは、オクタノール－水分配係数ｌｏｇＫｏｗによるものであり、この場合Ｋｏｗは、平衡状態にある二相系のうちの水相の化学物質の濃度に対するオクタノール相の化学物質の濃度の比である。オクタノール－水分配係数は、物質の実験室測定される特性である。しかしながら、それは、第一原理又は経験的方法を使用して算出される化学物質の構造成分に起因する係数を使用することによっても予想され得る（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｔｅｔｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．４１：１４０７－２１（２００１）を参照）。これは、水よりもむしろ非水性又は油性環境を好む物質の傾向の熱力学的尺度（すなわち、その親水性／親油性バランス）をもたらす。原則として、化学物質は、そのｌｏｇＫｏｗが０を超える場合、性質が親油性である。典型的には、親油性部分は、ｌｏｇＫｏｗが、１を超える、１．５を超える、２を超える、３を超える、４を超える、５を超える、又は１０を超える。例えば、６－アミノヘキサノールのｌｏｇＫｏｗは、例えば、およそ０．７であると予測される。同じ方法を使用することにより、Ｎ－（ヘキサン－６－オール）カルバミン酸コレステリルのｌｏｇＫｏｗは、１０．７であると予測される。
分子の親油性は、分子が有する官能基に応じて変化し得る。例えば、親油性部分の末端にヒドロキシル基又はアミン基を付加することにより、親油性部分の分配係数（例えば、ｌｏｇＫｏｗ）の値が増加又は減少し得る。
あるいは、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされた二本鎖ＲＮＡｉ剤の疎水性は、そのタンパク質結合特性によって測定することができる。例えば、ある特定の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤の血漿タンパク質結合アッセイの非結合画分が、二本鎖ＲＮＡｉ剤の相対的疎水性に対して正に相関することを判定することとなれば、それは次いで二本鎖ＲＮＡｉ剤のサイレンシング活性に対して正に相関することとなる。
一実施形態では、判定される血漿タンパク質結合アッセイは、ヒト血清アルブミンタンパク質を使用する電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）である。この結合アッセイの例示的プロトコルは、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１１７０号において詳細に説明される。結合アッセイにおけるｓｉＲＮＡの非結合画分によって測定される二本鎖ＲＮＡｉ剤の疎水性は、増強されたｓｉＲＮＡのインビボでの送達の場合では、０．１５を超える、０．２を超える、０．２５を超える、０．３を超える、０．３５を超える、０．４を超える、０．４５を超える、又は０．５を超える。
したがって、親油性部分を二本鎖ＲＮＡｉ剤の内部位置にコンジュゲートすることにより、ｓｉＲＮＡにおける増強されたインビボでの送達のために最適の疎水性がもたらされる。いくつかの実施形態では、親油性部分は、神経細胞、又は神経組織中の細胞、又は中枢神経系組織中の細胞へのＲＮＡｉ剤の送達を促進又は改善する。
「脂質ナノ粒子」又は「ＬＮＰ」という用語は、薬学的に活性な分子を、例えば核酸分子、例えば、ＲＮＡｉ剤又はＲＮＡｉ剤の転写元のプラスミドなどを、封入する脂質層を含むベシクルである。ＬＮＰは、例えば米国特許第６，８５８，２２５号、第６，８１５，４３２号、第８，１５８，６０１号、及び第８，０５８，０６９号に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用する場合、「対象」は、例えば哺乳動物などである動物であり、霊長類（ヒト、非ヒト霊長類、例えば、サル及びチンパンジーなど）又は非霊長類（ラット又はマウスなど）が含まれる。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば、本明細書に記載されるように、標的Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのレベルの低減から利益を受け得る疾患、障害、若しくは状態について治療若しくは評価されているヒト；標的Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのレベルの低減から利益を受け得る疾患、障害、若しくは状態のリスクを有するヒト；Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る疾患、障害、若しくは状態を有するヒト；又はＣ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る疾患、障害、若しくは状態について治療されているヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、女性であるヒトである。他の実施形態では、対象は、男性であるヒトである。一実施形態では、対象は、成人である対象である。一実施形態では、対象は、小児である対象である。別の実施形態では、対象は、年少者である対象、すなわち、２０歳未満の対象である。
本明細書において使用する場合、「治療すること」又は「治療」という用語は、有益な又は所望の転帰、例えば、限定されるものではないが、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長転写産物又はそのジペプチドリピート産物と関連付けられる１つ以上の兆候又は症状、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患などのＣ９ｏｒｆ７２関連疾患の緩和又は改善を指す。「治療」はまた、治療が行われない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことも意味し得る。
対象におけるＣ９ｏｒｆ７２のレベル又は疾患マーカー又は症状の文脈での用語「低下させる（ｌｏｗｅｒ）」は、そのようなレベルの統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態では、減少は、少なくとも２０％である。ある特定の実施形態では、減少は、疾患マーカー、例えば、センス若しくはアンチセンス含有巣のレベル及び／又は異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルにおける、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の減少である。いくつかの実施形態では、減少は、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質及び／又はＣ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡレベルについては、５０％以下、例えば、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、又は５％以下である。対象におけるＣ９ｏｒｆ７２のレベルの文脈で「低下させる」は、好ましくは、こうした障害のない個体に関して正常な範囲内として受け入れられるレベルまで下げることである。ある特定の実施形態では、「低下させる」は、疾患を患っている対象におけるマーカー又は症状のレベルと、個体が正常な範囲内で受け入れられるレベルとの間の差の減少、例えば、肥満である個体と正常な範囲内に受容される体重の個体との間での体重の減少のレベルである。
本明細書において使用する場合、「予防」又は「予防すること」は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長又はそのジペプチド産物の発現の低減から利益を受け得る疾患、障害、又はその状態に関して使用する場合、対象が、そのような疾患、障害、又は状態と関連付けられる症状、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患の症状を発症することとなる可能性が低減することを指す。疾患、障害、若しくは状態を発症しないこと、又はそのような疾患、障害、若しくは状態と関連付けられる症状の発症の低減（例えば、その疾患又は障害に対して臨床的に受け入れられる規模の少なくとも約１０％の低減）、又は遅延された症状の提示の遅延（例えば、数日、数週間、数か月、又は数年の遅延）が、有効な予防とみなされる。
本明細書において使用する場合、「Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患」又は「Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害」という用語は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長転写産物の発現及び／又は活性の低減から利益を受け得るあらゆる疾患又は障害を含む。例示的なＣ９ｏｒｆ７２関連疾患としては、対象がＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１ａと１ｂとの間のイントロン中にヘキサヌクレオチドリピート（ＧＧＧＣＣ）伸長を保有する疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、又はアルツハイマー病が挙げられる。
正常なＧ４Ｃ２リピートは、約２５単位以下であり、高い浸透性の疾患対立遺伝子は、典型的には、約６０リピート単位よりも大きく、最大４，０００単位超の範囲であり、まれに、４７～６０のリピートは、家族内の疾患で分離する。リピートプライミングされたＰＣＲアッセイは、典型的には、より小さな伸長（８０未満）を検出するために使用されるが、より大きなリピートを正確にサイズ設定するには、長さの推定を提供する他の技法（例えば、サザンブロットハイブリダイゼーション）が必要である。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のイントロン中にＧＧＧＧＣＣ（又はＧ４Ｃ２）ヘキサヌクレオチド伸長を有する対象は、同じ家族であっても筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）として顕出し得るため、この伸長と関連付けられる神経変性は、本明細書では「Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症／前頭側頭型認知症」又は「Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ／ＦＴＤ」と称する。これは、常染色体優性疾患であり、ＡＬＳファミリーの３分の１及び臨床ＡＬＳにおける散発性症例の５～１０％を占める家族性ＡＬＳの最も一般的な形態である。これはまた、ＦＴＤの一般的な原因であり、家族性ＦＴＤの約４分の１を説明する。症状発症年齢は３０～７０歳の範囲であり、平均的な発症は５０代後半である。Ｃ９ｏｒｆ７２媒介性ＡＬＳは、多くの場合、典型的なＡＬＳに類似しており、延髄又は四肢での発症であり得、急速に進行し得（必ずしもそうではないが）、後の認知症状と関連付けられ得る。このため、Ｃ９ｏｒｆ７２媒介性ＡＬＳは、あらゆるＡＬＳ患者と同様に評価され、治療される。Ｃ９ｏｒｆ７２媒介性ＦＴＤのパターンは、最も一般的には行動バリアントＦＴＤであり、脱抑制、無気力、及び実行機能障害を含む、全範囲の行動症状及び認知症状を伴う。あまり一般的ではないが、Ｃ９ｏｒｆ７２媒介性ＦＴＤは、セマンティックバリアント原発性進行性失語症（ＰＰＡ）又は非流沫性バリアントＰＰＡを呈し、非常にまれに、皮質基底核症候群、進行性核上性麻痺、又はＨＤ様症候群に類似し得る。パーキンソン病の特徴がＣ９ｏｒｆ７２媒介性ＡＬＳ又はＦＴＤに見られるときもある。
対象は、行動、実行機能不全、及び／又は言語障害の進行性の変化を特徴とする前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）を呈し得る。３つのＦＴＬＤ臨床症候群のうち、行動バリアントＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）が最も頻繁に存在するが、独占的なものではない。これは、進行性行動障害、及び脳ＭＲＩ上の優勢な前頭葉萎縮を伴う実行機能の低下を特徴とする。完全なＡＬＳ表現型の基準を満たす場合も満たさない場合もある、上位運動ニューロン機能不全又は下位運動ニューロン機能不全（又はその両方）を含む運動ニューロン疾患も存在し得る。Ｃ９ｏｒｆ７２関連ｂｖＦＴＤを有する多くの個体に存在するある程度のパーキンソニズムは、典型的には、振戦を伴わない運動硬直型であり、レボドパに応答しない。
ハンチントン病様症候群（ＨＤ様症候群、又はＨＤＬ症候群）は、典型的には、舞踏病、認知機能低下又は認知症、及び行動障害又は精神障害の組み合わせを生むという点で、ハンチントン病（ＨＤ）に非常に似ている遺伝性神経変性疾患のファミリーである。
Ｃ９ｏｒｆ７２伸長に起因するハンチントン病様症候群を有する対象は、ジストニア、舞踏病、ミオクローヌス、振戦、及び硬直を含む運動障害を有することを特徴とする。関連する特徴はまた、認知及び記憶障害、早期精神障害、並びに行動障害である。発症時の平均年齢は約４３歳（８～６０の範囲）である。早期の精神及び行動障害（鬱病、無気力、強迫行動、及び精神病を含む）が一般的である。認知症状は、実行機能障害として顕出する。運動障害は顕著である。パーキンソン病の特徴及び錐体の特徴も顕出し得る。「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象に投与されたときに、（例えば、既存の疾患又は疾患の１つ以上の症状を減少、改善、又は維持することによって）疾患の治療を行うのに十分なＲＮＡｉ剤の量を含むことが意図される。「治療有効量」は、ＲＮＡｉ剤、該剤の投与方法、疾患及びその重症度及び病歴、年齢、体重、家族歴、遺伝子構造、ある場合には先行する又は併用する治療の種類、並びに治療しようとする対象の他の個人的特徴、に応じて変動し得る。
「予防有効量」は、本明細書において使用する場合、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を有する対象に投与されたときに、疾患又は疾患の１つ以上の症状を予防又は改善するのに十分である、ＲＮＡｉ剤の量を含むことが意図される。疾患の改善は、疾患の経過を鈍化させること、又はこれから発症する疾患の重症度を低減させることを含む。「予防的有効量」は、ＲＮＡｉ剤、当該剤の投与方法、疾患のリスクの程度、及び病歴、年齢、体重、家族歴、遺伝子構造、ある場合には先行する又は併用する治療の種類、並びに治療しようとする患者の他の個人的特徴、に応じて変動し得る。
「治療有効量」又は「予防有効量」は、任意の処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比においていくつかの所望の局所的又は全身的効果を生じるＲＮＡｉ剤の量も包含する。本開示の方法において用いられるＲＮＡｉ剤は、そのような処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比を生じるのに十分な量で投与され得る。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、健全な医学的判断の範囲内でのヒト対象及び動物対象の組織との接触での使用に好適であるそれら化合物、材料（塩類を含む）、組成物又は剤形を指すために用いる。
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書において使用する場合、１つの臓器又は身体の部分から、別の臓器又は身体の部分への主題化合物の運搬又は輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルであって、例えば液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、又はステアリン酸）、又は溶媒封入材料など、を意味する。各担体は、製剤の他の原材料に対して適合性であり、かつ治療される対象に対して有害であってはならないという意味において「許容可能」であるものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、以下が含まれる：（１）糖類、例えば乳糖、グルコース及びショ糖など、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど、（４）トラガカント末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）潤滑剤、例えばマグネシウムステート（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど、（８）賦形剤、例えばココアバター及び座薬ワックスなど、（９）オイル、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油など、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコールなど、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、（１５）アルギニン酸、（１６）発熱因子なしの水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、又はポリ酸無水物、（２２）充填剤、例えばポリペプチド、及びアミノ酸など、（２３）血清成分、例えば血清アルブミン、ＨＤＬ及びＬＤＬなど、並びに（２２）医薬品製剤に採用される他の非毒性の適合性物質。
「試料」という用語は、本明細書において使用する場合、対象から単離された同様の体液、細胞、又は組織、及び対象内に存在する体液、細胞、又は組織の採取物を包含する。生体液の例としては、血液、血清、及び漿液、血漿、髄液、眼液、リンパ液、尿、唾液などが挙げられる。組織試料は、組織、臓器、又は局所領域からの試料を含んでもよい。例えば、試料は、特定の臓器、臓器の部分、又はそれら臓器内の体液若しくは細胞に由来するものであってもよい。ある特定の実施形態では、試料は、脳（例えば全脳若しくは脳の特定のセグメント、例えば線条体、又は脳内の特定の型の細胞、例えばニューロン及びグリア細胞（星状細胞、乏突起膠細胞、小グリア細胞））から得られてもよい。いくつかの実施形態では、「対象から得られた試料」は、対象から得られた血液又はそれらから得られた血漿若しくは血清を指す。更なる実施形態では、「対象から得られた試料」は、対象から得られた脳組織（又はその副成分）又は網膜組織（又はその副成分）を指す。
ＩＩ．本開示のＲＮＡｉ剤
本明細書の他の箇所に記載するように、Ｃ９ｏｒｆ７２の変異は、家族性前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連している。これらの変異は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａとエクソン１Ｂとの間のイントロン内に位置するＧ４Ｃ２（配列番号１）ヘキサヌクレオチドリピートの伸長の結果である。ヘキサヌクレオチドリピートは、非ＡＵＧによる始動ではない機序をとおして翻訳されてもよい。リピート伸長含有ＲＮＡ（標的ＲＮＡ）の蓄積、又はリピート配列の翻訳は、ＦＴＤ及び／若しくはＡＬＳ、又はＦＴＤ及び／若しくはＡＬＳと関連付けられる疾患症状を引き起こすか、又はそれに寄与し得る。
本明細書の他の箇所に記載するように、Ｃ９ｏｒｆ７２の変異は、家族性前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連している。これらの変異は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａとエクソン１Ｂとの間のイントロン内に位置するＧ４Ｃ２（配列番号１）ヘキサヌクレオチドリピートの伸長の結果である。ヘキサヌクレオチドリピートは、非ＡＵＧによる始動ではない機序をとおして翻訳されてもよい。リピート伸長含有ＲＮＡ（標的ＲＮＡ）の蓄積、又はリピート配列の翻訳は、ＦＴＤ及び／若しくはＡＬＳ、又はＦＴＤ及び／若しくはＡＬＳと関連付けられる疾患症状を引き起こすか、又はそれに寄与し得る。
したがって、本発明は、ヘキサヌクレオチドリピート伸長と関連付けられるＣ９ｏｒｆ７２関連発現産物、ＲＮＡ及び／又は翻訳ポリペプチドの発現を選択的かつ効率的に減少させるｄｓＲＮＡ剤を提供する。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピート含有ＲＮＡ（標的ＲＮＡ）を標的とし（例えば、選択的に標的とし）、ヘキサヌクレオチドリピート含有ＲＮＡから発現される標的ＲＮＡ及びポリペプチドをノックダウンする。ｄｓＲＮＡ剤は、ニューロンにおけるリピート関連非ＡＵＧ（ＡＵＧ）翻訳から生じる、ＲＮＡ巣のリピート長依存性の形成、特定のＲＮＡ結合タンパク質の分画、並びにジペプチドリピートタンパク質（例えば、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（アラニン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン））の蓄積及び凝集を含むがこれらに限定されない、ＦＴＤ及び／又はＡＬＳと関連付けられる徴候又は症状の治療処置及び／又は予防のための方法において使用されてもよい。ｄｓＲＮＡ剤は、運動ニューロン疾患の兆候及び症状、並びに認知症の兆候及び症状を含むがこれらに限定されない、ＦＴＤ及び／又はＡＬＳと関連付けられる兆候又は症状の治療処置及び／又は予防のための方法に使用されてもよい。運動ニューロン疾患の徴候及び症状には、例えば、つまずき、物を落とすこと、腕及び／又は脚の異常な疲労、不明瞭な発話、筋肉の痙攣及び引きつり、笑うこと又は泣くことを制御できない期間、並びに呼吸困難が含まれ得る。認知症の徴候及び症状には、例えば、行動変化、性格変化、発話及び言語の障害、並びに運動関連障害が含まれ得る。このような方法には、対象（例えば、ヒト又は動物対象）に本明細書に記載の１つ以上のｄｓＲＮＡ剤を投与することが含まれる。
本明細書に記載されるｄｓＲＮＡ剤は、リピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの蓄積（例えば、ＲＮＡ巣としてアッセイされる）を停止又は低減させ、それによってＲＡＮ翻訳によるジペプチドリピートタンパク質の合成を防止し得る。
いくつかの実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（すなわち、イントロンがスプライシングアウトされたｍＲＮＡ）を標的とする。他の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、イントロン１Ａなどのイントロンを含むＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ（すなわち、イントロンがスプライシングアウトされていないセンスＲＮＡ又はアンチセンスＲＮＡ、前駆体ｍＲＮＡからスプライシングアウトされたＲＮＡ領域、又は代替的にスプライシングされたＲＮＡ）を標的とする。
ｄｓＲＮＡは、二本のＲＮＡ鎖を含み、それらは、相補的であり、またｄｓＲＮＡが使用されることとなる条件下においてハイブリダイズして二本鎖構造を形成する。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡの一方の鎖（アンチセンス鎖）は、標的配列に対して、実質的に相補的であり、概して完全に相補的である、相補性領域を含む。標的配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の際に形成されたＲＮＡの配列から得ることができる。もう一方の鎖（センス鎖）は、アンチセンス鎖に対して相補的である領域を含むため、これら二本の鎖は、好適な条件下で組み合わされた場合に、ハイブリダイズして二本鎖構造を形成する。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡの一方の鎖（センス鎖）は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の際に形成されたＲＮＡのアンチセンス配列から得られる標的配列に対して、実質的に相補的であり、概して完全に相補的である、相補性領域を含む。もう一方の鎖（アンチセンス鎖）は、センス鎖に対して相補的である領域を含むため、これら二本の鎖は、好適な条件下で組み合わされた場合に、ハイブリダイズして二本鎖構造を形成する。本明細書の他の箇所で説明し、また当技術分野で既知であるように、ｄｓＲＮＡの相補配列はまた、別個のオリゴヌクレオチド上において相対するように、単一の核酸分子の自己相補領域として含めることもできる。
概して、二本鎖構造は、１５～３０個の塩基対の長さ、例えば、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２個の塩基対の長さである。ある特定の好ましい実施形態では、二本鎖構造は、１８～２５個の塩基対の長さ、例えば、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～２５、２１～２４、２１～２３、２１～２２、２２～２５、２２～２４、２２～２３、２３～２５、２３～２４、又は２４～２５個の塩基対の長さであり、例えば１９～２１個の塩基対の長さである。上に列記した範囲及び長さの間に存在する範囲及び長さもまた、本開示の一部であることを意図している。
同様に、標的配列に対する相補性の領域は、１５～３０個のヌクレオチドの長さ、例えば、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２個のヌクレオチドの長さであり、例えば、１９～２３個のヌクレオチドの長さ、又は２１～２３個のヌクレオチドの長さである。上に列記した範囲及び長さの間に存在する範囲及び長さもまた、本開示の一部であることを意図している。
いくつかの実施形態では、二本鎖構造は、１９～３０個の塩基対の長さである。同様に、標的配列に対する相補性領域は、１９～３０個のヌクレオチドの長さである。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１５～２３個のヌクレオチドの長さ、１９～２３個のヌクレオチドの長さ、又は２５～３０個のヌクレオチドの長さである。概して、ｄｓＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒ酵素のための基質として機能するのに十分に長い。例えば、約２１～２３個のヌクレオチドより長いｄｓＲＮＡが、Ｄｉｃｅｒのための基質として機能し得ることは、当技術分野において周知である。当業者も認識することとなるように、切断のために標的とされるＲＮＡの領域は、ほとんどの場合、より長いＲＮＡ分子の一部、多くの場合ｍＲＮＡ分子となることとなる。関連する場合、ｍＲＮＡ標的の「一部」は、ＲＮＡｉ依存性切断（すなわち、ＲＩＳＣ経路を経る切断）のための基質となることを可能にさせるのに十分な長さのｍＲＮＡ標的の連続する配列である。
当業者であれば、二本鎖領域がｄｓＲＮＡの一次機能部分、例えば、約１５～３６個の塩基対、例えば、１５～３６、１５～３５、１５～３４、１５～３３、１５～３２、１５～３１、１５～３０、１５～２９、１５～２８、１５～２７、１５～２６、１５～２５、１５～２４、１５～２３、１５～２２、１５～２１、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１８～３０、１８～２９、１８～２８、１８～２７、１８～２６、１８～２５、１８～２４、１８～２３、１８～２２、１８～２１、１８～２０、１９～３０、１９～２９、１９～２８、１９～２７、１９～２６、１９～２５、１９～２４、１９～２３、１９～２２、１９～２１、１９～２０、２０～３０、２０～２９、２０～２８、２０～２７、２０～２６、２０～２５、２０～２４、２０～２３、２０～２２、２０～２１、２１～３０、２１～２９、２１～２８、２１～２７、２１～２６、２１～２５、２１～２４、２１～２３、又は２１～２２個の塩基対、例えば１９～２１個の塩基対の二本鎖領域であることも認識することになる。すなわち、一実施形態では、切断のために所望のＲＮＡを標的とする例えば、１５～３０個の塩基対の機能性二本鎖へとプロセシングされる限り、３０個超の塩基対の二本鎖領域を有するＲＮＡ分子又はＲＮＡ分子の複合体は、ｄｓＲＮＡである。したがって、当業者は、一実施形態では、ｍｉＲＮＡがｄｓＲＮＡであることを認識することになる。別の実施形態では、ｄｓＲＮＡは、天然に生じるｍｉＲＮＡではない。別の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２発現を標的とするのに有用なＲＮＡｉ剤は、より大きなｄｓＲＮＡの切断によって標的細胞内で生成されない。
本明細書において説明されるｄｓＲＮＡは、例えば、１、２、３、又は４個のヌクレオチドの、１つ以上の一本鎖ヌクレオチドオーバーハングを更に含むことができる。ヌクレオチドオーバーハングは、デオキシヌクレオチド／ヌクレオシドなどであるヌクレオチド／ヌクレオシド類似体を含むことも、それらからなることもできる。オーバーハングは、センス鎖上にあることも、アンチセンス鎖上にあることも、それらのいずれかの組み合わせの上にあることもできる。更に、あるオーバーハングのヌクレオチドは、ｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖又はセンス鎖のいずれかの５’末端、３’末端、又は両末端上に存在することができる。
ｄｓＲＮＡは、当技術分野で既知の標準的な方法で合成することができる。本発明の二本鎖ＲＮＡｉ化合物は、二段階手法を使用して調製され得る。最初に、二本鎖ＲＮＡ分子の個々の鎖が、別個に調製される。次いで、当該構成要素の鎖がアニーリングされる。ｓｉＲＮＡ化合物の個々の鎖は、溶液相又は固相の有機合成又はその両方を使用して調製することができる。有機合成は、非天然のヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖を容易に調製することができるという利点を提供する。同様に、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは、溶液相又は固相の有機合成又はその両方を使用して調製することができる。
合成方法に関係なく、ｓｉＲＮＡ調製物は、剤形に適切な溶液（例えば、水溶液又は有機溶液）中で調製することができる。例えば、ｓｉＲＮＡ調製物は、沈殿させ、純粋な再蒸留水中に再溶解させ、凍結乾燥させることができる。次いで、乾燥させたｓｉＲＮＡを、意図される製剤化プロセスに適切な溶液中に再懸濁させることができる。
ある特定の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、複数の連続コピーを含むヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡ、例えば、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長を伴う（例えば、ヘキサヌクレオチドリピートの少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、又は少なくとも約５００コピーを有する）Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを標的とする。
一態様では、本開示のｄｓＲＮＡは、少なくとも２つのヌクレオチド配列、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。Ｃ９ｏｒｆ７２のためのセンス鎖配列は、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちのいずれか１つに提供される配列の群から選択されてもよく、またこのセンス鎖のアンチセンス鎖の対応するヌクレオチド配列は、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちのいずれか１つの配列の群から選択されてもよい。この態様では、２つの配列の一方は、２つの配列の他方に対して相補的であり、配列の一方は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座の発現の際に生じたＲＮＡの配列に対して実質的に相補的である。このように、この態様では、ｄｓＲＮＡは、２つのオリゴヌクレオチドを含むこととなるが、１つのオリゴヌクレオチドは、表２、３、５、６、８、９１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるセンス鎖（パッセンジャー鎖）として記載され、第２のオリゴヌクレオチドは、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるセンス鎖の対応するアンチセンス鎖（ガイド鎖）として記載される。
一実施形態では、ｄｓＲＮＡの実質的に相補的な配列は、別個のオリゴヌクレオチド上に含まれる。別の実施形態では、ｄｓＲＮＡの実質的に相補的な配列は、単一のオリゴヌクレオチド上に含まれる。
表２及び５にある配列は、修飾された配列又はコンジュゲートされた配列として記載されているが、本開示のＲＮＡｉ剤のＲＮＡ、例えば、本開示のｄｓＲＮＡは、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちのいずれか１つに示される配列のうちのうちのいずれか１つを含んでもよく、それらは、修飾されていない、コンジュゲートされていない、又は本明細書に記載されるものとは異なるように修飾若しくはコンジュゲートされたものであることが理解される。
当業者は、約２０～２３塩基対、例えば、２１塩基対の二本鎖構造を有するｄｓＲＮＡが、ＲＮＡ干渉を導入する際に特に有効であるとして歓迎されてきたことを十分に意識している（Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，（２００１）ＥＭＢＯ Ｊ．，２０：６８７７－６８８８）。しかしながら、他の者らは、それよりも短い又は長いＲＮＡ二本鎖構造も有効であり得ることを発見した（Ｃｈｕ ａｎｄ Ｒａｎａ（２００７）ＲＮＡ １４：１７１４－１７１９、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２３：２２２－２２６）。上記に記載した実施形態では、本明細書において提供するオリゴヌクレオチド配列の性質により、本明細書に記載するｄｓＲＮＡが、最小で２１ヌクレオチドの長さである少なくとも１つの鎖を含むことができる。一方の末端又は両末端におけるいくつかのヌクレオチドだけを差し引いたより短い二本鎖は、上記に記載したｄｓＲＮＡと比較して、同様に有効であり得ることは、合理的に予測することができる。したがって、本明細書において提供する配列のうちの１つから得られる少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上の連続するヌクレオチドの配列を有し、例えばＢｅ（２）ｃ細胞及び１０ｎＭ濃度のＲＮＡ剤によるインビトロアッセイ並びに本明細書の実施例において提供されるＰＣＲアッセイを使用して、完全配列を含むｄｓＲＮＡから１０、１５、２０、２５、又は３０％以下の阻害によってＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害するそれらの能力が異なるものであるｄｓＲＮＡは、本開示の範囲内であることを意図する。
加えて、本明細書に記載するＲＮＡは、ＲＩＳＣ媒介切断を受けやすいＣ９ｏｒｆ７２転写産物内の部位を特定する。そのため、本開示は、この部位の範囲内を標的とするＲＮＡｉ剤を更に取り上げる。本明細書において使用する場合、ＲＮＡｉ剤が特定の部位内のいずれかにおける転写産物の切断を促進する場合、該ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡ転写産物の特定の部位の範囲内を標的としていると言う。このようなＲＮＡｉ剤は、概して、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子内の選択された配列に隣接する領域から取られた追加的なヌクレオチド配列に結合した本明細書において提供される配列のうちの１つから、少なくとも約１５個の連続するヌクレオチド、好ましくは少なくとも１９個のヌクレオチド、を含むこととなる。
本明細書に開示されるｄｓＲＮＡ剤は、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を阻害する。発現を阻害することには、いずれの阻害のレベル（例えば、発現の部分的阻害）も含まれる。例えば、ｄｓＲＮＡ剤により、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％（又はＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡが検出不能であるところまで）阻害されてもよい。例えば、これらの阻害のレベルは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内であり得る。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
本明細書に開示されるｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比べて、選択的に、イントロンヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡのレベルを低減させる又はその発現を阻害する。この背景における成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡは、スプライシング及びプロセシングされたＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物である。成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡは、エクソンのみからなり、全てのイントロンが除去されている。ｄｓＲＮＡ剤は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現の相対的減少が、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞へのｄｓＲＮＡ剤の投与後の成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現の相対的減少よりも大きい場合に、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比べて、イントロンヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を選択的に阻害し得る。例えば、ｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現を、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、又は約５％未満阻害してもよい（又は例えば、発現に対して統計的に有意若しくは機能的に有意な効果を一切有しない）。例えば、これらの阻害のレベルは、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡを発現する細胞への投与後２４～４８時間以内であり得る。
本明細書に開示されるｄｓＲＮＡ剤はまた、例えば、細胞におけるジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質レベルを（例えば、細胞への投与後２４～４８時間以内に）低減することができる。例えば、ｄｓＲＮＡ剤により、ジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質レベルが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％低減されてもよい。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
本発明の特定の態様によれば、ｉＲＮＡ剤は、標的ＲＮＡの任意の特定された部分（例えば、特定のエクソン）を含む、本明細書に記載の標的ＲＮＡのうちのいずれかのホットスポット領域を標的とするように設計されてもよい。本明細書で使用される場合、ホットスポット領域は、ＲＮＡｉ剤を使用した標的化が、同じ標的ＲＮＡの他の領域の標的化と比較して、有効なサイレンシングを明らかにより高い可能性で提供する、標的ＲＮＡ配列の約１９～２００、１９～１５０、１９～１００、１９～７５、１９～５０、２１～２００、２１～１５０、２１～１００、２１～７５、２１～５０、５０～２００、５０～１５０、５０～１００、５０～７５、７５～２００、７５～１５０、７５～１００、１００～２００、又は１００～１５０個のヌクレオチド領域を指してもよい。本発明のある特定の態様によれば、ホットスポット領域は、標的ＲＮＡの限定された領域、場合によっては、例えば、標的ＲＮＡの長さの半分未満、例えば、標的ＲＮＡの長さの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、又は３０％などを含む、標的の実質的に限定された領域を含んでもよい。逆に、ホットスポットが比較される他の領域は、標的ＲＮＡの長さの少なくとも過半を累積的に含んでもよい。例えば、他の領域は、標的ＲＮＡの長さの少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％を累積的に含んでもよい。
標的ＲＮＡの比較領域は、インビトロ又はインビボスクリーニングアッセイから得られた有効性データを使用してホットスポットの特定について経験的に評価されてもよい。例えば、標的ＲＮＡに及ぶ様々な領域を標的とするＲＮＡｉ剤は、各領域に結合する有効なｉＲＮＡ剤の頻度（例えば、ｍＲＮＡ発現又はタンパク質発現によって測定される、標的遺伝子発現が阻害される量）について比較されてもよい。概して、ホットスポットは、ＲＮＡ標的の限定された領域に結合する複数の有効なＲＮＡｉ剤のクラスタリングを観察することによって認識され得る。ホットスポットは、ホットスポットとして特定される標的領域の少なくとも約６０％、例えば、領域の両端を含む領域の長さの約７０％、約８０％、約９０％、又は約９５％以上（すなわち、領域の各末端のヌクレオチドを含む領域内のヌクレオチドの少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上がｉＲＮＡ剤によって標的化された）に累積的に及ぶｉＲＮＡ剤の有効性を観察することによって、十分に特徴付けられ得る。本発明のいくつかの態様によれば、領域にわたる少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の阻害（例えば、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％以下のｍＲＮＡの残存）を示すｉＲＮＡ剤が、有効なものと特定されてもよい。
ＲＮＡ領域の標的化に対する適合性はまた、定義されたサイズ（例えば、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｎｔ）の異なる領域にわたる阻害測定値の定量的比較を使用して評価されてもよい。例えば、阻害の平均レベルは、各領域について決定されてもよく、各領域の平均を比較してもよい。ホットスポット領域内の阻害の平均レベルは、評価された全ての領域の平均より実質的に高くてもよい。いくつかの態様によれば、ホットスポット領域における阻害の平均レベルは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％高くてもよい。いくつかの態様によれば、ホットスポット領域における阻害の平均レベルは、平均の平均よりも、少なくとも約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０標準偏差が高くてもよい。阻害の平均レベルは、統計的に有意な（例えば、ｐ＜０．０５）量だけ高くてもよい。いくつかの態様によれば、ホットスポット領域内の各阻害測定値は、閾値量（例えば、残留するｍＲＮＡの閾値量以下）を超えてもよい。いくつかの態様によれば、領域内の各阻害測定値は、全ての測定された領域にわたる全ての阻害測定値の平均より実質的に高くてもよい。例えば、ホットスポット領域における各阻害測定値は、全ての阻害測定値の平均より、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％高くてもよい。いくつかの態様によれば、各阻害測定値は、全ての阻害測定値の平均より、少なくとも約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０標準偏差が高くてもよい。各阻害測定値は、全ての阻害測定値の平均よりも統計的に有意（例えば、ｐ＜０．０５）な量だけ高くてもよい。ホットスポットを評価するための基準は、適合する上記の標準（例えば、少なくとも約第１の量の阻害の平均レベルであり、第１の量よりも小さい第２の量の閾値レベルを下回る阻害測定値を有しない）の様々な組み合わせを含んでもよい。
したがって、標的ＲＮＡのホットスポット領域を標的とする、本明細書に記載の特定の例示的なｉＲＮＡ剤を含む任意のｉＲＮＡ剤は、好ましくは、そのようなホットスポット領域を標的とすることが、ホットスポット領域ではない領域を標的とすることと比較して、堅牢な阻害応答を示す可能性が高いため、標的ｍＲＮＡのＲＮＡ干渉を誘発するために選択され得ることが明示的に企図される。実質的に重複する（例えば、標的配列長さの少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％）、又は好ましくは完全にホットスポット領域内に存在する標的配列を標的とするＲＮＡｉ剤は、ホットスポット領域を標的とするとみなされ得る。本発明のＲＮＡ標的のホットスポット領域には、本明細書の他の箇所に記載される基準のいずれかを含む有効なＲＮＡｉ剤による標的化のより高い頻度が本明細書に開示されるデータにより示される、いずれの領域が含まれてもよく、これは、そのようなホットスポット領域の範囲が明示的に指定されているか否かにかかわらない。
様々な実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、ホットスポット領域を標的とする。一実施形態では、ホットスポット領域は、配列番号２１～４７及び５１～９３から選択される配列のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ホットスポット領域は、配列番号１３のヌクレオチド２２０～２５６、２２０～２６６、２００～２９０を含む。
ＩＩＩ．本開示の修飾ＲＮＡｉ剤
一実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチド、例えば、ｄｓＲＮＡは、未修飾であり、また例えば、当技術分野で既知であり本明細書に記載する化学修飾又はコンジュゲーションを含まない。好ましい実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチド、例えば、ｄｓＲＮＡは、安定性又は他の有益な特徴を増強するように化学修飾される。本開示のある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本開示の他の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾されている」本開示のＲＮＡｉ剤は、広く修飾されているが全体が修飾されているものではなく、また５、４、３、２以下、若しくは未修飾のヌクレオチドを含み得る。本開示の更に他の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、５、４、３、２、若しくは１つ以下の修飾ヌクレオチドを含み得る。
一実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチド、例えば、ｄｓＲＮＡは、未修飾であり、また例えば、当技術分野で既知であり本明細書に記載する化学修飾又はコンジュゲーションを含まない。好ましい実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチド、例えば、ｄｓＲＮＡは、安定性又は他の有益な特徴を増強するように化学修飾される。本開示のある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本開示の他の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤のヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾されている」本開示のＲＮＡｉ剤は、広く修飾されているが全体が修飾されているものではなく、また５、４、３、２以下、若しくは未修飾のヌクレオチドを含み得る。本開示の更に他の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、５、４、３、２、若しくは１つ以下の修飾ヌクレオチドを含み得る。
本開示で取り上げられる核酸は、当技術分野で十分に確立された方法、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」Ｂｅａｕｃａｇｅ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｒｓ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡに記載されている方法によって合成又は修飾され得る。修飾としては、例えば、末端修飾、例えば、５’末端修飾（リン酸化、コンジュゲーション、逆方向結合）又は３’末端修飾（コンジュゲーション、ＤＮＡヌクレオチド、逆方向結合など）、塩基修飾、例えば、安定化塩基、不安定化塩基、若しくは伸長したレパートリーのパートナーと塩基対合する塩基での置換、塩基除去（脱塩基ヌクレオチド）若しくはコンジュゲートされた塩基、糖修飾（例えば、２’位又は４’位における）若しくは糖の置換、又はホスホジエステル結合の修飾若しくは置換をはじめとする主鎖修飾が挙げられる。本明細書において記載する実施形態において有用なＲＮＡｉ剤の具体例として、限定されないが、修飾骨格を含む、又は天然ヌクレオシド間連結を含まないＲＮＡが挙げられる。修飾骨格を有するＲＮＡとして、なかでも、骨格内にリン原子を有しないものが挙げられる。本明細書の目的上、また時には当技術分野で言及されるように、それらのヌクレオシド間骨格内にリン原子を有しない修飾ＲＮＡもまた、オリゴヌクレオシドであるとみなされ得る。いくつかの実施形態では、修飾ＲＮＡｉ剤は、そのヌクレオシド間骨格中にリン原子を有することとなる。
修飾ＲＮＡ骨格として、例えば、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、３’－アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含むメチル及び他のアルキルのホスホネート、ホスフィネート、３’－アミノホスホロアミダート及びアミノアルキルホスホロアミダートを含むホスホロアミダート、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、並びに通常の３’－５’連結を有するボラノホスフェート、これらの２’－５’連結類似体、及びヌクレオシド単位の隣接する対が連結された３’－５’と５’－３’又は２’－５’と５’－２’であるものである反転した極性を有するものが挙げられる。種々の塩、混合塩、及び遊離酸の形態も含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、遊離酸形態である。本発明の他の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、塩形態である。一実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、ナトリウム塩形態である。ある特定の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤がナトリウム塩形態である場合には、ナトリウムイオンが、薬剤中に存在するホスホジエステル及び／又はホスホロチオエート基の実質的に全てに対する対イオンとして薬剤中に存在する。ホスホジエステル及び／又はホスホロチオエート連結の実質的に全てがナトリウム対イオンを有する薬剤は、５、４、３、２、又は１つ以下の、ナトリウム対イオンを有しないホスホジエステル及び／又はホスホロチオエート連結を含む。いくつかの実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤がナトリウム塩形態である場合には、ナトリウムイオンが、薬剤中に存在するホスホジエステル及び／又はホスホロチオエート基の全てに対する対イオンとして薬剤中に存在する。
上記リン含有結合の調製を教示する代表的な米国特許には、限定されるものではないが、米国特許第３，６８７，８０８号、第４，４６９，８６３号、第４，４７６，３０１号、第５，０２３，２４３号、第５，１７７，１９５号、第５，１８８，８９７号、第５，２６４，４２３号、第５，２７６，０１９号、第５，２７８，３０２号、第５，２８６，７１７号、第５，３２１，１３１号、第５，３９９，６７６号、第５，４０５，９３９号、第５，４５３，４９６号、第５，４５５，２３３号、第５，４６６，６７７号、第５，４７６，９２５号、第５，５１９，１２６号、第５，５３６，８２１号、第５，５４１，３１６号、第５，５５０，１１１号、第５，５６３，２５３号、第５，５７１，７９９号、第５，５８７，３６１号、第５，６２５，０５０号、第６，０２８，１８８号、第６，１２４，４４５号、第６，１６０，１０９号、第６，１６９，１７０号、第６，１７２，２０９号、第６，２３９，２６５号、第６，２７７，６０３号、第６，３２６，１９９号、第６，３４６，６１４号、第６，４４４，４２３号、第６，５３１，５９０号、第６，５３４，６３９号、第６，６０８，０３５号、第６，６８３，１６７号、第６，８５８，７１５号、第６，８６７，２９４号、第６，８７８，８０５号、第７，０１５，３１５号、第７，０４１，８１６号、第７，２７３，９３３号、第７，３２１，０２９号、及び米国特許第ＲＥ３９４６４号が挙げられ、それら各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
骨格内にリン原子を含まない修飾ＲＮＡ骨格は、短鎖アルキル若しくはシクロアルキルのヌクレオシド間連結、混合ヘテロ原子及びアルキル若しくはシクロアルキルのヌクレオシド間連結又は１つ以上の短鎖ヘテロ原子若しくは複素環のヌクレオシド間連結によって形成される骨格を有する。これらとしては、モルホリノ連結を有するもの（ヌクレオシドの糖部分から一部形成される）、シロキサン骨格、スルフィド、スルホキシド及びスルホン骨格、ホルムアセチル及びチオホルムアセチル骨格、メチレンホルムアセチル及びチオホルムアセチル骨格、アルケン含有骨格、スルファメート骨格、メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ骨格、スルホネート及びスルホンアミド骨格、アミド骨格、並びにＮ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の混合した構成要素部分を有する他のものが挙げられる。
上記のオリゴヌクレオシドの調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されるものではないが、米国特許第５，０３４，５０６号、第５，１６６，３１５号、第５，１８５，４４４号、第５，２１４，１３４号、第５，２１６，１４１号、第５，２３５，０３３号、第５，６４，５６２号、第５，２６４，５６４号、第５，４０５，９３８号、第５，４３４，２５７号、第５，４６６，６７７号、第５，４７０，９６７号、第５，４８９，６７７号、第５，５４１，３０７号、第５，５６１，２２５号、第５，５９６，０８６号、第５，６０２，２４０号、第５，６０８，０４６号、第５，６１０，２８９号、第５，６１８，７０４号、第５，６２３，０７０号、第５，６６３，３１２号、第５，６３３，３６０号、第５，６７７，４３７号、及び第５，６７７，４３９号が挙げられ、それら各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、ヌクレオチド単位の糖及びヌクレオシド間連結の両方、すなわち、骨格が新規基と置き換えられている、ＲＮＡｉ剤において使用するために好適なＲＮＡ模倣体が考察される。この塩基単位は、適切な核酸標的化合物とのハイブリダイゼーションのために維持される。このようなオリゴマー化合物の１つ、優れたハイブリダイゼーション特性を有するとわかっているＲＮＡ模倣体を、ペプチド核酸（ＰＮＡ）と称する。ＰＮＡ化合物においては、ＲＮＡの糖骨格は、アミド含有骨格で、特にアミノエチルグリシン骨格で置換されている。核酸塩基が、保持されて、骨格のアミド部分のアザ窒素原子に直接的又は間接的に結合される。ＰＮＡ化合物の調製を教示する代表的な米国特許として、限定されるものではないが、米国特許第５，５３９，０８２号、第５，７１４，３３１号、及び第５，７１９，２６２号が挙げられ、それらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示のＲＮＡｉ剤において使用するのに好適な更なるＰＮＡ化合物は、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，１４９７－１５００に記載されている。
本開示で取り上げるいくつかの実施形態には、ホスホロチオエート骨格をもつＲＮＡ及びヘテロ原子骨格をもつオリゴヌクレオシドが挙げられ、特に上記で参照した米国特許第５，４８９，６７７号の、－－ＣＨ２－－ＮＨ－－ＣＨ２－、－－ＣＨ２－－Ｎ（ＣＨ３）－－Ｏ－－ＣＨ２－－（メチレン（メチルイミノ）又はＭＭＩ骨格として知られる）、－－ＣＨ２－－Ｏ－－Ｎ（ＣＨ３）－－ＣＨ２－－、－－ＣＨ２－－Ｎ（ＣＨ３）－－Ｎ（ＣＨ３）－－ＣＨ２－－、及び－－Ｎ（ＣＨ３）－－ＣＨ２－－ＣＨ２－－（天然のホスホジエステル骨格を－－Ｏ－－Ｐ－－Ｏ－－ＣＨ２－－として表す）、及び上記で参照した米国特許第５，６０２，２４０号のアミド骨格、が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書において取り上げるＲＮＡは、上記で参照したＵＳ５，０３４，５０６のモルホリノ骨格構造を有する。
修飾ＲＮＡはまた、１つ以上の置換された糖部分を含み得る。本明細書において取り上げるＲＮＡｉ剤、例えば、ｄｓＲＮＡは、２’位に以下のうちの１つを含み得る：ＯＨ、Ｆ、Ｏ－、Ｓ－又はＮ－アルキル、Ｏ－、Ｓ－又はＮ－アルケニル、Ｏ－、Ｓ－又はＮ－アルキニル、又はＯ－アルキル－Ｏ－アルキル（式中、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換された又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル又はＣ２～Ｃ１０アルケニル及びアルキニルであり得る）。例示的な好適な修飾としては、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）．ｎＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２が挙げられ、式中、ｎ及びｍは、１～約１０である。他の実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２’位に以下のうちの１つを含む：Ｃ１～Ｃ１０低級アルキル、置換された低級アルキル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル又はＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、干渉物質、ＲＮＡｉ剤の薬物動態特性を改善するための基又はＲＮＡｉ剤の薬力学的特性を改善するための基、及び同様の特性を有する他の置換基。いくつかの実施形態では、修飾には、２’－メトキシエトキシ（２’－Ｏ－－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）又は２’－ＭＯＥとしても知られる）（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８：４８６－５０４）、すなわち、アルコキシ－アルコキシ基、が含まれる。別の例示的な修飾は、２’－ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、本明細書において以下の実施例において記載されるような、２’－ＤＭＡＯＥとしても知られる、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２基、及び２’－ジメチルアミノエトキシエトキシ（当技術分野で２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル又は２’－ＤＭＡＥＯＥとしても知られる）、すなわち、２’－Ｏ－－ＣＨ２－－Ｏ－－ＣＨ２－－Ｎ（ＣＨ２）２、である。更なる例示的な修飾として、５’－Ｍｅ－２’－Ｆヌクレオチド、５’－Ｍｅ－２’－ＯＭｅヌクレオチド、５’－Ｍｅ－２’－デオキシヌクレオチド、（これら３つのファミリー内のＲ及びＳ異性体の両方）、２’－アルコキシアルキル、及び２’－ＮＭＡ（Ｎ－メチルアセトアミド）が挙げられる。
他の修飾として、２’－メトキシ（２’－ＯＣＨ３）、２’－アミノプロポキシ（２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、２’－Ｏ－ヘキサデシル、及び２’－フルオロ（２’－Ｆ）が挙げられる。同様の修飾はまた、ＲＮＡｉ剤のＲＮＡ上の他の位置、特に３’末端ヌクレオチド上又は２’－５’連結ｄｓＲＮＡ中の糖の３’位及び５’末端ヌクレオチドの５’位でも行うことができる。ＲＮＡｉ剤はまた、糖模倣体を有することができ、例えば、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分などを有することができる。このような修飾された糖構造の調製を教示する代表的な米国特許として、限定されるものではないが、米国特許出願第４，９８１，９５７号、５，１１８，８００号、５，３１９，０８０号、５，３５９，０４４号、５，３９３，８７８号、５，４４６，１３７号、５，４６６，７８６号、５，５１４，７８５号、５，５１９，１３４号、５，５６７，８１１号、５，５７６，４２７号、５，５９１，７２２号、５，５９７，９０９号、５，６１０，３００号、５，６２７，０５３号、５，６３９，８７３号、５，６４６，２６５号、５，６５８，８７３号、５，６７０，６３３号、及び５，７００，９２０号が挙げられ、これらのうちのあるものは本出願と共同所有されている。前述のものの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示のＲＮＡｉ剤はまた、核酸塩基（当技術分野では簡単に「塩基」と称されることも多い）の修飾又は置換を含み得る。本明細書において使用する場合、「未修飾の（修飾されていない）」又は「天然の」核酸塩基として、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）が挙げられる。修飾核酸塩基としては、他の合成核酸塩基及び天然核酸塩基が挙げられ、例えば５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニルウラシル及びシトシン、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換のアデニン及びグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換のウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－ダアザアデニン（７－ｄａａｚａａｄｅｎｉｎｅ）並びに３－デアザグアニン及び３－デアザアデニンなどである。更なる核酸塩基として、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されるもの、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，８５８～８５９頁，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｌ，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０に開示されるもの、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，３０：６１３によって開示されるもの、及びＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，ｄｓＲＮＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２８９～３０２頁，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３によって開示されるもの、が挙げられる。これら核酸塩基のうちのあるものは、本開示において取り上げるオリゴマー化合物の結合親和性を増大するのに特に有用である。これらには、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン及びＮ－２、Ｎ－６及び０～６置換のプリンが含まれ、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル及び５－プロピニルシトシンが挙げられる。５－メチルシトシン置換は、核酸の二本鎖安定性を０．６～１．２℃高めることがわかっており（Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ｄｓＲＮＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９３，ｐｐ．２７６－２７８）、そして更により具体的には２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾と組み合わせた場合には、模範的な塩基置換である。
上記の修飾核酸塩基並びに他の修飾核酸塩基のうちの特定のものの調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されるものではないが、上記に記載の米国特許第３，６８７，８０８号、第４，８４５，２０５号、第５，１３０，３０号、第５，１３４，０６６号、第５，１７５，２７３号、第５，３６７，０６６号、第５，４３２，２７２号、第５，４５７，１８７号、第５，４５９，２５５号、第５，４８４，９０８号、第５，５０２，１７７号、第５，５２５，７１１号、第５，５５２，５４０号、第５，５８７，４６９号、第５，５９４，１２１号、第５，５９６，０９１号、第５，６１４，６１７号、第５，６８１，９４１号、第５，７５０，６９２号、第６，０１５，８８６号、第６，１４７，２００号、第６，１６６，１９７号、第６，２２２，０２５号、第６，２３５，８８７号、第６，３８０，３６８号、第６，５２８，６４０号、第６，６３９，０６２号、第６，６１７，４３８号、第７，０４５，６１０号、第７，４２７，６７２号、及び第７，４９５，０８８号が挙げられ、それら各々の内容全体が、参照により本明細書において組み込まれる。
本開示のＲＮＡｉ剤は、１つ以上のロックド核酸（ＬＮＡ）を含むように修飾することもできる。ロックド核酸は、リボース部分が２’及び４’炭素を接続する追加の架橋を含むものである、修飾リボース部分を有するヌクレオチドである。この構造は、３’－エンド構造立体配座内にリボースを効率的に「ロックする」。ｓｉＲＮＡへのロック核酸の付加により、血清中でのｓｉＲＮＡ安定性が増大し、オフターゲット効果が低減するとわかっている（Ｅｌｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３（１）：４３９－４４７、Ｍｏｏｋ，ＯＲ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ Ｃａｎｃ Ｔｈｅｒ ６（３）：８３３－８４３、Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１２）：３１８５－３１９３）。
本開示のＲＮＡｉ剤を、１つ以上の二環式糖部分を含むように修飾することもできる。「二環式の糖」は、二原子を架橋することによって修飾されたフラノース環である。「二環式のヌクレオシド」（「ＢＮＡ」）は、糖環の２つの炭素原子を接続し、それによって二環式環系を形成する架橋を含む糖部分を有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、架橋が、糖環の４’－炭素と２’－炭素とを接続する。このため、いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、１つ以上のロックド核酸（ＬＮＡ）を含んでもよい。ロックド核酸は、リボース部分が２’及び４’炭素を接続する追加の架橋を含むものである、修飾リボース部分を有するヌクレオチドである。言い換えれば、ＬＮＡは、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオチドである。この構造は、３’－エンド構造立体配座内にリボースを効率的に「ロックする」。ｓｉＲＮＡへのロック核酸の付加により、血清中でのｓｉＲＮＡ安定性が増大し、オフターゲット効果が低減するとわかっている（Ｅｌｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３（１）：４３９－４４７、Ｍｏｏｋ，ＯＲ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ Ｃａｎｃ Ｔｈｅｒ ６（３）：８３３－８４３、Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１２）：３１８５－３１９３）。本開示のポリヌクレオチドにおいて使用するための二環式ヌクレオシドの例として、限定するものではないが、４’リボシル環原子と２’リボシル環原子との間の架橋を含むヌクレオシドが挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスポリヌクレオチド剤として、４’から２’への架橋を含む１つ以上の二環式ヌクレオシドが挙げられる。このような４’から２’架橋二環式ヌクレオシドの例として、限定するものではないが、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束されたエチル」又は「ｃＥｔ」とも呼ばれる）及び４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（及びその類似体、例えば、米国特許第７，３９９，８４５号を参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’（及びその類似体、例えば、米国特許第８，２７８，２８３号を参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’（及びその類似体、例えば、米国特許第８，２７８，４２５号を参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、米国特許公開第２００４／０１７１５７０号を参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’であり、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又は保護基である（例えば、米国特許第７，４２７，６７２号参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、及び４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’（及びその類似体、例えば、米国特許第８，２７８，４２６号を参照）、が挙げられる。前述のものの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ロックド核酸ヌクレオチドの調製を教示する更なる代表的な米国特許及び米国特許公開として、限定するものではないが、以下：米国特許第６，２６８，４９０号、第６，５２５，１９１号、第６，６７０，４６１号、第６，７７０，７４８号、第６，７９４，４９９号、第６，９９８，４８４号、第７，０５３，２０７号、第７，０３４，１３３号、第７，０８４，１２５号、第７，３９９，８４５号、第７，４２７，６７２号、第７，５６９，６８６号、第７，７４１，４５７号、第８，０２２，１９３号、第８，０３０，４６７号、第８，２７８，４２５号、第８，２７８，４２６号、第８，２７８，２８３号、ＵＳ２００８／００３９６１８、及びＵＳ２００９／００１２２８１が挙げられ、それらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
例えばα－Ｌ－リボフラノース及びβ－Ｄ－リボフラノースをはじめとする１つ以上の立体化学的な糖立体配座を有する前述の二環式ヌクレオシドのいずれもが、調製可能である（ＷＯ９９／１４２２６を参照）。
本開示のＲＮＡｉ剤は、１つ以上の拘束されたエチルヌクレオチドを含むように修飾することもできる。本明細書において使用する場合、「拘束されたエチルヌクレオチド」又は「ｃＥｔ」は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’架橋を含む二環式糖部分を含むロックド核酸である。一実施形態では、拘束されたエチルヌクレオチドは、Ｓ立体配座であり、本明細書において「Ｓ－ｃＥｔ」と称する。
本開示のＲＮＡｉ剤はまた、１つ以上の「立体配座制限ヌクレオチド」（「ＣＲＮ」）を含んでもよい。ＣＲＮは、リボースのＣ２’及びＣ４’炭素を、又はリボースのＣ３及び－Ｃ５’炭素を接続するリンカーを有するヌクレオチド類似体である。ＣＲＮは、リボース環を安定な立体配座にロックして、ｍＲＮＡに対するハイブリダイゼーション親和性を増大する。リンカーは、酸素を安定性及び親和性にとって最適な位置に配置するのに十分な長さのものであり、その結果、リボース環のパッカリングを少なくさせる。
上記のＣＲＮのある特定のものの調製を教示する代表的な刊行物として、限定するものではないが、ＵＳ２０１３／０１９０３８３及びＷＯ２０１３／０３６８６８が挙げられ、それらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ＵＮＡ（アンロックド核酸）ヌクレオチドである１つ以上のモノマーを含む。ＵＮＡは、アンロックド非環式核酸であり、その糖の結合のいずれもが除去されていて、アンロック「糖」残基を形成しているものである。一実施例では、ＵＮＡはまた、Ｃ１’－Ｃ４’間の結合が除去されているモノマーも包含する（すなわち、Ｃ１’炭素とＣ４’炭素との間の共有結合による炭素－酸素－炭素間結合）。別の実施例においては、糖のＣ２’－Ｃ３’結合（すなわち、Ｃ２’炭素とＣ３’炭素との間の共有結合による炭素－炭素間結合）が除去されている（参照により本明細書に組み込まれるＮｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ，５２，１３３－１３４（２００８）及びＦｌｕｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｓｙｓｔ．，２００９，１０，１０３９を参照されたい）。
ＵＮＡの調製を教示する代表的な米国の刊行物として、限定するものではないが、ＵＳ８，３１４，２２７、並びに米国特許出願公開第２０１３／００９６２８９号、第２０１３／００１１９２２号、及び第２０１１／０３１３０２０号が挙げられ、それらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＲＮＡ分子の末端に対する安定化修飾として可能性があるものとして、Ｎ－（アセチルアミノカプロイル）－４－ヒドロキシプロリノール（Ｈｙｐ－Ｃ６－ＮＨＡｃ）、Ｎ－（カプロイル－４－ヒドロキシプロリノール（Ｈｙｐ－Ｃ６）、Ｎ－（アセチル－４－ヒドロキシプロリノール（Ｈｙｐ－ＮＨＡｃ）、チミジン－２’－Ｏ－デオキシチミジン（エーテル）、Ｎ－（アミノカプロイル）－４－ヒドロキシプロリノール（Ｈｙｐ－Ｃ６－アミノ）、２－ドコサノイル－ウリジン－３’－ホスフェート、逆方向２’－デオキシ－修飾リボヌクレオチド、例えば逆方向ｄＴ（ｉｄＴ）及び逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）など、並びに逆方向脱塩基２’－デオキシリボヌクレオチド（ｉＡｂ）及び他のものなどが挙げられ得る。この修飾の開示内容は、ＷＯ２０１１／００５８６１に見ることができる。
一実施例では、オリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端は、例えば逆方向ｄＴ（ｉｄＴ）、逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）、又は逆方向脱塩基２’－デオキシリボヌクレオチド（ｉＡｂ）などである逆方向２’－デオキシ修飾リボヌクレオチドに連結される。１つの特定の例では、逆方向２’－デオキシ修飾リボヌクレオチドは、本明細書に記載するセンス鎖の３’末端など、オリゴヌクレオチドの３’末端に連結され、ここで、この連結は、３’－３’ホスホジエステル連結又は３’－３’ホスホロチオエート連結を介している。
別の例では、センス鎖の３’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向脱塩基リボヌクレオチド（ｉＡｂ）に連結される。別の例では、センス鎖の３’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）に連結される。
別の例では、センス鎖の５’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向脱塩基リボヌクレオチド（ｉＡｂ）に連結される。別の例では、センス鎖の５’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）に連結される。
別の例では、センス鎖の３’及び５’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向脱塩基リボヌクレオチド（ｉＡｂ）に連結される。別の例では、センス鎖の３’及び５’末端は、３’－３’ホスホロチオエート連結を介して、逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）に連結される。
１つの特定の例では、逆方向２’－デオキシ修飾リボヌクレオチドは、本明細書に記載するセンス鎖の３’末端など、オリゴヌクレオチドの３’末端に連結され、ここで、この連結は、３’－３’ホスホジエステル連結又は３’－３’ホスホロチオエート連結を介している。
別の例では、センス鎖の３’末端ヌクレオチドは、逆方向ｄＡ（ｉｄＡ）であり、また３’－３’連結（例えば、３’－３’ホスホロチオエート連結）を介して先行するヌクレオチドに連結されている。
本開示のＲＮＡｉ剤の他の修飾として、５’ホスフェート又は５’ホスフェートミミック、例えば、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖上の５’末端ホスフェート又はホスフェート模倣体が挙げられる。好適なホスフェート模倣体は、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１２／０１５７５１１に開示されている。
Ａ．本開示のモチーフを含む修飾ＲＮＡｉ剤
本開示のある特定の態様では、本開示の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／０７５０３５において開示されるような化学修飾を有する薬剤を含む。本明細書及びＷＯ２０１３／０７５０３５に示されるように、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一修飾のうちの１つ以上のモチーフを、特に切断部位において又はその近傍において、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖に導入することによって、優れた結果が得られ得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、別様には完全に修飾されてもよい。これらモチーフの導入は、存在する場合にはセンス鎖又はアンチセンス鎖の修飾パターンを中断する。ＲＮＡｉ剤は、任意選択で、例えばセンス鎖上の、親油性リガンドと、例えば、Ｃ１６リガンドとコンジュゲートしてもよい。ＲＮＡｉ剤は、任意選択で、例えばアンチセンス鎖の１つ以上の残基において、（Ｓ）－グリコール核酸（ＧＮＡ）修飾で修飾されてもよい。得られたＲＮＡｉ剤は、優れた遺伝子サイレンシング活性を示す。
本開示のある特定の態様では、本開示の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／０７５０３５において開示されるような化学修飾を有する薬剤を含む。本明細書及びＷＯ２０１３／０７５０３５に示されるように、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一修飾のうちの１つ以上のモチーフを、特に切断部位において又はその近傍において、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖に導入することによって、優れた結果が得られ得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、別様には完全に修飾されてもよい。これらモチーフの導入は、存在する場合にはセンス鎖又はアンチセンス鎖の修飾パターンを中断する。ＲＮＡｉ剤は、任意選択で、例えばセンス鎖上の、親油性リガンドと、例えば、Ｃ１６リガンドとコンジュゲートしてもよい。ＲＮＡｉ剤は、任意選択で、例えばアンチセンス鎖の１つ以上の残基において、（Ｓ）－グリコール核酸（ＧＮＡ）修飾で修飾されてもよい。得られたＲＮＡｉ剤は、優れた遺伝子サイレンシング活性を示す。
したがって、本開示は、インビボで標的遺伝子（すなわち、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子）の発現を阻害可能な二本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。このＲＮＡｉ剤は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。ＲＮＡｉ剤の各鎖は、長さが１５～３０ヌクレオチドであってもよい。例えば、各鎖は、長さが１６～３０ヌクレオチド、長さが１７～３０ヌクレオチド、長さが２５～３０ヌクレオチド、長さが２７～３０ヌクレオチド、長さが１７～２３ヌクレオチド、長さが１７～２１ヌクレオチド、長さが１７～１９ヌクレオチド、長さが１９～２５ヌクレオチド、長さが１９～２３ヌクレオチド、長さが１９～２１ヌクレオチド、長さが２１～２５ヌクレオチド、又は長さが２１～２３ヌクレオチドであってもよい。ある特定の実施形態では、各鎖は、長さが１９～２３ヌクレオチドである。
センス鎖及びアンチセンス鎖は、典型的には、本明細書において「ＲＮＡｉ剤」とも称される二重の二本鎖ＲＮＡ（「ｄｓＲＮＡ」）を形成する。ＲＮＡｉ剤の二本鎖領域は、長さが１５～３０ヌクレオチド対であってもよい。例えば、二本鎖領域は、長さが１６～３０ヌクレオチド対、長さが１７～３０ヌクレオチド対、長さが２７～３０ヌクレオチド対、長さが１７～２３ヌクレオチド対、長さが１７～２１ヌクレオチド対、長さが１７～１９ヌクレオチド対、長さが１９～２５ヌクレオチド対、長さが１９～２３ヌクレオチド対、長さが１９～２１ヌクレオチド対、長さが２１～２５ヌクレオチド対、又は長さが２１～２３ヌクレオチド対であってもよい。別の例では、二本鎖領域は、長さが１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び２７ヌクレオチドから選択される。好ましい実施形態では、二本鎖領域は、長さが１９～２１ヌクレオチド対である。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、一方又は両方の鎖の３’末端、５’末端、又は両末端に１つ以上のオーバーハング領域又はキャッピング基を含んでもよい。オーバーハングは、１～６ヌクレオチドの長さであり得、例えば２～６ヌクレオチドの長さ、１～５ヌクレオチドの長さ、２～５ヌクレオチドの長さ、１～４ヌクレオチドの長さ、２～４ヌクレオチドの長さ、１～３ヌクレオチドの長さ、２～３ヌクレオチドの長さ、又は１～２ヌクレオチドの長さであり得る。好ましい実施形態では、ヌクレオチドオーバーハング領域は、長さが２ヌクレオチドである。オーバーハングは、一方の鎖がもう一方よりも長い結果、又は同一の長さの二本の鎖がねじれている結果であり得る。このオーバーハングは、標的ｍＲＮＡとミスマッチを形成し得るか、又は標的とする遺伝子配列に対して相補的であり得るか、又は別の配列であり得る。第１及び第２の鎖を、例えば、ヘアピンを形成する追加の塩基によって、又は他の非塩基リンカーによって、連結することもできる。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のオーバーハング領域におけるヌクレオチドは、各々独立して、修飾又は未修飾のヌクレオチドであり得、これには、限定されるものではないが２’－糖修飾されたもの、例えば、２－Ｆ、２’－Ｏ－メチル、チミジン（Ｔ）、及びそれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
例えば、ＴＴは、いずれかの鎖上のいずれかの末端のためのオーバーハング配列であり得る。このオーバーハングは、標的ｍＲＮＡとミスマッチを形成し得るか、又は標的とする遺伝子配列に対して相補的であり得るか、又は別の配列であり得る。
ＲＮＡｉ剤のセンス鎖、アンチセンス鎖、又は両鎖の５’－又は３’－オーバーハングは、リン酸化されてもよい。いくつかの実施形態では、オーバーハング領域は、２つのヌクレオチドの間にホスホロチオエートを有する２つのヌクレオチドを含み、これら２つのヌクレオチドは、同一であっても、異なっていてもよい。一実施形態では、オーバーハングは、センス鎖、アンチセンス鎖、又は両鎖の３’末端に存在する。一実施形態では、この３’－オーバーハングは、アンチセンス鎖内に存在する。一実施形態では、この３’－オーバーハングは、センス鎖内に存在する。
ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉの干渉活性を、その安定性全体に影響を及ぼすことなく強化できる単一のオーバーハングのみを含んでもよい。例えば、一本鎖オーバーハングは、センス鎖の３’末端に、あるいはアンチセンス鎖の３’末端に位置し得る。ＲＮＡｉはまた、アンチセンス鎖の５’末端（又はセンス鎖の３’末端）に位置する平滑末端を有してもよく、逆もまた同様である。概して、ＲＮＡｉのアンチセンス鎖は、３’末端にヌクレオチドオーバーハングを有し、５’末端は平滑である。理論に拘束されることを望むものではないが、アンチセンス鎖の５’末端にある平滑末端とアンチセンス鎖の３’末端オーバーハングとが非対称であることが、ＲＩＳＣプロセスへのガイド鎖挿入に好都合である。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、長さが１９ヌクレオチドの両端ブラントマー（ｂｌｕｎｔｍｅｒ）であり、このセンス鎖は、５’末端から７、８、９位の３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｆ修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。アンチセンス鎖は、５’末端から１１、１２、１３位において３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。
別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、長さが２０ヌクレオチドの両端ブラントマーであり、このセンス鎖は、５’末端から８、９、１０位の３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｆ修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。アンチセンス鎖は、５’末端から１１、１２、１３位において３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。
更に別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、長さが２１ヌクレオチドの両端ブラントマーであり、このセンス鎖は、５’末端から９、１０、１１位の３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｆ修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。アンチセンス鎖は、５’末端から１１、１２、１３位において３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、２１ヌクレオチドのセンス鎖及び２３ヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、このセンス鎖は、５’末端から９、１０、１１位の３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｆ修飾の少なくとも１つのモチーフを含み、アンチセンス鎖は、５’末端から１１、１２、１３位の３つの連続するヌクレオチド上に３つの２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１つのモチーフを含有し、ＲＮＡｉ剤の一方の末端は、平滑であり、もう一方の末端は、２ヌクレオチドのオーバーハングを含む。好ましくは、２ヌクレオチドのオーバーハングは、アンチセンス鎖の３’末端にある。２ヌクレオチドのオーバーハングが、アンチセンス鎖の３’末端にある場合には、末端の３つのヌクレオチドの間に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結があり得るものであり、これら３つのヌクレオチドのうち２つが、オーバーハングヌクレオチドであり、３番目のヌクレオチドが、オーバーハングヌクレオチドに隣接する対合したヌクレオチドである。一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、更に、センス鎖の５’末端及びアンチセンス鎖の５’末端の両方において末端の３つのヌクレオチドの間に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有する。一実施形態では、モチーフの一部であるヌクレオチドを含むＲＮＡｉ剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖内のどのヌクレオチドも、修飾ヌクレオチドである。一実施形態では、各残基は、独立して、例えば交互モチーフ内において、２’－Ｏ－メチル又は３’－フルオロで修飾されている。任意選択で、ＲＮＡｉ剤は、リガンド（例えば、親油性リガンド、任意選択でＣ１６リガンド）を更に含む。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含むものであり、このセンス鎖が、長さが２５～３０ヌクレオチド残基であり、５’末端ヌクレオチド（１位）から開始して、第１の鎖の１位～２３位が、少なくとも８個のリボヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖が、長さが３６～６６ヌクレオチド残基であり、また３’末端ヌクレオチドから開始して、センス鎖の１～２３位と対合した位置において少なくとも８個のリボヌクレオチドを含んで二本鎖を形成するものであり、アンチセンス鎖の少なくとも３’末端ヌクレオチドがセンス鎖と対合せず、また最大６個の連続する３’末端ヌクレオチドはセンス鎖と対合せず、それによって１～６個のヌクレオチドの３’の単一鎖オーバーハングを形成し、アンチセンス鎖の５’末端が、センス鎖と対合しない１０～３０個の連続するヌクレオチドを含み、それによって１０～３０個のヌクレオチドの単一鎖の５’オーバーハングを形成し、少なくともセンス鎖５’末端及び３’末端ヌクレオチドが、センス鎖及びアンチセンス鎖が最大の相補性で整列する場合にアンチセンス鎖のヌクレオチドと塩基対合し、それによってセンス鎖及びアンチセンス鎖間の実質的に二本鎖の領域を形成し、またアンチセンス鎖が、アンチセンス鎖長の少なくとも１９個のリボヌクレオチドに沿って標的ＲＮＡに対して十分に相補的であり、二本鎖核酸が哺乳動物細胞に導入されたときに標的遺伝子発現を低減させ、またセンス鎖が、３個の連続するヌクレオチド上に３個の２’－Ｆ修飾の少なくとも１個のモチーフを含むものであり、モチーフのうちの少なくとも１個が、切断部位において又は切断部位の近傍で生じる。アンチセンス鎖は、切断部位において又はその近傍で３つの連続するヌクレオチド上の３つの２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１つのモチーフを含む。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、このＲＮＡｉ剤は、少なくとも２５ヌクレオチドであり最大でも２９ヌクレオチドである長さを有する第１の鎖と、５’末端から１１、１２、１３位において３個の連続するヌクレオチド上の３個の２’－Ｏ－メチル修飾の少なくとも１個のモチーフをもつ最大でも３０ヌクレオチドである長さを有する第２の鎖を含むものであり、この第１の鎖の３’末端及び第２の鎖の５’末端が平滑末端を形成し、また第２の鎖が、その３’末端において第１の鎖よりも長い１～４ヌクレオチドであるものであり、二本鎖領域が長さが少なくとも２５ヌクレオチドであり、また第２の鎖が、第２の鎖の長さのうちの少なくとも１９ヌクレオチドに沿って標的ｍＲＮＡに対して十分に相補的であり、ＲＮＡｉ剤が哺乳動物細胞に導入されたときに標的遺伝子発現を低減するものであり、またＲＮＡｉ剤のｄｉｃｅｒ切断が、優先的に、第２の鎖の３’末端を含むｓｉＲＮＡを結果として生じ、それによって哺乳動物細胞において標的遺伝子の発現が低減する。任意選択で、ＲＮＡｉ剤は、リガンドを更に含む。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の少なくとも１つのモチーフを含み、そのモチーフのうちの１つは、センス鎖内の切断部位に生じる。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖もまた、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の少なくとも１つのモチーフを含むことができ、このモチーフのうちの１つは、アンチセンス鎖内の切断部位に又はその近傍に生じる。
１７～２３ヌクレオチドの長さの二本鎖領域を有するＲＮＡｉ剤について、アンチセンス鎖の切断部位は、典型的には、５’末端からおよそ１０、１１、及び１２位である。このため、３つの同一の修飾のモチーフは、アンチセンス鎖の９、１０、１１位、１０、１１、１２位、１１、１２、１３位、１２、１３、１４位、又は１３、１４、１５位において生じてもよく、この数字はアンチセンス鎖の５’末端から最初のヌクレオチドから開始するか、又はこの数字はアンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域の範囲内の最初の対合ヌクレオチドから開始する。アンチセンス鎖内の切断部位はまた、５’末端からのＲＮＡｉの二本鎖領域の長さに応じて変化し得る。
ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、その鎖の切断部位において３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の少なくとも１つのモチーフを含んでもよく、またアンチセンス鎖は、鎖の切断部位において又はその近傍において３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の少なくとも１つのモチーフを有し得る。センス鎖及びアンチセンス鎖がｄｓＲＮＡ二本鎖を形成する場合には、センス鎖及びアンチセンス鎖は、センス鎖上の３つのヌクレオチドの１つのモチーフ及びアンチセンス鎖上の３つのヌクレオチドの１つのモチーフが、少なくとも１つのヌクレオチドオーバーラップを有するように、すなわち、センス鎖内のモチーフの３つのヌクレオチドの少なくとも１つが、アンチセンス鎖内のモチーフの３つのヌクレオチドの少なくとも１つと塩基対合を形成するように、整列され得る。あるいは、少なくとも２つのヌクレオチドが重複してもよく、３つのヌクレオチドの全てが重複してもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の２つ以上のモチーフを含み得る。第１のモチーフは、鎖の切断部位において又はその近傍に生じてもよく、また他のモチーフが、ウィング修飾であってもよい。本明細書において「ウィング修飾」という用語は、同一の鎖の切断部位において又はその近傍においてのモチーフから分離されている鎖の別の部分において生じるモチーフを指す。ウィング修飾は、第１のモチーフに隣接しているか、又は少なくとも１つ以上のヌクレオチドで分離されている。モチーフが互いに直ぐ隣に隣接する場合には、モチーフの化学的性質は、互いに別個であり、またモチーフが１つ以上のヌクレオチドで分離されている場合には、化学的性質は、同一であることも、異なっていることもできる。２つ以上のウィング修飾が存在してもよい。例えば、２つのウィング修飾が存在する場合には、各ウィング修飾は、切断部位における若しくはその近傍における第１のモチーフに対して１つの末端において生じてもよく、又はリードモチーフのいずれかの側で生じてもよい。
センス鎖と同様に、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の２つ以上のモチーフを含んでもよく、そのモチーフの少なくとも１つはその鎖の切断部位において又はその近傍で生じる。このアンチセンス鎖はまた、センス鎖上に存在し得るウィング修飾と同様のアラインメント内に１つ以上のウィング修飾を含んでもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖上のウィング修飾は、典型的には、鎖の３’末端、５’末端、又は両末端における最初の１つ又は２つの末端ヌクレオチドを含まない。
別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖上のウィング修飾は、典型的には、鎖の３’末端、５’末端、又は両末端における二本鎖領域内の最初の１つ又は２つの対合ヌクレオチドを含まない。
ＲＮＡｉ剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖が各々、少なくとも１つのウィング修飾を含む場合には、そのウィング修飾は、二本鎖領域の同一末端に入ってもよく、１、２、又は３つのヌクレオチドのオーバーラップを有する。
ＲＮＡｉ剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖が各々、少なくとも２つのウィング修飾を含有する場合には、センス鎖及びアンチセンス鎖は、それぞれの一本鎖に由来する２つの修飾が、１、２、又は３ヌクレオチドのオーバーラップを有する二本鎖領域の一方の末端に入り、一本鎖からの２つの修飾がそれぞれ、１、２、又は３ヌクレオチドのオーバーラップを有する二本鎖領域のうちのもう一方の末端に入り、一本鎖からの２つの修飾が、二本鎖領域内の１、２、又は３ヌクレオチドのオーバーラップを有するリードモチーフの両側に入るように、整列され得る。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的との、二本鎖内のミスマッチ又はそれらの組み合わせを含む。ミスマッチは、オーバーハング領域内に生じても、二本鎖領域内に生じてもよい。塩基対は、解離又は融解を促進するそれらがもつ傾向に基づいて格付けされ得る（例えば、特定の対合の会合又は解離の自由エネルギーに基づくものであり、最も単純なアプローチとしては、個々の対ごとに対を調べることであるが、隣り合う又は類似した分析も使用可能である）。解離の促進の点では、Ａ：ＵはＧ：Ｃより好ましく、Ｇ：ＵはＧ：Ｃより好ましく、またＩ：ＣはＧ：Ｃより好ましい（Ｉ＝イノシン）。ミスマッチ、例えば、非標準の対合又は標準以外の対合（本明細書において別の箇所に記載される）が、標準（Ａ：Ｔ、Ａ：Ｕ、Ｇ：Ｃ）の対合より好ましく、またユニバーサル塩基を含む対合が、標準の対合より好ましい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、Ａ：Ｕ、Ｇ：Ｕ、Ｉ：Ｃの群から独立して選択されるアンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の１、２、３、４、又は５塩基対、及びミスマッチ対、例えば、非標準の対合又は標準以外の対合又はユニバーサル塩基を含む対合のうちの少なくとも１つを含み、二本鎖の５’末端においてアンチセンス鎖の解離を促進する。
一実施形態では、アンチセンス鎖内の５’末端から二本鎖領域内の１位にあるヌクレオチドは、Ａ、ｄＡ、ｄＵ、Ｕ、及びｄＴからなる群から選択される。あるいは、アンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の１、２、又は３塩基対のうち少なくとも１つは、ＡＵ塩基対である。例えば、アンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の塩基対が、ＡＵ塩基対である。
別の実施形態では、センス鎖の３’末端にあるヌクレオチドは、デオキシ－チミン（ｄＴ）である。別の実施形態では、アンチセンス鎖の３’末端にあるヌクレオチドは、デオキシ－チミン（ｄＴ）である。一実施形態では、デオキシ－チミンヌクレオチドの短い配列が存在し、例えば、センス鎖又はアンチセンス鎖の３’末端上の２つのｄＴヌクレオチドが存在する。
一実施形態では、センス鎖配列は、式（Ｉ）によって表され、
５’ｎｐ－Ｎａ－（ＸＸＸ）ｉ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－（ＺＺＺ）ｊ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉ）
式中、
ｉ及びｊは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ及びｑは、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａは、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２つの異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂは、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
各ｎｐ及びｎｑは、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表すものであり、
式中、Ｎｂ及びＹは、同一の修飾を有せず、
ＸＸＸ、ＹＹＹ、及びＺＺＺは、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。好ましくは、ＹＹＹは、全て２’－Ｆ修飾ヌクレオチドである。
５’ｎｐ－Ｎａ－（ＸＸＸ）ｉ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－（ＺＺＺ）ｊ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉ）
式中、
ｉ及びｊは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ及びｑは、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａは、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２つの異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂは、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
各ｎｐ及びｎｑは、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表すものであり、
式中、Ｎｂ及びＹは、同一の修飾を有せず、
ＸＸＸ、ＹＹＹ、及びＺＺＺは、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。好ましくは、ＹＹＹは、全て２’－Ｆ修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、Ｎａ又はＮｂは、交互パターンの修飾を含む。
一実施形態では、ＹＹＹモチーフは、センス鎖の切断部位において又はその近傍に生じる。例えば、ＲＮＡｉ剤が、１７～２３個のヌクレオチドの長さの二本鎖領域を有する場合、ＹＹＹモチーフは、センス鎖の切断部位において又はその近傍において生じ得（例えば、６、７、８位、７、８、９位、８、９、１０位、９、１０、１１位、１０、１１、１２位、又は１１、１２、１３位において生じ得る）、この数字は、５’末端から、最初のヌクレオチドから開始し、又は任意選択で、この数字は、５’末端から、二本鎖領域内の最初の対合ヌクレオチドにおいて開始する。
一実施形態では、ｉは１であり、ｊは０であるか、又はｉは０であり、ｊは１であるか、又はｉとｊとの両方が１である。したがって、センス鎖は、以下の式：
５’ｎｐ－Ｎａ－ＹＹＹ－Ｎｂ－ＺＺＺ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｂ）、
５’ｎｐ－Ｎａ－ＸＸＸ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｃ）、又は
５’ｎｐ－Ｎａ－ＸＸＸ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－ＺＺＺ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｄ）
によって表される。
５’ｎｐ－Ｎａ－ＹＹＹ－Ｎｂ－ＺＺＺ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｂ）、
５’ｎｐ－Ｎａ－ＸＸＸ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｃ）、又は
５’ｎｐ－Ｎａ－ＸＸＸ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－ＺＺＺ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉｄ）
によって表される。
センス鎖が式（Ｉｂ）で表される場合、Ｎｂは、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し得る。
センス鎖が式（Ｉｃ）で表される場合、Ｎｂは、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し得る。
センス鎖が式（Ｉｄ）で表される場合、各Ｎｂは、独立して、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。好ましくは、Ｎｂは、０、１、２、３、４、５、又は６である。各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し得る。
Ｘ、Ｙ、及びＺの各々は、互いに同一であっても、異なっていてもよい。
他の実施形態では、ｉは０であり、ｊは０であり、センス鎖は、式：
５’ｎｐ－Ｎａ－ＹＹＹ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉａ）
によって表され得る。
５’ｎｐ－Ｎａ－ＹＹＹ－Ｎａ－ｎｑ ３’（Ｉａ）
によって表され得る。
センス鎖が、式（Ｉａ）で表される場合、各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し得る。
一実施形態では、ＲＮＡｉのアンチセンス鎖配列は、式（ＩＩ）：
５’ｎｑ’－Ｎａ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’）ｋ－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’）ｌ－Ｎ’ａ－ｎｐ’３’（ＩＩ）
によって表され得、
式中、
ｋ及びｌは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ’及びｑ’は、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａ’は、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２個の異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂ’は、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
各ｎｐ’及びｎｑ’は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表すものであり、
Ｎｂ’及びＹ’は、同一の修飾を有せず、
Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、及びＺ’Ｚ’Ｚ’は、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。
５’ｎｑ’－Ｎａ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’）ｋ－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’）ｌ－Ｎ’ａ－ｎｐ’３’（ＩＩ）
によって表され得、
式中、
ｋ及びｌは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ’及びｑ’は、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａ’は、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２個の異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂ’は、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
各ｎｐ’及びｎｑ’は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表すものであり、
Ｎｂ’及びＹ’は、同一の修飾を有せず、
Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、及びＺ’Ｚ’Ｚ’は、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。
一実施形態では、Ｎａ’又はＮｂ’は、交互パターンの修飾を含む。
Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフは、アンチセンス鎖の切断部位において又はその近傍で生じる。例えば、ＲＮＡｉ剤が、１７～２３ヌクレオチドの長さの二本鎖領域を有する場合、Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフは、アンチセンス鎖の９、１０、１１位、１０、１１、１２位、１１、１２、１３位、１２、１３、１４位、又は１３、１４、１５位において生じ得、この数字は、５’末端から、第１のヌクレオチドから開始し、又は任意選択で、この数字は、５’末端から、二本鎖領域内の第１の対合ヌクレオチドにおいて開始する。好ましくは、Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフは、１１、１２、１３位で生じる。
一実施形態では、Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフは、全て２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオチドである。
一実施形態では、ｋは１であり、ｌは０であるか、又はｋは０であり、ｌは１であるか、又はｋとｌとの両方が１である。
したがって、アンチセンス鎖は、以下の式：
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎａ’－ｎｐ’３’（ＩＩｂ）、
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－Ｘ’Ｘ’Ｘ’－ｎｐ’３’（ＩＩｃ）、又は
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎａ’－ｎｐ’３’（ＩＩｄ）
によって表される。
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎａ’－ｎｐ’３’（ＩＩｂ）、
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－Ｘ’Ｘ’Ｘ’－ｎｐ’３’（ＩＩｃ）、又は
５’ｎｑ’－Ｎａ’－Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎａ’－ｎｐ’３’（ＩＩｄ）
によって表される。
アンチセンス鎖が、式（ＩＩｂ）で表される場合、Ｎｂ
’は、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａ’は、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
アンチセンス鎖が、式（ＩＩｃ）で表される場合、Ｎｂ’は、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａ’は、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
アンチセンス鎖が、式（ＩＩｄ）で表される場合、各Ｎｂ’は、独立して、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａ’は、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。好ましくは、Ｎｂは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
他の実施形態では、ｋは０であり、ｌは０であり、アンチセンス鎖は、式：
５’ｎｐ’－Ｎａ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎａ’－ｎｑ’３’（Ｉａ）
によって表される。
５’ｎｐ’－Ｎａ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎａ’－ｎｑ’３’（Ｉａ）
によって表される。
アンチセンス鎖が、式（ＩＩａ）で表される場合、各Ｎａ’は、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’の各々は、互いに同一であっても、異なっていてもよい。
センス鎖及びアンチセンス鎖の各ヌクレオチドは、独立して、ＬＮＡ、１，５－アンヒドロへキシトール（ＨＮＡ）、シクロヘキセニル（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｃ－アリル、２’－ヒドロキシル、又は２’－フルオロで修飾されてもよい。例えば、センス鎖及びアンチセンス鎖の各ヌクレオチドは、独立して、２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロで修飾される。各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’は、特に、２’－Ｏ－メチル修飾又は２’－フルオロ修飾を表してもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、二本鎖領域が２１ｎｔである場合に、鎖の９、１０、及び１１位で生じるＹＹＹモチーフを含んでもよく、この数字は、５’末端から最初のヌクレオチドから開始するか、又は任意選択で、この数字は、５’末端から二本鎖領域内の最初の対合ヌクレオチドで開始し、Ｙは、２’－Ｆ修飾を表す。センス鎖は、二本鎖領域の対向する側の末端においてウィング修飾としてＸＸＸモチーフ又はＺＺＺモチーフを追加で含んでもよく、ＸＸＸ及びＺＺＺは、各々独立して、２’－ＯＭｅ修飾又は２’－Ｆ修飾を表す。
一実施形態では、アンチセンス鎖は、鎖の１１、１２、１３位で生じるＹ’Ｙ’Ｙ’モチーフを含んでもよく、この数字は、５’末端から第１のヌクレオチドから開始し、又は任意選択で、この数字は、５’末端から二本鎖領域内の第１の対合ヌクレオチドで開始し、Ｙ’は、２’－Ｏ－メチル修飾を表す。アンチセンス鎖は、二本鎖領域の対向する側の末端においてウィング修飾としてＸ’Ｘ’Ｘ’モチーフ又はＺ’Ｚ’Ｚ’モチーフを追加で含んでもよく、Ｘ’Ｘ’Ｘ’及びＺ’Ｚ’Ｚ’は、各々独立して、２’－ＯＭｅ修飾又は２’－Ｆ修飾を表す。
上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つで表されるセンス鎖は、それぞれ、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、及び（ＩＩｄ）のいずれか１つで表されるアンチセンス鎖と二本鎖を形成する。
したがって、本開示の方法において使用するＲＮＡｉ剤は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含んでもよく、その各鎖は、１４～３０個のヌクレオチドを有し、ＲＮＡｉ二本鎖は、式（ＩＩＩ）によって表され、
式中、
ｉ、ｊ、ｋ、及びｌは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ、ｐ’、ｑ、及びｑ’は、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａ及びＮａ ’は、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２個の異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂ及びＮｂ ’は、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
式中、
各ｎｐ’、ｎｐ、ｎｑ’、及びｎｑは、それらの各々が、存在する場合もしない場合もあり、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し、
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、及びＺ’Ｚ’Ｚ’は、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。
式中、
ｉ、ｊ、ｋ、及びｌは、各々独立して、０又は１であり、
ｐ、ｐ’、ｑ、及びｑ’は、各々独立して、０～６であり、
各Ｎａ及びＮａ ’は、独立して、０～２５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表すものであって、各配列は少なくとも２個の異なるように修飾されたヌクレオチドを含み、
各Ｎｂ及びＮｂ ’は、独立して、０～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、
式中、
各ｎｐ’、ｎｐ、ｎｑ’、及びｎｑは、それらの各々が、存在する場合もしない場合もあり、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し、
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、及びＺ’Ｚ’Ｚ’は、各々独立して、３つの連続するヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表す。
一実施形態では、ｉは０であり、ｊは０であるか、又はｉは１であり、ｊは０であるか、又はｉは０であり、ｊは１であるか、又はｉとｊとの両方が０であるか、又はｉとｊとの両方が１である。別の実施形態では、ｋは０であり、ｌは０であるか、又はｋは１であり、ｌは０であり、ｋは０であり、ｌは１であるか、又はｋとｌとの両方が０であるか、又はｋとｌとの両方が１である。
ＲＮＡｉ二本鎖を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖の例示的な組み合わせは、以下の式を含む。
ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩａ）で表される場合、各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｂ）で表される場合、各Ｎｂは、独立して、１～１０、１～７、１～５、又は１～４個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｃ）で表される場合、各Ｎｂ、Ｎｂ’は、独立して、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａは、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｄ）で表される場合、各Ｎｂ、Ｎｂ’は、独立して、０～１０、０～７、０～１０、０～７、０～５、０～４、０～２、又は０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。各Ｎａ、Ｎａ
’は、独立して、２～２０、２～１５、又は２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。Ｎａ、Ｎａ’、Ｎｂ、及びＮｂ
’の各々は、独立して、交互パターンの修飾を含む。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｄ）で表される場合、Ｎａ修飾は、２’－Ｏ－メチル修飾又は２’－フルオロ修飾である。別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｄ）で表される場合、Ｎａ修飾は、２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロ修飾であり、ｎｐ’＞０であり、少なくとも１つのｎｐ’は、ホスホロチオエート連結を介して隣接するヌクレオチドに連結する。更に別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｄ）で表される場合、Ｎａ修飾は２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロ修飾であり、ｎｐ’＞０であり、少なくとも１つのｎｐ’は、ホスホロチオエート連結を介して隣接するヌクレオチドに連結し、センス鎖は、二価又は三価の分枝リンカー（以下に記載する）を介して結合した１つ以上のＣ１６（又はそれと関連する）部分にコンジュゲートする。別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩｄ）で表される場合、Ｎａ修飾は２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロ修飾であり、ｎｐ’＞０であり、少なくとも１つのｎｐ’は、ホスホロチオエート連結を介して隣接するヌクレオチドに連結し、センス鎖は、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み、センス鎖は、任意選択で二価又は三価の分枝リンカーを介して結合した、１つ以上の親油性部分、例えば、Ｃ１６（又はそれと関連する）部分にコンジュゲートする。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤が式（ＩＩＩａ）で表される場合、Ｎａ修飾は２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロ修飾であり、ｎｐ’＞０であり、少なくとも１つのｎｐ’は、ホスホロチオエート連結を介して隣接するヌクレオチドに連結し、センス鎖は、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み、センス鎖は、二価又は三価の分枝リンカーを介して結合した、１つ以上の親油性部分、例えば、Ｃ１６（又はそれと関連する）部分にコンジュゲートする。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、及び（ＩＩＩｄ）で表される少なくとも２つの二本鎖を含む多量体であり、これら二本鎖は、リンカーで接続されている。このリンカーは、切断可能である場合も、切断可能でない場合もある。任意選択で、多量体は、リガンドを更に含む。二本鎖の各々は、同一の遺伝子又は２つの異なる遺伝子を標的とすることができ、又は二本鎖の各々は、２つの異なる標的部位において同一の遺伝子を標的とすることができる。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、及び（ＩＩＩｄ）で表される３個、４個、５個、６個、又はそれ以上の二本鎖を含む多量体であり、これら二本鎖は、リンカーで接続されている。このリンカーは、切断可能である場合も、切断可能でない場合もある。任意選択で、多量体は、リガンドを更に含む。二本鎖の各々は、同一の遺伝子又は２つの異なる遺伝子を標的にすることができ、又は二本鎖の各々は、２つの異なる標的部位における同一の遺伝子を標的とすることができる。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、及び（ＩＩＩｄ）で表される２つのＲＮＡｉ剤は、５’末端で互いに連結し、３’末端の一方又は両方が、任意選択でリガンドにコンジュゲートする。これら薬剤は各々、同一の遺伝子又は２つの異なる遺伝子を標的にすることができ、又はこれら薬剤の各々は、２つの異なる標的部位において同一の遺伝子を標的とすることもできる。
種々の公開公報には、本開示の方法において使用され得る多量体ＲＮＡｉ剤が記載されている。そのような公開公報としては、ＷＯ２００７／０９１２６９、ＷＯ２０１０／１４１５１１、ＷＯ２００７／１１７６８６、ＷＯ２００９／０１４８８７、及びＷＯ２０１１／０３１５２０、並びにＵＳ７８５８７６９が挙げられ、それらの各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物及び方法は、本明細書において記載するようなＲＮＡｉ剤のビニルホスホネート（ＶＰ）修飾を含む。例示的実施形態では、本開示のビニルホスホネートは、以下の構造を有する。
例示的な実施形態では、本開示の５’－ビニルホスホネート修飾ヌクレオチドは、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、又はＣ１～２０アルコキシ（例えば、メトキシ又はｎ－ヘキサデシルオキシ）であり、
Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座又はＺ配座（例えば、Ｅ配座）にあり、
Ｂは、核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、任意選択で、Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、又はウラシルである。
Ｒは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、又はＣ１～２０アルコキシ（例えば、メトキシ又はｎ－ヘキサデシルオキシ）であり、
Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座又はＺ配座（例えば、Ｅ配座）にあり、
Ｂは、核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、任意選択で、Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、又はウラシルである。
一実施形態では、Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座にある。別の実施形態では、Ｒは、メトキシであり、Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座にある。別の実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｒは、メトキシであり、Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座にある。
本開示のビニルホスホネートは、本開示のｄｓＲＮＡのアンチセンス又はセンス鎖のいずれに結合してもよい。ある特定の好ましい実施形態では、本開示のビニルホスホネートは、任意選択でｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖の５’末端で、ｄｓＲＮＡのアンチセンス鎖に結合する。
ビニルホスフェート修飾も、本開示の組成物及び方法のために企図される。例示的ビニルホスフェート構造は以下のとおりである。
別の例示的なビニルホスフェート構造は、前述した構造を含み、式中、Ｒ５’は、＝Ｃ（Ｈ）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｃ５’炭素とＲ５’との間の二重結合は、Ｅ配座又はＺ配座（例えば、Ｅ配座）にある。
ｉ．熱不安定化修飾
ある特定の実施形態では、アンチセンス鎖のシード領域（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位において）中に熱不安定化修飾を組み込んで、オフターゲット遺伝子サイレンシングを低減させる又は阻害することによって、ｄｓＲＮＡ分子をＲＮＡ干渉のために最適化できる。アンチセンス鎖の５’末端から数えて最初の９ヌクレオチドの位置内にある二本鎖の少なくとも１つの熱不安定化修飾を含むアンチセンス鎖を有するｄｓＲＮＡが、オフターゲット遺伝子サイレンシング活性を低減させたことを発見した。したがって、いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖の５’領域の最初の９ヌクレオチドの位置内に、二本鎖の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上）の熱的不安定化修飾を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の二本鎖の熱的不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から２～９位、又は好ましくは４～８位に位置する。いくつかの更なる実施形態では、二本鎖の熱的不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から６、７、又は８位に位置する。更にいくつか実施形態では、二本鎖の熱不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から７位に位置する。「熱不安定化修飾」という用語は、そうした修飾を有していないｄｓＲＮＡの融解温度（Ｔｍ）よりも、好ましくは１度、２度、３度、又は４度低い、より低い全体的な融解温度（Ｔｍ）を有するｄｓＲＮＡをもたらすこととなる修飾を含む。いくつかの実施形態では、二本鎖の熱不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から、２、３、４、５、又は９位に位置する。
ある特定の実施形態では、アンチセンス鎖のシード領域（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位において）中に熱不安定化修飾を組み込んで、オフターゲット遺伝子サイレンシングを低減させる又は阻害することによって、ｄｓＲＮＡ分子をＲＮＡ干渉のために最適化できる。アンチセンス鎖の５’末端から数えて最初の９ヌクレオチドの位置内にある二本鎖の少なくとも１つの熱不安定化修飾を含むアンチセンス鎖を有するｄｓＲＮＡが、オフターゲット遺伝子サイレンシング活性を低減させたことを発見した。したがって、いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖の５’領域の最初の９ヌクレオチドの位置内に、二本鎖の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上）の熱的不安定化修飾を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の二本鎖の熱的不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から２～９位、又は好ましくは４～８位に位置する。いくつかの更なる実施形態では、二本鎖の熱的不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から６、７、又は８位に位置する。更にいくつか実施形態では、二本鎖の熱不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から７位に位置する。「熱不安定化修飾」という用語は、そうした修飾を有していないｄｓＲＮＡの融解温度（Ｔｍ）よりも、好ましくは１度、２度、３度、又は４度低い、より低い全体的な融解温度（Ｔｍ）を有するｄｓＲＮＡをもたらすこととなる修飾を含む。いくつかの実施形態では、二本鎖の熱不安定化修飾は、アンチセンス鎖の５’末端から、２、３、４、５、又は９位に位置する。
熱不安定化修飾としては、限定するものではないが、脱塩基修飾、対向する鎖における対向するヌクレオチドとのミスマッチ、及び例えば２’－デオキシ修飾などの糖修飾、例えばアンロック核酸（ＵＮＡ）又はグリコール核酸（ＧＮＡ）である非環式ヌクレオチド、及び２’－５’連結リボヌクレオチド（「３’－ＲＮＡ」）を挙げることができる。
例示の脱塩基修飾としては、限定するものではないが、以下が挙げられ、
式中、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅであり、Ｒ’＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅであり、Ｒ”＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はＯＭｅであり、
式中、Ｂは、修飾又は未修飾の核酸塩基である。
例示の糖修飾としては、限定されるものではないが、以下が挙げられ、
式中、Ｂは、修飾又は未修飾の核酸塩基である。
いくつかの実施形態では、二本鎖の熱的不安定化修飾は、以下からなる群から選択され、
式中、Ｂは、修飾又は未修飾の核酸塩基であり、各構造上のアスタリスクは、Ｒ、Ｓ、又はラセミのいずれかを表す。
いくつかの実施形態では、二本鎖の熱的不安定化修飾は、以下からなる群から選択され、
式中、Ｂは、修飾又は未修飾の核酸塩基であり、アスタリスクは、Ｒ、Ｓ、又はラセミのいずれか（例えば、Ｓ）を表す。
「非環式ヌクレオチド」という用語は、非環式のリボース糖を有する任意のヌクレオチドを指し、例えばリボース炭素環の結合（例えば、Ｃ１’－Ｃ２’、Ｃ２’－Ｃ３’、Ｃ３’－Ｃ４’、Ｃ４’－Ｏ４’、又はＣ１’－Ｏ４’）のいずれかが、存在しないか、又はリボース炭素若しくは酸素のうち少なくとも一方（例えば、Ｃ１’、Ｃ２’、Ｃ３’、Ｃ４’、又はＯ４’）が、独立して、若しくは組み合わせて、ヌクレオチドに存在しないものである。いくつかの実施形態では、非環式ヌクレオチドは、
であり、Ｂは、修飾又は未修飾の核酸塩基であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ３、又はアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又は糖である）。「ＵＮＡ」という用語は、糖の結合のいずれかが除去されて、アンロックド「糖」残基を形成する、非環式のアンロックド核酸を指す。一実施例では、ＵＮＡはまた、Ｃ１’－Ｃ４’間の結合が除去されているモノマーを包含する（すなわち、Ｃ１’炭素とＣ４’炭素との間の炭素－酸素－炭素の共有結合）。別の実施例では、糖のＣ２’－Ｃ３’結合（すなわち、Ｃ２’炭素とＣ３’炭素との間の炭素－炭素の共有結合）が除去される（参照により全体が本明細書に組み込まれるＭｉｋｈａｉｌｏｖ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６（１７）：２０５９（１９８５）、及びＦｌｕｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｓｙｓｔ．，１０：１０３９（２００９）を参照されたい）。非環式誘導体は、ワトソン－クリック対合に影響を及ぼすことなく、より大きな骨格柔軟性を与える。非環式ヌクレオチドは、２’－５’又は３’－５’連結を介して連結し得る。
「ＧＮＡ」という用語は、グリコール核酸を指し、これはＤＮＡ又はＲＮＡと類似のポリマーであるが、ホスホジエステル結合によって連結した反復するグリセロール単位から構成される点で、その「骨格」の組成が異なる。
二本鎖の熱的不安定化修飾は、熱的不安定化ヌクレオチドと、ｄｓＲＮＡ二本鎖内の対向する鎖内の対向するヌクレオチドとの間のミスマッチ（すなわち、非相補的な塩基対）であり得る。例示的なミスマッチ塩基対としては、Ｇ：Ｇ、Ｇ：Ａ、Ｇ：Ｕ、Ｇ：Ｔ、Ａ：Ａ、Ａ：Ｃ、Ｃ：Ｃ、Ｃ：Ｕ、Ｃ：Ｔ、Ｕ：Ｕ、Ｔ：Ｔ、Ｕ：Ｔ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。当技術分野で既知の他のミスマッチ塩基対合も本発明に従う。ミスマッチは、天然に存在するヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドのいずれかであるヌクレオチドの間に生じ得、すなわち、ミスマッチ塩基対合は、ヌクレオチドのリボース糖上の修飾とは独立してそれぞれのヌクレオチドに由来する核酸塩基間で生じ得る。ある特定の実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子は、２’－デオキシ核酸塩基であるミスマッチ対合内の少なくとも１つの核酸塩基を含み、例えば、２’－デオキシ核酸塩基は、センス鎖内にある。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖のシード領域内の二本鎖の熱不安定化修飾としては、以下などの、標的ｍＲＮＡ上の相補的塩基とのＷ－Ｃ Ｈ結合が損なわれたヌクレオチドを含む。
脱塩基ヌクレオチド、非環式ヌクレオチド修飾（ＵＮＡ及びＧＮＡを含む）、及びミスマッチ修飾のより多くの例は、ＷＯ２０１１／１３３８７６に詳細に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
熱的不安定化修飾はまた、対向し合う塩基と水素結合を形成する能力が低減又は消失したユニバーサル塩基及びリン酸修飾を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、二本鎖の熱的不安定化修飾には、非標準塩基を有するヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、対向する鎖内の塩基と水素結合を形成する能力が損なわれた、又は完全に消失した核酸塩基修飾が含まれる。これら核酸塩基修飾は、参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／００１１８９５に記載されるように、ｄｓＲＮＡ二本鎖の中心領域の不安定化について評価されている。例示的な核酸塩基の修飾は、以下である。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖のシード領域内の二本鎖の熱的不安定化修飾としては、以下などの、標的ｍＲＮＡ上の塩基と相補的である１つ以上のα－ヌクレオチドを含み、
式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、又はＯ－アルキルである。
天然のホスホジエステル連結と比較して、ｄｓＲＮＡ二本鎖の熱的安定性を減少させることがわかっている例示的なリン酸修飾としては以下のものがある。
Ｒ基のアルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ基の具体的なアルキルとして、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
当業者であれば認識するように、核酸塩基の機能的役割が本開示のＲＮＡｉ剤の特異性を規定しているということを考慮して、核酸塩基修飾は本明細書に記載するような種々の手法で、例えばオフターゲット効果に対してオンターゲット効果を増強する目的のために、例えば本開示のＲＮＡｉ剤に不安定化修飾を導入することを実施することが可能であるが、利用可能であって、概して本開示のＲＮＡｉ剤上に存在する修飾の範囲は、例えばポリリボヌクレオチドの糖基又はホスフェート骨格に対する修飾である非核酸塩基修飾に対してずっと大きい傾向がある。こうした修飾は、本開示の他の項でより詳細に記載するものであり、また本明細書において上記又は他の場所で記載されるような天然の核酸塩基又は修飾核酸塩基のいずれかを有する本開示のＲＮＡｉ剤のために明確に企図される。
ｄｓＲＮＡはまた、熱的不安定化修飾を含むアンチセンス鎖に加えて、１つ以上の複数の安定化修飾を含み得る。例えば、ｄｓＲＮＡは、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の安定化修飾を含み得る。限定するものではないが、安定化修飾は全て、一方の鎖内に存在し得る。いくつかの実施形態では、センス及びアンチセンス鎖の両方が、少なくとも２つの安定化修飾を含む。安定化修飾は、センス鎖又はアンチセンス鎖のいずれかのヌクレオチドで生じ得る。例えば、安定化修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上のどのヌクレオチド上でも生じ得、各安定化修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上で交互パターン内で生じ得、又はセンス鎖若しくはアンチセンス鎖は、交互パターン内で両方の安定化修飾を含む。センス鎖上の安定化修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖と同一である場合も異なっている場合もあり、またセンス鎖上の安定化修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖上の安定化修飾の交互パターンに対して相対的な移動がある場合がある。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の安定化修飾を含む。限定されるものではないが、アンチセンス鎖内の安定化修飾は、任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、６、８、９、１４、及び１６位に安定化修飾を含む。いくつかの他の実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、６、１４、及び１６位に安定化修飾を含む。更にいくつかの他の実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、１４、及び１６位に安定化修飾を含む。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾に隣接する少なくとも１つの安定化修飾を含む。例えば、安定化修飾は、不安定化修飾の５’末端又は３’末端にある、すなわち、不安定化修飾の位置から－１位又は＋１位にある、ヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾の５’末端及び３’末端の各々にある、すなわち、不安定化修飾の位置から－１位及び＋１位にある、安定化修飾を含む。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾の３’末端にある、すなわち、不安定化修飾の位置から＋１位及び＋２位にある、少なくとも２つの安定化修飾を含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の安定化修飾を含む。限定されるものではないが、センス鎖内の安定化修飾は、任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、センス鎖は、５’末端から７、１０、及び１１位に安定化修飾を含む。いくつかの他の実施形態では、センス鎖は、５’末端から、７、９、１０、及び１１位に安定化修飾を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１１、１２、及び１５位に対して対向する位置又は相補的な位置に安定化修飾を含む。いくつかの他の実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１１、１２、１３、及び１５位に対して対向する位置又は相補的な位置に安定化修飾を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２つ、３つ、又は４つの安定化修飾のブロックを含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖内の二本鎖の熱的不安定化修飾に対して対向する位置又は相補的な位置に安定化修飾を含まない。
例示的な熱的安定化修飾としては、限定するものではないが、２’－フルオロ修飾が挙げられる。他の熱的安定化修飾としては、限定するものではないが、ＬＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡは、少なくとも４つ（例えば、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の２’－フルオロヌクレオチドを含む。限定するものではないが、２’－フルオロヌクレオチドは全て、一方の鎖内に存在し得る。いくつかの実施形態では、センス鎖とアンチセンス鎖との両方が、少なくとも２つの２’－フルオロヌクレオチドを含む。２’－フルオロ修飾は、センス鎖又はアンチセンス鎖のいずれかのヌクレオチド上で生じ得る。例えば、２’－フルオロ修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上のどのヌクレオチド上でも生じ得るか、各２’－フルオロ修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上の交互パターンにおいて生じ得るか、又はセンス鎖若しくはアンチセンス鎖は、両方とも交互パターンにおいて２’－フルオロ修飾を含む。センス鎖上の２’－フルオロ修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖と同一である場合も異なっている場合もあり、またセンス鎖上の２’－フルオロ修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖上の２’－フルオロ修飾の交互パターンに対して相対的な移動があり得る。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の２’－フルオロヌクレオチドを含む。限定するものではないが、アンチセンス鎖内の２’－フルオロ修飾は、任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、６、８、９、１４、及び１６位に２’－フルオロヌクレオチドを含む。いくつかの他の実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、６、１４、及び１６位に２’－フルオロヌクレオチドを含む。更にいくつかの他の実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、２、１４、及び１６位に２’－フルオロヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾に隣接する少なくとも１つの２’－フルオロヌクレオチドを含む。例えば、２’－フルオロヌクレオチドは、不安定化修飾の５’末端又は３’末端にある、すなわち、不安定化修飾の位置から－１位又は＋１位の位置にある、ヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾の５’末端及び３’末端の各々に、すなわち、不安定化修飾の位置から－１及び＋１位の位置に、２’－フルオロヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、不安定化修飾の３’末端に、すなわち、不安定化修飾の位置から＋１及び＋２位に、少なくとも２つの２’－フルオロヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上）の２’－フルオロヌクレオチドを含む。限定するものではないが、センス鎖内の２’－フルオロ修飾は、任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、アンチセンスは、５’末端から、７、１０、及び１１位に２’－フルオロヌクレオチドを含む。いくつかの他の実施形態では、センス鎖は、５’末端から、７、９、１０、及び１１位に２’－フルオロヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１１、１２、及び１５位に対して対向する位置又は相補的な位置に２’－フルオロヌクレオチドを含む。いくつかの他の実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の５’末端から数えて、アンチセンス鎖の１１、１２、１３、及び１５位に対して対向する位置又は相補的な位置に２’－フルオロヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２つ、３つ、又は４つの２’－フルオロヌクレオチドのブロックを含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖内の二本鎖の熱的不安定化修飾に対向する位置又は相補的な位置に２’－フルオロヌクレオチドを含まない。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、２１ヌクレオチド（ｎｔ）のセンス鎖と２３ヌクレオチド（ｎｔ）のアンチセンスとを含み、アンチセンス鎖は少なくとも１つの熱不安定化ヌクレオチドを含み、少なくとも１つの熱不安定化ヌクレオチドはアンチセンス鎖のシード領域（アンチセンス鎖の５’末端の２～９位にある）内で生じるものであり、ｄｓＲＮＡの一方の末端が平滑である一方で他方の末端は２ｎｔのオーバーハングを含み、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７つ全て）の以下の特徴を更に含むものである：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）アンチセンスは、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｉｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｖ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖ）センス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、及び（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖の５’末端に平滑末端を含む。好ましくは、２ｎｔのオーバーハングは、アンチセンスの３’末端にある。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖は２５～３０ヌクレオチド残基の長さであり、５’末端ヌクレオチド（１位）から開始して、センス鎖の１～２３位が少なくとも８のリボヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖は３６～６６ヌクレオチド残基の長さであり、３’末端ヌクレオチドから開始して、これらの位置における少なくとも８個のリボヌクレオチドがセンス鎖の１～２３位と対合して二本鎖を形成し、アンチセンス鎖の少なくとも３’末端のヌクレオチドはセンス鎖と対合せず、最大６つの連続する３’末端ヌクレオチドは、センス鎖と対合せず、それによって１～６ヌクレオチドの３’の一本鎖オーバーハングを形成し、アンチセンス鎖の５’末端は、センス鎖と対合しない１０～３０個の連続するヌクレオチドから構成され、それによって１０～３０ヌクレオチドの一本鎖５’オーバーハングを形成し、少なくともセンス鎖５’末端及び３’末端ヌクレオチドは、センス及びアンチセンス鎖が相補性が最大となるようにアラインされる場合にアンチセンス鎖のヌクレオチドと塩基対合し、それによってセンス及びアンチセンス鎖の間に実質的に二本鎖の領域を形成し、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖の長さの少なくとも１９リボヌクレオチドに沿って標的ＲＮＡと十分に相補的であり、二本鎖の核酸が哺乳動物細胞に導入されたときに標的遺伝子発現を低減させ、アンチセンス鎖は、少なくとも１つの熱不安定化ヌクレオチドを含み、少なくとも１つの熱不安定化ヌクレオチドは、アンチセンス鎖のシード領域内（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）にある。例えば、熱的不安定化ヌクレオチドは、センス鎖の５’末端の１４～１７位に対向する位置又は相補的な位置の間で生じ、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）アンチセンスは、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｉｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｖ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖ）センス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、及び（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、及び（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、該ｄｓＲＮＡ分子は、少なくとも２５ヌクレオチドであり最大で２９ヌクレオチドである長さを有するセンス鎖と、最大３０ヌクレオチドの長さであるアンチセンス鎖とを含み、センス鎖は、５’末端から１１位にある酵素分解に感受性がある修飾ヌクレオチドを含むものであり、当該センス鎖の３’末端と当該アンチセンス鎖の５’末端とが平滑末端を形成し、当該アンチセンス鎖は、その３’末端においてセンス鎖よりも１～４ヌクレオチド長いものであり、二本鎖領域は少なくとも２５ヌクレオチドの長さであり、該アンチセンス鎖は、該アンチセンス鎖の少なくとも１９ｎｔに沿って標的ｍＲＮＡに対して十分に相補的であり、当該ｄｓＲＮＡ分子が哺乳動物細胞に導入されたときに標的遺伝子発現を低減させ、該ｄｓＲＮＡのｄｉｃｅｒ切断が、優先的に、当該アンチセンス鎖の当該３’末端を含むｓｉＲＮＡを結果としてもたらし、それによって哺乳動物細胞において標的遺伝子の発現が低減されるものであり、該アンチセンスは、少なくとも１つの熱的不安定化ヌクレオチドを含み、この少なくとも１つの熱的不安定化ヌクレオチドは、アンチセンスアのシード領域内（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）にあり、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）アンチセンスは、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｉｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｖ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖ）センス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、及び（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、及び（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～２９ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を有する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖及びアンチセンス鎖内のどのヌクレオチドも修飾され得る。各ヌクレオチドは、同一の又は異なる修飾で修飾され得、これらの修飾としては、非連結ホスフェート酸素の一方若しくは両方の、又は連結ホスフェート酸素のうちの１つ以上のうちの１つ以上の改変、リボース糖の構成成分の改変、例えば、リボース糖上の２’ヒドロキシルの改変、ホスフェート部分の「脱リン酸化」リンカーでの大規模な置換、天然に存在する塩基の修飾又は置換、及びリボースホスフェート骨格の置換又は修飾が挙げられ得る。
核酸はサブユニットのポリマーであるので、修飾の多くは、核酸内で反復される位置で生じ、例えば、塩基、又はホスフェート部分、又はホスフェート部分の非連結のＯの修飾である。いくつかの場合、修飾は、核酸中の対象位置の全てにおいて生じることとなるが、多くの場合は、生じない。例として、修飾は、３’末端又は５’末端の位置においてのみ生じてもよく、末端領域においてのみ生じてもよく、例えば、鎖の末端ヌクレオチド上の位置、又は鎖の最後の２、３、４、５、若しくは１０ヌクレオチドにおいて生じてもよい。修飾は、二本鎖領域、一本鎖領域、又は両方において生じてもよい。修飾は、ＲＮＡの二本鎖領域内においてのみ生じてもよく、又はＲＮＡの一本鎖領域内においてのみ生じてもよい。例えば、非連結のＯの位置でのホスホロチオエート修飾は、一方又は両方の末端でのみ生じてもよく、末端領域においてのみ、例えば、鎖の末端ヌクレオチド上の位置又は最後の２、３、４、５、若しくは１０ヌクレオチド内において生じてもよく、あるいは二本鎖及び一本鎖領域において、特に末端において、生じてもよい。５’末端（単数又は複数）はリン酸化することができる。
それにより、例えば、安定性を増強すること、オーバーハング内に特定の塩基を含めること、あるいは一本鎖のオーバーハング内、例えば、５’オーバーハング若しくは３’オーバーハング内、又は両オーバーハング内に、修飾ヌクレオチド又はヌクレオチド代替物を含めることが可能であり得る。例えば、オーバーハング内にプリンヌクレオチドを含めることが望ましいことがある。いくつかの実施形態では、３’オーバーハング又は５’オーバーハング内の塩基の全て又は一部が、例えば、本明細書において記載する修飾で修飾されてもよい。修飾は、例えば、当技術分野で周知である修飾でのリボース糖の２’位における修飾の使用、例えば、核酸塩基のリボ糖の代わりに修飾された、デオキシリボヌクレオチド、２’－デオキシ－２’－フルオロ（２’－Ｆ）、又は２’－Ｏ－メチルの使用、及びホスフェート基における修飾、例えば、ホスホロチオエート修飾、を含み得る。オーバーハングは、標的配列と相同である必要はない。
いくつかの実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖の各残基は、独立して、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｃ－アリル、２’－デオキシ、又は２’－フルオロで修飾される。これら鎖は、２つ以上の修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖の各残基は、独立して、２’－Ｏ－メチル又は２’－フルオロで修飾される。これら修飾は、アンチセンス鎖内に存在する二本鎖の少なくとも１つの熱的不安定化修飾に付加されるということを理解されたい。
少なくとも２つの異なる修飾が、典型的には、センス鎖及びアンチセンス鎖上に存在する。それらの２つの修飾は、２’－デオキシ、２’－Ｏ－メチル、又は２’－フルオロ修飾、非環式ヌクレオチドなどであってもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、各々、２’－Ｏ－メチル又は２’－デオキシから選択される２つの異なるように修飾されたヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖の各残基は、独立して、２’－Ｏ－メチルヌクレオチド、２’－デオキシヌクレオチド、２´－デオキシ－２’－フルオロヌクレオチド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオチド、又は２’－アラ－Ｆヌクレオチド（２’－ａｒａ－Ｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）で修飾される。ここでも、これら修飾は、アンチセンス鎖内に存在する二本鎖の少なくとも１つの熱的不安定化修飾に付加されるということを理解されたい。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、特にＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ１’、Ｂ２’、Ｂ３’、Ｂ４’領域における、交互パターンの修飾を含む。「交互モチーフ」又は「交互パターン」という用語は、本明細書で使用する場合、１つ以上の修飾を有するモチーフを指し、各修飾は、一本の鎖の交互ヌクレオチド上で生じる。交互ヌクレオチドは、１つおきのヌクレオチド毎に１つ、又は３つのヌクレオチド毎に１つ、又は類似のパターンを指し得る。例えばＡ、Ｂ、及びＣが、各々、ヌクレオチドに対する１タイプの修飾を表す場合、交互モチーフは、「ＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢ…」、「ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ…」、「ＡＡＢＡＡＢＡＡＢＡＡＢ…」、「ＡＡＡＢＡＡＡＢＡＡＡＢ…」、「ＡＡＡＢＢＢＡＡＡＢＢＢ…」、又は「ＡＢＣＡＢＣＡＢＣＡＢＣ…」などであり得る。
交互モチーフ内に含まれるこのタイプの修飾は、同一である場合も、異なっている場合もある。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄが、各々、ヌクレオチド上の１タイプの修飾を表す場合、交互パターンが、すなわち、１つおきのヌクレオチド上の修飾は、同一であり得るが、センス鎖又はアンチセンス鎖の各々は、例えば「ＡＢＡＢＡＢ…」、「ＡＣＡＣＡＣ…」、「ＢＤＢＤＢＤ…」、又は「ＣＤＣＤＣＤ…」などである交互モチーフの範囲内のいくつかの可能性のある修飾から選択され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、アンチセンス鎖上の交互モチーフの修飾パターンに対して相対的に移動されているセンス鎖上の交互モチーフの修飾パターンを含む。この移動は、センス鎖のヌクレオチドの修飾基が、アンチセンス鎖のヌクレオチドの異なるように修飾された基に対応するようになされたものであってもよく、逆もまた同様である。例えば、センス鎖は、ｄｓＲＮＡ二本鎖内のアンチセンス鎖と対合される場合には、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＢＡＢＡＢ」で開始してもよく、アンチセンス鎖内の交互モチーフは、二本鎖領域内の鎖の３’－５’から「ＢＡＢＡＢＡ」で開始してもよい。別の例としては、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＡＢＢＡＡＢＢ」で開始してもよく、アンチセンス鎖内の交互モチーフは、二本鎖領域内の鎖の３’－５’から「ＢＢＡＡＢＢＡＡ」で開始してもよく、その結果、センス鎖及びアンチセンス鎖間の修飾パターンの完全な移動又は部分的な移動が存在するようになる。
１つの特定の例では、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＢＡＢＡＢ」であり、各Ａは、非修飾リボヌクレオチドであり、各Ｂは、２’－Ｏメチル修飾ヌクレオチドである。
１つの特定の例では、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＢＡＢＡＢ」であり、各Ａは、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチドであり、各Ｂは、２’－Ｏメチル修飾ヌクレオチドである。
別の特定の例では、アンチセンス鎖内の交互モチーフは、鎖の３’－５’から「ＢＡＢＡＢＡ」であり、各Ａは、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチドであり、各Ｂは、２’－Ｏメチル修飾ヌクレオチドである。
１つの特定の例では、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＢＡＢＡＢ」であり、アンチセンス鎖内の交互モチーフは、鎖の３’－５から「ＢＡＢＡＢＡ」であり、各Ａは、未修飾リボヌクレオチドであり、各Ｂは、２’－Ｏメチル修飾ヌクレオチドである。
１つの特定の例では、センス鎖内の交互モチーフは、鎖の５’－３’から「ＡＢＡＢＡＢ」であり、アンチセンス鎖内の交互モチーフは、鎖の３’－５から「ＢＡＢＡＢＡ」であり、各Ａは、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチドであり、各Ｂは、２’－Ｏメチル修飾ヌクレオチドである。
本開示のｄｓＲＮＡ分子は、少なくとも１つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結を更に含んでもよい。ホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾は、鎖の任意の位置にあるセンス鎖又はアンチセンス鎖又は両鎖のいずれかのヌクレオチド上で生じ得る。例えば、ヌクレオチド間連結修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上のどのヌクレオチドで生じてもよく、各ヌクレオチド間連結修飾は、センス鎖若しくはアンチセンス鎖上で交互パターンで生じてもよく、又はセンス鎖若しくはアンチセンス鎖は、交互パターンで両方のヌクレオチド間連結修飾を含む。センス鎖上のヌクレオチド間連結修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖と同一であっても異なっていてもよく、センス鎖上のヌクレオチド間連結修飾の交互パターンは、アンチセンス鎖上のヌクレオチド間連結修飾の交互パターンに対して相対的な移動があってもよい。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子は、オーバーハング領域内にホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾を含む。例えば、オーバーハング領域は、２つのヌクレオチドを含むものであって、これら２つのヌクレオチドの間にホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結を有する、２つのヌクレオチドを含む。ヌクレオチド間連結修飾はまた、オーバーハングヌクレオチドを二本鎖領域内の末端の対合されるヌクレオチドと連結させるようになされてもよい。例えば、少なくとも２、３、４、又は全てのオーバーハングヌクレオチドは、ホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結によって連結されてもよく、任意選択で、オーバーハングヌクレオチドを、オーバーハングヌクレオチドと隣接する対合したヌクレオチドと連結する更なるホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結が存在してもよい。例えば、３つのヌクレオチドのうち２つがオーバーハングヌクレオチドであり、３番目が、オーバーハングヌクレオチドに隣接する対合ヌクレオチドであるような、末端の３つのヌクレオチド間に、少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結が存在してもよい。好ましくは、これら末端の３つのヌクレオチドは、アンチセンス鎖の３’末端にあり得る。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される２～１０個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１～１０個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該センス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むアンチセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される２個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される３個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される４個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される５個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される６個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される７個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、又は６個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される８個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２個のブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、１、２、３、又は４個のホスフェートヌクレオチド間連結によって分離される９個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の２つのブロックを含むものであり、このホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結の１個は、オリゴヌクレオチド配列内の任意の位置に配置され、当該アンチセンス鎖は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、及びホスフェートのヌクレオチド間連結のいずれかの組み合わせを含むセンス鎖と又はホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート若しくはホスフェート連結のいずれかを含むアンチセンス鎖と対合する。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス又はアンチセンス鎖の末端の１～１０位の範囲内に１つ以上のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾を更に含む。例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチドが、センス又はアンチセンス鎖の一方の末端又は両末端においてホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結を介して連結され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス又はアンチセンス鎖の各々の二本鎖の内部領域の１～１０の範囲内に１個以上のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾を更に含む。例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチドが、センス鎖の５’末端から数えて二本鎖領域の８～１６位にあるホスホロチオエートメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾を介して連結されてもよく、ｄｓＲＮＡ分子は、任意選択で、その末端の１～１０位の範囲内に１個以上のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾を更に含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に１～５個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１～５個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１～５個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の１～５個とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエート又はメチルホスホネートのヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１～５位の範囲内に２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内に１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と１８～２３位の範囲内の２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２０及び２１位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２０及び２１位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１及び２２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１及び２２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２２及び２３位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖の（５’末端から数えて）１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２１位における１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾、並びにアンチセンス鎖の（５’末端から数えて）１及び２位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾と２３及び２３位における２個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結修飾とを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、骨格キラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも５個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも６個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも７個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも８個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも９個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１０個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１１個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１２個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１３個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１４個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１５個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１６個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１７個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１８個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１９個のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある８個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある７個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある６個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある５個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある４個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある３個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある２個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｒｐ立体配置にある１個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない８個以下のヌクレオチド間連結を含む（限定されない例として、ホスホジエステル）。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない７個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない６個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない５個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない４個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない３個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない２個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、キラルでない１個以下のヌクレオチド間連結を含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１０個のヌクレオチド間連結と、キラルでない８個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１１個のヌクレオチド間連結と、キラルでない７個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１２個のヌクレオチド間連結と、キラルでない６個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１３個のヌクレオチド間連結と、キラルでない６個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１４個のヌクレオチド間連結と、キラルでない５個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、骨格キラル中心の通常のパターンは、Ｓｐ立体配置にある少なくとも１５個のヌクレオチド間連結と、キラルでない４個以下のヌクレオチド間連結とを含む。いくつかの実施形態では、Ｓｐ立体配置にあるヌクレオチド間連結は、任意選択で、連続しているか、又は連続していない。いくつかの実施形態では、Ｒｐ立体配置にあるヌクレオチド間連結は、任意選択で、連続しているか、又は連続していない。いくつかの実施形態では、キラルでないヌクレオチド間連結は、任意選択で、連続しているか、又は連続していない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、立体化学ブロックであるブロックを含む。いくつかの実施形態では、ブロックは、ブロックの各ヌクレオチド間連結がＲｐであるという点で、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態では、ブロックは、ブロックの各ヌクレオチド間連結がＳｐであるという点で、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲｐブロックとＳｐブロックとの両方を含む。いくつかの実施形態では、提供されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐブロックを含むが、Ｓｐブロックを含まない。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＳｐブロックを含むが、Ｒｐブロックを含まない。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＰＯブロックであって、各ヌクレオチド間連結が天然のホスフェート連結である、ＰＯブロックを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含むＳｐブロックである、５’－ブロックを含む。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、ヌクレオチド間連結の各々が修飾ヌクレオチド間連結であり、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含む、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、ヌクレオチド間連結の各々がホスホロチオエート連結であり、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含む、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、４以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、５以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、６以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、５’－ブロックは、７以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含む、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、ヌクレオチド間連結の各々が修飾ヌクレオチド間連結であり、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含む、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、ヌクレオチド間連結の各々がホスホロチオエート連結であり、各糖部分が２’－Ｆ修飾を含む、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、４以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、５以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、６以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、３’－ブロックは、７以上のヌクレオシド単位を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ある領域内にあるタイプのヌクレオシドを含むか、又はオリゴヌクレオチドに、特定のタイプのヌクレオチド間連結が続くものであり、これは例えば、天然のホスフェート連結、修飾ヌクレオチド間連結、Ｒｐキラルヌクレオチド間連結、Ｓｐキラルヌクレオチド間連結などである。いくつかの実施形態では、Ａに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ａに、Ｒｐが続く。いくつかの実施形態では、Ａに、天然のホスフェート連結（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態では、Ｕに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｕに、Ｒｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｕに、天然のホスフェート連結（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態では、Ｃに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｃに、Ｒｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｃに、天然のホスフェート連結（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態では、Ｇに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｇに、Ｒｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｇに、天然のホスフェート連結（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態では、Ｃ及びＵに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｃ及びＵに、Ｒｐが続く。いくつかの実施形態では、Ｃ及びＵに、天然のホスフェート連結（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態では、Ａ及びＧに、Ｓｐが続く。いくつかの実施形態では、Ａ及びＧに、Ｒｐが続く。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、ヌクレオチドの２１位と２２位との間、及びヌクレオチドの２２位と２３位との間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含むものであり、このアンチセンス鎖は、アンチセンス鎖のシード領域内に（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）位置する二本鎖の少なくとも１つの熱不安定化修飾を含み、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）アンチセンスは、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｉｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｖ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖ）センス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～４０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む、及び（ｖｉｉｉ）ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖の５’末端において平滑末端を有する。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、ヌクレオチドの１位と２位との間、ヌクレオチドの２位と３位との間、ヌクレオチドの２１位と２２位との間、及びヌクレオチドの２２位と２３位との間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含むものであり、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖のシード領域内に（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）位置する二本鎖の少なくとも１つの熱不安定化修飾を含み、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｉｉ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｖ）センス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｖ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～４０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む、（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～４０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む、及び（ｖｉｉｉ）ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖の５’末端において平滑末端を有する。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、ヌクレオチドの１位と２位との間、ヌクレオチドの２位と３位との間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含むものであり、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖のシード領域内に（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）位置する二本鎖の少なくとも１つの熱不安定化修飾を含み、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）アンチセンス鎖は、１、２、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｉｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｖ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖ）センス鎖は、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～４０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む、及び（ｖｉｉｉ）ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖の５’末端において平滑末端を有する。
いくつかの実施形態では、センス鎖は、ヌクレオチドの１位と２位との間、及びヌクレオチドの２位と３位との間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、アンチセンス鎖は、ヌクレオチドの１位と２位との間、ヌクレオチドの２位と３位との間、ヌクレオチドの２１位と２２位との間、及びヌクレオチドの２２位と２３位との間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含むものであり、アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖のシード領域内に（すなわち、アンチセンス鎖の５’末端の２～９位に）位置する二本鎖の少なくとも１つの熱的不安定化修飾を含み、ｄｓＲＮＡは、任意選択で、以下の特徴のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７つ全て）を更に有する：（ｉ）アンチセンスは、２、３、４、５、又は６つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｉ）センス鎖は、リガンドとコンジュゲートされる、（ｉｉｉ）センス鎖は、２、３、４、又は５つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｉｖ）センス鎖は、３、４、又は５つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、（ｖ）ｄｓＲＮＡは、少なくとも４つの２’－フルオロ修飾を含む、（ｖｉ）ｄｓＲＮＡは、１２～４０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を含む、及び（ｖｉｉ）ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖の５’末端において平滑末端を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、標的との、二本鎖内のミスマッチ、又はそれらの組み合わせを含む。ミスマッチは、オーバーハング領域又は二本鎖領域内に生じ得る。塩基対は、解離又は融解を促進するそれらがもつ傾向に基づいて格付けされ得る（例えば、特定の対合の会合又は解離の自由エネルギーに基づくものであり、最も単純なアプローチとしては、個々の対ごとに対を調べることであるが、隣り合う又は類似した分析も使用可能である）。解離の促進の点では、Ａ：ＵはＧ：Ｃより好ましく、Ｇ：ＵはＧ：Ｃより好ましく、Ｉ：ＣはＧ：Ｃより好ましい（Ｉ＝イノシン）。ミスマッチ、例えば、非標準の対合又は標準以外の対合（本明細書において別の箇所に記載される）が、標準（Ａ：Ｔ、Ａ：Ｕ、Ｇ：Ｃ）の対合より好ましく、ユニバーサル塩基を含む対合が、標準の対合より好ましい。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、Ａ：Ｕ、Ｇ：Ｕ、Ｉ：Ｃの群から独立して選択され得るアンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の１、２、３、４、又は５塩基対、及びミスマッチ対、例えば、非標準の対合又は標準以外の対合又はユニバーサル塩基を含む対合のうちの少なくとも１つを含み、二本鎖の５’末端においてアンチセンス鎖の解離を促進する。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖内の５’末端から二本鎖領域内の１位におけるヌクレオチドは、Ａ、ｄＡ、ｄＵ、Ｕ、及びｄＴからなる群から選択される。あるいは、アンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の１、２、又は３塩基対のうち少なくとも１つは、ＡＵ塩基対である。例えば、アンチセンス鎖の５’末端から二本鎖領域内の最初の塩基対が、ＡＵ塩基対である。
一本鎖又は二本鎖のオリゴヌクレオチドの任意の位置において、ジヌクレオチドのホスホジエステル（ＰＯ）、ホスホロチオエート（ＰＳ）又はホスホロジチオエート（ＰＳ２）連結の３’末端に、４’修飾又は５’修飾のヌクレオチドを導入することで、ヌクレオチド間連結に対する立体効果を発揮さることができ、そのため、ヌクレアーゼに対してそれを保護又は安定化させるということが見出された。
いくつかの実施形態では、５’修飾ヌクレオシドが、一本鎖又は二本鎖のｓｉＲＮＡの任意の位置において、ジヌクレオチドの３’末端に導入される。例えば、５’－アルキル化ヌクレオシドを、一本鎖又は二本鎖のｓｉＲＮＡの任意の位置において、ジヌクレオチドの３’末端に導入できる。リボース糖の５’位にあるアルキル基は、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体であり得る。例示的な５’－アルキル化ヌクレオシドは、５’－メチルヌクレオシドである。５’－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、４’修飾ヌクレオシドが、一本鎖又は二本鎖のｓｉＲＮＡの任意の位置において、ジヌクレオチドの３’末端に導入される。例えば、４’－アルキル化ヌクレオシドを、一本鎖又は二本鎖のｓｉＲＮＡの任意の位置において、ジヌクレオチドの３’末端に導入できる。リボース糖の４’位にあるアルキル基は、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体であり得る。例示的な４’－アルキル化ヌクレオシドとしては、４’－メチルヌクレオシドがある。４’－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。あるいは、４’－Ｏ－アルキル化ヌクレオシドを、一本鎖又は二本鎖のｓｉＲＮＡの任意の位置において、ジヌクレオチドの３’末端に導入できる。リボース糖の４’－Ｏ－アルキルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体であり得る。例示的な４’－Ｏ－アルキル化ヌクレオシドは、４’－Ｏ－メチルヌクレオシドである。４’－Ｏ－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、５’－アルキル化ヌクレオシドが、ｄｓＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の任意の位置において導入され、このような修飾は、ｄｓＲＮＡの効力を維持又は向上させる。５’－アルキルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。例示的な５’－アルキル化ヌクレオシドは、５’－メチルヌクレオシドである。５’－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、４’－アルキル化ヌクレオシドが、ｄｓＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の任意の位置において導入され、このような修飾は、ｄｓＲＮＡの効力を維持又は向上させる。４’－アルキルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。例示的な４’－アルキル化ヌクレオシドは、４’－メチルヌクレオシドである。４’－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、４’－Ｏ－アルキル化ヌクレオシドは、ｄｓＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の任意の位置において導入され、このような修飾は、ｄｓＲＮＡの効力を維持又は向上させる。５’－アルキルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。例示的な４’－Ｏ－アルキル化ヌクレオシドは、４’－Ｏ－メチルヌクレオシドである。４’－Ｏ－メチルは、ラセミ体又はキラル的に純粋なＲ異性体若しくはＳ異性体のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、２’－５’連結（２’－Ｈ、２’－ＯＨ及び２’－ＯＭｅを有し、Ｐ＝Ｏ又はＰ＝Ｓを有する）を含み得る。例えば、２’－５’連結修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するために、若しくはセンス鎖のアンチセンス鎖への結合を阻害するために使用することができ、又はＲＩＳＣによるセンス鎖の活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端において使用することができる。
別の実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ分子は、Ｌ糖（例えば、２’－Ｈ、２’－ＯＨ、及び２’－ＯＭｅを有するＬリボース、Ｌ－アラビノース）を含み得る。例えば、これらのＬ糖修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するために、若しくはセンス鎖のアンチセンス鎖への結合を阻害するために使用することができ、又はＲＩＳＣによるセンス鎖の活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端において使用することができる。
種々の刊行物に多量体ｓｉＲＮＡが記載されており、これらは全て、本開示のｄｓＲＮＡとともに使用することができる。当該公開公報としては、ＷＯ２００７／０９１２６９、ＵＳ７８５８７６９、ＷＯ２０１０／１４１５１１、ＷＯ２００７／１１７６８６、ＷＯ２００９／０１４８８７、及びＷＯ２０１１／０３１５２０が挙げられ、それら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
以下により詳細に記載するように、ＲＮＡｉ剤への１つ以上の炭水化物部分のコンジュゲーションを含むＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤の１つ以上の特性を最適化することができる。多くの場合、炭水化物部分は、ＲＮＡｉ剤の修飾サブユニットに結合させることとなる。例えば、ｄｓＲＮＡ剤の１つ以上のリボヌクレオチドサブユニットのリボース糖を、別の部分で、例えば、炭水化物リガンドが結合する非炭水化物（好ましくは、環式の）の担体で置換することができる。リボヌクレオチドのサブユニットであって、該サブユニットリボース糖がそのように置換されているリボヌクレオチドサブユニットを、本明細書においては、リボース置換修飾サブユニット（ＲＲＭＳ）と称する。環式担体は、環状炭素系であってもよく、すなわち、全ての環原子が炭素原子であるか、又は複素環系であり、すなわち、１つ以上の環原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であってもよい。環式担体は、単環式環系であってもよく、又は２つ以上の環、例えば、縮合環を含んでもよい。環式担体は、完全に飽和の環系であってもよく、又は１つ以上の二重結合を含んでもよい。
リガンドは、担体を介してポリヌクレオチドに結合してもよい。担体は、（ｉ）少なくとも１つの「骨格結合点」、好ましくは２つの「骨格結合点」と、（ｉｉ）少なくとも１つの「係留結合点」とを含む。「骨格結合点」とは、本明細書で使用する場合、例えば、ヒドロキシル基である官能基を指し、又は概して結合であって、リボ核酸の骨格、例えば、ホスフェート、若しくは例えば、硫黄含有である修飾ホスフェートの骨格である骨格内に担体を組み込むために利用可能であり好適である結合を指す。いくつかの実施形態における「係留結合点」（ＴＡＰ）とは、選択された部分を接続する環式担体の構成環原子、例えば、炭素原子又はヘテロ原子（骨格結合点を提供する原子とは別の）を指す。この部分は、例えば、炭水化物、例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、及び多糖であり得る。任意選択で、選択部分は、介在する係留によって環式担体に接続される。このため、環式担体は、多くの場合、官能基、例えば、アミノ基を含む、又は概して、結合であって、構成する環への、例えば、リガンドである別の化学的実体の組み込み若しくは係留に好適な結合を提供することとなる。
ＲＮＡｉ剤は、担体を介してリガンドにコンジュゲートされてもよく、担体は、環式基であることも非環式基であることもでき、好ましくは、環式基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、及びデカリンであり、好ましくは、非環式基は、セリノール骨格又はジエタノールアミン骨格から選択される。
ある特定の実施形態では、本開示の方法で使用するＲＮＡｉ剤は、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２のうちののいずれか１つに列記された薬剤の群から選択される剤である。これらの薬剤は、リガンドを更に含み得る。
ＩＶ．リガンドにコンジュゲートされたｉＲＮＡ
本発明のｉＲＮＡのＲＮＡの別の修飾は、ｉＲＮＡの活性、細胞分布、又は例えば細胞内への細胞取り込みを増強する１つ以上のリガンド、部分、又はコンジュゲートと、ｉＲＮＡを化学的に連結することを含む。こうした部分としては、限定するものではないが、脂質部分、例えばコレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｉｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６：６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９４，４：１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ベリル－Ｓ－トリチルチオール（ｂｅｒｙｌ－Ｓ－ｔｒｉｔｙｌｔｈｉｏｌ）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０：３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３：２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０：５３３－５３８）、脂肪鎖、例えば、ドデカンジオール残基若しくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９１，１０：１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９：３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５：４９－５４）、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール若しくはトリエチルアンモニウム １，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８：３７７７－３７８３）、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４：９６９－９７３）、又はアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１－３６５４）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４：２２９－２３７）、又はオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ－カルボニルオキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７：９２３－９３７）が挙げられる。
本発明のｉＲＮＡのＲＮＡの別の修飾は、ｉＲＮＡの活性、細胞分布、又は例えば細胞内への細胞取り込みを増強する１つ以上のリガンド、部分、又はコンジュゲートと、ｉＲＮＡを化学的に連結することを含む。こうした部分としては、限定するものではないが、脂質部分、例えばコレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｉｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６：６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９４，４：１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ベリル－Ｓ－トリチルチオール（ｂｅｒｙｌ－Ｓ－ｔｒｉｔｙｌｔｈｉｏｌ）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０：３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３：２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０：５３３－５３８）、脂肪鎖、例えば、ドデカンジオール残基若しくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９１，１０：１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９：３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５：４９－５４）、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール若しくはトリエチルアンモニウム １，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８：３７７７－３７８３）、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４：９６９－９７３）、又はアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１－３６５４）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４：２２９－２３７）、又はオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ－カルボニルオキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７：９２３－９３７）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、リガンドは、それが組み込まれるｉＲＮＡ剤の分布、標的化、又は寿命を変化させる。いくつかの実施形態では、リガンドは、例えば、このようなリガンドが存在しない種と比較した場合に、選択された標的に対する、例えば、分子、細胞又は細胞型、例えば、細胞又は臓器のコンパートメントなどのコンパートメント、組織、身体の器官又は領域に対する、親和性の増強をもたらす。典型的なリガンドは、二本鎖核酸において二本鎖対合に関与しない。
リガンドとしては、タンパク質などの天然に存在する物質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、又はグロブリン）、炭水化物（例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、又はヒアルロン酸）、又は脂質を挙げることができる。リガンドはまた、合成ポリマー、例えば合成ポリアミノ酸など、組換え又は合成分子であってもよい。ポリアミノ酸の例としては、ポリリジン（ＰＬＬ）、ポリＬ－アスパラギン酸、ポリＬ－グルタミン酸、スチレン－無水マレイン酸共重合体、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド（Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｅｄ））共重合体、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド共重合体（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２－エチルアクリル酸（ｐｏｌｙ（２－ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌｌｉｃ ａｃｉｄ））、Ｎ－イソプロピルアクリルアミドポリマー又はポリホスファジンであるポリアミノ酸が挙げられる。ポリアミンの例としては、ポリエチレンイミン、ポリリジン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュードペプチド－ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第四級塩、又はαヘリックスペプチドが挙げられる。
リガンドには、標的化基、例えば、細胞又は組織標的化剤、例えば、レクチン、糖タンパク質、脂質又はタンパク質、例えば、腎細胞などの特定の細胞種に結合する抗体も含まれ得る。標的化基は、甲状腺刺激ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、レクチン、糖タンパク質、界面活性剤プロテインＡ、ムチン炭水化物、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ－アセチル－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－グルコサミン多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、又はＲＧＤペプチド若しくはＲＧＤペプチド模倣体であり得る。ある特定の実施形態では、リガンドは、多価ガラクトース、例えば、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンである。
リガンドの他の例としては、色素、挿入剤（例えば、アクリジン）、架橋剤（例えば、ソラーレン、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（ＴＰＰＣ４、テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、サフィリン（Ｓａｐｐｈｙｒｉｎ））、多環式芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工エンドヌクレアーゼ（例えば、ＥＤＴＡ）、親油性分子、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレンブタン酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジン）及びペプチドコンジュゲート（例えば、アンテナペディアペプチド、Ｔａｔペプチド）、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ－４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン（例えば、ビオチン）、輸送／吸収促進物質（例えば、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成リボヌクレアーゼ（例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン－イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロサイクルのＥｕ３＋錯体）、ジニトロフェニル、ＨＲＰ、又はＡＰが挙げられる。
リガンドは、タンパク質、例えば、糖タンパク質又はペプチド、例えば、共リガンドに対して特異的親和性を有する分子、又は抗体、例えば、がん細胞、内皮細胞又は骨細胞などの特定の細胞種に結合する抗体であり得る。リガンドにはまた、ホルモン及びホルモン受容体が含まれてもよい。これらにはまた、非ペプチド種、例えば脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、コファクタ、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ－アセチル－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－グルコサミン 多価マンノース、又は多価フコースが含まれ得る。リガンドは、例えば、リポ多糖、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼのアクチベーター、又はＮＦ－κＢのアクチベーターであり得る。
リガンドは、例えば、細胞の細胞骨格系を破壊することによって、例えば、細胞の微小管、微小線維、又は中間径線維を破壊することによって、細胞内へのｉＲＮＡ剤の取り込みを増大し得る物質、例えば、薬物であり得る。薬物は、例えば、タキソン（ｔａｘｏｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャスプラキノリド、ラトルンクリンＡ、ファロイジン、スウィンホリドＡ（ｓｗｉｎｈｏｌｉｄｅ Ａ）、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）、又はミオセルビン（ｍｙｏｓｅｒｖｉｎ）であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載するｉＲＮＡに結合するリガンドは、薬物動態モジュレーター（ＰＫモジュレーター）として作用する。ＰＫモジュレーターとしては、親油性物質、胆汁酸、ステロイド、リン脂質類似体、ペプチド、タンパク質結合剤、ＰＥＧ、ビタミンなどが挙げられる。例示的なＰＫモジュレーターとしては、限定されるものではないが、コレステロール、脂肪酸、コール酸、リトコール酸、ジアルキルグリセリド、ジアシルグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ナプロキセン、イブプロフェン、ビタミンＥ、ビオチンなどが挙げられる。いくつかのホスホロチオエート連結を含むオリゴヌクレオチドはまた、血清タンパク質に結合することがわかっており、したがって骨格中に複数のホスホロチオエート連結を含む短いオリゴヌクレオチド、例えば、約５塩基、１０塩基、１５塩基、又は２０塩基のオリゴヌクレオチドもまた、リガンドとして（例えば、ＰＫ調節リガンドとして）本発明に適している。更に、血清成分（例えば、血清タンパク質）を結合するアプタマーもまた、本明細書において記載する実施形態においてＰＫ調節リガンドとして使用するのに適している。
本発明のリガンドがコンジュゲートしたｉＲＮＡは、反応性官能性ペンダント側鎖を有するオリゴヌクレオチドの使用によって合成でき、例えば、このペンダント側鎖はこのオリゴヌクレオチド（以下に記載される）上への連結分子の結合に由来するものなどである。この反応性オリゴヌクレオチドを、市販のリガンド、種々の保護基のいずれかを有する合成されたリガンド、又はそれに結合する連結部分を有するリガンドと、直接反応させてもよい。
本発明のコンジュゲートにおいて使用するオリゴヌクレオチドは、固相合成の周知の技術によって好都合に、ごく普通に作製できる。こうした合成のための機器は、例えばＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）を含むいくつかの業者によって販売されている。当技術分野で既知の当該合成のための任意の他の手段を、追加的に又は代替的に採用してもよい。ホスホロチオエート及びアルキル化誘導体などの他のオリゴヌクレオチドを調製する同様の技法を使用することも知られている。
本発明のリガンドがコンジュゲートしたオリゴヌクレオチド及びリガンド分子を保有する配列特異的な連結ヌクレオシドにおいて、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオシドは、標準ヌクレオチド又はヌクレオシドの前駆体を利用する好適なＤＮＡシンセサイザー、又は連結部分を既に保有するヌクレオチド若しくはヌクレオシドのコンジュゲート前駆体、リガンド分子を既に保有するリガンドヌクレオチド若しくはリガンドヌクレオシドのコンジュゲート前駆体、又は非ヌクレオシドリガンド保有構成単位上において組み立てられ得る。
連結部分を既に保有するヌクレオチド－コンジュゲート前駆体を使用する場合には、典型的に、配列特異的に連結されるヌクレオシドの合成が完了してから、次いで、リガンド分子が連結部分と反応して、リガンドがコンジュゲートしたオリゴヌクレオチドを形成する。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチド又は連結ヌクレオシドは、市販の、オリゴヌクレオチド合成でごく普通に使用する標準ホスホルアミダイト及び非標準ホスホルアミダイトに加えて、リガンド－ヌクレオシドコンジュゲートから誘導したホスホルアミダイトを使用して、自動化シンセサイザーによって合成される。
Ａ．脂質コンジュゲート
ある特定の実施形態では、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質系分子である。このような脂質又は脂質系分子は、典型的には、血清タンパク質を、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を結合できる。ＨＳＡ結合性リガンドは、身体の標的組織への、例えば、腎臓でない標的組織への、コンジュゲートの分布を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含めた肝臓であり得る。ＨＳＡを結合可能である他の分子もまた、リガンドとして使用できる。例えば、ナプロキセン又はアスピリンを使用することができる。脂質又は脂質系リガンドは、（ａ）コンジュゲートの分解に対する耐性を増大させること、（ｂ）標的細胞若しくは細胞膜内への標的化若しくは輸送を増大させること、又は（ｃ）血清タンパク質、例えば、ＨＳＡへの結合を調整するために使用すること、ができる。
ある特定の実施形態では、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質系分子である。このような脂質又は脂質系分子は、典型的には、血清タンパク質を、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を結合できる。ＨＳＡ結合性リガンドは、身体の標的組織への、例えば、腎臓でない標的組織への、コンジュゲートの分布を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含めた肝臓であり得る。ＨＳＡを結合可能である他の分子もまた、リガンドとして使用できる。例えば、ナプロキセン又はアスピリンを使用することができる。脂質又は脂質系リガンドは、（ａ）コンジュゲートの分解に対する耐性を増大させること、（ｂ）標的細胞若しくは細胞膜内への標的化若しくは輸送を増大させること、又は（ｃ）血清タンパク質、例えば、ＨＳＡへの結合を調整するために使用すること、ができる。
脂質系リガンドを使用して、コンジュゲートの標的組織への結合を調節、例えば、制御（例えば、阻害）することができる。例えば、より強力にＨＳＡに結合する脂質又は脂質系リガンドは、腎臓を標的とする可能性が低く、したがって身体から排除される可能性が低くなる。コンジュゲートが腎臓を標的とするように、あまり強力にＨＳＡに結合しない脂質又は脂質系リガンドを使用することができる。
ある特定の実施形態では、脂質系リガンドは、ＨＳＡを結合する。例えば、リガンドは、十分な親和性でＨＳＡに結合でき、その結果、非腎臓組織へのコンジュゲートの分布が増強される。しかしながら、この親和性は、典型的には、ＨＳＡ－リガンド間結合を元に戻すことができないほど強力ではない。
ある特定の実施形態では、脂質系リガンドは、ＨＳＡに弱く結合するか、又は全く結合せず、その結果、腎臓へのコンジュゲートの分布が増強される。脂質系リガンドの代わりに、又は脂質系リガンドに加えて、腎臓細胞を標的とする他の部分も使用ことができる。
別の態様では、リガンドは、標的細胞、例えば、増殖性細胞によって取り込まれる部分、例えば、ビタミンである。これらは、例えば、悪性又は非悪性種の、例えば、がん細胞の望まれない細胞増殖を特徴とする障害の治療に特に有用である。例示的なビタミンとしては、ビタミンＡ、Ｅ、及びＫが挙げられる。他の例示的なビタミンは、ビタミンＢ、例えば、葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、又はがん細胞に取り込まれる他のビタミン若しくは栄養素である。ＨＳＡ及び低比重リポタンパク（ＬＤＬ）も含まれる。
Ｂ．細胞透過剤
別の態様では、リガンドは、ヘリックス細胞透過剤などの細胞透過剤である。ある特定の実施形態では、細胞透過剤は、両親媒性である。例示的な細胞透過剤は、ｔａｔ又はアンテナペディアなどのペプチドである。薬剤がペプチドである場合、これは、ぺプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又はシュードペプチドの連結及びＤ－アミノ酸の使用を含めて、修飾可能である。ヘリックス剤は、典型的には、α－ヘリックス剤であり、親油性及び疎油性相を有し得る。
別の態様では、リガンドは、ヘリックス細胞透過剤などの細胞透過剤である。ある特定の実施形態では、細胞透過剤は、両親媒性である。例示的な細胞透過剤は、ｔａｔ又はアンテナペディアなどのペプチドである。薬剤がペプチドである場合、これは、ぺプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又はシュードペプチドの連結及びＤ－アミノ酸の使用を含めて、修飾可能である。ヘリックス剤は、典型的には、α－ヘリックス剤であり、親油性及び疎油性相を有し得る。
リガンドは、ペプチド又はペプチド模倣体であり得る。ペプチド模倣体（本明細書においてオリゴペプチド模倣体とも称する）は、天然ペプチドと類似する規定された三次元構造にフォールディング可能な分子である。ペプチド及びペプチド模倣体のｉＲＮＡ剤への結合は、細胞認識及び吸収を増強することなどによって、ｉＲＮＡの薬物動態分布に影響を及ぼすことができる。ペプチド又はペプチド模倣体部分は、約５～５０アミノ酸長、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０アミノ酸長であり得る。
ペプチド又はペプチド模倣体は、例えば、細胞透過ペプチド、カチオン性ペプチド、両親媒性ペプチド又は疎水性ペプチド（例えば、主にＴｙｒ、Ｔｒｐ、又はＰｈｅからなる）であり得る。ペプチド部分は、デンドリマーペプチド、拘束されたペプチド又は架橋されたペプチドであり得る。別の選択肢としては、ペプチド部分は、疎水性の膜輸送配列（ＭＴＳ）を含み得る。例示的な疎水性ＭＴＳ含有ペプチドは、アミノ酸配列ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰ（配列番号＿＿＿＿）を有するＲＦＧＦである。疎水性ＭＴＳを含むＲＦＧＦ類似体（例えば、アミノ酸配列ＡＡＬＬＰＶＬＬＡＡＰ（配列番号＿＿＿＿））も、標的化部分であり得る。ペプチド部分は、細胞膜を横断してペプチド、オリゴヌクレオチド、及びタンパク質を含む大きな極性分子を運搬することができる、「送達」ペプチドであり得る。例えば、ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ（配列番号＿＿＿＿））及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ａｎｔｅｎｎａｐｅｄｉａタンパク質（ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（配列番号＿＿＿＿））からの配列が、送達ペプチドとして機能できることがわかっている。ペプチド又はペプチド模倣体は、ファージディスプレイライブラリー又はワンビードワンコンパウンド（ｏｎｅ－ｂｅａｄ－ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（ＯＢＯＣ）コンビナトリアルライブラリー（Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５４：８２－８４，１９９１）から特定されるペプチドなど、ＤＮＡのランダム配列によってコードされ得る。典型的には、組み込まれたモノマー単位を介してｄｓＲＮＡ剤に係留されるペプチド又はペプチド模倣体は、アルギニン－グリシン－アスパラギン酸（ＲＧＤ）－ペプチド又はＲＧＤ模倣体などの細胞標的化ペプチドである。ペプチド部分は、長さが、約５アミノ酸～約４０アミノ酸の範囲であり得る。ペプチド部分は、例えば安定性を増大させる又は立体配座特性を司るなどの構造的な修飾を有し得る。以下に記載する構造的な修飾のいずれも利用可能である。
本発明の組成物及び方法において使用するためのＲＧＤペプチドは、直鎖状であっても環状であってもよく、特定の組織へのターゲティングを促進するように修飾、例えば、グリコシル化又はメチル化されてもよい。ＲＧＤ含有ペプチド及びペプチジオ模倣体（ｐｅｐｔｉｄｉｏｍｉｍｅｍｔｉｃ）は、Ｄ－アミノ酸及び合成ＲＧＤ模倣体を含んでもよい。ＲＧＤに加えて、インテグリンリガンドを標的とする他の部分を使用することができる。このリガンドの好ましいコンジュゲートは、ＰＥＣＡＭ－１又はＶＥＧＦを標的とする。
ＲＧＤペプチド部分を、特定の細胞種、例えば、内皮腫瘍細胞又は乳がん腫瘍細胞などの腫瘍細胞を標的とするために使用することができる（Ｚｉｔｚｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６２：５１３９－４３，２００２）。ＲＧＤペプチドにより、ｄｓＲＮＡ剤の肺、腎臓、脾臓、又は肝臓を含む様々な他の組織の腫瘍への標的化を促進することができる（Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：７８３－７８７，２００１）。典型的には、ＲＧＤペプチドは、ｉＲＮＡ剤の腎臓への標的化を促進することとなる。ＲＧＤペプチドは、直鎖状であることも環状であることもでき、特定の組織への標的化を促進するように修飾すること、例えば、グリコシル化又はメチル化することができる。例えば、グリコシル化ＲＧＤペプチドは、αＶβ３を発現する腫瘍細胞にｉＲＮＡ剤を送達することができる（Ｈａｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４２：３２６－３３６，２００１）。
「細胞透過ペプチド」は、細胞に、例えば、バクテリア細胞若しくは真菌細胞などの微生物細胞、又はヒト細胞などの哺乳相物細胞に、透過可能である。微生物細胞透過性ペプチドは、例えばα－ヘリックス直鎖ペプチド（例えば、ＬＬ－３７又はＣｅｒｏｐｉｎ Ｐ１）、ジスルフィド結合含有ペプチド（例えば、α－デフェンシン、β－デフェンシン、又はバクテネシン（ｂａｃｔｅｎｅｃｉｎ））又は１つ若しくは２つの支配的なアミノ酸のみを含むペプチド（例えば、ＰＲ－３９又はインドリシジン）であり得る。細胞透過性ペプチドはまた、核移行シグナル（ＮＬＳ）を含み得る。例えば、細胞透過性ペプチドは、ＨＩＶ－１ ｇｐ４１とＳＶ４０ラージＴ抗原のＮＬＳとの融合ペプチドドメインに由来する、例えばＭＰＧなどである、二部分の両親媒性ペプチドであり得る（Ｓｉｍｅｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３１：２７１７－２７２４，２００３）。
Ｃ．炭水化物コンジュゲート
本発明の組成物及び方法のいくつかの実施形態では、ｉＲＮＡは、炭水化物を更に含む。炭水化物をコンジュゲートしたｉＲＮＡは、本明細書に記載するように、核酸のインビボでの送達に有利であると同時にインビボでの治療的使用に好適な組成物である。本明細書において使用する場合、「炭水化物」は、各炭素原子に結合した酸素、窒素、若しくは硫黄原子とともに少なくとも６個の炭素原子を有する１個以上の単糖単位で構成されている炭水化物自体（直鎖状、分枝、又は環状であり得る）、又はその一部として、各炭素原子に結合した酸素、窒素、若しくは硫黄原子とともに各々が少なくとも６個の炭素原子を有する１個以上の単糖単位で構成されている炭水化物部分（直鎖状、分枝、又は環状であり得る）を有する化合物、のいずれかである化合物を指す。代表的な炭水化物としては、糖（単糖、二糖、三糖、及び約４、５、６、７、８、又は９の単糖単位を含むオリゴ糖）並びに多糖、例えばデンプン、グリコーゲン、セルロース、及び多糖類樹脂、が挙げられる。特定の単糖としては、Ｃ５、及び上記の（例えば、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、又はＣ８）糖が挙げられ、二糖及び三糖としては、２又は３の単糖単位（例えば、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、又はＣ８）を有する糖が挙げられる。
本発明の組成物及び方法のいくつかの実施形態では、ｉＲＮＡは、炭水化物を更に含む。炭水化物をコンジュゲートしたｉＲＮＡは、本明細書に記載するように、核酸のインビボでの送達に有利であると同時にインビボでの治療的使用に好適な組成物である。本明細書において使用する場合、「炭水化物」は、各炭素原子に結合した酸素、窒素、若しくは硫黄原子とともに少なくとも６個の炭素原子を有する１個以上の単糖単位で構成されている炭水化物自体（直鎖状、分枝、又は環状であり得る）、又はその一部として、各炭素原子に結合した酸素、窒素、若しくは硫黄原子とともに各々が少なくとも６個の炭素原子を有する１個以上の単糖単位で構成されている炭水化物部分（直鎖状、分枝、又は環状であり得る）を有する化合物、のいずれかである化合物を指す。代表的な炭水化物としては、糖（単糖、二糖、三糖、及び約４、５、６、７、８、又は９の単糖単位を含むオリゴ糖）並びに多糖、例えばデンプン、グリコーゲン、セルロース、及び多糖類樹脂、が挙げられる。特定の単糖としては、Ｃ５、及び上記の（例えば、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、又はＣ８）糖が挙げられ、二糖及び三糖としては、２又は３の単糖単位（例えば、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、又はＣ８）を有する糖が挙げられる。
ある特定の実施形態では、炭水化物コンジュゲートは、単糖を含む。
ある特定の実施形態では、単糖は、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である。１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体を含むＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、例えばＵＳ８，１０６，０２２に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、ｉＲＮＡが特定の細胞を標的にするリガンドとして機能する。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、例えば、肝臓の細胞（例えば、肝細胞）のアシアロ糖タンパク質受容体のリガンドとして機能することによって、ｉＲＮＡが肝臓の細胞を標的にする。
いくつかの実施形態では、炭水化物コンジュゲートは、１つ以上のＧａｌＮＡｃ誘導体を含む。ＧａｌＮＡｃ誘導体は、リンカーを介して、例えば、二価又は三価の分枝リンカーを介して、結合させることができる。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、センス鎖の３’末端にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、リンカーを介して、例えば、本明細書において記載するようなリンカーを介して、ｉＲＮＡ剤に（例えば、センス鎖の３’末端に）コンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、センス鎖の５’末端にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、リンカーを介して、例えば、本明細書において記載するようなリンカーを介して、ｉＲＮＡ剤に（例えば、センス鎖の５’末端に）コンジュゲートされる。
本発明のある特定の実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、一価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、二価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。本発明の更に他の実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、三価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。本発明の他の実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、四価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。
ある特定の実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、ｉＲＮＡ剤に結合した１つのＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含む。ある特定の実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、複数の（例えば、２、３、４、５、又は６つの）ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含み、この各々は、独立して、複数の一価リンカーを介して二本鎖ＲＮＡｉ剤の複数のヌクレオチドに結合する。
いくつかの実施形態では、例えば、本発明のｉＲＮＡ剤の二本の鎖が、複数の対合しないヌクレオチドを含むヘアピンループを形成する、一方の鎖の３’末端と、対応するもう一方の鎖の５’末端との間のヌクレオチドの中断されない鎖によって接続した１つのより大きな分子の一部である場合には、このヘアピンループ内の対合しないヌクレオチドは各々、独立して、一価リンカーを介して結合したＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含んでもよい。このヘアピンループはまた、二本鎖のうち一方の鎖内の伸長したオーバーハングによって形成されてもよい。
いくつかの実施形態では、例えば、本発明のｉＲＮＡ剤の二本の鎖が、複数の対合しないヌクレオチドを含むヘアピンループを形成する、一方の鎖の３’末端と、対応するもう一方の鎖の５’末端との間のヌクレオチドの中断されない鎖によって接続した１つのより大きな分子の一部である場合には、このヘアピンループ内の対合しないヌクレオチドは各々、独立して、一価リンカーを介して結合したＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含んでもよい。このヘアピンループはまた、二本鎖のうち一方の鎖内の伸長したオーバーハングによって形成されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、
式ＩＩ
である。
である。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、以下の概略図で示すようなリンカーを介して炭水化物コンジュゲートに結合し、式中、Ｘは、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、表１において規定され、以下に示す、Ｌ９６にコンジュゲートされる：
ある特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法において使用するための炭水化物コンジュゲートは、以下からなる群から選択される：
式ＩＩ、
式ＩＩＩ、
式ＩＶ、
式Ｖ、
式ＶＩ、
式ＶＩＩ、
式ＶＩＩＩ、
式ＩＸ、
式Ｘ、
式ＸＩ、
式ＸＩＩ、
式ＸＩＩＩ、
式ＸＩＶ、
式ＸＶ、
式ＸＶＩ、
式ＸＶＩＩ、
式ＸＶＩＩＩ、
式ＸＩＸ、
式ＸＸ、
式ＸＸＩ、
式ＸＸＩＩ、
式ＸＸＩＩＩ、
、式中、ＹはＯ又はＳであり、ｎは３～６であり（式ＸＸＩＶ）、
、式中、ＹはＯ又はＳであり、ｎは３～６であり（式ＸＸＶ）、
式ＸＸＶＩ、
、式中、ＸはＯ又はＳであり（式ＸＸＶＩＩ）、
式ＸＸＶＩＩ、式ＸＸＩＸ、
式ＸＸＸ、
式ＸＸＸＩ、
式ＸＸＸＩＩ、
式ＸＸＸＩＩＩ、
式ＸＸＸＩＶ。
式ＸＸＸＩ、
式ＸＸＸＩＩＩ、
ある特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法において使用する炭水化物コンジュゲートは、単糖である。ある特定の実施形態では、単糖は、Ｎ－アセチルガラクトサミンであり、例えば、
式ＩＩ
である。
である。
本明細書において記載する実施形態において使用するための別の代表的な炭水化物コンジュゲートとしては、限定するものではないが、以下が挙げられ、
（式ＸＸＸＶＩ）
Ｘ又はＹのうち一方がオリゴヌクレオチドである場合、もう一方は、水素である。
Ｘ又はＹのうち一方がオリゴヌクレオチドである場合、もう一方は、水素である。
いくつかの実施形態では、好適なリガンドは、ＷＯ２０１９／０５５６３３において開示されるリガンドであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、リガンドは、以下の構造を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、ＧａｌＮＡｃリガンドを、このようなＧａｌＮＡｃリガンドが本開示の好ましい髄腔内／ＣＮＳ送達経路にとっては価値が制限されることが現在予測される場合であっても、含み得る。
本発明のある特定の実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、一価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、二価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。本発明の更に他の実施形態では、ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体は、三価リンカーを介して本発明のｉＲＮＡ剤に結合する。
一実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、ｉＲＮＡ剤に結合した１つ以上のＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含む。ＧａｌＮＡｃは、センス鎖又はアンチセンス鎖上のリンカーを介して任意のヌクレオチドに結合してもよい。ＧａｌＮＡｃは、センス鎖の５’末端、センス鎖の３’末端、アンチセンス鎖の５’末端、又はアンチセンス鎖の３’末端に結合してもよい。一実施形態では、ＧａｌＮＡｃは、例えば、三価リンカーを介して、センス鎖の３’末端に結合する。
他の実施形態では、本発明の二本鎖ＲＮＡｉ剤は、複数の（例えば、２、３、４、５、又は６の）ＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含み、各々が独立して、複数のリンカー、例えば、一価リンカーを介して、二本鎖ＲＮＡｉ剤の複数のヌクレオチドに結合する。
いくつかの実施形態では、例えば、本発明のｉＲＮＡ剤の二本の鎖が、複数の対合しないヌクレオチドを含むヘアピンループを形成する、一方の鎖の３’末端と、対応するもう一方の鎖の５’末端との間のヌクレオチドの中断されない鎖によって接続した１つのより大きな分子の一部である場合には、このヘアピンループ内の対合しないヌクレオチドは各々、独立して、一価リンカーを介して結合したＧａｌＮＡｃ又はＧａｌＮＡｃ誘導体を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、炭水化物コンジュゲートは、限定するものではないがＰＫモジュレーター又は細胞透過ペプチドなどである、上記のような１つ以上の更なるリガンドを更に含む。
本発明において使用するのに好適な更なる炭水化物コンジュゲート及びリンカーとしては、ＷＯ２０１４／１７９６２０及びＷＯ２０１４／１７９６２７に記載されるものが挙げられ、その各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｄ．リンカー
いくつかの実施形態では、本明細書において記載するコンジュゲート又はリガンドを、切断可能である場合も切断可能でない場合もある種々のリンカーを用いてｉＲＮＡオリゴヌクレオチドに結合させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載するコンジュゲート又はリガンドを、切断可能である場合も切断可能でない場合もある種々のリンカーを用いてｉＲＮＡオリゴヌクレオチドに結合させることができる。
「リンカー」又は「連結基」という用語は、化合物の２つの部分を接続する、例えば、化合物の２つの部分を共有結合で結合させる、有機部分を意味する。典型的には、リンカーは、直接結合、又は酸素若しくは硫黄などの原子、ＮＲ８、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨなどのユニット、又は原子の鎖であって、例えば、限定するものではないが、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘレロシクリルアルキニル（ａｌｋｙｌｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｎｙｌ）、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘレロアリール（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｒｅｒｏａｒｙｌ）など、を含み、１つ以上のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環によって中断又は終結され得、式中、Ｒ８は、水素、アシル、脂肪族、又は置換された脂肪族である。ある特定の実施形態では、リンカーは、約１～２４原子、２～２４、３～２４、４～２４、５～２４、６～２４、６～１８、７～１８、８～１８原子、７～１７、８～１７、６～１６、７～１６、又は８～１６原子である。
切断可能な連結基とは、細胞の外部で十分に安定であるが、標的細胞内に入ると、切断されて、リンカーが一緒に保持している２つの部分を放出する基である。好ましい実施形態では、切断可能な連結基は、対象の血液中又は第２の参照条件下（例えば、血液又は血清中で見られる条件を模倣する又は表すように選択され得る）よりも、標的細胞中又は第１の参照条件下（例えば、細胞内条件を模倣又は表すように選択され得る）において、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、又はそれ以上、又は少なくとも約１００倍速い速度で切断される。
切断可能な連結基は、切断剤、例えば、ｐＨ、酸化還元電位、又は分解性分子の存在、の影響を受け易い。概して切断剤は、血清又は血液中においてよりも、細胞の内部で、より広範に広がっているか又はより高いレベル若しくは活性で見られる。このような分解剤の例としては、特定の基質のために選択される、又は基質特異性を有しない酸化還元剤、例えば還元によって酸化還元切断可能な連結基を分解できる、細胞中に存在する、例えば、メルカプタンなどの酸化酵素若しくは還元酵素又は還元剤、エステラーゼ、エンドソーム又は酸性環境を作出できる試薬、例えば、５以下のｐＨをもたらす試薬、一般酸、ペプチダーゼ（基質特異的であり得る）及びホスファターゼとして作用することによって酸切断可能な連結基を加水分解若しくは分解できる酵素が挙げられる。
ジスルフィド結合などの切断可能な連結基は、ｐＨの影響を受け易い場合がある。ヒト血清のｐＨは７．４であるが、平均細胞内ｐＨはわずかに低く、約７．１～７．３の範囲である。エンドソームは、５．５～６．０の範囲のより酸性のｐＨであり、リソソームは、およそ５．０の更により酸性のｐＨである。いくつかのリンカーは、好ましいｐＨで切断され、それによって、リガンドからのカチオン性脂質を細胞の内側又は細胞の所望のコンパートメント内に放出する切断可能な連結基を有することとなる。
リンカーは、特定の酵素によって切断可能である切断可能な連結基を含み得る。リンカー中に組み込まれる切断可能な連結基の種類は、標的にする細胞に左右され得る。例えば、肝臓標的化リガンドは、エステル基を含むリンカーを介してカチオン性脂質に連結することができる。肝細胞は、エステラーゼが豊富であるため、リンカーは、肝細胞中では、エステラーゼが豊富でない細胞型においてよりも効率的に切断されることとなる。エステラーゼが豊富な他の細胞型としては、肺、腎皮質、及び精巣の細胞が挙げられる。
肝細胞及び滑膜細胞などのペプチダーゼが豊富な細胞型を標的とする場合には、ペプチド結合を含むリンカーを使用することができる。
概して、候補の切断可能な連結基の適合性は、分解剤が候補連結基を切断する能力（又は条件）を試験することによって評価することができる。また、血液中で、又は他の非標的組織と接触したときに、切断に抵抗する能力について候補の切断可能な連結基を試験することもまた望ましいであろう。したがって、第１及び第２の条件の間での切断に対する相対的な感受性を決定することができるものであり、ここで第１の条件は、標的細胞において切断を示すように選択され、第２の条件は、他の組織又は生物学的流体中で、例えば、血液若しくは血清中で、切断を示すように選択される。評価は、無細胞系において、細胞において、細胞培養液において、臓器若しくは組織の培養液において、又は動物全身において、行うことができる。無細胞条件又は培養条件において最初の評価を行うこと及び動物全身における更なる評価によって確認することが、有用であり得る。好ましい実施形態では、有用な候補化合物は、血液又は血清（又は細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下で）と比較して、細胞において（又は細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下で）少なくとも約２、４、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は約１００倍速い速度で切断される。
ｉ．酸化還元切断可能な連結基
ある特定の実施形態では、切断可能な連結基は、還元又は酸化の際に切断される酸化還元切断可能な連結基である。還元的に切断可能な連結基の例としては、ジスルフィド連結基（－Ｓ－Ｓ－）が挙げられる。候補の切断可能な連結基が、好適な「還元的に切断可能な連結基」であるか、又は例えば、特定のｉＲＮＡ部分及び特定のターゲティング剤とともに使用するのに好適であるか否かを決定するために、本明細書において記載する方法に目を向けることができる。例えば、細胞中であって、例えば、標的細胞中で観察されるであろう切断の速度を模倣する、当技術分野で公知の試薬を使用してジチオスレイトール（ＤＴＴ）又は他の還元剤とともにインキュベートすることによって、候補を評価することができる。候補はまた、血液又は血清条件を模倣するように選択された条件下で評価することもできる。ある条件においては、候補化合物は、血液中で最大約１０％切断される。他の実施形態では、有用な候補化合物は、血液中（又は細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）と比較して、細胞中で（又は細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下で）少なくとも約２、４、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は約１００倍速い速度で分解される。候補化合物の切断の速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準酵素動態アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
ある特定の実施形態では、切断可能な連結基は、還元又は酸化の際に切断される酸化還元切断可能な連結基である。還元的に切断可能な連結基の例としては、ジスルフィド連結基（－Ｓ－Ｓ－）が挙げられる。候補の切断可能な連結基が、好適な「還元的に切断可能な連結基」であるか、又は例えば、特定のｉＲＮＡ部分及び特定のターゲティング剤とともに使用するのに好適であるか否かを決定するために、本明細書において記載する方法に目を向けることができる。例えば、細胞中であって、例えば、標的細胞中で観察されるであろう切断の速度を模倣する、当技術分野で公知の試薬を使用してジチオスレイトール（ＤＴＴ）又は他の還元剤とともにインキュベートすることによって、候補を評価することができる。候補はまた、血液又は血清条件を模倣するように選択された条件下で評価することもできる。ある条件においては、候補化合物は、血液中で最大約１０％切断される。他の実施形態では、有用な候補化合物は、血液中（又は細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）と比較して、細胞中で（又は細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下で）少なくとも約２、４、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は約１００倍速い速度で分解される。候補化合物の切断の速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準酵素動態アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
ｉｉ．ホスフェート系の切断可能な連結基
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、ホスフェート系の切断可能な連結基を含む。ホスフェート系の切断可能な連結基は、ホスフェート基を分解又は加水分解する試薬により切断される。細胞内においてホスフェート基を切断する試薬の例は、細胞中のホスファターゼなどの酵素である。ホスフェート系連結基の例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＲｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｓ－である。好ましい実施形態は、Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｓ－である。好ましい実施形態は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－である。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、ホスフェート系の切断可能な連結基を含む。ホスフェート系の切断可能な連結基は、ホスフェート基を分解又は加水分解する試薬により切断される。細胞内においてホスフェート基を切断する試薬の例は、細胞中のホスファターゼなどの酵素である。ホスフェート系連結基の例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＲｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｓ－である。好ましい実施形態は、Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｓ－である。好ましい実施形態は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－である。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ｉｉｉ．酸切断可能な連結基
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能な連結基を含む。酸切断可能な連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能な連結基は、ｐＨが約６．５以下である酸性環境（例えば、約６．０、５．７５、５．５、５．２５、５．０以下）において、又は一般酸として作用できる酵素などの薬剤によって、切断される。細胞内においては、特定の低ｐＨオルガネラ、例えばエンドソーム及びリソソームが、酸切断可能な連結基のための切断環境をもたらすことができる。酸切断可能な連結基の例としては、限定するものではないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式－Ｃ＝ＮＮ－、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又は－ＯＣ（Ｏ）を有し得る。好ましい実施形態では、エステル（アルコキシ基）の酸素に結合する炭素は、アリール基、置換アルキル基、又は三級アルキル基、例えばジメチルペンチル若しくはｔ－ブチルである。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能な連結基を含む。酸切断可能な連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能な連結基は、ｐＨが約６．５以下である酸性環境（例えば、約６．０、５．７５、５．５、５．２５、５．０以下）において、又は一般酸として作用できる酵素などの薬剤によって、切断される。細胞内においては、特定の低ｐＨオルガネラ、例えばエンドソーム及びリソソームが、酸切断可能な連結基のための切断環境をもたらすことができる。酸切断可能な連結基の例としては、限定するものではないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式－Ｃ＝ＮＮ－、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又は－ＯＣ（Ｏ）を有し得る。好ましい実施形態では、エステル（アルコキシ基）の酸素に結合する炭素は、アリール基、置換アルキル基、又は三級アルキル基、例えばジメチルペンチル若しくはｔ－ブチルである。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ｉｖ．エステル系の切断可能な連結基
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステル系の切断可能な連結基を含む。エステル系の切断可能な連結基は、細胞内においてエステラーゼ及びアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステル系の切断可能な連結基の例としては、限定するものではないが、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステルの切断可能な連結基は、一般式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－を有する。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステル系の切断可能な連結基を含む。エステル系の切断可能な連結基は、細胞内においてエステラーゼ及びアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステル系の切断可能な連結基の例としては、限定するものではないが、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステルの切断可能な連結基は、一般式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－を有する。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
ｖ．ペプチド系の切断可能な連結基
更に別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチド系の切断可能な連結基を含む。ペプチド系の切断可能な連結基は、細胞内においてペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチド系の切断可能な連結基は、アミノ酸の間で形成されて、オリゴペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）及びポリペプチドが得られるペプチド結合である。ペプチド系の切断可能な基は、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキネレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間で形成されて、ペプチド及びタンパク質が得られるアミド結合の特殊な型である。ペプチド系の切断基は、概して、アミノ酸の間で形成されてペプチド及びタンパク質が得られるペプチド結合（すなわち、アミド結合）に限定され、全てのアミド官能基を含むものではない。ペプチド系の切断可能な連結基は、一般式－ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）－（配列番号＿＿）を有し、式中、ＲＡ及びＲＢは、２つの隣接するアミノ酸のＲ基である。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
更に別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチド系の切断可能な連結基を含む。ペプチド系の切断可能な連結基は、細胞内においてペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチド系の切断可能な連結基は、アミノ酸の間で形成されて、オリゴペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）及びポリペプチドが得られるペプチド結合である。ペプチド系の切断可能な基は、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキネレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間で形成されて、ペプチド及びタンパク質が得られるアミド結合の特殊な型である。ペプチド系の切断基は、概して、アミノ酸の間で形成されてペプチド及びタンパク質が得られるペプチド結合（すなわち、アミド結合）に限定され、全てのアミド官能基を含むものではない。ペプチド系の切断可能な連結基は、一般式－ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）－（配列番号＿＿）を有し、式中、ＲＡ及びＲＢは、２つの隣接するアミノ酸のＲ基である。これら候補は、上述のものと類似した方法を使用して評価することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のｉＲＮＡは、リンカーを介して炭水化物にコンジュゲートされる。本発明の組成物及び方法のリンカーを有するｉＲＮＡ炭水化物コンジュゲートの非限定的な例としては、限定するものではないが、
（式ＸＸＸＶＩＩ）、
（式ＸＸＸＶＩＩＩ）、
（式ＸＸＸＩＸ）、
（式ＸＬ）、
（式ＸＬＩ）、
（式ＸＬＩＩ）、
（式ＸＬＩＩＩ）、及び
（式ＸＬＩＶ）が挙げられ、Ｘ又はＹのうちの一方がオリゴヌクレオチドである場合、もう一方は、水素である。
本発明の組成物及び方法のある特定の実施形態では、リガンドは、二価又は三価の分枝リンカーを介して結合した１つ以上の「ＧａｌＮＡｃ」（Ｎ－アセチルガラクトサミン）誘導体である。
ある特定の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡは、式（ＸＬＶ）～（ＸＬＶＩ）のいずれかで示される構造の群から選択される二価又は三価の分枝リンカーにコンジュゲートされ、
式中、
ｑ２Ａ、ｑ２Ｂ、ｑ３Ａ、ｑ３Ｂ、ｑ４Ａ、ｑ４Ｂ、ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、及びｑ５Ｃは、出現ごとに独立して、０～２０を表し、繰り返し単位は、同一である場合も、異なる場合もあり、
Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｂ、Ｐ３Ａ、Ｐ３Ｂ、Ｐ４Ａ、Ｐ４Ｂ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ２Ａ、Ｔ２Ｂ、Ｔ３Ａ、Ｔ３Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ４Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ５Ｂ、Ｔ５Ｃは、出現ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ２Ｏであり、
Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ３Ａ、Ｑ３Ｂ、Ｑ４Ａ、Ｑ４Ｂ、Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、Ｑ５Ｃは、出現ごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、式中、１つ以上のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’’）、Ｃ≡Ｃ、又はＣ（Ｏ）のうち１つ以上によって中断又は終結され得、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃは、出現ごとに各々独立して、存在しないか、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒａ）－ＮＨ－、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ－Ｏ、
又はヘテロシクリルであり、
Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ３Ａ、Ｌ３Ｂ、Ｌ４Ａ、Ｌ４Ｂ、Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、及びＬ５Ｃは、リガンドを表し、すなわち、出現ごとに各々独立して、単糖（ＧａｌＮＡｃなど）、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖を表し、Ｒａは、Ｈ又はアミノ酸側鎖である。三価のコンジュゲートＧａｌＮＡｃ誘導体は、標的遺伝子の発現を阻害するためにＲＮＡｉ剤とともに使用するのに一部有用であり、例えば以下の式（ＸＬＩＸ）のものなどであり、
式中、Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、及びＬ５Ｃは、ＧａｌＮＡｃ誘導体などの単糖を表す。
ｑ２Ａ、ｑ２Ｂ、ｑ３Ａ、ｑ３Ｂ、ｑ４Ａ、ｑ４Ｂ、ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、及びｑ５Ｃは、出現ごとに独立して、０～２０を表し、繰り返し単位は、同一である場合も、異なる場合もあり、
Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｂ、Ｐ３Ａ、Ｐ３Ｂ、Ｐ４Ａ、Ｐ４Ｂ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ２Ａ、Ｔ２Ｂ、Ｔ３Ａ、Ｔ３Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ４Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ５Ｂ、Ｔ５Ｃは、出現ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ２Ｏであり、
Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ３Ａ、Ｑ３Ｂ、Ｑ４Ａ、Ｑ４Ｂ、Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、Ｑ５Ｃは、出現ごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、式中、１つ以上のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’’）、Ｃ≡Ｃ、又はＣ（Ｏ）のうち１つ以上によって中断又は終結され得、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃは、出現ごとに各々独立して、存在しないか、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒａ）－ＮＨ－、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ－Ｏ、
Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ３Ａ、Ｌ３Ｂ、Ｌ４Ａ、Ｌ４Ｂ、Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、及びＬ５Ｃは、リガンドを表し、すなわち、出現ごとに各々独立して、単糖（ＧａｌＮＡｃなど）、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖を表し、Ｒａは、Ｈ又はアミノ酸側鎖である。三価のコンジュゲートＧａｌＮＡｃ誘導体は、標的遺伝子の発現を阻害するためにＲＮＡｉ剤とともに使用するのに一部有用であり、例えば以下の式（ＸＬＩＸ）のものなどであり、
ＧａｌＮＡｃ誘導体をコンジュゲートする好適な二価及び三価の分枝のリンカー基の例としては、限定するものではないが、式ＩＩ、ＶＩＩ、ＸＩ、Ｘ、及びＸＩＩＩのような上記で列記した構造が挙げられる。
ＲＮＡコンジュゲートの調製を教示する代表的な米国特許としては、限定するものではないが、米国特許第４，８２８，９７９号、第４，９４８，８８２号、第５，２１８，１０５号、第５，５２５，４６５号、第５，５４１，３１３号、第５，５４５，７３０号、第５，５５２，５３８号、第５，５７８，７１７号、第５，５８０，７３１号、第５，５９１，５８４号、第５，１０９，１２４号、第５，１１８，８０２号、第５，１３８，０４５号、第５，４１４，０７７号、第５，４８６，６０３号、第５，５１２，４３９号、第５，５７８，７１８号、第５，６０８，０４６号、第４，５８７，０４４号、第４，６０５，７３５号、第４，６６７，０２５号、第４，７６２，７７９号、第４，７８９，７３７号、第４，８２４，９４１号、第４，８３５，２６３号、第４，８７６，３３５号、第４，９０４，５８２号、第４，９５８，０１３号、第５，０８２，８３０号、第５，１１２，９６３号、第５，２１４，１３６号、第５，０８２，８３０号、第５，１１２，９６３号、第５，２１４，１３６号、第５，２４５，０２２号、第５，２５４，４６９号、第５，２５８，５０６号、第５，２６２，５３６号、第５，２７２，２５０号、第５，２９２，８７３号、第５，３１７，０９８号、第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号、第５，４１６，２０３号、第５，４５１，４６３号、第５，５１０，４７５号、第５，５１２，６６７号、第５，５１４，７８５号、第５，５６５，５５２号、第５，５６７，８１０号、第５，５７４，１４２号、第５，５８５，４８１号、第５，５８７，３７１号、第５，５９５，７２６号、第５，５９７，６９６号、第５，５９９，９２３号、第５，５９９，９２８号、第５，６８８，９４１号、第６，２９４，６６４号、第６，３２０，０１７号、第６，５７６，７５２号、第６，７８３，９３１号、第６，９００，２９７号、第７，０３７，６４６号、及び第８，１０６，０２２号が挙げられ、この各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
所与の化合物において全ての位置について均一に修飾される必要はなく、実際には、先述の修飾のうち２つ以上を単一の化合物内に、又は更にｉＲＮＡ内の単一のヌクレオシドにおいて組み込むことができる。本発明はまた、キメラ化合物であるｉＲＮＡ化合物も含む。
本発明の文脈で、「キメラの」ｉＲＮＡ化合物又は「キメラ」は、ｉＲＮＡ化合物、好ましくはｄｓＲＮＡ剤であり、これは２つ以上の化学的に別個の領域を含み、その各々が少なくとも１つのモノマーユニットから、すなわち、ｄｓＲＮＡ化合物の場合ではヌクレオチドから、構成される。これらｉＲＮＡは、典型的には、少なくとも１つの領域であって、そこでＲＮＡが、ｉＲＮＡに対してヌクレアーゼ分解に対する耐性の増大、細胞取り込みの増大又は標的核酸に対する結合親和性の増大を付与するように修飾されるものである、少なくとも１つの領域を含む。ｉＲＮＡの追加の領域は、ＲＮＡ：ＤＮＡ又はＲＮＡ：ＲＮＡの複合型を切断可能である酵素のための基質として機能し得る。例として、リボヌクレアーゼＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。したがって、リボヌクレアーゼＨの活性化が、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それによって遺伝子発現のｉＲＮＡ阻害の効率を大きく増強する。結果的に、これに匹敵する結果は、多くの場合、同一の標的領域にハイブリダイズするホスホロチオエートデオキシｄｓＲＮＡと比較して、キメラｄｓＲＮＡを使用する場合により短いｉＲＮＡで得ることができる。ＲＮＡ標的の切断は、ゲル電気泳動によって、また必要に応じて、当技術分野で既知の関連する核酸ハイブリダイゼーション技法によって、慣習的に検出することができる。
ある特定の例では、ｉＲＮＡのＲＮＡは、非リガンドの基によって修飾することができる。ｉＲＮＡの活性、細胞分布、又は細胞取り込みを増強するために、いくつかの非リガンドの分子がｉＲＮＡにコンジュゲートされてきたので、こうしたコンジュゲーションを実施するための手順は、科学文献において利用可能である。こうした非リガンドの部分としては、コレステロールなどの脂質部分（Ｋｕｂｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２００７，３６５（１）：５４－６１、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６：６５５３）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４：１０５３）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（ｈｅｘｙｌ－Ｓ－ｔｒｉｔｙｌｔｈｉｏｌ）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０：３０６、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３：２７６５）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０：５３３）、脂肪鎖、例えば、ドデカンジオール残基若しくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０：１１１、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９：３２７、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５：４９）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール若しくはトリエチルアンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８：３７７７）、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４：９６９）、又はアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：３６５１）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４：２２９）、又はオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７：９２３）、が含まれている こうしたＲＮＡコンジュゲートの調製を教示する代表的な米国特許は、上で列記している。典型的なコンジュゲーションプロトコールは、配列の１つ以上の位置にアミノリンカーを有するＲＮＡの合成を伴う。次いで、アミノ基が、適切なカップリング又は活性化試薬を使用することによってコンジュゲートされている分子と反応する。コンジュゲーション反応は、ＲＮＡがまだ固体支持部に結合している状態で、又は溶液相でＲＮＡが切断された後で実施することができる。典型的には、ＨＰＬＣによるＲＮＡコンジュゲートの精製によって、純粋なコンジュゲートが得られる。
Ｖ．本開示のＲＮＡｉ剤の送達
本開示のＲＮＡｉ剤を、細胞、例えば、ヒト対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象）など対象内の細胞に送達することは、ある数の異なる方法で達成することができる。例えば、送達は、細胞をインビトロ又はインビボのどちらかで本開示のＲＮＡｉ剤と接触させることによって実施されてもよい。インビボでの送達は、ＲＮＡｉ剤、例えばｄｓＲＮＡを含む組成物を対象に投与することによって直接的に実施されてもよい。あるいは、インビボでの送達は、ＲＮＡｉ剤をコードしてその発現を誘導する１つ以上のベクターを投与することによって間接的に実施されてもよい。これら選択肢は、以下で更に説明される。
本開示のＲＮＡｉ剤を、細胞、例えば、ヒト対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象）など対象内の細胞に送達することは、ある数の異なる方法で達成することができる。例えば、送達は、細胞をインビトロ又はインビボのどちらかで本開示のＲＮＡｉ剤と接触させることによって実施されてもよい。インビボでの送達は、ＲＮＡｉ剤、例えばｄｓＲＮＡを含む組成物を対象に投与することによって直接的に実施されてもよい。あるいは、インビボでの送達は、ＲＮＡｉ剤をコードしてその発現を誘導する１つ以上のベクターを投与することによって間接的に実施されてもよい。これら選択肢は、以下で更に説明される。
概して、核酸分子を送達する任意の方法（インビトロ又はインビボで）は、本開示のＲＮＡｉ剤の使用に適合させることができる（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれるＡｋｈｔａｒ Ｓ．ａｎｄ Ｊｕｌｉａｎ ＲＬ．，（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２（５）：１３９－１４４及びＷＯ９４／０２５９５を参照されたい）。インビボでの送達の場合、ＲＮＡｉ剤を送達するために考慮する因子としては、例えば、送達された薬剤の生物学的安定性、非特異的効果の防止、及び標的組織内での送達された薬剤の蓄積が挙げられる。ＲＮＡｉ剤の非特異的効果は、局所投与によって、例えば、組織への直接注入若しくは移植又は調製物の局所投与によって最小限に抑えることができる。処置部位への局所投与は、薬剤の局所濃度を最大化して、それとは別に薬剤によって害され得るか又は薬剤を分解することができる全身組織への薬剤の曝露を制限し、投与しようとするＲＮＡｉ剤のより少ない投与総量を可能にする。いくつかの研究では、ＲＮＡｉ剤が局所的に投与された場合に、遺伝子産物のノックダウンの成功が示されている。例えば、カニクイザルにおける硝子体内への注入によるＶＥＧＦ ｄｓＲＮＡの眼内送達（Ｔｏｌｅｎｔｉｎｏ，ＭＪ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｒｅｔｉｎａ ２４：１３２－１３８）及びマウスにおける網膜下への注入（Ｒｅｉｃｈ，ＳＪ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：２１０－２１６）がいずれも、加齢黄斑変性症の実験モデルにおいて、新生血管形成を予防することを示した。加えて、マウスにおけるｄｓＲＮＡの直接の腫瘍内注入は、腫瘍体積を減少させ（Ｐｉｌｌｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１：２６７－２７４）、腫瘍を有するマウスの生存を長引かせることができる（Ｋｉｍ，ＷＪ．ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４：３４３－３５０、Ｌｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５：５１５－５２３）。ＲＮＡ干渉は、直接注入によるＣＮＳへの局所送達によって成功することがわかっており（Ｄｏｒｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ３２：ｅ４９、Ｔａｎ，ＰＨ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１２：５９－６６、Ｍａｋｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａ．ｌ（２００２）ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３：１８、Ｓｈｉｓｈｋｉｎａ，ＧＴ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２９：５２１－５２８、Ｔｈａｋｋｅｒ，ＥＲ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１：１７２７０－１７２７５、Ａｋａｎｅｙａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９３：５９４－６０２）、肺に対しては鼻腔内投与によって成功することがわかっている（Ｈｏｗａｒｄ，ＫＡ．ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４：４７６－４８４、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１０６７７－１０６８４、Ｂｉｔｋｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：５０－５５）。疾患の処置のためにＲＮＡｉ剤を全身投与する場合、ＲＮＡを修飾するか、又は代替として、薬物送達システムを使用して送達することができ、いずれの方法も、インビボでのエンドヌクレアーゼ及びエクソヌクレアーゼによってｄｓＲＮＡの急速な分解を防ぐように機能する。ＲＮＡ又は医薬担体を修飾することによっても、標的組織へのＲＮＡｉ剤のターゲティングを可能にすることができ、望ましくないオフターゲット効果を回避することができる（例えば、理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載のＧＮＡの使用は、ｄｓＲＮＡのシード領域を不安定化させることが特定されているが、これによりこうしたｄｓＲＮＡのオフターゲット効果と比較してオンターゲット効果への優先性が向上することとなり、それによりオフターゲット効果が、こうしたシード領域の不安定化によって有意に低下することとなる）。ＲＮＡｉ剤は、細胞取り込みを増強し、分解を防ぐように、コレステロールなどの親油性基への化学的コンジュゲーションによって修飾することができる。例えば、親油性コレステロール部分にコンジュゲートさせたＡｐｏＢへと誘導されるＲＮＡｉ剤を、マウスに全身注入したところ、結果として、肝臓及び空腸の両方においてａｐｏＢ ｍＲＮＡのノックダウンを生じた（Ｓｏｕｔｓｃｈｅｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ ４３２：１７３－１７８）。アプタマーへのＲＮＡｉ剤のコンジュゲーションは、前立腺がんのマウスモデルにおいて腫瘍の成長を阻害し、腫瘍縮小を媒介することが分かっている（ＭｃＮａｍａｒａ，ＪＯ．ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：１００５－１０１５）。代替的な実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ナノ粒子、デンドリマー、ポリマー、リポソーム、又はカチオン性送達システムなどの薬物送達システムを使用して送達させることができる。正に帯電したカチオン性送達システムにより、分子ＲＮＡｉ剤（負に帯電した）の結合が促進され、負に帯電した細胞膜での相互作用も向上し、それによって細胞によるＲＮＡｉ剤の効率的な取り込みが可能になる。カチオン性脂質、デンドリマー、又はポリマーを、ＲＮＡｉ剤に結合させることができるか、又はＲＮＡｉ剤を封入するベシクル若しくはミセルを形成するように誘導することができる（例えば、Ｋｉｍ ＳＨ．ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １２９（２）：１０７－１１６を参照されたい）。ベシクル又はミセルの形成は、全身投与したときのＲＮＡｉの分解を更に防止する。カチオン性のＲＮＡｉ剤複合体を作製及び投与する方法は、十分に当業者の能力の範囲内である（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれるＳｏｒｅｎｓｅｎ，ＤＲ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ３２７：７６１－７６６、Ｖｅｒｍａ，ＵＮ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９：１２９１－１３００、Ａｒｎｏｌｄ，ＡＳ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２５：１９７－２０５を参照されたい）。ＲＮＡｉ剤の全身送達に有用な薬物送達システムのいくつかの非限定的な例としては、ＤＯＴＡＰ（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，ＤＲ．，ｅｔ ａｌ（２００３）、同上、Ｖｅｒｍａ，ＵＮ，ｅｔ ａｌ．，（２００３）、同上）、オリゴフェクタミン、「固体核酸脂質粒子（ｓｏｌｉｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｌｉｐｉｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ）」（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，ＴＳ，ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｎａｔｕｒｅ ４４１：１１１－１１４）、カルジオリピン（Ｃｈｉｅｎ，ＰＹ，ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１２：３２１－３２８、Ｐａｌ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｉｎｔ Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２６：１０８７－１０９１）、ポリエチレンイミン（Ｂｏｎｎｅｔ ＭＥ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ａｕｇ １６ Ｅｐｕｂ，オンライン先行公開、Ａｉｇｎｅｒ，Ａ．（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７１６５９）、Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＲＧＤ）ペプチド（Ｌｉｕ，Ｓ．（２００６）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３：４７２－４８７）、及びポリアミドアミン（Ｔｏｍａｌｉａ，ＤＡ，ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３５：６１－６７、Ｙｏｏ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１６：１７９９－１８０４）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、全身投与のためにシクロデキストリンと複合体を形成する。ＲＮＡｉ剤とシクロデキストリンの投与方法及びＲＮＡｉ剤とシクロデキストリンとの医薬組成物は、米国特許第７，４２７，６０５号に見ることができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示の特定の態様は、細胞内においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子の発現を減少させる方法であって、該細胞を本開示の二本鎖ＲＮＡｉ剤と接触させることを含む方法に関する。一実施形態では、細胞は、肝外細胞（ｅｘｔｒａｈｅｐｔｉｃ ｃｅｌｌ）であり、任意選択でＣＮＳ細胞である。
本開示の別の態様は、対象においてＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子の発現を減少させる方法であって、本開示の二本鎖ＲＮＡｉ剤を対象に投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ＣＮＳ障害を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の二本鎖Ｃ９ｏｒｆ７２標的化ＲＮＡｉ剤の治療有効量を投与し、それによって対象を治療することを含む方法に関する。本開示の方法によって治療することができる例示的なＣＮＳ障害としては、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患が挙げられる。
一実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、髄腔内投与される。この方法は、二本鎖ＲＮＡｉ剤の髄腔内投与によって、脳（例えば、線条体）又は脊柱組織、例えば、皮質、小脳、頚椎、腰椎、及び胸椎におけるＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子の発現を減少させることができる。
説明を簡単にするため、この項における製剤、組成物、及び方法は、主として修飾ｓｉＲＮＡ化合物に関して述べる。しかしながら、これら製剤、組成物、及び方法は、他のｓｉＲＮＡ化合物、例えば未修飾ｓｉＲＮＡ化合物で実施することができ、こうした実施は、本開示の範囲内であることが理解され得る。ＲＮＡｉ剤を含む組成物は、様々な経路によって対象に送達することができる。例示的な経路としては、髄腔内、静脈内、局所、経直腸、経肛門、経膣、経鼻、肺内、及び眼内が挙げられる。
本開示のＲＮＡｉ剤は、投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。こうした組成物は、典型的には、１つ以上の種のＲＮＡｉ剤と薬学的に許容される担体とを含む。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、医薬投与に適合性の、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに同様のものを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合性である場合を除き、組成物におけるそれらの使用が意図される。補足的な有効成分もまた組成物に組み込まれ得る。
本開示の医薬組成物は、局所処置が所望されるのか全身処置が所望されるのか、及び処置される面積に応じて、ある数の方法で投与され得る。投与は、局所（例えば、眼内、経膣、経直腸、鼻腔内、経皮など）、経口、又は非経口投与であり得る。非経口投与は、点滴静注、皮下、腹腔内、若しくは筋肉注射、又は髄腔内又は脳室内の投与を含む。
投与の経路及び部位は、標的化を増強するように選択され得る。例えば、筋肉細胞を標的とするためには、目的の筋肉内への筋肉注射が、論理的な選択となるであろう。肺細胞は、エアロゾル形態でのＲＮＡｉ剤の投与によって標的とすることができる。血管内皮細胞は、バルーンカテーテルをＲＮＡｉ剤でコーティングすること、及びＲＮＡを機械的に導入することによって標的とすることができる。
局所投与用製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴剤、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油状の基剤、増粘剤なども、必要である場合又は望ましい場合がある。コーティングしたコンドーム、手袋なども有用であり得る。
経口投与用組成物としては、散剤若しくは顆粒剤、水中の懸濁剤若しくは溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤若しくは非水性媒体、タブレット剤、カプセル剤、ドロップ剤、又はトローチ剤を含む。錠剤の場合、使用できる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム、及びリン酸の塩が挙げられる。錠剤中には、デンプンなどの種々の崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤が、一般的に使用される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールである。経口投与のために水性懸濁剤が必要な場合は、核酸組成物を、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望の場合、ある特定の甘味剤又は風味剤を加えることができる。
髄腔内又は脳室内に投与されるための組成物は、緩衝剤、希釈剤、及び他の好適な添加剤も含み得る無菌の水溶液を含んでもよい。
非経口投与用の製剤は、緩衝剤、希釈剤、及び他の好適な添加剤も含み得る無菌の水溶液を含んでもよい。脳室内注射は、例えばリザーバに取り付けられた、脳室内カテーテルによって促進されてもよい。静脈内での使用の場合、溶質の総濃度は、調製物を等張にするように制御されてもよい。
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ化合物、例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物、又はｓｓｉＲＮＡ化合物、組成物の投与は、非経口であり、例えば、静脈内（例えば、ボーラスとして、又は拡散性注入として）、皮内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、心室内、脳室内、頭蓋内、皮下、経粘膜、頬側、舌下、内視鏡下、経直腸、経口、経膣、局所、肺内、鼻腔内、経尿道、又は眼内である。投与は、対象自身によって、又は他の者、例えば、医療提供者によって提供され得る。医薬品は、測定された用量で、又は計量された用量を送達するディスペンサーで、提供することができる。選択される送達様式は、以下においてより詳細に説明する。
Ａ．髄腔内投与
一実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、髄腔内注入（すなわち、脳及び脊髄組織を浸す脳脊髄液への注入）によって送達される。脳脊髄液へのＲＮＡｉ剤の髄腔内注入は、ボーラス注入として、又は皮下に植え込み可能であり、それによって脳脊髄液へのｓｉＲＮＡの規則正しい一定の送達を提供することができるミニポンプによって、実施することができる。脳脊髄液が産生される脈絡叢からの脳脊髄液の循環は、脊髄及び後根神経節の周りを下り、その後上がって小脳を通過して、皮質を越えてクモ膜顆粒へと入り、そこで脳脊髄液はＣＮＳを出ることができるものであり、注入された化合物のサイズ、安定性、及び溶解性に応じて、髄腔内より送達される分子は、ＣＮＳ全体を通して標的を攻撃することとなる。
一実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、髄腔内注入（すなわち、脳及び脊髄組織を浸す脳脊髄液への注入）によって送達される。脳脊髄液へのＲＮＡｉ剤の髄腔内注入は、ボーラス注入として、又は皮下に植え込み可能であり、それによって脳脊髄液へのｓｉＲＮＡの規則正しい一定の送達を提供することができるミニポンプによって、実施することができる。脳脊髄液が産生される脈絡叢からの脳脊髄液の循環は、脊髄及び後根神経節の周りを下り、その後上がって小脳を通過して、皮質を越えてクモ膜顆粒へと入り、そこで脳脊髄液はＣＮＳを出ることができるものであり、注入された化合物のサイズ、安定性、及び溶解性に応じて、髄腔内より送達される分子は、ＣＮＳ全体を通して標的を攻撃することとなる。
いくつかの実施形態では、髄腔内投与は、ポンプを介して行われる。ポンプは、外科手術によって植え込んだ浸透圧ポンプであってもよい。一実施形態では、浸透圧ポンプは、髄腔内投与を容易にするために、脊柱管のクモ膜下腔内に植え込まれる。
いくつかの実施形態では、髄腔内投与は、ある量の医薬品を収容するリザーバと、リザーバに収容された医薬品の一部を送達するように構成されたポンプを含む、製薬品の髄腔内送達システムを介して行われる。この髄腔内送達系についての更なる詳細は、ＷＯ２０１５／１１６６５８に見ることができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
髄腔内注入されたＲＮＡｉ剤の量は、１つの標的遺伝子から別の標的遺伝子で変動してもよく、適用されるべき適切な量は、標的遺伝子ごとに個別に決定しなければならない場合がある。典型的には、この量は、１０μｇ～２ｍｇ、好ましくは５０μｇ～１５００μｇ、より好ましくは１００μｇ～１０００μｇの範囲である。
Ｂ．本開示のベクターコードＲＮＡｉ剤
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を標的とするＲＮＡｉ剤は、ＤＮＡ又はＲＮＡベクターに挿入された転写産物ユニットから発現され得る（例えば、Ｃｏｕｔｕｒｅ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，ＴＩＧ．（１９９６），１２：５－１０、ＷＯ００／２２１１３、ＷＯ００／２２１１４、及びＵＳ６，０５４，２９９を参照されたい）。発現は、使用される特定の構築物及び標的の組織又は細胞種に応じて持続することが好ましい（数か月又はそれ以上）。これら導入遺伝子は、直鎖状の構築物、環状プラスミド、又は統合ベクター若しくは非統合ベクターであり得るウイルスベクターとして導入することができる。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継代されることを可能にするように構築することもできる（Ｇａｓｓｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：１２９２）。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を標的とするＲＮＡｉ剤は、ＤＮＡ又はＲＮＡベクターに挿入された転写産物ユニットから発現され得る（例えば、Ｃｏｕｔｕｒｅ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，ＴＩＧ．（１９９６），１２：５－１０、ＷＯ００／２２１１３、ＷＯ００／２２１１４、及びＵＳ６，０５４，２９９を参照されたい）。発現は、使用される特定の構築物及び標的の組織又は細胞種に応じて持続することが好ましい（数か月又はそれ以上）。これら導入遺伝子は、直鎖状の構築物、環状プラスミド、又は統合ベクター若しくは非統合ベクターであり得るウイルスベクターとして導入することができる。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継代されることを可能にするように構築することもできる（Ｇａｓｓｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：１２９２）。
ＲＮＡｉ剤の個々の鎖（単数又は複数）は、発現ベクター上のプロモーターから転写させることができる。２つの別々の鎖が、例えば、ｄｓＲＮＡを生成するように発現される場合、２つの別々の発現ベクターを、標的細胞内に同時導入することができる（例えば、トランスフェクション又は感染によって）。あるいは、ｄｓＲＮＡの各個別の鎖を、プロモーターによって転写させることができ、プロモーターのいずれもが同じ発現プラスミド上に位置される。一実施形態では、ｄｓＲＮＡは、ｄｓＲＮＡがステム－アンド－ループ構造を有するようにリンカーポリヌクレオチド配列によって連結された逆方向リピートポリヌクレオチドとして発現される。
ＲＮＡｉ剤発現ベクターは、概して、ＤＮＡプラスミド又はウイルスベクターである。真核細胞に適合性がある発現ベクター、好ましくは脊椎動物細胞に対して適合性がある発現ベクターを使用することにより、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤の発現のための組換え構築物を産生することができる。ＲＮＡｉ剤発現ベクターの送達は、例えば静脈内又は筋肉内投与によって、患者から取り出された標的細胞への投与とその後の患者への再導入によって、又は所望の標的細胞への導入を可能にする任意の他の手段によって、全身的になされ得る。
本明細書において記載する方法及び組成物とともに用いることができるウイルスベクターシステムとしては、限定するものではないが、（ａ）アデノウイルスベクター、（ｂ）レトロウイルスベクター、例えば限定するものではないが、レンチウイルスベクター、モロニーマウス白血病ウイルスなど、（ｃ）アデノ随伴ウイルスベクター、（ｄ）単純ヘルペスウイルスベクター、（ｅ）ＳＶ４０ベクター、（ｆ）ポリオーマウイルスベクター、（ｇ）パピローマウイルスベクター、（ｈ）ピコルナウイルスベクター、（ｉ）ポックスウイルスベクター、例えばオルソポックスなどであり、例えば、ワクシニアウイルスベクターなど、又はトリポックスであり、例えば、カナリアポックス若しくは鶏痘など、並びに（ｊ）ヘルパー依存性アデノウイルス又はガットレス（ｇｕｔｌｅｓｓ）アデノウイルスが挙げられる。複製欠損ウイルスも有利であり得る。異なるベクターは、細胞のゲノムの中に組み込まれた状態になることもならないこともある。構築物に、所望の場合、トランスフェクションのためのウイルス配列を含めることができる。あるいは、構築物を、エピソーム複製が可能なベクター内に、例えば、ＥＰＶベクター及びＥＢＶベクター内に、組み込むことができる。ＲＮＡｉ剤の組換え発現のための構築物は、概して、標的細胞におけるＲＮＡｉ剤の発現を確実にするために、調節要素、例えば、プロモーター、エンハンサーなどを必要とすることとなる。ベクター及び構築物を検討するための他の態様は、当技術分野で既知である。
ＶＩ．本発明の組成物
本開示はまた、本開示のＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物及び製剤を含む組成物を含む。
本開示はまた、本開示のＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物及び製剤を含む組成物を含む。
例えば、一実施形態では、本発明は、２つ以上、例えば、２つ、３つ、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本明細書において説明されるＲＮＡｉ剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が本明細書において提供される。ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現又は活性と関連付けられる疾患又は障害、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、無菌である。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、パイロジェンフリーである。
こうした医薬組成物は、送達の態様に基づいて製剤化される。一例は、非経口送達を介して、例えば、静脈内（ＩＶ）送達、筋肉内（ＩＭ）送達、又は皮下（ｓｕｂＱ）送達によって、全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば、髄腔内若しくは硝子体内の注入経路によって、又は心室内若しくは脳室内投与によって、又は注射の内部経路（ｉｎｔｒａｒｏｕｔｅ）、任意選択で脳（例えば、線条体）内への注入、例えば連続ポンプ注入による、ＣＮＳ内への直接送達用に製剤化された組成物である。
本開示の医薬組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害するのに十分な投薬量で投与され得る。概して、本開示のＲＮＡｉ剤の好適な用量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり約０．００１～約２００．０ミリグラムの範囲、概して１日当たり体重１キログラム当たり約１～５０ｍｇの範囲となる。
反復投薬レジメンには、例えば１か月に１回から６か月に１回など、治療量のＲＮＡｉ剤の定期的な投与が含まれ得る。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、四半期に約１回（すなわち、３か月毎に約１回）から１年に約２回で投与される。
初回治療レジメン（例えば、初回負荷量）の後、治療は、少ない頻度で施与することができる。
他の実施形態では、医薬組成物の単回用量は、長期間持続することができ、その後の用量は、１、２、３、又は４か月、又はそれ以上の間隔を超えないように投与される。本開示のいくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の単回用量は、月１回投与される。本開示の他の実施形態では、本開示の医薬組成物の単回用量は、四半期に１回から年に２回で投与される。
当業者は、例えば限定するものではないが、疾患又は障害の重症度、過去の治療、対象の健康全般又は年齢、及び存在する他の疾患などの特定の要因が、対象を効果的に治療するために必要な投薬量及び投薬のタイミングに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。更に、治療有効量の組成物での対象の治療には、単回治療又は一連の治療が含まれ得る。
マウス遺伝学における進歩により、リピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２の発現の低減から利益を受け得る疾患ＡＬＳ及びＦＴＤなどの様々なヒト疾患の研究のために多くのマウスモデルが生み出された。こうしたモデルは、ＲＮＡｉ剤のインビボ試験のため、並びに治療有効用量を決定するために使用することができる。好適な齧歯類モデルは、当技術分野で既知であり、例えば、Ｃｅｐｅｄａ，ｅｔ ａｌ．（ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ（２０１０）２（２）：ｅ０００３３）及びＰｏｕｌａｄｉ，ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１３）１４：７０８）に記載されているものを例えば含む。
本開示の医薬組成物は、局所処置が所望されるのか全身処置が所望されるのか、及び処置される面積に応じて、ある数の方法で投与され得る。投与は、局所（例えば、経皮貼布による）であり、例えば、ネブライザーなどによる散剤又はエアロゾル剤の吸入又は吹送によって肺内であり、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮、経口又は非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注射又は注入、例えば、埋め込みデバイスによる皮下への投与、又は例えば、実質内、髄腔内、心室内、若しくは脳室内の投与によって頭蓋内への投与を含む。
ＲＮＡｉ剤は、特定の組織、例えば、ＣＮＳ（例えば、脳のニューロン、膠細胞、又は血管内皮組織）、又は細胞種（例えば、ニューロン）を標的とする方式で送達することができる。
局所投与用の医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油状の基剤、増粘剤なども、必要である場合又は望ましい場合がある。コーティングしたコンドーム、手袋なども有用であり得る。好適な局所製剤には、本開示で取り上げるＲＮＡｉ剤が、局所送達剤、例えば脂質、リポソーム、脂質酸、脂質酸エステル、ステロイド、キレート剤、及び界面活性剤との混合物となっているものが含まれる。好適な脂質及びリポソームとしては、中性（例えば、ジオレオイルホスファチジルＤＯＰＥエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンＤＭＰＣ、ジステアロリホスファチジルコリン）、陰性（例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロールＤＭＰＧ）及びカチオン性（例えば、ジオレオイルテトラメチルアミノプロピルＤＯＴＡＰ及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミンＤＯＴＭＡ）が挙げられる。本開示において取り上げるＲＮＡｉ剤は、リポソーム内においてカプセル化することができ、又はリポソームと、特にカチオン性リポソームと複合体を形成することができる。あるいは、ＲＮＡｉ剤は、脂質、特にカチオン性脂質と複合体化することができる。好適な脂肪酸及びエステルとしては、限定するものではないが、アラキドン酸、オレイン酸、エイコサン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン、ジラウリン、１－モノカプリン酸グリセリル、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、アシルカルニチン、アシルコリン、又はＣ１－２０アルキルエステル（例えば、イソプロピルミリステートＩＰＭ）、モノグリセリド、ジグリセリド、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。局所製剤は、ＵＳ６，７４７，０１４に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
Ａ．膜性分子アセンブリを含むＲＮＡｉ剤製剤
本開示の組成物及び方法で使用するためのＲＮＡｉ剤は、膜性分子アセンブリでの、例えばリポソーム又はミセルでの送達用に製剤化することができる。本明細書において使用する場合、「リポソーム」という用語は、少なくとも１つの二分子層、例えば、１つの二分子層又は複数の二分子層内に整列した両親媒性脂質で構成されたベシクルを指す。リポソームは、親油性材料から形成された膜と水性の内部とを有する単層膜及び多重膜のベシクルを含む。水性部分は、ＲＮＡｉ剤組成物を含む。親油性材料は、典型的にはＲＮＡｉ剤組成物を含まないがいくつかの例では含む場合もある水性の外側部分から、水性の内側部分を隔離する。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は、生体膜と構造的に似ているため、リポソームが組織に適用されるとリポソーム二重層は細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞の融合が進むにつれて、ＲＮＡｉ剤を含む内側水性部分の内容物は、細胞内へと送達されて、そこでＲＮＡｉ剤が、標的ＲＮＡに特異的に結合することができ、そしてＲＮＡｉを媒介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、ＲＮＡｉ剤を特定の細胞種に誘導するために、特異的に標的とされる。
本開示の組成物及び方法で使用するためのＲＮＡｉ剤は、膜性分子アセンブリでの、例えばリポソーム又はミセルでの送達用に製剤化することができる。本明細書において使用する場合、「リポソーム」という用語は、少なくとも１つの二分子層、例えば、１つの二分子層又は複数の二分子層内に整列した両親媒性脂質で構成されたベシクルを指す。リポソームは、親油性材料から形成された膜と水性の内部とを有する単層膜及び多重膜のベシクルを含む。水性部分は、ＲＮＡｉ剤組成物を含む。親油性材料は、典型的にはＲＮＡｉ剤組成物を含まないがいくつかの例では含む場合もある水性の外側部分から、水性の内側部分を隔離する。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は、生体膜と構造的に似ているため、リポソームが組織に適用されるとリポソーム二重層は細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞の融合が進むにつれて、ＲＮＡｉ剤を含む内側水性部分の内容物は、細胞内へと送達されて、そこでＲＮＡｉ剤が、標的ＲＮＡに特異的に結合することができ、そしてＲＮＡｉを媒介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、ＲＮＡｉ剤を特定の細胞種に誘導するために、特異的に標的とされる。
ＲＮＡｉ剤を含むリポソームは、様々な方法によって調製することができる。一実施例では、リポソームの脂質成分が界面活性剤に溶解され、それによって脂質成分でミセルが形成される。例えば、脂質成分は、両親媒性カチオン性脂質又は脂質コンジュゲートであり得る。界面活性剤は、高い臨界ミセル濃度を有し得、非イオン性であり得る。例示的な界面活性剤としては、コール酸、ＣＨＡＰＳ、オクチルグルコシド、デオキシコール酸、及びラウロイルサルコシンが挙げられる。次いで、ＲＮＡｉ剤調製物は、脂質成分を含むミセルに加えられる。脂質上のカチオン性基が、ＲＮＡｉ剤と相互作用して、ＲＮＡｉ剤の周りに凝縮してリポソームを形成する。凝縮後、界面活性剤は、ＲＮＡｉ剤のリポソーム調製物を得るために、例えば、透析などによって、除去される。
必要であれば、凝集反応の際に、例えば、制御された添加によって、凝集を補助する担体化合物を加えることもできる。例えば、担体化合物は、核酸以外のポリマーであり得る（例えば、スペルミン又はスペルミジン）。ｐＨも、縮重に都合よく調節することができる。
送達ビヒクルの構造的な成分としてポリヌクレオチド／カチオン性脂質複合体を組み込んだ安定なポリヌクレオチド送達ビヒクルを産生する方法は、例えば、ＷＯ９６／３７１９４に更に記載されており、これはその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。リポソーム形成はまた、Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８：７４１３－７４１７、米国特許第４，８９７，３５５号、米国特許第５，１７１，６７８号、Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，（１９６５）Ｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：２３８、Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９７９）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ５５７：９、Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７５：４１９４、Ｍａｙｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７７５：１６９、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，（１９８３）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７２８：３３９、及びＦｕｋｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１５：７５７に記載されている例示的な方法の１つ以上の態様を含み得る。送達ビヒクルとして使用するための適切なサイズの脂質凝集体を調製するために通常使用される技術としては、超音波処理及び凍結融解に加えて押出成形が挙げられる（例えば、Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８５８：１６１を参照されたい）。一貫して小さく（５０～２００ｎｍ）、比較的均一な凝集体が望ましいときには、顕微溶液化を使用することができる（Ｍａｙｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７７５：１６９）。これら方法は、ＲＮＡｉ剤の調製物をリポソームに包含させるために容易に適合される。
リポソームは、２つの広いクラスに分類される。カチオン性リポソームは、正に帯電したリポソームであって、負に帯電した核酸分子と相互作用して安定な複合体を形成するリポソームである。正に帯電した核酸／リポソーム複合体は、負に帯電した細胞表面に結合して、エンドソームに内在化される。エンドソーム内の酸性ｐＨに起因して、リポソームは破裂して、その内容物を細胞質中へと放出する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４７：９８０－９８５）。
リポソームは、ｐＨ感受性であるか又は負に帯電しており、それらとの複合体ではなく核酸を捕捉する。核酸と脂質との両方が、同様の電荷であるため、複合体形成ではなく反発が生じる。それにもかかわらず、一部の核酸は、これらリポソームの水性内側部分内に捕捉される。チミジンキナーゼ遺伝子をコードする核酸を、培養液中の細胞単一層に送達するために、ｐＨ感応性リポソームが使用されてきた。外因性遺伝子の発現が、標的細胞内において検出された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９：２６９－２７４）。
リポソーム組成物の主要なタイプの１つは、天然由来のホスファチジルコリン以外のリン脂質を含む。中性リポソーム組成物は、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）から形成され得る。アニオン性リポソーム組成物は、概して、ジミリストイルホスファチジルグリセロールから形成され、一方で、アニオン性融合性リポソームは、主にジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）から形成される。別のタイプのリポソーム組成物は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）から形成され、例えば、大豆製ＰＣ及び卵製ＰＣなどである。別のタイプは、リン脂質又はホスファチジルコリン又はコレステロールの混合物から形成される。
インビトロ及びインビボでリポソームを細胞に導入する他の方法の例としては、米国特許第５，２８３，１８５号、米国特許第５，１７１，６７８号、ＷＯ９４／００５６９、ＷＯ９３／２４６４０、ＷＯ９１／１６０２４、Ｆｅｌｇｎｅｒ，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．２６９：２５５０、Ｎａｂｅｌ，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１１３０７、Ｎａｂｅｌ，（１９９２）Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．３：６４９、Ｇｅｒｓｈｏｎ，（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：７１４３、及びＳｔｒａｕｓｓ，（１９９２）ＥＭＢＯ Ｊ．１１：４１７が挙げられる。
非イオン性リポソーム系は、特に非イオン性界面活性剤とコレステロールとを含む系は、皮膚への薬物の送達におけるそれらの有用性を判定するためにも試験されてきた。Ｎｏｖａｓｏｍｅ（商標）Ｉ（ジラウリン酸グリセリル／コレステロール／ポリオキシエチレン－１０－ステアリルエーテル）及びＮｏｖａｓｏｍｅ（商標）ＩＩ（ジステアリン酸グリセリル／コレステロール／ポリオキシエチレン－１０－ステアリルエーテル）を含む非イオン性リポソーム製剤が、マウスの皮膚の真皮中にシクロスポリンＡを送達するために使用された。結果として、こうした非イオン性リポソーム系が、皮膚の異なる層中へのシクロスポリンＡの蓄積を促進する際に有効であることが示された（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，４（６）：４６６）。
リポソームはまた、「立体的に安定化した」リポソームも含み、本用語は、本明細書において使用する場合、１つ以上の特化された脂質を含むリポソームであって、リポソームに組み込まれた場合に、結果としてこの特化された脂質を欠くリポソームと比較して循環寿命の向上が生じるような１つ以上の特化された脂質を含むリポソームを指す。立体的に安定化したリポソームの例としては、リポソームのベシクル形成脂質部分が（Ａ）例えばモノシアロガングリオシドＧＭ１などである１つ以上の糖脂質を含むか、又は（Ｂ）例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などである１つ以上の親水性ポリマーで誘導体化されている、リポソームである。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、少なくとも、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、又はＰＥＧ誘導体化脂質を含む立体的に安定化されたリポソームの場合、これら立体的に安定化されたリポソームの循環半減期の向上は、細網内皮系（ＲＥＳ）の細胞内への取り込みの減少に由来すると、当技術分野では考えられている（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２３：４２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：３７６５）。
１つ以上の糖脂質を含む様々なリポソームが、当技術分野で既知である。Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９８７），５０７：６４）は、モノシアロガングリオシドＧＭ１、硫酸ガラクトセレブロシド、及びホスファチジルイノシトールがリポソームの血液半減期を向上させる能力について報告した。これらの知見は、Ｇａｂｉｚｏｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，（１９８８），８５，：６９４９）によって解説されている。いずれもＡｌｌｅｎらによる米国特許第４，８３７，０２８号及びＷＯ８８／０４９２４では、（１）スフィンゴミエリンと（２）ガングリオシドＧＭ１又はガラクトセレブロシド硫酸エステルとを含むリポソームが開示されている。米国特許第５，５４３，１５２号（Ｗｅｂｂら）は、スフィンゴミエリンを含むリポソームについて開示している。１，２－ｓｎ－ジミリストイルホスファチジルコリンを含むリポソームが、ＷＯ９７／１３４９９（Ｌｉｍら）において開示されている。
一実施形態では、カチオン性リポソームが使用される。カチオン性リポソームは、細胞膜に融合することができるという利点を有する。非カチオン性リポソームは、原形質膜と効率的には融合することができないが、インビボでマクロファージによって取り込まれるため、ＲＮＡｉ剤をマクロファージに送達するために使用することができる。
リポソームの更なる利点としては、天然のリン脂質から得られるリポソームが生体適合性及び生分解性であること、リポソームは広範囲の水及び脂質溶解性薬物を組み込むことができること、リポソームはそれらの内部コンパートメント内のカプセル化されたＲＮＡｉ剤を代謝及び分解から保護することができること、が挙げられる（Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，」Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５）。リポソーム製剤の調製における重要な検討事項は、脂質表面の電荷、ベシクルのサイズ、及びリポソームの水の量である。
正に帯電した合成カチオン性脂質であるＮ－［１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）は、小リポソームを形成するために使用することができ、この小リポソームは、組織培養細胞の細胞膜の負に帯電した脂質と融合することができる脂質－核酸複合体を形成する核酸と自発的に相互作用して、結果としてＲＮＡｉ剤の送達がなされる（例えば、Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８：７４１３－７４１７、並びにＤＯＴＭＡの説明及びＤＮＡとのその使用については米国特許第４，８９７，３５５号を参照されたい）。
ＤＯＴＭＡ類似体である１，２－ビス（オレオイルオキシ）－３－（トリメチルアンモニア）プロパン（ＤＯＴＡＰ）は、リン脂質と組み合わせて使用することにより、ＤＮＡ複合体化ベシクルを形成することができる。リポフェクチン（商標）（Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）は、負に帯電したポリヌクレオチドと自発的に相互作用して複合体を形成する正に帯電したＤＯＴＭＡリポソームを含む、生組織培養細胞内へのアニオン性の核酸の高度な送達に有効な薬剤である。十分に正に帯電したリポソームを使用すると、結果として得られる複合体上の正味電荷も正である。この方法において調製された正に帯電した複合体は、負に帯電した細胞表面に自発的に結合し、原形質膜と融合して、機能的核酸を、例えば組織培養細胞内へと効率的に送達する。別の市販のカチオン性脂質である１，２－ビス（オレオイルオキシ）－３，３－（トリメチルアンモニア）プロパン（「ＤＯＴＡＰ」）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ）は、オレオイル部分が、エーテル連結ではなくエステルで連結している点がＤＯＴＭＡと異なる。
他の報告されたカチオン性脂質化合物としては、様々な部分にコンジュゲートしているものが挙げられ、例えば２つのタイプの脂質の一方にコンジュゲートしているカルボキシスペルミンなどが挙げられ、例えば５－カルボキシスペルミルグリシンジオクタオレオイルアミド（「ＤＯＧＳ」）（トランスフェクタム（Ｔｒａｎｓｆｅｃｔａｍ）（商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）及びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン ５－カルボキシスペルミル－アミド（「ＤＰＰＥＳ」）などの化合物が挙げられる（例えば、米国特許第５，１７１，６７８号を参照されたい）。
別のカチオン性脂質コンジュゲートは、ＤＯＰＥと組み合わせてリポソーム中へと製剤化されているコレステロールでの脂質の誘導体化（「ＤＣ－Ｃｈｏｌ」）を含む（Ｇａｏ，Ｘ．ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９：２８０を参照されたい）。ポリリジンをＤＯＰＥにコンジュゲートすることによって作製されたリポポリリジンは、血清の存在下でのトランスフェクションに効果的であることが報告されている（Ｚｈｏｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １０６５：８）。ある特定の細胞系の場合、コンジュゲートしたカチオン性脂質を含むこれらリポソームは、低い毒性を示すと言われており、ＤＯＴＭＡ含有組成物よりもより効率的なトランスフェクションをもたらす。他の市販のカチオン性脂質製品としては、ＤＭＲＩＥ及びＤＭＲＩＥ－ＨＰ（Ｖｉｃａｌ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）及びリポフェクタミン（ＤＯＳＰＡ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）が挙げられる。オリゴヌクレオチドの送達に好適な他のカチオン性脂質は、ＷＯ９８／３９３５９及びＷＯ９６／３７１９４に記載されている。
リポソーム製剤は、局所投与に特に適しており、リポソームは、他の製剤に勝るいくつかの利点をもたらす。こうした利点としては、投与された薬物の高い体内吸収に関連する副作用の減少、所望の標的での投与された薬物の蓄積の増加、及びＲＮＡｉ剤を皮膚に投与する能力が挙げられる。いくつかの実践形態では、リポソームは、ＲＮＡｉ剤を上皮細胞に送達するため、及び真皮組織内、例えば、皮膚内へのＲＮＡｉ剤の浸透を増強するために、使用される。例えば、リポソームは、局所的に塗布することができる。リポソームとして製剤化された薬物の皮膚への局所的な送達は、文献に報告されている（例えば、Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ｖｏｌ．２，４０５－４１０及びｄｕ Ｐｌｅｓｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８：２５９－２６５、Ｍａｎｎｉｎｏ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｕｌｄ－Ｆｏｇｅｒｉｔｅ，Ｓ．，（１９９８）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６：６８２－６９０、Ｉｔａｎｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｇｅｎｅ ５６：２６７－２７６、Ｎｉｃｏｌａｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１４９：１５７－１７６、Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ，Ｄ．（１９８３）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０１：５１２－５２７、Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｙ．ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７８５１－７８５５を参照されたい）。
非イオン性リポソーム系は、特に非イオン性界面活性剤とコレステロールとを含む系は、皮膚への薬物の送達におけるそれらの有用性を判定するためにも試験されてきた。マウスの皮膚の真皮内に薬物を送達するために、Ｎｏｖａｓｏｍｅ Ｉ（ジラウリン酸グリセリル／コレステロール／ポリオキシエチレン－１０－ステアリルエーテル）及びＮｏｖａｓｏｍｅ ＩＩ（ジステアリン酸グリセリル／コレステロール／ポリオキシエチレン－１０－ステアリルエーテル）を含む非イオン性リポソーム製剤が使用された。ＲＮＡｉ剤を含むこうした製剤は、皮膚障害を治療するのに有用である。
ＲＮＡｉ剤を含むリポソームは、非常に変形可能に作製することができる。こうした変形能は、リポソームがリポソームの平均半径より小さい孔を通って浸透することを可能にする。例えば、トランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）は、変形可能なタイプのリポソームである。トランスファーソームは、表面エッジ活性化剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｅｄｇｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、通常は界面活性剤、を標準のリポソーム組成物に加えることによって作製することができる。ＲＮＡｉ剤を含むトランスファーソームは、ＲＮＡｉ剤を皮膚のケラチン生成細胞に送達するために、感染によって、例えば皮下に送達することができる。脂質ベシクルは、インタクトな哺乳動物の皮膚を通過するために、好適な経皮勾配の影響下において、それぞれが５０ｎｍ未満の直径を有する一連の微細孔を通過しなければならない。加えて、脂質特性に起因して、これらトランスファーソームは、自己最適性（例えば皮膚などにおいて、孔の形状に順応性のある）で、自己修復性であり得、断片化することなくそれらの標的に頻繁に到達することができ、また多くの場合、自己負荷性（ｓｅｌｆ－ｌｏａｄｉｎｇ）であり得る。
本開示に従う他の製剤は、２００８年１月２日に出願された米国仮出願第６１／０１８，６１６号、２００８年１月２日に出願された第６１／０１８，６１１号、２００８年３月２６日に出願された第６１／０３９，７４８号、２００８年４月２２日に出願された第６１／０４７，０８７号、及び２００８年５月８日に出願された第６１／０５１，５２８号に記載されている。２００７年１０月３日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８０３３１号にも、本開示に従う製剤が記載されている。
トランスファーソームは、更に別のタイプのリポソームであり、薬物送達ビヒクルの関心ある候補である高度に変形可能な脂質集合体である。トランスファーソームは、脂質滴であって、この脂質滴より小さい孔を通って容易に浸透することができるほど高度に変形可能である脂質滴として説明することができる。トランスファーソームは、それらが使用される環境に適応可能であり、例えば、それらは、自己最適性（皮膚において孔の形状に順応性のある）で、自己修復性であり、断片化することなくそれらの標的に頻繁に到達し、多くの場合自己負荷性である。トランスファーソームを作製するために、表面エッジ活性化剤、通常は界面活性剤、を標準リポソーム組成物に加えることができる。トランスファーソームは、皮膚に血清アルブミンを送達するために使用されてきた。血清アルブミンのトランスファーソーム媒介送達は、血清アルブミンを含有する溶液の皮下注入と同じくらい有効であることが分かっている。
界面活性剤は、本明細書において説明されるような製剤において、特にエマルション（マイクロエマルションを含む）及びリポソームにおいて、広い応用が見出される。天然及び合成の、多くの異なるタイプの界面活性剤の特性を分類及び格付けする最もよくある手法としては、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を使用するものがある。親水性基（「頭」としても知られる）の性質が、製剤中で使用される様々な界面活性剤を分類するのに最も有用な手段となる（Ｒｉｅｇｅｒ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８８，ｐ．２８５）。
界面活性剤分子がイオン化されない場合、これらは、非イオン性界面活性剤として分類される。非イオン性界面活性剤は、医薬品及び化粧製品において広い応用が見出され、広範囲のｐＨ値にわたって使用可能である。概して、それらのＨＬＢ値は、それらの構造に応じて２～約１８の範囲である。非イオン性界面活性剤としては、非イオン性エステル、例えば、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンエステル、スクロースエステル、及びエトキシ化エステルが挙げられる。脂肪アルコールエトキシレート、プロポキシ化アルコール、及びエトキシ化／プロポキシ化ブロックポリマーなどの非イオン性のアルカノールアミド及びエーテルもまた、このクラスに含まれる。ポリオキシエチレン界面活性剤は、非イオン性界面活性剤のクラスの最も普及した要素である。
水に溶解又は分散されたときに、界面活性剤分子が負電荷を保持する場合、界面活性剤は、アニオン性として分類される。アニオン性界面活性剤としては、例えばセッケンなどであるカルボン酸エステル、アシル乳酸エステル、アミノ酸のアシルアミド、例えば、アルキル硫酸エステル及びエトキシ化アルキル硫酸エステルなどである硫酸のエステル、アルキルベンゼンスルホン酸エステルなどであるスルホン酸エステル、アシルイセチオン酸エステル、アシルタウリン酸塩、及びスルホコハク酸塩、並びにリン酸塩が挙げられる。アニオン性剤のクラスの最も重要な要素は、アルキル硫酸エステル及びセッケンである。
水に溶解又は分散されたときに、界面活性剤分子が正電荷を保持する場合、界面活性剤は、カチオン性として分類される。カチオン性界面活性剤としては、四級アンモニウム塩及びエトキシ化アミンが挙げられる。四級アンモニウム塩は、このクラスの最も使用される要素である。
界面活性剤分子が、正電荷又は負電荷のどちらかを保持する能力を有する場合、界面活性剤は、両性として分類される。両性界面活性剤としては、アクリル酸誘導体、置換アルキルアミド、Ｎ－アルキルベタイン、及びホスファチドが挙げられる。
薬品、製剤、及びエマルション中での界面活性剤の使用は、概説されている（Ｒｉｅｇｅｒ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８８，ｐ．２８５）。
本開示の方法での使用のためのＲＮＡｉ剤は、ミセル製剤としても提供することができる。「ミセル」は、本明細書においては、分子の全ての疎水性部分が内側に向くように両親媒性分子が球状構造で整列され、それによって親水性部分が周囲の水相に接触したままになる、特定のタイプの分子アセンブリとして定義される。環境が疎水性である場合、逆の配置で存在する。
経皮的な膜を通る送達に好適な混合ミセル製剤は、ｓｉＲＮＡ組成物の水溶液と、アルカリ金属のＣ８～Ｃ２２アルキル硫酸塩と、ミセル形成化合物とを混合することによって調製され得る。例示的なミセル形成化合物としては、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリジサ油、月見草油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ ｏｘｏ ｃｈｏｌａｎｙｌ ｇｌｙｃｉｎｅ）及びその薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル及びその類似体、ポリドカノールアルキルエーテル及びその類似体、ケノデオキシコール酸塩（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、デオキシコール酸塩、並びにそれらの混合物が挙げられる。ミセル形成化合物は、アルカリ金属のアルキル硫酸塩と同時に加えてもよく、それらを加えた後に加えてもよい。混合ミセルは、原材料の、実質的に任意の種類の混合によって形成されることとなるが、より小さいサイズのミセルを提供するために激しい混合によって形成されることとなる。
一方法では、ｓｉＲＮＡ組成物と少なくともアルカリ金属のアルキル硫酸塩とを含む第１のミセル組成物が調製される。次いで、第１のミセル組成物を、少なくとも３種のミセル形成化合物と混合し、混合ミセル組成物を形成する。別の方法では、ミセル組成物は、ｓｉＲＮＡ組成物とアルカリ金属のアルキル硫酸塩と、ミセル形成化合物のうちの少なくとも１つとを混合して、その後に激しく混合しながら、残りのミセル形成化合物を加えることによって調製される。
製剤を安定化させるため、及び細菌増殖から保護するために、フェノール又はｍ－クレゾールを混合ミセル組成物に加えてもよい。あるいは、フェノール又はｍ－クレゾールを、ミセル形成原材料とともに加えてもよい。グリセリンなどの等張剤を、混合ミセル組成物の形成後に加えてもよい。
ミセル製剤を噴霧剤として送達する場合には、本製剤をエアロゾルディスペンサーに入れることができ、ディスペンサーには噴射剤を装填する。噴射剤は、加圧されており、ディスペンサー中では液体状態である。原材料の比率は、水相及び噴射剤の相が１つになるように、すなわち、一相で存在するように、調節される。二相で存在する場合には、例えば、計量弁などによって、内容物の一部を噴出する前に、ディスペンサーを振る必要がある。医薬品の分配用量が、微細な噴霧で計量弁から射出される。
噴射剤は、含水素クロロフルオロカーボン、含水素フルオロカーボン、ジメチルエーテル、及びジエチルエーテルを含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＨＦＡ １３４ａ（１，１，１，２テトラフルオロエタン）が使用されてもよい。
必須の原材料の特定の濃度は、比較的簡単な実験によって決定することができる。口腔による吸収の場合には、注射での又は胃腸管経由の投与のための投与量を、例えば、少なくとも２倍又は３倍に、増加させることが望ましいことが多い。
Ｂ．脂質粒子
ＲＮＡｉ剤は、例えば、本開示のｄｓＲＮＡは、例えば、ＬＮＰなどである脂質製剤において、又は他の核酸－脂質粒子において、完全にカプセル化され得る。
ＲＮＡｉ剤は、例えば、本開示のｄｓＲＮＡは、例えば、ＬＮＰなどである脂質製剤において、又は他の核酸－脂質粒子において、完全にカプセル化され得る。
本明細書において使用される場合、「ＬＮＰ」という用語は、安定な核酸－脂質粒子を指す。ＬＮＰは、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、及び粒子の凝集を防ぐ脂質（例えば、ＰＥＧ－脂質コンジュゲート）を含む。ＬＮＰは、静脈（ｉ．ｖ．）注射後に循環寿命の延長を呈し、遠位部位（例えば、投与部位から物理的に離れた部位）において蓄積するため、全身投与に極めて有用である。ＬＮＰは「ｐＳＰＬＰ」を含み、これはＷＯ００／０３６８３に記載されるようなカプセル化された縮合剤－核酸複合体を含む。本開示の粒子は、典型的には、平均粒径が約５０ｎｍ～約１５０ｎｍであり、より典型的には約６０ｎｍ～約１３０ｎｍ、より典型的には約７０ｎｍ～約１１０ｎｍであり、最も典型的には約７０ｎｍ～約９０ｎｍであり、実質的には無毒性である。加えて、核酸は、本開示の核酸－脂質粒子中に存在する場合、水溶液中において、ヌクレアーゼによる分解に対して抵抗性を有する。核酸－脂質粒子及びその調製方法は、例えば、米国特許第５，９７６，５６７号、第５，９８１，５０１号、第６，５３４，４８４号、第６，５８６，４１０号、第６，８１５，４３２号、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１２０号、及びＷＯ９６／４０９６４において開示されている。
一実施形態では、薬物に対する脂質の比（質量／質量比）（例えば、ｄｓＲＮＡに対する脂質の比）は、約１：１～約５０：１、約１：１～約２５：１、約３：１～約１５：１、約４：１～約１０：１、約５：１～約９：１、又は約６：１～約９：１の範囲となる。上に列記した範囲の中間にある範囲も、本開示の一部であることが企図される。
ＲＮＡｉ剤の送達用のある特定のＬＮＰ製剤は、当技術分野において記述されてきたものであり、例えば、ＷＯ２００８／０４２９７３において説明されるような、例えば、「ＬＮＰ０１」製剤が挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
追加の例示的な脂質－ｄｓＲＮＡ製剤を、下記の表で特定する。
ＤＳＰＣ：ジステアロイルホスファチジルコリン
ＤＰＰＣ：ジパルミトイルホスファチジルコリン
ＰＥＧ－ＤＭＧ：ＰＥＧ－ジジミリストイルグリセロール（Ｃ１４－ＰＥＧ、又はＰＥＧ－Ｃ１４）（平均分子量２０００のＰＥＧ）
ＰＥＧ－ＤＳＧ：ＰＥＧ－ジスチリルグリセロール（Ｃ１８－ＰＥＧ、又はＰＥＧ－Ｃ１８）（平均分子量２０００のＰＥＧ）
ＰＥＧ－ｃＤＭＡ：ＰＥＧ－カルバモイル－１，２－ジミリスチルオキシプロピルアミン（平均分子量２０００のＰＥＧ）
ＤＳＰＣ：ジステアロイルホスファチジルコリン
ＤＰＰＣ：ジパルミトイルホスファチジルコリン
ＰＥＧ－ＤＭＧ：ＰＥＧ－ジジミリストイルグリセロール（Ｃ１４－ＰＥＧ、又はＰＥＧ－Ｃ１４）（平均分子量２０００のＰＥＧ）
ＰＥＧ－ＤＳＧ：ＰＥＧ－ジスチリルグリセロール（Ｃ１８－ＰＥＧ、又はＰＥＧ－Ｃ１８）（平均分子量２０００のＰＥＧ）
ＰＥＧ－ｃＤＭＡ：ＰＥＧ－カルバモイル－１，２－ジミリスチルオキシプロピルアミン（平均分子量２０００のＰＥＧ）
製剤を含むＳＮＡＬＰ（１，２－ジリノレニルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ））は、ＷＯ２００９／１２７０６０に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
製剤を含むＸＴＣは、ＷＯ２０１０／０８８５３７に記載されており、これはその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
製剤を含むＭＣ３は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１２０号に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
製剤を含むＡＬＮＹ－１００は、ＷＯ２０１０／０５４４０６に記載されており、これはその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
製剤を含むＣ１２－２００は、ＷＯ２０１０／１２９７０９に記載されており、これはその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
経口投与のための組成物及び製剤には、粉末又は顆粒、微粒子、ナノ粒子、水又は非水性媒体中の懸濁剤又は溶液、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤又はミニ錠剤が含まれる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、又は結合剤が、望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、経口製剤は、本開示において取り上げるｄｓＲＮＡが１つ以上の浸透促進剤、界面活性剤、及びキレート化剤とともに投与される製剤である。好適な界面活性剤としては、脂肪酸又はそのエステル若しくは塩、胆汁酸又はその塩が挙げられる。好適な胆汁酸／塩としては、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）及びウルソデオキシケノデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グルコール酸（ｇｌｕｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロ－２４，２５－ジヒドロ－フシジン酸ナトリウム、並びにグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムが挙げられる。好適な脂肪酸としては、アラキドン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン、ジラウリン、１－モノカプリン酸グリセリル、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、アシルカルニチン、アシルコリン、又はモノグリセリド、ジグリセリド、又はその薬学的に許容される塩（例えば、ナトリウム）が挙げられる。いくつかの実施形態では、浸透促進剤の組み合わせが用いられ、例えば、胆汁酸／塩と組み合わせた脂肪酸／塩である。例示的な組み合わせの１つには、ラウリン酸、カプリン酸、及びＵＤＣＡのナトリウム塩がある。更に、浸透促進剤としては、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン－２０－セチルエーテルが挙げられる。本開示において取り上げるｄｓＲＮＡは、噴霧された乾燥粒子などの粒状形態で、経口で送達することができ、あるいはマイクロ粒子又はナノ粒子を形成するために複合体化することができる。ｄｓＲＮＡ複合体化薬剤としては、ポリ－アミノ酸、ポリイミン、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリオキシエタン、ポリアルキルシアノアクリレート、カチオン化ゼラチン、アルブミン、デンプン、アクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びデンプン、ポリアルキルシアノアクリレート、ＤＥＡＥ誘導ポリイミン、プルラン（ｐｏｌｌｕｌａｎ）、セルロース、及びデンプンが挙げられる。好適な複合体化薬剤としては、キトサン、Ｎ－トリメチルキトサン、ポリ－Ｌ－リシン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン、ポリスペルミン、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレンＰ（ＴＤＡＥ）、ポリアミノスチレン（例えば、ｐ－アミノ）、ポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ＤＥＡＥ－メタクリレート、ＤＥＡＥ－ヘキシルアクリレート、ＤＥＡＥ－アクリルアミド、ＤＥＡＥ－アルブミン、及びＤＥＡＥデキストラン、ポリメチルアクリレート、ポリヘキシルアクリレート、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、アルギン酸塩、並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。ｄｓＲＮＡのための経口製剤及びその調製は、米国特許第６，８８７，９０６号、米国特許出願公開第２００３／００２７７８０号、及び米国特許第６，７４７，０１４号において詳細に記載されており、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
非経口、実質内（脳内へ）、髄腔内、脳室内、又は肝内への投与のための組成物及び製剤は、緩衝剤、希釈剤、及び他の好適な添加剤、例えば、限定するものではないが、浸透促進剤、担体化合物、及び他の薬学的に許容される担体又は賦形剤などを含むことができる滅菌水溶液を含むことができる。
本開示の医薬組成物は、限定するものではないが、溶液、エマルション、及びリポソームを含む製剤を含む。これら組成物は、予め形成した液体、自己乳化型固体、及び自己乳化型半固体を含むがこれらに限定されない様々な構成要素から生成することができる。特に好ましいのは、ＡＰＰ関連疾患又は障害を処置する場合において脳を標的化する製剤である。
単位剤形で簡便に提供され得る本開示の医薬製剤は、製薬産業において周知の従来技法に従って調製することができる。こうした技法としては、活性成分を医薬担体又は賦形剤と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体又は微粉化された固体担体又はその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
本開示の組成物は、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、及び浣腸剤などの多くの可能な剤形のうちのいずれかに製剤化することができる。本開示の組成物は、水性媒体、非水性媒体、又は混合媒体中の懸濁剤として製剤化することもできる。水性懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含む、懸濁剤の粘度を増加させる物質を更に含み得る。懸濁剤はまた、安定剤を含み得る。
Ｃ．追加の製剤
ｉ．エマルション
本開示の組成物は、エマルションとして調製及び製剤化することができる。エマルションは、典型的には、一方の液体が、通常直径０．１μｍを超える液滴の形態でのもう一方の液体中に分散した不均一系である（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５、Ｂｌｏｃｋ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐ．３３５、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．３０１を参照されたい）。エマルションは、多くの場合、互いに密に混合し分散した二種の不混和性液相を含む二相系である。概して、エマルションは、油中水型（ｗ／ｏ）又は水中油型（ｏ／ｗ）のいずれかのものであり得る。水相が、細かく分かれて微細な液滴として大量の油相中に分散している場合、その結果として得られる組成物を、油中水型（ｗ／ｏ）エマルションと呼ぶ。あるいは、油相が、細かく分かれて微細な液滴として大量の水相中に分散している場合、その結果として得られる組成物を、水中油型（ｏ／ｗ）エマルションと呼ぶ。エマルションは、分散相と、水相、油相、又は別個の相としてのそれ自体のいずれかの中に溶液として存在し得る活性薬物とに加えて、追加の成分を含み得る。乳化剤、安定剤、色素、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も、必要に応じてエマルション中に存在していてもよい。医薬エマルションは、例えば、油中水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）及び水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションの場合などで、二相超で構成される多相エマルションでもあってもよい。こうした複合剤形によれば、多くの場合、単純な二相エマルションでは与えられない一定の利点がもたらされる。ｗ／ｏ／ｗエマルションは、ｏ／ｗエマルションの個々の油滴が小水滴を封入する多相エマルションにより構成される。同様に、ｏ／ｗ／ｏエマルションは、連続油相中で安定化した水の小滴中に封入された油滴の系によりもたらされる。
ｉ．エマルション
本開示の組成物は、エマルションとして調製及び製剤化することができる。エマルションは、典型的には、一方の液体が、通常直径０．１μｍを超える液滴の形態でのもう一方の液体中に分散した不均一系である（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５、Ｂｌｏｃｋ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐ．３３５、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．３０１を参照されたい）。エマルションは、多くの場合、互いに密に混合し分散した二種の不混和性液相を含む二相系である。概して、エマルションは、油中水型（ｗ／ｏ）又は水中油型（ｏ／ｗ）のいずれかのものであり得る。水相が、細かく分かれて微細な液滴として大量の油相中に分散している場合、その結果として得られる組成物を、油中水型（ｗ／ｏ）エマルションと呼ぶ。あるいは、油相が、細かく分かれて微細な液滴として大量の水相中に分散している場合、その結果として得られる組成物を、水中油型（ｏ／ｗ）エマルションと呼ぶ。エマルションは、分散相と、水相、油相、又は別個の相としてのそれ自体のいずれかの中に溶液として存在し得る活性薬物とに加えて、追加の成分を含み得る。乳化剤、安定剤、色素、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も、必要に応じてエマルション中に存在していてもよい。医薬エマルションは、例えば、油中水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）及び水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションの場合などで、二相超で構成される多相エマルションでもあってもよい。こうした複合剤形によれば、多くの場合、単純な二相エマルションでは与えられない一定の利点がもたらされる。ｗ／ｏ／ｗエマルションは、ｏ／ｗエマルションの個々の油滴が小水滴を封入する多相エマルションにより構成される。同様に、ｏ／ｗ／ｏエマルションは、連続油相中で安定化した水の小滴中に封入された油滴の系によりもたらされる。
エマルションは、熱力学的安定性がほとんどないか又は全くないことが特徴である。多くの場合、エマルションの分散相又は不連続相は、外部相又は連続相中に良好に分散しており、乳化剤によって、又は製剤の粘度によってこの形態で維持される。エマルション形態の軟膏基剤及びクリーム剤の場合と同様に、エマルションの相のいずれかは、半固体又は固体であり得る。エマルションを安定化させる他の手段としては、エマルションのいずれかの相に組み込まれ得る乳化剤の使用を必要とする。乳化剤は、以下の４つのカテゴリ、合成界面活性剤、天然乳化剤、吸収基剤、及び微細分散固体に大きく分類することができる（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９を参照されたい）。
表面活性剤としても知られる合成界面活性剤は、エマルションの剤形において広い適用可能性が見出されており、文献において検討されている（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｒｉｅｇｅｒ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２８５、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８８，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９を参照されたい）。界面活性剤は、典型的には両親媒性であるので、親水性部分及び疎水性部分を含む。界面活性剤の疎水性に対する親水性の比は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）と命名されており、製剤の調製において界面活性剤を分類及び選択する際の有益なツールである。界面活性剤は、親水性基の性質に基づいて以下の異なるクラス、非イオン性、アニオン性、カチオン性、及び両性に分類することができる（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ Ｒｉｅｇｅｒ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２８５を参照されたい）。
エマルション製剤において使用される天然の乳化剤としては、ラノリン、蜜蝋、ホスファチド、レシチン、及びアカシアが挙げられる。吸収基剤は、親水特性を有するため、これらは水を吸収してｗ／ｏエマルションを形成し、それでもなおそれらの半固体の稠度を維持することができるものであり、無水ラノリン及び親水ワセリンなどである。微粒子となった固体も、とりわけ界面活性剤との併用で、及び粘性調製物として、良好な乳化剤として使用されている。これらとしては、重金属水酸化物などの極性無機固体、ベントナイト、アタパルジャイト、ヘクトライト、カオリン、モンモリロナイト、コロイド状ケイ酸アルミニウム、及びコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの非膨潤性粘土、顔料、並びに炭素又はトリステアリン酸グリセリルなどの非極性固体が挙げられる。
非常に多様な非乳化材料もまた、エマルション製剤に含まれて、エマルションの特性に寄与する。これらとしては、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、湿潤剤、親水性コロイド、防腐剤、及び抗酸化剤が挙げられる（Ｂｌｏｃｋ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．３３５、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９）。
親水性コロイド又はハイドロコロイドとしては、天然ゴム及び合成ポリマー、例えば多糖（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カラゲナン、グアーガム、カラヤガム、及びトラガント）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロース）、及び合成ポリマー（例えば、カルボマー、セルロースエステル、及びカルボキシビニルポリマー）が挙げられる。これらは水中で分散又は膨潤して、コロイド状溶液を形成し、それが、分散相液滴の周囲に強力な界面膜を形成することと、外側相の粘度を増加させることとによって、エマルションを安定化する。
エマルションは、多くの場合、微生物の増殖を容易に支援することができる多くの成分、例えば炭水化物、タンパク質、ステロール、及びホスファチドなどを含み、これら製剤は、多くの場合、防腐剤を組み込んでいる。エマルション製剤に含まれる通常使用される防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステル、及びホウ酸が挙げられる。製剤の劣化を防止するために、通常、抗酸化剤もエマルション製剤に加えられる。使用される抗酸化剤は、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフリーラジカル捕捉剤、又はアスコルビン酸又はメタ重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤、並びにクエン酸、酒石酸、及びレシチンなどの酸化防止共力薬であり得る。
経皮、経口、及び非経口経路によるエマルション製剤の適用並びにそれらの製造方法は、文献において検討されている（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９を参照されたい）。経口送達用のエマルション製剤は、製剤化の容易さ、並びに吸収及びバイオアベイラビリティの見地からの有効性を理由に、非常に広く使用されている（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５、Ｉｄｓｏｎ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９を参照されたい）。ｏ／ｗエマルションとして通常は経口投与されている材料のなかには、鉱油系の緩下剤、脂溶性ビタミン、及び高脂肪栄養製剤がある。
ｉｉ．マイクロエマルション
本開示の一実施形態では、ＲＮＡｉ剤及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の、光学的等方性で熱力学的に安定した液体溶液である、水、油、及び両親媒性物質の系として規定され得る（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５を参照されたい）。典型的には、マイクロエマルションは、はじめに油を界面活性剤水溶液に分散させ、次いで十分な量の第４の成分、概して中鎖のアルコール、を加えて透明な系を形成することによって調製される系である。したがって、マイクロエマルションはまた、表面活性分子の界面膜によって安定化される、２つの不混和性液体の熱力学的に安定で等方的に透明な分散液として説明されてもいる（Ｌｅｕｎｇ ａｎｄ Ｓｈａｈ，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ：Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｓｏｆｆ，Ｍ．，Ｅｄ．，１９８９，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１８５～２１５頁）。マイクロエマルションは、通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤、及び電解質を含む３～５個の成分を組み合わせることによって調製される。マイクロエマルションが油中水（ｗ／ｏ）型又は水中油（ｏ／ｗ）型のいずれであるかは、使用する油及び界面活性剤の特性並びに界面活性剤分子の極性の頭と炭化水素の尾との構造及び幾何学的パッキングに依存する（Ｓｃｈｏｔｔ，ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．２７１）。
本開示の一実施形態では、ＲＮＡｉ剤及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の、光学的等方性で熱力学的に安定した液体溶液である、水、油、及び両親媒性物質の系として規定され得る（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５を参照されたい）。典型的には、マイクロエマルションは、はじめに油を界面活性剤水溶液に分散させ、次いで十分な量の第４の成分、概して中鎖のアルコール、を加えて透明な系を形成することによって調製される系である。したがって、マイクロエマルションはまた、表面活性分子の界面膜によって安定化される、２つの不混和性液体の熱力学的に安定で等方的に透明な分散液として説明されてもいる（Ｌｅｕｎｇ ａｎｄ Ｓｈａｈ，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ：Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｓｏｆｆ，Ｍ．，Ｅｄ．，１９８９，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１８５～２１５頁）。マイクロエマルションは、通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤、及び電解質を含む３～５個の成分を組み合わせることによって調製される。マイクロエマルションが油中水（ｗ／ｏ）型又は水中油（ｏ／ｗ）型のいずれであるかは、使用する油及び界面活性剤の特性並びに界面活性剤分子の極性の頭と炭化水素の尾との構造及び幾何学的パッキングに依存する（Ｓｃｈｏｔｔ，ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．２７１）。
状態図を利用する現象学的アプローチが、広く研究されており、これは、マイクロエマルションをどのようにして製剤化するかの包括的な知識を当業者に与えた（例えば、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎ，ＬＶ．，Ｐｏｐｏｖｉｃｈ ＮＧ．，ａｎｄ Ａｎｓｅｌ ＨＣ．，２００４，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（８ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｒｏｓｏｆｆ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５、Ｂｌｏｃｋ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ（Ｅｄｓ．），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．３３５を参照されたい）。従来のエマルションと比較して、マイクロエマルションは、水不溶性薬物を、自発的に形成された熱力学的に安定な液滴の製剤中で可溶化するという利点を提供する。
マイクロエマルションの調製において使用される界面活性剤としては、限定するものではないが、単独での、又は補助界面活性剤と組み合わせた、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、Ｂｒｉｊ ９６、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、テトラグリセロールモノラウレート（ＭＬ３１０）、テトラグリセロールモノオレエート（ＭＯ３１０）、ヘキサグリセロールモノオレエート（ＰＯ３１０）、ヘキサグリセロールペンタオレエート（ＰＯ５００）、デカグリセロールモノカプレート（ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒａｔｅ）（ＭＣＡ７５０）、デカグリセロールモノオレエート（ＭＯ７５０）、デカグリセロールセキオリエート（ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ ｓｅｑｕｉｏｌｅａｔｅ）（ＳＯ７５０）、デカグリセロールデカオレエート（ＤＡＯ７５０）が挙げられる。補助界面活性剤は、通常、エタノール、１－プロパノール、及び１－ブタノールなどである単鎖アルコールであり、界面活性剤フィルムに浸透して、その結果界面活性剤分子の間で生じる空間を理由に乱れた膜が生じることによって、界面の流動性を増大させる働きをする。しかしながらマイクロエマルションは、補助界面活性剤を用いずに調製することもでき、アルコールを含まない自己乳化性マイクロエマルション系は、当技術分野で既知である。水相は、典型的には、限定するものではないが、水、薬物の水溶液、グリセリン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリグリセロール、プロピレングリコール、及びエチレングリコールの誘導体であり得る。油相は、限定するものではないが、Ｃａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、脂肪酸エステル、中鎖（Ｃ８～Ｃ１２）モノ、ジ、及びトリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリル脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリコール化Ｃ８～Ｃ１０グリセリド、植物油及びシリコーン油を含み得る。
マイクロエマルションは、薬物可溶化及び薬物吸収の向上の見地から、特に興味深い。脂質系マイクロエマルション（ｏ／ｗ及びｗ／ｏいずれも）は、薬物の経口バイオアベイラビリティを向上するために提案されてきたものであり、ペプチドが挙げられる（例えば、米国特許第６，１９１，１０５号、第７，０６３，８６０号、第７，０７０，８０２号、第７，１５７，０９９号、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，１１，１３８５－１３９０、Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１３，２０５を参照されたい）。マイクロエマルションは、薬物の可溶化の向上、酵素加水分解からの薬物の保護、界面活性剤によって誘導される膜流動性及び浸透性の変化に起因する薬物吸収の可能な増強、調製の容易さ、固体剤形よりも経口投与が容易であること、臨床効力の向上、並びに毒性の減少という利点をもたらす（例えば、米国特許第６，１９１，１０５号、第７，０６３，８６０号、第７，０７０，８０２号、第７，１５７，０９９号、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，１１，１３８５、Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９６，８５，１３８－１４３）。多くの場合、マイクロエマルションは、それらの成分が周囲温度において一緒にされたときに自然発生的に形成され得る。これは、熱的不安定性の薬物であるペプチド又はＲＮＡｉ剤を製剤化する場合に、特に有利であり得る。更にマイクロエマルションは、美容及び医薬的な用途の両方で、活性成分の経皮送達にとっても有効であるとされている。本開示のマイクロエマルション組成物及び製剤は、胃腸管からのＲＮＡｉ剤及び核酸の全身吸収の増加を促進し、ＲＮＡｉ剤及び核酸の局所的な細胞取り込みを向上することが予想される。
本開示のマイクロエマルションは、製剤の性質を向上させるため、並びに本開示のＲＮＡｉ剤及び核酸の吸収を高めるために、モノステアリン酸ソルビタン（Ｇｒｉｌｌ ３）、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、及び浸透促進剤などの追加の成分及び添加剤も含むことができる。本開示のマイクロエマルションにおいて使用される浸透促進剤は、５つの広いカテゴリ、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤、及び非キレート化非界面活性剤のうちの１つに属するとして分類することができる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，ｐ．９２）。これらクラスの各々は、上で考察した。
ｉｉｉ．マイクロ粒子
本開示のＲＮＡｉ剤は、粒子に、例えば、マイクロ粒子などに組み込まれてもよい。マイクロ粒子は、噴霧乾燥によって製造することができるが、凍結乾燥、蒸発、流動床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技法の組み合わせを含む他の方法によって製造されてもよい。
本開示のＲＮＡｉ剤は、粒子に、例えば、マイクロ粒子などに組み込まれてもよい。マイクロ粒子は、噴霧乾燥によって製造することができるが、凍結乾燥、蒸発、流動床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技法の組み合わせを含む他の方法によって製造されてもよい。
ｉｖ．浸透促進剤
一実施形態では、本開示は、動物の皮膚への、核酸、特にＲＮＡｉ剤の効率的な送達を実施するために、様々な浸透促進剤を採用する。大部分の薬物は、イオン化形態及び非イオン化形態の両方で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断しようとする膜が、浸透促進剤で処理されていれば、非親油性薬剤であっても細胞膜を横断することができることが分かっている。浸透促進剤はまた、非親油性薬剤が細胞膜を横断して拡散するのを補助することに加えて、親油性薬剤の透過性も高める。
一実施形態では、本開示は、動物の皮膚への、核酸、特にＲＮＡｉ剤の効率的な送達を実施するために、様々な浸透促進剤を採用する。大部分の薬物は、イオン化形態及び非イオン化形態の両方で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断しようとする膜が、浸透促進剤で処理されていれば、非親油性薬剤であっても細胞膜を横断することができることが分かっている。浸透促進剤はまた、非親油性薬剤が細胞膜を横断して拡散するのを補助することに加えて、親油性薬剤の透過性も高める。
浸透促進剤は、５つの広いカテゴリ、すなわち、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤、及び非キレート化非界面活性剤、のうちの１つに属するものとして分類することができる（例えば、Ｍａｌｍｓｔｅｎ，Ｍ．Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，ｐ．９２を参照されたい）。浸透促進剤の上述のクラスの各々については、以下で詳細に説明される。
界面活性剤（又は「表面活性剤」」は、水溶液中に溶解されたとき、溶液の表面張力又は水溶液と別の液体との間の界面張力を低減し、結果として、粘膜を通過するＲＮＡｉ剤の吸収を高める化学物質である。胆汁酸塩及び脂肪酸に加えて、これら浸透促進剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、及びポリオキシエチレン－２０－セチルエーテル（例えば、Ｍａｌｍｓｔｅｎ，Ｍ．Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，ｐ．９２を参照されたい）、並びにＦＣ－４３などの過フルオロ化合物エマルション（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８，４０，２５２）が挙げられる。
浸透促進剤として作用する種々の脂肪酸及びそれらの誘導体としては、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸（ｎ－デカン酸）、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン（１－モノオレオイル－ｒａｃ－グリセリン）、ジラウリン、カプリル酸、アラキドン酸、１－モノカプリン酸グリセリン、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、アシルカルニチン、アシルコリン、そのＣ１～２０アルキルエステル（例えば、メチル、イソプロピル、及びｔ－ブチル）、並びにそのモノ－グリセリド及びジ－グリセリド（すなわち、オレイン酸塩、ラウホスフェート、カプホスフェート、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアホスフェート、リノール酸塩など）が挙げられる（例えば、Ｔｏｕｉｔｏｕ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，２００６、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，ｐ．９２、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９０，７，１－３３、Ｅｌ Ｈａｒｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４４，６５１－６５４を参照されたい）。
胆汁の生理的役割としては、脂質及び脂溶性ビタミンの分散及び吸収の促進が挙げられる（例えば、Ｍａｌｍｓｔｅｎ，Ｍ．Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２、Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３８ ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄ．，Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐｐ．９３４－９３５を参照されたい）。様々な天然の胆汁酸塩、及びそれらの合成誘導体が、浸透促進剤としての役割を果たす。このため、「胆汁酸塩」という用語は、胆汁の天然に存在する成分のいずれか、及びそれらの合成誘導体のいずれかを包含する。好適な胆汁酸塩としては、例えばコール酸（又はその薬学的に許容されるナトリウム塩、コール酸ナトリウム）、デヒドロコール酸（デヒドロコール酸ナトリウム）、デオキシコール酸（デオキシコール酸ナトリウム）、グルコール酸（ｇｌｕｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（グルコール酸ナトリウム）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（グリココール酸ナトリウム）、グリコデオキシコール酸（グリコデオキシコール酸ナトリウム）、タウロコール酸（タウロコール酸ナトリウム）、タウロデオキシコール酸（タウロデオキシコール酸ナトリウム）、ケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、タウロ－２４，２５－ジヒドロ－フシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウム、及びポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル（ＰＯＥ）が挙げられる（例えば、Ｍａｌｍｓｔｅｎ，Ｍ．Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，９２頁、Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３９ Ｉｎ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０，７８２～７８３頁、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９０，７，１－３３、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２，２６３，２５、Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９０，７９，５７９－５８３を参照されたい）。
キレート化剤は、本開示に関連して使用する場合、金属イオンとの複合体を形成することによって溶液から金属イオンを除去し、結果として粘膜を通るＲＮＡｉ剤の吸収を高めるものである化合物として定義され得る。本開示における浸透促進剤としての使用に関して、ほとんどの特徴的なＤＮＡヌクレアーゼは、触媒作用のために二価金属イオンを必要とし、結果としてキレート化剤によって阻害されるため、キレート化剤は、ＤＮａｓｅ阻害剤としても機能する更なる利点を有する（Ｊａｒｒｅｔｔ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９９３，６１８，３１５－３３９）。好適なキレート化剤としては、限定するものではないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、クエン酸、サリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、５－メトキシサリチレート及びホモバニホスフェート（ｈｏｍｏｖａｎｉｌａｔｅ））、コラーゲンのＮ－アシル誘導体、ベータ－ジケトンのラウレス－９及びＮ－アミノアシル誘導体（エナミン）が挙げられる（例えば、Ｋａｔｄａｒｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，２００６、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，９２頁、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９０，７，１－３３、Ｂｕｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．，１９９０，１４，４３－５１を参照されたい）。
本明細書において使用する場合、非キレート化の非界面活性剤である浸透促進剤は、キレート剤として又は界面活性剤として軽微な活性を示すが、それでもなお消化器粘膜を介したＲＮＡｉ剤の吸収を増強する化合物として定義され得る（例えば、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９０，７，１－３３を参照されたい）。この浸透促進剤の分類は、例えば、不飽和環状尿素、１－アルキル－及び１－アルケニルアザシクロ－アルカノン誘導体（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９１，９２頁）、並びに非ステロイド性抗炎症剤、例えば、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、及びフェニルブタゾン（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，３９，６２１－６２６）が挙げられる。
細胞レベルでのＲＮＡｉ剤の取り込みを増強する薬剤も、本開示の医薬組成物及び他の組成物に加えることができる。例えば、リポフェクチンなどのカチオン性脂質（Ｊｕｎｉｃｈｉら、米国特許第５，７０５，１８８号）、カチオン性グリセロール誘導体、及びポリリジンなどのポリカチオン性分子（国際公開第９７／３０７３１号）も、ｄｓＲＮＡの細胞取り込みを増強することが知られている。
投与された核酸の浸透を高めるために、他の薬剤を利用することができ、これらの薬剤には、エチレングリコール及びプロピレングリコールなどのグリコール、２－ピロールなどのピロール、アゾン、並びにリモネン及びメントンなどのテルペンが含まれる。
ｖｉ．賦形剤
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、１つ以上の核酸を動物に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体であっても固体であってもよく、核酸及び所定の医薬組成物を他の成分と併用される場合に、所望の体積、稠度などをもたらするように計画された投与の様式を念頭において選択される。典型的な医薬担体としては、限定するものではないが、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば、ラクトース及び他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、又はリン酸水素カルシウムなど）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、硬化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙げられる。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、１つ以上の核酸を動物に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体であっても固体であってもよく、核酸及び所定の医薬組成物を他の成分と併用される場合に、所望の体積、稠度などをもたらするように計画された投与の様式を念頭において選択される。典型的な医薬担体としては、限定するものではないが、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば、ラクトース及び他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、又はリン酸水素カルシウムなど）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、硬化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙げられる。
核酸と有害に反応しない、経口投与にとって好適な薬学的に許容される有機又は無機の賦形剤も、本開示の組成物を製剤化するために使用することができる。好適な薬学的に許容される担体としては、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
核酸の局所投与用の製剤は、滅菌及び非滅菌水溶液、アルコールなどの通常の溶媒中の非水溶液、又は液体若しくは固体油基剤に中の核酸の溶液を含むことができる。溶液は、緩衝剤、希釈剤、及び他の好適な添加剤も含むことができる。核酸と有害に反応しない、経口投与にとって好適な薬学的に許容される有機又は無機の賦形剤を使用することができる。
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
ｖｉｉ．他の成分
本開示の組成物は、医薬組成物中に従来見られる他の補助成分を、当技術分野において確立されたそれらの使用レベルで更に含むことができる。このため、例えば、組成物は、追加の適合性の、薬学的に活性な材料、例えば、止痒剤、収斂剤、局部麻酔薬、若しくは抗炎症剤などを含むことができ、又は本開示の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化する際に有用な追加の材料、例えば、色素、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤、及び安定剤を含むことができる。ただし、そのような材料は、添加したときに本開示の組成物の成分の生物活性を過度に妨害するものであってはならない。製剤は、滅菌され、所望により、製剤の核酸と有害に相互作用しない、補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香味剤、又は芳香物質などと混合され得る。
本開示の組成物は、医薬組成物中に従来見られる他の補助成分を、当技術分野において確立されたそれらの使用レベルで更に含むことができる。このため、例えば、組成物は、追加の適合性の、薬学的に活性な材料、例えば、止痒剤、収斂剤、局部麻酔薬、若しくは抗炎症剤などを含むことができ、又は本開示の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化する際に有用な追加の材料、例えば、色素、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤、及び安定剤を含むことができる。ただし、そのような材料は、添加したときに本開示の組成物の成分の生物活性を過度に妨害するものであってはならない。製剤は、滅菌され、所望により、製剤の核酸と有害に相互作用しない、補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香味剤、又は芳香物質などと混合され得る。
水性懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加する物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどを含むことができる。懸濁剤はまた、安定剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示において取り上げられる医薬組成物は、（ａ）１つ以上のＲＮＡｉ剤、及び（ｂ）非ＲＮＡｉ機序で機能し、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を治療する際に有用である１つ以上の薬剤を含む。こうした薬剤の例としては、限定するものではないが、モノアミン阻害剤、レゼルピン、抗痙攣薬、抗精神病薬、及び抗鬱薬が挙げられる。
こうした化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的である用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的有効である用量）を決定するために、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数となり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
細胞培養アッセイ及び動物試験から得たデータは、ヒトにおける使用のためにある範囲の投薬量を製剤化する際に使用することができる。本開示における本明細書において取り上げる組成物の投与量は、概して、毒性がわずかであるか又は全くないＥＤ５０である循環濃度の範囲内である。投与量は、用いる剤形及び利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本開示において取り上げる方法で使用する任意の化合物に対して、最初に、細胞培養アッセイから治療有効用量を見積もることができる。細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する被験化合物の濃度）を含む、化合物、又は適切な場合には、標的配列のポリペプチド産物の循環血漿濃度範囲を達成する（例えば、ポリペプチドの濃度減少を達成する）ように、ある用量を動物モデルにおいて製剤化することができる。こうした情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって、測定することができる。
本開示において取り上げるＲＮＡｉ剤は、上記において説明したようなそれらの投与に加えて、ヌクレオチドリピートの発現によって媒介される病理学的プロセスの治療において有効な他の公知の薬物と併用して投与することもできる。いずれにしても、投与する医師は、当技術分野で既知であるか又は本明細書において記載した、有効性の標準尺度を使用して観察された結果に基づいて、ＲＮＡｉ剤投与の量及びタイミングを調節することができる。
ＶＩＩ．キット
ある特定の態様では、本開示は、例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物又はｓｓｉＲＮＡ化合物であるｓｉＲＮＡ化合物（例えば、前駆体、例えば、ｓｓｉＲＮＡ化合物にプロセシングすることができるより大きなｓｉＲＮＡ化合物、又は例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物若しくはｓｓｉＲＮＡ化合物又はその前駆体であるｓｉＲＮＡ化合物をコードするＤＮＡ）の医薬製剤を含む好適な容器を含むキットを提供する。
ある特定の態様では、本開示は、例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物又はｓｓｉＲＮＡ化合物であるｓｉＲＮＡ化合物（例えば、前駆体、例えば、ｓｓｉＲＮＡ化合物にプロセシングすることができるより大きなｓｉＲＮＡ化合物、又は例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物若しくはｓｓｉＲＮＡ化合物又はその前駆体であるｓｉＲＮＡ化合物をコードするＤＮＡ）の医薬製剤を含む好適な容器を含むキットを提供する。
こうしたキットは、１つ以上のｄｓＲＮＡ剤と、使用のための使用説明書、例えば、予防有効量又は治療有効量のｄｓＲＮＡ剤を投与するための説明書とを含む。ｄｓＲＮＡ剤は、バイアル瓶又は予め充填された注射器内にあってもよい。キットは、任意選択で、ｄｓＲＮＡ剤を投与するための手段（例えば、予め充填された注射器などの注入デバイス）、又はＣ９ｏｒｆ７２の阻害を測定するための手段（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、及び／又はＣ９ｏｒｆ７２活性の阻害を測定するための手段）を更に含んでもよい。Ｃ９ｏｒｆ７２の阻害を測定するためのこうした手段は、対象から試料を、例えば、ＣＳＦ及び／又は血漿試料を得るための手段を含んでもよい。本発明のキットは、任意選択で、治療有効量又は予防有効量を決定するための手段を更に含んでもよい。
ある特定の実施形態では、医薬製剤の個々の成分は、１つの容器で提供されてもよい。あるいは、医薬製剤の成分を別々に２以上の容器で、例えば、ｓｉＲＮＡ化合物調製物用の１つの容器と担体化合物用の少なくとももう１つの容器とで、提供するのが望ましいことがある。キットは、単一の箱内に１つ以上の容器など、ある数の様々な構成で包装されてもよい。様々な構成要素は、例えば、キットとともに提供される使用説明書に従って、組み合わせることができる。構成要素は、例えば、医薬組成物を調製及び投与するために、本明細書において説明した方法に従って組み合わせることができる。キットはまた、送達デバイスも含むことができる。
ＶＩＩ．Ｃ９ｏｒｆ７２発現を阻害するための方法
本開示はまた、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の発現を阻害する又はそのレベルを低減させる方法を提供する。本方法は、細胞を、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の発現を阻害する又はそれらのレベルを低減させるのに有効な量で、ＲＮＡｉ剤、例えば、二本鎖ＲＮＡｉ剤と接触させ、それにより、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２の発現を阻害する若しくはそのレベルを低減させる又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の江藤を低減させることを含む。本開示のある特定の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２は、ＣＮＳ（例えば、脳）細胞において優先的に阻害される。
本開示はまた、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の発現を阻害する又はそのレベルを低減させる方法を提供する。本方法は、細胞を、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の発現を阻害する又はそれらのレベルを低減させるのに有効な量で、ＲＮＡｉ剤、例えば、二本鎖ＲＮＡｉ剤と接触させ、それにより、細胞中のＣ９ｏｒｆ７２の発現を阻害する若しくはそのレベルを低減させる又はＣ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物の江藤を低減させることを含む。本開示のある特定の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２は、ＣＮＳ（例えば、脳）細胞において優先的に阻害される。
いくつかの実施形態では、本方法は、細胞を、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする２つ以上のｄｓＲＮＡ剤と接触させることを含む。２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む方法のある特定の実施形態では、これら２つ以上のｄｓＲＮＡ剤は、同じ組成物にあっても、別個の組成物にあっても、それらのいずれかの組み合わせにあってもよい。
細胞を、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする２つ以上のｄｓＲＮＡ剤と接触させることを含む方法の一実施形態では、少なくとも１つのｄｓＲＮＡ剤がＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とし、少なくとも１つのｄｓＲＮＡ剤がＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする。
いくつかの実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、又は６２～８４のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２２６～５２４８、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｆ）表８、９、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
ａ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、又は６２～８４のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２２６～５２４８、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｆ）表８、９、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン又はイントロンセンス配列のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、全内容が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ ２０２１／１１９２２６号に開示されるｄｓＲＮＡ剤である。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｃ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｃ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、細胞を、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２にあるｄｓＲＮＡ剤の群から選択されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれか２つ以上を含む組成物と接触させることを含む。
細胞を、本明細書に記載されるように、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤、例えば、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２にあるｄｓＲＮＡ剤の群から選択されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれか２つ以上、例えば、２つ、３つ、又は４つと接触させることを含む本発明の方法のいくつかの実施形態では、細胞を、第１の薬剤（又は第１の薬剤を含む組成物）と第１の時点で、第２の薬剤（又は第２の薬剤を含む組成物）と第２の時点で、第３の薬剤（又は第３の薬剤を含む組成物）と第３の時点で、及び第４の薬剤（又は第４の薬剤を含む組成物）と第４の時点で接触させてもよく、又は細胞を、全ての薬剤（又は全ての薬剤を含む組成物）と同時に接触させてもよい。あるいは、細胞を、第１の薬剤（又は第１の薬剤を含む組成物）と第１の時点で、第２、第３、及び／又は第４の薬剤（又は第２、第３、及び／又は第４の薬剤を含む組成物）と第２の時点で接触させてもよい。細胞を本発明の２つ以上の薬剤（又は２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む組成物）と接触させる他の組み合わせも企図される。
細胞を、ＲＮＡｉ剤、例えば、二本鎖ＲＮＡｉ剤と、接触させることは、インビトロで行っても、インビボで行ってもよい。細胞をインビボでＲＮＡｉ剤と接触させることは、対象、例えば、ヒト対象内の細胞又は細胞の群を、ＲＮＡｉ剤と接触させることを含む。細胞をインビトロで接触させる方法とインビボで接触させる方法とを組み合わせることも可能である。
細胞を接触させることは、上で考察したように、直接的であっても間接的であってもよい。更に、細胞を接触させることは、本明細書に記載する、又は当技術分野で既知の任意のリガンドを含む標的化リガンドを介して達成してもよい。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、炭水化物部分、例えば、ＧａｌＮＡｃリガンドであるか、又はＲＮＡｉ剤を目的の部位に向ける任意の他のリガンドである。
「阻害すること」という用語は、本明細書において使用する場合、「低減させること」、「サイレンシングすること」、「下方調節すること」、「抑制すること」、及び他の同様の用語と同義的に使用され、阻害の任意のレベルを含む。ある特定の実施形態では、例えば、本開示のＲＮＡｉ剤の阻害のレベルは、細胞培養条件、例えば、細胞培養物中の細胞が、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下などの近傍の濃度でのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）媒介性トランスフェクションを介してトランスフェクトされる細胞培養条件下で評価され得る。所与のＲＮＡｉ剤のノックダウンは、細胞培養物中で前処置されたレベルと細胞培養物中で後処置されたレベルとの比較によって決定でき、任意選択で、スクランブルされた又は他の形態の対照ＲＮＡｉ剤を用いて並行して処理した細胞と比較してもよい。細胞培養物中での例えば約５０％のノックダウンは、それによって「阻害すること」又は「低減させること」、「下方調節すること」又は「抑制すること」などが生じたことを示すものとして特定され得る。標的ｍＲＮＡ又はコードされるタンパク質レベル（及びしたがって、本開示のＲＮＡｉ剤によって引き起こされる「阻害すること」の程度など）はまた、当技術分野で説明されているように、適当に制御された条件下で、本開示のＲＮＡｉ剤のためのインビボの系で評価され得るということが明示的に意図される。
本明細書において使用する場合、「Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害すること」又は「Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害すること」という語句は、任意のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子（例えば、マウスＣ９ｏｒｆ７２遺伝子、ラットＣ９ｏｒｆ７２遺伝子、サルＣ９ｏｒｆ７２遺伝子、又はヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子など）、及びＣ９ｏｒｆ７２タンパク質をコードするＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のバリアント又は変異体、例えば、遺伝子のイントロン中に伸長ヘキサヌクレオチドリピートを有するＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の阻害又はそのレベルを低減させることを含む。このため、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子は、遺伝子操作された細胞、細胞の群又は生物の文脈で、野生型Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、変異Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子、又は遺伝子導入Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子であってもよい。
「Ｃ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物のレベル又は量を低減させること」又は「Ｃ９ｏｒｆ７２座位と関連付けられる転写産物をノックダウンすること」という語句は、Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖又はＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖（例えば、ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含むＣ９ｏｒｆ７２センス鎖又はアンチセンス鎖転写産物など）の発現の阻害又はその細胞におけるレベル若しくは量を低減させることを含む。
「Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害すること」は、任意のレベルのＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の阻害、例えば、少なくとも２０％の阻害など、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の少なくとも部分的抑制を含む。ある特定の実施形態では、阻害は、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は好ましくは少なくとも５０％である。他の実施形態では、阻害は、５０％以下、例えば、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％以下である。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子発現と関連付けられる任意の変数のレベル、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡレベル（例えば、センスｍＲＮＡ、アンチセンスｍＲＮＡ、総Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ、センスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡ、及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡ）、又はＣ９ｏｒｆ７２タンパク質レベル（例えば、総Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、野生型Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、又は伸長リピート含有タンパク質）、又は例えば、センス若しくはアンチセンス含有巣のレベル及び／又は異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルに基づいて評価され得る。
阻害は、対照レベルと比較した、これら変数のうちの１つ以上の絶対レベル又は相対レベルの減少によって評価され得る。対照レベルは、当技術分野で利用される任意の種類の対照レベル、例えば、投与前ベースラインレベル、又は未処理であるか若しくは対照（例えば、緩衝剤のみの対照又は不活性薬剤対照など）で処理された同様の対象、細胞若しくは試料から決定されるレベルであってもよい。
例えば、本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現（例えば、センス若しくはアンチセンス含有巣及び／又は異常なジペプチドリピートタンパク質レベルによって評価される）は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又はアッセイの検出レベルを下回るまで阻害される。本開示の方法の他の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質発現レベルによって評価される）は、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％以下阻害される。ある特定の実施形態では、本方法は、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を低減させる薬剤で対象を処理した後で臨床的に関連する転帰によって示されるような、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現の臨床的に関連する阻害を含む。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の阻害は、第１の細胞又は細胞の群と実質的に同一であるが、そのように処理されていない第２の細胞又は細胞の群（ＲＮＡｉ剤で処理されていない、又は目的の遺伝子を標的とするＲＮＡｉ剤で処理されていない対照細胞）と比較した、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子が転写され、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現が阻害されるように処理（例えば、細胞を本開示のＲＮＡｉ剤と接触させることによって、又は本開示のＲＮＡｉ剤を、細胞が存在している若しくは存在していた対象に投与することによって）されている第１の細胞又は細胞の群（このような細胞は、例えば、対象に由来する試料中に存在し得る）によって発現されるｍＲＮＡの量の低減によって示されてもよい。阻害の程度は、以下の観点で表すことができる：
他の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の阻害は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子発現、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質発現、センス若しくはアンチセンス含有巣、及び／又は異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルに機能的に関係するパラメータの低減の観点から評価され得る。Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子サイレンシングは、発現コンストラクトからの内因性又は異種性いずれかのＣ９ｏｒｆ７２を発現する任意の細胞において、当技術分野で既知の任意のアッセイによって決定され得る。
Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の発現の阻害は、細胞又は細胞の群によって発現されるＣ９ｏｒｆ７２タンパク質（又は機能パラメータ、例えば、本明細書に記載されるもの）のレベル（例えば、対象に由来する試料中で発現されたタンパク質のレベル）の低減によって示され得る。上で説明したように、ｍＲＮＡの抑制を評価する場合、処置された細胞又は細胞の群におけるタンパク質発現レベルの阻害は、対照細胞又は細胞の群におけるタンパク質のレベルの百分率として同様に表現され得る。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現の阻害を評価するために使用できる対照細胞又は細胞の群には、本開示のＲＮＡｉ剤とまだ接触していない細胞又は細胞の群が含まれる。例えば、対照細胞又は細胞の群は、ＲＮＡｉ剤で対象を処理する前の個々の対象（例えば、ヒト又は動物対象）から得られてもよい。
細胞又は細胞の群によって発現されるＣ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡ発現を評価するための当技術分野で既知の任意の方法を使用して判定され得る。一実施形態では、試料中のＣ９ｏｒｆ７２の発現のレベルは、転写されたポリヌクレオチド又はその一部、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のｍＲＮＡを検出することによって判定される。ＲＮＡは、例えば、酸性フェノール／グアニジンイソチオシアネート抽出物（ＲＮＡｚｏｌ Ｂ；Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＲＮｅａｓｙ（商標）ＲＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ（登録商標））又はＰＡＸｇｅｎｅ（ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉｘ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用することを含む、ＲＮＡ抽出技法を使用して細胞から抽出され得る。リボ核酸ハイブリダイゼーションを利用する典型的なアッセイ形式としては、核ラン－オンアッセイ、ＲＴ－ＰＣＲ、リボヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、インサイチュハイブリダイゼーション、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。鎖特異的Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡは、例えば、Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．、上記、Ｌａｇｉｅｒ－Ｔｏｕｒｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．、上記、及びＪｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．、上記に記載される定量的ＲＴ－ＰＣＲ及び又は液滴デジタルＰＣＲ法を使用して検出され得る。循環Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡは、ＷＯ２０１２／１７７９０６において記載される方法を使用して検出することができ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現のレベルは、核酸プローブを使用して判定される。「プローブ」という用語は、本明細書において使用する場合、特定のＣ９ｏｒｆ７２核酸又はタンパク質若しくはその断片に選択的に結合可能である任意の分子を指す。プローブは、当業者によって合成することも、適切な生物学的調製物から誘導することもできる。プローブは、標識されるように特別に設計してもよい。プローブとして利用できる分子の例としては、限定するものではないが、ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質、抗体、及び有機分子が挙げられる。
単離されたｍＲＮＡは、限定するものではないが、サザン分析又はノーザン分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、及びプローブアレイを含む、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅アッセイにおいて使用することができる。ｍＲＮＡレベルを判定するための一方法は、単離されたｍＲＮＡを、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡとハイブリダイズできる核酸分子（プローブ）と接触させることを含む。一実施形態では、例えば、単離されたｍＲＮＡをアガロースゲルにかけてｍＲＮＡをゲルからニトロセルロースなどの膜に移行させることによって、ｍＲＮＡを固体表面上に固定化し、プローブと接触させる。代替的な実施形態では、例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）遺伝子チップアレイにおいて、プローブを固体表面に固定化して、ｍＲＮＡをプローブと接触させる。当業者ならば、既知のｍＲＮＡ検出方法を、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡのレベルを判定する際に使用するために容易に適応させることができる。
試料中のＣ９ｏｒｆ７２の発現レベルを判定するための代替的な方法は、例えばＲＴ－ＰＣＲ（Ｍｕｌｌｉｓによる１９８７年の米国特許第４，６８３，２０２号に記載の実験実施形態）、リガーゼ連鎖反応（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１８９－１９３）、自己持続的配列複製（Ｇｕａｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：１８７４－１８７８）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１１７３－１１７７）、Ｑ－ベータレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：１１９７）、ローリングサークル複製（Ｌｉｚａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，８５４，０３３号）、又は任意の他の核酸増幅法などの、試料中の例えばｍＲＮＡなどの核酸増幅又は逆転写酵素（ｃＤＮＡを調製するため）のプロセスを伴い、その後に当業者に周知の技法を使用した増幅分子の検出を行う。これら検出スキームは、特に、こうした核酸分子が非常に少ない数で存在する場合に核酸分子の検出のために有用である。本開示の特定の態様では、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現のレベルは、定量的蛍光発生的ＲＴ－ＰＣＲ（すなわち、ＴａｑＭａｎ（商標）システム）によって、Ｄｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイによって、又はＣ９ｏｒｆ７２発現若しくはｍＲＮＡレベルの測定のための他の技術分野によって認識された方法によって判定される。
Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの発現レベルは、メンブレンブロット（例えば、ノーザン、サザン、ドットなどといったハイブリダイゼーション分析において使用されるようなもの）、又はマイクロウェル、試料チューブ、ゲル、ビーズ、若しくは繊維（又は結合している核酸を含む任意の固相支持体）を使用して観察され得る。参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、第５，７４４，３０５号、第５，６７７，１９５号、及び第５，４４５，９３４号を参照されたい。Ｃ９ｏｒｆ７２発現レベルの判定はまた、溶液中で核酸プローブを使用することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現のレベルは、分枝ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイ又はリアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用して評価される。このＰＣＲ方法の使用は、本明細書において示される実施例において記載され、例示されている。こうした方法はまた、Ｃ９ｏｒｆ７２核酸の検出のために使用できる。
Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の発現レベルは、タンパク質レベルの測定のための当技術分野で既知の任意の方法を使用して判定され得る。こうした方法としては、例えば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィー、流体又はゲル沈降反応、吸収分光法、比色分析、分光学的定量法、フローサイトメトリー、免疫拡散法（一重又は二重）、免疫電気泳動、ウエスタンブロッティング、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ、電気化学発光アッセイなどが挙げられる。こうしたアッセイは、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の存在又は複製を示すタンパク質の検出のために使用することもできる。
センス又はアンチセンス含有巣のレベル及び異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルは、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、免疫組織化学、及びイムノアッセイを含む、当業者に周知の方法を使用して評価され得る（例えば、Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．、上記を参照されたい）。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患の治療における本開示の方法の有効性は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡレベルの減少によって（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２レベルについてのＣＳＦ試料及び／又は血漿試料の評価によって、脳生検によって又は別様に）評価される。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤が対象内の特定の部位に送達されるように、対象に投与される。Ｃ９ｏｒｆ７２の発現の阻害は、対象内の特定の部位、例えば、ＣＮＳ細胞に由来する試料における、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ（例えば、センスｍＲＮＡ、アンチセンスｍＲＮＡ、総Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ、センスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡ、及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡ）、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質（例えば、総Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、野生型Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、又は伸長リピート含有タンパク質）、センス含有巣、アンチセンス含有巣、異常なジペプチドリピートタンパク質のレベル又はレベルの変化の測定を使用して評価されてもよい。ある特定の実施形態では、本方法は、例えばＣ９ｏｒｆ７２の発現を低減させる薬剤での対象の処置後の臨床的に関連する転帰によって、例えば尾状核萎縮の安定化又は阻害（例えば、容積測定ＭＲＩ（ｖＭＲＩ）によって評価されるような）、対象から得たＣＳＦ試料中の神経細線維軽鎖（Ｎｆｌ）レベルの安定化又は低減、変異Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ又は切断された変異Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の、例えば全長変異Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ若しくはタンパク質及び切断された変異Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ若しくはタンパク質の一方若しくは両方の低減、並びに統一Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患評価尺度（ＵＨＤＲＳ）スコアの安定化又は改善などによって示されるような、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現の臨床的に関連する阻害を含む。
本明細書において使用する場合、分析物のレベルを検出すること又は判定することという用語は、物質、例えば、タンパク質、ＲＮＡが存在するか否かを判定するステップを実施することを意味すると理解される。本明細書において使用する場合、検出する又は判定する方法は、使用する方法の検出のレベルを下回る分析物のレベルの検出又は判定を含む。
ＩＸ．Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を治療又は予防する方法
本明細書に開示される方法は、Ｃ９ｏｒｆ７２リピート伸長疾患の主要な病原性成分であるジペプチドリピートタンパク質の合成の治療的低減を提供する一方で、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡは温存し、それにより、核内の一次Ｃ９ｏｒｆ７２転写産物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用などの治療戦略で生じ得る、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の低減の有害作用の可能性を回避する。
本明細書に開示される方法は、Ｃ９ｏｒｆ７２リピート伸長疾患の主要な病原性成分であるジペプチドリピートタンパク質の合成の治療的低減を提供する一方で、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡは温存し、それにより、核内の一次Ｃ９ｏｒｆ７２転写産物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用などの治療戦略で生じ得る、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の低減の有害作用の可能性を回避する。
本明細書に開示される方法のうちのいくつかは、細胞内にヘキサヌクレオチドリピートの複数の連続コピーを含むヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を阻害する又はそのレベルを低減するためのものである。Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡは、例えば、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長を伴う（例えば、ヘキサヌクレオチドリピートの少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、又は少なくとも約５００コピーを有する）ものであり得る。こうした方法は、本明細書に開示されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれかを細胞内に導入し、それにより、細胞内のＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を阻害することを含み得る。
このため、本開示はまた、細胞中の１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルを低減するために、本開示のＲＮＡｉ剤、又は本開示のＲＮＡｉ剤を含む組成物（医薬組成物など）を使用する方法を提供する。これらの方法は、細胞を、本開示のｄｓＲＮＡ、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤、例えば、２、３、若しくは４つ、本開示の２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物（医薬組成物など）、又は各々独立して本発明のｄｓＲＮＡ剤を含む２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの組成物（医薬組成物など）と接触させることと、細胞を、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のｍＲＮＡ転写産物の分解を得るのに十分な時間維持し、それにより、細胞における１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのレベルを低減することと、を含む。
加えて、本開示はまた、細胞においてセンス及びアンチセンス含有巣のレベルを低減及び／又はその形成を阻害するために本開示のＲＮＡｉ剤又は本開示のＲＮＡｉ剤を含む組成物（医薬組成物など）を使用する方法を提供する。これらの方法は、細胞を、本開示のｄｓＲＮＡ、本開示の２つ以上のｄｓＲＮＡ、例えば、２、３、若しくは４つ、本開示の２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡを含む組成物（医薬組成物など）、又は各々独立して本発明のｄｓＲＮＡ剤を含む２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの組成物（医薬組成物など）と接触させ、それにより、細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２センス及びアンチセンス含有巣のレベルを低減させることを含む。
本開示はまた、細胞において異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルを低減及び／又はその形成を阻害するために本開示のＲＮＡｉ剤又は本開示のＲＮＡｉ剤を含む組成物（医薬組成物など）を使用する方法を提供する。これらの方法は、細胞を、本開示のｄｓＲＮＡ、本開示の２つ以上のｄｓＲＮＡ、例えば、２、３、若しくは４つ、本開示の２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡを含む組成物（医薬組成物など）、又は各々独立して本発明のｄｓＲＮＡ剤を含む２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの組成物（医薬組成物など）と接触させ、それにより、細胞における異常なジペプチドリピートタンパク質のレベルを低減させることを含む。
こうした方法は、細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を評価すること、及び／又は細胞における成熟Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの発現を評価することを更に含み得る。評価は、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを検出するための逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって行うことができる。しかしながら、任意の他の好適な方法を使用してもよい。
本開示の方法では、細胞をインビトロ又はインビボで接触させてもよく、すなわち、細胞は対象内にあってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、細胞を、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする２つ以上のｄｓＲＮＡ剤と接触させることを含む。２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む方法のある特定の実施形態では、これら２つ以上のｄｓＲＮＡ剤は、同じ組成物にあっても、別個の組成物にあっても、それらのいずれかの組み合わせにあってもよい。
細胞を、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする２つ以上のｄｓＲＮＡ剤と接触させることを含む方法の一実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする少なくとも１つのｄｓＲＮＡ剤、及びＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする少なくとも１つのｄｓＲＮＡ剤。
いくつかの実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン又はイントロンセンス配列のセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、全内容が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ ２０２１／１１９２２６号に開示されるｄｓＲＮＡ剤である。
ある特定の実施形態では、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む本発明の方法で使用するためのＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンス鎖を標的とする好適な薬剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、これらの鎖は、
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
ａ）配列番号１３のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｂ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｃ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、
ｄ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンス、
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、
ｆ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖、及び配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖、からなる群から選択され、
センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、細胞を、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤、例えば、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２にあるｄｓＲＮＡ剤の群から選択されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれか２つ以上と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖とアンチセンス鎖との両方は、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる。
本開示の方法を使用した治療に好適な細胞は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を発現する任意の細胞、又は伸長ヘキサヌクレオチド（例えば、ＧＧＧＧＣＣ）リピートを有するＣ９ｏｒｆ７２遺伝子を発現する細胞であってもよい。本開示の方法における使用に好適な細胞は、哺乳動物細胞、例えば、霊長類細胞（ヒト細胞又は非ヒト霊長類細胞、例えば、サル細胞又はチンパンジー細胞など）、非霊長類細胞（ラット細胞又はマウス細胞など）であってもよい。一実施形態では、細胞は、ヒト細胞、例えば、ヒトＣＮＳ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、非ヒト動物一細胞期胚、非ヒト動物胚性幹細胞、胚性幹細胞由来運動ニューロン、脳細胞、皮質細胞、神経細胞、筋細胞、心細胞、又は生殖細胞である。
いくつかの実施形態では、細胞は、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長を含むＣ９ｏｒｆ７２座位を含み得る。病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、以下の病原性リードアウトの一方又は両方と関連付けられる遺伝子Ｃ９ｏｒｆ７２における２つの推定上の最初の非コードエクソン（エクソン１Ａ及び１Ｂ）を分離している介在配列中のＧＧＧＧＣＣ（配列番号１００）のある数のリピートからなる伸長である：（１）センス及びアンチセンスリピート含有ＲＮＡが、ニューロン及び他の細胞中の別個の巣として可視化され得ること、並びに（２）センス及びアンチセンスリピート含有ＲＮＡからリピート関連非ＡＵＧ依存性翻訳によって合成されるジペプチドリピートタンパク質－ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（アラニン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）－が、細胞中で検出され得ること。リピートの数は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ又はＣ９ｏｒｆ７２ ＦＴＤを有しない人からの座位で通常見られるリピート数よりも多いリピート数であり得る。あるいは、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ又はＣ９ｏｒｆ７２ ＦＴＤを有する対象からのＣ９ｏｒｆ７２座位における伸長（すなわち、リピートの数）であり得る。病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、ＧＧＧＧＣＣ（配列番号１００）の複数のリピートを有する。例えば、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、例えば、ヘキサヌクレオチドリピートの少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、又は少なくとも約５００コピーを有し得る。
細胞は、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ又はＣ９ｏｒｆ７２ ＦＴＤを含むＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長関連疾患を有する又は発症するリスクがある対象由来の細胞（例えば、ニューロン又は運動ニューロン）であり得る。
本明細書に開示される方法における細胞は、Ｃ９ｏｒｆ７２座位を含む任意のタイプの細胞であることができる。Ｃ９ｏｒｆ７２座位は、本明細書の他の箇所に記載されるヘキサヌクレオチドリピート伸長配列又は病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列を含み得る。ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列は、配列番号１００として示されるヘキサヌクレオチド配列の１００を超えるリピートを含んでもよい。
Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列は、概して、配列番号１００として示されるヘキサヌクレオチド配列ＧＧＧＧＣＣを少なくとも２実体（すなわち、２回のリピート）を含むヌクレオチド配列である。いくつかのヘキサヌクレオチドリピート伸長配列では、リピートは連続している（介在配列なしで互いに隣接している）。リピート伸長配列は、例えば、内因性Ｃ９ｏｒｆ７２座位の第１の非コード内因性エクソンとエクソン２との間に位置し得る。
ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列は、任意の数のリピートを有することができる。例えば、リピート伸長配列は、約９５を超えるリピート、約９６を超えるリピート、約９７を超えるリピート、約９８を超えるリピート、約９９を超えるリピート、約１００を超えるリピート、約１０１を超えるリピート、約１０２を超えるリピート、約１０３を超えるリピート、約１０４を超えるリピート、約１０５を超えるリピート、約１５０を超えるリピート、約２００を超えるリピート、約２５０を超えるリピート、約２９５を超えるリピート、約２９６を超えるリピート、約２９７を超えるリピート、約２９８を超えるリピート、約２９９を超えるリピート、約３００を超えるリピート、約３０１を超えるリピート、約３０２を超えるリピート、約３０３を超えるリピート、約３０４を超えるリピート、約３０５を超えるリピート、約３５０を超えるリピート、約４００を超えるリピート、約４５０を超えるリピート、約５００を超えるリピート、約５５０を超えるリピート、約５９５を超えるリピート、約５９６を超えるリピート、約５９７を超えるリピート、約５９８を超えるリピート、約５９９を超えるリピート、約６００を超えるリピート、約６０１を超えるリピート、約６０２を超えるリピート、約６０３を超えるリピート、約６０４を超えるリピート、又は約６０５を超えるリピートを含み得る。あるいは、リピート伸長配列は、少なくとも約９５リピート、少なくとも約９６リピート、少なくとも約９７リピート、少なくとも約９８リピート、少なくとも約９９リピート、少なくとも約１００リピート、少なくとも約１０１リピート、少なくとも約１０２リピート、少なくとも約１０３リピート、少なくとも約１０４リピート、少なくとも約１０５リピート、少なくとも約１５０リピート、少なくとも約２００リピート、少なくとも約２５０リピート、少なくとも約２９５リピート、少なくとも約２９６リピート、少なくとも約２９７リピート、少なくとも約２９８リピート、少なくとも約２９９リピート、少なくとも約３００リピート、少なくとも約３０１リピート、少なくとも約３０２リピート、少なくとも約３０３リピート、少なくとも約３０４リピート、少なくとも約３０５リピート、少なくとも約３５０リピート、少なくとも約４００リピート、少なくとも約４５０リピート、少なくとも約５００リピート、少なくとも約５５０リピート、少なくとも約５９５リピート、少なくとも約５９６リピート、少なくとも約５９７リピート、少なくとも約５９８リピート、少なくとも約５９９リピート、少なくとも約６００リピート、少なくとも約６０１リピート、少なくとも約６０２リピート、少なくとも約６０３リピート、少なくとも約６０４リピート、又は少なくとも約６０５リピートを含み得る。特定の例では、ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列は、約１００を超えるリピート、約３００を超えるリピート、約６００を超えるリピート、少なくとも約１００リピート、少なくとも約３００リピート、又は少なくとも約６００リピートを含む。
細胞は、インビトロであっても、エクスビボであっても、インビボであってもよい。例えば、細胞は動物内でインビボであることができる。細胞又は動物は、雄であっても雌であってもよい。細胞又は動物は、内因性Ｃ９ｏｒｆ７２座位に挿入されたヘキサヌクレオチドリピート伸長配列に対してヘテロ接合性であってもホモ接合性であってもよい。２倍体生物は、各遺伝子座に２つの対立遺伝子を有する。対立遺伝子の各対は、特定の遺伝子座の遺伝子型を表す。遺伝子型は、特定の座位に２つの同一の対立遺伝子がある場合はホモ接合性として、２つの対立遺伝子が異なる場合はヘテロ接合性として記載される。非ヒト動物は、その生殖細胞ゲノム中の内因性Ｃ９ｏｒｆ７２座位に挿入された異種ヘキサヌクレオチドリピート伸長配列を含み得る。
Ｃ９ｏｒｆ７２発現（例えば、センスｍＲＮＡ、アンチセンスｍＲＮＡ、総Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ、センスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡ、アンチセンスＣ９ｏｒｆ７２リピート含有ｍＲＮＡレベル、総Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質、及び／又はＣ９ｏｒｆ７２リピート含有タンパク質によって評価される）は、細胞において約２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％阻害される。他の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２発現は、５０％以下、例えば、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％以下阻害される。
Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡにおける発現の減少は、いずれの量であることもできる。センス若しくはアンチセンス含有巣及び／又は異常なジペプチドリピートタンパク質レベルによって評価される阻害は、細胞において、少なくとも２０％、３０％、４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又はアッセイの検出レベルを下回るまで阻害される。
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡ剤により、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡなどのＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％（又はＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡが検出不能であるところまで）阻害されてもよい。例えば、これらの阻害レベルは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週間以内、又は約２４～約４８時間以内とすることができる。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
方法のうちのいくつかでは、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比較して、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡなどのＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を選択的に阻害する。この背景における成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡは、スプライシング及びプロセシングされたＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物である。成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡは、エクソンのみからなり、全てのイントロンが除去されている。ｄｓＲＮＡ剤は、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現の相対的減少が、Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞へのｄｓＲＮＡ剤の投与後の成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現の相対的減少よりも大きい場合に、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現と比べて、イントロンヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現を選択的に阻害する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明のｄｓＲＮＡ剤は、成熟Ｃ９ｏｒｆ７２メッセンジャーＲＮＡの発現を、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、又は約５％未満阻害してもよい（又は例えば、発現に対して統計的に有意若しくは機能的に有意な効果を一切有しない）。例えば、これらの阻害レベルは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週間以内、又は約２４～約４８時間以内とすることができる。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
本明細書に開示される方法のうちのいくつかは、細胞内のジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集体を低減させるためのものである。こうした方法は、細胞を、本明細書に開示されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれか、本開示の２つ以上のｄｓＲＮＡ、例えば、２、３、若しくは４つ、本開示の２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物（医薬組成物など）、又は各々独立して本発明のｄｓＲＮＡ剤を含む２つ以上、例えば、２、３、若しくは４つの組成物（医薬組成物など）を細胞に導入し、それにより、細胞におけるジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集体を低減させることを含む。
こうした方法は、細胞内のジペプチドリピートタンパク質凝集体（例えば、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（アラニン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン））の存在を評価することを更に含み得る。特定の例では、ジペプチドリピートタンパク質は、ポリ（グリシン－アラニン）及び／又はポリ（グリシン－プロリン）であり得る。例えば、免疫組織化学又はウェスタンブロット分析によって評価を行い、ジペプチドリピートタンパク質凝集体を検出することができる。しかしながら、任意の他の好適な方法を使用してもよい。
ジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集体の減少は、任意の量とすることができる。例えば、ｄｓＲＮＡ剤により、ジペプチドリピートタンパク質合成又はジペプチドリピートタンパク質凝集が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％（又はジペプチドリピートタンパク質凝集体が検出不能であるところまで）低減され得る。例えば、これらの阻害レベルは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週間以内、又は約２４～約４８時間以内とすることができる。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
こうした方法は、細胞における核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣の存在を評価することを更に含み得る。
核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣の存在下での減少は、任意の量とすることができる。例えば、ｄｓＲＮＡ剤により、核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣の存在が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％（又は核及び／又は細胞質センス及び／又はアンチセンスＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣が検出不能であるところまで）低減され得る。例えば、これらの阻害レベルは、ヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡを発現する細胞への投与後約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週間以内、又は約２４～約４８時間以内とすることができる。減少は、例えば、ｄｓＲＮＡ剤で処理する前の細胞と比べたもの、又はｄｓＲＮＡ剤で処理しなかった対照細胞と比べたものであり得る。
本開示のインビボ法は、対象に、ＲＮＡｉ剤を含む組成物を投与することを含むことができ、ＲＮＡｉ剤は、処置されるべき哺乳動物のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のＲＮＡ転写産物の少なくとも一部と相補的であるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、対象は、各々独立して本発明のＲＮＡｉ剤を含む、２つ以上の、例えば、２、３、又は４つの組成物の投与を受ける。組成物は、同一であっても異なっていてもよい。他の実施形態では、対象は、各々独立してＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の一部分を標的とする、２つ以上の、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物の投与を受ける。
処理しようとする生物が哺乳動物、例えばヒトである場合には、組成物は、限定するものではないが、経口、腹腔内、又は頭蓋内（例えば、脳室内、実質内、及び髄腔内）、静脈内の、筋肉内の、硝子体内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、鼻腔、直腸、及び局所（頬側及び舌下を含む）の投与を含む非経口経路を含む、当技術分野で既知の任意の手段によって投与され得る。ある特定の実施形態では、組成物は、静脈内への注入又は注射によって投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、皮下注射によって投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、髄腔内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、投与は、蓄積注射による。蓄積注射は、長期的な時間にわたって一貫した様式でＲＮＡｉ剤を放出し得る。このため、蓄積注射は、所望の効果、例えば、所望のＣ９ｏｒｆ７２阻害又は治療若しくは予防効果を得るために必要とされる投薬の回数を減らすことができる。蓄積注射はまた、より一貫した血清濃度を提供することもできる。蓄積注射には、皮下注射又は筋肉内注射が含まれてもよい。好ましい実施形態では、蓄積注射は、皮下注射である。
いくつかの実施形態では、投与は、ポンプによる。ポンプは、外部ポンプであっても、外科的に植え込んだポンプであってもよい。ある特定の実施形態では、ポンプは、皮下に植え込んだ浸透圧ポンプである。他の実施形態では、ポンプは、注入ポンプである。注入ポンプは、頭蓋内、静脈内、皮下、動脈、又は硬膜外注入のために使用され得る。好ましい実施形態では、注入ポンプは、皮下注入ポンプである。他の実施形態では、ポンプは、ＲＮＡｉ剤をＣＮＳに送達する外科的に埋め込まれたポンプである。
投与様式は、局所的な治療が望まれるのか全身的な治療が望まれるのかに応じて、また処理しようとする面積に基づいて、選択され得る。投与の経路及び部位は、標的化を増強するように選択され得る。
一態様では、本開示はまた、哺乳動物においてＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害する方法を提供する。本方法は、哺乳動物に、哺乳動物の細胞内においてＣ９ｏｒｆ７２遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡを含む組成物を投与し、それによって、細胞内においてＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、医薬組成物などの組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤の投与を受ける。いくつかの実施形態では、対象に投与される各ｄｓＲＮＡ剤は、独立して組成物中に存在する。他の実施形態では、哺乳動物は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物の投与を受ける。
遺伝子発現の低減は、当技術分野で既知の任意の方法によって、また本明細書において記載される方法、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲによって評価することができる。
タンパク質産生の低減は、当技術分野で既知の任意の方法によって、また本明細書において記載される方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって評価することができる。一実施形態では、ＣＮＳ生検試料又は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はタンパク質発現の（又はしたがってプロキシの）低減を監視するための組織材料として機能する。
本開示は、治療を必要とする対象の治療方法を更に提供する。本開示の治療方法は、本開示のＲＮＡｉ剤を、対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のイントロン内にＧＧＧＧＣＣ伸長ヌクレオチドリピートを有する対象など、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の阻害から利益を受け得る対象に、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を標的とするＲＮＡｉ剤又はＣ９ｏｒｆ７２遺伝子を標的とするＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の治療有効量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤の治療有効量の投与を受ける。いくつかの実施形態では、対象に投与される各ｄｓＲＮＡ剤は、独立して組成物中に存在する。他の実施形態では、対象は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物の投与を受ける。
加えて、本開示は、対象において、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患又は障害（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害）の進行を、予防、治療、又は阻害する方法を提供する。本方法は、対象に、本明細書において提供されるＲＮＡｉ剤、例えば、ｄｓＲＮＡ剤、又は本明細書において提供される医薬組成物のうちのいずれかの治療有効量を投与し、それによって、対象においてＣ９ｏｒｆ７２関連疾患又は障害の進行を、予防、治療、又は阻害することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤の治療有効量の投与を受ける。いくつかの実施形態では、対象に投与される各ｄｓＲＮＡ剤は、独立して組成物中に存在する。他の実施形態では、対象は、本発明の２つ以上、例えば、２、３、又は４つのｄｓＲＮＡ剤を含む組成物の投与を受ける。
いくつかの実施形態では、本方法は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長関連の疾患、状態、又は障害に罹患している対象を治療するためのものである。こうした方法はまた、配列番号１００の複数の連続コピーを含むヘキサヌクレオチドリピートを含むＣ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡの発現の低減から利益を受け得る疾患、障害、又は状態を有する対象（例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長関連の疾患、状態、又は障害を有するか又はそれを発症するリスクがある対象）における少なくとも１つの症状を予防又は改善するためのものであり得る。Ｃ９ｏｒｆ７２標的ＲＮＡは、例えば、病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長を伴う（例えば、ヘキサヌクレオチドリピートの少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、又は少なくとも約５００コピーを有する）ものであり得る。Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長関連の疾患、状態、又は障害は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の５’非コード部分におけるヘキサヌクレオチドリピート（ＧＧＧＧＣＣ、配列番号１００）の伸長により引き起こされる又はそれと関連付けられる疾患、状態、又は障害である。例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）が挙げられる。ＦＴＤ及び／又はＡＬＳと関連付けられる兆候又は症状には、限定するものではないが、ニューロンにおけるリピート関連非ＡＵＧ（ＡＵＧ）翻訳から生じる、ＲＮＡ巣のリピート長依存性の形成、特定のＲＮＡ結合タンパク質の分画、並びにジペプチドリピートタンパク質（例えば、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（アラニン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン））の蓄積及び凝集が含まれる。本発明のｄｓＲＮＡ剤は、運動ニューロン疾患の兆候及び症状、並びに認知症の兆候及び症状を含むがこれらに限定されない、ＦＴＤ及び／又はＡＬＳと関連付けられる兆候又は症状の治療処置及び／又は予防のための方法に使用されてもよい。運動ニューロン疾患の徴候及び症状には、例えば、つまずき、物を落とすこと、腕及び／又は脚の異常な疲労、不明瞭な発話、筋肉の痙攣及び引きつり、笑うこと又は泣くことを制御できない期間、並びに呼吸困難が含まれ得る。認知症の徴候及び症状には、例えば、行動変化、性格変化、発話及び言語の障害、並びに運動関連障害が含まれ得る。
本明細書に記載されるように、２つ以上のｄｓＲＮＡ剤、例えば、表２、３、５、６、８、９、１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１１、及び１２にあるｄｓＲＮＡ剤の群から選択されるｄｓＲＮＡ剤のうちのいずれか２つ以上、例えば、２つ、３つ、又は４つを投与することを含む本発明の方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１の薬剤（又は第１の薬剤を含む組成物）を第１の時点で、第２の薬剤（又は第２の薬剤を含む組成物）を第２の時点で、第３の薬剤（又は第３の薬剤を含む組成物）を第３の時点で、及び第４の薬剤（又は第４の薬剤を含む組成物）を第４の時点で投与されてもよく、又は対象は、全ての薬剤（又は全ての薬剤を含む組成物）と同時に投与されてもよい。あるいは、対象は、第１の薬剤（又は第１の薬剤を含む組成物）を第１の時点で、第２、第３、及び／又は第４の薬剤（又は第２、第３、及び／又は第４の薬剤を含む組成物）を第２の時点で投与されてもよい。細胞を本発明の２つ以上の薬剤と接触させる他の組み合わせも企図される。
本開示のＲＮＡｉ剤は、「遊離ＲＮＡｉ剤」として投与されてもよい。遊離ＲＮＡｉ剤は、医薬組成物の不在下で投与される。裸のＲＮＡｉ剤は、好適な緩衝溶液中にあってもよい。緩衝溶液は、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、又はリン酸塩、又はそれらのいずれかの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。ＲＮＡｉ剤を含む緩衝溶液のｐＨ及び浸透圧は、対象への投与に好適であるように調整することができる。
あるいは、本開示のＲＮＡｉ剤は、ｄｓＲＮＡリポソーム製剤などの医薬組成物として投与されてもよい。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子発現の低減又は阻害から利益を受け得る対象は、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患を有する対象である。例示的なＣ９ｏｒｆ７２関連疾患としては、ＡＬＳ、ＦＴＤ、Ｃ９ＡＬＳ／ＦＴＤ、及びＣ９ｏｒｆ７２伸長に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、又はアルツハイマー病、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のイントロン内に伸長ＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピートを有する対象が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減若しくは阻害から利益を受け得る対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を有する対象を治療するために、他の医薬又は他の治療方法と、例えば、これらの障害を治療するために現在用いられているものなどの既知の医薬又は既知の治療方法と組み合わせた、ＲＮＡｉ剤又はその医薬組成物の使用のための方法を更に提供する。例えば、ある特定の実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とするＲＮＡｉ剤は、例えば、本明細書において別の場所に記載される又は別様に当技術分野で既知である、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与される。例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る対象、例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を有する対象を治療するのに好適な追加の薬剤は、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害の症状を治療するために現在使用されている薬剤を含んでもよい。ＲＮＡｉ剤及び追加の治療薬は、同時に又は同じ組み合わせで、例えば、髄腔内投与されてもよく、あるいは追加の治療薬は、別個の組成物の一部として、若しくは別個の時間で、又は当技術分野で既知の若しくは本明細書に記載される別の方法によって投与され得る。
例示的な追加の治療薬としては、例えばモノアミン阻害剤、例えばテトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、デューテトラベナジン（Ａｕｓｔｅｄｏ）及びレセルピン、抗痙攣剤、例えばバルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ、Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｄｅｐａｃｏｎ）、及びクロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、抗精神病剤、例えばリスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、及びハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）、及び抗うつ剤、例えばパロキセチン（Ｐａｘｉｌ）が挙げられる。
一実施形態では、本方法は、標的Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の発現が少なくとも１か月間減少するように、本明細書において取り上げる組成物を投与することを含む。好ましい実施形態では、発現は、少なくとも２か月、３か月、又は６か月間減少する。
好ましくは、本明細書において取り上げる方法及び組成物に有用なＲＮＡｉ剤は、標的Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のＲＮＡ（一次又はプロセシングされた）を特異的に標的とする。ＲＮＡｉ剤を使用してこれら遺伝子の発現を阻害する組成物及び方法は、本明細書において記載するように調製及び実施することができる。
本開示の方法によるｄｓＲＮＡの投与は、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を有する患者においてこのような疾患又は障害の重症度、徴候、症状、又はマーカーの低減をもたらし得る。この文脈での「低減」と、かかるレベルの統計学的に有意な又は臨床的に有意な減少を意味する。低減は、例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は約１００％であり得る。
疾患の治療又は予防の有効性は、例えば、疾患進行、疾患緩解、症状の重症度、疼痛の低減、生活の質、処置効果を持続するために必要とされる投薬の用量、疾患マーカー、又は治療されている若しくは予防のために標的とされる所与の疾患に適切な任意の他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。こうしたパラメータのうちいずれか１つ又はパラメータのいずれかの組み合わせを測定することによって治療又は予防の有効性を観察することは、十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害の治療の有効性は、例えば、対象のものの定期的な観察よって評価されてもよい。最初の読み取り値と後の読み取り値とを比較することによって、治療が有効であるか否かの指標が医師に提供される。こうしたパラメータのうちいずれか１つ又はパラメータのいずれかの組み合わせを測定することによって治療又は予防の有効性を観察することは、十分に当業者の能力の範囲内である。Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とするＲＮＡｉ剤又はその医薬組成物の投与に関連して、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害「に対して有効な」は、臨床的に適切な様式での投与により、少なくとも統計学的に有意な割合の患者にとって有益な効果、例えば、症状の改善、治癒、疾患の低減、寿命の延長、生活の質の改善、又はＣ９ｏｒｆ７２関連障害及び関連原因の治療に精通している医師によって肯定的であると通常認識される他の効果が生じることを示す。
治療又は予防効果は、疾患状態の１つ以上のパラメータにおいて統計的に有意な改善がある場合に、又は悪化しなかったこと若しくは別様に予測される症状を発症しなかったときに明白である。例として、疾患の測定可能なパラメータが、少なくとも１０％、好ましくは、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、又はそれ以上好ましく変化することが、有効な治療の指標であり得る。所与のＲＮＡｉ剤の薬物又はその薬物の製剤の有効性はまた、当技術分野で既知である所与の疾患の実験動物モデルを使用して判断することができる。実験動物モデルを使用する場合には、治療の有効性は、マーカー又は症状の統計学的に有意な低減が観察されたときに明白である。
あるいは、有効性は、臨床的に許容される疾患重症度類別スケールに基づいて、診断の当業者によって決定される疾患の重症度の低減によって測定することができる。例えば、適切なスケールを使用して測定される疾患の重症度の軽減をもたらすいずれの肯定的な変化も、本明細書において記載するＲＮＡｉ剤又はＲＮＡｉ剤製剤を使用する妥当な治療を表している。
対象には、ｄｓＲＮＡの治療量、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇが投与され得る。
ＲＮＡｉ剤は、一定期間にわたって定期的に、髄腔内に、硝子体内注射を介して、又は静脈内注入によって投与され得る。ある特定の実施形態では、最初の治療レジメン後に、より少ない頻度で治療を施すことができる。ＲＮＡｉ剤の投与は、例えば、患者の細胞、組織、血液、ＣＳＦ試料、又は他のコンパートメントにおいて、Ｃ９ｏｒｆ７２レベルを低減させ得る。一実施形態では、ＲＮＡｉ剤の投与は、例えば、患者の細胞、組織、血液、ＣＳＦ試料、又は他のコンパートメントにおいて、Ｃ９ｏｒｆ７２レベルを５０％以下低減させ得る。
ＲＮＡｉ剤の全用量の投与の前に、患者に、５％の注入反応など、より少ない用量を投与し、アレルギー反応などの有害作用について監視することができる。別の例では、患者を、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－アルファ又はＩＮＦ－アルファ）レベルの増加などの望まれない免疫活性化作用について監視することができる。
あるいは、ＲＮＡｉ剤を、皮下に、すなわち、皮下注射によって投与することができる。ＲＮＡｉ剤の所望の、例えば、毎月の用量を対象に送達するために、１回以上の注射を使用してもよい。一定期間にわたって、注射を繰り返してもよい。投与を定期的に繰り返してもよい。ある特定の実施形態では、最初の治療レジメン後に、より少ない頻度で治療を施すことができる。反復投薬レジメンは、定期的な、例えば、毎月、又は四半期に１回、年に２回、年に１回にわたる、ＲＮＡｉ剤の治療量の投与を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、月に約１回から四半期に約１回（すなわち、約３か月ごとに１回）投与される。
別段の定義がない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は同等の方法及び材料を、本発明において取り上げるＲＮＡｉ剤及び方法の実施又は試験において使用できるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及する全ての公開公報、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が統制することとなる。加えて、材料、方法、及び例は、例示的なものでしかなく、限定することを意図するものではない。
実施例１．Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座位でのヘキサヌクレオチドリピート伸長
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、ＡＬＳの症例では運動ニューロン疾患を引き起こし、ＦＴＤの症例では認知症を引き起こす壊滅的な神経変性疾患である。どちらも常に致命的である。ＡＬＳ及びＦＴＤは、自然疾患又は家族性（すなわち、遺伝性）疾患のいずれかとして存在し得る。ＡＬＳ及びＦＴＤの最も一般的な遺伝的原因は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の５’非コード部分におけるヘキサヌクレオチドリピート（ＧＧＧＧＣＣ、配列番号１）の伸長であり、これは、機能が完全には理解されていないタンパク質をコードするものである。罹患していない人は、通常、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子に数個から数十個のヘキサヌクレオチドリピートを有するが、ＡＬＳ及びＦＴＤを発症する人は、親の一方のみからヘキサヌクレオチドリピートの数百から数千のコピーのリピート伸長を受け継ぐ。Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ及びＦＴＤが優性遺伝疾患であり、病理学的機能の獲得から生じることが、遺伝的観察により示唆される。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、ＡＬＳの症例では運動ニューロン疾患を引き起こし、ＦＴＤの症例では認知症を引き起こす壊滅的な神経変性疾患である。どちらも常に致命的である。ＡＬＳ及びＦＴＤは、自然疾患又は家族性（すなわち、遺伝性）疾患のいずれかとして存在し得る。ＡＬＳ及びＦＴＤの最も一般的な遺伝的原因は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の５’非コード部分におけるヘキサヌクレオチドリピート（ＧＧＧＧＣＣ、配列番号１）の伸長であり、これは、機能が完全には理解されていないタンパク質をコードするものである。罹患していない人は、通常、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子に数個から数十個のヘキサヌクレオチドリピートを有するが、ＡＬＳ及びＦＴＤを発症する人は、親の一方のみからヘキサヌクレオチドリピートの数百から数千のコピーのリピート伸長を受け継ぐ。Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ及びＦＴＤが優性遺伝疾患であり、病理学的機能の獲得から生じることが、遺伝的観察により示唆される。
Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長がどのようにして運動ニューロン疾患及び認知症を引き起こすのかは分かっていないが、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳ及びＦＴＬＤ患者における２つの普遍的死後病理所見がリピート伸長と関連付けられる：（１）センス及びアンチセンスリピート含有ＲＮＡが、蛍光インサイツハイブリダイゼーションによってニューロン及び他の細胞中の別個の巣として可視化され得ること、並びに（２）リピート関連非ＡＵＧ依存性翻訳によってセンス及びアンチセンスリピート含有ＲＮＡから合成されるジペプチドリピートタンパク質－ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）－が、免疫組織化学によって細胞中で検出され得ること。１つの疾患仮説は、巣として可視化されたリピート含有ＲＮＡが、ＲＮＡ結合タンパク質を分画することによって細胞ＲＮＡ代謝を破壊すると提案している。第２の疾患仮説は、ジペプチドリピートタンパク質が、ＲＮＡ代謝、タンパク質恒常性、及び核細胞質輸送に広範な毒性効果を及ぼすと仮定する。両方の病原性機序が疾患に寄与し得る。Ｃ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡ転写産物が、それ自体で、又はジペプチドリピートタンパク質の翻訳のための鋳型としてのいずれかで、ＡＬＳ及びＦＴＬＤにおける病因を促進する場合には、一般的な治療戦略は、ＧＧＧＧＣＣリピート含有ＲＮＡ（センスリピート含有ＲＮＡ）及び／又はＧＧＣＣＣＣリピート含有ＲＮＡ（アンチセンスリピート含有ＲＮＡ）を破壊するか、又はセンス及び／若しくはアンチセンスジペプチドリピートタンパク質に翻訳されるその能力を無効化することである。
Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子は、２つの転写開始部位から転写産物を産生する。上流部位は、代替的な非コードエクソン１Ａで転写を開始し、下流部位は、代替的なエクソン１Ｂで転写を開始する。エクソン１Ａとエクソン１Ｂとの両方は、タンパク質コード配列の開始を含むエクソン２にスプライシングされ得る。病原性ヘキサヌクレオチドリピート伸長は、エクソン１Ａとエクソン１Ｂの間に位置する。したがって、エクソン１Ａから開始される転写はリピート含有ＲＮＡを産生することができるが、エクソン１Ｂから開始することでは、アンチセンス方向に進まない限り、これらを産生することはできない。
２０２０年１２月１０日に出願されたＰＣＴ出願第 ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６４１５９号に記載されているように、マウスにおいてＣ９ｏｒｆ７２リピート伸長疾患をモデル化するために、マウス胚性幹（ＥＳ）細胞においてアレル系列を構築し、この中で、エクソン１Ａの一部、１Ａと１Ｂの間のイントロン配列、エクソン１Ｂの全て、凹帯下流イントロンの一部を含むヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子由来の断片を、マウスＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の１つの対立遺伝子中のその相同位置に正確に配置する。例えば、各々全体が全ての目的で参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１８／００９４２６７及びＷＯ２０１８／０６４６００を参照されたい。一連のヘキサヌクレオチドリピート伸長を、正常な３回のリピートから病的な６００回のリピートまでの範囲のヒト遺伝子に見られる位置に配置した。
異なるリピート伸長を担持するマウスＥＳ細胞クローンを培養において運動ニューロンに分化させて、伸長がＡＬＳに関連する細胞型に与える影響を試験した。遺伝子修飾されたヒト化Ｃ９ｏｒｆ７２対立遺伝子から産生された転写産物を調べると、３つのリピート正常対照で優勢であるエクソン１Ｂスプライシング転写産物から、より長いリピート拡張を有する対立遺伝子におけるエクソン１Ａスプライシング転写産物の増加した出現への切り替えがあることが見出された。また、その存在量がヘキサヌクレオチドリピート伸長の長さと直接相関するスプライシングされていないイントロン含有転写産物の蓄積を観察すると、リピート伸長が長くなるほど、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子からより多くのリピート含有転写産物が産生される、自家的なフィードフォワードループが示唆された。正常なＣ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡ及びタンパク質の合成を温存しながら、ジペプチドリピートタンパク質合成の鋳型として、リピート含有イントロン転写産物を破壊又は不活性化のために標的化することは、Ｃ９ｏｒｆ７２リピート伸長疾患に対する安全かつ効果的な治療戦略であると予想される。
Ｃ９ｏｒｆ７２リピート含有ＲＮＡを低減させるための１つの可能なアプローチは、ＲＮＡ干渉の天然プロセスによるものであり、このプロセスでは、ｓｉＲＮＡが、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体による標的ＲＮＡの切断を司り、その後、細胞ヌクレアーゼによるＲＮＡ切断断片の分解をもたらす。しかしながら、ＲＮＡ干渉は、主に、核内に保持されたＲＮＡに作用するとは予想されない細胞質プロセスである。イントロン含有ＲＮＡは、通常、成熟ｍＲＮＡに急速にスプライシングされるｍＲＮＡ前駆体、又は核中で急速に分解されるスプライシングアウトされたイントロンのいずれかとして、寿命が短い。したがって、イントロン含有ＲＮＡがＲＮＡ干渉による標的化に利用できないと予想することは妥当である。
しかしながら、ＧＧＧＧＣＣリピート伸長に隣接するイントロン配列を標的としたｓｉＲＮＡは、イントロン含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡの蓄積の低減を促進する一方、Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ｍＲＮＡにほとんど又は全く影響を有しないことが示されている。イントロン標的化ｓｉＲＮＡはまた、ジペプチドリピートタンパク質の産生を低減させた。これらの予想外の実験結果により、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有する細胞に蓄積するイントロン含有ＲＮＡがＲＮＡ干渉の影響を受けやすいことが示される。結果は、ジペプチドリピートタンパク質合成に関与するイントロン含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのかなりの割合が細胞質内に存在することを示す。対照的に、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡタンパク質コード配列を標的としたｓｉＲＮＡは、ｍＲＮＡの強力なノックダウンを生んだが、イントロン含有転写産物には効果がなく、ジペプチドリピートタンパク質合成を感知できるほどには低減させなかった。イントロン標的化ｓｉＲＮＡとｍＲＮＡ標的化ｓｉＲＮＡとの間の結果の相違は、２つのクラスの標的配列が、共有結合していない個々のＲＮＡ上に存在することを示唆している。
本明細書に開示される方法及び組成物は、Ｃ９ｏｒｆ７２リピート伸長疾患の主要な病原性成分であるジペプチドリピートタンパク質の合成の治療的低減を提供する一方で、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡは温存し、それにより、核内の一次Ｃ９ｏｒｆ７２転写産物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用などの治療戦略で生じ得る、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質の低減の有害作用の可能性を回避する。
実施例２．ＲＮＡｉ剤の設計、合成、選択、及びインビトロでの評価
この実施例は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡｉ剤の設計、合成、選択、及びインビトロでの評価の方法を記載する。
この実施例は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡｉ剤の設計、合成、選択、及びインビトロでの評価の方法を記載する。
試薬の供給元
本明細書において試薬の供給元が具体的に与えられていない場合には、こうした試薬は、分子生物学で応用するための品質／純度基準にある分子生物学用の試薬の任意の供給元から得ることができる。
本明細書において試薬の供給元が具体的に与えられていない場合には、こうした試薬は、分子生物学で応用するための品質／純度基準にある分子生物学用の試薬の任意の供給元から得ることができる。
バイオインフォマティクス
ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子におけるエクソン１Ａとエクソン１Ｂの間のイントロンのアンチセンス鎖を標的とするｓｉＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＣ＿０００００９．１２）を、カスタムＲスクリプト及びＰｙｔｈｏｎスクリプトを使用して設計した。未修飾Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表２に示す。修飾されたＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表３に示す。
ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子におけるエクソン１Ａとエクソン１Ｂの間のイントロンのアンチセンス鎖を標的とするｓｉＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＣ＿０００００９．１２）を、カスタムＲスクリプト及びＰｙｔｈｏｎスクリプトを使用して設計した。未修飾Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表２に示す。修飾されたＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表３に示す。
ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａのセンス鎖を標的とするｓｉＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２５６０５４．２）を、カスタムＲスクリプト及びＰｙｔｈｏｎスクリプトを使用して設計した。ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子のエクソン１Ａとエクソン１Ｂとの間のイントロンのセンス鎖におけるイントロンリピートの３’末端を標的とするｓｉＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０３１９７７．２）も、カスタムＲスクリプト及びＰｙｔｈｏｎスクリプトを使用して設計した。未修飾Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表５に示す。修飾されたＣ９ｏｒｆ７２のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列の詳細なリストを、表６に示す。
本願全体にわたって、小数のない二本鎖名は、小数付きの二本鎖名と同等であり、単に二本鎖のバッチ番号を指しているということを理解されたい。例えば、ＡＤ－３４７４３０は、ＡＤ－３４７４３０．１と同等である。
インビトロＣｏｓ－７（デュアルルシフェラーゼｐｓｉＣＨＥＣＫ２ベクター）、ＢＥ（２）－Ｃ、及びＮｅｕｒｏ－２ａスクリーニング
細胞培養及びトランスフェクション：
Ｃｏｓ－７（ＡＴＣＣ）は、３８４ウェルプレートに、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈した、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１ ｐｓｉＣＨＥＣＫ２ベクター（Ｂｌｕｅ Ｈｅｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２ｎｇ／ｕＬの５μｌ、ウェル当たり４．９μｌのＯｐｔｉ－ＭＥＭと０．１μｌのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ．、カタログ番号１１６６８－０１９）を、ウェル当たり５μｌのｓｉＲＮＡ二本鎖に加え、各ｓｉＲＮＡ二本鎖を４回複製してトランスフェクトし、室温で１５分間インキュベートする。次いで、約１×１０３個の細胞を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）３５μｌをｓｉＲＮＡ混合物に加えた。細胞を４８時間インキュベートし、続いてホタル（トランスフェクション対照）及びウミシイタケ（標的配列に融合）ルシフェラーゼ測定を行った。三用量実験を、１０ｎＭ、１ｎＭ、及び０．１ｎＭで実施した。
細胞培養及びトランスフェクション：
Ｃｏｓ－７（ＡＴＣＣ）は、３８４ウェルプレートに、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈した、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１ ｐｓｉＣＨＥＣＫ２ベクター（Ｂｌｕｅ Ｈｅｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２ｎｇ／ｕＬの５μｌ、ウェル当たり４．９μｌのＯｐｔｉ－ＭＥＭと０．１μｌのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ．、カタログ番号１１６６８－０１９）を、ウェル当たり５μｌのｓｉＲＮＡ二本鎖に加え、各ｓｉＲＮＡ二本鎖を４回複製してトランスフェクトし、室温で１５分間インキュベートする。次いで、約１×１０３個の細胞を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）３５μｌをｓｉＲＮＡ混合物に加えた。細胞を４８時間インキュベートし、続いてホタル（トランスフェクション対照）及びウミシイタケ（標的配列に融合）ルシフェラーゼ測定を行った。三用量実験を、１０ｎＭ、１ｎＭ、及び０．１ｎＭで実施した。
ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ ｍＲＮＡ単離キットを使用した全ＲＮＡの単離
ＤＹＮＡＢＥＡＤ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号６１０１２）を使用するＢｉｏＴｅｋ－ＥＬ４０６プラットフォームで自動化プロトコルを使用し、ＲＮＡを単離した。簡潔には、細胞を含んだプレートに、７０ｕｌの溶解／結合緩衝液、及び３μｌの磁性ビーズを含む１０ｕｌの溶解緩衝液を加えた。プレートを、電磁振とう機上で、室温で１０分間インキュベートし、次いで磁性ビーズを捕捉して上清を除去した。次いでビーズに結合したＲＮＡを、１５０μｌの洗浄緩衝液Ａで２回、洗浄緩衝液Ｂで１回洗浄した。次いでビーズを、１５０μｌの溶出緩衝液で洗浄し、再捕捉し、上清を除去した。
ＤＹＮＡＢＥＡＤ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号６１０１２）を使用するＢｉｏＴｅｋ－ＥＬ４０６プラットフォームで自動化プロトコルを使用し、ＲＮＡを単離した。簡潔には、細胞を含んだプレートに、７０ｕｌの溶解／結合緩衝液、及び３μｌの磁性ビーズを含む１０ｕｌの溶解緩衝液を加えた。プレートを、電磁振とう機上で、室温で１０分間インキュベートし、次いで磁性ビーズを捕捉して上清を除去した。次いでビーズに結合したＲＮＡを、１５０μｌの洗浄緩衝液Ａで２回、洗浄緩衝液Ｂで１回洗浄した。次いでビーズを、１５０μｌの溶出緩衝液で洗浄し、再捕捉し、上清を除去した。
ＡＢＩ Ｈｉｇｈ ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ、カタログ番号＃４３６８８１３）を使用したｃＤＮＡ合成
１反応当たり、１μｌの１０×緩衝液、０．４ｕｌの２５×ｄＮＴＰ、１μｌの１０×ランダムプライマー、０．５μｌの逆転写酵素、０．５μｌのＲＮａｓｅ阻害剤、及び６．６μｌのＨ２Ｏを含むマスターミックス１０μＬを、上記で単離したＲＮＡに加えた。プレートを密封し、混合し、電磁振とう機上で、室温で１０分間インキュベートし、その後２時間３７℃でインキュベートした。
１反応当たり、１μｌの１０×緩衝液、０．４ｕｌの２５×ｄＮＴＰ、１μｌの１０×ランダムプライマー、０．５μｌの逆転写酵素、０．５μｌのＲＮａｓｅ阻害剤、及び６．６μｌのＨ２Ｏを含むマスターミックス１０μＬを、上記で単離したＲＮＡに加えた。プレートを密封し、混合し、電磁振とう機上で、室温で１０分間インキュベートし、その後２時間３７℃でインキュベートした。
リアルタイムＰＣＲ
２μｌのｃＤＮＡ及び５μｌのＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ ４８０プローブマスターミックス（Ｒｏｃｈｅカタログ番号０４８８７３０１００１）を、３８４ウェルプレート（Ｒｏｃｈｅカタログ番号０４８８７３０１００１）中、ウェル当たり０．５μｌのヒトＧＡＰＤＨ ＴａｑＭａｎプローブ（４３２６３１７Ｅ）及び０．５μｌのＣ９ｏｒｆ７２ヒトプローブ（Ｈｓ００３７６６１９＿ｍ１、Ｔｈｅｒｍｏ）又は０．５μｌのマウスＧＡＰＤＨ ＴａｑＭａｎプローブ（４３５２３３９Ｅ）及び０．５μｌのＣ９ｏｒｆ７２マウスプローブ（Ｍｍ０１２１６８３７＿ｍ１、Ｔｈｅｒｍｏ）のいずれかに加えた。リアルタイムＰＣＲを、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０リアルタイムＰＣＲシステム（Ｒｏｃｈｅ）において行った。各二本鎖を、少なくとも２回試験し、データを、非標的化対照ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされた細胞に対して正規化した。相対変化倍数を算出するために、ΔΔＣｔ法を使用してリアルタイムデータを分析し、非標的化対照ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされた細胞を用いて実施されたアッセイに対して正規化した。
２μｌのｃＤＮＡ及び５μｌのＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ ４８０プローブマスターミックス（Ｒｏｃｈｅカタログ番号０４８８７３０１００１）を、３８４ウェルプレート（Ｒｏｃｈｅカタログ番号０４８８７３０１００１）中、ウェル当たり０．５μｌのヒトＧＡＰＤＨ ＴａｑＭａｎプローブ（４３２６３１７Ｅ）及び０．５μｌのＣ９ｏｒｆ７２ヒトプローブ（Ｈｓ００３７６６１９＿ｍ１、Ｔｈｅｒｍｏ）又は０．５μｌのマウスＧＡＰＤＨ ＴａｑＭａｎプローブ（４３５２３３９Ｅ）及び０．５μｌのＣ９ｏｒｆ７２マウスプローブ（Ｍｍ０１２１６８３７＿ｍ１、Ｔｈｅｒｍｏ）のいずれかに加えた。リアルタイムＰＣＲを、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０リアルタイムＰＣＲシステム（Ｒｏｃｈｅ）において行った。各二本鎖を、少なくとも２回試験し、データを、非標的化対照ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされた細胞に対して正規化した。相対変化倍数を算出するために、ΔΔＣｔ法を使用してリアルタイムデータを分析し、非標的化対照ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされた細胞を用いて実施されたアッセイに対して正規化した。
Ｃｏｓ－７細胞における表２及び３に列記されるｄｓＲＮＡ剤のスクリーニングの結果を、表４並びに図１及び２に示す。Ｃｏｓ－７細胞における表５及び６に列記されるｄｓＲＮＡ剤のスクリーニングの結果を、表７並びに図３及び４に示す。
表１．核酸配列の表現で使用されるヌクレオチドモノマーの略語。これらのモノマーは、オリゴヌクレオチド中に存在する場合、５’－３’－ホスホジエステル結合によって相互に連結されることが理解される。
表４．Ｃｏｓ－７細胞におけるヒトＣ９ｏｒｆ７２のイントロン１ａのアンチセンス鎖を標的とするｄｓＲＮＡ剤の単回投与スクリーニング
表４Ａ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が５０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｂ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が４０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｃ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が３０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｄ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が２５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｅ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が２０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｆ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が１５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｇ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が１０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表７．エクソン１Ａ、又はエクソン１Ａとエクソン１Ｂとの間のイントロンリピートの３’側いずれかのセンス鎖を標的とするｄｓＲＮＡ剤の単回投与スクリーニング
表７ａ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが５０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｂ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが４０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｃ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが３０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｄ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが２５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｅ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが２０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表４Ａ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が５０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｂ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が４０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｃ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が３０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｄ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が２５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｅ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が２０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｆ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が１５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表４Ｇ．表４で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにアンチセンス転写産物が１０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＩＮＴＲＯＮ－１ＡアンチセンスＲＮＡ標的配列。
表７ａ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが５０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｂ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが４０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｃ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが３０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｄ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが２５％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
表７ｅ．表７で測定した場合、０．１ｎＭでの投薬のためにメッセージが２０％以下残存しているＣ９ＯＲＦ７２ ＲＮＡ標的配列。
実施例３．遺伝子導入マウスにおけるインビボ評価
本実施例は、遺伝子修飾マウスの対立遺伝子系においてＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡｉ剤を評価するための方法を記載する（ＵＳ１０，７８１，４５３、ＷＯ／２０１８／０６４６００、ＵＳ２０２０／０１９６５８１、及びＷＯ／２０２０／１３１６３２、前述の出願の各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。対立遺伝子系は、エクソン１Ａ及び１Ｂ、並びに隣接するイントロン配列を含むマウスＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の一部が、３～３０のリピートの正常範囲から５００超のリピートまでの様々な長さのＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピート伸長を担持するヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子からの相同断片で正確に代置される、マウスＥＳ細胞のセットを含む。対立遺伝子系のＥＳ細胞を使用して、８細胞胚注射のＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ法などの標準的な方法によって、マウスを得る（Ｐｏｕｅｙｍｉｒｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
本実施例は、遺伝子修飾マウスの対立遺伝子系においてＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡｉ剤を評価するための方法を記載する（ＵＳ１０，７８１，４５３、ＷＯ／２０１８／０６４６００、ＵＳ２０２０／０１９６５８１、及びＷＯ／２０２０／１３１６３２、前述の出願の各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。対立遺伝子系は、エクソン１Ａ及び１Ｂ、並びに隣接するイントロン配列を含むマウスＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の一部が、３～３０のリピートの正常範囲から５００超のリピートまでの様々な長さのＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピート伸長を担持するヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子からの相同断片で正確に代置される、マウスＥＳ細胞のセットを含む。対立遺伝子系のＥＳ細胞を使用して、８細胞胚注射のＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ法などの標準的な方法によって、マウスを得る（Ｐｏｕｅｙｍｉｒｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
実施例５で設計及びアッセイしたｄｓＲＮＡ剤を、エクソン１Ａ及び１Ｂ又は全Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡからのセンス若しくはアンチセンスＧＧＧＧＣＣリピート含有若しくはイントロン含有ＲＮＡ又はスプライシングされたＲＮＡのレベルを低減させるその能力について、例えば、鎖特異的プローブ（Ｅｘｉｑｏｎ，Ｉｎｃ．）、逆転写共役定量ＰＣＲ（Ｒ－ｑＰＣＲ）を用いたＲＮＡ巣のための蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって、又は例えば、対立遺伝子系のマウスにおけるＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、ＱａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）、又はＬｕｃｅｒｎａ（登録商標）アッセイ技術を用いた鎖特異的プローブへのハイブリダイゼーションによって、評価する。
簡潔に述べると、最大５００又は５００超のＧＧＧＧＣＣリピートを有するヘテロ接合性又はホモ接合性のマウスに、脳室内、髄腔内、又は皮下注射により、二本鎖ＡＤ－４６３８５８、ＡＤ－４６３８６０、ＡＤ－４６３８６２、ＡＤ－４６３８６３、ＡＤ－４６３８６９、ＡＤ－４６３８７１、ＡＤ－４６３８７２、ＡＤ－４６３８７３、ＡＤ－４６３８７７、又はプラセボを含む目的のｄｓＲＮＡ剤の単回用量を投与する。投与後２～１０週で、動物を屠殺し、大脳皮質、脊髄、肝臓、脾臓、及び子宮頸部リンパ節を含む血液及び組織試料を収集し、ＲＮＡを組織試料から精製する。遺伝子修飾Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子から産生されたリピート含有若しくはイントロン含有ＲＮＡ又は正常ＲＮＡを、ＲＮＡ ＦＩＳＨ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、又は鎖特異的検出方法によりアッセイする。最大５００又は５００超のリピートの長いＧＧＧＧＣＣリピート伸長を担持するマウスからの結果を、３～３０リピートの正常なリピート長を担持する対照マウスと比較する。
ＲＮＡに加えて、タンパク質をマウスの組織から抽出し、転写産物を含有するＣ９ｏｒｆ７２センス及びアンチセンスＧＧＧＧＣＣリピートのリピート関連非ＡＵＧ及び標準翻訳によって産生される、ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）、ポリ（ＧｌｙＡｌａ）、ポリ（ＧｌｙＡｒｇ）、ポリ（ＰｒｏＡｌａ）、及びポリ（ＰｒｏＡｒｇ）を含む病原性ジペプチドリピートタンパク質の存在についてアッセイする。ジペプチドリピートタンパク質及び正常なＣ９ｏｒｆ７２タンパク質を、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ、及びＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）アッセイにより、個々のジペプチドリピートタンパク質に対する利用可能な抗体を用いてマウス組織でアッセイする。最大５００又は５００超のリピートの長いＧＧＧＧＣＣリピート伸長を担持する細胞及びマウスからの結果を、３～３０リピートの正常なリピート長を担持する細胞と比較する。
結果は、対立遺伝子系のマウスへのｄｓＲＮＡ剤の投与が、センスリピート及びイントロン含有並びにアンチセンスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写産物の産生を阻害するが、Ｃ９ｏｒｆ７２の総ｍＲＮＡレベル及びエクソン１Ｂ含有ｍＲＮＡレベルには影響を与えないことを示す。結果はまた、ｄｓＲＮＡ剤の投与により、センス及びアンチセンスリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写産物に由来するジペプチドリピートタンパク質の産生が阻害されるが、正常なＣ９ｏｒｆ７２タンパク質のレベルには影響を及ぼさないことも示す。結果は、ｄｓＲＮＡ剤の投与により、脳、脳幹、及び脊髄を含む中枢神経系全体にわたってセンス及びアンチセンスリピート含有ＲＮＡのレベルが低減することを示す。結果は、ＧＧＧＧＣＣリピート伸長対立遺伝子系のマウスによって産生されたジペプチドリピートタンパク質の最大の低減が、Ｃ９ｏｒｆ７２のセンス及びアンチセンス両方のＧＧＧＧＣＣリピート含有転写産物を標的とするｄｓＲＮＡ剤によって得られることを示す。
実施例４．Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする追加の薬剤
Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする追加の薬剤を、上述のように設計及び合成した。
Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする追加の薬剤を、上述のように設計及び合成した。
これらの薬剤の非修飾ヌクレオチド配列を表８に提供し、これらの薬剤の修飾ヌクレオチド配列を表９に提供する。
実施例５．Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とする２つ以上のｄｓＲＮＡ剤を含む組成物のインビトロ評価
蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって細胞質及び核巣として検出されたセンス及びアンチセンスリピート伸長ＲＮＡは、ＲＮＡ結合タンパク質を分画し、結果として、細胞毒性をもたらし得る。加えて、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質は、リピート関連非ＡＵＧ（ＲＡＮ）翻訳と称されてきた非標準プロセスによって、Ｇ４Ｃ２リピート伸長センス及びアンチセンスＲＮＡから産生されることが提案されており、またＤＰＲタンパク質が細胞毒性である強力な証拠がある。全てのセンス及びアンチセンスリーディングフレームから翻訳され得るＤＰＲタンパク質。センスＤＰＲタンパク質には、グリシン－アラニン、グリシン－アルギニン、及びグリシン－プロリンＤＰＲタンパク質が含まれる。センスＤＰＲタンパク質には、プロリン－アルギニン、プロリン－アラニン、及びグリシン－プロリンが含まれる。Ｇ４Ｃ２リピート含有ＲＮＡは、それ自体で、又はジペプチドリピートタンパク質の翻訳のための鋳型としてのいずれかで、病原性であるように見えるため、一般的な治療戦略は、その合成を阻害するか、又はそれらの破壊を促進するかのいずれかである。以下の例では、ヒト化Ｃ９ｏｒｆ７２モデルにおいてジペプチドリピートタンパク質の最大ノックダウンを達成するために、Ｃ９ｏｒｆ７２のセンスＲＮＡ及びアンチセンスＲＮＡの両方を標的とするｓｉＲＮＡが必要であることを示す。
蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって細胞質及び核巣として検出されたセンス及びアンチセンスリピート伸長ＲＮＡは、ＲＮＡ結合タンパク質を分画し、結果として、細胞毒性をもたらし得る。加えて、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質は、リピート関連非ＡＵＧ（ＲＡＮ）翻訳と称されてきた非標準プロセスによって、Ｇ４Ｃ２リピート伸長センス及びアンチセンスＲＮＡから産生されることが提案されており、またＤＰＲタンパク質が細胞毒性である強力な証拠がある。全てのセンス及びアンチセンスリーディングフレームから翻訳され得るＤＰＲタンパク質。センスＤＰＲタンパク質には、グリシン－アラニン、グリシン－アルギニン、及びグリシン－プロリンＤＰＲタンパク質が含まれる。センスＤＰＲタンパク質には、プロリン－アルギニン、プロリン－アラニン、及びグリシン－プロリンが含まれる。Ｇ４Ｃ２リピート含有ＲＮＡは、それ自体で、又はジペプチドリピートタンパク質の翻訳のための鋳型としてのいずれかで、病原性であるように見えるため、一般的な治療戦略は、その合成を阻害するか、又はそれらの破壊を促進するかのいずれかである。以下の例では、ヒト化Ｃ９ｏｒｆ７２モデルにおいてジペプチドリピートタンパク質の最大ノックダウンを達成するために、Ｃ９ｏｒｆ７２のセンスＲＮＡ及びアンチセンスＲＮＡの両方を標的とするｓｉＲＮＡが必要であることを示す。
ＲＮＡ干渉を、Ｃ９ｏｒｆ７２ Ｇ４Ｃ２リピート含有ＲＮＡの破壊のためのモダリティとして探索した。Ｇ４Ｃ２リピートそれ自体、及び３’に直接隣接したＧＣリッチ配列は、エクソン１Ｂ（Ｅ１Ｂ）における特定のｓｉＲＮＡ設計及び標的化配列と相性が悪く、その隣接するイントロンは、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡと干渉する可能性があるため、ｓｉＲＮＡ設計は、Ｅ１Ａとリピート伸長の開始との間のヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の領域に由来する配列を担持するセンスＲＮＡ及びアンチセンスＲＮＡに焦点を当てた。３００×リピート伸長対立遺伝子を有するマウスＥＳ細胞において、２つの標的化センスＲＮＡ及び２つの標的化アンチセンス転写産物である４つのｓｉＲＮＡを試験した。使用した薬剤の非修飾及び修飾ヌクレオチド配列を、以下の表１０Ａ～１０Ｄに提供する。
センスＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡは、Ｅ１Ａ付近のイントロン配列に対するＲＴ－ｑＰＣＲアッセイによって決定して、イントロン含有転写産物の５０～６０％の低減を生じさせた（図５Ａ）。２つのアンチセンス標的化ｓｉＲＮＡは、同じアッセイで、シグナルの４０～５０％の増加を生じさせた（図５Ａ）。センス標的化ｓｉＲＮＡのうちの１つを２つのアンチセンス標的化ｓｉＲＮＡのいずれかと組み合わせることでは、センス標的化ｓｉＲＮＡ単独によって生じるものと比べて、イントロン含有ＲＮＡの更なるノックダウンは生じなかった（図５Ａ）。センス標的化ｓｉＲＮＡもアンチセンス標的化ｓｉＲＮＡも、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡに対して感知できるほどの効果を有しなかった（図５Ｂ）。
ウェスタンスロットブロッティングによるＤＰＲタンパク質合成に対するｓｉＲＮＡの効果もアッセイした（図６Ａ）。これらのアッセイの定量分析により、ビヒクル対照と比べて、両方のセンス標的化ｓｉＲＮＡが、ポリ（ＧｌｙＡｌａ）をおよそ７５％低減し（図６Ｂ）、一方で、アンチセンス標的化ｓｉＲＮＡは、実のところ、ポリ（ＧｌｙＡｌａ）のわずかな増加しか引き起こさず（図６Ｂ）、これは、これらのｓｉＲＮＡによって生じるイントロン含有ＲＮＡの中等度の増加と一貫していた（図５Ａ）。センス標的化ｓｉＲＮＡとアンチセンス標的化ｓｉＲＮＡとの組み合わせは、センス標的化ｓｉＲＮＡ単独によって達成されるポリ（ＧｌｙＡｌａ）の阻害を強化しなかった。センス標的化ｓｉＲＮＡは、ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）合成をおよそ２０％阻害したが、アンチセンス標的化ｓｉＲＮＡは、より強い６０～７０％のノックダウンを生じさせた（図６Ｃ）。センス標的化ｓｉＲＮＡとアンチセンス標的化ｓｉＲＮＡとを組み合わせることで、ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）合成が更に低減し、およそ８０％のノックダウンが達成された（図６Ｃ）。これらの結果により、センスＲＮＡがポリ（ＧｌｙＡｌａ）の翻訳のための鋳型として機能する一方で、ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）がセンスＲＮＡ鋳型とアンチセンスＲＮＡ鋳型との両方から合成されるという見込みが裏付けられる。アンチセンス標的化ｓｉＲＮＡで達成されるポリ（ＧｌｙＰｒｏ）合成のより強力な阻害は、このＤＰＲタンパク質の大部分が、３００×モデルにおいてアンチセンス転写産物から産生されることを示す。センス（ポリ（ＧｌｙＡｌａ）、ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）、及びポリ（ＧｌｙＡｒｇ））及びアンチセンス（ポリ（ＧｌｙＰｒｏ）、ポリ（ＡｌａＰｒｏ）、及びポリ（ＰｒｏＡｒｇ））ＲＮＡ ＤＰＲ合成の代替として、ポリ（ＧｌｙＡｌａ）及びポリ（ＧｌｙＰｒｏ）を用いると、結果は、Ｃ９ｏｒｆ７２ ＡＬＳの治療用ＲＮＡｉが、ＤＰＲタンパク質合成の最大阻害を達成するために、センス転写産物とアンチセンス転写産物との両方を標的とするｓｉＲＮＡを必要とし得ることを示す。
表１０Ａ．アンチセンス標的化ＲＮＡｉ剤の非修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｂ．センス標的化ＲＮＡｉ剤の非修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｃ．アンチセンス標的化ＲＮＡｉ剤の修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｄ．センス標的化ＲＮＡｉ剤の修飾ヌクレオチド配列
表１０Ａ．アンチセンス標的化ＲＮＡｉ剤の非修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｂ．センス標的化ＲＮＡｉ剤の非修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｃ．アンチセンス標的化ＲＮＡｉ剤の修飾ヌクレオチド配列
表１０Ｄ．センス標的化ＲＮＡｉ剤の修飾ヌクレオチド配列
実施例６．マウスにおけるｄｓＲＮＡ二本鎖のインビボスクリーニング
Ｃ９ｏｒｆ７２のイントロン１Ａのアンチセンス鎖を標的とする二本鎖をインビボで評価した。
Ｃ９ｏｒｆ７２のイントロン１Ａのアンチセンス鎖を標的とする二本鎖をインビボで評価した。
表１１は、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａのアンチセンス鎖を標的とする薬剤の非修飾センス鎖及びアンチセンス鎖ヌクレオチド配列を提供し、表１２は、この試験で使用したＣ９ｏｒｆ７２イントロン１Ａのアンチセンス鎖を標的とする薬剤の修飾センス鎖及びアンチセンス鎖ヌクレオチド配列を提供する。
投与前－１４日目に、野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）を、静脈内投与によるイントロン１Ａの一部を含む、エクソン１ＡとヒトＣ９ｏｒｆ７２のリピート伸長との間の領域を含む、アデノ随伴ウイルス８（ＡＡＶ８）ベクターの２×１０１０又は２×１０１１いずれかのウイルス粒子を用いて形質導入した。アンチセンスベクター配列は、配列番号９４に提供する。
０日目に、３匹のマウスの群に、目的の薬剤の３ｍｇ／ｋｇの単回用量、陽性対照としてＣ９ｏｒｆ７２以外の遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ剤の３ｍｇ／ｋｇ若しくは１０ｍｇ／ｋｇの単回用量、又はＰＢＳ対照を、髄腔内投与した。投与後１４日目に、動物を屠殺し、脳試料を採取し、液体窒素中で瞬間凍結させた。脳ＲＮＡを抽出し、ＲＴ－ＱＰＣＲ法によって分析した。
イントロンプローブを使用して、イントロン内の領域を検出した。ヒトＣ９ｏｒｆ７２のアンチセンスイントロンレベルを、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨと比較した。次いで、値をＰＢＳビヒクル対照群の平均に対して正規化した。データは、ベースライン値のパーセントとして表し、平均＋標準偏差として示した。表１３に列記し、図７に示す結果は、ヒトＣ９ｏｒｆ７２のイントロン１Ａのアンチセンス鎖を標的とする試験した例示的な二本鎖薬剤が、インビボでのヒトＣ９ｏｒｆ９２アンチセンスＲＮＡのレベルを強力に低減させることを示す。
実施例７．Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写開始部位のマッピング
ヒト化マウスＣ９ｏｒｆ７２対立遺伝子によって産生されたアンチセンス転写産物の転写開始部位（ＴＳＳ）の５’－ＲＡＣＥによるマッピングにより、ｃＤＮＡクローンの全てが、同じ配列を共有したことがわかった。この配列は、エクソン１ＢコードＤＮＡの３’末端の１７１ｂｐ下流、ＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピート伸長の約２７０ｂｐ下流にあるアデノシンにて単一のＴＳＳをマッピングした。このマッピングを確認し、ＴＳＳから産生されたアンチセンスの存在量を測定するために、鎖特異的Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ（登録商標）プローブの集合を用いて、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡを定量した。プローブは、マッピングされた開始部位の付近（プローブＩ）、並びに開始部位の上流（プローブＧ）及び下流の両方（プローブ３’リピート、５’リピート、Ｅ、及びＡ）の両方で、ヒト化対立遺伝子の異なる領域に由来するアンチセンスＲＮＡにハイブリダイズするように設計した（図８）。また、マウスセンスＲＮＡエクソン１Ａの開始部位の２００～１２００ヌクレオチド上流から延在し得るアンチセンスＲＮＡを認識するプローブを設計した。
ヒト化マウスＣ９ｏｒｆ７２対立遺伝子によって産生されたアンチセンス転写産物の転写開始部位（ＴＳＳ）の５’－ＲＡＣＥによるマッピングにより、ｃＤＮＡクローンの全てが、同じ配列を共有したことがわかった。この配列は、エクソン１ＢコードＤＮＡの３’末端の１７１ｂｐ下流、ＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチドリピート伸長の約２７０ｂｐ下流にあるアデノシンにて単一のＴＳＳをマッピングした。このマッピングを確認し、ＴＳＳから産生されたアンチセンスの存在量を測定するために、鎖特異的Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ（登録商標）プローブの集合を用いて、Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡを定量した。プローブは、マッピングされた開始部位の付近（プローブＩ）、並びに開始部位の上流（プローブＧ）及び下流の両方（プローブ３’リピート、５’リピート、Ｅ、及びＡ）の両方で、ヒト化対立遺伝子の異なる領域に由来するアンチセンスＲＮＡにハイブリダイズするように設計した（図８）。また、マウスセンスＲＮＡエクソン１Ａの開始部位の２００～１２００ヌクレオチド上流から延在し得るアンチセンスＲＮＡを認識するプローブを設計した。
Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇの結果から、９６のヘキサヌクレオチドリピート（９６×）以上（２９５×及び５４５×）を有するＥＳ細胞由来運動ニューロン（ＥＳＣ－ＭＮ）において、アンチセンスＲＮＡが、マッピングされた開始部位（プローブＩ）から産生され、リピート伸長（プローブ３’リピート、５’リピート、Ｅ、及びＡ）をとおって、マウス遺伝子の５’隣接配列内に少なくとも１５００ｂｐ出ることがわかった。マッピングされた開始部位と一貫して、プローブＧを有するアンチセンス転写産物は検出されなかった。いくつかのアンチセンス転写が、３×対照ＥＳＣ－ＭＮの開始部位（プローブＩ）で検出されたが、３×リピート以上に延長した転写産物の有意な蓄積はなかった。したがって、延長した転写産物の蓄積である生産的なアンチセンスＲＮＡ転写は、より長いリピート拡張を必要とした。伸長アンチセンスＲＮＡの蓄積は、ヒト化対立遺伝子及び３×超のリピート拡張に依存する。
アンチセンスＲＮＡ ＴＳＳのマッピング及び延長した転写産物の伸長は、例えば、ｓｉＲＮＡ指向ＲＮＡ干渉又はアンチセンスオリゴヌクレオチド指向ＲＮａｓｅ Ｈ分解によるアンチセンスＲＮＡ破壊の標的化を方向付けるためのガイドとして機能する。ヒト化マウス対立遺伝子のヒト挿入配列内にマッピングされたＴＳＳは、ヒト細胞で使用される真正な部位である可能性が高い。エクソン１ＡにおけるＴＳＳでのプローブＩとプローブＡとの間（すなわち、ＮＧ＿０３１９７７（配列番号１５）のヌクレオチド５０２６～５６０７）、及びエクソン１ＡにおけるＴＳＳでのプローブＩとプローブＥとの間（すなわち、ＮＧ＿０３１９７７（配列番号１５）のヌクレオチド５１３０～５６０７）に広がるヒト配列を標的化することは、有効な治療剤をもたらす可能性が最も高い。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ定量プローブにより、アンチセンスＲＮＡがマウスＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の５’隣接配列内に遠くまで延在することが示された。ヒト細胞において類似の伸長が生じる可能性が高いため、ヒトＣ９ｏｒｆ７２遺伝子と関連付けられる相同配列を標的とすることは生産的であり得る。
非公式配列表
配列番号１
＞ＮＭ＿００１２５６０５４．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント３、ｍＲＮＡ
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配列番号２
＞ＸＭ＿００５５８１５７０．２ 予測値：Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ １５番染色体オープンリーディングフレーム、ヒトＣ９ｏｒｆ７２（Ｃ１５Ｈ９ｏｒｆ７２）、転写バリアントＸ２、ｍＲＮＡ
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配列番号３
＞ＮＭ＿００１０８１３４３．２ Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体（Ｃ９ｏｒｆ７２）のメンバー、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
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配列番号４
＞ＮＭ＿００１００７７０２．１ Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ３１１００４３Ｏ２１と類似（ＲＧＤ１３５９１０８）、ｍＲＮＡ
ＣＧＴＴＴＧＴＡＧＴＧＴＣＡＧＣＣＡＴＣＣＣＡＡＴＴＧＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＴＧＴＣＴＡＧＡＣＡＧＴＣＣＡＧＧＣＡ
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配列番号５
＞配列番号１の逆相補体
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配列番号６
＞配列番号２の逆相補体
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配列番号７
＞配列番号１２３の逆相補体 配列番号３
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配列番号８
＞配列番号４の逆相補体
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配列番号９
＞ＮＭ＿１４５００５．６ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
ＡＣＧＴＡＡＣＣＴＡＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＡＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＴＣＡＡＡＣＡＧＣＧＡＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＡＡＡＡＧ
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配列番号１０
配列番号９の逆相補体
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配列番号１１
＞ＮＭ＿０１８３２５．５ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント２、ｍＲＮＡ
ＧＧＴＴＧＣＧＧＴＧＣＣＴＧＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＡＴＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＣＡＴＴＴＧＧ
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配列番号１２
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配列番号１３
＞ＮＣ＿０００００９．１２：ｃ２７５７３８６６－２７５４６５４６ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ９番染色体、ＧＲＣｈ３８．ｐ１３ 一次アセンブリ；Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を保有するヒト９番染色体の部分（９番染色体のアセンブリのヌクレオチド２７５４６５４６．．２７５７３８６６）
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配列番号１４
配列番号１３の逆相補体
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配列番号１５
＞ＮＧ＿０３１９７７．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、９番染色体上のＲｅｆＳｅｑＧｅｎｅ（ＬＲＧ＿６５８）
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配列番号１６
配列番号１５の逆相補体
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＞ＮＧ＿０３１９７７．２の配列番号１７ヌクレオチド３１２７～５６０７
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＞配列番号１７の配列番号１８逆相補体（ｈｇ３８＿ｄｎａ ｒａｎｇｅ＝ｃｈｒ９：２７５７３２６０－２７５７５７４０）
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＞ＮＧ＿０３１９７７．２の配列番号１９ヌクレオチド５１２７～５６０７
ＧＧＧＴＣＴＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＴＴＴＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＣＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＣＣＡＣＴＡＣＴＴＧＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＡＣＴＣＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＣＧＣＡＧＣＣＴＧＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＣＧＣＧＣＴＡＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＴＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＣＧＧＴＧＣＣＴＧＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＡＴＣＣＴＧＧＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＴＴＴＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＧＣＣＧＧＧＡＡＧＡＧＧＣＧＣＧＧＧＴＡＧＡＡＧＣＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＴＣＧＡＣＧＣＡＴＴＴＴＴＡＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＣＣＧＡＡＧＣＴＧＧＧＴＧＴＣＧＧＧＣＴＴＴＣＧＣＣＴＣＴＡＧＣＧＡＣＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴ
＞配列番号１９の配列番号２０逆相補体（ｈｇ３８＿ｄｎａ ｒａｎｇｅ＝ｃｈｒ９：２７５７３２６０－２７５７３７４０）
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配列番号２１
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配列番号３３
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配列番号３５
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配列番号３６
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配列番号３７
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配列番号３９
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配列番号４０
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配列番号４１
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配列番号４２
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配列番号４４
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配列番号４５
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配列番号４６
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配列番号４７
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配列番号５１
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配列番号５５
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配列番号６８
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配列番号１００
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配列番号１
＞ＮＭ＿００１２５６０５４．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント３、ｍＲＮＡ
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配列番号３
＞ＮＭ＿００１０８１３４３．２ Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ Ｃ９ｏｒｆ７２、Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体（Ｃ９ｏｒｆ７２）のメンバー、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
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配列番号４
＞ＮＭ＿００１００７７０２．１ Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ３１１００４３Ｏ２１と類似（ＲＧＤ１３５９１０８）、ｍＲＮＡ
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配列番号５
＞配列番号１の逆相補体
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配列番号６
＞配列番号２の逆相補体
ＡＡＡＡＴＴＴＣＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＡＴＡＴＡＡＣＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＣＡＴＧＣＴＴＴＡＡＴＡＡＣＴＴＡＴＴＴＣＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＴＡＣＡＴＴＣＴＡＴＡＴＡＡＣＡＧＴＡＣＡＡＴＡＡＡＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＣＡＧＧＴＡＧＣＡＣＴＴＡＡＡＴＡＡＧＡＡＴＣＴＡＴＣＡＴＧＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＡＧＴＡＴＧＧＧＡＣＡＣＴＡＣＧＡＧＡＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＡＴＧＡＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＴＣＡＴＣＴＡＧＴＴＣＡＧＧＧＧＴＴＧＴＣＴＧＡＡＡＡＡＴＣＡＡＧＣＴＧＣＣＡＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＡＴＴＡＡＴＧＡＴＧＧＧＡＡＡＧＣＴＡＴＴＡＴＧＡＣＣＴＴＴＣＡＣＡＴＴＡＧＡＡＣＡＴＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＴＧＴＧＴＡＡＡＴＴＴＧＧＴＧＧＣＴＧＧＧＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＴＡＴＴＡＣＣＴＴＴＡＴＴＣＣＴＴＴＣＴＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＣＣＣＴＴＴＴＡＴＧＴＴＡＣＴＴＣＣＡＧＴＴＴＴＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＧＴＧＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＴＧＴＣＡＡＴＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＡＡＴＴＡＴＡＴＴＡＡＴＣＡＧＴＴＡＴＴＴＴＡＣＡＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＴＧＧＴＣＣＡＡＡＣＧＣＡＴＴＡＡＧＧＡＡＡＣＡＡＡＡＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＡＣＴＴＡＧＣＴＣＴＧＣＣＡＡＡＧＴＡＧＣＡＣＣＴＡＧＡＡＡＡＡＴＡＧＣＡＣＴＴＣＡＧＴＡＡＡＡＴＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＡＴＴＣＣＴＴＡＴＡＧＣＣＴＡＴＴＧＣＡＧＧＣＡＡＡＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＡＣＡＴＧＧＧＣＡＧＡＡＡＴＧＴＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＴＡＣＴＣＡＡＧＧＡＡＣＴＡＴＴＴＴＣＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＡＧＴＴＡＡＴＡＴＡＴＴＣＴＣＴＡＡＴＧＣＡＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＣＡＧＡＧＴＴＡＣＡＡＴＧＡＴＴＧＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＴＡＣＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＡＡＡＣＧＡＣＴＧＡＣＣＡＧＴＧＡＡＡＴＣＴＧＡＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＡＡＴＴＣＧＡＴＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＧＧＣＡＣＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＴＴＴＣＡＡＴＴＴＧＧＣＴＣＡＡＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＴＴＡＡＴＴＴＡＡＡＡＡＧＴＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＴＡＡＡＡＣＡＴＡＡＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＣＡＧＡＧＣＴＣＡＡＣＴＡＴＡＴＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＡＴＡＧＣＡＡＣＡＡＣＡＡＴＡＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＣＣＴＡＡＣＴＧＴＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＧＡＧＣＡＧＧＧＡＣＴＡＴＡＧＡＧＡＡＣＴＡＴＣＡＧＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＧＡＣＴＧＡＡＴＣＣＣＧＡＧＧＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＣＡＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＡＡＴＡＡＴＣＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＧＣＴＴＧＡＴＣＡＡＴＴＣＴＣＴＴＴＣＴＡＡＡＧＣＴＴＡＴＣＣＴＡＴＧＴＴＧＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＡＡＡＧＧＣＴＣＴＡＡＴＴＴＴＣＡＧＴＴＧＡＴＴＧＣＡＧＡＡＧＴＡＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＴＣＣＡＣＡＣＡＣＣＡＡＡＧＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＧＡＴＡＧＡＡＡＧＴＣＡＡＣＴＡＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＡＡＧＣＧＡＡＣＴＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＣＴＴＡＡＴＡＣＡＴＧＴＡＡＡＣＣＡＴＧＡＡＴＣＡＴＡＴＡＴＴＴＣＡＡＡＡＡＡＡＣＡＧＣＡＧＴＴＧＴＧＧＴＣＡＡＧＴＴＴＡＴＡＴＣＣＴＡＴＴＡＴＴＡＴＡＴＡＴＴＴＡＡＡＡＧＡＣＡＧＣＡＡＴＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＡＴＴＧＴＡＡＡＣＡＴＡＧＧＴＣＴＧＴＡＴＣＣＣＡＡＡＡＧＣＡＴＡＡＡＴＣＴＡＧＧＡＡＡＡＧＡＧＡＣＡＴＣＣＡＡＴＧＴＡＡＴＧＡＴＧＣＡＣＣＴＧＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＴＣＴＴＧＴＧＡＧＡＡＣＴＧＴＡＧＴＧＴＡＡＣＴＡＡＣＴＴＡＡＣＴＧＣＡＡＣＴＧＣＣＧＡＧＣＡＧＡＧＣＴＣＴＧＧＡＧＴＡＴＧＡＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＴＴＣＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＧＡＴＣＡＣＧＡＴＴＧＴＧＡＴＧＧＡＡＴＡＧＧＣＴＴＡＴＴＡＡＧＴＴＡＣＡＣＡＴＴＴＡＡＡＡＡＧＴＣＡＴＴＡＧＡＡＣＡＴＣＴＣＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＡＧＴＧＴＡＧＡＡＡＧＧＴＣＴＴＣＣＡＡＡＧＡＴＡＡＡＡＧＡＧＴＧＴＡＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＡＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＴＧＣＴＧＴＴＡＡＡＴＣＡＡＧＧＴＣＴＡＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＣＣＧＡＡＧＡＧＡＴＴＴＡＡＡＧＧＧＣＴＴＴＴＴＴＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＡＴＡＴＡＴＴＴＴＡＴＴＡＧＴＧＴＣＡＡＧＧＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＴＡＡＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＡＡＧＴＡＣＴＣＣＴＧＡＧＡＧＡＴＡＡＧＣＣＡＧＧＴＴＴＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＧＡＡＧＧＣＴＴＴＣＡＣＴＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＣＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＡＴＡＴＴＣＡＡＡＴＣＡＧＧＡＧＴＡＡＡＧＣＴＴＴＣＧＴＣＡＧＴＧＴＡＧＡＴＧＡＴＣＧＴＡＴＣＣＴＧＡＧＣＣＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＣＴＧＡＡＧＴＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＧＧＡＴＣＴＣＡＴＧＴＡＴＣＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＴＡＴＧＴＴＣＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＴＡＴＴＧＡＣＡＴＣＣＡＣＡＴＣＴＡＴＧＴＧＴＧＴＧＧＴＧＧＧＡＴＡＴＧＧＡＧＣＡＴＡＣＡＴＧＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＡＡＧＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＧＣＴＴＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＴＡＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＡＡＡＧＡＧＣＣＣＴＧＡＣＴＣＡＴＡＴＴＴＡＡＡＴＧＡＴＧＡＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＡＴＡＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＴＣＴＣＴＣＴＧＣＴＧＣＡＧＴＣＡＧＡＡＡＡＡＧＧＣＡＴＡＡＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＡＴＴＴＡＣＴＴＴＣＴＣＴＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＧＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＴＴＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＣＡＴＴＧＡＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＴＴＣＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＧＡＧＴＡＣＴＧＴＡＴＣＡＧＣＴＡＴＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＣＡＣＴＧＴＧＴＧＡＴＴＴＣＡＴＡＧＡＴＧＡＡＡＧＣＡＧＴＴＣＣＡＴＴＡＣＡＧＧＡＡＴＣＡＣＴＴＣＴＣＣＡＧＴＡＡＧＣＡＴＴＧＧＡＡＴＡＡＴＡＣＴＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＴＣＴＴＣＣＡＴＴＣＴＣＴＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＡＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＴＴＴＣＣＴＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＡＴＴＡＴＡＴＧＴＧＴＴＡＡＴＣＴＡＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＣＴＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＧＴＡＧＡＡＡＣＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＴＡＡＴＴＧＡＴＡＧＴＣＣＧＴＡＴＧＴＧＣＴＧＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＴＡＡＴＧＡＡＡＣＡＡＴＡＡＴＣＡＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＡＡＡＡＡＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＴＧＣＡＴＴＴＣＧＡＡＧＧＡＴＴＴＣＴＣＣＡＴＴＴＡＧＡＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＡＡＡＡＧＴＴＡＴＴＴＣＴＣＣＧＴＣＡＣＴＧＡＧＡＡＧＴＡＣＣＴＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＧＴＧＣＣＴＴＡＣＴＣＴＡＧＧＡＣＣＡＡＧＡＡＴＡＴＴＧＴＣＣＣＡＧＴＡＡＧＣＡＡＡＡＧＴＡＧＣＴＧＣＴＡＡＴＡＡＡＧＧＴＧＡＴＴＣＡＣＣＡＣＴＴＡＡＡＧＣＡＡＴＣＴＣＴＧＴＣＴＴＧＧＣＡＡＣＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＡＴＴＡＴＣＣＡＡＡＴＧＣＴＣＣＴＧＡＧＡＴＡＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＡＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＡＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＡＣＧＣＡＣＣＡＡＧＣＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＡＣＧＴＧＧＧＣＧＧＡＡＣＴＴＧＴＣＧＣＴＧＴＴＴＧＡＣＧＣＧＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣＡＣＣＧＴＡＧＧＴＴＡＣＧＴ
配列番号７
＞配列番号１２３の逆相補体 配列番号３
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配列番号８
＞配列番号４の逆相補体
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配列番号９
＞ＮＭ＿１４５００５．６ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
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配列番号１０
配列番号９の逆相補体
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配列番号１１
＞ＮＭ＿０１８３２５．５ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、転写バリアント２、ｍＲＮＡ
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配列番号１２
配列番号１１の逆相補体
ＡＡＡＡＴＴＴＣＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＣＴＣＣＡＴＴＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＡＴＡＴＡＡＣＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＣＡＴＧＣＴＴＴＡＡＴＡＡＣＴＴＡＴＴＴＣＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＴＡＣＡＴＴＣＴＧＴＡＴＡＡＣＡＧＴＡＣＡＡＴＡＡＡＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＣＡＧＴＴＡＧＣＡＣＴＴＡＡＡＴＡＡＧＡＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＴＡＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＴＡＴＧＧＧＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＧＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＡＴＧＡＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＴＣＡＴＣＴＡＧＴＴＣＡＧＴＧＧＴＴＧＴＣＴＡＡＡＡＣＡＴＣＡＡＧＣＴＧＴＣＣＡＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＡＴＴＣＡＴＧＡＴＧＧＧＡＡＡＧＣＴＡＴＴＡＴＧＡＣＣＴＴＴＣＡＣＡＴＴＣＧＡＡＣＡＴＧＴＣＡＴＴＴＴＧＴＴＧＴＧＴＡＡＡＴＴＴＧＧＴＧＧＧＴＧＧＧＧＧＧＣＡＧＡＡＧＧＧＣＴＣＴＡＴＴＡＣＣＴＴＴＡＴＣＣＣＴＴＴＣＴＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＣＣＣＴＴＴＴＡＴＡＴＴＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＴＴＴＴＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＴＴＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＧＴＧＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＴＣＡＡＣＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＡＡＴＴＡＴＡＴＴＡＡＴＣＡＧＴＴＡＴＴＴＴＡＴＡＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＴＧＧＴＣＣＡＡＡＣＧＣＡＴＴＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＧＡＴＡＡＣＴＴＡＧＣＴＣＴＧＣＣＡＡＡＧＴＡＧＣＡＣＣＴＡＧＧＡＡＡＡＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＧＴＡＡＡＡＴＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＡＴＴＣＣＴＴＡＴＡＧＣＣＴＡＴＴＧＣＡＧＧＣＡＡＡＣＡＧＣＡＡＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＡＣＡＴＡＧＧＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＴＡＣＴＣＡＡＧＧＡＡＣＴＡＴＴＴＴＣＴＧＴＴＴＣＴＧＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＡＧＴＴＡＧＴＡＴＡＴＴＣＴＣＴＡＡＧＧＣＡＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＣＡＧＡＧＴＴＧＣＡＡＴＧＡＴＴＧＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＴＡＣＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＴＴＡＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＴＧＡＣＣＡＧＴＧＡＡＡＴＣＴＧＡＡＣＴＴＧＴＴＣＣＡＡＧＴＡＡＴＴＡＧＡＴＴＴＴＣＴＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡＡＡＧＧＣＡＣＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＴＴＴＣＡＡＴＴＴＧＧＣＴＣＡＡＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＴＴＡＡＴＴＴＡＡＡＡＡＧＴＴＧＧＣＡＡＣＡＡＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＡＴＡＡＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＣＡＧＡＧＣＴＣＡＡＣＴＡＣＡＴＡＧＡＡＴＡＴＣＡＡＣＡＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＣＡＡＴＡＡＡＡＴＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＡＡＣＴＧＴＧＧＴＴＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＡＧＧＡＣＴＡＴＡＧＡＧＡＡＣＴＡＴＴＡＧＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＧＡＣＴＧＡＡＴＣＣＣＡＧＧＧＡＣＴＡＡＡＴＣＣＡＣＡＡＡＧＴＡＧＧＡＴＣＴＡＡＴＡＡＴＣＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＧＣＴＴＧＡＴＣＡＡＴＴＴＴＣＴＴＴＣＴＡＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＡＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＡＡＡＧＧＣＴＣＴＡＧＴＴＴＴＣＡＧＴＴＧＡＴＴＧＣＡＧＡＡＧＴＡＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＴＣＴＡＣＡＣＡＣＣＡＡＡＧＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＧＡＴＡＧＡＡＡＧＴＣＡＡＣＴＡＴＣＴＧＴＡＡＡＡＧＣＣＡＡＣＴＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＣＴＴＧＡＣＡＣＡＴＧＴＡＡＡＣＣＡＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＡＴＴＴＣＡＡＡＡＡＡＡＣＡＧＴＡＧＴＴＧＴＧＧＴＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＴＣＣＴＡＴＴＡＴＴＡＴＡＴＣＴＴＴＡＡＡＡＧＡＴＡＧＣＡＡＴＡＡＴＡＴＴＴＡＴＴＡＴＡＴＴＧＴＡＡＡＣＡＴＡＧＧＴＣＴＧＴＡＴＣＣＣＡＡＡＡＧＣＡＴＡＡＡＴＣＴＡＧＧＡＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＣＣＡＡＴＧＴＡＡＴＧＡＴＧＣＡＣＣＴＧＡＣＡＴＣＣＣＣＴＣＡＣＡＧＧＣＴＣＴＴＧＴＧＡＧＡＡＣＴＧＴＡＧＴＧＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＡＡＣＴＧＣＡＡＴＴＧＣＴＧＡＧＡＧＣＡＧＡＡＴＴＣＴＧＧＡＧＴＡＴＧＡＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＴＴＣＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＣＴＴＴＡＣＣＡＧＣＧＡＴＣＡＴＧＡＴＴＧＴＧＡＴＧＧＡＡＴＡＧＧＣＴＴＡＴＴＡＡＧＴＴＡＣＡＣＡＴＴＴＡＡＡＡＡＧＴＣＡＴＴＡＧＡＡＣＡＴＣＴＣＧＴＴＣＴＴＧＣＡＣＡＣＴＡＧＴＧＴＡＧＡＡＡＧＧＴＣＴＴＣＣＡＡＡＧＡＴＡＡＡＡＧＡＧＴＧＴＡＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＡＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＴＧＣＴＧＴＴＡＡＡＴＣＡＡＧＧＴＣＴＡＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＣＣＧＡＡＧＡＧＡＴＴＴＡＡＡＧＧＧＣＴＴＴＴＴＴＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＡＴＣＧＴＣＴＴＣＴＡＴＡＴＡＴＴＴＴＡＴＴＡＧＴＧＴＣＡＡＧＧＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＴＡＧＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＡＡＧＴＡＣＴＴＣＴＧＡＧＡＧＡＴＡＡＧＣＣＡＧＧＴＴＴＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＧＡＡＧＧＣＴＴＴＣＡＣＴＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＣＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＡＴＡＴＴＣＡＡＡＴＣＡＧＧＡＧＴＡＡＡＧＣＴＴＴＣＧＴＣＡＧＴＧＴＡＧＡＴＧＡＴＣＧＴＡＴＣＣＴＧＡＧＣＣＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＣＴＧＡＡＧＴＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＧＧＡＴＣＴＣＡＴＧＴＡＴＣＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＴＡＴＧＴＴＣＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＴＡＴＴＧＡＣＡＴＣＣＡＣＡＴＣＴＡＴＧＴＧＴＧＴＧＧＴＧＧＧＡＴＡＴＧＧＡＧＣＡＴＡＣＡＴＧＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＡＡＧＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＧＣＴＴＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＴＡＧＣＡＧＧＣＣＴＴＧＴＡＣＡＡＡＧＡＧＣＣＣＴＧＡＣＴＣＡＴＡＴＴＴＡＡＡＴＧＡＴＧＡＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＡＴＡＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＴＣＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＡＧＡＡＡＡＡＧＧＣＡＴＡＡＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＡＴＴＴＡＣＴＴＴＣＴＣＴＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＧＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＴＴＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＣＡＴＴＧＡＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＴＴＣＡＴＧＡＣＡＧＣＴＧＴＣＡＣＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＧＡＧＴＡＣＴＧＴＡＴＣＡＧＣＴＡＴＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＣＡＣＴＧＴＧＴＧＡＴＴＴＣＡＴＡＧＡＴＧＡＡＡＧＣＡＧＴＴＣＣＡＴＴＡＣＡＧＧＡＡＴＣＡＣＴＴＣＴＣＣＡＧＴＡＡＧＣＡＴＴＧＧＡＡＴＡＡＴＡＣＴＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＴＣＴＴＣＣＡＴＴＣＴＣＴＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＡＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＴＴＴＣＣＴＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＡＴＴＡＴＡＴＧＴＧＴＴＡＡＴＣＴＡＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＣＴＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＧＴＡＧＡＡＡＣＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＴＡＡＴＴＧＡＴＡＧＴＣＣＡＴＡＴＧＴＧＣＴＧＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＴＡＡＴＧＡＡＡＣＡＡＴＡＡＴＣＡＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＡＡＡＡＡＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＴＧＣＡＴＴＴＣＧＡＡＧＧＡＴＴＴＣＴＣＣＡＴＴＴＡＧＡＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＡＡＡＡＧＴＴＡＴＴＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＡＧＴＡＣＣＴＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＧＴＧＣＣＴＴＡＣＴＣＴＡＧＧＡＣＣＡＡＧＡＡＴＡＴＴＧＴＣＣＣＡＧＴＡＡＧＣＡＡＡＡＧＴＡＧＣＴＧＣＴＡＡＴＡＡＡＧＧＴＧＡＴＴＴＧＣＣＡＣＴＴＡＡＡＧＣＡＡＴＣＴＣＴＧＴＣＴＴＧＧＣＡＡＣＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＡＴＴＡＴＣＣＡＡＡＴＧＣＴＣＣＧＧＡＧＡＴＡＴＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧＣＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＧＣＡＣＣＧＣＡＡＣＣ
配列番号１３
＞ＮＣ＿０００００９．１２：ｃ２７５７３８６６－２７５４６５４６ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ９番染色体、ＧＲＣｈ３８．ｐ１３ 一次アセンブリ；Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子を保有するヒト９番染色体の部分（９番染色体のアセンブリのヌクレオチド２７５４６５４６．．２７５７３８６６）
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配列番号１４
配列番号１３の逆相補体
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配列番号１５
＞ＮＧ＿０３１９７７．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ｃ９ｏｒｆ７２－ＳＭＣＲ８複合体サブユニット（Ｃ９ｏｒｆ７２）、９番染色体上のＲｅｆＳｅｑＧｅｎｅ（ＬＲＧ＿６５８）
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配列番号１６
配列番号１５の逆相補体
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＞ＮＧ＿０３１９７７．２の配列番号１７ヌクレオチド３１２７～５６０７
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＞配列番号１７の配列番号１８逆相補体（ｈｇ３８＿ｄｎａ ｒａｎｇｅ＝ｃｈｒ９：２７５７３２６０－２７５７５７４０）
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＞ＮＧ＿０３１９７７．２の配列番号１９ヌクレオチド５１２７～５６０７
ＧＧＧＴＣＴＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＴＴＴＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＣＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＣＣＡＣＴＡＣＴＴＧＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＡＣＴＣＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＣＧＣＡＧＣＣＴＧＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＣＧＣＧＣＴＡＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＴＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＣＧＧＴＧＣＣＴＧＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＡＴＣＣＴＧＧＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＴＴＴＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＧＣＣＧＧＧＡＡＧＡＧＧＣＧＣＧＧＧＴＡＧＡＡＧＣＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＴＣＧＡＣＧＣＡＴＴＴＴＴＡＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＣＣＧＡＡＧＣＴＧＧＧＴＧＴＣＧＧＧＣＴＴＴＣＧＣＣＴＣＴＡＧＣＧＡＣＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴ
＞配列番号１９の配列番号２０逆相補体（ｈｇ３８＿ｄｎａ ｒａｎｇｅ＝ｃｈｒ９：２７５７３２６０－２７５７３７４０）
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配列番号２１
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配列番号３３
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配列番号３５
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配列番号３６
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配列番号３７
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配列番号３９
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配列番号４０
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配列番号４１
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配列番号４２
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配列番号４４
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配列番号４５
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配列番号４６
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配列番号４７
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配列番号５１
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配列番号５５
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配列番号６８
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ＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＣＣＧＡＡＧＣ
配列番号７０
ＣＧＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＴＴＣＡＧＣＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＡＧＡＧＡＧＴ
配列番号７１
ＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡＴＧＡ
配列番号７２
ＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡＴＧＡＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧ
配列番号７３
ＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号７４
ＣＴＣＣＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴ
配列番号７５
ＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴＡＡＡＧＧＡＡ
配列番号７６
ＧＣＧＴＣＡＡＡＣＡＧＣＧＡＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣ
配列番号７７
ＧＴＡＡＡＡＧＡＴＧＡＣＧＣＴＴＧＧＴＧＴＧＴＣ
配列番号７８
ＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧ
配列番号７９
ＴＴＡＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＣ
配列番号８０
ＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡＴＧ
配列番号８１
ＡＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号８２
ＣＴＣＣＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴ配列番号８３
ＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴＡＡＡＧＧＡ
配列番号８４
ＧＣＧＴＣＡＡＡＣＡＧＣＧＡＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣ
配列番号８５
ＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧ
配列番号８６
ＴＴＡＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡ
配列番号８７
ＡＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号８８
ＣＴＣＣＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴ
配列番号８９
ＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴＡＡＡＧＧＡ
配列番号９０
ＡＧＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣ
配列番号９１
ＡＡＧＡＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＡＴＴＡＡＣＣＡＧＡ
配列番号９２
ＴＴＡＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡ
配列番号９３
ＣＴＣＣＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＴＴ
配列番号９４
＞ｈｇ３８＿ｄｎａ
ｇｔｔｔａａａｃＴＣＣＣＣＣＡＧＧＣＧＡＧＧＣＣＴＣＴＣＡＧＴＡＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＴＣＧＡＧＣＣＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＣＴＣＣＣＡＧＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＣＡＧＣＴＣＧＧＧＴＡＣＴＧＡＧＧＧＣＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＡＧＡＴＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＧＧＣＣＣＧＧＡＴＧＣＡＧＧＣＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＧＴＣＧＣＴＡＧＡＧＧＣＧＡＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＣＣＣＡＧＣＴＴＣＧＧＴＣＡＧＡＧＡＡＡＴＧＡＧＡＧＧＧＡＡＡＧＴＡＡＡＡＡＴＧＣＧＴＣＧＡＧＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＡＧＣＣＣＣＣＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＣＧＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＧＡＡＣＣＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＡＣＣＣＡＣＴＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧＣＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＧＣＡＣＣＧＣＡＡＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＡＣＣＡＣＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＧＣＧＣＧＡＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＡＴＣＴＴＴＡＴＣＡＧＧＴＣＴＴＴＴＣＴＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＡＧＴＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＡＡＧＴＡＧＴＧＧＧＧＡＧＡＧＡＧＧＧＴＧＧＧＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＴＡＡＡＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＡＧＡＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣ
配列番号１００
ＧＧＧＧＣＣ
Claims (200)
- Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。
- Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。
- Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるセンス鎖及びアンチセンス鎖のいずれかからなる群から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖であり、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - Ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２１７．１、ＡＤ－１４４６２２２．１、ＡＤ－１４４６２３４．１、ＡＤ－１４４６２４３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、ＡＤ－１４４６２５２．１、ＡＤ－１４４６２５９．１、ＡＤ－１４４６２６５．１、ＡＤ－１４４６２６８．１、ＡＤ－１４４６２７１．１、ＡＤ－１４４６２７９．１、ＡＤ－１４４６２８９．１、及びＡＤ－１４４６２９４．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である、請求項１～４のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖から選択されるセンス鎖又はアンチセンス鎖である、請求項１～５のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- Ｃ９ｏｒｆ７２センスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記アンチセンス鎖が、表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡのレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６２～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - 前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６０７３．１、ＡＤ－１４４６０７５．１、ＡＤ－１２８５２４６．２、ＡＤ－１４４６０８４．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、ＡＤ－１４４６０９０．１、及びＡＤ１４４６０９５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項７又は８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- ｃ９ｏｒｆ７２センスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡが、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - 前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４４．１、ＡＤ－１２８５２３８．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１２８５２３４．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１４４６１１１．１、ＡＤ－１４４６１１７．１、ＡＤ－１４４６１４７．１、ＡＤ－１４４６１５７．１、ＡＤ－１４４６１６８．１、ＡＤ－１４４６１８０．１、ＡＤ－１４４６１８９．１、ＡＤ－１４４６１９６．１、ＡＤ－１４４６２０２．１、ＡＤ－１４４６２０５．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項７又は１０に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項７、１０、及び１１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- ｃ９ｏｒｆ７２センスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡが、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - ｃ９ｏｒｆ７２センスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡが、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - ｃ９ｏｒｆ７２アンチセンスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡが、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - Ｃ９ｏｒｆ７２センスＲＮＡ転写産物のレベルを低減させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、
前記ｄｓＲＮＡ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記アンチセンス鎖が、表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤。 - 前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる、請求項１～１６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、前記ｄｓＲＮＡ剤の前記二本鎖領域内の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる、請求項１～１７のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる、請求項１～１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- ｌｏｇＫｏｗによって測定した前記親油性部分の親油性が、０を超える、請求項１～１９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合画分によって測定した前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の疎水性が、０．２を超える、請求項１～２０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を使用する電気泳動移動度シフトアッセイである、請求項２１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖ヌクレオチドのうちの５個以下及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドのうちの５個以下が、非修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記修飾ヌクレオチドのうちの少なくとも１個が、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、２’－５’連結リボヌクレオチド（３’－ＲＮＡ）、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束されたエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、逆方向脱塩基残基、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシ修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’，３’－セコ修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、５’－ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’－メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’ホスフェート又は５’ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、ビニルホスホネートを含むヌクレオチド、グリコール核酸（ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、グリコール核酸Ｓ異性体（Ｓ－ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、２－ヒドロキシメチル－テトラヒドロフラン－５－ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシチミジン－３’ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシグアノシン－３’－ホスフェートを含むヌクレオチド、並びにコレステリル誘導体及びドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１、２３、及び２４のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）、ロックドヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、グリコールヌクレオチド、ビニル－ホスホネートヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、及び非天然塩基を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項２５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短い配列を含む、請求項２５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、ＧＮＡ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、２’－ホスフェート修飾ヌクレオチド、ビニル－ホスホネート修飾ヌクレオチド、及び２’フルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項２５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、６～８個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、請求項２９に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 各鎖が、３０ヌクレオチド以下の長さである、請求項１～３０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 少なくとも１つの鎖が、少なくとも１個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 少なくとも１つの鎖が、少なくとも２個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、１５～３０ヌクレオチド対の長さである、請求項１～３３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、１７～２３ヌクレオチド対の長さである、請求項３４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、１７～２５ヌクレオチド対の長さである、請求項３４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、２３～２７ヌクレオチド対の長さである、請求項３４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、１９～２１ヌクレオチド対の長さである、請求項３４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域が、２１～２３ヌクレオチド対の長さである、請求項３４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 各鎖が、１９～３０ヌクレオチドの長さである、請求項１～３９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 各鎖が、１９～２３ヌクレオチドの長さである、請求項１～３９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 各鎖が、２１～２３ヌクレオチドの長さである、請求項１～４０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記１つ以上の親油性部分が、リンカー又は担体を介して、少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる、請求項１８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記少なくとも１つの鎖の各端から末端２つの位置を除く全ての位置を含む、請求項４３に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記少なくとも１つの鎖の各端から末端３つの位置を除く全ての位置を含む、請求項４３に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、請求項４３に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除く全ての位置を含む、請求項４６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除く全ての位置を含む、請求項４６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の切断部位領域を除く、請求項４３に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除く全ての位置を含む、請求項４９に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記内部位置が、３’末端から数えて前記センス鎖上の１１～１３位及び５’末端から数えて前記アンチセンス鎖上の１２～１４位を除く全ての位置を含む、請求項４９に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記１つ以上の親油性部分が、各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８位及び１３～１８位並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０位及び１５～１８位からなる群から選択される内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、請求項１８～５１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記１つ以上の親油性部分が、各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の５、６、７、１５、及び１７位、並びに前記アンチセンス鎖上の１５及び１７位からなる群から選択される内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、請求項５２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖領域中の前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、請求項１８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖が、２１ヌクレオチドの長さであり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチドの長さであり、前記親油性部分が、５’末端から数えて、前記センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、７位、６位、若しくは２位、又は前記アンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる、請求項１８～５４のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、５’末端から数えて、前記センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、又は７位にコンジュゲートされる、請求項５５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、５’末端から数えて、前記センス鎖の２１位、２０位、又は１５位にコンジュゲートされる、請求項５５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、５’末端から数えて、前記センス鎖の２０位又は１５位にコンジュゲートされる、請求項５５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、５’末端から数えて、前記アンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる、請求項５５に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、脂肪族化合物、脂環式化合物、又は多環脂環式化合物である、請求項１８～５９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メンソール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンからなる群から選択される、請求項６０に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ４～Ｃ３０炭化水素鎖と、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基と、を含む、請求項６０に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ６～Ｃ１８炭化水素鎖を含む、請求項６２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖を含む、請求項６２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖が、前記鎖の５’末端から数えて６位にコンジュゲートされる、請求項６４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、前記内部位置又は前記二本鎖領域内の１つ以上のヌクレオチドを代置する担体を介してコンジュゲートされる、請求項１８～６５のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記担体が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環式基であるか、又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格系の非環式部分である、請求項６６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、前記二本鎖ｉＲＮＡ剤に、エーテル、チオエーテル、尿素、炭酸塩、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド連結、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介してコンジュゲートされる、請求項１８～６５のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分が、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間連結にコンジュゲートされる、請求項１８～６８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記親油性部分又は標的化リガンドが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、官能化された単糖又はオリゴ糖であって、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化された単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される生化学的に切断可能なリンカーを介してコンジュゲートされる、請求項１８～６９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖の３’末端が、アミンを有する環式基である末端キャップを介して保護され、前記環式基が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される、請求項１８～７０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 神経細胞、神経組織中の細胞、中枢神経系組織中の細胞、又は肝臓組織を標的とする標的化リガンドを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記標的化リガンドが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである、請求項７２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、及び
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。 - 連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。 - 連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。 - 連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。 - 連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。 - 前記アンチセンス鎖の５’末端にホスフェート又はホスフェート模倣体を更に含む、請求項１～７８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記ホスフェート模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、請求項７９に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記二本鎖の前記アンチセンス鎖の５’末端の１つの位置にある塩基対が、ＡＵ塩基対である、請求項１～８０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 前記センス鎖が、２１ヌクレオチドの長さであり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチドの長さである、請求項１～８１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤を含む、細胞。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤を含む、Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤と、脂質製剤と、を含む、医薬組成物。
- ｄｓＲＮＡ剤が、非緩衝溶液中にある、請求項８４又は８５に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝溶液が、生理食塩水又は水である、請求項８６に記載の医薬組成物。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、緩衝溶液中にある、請求項８４又は８５に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝溶液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、若しくはリン酸塩、又はそれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項８８に記載の医薬組成物。
- Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための２つ以上の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤を含む組成物であって、
各ｄｓＲＮＡ剤が、独立して、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
Ｃ９ｏｒｆ７２の前記アンチセンス鎖を標的とする第１のｄｓＲＮＡ剤が、
ａ）配列番号１７のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１８のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｂ）配列番号１９のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号２０のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｃ）表２、３、１０Ａ、１０Ｃ、１１、及び１２のうちのいずれか１つにあるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むアンチセンスを含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｄ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３３１８、２７５７３３１４～２７５７３３３６、２７５７３３１９～２７５７３３４１、２７５７３５６２～２７５７３５８４、２７５７３５８５～２７５７３６０７、２７５７３５９２～２７５７３６１４、２７５７３５９９～２７５７３６２１、２７５７３６０８～２７５７３６３０、２７５７３６１６～２７５７３６３８、２７５７３６１９～２７５７３６４１、２７５７３６２２～２７５７３６４４、２７５７３６３３～２７５７３６５５、２７５７３６９０～２７５７３７１２、又は２７５７３７１７～２７５７３７３９とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、センス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｅ）配列番号１３のヌクレオチド２７５７３２９６～２７５７３５８４、２７５７３２９６～２７５７３５７５、２７５７３３０１～２７５７３３３８、２７５７３３１８～２７５７３３４２、２７５７３５５５～２７５７３５８３、２７５７３５８１～２７５７３６０７、２７５７３５８４～２７５７３６０７、２７５７３５８８～２７５７３６７１、２７５７３５８８～２７５７３６６６、２７５７３５８８～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６２４、２７５７３５９２～２７５７３６１７、２７５７３５９８～２７５７３６２４、２７５７３５９９～２７５７３６２３、２７５７３６０６～２７５７３６５５、２７５７３６０６～２７５７３６５２、２７５７３６０６～２７５７３６４７、２７５７３６５４～２７５７３７１２、又は２７５７３７０７～２７５７３７４０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１４の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
Ｃ９ｏｒｆ７２の前記センス鎖を標的とする第２のｄｓＲＮＡ剤が、
ａ）配列番号１のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６のヌクレオチド配列の対応する部分とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｃ）表５、６、１０Ｂ、及び１０Ｄのうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｄ）配列番号１のヌクレオチド１～２３、１５～３７、３３～５５、３７～５９、５９～８１、６２～８４、又は６９～９１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｅ）配列番号１５のヌクレオチド５１９７～５２１９、５２１３～５２３５、５２２３～５２４５、５２２６～５２４８、５２２７～５２４９、５２２８～５２５０、５２２９～５２５１、５２３０～５２５２、５２３１～５２５３、５２３３～５２５５、５２３５～５２５６、５２４１～５２６３、５２４５～５２６７、５２３３～５２５５、５２４８～５２７０、５５３９～５５６１、５５４７～５５６９、５９１７～５９３９、５９３６～５９５８、５９５４～５９７６、６００８～６０３０、６０２１～６０４３、６０３６～６０５８、６０４３～６０６５、又は６０４８～６０７０のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｆ）配列番号１５のヌクレオチド５０１５～５０５２、５０１７～５０４０、５０３２～５０５９、５０３２～５０５５、５０３３～５０５５、５０３５～５０５９、５０３６～５０５９、５０５８～５０８７、５０５９～５０８７、５０５９～５０８４、５０６４～５０８７、５１９７～５２２２、５２１３～５２６７、５２２３～５２５２、５２２９～５２５２、５２３３～５２６３、５５１６～５５７０、５５３９～５５６５、５５３９～５５６２、５５４５～５５７０、５５４５～５５６９、５５９３～５６１６、５８８３～５９５０、５９１７～５９５０、５９１９～５９５０、５９２３～５９５０、５９３４～５９７７、５９３４～５９５７、５９３８～５９７７、５９３８～５９６５、５９３８～５９６１、５９４７～５９７７、５９４７～５９７３、５９７２～６００１、５９７３～５９９７、６００６～６０２９、６０１１～６０７０、６０１１～６０３９、６０１１～６０３８、６０１５～６０３８、６０１９～６０４５、６０１９～６０４２、６０３３～６０７０、６０３５～６０６５、６０３５～６０５９、又は６０４０～６０６３のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号１６の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、
ｇ）配列番号１のヌクレオチド１５～５２、１７～４０、３２～５９、３２～５５、３５～５９、３６～５９、５８～８７、５９～８７、５９～８４、又は６４～８７のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むセンス鎖と、配列番号５の対応するヌクレオチド配列からの少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、を含む、ｄｓＲＮＡ剤、並びに
ｈ）表８及び９のうちのいずれか１つにあるアンチセンスヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む、ｄｓＲＮＡ剤、からなる群から選択され、
前記第１のｄｓＲＮＡ、前記第２のｄｓＲＮＡ、又は前記第１のｄｓＲＮＡと前記第２のｄｓＲＮＡとの両方の前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、又は前記センス鎖と前記アンチセンス鎖との両方が、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、組成物。 - 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２１７．１、ＡＤ－１４４６２２２．１、ＡＤ－１４４６２３４．１、ＡＤ－１４４６２４３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、ＡＤ－１４４６２５２．１、ＡＤ－１４４６２５９．１、ＡＤ－１４４６２６５．１、ＡＤ－１４４６２６８．１、ＡＤ－１４４６２７１．１、ＡＤ－１４４６２７９．１、ＡＤ－１４４６２８９．１、及びＡＤ－１４４６２９４．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１に記載の組成物。
- 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１又は９２に記載の組成物。
- 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６０７３．１、ＡＤ－１４４６０７５．１、ＡＤ－１２８５２４６．２、ＡＤ－１４４６０８４．１、ＡＤ－１４４６０８７．１、ＡＤ－１４４６０９０．１、及びＡＤ－１４４６０９５．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１～９３に記載の組成物。
- 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１～９４のずれか一項に記載の組成物。
- 前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１２８５２３１．１、ＡＤ－１２８５２３２．１、ＡＤ－１２８５２３３．１、ＡＤ－１２８５２３５．１、ＡＤ－１２８５２３７．１、ＡＤ－１２８５２３９．１、ＡＤ－１２８５２４０．１、ＡＤ－１２８５２４２．１、ＡＤ－１２８５２４４．１、ＡＤ－１２８５２４３．１、ＡＤ－１２８５２４１．１、ＡＤ－１２８５２３６．１、ＡＤ－１４４６１１１．１、ＡＤ－１４４６１１７．１、ＡＤ－１４４６１４７．１、ＡＤ－１４４６１５７．１、ＡＤ－１４４６１６８．１、ＡＤ－１４４６１８０．１、ＡＤ－１４４６１８９．１、ＡＤ－１４４６１９６．１、ＡＤ－１４４６２０２．１、ＡＤ－１４４６２０５．１からなる群から選択される二本鎖のセンス鎖又はアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１～９５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤の前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１４４６２１３．１、ＡＤ－１４４６２４６．１、及びＡＤ－１４４６２６８．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤の前記アンチセンス鎖が、ＡＤ－１２８５２３８．１及びＡＤ－１２８５２３４．１からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列のうちのいずれか１つとはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、請求項９１に記載の組成物。
- ａ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｂ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｃ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｄ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｅ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、
ｆ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス配列とはヌクレオチドが３個以下異なる少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む、請求項９１に記載の組成物。 - ａ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｂ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２１３のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｃ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｄ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２４６のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、
ｅ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含むか、あるいは
ｆ）前記第１のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１４４６２６８のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含み、前記第２のｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ－１２８５２３４のアンチセンス鎖及び／又はセンス鎖を含む、請求項９８に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、１つ以上の親油性部分にコンジュゲートされる、請求項９１～９９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の二本鎖領域内の１つ以上の内部位置にコンジュゲートされる、請求項９１～１００のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方にコンジュゲートした前記親油性部分の親油性が、ｌｏｇＫｏｗによって測定して、０を超える、請求項９１～１０２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の疎水性が、前記ｄｓＲＮＡ剤の血漿タンパク質結合アッセイにおいて非結合分画によって測定して、０．２を超える、請求項９１～１０３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血漿タンパク質結合アッセイが、ヒト血清アルブミンタンパク質を使用する電気泳動移動度シフトアッセイである、請求項１０４に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記センス鎖ヌクレオチドのうちの５個以下及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドのうちの５個以下が、非修飾ヌクレオチドである、請求項９１に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項９１に記載の組成物。
- 前記修飾ヌクレオチドのうちの少なくとも１個が、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束されたエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、逆方向脱塩基残基、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシ修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’，３’－セコ修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、５’－ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’－メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’ホスフェート又は５’ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、ビニルホスホネートを含むヌクレオチド、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）を含むヌクレオチド、チミジン－グリコール核酸（ＧＮＡ）Ｓ異性体を含むヌクレオチド、２－ヒドロキシメチル－テトラヒドロフラン－５－ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシチミジン－３’ホスフェートを含むヌクレオチド、２’－デオキシグアノシン－３’－ホスフェートを含むヌクレオチド、並びにコレステリル誘導体及びドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９１、１０６、及び１０７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記修飾ヌクレオチドが、２’－デオキシ－２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）、ロックドヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシルヌクレオチド、２’－ホスフェートヌクレオチド、グリコールヌクレオチド、ビニル－ホスホネートヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、及び非天然塩基を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１０８に記載の組成物。
- 前記修飾ヌクレオチドが、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短い配列を含む、請求項１０８に記載の組成物。
- 前記修飾ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、ＧＮＡ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－ヘキサデシル修飾ヌクレオチド、２’－リン酸修飾ヌクレオチド、ビニル－ホスホネート修飾ヌクレオチド、及び２’フルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項１０８に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、請求項９１～１１１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、６～８個のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、請求項１１２に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖が、３０ヌクレオチド以下の長さである、請求項９１～１１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖が、少なくとも１個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項９１～１１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖が、少なくとも２個のヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項９１～１１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、１５～３０ヌクレオチド対の長さである、請求項９１～１１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、１７～２３ヌクレオチド対の長さである、請求項１１７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、１７～２５ヌクレオチド対の長さである、請求項１１７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、２３～２７ヌクレオチド対の長さである、請求項１１７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、１９～２１ヌクレオチド対の長さである、請求項１１７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域が、２１～２３ヌクレオチド対の長さである、請求項１１７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖が、１９～３０ヌクレオチドの長さである、請求項９１～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖が、１９～２５ヌクレオチドの長さである、請求項９１～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖が、１９～２３ヌクレオチドの長さである、請求項９１～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の各鎖が、２１～２３ヌクレオチドの長さである、請求項９１～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記１つ以上の親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の少なくとも１つの鎖上の１つ以上の内部位置に、リンカー又は担体を介してコンジュゲートされる、請求項１０１に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記少なくとも１つの鎖の各端から末端２つの位置を除く全ての位置を含む、請求項１２７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記少なくとも１つの鎖の各端から末端３つの位置を除く全ての位置を含む、請求項１２７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、請求項１２７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記センス鎖の５’末端から数えて９～１２位を除く全ての位置を含む、請求項１３０に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記センス鎖の３’末端から数えて１１～１３位を除く全ての位置を含む、請求項１３０に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の切断部位領域を除く、請求項１２７に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、前記アンチセンス鎖の５’末端から数えて１２～１４位を除く全ての位置を含む、請求項１３３に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置が、３’末端から数えて前記センス鎖上の１１～１３位及び５’末端から数えて前記アンチセンス鎖上の１２～１４位を除く全ての位置を含む、請求項１３３に記載の組成物。
- 前記１つ以上の親油性部分が、各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の４～８位及び１３～１８位並びに前記アンチセンス鎖上の６～１０位及び１５～１８位からなる群から選択される、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、請求項１０１～１３５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記１つ以上の親油性部分が、各鎖の５’末端から数えて、前記センス鎖上の５、６、７、１５、１７位、並びに前記アンチセンス鎖上の１５及び１７位からなる群から選択される、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記内部位置のうちの１つ以上にコンジュゲートされる、請求項１３６に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖領域内の前記内部位置が、前記センス鎖の切断部位領域を除く、請求項１０１に記載の組成物。
- 前記センス鎖が、２１ヌクレオチドの長さであり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチドの長さであり、前記親油性部分が、前記センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、７位、６位、若しくは２位、又は前記アンチセンス鎖の１６位にコンジュゲートされる、請求項１０１～１３８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、前記センス鎖の２１位、２０位、１５位、１位、又は７位でコンジュゲートされる、請求項１３９に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、前記センス鎖の２１位、２０位、又は１５位でコンジュゲートされる、請求項１３９に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、前記センス鎖の２０位又は１５位でコンジュゲートされる、請求項１３９に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、前記アンチセンス鎖の１６位でコンジュゲートされる、請求項１３９に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方にコンジュゲートした前記親油性部分が、脂肪族、脂環式、又は多環脂環式化合物である、請求項１０１～１４３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、脂質、コレステロール、レチノイン酸、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキサノール、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メンソール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、又はフェノキサジンからなる群から選択される、請求項１４４に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ４～Ｃ３０炭化水素鎖と、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホネート、ホスフェート、チオール、アジド、及びアルキンからなる群から選択される任意選択の官能基と、を含む、請求項１４４に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ６～Ｃ１８炭化水素鎖を含む、請求項１４４に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖を含む、請求項１４４に記載の組成物。
- 前記飽和又は不飽和Ｃ１６炭化水素鎖が、前記鎖の５’末端から数えて６位にコンジュゲートされる、請求項１４８に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、前記内部位置又は前記二本鎖領域内の１つ以上のヌクレオチドを代置する担体を介してコンジュゲートされる、請求項１０１～１４９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記担体が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される環式基であるか、又はセリノール骨格若しくはジエタノールアミン骨格系の非環式部分である、請求項１５０に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖ｉＲＮＡ剤に、エーテル、チオエーテル、尿素、炭酸塩、アミン、アミド、マレイミド－チオエーテル、ジスルフィド、ホスホジエステル、スルホンアミド連結、クリック反応の生成物、又はカルバメートを含むリンカーを介してコンジュゲートされる、請求項１０１～１４９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分が、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間連結にコンジュゲートされる、請求項１０１～１５２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親油性部分又は標的化リガンドが、前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ジスルフィド、アミド、官能化された単糖又はオリゴ糖であって、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、ガラクトース、マンノースの官能化された単糖又はオリゴ糖、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される生化学的に切断可能なリンカーを介してコンジュゲートされる、請求項１０１～１５３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記センス鎖の３’末端 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、アミンを有する環式基である末端キャップを介して保護され、前記環式基が、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフラニル、及びデカリニルからなる群から選択される、請求項１０１～１５４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、神経細胞、神経組織中の細胞、又は中枢神経系組織中の細胞、又は肝臓組織を標的とする標的化リガンドを更に含む、請求項９１～９９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記標的化リガンドが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートである、請求項１５６に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、
連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項９１～１５７のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、
連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項９１～１５７のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、
連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
前記アンチセンス鎖の５’末端における第一のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾であって、連結リン原子がＲｐ配置である、末端のキラル修飾と、
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項９１～１５７のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、
連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第３のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項９１～１５７のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、
連結リン原子がＳｐ配置である、前記アンチセンス鎖の３’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、
連結リン原子がＲｐ配置である、前記アンチセンス鎖の５’末端における前記第１及び第２のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、並びに
連結リン原子がＲｐ配置又はＳｐ配置のいずれかである、前記センス鎖の５’末端における前記第１のヌクレオチド間連結において生じる末端のキラル修飾、のうちの１つ以上を更に含む、請求項９１～１５７のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方が、前記アンチセンス鎖の５’末端にホスフェート又はホスフェート模倣体を更に含む、請求項９１～１６２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ホスフェート模倣体が、５’－ビニルホスホネート（ＶＰ）である、請求項１６３に記載の組成物。
- 前記第１のｄｓＲＮＡ剤、前記第２のｄｓＲＮＡ剤、又は前記第１のｄｓＲＮＡ剤と前記第２のｄｓＲＮＡ剤との両方の前記二本鎖の前記アンチセンス鎖の５’末端の１つの位置にある塩基対が、ＡＵ塩基対である、請求項９１～１６４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記センス鎖が、２１ヌクレオチドの長さであり、前記アンチセンス鎖が、２３ヌクレオチドの長さである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物を含む、細胞。
- Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害するための医薬組成物である、請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質製剤を含む医薬組成物である、請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞における１つ以上のＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルを低減させる方法であって、前記細胞を、請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させ、それにより前記細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２の発現を阻害することを含む、方法。
- 前記細胞が、対象内にある、請求項１７０に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項１７１に記載の方法。
- 前記対象が、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害を有する、請求項１７１又は１７２に記載の方法。
- 前記Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害が、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１７３に記載の方法。
- 前記細胞を前記ｄｓＲＮＡ剤と接触させることで、センス及び／又はアンチセンスヘキサヌクレオチドリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルが、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％低減する、請求項１７０～１７４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記センス及び／又はアンチセンスヘキサヌクレオチドリピート含有Ｃ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ転写産物のレベルを低減することで、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（プロリン－アラニン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）からなる群から選択される１つ以上のジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルが、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％低減する、請求項１７０～１７５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞を前記ｄｓＲＮＡ剤と接触させることで、前記Ｃ９ｏｒｆ７２ ｍＲＮＡの発現が、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％以下阻害される、請求項１７０～１７６のいずれか一項に記載の方法。
- Ｃ９ｏｒｆ７２の発現を阻害することで、前記対象の血清中のＣ９ｏｒｆ７２タンパク質レベルが、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％以下減少する、請求項１７０～１７７のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のリピート長依存性形成を低減させる方法であって、前記細胞を、請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させ、それにより前記細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２ ＲＮＡ巣のリピート長依存性形成を低減させることを含む、方法。
- 細胞におけるポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、又はポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの蓄積又は凝集を低減させる方法であって、前記細胞を、請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させ、それにより、前記細胞におけるポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、又はポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの蓄積又は凝集を低減させることを含む、方法。
- Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を投与し、それにより、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する前記対象を治療することを含む、方法。
- Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する対象において少なくとも１つの症状を予防する方法であって、前記対象に、予防有効量の、請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を投与し、それにより、Ｃ９ｏｒｆ７２発現の低減から利益を受け得る障害を有する前記対象において少なくとも１つの症状を予防することを含む、方法。
- 前記障害が、Ｃ９ｏｒｆ７２関連障害である、請求項１８１又は１８２に記載の方法。
- 前記Ｃ９ｏｒｆ７２３関連障害が、Ｃ９ｏｒｆ７２筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、Ｃ９ｏｒｆ７２拡張に起因するハンチントン様症候群、パーキンソニズム、オリーブ橋小脳変性、皮質基底核症候群、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１８３に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項１８１又は１８２に記載の方法。
- 前記対象への前記薬剤の前記投与により、ＲＮＡ巣のリピート長依存性形成、特定のＲＮＡ結合タンパク質の分画、又は蓄積若しくは凝集、又はポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、若しくはポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドの減少が生じる、請求項１８１～１８５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＲＮＡ巣のリピート長依存性形成、前記特定のＲＮＡ結合タンパク質の分画、又は蓄積若しくは凝集、又は前記ポリ（グリシン－アラニン）ペプチド、ポリ（グリシン－プロリン）ペプチド、ポリ（グリシン－アルギニン）ペプチド、ポリ（アラニン－プロリン）ペプチド、若しくはポリ（プロリン－アルギニン）ペプチドが、５０％を超えて減少し、前記Ｃ９ｏｒｆ７２成熟ＲＮＡの発現が、５０％未満阻害される、請求項１８６に記載の方法。
- 前記対象への前記薬剤の投与により、ポリ（グリシン－アラニン）、ポリ（グリシン－アルギニン）、ポリ（グリシン－プロリン）、ポリ（プロリン－アラニン）、及びポリ（プロリン－アルギニン）からなる群から選択される１つ以上のジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルの減少が生じる、請求項１８１～１８７のいずれか一項に記載の方法。
- １つ以上の異常なジペプチドリピート（ＤＰＲ）タンパク質のレベルが、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％を超えて減少する、請求項１８８に記載の方法。
- ポリ（グリシン－アラニン）及び／又はポリ（グリシン－プロリン）のレベルが、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％を超えて減少する、請求項１８９に記載の方法。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、前記対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１８１～１９０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、前記対象に皮下投与される、請求項１８１～１９１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、前記対象に髄腔内投与される、請求項１８１～１９１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｄｓＲＮＡ剤が、前記対象に脳室内投与される、請求項１８１～１９１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの試料中のＣ９ｏｒｆ７２のレベルを判定することを更に含む、請求項１８１～１９４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象試料中の前記Ｃ９ｏｒｆ７２のレベルが、血液、血清、又は脳脊髄液試料中のＣ９ｏｒｆ７２タンパク質レベルである、請求項１９５に記載の方法。
- 前記対象に追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項１８１～１９６のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含む、キット。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含む、バイアル。
- 請求項１～８２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤、又は請求項９１～１６５のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８４～９０、１６８、及び１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ以上を含む、シリンジ。
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