TW202016304A - 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種靶向AGT基因之RNAi劑，例如，雙股RNA(dsRNA)劑。本發明亦有關一種使用此等RNAi劑抑制AGT基因表現之方法，及預防與治療AGT相關疾患(例如，高血壓)之方法。
Description
本申請案係有關美國臨時申請案案號62/671,094(申請日2018年5月14日)、美國臨時申請案案號62/727,141(申請日2018年9月5日)、及美國臨時申請案案號62/816,996(申請日2019年3月12日)。上述各申請案之完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本申請案包含之序列表已呈ASCII格式電子檔交付，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。該於2019年5月3日製作之ASCII複本名稱為121301_08620_SL.txt，檔案大小為272,488位元組。
腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)在調節血壓上扮演重要角色。RAAS級聯反應始於肝臟釋放血管收縮素原及腎臟之鄰腎小球細胞釋放腎素進入循環中。有幾種因素刺激腎素分泌，包括遠端小管中之Na+負載、β-交感神經刺激、或腎灌流減少。血漿中之活性腎素裂解(肝臟產生
之)血管收縮素原成為血管收縮素I，其再藉由循環中且局部表現之血管收縮素轉化酵素(ACE)轉化成血管收縮素II。血管收縮素II對RAAS的主要效應係藉由其與血管收縮素II第1型受體(AT1R)結合，而導致動脈血管收縮、影響腎小管及腎小球，如加強Na+再吸收或調控腎小球濾過率。此外，合併其他刺激(如促腎上腺皮質素、抗利尿激素、兒茶酚胺、內皮素、血清素、及Mg2+與K+之含量)，AT1R刺激造成醛固酮釋出，進而促進腎遠曲小管分泌Na+及K+。
RAAS失調時，造成例如，過量產生血管收縮素II或AT1R刺激，造成高血壓，導致例如，提高氧化壓力、促進心臟、腎臟、及動脈的發炎、肥大、及纖維化，以致例如，左心室纖維化、動脈重塑、及腎小球硬化。
高血壓為已開發國家中最普遍且可以控制之疾病，影響20-50%成人族群。高血壓為各種不同疾病、疾患、與病症之最主要危險因子，如縮短預期壽命、慢性腎臟病、中風、心肌梗塞、心臟衰竭、動脈瘤(例如，主動脈瘤)、周邊動脈疾病、心臟傷害(例如，心臟擴大或肥大)及其他心血管相關疾病、疾患、或病症。此外，已顯示高血壓為心血管發病率及死亡率之重要危險因子，佔所有中風病例之62%及佔所有心臟病例之49%。在2017年時，已發展出修改的高血壓診斷、預防、及治療準則，目標在於降低血壓，以進一步降低發展出高血壓相關疾病及疾患之風險(參見例如，Reboussin等人之Systematic Review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood
Presure in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii：S0735-1097(17)41517-8.doi：10.1016/j.jacc.2017.11.004；及Whelton等人(2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Presure in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii：S0735-1097(17)41519-1.doi：10.1016/j.jacc.2017.11.006)。
儘管已有許多抗高血壓藥物可以用於治療高血壓，但仍有超過三分之二個體無法使用單一種抗高血壓劑控制，需要從不同藥物種類中選用兩種或更多種抗高血壓劑。此舉進一步降低願意順從控制血壓之個體之數量，且隨著用藥量增加而提高副作用。
本發明提供一種iRNA組成物，其影響RNA誘導靜默複合物(RISC)介導編碼血管收縮素原(AGT)之基因之RNA轉錄物裂解。AGT可在細胞內，例如，個體(如人類個體)內之細胞。
一項態樣中，本發明提供一種抑制血管收縮素原(AGT)表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含形成雙股區之正義股與反義股，其中正義股包含來自SEQ ID NO：1之任一核苷酸635-
658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303、或2282-2304之核苷酸序列中至少19個連續核苷酸，及反義股包含來自核苷酸序列SEQ ID NO：2之至少19個連續核苷酸。
某些實施例中，正義股包含來自SEQ ID NO：1之任一核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303、或2282-2304之核苷酸序列中至少21個連續核苷酸。某些實施例中，反義股包含來自核苷酸序列SEQ ID NO：2之至少21個連續核苷酸。
某些實施例中，反義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一反義股核苷酸序列中至少19個連續核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、
AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。某些實施例中，正義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一正義股核苷酸序列中至少19個連續核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。某些實施例中，正義與反義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
某些實施例中，反義股包含來自AD-85481反義股核苷酸序列(5’-UGUACUCUCAUUGUGGAUGACGA-3’(SEQ ID NO：9))之至少19個連續核苷酸。某些實施例中，正義股包含來自AD-85481正義股核苷酸序列(5’-GUCAUCCACAAUGAGAGUACA-3’(SEQ ID NO：10)之至少19個連續核苷酸)。某些實施例中，正義與反義股包含AD-85481之正義與反義股核苷酸序列(5’-UGUACUCUCAUUGUGGAUGACGA-3’(SEQ ID NO：9)及5’-GUCAUCCACAAUGAGAGUACA-3’(SEQ ID NO：10))。
某些實施例中，dsRNA劑包含至少一個經修飾核苷酸。某些實施例中，正義股之實質上所有核苷酸及反義股之實質上所有核苷酸包含修飾。某些實施例中，正義股之所有核苷酸及反義股之所有核苷酸包含修飾。某些實施例中，至少一個經修飾核苷酸係選自下列之群中：去氧-核苷酸、3’-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾核苷酸、2'-氟修飾核苷酸、2'-去氧修飾核苷酸、鎖核苷酸、非鎖核苷酸、構型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾核苷酸、2’-O-烯丙基修飾核苷酸、2’-C-烷基修飾核苷酸、2’-羥基修飾核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾核苷酸、2’-O-烷基修飾核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、胺基磷酸酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫哌喃修飾核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾核苷酸、環己烯基修飾核苷酸、包含硫代磷酸根之核苷酸、包含甲基膦酸根之核苷酸、包含5’-磷酸根之核苷酸、包含5’-磷酸根擬似物之核苷酸、熱失穩核苷酸、二醇修飾核苷酸(GNA)、及2-O-(N-甲基乙醯胺)修飾核苷酸；及其組合。某些實施例中，核苷酸之修飾係選自下列各者所成群
組：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2’-羥基、GNA、及其組合。某些實施例中，核苷酸之修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。某些實施例中，至少一個經修飾核苷酸係選自下列各者所成群組：去氧-核苷酸、2'-O-甲基修飾核苷酸、2'-氟修飾核苷酸、2'-去氧修飾核苷酸、二醇修飾核苷酸(GNA)、及2-O-(N-甲基乙醯胺)修飾核苷酸；及其組合。某些實施例中，至少一個核苷酸修飾為熱失穩核苷酸修飾。某些實施例中，該熱失穩核苷酸修飾係選自下列各者所成群組：無鹼基修飾；與雙螺旋中相反核苷酸錯配；及失穩糖修飾、2’-去氧修飾、無環核苷酸、非鎖核酸(UNA)、及甘油核酸(GNA)。
某些實施例中，雙股區為19-21個核苷酸長度。某些實施例中，雙股區為21個核苷酸長度。某些實施例中，dsRNA劑之各股分別獨立地為不超過30個核苷酸長度。某些實施例中，dsRNA劑之至少一股包含具有至少1個核苷酸或至少2個核苷酸之3’突出。
某些實施例中，dsRNA劑進一步包含配體。某些實施例中，該配體係接合dsRNA劑正義股之3’端。某些實施例中，該配體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物，例如，其中該配體為
某些實施例中，dsRNA劑係接合如下方案所示之配體
且其中X為O或S，例如，其中X為O。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股包含與編碼人類AGT之mRNA互補之區，其中該互補之區包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之其中一種反義股序列之至少19個核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-
85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。某些實施例中，反義股包含與編碼人類AGT之mRNA互補之區，其中該互補之區包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一反義股序列：AD-85 481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。某些實施例中，互補之區係由選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一反義股序列組成：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、
AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之化學修飾核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股包含雙螺旋AD-85481之化學修飾核苷酸序列(5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(SEQ ID NO：11))，其中a、c、g、及u分別為2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸、2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸、2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；Af、Cf、Gf、及Uf分別為2'-O-氟腺苷-3'-磷酸、2'-O-氟胞苷-3'-磷酸、2'-O-氟鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-氟尿苷-3'-磷酸；dT為去氧-胸腺嘧啶；s為硫代磷酸根鏈結；及(Tgn)為胸苷-二醇核酸(GNA)S-異構物。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股及正義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之化學修飾核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股及正義股包含雙螺旋AD-85481之化學修飾核苷酸序列(5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(SEQ ID NO：11)及5’-gsuscaucCfaCfAfAfu gagaguaca-3’(SEQ ID NO：12))，其中a、c、g、及u分別為2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸、2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸、2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；Af、Cf、Gf、及Uf分別為2'-O-氟腺苷-3'-磷酸、2'-O-氟胞苷-3'-磷酸、2'-O-氟鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-氟尿苷-3'-磷酸；dT為去氧-胸腺嘧啶；s為硫代磷酸根鏈結；及(Tgn)為胸苷-二醇核酸(GNA)S-異構物；及其中該正義股之3’-端為可視需要接合N-[參(GalNAc-烷基)-醯胺基十二碳烷醯基)]-4-羥基脯胺醇(L96)配體。
某些實施例中，本發明提供dsRNA劑，其中該反義股及正義股係由雙螺旋AD-85481之化學修飾核苷酸序列組成(5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(SEQ ID NO：11)及5’-gsuscaucCfaCfAfAfugagaguaca-3’(SEQ ID NO：12))，其中該正義股之3’-端係接合N-[參(GalNAc-烷基)-醯胺基十二碳烷醯基)]-4-羥基脯胺醇(L96)配體，其中a、c、g、及u分別為2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸、2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸、2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；Af、Cf、Gf、及Uf分別為2'-O-氟腺苷-3'-磷酸、2'-O-氟胞苷-3'-磷酸、2'-O-氟鳥苷-3'-磷酸、及2'-O-氟尿苷-3'-磷酸；dT為去氧-胸腺嘧啶；s為硫代磷酸根鏈結；及(Tgn)為胸苷-二醇核酸(GNA)S-異構物。
某些實施例中，dsRNA劑之雙股區為約19-30核苷酸對長度、約19-25核苷酸對長度、約23-27核苷酸對長度、約19-23核苷酸對長度、約21-23核苷酸對長度。
某些實施例中，dsRNA劑之各股分別獨立地為19-30個核苷酸長度。
某些實施例中，配體係經由單價、二價或三價分支鏈結基附接之一或多種GalNAc衍生物。
某些實施例中，dsRNA劑進一步包含至少一個硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。某些實施例中，該硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結在一股之3’-末端。某些實施例中，該股為反義股。某些實施例中，該股為正義股。某些實施例中，該硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結在一股之5’-末端。某些實施例中，該股為反義股。某些實施
例中，該股為正義股。某些實施例中，該硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結在一股之5’-與3’-兩個末端。某些實施例中，該股為反義股。
某些實施例中，dsRNA劑在雙螺旋反義股5'-端之1位置包含之鹼基對為AU鹼基對。
某些實施例中，dsRNA劑包含共具有21個核苷酸之正義股及共具有23個核苷酸之反義股。
一項態樣中，本發明提供包含本發明dsRNA劑之細胞。
一項態樣中，本發明提供一種抑制編碼AGT之基因表現之醫藥組成物，其包含本發明dsRNA劑。某些實施例中，該醫藥組成物包含dsRNA劑及脂質調配物。
一項態樣中，本發明提供一種抑制細胞中AGT基因表現之方法，該方法包括：(a)由細胞與本發明dsRNA劑或醫藥組成物接觸；及(b)維持步驟(a)所產生之細胞一段時間足以達到AGT基因之mRNA轉錄物降解，藉以抑制細胞中AGT基因之表現。
某些實施例中，細胞係於個體內。某些實施例中，該個體為人類。某些實施例中，該個體經診斷罹患AGT相關疾患。
某些實施例中，該AGT相關疾患係選自：血壓高、高血壓、邊緣型高血壓、原發性高血壓、繼發性高血壓、單純收縮期或舒張期高血壓、妊娠相關高血壓、糖尿病性高血壓、頑固性高血壓、難治性高血壓、陣發性高血壓、腎血管性高血壓、戈德布拉特氏(Goldblatt)高血壓、眼高血壓、青光眼、肺高血壓、門脈高血壓、全身性靜脈高血壓、收縮期高血壓、
不穩定性高血壓；高血壓性心臟病、高血壓性腎病變、動脈粥樣硬化、動脈硬化、血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、慢性心臟衰竭、心肌病變、糖尿病性心肌病變、腎小球硬化症、主動脈狹窄、主動脈瘤、心室纖維化、心臟衰竭、心肌梗塞、狹心症、中風、腎疾病、腎衰竭、全身性硬化症、胎兒宮內生長受限(IUGR)、胎兒生長受限、肥胖、肝脂肪變性/脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；葡萄糖失耐、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、及代謝症候群。
某些實施例中，個體之收縮壓為至少130mm Hg或舒張壓為至少80mm Hg。某些實施例中，該個體之收縮壓為至少140mm Hg及舒張壓為至少80mm Hg。某些實施例中，該個體為對鹽敏感、超重、肥胖、或妊娠之易感性群組之一部份。
某些實施例中，細胞與dsRNA劑接觸，抑制AGT表現至少50%、60%、70%、80%、90%、95%(例如，相較於與細胞第一次接觸dsRNA劑之前(例如，對個體投與第一劑dsRNA劑之前)之AGT表現程度)。某些實施例中，抑制AGT表現，使個體血清檢體中之AGT蛋白質含量降低至少50%、60%、70%、80%、90%、或95%，例如，相較於與細胞第一次接觸dsRNA劑之前之AGT表現程度。
一項態樣中，本發明提供一種治療個體之AGT相關疾患之方法，其包括對個體投與本發明dsRNA劑或醫藥組成物，藉以治療個體之AGT相關疾患。某些實施例中，個體之收縮壓為至少130mm Hg或舒張壓為至少80mm Hg。某些實施例中，個體之收縮壓為至少140mm Hg及
舒張壓為至少80mm Hg。某些實施例中，個體為人類。某些實施例中，個體為對鹽敏感、超重、肥胖、或妊娠之易感性群組之一部份。
本發明某些實施例中，dsRNA劑之投藥劑量為約0.01mg/kg至約50mg/kg。某些實施例中，dsRNA劑係經皮下投與個體。某些實施例中，AGT含量係在個體中量測。某些實施例中，個體中之AGT含量為個體血液檢體、血清檢體、或尿檢體中之AGT蛋白質含量。
某些實施例中，對個體投與治療高血壓之額外治療劑。某些實施例中，該額外治療劑係選自下列各者所成群組：利尿劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、β-阻斷劑、血管擴張劑、鈣通道阻斷劑、醛固酮拮抗劑、α2-促效劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、周邊活化腎上腺素劑、選擇性D1受體部份促效劑、非選擇性α-腎上腺素拮抗劑、合成性與類固醇性抗礦物性皮質素劑；或上述各者之任何組合，及調配成藥劑組合之高血壓治療劑。某些實施例中，該額外治療劑包含血管收縮素II受體拮抗劑，例如，氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)、及阿齊沙坦(azilsartan)。某些實施例中，該額外治療劑為血管收縮素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNi)，例如，Entresto®、舒克必利(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)；或內皮素受體拮抗劑(ERA)，例如，西他塞坦(sitaxentan)、安貝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、齊泊坦坦(zibotentan)、波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)、及替唑生坦(tezosentan)。
本發明亦提供以本文提供之dsRNA劑及醫藥組成物於治療AGT相關疾患之用途。某些實施例中，該等用途包括本發明提供之任何方法。
本發明提供一種包含本發明dsRNA劑之套組。某些實施例中，本發明提供操作本發明方法之套組。
第1A圖為出示接受單一劑3mg/kg劑量之指定siRNA處理之食蟹獼猴(Cynomolgus Monkey)中之血清AGT蛋白質含量(n=每組3隻)之圖式。AGT含量係以相對於處理前AGT含量之百分比表示。
第1B圖為出示於第1天接受單一劑0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-85481或AD-67327處理之食蟹獼猴之血清AGT蛋白質含量(n=每組3隻)之圖式。AGT含量係以相對於處理前AGT含量之百分比表示。
第1C圖為出示每四週一次接受投與1mg/kg劑量之AD-85481或AD-67327共3個劑量之食蟹獼猴之血清AGT蛋白質含量(n=每組3隻)之圖式。AGT含量係以相對於處理前AGT含量之百分比表示。
第2A至2G圖出示在接受媒劑、纈沙坦(31mg/kg/天)、大鼠專一性AGT-siRNA(10mg/kg q2w)、卡托普利(captopril)(100mg/kg/天)、纈沙坦及卡托普利、或纈沙坦與AGT-siRNA處理之自發性高血壓大鼠(n=每組9隻)試驗中之各種不同參數結果。
第2A圖出示(四週)試驗在開始(實心長條)及結束(斜紋長條)時之血漿AGT含量。
第2B圖出示每天血壓讀數值與基線值的比較。
第2C圖為出示心臟重量：脛骨長度的比值之圖式。
第2D圖為出示(四週)試驗在開始(實心長條)及結束(斜紋長條)時之血漿腎素活性程度之圖式。
第2E圖為心臟重量：脛骨長度相對於平均動脈壓(MAP)(以mm Hg計)之圖式。
第2F圖為心肌細胞大小之圖式。
第2G圖為N端前b型利鈉肽(NT-proBNP)含量之圖式。
第3圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中之尿AGT含量之圖式。
第4A圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中之血液Ang I含量之圖式。
第4B圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中之血液Ang II含量之圖式。
第4C圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中之血液Ang II相對血液Ang I之比之圖式。
第5A圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎Ang I含量之圖式。
第5B圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎Ang II含量之圖式。
第5C圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎Ang II相對腎Ang I之比之圖式。
第6A圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎皮質與髓質中血管收縮素受體1a含量之圖式。
第6B圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎皮質與髓質中血管收縮素1b受體含量之圖式。
第6C圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中腎皮質及髓質中ACE含量之圖式。
第7圖為出示自發性高血壓大鼠試驗中，在基線時及在開始處理後4週時之尿體積之圖式。
第8A圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪飼料膳食誘發肥胖(DIO)小鼠或正常飼料飼養小鼠(n=每組5隻)之平均體重之圖式。
第8B圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪飼料膳食誘發肥胖(DIO)小鼠或正常飼料飼養小鼠(n=每組5隻)之最終肝臟、脂肪、與肌肉重量之圖式。
第9A圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪飼料膳食誘發肥胖(DIO)小鼠或正常飼料飼養小鼠(n=每組5隻)在第0週第一劑處理之前之血漿葡萄糖含量(mg/dL)變化之圖式。
第9B圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪飼料膳食誘發肥胖(DIO)小鼠或正常飼料飼養小鼠(n=每組5隻)在實驗第6週時之血漿葡萄糖含量(mg/dL)之圖式。
第9C圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪飼料膳食誘發肥胖(DIO)小鼠或正常飼料飼養小鼠(n=每組5隻)在實驗第12週時之血漿葡萄糖含量(mg/dL)之圖式。
第10A圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料飼養小鼠之平均體重之圖式。
第10B圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料(LFD)飼養小鼠之平均累積體重增量之圖式。
第11A至11C圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料(LFD)飼養小鼠之血清肝酵素之圖式。
第11A圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料(LFD)飼養小鼠之丙胺酸轉胺酶(ALT)含量之圖式。
第11B圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料(LFD)飼養小鼠之天冬胺酸轉胺酶(AST)含量之圖式。
第11C圖為出示接受AGT dsRNA劑或PBS處理之高脂肪高果糖(HF HFr)飼養小鼠，或正常飼料(LFD)飼養小鼠麩胺酸脫氫酶(GLDH)含量之圖式。
本發明提供一種可以導致RNA誘導靜默複合物(RISC)介導AGT基因之RNA轉錄物裂解之iRNA組成物。該基因可在細胞內，例
如，個體(如人類)之細胞內。利用此等iRNA可以靶向哺乳動物中對應基因(AGT基因)之mRNA降解。
本發明iRNA已經設計用於靶向人類AGT基因，包括保留在其他哺乳動物物種之AGT同源體中之基因部份。在不受理論限制下，咸信上述性質與此等iRNA中之專一性標靶位點或專一性修飾之組合或次組合賦予本發明iRNA改善之效力、安定性、藥效、持續性、及安全性。
因此，本發明提供治療及預防AGT相關疾患(例如，高血壓)之方法，其係使用iRNA組成物，導致RNA誘導靜默複合物(RISC)介導AGT基因之RNA轉錄物裂解。
本發明iRNA包括具有一區長至約30個或更少個核苷酸長度之RNA股(反義股)，例如，19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24,20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22個核苷酸長度，該區係與AGT基因之mRNA轉錄物之至少一部份實質上互補。
某些實施例中，本發明雙股RNAi劑中一股或兩股為長至66個核苷酸長度，例如，36-66、26-36、25-36、31-60、22-43、27-53個核苷酸長度，其具有一區為至少19個連續核苷酸，與AGT基因之mRNA轉錄物之至少一部份實質上互補。有些實施例中，此等具有較長反義股之iRNA劑較佳可包括20-60個核苷酸長度之第二RNA股(正義股)，其中該正義與反義股形成18-30個連續核苷酸之雙螺旋。
使用本發明iRNA可以靶向哺乳動物中對應基因(AGT基因)之mRNA降解。本發明者已採用活體外與活體內分析法證實靶向AGT
基因之iRNA可以介導RNAi，造成顯著抑制AGT表現。在此等個體中抑制AGT表現，可以預防或治療AGT相關疾患(例如，高血壓)之發展。因此，包括此等iRNA之方法與組成物適用於預防及治療易罹患或已診斷罹患AGT相關疾患(例如，高血壓)之個體。本文之方法與組成物適用於降低個體中AGT含量。
下列詳細說明揭示如何製造及使用包含iRNA之組成物，來抑制AGT基因之表現，並揭示供治療可因降低AGT基因表現而受益之個體之組成物、用途、及方法，例如，易罹患或已診斷罹患AGT相關疾患(例如，高血壓)之個體。
為了更容易了解本發明，首先定義某些術語。此外應注意，不論何時出示之參數數值或數值範圍，其均指該等所出示數值之間之數值與範圍亦為本發明一部份。
本文所採用冠詞「一種」與「一個」係指該文法上主詞為一個(種)或超過一個(種)(亦即至少一個(種))。例如，「一個元素」係指一個元素或超過一個元素，例如，複數個元素。
本文所採用術語「包括」意指片語「包括(但不限於)」，並可與其交換使用。
本文所採用術語「或」意指「與/或」，並可與其交換使用，除非文中另有說明。例如，「正義股或反義股」咸了解為「正義股或反義股，或正義股與反義股」。
本文所採用術語「約」意指在相關技藝之典型容忍範圍內。例如，咸了解「約」在平均值之約2個標準偏差內。某些實施例中，「約」意指+/-10%。某些實施例中，「約」意指+/-5%。當「約」出現在一系列數字或範圍之前時，咸了解，「約」可修飾該系列或範圍內之每一個數字。
咸了解，數字或一系列數字之前之術語「至少」係包括與該術語「至少」相鄰之數字，及邏輯上包括在內之實質上所有接續數字或整數，可從內文中了解。例如，核酸分子中之核苷酸數目必需為整數。例如，「21個核苷酸之核酸分子中之至少19個核苷酸」意指19、20、或21個核苷酸具有所指示之性質。當「至少」出現在一系列數字或範圍之前時，咸了解「至少」可修飾該系列或範圍中每一個數字。
本文所採用「不超過」或「低於」咸了解係指與該片語相鄰且邏輯上較低之數值或整數，以內文邏輯而言，可低達零。例如，具有「不超過2個核苷酸」之突出之雙螺旋具有2、1、或0個核苷酸突出。當「不超過」出現在一系列數字或範圍之前時，咸了解，「不超過」可修飾該系列或範圍內每個數字。本文所採用範圍同時包括上限與下限。
若序列與其在轉錄物或其他序列之指定位點之間有矛盾時，以本說明書中指示之核苷酸序列優先。
本文所採用「血管收縮素原」可以與術語「AGT」交換使用，係指習知之基因及多肽，相關技藝上亦稱為Serpin肽酶抑制劑，分支Clade A，成員8；α-1抗蛋白酶；抗胰蛋白酶；SERPINA8；血管收縮素I；Serpin A8；血管收縮素II；α-1抗蛋白酶血管收縮素原；抗胰蛋白酶；前血管收縮素原2；ANHU；絲胺酸蛋白酶抑制劑；及半胱胺酸蛋白酶抑制劑。
術語「AGT」包括人類AGT，其胺基酸與完整編碼序列可參見例如，GenBank登錄號GI：188595658(NM_000029.3；SEQ ID NO：1)；食蟹獼猴(Macaca fascicularis)AGT，其胺基酸與完整編碼序列可參見例如，GenBank登錄號GI：90075391(AB170313.1：SEQ ID NO：3)；小鼠(Mus musculus)AGT，其胺基酸與完整編碼序列可參見例如，GenBank登錄號GI：113461997(NM_007428.3；SEQ ID NO：5)；及大鼠AGT(Rattus norvegicus)AGT，其胺基酸與完整編碼序列可參見例如，GenBank登錄號GI：51036672(NM_134432；SEQ ID NO：7)。
其他AGT mRNA序列實例很容易利用已公開之資料庫取得，例如，GenBank、UniProt、OMIM、與獼猴(Macaca)基因組計畫網站。
本文所採用術語「AGT」亦稱為AGT基因之天然DNA序列變異，如AGT基因中之單一核苷酸多形性(SNP)。SNP之實例可參見來自www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi？geneId=183之dbSNP資料庫。AGT基因內序列變異之無限制實例包括例如，彼等說明於美國專利案案號5,589,584中者，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。例如，AGT基因內序列變異之可包括位置-532(相對於轉錄起始位點)之C→T；位置-386之G→A；位置-218之G→A；位置-18之C→T；位置-6與-10之G→A及A→C；位置+10(未轉譯)之C→T；位置+521(T174M)之C→T；位置+597(P199P)之T→C；位置+704(M235T)之T→C(亦參見例如，Reference SNP(refSNP)Cluster Report：rs699，來自www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)；位置+743(Y248C)之A→G；位置+813
(N271N)之C→T；位置+1017(L339L)之G→A；位置+1075(L359M)之C→A；與/或位置+1162(V388M)之G→A。
本文所採用「標靶序列」係指在AGT基因轉錄期間所形成mRNA分子之核苷酸序列中之連續部份，包括作為主要轉錄產物之RNA處理產物之mRNA。序列之標靶部份應為至少長度足以作為受質，以供在AGT基因轉錄期間所形成mRNA分子之部份核苷酸序列位置或附近位置接受iRNA所主導之裂解。一項實施例中，該標靶序列在AGT之蛋白質編碼區內。
標靶序列可為約19-36個核苷酸之長度，例如，較佳約19-30個核苷酸之長度。例如，標靶序列可為約19-30個核苷酸、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24、20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22個核苷酸之長度。上述範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
本文所採用術語「包含序列之股」係指包含核苷酸鏈之寡核苷酸，其係採用標準核苷酸命名法之序列說明。
「G」、「C」、「A」、「T」與「U」分別一般代表核苷酸股中包含之鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷與尿嘧啶之鹼基。然而，咸了解，術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」亦指經修飾核苷酸，如下文中進一步說明，或替代之置換部份體(參見例如，表2)。熟悉此相關技術者咸了解，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤與尿嘧啶可在不會實質上改變該包含帶有此等置
換部份體之核苷酸之寡核苷酸鹼基配對性質下改用其他部份體置換。例如(但不限於)，包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與包含腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸形成鹼基對。因此，如本發明所說明特徵之dsRNA之核苷酸序列中包含尿嘧啶、鳥嘌呤或腺嘌呤之核苷酸可被包含例如，肌苷之核苷酸置換。另一項實例中，寡核苷酸中之任何腺嘌呤與胞嘧啶均可分別被鳥嘌呤與尿嘧啶置換，與標靶mRNA形成G-U搖擺鹼基對。包含此等置換部份體之序列適合如本發明所說明特徵之組成物與方法。
本文所採用術語「iRNA」、「RNAi劑」、「iRNA劑」、「RNA干擾劑」可交換使用，其意指包含如本文術語所定義之RNA之製劑，其可藉由RNA誘發靜默複合物(RISC)途徑介導靶向RNA轉錄物裂解。iRNA經由稱為RNA干擾(RNAi)之過程主導mRNA的序列專一性裂解。iRNA調控(例如，抑制)AGT基因於細胞(例如，個體，如哺乳動物個體之細胞)中之表現。
一項實施例中，本發明RNAi劑包括與標靶RNA序列(例如，AGT標靶mRNA序列)交互作用之單股RNA，以主導標靶RNA裂解。在不希望受到理論限制下，咸信進入細胞中之長雙股RNA被稱為Dicer之第III型內切核酸酶分解成siRNA(Sharp等人(2001)Genes Dev.15：485)。Dicer係一種類似核糖核酸酶-III之酵素，可處理dsRNA形成19至23鹼基對之短干擾RNA，其特徵在於具有兩個鹼基之3'突出(Bernstein等人(2001)Nature 409：363)。siRNA隨後進入RNA誘發靜默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶解開siRNA雙螺旋，讓互補反義股可以引導標靶辨識(Nykanen等人(2001)Cell 107：309)。當與適當標靶mRNA結合時，RISC
內之一或多種內切核酸酶裂解標靶，引發靜默(Elbashir等人(2001)Genes Dev.15：188)。因此一項態樣中，本發明係有關一種在細胞內產生之單股RNA(siRNA)，其促進形成RISC複合物，導致標靶基因(亦即AGT基因)靜默。因此，本文所採用術語「siRNA」亦指上述iRNA。
某些實施例中，RNAi劑可為經導入細胞或生物體中來抑制標靶mRNA之單股siRNA(ssRNAi)。單股RNAi劑結合RISC內切核酸酶Argonaute 2，其再裂解標靶mRNA。單股siRNA一般為15至30個核苷酸且經化學修飾。單股siRNA之設計與試驗說明於美國專利案案號8,101,348與Lima等人(2012)Cell 150：883-894，其完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。本文所說明之任何反義核苷酸序列均可作為本文說明之單股siRNA使用或可採用Lima等人(2012)Cell 150：883-894說明之方法進行化學修飾。
某些實施例中，本發明組成物、用途與方法所使用之「iRNA」係雙股RNA，本文中稱為「雙股RNAi劑」、「雙股RNA(dsRNA)分子」、「dsRNA劑」或「dsRNA」。術語「dsRNA」係指核糖核酸分子之複合物，其具有雙螺旋結構，包含兩個反向平行且實質上互補之核酸股，具有相對於標靶RNA(亦即AGT基因)之「正義」與「反義」取向。本發明有些實施例中，雙股RNA(dsRNA)經由轉錄後基因-靜默機轉(本文稱為RNA干擾或RNAi)啟動標靶RNA(例如，mRNA)降解。
通常，dsRNA分子之各股之大多數核苷酸為核糖核苷酸，但如同本文之詳細說明，各股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，例如，去氧核糖核苷酸或經修飾核苷酸。此外，本說明書所採用「iRNA」
可能包括具有化學修飾之核糖核苷酸；iRNA可能在多重核苷酸包括實質修飾。本文所採用術語「經修飾核苷酸」意指獨立地具有經修飾之糖部分基團、經修飾之核苷酸間鏈結、或經修飾之核鹼基、或其任何組合之核苷酸。因此，術語「經修飾核苷酸」涵蓋在核苷酸間鏈結、糖部份體或核鹼基的取代、加成、或排除例如，官能基或原子。適用於本發明製劑之修飾法包括本文所揭示或相關技藝已知之所有修飾型態。針對本說明書與申請專利範圍目的，「iRNA」或「RNAi劑」包括用於siRNA型分子之任何此等修飾。
雙螺旋區可為容許所需之標靶RNA經由RISC途徑之專一性降解之任何長度，且可能在約19至36鹼基對之長度範圍，例如，約19-30鹼基對之長度，例如，約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36鹼基對之長度，如約19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24、20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22鹼基對之長度。上述範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
形成雙螺旋結構之兩股可能為一個較大RNA分子之不同部份，或其可能為分開之RNA分子。若這兩股為一個較大分子之一部份，且因此在形成該雙螺旋結構之其中一股之3’-端與另一股之5’-端之間利用未中斷之核苷酸鏈連接時，該連接之RNA鏈稱為「髮夾環」。髮夾環可包含至少一個未配對之核苷酸。有些實施例中，髮夾環可包含至少2、3、4、5、
6、7、8、9、10、20、23個或更多個未配對之核苷酸。有些實施例中，髮夾環可為10個或更少個核苷酸。有些實施例中，髮夾環可為8個或更少個未配對之核苷酸。有些實施例中，髮夾環可為4-10個未配對之核苷酸。有些實施例中，髮夾環可為4-8個核苷酸。
若dsRNA之兩個實質上互補股包含在分開之RNA分子時，彼等分子不一定需要但可以共價連接。若這兩股在形成該雙螺旋結構之其中一股之3’-端與另一股之5’-端之間利用未中斷之核苷酸鏈以外之其他連接方式共價連接時，該連接結構稱為「鏈結基」。RNA股可能具有相同或不同數之核苷酸。鹼基對之最高數即為dsRNA中最短股之核苷酸數減去雙螺旋中任何突出。除了雙螺旋結構外，RNAi亦可包含一個或多個核苷酸突出。
某些實施例中，本發明iRNA劑為每股包含19-23個核苷酸之dsRNA，其與標靶RNA序列(例如，AGT基因)交互作用，主導標靶RNA的裂解。
有些實施例中，本發明iRNA為24-30個核苷酸之dsRNA，其與標靶RNA序列(例如，AGT標靶mRNA序列)交互作用，主導標靶RNA的裂解。
本文所採用術語「核苷酸突出」係指至少一個未配對之核苷酸從雙股iRNA之雙螺旋結構伸出。例如，當dsRNA一股之3'-端超出另一股5'-端，或反之亦然時，即有一個核苷酸突出。dsRNA可包含含有至少一個核苷酸之突出；或者，該突出可包含至少兩個核苷酸、至少三個核苷酸、至少四個核苷酸、至少五個或更多個核苷酸。核苷酸突出可包含或其
組成可為核苷酸/核苷類似物，包括去氧核苷酸/核苷。該(等)突出可位於正義股、反義股或其任何組合。此外，突出之核苷酸(群)可出現在dsRNA之反義或正義股之5'-端、3'-端或兩端。
某些實施例中，dsRNA之反義股可在3’-端或5’-端具有含1至10個核苷酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個核苷酸)之突出。某些實施例中，正義股或反義股、或二者之突出可包括超出較長於10個核苷酸之長度，例如，1-30個核苷酸、2-30個核苷酸、10-30個核苷酸、10-25個核苷酸、10-20個核苷酸、或10-15個核苷酸之長度。某些實施例中，超出之突出在雙螺旋之正義股。某些實施例中，超出之突出出現在雙螺旋正義股之3’端。某些實施例中，超出之突出出現在雙螺旋正義股之5’端。某些實施例中，超出之突出出現在雙螺旋之反義股上。某些實施例中，超出之突出出現在雙螺旋反義股之3’端。某些實施例中，超出之突出出現在雙螺旋反義股之5’端。某些實施例中，超出突出中一個或多個核苷酸被核苷硫代磷酸根置換。某些實施例中，突出包括自我互補部分，因此該突出可以形成在生理條件下安定之髮夾結構。
「鈍」或「鈍端」意指在雙股RNA劑之端沒有未配對核苷酸，亦即沒有核苷酸突出。「鈍端」雙股RNA劑為其整個長度均為雙股，亦即該分子之任一端均沒有核苷酸突出。本發明RNAi劑包括在一端不具有核苷酸突出之RNAi劑(亦即具有一個突出與一個鈍端之製劑)或兩端均沒有核苷酸突出之RNAi劑。最常見為其整個長度均為雙股之分子。
術語「反義股」或「引導股」係指iRNA(例如，dsRNA)之該股包括標靶序列(例如，AGT mRNA)實質上互補之區。本文所採用術語
「互補區」係指反義股與序列(例如，標靶序列，例如，如本文定義之AGT核苷酸序列)實質上互補之區。若當互補區未與標靶序列完全互補時，錯配可能在分子內部或終端區。通常，最能忍受之錯配係在終端區，例如，iRNA之5’-或3’-終端之5、4、或3個核苷酸內。有些實施例中，本發明雙股RNA劑包括反義股之核苷酸錯配。有些實施例中，本發明雙股RNA劑包括正義股之核苷酸錯配。有些實施例中，核苷酸錯配係例如，來自iRNA 3’-端之5、4、3個核苷酸內。另一項實施例中，核苷酸錯配係例如，在iRNA之3’-終端核苷酸。
本文所採用術語「正義股」或「過客股」係指iRNA之股包括與如本文術語所定義之反義股區實質上互補之區。
本文所採用「實質上所有核苷酸經修飾」係大部份，但並非全部經修飾，且可包括不超過5、4、3、2、或1個未修飾核苷酸。
本文所採用術語「裂解區」係指位在緊鄰裂解位點之區。裂解位點係在標靶發生裂解之位點。有些實施例中，裂解區在裂解位點之任一端且緊鄰裂解位點包含三個鹼基。有些實施例中，裂解區在裂解位點任一端且緊鄰裂解位點包含兩個鹼基。有些實施例中，裂解位點明確位於與反義股之核苷酸10與11結合之位點，且裂解區包含核苷酸11、12與13。
除非另有說明，否則當本文採用術語「互補」說明第一核苷酸序列與第二核苷酸序列之關係時，如所屬技術者所理解，係指包含該第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸在某些條件下與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸雜交並形成雙螺旋結構之能力。此等條件可為例如，嚴苛條件，其中嚴苛條件包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1
mM EDTA，50℃或70℃進行12-16小時，然後洗滌(參見例如，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Sambrook等人(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press)。可採用其他條件，如生物體內部可能遇到之生理上相關條件。熟悉此相關技術者均可依據雜交核苷酸之最終用途，決定一組最適合測試兩個序列之互補性之條件。
iRNA(例如，本文說明之dsRNA)內之互補序列包括包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸沿著其中一或兩個核苷酸序列之整個長度之鹼基配對。此等序列在本文中可稱為其彼此「完全互補」。然而，若第一序列相對於本文第二序列稱為「實質上互補」時，則該等兩個序列可能完全互補，或當具有多達30鹼基對之雙螺旋在雜交時，其可能形成一或多對，通常不會有超過5、4、3或2個錯配鹼基對，而且仍在與其最終用途(例如，經由RISC途徑抑制基因表現)最相關之條件下保留雜交能力。然而，若兩個寡核苷酸之設計在於雜交時形成一個或多個單股突出時，則此等突出不應在決定互補性時視為錯配。例如，包含一個長度為21個核苷酸之寡核苷酸與另一個長度為23個核苷酸之寡核苷酸之dsRNA中，包含一個與該較短寡核苷酸完全互補之21個核苷酸序列之較長寡核苷酸在本發明所說明目的下，仍可稱為「完全互補」。
本文所採用「互補」序列亦可包括非華生-克里克(Watson-Crick)鹼基對或由非天然與經修飾核苷酸形成之鹼基對，或完全由其組成，只要符合上述雜交能力之要求即可。此等非華生-克里克鹼基對包括(但不限於)：G：U搖擺或胡斯坦(Hoogstein)鹼基配對。
本文中有關dsRNA之正義股與反義股之間或雙股RNA劑之反義股與標靶序列之間鹼基配對之內容所採用之術語「互補」、「完全互補」與「實質上互補」可由其用途之內容了解。
本文所採用與信使RNA(mRNA)之「至少一部份實質上互補」之多核苷酸係指與所需mRNA(例如，編碼AGT基因之mRNA)之連續部份實質上互補之多核苷酸。例如，若該序列係與編碼AGT基因之mRNA之非中斷部份實質上互補時，則該多核苷酸係與AGT mRNA之至少一部份互補。
因此，有些實施例中，本文所揭示正義股多核苷酸及反義股多核苷酸係與標靶AGT序列完全互補。其他實施例中，本文所揭示正義股多核苷酸或反義股多核苷酸係與標靶AGT序列實質上互補，且包含之連續核苷酸序列與SEQ ID NO：1及2之任一者之核苷酸序列同等區之完整長度或SEQ ID NO：1及2之任一者之片段至少約80%互補，如至少90%、或95%互補；或100%互補。
因此，有些實施例中，本文所揭示反義股多核苷酸係與標靶AGT序列完全互補。其他實施例中，本文所揭示反義股多核苷酸係與標靶AGT序列實質上互補，且包含之連續核苷酸序列與SEQ ID NO：1之核苷酸序列同等區之完整長度或SEQ ID NO：1之片段至少約90%互補，如至少約90%、或約95%互補。某些實施例中，SEQ ID NO：1之片段係選自SEQ ID NO：1之核苷酸632-658、635-658、636-658、1248-1273、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-
2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303、或2282-2304之群中。較佳實施例中，該雙螺旋不為由uscsucccAfc CfUfUfuucuucuaauL96(SEQ ID NO：13)組成之正義股及由asUfsuagAfagaaaagGfuGfggagascsu(SEQ ID NO：14)組成之反義股所組成。
有些實施例中，本發明iRNA劑包括與標靶AGT序列實質上互補之反義股，且其中包含之連續核苷酸序列與表3、表5、或表6中任一正義股之核苷酸序列同等區之完整長度或表3、表5、或表6中任一正義股之片段至少約90%互補，如約90%、95%、或100%互補。
有些實施例中，本發明iRNA包括與反義多核苷酸實質上互補之正義股，該反義多核苷酸再與標靶AGT序列互補，且其中該正義股多核苷酸包含之連續核苷酸序列與表3、表5、或表6中任一反義股之核苷酸序列同等區之完整長度或表3或表5中任一反義股之片段至少約90%互補，如約90%、95%、或100%。
某些實施例中，表3或表5中之正義與反義股係選自雙螺旋AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、及AD-85655。
通常，「iRNA」包括具有化學修飾之核糖核苷酸。此等修飾可以包括本文或相關技藝已知之所有修飾型態。基於本說明書及申請專利範圍之目的，dsRNA分子所採用之任何此等修飾均包括在「iRNA」內。
本發明一項態樣中，本發明方法與組成物所採用之製劑為經由反義抑制機轉來抑制標靶mRNA之單股反義寡核苷酸分子。單股反義寡核苷酸分子係與標靶mRNA內之序列互補。單股反義寡核苷酸可藉由與mRNA之鹼基配對，依化學計量方式抑制轉譯，並以物理方式阻障轉譯機轉，參見Dias,N.等人(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。單股反義寡核苷酸分子之長度可為約14至約30個核苷酸長度，且具有與標靶序列互補之序列。例如，單股反義寡核苷酸分子可能包含選自本文所說明任一種反義序列且具有至少約14、15、16、17、18、19、20、或更多個連續核苷酸之序列。
本文所採用片語「細胞與iRNA接觸」，(如dsRNA)，包括依任何可能方式接觸細胞。細胞與iRNA之接觸包括細胞於活體外與iRNA接觸或細胞於活體內與iRNA接觸。該接觸可能直接或間接進行。因此，例如，可能由執行該方法之個體將iRNA與細胞進行物理性接觸，或者，可將iRNA處於容許或導致其隨後得以接觸細胞之狀態。
於活體外接觸細胞可能為例如，藉由細胞與iRNA培養而進行。於活體內接觸細胞可能為例如，藉由注射iRNA至該細胞所在之組織內或附近，或注射iRNA至另一個區域，例如，血流或皮下空間，因此該製劑隨後即可到達希望接觸之細胞所在之組織。例如，iRNA可能包含或可能偶聯至配體，例如，GalNAc，其主導iRNA至所需位點，例如，肝臟。
亦可能組合活體外與活體內接觸方法。例如，細胞亦可於活體外與iRNA接觸，隨後再移植入個體內。
某些實施例中，細胞與iRNA之接觸包括藉由促進或引發攝入或吸收至細胞內，而「導入」或「傳遞iRNA至細胞內」。可經由無助力下之擴散或主動細胞過程，或經由輔劑或裝置，吸收或接收iRNA。可能於活體外或活體內導入iRNA至細胞。例如，於活體內導入時，將iRNA注射至組織位點或全身性投藥。於活體外導入至細胞包括相關技藝上已知方法，如電穿孔法與脂染法。其他方法說明於下文或係相關技藝上已知者。
術語「脂質奈米粒子」或「LNP」為包含脂質層囊封醫藥活性分子(如核酸分子，例如，iRNA或來自要轉錄之iRNA之質體)之囊泡。LNP說明於例如，美國專利案案號6,858,225、6,815,432、8,158,601、及8,058,069，其完整內容已以引用方式併入本文中。
本文所採用「個體」為可依內源性或異源性表現標靶基因之動物，如哺乳動物，包括靈長類(如人類)、非人類靈長類(例如，猴子與黑猩猩)、非靈長類(如牛、豬、馬、山羊、兔子、綿羊、倉鼠、天竺鼠、貓、狗、大鼠、或小鼠)、或鳥類。一項實施例中，該個體為人類，如接受治療或評估如本文所說明可因降低AGT表現而受益之疾病或疾患之人類；處於罹患可因降低AGT表現而受益之疾病或疾患風險之人類；罹患可因降低AGT表現而受益之疾病或疾患之人類；或正接受治療可因降低AGT表現而受益之疾病或疾患之人類。AGT相關疾患(例如，高血壓)之診斷標準說明於下文中。有些實施例中，個體為女性人類。其他實施例中，個體為男性人類。某些實施例中，個體屬於對鹽敏感性較高之族群的一部份，例如，
黑人或老年人(
65歲)。某些實施例中，個體為超重或肥胖，例如，罹患中央型肥胖之個體。某些實施例中，該個體久坐不動。某些實施例中，該個體已妊娠。
本文所採用術語「治療」或「處理」係指下列有利或所需結果，如降低個體之AGT相關疾患(例如，高血壓)之至少一種癥兆或症狀。治療法亦包括降低與不期望之AGT表現相關之一或多種癥兆或症狀，例如，血管收縮素II第1型受體激活(AT1R)(例如，高血壓、慢性腎臟病、中風、心肌梗塞、心臟衰竭、動脈瘤、周圍動脈疾病、心臟病、增加氧化壓力，例如，增加超氧化物形成、炎症、血管收縮、鈉與水滯留、鉀與鎂流失、腎素抑制、肌細胞與平滑肌肥大、增加膠原蛋白合成、刺激血管、心肌與腎纖維化、增加心臟收縮之速率與力量、改變心率，例如，增加心律不整、刺激血纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI1)、激活交感神經系統、及增加內皮素分泌)、妊娠相關高血壓之症狀(例如，子癲前症與子癲症)，包括(但不限於)：胎兒宮內生長受限(IUGR)或胎兒生長受限、與惡性高血壓相關之症狀、與高醛固酮症相關之症狀；消除不期望之AT1R激活程度；安定(亦即不要惡化)慢性AT1R激活的狀態；減緩或緩和不期望之AT1R激活(例如，高血壓、慢性腎臟病、中風、心肌梗塞、心臟衰竭、動脈瘤、周圍動脈疾病、心臟病、增加氧化壓力，例如，增加超氧化物形成、炎症、血管收縮、鈉與水滯留、鉀與鎂流失、腎素抑制、肌細胞與平滑肌肥大、增加膠原蛋白合成、刺激血管、心肌與腎纖維化、增加心臟收縮之速率與力量、改變心率，例如，增加心律不整、刺激血纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI1)、激活交感神經系統、及增加內皮素分泌)，不論可檢測或不可檢測。AGT相
關疾患亦可包括肥胖、肝脂肪變性/脂肪肝，例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、葡萄糖失耐、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、及代謝症候群。某些實施例中，高血壓包括與低的血漿腎素活性或血漿腎素濃度相關之高血壓。「治療」亦可意指比沒有接受治療時之預期存活性延長其存活。
在個體之AGT基因表現程度或agt蛋白質產量，或疾病標記物或症狀中之相關內容中使用之術語「較低」意指此等量在統計上顯著降低。其可降低例如，至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%、或低於該檢測方法在相關細胞或組織(例如，肝細胞、或其他個體檢體，例如，其所衍生之血液或血清、尿液)中之檢測程度。
本文所採用「防止」或「預防」係用在可因降低AGT基因表現或agt蛋白質產量而受益之疾病或疾患時，例如，因例如，老化、遺傳因子、荷爾蒙改變、膳食、及久坐不動的生活方式而容易罹患AGT相關疾患之個體。某些實施例中，該疾病或疾患為例如，不期望之AT1R激活之症狀，如高血壓、慢性腎臟病、中風、心肌梗塞、心臟衰竭、動脈瘤、周邊動脈疾病、心臟病、增加氧化壓力，例如，增加超氧化物形成、炎症、血管收縮、鈉與水滯留、鉀與鎂流失、腎素抑制、肌細胞與平滑肌肥大、增加膠原蛋白合成、刺激血管、心肌與腎纖維化、增加心臟收縮之速率與力量、改變心率，例如，增加心律不整、刺激血纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI1)、激活交感神經系統、及增加內皮素分泌)。AGT相關疾患亦包括肥胖、肝脂肪變性/脂肪肝，例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、葡萄糖失耐、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、及代謝症候
群。某些實施例中，高血壓包括與低的血漿腎素活性或血漿腎素濃度相關之高血壓。降低發展出例如，高血壓之可能性，例如，當個體具有一個或多個高血壓之風險因子時，不論未發展出高血壓或發展出高血壓，其相對於具有相同風險因子但未接受本文所說明治療之族群具有較低嚴重性。未發展出AGT相關疾患(例如，高血壓)或延後幾個月或幾年才發展出高血壓均視為有效的預防。預防可能需要施用超過一劑的iRNA劑。
本文所採用術語「血管收縮素原相關疾病」或「AGT相關疾病」，係因腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)激活所致或相關之疾病或疾患，或隨RAAS失活而反映其症狀或進展之疾病或疾患。術語「血管收縮素原相關疾病」包括可因降低AGT表現而受益之疾病、疾患或病症。此等疾病通常與高血壓相關。血管收縮素原相關疾病之非限制實例包括高血壓，例如，邊緣型高血壓(亦稱為高血壓前期)、原發性高血壓(亦稱為本態性高血壓或特發性高血壓)、繼發性高血壓(亦稱為非本態性高血壓)、單純收縮期高血壓或舒張期高血壓、妊娠相關高血壓(例如，子癲前症、子癲症、及產後子癲前症)、糖尿病性高血壓、頑固性高血壓、難治性高血壓、陣發性高血壓、腎血管性高血壓(亦稱為腎高血壓)、戈德布拉特氏(Goldblatt)高血壓、眼高血壓、青光眼、肺高血壓、門脈高血壓、全身靜脈高血壓、收縮期高血壓、不穩定性高血壓；高血壓性心臟病、高血壓性腎病變、動脈粥樣硬化、動脈硬化、血管病變(包括周邊血管疾病)、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、慢性心臟衰竭、心肌病變、糖尿病性心肌病變、腎小球硬化症、主動脈窄縮、主動脈瘤、心室纖維化、睡眠呼吸中止症、心臟衰竭(例如，左心室收縮功能障礙)、心肌梗塞、狹心症、中風、腎疾病(例
如，慢性腎臟病或視情況出現在妊娠時之糖尿病性腎病變)、腎衰竭(例如，慢性腎衰竭)、及全身性硬化(例如，硬皮病腎危象)。某些實施例中，AGT相關疾病包括胎兒宮內生長受限(IUGR)或胎兒生長受限。某些實施例中，AGT相關疾患亦包括肥胖、肝脂肪變性/脂肪肝，例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、葡萄糖失耐、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、及代謝症候群。某些實施例中，高血壓包括與低的血漿腎素活性或血漿腎素濃度相關之高血壓。
高血壓的閥值及高血壓分期詳細說明於下文中。
一項實施例中，血管收縮素原相關疾病為原發性高血壓。「原發性高血壓」為環境或遺傳成因的結果(例如，沒有明顯基本醫學成因所造成)。
一項實施例中，血管收縮素原相關疾病為繼發性高血壓。「繼發性高血壓」具有可以判斷的基本疾患，其可為多重病因，包括腎、血管、與內分泌成因，例如，腎實質疾病(例如，多囊性腎臟、腎小球或間質性疾病)、腎血管疾病(例如，腎動脈狹窄、纖維肌發育不良)、內分泌系統疾患(例如，腎上腺皮質類固醇或礦物皮質激素過多、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進症或甲狀腺機能低下、生長激素過多、副甲狀腺功能亢進)、主動脈窄縮、或口服避孕藥。
一項實施例中，血管收縮素原相關疾病為妊娠相關高血壓，例如，妊娠慢性高血壓、妊娠期高血壓、子癲前症、子癲症、慢性高血壓併發之子癲前症、HELLP症候群、及妊娠期高血壓(亦稱為妊娠之短暫性
高血壓、在妊娠後半期出現之慢性高血壓、及妊娠誘發之高血壓(PIH))。妊娠相關高血壓之診斷標準提供於下文中。
一項實施例中，血管收縮素原相關疾病為頑固性高血壓。「頑固性高血壓」為儘管已同時使用三種不同類抗高血壓劑，其中一種為噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)時，血壓仍高於目標值(例如，高於130mm Hg收縮壓或高於90舒張壓)。使用四種或更多種藥物控制血壓之個體亦視為患有頑固性高血壓。
「醫療有效量」或「預防有效量」亦包括RNAi劑可以在適用於任何治療之合理的效益/危險比值所產生有些所需效應時之量。本發明方法所採用iRNA可能投與足以產生適用於此等治療之合理的效益/危險比值之量。
本文所採用片語「醫藥上可接受」係指彼等在完整之醫學判斷下適合與人類個體及動物個體之組織接觸，且在合理之效益/危險比值沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症之化合物、材料、組成物、或劑型。
本文所採用片語「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥上可接受之材料、組成物或媒劑，如液態或固態填料、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如，潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、-鈣或-鋅、或硬脂酸)、或溶劑包埋材料，其涉及從一個器官或身體之一部份攜帶或轉運該主題化合物至另一個器官或身體之一部份。各載劑必需在可與調配物中其他成份相容且對接受治療之個體無害之意義上為「可接受」者。此等載劑係相關技藝上已知。醫藥上可接受之載劑包括供注射投藥用之載劑。
本文所採用術語「檢體」係指從個體單離之類似流體、細胞或組織之集合，及個體內之流體、細胞或組織。生物流體實例包括血液、血清與血清流體、血漿、腦脊髓液、眼睛流體、淋巴液、尿液、唾液等等。組織檢體可包括來自組織、器官或局部區域之檢體。例如，檢體可能衍生自特定器官、器官之一部份、或彼等器官內之流體或細胞。某些實施例中，檢體可能衍生自肝臟(例如，全肝臟或肝臟之某些節段或肝臟中某些細胞型態，如例如，肝細胞)。有些實施例中，「衍生自個體之檢體」係指從該個體得到之尿液。「衍生自個體之檢體」可指來自該個體之血液或由血液衍生之血清或血漿。
本發明提供抑制AGT基因表現之iRNA。較佳實施例中，iRNA包括雙股核糖核酸(dsRNA)分子，在細胞中，如在容易發展出AGT相關疾患，例如，高血壓之個體(例如，哺乳動物，如人類)之細胞中，抑制AGT基因之表現。該dsRNAi劑包括反義股，其具有與在AGT基因之表現中所形成mRNA之至少一部份互補之互補區。該互補區為約19-30個核苷酸長度(例如，約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、或19個核苷酸長度)。當與表現AGT基因之細胞接觸時，iRNA抑制AGT基因(例如，人類、靈長類、非靈長類、或大鼠AGT基因)之表現至少約50%，其係由例如，PCR或基於分支DNA(bDNA)之方法，或採用基於蛋白質之方法，如免疫螢光分析法，使用例如，西方墨點法或流式細胞計技術分析。較佳實施例中，由實例(尤指實例2)中提供之qPCR方法，在其中所提供之適當生物體細胞株中，使用10nM濃度之siRNA測定對表現之抑制性。較
佳實施例中，藉由在表現人類基因之囓齒類動物(例如，表現人類標靶基因之小鼠或感染AAV之小鼠)中減弱人類基因而於活體內測定對表現之抑制，例如，在RNA表現最低時，接受投與一劑3mg/kg時測定。肝中之RNA表現係採用實例2所提供之PCR方法測定。
dsRNA包括兩個RNA股，其可在dsRNA所採用之條件下互補並雜交形成雙螺旋結構。dsRNA之其中一股(反義股)包括與標靶序列實質上互補且通常完全互補之互補區。標靶序列可衍生自AGT基因表現期間所形成mRNA之序列。另一股(正義股)包括與反義股互補之區，因此當在合適條件下組合時，這兩股可雜交並形成雙螺旋結構。如本文所說明及相關技藝中已知者，dsRNA之互補序列亦可呈單一核酸分子之自我互補區，分別包含在分開之寡核苷酸。
通常，雙螺旋結構之長度為19至30鹼基對。同樣地，與標靶序列互補之區之長度為19至30個核苷酸。
有些實施例中，dsRNA為約19至約23個核苷酸長度，或約25至約30個核苷酸長度。通常，dsRNA之長度足以作為Dicer酵素之受質。例如，相關技藝上習知，長度超過約21-23個核苷酸之dsRNA即可作為Dicer之受質。習此相關技藝者亦了解，作為裂解靶區之RNA最常為較大RNA分子(經常為mRNA分子)之一部份。若相關時，mRNA標靶之「一部份」為mRNA標靶之連續核苷酸，其長度足以成為RNAi所主導裂解作用(亦即經由RISC途徑裂解)之受質。
習此相關技藝者亦咸了解，雙螺旋區為dsRNA之主要功能部份，例如，約19至約30鹼基對之雙螺旋區，例如，約19-30、19-29、
19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24,20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22鹼基對。因此一項實施例中，為了可供處理成為可靶向所需裂解之RNA之功能性雙螺旋之程度(例如，15-30鹼基對)，以具有超過30鹼基對之雙螺旋區之RNA分子或RNA分子之複合物作為dsRNA。因此熟悉此相關技術者咸了解，在一項實施例中，miRNA為dsRNA。另一項實施例中，dsRNA不為天然miRNA。另一項實施例中，適用於靶向AGT基因表現之iRNA劑不在標靶細胞中藉由較大dsRNA裂解產生。
本文所說明dsRNA可進一步包括一個或多個單股核苷酸突出，例如，1-4、2-4、1-3、2-3、1、2、3、或4個核苷酸。具有至少一個核苷酸突出之dsRNA具有比其鈍端之對應物更優異之抑制性質。核苷酸突出可包含或其組成為核苷酸/核苷類似物，包括去氧核苷酸/核苷。該(等)突出可位於正義股、反義股或其任何組合。此外，突出之核苷酸(群)可出現在dsRNA之反義或正義股之5'-端、3'-端或兩端。
dsRNA可採用相關技藝上已知標準方法合成。本發明雙股RNAi化合物可採用兩個步驟製程製備。首先，分開製備雙股RNA分子之個別股。然後黏合該組分股。siRNA化合物之個別股可採用溶液相或固體相有機合成法或二者製備。有機合成法提供之優點為容易製備包含非天然或經修飾核苷酸之寡核苷酸股。同樣地，可以採用溶液相或固體相有機合成法或二者製備本發明單股寡核苷酸。
一項態樣中，本發明之dsRNA包括至少兩個核苷酸序列：正義序列與反義序列。正義股係選自：表3、5與6所提供序列之群中，及該正義股之對應反義股係選自：表3、5與6之序列之群中。此態樣中，兩個序列之一係與該兩個序列另一者互補，其中一個序列係與AGT基因表現中所產生mRNA之序列實質上互補。因此，此態樣中，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中一個寡核苷酸係如表5或6中說明之正義股，及第二個寡核苷酸係如表3、5或6中所說明正義股之對應反義股。某些實施例中，dsRNA之實質上互補序列係包含在分開寡核苷酸。其他實施例中，dsRNA之實質上互補序列係包含在單一寡核苷酸。某些實施例中，來自表3或5之正義或反義股係選自：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、及AD-85655。
咸了解，雖然表3中之序列未說明為經修飾或接合之序列，但本發明iRNA(例如，本發明dsRNA)之RNA可能包含表3所示之任何一個序列、或表5或6之經修飾序列、或表5或6之接合序列。換言之，本發明涵括如本文所說明未修飾、未接合、已修飾、或已接合之表3、5、與6之dsRNA。
習此相關技藝者咸了解，具有雙螺旋結構約20至23鹼基對，例如，21鹼基對之dsRNA已經被推崇為特別有效用於誘發RNA干擾(Elbashir等人，EMBO 2001,20：6877-6888)。然而，其他人已發現較短或較長RNA雙螺旋結構亦有效(Chu與Rana(2007)RNA 14：1714-1719；Kim等人(2005)Nat Biotech 23：222-226)。上述實施例中，依據表3、5、與6中任一個表所提供之寡核苷酸序列之性質，本文說明之dsRNA可包括至少一股長度至少21個核苷酸。可以合理地期待，由表3、5、與6中一個序列在一端或兩端減去幾個核苷酸形成之較短雙螺旋相較於上述dsRNA同樣有效。因此，具有衍生自表3、5、與6中一個序列之至少19、20、或更多個連續核苷酸之序列且在抑制AGT基因表現之能力與包含全序列之dsRNA之差異不超過約5、10、15、20、25、或30%抑制性之dsRNA均包括在本發明範圍內。
此外，表3、5、與6提供之RNA已在AGT轉錄物中判別一個可以感受RISC介導裂解之位點。因此，本發明之進一步特徵在於靶向此等位點其中之一之iRNA。若iRNA能促進轉錄物之特定位點內任何位置裂解，則本文所採用iRNA係靶向RNA轉錄物之特定位點內。此等iRNA通常將包括來自表3、5、與6所提供序列之一之至少約19個連續核苷酸，與來自鄰接AGT基因中所選定序列區之額外核苷酸序列接合。
某些實施例中，本發明iRNA(例如，dsRNA)之RNA未經過修飾，且不包含例如，相關技藝上已知及本文說明之化學修飾或接合。其他實施例中，本發明iRNA(例如，dsRNA)之RNA係經過化學修飾，以
加強安定性或其他有利特性。本發明某些實施例中，本發明iRNA之實質上所有核苷酸均經修飾。本發明其他實施例中，本發明iRNA之所有核苷酸或實質上所有核苷酸均經修飾，亦即iRNA之股可包含不超過5、4、3、2或1個未修飾核苷酸。
如本發明所說明特徵之核酸均可採用相關技藝上習知之方法合成與/或修飾，如彼等說明於「Current protocols in nucleic acid chemistry」，Beaucage,S.L.等人(編輯)，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA，其完整內容已以引用方式併入本文中。修飾法包括例如，末端修飾，例如，5’-端修飾(磷酸化、接合、反向鏈結)或3’-端修飾(接合、DNA核苷酸、反向鏈結等等)；鹼基修飾，例如，使用穩定化鹼基、失穩化鹼基或與對象之擴張區之鹼基對之鹼基置換、排除鹼基(去鹼基核苷酸)、或接合鹼基；糖修飾(例如，於2’-位置或4’-位置)或置換糖；或主幹修飾，包括修飾或置換磷酸二酯鏈結。適用於本文所說明實施例之iRNA化合物之明確實例包括(但不限於)：包含經修飾主幹或沒有天然核苷之間鏈結之RNA。具有經修飾主幹之RNA特別包括彼等主幹中沒有磷原子者。針對本說明書之目的及相關技藝上有時候提及者，其核苷之間主幹中沒有磷原子之經修飾RNA亦可視為寡核苷。有些實施例中，經修飾之iRNA將在其核苷之間主幹中具有一個磷原子。
經修飾之RNA主幹包括例如，硫代磷酸酯、對掌性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、膦酸之甲基酯與其他烷基酯(包括膦酸3'-伸烷基酯與對掌性膦酸酯)、次膦酸酯、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯與胺基烷基胺基磷酸酯)、硫羰基胺基磷酸酯、硫
羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、及具有正常3'-5'鏈結之硼代磷酸酯、其等之2'-5'-連接類似物、及彼等具有反向極性者，其中相鄰之成對核苷單位係依3'-5'連接5'-3'或2'-5'連接5'-2'。亦包括各種不同鹽類、混合鹽類與游離酸型。
教示上述含磷鏈結製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,195；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,316；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；5,625,050；6,028,188；6,124,445；6,160,109；6,169,170；6,172,209；6,239,265；6,277,603；6,326,199；6,346,614；6,444,423；6,531,590；6,534,639；6,608,035；6,683,167；6,858,715；6,867,294；6,878,805；7,015,315；7,041,816；7,273,933；7,321,029；及美國專利案RE39464，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
其中不包括磷原子之經修飾RNA主幹所具有之主幹係由短鏈烷基或環烷基核苷之間鏈結、混合雜原子與烷基或環烷基核苷之間鏈結、或一個或多個短鏈雜原子或雜環核苷之間鏈結形成。此等包括彼等具有N-嗎啉基鏈結(一部份從核苷之糖部份形成)；矽氧烷主幹；硫醚、亞碸與碸主幹；甲醯乙醯基(formacetyl)與硫甲醯乙醯基主幹；亞甲基甲醯乙醯基與硫甲醯乙醯基主幹；含烯主幹；胺磺酸酯主幹；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主幹；磺酸酯與磺醯胺主幹；醯胺主幹；及其他具有混合N、O、S與CH2組份者。
教示上述寡核苷製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,64,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；及5,677,439，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
計畫包括用於本文所提供iRNA之合適RNA擬似物，其中核苷酸單位之糖與核苷之間鏈結(亦即主幹)二者均被新穎基團置換。該等鹼基單位維持與適當核酸標靶化合物雜交。其中一種此等寡聚化合物為其中已顯示具有優異之雜交性質之RNA擬似物，稱為肽核酸(PNA)。PNA化合物中，RNA之糖主幹被包含醯胺之主幹(特定言之胺基乙基甘胺酸主幹)置換。核鹼基則保留並直接或間接結合主幹之醯胺部份之氮雜態氮原子。教示PNA化合物製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號5,539,082；5,714,331；及5,719,262，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。適用於本發明iRNA之其他PNA化合物說明於例如，Nielsen等人之Science,1991,254,1497-1500。
如本發明所說明特徵之有些實施例包括具有硫代磷酸酯主幹之RNA與具有雜原子主幹之寡核苷，特定言之上述美國專利案案號5,489,677之--CH2--NH--CH2-、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI主幹]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--、--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--及--N(CH3)--CH2--CH2--[其中天然磷酸二酯主幹係由--O-
-P--O--CH2--代表]，及上述美國專利案案號5,602,240之醯胺主幹。有些實施例中，如本文所說明特徵之RNA具有上述美國專利案案號5,034,506之N-嗎啉基主幹結構。
經修飾之RNA亦可包含一個或多個經取代之糖部份體。如本文所說明特徵之該等iRNA(例如，dsRNA)包括在2'-位置具有下列其中一項：OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中該烷基、烯基與炔基可為經取代或未經取代之C1至C10烷基或C2至C10烯基與炔基。合適修飾實例包括O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2).nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、及O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n與m為1至約10。其他實施例中，dsRNA在2'-位置包括下列其中一項：C1至C10低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽基、RNA裂解基團、報導子基團、嵌入劑、改善iRNA之藥物動力學性質之基團、或改善iRNA之藥效學性質之基團、及具有類似性質之其他取代基。有些實施例中，該修飾包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2CH2OCH3，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人，Helv.Chim.Acta,1995,78：486-504)，亦即烷氧-烷氧基。另一種修飾實例為2'-二甲基胺基氧乙氧基，亦即O(CH2)2ON(CH3)2基團(亦稱為2'-DMAOE，其說明於下文實例中)與2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(相關技藝上亦稱為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2。其他修飾實例包
括：5’-Me-2’-F核苷酸、5’-Me-2’-OMe核苷酸、5’-Me-2’-去氧核苷酸(這三個家族中之R與S兩種異構物)；2’-烷氧基烷基；及2’-NMA(N-甲基乙醯胺)。
其他修飾包括2'-甲氧基(2'-OCH3)、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)與2'-氟(2'-F)。亦可在iRNA之RNA的其他位置進行類似修飾，特定言之在3'末端核苷酸或在2'-5'連接dsRNA中之糖之3'位置與5'末端核苷酸之5'位置。iRNA亦可改具有糖擬似物(如環丁基部份體)替代呋喃戊糖基糖。教示此等經修飾糖結構製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；及5,700,920，其中某些專利案已成為本申請案共同擁有。上述之完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
iRNA亦包括核鹼基(相關技藝上通常簡稱「鹼基」)修飾或取代。本文所採用「未修飾」或「天然」核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)與鳥嘌呤(G)，及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)與尿嘧啶(U)。經修飾之核鹼基包括其他合成性與天然核鹼基，如去氧-胸腺嘧啶(dT)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤與鳥嘌呤之6-甲基與其他烷基衍生物、腺嘌呤與鳥嘌呤之2-丙基與其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶與2-硫胞嘧啶、5-鹵尿嘧啶與胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶與胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶與胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基
及其他8-經取代之腺嘌呤與鳥嘌呤、5-鹵基(特定言之5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶與胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤與7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤與8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤與7-去氮雜腺嘌呤及3-去氮雜鳥嘌呤與3-去氮雜腺嘌呤。其他核鹼基包括彼等揭示於美國專利案案號3,687,808、彼等揭示於Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine，Herdewijn,P.編輯，Wiley-VCH,2008；彼等揭示於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,p.858-859,Kroschwitz,J.L.編輯John Wiley & Sons,1990；此等揭示於Englisch等人之Angewandte Chemie，國際版，1991，30,613，及彼等揭示於Sanghvi,YS.，第15章，dsRNA Research and Applications,p.289-302，Crooke,S.T.與Lebleu,B.編輯，CRC Press,1993。其中某些核鹼基特別適用於提高如本發明所說明特徵之寡聚化合物之結合親和性。此等包括5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6與O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶與5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代已顯示可使核酸雙螺旋穩定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.與Lebleu,B.編輯，dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)且成為鹼基取代實例，甚至更特別當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時。
教示上述某些經修飾之核鹼基及其他經修飾之核鹼基製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：上述美國專利案案號3,687,808；4,845,205；5,130,30；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；
5,587,469；5,594,121, 5,596,091；5,614,617；5,681,941；5,750,692；6,015,886；6,147,200；6,166,197；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；及7,495,088，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
iRNA之RNA亦可經修飾，以包括一個或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸為具有經修飾之核糖部份體之核苷酸，其中該核糖部份體包含連接2'與4'碳之額外橋基。此結構有效地「封鎖」3'-內接結構構形內之核糖。添加鎖核酸至siRNA中時，已顯示可以提高siRNA在血清中之穩定性，並降低脫靶效應(Elmen,J.等人(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.等人(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.等人(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。
有些實施例中，iRNA之RNA亦可經修飾，以包括一個或多個雙環糖部份體。「雙環糖」為經兩個原子之橋基修飾之呋喃糖基環。「雙環核苷」(「BNA」)為具有糖部份體之核苷，該糖部份體包含由糖環之兩個碳原子連接之橋基，藉以形成雙環系。某些實施例中，該橋基連接糖環之4'-碳與2'-碳。因此，有些實施例中，本發明製劑可包括一個或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸為具有經修飾之核糖部份體之核苷酸，其中該核糖部份體包含連接2'與4'碳之額外橋基。換言之，LNA為一種包含雙環糖部份體(其包含4'-CH2-O-2'-橋基)之核苷酸。此結構有效地「封鎖」3'-內接結構構形內之核糖。添加鎖核酸至siRNA中時，已顯示可以提高siRNA在血清中之穩定性，並降低脫靶效應(Elmen,J.等人(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.等人(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-
843；Grunweller,A.等人(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。用於本發明多核苷酸之雙環核苷實例包括(但不限於)：在4'與2'核糖基環原子之間包含橋基之核苷。某些實施例中，本發明反義多核苷酸劑包括一個或多個包含4'至2'橋基之雙環核苷。此等4'至2'橋連雙環核苷實例包括(但不限於)：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3)-O-2'(亦稱為「限定構象乙基」或「cEt」)及4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(及其類似物；參見例如，美國專利案案號7,399,845)；4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(及其類似物；參見例如，美國專利案案號8,278,283)；4'-CH2-N(OCH3)-2'(及其類似物；參見例如，美國專利案案號8,278,425)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(參見例如，美國專利公開案案號2004/0171570)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中R為H、C1-C12烷基、或保護基(參見例如，美國專利案案號7,427,672)；4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(參見例如，Chattopadhyaya等人之J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；及4'-CH2-C(=CH2)-2'(及其類似物；參見例如，美國專利案案號8,278,426)。上述各文獻之完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
其他教示鎖核酸核苷酸製法之代表性美國專利案及美國專利公開案包括(但不限於)下列：美國專利案案號6,268,490；6,525,191；6,670,461；6,770,748；6,794,499；6,998,484；7,053,207；7,034,133；7,084,125；7,399,845；7,427,672；7,569,686；7,741,457；8,022,193；8,030,467；8,278,425；8,278,426；8,278,283；US 2008/0039618；及US 2009/0012281，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
上述任何雙環核苷可製成具有一或多種立體化學糖組態，包括例如，α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見WO 99/14226)。
iRNA之RNA亦可經修飾，以包括一個或多個限定構象乙基核苷酸。本文所採用「限定構象乙基核苷酸」或「cEt」為一種包含雙環糖部份體(其含有4'-CH(CH3)-O-2'橋基)之鎖核酸。一項實施例中，該限定構象乙基核苷酸係呈S構形，本文稱為「S-cEt」。
本發明iRNA亦可包括一個或多個「限制構形核苷酸」(「CRN」)。CRN係核苷酸類似物，其具有連接核糖之C2’與C4’碳或核糖之C3與-C5'碳之鏈結基。CRN鎖住核糖環成為穩定之構形，並提高其與mRNA之雜交親和性。該鏈結基之長度足以讓氧置於最適合穩定性與親和性之位置，因此較少核糖環折皺。
教示上述某些CRN之製法之代表性公開文獻包括(但不限於)：美國專利公開案案號2013/0190383；及PCT公開案WO 2013/036868，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
有些實施例中，本發明iRNA包含一個或多個單體，其係UNA(非鎖核酸)核苷酸。UNA為非封鎖之無環核酸，其中已移除糖之任一個鍵，形成非封鎖之「糖」殘基。一項實例中，UNA亦包括已移除C1'-C4'之間鍵結之單體(亦即C1'與C4'碳之間之碳-氧-碳共價鍵)。另一項實例中，已移除糖之C2'-C3'鍵(亦即C2'與C3'碳之間之碳-碳共價鍵)(參見Nuc.Acids Symp.Series,52,133-134(2008)與Fluiter等人，Mol.Biosyst.,2009,10,1039，已以引用方式併入本文中)。
教示UNA製法之代表性美國公開案包括(但不限於)：美國專利案案號8,314,227；及美國專利公開案案號2013/0096289；2013/0011922；及2011/0313020，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
RNA分子末端之可能穩定化修飾法包括：N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-NHAc)、N-(己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6)、N-(乙醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-NHAc)、胸苷-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-胺基)、2-廿二碳烷醯基-尿苷-3"-磷酸酯、反轉鹼基dT(idT)等等。此修飾法之揭示內容可參見PCT公開案案號WO 2011/005861。
本發明iRNA之核苷酸之其他修飾包括5’磷酸根或5’磷酸根擬似物，例如，iRNA之反義股之5’-末端磷酸根或磷酸根擬似物。合適之磷酸根擬似物揭示於例如，美國專利公開案案號2012/0157511，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
A. 包含本發明基序之經修飾iRNA
本發明某些態樣中，本發明雙股RNA劑包括依例如，WO2013/075035之揭示內容進行化學修飾之製劑，其完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。WO2013/075035提供在dsRNAi劑之正義股或反義股(特定言之在裂解位點或接近裂解位點處)引進在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序。有些實施例中，dsRNAi劑之正義股與反義股可能完全經修飾。引進此等基序中斷正義股或反義股可能存在之修飾型態。dsRNAi劑可視需要例如，在正義股接合GalNAc衍生物配體。
更明確言之，當雙股RNA劑之正義股與反義股經過完全修飾而在dsRNAi劑之至少一股之裂解位點或接近裂解位點處具有一個或多個在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序時，可觀察到dsRNAi劑之基因靜默活性。
因此，本發明提供可以於活體內抑制標靶基因(亦即AGT基因)表現之雙股RNA劑。該RNAi劑包含正義股及反義股。RNAi劑之各股可為例如，17-30個核苷酸長度、25-30個核苷酸長度、27-30個核苷酸長度、19-25個核苷酸長度、19-23個核苷酸長度、19-21個核苷酸長度、21-25個核苷酸長度、或21-23個核苷酸長度。
正義股及反義股通常形成雙螺旋雙股RNA(「dsRNA」)，本文中亦稱為「dsRNAi劑」。dsRNAi劑之雙螺旋區可為例如，雙螺旋區可為27-30核苷酸對長度、19-25核苷酸對長度、19-23核苷酸對長度、19-21核苷酸對長度、21-25核苷酸對長度、或21-23核苷酸對長度。另一項實例中，雙螺旋區係選自19、20、21、22、23、24、25、26、及27個核苷酸長度。
某些實施例中，dsRNAi劑可在其中一股或兩股之3’-端、5’-端、或兩端包含一個或多個突出區或封端基團。該突出可分別獨立地為1-6個核苷酸之長度，例如，2-6個核苷酸長度、1-5個核苷酸長度、2-5個核苷酸長度、1-4個核苷酸長度、2-4個核苷酸長度、1-3個核苷酸長度、2-3個核苷酸長度、或1-2個核苷酸長度。某些實施例中，該突出區可包括如上述提供之延長突出區。該突出係由其中一股之長度超過另一股所造成，或由相同長度之兩股交錯造成。該突出可與標靶mRNA形成錯配或其可與
所靶向之基因序列互補或可為另一個序列。第一與第二股可以例如，利用外加鹼基聯結形成髮夾型，或利用其他非鹼基鏈結基連接。
某些實施例中，dsRNAi劑之突出區之核苷酸可彼此分別獨立地為經修飾或未修飾核苷酸，包括(但不限於)：2’-糖修飾，如2-F、2’-O甲基、胸苷(T)、2`-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2`-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2`-O-甲氧基乙基-5-甲基胞苷(m5Ceo)，及其任何組合。例如，TT可為於任一股任一端之突出序列。突出可與標靶mRNA形成錯配，或其可與所靶向之基因序列互補或可為另一個序列。
dsRNAi劑之正義股、反義股或兩股之5’-或3’-突出可經過磷酸化。有些實施例中，突出區(群)包含兩個核苷酸，其在這兩個核苷酸之間具有硫代磷酸根，其中這兩個核苷酸可相同或不同。有些實施例中，突出存在於正義股、反義股或兩股之3’-端。有些實施例中，此3’-突出存在於反義股。有些實施例中，此3’-突出存在於正義股。
dsRNAi劑可能僅包含單一突出，其可強化RNAi之干擾活性，不會影響其整體穩定性。例如，單股突出可能位於正義股之3'-端，或者在反義股之3'-端。RNAi亦可能在反義股之5’-端(或正義股之3’-端)具有鈍端，或反之亦然。通常dsRNAi劑之反義股在3’-端具有核苷酸突出，且5’-端為鈍端。在不希望受到理論限制下，反義股5’-端之不對稱鈍端與反義股3’-端之突出有利於引導該股進入RISC過程中。
某些實施例中，該dsRNAi劑為兩端均為鈍端之19個核苷酸長度，其中該正義股包含至少一個在5’端起之位置7、8、9三個連續核
苷酸具有三個2’-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5’端起之位置11、12、13三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序。
其他實施例中，該dsRNAi劑為兩端均為鈍端之20個核苷酸長度，其中該正義股包含至少一個在5’端起之位置8、9、10三個連續核苷酸具有三個2’-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5’端起之位置11、12、13三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序。
再其他實施例中，該dsRNAi劑為兩端均為鈍端之21個核苷酸長度，其中該正義股包含至少一個在5’端起之位置9、10、11三個連續核苷酸具有三個2’-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5’端起之位置11、12、13三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序。
某些實施例中，該dsRNAi劑包含21個核苷酸之正義股與23個核苷酸之反義股，其中該正義股包含至少一個在5’端起之位置9、10、11三個連續核苷酸具有三個2’-F修飾之基序；反義股包含至少一個在5’端起之位置11、12、13三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序，其中RNAi劑之一端為鈍端，而另一端包含具有2個核苷酸之突出。較佳係該具有2個核苷酸之突出位在反義股之3’-端。
當該具有2個之核苷酸突出位在反義股之3’-端時，末端三個核苷酸之間有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，其中該三個核苷酸中有兩個為突出核苷酸，第三個核苷酸為鄰接該突出核苷酸之配對核苷酸。一項實施例中，RNAi劑在正義股5’-端與反義股5’-端二者之末端三個核苷酸之間另外具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。某些實施例中，dsRNAi劑之正義股與反義股中每一個核苷酸(包括作為基序之一部份之核苷酸)均
為經修飾核苷酸。某些實施例中，各殘基係分別獨立經2’-O-甲基或3’-氟修飾，例如，在交替之基序。視需要地，dsRNAi劑再包含配體(較佳為GalNAc3)。
某些實施例中，該dsRNAi劑包含正義股及反義股，其中正義股為25-30個核苷酸殘基長度，其中從5'末端核苷酸(位置1)開始，第1股之位置1至23包含至少8個核糖核苷酸；反義股為36-66個核苷酸殘基長度，且從3'末端核苷酸開始，在與正義股位置1-23配對之位置上包含至少8個核糖核苷酸，形成雙螺旋；其中至少在反義股之3'末端核苷酸未與正義股配對，且至多6個連續3'末端核苷酸未與正義股配對，藉以形成含1-6個核苷酸之3'單股突出；其中反義股之5'末端包含未與正義股配對之10-30個連續核苷酸，藉以形成含10-30個核苷酸之單股5'突出；其中當正義與反義股之排比可以達最大互補性時，至少正義股5'末端及3'末端核苷酸係與反義股核苷酸之鹼基配對，藉以在正義股與反義股之間形成實質上雙螺旋區；且反義股沿著至少19個核糖核苷酸之反義股長度，與標靶RNA充份互補，當雙股核酸引進哺乳動物細胞中時，會降低標靶基因表現；且其中正義股包含至少一個在三個連續核苷酸具有三個2’-F修飾之基序，其中至少一個基序出現在或接近裂解位點。反義股在裂解位點或接近裂解位點包含至少一個在三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序。
某些實施例中，該dsRNAi劑包含正義與反義股，其中dsRNAi劑包含長度為至少25個及至多29個核苷酸之第一股與長度為至多30個核苷酸之第二股，其具有至少一個自5’端起位置11、12、13三個連續核苷酸具有三個2’-O-甲基修飾之基序；其中第一股3’端與第二股5’
端形成鈍端，且第二股之3’端比第一股長1至4個核苷酸，其中雙螺旋區之長度為至少25個核苷酸，且第二股與標靶mRNA沿著第二股至少19個核苷酸長度充份互補，當該RNAi劑引進哺乳動物細胞中時，可以降低標靶基因表現，且其中Dicer裂解dsRNAi劑偏向於產生包含第二股3’端之siRNA，藉以降低哺乳動物中之標靶基因表現。視需要地，該dsRNAi劑再包含配體。
某些實施例中，dsRNAi劑之正義股包含至少一個在三個連續核苷酸具有三個相同修飾之基序，其中一個基序出現在正義股之裂解位點處。
某些實施例中，dsRNAi劑之反義股亦可包含至少一個在三個連續核苷酸具有三個相同修飾之基序，其中一個基序出現在反義股之裂解位點或接近裂解位點處。
當dsRNAi劑具有長度為19-23個核苷酸之雙螺旋區時，反義股之裂解位點通常約在自5’-端起之10、11與12位置。因此，三個相同修飾之基序可能出現在反義股之9、10、11位置；10、11、12位置；11、12、13位置；12、13、14位置；或13、14、15位置，其係從反義股5’-端起之第一個核苷酸開始計數，或從反義股5’-端起之雙螺旋區內第一對核苷酸開始計數。反義股中之裂解位點亦可能隨從5’-端起之dsRNAi劑之雙螺旋區長度變化。
dsRNAi劑之正義股可能在該股之裂解位點包含至少一個在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序；且反義股可能在該股之裂解位點或接近裂解位點處具有至少一個在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基
序。當正義股與反義股形成dsRNA雙螺旋時，正義股與反義股之排比可讓正義股之三個核苷酸之一個基序與反義股之三個核苷酸之一個基序具有至少一個核苷酸重疊，亦即正義股之至少一個之三個核苷酸基序與反義股之至少一個之三個核苷酸基序形成鹼基對。或者，可能至少兩個核苷酸重疊，或可能所有三個核苷酸重疊。
有些實施例中，dsRNAi劑正義股可能包含超過一個在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序。該第一基序可能出現在該股之裂解位點或接近裂解位點，且該其他基序可能為側翼修飾。本文中術語「側翼修飾」係指出現在該股之另一部份之基序，其與出現在相同股之裂解位點或接近裂解位點之基序分開。該側翼修飾係與第一基序相鄰或分隔至少一個或更多個核苷酸。當彼等基序彼此緊鄰時，則該等基序之化學係彼此獨立，且當基序之間分隔一個或多個核苷酸時，則其基序之化學可能相同或不同。可能出現兩個或更多個側翼修飾。例如，當存在兩個側翼修飾時，各側翼修飾可能出現於相對於在該裂解位點或接近裂解位點之第一基序之一端或在該前導基序之任一側。
如同正義股，dsRNAi劑之反義股可能包含超過一個在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序，其中至少一個基序出現在該股之裂解位點或接近裂解位點。此反義股亦可能包含一個或多個側翼修飾，其排比應類似可能出現在正義股之側翼修飾。
有些實施例中，dsRNAi劑之正義股或反義股之側翼修飾通常不包括該股之3’-端、5’-端或兩端之第一個或兩個末端核苷酸。
其他實施例中，dsRNAi劑之正義股或反義股之側翼修飾通常不包括該股之3’-端、5’-端或兩端之雙螺旋區內第一個或兩個配對之核苷酸。
當dsRNAi劑之正義股與反義股各包含至少一個側翼修飾時，該側翼修飾可能落在雙螺旋區之相同末端，且具有一、二或三個核苷酸重疊。
當dsRNAi劑之正義股及反義股各包含至少兩個側翼修飾時，正義股與反義股之排比可使分別來自一股之兩個修飾落在雙螺旋區之一端，具有一、二或三個核苷酸重疊；分別來自一股之兩個修飾落在雙螺旋區之另一端，具有一、二或三個核苷酸重疊；一股之兩個修飾落在前導基序之每一側，且在雙螺旋區有一、二或三個核苷酸重疊。
有些實施例中，dsRNAi劑之正義股與反義股中每一個核苷酸(包括作為基序之一部份之核苷酸)可能經過修飾。各核苷酸可能經過相同或不同修飾法修飾，其可包括以下一或多種修改：一個或兩個非鏈結性磷酸根態氧或一個或多個鏈結性磷酸根態氧；修改核糖之組成，例如，核糖之2'-羥基；以「去磷酸」鏈結基完全置換磷酸根部份體；修飾或置換天然鹼基；及置換或修飾核糖-磷酸酯主幹。
由於核酸為亞單位之聚合物，因此許多修飾出現在核酸內之重覆位置，例如，鹼基或磷酸根部份體或磷酸根部份體之非鏈結性O之修飾。有些情況中，將在核酸之所有相關位置進行修飾，但許多情況中並未進行修飾。例如，可能僅在3’或5’末端位置進行修飾，可能僅在一個末端區進行，例如，在一股之末端核苷酸或最後2、3、4、5或10個核苷酸之
位置。可能在雙股區、單股區或二者進行修飾。可能僅在RNA之雙股區或可能僅在RNA之單股區進行修飾。例如，在非鏈結性O位置之硫代磷酸根修飾可能僅在一個或兩個末端進行，可能僅在末端區進行，例如，在一股之末端核苷酸或最後2、3、4、5、或10個核苷酸位置，或可能在雙股與單股區，特定言之在末端進行。5’端或終端可經磷酸化。
例如，為了加強穩定性，可能在突出中包括特定鹼基，或在單股突出(例如，5’或3’突出或二者)包括經修飾核苷酸或核苷酸替代物。例如，希望在在突出中包括嘌呤核苷酸。有些實施例中，3’或5’突出中所有或有些鹼基可經修飾，例如，具有本文所說明之修飾。修飾法可包括例如，可採用相關技藝上已知之修飾法在核糖之2’位置進行修飾，例如，改用去氧核糖核苷酸、2’-去氧-2’-氟(2’-F)或2’-O-甲基修飾替代核鹼基之核糖；及磷酸根之修飾，例如，硫代磷酸根修飾法。突出不一定與標靶序列同源。
有些實施例中，正義股與反義股之各殘基分別獨立經LNA、CRN、cET、UNA、HNA、CeNA、2’-甲氧基乙基、2’-O-甲基、2’-O-烯丙基、2’-C-烯丙基、2’-去氧、2’-羥基、或2’-氟修飾。該等股可包含超過一個修飾。一項實施例中，正義股與反義股之各殘基分別獨立經2’-O-甲基或2’-氟修飾。
正義股與反義股通常出現至少兩種不同修飾。這兩種修飾可能為2’-O-甲基或2’-氟修飾，或其他。
某些實施例中，Na或Nb包含交替修飾型態。本文所採用術語「交替基序」係指具有一或多種修飾之基序，各修飾係在一股之交替核
苷酸進行。該交替核苷酸可能係指每隔一個核苷酸有一種修飾或每隔三個核苷酸有一種修飾，或類似型態。例如，若A、B與C分別代表核苷酸上一種修飾時，則該交替基序可為「ABABABABABAB...」、「AABBAABBAABB...」、「AABAABAABAAB...」、「AAABAAABAAAB...」、「AAABBBAAABBB...」、或「ABCABCABCABC...」等等。
交替基序中包括可能相同或不同之修飾型態。例如，若A、B、C、D分別代表核苷酸一種修飾型態時，交替型態(亦即每隔一個核苷酸之修飾型態)可能相同，但各正義股或反義股之修飾型態可能選自交替基序中之數種修飾可能性，如：「ABABAB...」、「ACACAC...」、「BDBDBD...」、或「CDCDCD...」等等。
有些實施例中，本發明dsRNAi劑包含在正義股交替基序之修飾型態相對於反義股交替基序之修飾型態出現位移。該位移可使正義股核苷酸之經修飾基團對應於反義股核苷酸之經不同修飾之基團，且反之亦然。例如，當正義股與dsRNA雙螺旋中反義股配對時，雙螺旋區內之正義股之交替基序可能始於該股之5’→3’之「ABABAB」，而反義股之交替基序可能始於該股之5’→3’之「BABABA」。另一項實例中，雙螺旋區內之正義股之交替基序可能始於該股之5’→3’之「AABBAABB」，而反義股之交替基序可能始於該股之5’→3’之「BBAABBAA」，因此正義股與反義股之間之修飾型態出現完全或部份位移。
有些實施例中，dsRNAi劑包含在原始正義股上2'-O-甲基修飾與2’-F修飾之交替基序型態相對於在地始反義股2'-O-甲基修飾與2’-
F修飾之交替基序型態出現位移，亦即正義股之2'-O-甲基修飾核苷酸與反義股2'-F修飾核苷酸形成鹼基配對，且反之亦然。正義股之1-位置可能始於2'-F修飾，及反義股之1-位置可能始於2'-O-甲基修飾。
在正義股或反義股引進在三個連續核苷酸有三個相同修飾之一個或多個基序時，可中斷正義股或反義股之原始修飾型態。這種在正義或反義股中引進在三個連續核苷酸有三個相同修飾之一個或多個基序而中斷正義或反義股之修飾型態時，可加強針對標靶基因之基因靜默活性。
有些實施例中，在任一股中引進在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序時，鄰接該基序之核苷酸修飾為不同於該基序修飾之修飾。例如，包含該基序之序列部份為「...NaYYYNb...」，其中「Y」代表在三個連續核苷酸有三個相同修飾之基序之修飾，及「Na」與「Nb」代表鄰接該基序「YYY」之核苷酸之修飾，其不同於Y之修飾，且其中Na與Nb可為相同或不同修飾。或者，當出現側翼修飾時，Na與/或Nb可能存在或不存在。
iRNA可能進一步包含至少一個硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結修飾可能出現在正義股、反義股或兩股之股中任何位置之任何核苷酸。例如，核苷酸間鏈結修飾可能出現在正義股或反義股之每一個核苷酸；各核苷酸間鏈結修飾可能呈交替型態出現在正義股或反義股；或正義股或反義股可能包含呈交替型態之兩種核苷酸間鏈結之修飾。正義股之核苷酸間鏈結之交替修飾型態可能與反義股相同或不同，正義股之核苷酸間鏈結之交替修飾型態相對於反義股之核苷酸間鏈結之交替修飾型態可能出現位移。一項實施例中，
雙股RNAi劑包含6-8個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。有些實施例中，反義股在5’-端包含2個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3’-端包含2個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，及正義股在5’-端或3’-端包含至少2個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。
有些實施例中，dsRNAi劑在突出區包含硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結修飾。例如，突出區可能包含兩個核苷酸，其在兩個核苷酸之間具有硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。亦可能進行核苷酸間鏈結修飾來連接突出核苷酸與雙螺旋區內末端配對之核苷酸。例如，至少2、3、4個或所有突出核苷酸可能利用硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結連接，且可視需要可能有額外硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結連接該突出核苷酸與鄰接該突出核苷酸之配對核苷酸。例如，末端三個核苷酸之間可能有至少兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，三個核苷酸中有兩個為突出核苷酸，及第三個為鄰接該突出核苷酸之配對核苷酸。末端這三個核苷酸可在反義股3’-端、正義股3’-端、反義股5’-端、或反義股5’-端。
有些實施例中，該具有2個核苷酸之突出係在反義股3’-端，且末端三個核苷酸之間有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，這三個核苷酸中有兩個為突出核苷酸，第三個核苷酸為鄰接該突出核苷酸之配對核苷酸。該dsRNAi劑可視需要再於正義股5’-端與反義股5’-端兩個末端，於末端三個核苷酸之間另包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。
一項實施例中，dsRNAi劑在雙螺旋內包含與標靶錯配(群)，或其組合。錯配可能發生於突出區或雙螺旋區。鹼基對可能依據其促進解
離或熔解之傾向排序(例如，依據特定配對之結合或解離之自由能，最簡單之方法為以逐一個別檢視配對的方式，但亦可針對相鄰核苷酸或採用類似分析法)。以促進解離而言：A：U優於G：C；G：U優於G：C；及I：C優於G：C(I=肌苷)。錯配，例如，非典型或典型以外之配對(如本文中其他說明)優於典型(A：T、A：U、G：C)配對；且包括通用鹼基之配對優於典型配對。
某些實施例中，dsRNAi劑包含雙螺旋區內反義股5’-端起前1、2、3、4、或5鹼基對中至少一對，其係分別獨立選自：A：U、G：U、I：C，及錯配對，例如，非典型或典型以外之配對或包括通用鹼基之配對，以促進雙螺旋反義股5’-端之解離。
某些實施例中，雙螺旋區中反義股5’-端起1-位置之核苷酸係選自下列各物所組成群中：A、dA、dU、U、與dT。或者，雙螺旋區中反義股5’-端起前1、2或3鹼基對中至少一對為AU鹼基對。例如，雙螺旋區中反義股5’-端起第一鹼基對為AU鹼基對。
其他實施例中，正義股3’-端之核苷酸為去氧-胸腺嘧啶(dT)或反義股3’-端之核苷酸為去氧-胸腺嘧啶(dT)。例如，有一個短序列去氧-胸腺嘧啶核苷酸，例如，在正義股、反義股或兩股之3’-端有兩個dT核苷酸。
某些實施例中，正義股序列可由式(I)代表：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' (I)
其中：i及j分別獨立地為0或1；
p及q分別獨立地為0-6；各Na獨立地代表包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb獨立地代表包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np及nq獨立地代表突出核苷酸；其中Nb及Y不具有相同修飾；及XXX、YYY、及ZZZ分別獨立地代表在三個連續核苷酸具有三個相同修飾之一個基序。較佳係YYY均為2’-F修飾核苷酸。
有些實施例中，Na或Nb包含交替型態修飾。
有些實施例中，YYY基序出現在正義股之裂解位點或接近裂解位點。例如，當dsRNAi劑具有17-23個核苷酸長度之雙螺旋區時，該YYY基序可出現在正義股之裂解位點或接近裂解位點處(例如，可出現在位置6、7、8；7、8、9；8、9、10；9、10、11；10、11、12；或11、12、13)，其係從5’-端之第一個核苷酸開始計數；或可視需要從5’-端之雙螺旋區內第一對核苷酸開始計數。
一項實施例中，i為1及j為0，或i為0及j為1，或i與j二者均為1。正義股因此係由下式代表：5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib)；5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic)；或5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id)。
當正義股由式(Ib)代表時，Nb代表包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na獨立地可代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當正義股由式(Ic)代表時，Nb代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na可獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當正義股由式(Id)代表時，各Nb獨立地代表包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。較佳係Nb為0、1、2、3、4、5、或6。各Na可獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
各X、Y及Z可彼此相同或不同。
其他實施例中，i為0及j為0，且正義股可由下式代表：5' np-Na-YYY-Na-nq 3' (Ia)。
當正義股由式(Ia)代表時，各Na獨立地可代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
一項實施例中，RNAi之反義股序列可由式(II)代表：5' nq’-Na '-(Z’Z'Z')k-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(X'X'X')l-N' a-np '3' (II)
其中：k及l分別獨立地為0或1；p’及q’分別獨立地為0-6；各Na '獨立地代表包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；
各Nb '獨立地代表包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np '及nq '獨立地代表突出核苷酸；其中Nb’及Y’不具有相同修飾；及X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立地代表在三個連續核苷酸具有三個相同修飾之一個基序。
一項實施例中，該Na’或Nb’包含交替型態修飾。
Y'Y'Y'基序出現在反義股之裂解位點或接近裂解位點。例如，當dsRNAi劑具有長度為17-23個核苷酸之雙螺旋區時，該Y'Y'Y'基序可出現在反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15，其係從5’-端之第一個核苷酸開始計數；或可視需要從5’-端之雙螺旋區內第一對核苷酸開始計數。較佳係該Y'Y'Y'基序出現在位置11、12、13。
某些實施例中，Y'Y'Y'基序均為2’-OMe修飾核苷酸。
某些實施例中，k為1及l為0，或k為0及l為1，或k與l二者均為1。
因此反義股可係由下式代表：5' nq’-Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-np’3' (IIb)；5' nq’-Na '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-np’3' (IIc)；或5' nq’-Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-Na '-np’3' (IId)。
當反義股由式(IIb)代表時，Nb’代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na’獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當反義股由式(IIc)代表時，Nb’代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na’獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當反義股由式(IId)代表時，各Nb’獨立地代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na’獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。較佳係Nb為0、1、2、3、4、5、或6。
其他實施例中，k為0及l為0，且反義股可由下式代表：5' np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’3' (Ia)。
當反義股由式(IIa)代表時，各Na’獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
各X'、Y'及Z'可彼此相同或不同。
正義股與反義股之各核苷酸可獨立地經LNA、CRN、UNA、cEt、HNA、CeNA、2’-甲氧基乙基、2’-O-甲基、2’-O-烯丙基、2’-C-烯丙基、2’-羥基、或2’-氟修飾。例如，正義股與反義股之各核苷酸係獨立地經2’-O-甲基或2’-氟修飾。特定言之，各X、Y、Z、X'、Y'與Z'可代表2’-O-甲基修飾或2’-氟修飾。
有些實施例中，dsRNAi劑之雙螺旋區為21聚體時，其正義股可能包含出現在該股9、10與11位置之YYY基序，其係從5’-端第一個核苷酸開始計數，或可視需要從雙螺旋區內5’-端第一對核苷酸開始計數；及Y代表2’-F修飾。正義股可另外在雙螺旋區之相反端包含XXX基
序或ZZZ基序作為側翼修飾；及XXX與ZZZ各分別獨立地代表2’-OMe修飾或2’-F修飾。
有些實施例中，反義股可能包含出現在該股之位置11、12、13之Y'Y'Y'基序，其係從5’-端第一個核苷酸開始計數，或可視需要從雙螺旋區內5’-端第一對核苷酸開始計數；及Y'代表2’-O-甲基修飾。該反義股可另外在雙螺旋區之相反端包含X'X'X'基序或Z'Z'Z'基序作為側翼修飾；及X'X'X'與Z'Z'Z'各分別獨立地代表2’-OMe修飾或2’-F修飾。
由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)與(Id)中任一式代表之正義股可分別與上式(IIa)、(IIb)、(IIc)與(IId)中任一式代表之反義股形成雙螺旋。
因此，本發明方法所使用之dsRNAi劑可包含正義股與反義股，每一股具有14至30個核苷酸，該iRNA雙螺旋係由式(III)代表：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np ’-Na ’-(X’X'X')k-Nb ’-Y'Y'Y'-Nb ’-(Z'Z'Z')l-Na ’-nq ’5' (III)
其中：i、j、k、及l分別獨立地為0或1；p、p'、q，及q'分別獨立地為0-6；各Na及Na ’獨立地代表包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb及Nb ’獨立地代表包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；其中各np’、np、nq’、及nq(其可能分別存在或不存在)獨立地代表突出核苷酸；及
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、及Z'Z'Z'分別獨立地代表在三個連續核苷酸具有三個相同修飾之一個基序。
一項實施例中，i為0及j為0；或i為1及j為0；或i為0及j為1；或i與j二者均為0；或i與j二者均為1。另一項實施例中，k為0及l為0；或k為1及l為0；k為0及l為1；或k與l二者均為0；或k與l二者均為1。
形成iRNA雙螺旋之正義股及反義股之組合實例包括下式：5' np-Na-Y Y Y-Na-nq 3' 3' np ’-Na ’-Y'Y'Y'-Na ’nq ’5' (IIIa)
5' np-Na-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 3' np ’-Na ’-Y'Y'Y'-Nb ’-Z'Z'Z'-Na ’nq ’5' (IIIb)
5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Na-nq 3' 3' np ’-Na ’-X'X'X'-Nb ’-Y'Y'Y'-Na ’-nq ’5' (IIIc)
5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 3' np ’-Na ’-X'X'X'-Nb ’-Y'Y'Y'-Nb ’-Z'Z'Z'-Na-nq ’5' (IIId)。
當dsRNAi劑由式(IIIa)代表時，各Na獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當dsRNAi劑由式(IIIb)代表時，各Nb獨立地代表包含1-10、1-7、1-5、或1-4個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當dsRNAi劑由式(IIIc)代表時，各Nb、Nb’獨立地代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當dsRNAi劑由式(IIId)代表時，各Nb、Nb’獨立地代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2、或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na、Na ’獨立地代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na、Na’、Nb、及Nb ’獨立地包含交替型態修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)中各X、Y及Z可彼此相同或不同。
當dsRNAi劑由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)代表時，至少一個Y核苷酸可與一個Y'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Y核苷酸與對應Y'核苷酸形成鹼基對；或所有三個Y核苷酸均與對應Y'核苷酸形成鹼基對。
當dsRNAi劑由式(IIIb)或(IIId)代表時，至少一個Z核苷酸可與一個Z'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Z核苷酸可與對應Z'核苷酸形成鹼基對；或所有三個Z核苷酸均與對應Z'核苷酸形成鹼基對。
當dsRNAi劑由式(IIIc)或(IIId)代表時，至少一個X核苷酸可與一個X'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個X核苷酸可與對應X'核苷酸形成鹼基對；或所有三個X核苷酸均與對應X'核苷酸形成鹼基對。
某些實施例中，Y核苷酸之修飾不同於Y’核苷酸之修飾，Z核苷酸之修飾不同於Z’核苷酸之修飾，或X核苷酸之修飾不同於X’核苷酸之修飾。
某些實施例中，當dsRNAi劑由式(IIId)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。其他實施例中，當RNAi劑由式(IIId)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，且np '>0，及至少一個np '係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸。另一項實施例中，當RNAi劑由式(IIId)代表時，該Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0，及至少一個np '係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸，且正義股係接合一或多個利用二價或三價之分支鏈結基(如下文說明)附接之GalNAc衍生物。其他實施例中，當RNAi劑由式(IIId)代表時，該Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0，及至少一個np '係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸，正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結，且正義股係接合經由二價或三價之分支鏈結基附接之一或多個GalNAc衍生物。
有些實施例中，當dsRNAi劑由式(IIIa)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0，及至少一個np '係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸，正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結，且正義股係接合經由二價或三價之分支鏈結基附接之一或多個GalNAc衍生物。
有些實施例中，dsRNAi劑為包含至少兩個由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)代表之雙螺旋之多聚體，其中該雙螺旋係利用鏈結基連接。該鏈結基可以裂解或不可以裂解。視需要地，該多聚體進一步包含配體。各雙螺旋可靶向相同基因或兩個不同基因；或各雙螺旋可靶向相同基因的兩個不同標靶位點。
有些實施例中，dsRNAi劑為包含三個、四個、五個、六個或更多個由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)代表之雙螺旋之多聚體，其中雙螺旋係利用鏈結基連接。該鏈結基可以裂解或不可以裂解。視需要地，該多聚體進一步包含配體。各雙螺旋可靶向相同基因或兩個不同基因；或各雙螺旋可靶向相同基因的兩個不同標靶位點。
一項實施例中，兩個由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)中至少一者代表之dsRNAi劑係在5’端、及其中一個或兩個3’端彼此連接，且可視需要接合配體。各製劑可靶向相同基因或兩個不同基因；或各製劑可靶向相同基因的兩個不同標靶位點。
某些實施例中，本發明RNAi劑可包含少量含2’-氟修飾之核苷酸，例如，10個或更少個含2’-氟修飾之核苷酸。例如，該RNAi劑可包含10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0個含2’-氟修飾之核苷酸。明確實施例中，本發明RNAi劑包含10個含2’-氟修飾之核苷酸，例如，在正義股中4個含2’-氟修飾之核苷酸及在反義股中6個含2’-氟修飾之核苷酸。另一項明確實施例中，本發明RNAi劑包含6個含2’-氟修飾之核苷酸，例如，在正義股中4個含2’-氟修飾之核苷酸及在反義股中2個含2’-氟修飾之核苷酸。
其他實施例中，本發明RNAi劑可包含超少量含2’-氟修飾之核苷酸，例如，2個或更少個含2’-氟修飾之核苷酸。例如，該RNAi劑可包含2、1或0個含2’-氟修飾之核苷酸。一項明確實施例中，該RNAi劑可包含2個含2’-氟修飾之核苷酸，例如，正義股中0個含2’-氟修飾之核苷酸及反義股中2個含2’-氟修飾之核苷酸。
各種不同文獻說明可用於本發明方法之多聚體iRNA。此等文獻包括WO2007/091269、美國專利案案號7,858,769、WO2010/141511、WO2007/117686、WO2009/014887、及WO2011/031520，其等完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
如下文更詳細說明，包含一或多個碳水化合物部份體與iRNA之接合物之iRNA可使一或多種iRNA之性質達最佳化。許多例子中，由碳水化合物部份體附接iRNA之經修飾亞單位。例如，iRNA之一個或多個核糖核苷酸亞單位之核糖可被另一個部份體置換，例如，附接碳水化合物配體之非碳水化合物(較佳為環狀)載劑。依此方式置換亞單位中核糖之核糖核苷酸亞單位在本文中稱為核糖置換修飾亞單位(RRMS)。環狀載劑可能為碳環狀環系(亦即所有環原子均為碳原子)或雜環狀環系(亦即一個或多個環原子可能為雜原子，例如，氮、氧、硫)。該環狀載劑可能為單環狀環系，或可能包含兩個或更多個環，例如，稠合環。環狀載劑可能為完全飽和環系，或其可能包含一個或多個雙鍵。
該配體可能利用載劑附接多核苷酸。該載劑包括(i)至少一個「主幹附接點」，較佳為兩個「主幹附接點」，及(ii)至少一個「系鏈附接點」。本文所採用「主幹附接點」係指可用於且適於讓載劑進入主幹(例如，
核糖核酸之磷酸酯或經修飾磷酸酯(例如，含硫)主幹)中之官能基，例如，羥基，或通常為一個鍵結。有些實施例中，「系鏈附接點」(TAP)係指環狀載劑之組成環原子，例如，碳原子或雜原子(不同於提供主幹附接點之原子)，其連接所選定之部份體。該部份體可為例如，碳水化合物，例如，單糖、雙醣、參醣、肆醣、寡醣、與多醣。視需要地，該選定之部份體藉由穿插之系鏈連接該環狀載劑。因此該環狀載劑經常包括適合引進或系鏈另一個化學部份體(例如，配體)至組成環之官能基，例如，胺基，或通常提供一個鍵結。
iRNA可能利用載劑接合配體，其中該載劑可為環狀基團或無環基團；較佳為該環狀基團係選自：吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌
基、[1,3]二氧雜環戊烷、
唑啶基、異
唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹
啉基、嗒
酮基、四氫呋喃基、與萘滿；較佳係該無環基團係選自絲胺醇主幹或二乙醇胺主幹。
另一項本發明實施例中，iRNA劑包含正義股及反義股，各股具有14至40個核苷酸。該RNAi劑可由式(L)代表：
式(L)中，B1、B2、B3、B1’、B2、B3’、及B4’分別獨立地為包含選自下列各物所組成群中之修飾之核苷酸：2’-O-烷基、2’-經取代之烷氧基、2’-經取代之烷基、2’-鹵基、ENA、及BNA/LNA。一項實施例中，B1、B2、
B3、B1’、B2’、B3’、及B4’各包含2’-OMe修飾。一項實施例中，B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及B4’各包含2’-OMe或2’-F修飾。一項實施例中，B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及B4’中至少一個包含2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)修飾。
C1為位在反義股種子區相反位點(亦即反義股5’-端之位置2-8)之熱失穩核苷酸。例如，C1位在正義股，與反義股5’-端位置2-8之核苷酸配對。一項實例，C1位在正義股5’-端之位置15。C1核苷酸帶有熱失穩修飾，其可包括無鹼基修飾；與雙螺旋中相反核苷酸錯配；及糖修飾，如：2’-去氧修飾或無環核苷酸例如，非鎖核酸(UNA)或甘油核酸(GNA)。一項實施例中，C1具有選自下列各物所組成群中之熱失穩修飾：i)與反義股中相反核苷酸錯配；ii)選自下列各物所組成群中之無鹼基修飾：
；及iii)選自下列各物所
組成群中之糖修飾：
其中B為經修飾或未修飾核鹼基，R1及R2分別獨立地為H、鹵素、OR3、或烷基；及R3為H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或糖。一項實施例中，C1中熱失穩修飾為選自下列各者所成群組之錯配：G：G、G：A、G：U、G：T、A：A、A：C、C：C、C：U、C：T、U：U、T：T、及U：T；及視情況在錯配對中至少一個核鹼基為2’-去氧核鹼基。一項實例中，C1中之熱失穩修飾為GNA或
T1、T1’、T2’、及T3’分別獨立地代表包含修飾之核苷酸，該修飾提供該核苷酸之立體位阻小於或等於2’-OMe修飾之立體位阻。立體位阻係指修飾之立體效應之總和。測定核苷酸修飾之立體效應之方法係習此相關技藝者已知。該修飾可在核苷酸之核糖之2’位置、或修飾成非核糖核苷酸、無環核苷酸、或類似或等於核糖之2’位置之核苷酸主幹，並提供核苷酸立體位阻，使其小於或等於2’-OMe修飾之立體位阻。例如，T1、T1’、T2’、與T3’分別獨立選自：DNA、RNA、LNA、2’-F、及2’-F-5’-甲基。一項實施例中，T1為DNA。一項實施例中，T1’為DNA、RNA或LNA。一項實施例中，T2’為DNA或RNA。一項實施例中，T3’為DNA或RNA。
n1、n3、與q1獨立地為4至15個核苷酸之長度。
n5、q3、與q7獨立地為1-6個核苷酸(群)之長度。
n4、q2、與q6獨立地為1-3個核苷酸(群)之長度；或者，n4為0。
q5獨立地為0-10個核苷酸(群)之長度。
n2及q4獨立地為0-3個核苷酸(群)之長度。
或者，n4為0-3個核苷酸(群)之長度。
一項實施例中，n4可為0。一項實例中，n4為0，及q2與q6為1。另一項實施例中，n4為0，及q2與q6為1，在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，n4、q2、與q6各為1。
一項實施例中，n2、n4、q2、q4、與q6各為1。
一項實施例中，當正義股為19-22個核苷酸長度且n4為1時，C1在正義股5’-端之位置14-17。一項實施例中，C1在正義股5’-端之位置15。
一項實施例中，T3’從反義股5’端起之位置2開始。一項實例中，T3’在反義股5’端起之位置2且q6等於1。
一項實施例中，T1’從反義股5’端起之位置14開始。一項實例中，T1’在反義股5’端起之位置14且q2等於1。
一項例舉之實施例中，T3’從反義股5’端起之位置2開始及T1’從反義股5’端起之位置14開始。一項實例中，T3’從反義股5’端起之
位置2開始且q6等於1，及T1’從反義股5’端起之位置14開始且q2等於1。
一項實施例中，T1’及T3’分隔11個核苷酸長度(亦即不計算T1’與T3’核苷酸)。
一項實施例中，T1’在反義股5’端起之位置14。一項實例中，T1’在反義股5’端起之位置14且q2等於1，且在2’位置或在非核糖、無環或主幹之位置群之修飾提供小於2’-OMe核糖之立體位阻。
一項實施例中，T3’在反義股5’端起之位置2。一項實例中，T3’在反義股5’端起之位置2且q6等於1，且在2’位置或在非核糖、無環或主幹之位置群之修飾提供小於或等於2’-OMe核糖之立體位阻。
一項實施例中，T1在正義股之裂解位點。一項實例中，當正義股為19-22個核苷酸長度且n2為1時，T1在正義股5’端起之位置11。一項例舉之實施例中，當正義股為19-22個核苷酸長度且n2為1時，T1在正義股5’端起位置11之正義股裂解位點。
一項實施例中，T2’從反義股5’端起之位置6開始。一項實例中，T2’在反義股5’端起之位置6-10且q4為1。
一項例舉之實施例中，T1在正義股之裂解位點，例如，當正義股為19-22個核苷酸長度且n2為1時，在正義股5’端起之位置11；T1’在反義股5’端起之位置14且q2等於1，及在核糖之2’位置或在非核糖、無環或主幹之位置群修飾成T1’，提供小於2’-OMe核糖之立體位阻；T2’在反義股5’端起之位置6-10且q4為1；及T3’在反義股5’端起之位置
2且q6等於1，及在2’位置或在非核糖、無環或主幹之位置群修飾成T3’，提供小於或等於2’-OMe核糖之立體位阻。
一項實施例中，T2’從反義股5’端起之位置8開始。一項實例中，T2’從反義股5’端起之位置8開始且q4為2。
一項實施例中，T2’從反義股5’端起之位置9開始。一項實例中，T2’在反義股5’端起之位置9且q4為1。
一項實施例中，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為6，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為6，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為
2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為6，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為7，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為6，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為7，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-
端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為6，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為6，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為5，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；可視需要在反義股3’-端再具有至少2個額外TT。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為5，T2’為2’-F，q4為1，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；可視需要在反義股3’-端再具有至少2個額外TT；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中’B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F,q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’
為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股5’-端起算)位置1與2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。
RNAi劑可在正義股或反義股之5’-端包含含磷基團。該5’-端含磷基團可為5’-端磷酸根(5’-P)，5’-端硫代磷酸根(5’-PS)、5’-端二硫代磷酸根(5’-PS2)、5’-端乙烯基膦酸根(5’-VP)、5’-端甲基膦酸根
(MePhos)、或5’-去氧-5’-C-丙二醯基(
)。當5’-端含磷基
團為5’-端乙烯基膦酸根(5’-VP)時，該5’-VP可為5’-E-VP異構物(亦即反
式-乙烯基磷酸根，
)、5’-Z-VP異構物(亦即順式-乙烯基磷酸根，
)、或其混合物。
一項實施例中，該RNAi劑在正義股之5’-端包含含磷基團。一項實施例中，該RNAi劑在反義股之5’-端包含含磷基團。
一項實施例中，該RNAi劑包含5’-P。一項實施例中，該RNAi劑包含在反義股中5’-P。
一項實施例中，該RNAi劑包含5’-PS。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-PS。
一項實施例中，該RNAi劑包含5’-VP。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-VP。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-E-VP。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-Z-VP。
一項實施例中，該RNAi劑包含5’-PS2。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-PS2。
一項實施例中，該RNAi劑包含5’-PS2。一項實施例中，該RNAi劑在反義股中包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，
q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾、及反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP。5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，
q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3
為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該dsRNA劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’
為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該dsRNAi RNA劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，
q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置
18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3
為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位
置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP。該5’-VP可為5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3
為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P及靶向配體。一項實施例中，該5’-P在反義股之5’-端，及該靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之
5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS在反義股之5’-端，及該靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP(例如，5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合)，及靶向配體。
一項實施例中，該5’-VP在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位
置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS2在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基及靶向配體。一項實施例中，該5’-去氧-5’-C-丙二醯基在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P及靶向
配體。一項實施例中，該5’-P在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP(例如，5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合)及靶向配體。一項實施例中，該5’-VP在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS2在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-OMe，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基及靶向配體。一項實施例中，該5’-去氧-5’-C-丙二醯基在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為
2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P及靶向配體。一項實施例中，該5’-P在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，
q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP(例如，5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合)及靶向配體。一項實施例中，該5’-VP在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS2在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，T2’為2’-F，q4為2，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為5，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-
端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基及靶向配體。一項實施例中，該5’-去氧-5’-C-丙二醯基在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-P及靶向配體。一項實施例中，該5’-P在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS及靶向配
體。一項實施例中，該5’-PS在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-VP(例如，5’-E-VP、5’-Z-VP、或其組合)及靶向配體。一項實施例中，該5’-VP在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-PS2及靶向配體。一項實施例中，該5’-PS2在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
一項實施例中，B1為2’-OMe或2’-F，n1為8，T1為2’F，n2為3，B2為2’-OMe，n3為7，n4為0，B3為2’-OMe，n5為3，B1’為2’-OMe或2’-F，q1為9，T1’為2’-F，q2為1，B2’為2’-OMe或2’-F，q3為4，q4為0，B3’為2’-OMe或2’-F，q5為7，T3’為2’-F，q6為1，B4’為2’-F，及q7為1；在正義股(從正義股5’-端起算)之位置1-5內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾，及在反義股(從反義股之5’-端起算)之位置1及2具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾及在位置18-23內具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結修飾。該RNAi劑亦包含5’-去氧-5’-C-丙二醯基及靶向配體。一項實施例中，該5’-去氧-5’-C-丙二醯基在反義股之5’-端，及靶向配體在正義股之3’-端。
特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；及(iii)在位置1、3、5、7、9至11、13、17、19、與21之2’-F修飾，及在位置2、4、6、8、12、14至16、18、與20之2’-OMe修飾(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；
(ii)在位置1、3、5、9、11至13、15、17、19、21、與23之2’-OMe修飾，及在位置2、4、6至8、10、14、16、18、20、與22之2’F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置21與22之間及在核苷酸位置22及23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該dsRNA劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1、3、5、7、9至11、13、15、17、19、與21之2’-F修飾，及在位置2、4、6、8、12、14、16、18、與20之2’-OMe修飾(從5’端起算)；及(iv)在核苷酸位置1與2之間及核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3、5、7、9、11至13、15、17、19、與21至23之2’-OMe修飾，及在位置2、4、6、8、10、14、16、18、與20之2’F修飾(從5’端起算)；及
(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1至6、8、10、與12至21之2’-OMe修飾，在位置7、與9之2’-F修飾、及在位置11之去氧-核苷酸(例如，dT)(從5’端起算)；及(iv)在核苷酸位置1與2之間及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3、7、9、11、13、15、17、與19至23之2’-OMe修飾，及在位置2、4至6、8、10、12、14、16、與18之2’-F修飾(從5’端起算)；及
(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1至6、8、10、12、14、與16至21之2’-OMe修飾、及在位置7、9、11、13、與15之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、5、7、9、11、13、15、17、19、與21至23之2’-OMe修飾，及在位置2至4、6、8、10、12、14、16、18、與20之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；
其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1至9、與12至21之2’-OMe修飾，及在位置10、與11之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3、5、7、9、11至13、15、17、19、與21至23之2’-OMe修飾，及在位置2、4、6、8、10、14、16、18、與20之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：
(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1、3、5、7、9至11、與13之2’-F修飾，及在位置2、4、6、8、12、與14至21之2’-OMe修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3、5至7、9、11至13、15、17至19、與21至23之2’-OMe修飾，及在位置2、4、8、10、14、16、與20之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之含兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；
(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1、2、4、6、8、12、14、15、17、及19至21之2’-OMe修飾，及在位置3、5、7、9至11、13、16、與18之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)25個核苷酸之長度；(ii)在位置1、4、6、7、9、11至13、15、17、與19至23之2’-OMe修飾、在位置2、3、5、8、10、14、16、與18之2’-F修飾、及在位置24與25之去氧-核苷酸(例如，dT)(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之四個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；
(iii)在位置1至6、8、與12至21之2’-OMe修飾，及在位置7、與9至11之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3至5、7、8、10至13、15、與17至23之2’-OMe修飾，及在位置2、6、9、14、與16之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1至6、8、與12至21之2’-OMe修飾，及在位置7、與9至11之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；
及(b)反義股，其具有：(i)23個核苷酸之長度；(ii)在位置1、3至5、7、10至13、15、與17至23之2’-OMe修飾，及在位置2、6、8、9、14、與16之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置21與22之間、及在核苷酸位置22與23之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
另一項特定實施例中，本發明RNAi劑包含：(a)正義股，其具有：(i)19個核苷酸之長度；(ii)附接3’-端之ASGPR配體，其中該ASGPR配體包含經由三價分支鏈結基附接之三個GalNAc衍生物；(iii)在位置1至4、6、及10至19之2’-OMe修飾，及在位置5、及7至9之2’-F修飾；及(iv)在核苷酸位置1與2之間、及在核苷酸位置2與3之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；及(b)反義股，其具有：(i)21個核苷酸之長度；
(ii)在位置1、3至5、7、10至13、15、與17至21之2’-OMe修飾，及在位置2、6、8、9、14、與16之2’-F修飾(從5’端起算)；及(iii)在核苷酸位置1與2之間、在核苷酸位置2與3之間、在核苷酸位置19與20之間、及在核苷酸位置20與21之間之硫代磷酸根之核苷酸間鏈結(從5’端起算)；其中該RNAi劑具有在反義股3’-端之兩個核苷酸突出，及在反義股5’-端之鈍端。
某些實施例中，本發明方法所使用之iRNA為選自表3、表5、或表6所列之製劑。此等製劑可能進一步包含配體。
本發明iRNA之RNA之另一種修飾涉及化學鏈結iRNA與一或多個配體、部份體或接合物，以加強iRNA之活性、細胞分佈性、或細胞吸收性，例如，進入細胞中。此等部份體包括(但不限於)脂質部份體，如膽固醇部份體(Letsinger等人之Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86：6553-6556)。其他實施例中，該配體為膽酸(Manoharan等人之Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4：1053-1060)、硫醚，例如，己基-S-三苯甲基硫醇(beryl-S-tritylthiol)(Manoharan等人之Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306-309；Manoharan等人之Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765-2770)、硫膽固醇(Oberhauser等人之Nucl.Acids Res.,1992,20：533-538)、脂系鏈，例如，十二碳烷二醇或十一碳烷基(Saison-Behmoaras等人之EMBO J,1991,10：1111-1118；Kabanov等人之FEBS Lett.,1990,259：327-330；Svinarchuk等人之Biochimie,1993,75：49-54)、磷脂，例
如，二-十六碳烷-消旋性-甘油或1,2-二-O-十六碳烷基-消旋性-甘油基-3-膦酸三乙基銨(Manoharan等人之Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654；Shea等人之Nucl.Acids Res.,1990,18：3777-3783)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人之Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969-973)、或金剛烷乙酸(Manoharan等人之Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654)、棕櫚基部份體(Mishra等人之Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229-237)、或十八碳烷基胺或己基胺基-羰基氧-膽固醇部份體(Crooke等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923-937)。
某些實施例中，iRNA劑所引進之配體改變其分佈、靶向或壽命。較佳實施例中，相較於例如，沒有此等配體之物種，該等配體可加強對所選定標靶(例如，對分子、細胞或細胞型態、隔室(例如，細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)之親和性。較佳配體不參與雙螺旋核酸中之雙螺旋配對。
配體可包括天然物質，如蛋白質(例如，人類血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、或球蛋白)；碳水化合物(例如，葡聚糖、普藍多醣(pullulan)、幾丁質、幾丁聚醣、菊糖、環糊精、N-乙醯基葡糖胺、N-乙醯基半乳糖胺或玻尿酸)；或脂質。配體亦可為重組或合成性分子，如合成性聚合物，例如，合成性聚胺基酸。聚胺基酸實例包括聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸等聚胺基酸；苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯基醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯基醯胺聚合物、或聚磷腈
(polyphosphazine)。多元胺實例包括：聚乙烯亞胺、聚離胺酸(PLL)、精胺、精脒、多元胺、偽肽-多元胺、肽擬似性多元胺、樹枝狀多元胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子性脂質、陽離子性紫質、多元胺之四級鹽、或α螺旋肽。
配體亦可包括靶向基團，例如，靶向細胞或組織之製劑，例如，凝集素、醣蛋白、脂質或蛋白質，例如，結合特定細胞型態(如腎臟細胞)之抗體。靶向基團可為促甲狀腺激素、促黑激素、凝集素、醣蛋白、表面活性蛋白質A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、多價岩藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、轉鐵蛋白、雙膦酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸鹽、維生素B12、維生素A、生物素、或RGD肽或RGD肽擬似物。某些實施例中，該配體為多價半乳糖，例如，N-乙醯基-半乳糖胺。
配體的其他實例包括染劑、嵌入劑(例如，吖啶類)、交聯劑(例如，補骨脂內酯、絲裂黴素C)、紫質(TPPC4、德卟啉(texaphyrin)、噻啉(Sapphyrin))、多環狀芳香烴(例如，吩
、二氫吩
)、人造內切核酸酶(例如，EDTA)、親脂性分子(例如，膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睾酮、1,3-雙-O(十六碳烷基)甘油、香葉草基氧己基、十六碳烷基甘油、龍腦、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七碳烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基、或吩
)與肽接合物(例如，觸足肽(antennopedia)、Tat肽)、烷化劑、磷酸鹽、胺基、氫硫基、PEG(例如，PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、聚胺基、烷基、經取代之烷基、標記
放射性之標記物、酵素、半抗原(例如，生物素)、轉運/吸收促進劑(例如，阿斯匹靈、維生素E、葉酸)、合成性核糖核酸酶(例如，咪唑、雙咪唑、組織胺、咪唑簇集物、吖啶-咪唑接合物、Eu3+四氮雜大環複合物)、二硝基苯基、HRP、或AP。
配體可為蛋白質(例如，醣蛋白)、或肽(例如，對輔配體具有專一親和性之分子)、或抗體(例如，結合特異化細胞型態(如肝細胞)之抗體)。配體亦可包括激素與激素受體。其亦可包括非肽物質，如：脂質、凝集素、碳水化合物、維生素、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、或多價岩藻糖。配體可為例如，脂多醣、p38 MAP激酶之活化劑、或NF-κB之活化劑。
配體可為例如，可藉由例如，破壞細胞之細胞骨架，例如，破壞細胞之微小管、微絲、或中間絲而促進細胞吸收iRNA劑之物質，例如，藥物。該藥物可為例如，紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、細胞鬆弛素(cytochalasin)、諾考達唑(nocodazole)、促進微絲聚合劑(japlakinolide)、微絲解聚劑(latrunculin A)、毒傘素(phalloidin)、紅海海綿抗菌素(swinholide A)、茚酮衍生物(indanocine)、或邁爾素(myoservin)。
有些實施例中，附接本文所說明iRNA之配體之作用為藥物動力學調控劑(PK調控劑)。PK調控劑包括：親脂物、膽酸、類固醇、磷脂類似物、肽類、蛋白質結合劑、PEG、維生素等等。例示性PK調控劑包括(但不限於)：膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂類、鞘脂類、納普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、維生素E、生物素。亦已知包含許多硫代磷酸根鏈結之寡核苷酸可以結合血清蛋白質，
因此在主幹中包含許多硫代磷酸根鏈結之短寡核苷酸，例如，約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸亦適用為本發明之配體(例如，作為PK調控配體)。此外，在本文說明之實施例中，可結合血清組份(例如，血清蛋白質)之適體亦適用為PK調控配體。
本發明配體-接合iRNA可利用帶有側接反應性官能基之寡核苷酸合成，如由鏈結分子附接在寡核苷酸所衍生者(如下文說明)。此反應性寡核苷酸可能直接與自商品取得之配體、經由合成而帶有任何各種不同保護基之配體、或已附接鏈結性部份體之配體反應。
本發明接合物所使用之寡核苷酸可能適宜且照例採用習知之固相合成技術製造。此等合成法之儀器係由數個供應商提供，例如，Applied Biosystems(Foster City,Calif.)。亦可額外使用或改用相關技藝上已知任何其他方式進行此等合成法。亦已知使用類似技術來製備其他寡核苷酸，如硫代磷酸酯與烷基化衍生物。
本發明配體-接合iRNA與帶有配體-分子之序列專一性鏈結核苷中，可能在合適之DNA合成儀，利用標準核苷酸或核苷前體、或已經帶有鏈結性部份體之核苷酸或核苷接合物前體、已經帶有配體分子之配體-核苷酸或核苷-接合物前體、或帶有非核苷配體之構成嵌段，組裝成寡核苷酸與寡核苷。
當使用已經帶有鏈結性部份體之核苷酸-接合物前體時，通常先完成與專一性序列鏈結之核苷之合成法，然後由配體分子與鏈結性部份體反應，形成配體-接合寡核苷酸。有些實施例中，本發明寡核苷酸或鏈結核苷係採用自動化合成儀，除了使用可自商品購得常用於合成寡核苷
酸之標準亞胺基磷酸酯與非標準亞胺基磷酸酯外，尚可使用衍生自配體-核苷接合物之亞胺基磷酸酯合成。
A. 脂質接合物
某些實施例中，配體或接合物為脂質或基於脂質之分子。此等脂質或基於脂質之分子較佳係與血清蛋白質，例如，人類血清白蛋白(HSA)結合。HSA結合性配體可以讓接合物分佈在標靶組織，例如，身體之非腎臟標靶組織。例如，該標靶組織可為肝臟，包括肝之實質細胞。其他可結合HAS之分子亦可作為配體使用。例如，可使用納普生(naproxen)或阿斯匹靈。脂質或基於脂質之配體可以(a)提高接合物對降解之抗性，(b)提高靶向或轉運至標靶細胞或細胞膜，或(c)可用於調整與血清蛋白質(例如，HAS)之結合性。
基於脂質之配體可用於抑制(例如，調控)接合物與標靶組織之結合性。例如，脂質或基於脂質之配體與HAS之結合性越強時，越不容易靶向腎臟，因此越不容易從身體清除。與HAS之結合性較低之脂質或基於脂質之配體可用於讓該接合物靶向腎臟。
某些實施例中，該基於脂質之配體會結合HAS。較佳地，其與HAS具有充份結合親和性，使該接合物優先分佈至非腎臟組織。然而，該親和性最好不太強導致無法逆轉HSA-配體結合性。
其他實施例中，該基於脂質之配體與HAS結合之親和性弱或完全沒有親和性，因此該接合物將會優先分佈至腎臟。除了基於脂質之配體外，亦可改用或額外使用其他靶向腎臟細胞之部份體。
另一項態樣中，該配體為例如，維生素之部份體，其可被標靶細胞(例如，增生細胞)吸收。其等特別適用於治療特徵在於不期望之細胞增生之病變，例如，惡性或非惡性型，例如，癌細胞。例示性維生素包括維生素A、E、與K。可被標靶細胞(如肝細胞)吸收之其他例示性維生素包括B維生素，例如，葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛或其他維生素，或營養素。亦包括HSA與低密度脂蛋白(LDL)。
B. 細胞滲透劑
另一項態樣中，該配體為細胞滲透劑，較佳為螺旋細胞滲透劑。該製劑較佳為兩親性。該製劑實例為肽，如tat或觸足肽。若該製劑為肽時，其可經修飾，包括肽基擬似物、反轉異構體、非肽或偽肽鏈結，及使用D-胺基酸。該螺旋劑較佳為α-螺旋劑，其較佳具有親脂相與疏脂相。
配體可為肽或肽擬似物。肽擬似物(本文亦稱為寡肽擬似物)為可以折疊成類似天然肽之限定三度空間結構之分子。在iRNA劑附接肽及肽擬似物時，可以藉由如，加強細胞辨識與吸收，來影響iRNA之藥物動力學分佈性。該肽或肽擬似物部份體之長度可為約5至50個胺基酸，例如，長度約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。
肽或肽擬似物可為例如，細胞滲透肽、陽離子性肽、兩親性肽、或疏水性肽(例如，主要由Tyr、Trp或Phe組成)。肽部份體可為樹枝狀肽、限定構象肽或交鏈肽。或者，肽部份體可包括疏水性跨膜序列(MTS)。含疏水性MTS之肽實例為具有下列胺基酸序列之RFGF：AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：15)。包含疏水性MTS之RFGF類
似物(例如，胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：16))亦可作為靶向部份體。該肽部份體可為「傳遞」肽，其可攜帶大型極性分子(包括肽、寡核苷酸與蛋白質)穿越細胞膜。已發現例如，來自HIV Tat蛋白質(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：17)及果蠅觸足肽(Drosophila antennapedia)蛋白質(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：18))之序列具有作為傳遞肽之功能。肽或肽擬似物可由DNA之隨機序列編碼，如從噬菌體展示庫或一球一化合物(one-bead-one-compound(OBOC))組合庫(Lam等人，Nature,354：82-84,1991)判別之肽。為了靶向細胞目的而藉由引進之單體單位與dsRNA劑系鏈之肽或肽擬似物實例為精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽、或RGD擬似物。肽部份體之長度範圍可為約5個胺基酸至約40個胺基酸。該肽部份體具有之結構修飾為如：提高安定性或主導構型性質。可採用下文說明之任何結構修飾。
本發明方法與組成物所使用之RGD肽可為線性或環狀，且可經過修飾，例如，糖基化或甲基化，以促進靶向特定組織(群)。包含RGD之肽與肽擬似物可包括D-胺基酸及合成性RGD擬似物。除了RGD外，尚可使用靶向整合素配體之其他部份體。此配體之較佳接合物係靶向PECAM-1或VEGF。
「細胞滲透性肽」可以滲透細胞，例如，微生物細胞，如細菌或真菌細胞，或哺乳動物細胞，如人類細胞。可滲透微生物細胞之肽可為例如，α-螺旋線性肽(例如，LL-37或Ceropin P1)、包含二硫鍵之肽(例如，α-防禦素(defensin)、β-防禦素或制菌肽(bactenecin))，或僅包含一個或兩個主要胺基酸之肽(例如，PR-39或吲哚抗生肽(indolicidin))。細胞
滲透性肽亦可包括核定位訊號(NLS)。例如，細胞滲透性肽可為二部組合之兩親性肽，如MPG，其係衍生自HIV-1 gp41之融合肽功能域與SV40大型T抗原之NLS(Simeoni等人，Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
C. 碳水化合物接合物
本發明組成物與方法之有些實施例中，iRNA進一步包含碳水化合物。接合碳水化合物之iRNA有利於在活體內傳遞核酸，且其組成物適合活體內之醫療用途，如本文所說明。本文所採用「碳水化合物」係指其本身即為由一個或多個具有至少6個碳原子(其可為線性、分支或環狀)與在各碳原子上鍵結之氧、氮或硫原子之單糖單位所組成碳水化合物之化合物；或具有由一個或多個各具有至少6個碳原子(其可為線性、分支或環狀)與在各碳原子上鍵結之氧、氮或硫原子之單糖單位所組成之碳水化合物部份體作為其中一部份之化合物。代表性碳水化合物包括糖類(單糖、雙醣、參醣與包含約4、5、6、7、8、或9個單糖單位之寡醣類)，與多醣類，如澱粉、肝醣、纖維素與多醣膠質。明確之單糖包括C5與更多碳(例如，C5、C6、C7、或C8)之糖類；雙醣與參醣包括具有兩個或三個單糖單位之醣類(例如，C5、C6、C7、或C8)。
某些實施例中，本發明組成物與方法所使用之碳水化合物接合物為單糖。
一項實施例中，本發明組成物與方法所使用之碳水化合物接合物係選自下列各者所成群組：
，其中Y為O或S，及n為3-6(式XXIV)；
，其中Y為O或S，及n為3-6(式XXV)；
，其中X為O或S(式XXVII)；
另一項實施例中，本發明組成物與方法所使用之碳水化合物接合物為單糖。一項實施例中，該單糖為N-乙醯基半乳糖胺，如：
用於本文所說明實施例之另一種代表性碳水化合物接合物包括(但不限於)：
當X或Y其中之一為寡核苷酸時，另一個為氫。
本發明某些實施例中，GalNAc或GalNAc衍生物係經由單價鏈結基附接本發明iRNA劑。有些實施例中，GalNAc或GalNAc衍生物係經由二價鏈結基附接本發明iRNA劑。本發明另一項實施例中，GalNAc或GalNAc衍生物係經由三價鏈結基附接本發明iRNA劑。
一項實施例中，本發明雙股RNAi劑包含一個GalNAc或GalNAc衍生物附接iRNA，例如，dsRNA劑之正義股5’端或本文所說明雙靶向RNAi劑之一或兩個正義股之5’端。另一項實施例中，本發明雙股RNAi劑包含複數個(例如，2、3、4、5、或6個)GalNAc或GalNAc衍生物，每一個分別獨立地經由複數個單價鏈結基附接雙股RNAi劑之複數個核苷酸。
有些實施例中，例如，當本發明iRNA劑之兩股為一個較大分子之一部份，利用其中一股之3’-端與另一股之5’-端之間未中斷之核苷酸鏈連接形成髮夾環時，其包含複數個未配對之核苷酸，髮夾環內每一個
未配對之核苷酸可以分別獨立包含經由單價鏈結基附接之GalNAc或GalNAc衍生物。
有些實施例中，碳水化合物接合物進一步再包含一或多個如上述配體，如但不限於，PK調控劑或細胞滲透肽。
適用於本發明之其他碳水化合物接合物與鏈結基包括彼等說明於PCT公開案案號WO 2014/179620與WO 2014/179627中者，其等完整揭示內容已分別以引用方式併入本文中。
D. 鏈結基
有些實施例中，本文說明之接合物或配體可利用可以裂解或不可裂解之各種不同鏈結基附接iRNA寡核苷酸。
術語「鏈結基」或「鏈結基團」意指連接化合物之兩個部份之有機部份體，例如，共價附接化合物之兩個部份。鏈結基通常包含一個直接鍵結或原子(如氧或硫)、單位(如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或原子鏈)，如(但不限於)：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯
基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之雜環中斷或封端；其中R8為氫、醯基、脂系或經取代之脂系。一項實施例中，鏈結基為約1-24個原子，2-24、3-24、4-24、5-24、6-24、6-18、7-18、8-18、7-17、8-17、6-16、7-17、或8-16個原子。
可裂解之鏈結基團為在細胞外具有充份安定性之基團，但當進入標靶細胞內時即裂解，而釋出被該鏈結基接在一起之兩個部份。較佳實施例中，可裂解之鏈結基團在標靶細胞中或在第一參考條件(其可為例如，選擇模擬或代表細胞內條件)之裂解速度比在個體血液中或在第二參考條件(其可為例如，選擇模擬或代表血液或血清中之條件)至少快約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或更多倍，或至少快約100倍。
可裂解之鏈結基團可感受裂解劑之作用，例如，pH、氧化還原電位或降解性分子之存在。通常，裂解劑於細胞內部之存在含量或活性高於其在血清或血液中。此等降解劑實例包括：選擇針對特定受質或沒有受質專一性之氧化還原劑，包括例如，存在於細胞中之氧化性或還原性酵素或還原劑，如氫硫醇，其可利用還原作用降解可經氧化還原性裂解之鏈結基團；酯酶；核內體或可產生酸性環境之製劑，例如，彼等造成pH 5或更低之製劑；可水解或降解酸可裂解之鏈結基團之酵素，其作用為一般酸類、肽酶(其可為受質專一性)與磷酸酶。
可裂解之鏈結基團(如二硫鍵)對pH敏感。人類血清之pH為7.4，而細胞內平均pH稍低，在約7.1-7.3之範圍內。核內體具有較酸之pH，在5.5-6.0之範圍內，溶小體之pH甚至更酸，約5.0。有些鏈結基具有可裂解之鏈結基團，可在較佳pH下裂解，藉以在細胞內從配體釋放陽離子性脂質，或進入所需之細胞隔室內。
鏈結基可包括可被特定酵素裂解之可裂解鏈結基團。引進鏈結基中之可裂解鏈結基團型態依所靶向之細胞而定。例如，靶向肝之配體可透過包括酯基之鏈結基鏈結陽離子性脂質。肝細胞富含酯酶，因此該鏈結基在肝細胞中之裂解效率高於在沒有富含酯酶之細胞型態中之效率。其他富含酯酶之細胞型態包括肺、腎皮質與睪丸之細胞。
當靶向富含肽酶之細胞型態(如肝細胞與滑液膜細胞)時，可使用包含肽鍵之鏈結基。
通常，可藉由測試降解劑裂解候選鏈結基團之能力(或條件)來分析該候選之可裂解鏈結基團之合適性。亦需要亦測試候選之可裂解鏈結基團於血液中或當與其他非標靶組織接觸時抗拒裂解之能力。因此，可以決定第一與第二條件之間對裂解作用之相對敏感性，其中所選擇之第一條件係其於標靶細胞中之裂解指標，所選擇之第二條件係其於其他組織或生物液體(例如，血液或血清)中之裂解指標。該分析法可於無細胞系統、細胞、細胞培養物、器官或組織培養物、或在完整動物體中進行。其適用於在無細胞或培養條件下進行初次分析，並進一步在完整動物體內確認。較佳實施例中，適用之候選化合物在細胞(或在選擇擬似細胞內條件之活體外條件下)之裂解速度比在血液或血清(或在選擇擬似細胞外條件
之活體外條件下)至少快約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100倍。
i. 氧化還原可裂解鏈結基團
某些實施例中，可裂解鏈結基團為氧化還原可裂解鏈結基團，亦即可在還原或氧化時裂解。還原可裂解鏈結基團實例為二硫鏈結基團(-S-S-)。可參見本文說明之方法來決定該候選之可裂解鏈結基團是否為合適之「還原可裂解鏈結基團」，或例如，是否適用於帶有特定iRNA部份體與特定靶向劑。例如，可藉由與二硫蘇糖醇(DTT)或其他還原劑培養，使用相關技藝上已知擬似細胞(例如，標靶細胞)中所觀察到之裂解速率之試劑來分析候選物。該等候選物亦可在選擇擬似血液或血清之條件下分析。其中一種候選化合物在血液中至多裂解約10%。其他實施例中，適用之候選化合物在細胞(或在選擇擬似細胞內條件之活體外條件下)之裂解速度比在血液(或在選擇擬似細胞外條件之活體外條件下)至少快約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。候選化合物之裂解速度可採用標準酵素動力學分析法，在選擇擬似細胞內介質條件下測定，並與選擇擬似細胞外介質之條件下之結果比較。
ii. 基於磷酸根之可裂解鏈結基團
其他實施例中，可裂解鏈結基包含基於磷酸根之可裂解鏈結基團。基於磷酸根之可裂解鏈結基團係被可降解或水解磷酸根之製劑裂解。該可於細胞中裂解磷酸根之製劑實例為酵素，如細胞中之磷酸酶。基於磷酸根之鏈結基團實例為-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-
S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-。較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、及-O-P(S)(H)-S-。較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-。此等候選物可採用類似上述之方法分析。
iii. 酸可裂解鏈結基團
其他實施例中，可裂解鏈結基包含酸可裂解鏈結基團。酸可裂解之鏈結基團為可在酸性條件下裂解之鏈結基團。較佳實施例中，酸可裂解之鏈結基團為在pH約6.5或更低(例如，約6.0、5.5、5.0或更低)之酸性環境下裂解，或被如同一般酸之作用之製劑(如酵素)裂解。在細胞中，特定之低pH細胞器(如核內體與溶小體)可提供作為該酸可裂解鏈結基團之裂解環境。酸可裂解鏈結基團實例包括(但不限於)：腙類、酯類、及胺基酸之酯類。該酸可裂解基團具有通式-C=NN-、C(O)O，或-OC(O)。較佳實施例為當附接酯(烷氧基)之氧之碳為芳基、經取代之烷基、或三級烷基(如二甲基戊基或第三丁基)時。此等候選物可採用類似彼等上述方法分析。
iv. 基於酯之鏈結基團
其他實施例中，可裂解鏈結基包含基於酯之可裂解鏈結基團。該基於酯之可裂解鏈結基團係被細胞中之酵素裂解，如酯酶與醯胺酶。基於酯之可裂解鏈結基團實例包括(但不限於)：伸烷基、伸烯基與伸
炔基之酯類。可裂解之酯鏈結基團具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選物可採用類似彼等上述方法分析。
v. 基於肽之裂解基團
再另一項實施例中，該可裂解之鏈結基包含基於肽之可裂解鏈結基團。該基於肽之可裂解鏈結基團可被細胞中酵素裂解，如肽酶與蛋白酶。該基於肽之可裂解鏈結基團為在胺基酸之間形成之肽鍵，產生寡肽(例如，二肽、三肽等等)與多肽。該基於肽之可裂解基團不包括醯胺基(-C(O)NH-)。該醯胺基可在任何伸烷基、伸烯基或伸炔基之間形成。肽鍵為在胺基酸之間形成醯胺鍵之特別型態，產生肽與蛋白質。該基於肽之裂解基團通常限於在胺基酸之間形成之肽鍵(亦即醯胺鍵)，產生肽與蛋白質，且不包括整個醯胺官能基。該基於肽之可裂解鏈結基團具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中RA與RB為兩個相鄰胺基酸之R基團。此等候選物可採用彼等類似上述之方法分析。
有些實施例中，本發明iRNA經由鏈結基接合碳水化合物。使用本發明組成物與方法之鏈結基之iRNA碳水化合物接合物之非限制實例包括(但不限於)：
(式XLII)，
當X或Y中之一為寡核苷酸時，另一個為氫。
本發明組成物與方法之某些實施例中，配體係經由二價或三價之分支鏈結基附接之一或多個「GalNAc」(N-乙醯基半乳糖胺)衍生物。
一項實施例中，本發明dsRNA係接合二價或三價之分支鏈結基，其係選自式(XLV)-(XLVI)中任一式所示結構之群中：
其中：q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及q5C每次出現時獨立地代表0至20，且其中重複單位可相同或不同；P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C每次出現時分別獨立地為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH或CH2O；Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C每次出現時獨立地為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中可在一個或多個亞甲基中穿插或末端基團為一個或多個O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C或C(O)；R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C每次出現時分別獨立地為不存在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-
NH-、CO、CH=N-O、
、
、
、
、
或雜環基；
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及L5C代表配體；亦即每次出現時分別獨立地為單糖(如：GalNAc)、雙醣、參醣、肆醣、寡醣或多醣；及
Ra為H或胺基酸側鏈。RNAi劑特別適合使用三價接合GalNAc衍生物來抑制標靶基因表現，如彼等如式(XLIX)者：
其中L5A、L5B及L5C代表單糖，如GalNAc衍生物。
接合GalNAc衍生物之合適二價與三價之分支鏈結基團實例包括(但不限於)：如上述式II、VII、XI、X、及XIII之結構。
教示RNA接合物製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號4,828,979；4,948,882；5,218,105；5,525,465；5,541,313；5,545,730；5,552,538；5,578,717,5,580,731；5,591,584；5,109,124；5,118,802；5,138,045；5,414,077；5,486,603；5,512,439；5,578,718；5,608,046；4,587,044；4,605,735；4,667,025；4,762,779；4,789,737；4,824,941；4,835,263；4,876,335；4,904,582；4,958,013；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,245,022；5,254,469；5,258,506；5,262,536；5,272,250；5,292,873；5,317,098；5,371,241,5,391,723；5,416,203,5,451,463；5,510,475；5,512,667；5,514,785；5,565,552；5,567,810；5,574,142；5,585,481；5,587,371；5,595,726；5,597,696；5,599,923；5,599,928；5,688,941；
6,294,664；6,320,017；6,576,752；6,783,931；6,900,297；7,037,646；及8,106,022，其等完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
上述化合物不一定所有位置均經一致修飾，事實上可在單一化合物中或甚至在iRNA之單一核苷中引進超過一個上述修飾。本發明亦包括呈嵌合化合物之iRNA化合物。
本發明內容中，「嵌合」iRNA化合物或「嵌合體」為包含兩個或更多個化學上獨立區之iRNA化合物，較佳為dsRNA，該各區分別由至少一個單體單位組成，亦即以dsRNA化合物為例，為由核苷酸組成。此等iRNA通常包含至少一個區，其中RNA係經修飾，以致提高iRNA對抗核酸酶降解之抗性，提高細胞吸收性、或提高對標靶核酸之結合親和性。iRNA之額外一區可作為可以裂解RNA：DNA或RNA：RNA雜交體之酵素之受質。例如，RNase H為細胞內切核酸酶，其裂解RNA：DNA雙螺旋之RNA股。因此活化RNase H會裂解RNA標靶，藉以大幅加強iRNA抑制基因表現之效力。結果，當採用嵌合性dsRNA時，經常可以採用較短之iRNA得到類似硫代磷酸酯去氧dsRNA與相同標靶區雜交後得到之結果。RNA標靶之裂解作用照例可採用凝膠電泳分析法檢測，且若必要時，可聯合採用相關技藝上已知之核酸雜交技術。
某些例子中，iRNA之RNA可藉由非配體基團修飾。許多種非配體分子已與iRNA接合，以加強iRNA之活性、細胞分佈性或細胞吸收性，且進行此等接合法之程序可從科學文獻中取得。此等非配體部份體包括脂質部份體，如膽固醇(Kubo,T.等人之Biochem.Biophys.Res.Comm.,2007,365(1)：54-61；Letsinger等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,
1989,86：6553)、膽酸(Manoharan等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4：1053)、硫醚，例如，己基-S-三苯甲基硫醇(hexyl-S-tritylthiol)(Manoharan等人之Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306；Manoharan等人之Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765)、硫代膽固醇(Oberhauser等人之Nucl.Acids Res.,1992,20：533)、脂系鏈，例如，十二碳烷二醇或十一碳烷基(Saison-Behmoaras等人之EMBO J.,1991,10：111；Kabanov等人之FEBS Lett.,1990,259：327；Svinarchuk等人之Biochimie,1993,75：49)、磷脂，例如，二-十六碳烷基-消旋性-甘油或1,2-二-O-十六碳烷基-消旋性-甘油基-3-H-膦酸三乙基銨鹽(Manoharan等人之Tetrahedron Lett.,1995,36：3651；Shea等人之Nucl.Acids Res.,1990,18：3777)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人之Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969)、或金剛烷乙酸(Manoharan等人之Tetrahedron Lett.,1995,36：3651)、棕櫚基部份體(Mishra等人之Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229)、或十八碳烷基胺或己基胺基-羰基氧膽固醇部份體(Crooke等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923)。教示此等RNA接合物製法之代表性美國專利案已如上述。典型接合法程序涉及合成在序列之一個或多個位置帶有胺基鏈結基之RNA。該胺基再採用適當偶合或活化試劑，與準備接合之分子反應。該接合反應可在RNA仍結合在固態擔體上時進行或可在裂解RNA後，在溶液相中進行。通常採用HPLC法純化RNA接合物，產生純接合物。
可採用許多不同方式傳遞本發明iRNA至細胞，例如，個體，如人類個體(例如，有此需要之個體，如容易罹患或經診斷罹患AGT相關疾患(例如，高血壓)之個體)中之細胞。例如，可藉由細胞與本發明iRNA於活體外或活體內接觸來進行傳遞。亦可直接投與包含iRNA(例如，dsRNA)之組成物，於活體內傳遞給個體。或者，可能投與編碼並主導iRNA表現之一或多種載體，於活體內間接傳遞。此等替代法更進一步於下文中說明。
通常，本發明iRNA可採用任何傳遞核酸分子之方法(活體外或活體內)(參見例如，Akhtar S.及Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144及WO94/02595，其等完整揭示內容已以引用之方式併入本文中)。用於活體內傳遞時，要傳遞iRNA分子之考量因素包括例如，所傳遞分子之生物安定性、預防所傳遞分子在標靶組織中之非專一性效應及累積。RNA干擾法亦已顯示可藉由直接注射法成功局部傳遞至CNS(Dorn,G.等人(2004)Nucleic Acids 32：e49；Tan,PH.等人(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.等人(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.等人(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275；Akaneya,Y.等人(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)。修飾RNA或採用醫藥載劑，可以讓iRNA靶向標靶組織，並避免不期望之脫靶效應。iRNA分子可採用化學法接合親脂性基團(如膽固醇)進行修飾，以加強細胞吸收並預防降解。例如，由主導對抗ApoB之iRNA與親脂性膽固醇部份體之接合物全身注射至小鼠，結果
減弱肝與空腸中之apoB mRNA(Soutschek,J.等人(2004)Nature 432：173-178)。
替代的實施例中，可使用藥物傳遞系統(如奈米粒子、樹枝狀物、聚合物、脂質體或陽離子性傳遞系統)傳遞iRNA。帶正電價之陽離子性傳遞系統可促進iRNA分子(帶負電價)之結合性，亦加強在帶負電價之細胞膜上之交互作用，讓細胞有效吸收iRNA。陽離子性脂質、樹枝狀物、或聚合物可與iRNA結合，或誘發形成包埋iRNA之囊泡或微胞(參見例如，Kim SH.等人(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。形成囊泡或微胞可在全身投藥時進一步預防iRNA降解。製造及投與陽離子性-iRNA複合物之方法係熟悉此相關技術者之能力範圍內(參見例如(參見例如，Sorensen,DR.等人(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN等人(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS等人(2007)J.Hypertens.25：197-205，其等完整揭示內容已以引用之方式併入本文中)。適用於全身性傳遞iRNA之藥物傳遞系統之有些非限制性實例包括DOTAP(Sorensen,DR.等人(2003)，如上述文獻；Verma,UN.等人(2003)，如上述文獻)、「固態核酸脂質粒子」(Zimmermann,TS.等人(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(cardiolipin)(Chien,PY等人(2005)Cancer Gene Ther.12：321-328；Pal,A等人(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚乙二亞胺(Bonnet ME.等人(2008)Pharm.Res.8月16日電子書(Epub ahead of print)；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽類(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)、與聚醯胺基胺類(Tomalia,DA等人(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；
Yoo,H.等人(1999)Pharm.Res.16：1799-1804)。有些實施例中，iRNA與環糊精形成複合物，供全身性投藥。iRNA與環糊精之投藥方法與醫藥組成物可參見美國專利案案號7,427,605，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
A. 編碼本發明iRNA之載體
靶向AGT基因之iRNA可由嵌入DNA或RNA載體中之轉錄單位表現(參見例如，Couture,A.等人之TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.等人之國際PCT公開案案號WO 00/22113；Conrad之國際PCT公開案案號WO 00/22114；及Conrad之美國專利案案號6,054,299)。該表現可為過渡性(數小時至數週)或持續性(數週至數個月或更久)，依所採用之特定構築體與標靶組織或細胞型態而定。此等轉殖基因可呈線性構築體、環狀質體、或病毒載體引進，其可為整合或非整合載體。亦可構築該轉殖基因，使其得以呈染色體外質體遺傳(Gassmann等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：1292)。
本文所說明方法與組成物可使用之病毒載體系統包括(但不限於)：(a)腺病毒載體；(b)逆轉錄病毒載體，包括(但不限於)：慢病毒載體、莫洛尼氏鼠類白血病病毒等等；(c)腺相關病毒載體；(d)單純皰疹病毒載體；(e)SV 40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳頭狀瘤病毒載體；(h)微小核糖核酸病毒載體；(i)痘病毒載體，如正痘，例如，牛痘病毒載體或鳥痘，例如，金絲雀痘或雞痘；與(j)輔助病毒依賴型(helper-dependent)或空殼(gutless)腺病毒。複製缺陷病毒亦有利。不同載體將會或將不會納入細胞之基因組中。若需要時，構築體可包括用於轉染之病毒序列。或者，
構築體可納入可以進行游離基因體複製之載體中，例如，EPV與EBV載體。供重組表現iRNA之構築體通常需要調節單元，例如，啟動子、加強子等等，以確保iRNA於標靶細胞中表現。有關載體與構築體之其他態樣係相關技藝上已知。
本發明亦包括一種包含本發明iRNA之醫藥組成物與調配物。一項實施例中，本文提供包含本文說明之iRNA與醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。該包含iRNA之醫藥組成物適用於預防或治療AGT相關疾患，例如，高血壓。此等醫藥組成物係依據傳遞模式調配。其中一項實例為一種調配成以非經腸式傳遞而全身性投藥之組成物，例如，經皮下(SC)、肌內(IM)或靜脈內(IV)傳遞。本發明醫藥組成物可投與足以抑制AGT基因表現之劑量。
本發明醫藥組成物以足以抑制AGT基因表現之劑量投藥。通常，本發明iRNA之合適劑量在每天每公斤接受者體重約0.001至約200.0毫克之範圍內，通常在每天每公斤體重約1至50mg之範圍內。通常，本發明iRNA之合適劑量在約0.1mg/kg至約5.0mg/kg之範圍內，較佳約0.3mg/kg至約3.0mg/kg之範圍內。重複劑量療程可包括規律投與醫療量之iRNA，如每一個月、每3-6個月一次、或每年一次。某些實施例中，該iRNA係約每個月投與一次至約每6個月投與一次。
經過初次治療療程後，可依較少的頻率投藥治療。可依據疾病嚴重性決定持續治療時間。
其他實施例中，醫藥組成物之單一劑量可以為長效性，因此下一個劑量可在間隔不超過1、2、3、或4個月內投藥。本發明有些實施例中，本發明醫藥組成物之單一劑量係約一個月投藥一次。本發明其他實施例中，本發明醫藥組成物之單一劑量係一季(亦即約每3個月)投藥一次。本發明其他實施例中，本發明醫藥組成物之單一劑量係每年投藥2次(亦即約每6個月一次)。
熟悉此相關技術者咸了解，某些因素會影響有效治療個體時所需之劑量與投藥時間，包括(但不限於)：個體出現之突變、過去之治療、該個體之一般健康或年齡、及其他現有疾病。此外，以適當之預防或醫療有效量之組成物治療該個體時，可包括單次治療或連續治療。
iRNA之傳遞方式係靶向特定組織(例如，肝細胞)。
本發明醫藥組成物包括(但不限於)：溶液、乳液與包含脂質體之調配物。此等組成物可由各種不同組份產生，包括(但不限於)：預成型液體、自行乳化之固體與自行乳化之半固體。調配物包括彼等靶向肝臟之調配物。
適合呈單位劑型之本發明醫藥調配物可依據醫藥業習知技術製備。此等技術包括組合活性成份與醫藥載劑(群)或賦形劑(群)之步驟。通常，調配物之製法為均勻且密切組合活性成份與液態載劑。
A. 其他調配物
i. 乳液
本發明組成物可製造並調配成乳液。乳液為一種液體呈直徑通常超過0.1μm之液滴型態勻散在另一種液體中之典型不均相系統(參
見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.199；Rosoff述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.245；Block述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第2冊，p.335；Higuchi等人述於Remington's Parmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。乳液通常為雙相系統，其包含兩個彼此密切混合與分散之不可混溶之液相。通常，乳液可為油包水(w/o)型或水包油(o/w)型。當水相呈小液滴均勻分佈且分散在大體積之油相中時，所得組成物稱為油包水性(w/o)乳液。或者，當油相呈小液滴均勻分佈且分散在大體積之水相中時，所得組成物稱為水包油性(o/w)乳液。乳液中除了分散相外，可再包含其他組份，且活性藥物可呈溶液存在於水相、油相或本身另呈一相。需要時，乳液中亦可包含醫藥賦形劑，如：乳化劑、穩定劑、染劑、與抗氧化劑。醫藥乳液亦可為由超過兩相組成之多相乳液，如例如，以油包水包油性(o/w/o)及水包油包水性(w/o/w)乳液為例。此等複合調配物經常提供單純二元乳液沒有之優點。其中o/w乳液之個別油滴包埋小水滴之多相乳液即構成w/o/w乳液。同樣地，由油滴包埋在於油連續相中穩定化之水球中之系統即提供o/w/o乳液。
乳液之特徵在於很低或沒有熱動力學穩定性。通常，乳液之分散相或不連續相均勻分佈在外相或連續相內，並利用乳化劑或調配物之黏度維持此型式。其他穩定乳液方式可以使用乳化劑，引進乳液之任一相中。乳化劑可廣義分為四類：合成性界面活性劑、天然乳化劑、吸收基質、與均勻分散之固體(參見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.199)。
合成性界面活性劑亦已知為表面活性劑，已廣泛用於乳液之調配物，且已於文獻中說明(參見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.285；Idson述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第1冊，p.199)。界面活性劑通常為兩親性，其包含親水性與疏水性部份。界面活性劑之親水性對疏水性性質之比值稱為親水物/親脂物平衡值(HLB)，係在製備調配物時用於分級及選擇界面活性劑之有利工具。界面活性劑可依據親水性基團性質分成不同類型：非離子性、陰離子性、陽離子性、與兩親性(參見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel
HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.285)。
乳液調配物中亦可包括許多種不同之非乳化材料，其可賦予乳液性質。此等物質包括脂肪、油類、蠟類、脂肪酸、脂肪醇類、脂肪酯類、保濕劑、親水性膠體、防腐劑與抗氧化劑(Block述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.335；Idson述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.199)。
乳液調配物經由皮膚、口、與非經腸式途徑之施用法與其製造方法已有文獻說明(參見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.199)。
ii. 微乳液
本發明一項實施例中，iRNA與核酸之組成物係調配成微乳液。微乳液之定義為由水、油與兩親物形成光學上各向同性且熱動力學上穩定之單一液體溶液之系統(參見例如，Ansel's Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.與Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff述於
Parmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger與Banker(編輯)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1冊，p.245)。典型微乳液為先讓油分散在水性界面活性劑溶液中，然後添加足量之第四組份所形成之系統，通常添加中鏈長醇類，以形成透明系統。因此，微乳液亦稱為兩種不混溶液體之動力學上穩定之各向同性透明分散液，其係利用表面活性分子之界面膜穩定化(Leung與Shah述於：Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate System,Rosoff,M，編輯，1989,VCH Publishers,New York,p.185-215)。
iii. 微粒子
本發明iRNA可以納入粒子，例如，微粒子中。微粒子可由噴霧乾燥法產生，但亦可採用其他方法，包括冷凍乾燥、蒸發、流化床、真空乾燥、或此等技術之組合。
iv. 滲透加強劑
一項實施例中，本發明使用各種不同滲透加強劑，讓核酸(特定言之iRNA)有效傳遞至動物皮膚。大多數藥物在溶液中係呈離子化與非離子化兩種型式。然而，通常僅有脂溶性或親脂性藥物容易通過細胞膜。已發現，若所要通過的膜經過滲透加強劑處理時，即使非親脂性藥物亦可穿過細胞膜。除了協助非親脂性藥物擴散通過細胞膜外，滲透加強劑亦可加強親脂性藥物之通透性。
滲透加強劑可分類為5大類之一者，亦即界面活性劑、脂肪酸類、膽汁鹽類、螯合劑、與非螯合性非界面活性劑(參見例如，Malmsten,M.之Surfactants and polymers in drug delivery,Informa
Health Care,New York,NY,2002；Lee等人之Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。上述各類滲透加強劑及其於製造醫藥成物及傳遞醫藥製劑上之用途係習此相關技藝者已知。
v. 賦形劑
與載劑化合物相反，「醫藥載劑」或「賦形劑」為供傳遞一或多種核酸至動物體之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或任何其他醫藥惰性媒劑。賦形劑可呈液態或固態，並依計畫之投藥方式選擇，以在與核酸及指定之醫藥組成物中其他組份組合時提供所需之填充體積、堅實度等等。此等製劑係習此相關技藝者已知。
vi. 其他組份
本發明組成物可再包含醫藥組成物中常用且相關技藝上已建立用量之其他輔助組份。因此例如，組成物可再包含其他可相容之醫藥活性材料，如例如，止癢劑、收斂劑、局部麻醉藥或消炎劑，或可包含其他適用於物理性調配本發明組成物各種不同劑型之材料，如染劑、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、增稠劑與穩定劑。然而，當添加此等材料時，不應不當干擾本發明組成物中組份之生物活性。調配物可經殺菌，且若需要時，可與不會與調配物之核酸(群)出現不良交互作用之輔劑混合，例如，潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕化劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、調味劑、或芳香物質等等。
水性懸浮液可包含提高懸浮液黏度之物質，包括例如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。該懸浮液亦可包含穩定劑。
有些實施例中，如本發明所說明特徵之醫藥組成物包括(a)一或多種iRNA與(b)一或多種其功能為非iRNA機轉且適用於治療AGT相關疾患(例如，高血壓)之製劑。
此等化合物之毒性與預防效力可採用標準醫藥製程，於細胞培養中或實驗動物中測定，例如，測定LD50(造成50%族群死亡時之劑量)與ED50(有效預防50%族群時之劑量)。毒性與醫療效應之間之劑量比值即為醫療指數，以LD50/ED50比值表示。以醫療指數高之化合物較佳。
可採用由細胞培養分析法與動物研究得到之數據來調配用於人類之劑量範圍。如本發明所說明特徵之組成物之劑量通常落在包括極低毒性或無毒性之ED50(較佳為ED80或ED90)之循環濃度範圍內。劑量可依所採用劑型及所利用之投藥途徑，在此範圍內變化。如本發明所說明特徵之方法所使用任何化合物之預防有效劑量可先從細胞培養分析法估測。可在動物模式中調配劑量，以使該化合物或若適當時使標靶序列之多肽產物之循環血漿濃度達到(例如，造成多肽濃度降低到)包括細胞培養時所決定之IC50(亦即試驗化合物使症狀達到一半最大抑制性時之濃度)或更高抑制程度在內之範圍。此等資訊可用於更精確決定適用於人類之劑量。可藉由例如，高效液相層析法測定血漿濃度。
除了如上述投藥法外，如本發明所說明特徵之iRNA可與其他已知用於預防或治療AGT相關疾患(例如，高血壓)之其他已知製劑組合投藥。任何情況下，投藥之醫師均可依據採用相關技藝上已知或本文所說明標準效力測定法所觀察到之結果來調整iRNA之投藥量與投藥時間。
本發明亦提供抑制細胞中AGT基因表現之方法。該方法包括由細胞與RNAi劑(例如，雙股RNA劑)接觸，其用量應足以有效抑制細胞中之AGT表現，藉以抑制細胞中之AGT表現。
iRNA(例如，雙股RNA劑)可於活體外或活體內接觸細胞。iRNA於活體內接觸細胞之方法包括由個體(例如，人類個體)內一個細胞或一群細胞與iRNA接觸。亦可能組合活體外與活體內接觸細胞之方法。可如上述，直接或間接接觸細胞。此外，可能藉由靶向配體(包括本文說明或相關技藝上已知之任何配體)接觸細胞。較佳實施例中，該靶向配體為碳水化合物部份體(例如，GalNAc3配體)或任何其他可以主導RNAi劑到達所需部位之配體。
本文所採用術語「抑制」可與「降低」、「靜默」、「下調」、「壓制」及其他類似術語交換使用，且包括任何程度之抑制作用。
片語「抑制AGT基因表現」係指抑制任何AGT基因(如例如，小鼠AGT基因、大鼠AGT基因、猴AGT基因、或人類AGT基因)及AGT基因之變異體或突變體之表現。因此，在遺傳操作之細胞、細胞群、或生物體背景下，AGT基因可為野生型AGT基因、突變體AGT基因、或轉殖基因AGT基因。
「抑制AGT基因之表現」包括AGT基因之任何抑制程度，例如，至少部份壓制AGT基因之表現。AGT基因之表現可依據與AGT基因表現相關之任何變數之程度或程度變化來分析，例如，AGT mRNA含量或AGT蛋白質含量。此含量可在個別細胞中或一群細胞中(包括例如，源
自個體之檢體)中分析。咸了解，AGT主要表現在肝臟，但亦表現在腦物、膽囊、心臟、及腎臟，及存在於循環中。
可由其中一或多種與AGT表現相關之變數與對照組程度比較其絕對或相對下降程度，來分析抑制性。對照組程度可能為相關技藝上採用之任何型態之對照組程度，例如，投藥前之基線值或由未處理或接受對照物(如例如，僅使用緩衝劑之對照物或含無活性劑之對照物)處理之類似個體、細胞或樣本所測得之程度。
有些本發明方法之實施例中，AGT基因表現係受到抑制至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%、或至分析檢測程度以下。較佳實施例中，AGT基因表現係受到抑制至少70%。亦了解，可能需要在某些組織(例如，肝臟)中抑制AGT表現，不會顯著抑制在其他組織(例如，腦部)中之表現。較佳實施例中，採用實例2提供之分析方法，使用10nM siRNA濃度，於物種匹配之適當細胞株中測定表現程度。
某些實施例中，藉由在表現人類基因之囓齒類(例如，表現人類標靶基因(亦即AGT)之感染AAV小鼠)減弱人類基因，而於活體內測定對表現之抑制性，例如，在RNA表現最低時投與一劑3mg/kg時測定。亦可測定模式動物系統中內因性基因之減弱表現，例如，在RNA表現最低時投與一劑3mg/kg後測定。此等系統適用於當人類基因與模式動物基因之核酸序列充份接近時，使人類iRNA得以提供有效減弱模式動物基因。採用實例2提供之PCR方法測定肝中RNA表現。
對AGT基因表現之抑制可由從其中AGT基因已轉錄且已接受處理(例如，由細胞或細胞群與本發明iRNA接觸，或投與本發明iRNA給其中已存在此等細胞之個體)以致抑制AGT基因表現之第一細胞或細胞群(此等細胞可存在於自個體單離之檢體中)之mRNA表現量，與實質上與該第一細胞或細胞群相同但未曾接受如此處理之第二細胞或細胞群(未接受iRNA處理或未接受靶向所關注基因之iRNA處理之對照組細胞(群))比較之降低程度，來彰顯對AGT基因表現之抑制。較佳實施例中，該抑制性係採用實例2提供之方法，使用10nM siRNA濃度，於物種匹配之細胞株中分析，並採用下列公式，以處理組細胞中mRNA含量相對於對照組細胞中mRNA含量之百分比來表示：
其他實施例中，對AGT基因表現之抑制性可藉由在功能上與AGT基因表現相關之參數之下降程度來分析，例如，個體血液或血清中AGT蛋白質含量。可於任何表現AGT之細胞(不論內因性或來自表現構築體之外因性)，採用相關技藝上已知分析法測定AGT基因靜默。
對AGT蛋白質表現之抑制性可由細胞或細胞群或個體檢體表現之AGT蛋白質含量(例如，源自個體之血液檢體中之蛋白質含量)之下降程度來分析。如上文中mRNA抑制性分析法之說明，處理組細胞或細胞群之蛋白質表現量之抑制性同樣可由相對於對照組細胞或細胞群之蛋白質
含量之百分比表示，或由個體檢體(例如，血液或其所衍生之血清)中之蛋白質含量變化來表示。
可用於分析AGT基因表現之抑制性之對照組細胞、或細胞群、或個體檢體包括未曾與本發明RNAi劑接觸之細胞、或細胞群、或個體檢體。例如，對照組細胞、或細胞群、或個體檢體可能源於接受RNAi劑治療前之個體(例如，人類或動物個體)或適當之匹配族群對照組。
細胞或細胞群之AGT mRNA表現程度可採用相關技藝上已知用於分析mRNA表現之任何方法測定。一項實施例中，測定檢體中AGT表現程度時，係檢測轉錄之多核苷酸或其一部份，例如，AGT基因mRNA。可能採用RNA萃取技術，包括例如，使用酸苯酚/胍異硫氰酸酯萃取法(RNAzol B；Biogenesis)RNeasyTM RNA製備套組(Qiagen®)或PAXgeneTM(PreAnalytixTM,Switzerland)，萃取細胞中RNA。利用核糖核酸雜交法之典型分析法包括核連綴分析法、RT-PCR、RNase保護分析法、北方墨點法、原位雜交法、與微陣列分析法。
有些實施例中，使用核酸探針測定AGT表現程度。本文所採用術語「探針」係指可以選擇性結合專一性AGT之任何分子。探針可由熟悉此相關技術者合成，或衍生自適當之生物製劑。探針可能特別設計帶有標記物。可用為探針之分子實例包括(但不限於)：RNA、DNA、蛋白質、抗體與有機分子。
單離之mRNA可用於雜交或擴增分析法，其包括(但不限於)：南方或北方分析法、聚合酶鏈反應(PCR)分析法與探針陣列法。其中一種測定mRNA含量之方法涉及由單離之mRNA與可與AGT mRNA雜
交之核酸分子(探針)接觸。一項實施例中，mRNA係固定在固態表面，並與探針接觸，例如，讓單離之mRNA流經瓊脂凝膠，讓mRNA從凝膠轉移至膜(如硝基纖維素)上。另一項實施例中，由探針(群)固定在固態表面上，讓mRNA與探針(群)接觸，例如，使用Affymetrix®基因晶片陣列。熟悉此相關技術者很容易擷用已知之mRNA檢測法來測定AGT mRNA含量。
測定檢體中AGT表現程度之替代方法涉及例如，檢體中mRNA之核酸擴增與/或逆轉錄酶過程(製備cDNA)，例如，RT-PCR(述於Mullis之1987年美國專利案案號4,683,202之實驗實施例)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自主序列複製(Guatelli等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi等人(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環式複製(Lizardi等人，美國專利案案號5,854,033)或任何其他核酸擴增方法，然後採用熟悉此相關技術者習知之技術檢測擴增之分子。若此等分子含量極低時，此等檢測程序特別適用於檢測此等核酸分子。本發明特別態樣中，由定量性產螢光式RT-PCR(亦即TaqManTM系統)測定AGT表現程度。較佳實施例中，採用實例2提供之方法，使用10nM siRNA濃度，於物種匹配之細胞株中測定表現程度。
可使用膜墨點(如用於雜交分析法，如北方、南方、斑點等等)，或微孔、檢體試管、凝膠、珠粒或纖維(或任何包含已結合核酸之固態擔體)追蹤AGT mRNA之表現程度。參見美國專利案案號5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195、與5,445,934，其等完整揭示內容已分
別以引用之方式併入本文中。亦包括於溶液中使用核酸探針測定AGT表現程度。
較佳實施例中，採用分支DNA(bDNA)分析法或實時PCR(qPCR)分析RNA表現程度。此等方法之用法舉例說明於本文所出示之實例中。較佳實施例中，採用實例2提供之方法，使用10nM siRNA濃度，於物種匹配之細胞株中測定表現程度。
可採用相關技藝上已知用於測定蛋白質含量之任何方法測定AGT蛋白質表現程度。此等方法包括例如，電泳法、毛細管電泳法、高效液相層析法(HPLC)、薄層層析法(TLC)、高擴散性層析法、液相或凝膠沉澱反應、吸光光譜分析計、比色分析法、光譜光度分析法、流式細胞計、免疫擴散法(單相或雙向)、免疫電泳、西方墨點、放射免疫分析法(RIA)、酵素-聯結免疫吸附分析法(ELISA)、免疫螢光分析法、電化學發光分析法，及類似方法。
有些實施例中，可藉由AGT mRNA或蛋白質含量(例如，於肝臟檢體中)下降來分析本發明方法之效力。
有些本發明方法之實施例中，對個體投與iRNA，使iRNA傳遞至個體內之特定部位。可在衍生自個體特定部位(例如，肝臟或血液)之流體或組織之檢體中測定AGT mRNA或agt蛋白質含量或含量變化，來分析AGT表現之抑制性。
本文所採用術語檢測或測定分析物含量，咸了解係指進行測定材料中是否包含例如，蛋白質、RNA之步驟。本文所採用檢測或測定之方法包括檢測或測定含量在所採用方法之檢測量以下之分析物含量。
本發明亦提供使用本發明iRNA或包含本發明iRNA之組成物來抑制AGT表現之方法，藉以預防或治療AGT相關疾患(例如，血壓高)，例如，高血壓。
本發明方法中，該細胞可為於活體外或活體內與siRNA接觸之細胞，亦即該細胞可在個體內。
適合使用本發明方法治療之細胞可為任何表現AGT基因之細胞，例如，肝臟細胞、腦細胞、膽囊細胞、心臟細胞、或腎臟細胞，但較佳為肝臟細胞。適合使用本發明方法之細胞可為哺乳動物細胞，例如，靈長類細胞(如人類細胞，包括嵌合性非人類動物中之人類細胞、或非人類靈長類細胞，例如，猴細胞或黑猩猩細胞)、或非靈長類細胞。某些實施例中，該細胞為人類細胞，例如，人類肝臟細胞。本發明方法中，細胞中之AGT表現受到抑制至少50、55、60、65、70、75、80、85、90、或95、或低於分析檢測量之程度。
本發明活體內方法包括對個體投與包含iRNA之組成物，其中該iRNA包括與接受投與RNAi劑之哺乳動物之AGT基因之RNA轉錄物之至少一部份互補之核苷酸序列。組成物可採用相關技藝上已知之任何方式投藥，包括(但不限於)：經口、經腹膜內、或非經腸式途徑，包括經顱內(例如，經腦室內、經腦實質內、及經鞘內)、經靜脈內、經肌內、皮下、穿皮式、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、直腸、及局部(包含頰內及舌下)投藥。某些實施例中，該組成物係經靜脈內輸注或注射。某些實施例中，該組成物係經皮下注射。某些實施例中，該組成物係經肌內注射投藥。
一項態樣中，本發明亦提供在哺乳動物中抑制AGT基因表現之方法。該方法包括對哺乳動物投與包含靶向哺乳動物細胞中AGT基因之dsRNA之組成物，並維持該哺乳動物一段足以達到降解AGT基因之mRNA轉錄物之時間，藉以抑制細胞中之AGT基因表現。可採用相關技藝中已知之任何方法及本文中例如，實例2說明之方法，例如，qRT-PCR，分析基因表現之降低。可採用相關技藝中已知之任何方法，例如，ELISA，分析蛋白質量之降低。某些實施例中，以穿刺得到之肝臟活檢體作為追蹤AGT基因或蛋白質表現降低之組織材料。其他實施例中，以血液檢體作為追蹤agt蛋白質表現降低之個體檢體。
本發明進一步提供為有需要之個體(例如，經診斷罹患高血壓之個體)治療之方法。
本發明進一步提供為有此需要之個體預防之方法。本發明治療方法包括對個體(例如，可因降低AGT表現而受益之個體)投與預防有效量之靶向AGT基因之iRNA或包含靶向AGT基因之iRNA之醫藥組成物。
本發明iRNA可呈「游離iRNA」投藥。游離iRNA係在沒有醫藥組成物之存在下投藥。裸iRNA可含於合適緩衝溶液中。該緩衝溶液可能包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶穀蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任何組合。一項實施例中，緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。可以調整包含iRNA之緩衝溶液之pH與滲透壓，以便適合投與個體。
或者，本發明iRNA可呈醫藥組成物投藥，如dsRNA脂質體調配物。
可因抑制AGT表現而受益之個體為容易罹患或診斷罹患高血壓之個體。
一項實施例中，該方法包括投與本文所說明特徵之組成物，因此降低標靶AGT基因表現，如每劑投與約1、2、3、4、5、6、1-6、1-3、或3-6個月。某些實施例中，該組成物係每3-6個月投與一次。
較佳係該適用於本文所說明特徵之方法與組成物之iRNA專一性靶向標靶AGT基因之RNA(原始或已加工)。使用iRNA抑制此等基因表現之組成物及方法可依本文之說明製備及進行。
根據本發明方法投與iRNA可以預防或治療AGT相關疾患(例如，血壓高)，例如，高血壓。各種不同高血壓型態之診斷標準說明如下。
可對個體投與醫療有效量之iRNA，如約0.01mg/kg至約200mg/kg。
iRNA較佳係經皮下投藥，亦即皮下注射。可以採用注射一次或多次來傳遞所需劑量之iRNA給個體。可以在一段時間內重複注射。
可依規律間隔重複投藥。某些實施例中，在初次治療療程後，以較少的頻率投藥治療。重複劑量療程可包括依規律間隔投與醫療量之iRNA，如一個月一次至一年一次。某些實施例中，該iRNA係約一個月投藥一次至約每三個月投藥一次，或約每三個月投藥一次至約每六個月投藥一次。
最近預防及治療高血壓之操作指南已經修訂。詳細報告已公開於Reboussin等人之(Systematic Review for the 2017 ACC/AHA/
AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Pressure in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii：S0735-1097(17)41517-8.doi：10.1016/j.jacc.2017.11.004.)與Whelton等人之(2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Pressure in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii：S0735-1097(17)41519-1.doi：10.1016/j.jacc.2017.11.006.)。下文提供新指南之一些重點。然而，應了解該指南僅在本申請案提出申請的時間點提供彼等習此相關技藝者相關診斷與追蹤及治療高血壓之標準，且已引用之方式併入本文中。
A. 診斷標準
雖然血壓偏高與心血管疾病風險升高之間一直都有相關性，但仍適用於將血壓程度分期，以供臨床及公共衛生進行判斷。血壓可以依據在醫療保健中測定之平均血壓設定(公訂血壓)分成4期：正常、升高、及第1或2期高血壓，如下表所示(來自Whelton等人之2017)。
血壓係依據在
2個情況下小心測定
2次所得讀數的平均血壓值。要小心測得血壓讀數之最佳操作法詳細說明於Whelton等人之2017，且係相關技藝上已知。
此分期法不同於過去JNC 7報告中所建議者(Chobanian等人；the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee.Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and治療of High Blood Pressure.Hypertension.2003；42：1206-52)，現在第1期高血壓之定義為收縮壓(SBP)130-139或舒張壓(DBP)80-89mm Hg，而本文獻中第2期高血壓則相當於JNC 7報告中的第1與2期。此分期法係依據SBP/DBP與心血管疾病風險之間相關性所觀察到之數據、為了降低血壓而改變生活型態之隨機臨床試驗、及為了預防心血管疾病而使用抗高血壓醫藥治療之隨機臨床試驗進行。
已經在罹患第2期高血壓成人中確立心血管疾病風險會升高。越來越多獨立試驗及觀察數據之整合分析已報告，從正常血壓到血壓升高及第1期高血壓有梯度式漸進升高的心血管疾病風險。其中許多整合分析中，比較SBP/DBP為120-129/80-84mm Hg相對於<120/80mm Hg，冠狀動脈心臟病與中風之風險比值為1.1至1.5之間，及比較SBP/DBP為130-139/85-89mm Hg相對於<120/80mm Hg之比值為1.5至2.0之間。此風險梯度與跨越性別及人種/種族所界定之子群之結果一致。心血管疾病隨較高血壓相對提高的風險已減弱，但仍存在於較老的成人中。建議血壓升高及第1與2期高血壓的個體改變生活方式及抗高血壓藥物治療。甚至若無法藉由治療來恢復，亦可藉由降低已升高的血壓期來得到臨床效益。
B. 風險因子
高血壓為一種由包括(但不限於)：遺傳學、生活方式、膳食、及繼發的風險因子等因子的組合造成之複雜疾病。高血壓亦與妊娠相關。咸了解。由於高血壓的複雜性質，可能需要多重干預措施來治療高血壓。此外，非藥物干預措施(包括改變膳食及生活方式)適用於預防及治療高血壓。此外，干預措施不需要讓個體完全達到標準血壓即可得到臨床效益。
1. 遺傳風險因子
已判別出幾種單基因型高血壓，如糖皮質素可治療的高醛固酮症、李德爾氏症候群(Liddle’s syndrome)、戈登症候群(Gordon’s syndrome)、及其他可由單一基因完全解釋高血壓病理生理學之型態，此
等疾患罕見。目前表列與血壓有關及造成高血壓之已知遺傳變異包括超過25種罕見突變及120種單一核苷酸多形性。然而，雖然遺傳因子可能在有些個體中造成高血壓，但據估計，遺傳變異僅佔血壓變異的約3.5%。
2. 膳食及飲酒
造成高血壓之一般環境及生活方式風險因子包括膳食不良、體能活動不足、及過量飲酒。此等因子可能造成一個人變得超重或肥胖，進一步提高發展出高血壓或惡化高血壓的可能性。升高的血壓甚至與腰臀比值或中央脂肪分佈之其他參數提高有更強相關性。年輕時的肥胖與持續肥胖係與晚年高血壓有強烈相關性。達到正常體重可以讓發展出高血壓的風險降至未曾肥胖的人的程度。
鈉、鉀、鎂、與鈣之攝取亦顯著影響血壓。鈉攝取與血壓有正相關性，且造成許多與老化相關的血壓升高。某些族群對鈉食用量增加的敏感性高於其他族群，包括黑人及老年人(>65歲以上)，及彼等血壓偏高者或有共病症者，如慢性腎臟病、糖尿病、或代謝症候群。合計此等族群佔所有美國成人一半以上。鹽敏感性可能獨立於血壓，成為心血管疾病及總死亡率增加的指標。目前辨識鹽敏感性的技術仍未應用在臨床上。因此，最好將鹽敏感性視為族群特徵。
鉀攝取與血壓及中風呈逆相關性，鉀含量偏高似乎可鈍化鈉對血壓的影響。較低的鈉-鉀比值與較低血壓的相關性比鈉或鉀本身的對應含量顯著。也在心血管疾病風險上進行類似的觀察。
長久以來，飲酒即與高血壓相關。在美國，估計飲酒造成約10%族群罹患高血壓，其中男性高於女性。
咸了解，改變膳食或飲酒可以成為預防或治療高血壓的態樣。
3. 身體活動
已經確立身體活動/體適能與血壓程度之間有逆相關性。即使最適度的身體活動亦已證實有益於降低高血壓。
咸了解，增加身體活動可以成為預防或治療高血壓的態樣。
4. 繼發的風險因子
繼發性高血壓可能成為血壓嚴重升高、抗拒藥物的高血壓、突然發作的高血壓、過去利用藥物療法控制高血壓的患者血壓升高、老年人舒張期高血壓發作、及標靶器官傷害與高血壓的持續時間或嚴重性不成比例時的基礎因素。雖然繼發性高血壓疑似會發生在血壓升高的較年輕患者(<30歲)，但在較年輕時即出現的原發性高血壓並非罕見，尤其在黑人，且有些繼發性高血壓型態，如腎血管性疾病，更常見於老年人(>65歲)。許多繼發性高血壓的原因與指向特定疾患的臨床發現或臨床研究群組的發現強烈相關。此等例子中，治療基礎病症可能不需要投與通常用於治療高血壓之藥劑，即可解決血壓升高的問題。
5. 妊娠
妊娠為高血壓的風險因子，且妊娠期間的高血壓為晚年心血管疾病與高血壓的風險因子。有關妊娠與高血壓的相關性的報告已於2013年，由美國婦產科醫學會(American College Obstetrics and Gynecology)(ACOG)公開(American College of Obstetricians and
Gynecologists,Task Force on Hypertension in Pregnancy.Hypertension in pregnancy.Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy.Obstet Gynecol.2013；122：1122-31)。下文提供該報告的一些重點。然而，應了解，該報告係在本申請案的申請時間點提供相關技藝之人士有關妊娠時高血壓之診斷與監控標準及治療法，且已以引用之方式併入本文中。
子癲前症之診斷標準示於下表中(2013年ACOG報告的表1)。
妊娠期間的血壓處理很複雜，因為許多種常用的抗高血壓劑(包括ACE抑制劑與ARB)均因可能傷害到胎兒而成為妊娠的禁忌。妊娠期間的抗高血壓治療目標包括預防嚴重高血壓及延長妊娠的可能性，以讓胎兒有更多時間在分娩之前長大成熟。有關妊娠相關的嚴重高血壓仍沒有充份證據建議特定的藥劑；反而由臨床醫生的經驗在此設定下建議
(Duley L,Meher S,Jones L.Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy.Cochrane Database Syst Rev.2013；7：CD001449。
C. 治療法
高血壓的治療法複雜，因為常會併發其他共病，經常包括腎功能下降，個體亦可能正在接受治療。臨床醫生管理罹患高血壓的成人時應聚焦在患者的總體健康，特別著重降低未來不良心血管疾病後果的風險。所有患者風險因素均需要使用全面的非藥物與藥物策略，以整合方式處理。由於患者血壓與未來心血管疾病事件風險升高，應加強血壓管理。
雖然僅依據血壓程度而使用降血壓藥物治療高血壓時，具有成本效益，但採用絕對心血管疾病風險與血壓程度的組合來指引此等治療時，在降低心血管疾病風險上，比僅利用血壓程度時更有效且更具成本效益。許多從單一藥劑開始的患者後來需要
2種不同藥劑，以達到其血壓目標。認識每一種藥劑的藥物作用機轉很重要。具有互補活性的藥物療程，其中使用第二種抗高血壓劑來阻斷初始藥劑的補償效應或影響不同的壓力機轉，可以造成以加成性降低血壓。例如，噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)可以刺激腎素-血管收縮素-醛固酮系統。藉由在噻嗪類中添加ACE抑制劑或ARB，可能達到加成性降低血壓效力。採用組合療法亦可能改善依順性。抗高血壓藥物療法有幾種2-與3-固定劑量藥物組合可以採用，組份之間有互補的作用機轉。
來自Whelton等人2017的表18表列的口服抗高血壓藥物提供於下文中。其中提供治療高血壓的治療劑類別及屬於此等類別的藥物。亦提供劑量範圍、頻率、與建議。
本發明利用下列實例進一步說明，其等實例不應構成限制。本申請案所有摘錄的參考文獻、專利案、及公開專利案，及序列表的內容均以引用的方式併入本文中。
若本文中未明確說明試劑來源時，此等試劑可以從任何分子生物學試劑供應商取得應用於分子生物學的標準品質/純度。
採用訂製的R and Python程式碼設計一組靶向人類AGT基因之siRNA(人類：NCBI refseqID NM_000029.3；NCBI GeneID：183)。該人類NM_000029 REFSEQ mRNA，第3版，具有2587個鹼基長度。
有關未修飾AGT正義股及反義股核苷酸序列的詳細列表示於表3。有關經修飾AGT正義股及反義股核苷酸序列的詳細列表示於表5。
siRNA係採用相關技藝已知之例行方法合成及黏合。
取Hep3b細胞(ATCC,Manassas,VA)於37℃與5% CO2蒙氣下，於補充10% FBS(ATCC)之伊格氏最基本培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium)(Gibco)中生長至接近長滿為止，然後使用胰蛋白酶處理，而自分析板釋離。
進行轉染時，每孔添加4.9μL Opti-MEM加0.1μL脂染胺(Lipofectamine)RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.目錄編號13778-150)
至384-孔分析板之每孔5μL各siRNA雙螺旋中。混合物於室溫培養20分鐘。然後添加50μL完全生長培養基(包含5,000個Hep3b細胞)至siRNA混合物中。細胞再培養24小時後，進行RNA純化。以10nM與0.1nM最終雙螺旋濃度進行單劑量實驗，並從10nM進行6倍連續稀釋至37.5fM，使用8個點進行劑量效應實驗。
其他靶向AGT mRNA之dsRNA劑說明於PCT公告案案號WO 2015/179724，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
於每孔包含3uL小珠之75μL溶胞/結合緩衝液中溶解細胞，於靜電式振盪器混合10分鐘。洗滌步驟係於Biotek EL406，使用磁板底座自動化進行。小珠於(90μL)緩衝液A中洗滌一次，於緩衝液B中洗滌一次，及於緩衝液E中洗滌2次，每次之間有抽吸步驟。在最後一次抽吸後，在各孔中添加完整10μL RT混合物，說明如下。
在每個孔中，每個反應添加含1μl 10X緩衝液、0.4μl 25X dNTP、1μl隨機引子、0.5μl逆轉錄酶、0.5μl RNase抑制劑與6.6μl H2O之母混合物。密封培養板，於靜電式振盪器上攪拌10分鐘，於37℃培養2小時。然後培養板於80℃攪拌8分鐘。
每孔添加2μl cDNA至384孔板(Roche，目錄編號04887301001)中各包含0.5μl人類GAPDH TaqMan探針(4326317E)、0.5μl人類AGT(Hs00174854m1)、2μl無核酸酶之水與5μl Lightcycler 480探針母混合物(Roche，目錄編號04887301001)之母混合物之孔中。於LightCycler480 Real Time PCR系統(Roche)中進行實時PCR。
計算相對倍數變化時，使用△△Ct法分析數據並經過使用經10nM AD-1955轉染之細胞或偽轉染之細胞所進行之分析法校正。使用4參數擬合模式，使用XLFit計算IC50，並使用經AD-1955轉染之細胞或偽轉染之細胞進行校正。AD-1955之正義股及反義序列為：正義股：cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO：19)及反義股：UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(SEQ ID NO：20)。篩選結果示於表4。
為了表現人類血管收縮素原，先使用表現人類AGT轉錄物之AAV(腺相關病毒)載體轉導C57/BL6小鼠。從引入AAV至少兩週後，取得小鼠血液，測定循環中之基線人類AGT含量，然後讓動物接受一劑3mg/kg皮下劑量之dsRNA劑，其係表5與6中所提供的其中一小組dsRNA劑(N=每組3隻)。再次於投與dsRNA劑後14天，取得動物血液。使用針對人類血管收縮素原之ELISA，依據製造商之程序(IBL America #27412)定量人類AGT含量。數據係以基線之百分比表示，並出示平均值與標準偏差。選擇某些dsRNA雙螺旋進行進一步分析。
於食蟹獼猴中分析從上述小鼠試驗中判別之所需雙螺旋。第1天，動物(N=每組3隻)接受一劑3mg/kg皮下劑量之dsRNA劑(AD-85481、AD-126306、AD-126307、AD-126308、或AD-133362)。在投藥後第-6、1、4、8、15、22、29、32、35、43、57、71、85、與99天取得血液。採用針對人類血管收縮素原(並與獼猴交叉反應)之ELISA，依據製造商之程序(IBL America #27412)定量循環中之AGT含量。數據係以基線之百分比表示，並出示平均值+/-標準偏差。結果示於第1A圖。AD-85481、AD-126306、與AD-133362之表觀差異均在非人類靈長類的典型試驗與試驗之間變異範圍內。
進行劑量-效應試驗來分析AD-67327與AD-85481之活性。雖然分開進行實驗，但所採用之方法基本上均相同，結果共同示於第1B圖。獼猴在第1天接受一劑0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg皮下劑量之dsRNA劑。於投與AD-67327後第-6、1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71與78天及投與AD-85481後第-6、1、4、8、15、22、29、32、35、43、57、71、85、與99天取得血液。採用針對人類血管收縮素原(並與獼猴交叉反應)之ELISA，依據製造商之程序(IBL America #27412)定量循環中之AGT含量。數據係以基線之百分比表示，並出示平均值與標準偏差。結果示於第1B圖。此等數據證實AD-85481之效力及持續效期比AD-67327改善約3倍。
進行多重劑量試驗，以測定AD-67327及AD-85481之效力與持續效期。雖然分開進行實驗，但所採用之方法基本上相同，其結果共同示於第1C圖。對獼猴皮下投與1mg/kg劑量之AD-67327或AD-85481，
每4週一次，共3週(q4w投藥)(第一劑後第1、29、及57天)。在投與第一劑AD-67327後第-6、1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71及78天及在投與第一劑AD-85481後第-8、1、4、8、15、22、29、36、43、57、64、71、85、99天取得血液，分析循環之AGT。此等數據證實，AD-85481靜默標靶之效力及持續效期均比AD-67327提高。
設計大鼠專一性dsRNA，在自發性高血壓大鼠模式中測試減弱AGT之效力。對自發性高血壓大鼠(N=每組9隻)皮下投與10mg/kg劑量之大鼠專一性AGT dsRNA，每2週一次(10mg/kg q2w)，或每天經口投與ARB纈沙坦(31mg/kg/天)、或每天經口投與ACE抑制劑卡托普利(100mg/kg/天)。亦評估選擇之組合(大鼠專一性dsRNA劑加纈沙坦或卡托普利加纈沙坦)，依上述劑量投藥。在4週期間，採用遙測技術測定平均動脈壓。經過4週處理後，動物經i.p.注射戊巴比妥(pentobarbital)麻醉，並從肝門靜脈收集血液，供測定血漿AGT、血漿腎素、血漿血管收縮素II、血漿醛固酮、血漿K+、及血漿腎素活性。亦測得心臟重量與脛骨長度(供校正心臟重量)。
使用大鼠專一性dsRNA劑處理，當單獨投藥時或與纈沙坦組合投藥時，使血漿AGT含量比處理前含量下降超過98%(第2A圖)。使用纈沙坦與卡托普利之組合處理時，亦證實可顯著降低血清AGT含量。所有處理均提高腎素含量，接受纈沙坦與dsRNA劑之組合處理之動物提高程度最大，接著為僅使用dsRNA劑處理組有大幅提高。僅在纈沙坦與dsRNA劑之組合處理中發現較低之循環中血管收縮素II含量。在使用
dsRNA劑處理後，觀察到尿AGT有下降的趨勢，表示dsRNA劑之處理未顯著抑制腎中AGT蛋白質含量(第3圖)。僅在纈沙坦與dsRNA劑之組合處理中發現顯著降低之尿AGT。沒有處理可以改變醛固酮含量。所有組的血漿K+傾向提高，僅纈沙坦加siRNA之組合處理組達到顯著性。
第2B圖出示在實驗全程中利用遙測技術測定之平均動脈壓程度，並相對於初始血壓程度作圖。每一種處理法均導致血壓比未處理組動物在統計上顯著降低。統計比較(p<0.05)係相對於基線(#)或纈沙坦加卡托普利($)註記。在降低平均動脈壓上，使用纈沙坦加大鼠專一性dsRNA劑之處理顯著優於使用卡托普利加纈沙坦之處理。
第2C圖出示經過脛骨長度校正後之心臟重量，提供心臟肥大的測定值。使用纈沙坦加卡托普利及纈沙坦加dsRNA劑兩種處理，相對於對照組，均可有效降低心臟肥大(p<0.05)，相對於纈沙坦加卡托普利，使用纈沙坦加dsRNA劑亦降低心臟肥大(p<0.05)。第2E圖出示相同數據，以心臟重量對脛骨長度相對於MAP之散點圖表示。在心臟肥大與MAP之間觀察到線性關係，以纈沙坦加dsRNA劑對降低心臟肥大之幅度最大。所有組中，除了纈沙坦組，心肌細胞大小均比媒劑組縮小(第2F圖)，而卡托普利加纈沙坦組中之NT-proBNP則減少，在纈沙坦加dsRNA組中則觀察到減少的趨勢(第2G圖)。
第2D圖出示在4週時相對於基線之相對腎素活性程度。血漿腎素活性(PRA)係反映下降之血管收縮素訊號傳導，表示dsRNA劑處理顯著提高PRA(p<0.05，相對於基線與對照組，單獨使用dsRNA劑時及纈沙坦加siRNA時)。腎素活性係由PRA分析法測定，其係在有過量血管
收縮素原存在下之血液檢體中定量由腎素製造之血管收縮素I量。此等數據證實AGT-dsRNA劑之處理可以降低血管收縮素II訊號傳導，且可藉由使用纈沙坦之共同處理來加強該效力。由於會上調，即使當幾乎完全擊弱AGT含量時，循環中之血管收縮素II仍然保持完整。此等數據證實AGT-dsRNA劑會導致類似纈沙坦與卡托普利之抗高血壓效力。在不受理論限制下，認為僅當組合dsRNA劑加纈沙坦才會導致血管收縮素II含量瓦解，協同造成血壓下降。
在處理4週後，探討各種不同處理法對血液與腎中AngI及AngII含量之影響。第4A圖至第4C圖出示使用纈沙坦與卡托普利處理，不論單獨或組合，相較於媒劑對照組，均顯著提高血液中AngI含量(第4A圖)。單獨dsRNA劑並無法顯著改變血液中AngI含量，但相較於媒劑對照組及dsRNA劑單獨處理組時，纈沙坦與dsRNA劑之組合則顯著降低血液AngI。已發現單獨纈沙坦即比媒劑對照組顯著提高血液AngII(第4B圖)。已發現纈沙坦與dsRNA劑之組合比媒劑對照組顯著降低血液AngII。在托普利及卡托普利+纈沙坦處理組動物中，此等變化造成AngII/AngI比值顯著下降。卡托普利與纈沙坦之數據符合其作用機轉，而dsRNA單獨之數據則顯示對血液中AngII/I的影響很小。
第5A圖至第5C圖出示dsRNA劑降低腎AngI，不會影響腎AngII，造成腎AngII/I比值上調。第5A圖出示纈沙坦及卡托普利分別顯著提高腎AngI，而該等製劑之組合不會顯著影響AngI之含量。腎AngI受到dsRNA劑及dsRNA劑與纈沙坦之組合顯著降低。此外，相較於單獨使用dsRNA劑處理時，該組合處理顯著降低腎AngI含量。第5B圖出示
在使用除了卡托普利以外之任何單方療法(亦即單獨纈沙坦或dsRNA劑)處理後，腎AngII沒有顯著變化。然而，卡托普利與纈沙坦之組合及纈沙坦與dsRNA劑之組合卻證實顯著降低腎Ang II。卡托普利與纈沙坦之數據符合其作用機轉，而單獨dsRNA之數據則顯示對腎中AngII的表觀效應很小。單獨投與AGT dsRNA劑後，腎AngII/AngI比值提高4倍(第5C圖)。反之，使用纈沙坦、卡托普利、及纈沙坦+卡托普利之組合處理後，發現Ang II/Ang I比值下降超過70%。在纈沙坦+AGT dsRNA劑處理後，觀察AngII/AngI比值沒有顯著變化。已證實腎AngII之提高並非腎皮質或髓質中腎血管收縮素受體含量或ACE mRNA表現改變所致。第6A圖至第6C圖出示在任何處理條件下(其中一種條件除外)，腎中AT1a受體、AT1b受體、或ACE mRNA含量均沒有顯著變化。使用卡托普利處理會提高腎髓質中AT1b受體含量。亦分析處理療程對腎功能之影響。觀察腎小球濾過率(GFR)、鈉尿、及白蛋白尿。此顯示，此等處理不會損傷腎功能。
在實驗期間追蹤尿體積與尿鈉。使用纈沙坦+dsRNA劑、纈沙坦+卡托普利、及單獨卡托普利之處理均使各組內在基線至4週之間的尿體積有顯著增加(第7圖)。在第4週比較組間尿體積時，顯示卡托普利處理組動物的尿排出量比所有其他處理組顯著提高。在4週時，使用纈沙坦+dsRNA劑處理的尿排出量比單獨纈沙坦或媒劑之處理顯著提高。實驗期間，組間或組內之尿鈉沒有觀察到顯著變化。
此等證實ACEi及ARB二者之處理期間降低腎Ang II/I比值之數據確認了腎ACE會產生Ang II，且組織Ang II代表AT1R-內化
Ang II(van Esch等人之Cardiovasc Res 201086(3)：401-409)。此外，在靶向肝臟之AGT siRNA處理後，腎Ang I下降，證實腎Ang之產生係依賴肝AGT。雖然尿AGT部份來自腎，但此腎AGT不會導致產生腎Ang，如同過去所提示(Matsusaka等人之JASN 201223：1181-1189)。經過AGT dsRNA處理後所提高之腎Ang II/I比值，讓腎Ang II含量保留完整，表示已加強Ang II內化，儘管沒有AT1b受體上調。在此觀念下，增加ARB曝露最終會破壞腎Ang II。使用肝專一性AGT dsRNA劑處理，當與原有的RAS阻斷劑組合時，會協同降低動脈壓，及降低產生腎Ang，不會顯著負面影響腎功能。
乙酸去氧皮質固酮(DOCA)-鹽大鼠模式為一種已完整建立針對高鹽量的高血壓模式，且被視為影響中樞及周邊神經系統的神經性高血壓模式(Basting T & Lazartigues E,Cur Hypertension Rep 2017)。
Sprague-Dawley大鼠在送達時先適應7天。隨後，在異氟烷(isoflurane)麻醉下，將遙測傳輸器植入大鼠腹部內腹主動脈。讓大鼠在此程序之後休養10天。之後即採用遙測技術量測血壓、心跳率、與高血壓之其他指標，連續7週。第一段4週期間，在動物皮下植入200mg DOCA丸粒，並接受含0.9%鹽之飲水(自由攝取)，長期誘發高血壓。經過這段時間後，開始出現高血壓，即啟動3-週處理。大鼠接受以下處理：1)媒劑；2)纈沙坦，31mg/kg/天，加至飲水中；3)AGT dsRNA劑，10mg/kg，每2週一次，皮下；
4)螺內酯，50mg/kg/天，皮下；AGT dsRNA劑(10mg/kg，每2週一次，皮下)與纈沙坦(31mg/kg/天，加至飲水中)之組合；5)AGT dsRNA劑，10mg/kg，每2週一次，皮下，及螺內酯，50mg/kg/天，皮下；6)纈沙坦，31mg/kg/天，加至飲水中，及螺內酯，50mg/kg/天，皮下；或7)AGT dsRNA劑，30mg/kg，每2週一次，皮下。此外，其中一組大鼠不接受DOCA且不在飲水中加鹽，作為對照組，以評估該處理對正常血壓的影響。
購買16週齡高脂肪飼料飼養(HFF)肥胖小鼠(膳食誘發肥胖(DIO))及正常體重對照動物，分別依其高脂肪飼料(60%熱量來自脂肪)或正常飼料飼養。適應後，動物分成4組：正常體重+PBS；正常體重+AGT dsRNA；DIO+PBS；及DIO+AGT dsRNA(n=5/組)。動物從第0週開始，每隔一週接受10mg/kg小鼠專一性dsRNA或PBS，共12週。動物每兩週稱體重及取得血液。採用ELISA測定血清AGT含量。在投藥前、投與第一劑後6週、投與第一劑後12週進行空腹葡萄糖耐性試驗。在試驗結束時測定器官重量。
在高脂肪及正常飼料兩組動物中，投與AGT dsRNA劑可以有效靜默AGT，從第一個時間點開始，在第一次投與dsRNA劑後2週，AGT dsRNA劑處理組之間即持續減弱約93%。
在DIO小鼠中，從第一劑後2週開始及維持整個實驗，採用雙向重複測定ANOVA，與PBS處理組DIO小鼠比較，使用AGT dsRNA劑處理可以有效顯著降低體重增量(第8A圖)。在比較初始體重之分析中，DIO+AGT dsRNA組的體重直到最終時間點都沒有比初始體重增加。在最終時間點之前，小鼠的體重抑或比初始體重下降(第2、4、6週)，或沒有體重差異(第8、10週)。直到試驗第10週及第12週，PBS與AGT dsRNA劑飼料飼養小鼠之間之體重沒有觀察到顯著差異。
在試驗結束時測定器官重量，以分析AGT dsRNA劑處理對脂肪沉積部位的影響。AGT dsRNA劑處理組DIO小鼠之肝重量顯著低於PBS處理組DIO小鼠(第8B圖)。AGT dsRNA劑與PBS處理正常飼料飼養小鼠之間的肝重量沒有觀察到顯著差異。DIO+AGT siRNA組之脂肪組織(附睾)重量在統計上高於DIO+PBS，正常體重組動物則相反。所有四組之間的小腿肌肉均沒有顯著差異。
在第0週(投藥前)、第6週、及第12週，採用標準程序進行葡萄糖耐性試驗。在腹膜內推注葡萄糖劑量，在投藥前、投藥後30、60、90、及120分鐘，採用ATRAK®2血糖計(Abbott Animal Health)測定血液葡萄糖。結果示於第9A圖至第9C圖。在第0週，DIO小鼠之葡萄糖耐性比飼料飼養對照組下降。6週時，在AGT dsRNA劑處理組DIO小鼠與PBS處理組DIO小鼠之間的事後多重比較試驗中觀察到顯著差異。第12週時，排除一組數據高過血糖計上限的DIO+PBS動物外，AGT dsRNA劑處理組DTO小鼠與PBS處理組DIO小鼠之間仍然有顯著差異。此外，在
第6週或第12週時，來自DIO+AGT siRNA組之數據均與對照組(AGTdsRNA劑處理或PBS處理飼料飼養小鼠)沒有差異。
採用NASH之高脂肪-高果糖(HF HFr)飼養小鼠模式(Softic等人之J Clin Invest 127(11)：4059-4074,2017，其已以引用方式併入本文中)證實AGT siRNA治療NASH及代謝性疾患症狀的效力。
從Jackson Laboratories實驗室取得6至8週齡C57BL/6雄性小鼠，以含佔60%熱量的脂肪加含30%果糖的飲水之高脂肪膳食(Hf Hfr膳食)共飼養12週，然後使用AGT dsRNA劑或PBS(對照組)處理，以誘發NASH，或飼養標準飼料與水膳食。食物與水均可自由攝取。自第12週開始，每隔一週，對HF HFr飼養小鼠經皮下投與10mg/kg劑量之靶向AGT之dsRNA劑，共4劑。在最後一劑後2週(第20週)，取出肝臟，單離RNA，採用上述說明之方法，使用RT-qPCR測定肝中AGT之下降程度。在AGT dsRNA劑處理組Hf Hfr飼養小鼠中，觀察到肝AGT mRNA比PBS處理組HF HFr飼養小鼠下降93%。
如所預期，HF HFr飼養對照組小鼠在所有時間點之體重(第10A圖)、累積體重增量(第10B圖)、及最終肝重量均顯著高於飼料飼養小鼠。使用AGT dsRNA劑處理之HF HFr小鼠中，從第12週起至第20週之體重下降，導致最終體重比對照處理組小鼠顯著降低(p=0.0023)。最終肝重量沒有觀察到顯著差異。
分析血清與肝脂質及葡萄糖、及血清胰島素，以測定dsRNA劑在HF HFr模式中之影響。在第20週時，所有三組(正常飼料組、HF HFr
dsRNA組、HF HFr對照組)之血清三酸甘油酯與葡萄糖含量均實質上相同。兩個HF Hfr組之血清膽固醇與胰島素含量大約相同，且飼料飼養組如所預期地顯著較高。使用AGT dsRNA劑處理已證實會顯著降低血清非酯化脂肪酸(NEFA)(p=0.01)。在肝中，兩個HF HFr組之膽固醇均比正常飼料對照組升高，但使用AGT dsRNA劑處理後仍未觀察到顯著下降。在AGT dsRNA劑處理組中觀察到肝三酸甘油酯(p=0.017)及游離脂肪酸(p=0.001)比對照處理組顯著降低。在AGT dsRNA處理組中發現硫巴比妥酸(TBA)(係脂質氧化指標)有下降的趨勢。
相較於飼料飼養小鼠，在對照處理Hf Hfr小鼠中，從顯著升高之血清丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、與麩胺酸脫氫酶(GLDH)含量，顯示肝臟已受損。相較於對照處理Hf Hfr小鼠，使用AGT dsRNA劑處理可以顯著降低ALT(p=0.01)(第11A圖)，使AST(第11B圖)及GLDH(第11C圖)有下降趨勢。
亦藉由組織病理學與NAS得分來分析肝損傷。如所預期，HF HFr膳食會誘發顯著脂肪變性、氣球樣變性、及肝小葉發炎，造成NAS總分比飼料飼養小鼠升高。相較於對照處理組HF HFr飼養動物，在AGT dsRNA劑處理組HF HFr飼養動物中，使用AGT dsRNA劑處理造成氣球樣變性顯著下降(p=0.04)，傾向降低肝小葉發炎，造成NAS總分減少(p=0.01)顯著下降。
此等數據證實，使用AGT dsRNA劑處理可以有效減緩有些NASH症狀。應注意，使用AGT dsRNA劑處理可以有效降低體重及傷
害肝的酵素，顯著降低ALT及稍微降低AST與GLDH。亦觀察到肝小葉發炎與氣球樣變性得分下降，使得NAS總分下降。
熟悉此相關技術者咸了解，或不要過多的例行實驗即可確定有許多等同本文所說明具體實施例與方法之等效物。此等等效物均計畫包括在下列申請專利範圍中。
<110> 美商阿尼拉製藥公司
<120> 血管收縮素原(AGT)iRNA組成物及其使用方法
<130> 121301-08620
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<150> 62/671,094
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 食蟹獼猴(Macaca fascicularis)
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<213> 未知
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<223> 註："未知的敘述：RFGF肽"
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<212> PRT
<213> 未知
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<221> 來源
<223> 註："未知的敘述：RFGF類似肽"
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<213> 人類免疫缺乏病毒
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 22
<210> 23
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 23
<210> 24
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 24
<210> 25
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 25
<210> 26
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 26
<210> 27
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 27
<210> 28
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 28
<210> 29
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 29
<210> 30
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 30
<210> 31
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 31
<210> 32
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 32
<210> 33
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 33
<210> 34
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 34
<210> 35
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 35
<210> 36
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 36
<210> 37
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 37
<210> 38
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 38
<210> 39
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 39
<210> 40
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 40
<210> 41
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 41
<210> 42
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 42
<210> 43
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 43
<210> 44
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 44
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 45
<210> 46
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 46
<210> 47
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 47
<210> 48
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 48
<210> 49
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 49
<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 50
<210> 51
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 51
<210> 52
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 52
<210> 53
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 53
<210> 54
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 54
<210> 55
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 55
<210> 56
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 56
<210> 57
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 57
<210> 58
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 58
<210> 59
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 59
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 60
<210> 61
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 61
<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 62
<210> 63
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 63
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 64
<210> 65
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 65
<210> 66
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 66
<210> 67
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 67
<210> 68
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 68
<210> 69
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 69
<210> 70
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 70
<210> 71
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 71
<210> 72
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 72
<210> 73
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 73
<210> 74
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 74
<210> 75
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 75
<210> 76
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 76
<210> 77
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 77
<210> 78
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 78
<210> 79
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 79
<210> 80
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 80
<210> 81
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 81
<210> 82
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 82
<210> 83
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 83
<210> 84
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 84
<210> 85
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 85
<210> 86
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 86
<210> 87
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 87
<210> 88
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 88
<210> 89
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 89
<210> 90
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 90
<210> 91
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 91
<210> 92
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 92
<210> 93
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 93
<210> 94
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 94
<210> 95
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 95
<210> 96
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 96
<210> 97
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 97
<210> 98
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 98
<210> 99
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 99
<210> 100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 100
<210> 101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 101
<210> 102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 102
<210> 103
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 103
<210> 104
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 104
<210> 105
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 105
<210> 106
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 106
<210> 107
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 107
<210> 108
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 108
<210> 109
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 109
<210> 110
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 110
<210> 111
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 111
<210> 112
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 112
<210> 113
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 113
<210> 114
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 114
<210> 115
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 115
<210> 116
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 116
<210> 117
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 117
<210> 118
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 118
<210> 119
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 119
<210> 120
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 120
<210> 121
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 121
<210> 122
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 122
<210> 123
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 123
<210> 124
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 124
<210> 125
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 125
<210> 126
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 126
<210> 127
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 127
<210> 128
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 128
<210> 129
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 129
<210> 130
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 130
<210> 131
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 131
<210> 132
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 132
<210> 133
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 133
<210> 134
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 134
<210> 135
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 135
<210> 136
<211> 21
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 136
<210> 137
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 138
<210> 139
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 139
<210> 140
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 140
<210> 141
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 143
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 144
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 146
<210> 147
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 148
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 149
<210> 150
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 150
<210> 151
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 151
<210> 152
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 152
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<211> 21
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 153
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 154
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 156
<210> 157
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 160
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 161
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 163
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 164
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 165
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 166
<210> 167
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 167
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 168
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 169
<210> 170
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 170
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 171
<210> 172
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 172
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 177
<210> 178
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 209
<210> 210
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 210
<210> 211
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 211
<210> 212
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 212
<210> 213
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 213
<210> 214
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 214
<210> 215
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 215
<210> 216
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 216
<210> 217
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 217
<210> 218
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 218
<210> 219
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 219
<210> 220
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 220
<210> 221
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 221
<210> 222
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 222
<210> 223
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 223
<210> 224
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 224
<210> 225
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 225
<210> 226
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 226
<210> 227
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 227
<210> 228
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 228
<210> 229
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 229
<210> 230
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 230
<210> 231
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 231
<210> 232
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 232
<210> 233
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 233
<210> 234
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 234
<210> 235
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 235
<210> 236
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 236
<210> 237
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 237
<210> 238
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 238
<210> 239
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 239
<210> 240
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 240
<210> 241
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 241
<210> 242
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 242
<210> 243
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 243
<210> 244
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 244
<210> 245
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 245
<210> 246
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 246
<210> 247
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 247
<210> 248
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 248
<210> 249
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 249
<210> 250
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 250
<210> 251
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 251
<210> 252
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 252
<210> 253
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 253
<210> 254
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 254
<210> 255
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 255
<210> 256
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 256
<210> 257
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 257
<210> 258
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 258
<210> 259
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 259
<210> 260
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 260
<210> 261
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 261
<210> 262
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 262
<210> 263
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 263
<210> 264
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 264
<210> 265
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 265
<210> 266
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 266
<210> 267
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 267
<210> 268
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 268
<210> 269
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 269
<210> 270
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 270
<210> 271
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 271
<210> 272
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 272
<210> 273
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 273
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 274
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 275
<210> 276
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 276
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 277
<210> 278
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 278
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 279
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 280
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 281
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 282
<210> 283
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 283
<210> 284
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 284
<210> 285
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 285
<210> 286
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 286
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 287
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 288
<210> 289
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 289
<210> 290
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 290
<210> 291
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 291
<210> 292
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 293
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 294
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 295
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 296
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 297
<210> 298
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 298
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 299
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 300
<210> 301
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 301
<210> 302
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 302
<210> 303
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 303
<210> 304
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 304
<210> 305
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 305
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 306
<210> 307
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 307
<210> 308
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 308
<210> 309
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 309
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 310
<210> 311
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 311
<210> 312
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 312
<210> 313
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 313
<210> 314
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 314
<210> 315
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 315
<210> 316
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 316
<210> 317
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 317
<210> 318
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 318
<210> 319
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 319
<210> 320
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 320
<210> 321
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 321
<210> 322
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 322
<210> 323
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 323
<210> 324
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 324
<210> 325
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 325
<210> 326
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 326
<210> 327
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 327
<210> 328
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 328
<210> 329
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 329
<210> 330
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 330
<210> 331
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 331
<210> 332
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 332
<210> 333
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 333
<210> 334
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 334
<210> 335
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 335
<210> 336
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 336
<210> 337
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 337
<210> 338
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 338
<210> 339
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 339
<210> 340
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 340
<210> 341
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 341
<210> 342
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 342
<210> 343
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 343
<210> 344
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 344
<210> 345
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 345
<210> 346
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 346
<210> 347
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 347
<210> 348
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 348
<210> 349
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 349
<210> 350
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 350
<210> 351
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 351
<210> 352
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 352
<210> 353
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 353
<210> 354
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 354
<210> 355
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 355
<210> 356
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 356
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 357
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 358
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 359
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 360
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 361
<210> 362
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 362
<210> 363
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 363
<210> 364
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 364
<210> 365
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 365
<210> 366
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 366
<210> 367
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 369
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 370
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 376
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 382
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 390
<210> 391
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 391
<210> 392
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 392
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 394
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 394
<210> 395
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 395
<210> 396
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 396
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 397
<210> 398
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 398
<210> 399
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 399
<210> 400
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 400
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 401
<210> 402
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 402
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 403
<210> 404
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 404
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 405
<210> 406
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 406
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 407
<210> 408
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 408
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 409
<210> 410
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 410
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 411
<210> 412
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 412
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 413
<210> 414
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 414
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 415
<210> 416
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 416
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 417
<210> 418
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 418
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 419
<210> 420
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 420
<210> 421
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 421
<210> 422
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 422
<210> 423
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 423
<210> 424
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 424
<210> 425
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 425
<210> 426
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 426
<210> 427
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 427
<210> 428
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 428
<210> 429
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 429
<210> 430
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸'
<400> 430
<210> 431
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 431
<210> 432
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 432
<210> 433
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 433
<210> 434
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 434
<210> 435
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 435
<210> 436
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 436
<210> 437
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 437
<210> 438
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 438
<210> 439
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 439
<210> 440
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 440
<210> 441
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 441
<210> 442
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 442
<210> 443
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 443
<210> 444
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 444
<210> 445
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 445
<210> 446
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 446
<210> 447
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 447
<210> 448
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 448
<210> 449
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 449
<210> 450
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 450
<210> 451
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 451
<210> 452
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 452
<210> 453
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 453
<210> 454
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 454
<210> 455
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 455
<210> 456
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 456
<210> 457
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 457
<210> 458
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 458
<210> 459
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 459
<210> 460
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 460
<210> 461
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 461
<210> 462
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 462
<210> 463
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 463
<210> 464
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 464
<210> 465
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 465
<210> 466
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 466
<210> 467
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 467
<210> 468
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 468
<210> 469
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 469
<210> 470
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 470
<210> 471
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 471
<210> 472
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 472
<210> 473
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 473
<210> 474
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 474
<210> 475
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 475
<210> 476
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 476
<210> 477
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 477
<210> 478
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 478
<210> 479
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 479
<210> 480
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 480
<210> 481
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 481
<210> 482
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 482
<210> 483
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 483
<210> 484
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 484
<210> 485
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 485
<210> 486
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 486
<210> 487
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 487
<210> 488
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 488
<210> 489
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 489
<210> 490
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 490
<210> 491
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 491
<210> 492
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 492
<210> 493
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 493
<210> 494
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 494
<210> 495
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 495
<210> 496
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 496
<210> 497
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 497
<210> 498
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 498
<210> 499
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 499
<210> 500
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 500
<210> 501
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 501
<210> 502
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 502
<210> 503
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 503
<210> 504
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 504
<210> 505
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 505
<210> 506
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 506
<210> 507
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 507
<210> 508
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 508
<210> 509
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 509
<210> 510
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 510
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 511
<210> 512
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 512
<210> 513
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 513
<210> 514
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 514
<210> 515
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 515
<210> 516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 516
<210> 517
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 517
<210> 518
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 518
<210> 519
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 519
<210> 520
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 520
<210> 521
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 521
<210> 522
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 522
<210> 523
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 523
<210> 524
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 524
<210> 525
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 525
<210> 526
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 526
<210> 527
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 527
<210> 528
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 528
<210> 529
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 529
<210> 530
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 530
<210> 531
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 531
<210> 532
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 532
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 533
<210> 534
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 534
<210> 535
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 535
<210> 536
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 536
<210> 537
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 537
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 538
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 539
<210> 540
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 540
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 541
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 542
<210> 543
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 543
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 547
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 548
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 549
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 551
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 580
<210> 581
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 581
<210> 582
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 582
<210> 583
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 583
<210> 584
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 584
<210> 585
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 585
<210> 586
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 586
<210> 587
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 587
<210> 588
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 588
<210> 589
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 589
<210> 590
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 590
<210> 591
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 591
<210> 592
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 592
<210> 593
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 593
<210> 594
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 594
<210> 595
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 595
<210> 596
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 596
<210> 597
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 597
<210> 598
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 598
<210> 599
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 599
<210> 600
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 600
<210> 601
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 601
<210> 602
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 602
<210> 603
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 603
<210> 604
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 604
<210> 605
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 605
<210> 606
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 606
<210> 607
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 607
<210> 608
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 608
<210> 609
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 609
<210> 610
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 610
<210> 611
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 611
<210> 612
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 612
<210> 613
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 613
<210> 614
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 614
<210> 615
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 615
<210> 616
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 616
<210> 617
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 617
<210> 618
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 618
<210> 619
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 619
<210> 620
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 620
<210> 621
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 621
<210> 622
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 622
<210> 623
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 623
<210> 624
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 624
<210> 625
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 625
<210> 626
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 626
<210> 627
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 627
<210> 628
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 628
<210> 629
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 629
<210> 630
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 630
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 631
<210> 632
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 632
<210> 633
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 633
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 639
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 642
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 642
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 672
<210> 673
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 673
<210> 674
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 674
<210> 675
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 675
<210> 676
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 676
<210> 677
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 677
<210> 678
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 678
<210> 679
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 679
<210> 680
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 680
<210> 681
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 681
<210> 682
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 682
<210> 683
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 683
<210> 684
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 684
<210> 685
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 685
<210> 686
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 686
<210> 687
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 687
<210> 688
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 688
<210> 689
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 689
<210> 690
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 690
<210> 691
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 691
<210> 692
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 692
<210> 693
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 693
<210> 694
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 694
<210> 695
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 695
<210> 696
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 696
<210> 697
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 697
<210> 698
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 698
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 699
<210> 700
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 700
<210> 701
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 701
<210> 702
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 702
<210> 703
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 703
<210> 704
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 704
<210> 705
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 705
<210> 706
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 706
<210> 707
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 707
<210> 708
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 708
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 709
<210> 710
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 710
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<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 711
<210> 712
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 712
<210> 713
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 713
<210> 714
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 714
<210> 715
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 715
<210> 716
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 716
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<211> 23
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 717
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 718
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 719
<210> 720
<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 720
<210> 721
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 721
<210> 722
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 722
<210> 723
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 723
<210> 724
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 724
<210> 725
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 725
<210> 726
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 726
<210> 727
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 727
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<211> 23
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 728
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 729
<210> 730
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 730
<210> 731
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 732
<210> 733
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 733
<210> 734
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 734
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 735
<210> 736
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 736
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 737
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 738
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 739
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 740
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 741
<210> 742
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
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<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 742
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 743
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 744
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<221> 來源
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 748
<210> 749
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 749
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
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<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 752
<210> 753
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 753
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 754
<210> 755
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 755
<210> 756
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 756
<210> 757
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 757
<210> 758
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 758
<210> 759
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 759
<210> 760
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 760
<210> 761
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 761
<210> 762
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 762
<210> 763
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 763
<210> 764
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 764
<210> 765
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 765
<210> 766
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 766
<210> 767
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 767
<210> 768
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 768
<210> 769
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 769
<210> 770
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 770
<210> 771
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 771
<210> 772
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 772
<210> 773
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 773
<210> 774
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 774
<210> 775
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 775
<210> 776
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 776
<210> 777
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 777
<210> 778
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 778
<210> 779
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 779
<210> 780
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 780
<210> 781
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 781
<210> 782
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 782
<210> 783
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 783
<210> 784
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 784
<210> 785
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 785
<210> 786
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 786
<210> 787
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 787
<210> 788
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 788
<210> 789
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 789
<210> 790
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 790
<210> 791
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 791
<210> 792
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 792
<210> 793
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 793
<210> 794
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 794
<210> 795
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 795
<210> 796
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 796
<210> 797
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 797
<210> 798
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 798
<210> 799
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 799
<210> 800
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 800
<210> 801
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 801
<210> 802
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 802
<210> 803
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 803
<210> 804
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 804
<210> 805
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 805
<210> 806
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 806
<210> 807
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 807
<210> 808
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 808
<210> 809
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 809
<210> 810
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 810
<210> 811
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 811
<210> 812
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 812
<210> 813
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 813
<210> 814
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 814
<210> 815
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 815
<210> 816
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 816
<210> 817
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 817
<210> 818
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 818
<210> 819
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 819
<210> 820
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 820
<210> 821
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 821
<210> 822
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 822
<210> 823
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 823
<210> 824
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 824
<210> 825
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 825
<210> 826
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 826
<210> 827
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 827
<210> 828
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 828
<210> 829
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 829
<210> 830
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 830
<210> 831
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 831
<210> 832
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 832
<210> 833
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 833
<210> 834
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 834
<210> 835
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 835
<210> 836
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 836
<210> 837
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 837
<210> 838
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 838
<210> 839
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 839
<210> 840
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 840
<210> 841
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 841
<210> 842
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 842
<210> 843
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 843
<210> 844
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 844
<210> 845
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 845
<210> 846
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 846
<210> 847
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 847
<210> 848
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 848
<210> 849
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 849
<210> 850
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 850
<210> 851
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 851
<210> 852
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 852
<210> 853
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 853
<210> 854
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 854
<210> 855
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 855
<210> 856
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 856
<210> 857
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 857
<210> 858
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 858
<210> 859
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 859
<210> 860
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 860
<210> 861
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 861
<210> 862
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 862
<210> 863
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 863
<210> 864
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 864
<210> 865
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 865
<210> 866
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 866
<210> 867
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 867
<210> 868
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 868
<210> 869
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 869
<210> 870
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 870
<210> 871
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 871
<210> 872
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 872
<210> 873
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 873
<210> 874
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 874
<210> 875
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 875
<210> 876
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 876
<210> 877
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 877
<210> 878
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 878
<210> 879
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 879
<210> 880
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 880
<210> 881
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 881
<210> 882
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 882
<210> 883
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 883
<210> 884
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 884
<210> 885
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 885
<210> 886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 886
<210> 887
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 887
<210> 888
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 888
<210> 889
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 889
<210> 890
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 890
<210> 891
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 891
<210> 892
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 892
<210> 893
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 893
<210> 894
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 894
<210> 895
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 895
<210> 896
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 896
<210> 897
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 897
<210> 898
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 898
<210> 899
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 899
<210> 900
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 900
<210> 901
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 901
<210> 902
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 902
<210> 903
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 903
<210> 904
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 904
<210> 905
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 905
<210> 906
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 906
<210> 907
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 907
<210> 908
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 908
<210> 909
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 909
<210> 910
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 910
<210> 911
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 911
<210> 912
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 912
<210> 913
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 913
<210> 914
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 914
<210> 915
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 915
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 916
<210> 917
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 917
<210> 918
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 918
<210> 919
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 919
<210> 920
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 920
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 921
<210> 922
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 922
<210> 923
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 923
<210> 924
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 924
<210> 925
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 925
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 926
<210> 927
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 927
<210> 928
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 928
<210> 929
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 929
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 934
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 935
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 936
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<210> 937
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 938
<210> 939
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 939
<210> 940
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 940
<210> 941
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 941
<210> 942
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 942
<210> 943
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 943
<210> 944
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 944
<210> 945
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 945
<210> 946
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 946
<210> 947
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 947
<210> 948
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 948
<210> 949
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 949
<210> 950
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 950
<210> 951
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 951
<210> 952
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 952
<210> 953
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 953
<210> 954
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 954
<210> 955
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 955
<210> 956
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 956
<210> 957
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 957
<210> 958
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> 註："組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 958
<210> 959
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 959
<210> 960
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> 註："人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 960
Claims (78)
- 一種抑制血管收縮素原(AGT)表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含形成雙股區之正義股及反義股，其中該正義股包含SEQ ID NO：1之核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303、或2282-2304之任一核苷酸序列中至少19個連續核苷酸，及該反義股包含SEQ ID NO：2之核苷酸序列中至少19個連續核苷酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中該正義股包含SEQ ID NO：1之核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303、或2282-2304之任一核苷酸序列中至少21個連續核苷酸。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之dsRNA劑，其中該反義股包含SEQ ID NO：2之核苷酸序列中至少21個連續核苷酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中該反義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一反義股核苷酸序列中至少19個連續核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、 AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第4項所述之dsRNA劑，其中該正義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之任一正義股核苷酸序列中至少19個連續核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中該正義與反義股包含選自下列各者所成群組之任一雙螺旋之核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、 AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之dsRNA劑，其中該dsRNA劑包含至少一個經修飾核苷酸。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之dsRNA劑，其中該正義股之實質上所有核苷酸及該反義股之實質上所有核苷酸包含修飾。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之dsRNA劑，其中該正義股之所有核苷酸及該反義股之所有核苷酸包含修飾。
- 如申請專利範圍第7至9項中任一項所述之dsRNA劑，其中該至少一個經修飾核苷酸係選自下列各者所成群組：去氧-核苷酸、3’-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾核苷酸、2'-氟修飾核苷酸、2'-去氧修飾核苷酸、鎖核苷酸、非鎖核苷酸、構型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾核苷酸、2’-O-烯丙基修飾核苷酸、2’-C-烷基修飾核苷酸、2’-羥基修飾核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾核苷酸、2’-O-烷基修飾核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、胺基磷酸酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫哌喃修飾核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾核苷酸、環己烯基修飾核苷酸、包含硫代磷酸根之核苷酸、包含甲基膦酸根之核苷酸、包含5’-磷 酸根之核苷酸、包含5’-磷酸根擬似物之核苷酸、熱失穩核苷酸、二醇修飾核苷酸(GNA)、及2-O-(N-甲基乙醯胺)修飾核苷酸；及其組合。
- 如申請專利範圍第7至10項中任一項所述之dsRNA劑，其中該核苷酸之修飾係選自下列各者所成群組：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2’-羥基、與GNA；及其組合。
- 如申請專利範圍第11項所述之dsRNA劑，其中該核苷酸之修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。
- 如申請專利範圍第7至9項中任一項所述之dsRNA劑，其中該至少一個經修飾核苷酸係選自下列各者所成群組：去氧-核苷酸、2'-O-甲基修飾核苷酸、2'-氟修飾核苷酸、2'-去氧修飾核苷酸、二醇修飾核苷酸(GNA)、與2-O-(N-甲基乙醯胺)修飾核苷酸；及其組合。
- 如申請專利範圍第7至9項中任一項所述之dsRNA劑，其中該核苷酸之至少一個修飾為熱失穩核苷酸修飾。
- 如申請專利範圍第14項所述之dsRNA劑，其中該熱失穩核苷酸修飾係選自下列各者所成群組：無鹼基修飾；與雙螺旋中相反核苷酸錯配；及失穩糖修飾、2’-去氧修飾、無環核苷酸、非鎖核酸(UNA)、及甘油核酸(GNA)。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為19-21個核苷酸。
- 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為21個核苷酸。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之dsRNA劑，其中各股之長度獨立地為不超過30個核苷酸。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之dsRNA劑，其中該至少一股包含具有至少1個核苷酸之3’突出。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之dsRNA劑，其中該至少一股包含具有至少2個核苷酸之3’突出。
- 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之dsRNA劑，其進一步包含配體。
- 如申請專利範圍第21項所述之dsRNA劑，其中該配體係接合dsRNA劑之正義股3’端。
- 如申請專利範圍第21或22項所述之dsRNA劑，其中該配體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
- 如申請專利範圍第23項所述之dsRNA劑，其中該配體為
- 如申請專利範圍第24項所述之dsRNA劑，其中該dsRNA劑係接合如下方案所示之配體：
- 如申請專利範圍第25項所述之dsRNA劑，其中X為O。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之dsRNA劑，其中該反義股包含與編碼人類AGT之mRNA互補之區，其中該互補區包含選自下列各物所組成群中之雙螺旋之任一反義股核苷酸序列中至少19個核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第27項所述之dsRNA劑，其中該反義股包含與編碼人類AGT之mRNA互補之區，其中該互補區包含選自下列各 者所成群組之雙螺旋之任一反義股核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第28項所述之dsRNA劑，其中該互補區係由選自下列各者所成群組之雙螺旋之一個反義股核苷酸序列組成：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之dsRNA劑，其中該反義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之化學修飾核苷酸序 列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之dsRNA劑，其中該反義股及該正義股包含選自下列各者所成群組之雙螺旋之化學修飾核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374、及AD-133385。
- 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為19-30對核苷酸。
- 如申請專利範圍第32項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為19-25對核苷酸。
- 如申請專利範圍第32項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為23-27對核苷酸。
- 如申請專利範圍第32項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為19-23對核苷酸。
- 如申請專利範圍第32項所述之dsRNA劑，其中該雙股區之長度為21-23對核苷酸。
- 如申請專利範圍第1至36項中任一項所述之dsRNA劑，其中各股之長度獨立地為19-30個核苷酸。
- 如申請專利範圍第21項所述之dsRNA劑，其中該配體為經由單價、二價或三價分支鏈結基附接之一或多個GalNAc衍生物。
- 如申請專利範圍第1至38項中任一項所述之dsRNA劑，其中該製劑進一步包含至少一個硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。
- 如申請專利範圍第39項所述之dsRNA劑，其中該硫代磷酸根或甲基膦酸根核苷酸間鏈結在一股的3’-末端。
- 如申請專利範圍第40項所述之dsRNA劑，其中該股為反義股。
- 如申請專利範圍第40項所述之dsRNA劑，其中該股為正義股。
- 如申請專利範圍第39項所述之dsRNA劑，其中該硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結在一股之5’-末端。
- 如申請專利範圍第43項所述之dsRNA劑，其中該股為反義股。
- 如申請專利範圍第43項所述之dsRNA劑，其中該股為正義股。
- 如申請專利範圍第39項所述之dsRNA劑，其中該硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結在一股之5’-與3’-兩個末端。
- 如申請專利範圍第46項所述之dsRNA劑，其中該股為反義股。
- 如申請專利範圍第1至47項中任一項所述之dsRNA劑，其中該位在雙螺旋反義股5'-端之1位置之鹼基對為AU鹼基對。
- 如申請專利範圍第1至48項中任一項所述之dsRNA劑，其中該正義股共具有21個核苷酸及該反義股共具有23個核苷酸。
- 一種細胞，其包含如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑。
- 一種抑制編碼AGT之基因表現之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑、及脂質調配物。
- 一種抑制細胞中AGT基因表現之方法，該方法包括由細胞與如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑或如申請專利範 圍第51或52項所述之醫藥組成物接觸，藉以抑制細胞中AGT基因之表現。
- 如申請專利範圍第53項所述之方法，其中該細胞在個體內。
- 如申請專利範圍第54項所述之方法，其中該個體為人類。
- 如申請專利範圍第55項所述之方法，其中該個體經診斷罹患AGT相關疾患。
- 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該AGT相關疾患係選自下列各物所組成之群中：血壓高、高血壓、邊緣型高血壓、原發性高血壓、繼發性高血壓、單純收縮期或舒張期高血壓、妊娠相關高血壓、糖尿病性高血壓、頑固性高血壓、難治性高血壓、陣發性高血壓、腎血管性高血壓、戈德布拉特氏(Goldblatt)高血壓、與低的血漿腎素活性或血漿腎素濃度相關之高血壓、眼高血壓、青光眼、肺高血壓、門脈高血壓、全身性靜脈高血壓、收縮期高血壓、不穩定性高血壓；高血壓性心臟病、高血壓性腎病變、動脈粥樣硬化、動脈硬化、血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、慢性心臟衰竭、心肌病變、糖尿病性心肌病變、腎小球硬化症、主動脈狹窄、主動脈瘤、心室纖維化、心臟衰竭、心肌梗塞、狹心症、中風、腎疾病、腎衰竭、全身性硬化症、胎兒宮內生長受限(IUGR)、胎兒生長受限、肥胖、肝脂肪變性/脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；葡萄糖失耐、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、及代謝症候群。
- 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該個體之收縮壓為至少130mm Hg或舒張壓為至少80mm Hg。
- 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該個體之收縮壓為至少140mm Hg及舒張壓為至少80mm Hg。
- 如申請專利範圍第56項所述之方法，該個體屬於對鹽敏感、超重、肥胖、或妊娠之易感性群組之一部份。
- 如申請專利範圍第53至60項中任一項所述之方法，其中由細胞與dsRNA劑接觸，使AGT表現受到抑制至少50%、60%、70%、80%、90%、95%。
- 如申請專利範圍第53至60項中任一項所述之方法，其中抑制AGT表現，使個體血清中AGT蛋白質含量下降至少50%、60%、70%、80%、90%、或95%。
- 一種治療個體中AGT相關疾患之方法，其包括對個體投與如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第51或52項所述之醫藥組成物，藉以治療個體之AGT相關疾患。
- 如申請專利範圍第63項所述之方法，其中該個體之收縮壓為至少130mm Hg或舒張壓為至少80mm Hg。
- 如申請專利範圍第63項所述之方法，其中該個體之收縮壓為至少140mm Hg及舒張壓為至少80mm Hg。
- 如申請專利範圍第63項所述之方法，其中該個體為人類。
- 如申請專利範圍第63項所述之方法，該個體屬於對鹽敏感、超重、肥胖、或妊娠之易感性群組之一部份。
- 如申請專利範圍第56至67項中任一項所述之方法，其中該dsRNA劑投與個體之劑量為約0.01mg/kg至約50mg/kg。
- 如申請專利範圍第56至67項中任一項所述之方法，其中該dsRNA劑係經皮下投與個體。
- 如申請專利範圍第56至69項中任一項所述之方法，其進一步包括測定來自個體之檢體中之AGT含量。
- 如申請專利範圍第70項所述之方法，其中該個體檢體中之AGT含量為血液檢體、血清檢體、或尿檢體中之AGT蛋白質含量。
- 如申請專利範圍第56至71項中任一項所述之方法，其進一步包括對個體額外投與治療高血壓之其他醫療劑。
- 如申請專利範圍第72項所述之方法，其中該額外醫療劑係選自下列各者所成群組：利尿劑、血管收縮素轉化酵素抑制劑(ACE)、血管收縮素II受體拮抗劑、β-阻斷劑、血管擴張劑、鈣通道阻斷劑、醛固酮拮抗劑、α2-促效劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、周邊活化腎上腺素激導性劑、選擇性D1受體部份促效劑、非選擇性α-腎上腺素激導性拮抗劑、合成性與類固醇性抗礦物性皮質素劑、血管收縮素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)、Entresto®、舒克必利(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)；或內皮素受體拮抗劑(ERA)、西他塞坦(sitaxentan)、安貝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、齊泊坦坦(zibotentan)、波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)、與替唑生坦(tezosentan)；上述任一者之組合；及調配成組合製劑之高血壓醫療劑。
- 如申請專利範圍第72項所述之方法，其中該額外醫療劑包含血管收縮素II受體拮抗劑。
- 如申請專利範圍第74項所述之方法，其中該血管收縮素II受體拮抗劑係選自下列各者所成群組：氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)、與阿齊沙坦(azilsartan)。
- 一種如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第51或52項所述之醫藥組成物之用途，其係用於治療AGT相關疾患。
- 如申請專利範圍第76項所述之用途，其係用於如申請專利範圍第54至75項中任一項所述之方法中。
- 一種套組，其包含如申請專利範圍第1至49項中任一項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第51或52項所述之醫藥組成物。
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