JP7346460B2 - アンジオテンシノーゲン(AGT)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年5月14日に出願された米国仮特許出願第62/671,094号、2018年9月5日に出願された米国仮特許出願第62/727,141号、及び2019年3月12日に出願された米国仮特許出願第62/816,996号に関連している。上記の仮特許出願のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。前記ASCIIコピーは、2019年5月3日に作成され、121301_08620_SL.txtと命名され、272,488バイトのサイズである。
(a)細胞を、本発明のdsRNA剤又は医薬組成物と接触させる工程と;
(b)工程(a)で産生された細胞を、AGT遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、細胞内でのAGT遺伝子の発現を阻害する工程とを含む方法を提供する。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本発明は、AGT遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。好ましい実施形態において、iRNAは、AGT関連疾患、例えば高血圧症を発症しやすい、対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞内でのAGT遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAi剤は、AGT遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的な、相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約19~30ヌクレオチド長(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、又は19ヌクレオチド)である。AGT遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR若しくは分岐DNA(bDNA)に基づいた方法、又は例えば、ウエスタンブロット法若しくはフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に、少なくとも約50%、AGT遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又はAGT遺伝子)の発現を阻害する。好ましい実施形態において、発現の阻害は、本明細書に示される適切な生物細胞株中で10nMの濃度のsiRNAを用いて、実施例、特に実施例2に示されるqPCR方法によって決定される。好ましい実施形態において、インビボでの発現の阻害は、例えば、最低量(nadir)のRNA発現で3mg/kgの単回用量を投与される場合、ヒト遺伝子を発現するげっ歯類、例えば、ヒト標的遺伝子を発現するマウス若しくはAAV感染マウスにおけるヒト遺伝子のノックダウンによって決定される。肝臓におけるRNA発現は、実施例2に示されるPCR方法を用いて決定される。
特定の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、非修飾であり、例えば、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載される化学修飾又はコンジュゲーションを含まない。他の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、iRNAのヌクレオチドの全て又はiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾され、すなわち、5、4、3、2、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドが、iRNAの鎖中に存在する。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNA剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2013/075035号パンフレットに開示される化学修飾を有する剤が挙げられる。国際公開第2013/075035号パンフレットは、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾のモチーフを、dsRNAi剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖中、特に、切断部位又はその近傍に提供する。ある実施形態において、dsRNAi剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、或いは完全に修飾され得る。これらのモチーフの導入により、存在する場合、センス又はアンチセンス鎖の修飾パターンが中断される。dsRNAi剤は、例えば、センス鎖上で、GalNAc誘導体リガンドと任意にコンジュゲートされ得る。
5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Naが、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY、及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYは、全て2’-F修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’(Ic);又は
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Id)。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’(Ia)。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-N’a-np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);又は
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’(IId)。
5’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’3’(Ia)。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np ’-Na ’-(X’X’X’)k-Nb ’-Y’Y’Y’-Nb ’-(Z’Z’Z’)l-Na ’-nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-Y’Y’Y’-Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-Y’Y’Y’-Nb ’-Z’Z’Z’-Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-X’X’X’-Nb ’-Y’Y’Y’-Na ’-nq ’5’
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-X’X’X’-Nb ’-Y’Y’Y’-Nb ’-Z’Z’Z’-Na-nq ’5’
(IIId)
によって表され得、
式(L)中、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、独立して、2’-O-アルキル、2’-置換アルコキシ、2’-置換アルキル、2’-ハロ、ENA、及びBNA/LNAからなる群から選択される修飾を含むヌクレオチドである。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、2’-OMe修飾を含む。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、2’-OMe又は2’-F修飾を含む。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’の少なくとも1つが、2’-O-N-メチルアセトアミド(2’-O-NMA)修飾を含む。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;及び
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9~11、13、17、19、及び21位における2’-F修飾、並びに2、4、6、8、12、14~16、18、及び20位における2’-OMe修飾を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、9、11~13、15、17、19、21、及び23位における2’-OMe修飾、並びに2、4、6~8、10、14、16、18、20、及び22位における2’F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このdsRNA剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9~11、13、15、17、19位における2’-F修飾、及び21、並びに2、4、6、8、12、14、16、18、及び20位における2’-OMe修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11~13、15、17、19、及び21~23位における2’-OMe修飾、並びに2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位における2’F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)(5’末端から数えて)1~6、8、10、及び12~21位における2’-OMe修飾、7、及び9位における2’-F修飾、並びに11位におけるデオキシ-ヌクレオチド(例えばdT);並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、7、9、11、13、15、17、及び19~23位における2’-OMe修飾、並びに2、4~6、8、10、12、14、16、及び18位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1~6、8、10、12、14、及び16~21位における2’-OMe修飾、並びに7、9、11、13、及び15位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、5、7、9、11、13、15、17、19、及び21~23位における2’-OMe修飾、並びに2~4、6、8、10、12、14、16、18、及び20位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1~9、及び12~21位における2’-OMe修飾、並びに10、及び11位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11~13、15、17、19、及び21~23位における2’-OMe修飾、並びに2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1、3、5、7、9~11、及び13位における2’-F修飾、並びに2、4、6、8、12、及び14~21位における2’-OMe修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5~7、9、11~13、15、17~19、及び21~23位における2’-OMe修飾、並びに2、4、8、10、14、16、及び20位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1、2、4、6、8、12、14、15、17、及び19~21位における2’-OMe修飾、並びに3、5、7、9~11、13、16、及び18位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)25ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、4、6、7、9、11~13、15、17、及び19~23位における2’-OMe修飾、2、3、5、8、10、14、16、及び18位における2’-F修飾、並びに24及び25位におけるデオキシ-ヌクレオチド(例えばdT);並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に4つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1~6、8、及び12~21位における2’-OMe修飾、並びに7、及び9~11位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、8、10~13、15、及び17~23位における2’-OMe修飾、並びに2、6、9、14、及び16位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1~6、8、及び12~21位における2’-OMe修飾、並びに7、及び9~11位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、10~13、15、及び17~23位における2’-OMe修飾、並びに2、6、8、9、14、及び16位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)19ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1~4、6、及び10~19位における2’-OMe修飾、並びに5、及び7~9位における2’-F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、10~13、15、及び17~21位における2’-OMe修飾、並びに2、6、8、9、14、及び16位における2’-F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド19位と20位との間、及びヌクレオチド20位と21位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、例えば細胞中への、iRNAの活性、細胞分布、又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをiRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分などの脂質部分が挙げられる(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553-6556)。他の実施形態において、リガンドは、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053-1060)、チオエーテル、例えば、ベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306-309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533-538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール若しくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111-1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327-330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロール又はトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777-3783)、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14:969-973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229-237)、又はオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923-937)である。
特定の実施形態において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell-permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD-アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα-へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載するように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書で使用される「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝状又は環状であってもよい)を有し、該炭素原子の各々に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、該単糖単位の各々が少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝状又は環状であってもよい)を有し、該炭素原子の各々に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物には、糖(単糖、二糖、三糖、及び、約4、5、6、7、8、又は9単糖単位を含むオリゴ糖)、並びに澱粉、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖には、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二及び三糖には、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7又はC8)を有する糖が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載したコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は非切断可能であってもよい様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合されてもよい。
特定の実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(-S-S-)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定のターゲティング剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載した方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオトレイトール(DTT)、又は当技術分野にて既知の試薬を使用した他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察されるであろう切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価し得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で多くて約10%切断される。別の実施形態では、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの結合基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、及び-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態では、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.5、5.0、又はそれ未満)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの、特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、非限定的にヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式-C=NN-、C(O)O、又は-OC(O)を有してもよい。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt-ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例には、非限定的にアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式-C(O)O-、又は-OC(O)-を有する。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更なる別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な結合基の例は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(-C(O)NH-)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-を有し、式中、RA及びRBは、2つの隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0~20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;すなわち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、式(XLIX):
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、GT関連疾患、例えば高血圧症を受けやすいか又はAGT関連疾患、例えば高血圧症と診断された対象などの、それを必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
AGT遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5-10;Skillern,A.らのPCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、ConradのPCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、AGT関連疾患、例えば、高血圧症を予防又は処置するのに有用である。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、非経口送達を介した、例えば、皮下(SC)、筋肉内(IM)、又は静脈内(IV)送達による全身投与用に製剤化された組成物である。本発明の医薬組成物は、AGT遺伝子の発現を阻害するのに十分な投与量で投与され得る。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、該構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185-215)。
本発明のiRNAは、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組合せを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び所与の医薬組成物の他の成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。このような薬剤は、当該技術分野において周知である。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤などの更なる、適合可能な、医薬的に活性な材料を含有することができ、又は、染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、細胞内でのAGT遺伝子の発現を阻害する方法も提供する。本方法は、細胞を、細胞内でのAGTの発現を阻害するのに有効な量のRNAi剤、例えば、二本鎖RNA剤と接触させ、それによって、細胞内でのAGTの発現を阻害する工程を含む。
本発明は、AGTの発現を阻害し、それによって、AGT関連疾患、例えば、高血圧、例えば、高血圧症を予防又は処置するために、本発明のiRNA又は本発明のiRNAを含有する組成物を使用する方法も提供する。
最近、高血圧の予防及び処置のための実施ガイドラインが見直された。広範なレポートが、Reboussinら(Systematic Review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Pressure in Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii:S0735-1097(17)41517-8.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.004.)及びWheltonら(2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Pressure in Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol.2017 Nov 7.pii:S0735-1097(17)41519-1.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.006.)によって公表された。新たなガイドラインの一部の主要部分が以下に示される。しかしながら、ガイドラインは、本出願の時点での高血圧の診断及び監視基準並びに処置に関する当業者の知識を提供するものであると理解されるべきであり、参照により本明細書に援用される。
より高い血圧と増加した心血管疾患リスクとの間には持続的な関連が存在するが、臨床及び公衆衛生上の決定を行うために血圧レベルを分類することが有用である。血圧は、医療現場(オフィスの血圧測定)で測定される平均血圧に基づいて以下の表に示されるように4つのレベル:正常、上昇、及びステージ1又は2の高血圧に分類され得る(Whelton et al.,2017)。
高血圧は、限定はされないが、遺伝学、生活様式、食習慣、及び二次的な危険因子を含む要因の組合せに起因する複雑な疾患である。高血圧は、妊娠にも関連し得る。高血圧の複雑な性質のため、複数の介入が、高血圧の処置に必要とされ得ることが理解される。更に、食習慣及び生活様式の変更を含む非薬理学的な介入が、高血圧の予防及び処置に有用であり得る。更に、介入が、個体における血圧を完全に正常化しなくても臨床的利点を提供し得る。
グルココルチコイド反応性アルドステロン症、リドル症候群、ゴードン症候群、及び単一遺伝子突然変異が高血圧の病態生理学を完全に説明するその他の高血圧などのいくつかの単遺伝子型の高血圧が特定されており、これらの疾患は稀である。血圧及び高血圧に寄与する公知の遺伝的変異の最新の一覧には、25を超える稀な突然変異及び120の一塩基ヌクレオチド多型が含まれる。しかしながら、遺伝的要因は、一部の個体における高血圧に寄与し得るが、遺伝的変異は、血圧変動の約3.5%を説明するに過ぎないものと推定される。
高血圧をもたらす一般的な環境及び生活様式の危険因子としては、質の悪い食事、不足した身体活動、及び過剰なアルコール摂取が挙げられる。これらの因子は、過体重又は肥満になる人を生じさせ、高血圧を発症又は悪化させる可能性を更に高め得る。上昇した血圧は、増加したウエスト・ヒップ比又は腹部脂肪分布の他の尺度と更に強く相関している。若年での肥満及び進行中の肥満は、後年における高血圧と強く相関している。正常体重の達成は、高血圧を発症するリスクを、肥満になったことがない人のものへと低下させ得る。
身体活動/体力と血圧レベルとの間に十分に確立された逆相関がある。最も少ないレベルの身体活動でさえ、高血圧を低下させるのに有益であることが実証されている。
二次的な高血圧が、血圧の深刻な上昇、薬理学的に治療抵抗性の高血圧、高血圧の突然発症、薬剤治療で以前は高血圧が制御されていた患者における血圧上昇、高齢者における拡張期高血圧の発症、及び高血圧の持続時間若しくは重症度に不釣り合いな標的臓器障害の根底にあり得る。二次性高血圧は、上昇した血圧を有する若年患者(30歳未満)において疑われるべきであるが、特に黒人において、若年で原発性高血圧が発現するのは珍しくなく、腎血管性疾患などの何らかの形態の二次性高血圧が、高齢期(65歳以上)により多く見られる。二次性高血圧の原因の多くは、臨床所見又は特定の疾患を裏付ける一連の所見に強く関連している。このような場合、基礎疾患の処置は、高血圧の処置に典型的に使用される薬剤を投与せずに上昇した血圧の所見を回復させ得る。
妊娠は、高血圧の危険因子であり、妊娠中の高血圧は、後年における心血管疾患及び高血圧の危険因子である。妊娠に関連する高血圧についてのレポートが、American College of Obstetrics and Gynecology(ACOG)によって2013年に発表された(American College of Obstetricians and Gynecologists,Task Force on Hypertension in Pregnancy.Hypertension in pregnancy.Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy.Obstet Gynecol.2013;122:1122-31)。レポートの一部の主要部分が、以下に示される。しかしながら、レポートは、本出願の時点での妊娠中の高血圧の診断及び監視基準並びに処置に関する当業者の知識を提供するものであると理解されるべきであり、参照により本明細書に援用される。
高血圧の処置は、対象が同様に治療を受けている他の併存疾患(しばしば腎臓機能の低下を含む)が存在することが多いため複雑である。高血圧の成人を管理する臨床医は、患者の健康全般に焦点を合わせるべきであり、将来の有害な心血管疾患転帰のリスクを低下させることに特に重点を置く。全ての患者の危険因子は、包括的な非薬理学的及び薬理学的手法と一元的に管理される必要がある。患者の血圧及び将来の心血管疾患発症のリスクが増加するにつれて、血圧管理が強化されるべきである。
試薬の供給源
本明細書に試薬の供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学における試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
ヒトAGT遺伝子を標的とする一連のsiRNA(ヒト:NCBI refseqID NM_000029.3;NCBI GeneID:183)を、カスタムR及びPythonスクリプトを用いて設計した。ヒトNM_000029 REFSEQ mRNA、version 3は、2587塩基の長さを有する。
当該技術分野において公知の日常的な方法を用いて、siRNAを合成し、アニールした。
細胞培養及び384ウェルトランスフェクション
Hep3b細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBS(ATCC)を補充したイーグル最小必須培地(Gibco)中で、5%のCO2の雰囲気中で、37℃でほぼコンフルエンスになるまで増殖させてから、トリプシン処理によってプレートから剥離させた。
細胞を、ウェル当たり3uLのビーズを含む75μlの溶解/結合緩衝液に溶解させ、10分間にわたって電磁振動機において混合した。洗浄工程を、磁気プレートの補助を用いて、Biotek EL406において自動化した。ビーズを緩衝液Aで1回、緩衝液Bで1回、及び緩衝液Eで2回洗浄し(90μL中)、それらの間に吸引工程があった。最後の吸引の後、完全な10μLのRT混合物を、後述されるように、各ウェルに加えた。
反応当たり1ulの10×緩衝液、0.4μlの25×dNTP、1μlのランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNアーゼ阻害剤及び6.6μlのH2Oのマスターミックスを、ウェルごとに加えた。プレートを密閉し、電磁振動機において10分間撹拌し、次に、37℃で2時間インキュベートした。この後、プレートを80℃で8分間撹拌した。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche cat # 04887301001)中で、ウェル当たり0.5μlのヒトGAPDH TaqMan Probe(4326317E)、0.5μlのヒトAGT(Hs00174854m1)、2μlのヌクレアーゼフリー水及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Roche Cat # 04887301001)を含むマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、LightCycler480 Real Time PCRシステム(Roche)内で行った。
ヒトアンジオテンシノーゲンを発現するために、C57/BL6マウスに、まず、ヒトAGT転写物を発現するAAV(アデノ随伴ウイルス)ベクターを遺伝子導入した。AAV導入から少なくとも2週間後、血液を、ベースライン循環ヒトAGTレベルのためにマウスから採取し、次に、動物に、表5及び6に示されるdsRNA剤のサブセットの1つの単回の3mg/kgの皮下投与を与えた(群当たりN=3)。血液を、dsRNA剤の投与の14日後の時点で再度動物から採取した。ヒトAGTレベルを、製造業者のプロトコル(IBL America #27412)にしたがって、ヒトアンジオテンシノーゲンに特異的なELISAを用いて定量した。データを、ベースライン値におけるパーセントとして表し、平均+標準偏差として示した。いくつかのdsRNA二本鎖を、更なる分析のために選択した。
上記のマウス試験から特定された、目的の二本鎖を、カニクイザルにおいて評価した。動物(群当たりN=3)に、1日目にdsRNA剤(AD-85481、AD-126306、AD-126307、AD-126308、又はAD-133362)の単回の3mg/kgの皮下投与を与えた。血液を、投与の-6、1、4、8、15、22、29、32、35、43、57、71、85、及び99日後に採取した。循環AGTレベルを、製造業者のプロトコル(IBL America #27412)にしたがって、ヒトアンジオテンシノーゲンに特異的な(且つカニクイザルと交差反応性である)ELISAを用いて定量した。データを、ベースライン値におけるパーセントとして表し、平均±標準偏差として示した。結果が、図1Aに示される。AD-85481、AD-126306、及びAD-133362の間の見掛けの差は、非ヒト霊長類における典型的な試験間の変動の範囲内である。
ラット特異的dsRNAを、自然発症高血圧ラットモデルにおけるAGTノックダウンの影響を試験するために設計した。自然発症高血圧ラット(群当たりN=9)を、10mg/kgの用量のラット特異的AGT dsRNAを2週間に1回(10mg/kg q2w)皮下投与し、又はARBバルサルタンを毎日経口投与するか(31mg/kg/日)、又はACE阻害剤カプトプリルを毎日経口投与した(100mg/kg/日)。選択された組合せ(ラット特異的dsRNA剤及びバルサルタン又はカプトプリル及びバルサルタン)も評価し、上記のように投与した。平均動脈圧を、4週間の期間にわたって遠隔測定法によって測定した。4週間の処置の後、動物を、腹腔内(i.p.)ペントバルビタール注入によって麻酔をかけ、血液を、血漿AGT、血漿レニン、血漿アンジオテンシンII、血漿アルドステロン、血漿K+、及び血漿レニン活性の測定のために肝門静脈から採取した。心臓重量及び脛骨長さ(心臓重量の正規化のため)も得た。
酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)-食塩ラットモデルは、高食塩レベルに関する高血圧のための十分に確立したモデルであり、中枢及び末梢神経系に対する影響による神経性高血圧のモデルであると考えられる(Basting T & Lazartigues E,Cur Hypertension Rep 2017)。
1)ビヒクル;
2)31mg/kg/日で飲料水に加えられるバルサルタン;
3)AGT dsRNA剤、10mg/kgを2週間に1回、皮下;
4)スピロノラクトン、50mg/kg/日、皮下;AGT dsRNA剤、10mg/kgを2週間に1回、皮下、及び、31mg/kg/日で飲料水に加えられるバルサルタンの組合せ;
5)AGT dsRNA剤、10mg/kgを2週間に1回、皮下、及びスピロノラクトン、50mg/kg/日、皮下;
6)31mg/kg/日で飲料水に加えられるバルサルタン、及びスピロノラクトン、50mg/kg/日、皮下;又は
7)AGT dsRNA剤、30mg/kgを2週間に1回、皮下。更に、DOCA及び飲料水中の食塩を与えられないラットの1つの群が、血圧を正常化するための処置の効果を評価するために対照として用いられる。
16週齢の高脂肪給餌(HFF)肥満マウス(食餌性肥満(DIO))及び正常体重対照動物を購入し、それらのそれぞれの高脂肪食(脂肪としてのカロリーの60%)又は標準食で飼育した。順化の後、動物を4つの群に分けた:正常体重+PBS;正常体重+AGT dsRNA;DIO+PBS;及びDIO+AGT dsRNA(n=5/群)。動物に、0週から開始して12週間にわたって1週間置きに、10mg/kgのマウス特異的dsRNA又はPBSを投与した。動物を計量し、血液を隔週で採取した。血清AGTレベルを、ELISAによって決定した。空腹時糖負荷試験を、投与前、最初の投与の6週間後の時点、及び最初の投与の12週間後の時点で行った。臓器重量を、試験の終了時点で測定した。
NASHの高脂肪高フルクトース(HF HFr)給餌マウスモデル(参照により本明細書に援用される、Softic et al.J Clin Invest 127(11):4059-4074,2017)を用いて、NASH及び代謝障害の兆候を処置するためのAGT siRNAの有効性を実証した。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識するか、又は単なる日常的な実験を用いて確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (31)
- 細胞におけるアンジオテンシノーゲン(AGT)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤またはその塩であって、
前記dsRNA剤またはその塩が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’-gsuscaucCfaCfAfAfugagaguaca-3’(配列番号482)を含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(配列番号666)を含み、
ここで、a、g、c、及びuがそれぞれ、2’-O-メチル(2’-OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf、及びUfがそれぞれ、2’-フルオロA、G、C、及びUであり;sが、ホスホロチオエート結合であり;そして(Tgn)が、チミジン-グリコール核酸(GNA)S-異性体である、dsRNA剤またはその塩。 - リガンドを更に含む、請求項1に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 前記リガンドが、前記dsRNA剤またはその塩の前記センス鎖の3’末端にコンジュゲートされている、請求項2に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 前記リガンドが、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体である、請求項2又は3に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 前記dsRNA剤が、以下の概略図
請求項5に記載のdsRNA剤またはその塩。 - 前記XがOである、請求項6に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 前記リガンドが、一価、二価、又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項2に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 細胞におけるアンジオテンシノーゲン(AGT)の発現を阻害するための、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖RNA(dsRNA)剤またはその塩であって、
前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’-gsuscaucCfaCfAfAfugagaguaca-3’(配列番号482)を含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(配列番号666)を含み、
ここで、a、g、c、及びuがそれぞれ、2’-O-メチル(2’-OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf、及びUfがそれぞれ、2’-フルオロA、G、C、及びUであり;sが、ホスホロチオエート結合であり;そして(Tgn)が、チミジン-グリコール核酸(GNA)S-異性体であり、
前記センス鎖の3’末端が、以下の概略図
dsRNA剤またはその塩。 - 塩形態である、請求項9に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 細胞におけるアンジオテンシノーゲン(AGT)の発現を阻害するための、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖RNA(dsRNA)剤またはその塩であって、
前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’-gsuscaucCfaCfAfAfugagaguaca-3’(配列番号482)からなり、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’-usGfsuac(Tgn)cucauugUfgGfaugacsgsa-3’(配列番号666)からなり、
ここで、a、g、c、及びuがそれぞれ、2’-O-メチル(2’-OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf、及びUfがそれぞれ、2’-フルオロA、G、C、及びUであり;sが、ホスホロチオエート結合であり;そして(Tgn)が、チミジン-グリコール核酸(GNA)S-異性体であり、
前記センス鎖の3’末端が、以下の概略図
dsRNA剤またはその塩。 - 塩形態である、請求項11に記載のdsRNA剤またはその塩。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載のdsRNA剤またはその塩を含む細胞。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のdsRNA剤またはその塩を含む、AGTをコードする遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項9または10に記載のdsRNA剤またはその塩および薬学的に許容され得る担体を含む、AGTをコードする遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項11または12に記載のdsRNA剤またはその塩および薬学的に許容され得る担体を含む、AGTをコードする遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 細胞内でのAGT遺伝子の発現を阻害するインビトロでの方法であって、前記細胞を、請求項1~12のいずれか一項に記載のdsRNA剤またはその塩又は請求項14~16のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、前記細胞内での前記AGT遺伝子の発現を阻害する工程を含むインビトロでの方法。
- 前記細胞を前記dsRNA剤またはその塩と接触させる工程が、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%だけAGTの発現を阻害する、請求項17に記載の方法。
- 対象におけるAGT関連疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項1~12のいずれか一項に記載のdsRNA剤またはその塩又は請求項14~16のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- 前記AGT関連疾患が、高血圧、高血圧症、境界域高血圧、原発性高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期若しくは拡張期高血圧、妊娠関連高血圧、糖尿病性高血圧、治療抵抗性高血圧、難治性高血圧、発作性高血圧、腎血管性高血圧、ゴールドブラット高血圧、低い血漿レニン活性若しくは血漿レニン濃度に関連する高血圧、眼性高血圧、緑内障、肺高血圧、門脈圧亢進症、体静脈高血圧、収縮期高血圧、不安定高血圧;高血圧性心疾患、高血圧性腎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、血管障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、糸球体硬化症、大動脈狭窄症、大動脈瘤、心室線維症、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、腎疾患、腎不全、全身性硬化症、子宮内胎児発育遅延(IUGR)、胎児発育不全、肥満、肝臓脂肪症/脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);耐糖能異常、2型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)、及びメタボリック・シンドロームからなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、少なくとも130mm Hgの収縮期血圧又は少なくとも80mm Hgの拡張期血圧を有する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、少なくとも140mm Hgの収縮期血圧及び少なくとも80mm Hgの拡張期血圧を有する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、食塩感受性になりやすい群の一員であるか、過体重であるか、肥満であるか、又は妊娠している、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記dsRNA剤またはその塩が、約0.01mg/kg~約50mg/kgの用量で投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記dsRNA剤またはその塩が、皮下投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 高血圧の処置のための更なる治療剤と組み合わせて投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療剤が、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、β遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、α2-アゴニスト、レニン阻害剤、α遮断薬、末梢作用型アドレナリン作動薬、選択的D1受容体部分アゴニスト、非選択的α-アドレナリン拮抗薬、合成したステロイド性の抗ミネラルコルチコイド薬、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害剤(ARNi)、Entresto(登録商標)、サクビトリル/バルサルタン;又はエンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ-123、ジボテンタン、ボセンタン、マシテンタン、及びテゾセンタン;上記のいずれかの組合せ;及び薬剤の組合せとして製剤化された高血圧治療剤からなる群から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療剤が、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストを含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、及びアジルサルタンからなる群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載のdsRNA剤またはその塩又は請求項14~16のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
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