CN113817735A - 用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法 - Google Patents

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M·J·格雷厄姆
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Abstract

本文公开用于在有需要的个体中调节AGT和调节RAAS途径相关疾病、病症和/或病状的包含修饰寡核苷酸的组合物和化合物。可以通过施用靶向AGT的反义化合物来治疗、改善、延迟或预防个体中的RAAS途径相关疾病、病症和/或病状，诸如高血压。

Description

用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
本申请为申请号201680058511.6，申请日2016年10月07日，发明名称“用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法”的中国发明专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/US2016/056068的国家阶段申请，该申请要求了2015年10月08日提交的美国临时专利申请62/238,831的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
序列表
本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2016年10月3日创建的名称为BIOL0270WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为456Kb。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明提供用于在动物中调节血管紧张素原(AGT)表达以达到调节RAAS途径相关疾病、病症或病状目的的化合物、组合物和方法。本发明还提供通过向动物施用AGT抑制剂来降低高血压和器官损伤的化合物、组合物和方法
背景技术
血管紧张素原(AGT)，也被称为SERPINA8或ANHU，是serpin家族的成员并且是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的组分。它主要在肝脏中产生，并且释放到循环中，在此处肾素将其转化为血管紧张素I。随后通过血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I转化成血管紧张素II。血管紧张素II是引起血管收缩的肽激素，其进而可以增加血压。血管紧张素II也刺激肾上腺皮质的激素醛固酮的分泌。醛固酮使肾脏增加钠和水的重吸收，导致体内流体体积的增加，进而可以增加血压。RAAS途径的过度刺激或活动可导致高的血压。慢性高的血压被称为高血压。高血压患者的高的血压需要心脏更加努力地使血液循环通过血管。
世界卫生组织(WHO)已将高血压确定为心血管发病的主要原因。高血压是各种疾病、病症和病状的主要危险因素，所述疾病、病症和病状诸如预期寿命缩短、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、血管动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病、心脏损伤(例如，心脏扩大或肥大)和其他心血管相关疾病、病症和/或病状。
顽固性高血压(RHTN)即耐受药物治疗的高血压的流行(prevelance)数稳步增加，这可能是由于人口老龄化和肥胖发生率的不断增加。预计在美国约有1000万RHTN成年人的当前预测将继续上升。
抗高血压药物、去肾交感神经术、压力感受器激活疗法、饮食改变和生活方式改变可降低高血压并减少与高血压相关的疾病、病症和/或病状(Paulis等人,Nat RevCardiol,2012,9:276-285)。然而，目前批准用于治疗高血压的疗法存在局限性，因为所有高血压患者的显著亚群未能实现足够的血压控制。例如，靶向肾素-血管紧张素系统(RAS)途径的部分的药物诸如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)限制其抑制RAAS途径的能力(Nobakht等人,Nat Rev Nephrol,2011,7:356-359)。另外，某些抗高血压药物(诸如ACE抑制剂)在患有肾病的高血压患者中是禁忌的，因为它们有可能危及患者的肾功能。
因此，需要寻找替代疗法来抑制RAAS途径并治疗高血压。反义技术正在成为降低某些基因产物表达的有效手段。然而，靶向AGT的早期反义寡核苷酸提供有限的益处(WO1997/33623)或靶向的非人AGT(WO 2014/018930)。本文的化合物和组合物提供了抑制人AGT的新颖、高度有效且可耐受的化合物，并且适用于人类受试者。另外，通过使用将反义化合物递送至肝脏并限制其肾分布和活性的缀合物策略，预测本文公开的化合物减轻传统RAS阻滞剂在处于高钾血症和/或肾病风险中的患者的耐受性问题。
本申请中引用的所有文献、文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文集，特此明确地针对本文所讨论文献的部分或其整体以引用的方式并入。
发明概要
本文提供了用于降低动物中AGT mRNA和/或蛋白质的水平的组合物、化合物和方法。
本文公开的某些实施方案提供包含靶向编码AGT的核酸序列的修饰寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，所述化合物靶向如SEQ ID NO:1-6中任一个的核苷碱基序列所示的AGT序列。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2250至2337的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2281至2300的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的反义化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53-54、61、68、76、83、85、93、96-97、109、127、129-130、132、134-15、137-39、142、163-172、180-184、186、189、234、236、238-239、267、313、411、452、463-470、475-478、480、500-503、512、517-518、524-526、654、689、702、725-726、728、738、779、786-787、800、808、810-811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258-1259、1261-1262、1293-1294、1299、1325、1470、1472-1473、1522、1542、1604、1623-1624、1667、1670、1682-1683、1687、1700、1703-1704、1708、1714、1716、1719-1720、1724-1726、1729-1730、1827、1936、1843-1844、1846、1886、1893-1894、1914、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027-2028、2035、2037、2039、2044。
本文公开的某些实施方案提供包含根据下式的修饰寡核苷酸的化合物：mCes AesmCes Aes Aes Ads mCds Ads Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds mCes Ges Ges Tes Te(SEQ ID NO:1914)；其中A是腺嘌呤，mC是5′-甲基胞嘧啶，G是鸟嘌呤，T是胸腺嘧啶，e是2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷，d是2'-脱氧核苷，并且s是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
本文公开的某些实施方案提供包含具有下式的修饰寡核苷酸的化合物：
Figure BDA0003272465740000051
具体实施方式
应当理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确陈述，否则如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含一个以上亚单元的要素和组分两者。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用方式特此并入以及以引用方式特此整体并入。
定义
除非提供具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学和医学和药物化学所用的命名以及本文所述的分析化学、合成有机化学和医学和药物化学的工序和技术为本领域中熟知且常用的。标准技术可用于化学合成和化学分析。在允许的情况下，贯穿本公开中所提及的所有专利、申请、公布的申请及其他公布、可经由数据库(诸如美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI))获得的GENBANK登录号及相关序列信息及其他数据关于本文所论述的文献部分以引用方式并入本文以及以引用方式整体并入本文。
除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
“2′-O-甲氧基乙基”(又为2’-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基环的2′位的O-甲氧基-乙基修饰。2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是修饰糖。
“2’-O-甲氧基乙基核苷酸”意指包含2’-O-甲氧基乙基修饰的糖部分的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指使用连接至5’位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰核碱基。
“约”意指在值的±10％以内。例如，如果陈述标志物可增加约“50％”，则意味着标志物可增加45％-55％。
“ACE逃逸”又称为血管紧张素II再激活，是指目前可用的ACE抑制剂治疗无法可靠地抑制血浆血管紧张素II水平。ACE抑制期间血浆血管紧张素II水平的增加是通过其他将血管紧张素I转化为血管紧张素的酶发生的。血管紧张素II水平的这种不完全阻滞阻止了ACE抑制剂有效地治疗一些高血压受试者。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)还可以对ACE逃逸敏感，因为除AT1受体以外的其他受体均接合血管紧张素代谢物。
“活性药剂”或“药剂”意指当施用至个体时药物组合物中提供治疗益处的一种或多种物质。例如，在某些实施方案中，靶向AGT的反义寡核苷酸为活性药剂。
“活性靶区”或“靶区”意指一种或多种活性反义化合物所靶向的区。
“活性反应化合物”意指降低核酸水平或蛋白质水平的反义化合物。
“伴随施用”是指在相同时间以任何方式对两种药剂同时施用，其中两种药剂的药理作用均在患者中显现。伴随施用不需要在单一药物组合物中、以相同剂型或通过相同施用途经对两种药剂进行施用。两种药剂的作用不需要在相同时间显现。所述作用仅需要重叠一段时间但不需要同延。
“施用”意指向个体提供药剂，且包括但不限于由医学专业人员施用及自行施用。
“醛固酮逃逸(aldosterone escape)”或“醛固酮逃脱(aldosteronebreakthrough)”是指目前可用的ACE抑制剂血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和/或直接肾素抑制剂(DRI)治疗无法可靠地抑制一些治疗受试者中的醛固酮释放。醛固酮的这种不完全阻滞阻止了ACE抑制剂、DRI和ARB有效地治疗一些高血压受试者。
“药剂”意指在施用给动物时可提供治疗益处的活性物质。“第一药剂”意指本文提供的治疗化合物。例如，第一药剂为靶向AGT的反义寡核苷酸。“第一药剂”意指本文所述的第二治疗性化合物。例如，第二药剂可以是靶向AGT或非AGT靶标的第二反义寡核苷酸。可替代地，第二药剂可以是除反义寡核苷酸以外的化合物。
“改善(amelioration/ameliorate)”是指相关疾病、病症或病状的至少一种指标、标志物、体征和/或症状的减轻。在某些实施方案中，改善包括延缓或减缓病状、病症和/或疾病的一个或多个指标的进展。指标的严重性可通过本领域的技术人员已知的主观或客观度量来确定。
“血管紧张素原”与“AGT”在本文可互换地使用。血管紧张素原也被称为SERPINA8和ANHU。
“血管紧张素原核酸”或“AGT核酸”意指编码AGT的任何核酸。例如，在某些实施方案中，AGT核酸包括编码AGT的DNA序列、从编码AGT的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，和编码AGT的mRNA序列。“AGT mRNA”意指编码AGT蛋白的mRNA。
“AGT特异性抑制剂”是指能够特异性抑制AGT mRNA和/或AGT蛋白的表达的任何药剂。例如，AGT特异性抑制剂包括核酸(包括反义化合物诸如RNA酶H(RNasH)、siRNA和嵌段聚体(blockmer)反义化合物)、肽、抗体、小分子和其他能够特异性抑制AGT mRNA和/或AGT蛋白的表达的药剂。在某些实施方案中，通过特异性地调节AGT mRNA水平和/或AGT蛋白表达，AGT特异性抑制剂可影响肾素-血管紧张素系统(RAAS)途径的组分。在某些实施方案中，通过特异性地调节AGT mRNA水平和/或AGT蛋白表达，AGT特异性抑制剂可影响RAAS途径相关疾病、病症和/或病状诸如血压。类似地，在某些实施方案中，AGT特异性抑制剂可影响动物中的其他分子过程。
“动物”是指人类或非人类动物，包括但不限于小鼠、大鼠、家兔、狗、猫、猪，和非人灵长类，包括但不限于猴子和猩猩。
“抗高血压药物”是指能够降低血压的药物。此类药物的实例包括但不限于RAAS抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、肾上腺素能受体拮抗剂、肾上腺素能激动剂和血管扩张剂。在一个实例中，抗高血压药物卡托普利可与本文所述的AGT化合物组合用于治疗患有RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或处于患RAAS途径相关疾病、病症和/或病状风险中的动物。
“抗高血压程序”是指对受试者进行的降低高血压的医疗程序。此类程序的实例包括去肾交感神经术和压力感受器激活疗法。
“抗体”是指特征在于与抗原以某种方式特异性反应的分子，其中抗体与抗原各自利用另一者来定义。抗体可指的是完全抗体分子或其任何片段或区，如重链、轻链、Fab区和Fc区。
“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测或可测量的活性。在某些实施方案中，反义活性为靶核酸或由此靶核酸所编码的蛋白质的量或表达的减少。
“反义化合物”意指能够经历通过氢键合与靶核酸进行杂交的寡聚化合物。
“反义抑制”意指在不存在与靶核酸互补的反义化合物的情况下的靶核酸水平或靶蛋白质水平相比，在存在反义化合物的情况下靶核酸水平或靶蛋白质水平的降低。
“反义寡核苷酸”意指具有允许与靶核酸的对应区或片段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。
“双环糖”意指通过两个非偕位环原子桥接而修饰的呋喃糖基环。双环糖是修饰糖。
“双环核酸”或“BNA”是指其中核苷或核苷酸的呋喃糖部分包括连接呋喃糖环上的两个碳原子的桥从而形成双环系统的核苷或核苷酸。
“血压”是指循环系统中血液对血管壁的压力。血压主要是由于动物心脏的跳动。在每次心跳期间，血压在最大(收缩期)血压(SBP)和最小(舒张期)血压(DBP)之间变化。平均动脉压(MAP)是心跳周期期间的平均动脉压。血压可以通过血压计(即血压测量计)测量。静息时的正常血压在100-140mmHg收缩期和60-90mmHg舒张期的范围内，并且通常表示为收缩压(最高读数)/舒张压(最低读数)mmHg。
“帽结构”或“端帽部分”意指已在反义化合物的任一末端并入的化学修饰。
“cEt”或“限制性乙基”意指包含连接4'-碳与2'-碳的桥的双环糖部分，其中所述桥具有下式：4’-CH(CH3)-O-2’。
“限制性乙基核苷”(又为cEt核苷)意指包含含有4’-CH(CH3)-O-2’桥的双环糖部分的核苷。
“化学上不同的区”是指以某种方式化学上不同于同一反义化合物的另一区的反义化合物的区。例如，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸的区化学上不同于具有无2’-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区。
“嵌合反义化合物”意指具有至少两个化学上不同的区的反义化合物。
“共同施用”意指向个体施用两种或更多种药剂。两种或更多种药剂可在单个药物组合物中，或可在单独的药物组合物中。所述两种或更多种药剂可各自经由相同或不同的施用途径来施用。共同施用包括伴随、平行或依序施用。
“互补性”意指第一核酸与第二核酸的核碱基之间配对的能力。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且第二核酸是靶核酸。
“连续核碱基”意指彼此紧邻的核碱基。
“脱氧核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可用多种取代基中的任一种进行修饰。
“稀释剂”是指组合物中缺乏药理活性但在药学上是必需的或期望的成分。例如，注射组合物中的稀释剂可以是液体，例如磷酸缓冲盐水(PBS)或水。
“剂量单位”意指所提供的药剂的形式，例如丸剂、片剂或本领域中已知的其他剂量单位。在某些实施方案中，剂量单位为含有冻干反义寡核苷酸的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位为含有重构反义寡核苷酸的小瓶。
“剂量”意指在单次施用中或在指定时间内提供的指定量的药剂。在某些实施方案中，剂量可以一个、两个或更多个大丸剂、片剂或注射剂来施用。例如，在某些实施方案中，当期望皮下施用时，所需剂量需要不易由单次注射调节的体积，因此，两个或更多个注射可用于实现所需剂量。在某些实施方案中，药剂通过在延长的时段内或连续地输注来施用。剂量可被规定为每小时、每天、每周或每个月的药剂的量。
“有效量”或“治疗有效量”意指足以在需要活性药剂的个体中实现所需生理学结果的药剂的量。有效量可在个体间变化，取决于待治疗个体的健康和身体条件、待治疗个体的分类群、组合物的制剂、个体的医疗条件的评价和其他相关因素。在一个实例中，有效量的AGT反义寡核苷酸降低血压和/或改善由于高血压引起的器官损伤。
“完全互补”或“100％互补”意指第一核酸的核碱基序列的每个核碱基在第二核酸的第二核碱基序列中具有互补核碱基。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且第二核酸是靶核酸。
“缺口聚物(Gapmer)”意指包含具有多个位于具有一个或多个核苷的外部区之间、支持RNA酶H裂解的核苷的内部区的嵌合反义化合物，其中构成内部区的核苷在化学上不同于构成外部区的核苷。内部区可被称为“缺口区段”而外部区可被称为“翼区段”。
“缺口加宽的”意指具有位于具有一个至六个核苷的5’和3’翼区段之间且与所述5’和3’翼区段紧邻的12或更多个连续2’-脱氧核苷的缺口区段的嵌合反义化合物。
“杂交”意指互补核酸分子的退火。在某些实施方案中，互补核酸分子包括反义化合物和靶核酸。
“高血压”或“HTN”是指动物中血压升高的慢性医学病状。升高的血压需要心脏更加努力地使血液循环通过血管。据说如果血压持续处于140/90mmHg或在140/90mmHg以上，则存在高的血压。高血压被分类为原发性的(特发性的)或继发性的。原发性高血压的病因并不明确，并且被认为与遗传、饮食、缺乏运动和肥胖有关。继发性高血压是由另一种医学病状引起的。高血压是以下各项的主要危险因素：预期寿命缩短、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、血管动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病、器官损伤(例如，心脏扩大或肥大)和其他心血管疾病、病症和/或病状或其症状。抗高血压药物、饮食改变和生活方式改变可以降低高血压并且减少与高血压相关的疾病、病症和/或病状。高血压可以对药物干预无抗性(即可由市售药物疗法控制)或对药物干预有抗性。
“鉴定患有RAAS相关疾病、病症和/或病状或处于患有RAAS相关疾病、病症和/或病状的风险中的动物”意指鉴定已诊断出RAAS相关疾病、病症和/或病状的动物或鉴定易发展RAAS相关疾病、病症和/或病状的动物。易发展RAAS相关疾病、病症和/或病状的个体包括例如具有RAAS相关疾病诸如高血压的家族史的个体。此鉴定可通过包括评估个体的医疗史和标准临床测试或评估的任何方法来实现。
“紧邻”意指在紧邻的要素之间没有插入要素。
“个体”或“受试者”或“动物”意指对于治疗或疗法所选择的人或非人动物。
“抑制表达或活性”是指RNA或蛋白质的表达或活性的降低或阻滞并且不一定表示表达或活性的完全消除。
“核苷间键合”是指核苷之间的化学键。
“静脉内施用”意指进入静脉中的施用。
“连接核苷”意指键合在一起的相邻核苷。
“标志物”或“生物标志物”是任何可测量且可量化的生物参数，其用作健康或生理学相关评估的指标。例如，血压升高或器官损伤(例如纤维化)降低可以被认为是RAAS相关疾病、病症和/或病状的标志物。
“错配”或“非互补核碱基”或“MM”是指当第一核酸的核碱基不能与第二或靶核酸的对应核碱基配对的情况。
“修饰核苷间键合”是指来自天然存在核苷间键(即，磷酸二酯核苷间键)的取代或任何变化。
“修饰核碱基”是指除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸苷或尿嘧啶以外的任何核碱基。例如，修饰核碱基可以是5’-甲基胞嘧啶。“未修饰核碱基”意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
“修饰核苷”意指独立地具有修饰糖部分和/或修饰核碱基的核苷。
“修饰核苷酸”意指单独地具有修饰糖部分、修饰核苷间键合和/或修饰核碱基的核苷酸。
“修饰寡核苷酸”意指包含修饰核苷间键合、修饰糖和/或修饰核碱基的寡核苷酸。
“修饰糖”是指来自天然糖的取代或改变。例如，修饰糖可以是2’-MOE。
“调节”是指改变或调整细胞、组织、器官或生物体的特征。例如，调节AGT mRNA可以意指增加或降低细胞、组织、器官或生物体中的AGT mRNA和/或AGT蛋白的水平。调节AGTmRNA和/或蛋白可导致细胞、组织、器官或生物体中RAAS相关疾病、病症和/或病状的增加或减少。“调节剂”实现细胞、组织、器官或生物体的改变。例如，AGT反义化合物可以为增加或降低细胞、组织、器官或生物体中的AGT mRNA和/或AGT蛋白的量的调节剂。
“单体”是指寡聚物的单个单元。单体包括但不限于天然存在或修饰的核苷及核苷酸。
“基序”意指反义化合物中化学上不同的区的模式(pattern)。
“天然存在的核苷间键合”意指3'至5′磷酸二酯键合。
“天然糖部分”意指DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)发现的糖。
“非顽固性高血压”、“非难治性高血压”或“控制性高血压”被定义为在伴随使用至多达3种抗高血压药的情况下响应于治疗导致例如血压<140mmHg SBP或<90mmHg DBP的高血压。
“核酸”是指由单体核苷酸组成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸、双链核酸、小干扰核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。
“核碱基”意指能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。
“核碱基序列”意指连续核碱基的次序，而与任何糖、键或核碱基修饰无关。
“核苷”意指连接至糖的核碱基。
“核苷模拟物”包括用于在寡聚化合物的一个或多个位置处置换糖或糖和碱基且不一定要置换键合的那些结构：例如像具有吗啉代、环己烯基、环己基、四氢吡喃基、双环或三环糖模拟物例如非呋喃糖单元的核苷模拟物。
“核苷酸”意指具有共价连接至核苷的糖部分的磷酸酯基团的核苷。
核苷酸模拟物包括用于在寡聚化合物的一个或多个位置处置换核苷和键合的那些结构，例如像肽核酸或吗啉代(由-N(H)-C(＝O)-O-或其他非磷酸二酯键合连接的吗啉基)。
“器官损伤”或“末梢器官损伤”是指由循环系统供给的主要器官诸如心脏(例如，心肌肥大、心脏功能减退和/或心力衰竭)、肾脏(例如白蛋白尿、蛋白尿、肾功能减退和/或肾功能衰竭)、眼(例如高血压性视网膜病变)、大脑(例如中风)等中发生的损伤。动物中的器官可因高血压而受损。在某些实施方案中，心脏损伤是导致心脏扩大的纤维化、心脏细胞和/或肌肉肥大。
“寡聚化合物”或“寡聚物”是指包含两个或更多个子结构且能够与核酸分子的区杂交的聚合结构。在某些实施方案中，寡聚化合物为寡核苷。在某些实施方案中，寡聚化合物为寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物为反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物为嵌合寡核苷酸。
“寡核苷酸”意指连接核苷的聚合物，每个核苷可被修饰或未修饰，彼此无关。
“肠胃外施用”意指通过注射或输注来施用。肠胃外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。施用可以是连续的或长期的或短期的或间歇的。
“肽”是指通过由酰胺键连接至少两个氨基酸而形成的分子。肽是指多肽和蛋白质。
“药物组合物”意指适用于对个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种活性剂和无菌水溶液。
“药学上可接受的载体”意指不会干扰寡核苷酸的结构的介质或稀释剂。某些此类载体使得药物组合物能够配制成例如由受试者经口摄取的片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬剂及锭剂。例如，药学上可接受的载体可以是无菌水性溶液，诸如无菌水或PBS。
“药学上可接受的衍生物”涵盖本文所述的化合物的药学上可接受的盐、缀合物、前药或异构体。
“药学上可接受的盐”意指反义化合物的生理上和药学上可接受的盐，即，保留母体化合物的所需生物活性且不会赋予不希望的毒理学效应的盐。
“硫代磷酸酯键合”意指核苷之间的键合，其中磷酸二酯键通过用硫原子置换非桥接氧原子之一而被修饰。硫代磷酸酯键合为修饰核苷间键合。
“部分”意指核酸的限定数目的连续(即连接的)核碱基。在某些实施方案中，部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分是反义化合物的限定数目的连续核碱基。
“预防”是指延迟或阻止疾病、病症或病状的发作、发展或进程达数分钟到无限期的时间段。预防还意指降低发展疾病、疾病或病状的风险。
“前药”意指以无活性形式制备的治疗剂，其在体内或其细胞内通过内源性酶或其他化学物质或条件的作用而转化成活性形式。
“肾素-血管紧张素-醛固酮系统”、“肾素-血管紧张素-醛固酮系统途径”、“RAAS途径”或“RAAS”是指多组分酶途径，其中前体组分(血管紧张素原)通过各种酶诸如肾素和血管紧张素转化酶(ACE)转化为下游组分诸如血管紧张素I和血管紧张素II。血管紧张素I刺激途径中类固醇醛固酮的分泌。RAAS途径调节体内的血压和体液平衡。
“肾素-血管紧张素系统”或“RAS”或“RAS途径”是指RAAS途径的一部分。该途径的各种组分已经被激动剂或拮抗剂靶向以阻滞组分的产生。例如肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等已经被开发用于抑制或阻滞RAS途径。然而，由于各种机制，靶向各种RAS途径组分的市售疗法已经无法有效地完全抑制或阻滞RAS途径(Nobakht等人,Nat Rev Nephrol,2011,7:356-359)。
“RAAS相关疾病、病症和/或病状”或“RAAS途径相关疾病、病症和/或病状”是指与动物中RAAS相关的任何疾病、病症或病状。RAAS相关疾病、病症和/或病状的实例包括预期寿命缩短、高血压(例如非顽固性高血压、顽固性高血压)、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心脏衰竭、瓣膜性心脏病)、血管动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病、器官损伤(例如心脏损伤或肥大)、组织纤维化和其他心血管疾病、病症和/或病状或其症状。在某些实施方案中，RAAS相关疾病、病症和/或病状不包括高血压。
“顽固性高血压”或“RHTN”被定义为(1)血压≥140mmHg SBP或≥90mmHgDBP，尽管伴随使用来自不同药物类别的3种抗高血压药，或(2)使用≥4种抗高血压药物，但不管血压如何。
“副作用”意指可归因于治疗的非所需作用的生理疾病和/或病状。在某些实施方案中，副作用包括注射部位反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常、肌病和不适。例如，血清中的转氨酶水平升高可指示肝中毒或肝功能异常。例如，胆红素增加可指示肝中毒或肝功能异常。
“单链寡核苷酸”意指未与互补链杂交的寡核苷酸。
“可特异性杂交”是指反义化合物在反义寡核苷酸与靶核酸之间具有足够的互补度以在需要特异性结合的条件下，例如在体内测定及治疗性治疗的状况下于生理条件下诱导所需作用，而对非靶核酸展现极小的影响或无影响。在一个实例中，当反义化合物与靶核酸的结合干扰靶核酸的正常功能从而引起活性降低，并且存在足够程度的互补性以在需要特异性结合的条件下避免反义化合物与非靶核酸序列的非特异性结合时，则所述反义化合物可与所述靶标特异性杂交。
“皮下施用”意指刚好在皮肤下方的施用。
“靶向”或“靶向的”意指将与靶核酸特异性杂交并诱导所需效应的反义化合物的设计和选择的过程。
“靶核酸”、“靶RNA”和“靶RNA转录物”均是指能够由反义化合物靶向的核酸。
“靶区段”意指反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。“5’靶位点”是指靶区段的最5’核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的最3’核苷酸。
“治疗有效量”意指向动物提供治疗益处的药剂的量。
“治疗”是指向动物施用药物组合物以便实现动物的疾病、病症或病状的改变或改善。在某些实施方案中，可向动物施用一种或多种药物组合物。
“未修饰核苷酸”意指由天然存在的核碱基、糖部分及核苷间键合构成的核苷酸。在某些实施方案中，未修饰核苷酸为RNA核苷酸(即，β-D-核糖核苷酸)或DNA核苷酸(即，β-D-脱氧核糖核苷酸)。
某些实施方案
某些实施方案提供了特异性调节AGT的化合物。在某些实施方案中，AGT特异性调节剂是用于治疗、预防或改善RAAS相关疾病、病症和/或病状的AGT特异性抑制剂。在某些实施方案中，AGT特异性抑制剂是能够抑制AGT mRNA和/或AGT蛋白的表达的核酸化合物。在某些实施方案中，核酸化合物为寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，反义寡核苷酸为修饰反义寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰反义寡核苷酸为嵌合反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，化合物靶向AGT核酸。在某些实施方案中，AGT核酸为以下各项所列的人序列中的任一个：GENBANK登录号NM_000029.3中(以SEQ ID NO:1并入本文)、GENBANK登录号NT_167186.1(以SEQ ID NO:2并入本文)的核苷酸24354000至24370100的补体、GENBANK登录号AK307978.1(以SEQ ID NO:3并入本文)、GENBANK登录号AK303755.1(以SEQ ID NO:4并入本文)、GENBANK登录号AK293507.1(以并入本文SEQ ID NO:5)和GENBANK登录号CR606672.1(以SEQ ID NO:6并入本文)。
本文公开的某些实施方案提供包含靶向编码AGT的核酸序列的修饰寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，所述化合物靶向如SEQ ID NO:1-6中任一个的核苷碱基序列所示的AGT序列。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1-6的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1-6中的任一个的等长部分至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％互补。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含与SEQ ID NO:1-6中的任一个的等长部分100互补的核碱基序列。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2027-2068的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2027至2068的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2250至2337的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2250至2337的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2266至2337的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2266至2337的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2281至2300的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2281至2300的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2324至2346的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2324至2346的等长部分互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基部分的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含SEQ ID NO:14-2051中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:40、42、46、47、49、53至55、61、62、68、71、76、82、84、85、89、93、96至98、102、109、114、119、127、129、130至135、137至140、142、143、160、162至207、209、210、223、225至227、230至243、252至254、257、258、262至273、276、278、279、281、284、452、463、464、466、467、470、477、480、500、502、512、517、525、526、726、728、868、905、906、954、961、962、963、965、966、971、973、986、987、989、990、991、994、997、998、1000、1001、1011、1015、1021、1024、1035、1080、1085、1150、1258、1259至1262、1293、1294、1299、1325、1326、1354、1355至1357、1370、1384、1391、1393至1395、1406至1408、1431、1467、1468、1470、1472至1474、1476、1488、1489、1500、1503、1504、1522、1524、1526、1528、1535、1536、1539、1542、1543、1545、1585、1592、1594、1595、1599、1604、1610至1612、1615、1618、1619至1624、1626、1628、1629、1631、1632、1635至1637、1640、1658、1662、1665至1671、1673、1676至1679、1681至1683、1686、1687、1699至1710、1712、1714至1721、1724至1726、1728至1731、1735、1736、1739至1741、1751、1755、1771、1778、1781至1783、1827、1834、1836、1843至1846、1872、1874、1875至1888、1890至1895、1897、1898、1900、1904至1927、1931至1933、1937、1939、1940、1943、1950、1951、1953、1955至1959、1962、1964至1967、1969至1971、1973、1977至1981、1984至1991、1993至1996、2000至2005、2007至2012、2014至2025、2027、2028、2030、2032至2037、2039-2045、2047、2051。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53、54、68、76、85、96、97、114、127、129至132、134、135、137至139、142、162至207、225、226、230至243、252、264、266至270、284、464、467、962、963、965、966、973、990、991、997、1000、1001、1011、1261、1299、1355、1356、1470、1472、1473、1503、1504、1522、1526、1535、1536、1542、1543、1545、1595、1599、1604、1620、1623、1624、1626、1640、1662、1666、1667、1669、1670、1673、1682、1683、1687、1699至1706、1708、1712、1714至1716、1719至1721、1724至1726、1729、1730、1736、1778、1783、1836、1843、1875至1888、1893至1895、1897、1900、1904至1908、1911、1914至1918、1920、1922、1923、1925、1926、1931至1933、1937、1939、1955、1958、1959、1962、1966、1967、1970、1971、1973、1977、1978至1981、1985、1986、1987、1988、1990、1991、1994、1996、2000、2002至2005、2010、2011、2014至2025、2027、2028、2035至2037、2039、2041至2045。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:96、127、129至132、139、162至169、171至189、191至193、195、196、198至206、234、236、238至240、267至270、966、1000、1522、1542、1623、1624、1667、1682、1683、1700、1703、1704、1708、1714、1719、1720、1724至1726、1729、1875、1876、1878、1884至1886、1893、1894、1906、1908、1914、1917、1918、1922、1923、1925、1926、1932、1933、1967、1970、1978至1981、1985、1986、1988、1990、1991、2003、2010、2015、2016、2018、2020、2021、2024、2025、2027、2028、2035、2037、2039、2044。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:129、130、132、163至168、171、172、175至186、188、189、192、193、195、198至206、238、239、966、1703、1720、1726、1923、1925、2003、2015。
本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53-54、61、68、76、83、85、93、96-97、109、127、129-130、132、134-15、137-39、142、163-172、180-184、186、189、234、236、238-239、267、313、411、452、463-470、475-478、480、500-503、512、517-518、524-526、654、689、702、725-726、728、738、779、786-787、800、808、810-811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258-1259、1261-1262、1293-1294、1299、1325、1470、1472-1473、1522、1542、1604、1623-1624、1667、1670、1682-1683、1687、1700、1703-1704、1708、1714、1716、1719-1720、1724-1726、1729-1730、1827、1936、1843-1844、1846、1886、1893-1894、1914、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027-2028、2035、2037、2039、2044。本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:238、1714、1719、1893-1894、1914、1923、1925、2003。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由8至80个、20至80个、10至50个、20至35个、10至30个、12至30个、15至30个、16至30个、20至30个、20至29个、20至28个、20至27个、20至26个、20至25个、20至24个、20至23个、20至22个、20至21个、15至25个、16至25个、15至24个、16至24个、17至24个、18至24个、19至24个、19至22个、16至21个、18至21或16至20个连接核碱基组成。在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在长度上由8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80个连接核碱基，或处于由上述任何两个值所界定的范围内的连接核碱基组成。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸是单链的。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷间键合。在某些实施方案中，修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，至少一个修饰核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含至少一个包含修饰糖的核苷。在某些实施方案中，至少一个修饰糖包括双环糖。在某些实施方案中，至少一个修饰糖包含2’-O-甲氧基乙基、限制性乙基、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含至少一个包含修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含缀合基团。在某些实施方案中，缀合物是碳水化合物部分。在某些实施方案中，缀合物是GalNAc部分。在某些实施方案中，GalNAc是5'-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3。在某些实施方案中，5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物具有式
Figure BDA0003272465740000271
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且靶向SEQ ID NO:1的区2250至2337的等长部分或与所述等长部分互补，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；和(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且靶向SEQ ID NO:1的区2266至2337的等长部分或与所述等长部分互补，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；和(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且靶向SEQ ID NO:1的区2281至2300的等长部分或与所述等长部分互补，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；和(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成并且靶向SEQ ID NO:1的区2027至2068的等长部分或与所述等长部分互补，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:14-2051的至少8个连续核碱基的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:40、42、46、47、49、53至55、61、62、68、71、76、82、84、85、89、93、96至98、102、109、114、119、127、129、130至135、137至140、142、143、160、162至207、209、210、223、225至227、230至243、252至254、257、258、262至273、276、278、279、281、284、452、463、464、466、467、470、477、480、500、502、512、517、525、526、726、728、868、905、906、954、961、962、963、965、966、971、973、986、987、989、990、991、994、997、998、1000、1001、1011、1015、1021、1024、1035、1080、1085、1150、1258、1259至1262、1293、1294、1299、1325、1326、1354、1355至1357、1370、1384、1391、1393至1395、1406至1408、1431、1467、1468、1470、1472至1474、1476、1488、1489、1500、1503、1504、1522、1524、1526、1528、1535、1536、1539、1542、1543、1545、1585、1592、1594、1595、1599、1604、1610至1612、1615、1618、1619至1624、1626、1628、1629、1631、1632、1635至1637、1640、1658、1662、1665至1671、1673、1676至1679、1681至1683、1686、1687、1699至1710、1712、1714至1721、1724至1726、1728至1731、1735、1736、1739至1741、1751、1755、1771、1778、1781至1783、1827、1834、1836、1843至1846、1872、1874、1875至1888、1890至1895、1897、1898、1900、1904至1927、1931至1933、1937、1939、1940、1943、1950、1951、1953、1955至1959、1962、1964至1967、1969至1971、1973、1977至1981、1984至1991、1993至1996、2000至2005、2007至2012、2014至2025、2027、2028、2030、2032至2037、2039-2045、2047、2051，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53、54、68、76、85、96、97、114、127、129至132、134、135、137至139、142、162至207、225、226、230至243、252、264、266至270、284、464、467、962、963、965、966、973、990、991、997、1000、1001、1011、1261、1299、1355、1356、1470、1472、1473、1503、1504、1522、1526、1535、1536、1542、1543、1545、1595、1599、1604、1620、1623、1624、1626、1640、1662、1666、1667、1669、1670、1673、1682、1683、1687、1699至1706、1708、1712、1714至1716、1719至1721、1724至1726、1729、1730、1736、1778、1783、1836、1843、1875至1888、1893至1895、1897、1900、1904至1908、1911、1914至1918、1920、1922、1923、1925、1926、1931至1933、1937、1939、1955、1958、1959、1962、1966、1967、1970、1971、1973、1977、1978至1981、1985、1986、1987、1988、1990、1991、1994、1996、2000、2002至2005、2010、2011、2014至2025、2027、2028、2035至2037、2039、2041至2045，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5′-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:96、127、129至132、139、162至169、171至189、191至193、195、196、198至206、234、236、238至240、267至270、966、1000、1522、1542、1623、1624、1667、1682、1683、1700、1703、1704、1708、1714、1719、1720、1724至1726、1729、1875、1876、1878、1884至1886、1893、1894、1906、1908、1914、1917、1918、1922、1923、1925、1926、1932、1933、1967、1970、1978至1981、1985、1986、1988、1990、1991、2003、2010、2015、2016、2018、2020、2021、2024、2025、2027、2028、2035、2037、2039、2044，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:129、130、132、163至168、171、172、175至186、188、189、192、193、195、198至206、238、239、966、1703、1720、1726、1923、1925、2003、2015，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53-54、61、68、76、83、85、93、96-97、109、127、129-130、132、134-15、137-39、142、163-172、180-184、186、189、234、236、238-239、267、313、411、452、463-470、475-478、480、500-503、512、517-518、524-526、654、689、702、725-726、728、738、779、786-787、800、808、810-811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258-1259、1261-1262、1293-1294、1299、1325、1470、1472-1473、1522、1542、1604、1623-1624、1667、1670、1682-1683、1687、1700、1703-1704、1708、1714、1716、1719-1720、1724-1726、1729-1730、1827、1936、1843-1844、1846、1886、1893-1894、1914、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027-2028、2035、2037、2039、2044，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成并且具有包含以下各项的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:238、1714,1719、1893-1894、1914、1923、1925、2003，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由连接核苷组成的5’翼区段；(c)由连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
在某些实施方案中，化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:1914的至少8个连续核碱基的核碱基序列，其中修饰寡核苷酸包含：(a)由十个连接脱氧核苷组成的缺口区段；(b)由五个连接核苷组成的5’翼区段；(c)由五个连接核苷组成的3’翼区段，其中缺口区段紧邻5’翼区段和3’翼区段定位并且位于5’翼区段与3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖，其中至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
本文公开的某些实施方案提供包含根据下式的修饰寡核苷酸的化合物：mCes AesmCes Aes Aes Ads mCds Ads Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds mCes Ges Ges Tes Te(SEQ ID NO:1914)；其中A是腺嘌呤，mC是5'-甲基胞嘧啶，G是鸟嘌呤，T是胸腺嘧啶，e是2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷，d是2'-脱氧核苷，并且s是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合物。在某些实施方案中，缀合物是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
本文公开的某些实施方案提供包含具有下式的修饰寡核苷酸的化合物：
Figure BDA0003272465740000351
在某些实施方案中，本文公开的化合物或组合物包含修饰寡核苷酸的盐。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂。
在某些实施方案中，动物为人。
某些实施方案提供包含如本文所述的修饰寡核苷酸的组合物或化合物，其中粘度等级小于40cP。在某些实施方案中，组合物的粘度小于15cP。在某些实施方案中，组合物的粘度小于12cP。在某些实施方案中，组合物的粘度小于10cP。
本文公开的某些实施方案提供了包含靶向AGT的修饰寡核苷酸的化合物和组合物，其用于减少细胞、组织、器官或动物中的AGT。在某些实施方案中，减少AGT可治疗、预防RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状；减缓RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状的进展；延迟RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状的发作；和/或减轻RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状。在某些实施方案中，减少AGT降低高血压。在某些实施方案中，减少AGT降低或预防纤维化。在某些实施方案中，减少AGT调节RAAS途径相关疾病、病症和/或病状的症状或标志物。在某些实施方案中，标志物可选自以下各项中的一种或多种：预期寿命缩短、高血压、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、心脏瓣膜病、血管动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤和其他心血管疾病、病症和/或病状或其症状。
在某些实施方案中，提供用于疗法中的包含靶向AGT的修饰寡核苷酸的化合物和组合物。在某些实施方案中，包含靶向AGT的修饰寡核苷酸的化合物和组合物以治疗有效量施用至动物。
在某些实施方案中，提供用于制备药物中的包含靶向AGT的修饰寡核苷酸的化合物和组合物。在某些实施方案中，使用了用于治疗、预防RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状；减缓RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状的进展；延迟RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状的发作；和/或减轻RAAS途径相关疾病、病症和/或病状或其症状的药物。
在某些实施方案中，提供用于治疗、预防或改善RAAS途径相关疾病和/或病状、疾病、病症或病状的试剂盒，其中试剂盒包括：(i)如本文所述的AGT特异性抑制剂；以及任选地(ii)如本文所述的附加药剂或疗法。本发明的试剂盒还可包括用于使用试剂盒治疗、预防或改善如本文所述的RAAS途径相关疾病、病症或病状的说明书。
在某些实施方案中，RAAS途径相关疾病、病症或病状为预期寿命缩短、高血压、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、心脏瓣膜病、血管动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤和其他RAAS相关疾病、病症和/或病状或其症状。在某些实施方案中，高血压是非顽固性高血压或顽固性高血压。在某些实施方案中，血管动脉瘤是主动脉瘤。在某些实施方案中，器官损伤是心肌肥大或器官或组织中的纤维化。在某些实施方案中，器官是心脏、肝脏或肾脏，并且组织来源于心脏、肝脏或肾脏。
化合物可以与如本文所述的一种或多种附加的药剂或疗法以组合疗法使用。药剂或疗法可以同时或依序施用至动物。在某些实施方案中，包含靶向AGT的修饰寡核苷酸的组合物或化合物与一种或多种第二药剂共同施用。在某些实施方案中，第二药剂包括降低高血压的程序、饮食改变、生活方式改变、抗纤维化药物和抗高血压药物诸如RAS或RAAS抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、肾上腺素能受体拮抗剂、肾上腺素能激动剂和血管舒张药。在某些实施方案中，第二药剂是第二反义化合物。在另外的实施方案中，第二反义化合物靶向AGT。在其他实施方案中，第二反义化合物靶向非AGT化合物。
反义化合物
寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物、反义化合物、反义寡核苷酸以及siRNA。寡聚化合物可以是靶核酸的“反义序列”，意味着其能够与靶核酸通过氢键合进行杂交。
在某些实施方案中，反义化合物具有在按5’至3’方向书写时包含其所靶向的靶核酸的靶区段的反向互补序列的核碱基序列。在某些这类实施方案中，反义寡核苷酸具有在按5’至3’方向书写时包含其所靶向的靶核酸的靶段的反向互补序列的核碱基序列。
在某些实施方案中，靶向AGT核酸的反义化合物的长度为10至30个核苷酸。换句话说，反义化合物是10至30个连接核碱基。在其他实施方案中，反义化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由8至80个、10至80个、12至50个、15至30个、18至24个、19至22个或20个连接核碱基组成。在某些此类实施方案中，反义化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在长度上由8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80个连接核碱基，或处于由上述任何两个值所界定的范围内的连接核碱基组成。在一些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，反义化合物包括缩短或截短的修饰寡核苷酸。缩短或截短的修饰寡核苷酸可以具有在5’端(5’截短)、中心部分或在3’端(3’截短)缺失的单一核苷。缩短或截短的寡核苷酸可以具有在5’端缺失的两个或更多个核苷、在中心部分缺失的两个或更多个核苷，或者可以具有在3’端缺失的两个或更多个核苷。可替代地，缺失的核苷可散布于整个修饰寡核苷酸中，例如在5’端缺失一个或多个核苷、在中心部分缺失一个或多个核苷，和/或在3’端缺失一个或多个核苷的反义化合物中。
当单一额外核苷存在于延长的寡核苷酸中时，额外核苷可以位于寡核苷酸的5’端、3’端或中心部分处。当存在两个或更多个额外核苷时，所添加的核苷可彼此邻近，例如在寡核苷酸的5’端(5’添加)或3’端(3’添加)或中心部分添加有两个核苷的寡核苷酸中。可替代地，所添加的核苷可散布于整个反义化合物中，例如在5’端添加有一个或多个核苷、在3’端添加有一个或多个核苷，和/或在中心部分添加有一个或多个核苷的寡核苷酸中。
有可能增加或减少反义化合物(诸如反义寡核苷酸)的长度和/或引入错配碱基而不消除活性。例如，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)中，测试长度为13-25个核碱基的一系列反义寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近反义寡核苷酸的末端处具有8或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够导引靶mRNA进行特异性裂解，但程度低于不含错配的反义寡核苷酸。同样，靶特异性裂解可使用具有13个核碱基的反义寡核苷酸(包括具有1或3个错配者)达成。
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,2001年3月)表明与bcl-2mRNA具有100％互补性且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外及体内减少bcl-2及bcl-xL两者的表达的能力。此外，这个寡核苷酸展现有效的体内抗肿瘤活性。
Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)分别测试一系列具有14个核碱基的串联反义寡核苷酸以及包含所述串联反义寡核苷酸中的两种或三种的序列的具有28个和42个核碱基的反义寡核苷酸在家兔网状红血球测定中阻止人DHFR翻译的能力。3种具有14个核碱基的反义寡核苷酸各自能够单独抑制翻译，但程度相较于具有28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中。
某些反义化合物基序和机制
在某些实施方案中，反义化合物具有排列成一定型态或基序的化学上修饰的亚单位，以赋予反义化合物以诸如抑制活性增强、对靶核酸的结合亲和力增强或对由体内核酸酶引起的降解具抗性的性质。
嵌合反义化合物通常含有至少一个修饰的以赋予增强的核酸酶降解抗性、增加的细胞吸收、增强的对靶核酸的结合亲和力和/或增强的抑制活性的区。嵌合反义化合物的第二区可赋予另一个所需的性质，例如用作细胞核酸内切酶RNA酶H的底物，所述酶裂解RNA:DNA双螺旋体的RNA链。
反义活性可以从涉及反义化合物(例如，寡核苷酸)与靶核酸的杂交的任何机制获得，其中杂交最终产生生物作用。在某些实施方案中，调节靶核酸的量和/或活性。在某些实施方案中，减少靶核酸的量和/或活性。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交最终导致靶核酸降解。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交未导致靶核酸降解。在某些此类实施方案中，反义化合物与靶核酸杂交的出现(占位)导致反义活性的调节。在某些实施方案中，具有特定化学基序或化学修饰的模式的反义化合物特别适合采用一种或多种机制。在某些实施方案中，反义化合物通过一种以上的机制和/或通过从未被阐述的机制起作用。因此，本文所述的反义化合物不限于特定机制。
反义机制包括但不限于RNA酶H介导的反义；RNAi机制，其利用RISC途径并且包括但不限于siRNA、ssRNA和微RNA机制；以及占位型机制。某些反义化合物可通过一种以上的此机制和/或通过另外的机制起作用。
RNA酶H介导的反义
在某些实施方案中，反义活性通过RNA酶H导致靶RNA的至少部分地裂解。RNA酶H为裂解RNA:DNA双链体的RNA链的细胞核酸内切酶。本领域已知“DNA样”的单链反义化合物在哺乳动物细胞中引发RNA酶H活性。因此，包含DNA或DNA状核苷的至少一部分的反义化合物可激活RNA酶H，导致靶核酸的裂解。在某些实施方案中，利用RNA酶H的反义化合物包含一种或多种修饰核苷。在某些实施方案中，此类反义化合物包含至少一个具有1-8个修饰核苷的嵌段。在某些此类实施方案中，修饰核苷不支持RNA酶H活性。在某些实施方案中，此类反义化合物为如本文所述的缺口聚物。在某些此类实施方案中，缺口聚物的缺口包含DNA核苷。在某些此类实施方案中，缺口聚物的缺口包含DNA样核苷。在某些此类实施方案中，缺口聚物的缺口包含DNA核苷和DNA样核苷。
具有缺口聚物基序的某些反义化合物被认为是嵌合反义化合物。在缺口聚物中，具有多个支持RNA酶H裂解的核苷酸的内部区位于具有多个在化学上与内部区的核苷不同的核苷酸的外部区之间。在具有缺口聚物基序的反义寡核苷酸的情况下，缺口区段通常用作核酸内切酶裂解的底物，而翼区段包含修饰核苷。在某些实施方案中，缺口聚物的每个区由构成每个相异区的糖部分的类型来区分。用于区分缺口聚物的每个区的糖部分的类型在一些实施方案中可包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2'-修饰的核苷(此类2'-修饰的核苷可尤其包括2'-MOE和2’-O-CH3)，以及双环糖修饰的核苷(此类双环糖修饰的核苷可包括具有限制性乙基的核苷)。在某些实施方案中，翼中的核苷可包括若干个修饰糖部分，包括例如2'-MOE和双环糖部分，诸如限制性乙基(cEt)或LNA。在某些实施方案中，翼可包括若干个修饰的和未修饰的糖部分。在某些实施方案中，翼可包括2’-MOE核苷、双环糖部分(诸如限制性乙基核苷或LNA核苷)及2’-脱氧核苷的各种组合。
每个相异区可包含均一糖部分、变化或交替的糖部分。翼-缺口-翼基序常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”表示5’翼的长度，“Y”表示缺口的长度，且“Z”表示3’翼的长度。“X”和“Z”可包含均一、变化或交替的糖部分。在某些实施方案中，“X”和“Y”可包含一个或多个2’-脱氧核苷。“Y”可包含2’-脱氧核苷。如本文所用，描述为“X-Y-Z”的缺口聚物具有一定构型以使缺口紧邻5’翼及3’翼中的每一个而定位。因此，在5’翼与缺口之间，或缺口与3’翼之间不存在插入的核苷酸。本文所述的任何反义化合物均可具有缺口聚物基序。在某些实施方案中，“X”与“Z”相同；在其他实施方案中，它们不同。在某些实施方案中，“Y”为8至15个核苷。X、Y或Z可为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、25个、30个或更多个核苷中的任一个。
在某些实施方案中，靶向AGT核酸的反义化合物具有其中缺口由6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连接核苷组成的缺口聚物基序。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸具有由如下的式A描述的糖基序：(J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
其中:
每个A独立地为2′-取代的核苷；
每个B独立地为双环核苷；
每个J独立地为2′-取代的核苷或2′-脱氧核苷；
每个D为2′-脱氧核苷；
m为0-4；n为0-2；p为0-2；r为0-2；t为0-2；v为0-2；w为0-4；x为0-2；y为0-2；z为0-4；g为6-14；
前提条件是：
m、n及r中的至少一个不为0；
w和y中的至少一个不为0；
m、n、p、r及t的总和为2至5；并且
v、w、x、y及z的总和为2至5。
RNAi化合物
在某些实施方案中，反义化合物干扰RNA化合物(RNAi)，所述RNA化合物包括双链RNA化合物(也称为短干扰RNA或siRNA)和单链RNAi化合物(或ssRNA)。此类化合物至少部分地通过RISC途径起作用以降解和/或螯合靶核酸(因此包括微RNA/微RNA模拟化合物)。在某些实施方案中，反义化合物包含使其特别适合于此类机制的修饰。
i.ssRNA化合物
在某些实施方案中，包括特别适合用作单链RNAi化合物(ssRNA)的那些的反义化合物包含修饰的5’末端。在某些此类实施方案中，5’末端包含修饰磷酸酯部分。在某些实施方案中，此修饰的磷酸酯是稳定的(例如，与未修饰的5’磷酸酯相比，对降解/裂解有抗性)。在某些实施方案中，此类5’末端核苷使5’磷酸酯部分保持稳定。某些修饰的5’末端核苷可见于例如WO 2011/139702中的领域。
在某些实施方案中，ssRNA化合物的5’核苷具有式IIc：
Figure BDA0003272465740000431
其中:
T1为任选地保护磷部分；
T2为连接式IIc的化合物与寡聚化合物的核苷间连接基团；
A具有下式的一种：
Figure BDA0003272465740000441
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(R3)(R4)；
Q3为O、S、N(R5)或C(R6)(R7)；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
M3为O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)＝C(R17)、OC(R15)(R16)或OC(R15)(Bx2)；
R14为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
R15、R16、R17以及R18各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
Bx1为杂环碱基部分；
或者如果存在Bx2，则Bx2为杂环碱基部分并且Bx1为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
J4、J5、J6以及J7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
或者J4与J5或J7中的一者形成桥，其中所述桥包括选自O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)＝C(R21)、C[＝C(R20)(R21)]以及C(＝O)的1至3连接双基基团并且J5、J6以及J7的另外两个各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
R19、R20、以及R21各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
G为H、OH、卤素或O-[C(R8)(R9)]n-[(C＝O)m-X1]j-Z；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
X1为O、S或N(E1)；
Z为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(E2)(E3)；
E1、E2以及E3各自独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
n为1至约6；
m为0或1；
j为0或1；
每个取代的基团包含独立地选自卤素、OJ1、N(J1)(J2)、＝NJ1、SJ1、N3、CN、OC(＝X2)J1、OC(＝X2)N(J1)(J2)以及C(＝X2)N(J1)(J2)的一个或多个任选地保护的取代基；
X2为O、S或NJ3；
J1、J2以及J3各自独立地为H或C1-C6烷基；
当j为1时，那么Z不为卤素或N(E2)(E3)；并且
其中所述寡聚化合物包含8至40个单体亚单位并且与靶核酸的至少一部分是可杂交的。
在某些实施方案中，M3为O、CH＝CH、OCH2或OC(H)(Bx2)。在某些实施方案中，M3是O。
在某些实施方案中，J4、J5、J6和J7各自为H。在某些实施方案中，J4与J5或J7中的一者形成桥。
在某些实施方案中，A具有下式的一种：
Figure BDA0003272465740000461
其中:
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或取代的C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，Q1和Q2各自为H。在某些实施方案中，Q1和Q2各自独立地为H或卤素。在某些实施方案中，Q1和Q2为H并且Q1和Q2的另一者为F、CH3或OCH3。
在某些实施方案中，T1具有下式：
Figure BDA0003272465740000462
其中:
Ra和Rc各自独立地为保护羟基、保护巯基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、保护氨基或取代的氨基；并且
Rb为O或S。在某些实施方案中，Rb为O并且Ra和Rc各自独立地为OCH3、OCH2CH3或CH(CH3)2。
在某些实施方案中，G为卤素、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-SCH3、O(CH2)2-OCF3、O(CH2)3-N(R10)(R11)、O(CH2)2-ON(R10)(R11)、O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R12)-(CH2)2-N(R10)(R11)或O(CH2)2-N(R12)-C(＝NR13)[N(R10)(R11)]，其中R10、R11、R12以及R13各自独立地为H或C1-C6烷基。在某些实施方案中，G为卤素、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2、OCH2C(＝O)-N(H)CH3、OCH2C(＝O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2或OCH2-N(H)-C(＝NH)NH2。在某些实施方案中，G为F、OCH3或O(CH2)2-OCH3。在某些实施方案中，G为O(CH2)2-OCH3。
在某些实施方案中，5'末端核苷具有式IIe：
Figure BDA0003272465740000471
在某些实施方案中，反义化合物(包括特别适合于ssRNA的那些)包含以限定的模式或糖修饰基序沿着寡核苷酸或其区布置的一种或多种类型的修饰糖部分和/或天然存在的糖部分。所述基序可包括本文讨论的任何糖修饰和/或其他已知的糖修饰。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有均匀糖修饰的区或者由具有均匀糖修饰的区组成。在某些此类实施方案中，所述区的每一个核苷均包含相同的RNA样糖修饰。在某些实施方案中，所述区的每一个核苷均为2’-F核苷。在某些实施方案中，所述区的每一个核苷均为2’-OMe核苷。在某些实施方案中，所述区的每一个核苷均为2’-MOE核苷。在某些实施方案中，所述区的每一个核苷均为cEt核苷。在某些实施方案中，所述区的每一个核苷均为LNA核苷。在某些实施方案中，统一区构成了寡核苷酸的全部或基本上全部。在某些实施方案中，所述区构成了全部寡核苷酸，除1-4个末端核苷之外。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含重复糖修饰的一个或多个区，其中所述核苷在具有第一类型的糖修饰的核苷与具有第二类型的糖修饰的核苷之间交替。在某些实施方案中，两种类型的核苷均为RNA样核苷。在某些实施方案中，交替核苷选自：2’-OMe、2’-F、2’-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，交替修饰为2’-F和2’-OMe。此类区可以是连续的或可以夹杂不同修饰的核苷或缀合核苷。
在某些实施方案中，交替修饰的交替区各自由单个核苷组成(即模式为(AB)xAy，其中A为具有第一类型的糖修饰的核苷并且B为具有第二类型的糖修饰的核苷；x为1-20并且y为0或1)。在某些实施方案中，交替基序中的一个或多个交替区包括不只一种类型的单个核苷。例如，寡核苷酸可包括以下核苷基序中的任一个的一个或多个区：
AABBAA、
ABBABB、
AABAAB、
ABBABAABB、
ABABAA、
AABABAB、
ABABAA、
ABBAABBABABAA、
BABBAABBABABAA、或
ABABBAABBABABAA；
其中，A为第一类型的核苷并且B为第二类型的核苷。在某些实施方案中，A和B各自选自2’-F、2’-OMe、BNA以及MOE。
在某些实施方案中，具有此交替基序的寡核苷酸还包含修饰的5’末端核苷，诸如式IIc或IIe的那些。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具2-2-3基序的区。此类区包含以下基序：
-(A)2-(B)x-(A)2-(C)y-(A)3-
其中:A为第一类型的修饰核苷；
B和C为具有与A不同修饰的核苷，然而，B和C两者彼此可具有相同或不同的修饰；
x和y为1至15。
在某些实施方案中，A为2’-OMe修饰核苷。在某些实施方案中，B和C两者均为2’-F修饰核苷。在某些实施方案中，A为2’-OMe修饰核苷并且B和C两者均为2’-F修饰核苷。
在某些实施方案中，寡核苷酸具有以下糖基序：
5’-(Q)-(AB)xAy-(D)z
其中:
Q为包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q为具有式IIc或IIe的核苷；
A为第一类型的修饰核苷；
B为第二类型的修饰核苷；
D为包含与其邻近的核苷不同的修饰的修饰核苷。因此，如果y为0，那么D与B必须是不同修饰的并且如果y为1，那么D与A必须是不同修饰的。在某些实施方案中，D不同于A和B两者。
X为5-15；
Y为0或1；
Z为0-4。
在某些实施方案中，寡核苷酸具有以下糖基序：
5’-(Q)-(A)x-(D)z
其中:
Q为包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q为具有式IIc或IIe的核苷；
A为第一类型的修饰核苷；
D为包含不同于A的修饰的修饰核苷。
X为11-30；
Z为0-4。
在某些实施方案中，以上基序中的A、B、C和D选自：2’-OMe、2’-F、2’-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，D表示末端核苷。在某些实施方案中，此类末端核苷不被设计来与靶核酸杂交(尽管一个或多个可能偶然杂交)。在某些实施方案中，每个D核苷的核碱基为腺嘌呤，与靶核酸的相应位置处的核碱基的同一性无关。在某些实施方案中，每个D核苷的核碱基为胸腺嘧啶。
在某些实施方案中，包括特别适合用作ssRNA的那些的反义化合物包含以限定的模式或修饰核苷间键合基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有交替的核苷间键合基序的区。在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有均匀修饰的核苷间键合的区。在某些此类实施方案中，寡核苷酸包含通过硫代磷酸酯核苷间键合均匀连接的区。在某些实施方案中，寡核苷酸通过硫代磷酸酯核苷间键合均匀连接。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯并且至少一个核苷间键合为硫代磷酸酯。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少6个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少8个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少10个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个具有至少6个连续的硫代磷酸酯核苷间键合的嵌段。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个具有至少8个连续的硫代磷酸酯核苷间键合的嵌段。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个具有至少10个连续的硫代磷酸酯核苷间键合的嵌段。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个具有至少12个连续的硫代磷酸酯核苷间键合的嵌段。在某些所述实施方案中，至少一个所述嵌段位于寡核苷酸的3’端。在某些所述实施方案中，至少一个所述嵌段位于寡核苷酸的3’端的3个核苷内。
具有本文所述的各种糖基序中的任一个的寡核苷酸可以具有任何键合基序。例如，包括但不限于以上所述的那些的寡核苷酸可以具有选自非限制性下表的键合基序：
5’最末端键合 中心区 3’区
PS 交替PO/PS 6PS
PS 交替PO/PS 7PS
PS 交替PO/PS 8PS
ii.siRNA化合物
在某些实施方案中，反义化合物为双链RNAi化合物(siRNA)。在此类实施方案中，一条或两条链可以包含针对ssRNA的以上所述的任何修饰基序。在某些实施方案中，ssRNA化合物可以是未修饰的RNA。在某些实施方案中，siRNA化合物可以包含未修饰RNA核苷，但是包含修饰核苷间键合。
若干实施方案涉及双链组合物，其中每条链包含由一个或多个修饰或未修饰的核苷的位置限定的基序。在某些实施方案中，提供包含完全或至少部分杂交以形成双链体的第一寡聚化合物和第二寡聚化合物并且还包含与核酸靶标互补并且杂交的区的组合物。此组合物包含第一寡聚化合物(其为与核酸靶标具有完全或部分互补性的反义链)和第二寡聚化合物(其为与第一寡聚化合物的一个或多个区具有互补性并且形成至少一个双链体区的有义链)是合适的。
若干实施方案的所述组合物通过与核酸靶标杂交调节基因表达，从而导致正常功能的损失。在一些实施方案中，靶核酸为AGT。在某些实施方案中，通过激活用本发明的组合物形成的RISC复合物促进靶向AGT的降解。
若干实施方案涉及双链组合物，其中所述链中的一条用于例如影响相反的链优选装载入(或裂解)RISC复合物中。所述组合物用于靶向所选择的核酸分子并且调节一个或多个基因的表达。在一些实施方案中，本发明的组合物与靶RNA的一部分杂交，导致靶RNA的正常功能的丧失。
若干实施方案涉及双链组合物，其中两条链均包括半修饰基序、完全修饰的基序、定位修饰的基序或交替基序。本发明的组合物的每条链可被修饰以在例如siRNA途径中充当特定的角色。在每条链中使用不同基序或在每条链中使用具有不同化学修饰的相同基序允许靶向RISC复合物的反义链，同时抑制有义链的并入。在该模型中，每条链可以独立地被修饰以使得增强其特定的作用。反义链可以在5′端进行修饰以增强在RISC的一个区的作用，而3'端可以进行不同修饰以增强在RISC的不同区的作用。
双链寡核苷酸分子可以是包含自身互补的有义和反义区的双链多核苷酸分子，其中反义区包含与靶核酸分子或其一部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义区具有与靶核酸序列或其一部分对应的核苷酸序列。双链寡核苷酸分子可以由两个单独的寡核苷酸组装，其中一条链是有义链并且另一条链是反义链，其中反义链和有义链是自身互补的(即，每条链包含与另一条链中的核苷酸序列互补的核苷酸序列；诸如其中反义链和有义链形成双链体或双链结构，例如其中双链区为约15至约30，例如约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碱基对；反义链包括与靶核酸分子或其一部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义链包含与靶核酸序列或其一部分对应的核苷酸序列(例如，双链寡核苷酸分子的约15至约25个或更多个核苷酸与靶核酸或其一部分互补)。可替代地，双链寡核苷酸由单一寡核苷酸组装，其中siRNA的自身互补的有义和反义区借助于基于核酸或不基于核酸的接头连接。
双链寡核苷酸可以是具有双链体、不对称双链体、发夹结构或不对称发夹二级结构的多核苷酸，其具有自身互补的有义和反义区，其中反义区包含与单独的靶核酸分子或其一部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义区具有与靶核酸序列或其一部分对应的核苷酸序列。双链寡核苷酸可以是具有两个或更多个环结构以及茎的环形单链多核苷酸，所述茎包含自身互补的有义和反义区，其中反义区包括与靶核酸分子或其一部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义区具有与靶核酸序列或其一部分对应的核苷酸序列，并且其中环形多核苷酸可以在体内或体外加工产生能够介导RNAi的活性siRNA分子。
在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含分开的有义和反义序列或区，其中有义和反义区通过如本领域已知的核苷酸或非核苷酸连接基共价连接，或者可替代地通过离子相互作用、氢键合、范德华相互作用、疏水性相互作用和/或堆积相互作用非共价连接。在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含与靶基因的核苷酸序列互补的核苷酸序列。在另一个实施方案中，双链寡核苷酸以引起靶基因表达抑制的方式来与靶基因的核苷酸序列相互作用。
如本文所用，双链寡核苷酸无需限于仅含有RNA的那些分子，而是进一步涵盖化学修饰的核苷酸和非核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸分子缺乏含有2′-羟基(2′-OH)的核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸任选地不包括任何核糖核苷酸(例如，具有2'-OH基团的核苷酸)。然而，不要求分子内存在核糖核苷酸来支持RNAi的此类双链寡核苷酸可以具有连接的一个或多个接头或其他连接或缔合的基团、部分或含有一个或多个具有2'-OH基团的核苷酸的链。任选地，双链寡核苷酸可以在约5％、10％、20％、30％、40％或50％的核苷酸位置上包括核糖核苷酸。如本文所用，术语siRNA意思等同于用来描述能够介导序列特异性RNAi的核酸分子的其他术语，例如，短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰寡核苷酸、化学修饰的siRNA、转录后基因沉默RNA(ptgsRNA)以及其他。此外，如本文所用，术语RNAi意思等同于用来描述序列特异性RNA干扰其他术语，诸如转录后基因沉默、翻译抑制或表观遗传学。例如，双链寡核苷酸可以转录后水平和转录前水平二者用于表观遗传学沉默基因。在非限制性实例中，通过本发明的siRNA分子表观遗传学调节基因表达可以由染色质结构的siRNA介导的修饰或甲基化模式以改变基因表达导致(参见例如，Verdel等人,2004,Science,303,672-676；Pal-Bhadra等人,2004,Science,303,669-672；Allshire,2002,Science,297,1818-1819；Volpe等人,2002,Science,297,1833-1837；Jenuwein,2002,Science,297,2215-2218以及Hall等,2002,Science,297,2232-2237)。
可以设想本文提供的若干实施方案的化合物和组合物可以通过dsRNA介导的基因沉默或RNAi机制靶向AGT，包括例如“发夹结构”或茎-环双链RNA效应分子，其中具有自身互补序列的单个RNA链能够形成双链构型或包含两个单独的RNA链的双链体dsRNA效应分子。在各种实施方案中，dsRNA完全由核糖核苷酸组成或由核糖核苷酸和脱氧核苷酸的混合物(诸如例如通过2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开的RNA/DNA杂合体)组成。dsRNA或dsRNA效应分子可以是具有自身互补性的区的单个分子使得分子的一个区段中的核苷酸与分子的另一个区段中的核苷酸进行碱基配对。在各种实施方案中，由单个分子组成的dsRNA完全由核糖核苷酸组成或包括与脱氧核糖核苷酸的区互补的核糖核苷酸的区。可替代地，dsRNA可以包括具有彼此互补的区的两个不同的链。
在各种实施方案中，两条链完全由核糖核苷酸组成，一条链完全由核糖核苷酸组成并且一条链完全由脱氧核糖核苷酸组成，或者一条或两条链含有核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸的混合物。在某些实施方案中，具有互补性的区彼此或与靶核酸序列至少70％、80％、90％、95％、98％或100％互补。在某些实施方案中，以双链构型存在的dsRNA的区包括至少19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、50、75、100、200、500、1000、2000或5000个核苷酸或者包括cDNA中或dsRNA中表示的其他靶核酸序列中的所有核苷酸。在一些实施方案中，dsRNA不含有任何单链区诸如单链末端或者dsRNA为发夹结构。在其他实施方案中，dsRNA具有一个或多个单链区或突出端。在某些实施方案中，RNA/DNA杂合体包括为反义链或区的DNA链或区(例如，与靶核酸具有至少70、80、90、95、98或100％互补性)以及为有义链或区的RNA链或区(例如，与靶核酸具有至少70、80、90、95、98或100％互补性)，并且反之亦然。
在各种实施方案中，RNA/DNA杂合体是使用酶法或化学合成方法诸如本文所述的那些或在2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377中所述的那些在体外制成的。在其他实施方案中，体外所合成的DNA链在其转化进入细胞之前、之后或同时与体内或体外所制成的RNA链复合。在又其他实施方案中，dsRNA为含有有义和反义区的单环核酸，或者dsRNA包括环状核酸和第二环状核酸或线性核酸(参见，例如2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377)。示例性环状核酸包括套索结构，其中核苷酸的游离5'磷酰基以环回方式连接到另一个核苷酸的2'羟基。
在其他实施方案中，dsRNA包括其中糖的2′位含有卤素(诸如氟基)或者含有烷氧基(诸如甲氧基)的一个或多个修饰的核苷酸，其相比于其中相应的2'位含有氢或羟基的相应的dsRNA增加了体外或体内dsRNA的半衰期。在其他实施方案中，dsRNA包括相邻核苷酸之间的一个或多个键而非天然存在的磷酸二酯键合。此类键合的实例包括磷酰胺、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯键合。dsRNA还可以是如美国专利号6,673,661中所教导的化学修饰核酸分子。在其他实施方案中，dsRNA含有一个或两个加帽链，如例如由2000年4月19日提交的WO00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开的。
在其他实施方案中，dsRNA可以是任何WO 00/63364中所公开的至少部分dsRNA分子，以及任何美国临时申请60/399,998以及美国临时申请60/419,532和PCT/US2003/033466中所述的dsRNA分子，所述申请的教义以引用的方式并入本文。任何dsRNA可使用本文所述的方法或标准方法诸如WO 00/63364中所述的那些在体外或体内进行表达。
占位
在某些实施方案中，预期反义化合物或靶核酸不通过RNA酶H产生裂解或者通过RISC途径产生裂解或螯合。在某些此类实施方案中，反义活性可以由占位产生，其中杂交反义化合物的存在破坏了靶核酸的活性。在某些此类实施方案中，反义化合物可以是均匀修饰的或者可以包含修饰的混合和/或包含修饰的和未修饰的核苷酸。
靶核酸、靶区和核苷酸序列
编码AGT的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK登录号NM_000029.3中(以SEQID NO:1并入本文)、GENBANK登录号NT_167186.1(以SEQ ID NO:2并入本文)的核苷酸24354000至24370100的补体、GENBANK登录号AK307978.1(以SEQ ID NO:3并入本文)、GENBANK登录号AK303755.1(以SEQ ID NO:4并入本文)、GENBANK登录号AK293507.1(以并入本文SEQ ID NO:5)和GENBANK登录号CR606672.1(以SEQ ID NO:6并入本文)。在某些实施方案中，本文所述的反义化合物靶向编码AGT的核酸序列。在某些实施方案中，本文所述的反义化合物靶向SEQ ID NO:1-6中的任一个的序列。
应当理解，本文中所含的实例中的每个SEQ ID NO中所列的序列与糖部分、核苷间键合或核碱基的任何修饰无关。因而，由SEQ ID NO定义的反义化合物可独立地包含糖部分、核苷间键合或核碱基的一个或多个修饰。由Isis编号(Isis No)所述的反义化合物指示核碱基序列与基序的组合。
在某些实施方案中，靶区为靶核酸的结构上定义的区。例如，靶区可包含3’UTR、5’UTR、外显子、内含子、外显子/内含子接合区、编码区、翻译起始区、翻译终止区，或其他所定义的核酸区。关于AGT的结构上定义的区域可通过登录号从序列数据库诸如NCBI获得并且这种信息以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，靶区域可涵盖从靶区域内一个靶区段的5’靶位点到所述靶区域内另一靶区段的3’靶位点的序列。在某些实施方案中，靶区可涵盖至少8个连续核碱基，所述至少8个连续核碱基选自反义化合物内的从反义化合物的5’-末端起的至少8个连续核碱基(其余的核碱基是紧邻可与靶核酸特异性杂交的反义化合物的5’-末端上游开始并且继续直到所述区包含约8至约80个核碱基为止的连续伸长区)。在某些实施方案中，靶区可涵盖至少8个连续核碱基，所述至少8个连续核碱基选自反义化合物内的从反义化合物的3’-末端起的至少8个连续核碱基(其余的核碱基是紧邻可与靶核酸特异性杂交的反义化合物的3’-末端下游开始并且继续直到所述区包含约8至约80个核碱基为止的连续伸长区)。在某些实施方案中，靶区包含至少8个连续核碱基，所述至少8个连续核碱基选自SEQ ID NO:14-2051中的任一个并且继续直到在8个连续核碱基序列的5’或3’的80个核碱基。
在某些实施方案中，“靶区段”是核酸内的靶区的较小分部分。例如，靶区段可为一个或多个反义化合物靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位点”是指靶区段的最5’核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的最3’核苷酸。
靶向包括确定至少一个与反义化合物杂交使得出现所需作用的靶区段。在某些实施方案中，所需作用为mRNA靶核酸水平降低。在某些实施方案中，所需作用为由靶核酸编码的蛋白质水平的降低或与靶核酸有关的表型改变。
靶区可含有一个或多个靶区段。靶区内的多个靶区段可重叠。可替代地，它们可不相重叠。在某些实施方案中，靶区内的靶区段相隔不超过约300个核苷酸。在某些实施方案中，靶区内的靶区段相隔靶核酸上一定数目的核苷酸，所述数目为、为约、为不超过、为不超过约250个、200个、150个、100个、90个、80个、70个、60个、50个、40个、30个、20个或10个核苷酸，或为由前述任何两个值所界定的范围。在某些实施方案中，靶区内的靶区段相隔靶核酸上的不超过或不超过约5个核苷酸。在某些实施方案中，靶区段为连续的。涵盖由具有为本文所列的5’靶位点或3’靶位点中的任一个的起始核酸的范围所界定的靶区。
适合的靶区段可见于5’UTR、编码区、3’UTR、内含子、外显子或外显子/内含子接合区内。含有起始密码子或终止密码子的靶区段也为适合的靶区段。适合的靶区段可尤其排除某一结构上定义的区，诸如起始密码子或终止密码子。
确定适合的靶区段可包括将靶核酸的序列与整个基因组中的其他序列相比较。例如，可使用BLAST算法来鉴别不同核酸当中具相似性的区域。这个比较可防止选择可能以非特异性方式与除所选靶核酸以外的序列(即非靶或脱靶序列)杂交的反义化合物序列。
反义化合物在活性靶区内的活性(例如，如由靶核酸水平的降低百分比所定义)可能不同。在某些实施方案中，AGT mRNA水平的降低指示对AGT表达的抑制。AGT蛋白水平的降低也指示对AGT表达的抑制。此外，表型改变指示对AGT表达的抑制。例如，组织中纤维化的减少可以指示对AGT表达的抑制。在另一个实例中，高血压的降低可以指示对AGT表达的抑制。
杂交
在一些实施方案中，在本文公开的反义化合物与AGT核酸之间发生杂交。杂交的最常见机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键合(例如沃森-克里克、霍氏或反霍氏氢键合)。
杂交可在不同条件下进行。严格条件具序列依赖性且由待杂交的核酸分子的性质和组成决定。
确定序列是否特异性杂交至靶核酸的方法是本领域中熟知的(Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,2001)。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物可与AGT核酸特异性杂交。
互补性
当反义化合物中足够数目的核碱基可与靶核酸中的相应核碱基进行氢键合，从而出现所需作用(例如对靶核酸(诸如AGT核酸)的反义抑制)时，反义化合物与靶核酸彼此互补。
可容忍反义化合物与AGT核酸之间的非互补性核碱基，前提是所述反义化合物仍能够与AGT核酸特异性杂交。此外，反义化合物可在AGT核酸的一个或多个区段上杂交，以使得插入或相邻区段不参与杂交事件(例如环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物或其指定部分与AGT核酸、靶区、靶区段或其指定部分具有或具有至少70％、至少80％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％互补性。反义化合物与靶核酸的互补性百分比可使用常规方法测定。例如，反义化合物中反义化合物的20个核碱基中有18个核碱基与靶区互补且因此特异性杂交将表示90％互补性。在这个实施例中，其余非互补核碱基可与互补核碱基丛集或交替并且不需要彼此相邻或与互补核碱基相邻。因此，长18个核苷酸并且具有4(四)个非互补核碱基且所述非互补核碱基侧接有两个与靶核酸完全互补的区的反义化合物将与靶核酸具有77.8％总体互补性且因此将处于本发明的范围内。
反义化合物与靶核酸的区的互补性百分比可根据常规使用本领域中已知的BLAST程序(基础局部比对搜索工具(basic local alignment search tools))和PowerBLAST程序确定(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403 410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649656)。同源性、序列同一性或互补性百分比可通过例如Gap程序(Wisconsin序列分析包，Unix第8版，Genetics Computer Group,University Research Park,MadisonWis.)，使用缺省设置来确定，所述程序使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482489)。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物或其指定部分与靶核酸或其指定部分完全互补(即100％互补)。例如，反义化合物可与AGT核酸或其靶区或靶区段或靶序列完全互补。如本文所用，“完全互补”意指反义化合物的每个核碱基皆能够与靶核酸的对应核碱基进行准确碱基配对。例如，只要靶核酸中有对应的20个核碱基部分与反义化合物完全互补，则20个核碱基的反义化合物与400个核碱基长的靶序列完全互补。完全互补还可对于第一核酸和/或第二核酸的指定部分来使用。例如，30个核碱基的反义化合物中的20个核碱基的部分可与400个核碱基长的靶序列“完全互补”。如果靶序列具有对应的20个核碱基部分，其中每个核碱基与反义化合物的20个核碱基部分互补，则30个核碱基的寡核苷酸中的20个核碱基部分与靶序列完全互补。同时，整个30个核碱基的反义化合物与靶序列可以或可以不完全互补，这取决于反义化合物的其余10个核碱基是否也与靶序列互补。
非互补核碱基的位置可处于反义化合物的5′端或3′端处。可替代地，一个或多个非互补核碱基可处于反义化合物的内部位置处。当存在两个或更多个非互补核碱基时，它们可为连续(即连接的)或不连续的。在一个实施方案中，非互补核碱基位于缺口聚物反义寡核苷酸的翼区段中。
在某些实施方案中，长度为或多达12、13、14、15、16、17、18、19个或20个核碱基的反义化合物相对于靶核酸(诸如AGT核酸)或其指定部分包含至多4个、至多3个、至多2个或至多1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，长度为或多达12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29个或30个核碱基的反义化合物相对于靶核酸(诸如AGT核酸)或其指定部分包含至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个非互补核碱基。
本文提供的反义化合物还包括与靶核酸的一部分互补的反义化合物。如本文所用，“部分”是指靶核酸的区或区段内确定数目的连续(即连接的)核碱基。“部分”还可指反义化合物中确定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段中的至少8个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段中的至少12个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段中的至少15个核碱基部分互补。还涵盖与靶区段中的至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20个或更多个或在由这些值中的任何两个所界定的范围内的核碱基部分互补的反义化合物。
同一性
本文提供的反义化合物还可与特定核苷酸序列SEQ ID NO或由特定Isis编号表示的化合物或其部分具有确定的同一性百分比。如本文所用，如果反义化合物具有相同的核碱基配对能力，那么其与本文公开的序列同一。例如，在所公开的DNA序列中含有尿嘧啶代替胸苷的RNA将被认为与DNA序列同一，因为尿嘧啶和胸苷皆与腺嘌呤配对。还涵盖本文所述的反义化合物的缩短及延长型式以及相对于本文提供的反义化合物具有非同一碱基的化合物。非同一碱基可彼此相邻或散布于整个反义化合物中。反义化合物的同一性百分比是根据相对于与其比较的序列具有同一碱基配对的碱基的数目来计算的。
在某些实施方案中，反义化合物或其部分与本文公开的一种或多种反义化合物或SEQ ID NO或其部分具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性。
修饰
核苷为碱基-糖组合。核苷的核碱基(又称为碱基)部分通常为杂环碱基部分。核苷酸为还包含共价连接至核苷的糖部分的磷酸酯基团的核苷。对于包含呋喃戊糖基糖的那些核苷，磷酸酯基可连接至糖的2'、3'或5'羟基部分。寡核苷酸是经由相邻核苷彼此共价键合形成线性聚合寡核苷酸而形成的。在寡核苷酸结构内，磷酸酯基通常被视作形成寡核苷酸的核苷间键合。
反义化合物的修饰涵盖核苷间键合、糖部分或核碱基的取代或改变。修饰反义化合物常因具有如以下各项的所需特性而优于原生形式：细胞吸收增强、对核酸靶标的亲和力增强、在核酸酶存在下的稳定性增强或抑制活性增强。
化学上修饰的核苷还可用于增强缩短或截短型反义寡核苷酸对其靶核酸的结合亲和力。因此，常可以具有所述化学上修饰的核苷的较短反义化合物获得类似结果。
修饰核苷间键合
RNA和DNA的天然存在的核苷间键合为3′至5′磷酸二酯键合。相比于具有天然存在的核苷间键合的反义化合物，具有一个或多个修饰(即非天然存在)的核苷间键合的反义化合物常会因具有所需特性(例如像细胞吸收增强、对靶核酸的亲和力增强及在核酸酶存在下的稳定性增强)而被优先选择。
具有修饰核苷间键合的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键合以及不具磷原子的核苷间键合。代表性含磷的核苷间键合包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷键合和不含磷键合的方法是熟知的。
在某些实施方案中，靶向AGT核酸的反义化合物包含一个或多个修饰核苷间键合。在某些实施方案中，至少一个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，反义化合物的每个核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。
修饰糖部分
本发明的反义化合物可任选含有其中糖基已被修饰的一个或多个核苷。此类糖修饰的核苷可赋予反义化合物以增强的核酸酶稳定性、增强的结合亲和力或某种其他有利生物特性。在某些实施方案中，核苷包含化学上修饰的呋喃核糖环部分。化学上修饰的呋喃核糖环的实例包括不限于添加取代基(包括5′及2′取代基)；非偕位环原子桥接形成双环核酸(BNA)；核糖基环氧原子用S、N(R)或C(R1)(R2)(R、R1和R2各自独立地为H、C1-C12烷基或保护基)置换；及其组合。化学上修饰的糖的实例包括2'-F-5'-甲基取代的核苷(关于其他所公开的5',2'-双取代的核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO2008/101157)或核糖基环氧原子被S置换且2'位上被进一步取代(参见2005年6月16日公开的公开美国专利申请US2005-0130923)；或者BNA的5'-取代(参见07年11月22日公开的PCT国际申请WO2007/134181，其中LNA被例如5'-甲基或5'-乙烯基取代)。
具有修饰的糖部分的核苷的实例包括不限于包含5'-乙烯基、5'-甲基(R或S)、4'-S、2'-F、2'-OCH3、2’-OCH2CH3、2’-OCH2CH2F和2'-O(CH2)2OCH3取代基的核苷。2’位置处的取代基还可以选自烯丙基、氨基、叠氮基、巯基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)，其中每个Rl、Rm以及Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基。
本文所用的“双环核苷”是指包含双环糖部分的修饰的核苷。双环核酸(BNA)的实例包括不限于在4′与2′核糖基环原子之间包含桥的核苷。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物包括一个或多个BN A核苷，其中桥具有下式之一：4′-(CH2)-O-2′(LNA)；4′-(CH2)-S-2′；4′-(CH2)2-O-2′(ENA)；4′-CH(CH3)--O-2’(cEt)和4′-C-H(CH2OCH3)--O-2′(及其类似物，参见美国专利7,399,845，公布于2008年7月15日)；4′-C(CH3)(CH3)--O-2′(及其类似物，参见以WO/2009/006478公布的PCT/US2008/068922，2009年1月8日公布)；4′-CH2-N(OCH3)-2'(及其类似物，参见以WO/2008/150729公布的PCT/US2008/064591，2008年12月11日公布)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见公布的美国专利申请US2004-0171570，2004年9月2日公布)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中R为H、C1-C12烷基或保护基(参见美国专利7,427,672，公布于2008年9月23日)；4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(参见Zhou等人,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；和4'-CH2-C-(＝CH2)-2'(及其类似物，参见以WO 2008/154401公布的PCT/US2008/066154，公布于2008年12月8日)。
另外的双环核苷已在公布的文献中有所报道(参见例如：Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26)8362-8379；Frieden等人,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372；Elayadi等人,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558-561；Braasch等人,Chem.Biol.,2001,8,1-7；Orum等人,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239-243；Wahlestedt等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633-5638；Singh等人,Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；美国专利号：7,399,845；7,053,207；7,034,133；6,794,499；6,770,748；6,670,461；6,525,191；6,268,490；美国专利公布号:US2008-0039618；US2007-0287831；US2004-0171570；美国专利申请序列号:12/129,154；61/099,844；61/097,787；61/086,231；61/056,564；61/026,998；61/026,995；60/989,574；国际申请WO 2007/134181；WO2005/021570；WO 2004/106356；WO 99/14226；和PCT国际申请号:PCT/US2008/068922；PCT/US-2008/-06-6154；和PCT/US2008/064591)。上述各双环核苷可被制备而具有一种或多种立体化学糖构型，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(参见1999年3月25日公开为WO99/14226的PCT国际申请PCT/DK98/00393)。
如本文所用，“单环核苷”是指包含不为双环糖部分的修饰糖部分的核苷。在某些实施方案中，核苷的糖部分或糖部分类似物可在任何位置上被修饰或取代。
如本文所用，“4'-2'双环核苷”或“4'至2'双环核苷”是指包含含连接2'碳原子与4'碳原子的桥的呋喃糖环的双环核苷。
在某些实施方案中，BNA核苷的双环糖部分包括但不限于在呋喃戊糖基糖部分的4'位与2'位之间具有至少一个桥的化合物，其中所述桥包括但不限于包含1个或1至4个独立地选自以下各项的连接基团的桥：-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝NRa)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和-N(Ra)-；其中x为0、1或2；n为1、2、3或4；每个Ra和Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环族基、取代的C5-C7脂环族基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)取代酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或次硫酰基(sulfoxyl)(S(＝O)-J1)；并且每个J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在某些实施方案中，双环糖部分的桥为-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或-C(RaRb)-O-N(R)-。在某些实施方案中，桥为4′-CH2-2′、4′-(CH2)2-2′、4′-(CH2)3-2′、4′-CH2-O-2′、4′-(CH2)2-O-2′、4′-CH2-O-N(R)-2′和4′-CH2-N(R)-O-2′-，其中每个R独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷进一步由异构构型定义。例如，包含4′-(CH2)-O-2′桥的核苷可呈α-L构型或呈β-D构型。α-L-亚甲氧基(4'-CH2-O-2')BNA先前已并入展示反义活性的反义寡核苷酸中(Frieden等人,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。
在某些实施方案中，双环核苷包括具有4'至2'桥的那些，其中此类桥包括但不限于α-L-4'-(CH2)-O-2'、β-D-4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'、4'-CH2-N(R)-O-2'、4'-CH(CH3)-O-2′、4'-CH2-S-2′、4'-CH2-N(R)-2'、4'-CH2-CH(CH3)-2'和4'-(CH2)3-2′，其中R为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000671
其中:
Bx为杂环碱基部分；
-Qa-Qb-Qc-为-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(＝O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；
Rc为C1-C12烷基或氨基保护基；并且
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接。
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000681
其中:
Bx为杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Za为C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、酰基、取代的酰基、取代的酰胺、硫醇或取代的硫醇。
在一个实施方案中，每个取代的基团独立地被独立地选自以下各项取代基单取代或多取代：卤素、氧基、羟基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(＝X)Jc及NJeC(＝X)NJcJd，其中每个Jc、Jd以及Je独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基且X为O或NJc。
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000682
其中:
Bx为杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Zb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基或取代的酰基(C(＝O)-)。
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000691
其中:
Bx为杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
Rd为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
qa、qb、qc和qd各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、酰基、取代的酰基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000692
其中:
Bx为杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
qa、qb、qe和qf各自独立地为氢、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；
或qe连同qf一起为＝C(qg)(qh)；
qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
已描述了具有4′-CH2-O-2′桥的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶双环核苷的合成和制备连同其寡聚化以及核酸识别特性(Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630)。双环核苷的合成也描述于WO 98/39352和WO 99/14226中。
也已经制备具有4′至2′桥接基团诸如4′-CH2-O-2’和4′-CH2-S-2’的各种双环核苷的类似物(Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222)。包含双环核苷作为核酸聚合酶的底物的寡脱氧核糖核苷酸双螺旋体的制备也已有所描述(Wengel等人,WO 99/14226)。此外，2′-氨基-BNA(一种新颖的构象受限的高亲和力寡核苷酸类似物)的合成在本领域中已有所描述(Singh等人，J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039)。此外，已制备2′-氨基-BNA及2′-甲基氨基-BNA并且它们与互补的RNA及DNA链的双螺旋体的热稳定性先前已有所报导。
在某些实施方案中，双环核苷具有式：
Figure BDA0003272465740000711
其中:
Bx为杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支撑介质的共价连接；
qi、qj、qk和ql各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；并且
qi和qj或ql和qk一起为＝C(qg)(qh)，其中qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
一种具有4′-(CH2)3-2'桥和烯基类似物桥4'-CH＝CH-CH2-2'的碳环双环核苷已有所描述(Frier等人，Nucleic Acids Research,1997,25(22),4429-4443和Albaek等人，J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740)。碳环双环核苷的合成和制备以及它们的寡聚及生物化学研究也已有所描述(Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362-8379)。
在某些实施方案中，双环核苷包括但不限于(A)α-L-亚甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA；(B)β-D-亚甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA；(C)亚乙氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA；(D)氨氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA；(E)氧氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA；(F)甲基(亚甲氧基)(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA(也称为限制性乙基或cEt)；(G)亚甲基-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA；(H)亚甲基-氨基(4’-CH2-N(R)-2’)BNA；(I)甲基碳环(4’-CH2-CH(CH3)-2’)BNA；(J)亚丙基碳环(4’-(CH2)3-2’)BNA；以及(K)乙烯基BNA，如下文所描绘。
Figure BDA0003272465740000721
其中Bx为碱基部分且R独立地为H、保护基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
如本文所用，术语“修饰四氢吡喃核苷”或“修饰THP核苷”意指具有取代正常核苷中的呋喃戊糖基残基的6元四氢吡喃“糖”的核苷并且也可以称为糖替代物。修饰THP核苷包括但不限于在本领域中称为己糖醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇核酸(MNA)(参见Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854)或具有如下所示的四氢吡喃环体系的氟HNA(F-HNA)。
Figure BDA0003272465740000722
在某些实施方案中，选择具有下式的糖替代物：
Figure BDA0003272465740000731
其中:
Bx为杂环碱基部分；
T3和T4各自独立地为将四氢吡喃核苷类似物连接至寡聚化合物的核苷间连接基团或者T3和T4中的一个为将四氢吡喃核苷类似物连接至寡聚化合物或寡核苷酸的核苷间连接基团并且T3和T4中的另一个为H、羟基保护基、连接的缀合基团或5'或3'-末端基团；
q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；并且
R1和R2中的一个为氢且另一个选自卤素、取代或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2及CN，其中X为O、S或NJ1，并且每个J1、J2及J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个不为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个为甲基。在某些实施方案中，提供了THP核苷，其中R1和R2中的一个为F。在某些实施方案中，R1为氟并且R2为H；R1为甲氧基并且R2为H，并且R1为甲氧基乙氧基并且R2为H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如包含吗啉代糖部分的核苷以及它们在寡聚化合物中的用途已有所报道(参见例如：Braasch等人,Biochemistry,2002,41,4503-4510；和美国专利5,698,685；5,166,315；5,185,444以及5,034,506)。如本文所用，术语“吗啉代”意指具有以下式的糖替代物：
Figure BDA0003272465740000741
在某些实施方案中，可例如通过添加或改变来自以上吗啉代结构的各种取代基来修饰吗啉代。此类糖替代物在本文中称为“修饰吗啉代”。
还提供了修饰的组合，不限于诸如2'-F-5'-甲基取代的核苷(对于其他公开的5',2'-双取代核苷，参见08年8月21日公布的PCT国际申请WO 2008/101157)和用S置换核糖基环氧原子以及在2'-位上的进一步取代(参见2005年6月16日公布的公布美国专利申请US2005-0130923)或者双环核酸的5'-取代(参见07年11月22日公布的PCT国际申请WO2007/134181，其中4'-CH2-O-2'双环核苷在5'位上被5'-甲基或5′-乙烯基进一步取代)。碳环双环核苷的合成和制备连同其寡聚和生物化学研究也已有所描述(参见，例如，Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362-8379)。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个修饰的环己烯基核苷，其为用六元环己烯基替代天然存在的核苷中的呋喃戊糖基残基的核苷。修饰的环己烯基核苷包括但不限于本领域中描述的那些(参见例如共同拥有的已公布的PCT申请WO 2010/036696，2010年4月10日公布；Robeyns等人,J.Am.Chem.Soc.,2008,130(6),1979-1984；Horváth等人,Tetrahedron Letters,2007,48,3621-3623；Nauwelaerts等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(30),9340-9348；Gu等人,Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2005,24(5-7),993-998；Nauwelaerts等人,Nucleic Acids Research,2005,33(8),2452-2463；Robeyns等人,Acta Crystallographica,Section F:Structural Biology and CrystallizationCommunications,2005,F61(6),585-586；Gu等人,Tetrahedron,2004,60(9),2111-2123；Gu等人,Oligonucleotides,2003,13(6),479-489；Wang等人,J.Org.Chem.,2003,68,4499-4505；Verbeure等人,Nucleic Acids Research,2001,29(24),4941-4947；Wang等人,J.Org.Chem.,2001,66,8478-82；Wang等人,Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2001,20(4-7),785-788；Wang等人,J.Am.Chem.,2000,122,8595-8602；已公布的PCT申请WO06/047842以及已公布的PCT申请WO 01/049687；每个所述文献的内容均以引用的方式整体并入本文)。某些修饰的环己烯基核苷具有式X。
Figure BDA0003272465740000751
其中独立地对于所述至少一种式X的环己烯基核苷类似物中的每一个：
Bx为杂环碱基部分；
T3和T4各自独立地为将环己烯基核苷类似物连接至反义化合物的核苷间连接基团，或者T3和T4中的一个为将四氢吡喃核苷类似物连接至反义化合物的核苷间连接基团且T3和T4中的另一个为H、羟基保护基、连接的缀合基团或5'或3'-末端基团；并且
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8和q9各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或其他糖取代基。
许多其他单环、双环和三环体系是本领域已知的并且适合用作可用于并入如本文提供的寡聚化合物中来修饰化合物的糖替代物(参见例如综述文章：Leumann,ChristianJ.Bioorg.&Med.Chem.,2002,10,841-854)。可对此类环体系进行各种其他的取代以进一步增强活性。
如本文所用，“2’-修饰的糖”意指在2’位上修饰的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，此类修饰包括选自以下各项取代基：包括但不限于卤基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的硫烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烯丙基以及取代和未取代的炔基。在某些实施方案中，2’修饰选自包括但不限于以下各项取代基：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nF、O(CH2)nONH2、OCH2C(＝O)N(H)CH3和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m为1至10。其他2'-取代基还可以选自：C1-C12烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、F、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷氨基、聚烷氨基、取代的硅烷基、RNA裂解基团、报告基团、嵌入剂、改善药物动力学特性的基团、或改善反义化合物的药效动力学特性的基团，以及其他具有类似特性的取代基。在某些实施方案中，修饰核苷包含2’-MOE侧链(Baker等人,J.Biol.Chem.,1997,272,11944-12000)。这种2'-MOE取代已被描述为相较于未修饰核苷及其他修饰核苷(诸如2’-O-甲基、O-丙基及O-氨基丙基)具有改善的结合亲和力。具有2’-MOE取代基的寡核苷酸还被示为在体内使用中具有良好特征的基因表达的反义抑制剂(Martin,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504；Altmann等人,Chimia,1996,50,168-176；Altmann等人,Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630-637以及Altmann等人,Nucleosides Nucleotides,1997,16,917-926)。
如本文所用,“2’-修饰的”或“2’-取代的”是指包含在2’位上含有除H或OH以外的取代基的糖的核苷。2’-修饰的核苷包括但不限于具有非桥接2’取代基的核苷，所述取代基诸如烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H或取代或未取代的C1-C10烷基。2’-修饰的核苷可进一步例如在糖的其他位置上和/或在核碱基上包含其他修饰。
如本文所用，“2’-F”是指包含在糖环的2’位上含有氟基的糖的核苷。
本文所用的“2’-OMe”或“2’-OCH3”、“2’-O-甲基”或“2’-甲氧基”各自是指包含在糖环的2'位上包含-OCH3基团的糖的核苷。
如本文所用，“MOE”或“2’-MOE”或“2’-OCH2CH2OCH3”或“2’-O-甲氧基乙基”各自是指包含在糖环的2'位上含有-OCH2CH2OCH3基团的糖的核苷。
用于制备修饰糖的方法为本领域技术人员所熟知。教导此类修饰糖的制备的一些代表性美国专利包括但不限于U.S.4,981,957、5,118,800、5,319,080、5,359,044、5,393,878、5,446,137、5,466,786、5,514,785、5,519,134、5,567,811、5,576,427、5,591,722、5,597,909、5,610,300、5,627,053、5,639,873、5,646,265、5,670,633、5,700,920、5,792,847以及6,600,032以及2005年6月2日提交的国际申请PCT/US-2005/019219和2005年12月22日公布的WO 2005/121371，并且每个所述专利以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，“寡核苷酸”是指包含多个连接核苷的化合物。在某些实施方案中，多个核苷中的一个或多个是修饰的。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个核糖核苷(RNA)和/或脱氧核糖核苷(DNA)。
在具有修饰糖部分的核苷酸中，核碱基部分(天然、修饰的或其组合)被维持用于与适当核酸靶杂交。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个具有修饰的糖部分的核苷酸。在某些实施方案中，修饰的糖部分为2’-MOE。在某些实施方案中，2’-MOE修饰的核苷酸排列于缺口聚物基序中。在某些实施方案中，修饰的糖部分是具有(4’-CH(CH3)-O-2’)桥接基团的双环核苷。在某些实施方案中，(4’-CH(CH3)-O-2’)修饰的核苷布置在整个缺口聚物基序的翼中。
修饰核碱基
核碱基(或碱基)修饰或取代与天然存在的或合成的未修饰核碱基在结构上不同，但在功能上是可以互换的。天然和修饰的核碱基能够参与氢键合。这样的核碱基修饰可赋予反义化合物以核酸酶稳定性、结合亲和力或某种其他有益的生物学特性。修饰核碱基包括合成的和天然的核碱基，诸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，对于增加反义化合物的靶核酸结合亲和力是特别有用的。例如，5-甲基胞嘧啶取代已显示出增加核酸双链体稳定性0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.和Lebleu,B.编,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,第276-278页)。
附加的未修饰核碱基包括但不限于5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其他炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤基、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-位取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤基尤其是5-溴基、5-三氟甲基和其他5-位取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、8-氮鸟嘌呤和8-氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
杂环碱基部分还可包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环替代的那些，例如7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。尤其可用于提高反义化合物的结合亲和性的核碱基包括5-取代的嘧啶、6-氮嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2-氨丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向AGT核酸的反义化合物包含一个或多个修饰核碱基。在某些实施方案中，靶向AGT核酸的缺口加宽的反义寡核苷酸包含一个或多个修饰核碱基。在某些实施方案中，至少一个修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
用于配制药物组合物的组合物和方法
反义寡核苷酸可与药学上可接受的活性或惰性物质混合以制备药物组合物或制剂。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或所施用的剂量。
靶向AGT核酸的反义化合物可通过将反义化合物与适合的药学上可接受的稀释剂或载体组合而用于药物组合物中。药学上可接受的稀释剂包括水，例如注射用水(WFI)。药学上可接受的稀释剂包括盐水，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)。水或盐水是适用于以肠胃外方式递送的组合物中的稀释剂。因此，在一个实施方案中，在本文所述的方法中使用包含靶向AGT核酸的反义化合物及药学上可接受的稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，药学上可接受的稀释剂为水或盐水。在某些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。
包含反义化合物的药物组合物涵盖在动物(包括人)施用时能够提供(直接或间接)其生物活性代谢物或残余物的任何药学上可接受的盐、酯或所述酯的盐，或任何其他寡核苷酸。因此，例如，本文的公开内容还涉及反义化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐以及其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐可通过本领域中已知的方法制备。关于药学上可接受的盐的综述，参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。反义寡核苷酸的钠盐是有用的并且对于人类的治疗性施用是广泛接受的。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物是呈钠盐的形式。
前药可包括在反义化合物的一端或两端上并入可由体内内源性核酸酶裂解而形成活性反义化合物的附加核苷。
给药
在某些实施方案中，药物组合物根据给药方案(例如，剂量、剂量频率和持续时间)来施用，其中所述给药方案可经选择以实现所需效果。所需效果可以是例如降低AGT或预防、减少、改善与AGT相关的疾病、病症或病状或减缓所述疾病、病症或病状的进展。
在某些实施方案中，给药方案的变量被调整以在受试者中产生所需的药物组合物浓度。关于剂量方案所用的“药物组合物的浓度”可以涉及药物组合物的化合物、寡核苷酸或活性成分。例如，在某些实施方案中，剂量和剂量频率被调整以提供在足以达到所需效果的量下的药物组合物的组织浓度或血浆浓度。
剂量取决于所欲治疗的疾病病况的严重性和反应性，其中治疗过程持续若干天至若干个月，或者直至实现治愈或达成疾病病况的减少。剂量也依赖于药物效能和代谢。在某些实施方案中，剂量为每kg体重0.01μg至100mg，或在0.001mg-1000mg的剂量范围内，并且可以每日、每周、每两周、每月、每季度、每半年或每年给予一次或多次，甚至每2至20年给予一次。成功治疗后，可能需要对患者进行维持疗法以防止疾病病况复发，其中寡核苷酸以维持剂量施用，所述维持剂量在每kg体重0.01μg至100mg范围内，每日一次或多次至每20年一次或在0.001mg至1000mg的剂量范围内。
施用
本发明的化合物或药物组合物根据需要局部治疗或全身性治疗以及所需治疗的区域可以多种方式施用。施用可以是吸入的(即经肺)、肠内的(即经肠道)、肠胃外或局部的。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物和组合物以肠胃外方式施用。肠胃外施用包括但不限于静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、眼内、肌肉内、颅内、鞘内、髓内、心室内或肿瘤内注射或输注。肠胃外施用还包括鼻内施用。
在某些实施方案中，肠胃外施用是通过输注。输注可以是慢性的或连续的或短期的或间歇的。在某些实施方案中，输注药剂用泵递送。
在某些实施方案中，肠胃外施用是通过注射。注射可以用注射器或泵递送。在某些实施方案中，注射为弹丸式注射。在某些实施方案中，注射直接施用至组织或器官。
在某些实施方案中，用于肠胃外施用的制剂可包括无菌水性溶液，所述无菌水性溶液还可含有缓冲剂、稀释剂和其他合适添加剂，诸如但不限于渗透增强剂、载体化合物和其他药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物和组合物以肠内方式施用。经肠道施用包括但不限于口服、经粘膜、肠或直肠(例如，栓剂、灌肠剂)。在某些实施方案中，用于肠内施用化合物或组合物的制剂可以包括但不限于在水或非水性介质中的药物载体、赋形剂、粉末或颗粒、微粒、纳米颗粒、悬浮剂或溶液剂、胶囊、凝胶胶囊、药囊、片剂或小片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可为需要的。在某些实施方案中，肠内制剂是本发明提供的化合物与一种或多种渗透增强剂、表面活性剂和螯合剂联合施用的制剂。
在某些实施方案中，施用包括经肺施用。在某些实施方案中，经肺施用包括通过吸入将雾化的寡核苷酸递送至受试者的肺部。在受试者吸入雾化寡核苷酸之后，寡核苷酸分布到正常和发炎的肺组织的细胞，包括肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和细支气管上皮细胞。用于递送包含修饰寡核苷酸的药物组合物的合适装置包括但不限于标准喷雾器装置。其他合适的装置包括干粉吸入器或定量吸入器。
在某些实施方案中，施用药物组合物以实现局部而不是全身性暴露。例如，经肺施用将药物组合物递送至肺部，伴有最小的全身性暴露。
缀合的反义化合物
在某些实施方案中，通过共价连接一个或多个缀合基团来修饰如本文提供的寡核苷酸或寡聚化合物。通常，缀合基团改变所连接的寡核苷酸或寡聚化合物的一种或多种特性，包括但不限于药效动力学、药物代谢动力学、稳定性、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除率。如本文所用，“缀合基团”意指包含连接至寡核苷酸或寡聚化合物的一组原子的原子基团。通常，缀合基团改变它们所连接至的化合物的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和/或清除性质。缀合基团常规用于化学领域，并且可以包括将缀合基团共价连接至寡核苷酸或寡聚化合物的缀合接头。在某些实施方案中，缀合基团包括将缀合基团共价连接至寡核苷酸或寡聚化合物的可裂解部分。在某些实施方案中，缀合基团包括缀合接头和将缀合基团共价连接至寡核苷酸或寡聚化合物的可裂解部分。在某些实施方案中，缀合基团具有以下通式：
Figure BDA0003272465740000821
其中n为1至约3，当n为1时m为0，或者当n为2或3时m为1，j为1或0，k为1或0，并且j和k的总和至少为1。
在某些实施方案中，n为1，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为1，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为1，j为1并且k为1。在某些实施方案中，n为2，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为2，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为2，j为1并且k为1。在某些实施方案中，n为3，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为3，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为3，j为1并且k为1。
缀合基团在本文中示为基团，提供用于形成至寡聚化合物诸如寡核苷酸的共价连接的键。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点是在3′-末端核苷或修饰核苷处。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点为3'-末端核苷或修饰核苷的3’羟基的3′-氧原子。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点是在5′-末端核苷或修饰核苷处。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点为5′-末端核苷或修饰核苷的5’羟基的5′-氧原子。在某些实施方案中，寡聚化合物上的连接点是在核苷、修饰核苷或核苷间键合上的任何反应位点处。
如本文所用，“可裂解部分”和“可裂解键”意指能够在某些生理条件下分裂或裂解的可裂解键或原子团。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分包含可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分是原子团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞区室(诸如溶酶体)内部选择性地裂解。在某些实施方案中，可裂解部分通过内源性酶诸如核酸酶选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可裂解键的原子基团。
在某些实施方案中，缀合基团包含可裂解部分。在某些此类实施方案中，可裂解部分将寡聚化合物共价连接至缀合接头。在某些此类实施方案中，可裂解部分将寡聚化合物共价连接至细胞靶向部分。
在某些实施方案中，可裂解键选自：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯、二硫化物或肽。在某些实施方案中，可裂解键是磷酸二酯的一个酯。在某些实施方案中，可裂解键是磷酸二酯的一个或两个酯。在某些实施方案中，可裂解部分是寡聚化合物与缀合基团的其余部分之间的磷酸二酯键合。在某些实施方案中，可裂解部分包括位于寡聚化合物与缀合基团的其余部分之间的磷酸二酯键合。在某些实施方案中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分通过磷酸二酯或硫代磷酸酯键合连接至缀合接头。在某些实施方案中，可裂解部分通过磷酸二酯键合连接至缀合接头。在某些实施方案中，缀合基团不包括可裂解部分。
在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解核苷或修饰核苷。在某些实施方案中，核苷或修饰核苷包含选自以下各项的任选保护的杂环碱基：嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些实施方案中，可裂解部分是选自以下各项的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤和2-N-异丁酰基鸟嘌呤。
在某些实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧核苷，所述2'-脱氧核苷通过磷酸二酯核苷间键合连接至寡聚化合物的3’或5'-末端核苷并且通过磷酸二酯或硫代磷酸酯键合共价连接至缀合基团的其余部分。在某些实施方案中，可裂解部分是2′-脱氧腺苷，所述2'-脱氧腺苷通过磷酸二酯核苷间键合连接至寡聚化合物的3’或5'-末端核苷并且通过磷酸二酯或硫代磷酸酯键合共价连接至缀合基团的其余部分。在某些实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧腺苷，所述2′-脱氧腺苷通过磷酸二酯核苷间键合连接至3'-末端核苷或修饰核苷的3’羟基的3'-氧原子。在某些实施方案中，可裂解部分是2′-脱氧腺苷，所述2'-脱氧腺苷通过磷酸二酯核苷间键合连接至5'-末端核苷或修饰核苷的5’羟基的5'-氧原子。在某些实施方案中，可裂解部分连接至寡聚化合物的核苷或修饰核苷的2'-位。
如本文所用，缀合基团上下文中的“缀合接头”是指包含任何原子或原子团的缀合基团的一部分，所述原子或原子团将细胞靶向部分直接或通过可裂解部分共价连接至寡聚化合物。在某些实施方案中，缀合接头包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚(-S-)和羟基氨基(-O-N(H)-)。在某些实施方案中，缀合接头包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和酰胺基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷连接基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷酸二酯基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个中性连接基团。
在某些实施方案中，缀合基团共价连接至寡聚化合物。在某些实施方案中，缀合基团共价连接至寡聚化合物和支链基团。在某些实施方案中，缀合接头共价连接至寡聚化合物和系链配体。在某些实施方案中，缀合接头共价连接至可裂解部分。在某些实施方案中，缀合接头共价连接至可裂解部分和支链基团。在某些实施方案中，缀合接头共价连接至可裂解部分和系链配体。在某些实施方案中，缀合接头包含一个或多个可裂解键。在某些实施方案中，缀合基团不包括缀合接头。
如本文所用，“支链基团”意指具有至少3个能够与两个或更多个系链-配体和缀合基团的其余部分形成共价键的位置的原子团。一般来讲，支链基团提供多个反应位点，以用于通过缀合接头和/或可裂解部分将系接配体连接至寡聚化合物。在某些实施方案中，支链基团包括包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟氨基。在某些实施方案中，支链基团包括支链脂族基团，所述支链脂族基团包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟氨基。在某些此类实施方案中，支链脂族基团包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基。在某些此类实施方案中，支链脂族基团包含选自以下各项的基团：烷基、氨基和醚基。在某些此类实施方案中，支链脂族基团包含选自以下各项的基团：烷基和醚基。在某些实施方案中，支链基团包含单环系统或多环系统。
在某些实施方案中，支链基团共价连接至缀合接头。在某些实施方案中，支链基团共价连接至可裂解部分。在某些实施方案中，支链基团共价连接至缀合接头和每个系链配体。在某些实施方案中，支链基团包含一个或多个可裂解键。在某些实施方案中，缀合基团不包括支链基团。
在某些实施方案中，如本文提供的缀合基团包括细胞靶向部分，所述细胞靶向部分具有至少一个系接配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含共价连接至支链基团的两个系接配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含共价连接至支链基团的三个系接配体。
如本文所用，“系链”意指将配体连接至缀合基团的其余部分的原子团。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项一个或多个基团的线性脂肪族基团：处于任何组合的烷基、取代的烷基、醚、硫醚、二硫化物、氨基、氧代、酰胺、磷酸二酯和聚乙二醇基团。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项的一个或多个基团的线性脂族基团：处于任何组合的烷基、醚、硫醚、二硫化物、氨基、氧代、酰胺和聚乙二醇基团。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项一个或多个基团的线性脂肪族基团：处于任何组合的烷基、取代的烷基、磷酸二酯、醚和氨基、氧代、酰胺基。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项一个或多个基团的线性脂肪族基团：处于任何组合的烷基、醚和氨基、氧代、酰胺基。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项的一个或多个基团的线性脂族基团：处于任何组合的烷基、氨基和氧代基。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项的一个或多个基团的线性脂族基团：处于任何组合的烷基和氧代基。在某些实施方案中，每个系链为包含选自以下各项一个或多个基团的线性脂肪族基团：处于任何组合的烷基和磷酸二酯。在某些实施方案中，每个系链包含至少一个磷连接基团或中性连接基团。
在某些实施方案中，系链包含一个或多个可裂解键。在某些实施方案中，每个系链配体连接至支链基团。在某些实施方案中，每个系链配体提供酰胺基连接至支链基团。在某些实施方案中，每个系链配体提供醚基连接至支链基团。在某些实施方案中，每个系链配体通过磷连接基团或中性连接基团连接至支链基团。在某些实施方案中，每个系链配体通过磷酸二酯基团连接至支链基团。在某些实施方案中，每个系链通过酰胺或醚基连接至配体。在某些实施方案中，每个系链通过醚基连接至配体。
在某些实施方案中，每个系链在配体与支链基团之间包含约8至约20个原子的链长。在某些实施方案中，每个系链在配体与支链基团之间包含约10至约18个原子的链长。在某些实施方案中，每个系链包括约13个原子的链长。
在某些实施方案中，本公开提供了配体，其中每个配体通过系链共价连接至缀合基团的其余部分。在某些实施方案中，每个配体经过选择以对靶细胞上的至少一种类型的受体具有亲合力。在某些实施方案中，选择对哺乳动物肝脏细胞表面上的至少一种类型的受体具有亲合力的配体。在某些实施方案中，选择对肝去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)具有亲合力的配体。在某些实施方案中，每个配体为碳水化合物。在某些实施方案中，每个配体独立地选自半乳糖、N-乙酰基半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖、葡糖胺以及岩藻糖。在某些实施方案中，每个配体为N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)。在某些实施方案中，靶向部分包含1至3个配体。在某些实施方案中，靶向部分包含3个配体。在某些实施方案中，靶向部分包含2个配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含1个配体。在某些实施方案中，靶向部分包含3个N-乙酰基半乳糖胺配体。在某些实施方案中，靶向部分包含2个N-乙酰基半乳糖胺配体。在某些实施方案中，靶向部分包含1个N-乙酰基半乳糖胺配体。
在某些实施方案中，每个配体为碳水化合物、碳水化合物衍生物、改性的碳水化合物、多价碳水化合物簇、多糖、修饰的多糖或多糖衍生物。在某些实施方案中，每个配体为氨基糖或硫代糖。例如，氨基糖可选自任何数目的本领域中已知的化合物，例如葡糖胺、唾液酸、α-D-半乳糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖(GalNAc)、2-氨基-3-O-[(R)-1-羧乙基]-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(β-胞壁酸)、2-脱氧-2-甲基氨基-L-吡喃葡萄糖、4,6-二脱氧-4-甲酰氨基-2,3-二-O-甲基-D-吡喃甘露糖、2-脱氧-2-磺氨基-D-吡喃葡萄糖和N-磺基-D-葡糖胺以及N-乙醇酰基-α-神经氨酸。例如，硫代糖可选自由以下组成的组：5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖、2,3,4-三-O-乙酰基-1-硫代-6-O-三苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷甲酯、4-硫代-β-D-吡喃半乳糖以及3,4,6,7-四-O-乙酰基-2-脱氧-1,5-二硫代-α-D-吡喃葡庚糖苷乙酯。
在某些实施方案中，如本文提供的缀合基团包含碳水化合物簇。如本文所用，“碳水化合物簇”意指两个或更多个碳水化合物残基通过系链基团连接至支链基团的缀合基团的部分。(参见针对碳水化合物簇的实例，例如Maier等人,“Synthesis of AntisenseOligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster forCellular Targeting”，Bioconjugate Chemistry,2003,(14):18-29)，所述文献以引用的方式整体并入本文，或Rensen等人“Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins tothe Hepatic Asiaglycoprotein Receptor”，J.Med.Chem.2004,(47):5798-5808)。
如本文所用，“修饰碳水化合物”意指相对于天然存在的碳水化合物具有一个或多个化学修饰的任何碳水化合物。
如本文所用，“碳水化合物衍生物”意指可使用碳水化合物作为起始材料或中间体合成的任何化合物。
如本文所用，“碳水化合物”意指天然存在的碳水化合物、修饰的碳水化合物或碳水化合物衍生物。
在某些实施方案中，提供了缀合基团，其中细胞靶向部分具有下式：
Figure BDA0003272465740000891
在某些实施方案中，提供了缀合基团，其中细胞靶向部分具有下式：
Figure BDA0003272465740000892
在某些实施方案中，提供了缀合基团，其中细胞靶向部分具有下式：
Figure BDA0003272465740000901
在某些实施方案中，缀合基团具有下式：
Figure BDA0003272465740000902
在某些实施方案中，与上式中所示的缀合基团连接的反义寡核苷酸具有SEQ IDNO:1914的核苷碱基序列。
教导某些上述缀合基团、缀合寡聚化合物诸如包含缀合基团的反义化合物、系链、缀合接头、支链基团、配体、可裂解部分以及其他修饰的制备的代表性美国专利、美国专利申请公布和国际专利申请公布包括但不限于US 5,994,517、US 6,300,319、US 6,660,720、US 6,906,182、US 7,262,177、US 7,491,805、US 8,106,022、US 7,723,509、US 2006/0148740、US 2011/0123520、WO 2013/033230、WO 2014/179620和WO 2012/037254，所述专利中的每一个均以引用的方式整体并入本文。
教导某些上述缀合基团、缀合寡聚化合物诸如包含缀合基团反义化合物、缀合系链、接头、支链基团、配体、可裂解部分以及其他修饰的制备的代表性公布包括但不限于BIESSEN等,"The Cholesterol Derivative of a Triantennary Galactoside with HighAffinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor:a Potent CholesterolLowering Agent"J.Med.Chem.(1995)38:1846-1852、BIESSEN等人,"Synthesis ofCluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic AsialoglycoproteinReceptor"J.Med.Chem.(1995)38:1538-1546、LEE等人,"New and more efficientmultivalent glyco-ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalianhepatocytes"Bioorganic&Medicinal Chemistry(2011)19:2494-2500、RENSEN等人,"Determination of the Upper Size Limit for Uptake and Processing of Ligands bythe Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo"J.Biol.Chem.(2001)276(40):37577-37584、RENSEN等人,"Design and Synthesis ofNovel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting ofLipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor"J.Med.Chem.(2004)47:5798-5808、SLIEDREGT等人,"Design and Synthesis of Novel Amphiphilic DendriticGalactosides for Selective Targeting of Liposomes to the HepaticAsialoglycoprotein Receptor"J.Med.Chem.(1999)42:609-618以及Valentijn等人,“Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides with highaffinity for the Asialoglycoprotein Receptor”Tetrahedron,1997,53(2),759-770，所述专利中的每一个均以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，缀合基团包括但不限于嵌入剂、报道分子、聚胺、聚酰胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素和染料。先前已经描述了某些缀合基团，例如：胆固醇部分(Letsinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556),cholic acid(Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Let.,1994,4,1053-1060)、硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3,2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等人,Nucl.AcidsRes.,1992,20,533-538)、脂族链例如,十二烷基二醇(do-decan-diol)一烷基残基(Saison-Behmoaras等人,EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等人,FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等人,Biochimie,1993,75,49-54)、磷脂例如双-十六烷基-rac-甘油或三乙基-铵1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-H-膦酸酯(Manoharan等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654；Shea等人,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等人,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)或金刚烷乙酸(Manoharan等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654)、棕榈基部分(Mishra等人,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)或十八烷基胺或己氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)。
在某些实施方案中，缀合基团包含活性药物，例如阿司匹林(aspirin)、华法林(warfarin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬((S)-(+)-pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹酰基肌氨酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、氟灭酸(flufenamicacid)、亚叶酸(folinic acid)、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂卓、吲哚美辛(indomethicin)、巴比妥酸盐(barbiturate)、头孢菌素(cephalosporin)、磺胺药、抗糖尿病剂、抗菌剂或抗生素。
缀合接头的一些非限制性实例包括吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)和6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他缀合接头包括但不限于取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基或取代或未取代的C2-C10炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。
缀合基团可连接至寡核苷酸的任一端或两端(末端缀合基团)和/或任何内部位置。
在某些实施方案中，缀合基团位于寡聚化合物的寡核苷酸的3’-端。在某些实施方案中，缀合基团靠近3’-端。在某些实施方案中，缀合物连接在寡聚化合物的3’端处，但位于一个或多个端基核苷之前。在某些实施方案中，缀合基团安排在末端基团内。
在某些实施方案中，缀合基团位于寡聚化合物的寡核苷酸的5’-端。在某些实施方案中，缀合基团靠近5’-端。
在某些实施方案中，本文所述的靶向AGT的修饰寡核苷酸还包含GalNAc缀合基团。在某些实施方案中，GalNAc缀合基团是5'-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3。在某些实施方案中，5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物具有式
Figure BDA0003272465740000941
在某些实施方案中，修饰寡核苷酸通过可裂解部分连接至5′-三己基氨基-(THA)-C6 GalNAc3缀合物。在某些实施方案中，可裂解部分是磷酸酯基团。
细胞培养和反义化合物处理
可在多种细胞类型中体外测试反义化合物对AGT核酸的水平、活性或表达的作用。用于所述分析的细胞类型可获自商业供货商(例如American Type Culture Collection,Manassas,VA；Zen-Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC；Clonetics Corporation,Walkersville,MD)且根据供货商的说明书使用市售试剂(例如Invitrogen LifeTechnologies,Carlsbad,CA)培养细胞。例示性细胞类型包括但不限于HepG2细胞、Hep3B细胞、Huh7(肝细胞癌)细胞、原代肝细胞、A549细胞、GM04281成纤维细胞和LLC-MK2细胞。
体外测试反义寡核苷酸
本文描述用反义寡核苷酸处理细胞的方法，所述方法可被适当修改以用于用其他反义化合物进行的处理。
通常，可当细胞在培养中达到约60％-80％汇合度时，用反义寡核苷酸处理细胞。
一种常用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括阳离子型脂质转染试剂
Figure BDA0003272465740000953
(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可将反义寡核苷酸与
Figure BDA0003272465740000951
在
Figure BDA0003272465740000952
1(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需最终浓度以及通常在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的
Figure BDA0003272465740000954
浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括LIPOFECTAMINE
Figure BDA0003272465740000955
(Invitrogen,Carlsbad,CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTAMINE
Figure BDA0003272465740000956
在
Figure BDA0003272465740000957
1血清减少型培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需浓度及可在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的
Figure BDA0003272465740000958
浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括
Figure BDA0003272465740000959
(Invitrogen,Carlsbad,CA)。将反义寡核苷酸与
Figure BDA00032724657400009511
在
Figure BDA00032724657400009510
1血清减少型培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以达成反义寡核苷酸的所需浓度及可在每100nM反义寡核苷酸2至12ug/mL范围内的
Figure BDA00032724657400009512
浓度。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括OligofectamineTM(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)。反义寡核苷酸与OligofectamineTM在Opti-MEM-1血清减少型培养基(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)中混合以达成寡核苷酸的所需浓度，其中OligofectamineTM与寡核苷酸的比率为每100nM约0.2至0.8μL。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括FuGENE 6(RocheDiagnostics Corp.,Indianapolis,IN)。反义寡聚化合物与FuGENE 6在1mL无血清的RPMI中混合以达成寡核苷酸的所需浓度，其中FuGENE 6与寡聚化合物的比率是每100nM为1至4μL的FuGENE 6。
用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的另一种技术包括电穿孔(Sambrook和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版Cold Spring Harborlaboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。
通过常规方法用反义寡核苷酸处理细胞。可在反义寡核苷酸处理后16-24小时收获细胞，此时通过本领域中已知及本文所述的方法测量靶核酸的RNA或蛋白质水平(Sambrook和Russell，Molecular Cloning.A Laboratory Manual.第3版Cold SpringHarbor laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York.2001)。一般来说，当在多次重复实验中进行处理时，数据呈现为重复处理的平均值。
所用的反义寡核苷酸浓度在细胞系之间有所不同。确定用于特定细胞系的最佳反义寡核苷酸浓度的方法在本领域中为熟知的(Sambrook和Russell，Molecular Cloning.ALaboratory Manual.第3版.Cold Spring Harbor laboratory Press,Cold SpringHarbor,New York.2001)。当用
Figure BDA0003272465740000962
脂质转染剂或细胞转染剂转染时，通常使用浓度在1nM至300nM范围内的反义寡核苷酸。当使用电穿孔进行转染时，使用625至20,000nM范围内的较高浓度的反义寡核苷酸。
RNA分离
可对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离方法在本领域中是熟知的(Sambrook和Russell,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第3版,2001)。RNA是使用本领域中熟知的方法，例如使用
Figure BDA0003272465740000961
试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)，根据制造商推荐的方案来制备。
分析对靶标水平或表达的抑制
对AGT核酸的水平或表达的抑制可以本领域中已知的多种方式来测定(Sambrookhe和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,2001)。例如，靶标核酸水平可通过例如RNA印迹分析、竞争性聚合酶链反应(PCR)或定量实时PCR来定量。可对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离方法在本领域中是熟知的。RNA印迹分析在本领域中也是常规的。定量实时PCR可以使用可从PE-Applied Biosystems FosterCity,CA商购，并根据制造商说明书来使用的市售ABI
Figure BDA0003272465740000971
7600、7700或7900序列检测系统来方便地完成。
对靶RNA水平的定量实时PCR分析
可通过定量实时PCR，使用ABI PRISM 7600、7700或7900序列检测系统(PE-Applied Biosystems,Foster City,CA)根据制造商说明书来对靶RNA水平进行定量。定量实时PCR的方法在本领域中为熟知的。
在实时PCR之前，使分离的RNA经历逆转录酶(RT)反应，产生互补的DNA(cDNA)，其接着用作实时PCR扩增的底物。在同一样品孔中依序进行RT和实时PCR反应。RT及实时PCR试剂可获自Invitrogen(Carlsbad,CA)。RT实时PCR反应通过本领域技术人员熟知的方法进行。
通过实时PCR获得的基因(或RNA)靶标量是使用表达恒定的基因(诸如亲环素A)的表达水平或通过使用
Figure BDA0003272465740000972
(Invitrogen,Inc.Carlsbad,CA)定量总RNA来归一化。亲环素A表达是通过实时PCR、通过与靶标同时操作、复合操作或分开操作来定量。总RNA是使用
Figure BDA0003272465740000973
RNA定量试剂(Invitrogen,Inc.Eugene,OR)来定量。通过
Figure BDA0003272465740000974
定量RNA的方法是教导于Jones,L.J.等人,(Analytical Biochemistry,1998,265,368-374)中。使用
Figure BDA0003272465740000975
4000仪器(PE Applied Biosystems)来测量
Figure BDA0003272465740000976
荧光。
探针及引物被设计来与AGT核酸杂交。用于设计实时PCR探针及引物的方法在本领域中为熟知的，并且可包括使用软件，诸如PRIMER
Figure BDA0003272465740000981
软件(AppliedBiosystems,Foster City,CA)。
分析蛋白质水平
对AGT核酸的反义抑制可通过测量AGT蛋白质水平来评估。AGT的蛋白质水平可以本领域中熟知的多种方式来评价或定量，诸如免疫沈淀法、蛋白质印迹分析(免疫印迹法)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、定量蛋白质测定、蛋白质活性测定(例如卡斯蛋白酶活性测定)、免疫组织化学、免疫细胞化学或荧光活化细胞分选法(FACS)(Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,2001)。针对靶标的抗体可被识别且获自多种市售来源，或可经由本领域中熟知的常规单克隆或多克隆抗体生成方法来制备。
体内测试反义化合物
在动物体内测试反义化合物(例如反义寡核苷酸)以评估它们抑制AGT表达及产生表型改变诸如体内高血压降低的能力。可在正常动物或实验疾病模型中进行测试。为了向动物施用，在药学上可接受的稀释剂(诸如无菌注射用水或磷酸盐缓冲盐水)中配制反义寡核苷酸。施用包括胃肠外的施用途径，诸如腹膜内、静脉内和皮下。反义寡核苷酸剂量和给药频率的计算取决于许多因素，诸如施用途径和动物体重。在一个实施方案中，在用反义寡核苷酸处理一段时间后，自肝脏组织分离RNA且测量AGT核酸表达的改变。还可直接测量AGT蛋白质水平的改变。AGT表达的改变还可通过确定RAAS路径的抑制水平来测定。RAAS途径相关疾病、病症和/或病状可以用作确定AGT抑制水平的标志物。
某些适应症
本发明的某些实施方案提供化合物、组合物和使用所述化合物和组合物降低AGT水平的方法。在某些实施方案中，本发明提供化合物、组合物和使用所述化合物和组合物治疗受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或组合物。在某些实施方案中，受试者患有RAAS途径相关疾病、病症和/或病状，或处于患RAAS途径相关疾病、病症和/或病状的风险中。在某些实施方案中，化合物或组合物包括反义化合物。
在某些实施方案中，施用治疗有效量的靶向AGT核酸的反义化合物同时伴随监测受试者血清或组织中的AGT水平以测定受试者对反义化合物的应答。受试者对施用反义化合物的应答可由医师用于确定治疗性干预的量及持续时间。
在某些实施方案中，施用靶向AGT核酸的反义化合物会使得AGT表达减少至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。在某些实施方案中，施用靶向AGT核酸的反义化合物会使得RAAS途径抑制至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。在某些实施方案中，施用靶向AGT核酸的反义化合物会使得RAAS途径相关疾病、病症、病状、症状或标志物(例如高血压或器官损伤)的改变。在某些实施方案中，施用AGT反义化合物会使得RAAS相关疾病、病症、病状、症状或标志物增加或减少至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％，或由这些值中的任何两个所界定的范围。
在某些实施方案中，包含靶向AGT的反义化合物的药物组合物被用于制备降低AGT水平的药物。在某些实施方案中，包含靶向AGT的反义化合物的药物组合物被用于制备用于治疗患有或易患RAAS相关疾病、病症或病状的患者的药物。
在某些实施方案中，降低受试者的AGT水平治疗、改善、预防疾病、病状或病症；减缓疾病、病状或病症的进展；或延迟疾病、病状或病症的发作。在某些实施方案中，疾病、病状或病症为预期寿命缩短、高血压、高血压急症(即恶性高血压)、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、先兆子痫、马方综合征、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤、肺动脉高压、肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和RAAS相关疾病、病症和/或病状或其症状。在某些实施方案中，高血压是非顽固性高血压或顽固性高血压。在某些实施方案中，血管动脉瘤是主动脉瘤。在某些实施方案中，器官损伤是心肌肥大或器官或组织中的纤维化。在某些实施方案中，器官是心脏、肝脏或肾脏，并且组织来源于心脏、肝脏或肾脏。
在某些实施方案中，降低受试者的AGT水平治疗、改善、预防RAAS途径相关疾病、病症或病状；减缓RAAS途径相关疾病、病症或病状的进展；或延迟RAAS途径相关疾病、病症或病状的发作。在某些实施方案中，RAAS途径相关疾病、病症或病状为预期寿命缩短、高血压、高血压急症(即恶性高血压)、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、先兆子痫、马方综合征、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤、肺动脉高压、肥胖症、代谢综合征、NASH、NAFLD和其他RAAS相关疾病、病症和/或病状或其症状。在某些实施方案中，高血压是非顽固性高血压或顽固性高血压。在某些实施方案中，血管动脉瘤是主动脉瘤。在某些实施方案中，器官损伤是心肌肥大或器官或组织中的纤维化。在某些实施方案中，器官是心脏、肝脏或肾脏，并且组织来源于心脏、肝脏或肾脏。
在某些实施方案中，提供了化合物、组合物和用于调节疾病、病症和/或病状的症状或标志物的方法。在某些实施方案中，标志物可以选自以下各项中的一种或多种：预期寿命缩短、高血压、高血压急症(即恶性高血压)、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、先兆子痫、马方综合征、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤和其他RAAS相关疾病、病症和/或病状或其症状。
某些组合疗法
在某些实施方案中，包含本文提供的反义化合物的第一药剂与一种或多种第二药剂共同施用。在某些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，反义寡核苷酸为修饰寡核苷酸。
在某些实施方案中，此类第二药剂可用于治疗与本文描述第一药剂相同的RAAS途径相关疾病、病症或病状。在某些实施方案中，这样的第二药剂可用于治疗与本文描述第一药剂不同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，第二药剂可用于治疗本文所述的一种或多种药物组合物的不期望的副作用。在某些实施方案中，此类第一药剂被设计来治疗第二药剂的不期望的副作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以治疗第一药剂的不期望的作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生组合或加性效果。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生协同效果。
在某些实施方案中，与在药剂作为独立疗法施用时达到治疗或预防效果所需要的剂量相比，第一药剂和第二药剂的共同施用允许使用较低剂量。在某些实施方案中，共同施用的第二药剂的剂量与如果第二药剂单独施用的情况下将要施用的剂量相同。在某些实施方案中，共同施用的第二药剂的剂量大于如果第二药剂单独施用的情况下将要施用的剂量。
在某些实施方案中，第一药剂和一种或多种第二药剂同时施用。在某些实施方案中，第一药剂和一种或多种第二药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，第一药剂和一种或多种第二药剂一起制备在单一药物制剂中。在某些实施方案中，第一药剂与一种或多种第二药剂分别制备。
在某些实施方案中，第二药剂包括但不限于降低高血压的程序、饮食改变、生活方式改变、抗纤维化药物和抗高血压药物诸如RAAS抑制剂、内皮素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、肾上腺素能受体拮抗剂、肾上腺素能激动剂和血管舒张药。
可以降低高血压的程序的实例包括但不限于去肾交感神经术和压力感受器激活疗法。
RAS或RAAS抑制剂的实例包括但不限于ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、肾素抑制剂(例如阿利吉仑)、醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮、螺内酯和finerenone)。
内皮素受体拮抗剂的实例包括安立生坦、西他生坦、阿曲生坦、BQ-123、齐泊腾坦(zibotentan)、波生坦、马西替坦和替唑生坦(tezosentan)。
脑啡肽酶抑制剂的实例包括沙库必曲(sacubitril)和奥帕曲拉(omapatrilat)。
利尿剂的实例包括髓袢利尿剂(例如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米)、噻嗪利尿剂(例如、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻嗪和苄氟噻嗪)、噻嗪样利尿剂(例如吲达帕胺、氯噻酮和美托拉宗)和保钾利尿剂(例如阿米洛利、氨苯蝶啶和螺内酯)。
钙通道阻滞剂的实例包括二氢吡啶(例如氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平)和非二氢吡啶(例如地尔硫卓和维拉帕米(verapamil))。
肾上腺素能受体拮抗剂的实例包括β阻滞剂(例如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奥布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔)、α阻断剂(例如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、苯氧苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑林)和混合α+β阻滞剂(例如，布新洛尔(bucindolol)、卡维地洛和拉贝洛尔)。
血管舒张剂的实例包括硝普钠和肼苯哒嗪及其衍生物。
肾上腺素能激动剂的实例包括α-2激动剂(例如可乐定、胍那苄、甲基多巴和莫索尼定)。
抗高血压药物的其他实例包括胍乙啶、利血平等。
第二药剂可以与本文所述的治疗性化合物组合用于减轻疾病、病症和/或病状，诸如高血压、器官损伤等。
某些化合物
在本文的实施例中展示了具有增强其作为人类治疗性治疗的有益特性的优选反义化合物。为简明起见，仅描述了有助于选择优选反义化合物的研究。为了便于参考，下面提供了实例的非穷举性概述。
设计了超过2000种具有含MOE和/或含cEt的靶向人AGT的间隔聚物基序的反义化合物。实施例1显示在HepG2细胞中测试的超过2000种有效反义化合物对人AGT mRNA的作用的代表性单剂量抑制数据。
在体外用单剂量测试的超过2000种反义化合物中，选择超过160种反义化合物用于剂量依赖性抑制研究中的测试以确定它们在HepG2细胞中的半数最大抑制浓度(IC50)(实施例2)。
基于体外剂量应答研究，选择超过50种反义化合物用于人AGT转基因(huAGT tg)小鼠中的单剂量效能和耐受性测试，如实施例3中的示例性研究中所述。在超过50种反义化合物中，进一步选择约14种反义化合物用于huAGT tg小鼠中的剂量应答和耐受性研究(实施例4)。
选择在huAGT小鼠中表现出显著效能和耐受性的九种反义化合物用于进一步研究：用于粘度测定中(实施例5)；用于CD1小鼠(实施例6)和Sprague-Dawlay大鼠(实施例7)中以评估反义化合物的耐受性；用于猴肝细胞中以测试抑制猴AGT的跨物种效能(实施例8)；以及用于食蟹猴中以评估效能和耐受性(实施例9)。尽管在实施例9中描述的研究中的反义化合物在食蟹猴中进行了测试，但是食蟹猴AGT序列不可用于与反义化合物的序列比较，因此将反义化合物的序列与密切相关恒河猴的序列进行比较(实施例8)。
基于9种反义化合物的广泛特征，选择反义化合物ISIS654472(母体化合物)的序列用于进一步研究(实施例10)。设计六种反义化合物，其具有母体化合物ISIS 654472的序列，但还具有不同的化学修饰和GalNAc缀合物。将6种新设计的化合物施用至CD1小鼠(实施例10)和Sprague-Dawley大鼠(实施例11)以测试它们在这些动物模型中的耐受性。在6种GalNAc缀合的反义化合物中，与母体反义化合物ISIS 654472相比，选择化合物ISIS757456以在huAGT小鼠中进行测试。与未缀合的化合物ISIS 654472相比，ISIS 757456显示效能提高了8X。
因此，本文提供了具有有利于其用作治疗剂的任何一种或多种特征的反义化合物。在某些实施方案中，本文提供了包含如本文所述的修饰寡核苷酸的反义化合物，所述修饰寡核苷酸靶向选自SEQ ID NO:1-6中任一个的核苷酸的区或可与所述区特异性杂交。
在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物由于其抑制AGT表达的效能而是有效的。在某些实施方案中，化合物或组合物将AGT抑制至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物由于在人细胞中，例如Hep3B细胞系中测试时的以下体外IC50而是有效的：20μM、小于10μM、小于8μM、小于5μM、小于2μM、小于1μM、小于0.9μM、小于0.8μM、小于0.7μM、小于0.6μM或小于0.5μM(如实施例2所述)。
在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物由于以下的体内中值有效剂量(ED50)而是有效的：≤10mpk/周、≤9mpk/周、≤8mpk/周、≤7mpk/周、≤6mpk/周、≤5mpk/周、≤4mpk/周、≤3mpk/周、≤2mpk/周或≤1mpk/周，如实施例4所示。在某些实施方案中，优选的反义化合物诸如反义化合物ISIS 757456具有ED50≤3mpk/周，如实施例12所示。
在某些实施方案中，如本文描述的某些反义化合物由于具有以下粘度而是有效的：小于40cP、小于35cP、小于30cP、小于25cP、小于20cP、小于15cP或小于12cP，如实施例5所述。具有大于40cP的粘度的寡核苷酸小于最佳的粘度。
在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物是高度可耐受的，如通过实施例中所述的体内耐受性测量所证实的。在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物是高度可耐受的，如通过与盐水治疗的动物相比具有不超过3倍、2倍或1.5倍的ALT和/或AST值的增加所证实的。
在某些实施方案中，如本文所述的某些反义化合物由于具有以下各项中的一种或多种而是有效的：大于50％的抑制效能、ED50≤5mpk/周、小于40cP的粘度和转基因小鼠中不超过3倍的ALT和/或AST增加。
在某些实施方案中，ISIS 757456(SEQ ID NO:1914)是优选的。发现该化合物在AGT转基因小鼠中是有效抑制剂，并且在CD-1小鼠中是非常可耐受的反义化合物。在小鼠中，与盐水治疗的动物相比，其具有ALT和/或AST水平的小于3倍的增加。它在huAGT转基因小鼠中具有ED50≤3mpk/周。
实施例
非限制性公开且以引用方式并入
虽然已根据某些实施方案具体描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物并且不意图限制所述化合物。本申请中所述的各参考文献以引用的方式整体并入本文。
实施例1：在HepG2细胞中对人血管紧张素原(AGT)的反义抑制
设计了超过2000种靶向人AGT核酸的反义寡核苷酸，并且在具有相似培养条件的一系列实验中体外测试了它们对AGT mRNA的影响。代表性反义寡核苷酸的结果呈现于下文所示的表中。
下表中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为含MOE和/或cEt的缺口聚物。含MOE的寡核苷酸具有包含2′-脱氧核苷的中央缺口区段，所述中央缺口区段在5′方向和3′方向上侧接翼区段。5’翼区段中的至少一个核苷和/或3’翼区段中的一个核苷具有2’-MOE糖修饰。含cEt的寡核苷酸具有包含2′-脱氧核苷的中央缺口区段，所述中央缺口区段在5'方向和3′方向上侧接翼区段。5’翼区段中的至少一个核苷和/或3’翼区段中的一个核苷具有cEt糖修饰。在一些情况下，寡核苷酸被设计来含有MOE和cEt。含MOE和cEt的寡核苷酸具有包含2′-脱氧核苷的中央缺口区段，所述中央缺口区段在5′方向和3′方向上侧接翼区段。5’翼区段中的至少一个核苷和/或3’翼区段中的一个核苷具有MOE和/或cEt糖修饰。
“化学”列描述各寡核苷酸的糖修饰。“k”指示cEt糖修饰；“d”指示脱氧核糖；并且“e”指示MOE修饰。每个缺口聚物整个的核苷间键合为硫代磷酸酯(P＝S)键合。遍及每个缺口聚物的所有胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”表示人基因序列中缺口聚物所靶向的最5’核苷酸。“终止位点”表示人基因序列中缺口聚物所靶向的最3’核苷酸。下表中所列的每个缺口聚物靶向在本文中命名为SEQ ID NO:1的人AGT mRNA(GENBANK登录号NM_000029.3)和/或在本文中命名为SEQ IDNO:2的人AGT基因组序列(从核苷酸24354000至24370100截短的GENBANK登录号NT_167186.1)。
表1示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4500nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721(正向序列CCCTGATGGGAGCCAGTGT，在本文中命名为SEQ ID NO:8；反向序列AGCAGGGAGAAGCCCTTCA，在本文中命名为SEQ ID NO:9；以及探针序列CCCTGGCTTTCAACACCTACGTCCACTX，其中X是荧光标记，在本文中命名为SEQ ID NO:10)测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001072
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表1
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001071
Figure BDA0003272465740001081
Figure BDA0003272465740001091
Figure BDA0003272465740001101
表2示出附加缺口聚物寡核苷酸对AGT mRNA的抑制百分比。使用电穿孔以4,000nM反义寡核苷酸转染密度为每孔约20,000个细胞的培养的HepG2细胞。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001103
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表2
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001102
Figure BDA0003272465740001111
Figure BDA0003272465740001121
Figure BDA0003272465740001131
Figure BDA0003272465740001141
表3示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以500nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001152
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表3
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001151
Figure BDA0003272465740001161
Figure BDA0003272465740001171
Figure BDA0003272465740001181
Figure BDA0003272465740001191
Figure BDA0003272465740001201
Figure BDA0003272465740001211
表4示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以1000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001212
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表4
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001221
Figure BDA0003272465740001231
Figure BDA0003272465740001241
Figure BDA0003272465740001251
Figure BDA0003272465740001261
Figure BDA0003272465740001271
表5示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以1000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001272
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表5
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001281
Figure BDA0003272465740001291
Figure BDA0003272465740001301
Figure BDA0003272465740001311
Figure BDA0003272465740001321
表6示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述Hep G2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以1000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS4039(正向序列GGACAAGGTGGAGGGTCTCA，在本文中命名为SE Q ID NO:11；反向序列AGATCCTTGCAGCACCAGTTG，在本文中命名为SEQ ID NO:12；以及探针序列ATGAAGAAACTATCTCCCCGGACCATCCAX，其中X是荧光标记，在本文中命名为SEQ ID NO:13)测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001323
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表6
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001322
Figure BDA0003272465740001331
Figure BDA0003272465740001341
表7示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以1000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS4039测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001343
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表7
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001342
Figure BDA0003272465740001351
Figure BDA0003272465740001361
Figure BDA0003272465740001371
Figure BDA0003272465740001381
表8示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001383
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表8
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE的缺口聚物对AGT mRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001382
Figure BDA0003272465740001391
Figure BDA0003272465740001401
Figure BDA0003272465740001411
Figure BDA0003272465740001421
Figure BDA0003272465740001431
表9示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS4039测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001433
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表9
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE的缺口聚物对AGT mRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001432
Figure BDA0003272465740001441
Figure BDA0003272465740001451
表10示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001462
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表10
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE的缺口聚物对AGT mRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001461
Figure BDA0003272465740001471
Figure BDA0003272465740001481
Figure BDA0003272465740001491
Figure BDA0003272465740001501
Figure BDA0003272465740001511
表11示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以500nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001513
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表11
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001512
Figure BDA0003272465740001521
表12示出反义寡核苷酸对AGT mRNA的抑制百分比。使用电穿孔以3,000nM反义寡核苷酸转染密度为每孔约20,000个细胞的培养的HepG2细胞。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001532
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表12
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001531
Figure BDA0003272465740001541
表13示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001542
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表13
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001551
Figure BDA0003272465740001561
Figure BDA0003272465740001571
表14示出了对HepG2细胞中的AGT mRNA的抑制，所述HepG2细胞在每孔20,000个细胞的密度下培养、使用电穿孔以4000nM反义寡核苷酸转染。在约24小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001573
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表14
靶向SEQ ID NO:1和/或2的含MOE和/或cEt的缺口聚物对AGTmRNA的抑制
Figure BDA0003272465740001572
Figure BDA0003272465740001581
Figure BDA0003272465740001591
Figure BDA0003272465740001601
Figure BDA0003272465740001611
实施例2：在HepG2细胞中对人血管紧张素原(AGT)的剂量依赖性反义抑制
在于实施例1中描述的在单剂量体外测定中设计和测试的超过2000种反义寡核苷酸中，选择了若干种表现出AGT mRNA显著抑制的反义寡核苷酸，并在HepG2细胞中以各种剂量进一步测试。在若干个系列的实验中测试的示例性反义寡核苷酸的结果呈现于下文所示的表中。
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表15中规定的0.406μM、0.813μM、1.63μM、3.25μM、6.5μM和13.0μM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001622
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表15
Figure BDA0003272465740001621
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表16中规定的39.1nM、156.3nM、625.0nM、2500nM和10,000nM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001623
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比，并且是两个试验的平均值。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表16
Figure BDA0003272465740001631
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表17和18中规定的312.5nM、625nM、1250nM、2500nM和5000nM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001633
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比，并且是两个试验的平均值。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表17
Figure BDA0003272465740001632
Figure BDA0003272465740001641
表18
Figure BDA0003272465740001642
Figure BDA0003272465740001651
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表19中规定的37nM、111nM、333nM、1,000nM和3,000nM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001653
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比，并且是两个试验的平均值。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表19
Figure BDA0003272465740001652
Figure BDA0003272465740001661
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表20中规定的12.3nM、37nM、111nM、333nM、1,000nM和3,000nM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001664
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比，并且是两个试验的平均值。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表20
Figure BDA0003272465740001662
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表21中规定的0.33μM、1.0μM、3.0μM和9.0μM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001663
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表21
Figure BDA0003272465740001671
将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表22中规定的0.44μM、1.33μM、4.0μM和12.0μM浓度的反义寡核苷酸进行转染。在约16小时的处理期后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量AGT mRNA水平。使用人引物探针组RTS3721测量mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001682
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。也呈现了各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中，AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
表22
Figure BDA0003272465740001681
Figure BDA0003272465740001691
实施例3：靶向人AGT的反义寡核苷酸的单剂量治疗在转基因小鼠模型中的耐受性和功效
产生转基因(Tg)小鼠模型“huAGT”，并且在所述huAGT Tg模型中评价反义寡核苷酸的功效。在huAGT小鼠中评估来自体外研究的所选AGT反义寡核苷酸。
将huAGT转基因小鼠维持在12小时亮/暗循环中并且随意喂食小鼠食物。在开始实验之前，使动物在研究设施中适应至少7天。在缓冲盐水(PBS)中制备反义寡核苷酸(ASO)并且通过过滤通过0.2微米过滤器进行灭菌。将寡核苷酸溶解于0.9％PBS中用于注射。
治疗#1
将10周龄的转基因huAGT雌性小鼠分成每组4只小鼠。八组接受反义寡核苷酸的皮下注射，每周一次，剂量为20mg/kg，历时2.5周(进行三次治疗)。使一个小鼠组接受皮下注射PBS，每周一次，持续2.5周。将注射盐水的组充当对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#1
在第17天，从转基因小鼠的肝脏和肾中提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGTmRNA表达。结果呈现为相对于PBS对照的用
Figure BDA0003272465740001692
归一化的抑制百分比。如表23中所示，用大多数反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于PBS对照的人AGT mRNA显著减少。
表23
相对于PBS对照的转基因小鼠肝脏和肾中huAGT mRNA的抑制百分比
Figure BDA0003272465740001701
血浆化学标志物，治疗#1
为了评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、总胆红素和血尿素氮(BUN)的血浆水平。结果呈现于表24中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的肝脏或肾功能标志物的水平改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表24
雌性转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001702
体重和器官重量，治疗#1
在第15天测量转基因小鼠的体重，并且将每组的平均体重呈现在下表中。肝脏、脾和肾重量在研究结束时测量，并且在表25中呈现。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的器官重量的任何改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表25体重和器官重量(克)
Figure BDA0003272465740001711
治疗#2
使huAGT小鼠组(两只一组)各自接受反义寡核苷酸的反义寡核，剂量为25mg/kg/周，历时两周。一组huAGT小鼠接受PBS的皮下注射以作为对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#2
在第10天，从转基因小鼠的肝脏中提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGT mRNA表达。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且相对于PBS对照的用
Figure BDA0003272465740001712
归一化的抑制百分比。如表26中所示，用大多数反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于PBS对照的人AGT mRNA显著减少。
表26
相对于PBS对照的转基因小鼠肝脏中人AGT mRNA的抑制百分比
ISIS NO 抑制％ SEQ ID NO
568637 96 129
610010 66 234
610015 29 239
619967 59 1683
619984 56 1700
619987 25 1703
619988 38 1704
619992 70 1708
619998 75 1714
620000 75 1716
620003 56 1719
620004 27 1720
620008 4 1724
620009 41 1725
620010 72 1726
620013 65 1729
血浆化学标志物，治疗#2
为评价反义寡核苷酸对肝脏功能的影响，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶的血浆水平。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且呈现于表27中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的肝脏功能标志物的水平改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表27
雌性转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001721
Figure BDA0003272465740001731
体重和器官重量，治疗#2
在第1天和第8天测量huAGT小鼠的所有处理组的体重，并且在第10天处死动物且收获它们的肝脏并称重。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且呈现于表28中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的器官重量的任何改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表28
体重和肝脏重量(克)
Figure BDA0003272465740001732
Figure BDA0003272465740001741
治疗#3
使huAGT小鼠组(两只一组)各自接受反义寡核苷酸的反义寡核，剂量为25mg/kg/周，历时两周。一组huAGT小鼠(四只一组)接受PBS的皮下注射以作为对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#3
在第10天，从转基因小鼠的肝脏中提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGT mRNA表达。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且相对于PBS对照的用
Figure BDA0003272465740001742
归一化的抑制百分比。如表29中所示，用大多数反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于PBS对照的人AGT mRNA显著减少。
表29
相对于PBS对照的转基因小鼠肝脏中人AGT mRNA的抑制百分比
ISIS NO 抑制％ SEQ ID NO
568637 93 129
654401 63 1843
654451 43 1893
654452 48 1894
654472 69 1914
654481 0 1923
654483 58 1925
654490 80 1932
654568 70 1988
654691 81 2003
654707 32 2015
654740 0 2020
654771 0 2028
654999 76 238
655049 75 2018
655071 81 2037
655093 59 238
血浆化学标志物，治疗#3
为评价反义寡核苷酸对肝脏功能的影响，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶的血浆水平。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且呈现于表30中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的肝脏功能标志物的水平改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表30
雌性转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001751
体重和器官重量，治疗#3
在第1天和第8天测量huAGT小鼠的所有处理组的体重，并且在第10天处死动物且收获它们的肝脏并称重。将每组小鼠(两只一组)的结果求平均值并且呈现于表31中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的重量的任何改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表31
体重和肝脏重量
Figure BDA0003272465740001761
治疗#4
将六周龄转基因huAGT雄性小鼠分成组，每组3-4只小鼠。八组接受反义寡核苷酸的皮下注射，每周一次，剂量为5mg/kg，历时2周。使一个小鼠组接受皮下注射PBS，每周一次，持续2周。将注射盐水的组充当对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#4
在第17天，从转基因小鼠的肝脏和肾中提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGTmRNA表达。结果呈现为相对于PBS对照的用
Figure BDA0003272465740001762
归一化的抑制百分比。如表32中所示，用大多数反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于PBS对照的人AGT mRNA显著减少。
表32
相对于PBS对照的转基因小鼠肝脏和肾中huAGT mRNA的抑制百分比
Figure BDA0003272465740001771
血浆化学标志物，治疗#4
在第15天，为了评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、总胆红素和血尿素氮(BUN)的血浆水平。结果呈现于表33中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的肝脏功能标志物的水平改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表33
雌性转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001772
Figure BDA0003272465740001781
体重和器官重量，治疗#4
在第1、8和13天测量转基因小鼠的体重，并且将每组的平均值呈现在下表中。在第15天，还测量肝脏、脾和肾的重量，并且呈现于表34中。引起超出反义寡核苷酸预期范围之外的重量的任何改变的反义寡核苷酸被排除在进一步的研究之外。
表34
体重和器官重量(克)
Figure BDA0003272465740001782
实施例4：靶向人AGT的反义寡核苷酸的多剂量治疗在转基因小鼠模型中的耐受性和功效
将从huAGT转基因小鼠的单剂量研究中选择的AGT反义寡核苷酸进一步在huAGT转基因小鼠的剂量应答研究中进行进一步评估。
将huAGT转基因小鼠维持在12小时亮/暗循环中并且随意喂食小鼠食物。在开始实验之前，使动物在研究设备中适应至少7天。在缓冲盐水(PBS)中制备反义寡核苷酸(ASO)并且通过过滤通过0.2微米过滤器进行灭菌。将寡核苷酸溶解于0.9％PBS中用于注射。
治疗#1
对于四点剂量应答研究，将雄性huAGT小鼠分成37组，每组四只小鼠。使36组接受反义寡核苷酸的皮下注射，剂量为5、10、25和50mg/kg/周，持续2.5周(总共三次剂量)。一组huAGT小鼠接受盐水的皮下注射以作为对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#1
在第17天，将huAGT小鼠处死，并且从肝脏和肾提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGT mRNA表达。将RT-PCR结果呈现为相对于盐水治疗对照组并且用
Figure BDA0003272465740001792
归一化的抑制百分比。如表35中所示，用选择的反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于盐水对照的人AGT mRNA显著减少。
表35
用九种先导ASO治疗的huAGT小鼠器官中人AGT mRNA的抑制百分比
Figure BDA0003272465740001791
Figure BDA0003272465740001801
体重和器官重量，治疗#1
在实验的第1、8和15天测量huAGT小鼠的所有治疗组的体重。将每组小鼠的结果求平均值并且呈现于表36中。
表36
用九种先导ASO治疗的huAGT小鼠的体重(BW)
Figure BDA0003272465740001802
Figure BDA0003272465740001811
治疗#2
选择来自先前研究(ISIS NO.620003、654451、654472、654691和654999)的靶向人AGT的五种有效的反义寡核苷酸用于另一个四点剂量应答研究，并且与ISIS 568637进行比较，所述ISIS 568637已经在体外有效并且在单剂量huAGT转基因小鼠研究中是有效的和可耐受的。在这项研究中，将huAGT小鼠分成25组，每组三只小鼠。使各组接受反义寡核苷酸的皮下注射，剂量为1、4、10和40mg/kg，十天内进行两次注射。一组huAGT小鼠(三只一组)接受盐水的皮下注射以作为对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#2
在第10天，将反义寡核苷酸治疗的huAGT小鼠处死，并且从肝脏和肾提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGT mRNA表达。将结果呈现为相对于PBS对照组并且用
Figure BDA0003272465740001822
归一化的mRNA抑制百分比。如表37中所示，用反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于盐水对照的人AGT mRNA显著减少。
表37
用五种先导ASO治疗的huAGT小鼠器官中人AGT mRNA的抑制百分比
Figure BDA0003272465740001821
血浆化学标志物，治疗#2
在第10天，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、胆红素和BUN的血浆水平以评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响。结果呈现于表38中。
表38
转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001831
治疗#3
选择来自先前剂量应答研究(ISIS NO.568637、594622、594624、594625和594627)的五种靶向人AGT的有效反义寡核苷酸用于三点剂量应答研究。在这项研究中，将huAGT小鼠分成16组，每组三只小鼠。使各组接受反义寡核苷酸的皮下注射，剂量为1、5和15mg/kg，历时一周进行两次注射。一组huAGT小鼠(三只一组)接受盐水的皮下注射以作为对照组，寡核苷酸治疗组与其进行比较。
RNA分析，治疗#3
在第8天，从转基因小鼠的肝脏和肾中提取总RNA用于实时PCR分析和测量人AGTmRNA表达。结果呈现为相对于PBS对照的用
Figure BDA0003272465740001842
归一化的抑制百分比。如表39中所示，用大多数反义寡核苷酸进行的治疗导致相比于PBS对照的人AGT mRNA显著减少。
表39
相对于PBS对照的转基因小鼠肝脏和肾中huAGT mRNA的抑制百分比
Figure BDA0003272465740001841
血浆化学标志物，治疗#3
在第8天，为了评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、总胆红素和血尿素氮(BUN)的血浆水平。结果呈现于表40中。
表40
雄性和雌性转基因huAGT小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001851
体重和器官重量，治疗#3
在第1、8和13天测量转基因小鼠的体重，并且将每组的平均值呈现在下表中。在第15天，还测量肝脏、脾和肾的重量，并且呈现于表41中。
表41
体重和器官重量(克)
Figure BDA0003272465740001861
实施例5：靶向AGT的九种先导反义寡核苷酸的粘度评估
测量9种反义寡核苷酸的粘度，目的是筛选出具有大于40cP的粘度的反义寡核苷酸。粘度大于40cP的寡核苷酸被认为太粘稠而不能施用至任何受试者。
将反义寡核苷酸(32-35mg)称量到玻璃小瓶中，添加120μL的水，并通过在50℃下加热小瓶将反义寡核苷酸溶解于溶液中。将预加热的样品的一部分(75μL)移液至微量粘度计(Cambridge)。微量粘度计的温度设定至25℃并且测量样品的粘度。预加热的样品的另一部分(20μL)移液到10mL的水中，以在85℃下在260nM下UV读取(Cary UV仪器)。将结果呈现于表42中并且表明测试的反义寡核苷酸不超过40cP的粘度。
表42
靶向AGT的ASO的粘度数据
ISIS NO 化学 cP
619998 5-10-5MOE 29
620003 5-10-5MOE 12
654451 5-10-5MOE 25
654452 5-10-5MOE 13
654472 5-10-5MOE 11
654481 5-10-5MOE 12
654483 5-10-5MOE 28
654691 3-10-4MOE 23
654999 5-8-7MOE 34
实施例6：靶向人AGT的九种先导反义寡核苷酸(ASO)在CD1小鼠中的耐受性
Figure BDA0003272465740001871
小鼠(Charles River,MA)是经常被用于安全性和功效测试的多用途小鼠模型。将小鼠用选自上述研究的反义寡核苷酸治疗，并且评价各种血浆化学标志物水平的改变。
在CD1小鼠中测试了以上实施例中鉴定的9种反义寡核苷酸的耐受性。将小鼠分成组，每组四只小鼠，并且每周两次地向所述小鼠皮下注射50mg/kg的反义寡核苷酸(100mg/kg/周剂量)，持续六周。每周两次地向一组雄性CD1小鼠皮下注射PBS，持续六周。最后一次剂量48小时后使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆用于进一步分析。
体重和器官重量
每周测量ASO治疗的CD1小鼠的体重。在第43天，将小鼠处死，并且收获器官并称重。研究结束时的体重和器官重量(克(g))示于表43中。
表43
用九种先导ASO治疗的CD1小鼠的体重和器官重量(克)
Figure BDA0003272465740001881
血浆化学标志物
为了评价寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)、胆红素、肌酸酐和BUN的血浆水平。
将每组的结果求平均值，并且选择这些呈现于表44中。
表44
CD1小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001882
在单独的研究中，还在CD1小鼠中测试了反义化合物ISIS568637、594622、594624、594625和594627，但是它们表现出一些耐受性问题，并且研究提前结束。
实施例7：靶向人AGT的九种先导反义寡核苷酸(ASO)在Sprague-Dawley大鼠中的耐受性
Sprague-Dawley(SD)大鼠是用于安全性和功效评价的多用途模型。将SD大鼠用选自以上实施例中所述的研究的9种反义寡核苷酸处理，并且评价各种血浆化学标志物水平的改变。
治疗
将雄性SD大鼠维持在12小时亮/暗循环中并且随意喂食Purina正常大鼠食物。将大鼠分成组，每组四只大鼠，并且以100mg/kg/周对每组进行皮下注射，持续六周。最后一次剂量四十八小时后使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆用于进一步分析。
器官重量
在研究结束时测量反义寡核苷酸治疗的大鼠的肝脏、脾和肾重量。体重和器官重量(克)示出在表45中。
表45
用九种先导ASO治疗的Sprague-Dawley小鼠的体重和器官重量(克)
ISIS NO 身体 肾 肝脏 脾
619998 333 3.0 12.1 2.6
620003 361 2.9 11.7 1.4
654451 316 2.7 13.4 1.5
654452 320 2.5 11.6 0.9
654472 361 3.0 13.1 1.5
654481 370 3.2 11.4 1.3
654483 366 3.3 13.5 1.2
654691 288 3.1 14.3 2.1
654999 344 2.7 11.5 2.0
肝脏和肾功能
为了评价9种反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)、白蛋白、BUN、肌酸酐和胆红素的血浆水平，并且测量总尿液蛋白和尿液肌酸酐水平，并且确定总尿液蛋白与肌酸酐的比(P/C比)。
将每组的结果求平均值，并且选择这些呈现于表46中。
表46
Sprague-Dawley大鼠中的肝脏和肾功能标志物
Figure BDA0003272465740001901
组织学Histology
对来自用反义寡核苷酸治疗的大鼠的肝脏和肾进行显微镜检查，并且没有观察到显著的与治疗相关的不良发现。
在单独的研究中，还在SD大鼠中测试了反义化合物ISIS568637、594622、594624、594625和594627，但是它们表现出一些耐受性问题，并且研究提前结束。
实施例8：靶向人AGT的九种先导反义寡核苷酸(ASO)在食蟹猴肝细胞中的效能
在进行此研究时，食蟹猴基因组序列在National Center for BiotechnologyInformation(NCBI)数据库中是不可用的；因此，不能确认与食蟹猴基因序列的交叉反应性。取而代之，将食蟹猴中所用的反义寡核苷酸的序列与恒河猴序列针对互补性进行比较。预期与恒河猴序列具有互补性的反义寡核苷酸也与食蟹猴序列完全交叉反应。
所测试的人反义寡核苷酸与恒河猴基因组序列(从核苷酸16090000至16106000截短的GENBANK登录号NW_001109259.1，在本文中命名为SEQ ID NO:7)具有至多3个错配。人寡核苷酸与恒河猴序列之间的互补性越高，人寡核苷酸与恒河猴序列和食蟹猴序列交叉反应的可能性越大。相对于SEQ ID NO:7的每种寡核苷酸的起始和终止位点呈现在表47中。“起始位点”指示恒河猴基因序列中缺口聚物所靶向的最5’核苷酸。
在先前研究中表现出对AGT mRNA的显著抑制和耐受性的九种反义寡核苷酸并且在冷冻保存的个体雄性食蟹猴原代肝细胞中以各种剂量进行测试。这9种前导反义寡核苷酸描述于下表中。
表47
ASO与恒河猴AGT基因组序列(SEQ ID NO:7)的互补性
Figure BDA0003272465740001911
将食蟹猴原代肝细胞以35,000个细胞/孔的密度铺板并且使用电穿孔，以下表48中规定的0.156μM、0.313μM、0.625μM、1.25μM、2.5μM、5.0μM、10.0μM和20.0μM浓度的反义寡核苷酸进行转染。大约24小时的处理期后，洗涤细胞并将其裂解，并且分离RNA。使用引物探针组RTS4039通过定量实时PCR测量猴AGT mRNA水平。根据如由
Figure BDA0003272465740001922
所测量的总RNA含量调整AGT mRNA靶标水平。结果呈现为相对于未处理的对照细胞的AGT的抑制百分比。
表48
在来自食蟹猴的原代肝细胞中的剂量应答
Figure BDA0003272465740001921
在反义寡核苷酸处理的细胞中，大多数猴子AGT mRNA水平以剂量依赖性方式显著降低。
实施例9：靶向人AGT的反义寡核苷酸在食蟹猴中的影响
在12周剂量应答研究中，将食蟹猴用选自以上实施例中所述的研究的九种反义寡核苷酸治疗。评估反义寡核苷酸功效和耐受性以及它们在肝脏和肾中的药代动力学特征。
治疗
在研究之前，将猴子保持隔离，在此期间，每天观察动物的一般健康状况。猴子是2至4岁并且重量为2-4kg。向十组随机分配的雄性食蟹猴(五只一组)皮下注射反义寡核苷酸或PBS。以40mg/kg/周的反义寡核苷酸向猴子每周给药一次，持续12周，共15个剂量(猴子在第1周和第2周接受两个40mg/kg剂量的负荷治疗)。以类似的方式向对照组的食蟹猴注射PBS，并且充当对照组。
在研究期期间，每天至少两次观察猴子的生病或不适的征象。在与实验负责人协商后，由兽医用得到批准的止痛剂或缓解疼痛的试剂处理经历因治疗、损伤或生病所引起的超过瞬时或轻微的疼痛或不适的任何动物。鉴定出任何处于不良健康状况或处于可能的濒死状况的动物以供进一步监测以及可能的安乐死。在12周研究结束时，将猴子处死并取出器官。实施例中所述的实验方案得到了Institutional Animal Care and UseCommittee(IACUC)的批准。
体重和器官重量
每周评估体重，并且没有观察到反义寡核苷酸对体重的显著影响。在第77天测量体重且在第79天测量器官重量，并且将其呈现于下表49中
表49
用九种先导ASO治疗的食蟹猴的体重和器官重量(克)
Figure BDA0003272465740001931
药效动力学
在研究期间收集血浆、血清和尿液用于分析。为了评价九种先导反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响，在第79天，使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)、BUN和胆红素的血浆水平。如表50所示，未观察到对ALT、AST、BUN和胆红素的显著影响。
表50
用反义寡核苷酸治疗的猴子中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001941
此外，没有观察到ECG、血压、血浆电解质、蛋白尿、炎症性应答(例如CRP水平)或肾积累的显著变化。通常，反义寡核苷酸耐受性良好。
RNA分析
在研究结束时，从猴子肝脏和肾提取RNA以用于测量AGT的mRNA表达的实时PCR分析。使用引物探针组RTS4039，并且将每组的结果求平均值且呈现为相对于PBS对照的、用
Figure BDA0003272465740001942
归一化的mRNA的抑制百分比。如表51所示，用反义寡核苷酸治疗导致对AGT mRNA水平的可变影响。
表51
相对于PBS对照的食蟹猴肝中AGT mRNA的抑制百分比
ISIS NO 抑制％ SEQ ID NO
619998 75 1714
620003 40 1719
654451 33 1893
654452 0 1894
654472 9 1914
654481 1 1923
654483 38 1925
654691 36 2003
654999 3 238
实施例10：GalNAc缀合的反义寡核苷酸在CD-1小鼠中的耐受性
从以上研究中选择先导候选物(ISIS 654472)5-10-5全硫代磷酸酯MOE缺口聚物，并且用作设计六种具有相同核苷酸序列但骨架结构有差异的5'-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3(也称为“GalNAc”)缀合的5-10-5MOE缺口聚物的基础，如下表52中所描述。“s”是硫代磷酸酯核苷间键合。“o”是磷酸二酯核苷间键合。“A”是腺嘌呤核碱基。“mC”是5’-甲基胞嘧啶核碱基。“G”是鸟嘌呤核碱基。“T”是胸腺嘧啶核碱基。“e”指示MOE修饰。“d”指示脱氧核糖。
表52
GalNAc缀合的ASO和未缀合的亲本ASO
Figure BDA0003272465740001951
Figure BDA0003272465740001961
对于三点剂量应答研究，向十六组CD1小鼠(四只一组)各自皮下注射10mg/kg/周的GalNAc-缀合的反义寡核苷酸，历时四周。每周两次地向一组小鼠皮下注射PBS，持续六周。每周测量ASO治疗的CD1小鼠的体重。最后一次剂量48小时后使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆用于进一步分析。收集血浆和尿液，并且使用自动临床化学分析器(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、胆红素和BUN的血浆水平以评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响。实验结束时，收集肝脏、肾和脾并称重。
将每组的结果求平均值并且呈现于表53中。
表53
用GalNAc缀合的ASO治疗的CD1小鼠中的血浆化学标志物
Figure BDA0003272465740001962
Figure BDA0003272465740001971
实施例11：GalNAc缀合的ASO在SD大鼠中的耐受性
将二十八只雄性SD大鼠分为七组，每组四只大鼠。向大鼠皮下注射作为未治疗对照的PBS或10mg/kg/周的GalNAc缀合的反义寡核苷酸，历时四周。
收集血浆和尿液，并且使用自动临床化学分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)分析以评价反义寡核苷酸对肝脏和肾功能的影响。实验结束时，收集肝脏、肾和脾并称重。
结果呈现为每组中4只动物的平均值，并且呈现于表54中。
表54
GalNAc缀合的ASO在SD大鼠中的耐受性
Figure BDA0003272465740001972
实施例12：在雄性和雌性huAGT小鼠中未缀合的和GalNAc缀合的反义寡核苷酸的剂量应答比较
如前述实施例中所述，huAGT小鼠可用于测试反义寡核苷酸的效能。进行亲本5-10-5MOE缺口聚物(ISIS 654472)与具有相同序列的GalNAc缀合的化合物(ISIS 757456)的剂量应答比较。如表55所示，GalNAc缀合的反义寡核苷酸比未缀合的反义寡核苷酸的效能大8倍。
表55
缀合的相对于未缀合的ASO的剂量应答
Figure BDA0003272465740001981
序列表
<110> IONIS制药公司
<120> 用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
<130> BIOL0270WO
<150> 62/238,831
<151> 2015-10-08
<160> 2051
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 2587
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
atcccatgag cgggcagcag ggtcagaagt ggcccccgtg ttgcctaagc aagactctcc 60
cctgccctct gccctctgca cctccggcct gcatgtccct gtggcctctt gggggtacat 120
ctcccggggc tgggtcagaa ggcctgggtg gttggcctca ggctgtcaca cacctaggga 180
gatgctcccg tttctgggaa ccttggcccc gactcctgca aacttcggta aatgtgtaac 240
tcgaccctgc accggctcac tctgttcagc agtgaaactc tgcatcgatc actaagactt 300
cctggaagag gtcccagcgt gagtgtcgct tctggcatct gtccttctgg ccagcctgtg 360
gtctggccaa gtgatgtaac cctcctctcc agcctgtgca caggcagcct gggaacagct 420
ccatccccac ccctcagcta taaatagggc atcgtgaccc ggccggggga agaagctgcc 480
gttgttctgg gtactacagc agaagggtat gcggaagcga gcaccccagt ctgagatggc 540
tcctgccggt gtgagcctga gggccaccat cctctgcctc ctggcctggg ctggcctggc 600
tgcaggtgac cgggtgtaca tacacccctt ccacctcgtc atccacaatg agagtacctg 660
tgagcagctg gcaaaggcca atgccgggaa gcccaaagac cccaccttca tacctgctcc 720
aattcaggcc aagacatccc ctgtggatga aaaggcccta caggaccagc tggtgctagt 780
cgctgcaaaa cttgacaccg aagacaagtt gagggccgca atggtcggga tgctggccaa 840
cttcttgggc ttccgtatat atggcatgca cagtgagcta tggggcgtgg tccatggggc 900
caccgtcctc tccccaacgg ctgtctttgg caccctggcc tctctctatc tgggagcctt 960
ggaccacaca gctgacaggc tacaggcaat cctgggtgtt ccttggaagg acaagaactg 1020
cacctcccgg ctggatgcgc acaaggtcct gtctgccctg caggctgtac agggcctgct 1080
agtggcccag ggcagggctg atagccaggc ccagctgctg ctgtccacgg tggtgggcgt 1140
gttcacagcc ccaggcctgc acctgaagca gccgtttgtg cagggcctgg ctctctatac 1200
ccctgtggtc ctcccacgct ctctggactt cacagaactg gatgttgctg ctgagaagat 1260
tgacaggttc atgcaggctg tgacaggatg gaagactggc tgctccctga tgggagccag 1320
tgtggacagc accctggctt tcaacaccta cgtccacttc caagggaaga tgaagggctt 1380
ctccctgctg gccgagcccc aggagttctg ggtggacaac agcacctcag tgtctgttcc 1440
catgctctct ggcatgggca ccttccagca ctggagtgac atccaggaca acttctcggt 1500
gactcaagtg cccttcactg agagcgcctg cctgctgctg atccagcctc actatgcctc 1560
tgacctggac aaggtggagg gtctcacttt ccagcaaaac tccctcaact ggatgaagaa 1620
actatctccc cggaccatcc acctgaccat gccccaactg gtgctgcaag gatcttatga 1680
cctgcaggac ctgctcgccc aggctgagct gcccgccatt ctgcacaccg agctgaacct 1740
gcaaaaattg agcaatgacc gcatcagggt gggggaggtg ctgaacagca ttttttttga 1800
gcttgaagcg gatgagagag agcccacaga gtctacccaa cagcttaaca agcctgaggt 1860
cttggaggtg accctgaacc gcccattcct gtttgctgtg tatgatcaaa gcgccactgc 1920
cctgcacttc ctgggccgcg tggccaaccc gctgagcaca gcatgaggcc agggccccag 1980
aacacagtgc ctggcaaggc ctctgcccct ggcctttgag gcaaaggcca gcagcagata 2040
acaaccccgg acaaatcagc gatgtgtcac ccccagtctc ccaccttttc ttctaatgag 2100
tcgactttga gctggaaagc agccgtttct ccttggtcta agtgtgctgc atggagtgag 2160
cagtagaagc ctgcagcggc acaaatgcac ctcccagttt gctgggttta ttttagagaa 2220
tgggggtggg gaggcaagaa ccagtgttta gcgcgggact actgttccaa aaagaattcc 2280
aaccgaccag cttgtttgtg aaacaaaaaa gtgttccctt ttcaagttga gaacaaaaat 2340
tgggttttaa aattaaagta tacatttttg cattgccttc ggtttgtatt tagtgtcttg 2400
aatgtaagaa catgacctcc gtgtagtgtc tgtaatacct tagttttttc cacagatgct 2460
tgtgattttt gaacaatacg tgaaagatgc aagcacctga atttctgttt gaatgcggaa 2520
ccatagctgg ttatttctcc cttgtgttag taataaacgt cttgccacaa taagcctcca 2580
aaaaaaa 2587
<210> 2
<211> 16101
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
catcagaaag atccaccctc atgattcaat tacctcccac tgggtccctc ccatgacaca 60
tgggaattat gggagctaca attggagatt tgggtgggga cacagccaaa ccatatcaga 120
tggcttattt ggtttctatg tagaacctct gcttttcatt caacagtctt catttagcca 180
cagataagct ctgtccctaa cttccactga tggaatgtac acataagaaa cttccactga 240
tggaatgaac acagaaggtg cctactggga agaaaactgg cctgaatctg agctgggtca 300
aatgtctgca gtcagtttga atggctgctc cttatgggaa taatttacat tctcaataaa 360
attctctagc aattttctga ttgattttaa tgagctttaa agccttacgt agaagatccc 420
ccagctgata gtcagccttg ggcatggatt aagggctttt aaccaatctt gcaacaagtt 480
taagcagata ttctttattg ggtccaatct aaccaaaatt attttcttat gttctcccca 540
gtaacgtgtc attattaaga gaagtttggc ttgcttagag gccaaattta gagggtcctg 600
aaattttatt ttcttttaca ccactttcca gcatgttacc tgatcagttg tttattatct 660
ttgctgttga atggagtgat cattccaagg gcccgaggca ggaggcccag gcacagtgga 720
aactctccca aagaccagga tctttgtttt gttccctgac atatgctgag caccaggaat 780
agtgagtgaa tgaaacaaat tgtgaggctt taaagagccg aaatatttaa acactgggca 840
caaggttgtt gcttaatcag tgctagatcc ttacctcccc cttgtgtcca ggtggacttg 900
ttactgcagt taaaccactt gctgatcctc aaacaactag ttagtggcac agccaggcct 960
aggaccccag tctctactgt tccaactaac ccattcgcag gcaggagcac tttgaatggt 1020
ctcttatttt aaaaaaatta aattaaaatt gtctatttat ttagagacag agtcttactc 1080
tgtagcccag gctcgagtgc agtggtgcaa tcatagctca ctgtaacctc catctcctgg 1140
cctcaaaaag tgtttgaatt acagatgcga ggcactgtac ctggcccgaa tgttctgttc 1200
agacaaagcc acctctaagt cgctgtgggg ccccagacaa gtgatttttg aggagtccct 1260
atctatagga acaaagtaat taaaaaaatg tatttcagaa tttacaggcc catgtgagat 1320
atgatttttt taaatgaaga tttagagtaa tgggtaaaaa agaggtattt gtgtgtttgt 1380
tgattgttca gtcagtgaat gtacagcttc tgcctcatat ccaggcacca tctcttcctg 1440
ctctttgttg ttaaatgttc cattcctggg taatttcatg tctgccatcg tggatatgcc 1500
gtggctcctt gaacctgctt gtgttgaagc aggatcttcc ttcctgtccc ttcagtgccc 1560
taataccatg tatttaaggc tggacacatc accactccca acctgcctca cccactgcgt 1620
cacttgtgat cactggcttc tggcgactct caccaaggtc tctgtcatgc cctgttataa 1680
tgactacaaa agcaagtctt acctatagga aaataagaat tataaccctt ttactggtca 1740
tgtgaaactt accatttgca atttgtacag cataaacaca gaacagcaca tctttcaatg 1800
cctgcatcct gaaggcattt tgtttgtgtc tttcaatctg gctgtgctat tgttggtgtt 1860
taacagtctc cccagctaca ctggaaactt ccagaaggca cttttcactt gcttgtgtgt 1920
tttccccagt gtctattaga ggcctttgca cagggtaggc tctttggagc agctgaaggt 1980
cacacatccc atgagcgggc agcagggtca gaagtggccc ccgtgttgcc taagcaagac 2040
tctcccctgc cctctgccct ctgcacctcc ggcctgcatg tccctgtggc ctcttggggg 2100
tacatctccc ggggctgggt cagaaggcct gggtggttgg cctcaggctg tcacacacct 2160
agggagatgc tcccgtttct gggaaccttg gccccgactc ctgcaaactt cggtaaatgt 2220
gtaactcgac cctgcaccgg ctcactctgt tcagcagtga aactctgcat cgatcactaa 2280
gacttcctgg aagaggtccc agcgtgagtg tcgcttctgg catctgtcct tctggccagc 2340
ctgtggtctg gccaagtgat gtaaccctcc tctccagcct gtgcacaggc agcctgggaa 2400
cagctccatc cccacccctc agctataaat agggcatcgt gacccggccg ggggaagaag 2460
ctgccgttgt tctgggtact acagcagaag gtaagccggg ggccccctca gctccttctc 2520
ggtcttgtct ctctcagatg taactgagct gtgggctagg aggaaaaggc cgggaggagg 2580
cacggtgatg actgaaaaac ctctcccctc tcataagacc agtcatccgg acgcgggctt 2640
tcccccactc ggtgcccacc tggggtctta caggaggagc tgctcctcct cagcaatagg 2700
acaagatggt caggtcttcc tgcttccgct gagaaaagtt agggtcctca ggaacggagc 2760
agactggtac aggaacagag tcatcatggc caagagtcca ccgggtcctc ttgccatcag 2820
gaggaatagc agggcttgtg caggaattgg ggctggaggg aagggccggg ctcggtcagt 2880
ctccagctgg gatccccaga gtggtcaccc tacccctccc tcgagacaga ctgcctgact 2940
gtgtgtcatc aggctggtca ccatctccct gaacctcgat ttgctcacct ataaaatgga 3000
actaataacg atgcctgggc tccctgtctc aggggctctg gtatagctga agagaactaa 3060
tataacatga aagtgctttc taagctttgg gataagctaa aaggcagatt ccaattttat 3120
tcgagggcag cgtagattgg tgcttcagct cgtggatgac agagtcaggg ggcctggttc 3180
tgagtcctag ttctgtctct tcccagctgt gtgacgttga acaagtcact ggacctctct 3240
gttcctctgc aaaacagcat gaaccaattc attaactact tctccaggat gcagtaggtc 3300
ccagggacta tcctaggaat gtgggctgta ttagtaaaca caacagcggg aaccctgttc 3360
cggggctcac attcacatca gagcaaacag acaaagacgc tggacagaat aagtgcataa 3420
ctacatggta cagagggtta taaggaggga aaaggggagc tggatgagag agttgagagt 3480
gcccggtgtg gtggggaaag ctgcagggtg aaatactgca tcagggaaac ctcagggaag 3540
gtgaggacta tggtgaggtc agaggggttg atatgagaac agtgccctgc aaatggcagg 3600
caccacagga gcatgagccg tcatcttcac ctttagcatt cagcccggga gaagtaggga 3660
gacatagaag gggcaggtgc tggccaagag gcaggggcag gagaggagaa ggcggagggg 3720
cactcagggc gagggtgtca ggcccgccac cccagagcac cattactccc aggacgcggc 3780
tgcgtgcaga cctggaacca gcctagggag cagccgcaga tcacaactga gaacaaacga 3840
cagtctctgc ctcaaaaatg gcccatggaa ttgcgtctct ggagacgctg cctgagcagg 3900
agcagcacag tgagcgggct gcatcgacca gcgccatcca aaccccgaac agttggcgct 3960
tgtcaggcag gacttcccag cagtcggttc ccacaggttt cccctgttga cctgatttga 4020
tgtgactgtc tagattaggt gtgaactggt ggcttaggct tctctgcaca gaaaggcctg 4080
caagcagcag agagagtttt ctgttccatt tttccatgtc atgtggctct tcctgagaac 4140
agcggatgga gtcaaatgca tggggagtgg ggtgagatgg tagctgaggt cagaatttgg 4200
catttgaatg actgaagcag aacaaaacac accaggtact tcagcagctg caccgtgttg 4260
agggcaggtg ctggttacgg gtctgggtga gggaagccag ctgccaatgt aagaagaatg 4320
actgggtatg cttagatgaa gcagaaaaat ctaggcatca aggtggcctt gagtcagtga 4380
tgacacgcta cagctccaag gaagcctggc ctagccctgg ggggacagaa aaggccaaga 4440
agtgacgata ttgcagtaca cccccctcca caagaaatga gtgagatgtg gtacaaaatg 4500
ttagaattga atgaatcaat agaataaacg ttcatccctt caatcaagaa gagtcagatg 4560
aaatgaatta gcagggccag cccaagaacc tcttctgggg gtctcagggt agctttcatt 4620
tgtagcagct gaggctgaag cccagctgca aggcctttga gagaacgtgg tgctggaccc 4680
gtgtctaggg caggggttct aaaccctgct tacatatcag agtcacctga gaattttcta 4740
tttttttttt ttttttttta tacgtggtcc cagcacagac taaggaatcc aactatcatt 4800
gggcaagcca tgctaggtat gcatgccttt ggggctctgc aggggatagc gctatgcagg 4860
gatggttgag agctggtttt ggggttgaga cacgtgggaa atacttggac tttgggctga 4920
gcctgtggtg ctcaatcccg gctgcatgtt gggaccacag ggagatgaca aaaccatccc 4980
cagccctcac cctagggccc tcgaatgagc atctcagggg tctaggaggc ctccacaaag 5040
acctactgat tggcacacac ttgtttctct aggaagagaa cttacagctg caggcaggag 5100
catgtcttaa tctgcttggg ctgccataag taccacagac tgggagggtt taacaacaga 5160
aatgtgttat ctcacagttc tggaagctag aagcctggga gccagccatc agcagagttg 5220
gtttcctctg ggtcctctat ccttggcttg tagatggccg tcttctctct gtgtccccac 5280
atggtcttcc ctctgtgtcc ccacatggtc ttccctctgt gtgtgtccat gtcctcatct 5340
cctcttctca taaggacaca ggtcatatta gatcagggct caccctcatg gcctcatttt 5400
aacttaatca tctctttaaa gatcctgtct ccaaataatg gtcacattct gaggtcctgg 5460
ggttgaggac ttcaacacgg gcattatggc cgttggggga ggtaggacat aattcagctg 5520
atattggtgc attttgcact tggatcatgt agatattttc catggagctt tgaatccatt 5580
tcttcttttt tttgtagaca tgaatggatt tattctgggc taaatggtga cagggaatat 5640
tgagacaatg aaagatctgg ttagatggca cttaaaggtc agttaataac cacctttcac 5700
cctttgcaaa atgatatttc agggtatgcg gaagcgagca ccccagtctg agatggctcc 5760
tgccggtgtg agcctgaggg ccaccatcct ctgcctcctg gcctgggctg gcctggctgc 5820
aggtgaccgg gtgtacatac accccttcca cctcgtcatc cacaatgaga gtacctgtga 5880
gcagctggca aaggccaatg ccgggaagcc caaagacccc accttcatac ctgctccaat 5940
tcaggccaag acatcccctg tggatgaaaa ggccctacag gaccagctgg tgctagtcgc 6000
tgcaaaactt gacaccgaag acaagttgag ggccgcaatg gtcgggatgc tggccaactt 6060
cttgggcttc cgtatatatg gcatgcacag tgagctatgg ggcgtggtcc atggggccac 6120
cgtcctctcc ccaacggctg tctttggcac cctggcctct ctctatctgg gagccttgga 6180
ccacacagct gacaggctac aggcaatcct gggtgttcct tggaaggaca agaactgcac 6240
ctcccggctg gatgcgcaca aggtcctgtc tgccctgcag gctgtacagg gcctgctagt 6300
ggcccagggc agggctgata gccaggccca gctgctgctg tccacggtgg tgggcgtgtt 6360
cacagcccca ggcctgcacc tgaagcagcc gtttgtgcag ggcctggctc tctatacccc 6420
tgtggtcctc ccacgctctc tggacttcac agaactggat gttgctgctg agaagattga 6480
caggttcatg caggctgtga caggatggaa gactggctgc tccctgatgg gagccagtgt 6540
ggacagcacc ctggctttca acacctacgt ccacttccaa ggtaaggcaa acctctctgc 6600
tggctctggc cctaggactt agtatccaat gtgtagctga gatcagccag tcaggccttg 6660
gagatgggca gggggcagcc ctgcggacat acctggtgac cacccttgag aagtggggaa 6720
gtggctgctc cgctgggtcc ctggatgggc cgtccacctc ctggacctgc tgccctacta 6780
tgtgcacgac tatacaacat cctttttctt acatcattta atccccttat gatgtggtga 6840
agaggtattt gtgcctttgt ttaccagtga agaaatagag actcggagaa acaaagtgcc 6900
ttgctcaaga tggcacagcc accagtgggg gtcctgggat tgaaacccac atctcctggc 6960
cccacagccc agttctacac tcagaagggt caggttcata tctcttgaga aggtcaggaa 7020
ctggggtccc tggcccatgc agaaataagc aattggcttg cttaaatccc tttcatgtta 7080
ggaggggcat tactgaaaac cctctactac aaagattgtt gatttttttt ttttttttta 7140
ttgagacagg gtcttgttct gtcacccagg ctgcagtgta gtggtgccat cattgctcac 7200
tgtagccttg aactcctggc ctcaagcgat cctcccacct ctgccttcca aagtgttggg 7260
attaaaggtg tgagccactg cacccagcca cagattgctt aaagcattca tttaacaaat 7320
acttgttgag gatttgctac ttgtaagact ttaagcctgg catctcagag gaggccagag 7380
gagggctgta taggccctgc ctccaggctt ttaaaggtca atgggcaaat gcctaggatt 7440
tggagctgca gggaaacgtg ctccacaagg taactcaggg aagcctcggg gctctcagag 7500
gacagaggtc actggggagc ggagagcagg ccttgcctgg cagtgagggc aacagggctg 7560
gtgaagctag gagcaagcat gatgagccca gcctgcagag tttggggcaa ggaacgagga 7620
tggggcggtt ggcttggcat gagtgttgaa ccagaaaatg ggcctgggga gggcagagct 7680
ggagacactt tgaacgccat gcttggtagg tgtgggaatg gggacgcgtt ctgttcagag 7740
gtcatcccgg aagcctgccg tgtgcagact ggaggcaggg aggattgttt gaaggttacg 7800
caagagtcca ggcacacagt cacgggaaca cgtgctcagg gagcagctcg gcaaatccat 7860
gggtggggtg gggctgaggg gtgtgtctaa gagacactga ggaggctctg tcaagatgtt 7920
aacctcgtga gggacagaga gccaggcggg aggtgaaaga caagactgtg gagaaagagg 7980
ttcagtggcg catagtgatt tttcttacca caacaacctc cttgaggtct ttcccttcgg 8040
gttcagggag aggtgataga tggggggatt gctcagccct ggcactgact ggtcacaggg 8100
gcagaggcca gcccgagggt tgcccggttg agggtggcag cacactgtgc agggcagagc 8160
agggacacat ggacttagcc tgctgtccct aggagaagtg ctgggaggag cgctcactga 8220
gaaggagggt cctgcagaag gcaaaggcaa gaaagccagt ggcatctgaa atgggtctcc 8280
cttcgaaaga gagcacatcc acctgaccca gaccgcagag ccaggccagg aggaagagga 8340
ggaagaataa aaaagccaac cacatcggga ctcaaaggaa gcccaggatc ctcgccggcc 8400
tccaccgcat gctgccctga ccctgcccca cttcctaact ttgctggcct cagtttccgt 8460
caaaggaggc agccacttcc tgcccacatg gtctgtccag tgaggagatc gggggctgtc 8520
tcgggacctc taggtttccc tttagcaatg atgttctatt tacatgacct cagcaggcag 8580
ctagatgtgt cccactagag aggacctgag gatctggggc ctgatgggct ccagggtacc 8640
gtctgcccag tgcttgctgt gctcctgagc atggggcgct ggccctggtg gtttccatga 8700
caccaggtcc tgacttgacc tcgacagatt tacctagcct ccggatgaga atggtgagct 8760
gtgcatgtca gacgagcaga gggaagacgg cagccactct catgtcaaat cccagcgtct 8820
tttgggaggc agcttccctt ttttagttta gtttgttgga agaaaagaat tgtccctttc 8880
ccccctctaa actaaaagcc ttgccagccc aggtgggcag caccgaggtc cctgcaggga 8940
acgtgcaagg ggaaccctgc agtttcccgc tcacatgccc ttccgagact gagtgctccg 9000
aggactgagg acgagaaata tgccaggtct gccactgcct tcttacgaga cccggaccca 9060
ggggaggcac agccatgccc agctcctgcc tgccagttct gtcctcccag ctgccctact 9120
ttcatgctgg gacctccaat tcagtacaaa gggagacctc actgtttctg aaccatctct 9180
actcagactc ccaagtgcca cgtgcccagg ggactgttct gtgacaaact tatacacaac 9240
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gccgagggca gggatgtgct agtgtaaggt cgaggcagag ggtgggctgc tgtcatggaa 9360
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gagttctctg tcatctgcac ggccctgtga gcaggagggg aaacagaggg ctcacccctg 9480
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agcaagggct gctgaggaat ggagccctcg tttccggggc ctgcgtggcc cactctgtat 9600
tctatgactg tgatggggga gggtgggggc cacaggacag ctggtgggct ctgccatggc 9660
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cccttgctgg cggctggcgg ctgggtgggg ataggtgttg ttagctcctc tttcctgctg 11160
caattccttt ccacagagcc ctggactcaa actacacatc accccagatc atcgaggcct 11220
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ccattttcga gtgcacagtt cagtggtact aggcccattc acactgttgt gcagccatca 11400
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ttgacactgt accctcctgc ctctctcctt ttcatgggtg tcatgtcatc aagaacactg 11880
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tagactgtgc aaacgaaagt gctttcctgg actttggatg gaatttccat gggaggtctg 14160
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<212> DNA
<213> 智人
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agaagctgcc gttgttctgg gtactacagc agaagggtat gcggaagcga gcaccccagt 60
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<212> DNA
<213> 智人
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aacaaggata gactggatta agaaaatgtg gcacatatac accatggaat actatgtagc 240
cataaaaaag gatgagttca cgtcctttgt agggacatgg atgaagctgg aaaccataat 300
tctcagcaaa ctaatacaag aacagaaaac taaacaccgc atgttctcac tcataggtgg 360
gaattaacaa tgagaacact tggacacagg aaggggaaca tcacacacca gggcctgtcg 420
tggggtgggg agagggggga gggatagcat taggagatat acctaatgta aatgacgagt 480
tattgggtgc agcacaccaa catggcacat gtatatacat gcaacaaacc tgcaagtttg 540
tgcacatgtg ccctagaact taaagtgtac taaatttaaa aaaaaaaaaa aaaaagaaat 600
ttacttgttt aaaaaaaaat ccaaatcctg gcattgtcca gaaaaatata acaagtttat 660
ttataattat cataaagttg aattgctgaa acttgttcac tgaaacattt tgatttgcat 720
taatgcctta tgtttccaca tttatattaa aaattcacac acaaataaaa atggaaaaac 780
tgccaaaaaa aaatcaagga gacattttat ttacatttac tggttaatta taaggaatac 840
aaaagaacag ccagaagaag agacacaaag cgtgaggtcc acaagggtcc tttttaagag 900
acagagtctc tgtcattcag gctggagtgc agcggtgtga gcatagctca ctacagcctc 960
aaacttctgg gctcaagtga tcctcctgcc ccagcctccc aagcagctag gactaccagt 1020
gcatatcacc atatccagtt agttttattt tttgcacaga tgggggtctt gctatgttgc 1080
ctaggctggt ctcaaactct tggcctcaaa ctatcttcct gcctcagttt tccagagtac 1140
ttgggttata aatgtgggcc actgcacctg gcccccaatc ttgatgggga gcaggtttct 1200
gcatgtgtgt caaccccagc tccttgagag tgcggcctga agtccttggt cccggaggct 1260
cagcaggaaa taggacagtg actgcataag cttgtgagaa cctgtggcca ggcagcagca 1320
gccgtttggc cagggcttgt ctcctgcagc cctcctgccc agtacccggg cctgcttgta 1380
ttcccctaca cgcgcccccc atgctctccc tcttgttggt gagtgtcact caagcctctg 1440
cctcagaaaa gcccttctgc agcttccaag tcagaccagc tcctcctcca ggtgcaggcc 1500
cagtgatatc tgtccctcgc ccctcgccag cttgcacagg tgaatgcttt ctgcatcctg 1560
aaggcatttc gtttgtgtct tttaatctgg ctgtgctact gttggtgttt aacagtctcc 1620
ccagctacac tggaagcgac cagaaggcac ttttcacttg ctcgtgtgtt tttcccagtg 1680
tctattagag gcctttgcac agggtaggcg ccaaatggct gttgggagca gctgaaggtc 1740
acacatccca tgagcgggca gcagggtcag aagtggcccc cgtgttgcct gagcgagacg 1800
ctcccctgcc ctctgccctc cgcgcctccg gcctgcatgt ccccgtggcc tcttaggggc 1860
acatcccggg gctgggtcag gaggtctggg cggttggcct taagctgtca cacacccagg 1920
gagatgctgc tgtttctggg aaccttggcc cccactcctg caaacttcgg taaatgtgta 1980
actcgaccct gcaccggctc actctgttca gcagtgaaac tgtgcatcga tcactaagac 2040
ttcctggaag gggtcccagc gtgagtgtcc cttctggcgt ctgtctttct ggccagcctg 2100
tggtctggcc acatgatgta acccccctcc agcctgtgca caggcagcct gggaacggct 2160
ccatccccac ccctcagata taaatagggc ctcatgacgc ggccagggga agaagctgcc 2220
attgttctgg gtactacagc agaaggtaag ccgggggccc cctcagctcc ttctcagcct 2280
tgtccctctc agacgtaact gagctgtggg ccggaaggaa aaggccggga ggggcactgg 2340
tgatggctga agcatctctc ccctcccata agaccagtca tctggacgca ggctttctcc 2400
gctcagtgcc cacccagggg tctcccagga ggagctgctc ctccttagca ataggaccag 2460
atggtcaggt cttcctgctt cggctgagaa gagttagggt cctcagggat ggagcagact 2520
ggcacaggag cagagtcatc atggtcaaga gtccaccagg tcctcttgcc atgaggagga 2580
acagcagggc ttgtacagga agtggggcca cagggaaggg ctgggcccgg tcagtcccca 2640
gctgggatcc ccagagtggt caccctaccc ctccctcgag acagattccc tgactgtgtc 2700
atcaggctgg tcaccatctc tctgaacctc gatttgctca cctataaaat gggactagta 2760
acgatgcctg ggctccctct ctcaggggct gtggtgcagc tgaagagaac taatacaaca 2820
tgaaagtact ttctaagctt tgggataagc taaaaggcag attccaattt cattcaaggg 2880
cagcgtagat tggtgcttaa acttgtggat gacagagtca gagggcctgg ttctgagtcc 2940
tagttctgtc tcttcccagc tgtgtgactt tgcacaagtc actggacctc tttgttcctc 3000
tggaaaacag caggaaccaa ttcattaact acttctccag gatgcattag gtcccgggga 3060
ctgtcctggg aatgtgggct gtattaggaa acatagcagt gggaaccctg ctccggggct 3120
cacattcacg tcagggcaaa cagacaaaga cgctggacag cacaagtgcg taactacatg 3180
gtacaggggt tataaggagg gaaaagggga gccggatgag agagttgaga gtgcccggtg 3240
tggtggggaa agctgcaggg tgaaatacgg caccaaggaa acctcaggga aggtgaggac 3300
tatgatgagg tcagaggggt tgatataaga acgatgccct gcaaatcaca ggcaccacgg 3360
gagcgtgagc cgtcatcttc acctgtagca ttcagcctgg gggaagtagg gagacataga 3420
aggggcaggt gctggcaaag aggcaggggc aggaggggag aaggcggagg ggcgctccag 3480
gcaagggtgt caggcccgcc accccagagc accattactc ccaggacgcg gctgggtgca 3540
gacctggaaa cagcctaggg agcagctgca gatcacaact gagaacaaac gacagtctct 3600
gccttaaaaa tggcccaagg aattgcgtct ctggagatgg tacctgcgca ggagcagcac 3660
agtgagtggg ctgcaccgac cagcgccatc caaaccccga acaggtggcg cttgtcaggc 3720
aggacttccc agcagtcggt tcccacaggt ttcccctgac gacctgatgt gatgtgactg 3780
tctagattag gtgagaactg gtggctcagg cttctctgca cagacaggcc tgcaagcagc 3840
agggagagtt ttctgttctg tttttccatg tcgtgtggct cttcctgaga acagcggatg 3900
gagtcaacgc atggggagtg gggtgaggcg gtagctgagg tcagaagtca aagtctcttt 3960
ggcatttgaa tgactgaagc agaacgaaac acaccaggta cttcagcagt tgcaccgtgt 4020
tgagggcagg tgctggttac cggtctgggg ggaagccagc tgctaatgta agaagaatga 4080
ctgggtgtgc ttaggtgaag cagaaaaatc taggcatcaa ggtggcctcg agtcagtgat 4140
gacctgctac agctccaagg aagcctggcg tagccctggg gggacagaaa aggctaagca 4200
gtgacgatat tgcagtacac cccctccaca agaaatgagt gagatgtggt acaaactgtt 4260
agaattgaat gaatcaatag aatcaacgtt catcccgtca atcaggaaga gtcagatgaa 4320
atgaattagc agggccagcc caagaacctt gtcttctggg gtctcggggt agtcttcatt 4380
tgcagcagct gaggctgaag cccagtggca aggcctttga gagaacatgg tgccggaccc 4440
gtgtctaagg caggggttct aaaccctgct tacatatcag agccacctga gaaatttttt 4500
tttttttaat ttttattttt ttaatctaag gaatccaagt atcagtgggc aaaccatgct 4560
aggtgtgcat gcctttgggg ctctgcaggg gatagcacta tggagggatg gttgagagct 4620
ggttttgggg ttgagacacg tggaaaatac ttgggctttg ggttgagcct gtggtgctca 4680
tcctggctgc atattaggac cacaaggaga tgagaaaacc attcccaacc ctcaccctag 4740
ggcccttgaa tgagcatctc aggggtctag gagtcctccg caaagaccta ctgattggca 4800
cgtatgtgtt tttctaggag agaacttaca gccgcaggca ggagcatgtc ttagtgtgct 4860
tgggctgcca taagtaccac agactgggag gcttcaacaa cagaaatgta ttatctcaca 4920
gttctggaag ctagaagccc gggagcaagc catcggcaga gttggtttcc tctggggcct 4980
ctatccttgc cttgtagatg gctgtcttct ctctctgtcc tcacatggtc ttccctctgt 5040
gtgtgtccat gtcctcatct ccccttctca taaggacaca ggtcatatta gatcagggct 5100
cactctcatg gcctcatttt aacttaatca tctctttaaa gattctgtct ccaaataatg 5160
gtcacattct gaggtcctgg ggttgaggac ttcaacatat gcattgtggc cattggggga 5220
gttaggacat gattcagcct atattggtgc attttgcact tggatcatgt agatattttc 5280
catggagctt agaatccatt tcttttcttt ttttgtagac atgaatggac ttattctggg 5340
ctaaatggtg acagagaata ttgagacaat gaaaaatctg gttagatggc acttaacgat 5400
cagttaatag taatcacctt tcaccctttg caaaatgata tttcagggta tgcagaagcg 5460
agcaccccag tccgagatgg ctcctgccag cgtgagcctg agggccacca tcctctgcct 5520
cctggcctgg gctggcctgg ccacaggtga ccgggtgtac atacacccct tccacctcgt 5580
catccacaat gagagtacct gtgagcagct ggcaaaggcc gatgctggga agcccaaaga 5640
tcccaccttc acacctgttc cgatacaggc caagacgtcc cctgtggatg aaaaggccct 5700
gcaggaccag ctagtgctgg tcgctgcaaa actcgacacc gaggacaagt tgagagccgc 5760
gatggttggg atgctggcca acttcttggg cttccgtata tatggcatgc acagtgagct 5820
atggggcgtg gtccatgggg ccaccatcct ctccccaacg gctgtctttg gcaccctggc 5880
ctctctctac ctgggagcgt tggaccacac agccgacagg ctacaggcaa tcctgggcgt 5940
cccttggaag gacaagaact gcacctcccg gctggatgcg cacaaggtcc tctctgccct 6000
gcaggctgta cagggcctgc tggtggccca gggcagggct gacggccagt cccagctgct 6060
gttgtccaca gtggtgggtc tcttcacagc cccagatctg cacctgaagc agccgtttgt 6120
gcagggcctg gctctctatg cccctgtggt cctcccacgc tctctggact tcacagacct 6180
ggaagtcgct gctgagaaga ttgacaggtt catgcaggct gtgacaggat ggaagattag 6240
cagccccctg acgggagcca gtgcggacag caccctggtt ttcaacacct acgtccattt 6300
ccaaggtagg gcaaacccct ctgccggctc tgccctagga cttagtttcc aatgcatagc 6360
tgagctcagc aggtcaggcc ttggagatgg gcaggggcag ccctgcggac atacctggtg 6420
gccaccctcg aggagtgggg aagtggctgc tctgctgggt ccctggatgg atgtccacct 6480
cccggacctg ctgccctact atgcacgact acactacatc ctttttctta catcatttaa 6540
tccccttatg atgtgatgca gaggtatttg tgcctttgtt tactggtaaa gaaatagaga 6600
ctcggagaaa caaagtgcct tgctcaagat ggcactgcca ccagtggggg tcctgggatt 6660
tcagcccaca tctcctggcc ccacagccca gttctacgct cagagggtac gggttcttgt 6720
ctctggagat ggtcaggagc tggggtccct ggcctatgca gaaataagca attggcttgc 6780
ttaaatccct ttcatgttag gaggggcatt actgaaaacc cgtactacaa agatcgttgg 6840
gttttttttt tttttttttt ttttaattga gacagggtct cgctctgtcc cccaggctga 6900
agtgcagtgg tgcaatcatt gttcactgta tccttgaact cctggctgca agcgatcctc 6960
ccacctcagc cttccaaagt gttgggatta caggcatgag ccactgcacc cagccaaaga 7020
ttgcttaaag cattctttta acaaatactc attgaggatt tgctacttgt aagactttaa 7080
gcctggcatc tcagaggagg ccagaggagg gttgtagagg ccctgactcc aggcttttaa 7140
aggtcaatgg gcaaacgcct aggatatgga gctgcaggga aacgtgctgt acaaggtact 7200
cagggagggc tcggagccct cagaggacag aggtcactgg ggagtggaga gcaggcctca 7260
cctggcagtg aggggaacgg ggctggtgaa gccaggagca agcatgatgg gcccagcctg 7320
cagagtttgg ggcaaggaat gaggatgggg tgtttggctt ggcatgagtg ttgaaccaga 7380
aaatgggcct ggggagggca gagctggaga cactttgaat gccatgccag gtaggtgtgg 7440
gaacggggac gcattcgttc agaggtcgtc ccggaagccc gccgtgtgtg gactggaggc 7500
agggagggtt gtttgaaggt tacgcaagag tccaggcaca cagtcacggg aacacgcgct 7560
cagggagcag ctcggcgaat ccatgggtgg ggtggggctg aggggtgtgt ctgagagaca 7620
ttgatgaggc tccgtcaaga tgtgtaacct cgtgagggac agagagccag gcgggcggtg 7680
aaagacagga cggtggagaa agaggttcag tggcgcgtgg tgattttctc accatggcaa 7740
cattcttgag gtctctcccc gcgggttcag gggaggtgat agacggggga ttgctcagcc 7800
ctggcactga ctggtcacag gggcagaggc cagcctgagg gttgcccggc tgagggtggc 7860
agcacgctgt gcagggcaga gcggggacac gtgggctcag cctgctgaac ctaggaggag 7920
tgctgggagg agcgctcact gagaaggagg gtcctgcaga aggcaaaggc aagaaagcca 7980
gtggcatctg aaatgggtct cccttcgaaa gacagcccat ccacctcacc cagacctcag 8040
agccaggcca tgaggaagag gagaaagaag aaaaaaacca gtgacatcag gactcaaagg 8100
aagcccggca tcctccctgg cctccaccac atgctgccct gaccctgccc cacttcctaa 8160
cctttgctgg tctcagtttc catgaaagga gacagcccct tcctgcccac atggcctgtc 8220
cagtgaggag atcgggggct gtctcgggac ctctagattc ccctttagca atgatgttct 8280
atgtacatga cctcagcagg cagctagatg tgtcccacta gagaggacct gaggatctgg 8340
ggcccgatgg gctccagggc accctttgcc cagcacctgc tgtgctgctg agcatgggac 8400
tctggccccg gcagttacca caatgccagc tgacttgagc tcgagagatt tacctagcct 8460
tcggatgaga atggtgagct atgtgtgtgt cagacgaaca gagggaagag ggcagccact 8520
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gaagaaaaga attgtccctt tcctccctct aaactaaaag ccttgctagc ctgggtgggc 8640
ggcaccgagg tccctgtagg gaatgtgcaa ggaggatcct gcagtttccc gctcacatgc 8700
cctcccgaga ctgagtgctc cgaggactga ggacgaggaa tatgccaggt ctgccactgc 8760
cttctcacaa gacccagacc caggggaggc acagccatgc ccagctccca cctgccagtt 8820
ctgtcctccc agcttcccta cttccctgct ggaagctcca attgagtaca aagggagacc 8880
ccactgtttc tgaaccatct ctactcagac tcccaagcgt cacgtgccca gaggactgct 8940
ctgtgacaaa ctcatataca atttcaccct cttctcctaa aaactaccac aaaatgggcc 9000
tttcaaggtg agtgggagga cagccgaggg catcctgtga tgcactagtg taaggtcgag 9060
gcagagggcg agctgccgtc atggagagac cccgggtaac tgcttcacac acaagtttgt 9120
gtccttctcc cacgccgggc tctcccgagt tctctgtctt ctccacggcc ctgtgagcgg 9180
ggcagggggt ggggagaaca gagggctcac ccctgccccc agggcccagt gtgcaaatcc 9240
attcgtcaca gcgaggtctt gtgagtctcc tcagtagcaa gggctgctga agaatggagc 9300
cctcgttccc ggagcctgcg tggccagctc tgtattccgt gactgtgatg ggggagggtg 9360
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gagcatgagc aggggcctct aggagcagtg ggatactgca gtggtggctg cgcgtcattc 9480
tacatgcatg caaacccaca gaatgtaaaa caccaggacg gagccccaaa gaaaaccatc 9540
aactttgggt gctgaggatg tgtcaatgca ggttcatcaa ctgcaataaa tgggccactc 9600
tggtgtgaga tgttgatcac ggggaaggct gtgtgtgggg ggacaggagt tatatgggaa 9660
ctttttgtac tttctgctcg attttgctgt gaacgtagtc actctaaaaa agagtatctc 9720
ttaaaatttt taaaaagtga gtgtgtcaaa tcacagcctc tgtgtcagga cagatgtagg 9780
tttgagttga cctggcaggt accagtggca tatgtccctt aaaatgacag acgcaaacct 9840
ccggttcagt gcctagcatg ttacatgtct tcagcaggtg gcagttaggg ctgcctcagt 9900
gaactcaaat ggctgcattt tgcaggaaga tatgagctac atttggggtc ctgtggccag 9960
gagaatacag agtggcctgg ggcggaccag ggaaggaggc tgtggcaggg agaggggcag 10020
gatctgggcc ttcggtgtct gccagccctc gtccctgccc ctgtcccggc tgactcttcc 10080
ctccccgtct cctgtctgga tttcagggaa gatgagggac ttcttcctgc tggctgagcc 10140
ccaggagttc tgggtggaca acagcacctc agtgtctgtc cccatgctgt ctggcgtggg 10200
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ccagctctcc agttagtgtc tgtctttcag gtgcaggcaa ggtaaagcag gggaggaaga 10620
atgctttttc tatgcttata tttgcttggt ggttttggag ggaaagaata cattgcaatc 10680
cgccctctga gagaggaaca ttttggcccc acacctgaca cacagcacat ctgtggcatc 10740
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tcaacctaca catcccccca gatcatcaag gcctggaaat ctgatcccag aggcaggcat 10980
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cattatttag agaatagcat tttaaaatta cccaagtaac acaccttcag tgcagccaat 11700
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gattgggtac aaggagcata tgcccacctg gcctctggga gagccctctc tgtgtggcct 11940
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gcaaatccct cccctgctcc gcctcctcct gctgggggtg tgttccatgg tctcgcctgc 12360
tccgcctcct cctgctgggg gtgtgtttca tggtcctgct ccgcctcctc ctgctggggg 12420
tgtgttccat gtcctgctcc gcctcctcct gctgggggtg tgttccatgg ttctgctccg 12480
cctccacctg ctgggagtgt gttccatggt cctgctccgc ctcctcctgc tgggggggtg 12540
ttccatggac ctgctccgcc tcctcctgct gggggtgtgt tccatggacc tgctccgcct 12600
catcctgctg ggggtgtgtt ccatgtcctg ctccgcctcc tcctgctaga agtgtgttcc 12660
atggtcctgc tcggccttgc cttgcctcag ggtcctccag ggatcctgca gtggagttga 12720
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gtgggccatg gccaagggag ccaggaattc tgcccggaac agccgggcgg aacgtgaaga 13020
tgggaggacg tgaggggcgt ggtagggagg agccggtacg tgagtttggc cactgtggcc 13080
aagtaagggt catctacaca gacacaccct tgcctacact gaggagcagg catacactgt 13140
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tgagccctcc ccggccctct agccctcagc accctgggtc acccagtgcg ccctcagaat 13260
gaccctgatg tctgccgctt tgcaggtgct gaacagcatt ttttttgaac tcgaagcgga 13320
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cctggaccgc ccattcctgt ttgctgtgta tgatcaaagt gccactgccc tgcacttcct 13440
gggccgtgtg gccaacccgc tgagcccagc atgaggccag ggccccagaa cacagcgcct 13500
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cttgtttgtg aaacaaaaaa gtgttccctt ttcaagttga gaacaaaaat tgggttttaa 13860
aattaaagta tacatttttg cattgccttc ggtttgtatt tagtgtcttg aatgtaagaa 13920
catgacctcc gtgtagtgtc tacagtagct tagttttttc cacagatgct tgtgattttt 13980
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tatctttcat ttagcagcca aacagatgta tacaatttag cagatagact gtgcaaacca 14160
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tcctttgaag ttttaggtga tgcttttctc tggacacttc cattggtaag cagtggtggc 14280
catctgtgtg acggacaggg ggtgggaaga gggtgacagg gaaggcccca taccccacat 14340
ggcacctggg aaaggaacca ggcggacagg acttcttcca tcctggtgac acagggccag 14400
actgctgctg gtattgtgct ccgggagtgg aaggtagaga aataaatctt cacaaataaa 14460
tatttgccat ttttccccat ctgttgagtg cctccacctg ctcctcctcg atgggattag 14520
gcccacagtt tggaatcttg gggagagcca aggaggcggt aggcacccag caggcccatg 14580
gccatcagct gatagcaatg gtgatcctgt cctacctatg tgtgtaaggc actcaatctt 14640
cctcccttcc atacatattg caataaataa gcaagccgta caatgtgtta gctattgatc 14700
agaacgaaag tgaaatctgc cacggggatt acaaatcttg gcttctcccc tcacatttct 14760
gagagtcttc ccctgatttt gaacacatct ccctagctcg atgtcaagat gaggggattc 14820
tgtcggtgac agcagtgccc ttagttgctt cgttgtaact ccccgtcacc agttttattc 14880
agttaccctc cagtcccact ctcagcgctt cctggcttgt tctgccctca aagtgcgtag 14940
aactggcaca catggactct ccgaaacagc tgaaggacgc caagtttctc aggagtactg 15000
gaagtacaga gagcagaagt gccttaaggt ctcactattc aaagtgtggc gcttggacct 15060
gcagtggcag cagctgccct gggagcttgt tagaaggcag cttctcacgc ccctcctgga 15120
cctacagagt cagaatctgc aattttacgg gaggtccagg cttggaagtt gcttgtaatg 15180
acctgagaca gcgcagccaa gtgctggaaa aatagagcat ttaagtttgt gactttattt 15240
taaaaggcag ctggcagtcg acgaaccaaa tttcttctac ttagtggcgg cttcggcttc 15300
tggaagtcgc taggagtatg aagttgccaa acagcactgt tctcctgctg ttctctgtgc 15360
acttgtaaat gggaagctgg gtcaggatag atctctcagc tattagaaag atacaaaata 15420
ctaacatttt gcaggttact taacacacac acacacaaaa ttcattccac aggtcagttt 15480
ctctgaaaca ttttttcact aaattctaag tgttcctgga gttgcaagtg cctgtctcct 15540
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tcctcagaag aaaaaattga tagtgtgaat attcctcaat ttgctgcaca aagatgtacg 15780
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ttgaatcgtg tatggtgaat gtgaatacca ttccatgtga tttttttttc tagcagactt 15960
tagtttttta gagcagtttt aagcccacac caaaacggag a 16001
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
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<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 9
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<210> 10
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Probe
<400> 10
ccctggcttt caacacctac gtccact 27
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 11
ggacaaggtg gagggtctca 20
<210> 12
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 12
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Probe
<400> 13
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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tgacccagcc ccggga 16
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<400> 46
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<212> DNA
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<212> DNA
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cctgaattgg agcagg 16
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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gtcactccag tgctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<400> 102
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 103
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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<400> 107
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
tttgcaggtt cagctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
caggcttgtt aagctg 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
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<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
cacacttaga ccaagg 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
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<210> 144
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
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<210> 151
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
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<210> 152
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
ttactaatac agccca 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 155
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 156
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 157
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 158
ctcttggatg tcacag 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 159
gatggcaaat tttgtt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 160
tgtgttactt gggtaa 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 161
gccacacagt gagggc 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 162
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 163
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 164
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 165
tcgctgattt gtccgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 166
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 167
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 168
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 170
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 171
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 172
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 173
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 174
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 175
tctgctgctg gccttt 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 176
atctgctgct ggcctt 16
<210> 177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 177
tatctgctgc tggcct 16
<210> 178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 178
ttatctgctg ctggcc 16
<210> 179
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 179
tgttatctgc tgctgg 16
<210> 180
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 180
ttgttatctg ctgctg 16
<210> 181
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 181
gttgttatct gctgct 16
<210> 182
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 182
ggttgttatc tgctgc 16
<210> 183
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 183
atcgctgatt tgtccg 16
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 184
acatcgctga tttgtc 16
<210> 185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 185
cacatcgctg atttgt 16
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 186
acacatcgct gatttg 16
<210> 187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 187
tgacacatcg ctgatt 16
<210> 188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 188
gtgacacatc gctgat 16
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 189
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
agaaaaggtg ggagac 16
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 192
tagaagaaaa ggtggg 16
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 193
ttagaagaaa aggtgg 16
<210> 194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 194
cattagaaga aaaggt 16
<210> 195
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 195
tcattagaag aaaagg 16
<210> 196
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 196
ctcattagaa gaaaag 16
<210> 197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 197
actcattaga agaaaa 16
<210> 198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 198
gactcattag aagaaa 16
<210> 199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 199
tcgactcatt agaaga 16
<210> 200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 200
agtcgactca ttagaa 16
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 201
aagtcgactc attaga 16
<210> 202
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 202
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 203
caaagtcgac tcatta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 204
ctcaaagtcg actcat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 205
gctcaaagtc gactca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 206
agctcaaagt cgactc 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 207
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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gaggccttgc caggcactgt 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 209
agaggccttg ccaggcactg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 210
cagaggcctt gccaggcact 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 215
cctttgcctc aaaggccagg 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<210> 220
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 221
tgctggcctt tgcctcaaag 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<400> 242
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 247
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 248
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 252
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 254
gactcattag aagaaaaggt 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cgactcatta gaagaaaagg 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 256
tcgactcatt agaagaaaag 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 257
gtcgactcat tagaagaaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 258
agtcgactca ttagaagaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 259
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 260
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 262
tcaaagtcga ctcattagaa 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ctcaaagtcg actcattaga 20
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 265
agctcaaagt cgactcatta 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 266
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 268
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 269
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 274
ctgctttcca gctcaaagtc 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 275
gctgctttcc agctcaaagt 20
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 276
ggctgctttc cagctcaaag 20
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 277
cggctgcttt ccagctcaaa 20
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 278
acggctgctt tccagctcaa 20
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 279
aacggctgct ttccagctca 20
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 280
aaacggctgc tttccagctc 20
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 281
gaaacggctg ctttccagct 20
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 282
agaaacggct gctttccagc 20
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 283
gagaaacggc tgctttccag 20
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 284
ggagaaacgg ctgctttcca 20
<210> 285
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 285
cctgctgccc gctcat 16
<210> 286
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 286
ctgaccctgc tgcccg 16
<210> 287
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 287
cacttctgac cctgct 16
<210> 288
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 288
gtcttgctta ggcaac 16
<210> 289
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 289
ggtgcagagg gcagag 16
<210> 290
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 290
ccggaggtgc agaggg 16
<210> 291
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 291
gcaggccgga ggtgca 16
<210> 292
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 292
gacatgcagg ccggag 16
<210> 293
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 294
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 295
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 321
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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tttgatcata cacagc 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 380
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 381
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 382
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<210> 383
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 383
ggcagaggcc ttgcca 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 384
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<210> 385
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 385
ttgcctcaaa ggccag 16
<210> 386
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 386
tttgcctcaa aggcca 16
<210> 387
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 387
ctttgcctca aaggcc 16
<210> 388
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 388
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 389
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<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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ggcctttgcc tcaaag 16
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<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 393
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 394
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 395
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 396
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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cactccatgc agcaca 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cgctaaacac tggttc 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 482
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 482
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<210> 483
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 483
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 485
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<210> 486
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 486
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<210> 487
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 487
aacagtagtc ccgcgc 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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gaacagtagt cccgcg 16
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 689
cgactagcac cagctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 690
gcgactagca ccagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ttgcagcgac tagcac 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 695
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<400> 702
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<212> DNA
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<220>
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<400> 703
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 706
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 707
ggccctcaac ttgtct 16
<210> 708
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 708
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 709
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 710
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 713
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 714
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<210> 715
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 715
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 720
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 724
gtgcatgcca tatata 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 730
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 731
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 732
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<210> 733
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 733
cggtggcccc atggac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 735
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ggtgccaaag acagcc 16
<210> 739
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 739
cagggtgcca aagaca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 740
aggccagggt gccaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 741
tcccagatag agagag 16
<210> 742
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 742
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<210> 743
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 743
caaggctccc agatag 16
<210> 744
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 744
gtccaaggct cccaga 16
<210> 745
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 745
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 746
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 747
agctgtgtgg tccaag 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 748
gtcagctgtg tggtcc 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 749
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 750
ccaggtcaga ggcata 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 751
ttgtccaggt cagagg 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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accttgtcca ggtcag 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 753
ccctccacct tgtcca 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 754
gagaccctcc accttg 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 755
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 756
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ttttgctgga aagtga 16
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<212> DNA
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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catccagttg agggag 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 763
cttcatccag ttgagg 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 764
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 766
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 767
catggtcagg tggatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 768
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<210> 769
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 769
ccttgcagca ccagtt 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 770
gatccttgca gcacca 16
<210> 771
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 771
taagatcctt gcagca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 772
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 773
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<210> 774
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 774
ctgcaggtca taagat 16
<210> 775
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 775
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<210> 776
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 776
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<210> 777
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 777
gggcgagcag gtcctg 16
<210> 778
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 778
cctgggcgag caggtc 16
<210> 779
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 779
tggcgggcag ctcagc 16
<210> 780
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 780
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<210> 781
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 781
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<210> 782
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 782
tgtgcagaat ggcggg 16
<210> 783
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 784
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 784
gctcggtgtg cagaat 16
<210> 785
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 785
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<210> 786
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 786
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 787
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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gaggcttatt gtggca 16
<210> 888
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 888
ggaggcttat tgtggc 16
<210> 889
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 889
gcctgtcagc tgtgtg 16
<210> 890
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 890
gtagcctgtc agctgt 16
<210> 891
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 891
cctgtagcct gtcagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 892
ttgcctgtag cctgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 893
ggattgcctg tagcct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 894
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 895
gaacacccag gattgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 896
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 897
cttgtccttc caagga 16
<210> 898
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 898
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 899
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 900
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 901
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 902
ccgggaggtg cagttc 16
<210> 903
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 903
cagccgggag gtgcag 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 904
atccagccgg gaggtg 16
<210> 905
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 905
cgcatccagc cgggag 16
<210> 906
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 906
gtgcgcatcc agccgg 16
<210> 907
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 907
cttgtgcgca tccagc 16
<210> 908
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 908
gaccttgtgc gcatcc 16
<210> 909
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 909
caggaccttg tgcgca 16
<210> 910
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 910
agacaggacc ttgtgc 16
<210> 911
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 911
ggcagacagg accttg 16
<210> 912
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 912
gccctgtaca gcctgc 16
<210> 913
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 913
gcaggccctg tacagc 16
<210> 914
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 914
ctagcaggcc ctgtac 16
<210> 915
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 915
gccactagca ggccct 16
<210> 916
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 916
tgggccacta gcaggc 16
<210> 917
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 917
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 918
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 919
ggctatcagc cctgcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 920
cctggctatc agccct 16
<210> 921
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 921
gggcctggct atcagc 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 922
gctgggcctg gctatc 16
<210> 923
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 923
ccgtggacag cagcag 16
<210> 924
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 924
ccaccgtgga cagcag 16
<210> 925
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 925
ccaccaccgt ggacag 16
<210> 926
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 926
cgcccaccac cgtgga 16
<210> 927
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 927
acacgcccac caccgt 16
<210> 928
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 928
tgaacacgcc caccac 16
<210> 929
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 929
ctgtgaacac gcccac 16
<210> 930
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 930
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<210> 931
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 931
gcttcaggtg caggcc 16
<210> 932
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 932
gctgcttcag gtgcag 16
<210> 933
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 933
acggctgctt caggtg 16
<210> 934
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 934
caaacggctg cttcag 16
<210> 935
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 935
gcacaaacgg ctgctt 16
<210> 936
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 936
cctgcacaaa cggctg 16
<210> 937
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 937
ggccctgcac aaacgg 16
<210> 938
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 938
gtatagagag ccaggc 16
<210> 939
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 939
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<210> 940
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 940
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<210> 941
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 941
ccagttctgt gaagtc 16
<210> 942
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 942
catccagttc tgtgaa 16
<210> 943
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 943
caacatccag ttctgt 16
<210> 944
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 944
cagcaacatc cagttc 16
<210> 945
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 945
caatcttctc agcagc 16
<210> 946
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 946
tgtcaatctt ctcagc 16
<210> 947
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 947
acctgtcaat cttctc 16
<210> 948
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 948
tgaacctgtc aatctt 16
<210> 949
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 949
gcatgaacct gtcaat 16
<210> 950
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 950
cctgcatgaa cctgtc 16
<210> 951
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 951
cagcctgcat gaacct 16
<210> 952
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 952
cacagcctgc atgaac 16
<210> 953
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 953
tcacagcctg catgaa 16
<210> 954
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 954
atcctgtcac agcctg 16
<210> 955
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 955
ccatcctgtc acagcc 16
<210> 956
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 956
tccatcctgt cacagc 16
<210> 957
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 957
cttccatcct gtcaca 16
<210> 958
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 958
agtcttccat cctgtc 16
<210> 959
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 959
agccagtctt ccatcc 16
<210> 960
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 960
cacccagaac tcctgg 16
<210> 961
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 961
gtccacccag aactcc 16
<210> 962
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 962
gttgtccacc cagaac 16
<210> 963
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 963
gctgttgtcc acccag 16
<210> 964
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 964
ggtgctgttg tccacc 16
<210> 965
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 965
tgaggtgctg ttgtcc 16
<210> 966
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 966
cactgaggtg ctgttg 16
<210> 967
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 967
catgggaaca gacact 16
<210> 968
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 968
gagcatggga acagac 16
<210> 969
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 969
agagagcatg ggaaca 16
<210> 970
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 970
gccagagagc atggga 16
<210> 971
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 971
catgccagag agcatg 16
<210> 972
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 972
gcccatgcca gagagc 16
<210> 973
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 973
ggtgcccatg ccagag 16
<210> 974
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 974
gaaggtgccc atgcca 16
<210> 975
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 975
ctggaaggtg cccatg 16
<210> 976
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 976
agtgctggaa ggtgcc 16
<210> 977
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 977
tccagtgctg gaaggt 16
<210> 978
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 978
cactccagtg ctggaa 16
<210> 979
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 979
tgtcactcca gtgctg 16
<210> 980
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 980
atgtcactcc agtgct 16
<210> 981
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 981
gatgtcactc cagtgc 16
<210> 982
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 982
ggatgtcact ccagtg 16
<210> 983
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 983
tggatgtcac tccagt 16
<210> 984
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 984
cctggatgtc actcca 16
<210> 985
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 985
tgtcctggat gtcact 16
<210> 986
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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agttgtcctg gatgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 987
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 988
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 992
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 995
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<220>
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<220>
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<211> 16
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<220>
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1025
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1026
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1034
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1036
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1037
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1038
ggctcaggac ctctgt 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1039
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1040
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1044
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1053
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1065
tctaatatga cctgtg 16
<210> 1066
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1066
tgatctaata tgacct 16
<210> 1067
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1067
gtcctcaacc ccagga 16
<210> 1068
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1068
gctccatgga aaatat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1069
tccattcatg tctaca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1070
ttaagtgcca tctaac 16
<210> 1071
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1071
gcataccctg aaatat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1072
tgtctactcc ccaccc 16
<210> 1073
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1073
acagacacta actgga 16
<210> 1074
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1074
gtgtgtcagg tgtggg 16
<210> 1075
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1075
gcaagtcagt tccaag 16
<210> 1076
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1076
ctcgaaaatg gttacg 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1077
ggtggtaacc acatgc 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1078
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1079
aataatgcac tgtgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1080
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1081
tcctttggtg cattct 16
<210> 1082
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ctaggaatgg ttgtcc 16
<210> 1083
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1083
gacgacaggg atgttt 16
<210> 1084
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1084
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1085
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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attgaccttt aaaagc 16
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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tctggttcaa cactca 16
<210> 1167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1167
ttcccgtgac tgtgtg 16
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1169
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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tctctgtccc tcacga 16
<210> 1171
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1171
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1175
atggttcaga aacagt 16
<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1176
gatttgcaca ctgggc 16
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1177
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1180
ctgctgcccg ctcatgggat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1181
ctgaccctgc tgcccgctca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1182
ccacttctga ccctgctgcc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1200
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1259
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1264
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1265
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1266
cacaccggca ggagccatct 20
<210> 1267
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1270
ggccctcagg ctcacaccgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1271
ggtggccctc aggctcacac 20
<210> 1272
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1272
gatggtggcc ctcaggctca 20
<210> 1273
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1273
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1274
gcagaggatg gtggccctca 20
<210> 1275
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1275
gaggcagagg atggtggccc 20
<210> 1276
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1276
caggaggcag aggatggtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1277
gcccaggcca ggaggcagag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1278
ccagcccagg ccaggaggca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1279
aggccagccc aggccaggag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1280
gccaggccag cccaggccag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1281
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1283
tcacctgcag ccaggccagc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cggtcacctg cagccaggcc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1285
acccggtcac ctgcagccag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1287
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1291
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1292
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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gtactctcat tgtggatgac 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1295
caggtactct cattgtggat 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1296
tcacaggtac tctcattgtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1297
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<210> 1298
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1298
agctgctcac aggtactctc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1299
gccagctgct cacaggtact 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1300
tttgccagct gctcacaggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1301
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1305
ttcccggcat tggcctttgc 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1315
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1317
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<210> 1318
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1318
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1319
tggtcctgta gggccttttc 20
<210> 1320
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1320
agctggtcct gtagggcctt 20
<210> 1321
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1321
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1324
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<210> 1325
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1325
gcagcgacta gcaccagctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1326
tttgcagcga ctagcaccag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1327
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<210> 1328
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1328
tcaagttttg cagcgactag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1330
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1332
ttgtcttcgg tgtcaagttt 20
<210> 1333
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1333
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<210> 1334
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1335
gccctcaact tgtcttcggt 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1338
accattgcgg ccctcaactt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1339
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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atgccatata tacggaagcc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1355
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1355
tcactgtgca tgccatatat 20
<210> 1356
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1358
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1359
acgccccata gctcactgtg 20
<210> 1360
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1365
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1365
acggtggccc catggaccac 20
<210> 1366
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1366
aggacggtgg ccccatggac 20
<210> 1367
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1367
gagaggacgg tggccccatg 20
<210> 1368
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1368
tgccaaagac agccgttggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1369
gggtgccaaa gacagccgtt 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1370
ccagggtgcc aaagacagcc 20
<210> 1371
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1371
aggccagggt gccaaagaca 20
<210> 1372
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1372
gagaggccag ggtgccaaag 20
<210> 1373
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1373
agagagaggc cagggtgcca 20
<210> 1374
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1374
gatagagaga ggccagggtg 20
<210> 1375
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1375
ccagatagag agaggccagg 20
<210> 1376
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1376
ctcccagata gagagaggcc 20
<210> 1377
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1377
aggctcccag atagagagag 20
<210> 1378
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1378
ccaaggctcc cagatagaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1379
ggtccaaggc tcccagatag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1380
tgtggtccaa ggctcccaga 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1381
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1382
cagctgtgtg gtccaaggct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1383
tgtcagctgt gtggtccaag 20
<210> 1384
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1384
gcctgtcagc tgtgtggtcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1385
gtagcctgtc agctgtgtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1386
cctgtagcct gtcagctgtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1387
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1388
ggattgcctg tagcctgtca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1389
ccaggattgc ctgtagcctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1390
cacccaggat tgcctgtagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1391
gaacacccag gattgcctgt 20
<210> 1392
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1392
aaggaacacc caggattgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1393
tccaaggaac acccaggatt 20
<210> 1394
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1394
ccttccaagg aacacccagg 20
<210> 1395
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1395
tgtccttcca aggaacaccc 20
<210> 1396
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1396
tcttgtcctt ccaaggaaca 20
<210> 1397
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1397
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1398
tgcagttctt gtccttccaa 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1399
aggtgcagtt cttgtccttc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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gggaggtgca gttcttgtcc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1401
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1402
ccagccggga ggtgcagttc 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1403
catccagccg ggaggtgcag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1404
gcgcatccag ccgggaggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1405
tgtgcgcatc cagccgggag 20
<210> 1406
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1406
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1407
ggaccttgtg cgcatccagc 20
<210> 1408
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1408
acaggacctt gtgcgcatcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1409
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<210> 1410
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1410
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<210> 1411
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1412
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<210> 1413
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1413
cagcctgcag ggcagacagg 20
<210> 1414
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1414
gtacagcctg cagggcagac 20
<210> 1415
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1415
cctgtacagc ctgcagggca 20
<210> 1416
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1416
ggccctgtac agcctgcagg 20
<210> 1417
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1417
gcaggccctg tacagcctgc 20
<210> 1418
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1418
ctagcaggcc ctgtacagcc 20
<210> 1419
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1419
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<210> 1420
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1420
gggccactag caggccctgt 20
<210> 1421
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1421
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<210> 1422
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1422
tgccctgggc cactagcagg 20
<210> 1423
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1423
ccctgccctg ggccactagc 20
<210> 1424
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1424
cagccctgcc ctgggccact 20
<210> 1425
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1425
tatcagccct gccctgggcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1426
ggctatcagc cctgccctgg 20
<210> 1427
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1427
cctggctatc agccctgccc 20
<210> 1428
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1428
gggcctggct atcagccctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1429
gctgggcctg gctatcagcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1430
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1431
gcagcagctg ggcctggcta 20
<210> 1432
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1432
acagcagcag ctgggcctgg 20
<210> 1433
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1433
tggacagcag cagctgggcc 20
<210> 1434
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1434
ccgtggacag cagcagctgg 20
<210> 1435
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1435
ccaccgtgga cagcagcagc 20
<210> 1436
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1436
ccaccaccgt ggacagcagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1437
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<210> 1438
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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acacgcccac caccgtggac 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1439
tgaacacgcc caccaccgtg 20
<210> 1440
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1440
ctgtgaacac gcccaccacc 20
<210> 1441
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1441
gggctgtgaa cacgcccacc 20
<210> 1442
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1442
gcttcaggtg caggcctggg 20
<210> 1443
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1443
gctgcttcag gtgcaggcct 20
<210> 1444
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1444
acggctgctt caggtgcagg 20
<210> 1445
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1445
caaacggctg cttcaggtgc 20
<210> 1446
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1446
gcacaaacgg ctgcttcagg 20
<210> 1447
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1447
cctgcacaaa cggctgcttc 20
<210> 1448
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1448
ggccctgcac aaacggctgc 20
<210> 1449
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1449
ccaggccctg cacaaacggc 20
<210> 1450
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1450
gagccaggcc ctgcacaaac 20
<210> 1451
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1451
agagagccag gccctgcaca 20
<210> 1452
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1452
tatagagagc caggccctgc 20
<210> 1453
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1453
gggtatagag agccaggccc 20
<210> 1454
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1454
tctgtgaagt ccagagagcg 20
<210> 1455
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1455
agttctgtga agtccagaga 20
<210> 1456
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1456
tccagttctg tgaagtccag 20
<210> 1457
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1457
acatccagtt ctgtgaagtc 20
<210> 1458
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1458
gcaacatcca gttctgtgaa 20
<210> 1459
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1459
gcagcaacat ccagttctgt 20
<210> 1460
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1460
tcagcagcaa catccagttc 20
<210> 1461
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1461
ttctcagcag caacatccag 20
<210> 1462
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1462
atcttctcag cagcaacatc 20
<210> 1463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1463
tcaatcttct cagcagcaac 20
<210> 1464
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1464
ctgtcaatct tctcagcagc 20
<210> 1465
<211> 20
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1551
caccttgtcc aggtcagagg 20
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<212> DNA
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<220>
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<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1556
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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gttttgctgg aaagtgagac 20
<210> 1560
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1560
ggagttttgc tggaaagtga 20
<210> 1561
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1561
gagggagttt tgctggaaag 20
<210> 1562
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1562
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1564
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1565
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1639
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<210> 1640
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1640
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<210> 1641
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1643
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1644
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<210> 1645
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1645
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<210> 1646
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 1647
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1650
caggaagtgc agggcagtgg 20
<210> 1651
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1651
gcccaggaag tgcagggcag 20
<210> 1652
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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gcggcccagg aagtgcaggg 20
<210> 1653
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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cacgcggccc aggaagtgca 20
<210> 1654
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2026
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<220>
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<211> 18
<212> DNA
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<211> 18
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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ttgttatctg ctgctggcc 19
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2034
gttgttatct gctgctggc 19
<210> 2035
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2035
catcgctgat ttgtccggg 19
<210> 2036
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2036
acatcgctga tttgtccgg 19
<210> 2037
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2037
cacatcgctg atttgtccg 19
<210> 2038
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2038
acacatcgct gatttgtcc 19
<210> 2039
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2039
cagctcaaag tcgactcat 19
<210> 2040
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2040
aacagtagtc ccgcgctaa 19
<210> 2041
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2041
gaacagtagt cccgcgcta 19
<210> 2042
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2042
cggttggaat tctttttgg 19
<210> 2043
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2043
gctggtcggt tggaattct 19
<210> 2044
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2044
cacaaacaag ctggtcggt 19
<210> 2045
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2045
tcacaaacaa gctggtcgg 19
<210> 2046
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2046
tatctgctgc tggcctttg 19
<210> 2047
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2047
tgttatctgc tgctggcct 19
<210> 2048
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2048
agctcaaagt cgactcatt 19
<210> 2049
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2049
ggttggaatt ctttttgga 19
<210> 2050
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2050
acaaacaagc tggtcggtt 19
<210> 2051
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2051
ccagctcaaa gtcgactca 19

Claims (14)

1.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:14-1913和1915-2051的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。
2.如权利要求1所述的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53-54、61、68、76、83、85、93、96-97、109、127、129-130、132、134-15、137-39、142、163-172、180-184、186、189、234、236、238-239、267、313、411、452、463-470、475-478、480、500-503、512、517-518、524-526、654、689、702、725-726、728、738、779、786-787、800、808、810-811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258-1259、1261-1262、1293-1294、1299、1325、1470、1472-1473、1522、1542、1604、1623-1624、1667、1670、1682-1683、1687、1700、1703-1704、1708、1714、1716、1719-1720、1724-1726、1729-1730、1827、1936、1843-1844、1846、1886、1893-1894、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027-2028、2035、2037、2039、2044。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为单链的或双链的。
4.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个核苷间键合是修饰核苷间键合；
任选地，其中：
(i)至少一个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合；或
(ii)每个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰糖；
任选地，其中：
(i)至少一个修饰糖为双环糖；或
(ii)至少一个修饰糖包含2’-O-甲氧基乙基、限制性乙基(cEt)、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2。
6.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个核苷包含修饰核碱基；
任选地，其中所述修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且包含：
a.由连接脱氧核苷组成的缺口区段；
b.由连接核苷组成的5’翼区段；以及
c.由连接核苷组成的3’翼区段；
其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖；
任选地，其中：
(i)所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成；
(ii)所述修饰寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合；
(iii)所述修饰寡核苷酸还包含修饰核碱基；或
(iv)所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成、包括：
a.由十个连接脱氧核苷组成的缺口区段；
b.由三至五个连接核苷组成的5’翼区段；以及
c.由三至五个连接核苷组成的3’翼区段；
其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间；其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
8.如前述任一项权利要求所述的化合物，其还包含缀合基团；任选地，其中所述缀合基团为GalNAc部分。
9.一种药物组合物，其包含根据前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种用于制备药物的药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或修饰寡核苷酸。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或修饰寡核苷酸在制备用于减少细胞、组织、器官或动物中的AGT的药物中的用途。
12.如权利要求9或10所述的药物组合物在用于制备用于减少细胞、组织、器官或动物中的AGT的药物中的用途。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或修饰寡核苷酸在制备用于在动物中治疗、预防、改善与RAAS途径相关疾病、病症和/或病状相关的疾病、病症或病状；或减缓所述疾病、病症或病状的药物中的用途；
任选地，其中所述疾病、病症或病状为高血压。
14.如权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于在动物中治疗、预防、改善与RAAS途径相关疾病、病症和/或病状相关的疾病、病症或病状；或减缓所述疾病、病症或病状的药物中的用途；
任选地，其中所述疾病、病症或病状为高血压。
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