KR20210134686A - Malat1 발현의 조절인자 - Google Patents
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Abstract
본 실시형태는 MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 MALAT1 발현을 저해하는데 유용한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
Description
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 상기 서열 목록은 크기가 596kb이고, 2020년 2월 20일자로 작성된 BIOL00359WOSEQ_ST25.txt의 파일명으로 제공된다. 서열 목록의 이러한 전자 포맷의 정보는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
기술분야
본 실시형태는 MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 MALAT1 발현을 저해하는데 유용한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
전이 연관된 폐 선암종 전사체 1(Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript: MALAT1)은 다수의 인간 세포 유형에서 발현되는 비-암호 lncRNA이고, 포유동물 종에 걸쳐서 고도로 보존된다. MALAT1은 전이성 NSCLC 환자로부터 최초로 식별되었으며, 여러 유형의 암에서 상향조절된다(Zhang X. et al., RNA Biol. 2017, Ping J et al., 2003).
본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키고, 이의 진행을 둔화시키는데 유용할 수 있는 MALAT1 발현을 저해하는데 유용한 강력하고, 내약성인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 청구된 바와 같은 실시형태의 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조화 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 논문 및 진뱅크(GenBank) 및 NCBI 참조 서열 기록을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 본 명세서에 논의된 문서의 일부뿐만 아니라 그 전문이 명백히 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 포함된 실시예에서 각각의 서열번호에 제시된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 링키지 또는 핵염기에 대한 임의의 변형과 무관하다는 것이 이해된다. 이와 같이, 서열번호에 의해서 정의된 화합물은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 링키지 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 독립적으로 포함할 수 있다. ION 번호에 의해서 기재된 화합물은 핵염기 서열, 화학적 변형 및 모티프의 조합물을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 자연 발생 데옥시리보핵산(DNA)에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) 퓨라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 또는 RNA 핵염기(유라실)를 포함할 수 있다.
"2'-O-메톡시에틸"(또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2-OCH3)은 퓨라노실 고리의 2'번 위치에서 O-메톡시-에틸 변형을 지칭한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-MOE 뉴클레오사이드"(또한 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드)는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"2'-치환된 뉴클레오사이드" 또는 "2-변형된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 또는 2'-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 당 모이어티에 대한 언급에서 "2'-치환된" 또는 "2-변형된"은 H 또는 OH 이외의 적어도 하나의 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
"3' 표적 부위"는 특정 화합물의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"5' 표적 부위"는 특정 화합물의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"5-메틸사이토신"은 5 위치에 부착된 메틸기를 갖는 사이토신을 의미한다.
"약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들어, "MALAT1의 약 70% 저해에 영향을 미치는 화합물"이라고 언급되면, MALAT1 수준이 60% 내지 80%의 범위 내에서 저해된다는 것을 의미한다.
"투여" 또는 "투여하는"는 의도된 기능을 수행하기 위해 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 개체에게 도입하는 경로를 지칭한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 비경구 투여, 예컨대, 피하, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"동시에 투여되는" 또는 "공동 투여"는 둘 다의 약리학적 효과가 환자에게 나타나는 임의의 방식으로 둘 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 동시 투여는 두 화합물이 단일 약제학적 조성물로, 동일한 투여 형태로, 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 것을 요구하지 않는다. 두 화합물의 효과가 그 자체로 동시에 나타날 필요는 없다. 효과는 일정 기간 동안만 중첩되면 되며, 공존할 필요는 없다. 동시 투여 또는 공동 투여는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 포함한다.
"개선"은 관련 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 지표, 징후 또는 증상의 개선 또는 감소를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 개선은 병태 또는 질환의 하나 이상의 지표의 진행 또는 중증도의 지연 또는 둔화를 포함한다. 지표의 진행 또는 중증도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 측정치에 의해 결정될 수 있다.
"동물"은 인간 또는 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 돼지 및 원숭이 및 침팬지를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비인간 영장류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비인간 동물을 지칭한다.
본 개시내용에 사용된 바와 같은 "항체"는 면역글로불린 또는 이의 단편 또는 유도체를 지칭하고, 시험관내에서 생산되든 생체내 생산되든 이에 관계 없이 항원-결합 부위를 포함하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 이 용어는 다클론성, 단클론성, 단일특이적, 다중특이적, 비특이적, 인간화된, 단일-쇄, 키메라, 합성, 재조합, 혼성체, 돌연변이된 및 이식된 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 목적을 위해 "온전한 항체"에서와 같이 용어 "온전한"에 의해 달리 수식되지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 항체 단편, 예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, scFv, Fd, dAb 및 항원-결합 기능, 즉 예를 들어 CTLA-4 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 다른 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 이러한 단편은 항원-결합 도메인을 포함한다.
"항-CTLA-4 항체"는 CTLA-4 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호; 제7,109,003호; 제7,123,281호; 제7,411,057호; 제7,824,679호; 제8,143,379호; 제7,807,797호; 및 제8,491,895호(트레멜리무맙은 이 문헌에서 11.2.1임)에 기재되어 있고, 이들은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 트레멜리무맙(미국 특허 제6,682,736호)이 예시적인 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙 VL, VH 및 CDR 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 1 내지 8에 제공된다.
"항-OX40 항체"는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. OX40 항체는 OX40 및 이의 항원-결합 단편에 대해서 특이적인 단클론성 항체 및 다클론성 항체를 포함한다. 특정 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-OX40 항체는 단클론성 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 예를 들어, 뮤린, 인간화된 또는 완전 인간 단클론성 항체이다. 특정 일 실시형태에서, OX40 항체는 OX40 수용체 효능제, 예컨대, 문헌[Weinberg et al., J Immunother 29, 575-585 (2006)]에 기재된 마우스 항-인간 OX40 단클론성 항체(9B12)이다. 또 다른 실시형태에서, OX40 항체는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제2016/0137740호에 기재된 바와 같은 MEDI0562이다. MEDI0562 VH 및 VL 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 25 내지 26에 제공된다. 다른 실시형태에서, OX40 또는 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체는 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다.
"항-PD-L1 항체"는 PD-L1 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제2013/0034559호, 미국 특허 제8,779,108호 및 제9,493,565호에 기재되어 있다. 더발루맙(MEDI4736)이 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 더발루맙 VL, VH 및 CDR 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 9 내지 16에 제공된다. 다른 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(브리스톨-마이어스 스큅사(Bristol-Myers Squibb)) 및 MPDL3280A(아테졸리주맙)(로슈사(Roche))를 포함한다.
"항-PD-1 항체"는 PD-1 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-PD-1 항체는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제7,521,051호; 제8,008,449호; 제8,354,509호; 제9,073,994호; 제9,393,301호; 제9402899호; 및 제9,439,962호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-514를 비제한적으로 포함한다.
"항원-결합 도메인", "항원-결합 단편" 및 "결합 단편"은 항체와 항원 간의 특이적 결합을 담당하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 예를 들어, 항원이 큰 경우, 항원-결합 도메인은 항원의 일부에만 결합할 수 있다. 항원-결합 도메인과의 특이적 상호작용을 담당하는 항원 분자의 일부는 "에피토프" 또는 "항원 결정기"로 지칭된다. 항원-결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하지만, 반드시 둘 다를 포함할 필요는 없다. 예를 들어, 소위 Fd 항체 단편은 VH 도메인으로만 이루어지지만, 여전히 온전한 항체의 일부 항원-결합 기능을 유지한다. 항체의 결합 단편은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-쇄 항체를 포함한다. "이중특이적" 또는 "이기능성" 항체 이외의 항체는 각각의 결합 부위가 동일한 것으로 이해된다. 효소인 파파인으로의 항체의 소화는 "Fab"단편으로도 공지된 2개의 동일한 항원-결합 단편 및 항원-결합 활성이 없지만 결정화 능력이 있는 "Fc"단편을 생성시킨다. 효소인 펩신으로의 항체의 소화는 항체 분자의 2개의 아암(arm)이 연결되어 유지되고, 2개의 항원-결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 생성시킨다. F(ab')2 단편은 항원을 가교하는 능력을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "Fv"는 항원-인식 및 항원-결합 부위 둘 다를 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "Fab"은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
"mAb"는 단클론성 항체를 지칭한다. 본 개시내용의 항체는 비제한적으로 전체 네이티브 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 쇄 V 영역 단편(scFv), 융합 폴리펩타이드 및 비통상적 항체를 포함한다.
"안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 검출 가능한 그리고/또는 측정 가능한 활성을 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성은 표적에 대한 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
"안티센스 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 포함하는 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물의 예는 단일-가닥 화합물 및 이중-가닥 화합물, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, siRNA, shRNA, ssRNA 및 점유-기반 화합물을 포함한다.
"안티센스 저해"는 안티센스 화합물의 부재 하에서의 표적 핵산 수준과 비교하여 표적 핵산에 상보성인 안티센스 화합물의 존재 하에서의 표적 핵산 수준의 감소를 의미한다.
"안티센스 기전"은 화합물과 표적 핵산의 혼성화를 수반하는 모든 기전이며, 여기서 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들어, 전사 또는 스플라이싱을 포함하는 세포 머시너리의 수반되는 정지와 함께 표적 분해 또는 표적 점유이다.
"안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산 또는 이의 영역 또는 분절과 상보성인 핵염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산 또는 이의 영역 또는 분절에 특이적으로 혼성화 가능하다.
"이환식 뉴클레오사이드" 또는 "BNA"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. "이환식 당" 또는 "이환식 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하고, 여기서, 제2 고리는 제1 고리 내의 원자 중 2개를 연결하는 브리지를 통해 형성되어서 이환식 구조를 형성한다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티의 제1 고리는 퓨라노실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 퓨라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
"분지기(branching group)"은 적어도 3개의 기에 공유 결합을 형성할 수 있는 적어도 3개의 위치를 갖는 원자의 군을 의미한다. 특정 실시형태에서, 분지기는 접합체 링커 및/또는 절단 가능한 모이어티를 통해 테더링된 리간드를 올리고뉴클레오타이드에 연결하기 위한 복수의 반응성 부위를 제공한다.
"세포 표적화 모이어티"는 특정 세포 유형 또는 특정 세포 유형에 결합할 수 있는 접합체기 또는 접합체기의 일부를 의미한다.
"cEt" 또는 "구속된 에틸"은 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브리지를 포함하는 이환식 퓨라노실 당 모이어티를 의미하고, 여기서 브리지는 화학식 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖는다.
"cEt 뉴클레오사이드"는 cEt 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
화합물에서 "화학적 변형"은 화학 반응을 통해 그러한 단위의 원래 상태에 대한 화합물 내의 단위 중 임의의 것의 치환 또는 변화를 설명한다. "변형된 뉴클레오사이드"는 독립적으로 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다. "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 변형된 당 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"화학적으로 구별되는 영역"은 동일한 화합물의 또 다른 영역과 어떤 방식 으로든 화학적으로 상이한 화합물의 영역을 의미한다. 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸뉴클레오타이드를 갖는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형이 없는 뉴클레오타이드를 갖는 영역과 화학적으로 구별된다.
"키메라 안티센스 화합물"은 적어도 2개의 화학적으로 구별되는 영역을 갖는 안티센스 화합물을 의미하며, 각각의 위치는 복수의 소단위를 갖는다.
"카이럴적으로 풍부한(chirally enriched) 집단"은, 특정 카이럴 중심에서 특정 입체화학 배위를 함유하는 집단 내의 분자의 수 또는 백분율이, 특정 카이럴 중심이 입체무작위인 경우, 집단 내의 동일한 특정 카이럴 중심에서 동일한 특정 입체화학 배위를 함유하는 것으로 예상된 분자의 수 또는 백분율보다 큰, 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미한다. 각각의 분자 내에 다수의 카이럴 중심을 갖는 카이럴적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물이다.
"절단 가능한 결합"은 분할될 수 있는 임의의 화학 결합을 의미한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 폴리아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트, 다이-설파이드 또는 펩타이드부터 선택된다.
"절단 가능한 모이어티"는 예를 들어, 세포, 동물 또는 인간 내에의 생리학적 조건 하에서 절단된 원자의 결합 또는 군을 의미한다.
올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "상보성"은 2개의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 이러한 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열이 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열과 매칭한다는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 핵염기는 매치 또는 상보성 핵염기는 달리 명시되지 않는 한 하기 쌍으로 제한된다: 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 유라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G). 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없고, 하나 이상의 핵염기 매치를 포함할 수 있다. 이에 반해서, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "완전히 상보성" 또는 "100% 상보성"은 이러한 올리고뉴클레오타이드가 어떠한 핵염기 미스매치도 없이 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 매치를 갖는다는 것을 의미한다.
"접합체기"는 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 기를 의미한다. 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
"접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 기를 의미한다.
"접합체 모이어티"는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 기를 의미한다.
올리고뉴클레오타이드의 맥락에서 "인접한"은 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 서로에 바로 근접한 뉴클레오사이드간 링키지(internucleoside linkage)를 지칭한다. 예를 들어, "인접한 핵염기"는 서열에서 서로에 바로 근접한 핵염기를 의미한다.
"설계하는" 또는 "하도록 설계된"은 선택된 핵산 분자와 특이적으로 혼성화하는 화합물을 설계하는 과정을 지칭하다.
"희석제"는 약리학적 활성은 없지만, 약제학적으로 필요하거나 바람직한, 조성물 내의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사 조성물에서 희석제는 액체, 예를 들어, 식염수 용액일 수 있다.
"상이하게 변형된"은 변형의 부재를 비롯하여 서로와 상이한 화학적 변형 또는 화학적 치환을 의미한다. 따라서, 예를 들어, MOE 뉴클레오사이드 및 비변형된 DNA 뉴클레오사이드는 DNA 뉴클레오사이드가 비변형되더라도, "상이하게 변형된"다. 마찬가지로, DNA 및 RNA는 둘 다 자연 발생의 비변형된 뉴클레오사이드이더라도 "상이하게 변형된"다. 상이한 핵염기를 포함하는 것을 제외하고는 동일한 뉴클레오사이드는 상이하게 변형되지 않는다. 예를 들어, 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 아데닌 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드 및 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드는 상이하게 변형되지 않는다.
"투여량"은 단일 투여로 또는 명시된 시간 기간에 제공된 화합물 또는 약제의 명시된 양을 의미한다. 특정 실시형태에서, 용량은 2개 이상의 볼러스(boluse), 정제 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들어, 피하 투여가 바람직한 특정 실시형태에서, 목적하는 용량은 단일 주사로 쉽게 수용되지 않는 부피를 필요로 할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 목적하는 용량을 달성하기 위해 2회 이상의 주사가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용량은 개체에서 주사 부위 반응을 최소화하기 위해 2회 이상의 주사로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 또는 약제는 장기간에 걸쳐 또는 연속적으로 주입에 의해 투여된다. 용량은 시간, 일, 주 또는 개월당 약제의 양으로 표시될 수 있다.
"투여 요법"은 하나 이상의 목적하는 효과를 달성하기 위해 설계된 용량의 조합이다.
"이중-가닥 안티센스 화합물"은 서로 상보성이고, 듀플렉스를 형성하는 2개의 올리고머 화합물을 포함하는 안티센스 화합물을 의미하며, 여기서 2개의 상기 올리고머 화합물 중 하나는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
"유효량"은 화합물을 필요로 하는 개체에서 목적하는 생리학적 결과를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 치료될 개체의 분류학적 군, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가 및 기타 관련 인자에 따라 개체마다 다를 수 있다.
"효능"은 목적하는 효과를 생성시키는 능력을 의미한다.
"발현"은 유전자의 암호화된 정보가 세포에 존재하고, 세포에서 작동하는 구조로 전환되는 모든 기능을 포함한다. 이러한 구조는 전사 및 번역의 산물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"갭머(gapmer)"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드와 화학적으로 구별된다. 내부 영역은 "갭(gap)"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙(wing)"으로 지칭될 수 있다.
"혼성화"는 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 어닐링을 의미한다. 특정 기전으로 제한하고자 함은 아니지만, 가장 통상적인 혼성화 기전은 상보성 핵염기 간의 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상보성 핵산 분자는 안티센스 화합물 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 상보성 핵산 분자는 올리고뉴클레오타이드 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"바로 인접한"은 동일한 부류의 바로 인접한 요소들 사이에 간섭 요소가 없음(예를 들어, 바로 인접한 핵염기들 사이에 간섭 핵염기가 없음)을 의미한다.
"면역 관문 저해제"는 면역 반응을 저해하는 단백질의 발현 또는 활성을 저해하는 작용제를 의미한다. 일 실시형태에서, 면역 관문 저해제는 CTLA-4 또는 PD-1 경로를 저해하는 작용제이다. 특정 관문 저해제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4를 저해하는 항체를 포함한다.
"면역조절제"는 면역 반응(예를 들어, 항-종양 면역 반응)을 향상시키는 작용제를 의미한다. 본 개시내용의 예시적인 면역조절제는 단백질, 예컨대, OX40 리간드 융합 단백질, OX40 항체 또는 이의 단편을 비롯한, 항체, 예컨대, 항-CTLA-4 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 이들 중 임의의 것의 항원 단편 및 OX40 효능제를 포함한다. 일 실시형태에서, 면역조절제는 면역 관문 저해제이다.
"개체"는 치료 또는 요법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"발현 또는 활성을 저해하는"는 미처리 샘플 또는 대조군 샘플에서의 발현 또는 활성과 비교하여 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하며, 반드시 발현 또는 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
"뉴클레오사이드간 링키지"는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 간의 공유 링키지를 형성하는 기 또는 결합을 의미한다. "변형된 뉴클레오사이드간 링키지"는 자연 발생 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 의미한다. 비-포스페이트 링키지는 본 명세서에서 변형된 뉴클레오사이드간 링키지라고 지칭된다.
"연장된 올리고뉴클레오타이드"는 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 모 올리고뉴클레오타이드에 비해 하나 이상의 추가 뉴클레오사이드를 갖는 것이다.
"연결된 뉴클레오사이드"는 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 함께 연결된 인접한 뉴클레오사이드를 의미한다.
"링커-뉴클레오사이드"는 올리고뉴클레오타이드를 접합체 모이어티에 연결하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 화합물의 접합체 링커 내에 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드와 인접하더라도 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
"미스매치" 또는 "비-상보성"은 제1 올리고뉴클레오타이드와 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보성이지 않은 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기를 의미한다. 예를 들어, 범용 핵염기, 이노신 및 하이포잔틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 핵염기는 적어도 하나의 핵염기와 혼성화할 수 있지만 그것이 혼성화된 핵염기에 대해 여전히 미스매치 또는 비-상보성이다. 또 다른 예로서, 제1 및 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기에 혼성화할 수 없는 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기는 미스매치 또는 비-상보성 핵염기이다.
"조절하는"은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 특징을 변화시키거나 조정하는 것을 지칭한다. 예를 들어, MALAT1 RNA를 조절하는은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 MALAT1 RNA 및/또는 MALAT1 단백질의 수준을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미할 수 있다. "조절인자"는 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서의 변화에 영향을 미친다. 예를 들어, MALAT1 화합물은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 MALAT1 RNA 및/또는 MALAT1 단백질의 양을 감소시키는 조절인자일 수 있다.
"MOE"는 메톡시에틸을 의미한다.
"단량체"는 올리고머의 단일 단위를 지칭한다. 단량체는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"모티프"는 올리고뉴클레오타이드 내의 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 의미한다.
"자연" 또는 "자연 발생"이 자연에서 발견된다는 것을 의미한다.
"비-이환식 변형된 당" 또는 "비-이환식 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자 사이에 브리지를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대, 치환체를 의미한다.
"핵산"은 단량체 뉴클레오타이드로 구성된 분자를 지칭한다. 핵산은 리보핵산(RNA), 데옥시리보핵산(DNA), 단일-가닥 핵산 및 이중-가닥 핵산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 짝지워질 수 있는 복소환식 모이어티를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "자연 발생 핵염기"는 아데닌(A), 티민(T), 사이토신(C), 유라실(U) 및 구아닌(G)이다. "변형된 핵염기"는 화학적으로 변형된 자연 발생 핵염기이다. "범용 염기" 또는 "범용 핵염기"는 자연 발생 핵염기 및 변형된 핵염기 이외의 핵염기이고, 임의의 핵염기와 짝지워질 수 있다.
"핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 링키지와 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
"뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다. "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 뉴클레오사이드는 비염기성(abasic) 뉴클레오사이드를 포함하는데, 이것은 핵염기가 결핍되어 있다.
"올리고머 화합물"은 단일 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 포함하는 화합물을 의미한다.
"올리고뉴클레오타이드"는 각각이 서로와 독립적으로 변형되거나 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오사이드의 중합체를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 당, 핵염기 또는 뉴클레오사이드간 링키지가 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 어떠한 당, 핵염기 또는 뉴클레오사이드간 변형도 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"모 올리고뉴클레오타이드"는, 서열이 상이한 길이, 모티프 및/또는 화학을 갖는 유사한 서열의 더 많은 올리고 뉴클레오타이드에 대한 설계의 기초로 사용되는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 새로 설계된 올리고뉴클레오타이드는 모 올리고뉴클레오타이드와 동일하거나 중첩된 서열을 가질 수 있다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예컨대, 경막내 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 개체에게 투여 시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수용액, 예컨대, PBS 또는 주사용수일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물, 예컨대, 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드의 생리학적 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 즉, 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다.
"약제"는 개체에게 투여될 때 치료 유익을 제공하는 화합물을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 개체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 또는 이의 염 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"포스포로티오에이트 링키지"는 비-브리징 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체된 변형된 포스페이트 링키지를 의미한다. 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이다.
"인 모이어티"는 인 원자를 포함하는 원자의 기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 인 모이어티는 모노-, 다이- 또는 트라이-포스페이트 또는 포스포로티오에이트를 포함한다.
"부분"은 핵산의 정의된 수의 인접한(즉, 연결된) 핵염기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 부분은 표적 핵산의 정의된 수의 인접한 핵염기이다. 특정 실시형태에서, 부분은 올리고머 화합물의 정의된 수의 인접한 핵염기이다.
"예방하다"는 질환, 장애, 또는 병태의 발병 또는 발생 또는 진행을 수 분 내지 무기한으로 일정 시기 동안 지연시키는 것 또는 미연에 방지하는 것을 지칭한다.
"전구 약물"은 개체에게 투여 될 때 신체 또는 이의 세포 내에서 또 다른 형태로 대사되는 체외 형태의 화합물을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대사된 형태는 화합물(예를 들어, 약물)의 활성 또는 보다 활성인 형태이다. 전형적으로, 체내에서의 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에 존재하는 효소(들)(예를 들어, 내인성 또는 바이러스 효소) 또는 화학물질(들)의 작용에 의해 그리고/또는 생리학적 조건에 의해 촉진된다.
"감소시키다"는 보다 작은 정도, 크기, 양 또는 수로 낮추는 것을 의미한다.
"RefSeq 번호"는 특정 표적 전사체(예를 들어, 표적 유전자)에 대한 서열임을 나타내기 위해 서열에 배정된 문자 및 숫자의 고유한 조합이다. 이러한 서열 및 표적 유전자에 대한 정보(총괄하여 유전자 기록)는 유전자 서열 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 유전 서열 데이터베이스는 NCBI 참조 서열 데이터베이스, 진뱅크(GenBank), 유럽 뉴클레오타이드 아카이브 및 일본의 DNA 데이터 뱅크(후자의 3개는 International Nucleotide Sequence Database Collaboration 또는 INSDC를 형성함)를 포함한다.
"영역"은 적어도 하나의 식별 가능한 구조, 기능 또는 특징을 갖는 표적 핵산의 일부로 정의된다.
"RNAi 화합물"은, RNase H가 아닌 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 화합물은 이중-가닥 siRNA, 단일-가닥 RNA(ssRNA) 및 마이크로RNA 모방체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"분절"은 핵산 내 영역의 보다 작거나 또는 하위-부분으로 정의된다.
부작용"은 치료로 인한, 바람직한 효과 이외의 생리학적 질환 및/또는 상태를 의미한다. 특정 실시형태에서, 부작용은 주사 부위 반응, 간기능 검사 이상, 신장 기능 이상, 간 독성, 신장 독성, 중추신경계 이상, 근질환 및 불안을 포함한다. 예를 들어, 혈청 중의 증가된 아미노트랜스퍼라제 수준은 간 독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 증가된 빌리루빈은 간 독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다.
화합물에 대한 언급에서 "단일-가닥"은 화합물이 단지 하나의 올리고뉴클레오타이드를 가짐을 의미한다. "자가-상보성"은 적어도 부분적으로 그 자신에 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 화합물의 올리고뉴클레오타이드가 자가-상보성인 하나의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물은 단일-가닥 화합물이다. 단일-가닥 화합물은 상보성 화합물에 결합하여 듀플렉스를 형성할 수 있다.
"부위"는 표적 핵산 내의 고유한 핵염기 위치로서 정의된다.
"특이적으로 혼성화 가능한"은 올리고뉴클레오타이드와 표적 핵산 간에 충분한 상보성 정도를 갖지만, 비-표적 핵산에 대한 효과가 없거나 최소한의 효과를 나타내는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 특이적 혼성화는 생리학적 조건 하에서 일어난다.
표적 핵산에 대한 언급과 함께 "특이적으로 저해한다"는 비-표적 핵산에 대한 효과가 적거나, 최소한이거나, 없으면서, 표적 핵산의 발현을 감소시키거나 차단하는 것을 의미한다. 감소는 표적 핵산의 발현의 전체 제거를 반드시 나타내는 것은 아니다.
"표준 세포 검정"은 실시예에 기재된 검정(들) 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
"표준 생체내 실험"은 실시예(들)에 기재된 절차(들) 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 "입체무작위 카이럴 중심"은 무작위 입체화학 배위를 갖는 카이럴 중심을 의미한다. 예를 들어, 입체무작위 카이럴 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 카이럴 중심의 (S) 배위를 갖는 분자의 수는 입체무작위 카이럴 중심의 (R) 배위를 갖는 분자의 수와 동일할 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 카이럴 중심의 입체화학 배위는 입체화학 배위를 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 입체무작위 카이럴 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
"당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. "비변형된 당 모이어티" 또는 "비변형된 당"은 RNA에서 발견되는 바와 같은 2'-OH(H) 퓨라노실 모이어티("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) 모이어티("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3', 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 퓨라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다. "변형된 퓨라노실 당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티의 적어도 하나의 수소 대신에 비-수소 치환체를 포함하는 퓨라노실 당을 의미한다. 특정 실시형태에서, 변형된 퓨라노실 당 모이어티는 2'-치환된 당 모이어티이다. 이러한 변형된 퓨라노실 당 모이어티는 이환식 당 및 비-이환식 당을 포함한다.
"당 대용체"는 핵염기를 또 다른 기, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지, 접합체기 또는 말단 기에 연결시킬 수 있는 퓨라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내의 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보성 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
"상승작용" 또는 "상승작용하다"는 동시에 투여될 때 각각의 성분 단독의 효과의 합보다 큰 조합물의 효과를 지칭한다.
"MALAT1"은 MALAT1의 임의의 핵산 또는 단백질을 의미한다. "MALAT1 핵산"은 MALAT1을 암호화하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, MALAT1 핵산은 MALAT1을 암호화하는 DNA 서열, MALAT1을 암호화하는 DNA로부터 전사된 RNA 서열(인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA 포함) 및 MALAT1을 암호화하는 mRNA 서열을 포함한다. "MALAT1 mRNA"는 MALAT1 단백질을 암호화하는 mRNA를 의미한다. 표적은 대문자 또는 소문자로 지칭될 수 있다.
"MALAT1 특이적 저해제"는 분자 수준에서 MALAT1 RNA 및/또는 MALAT1 단백질 발현 또는 활성을 특이적으로 저해할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 예를 들어, MALAT1 특이적 저해제는 MALAT1 RNA 및/또는 MALAT1 단백질의 발현을 저해할 수 있는 핵산(안티센스 화합물 포함), 펩타이드, 항체, 소분자 및 다른 작용제를 포함한다.
"표적 유전자"는 표적을 암호화하는 유전자를 지칭한다.
"표적화"는 목적하는 효과를 유도하기 위한 표적 핵산에 대한 화합물의 특이적 혼성화를 의미한다.
"표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 표적" 모두는 본 명세서에 기재된 화합물에 의해서 표적화될 수 있는 핵산을 의미한다.
"표적 영역"은 1종 이상의 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 일부를 의미한다.
"표적 분절"은 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 뉴클레오타이드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 분절의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다. "3' 표적 부위"는 표적 분절의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"말단 기"는 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 화학기 또는 원자의 기를 의미한다.
"치료적 유효량"은 개체에게 치료 유익을 제공하는 화합물, 약제 또는 조성물의 양을 의미한다.
"치료하다"는 동물에서 질환, 장애 또는 병태의 변경 또는 개선을 달성하기 위해서 동물에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
특정 실시형태
특정 실시형태는 MALAT1 발현을 저해하기 위한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 MALAT1 핵산에 표적화되는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, MALAT1 핵산은 RefSeq 또는 GENBANK 수탁 번호 XR_001309.1(서열번호 1)(이것은 전문이 참조에 의해 포함됨) 또는 GENBANK 수탁번호 EF177381.1(서열번호 2824)(이것은 전문이 참조에 의해 포함됨)에 제시된 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다.
특정 실시형태는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다.
특정 실시형태는 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 1535 내지 1550, 2034 내지 2049, 2341 내지 2356, 4821 내지 4836, 4840 내지 4855, 4931 내지 4946, 5049 내지 5064, 5494 내지 5509 또는 5495 내지 5510 내의 동일한 길이 부분과 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 1535 내지 1550, 2034 내지 2049, 2341 내지 2356, 4821 내지 4836, 4840 내지 4855, 4931 내지 4946, 5049 내지 5064, 5494 내지 5509 또는 5495 내지 5510 내에서 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이고/이거나, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 당은 변형된 당이고/이거나 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기이다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 당은 이환식 당, 예컨대, 4'-CH(CH3)-O-2' 기, 4'-CH2-O-2' 기 또는 4'-(CH2)2-O-2' 기이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 예컨대, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기, 예컨대, 5-메틸사이토신이다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것은,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고; 여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 7 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 8 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 당 모티프 kkk-d-y-d(8)-kkk를 포함하며, 식 중, "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타내고, "d"는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 나타내고; 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304884를 포함하거나 이것으로 이루어진다: GksGksAksTdsUysAdsAdsTdsGdsTdsAdsGdsTdsGksTksAk(서열번호 8), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304890을 포함하거나 이것으로 이루어진다: GksGksTksTdsAysTdsAdsGdsmCdsTdsTdsGdsAdsmCksAksAk(서열번호 9), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304906을 포함하거나 이것으로 이루어진다: GksmCksAksGdsAysTdsAdsAdsTdsGdsTdsTdsmCdsTksmCksAk(서열번호 10), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염을 제공한다:
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 나트륨염 또는 칼륨염이다.
특정 실시형태는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 제공한다:
특정 조건 하에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 산으로서 작용한다. 이러한 화합물은 양성자화된(유리산) 형태 또는 이온화된 형태로 또는 양이온(염) 형태로 회합되어 도시되거나 기재되지만, 이러한 화합물의 수성 용액은 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 예를 들어, 수성 용액 중의 올리고뉴클레오타이드의 포스페이트 링키지는 유리산, 음이온 및 염 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 더욱이, 특정 올리고뉴클레오타이드는 수 개의 이러한 링키지를 갖고, 이들 각각은 평형으로 존재한다. 따라서, 용액 중의 올리고뉴클레오타이드는 모두 평형 상태의 다수의 위치에서의 형태의 앙상블로 존재한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드 및 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 모든 이러한 형태를 포함하도록 의도된다. 도시된 구조는 본질적으로 단일 형태를 도시한다. 그럼에도 불구하고, 달리 제시되지 않는 한, 이러한 도시는 마찬가지로 상응하는 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서, 용어 "또는 이의 염" 앞의 화합물의 유리산을 도시한 구조는 완전히 또는 부분적으로 양성자화/탈양성자화/양이온과 회합될 수 있는 이러한 모든 형태를 명확하게 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 특정 양이온이 식별된다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드는 MALAT1을 암호화하는 핵산과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는100% 상보성일 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이고, 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 8 내지 80개, 10 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 22개, 18 내지 24개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 22개, 19 내지 30개, 19 내지 50개 또는 20 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 염은 나트륨염이다. 특정 실시형태에서, 염은 칼륨염이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 처리된 동물과 비교할 때 30%, 20%, 15%, 12%, 10%, 5% 또는 2% 이하의 간, 비장 또는 신장 중량에서의 증가 또는 식염수 처리된 동물에 비해서 4배, 3배 또는 2배 이하의 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 또는 아스파테이트 트랜스아미나제(AST)의 증가 중 적어도 하나를 갖는 것으로 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 처리된 동물에 비해서 ALT 또는 AST가 증가되지 않는 것에 의해서 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 동물보다 간, 비장 또는 신장 중량이 증가하지 않는 것에 의해서 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다.
특정 실시형태는 상기에 언급된 실시형태 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 40센티포아즈(cP) 미만, 약 30센티포아즈(cP) 미만, 약 20센티포아즈(cP) 미만, 약 15센티포아즈(cP) 미만 또는 약 10센티포아즈(cP) 미만의 점도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기에 언급된 점도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 약 100㎎/㎖, 약 125㎎/㎖, 약 150㎎/㎖, 약 175㎎/㎖, 약 200㎎/㎖, 약 225㎎/㎖, 약 250㎎/㎖, 약 275㎎/㎖ 또는 약 300㎎/㎖의 농도의 본 명세서에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기에 언급된 점도 및/또는 화합물 농도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 실온 또는 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃ 또는 약 30℃의 온도를 갖는다.
비제한적인 번호 매긴 실시형태는 하기를 포함한다:
E1. 8 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E2. 9 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E3. 10 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E4. 11 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E5. 12 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E6. 16 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E7. 16개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E8. 8 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 1의 뉴클레오타이드 1535 내지 1550, 2034 내지 2049, 2341 내지 2356, 4821 내지 4836, 4840 내지 4855, 4931 내지 4946, 5049 내지 5064, 5494 내지 5509 또는 5495 내지 5510 내에서 상보성인, 화합물.
E9. 실시형태 E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 적어도 하나의 변형된 당 또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 화합물.
E10. 실시형태 E9에 있어서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 화합물.
E11. 실시형태 E9 또는 E10에 있어서, 변형된 당은 이환식 당인, 화합물.
E12. 실시형태 E11에 있어서, 상기 이환식 당은 4'-(CH2)-O-2'(LNA); 4'-(CH2)2-O-2'(ENA); 및 4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E13. 실시형태 E9 또는 E10, 상기 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸인, 화합물.
E14. 실시형태 E9 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 화합물.
E15. 실시형태 E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하되;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
E16. 16 내지 80개의 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
E17. 16 내지 80개 길이의 연결된 핵염기의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 2 내지 7 중 어느 하나에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E18. 실시형태 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성인, 화합물.
E19. 실시형태 E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 단일-가닥인, 화합물.
E20. 실시형태 E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 이중-가닥인, 화합물.
E21. 실시형태 E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
E22. 실시형태 E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
E23. 실시형태 E1 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 화합물.
E24. 임의의 상기 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 화합물.
E25. 실시형태 E1 내지 E24의 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 화합물.
E26. 실시형태 25에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염인, 화합물.
E27. 실시형태 26에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼륨염인, 화합물.
E28. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
E29. 실시형태 28에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
E30. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
E31. 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물.
E32. 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 물을 포함하는 조성물.
E33. 요법에 사용하기 위한 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물.
E34. 개체에서 암을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암을 치료 또는 개선시키는 단계를 포함하는 방법.
E35. 실시형태 E34에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
E36. 실시형태 E34 또는 E35에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종(breast ductal carcinoma); 유방 소엽 암종(breast lobular carcinoma); 루미날(luminal) A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(Estrogen Receptor negative)(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(Estrogen Receptor positive)(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(Progesterone Receptor negative)(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC); 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(tongue squamous cell carcinoma: OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양(epitheloid), 간상(rhabdoid) 및 활막(synovial)); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma: NSCLC); 소세포 폐 암종(small-cell lung carcinoma: SCLC); 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(renal cell carcinoma: RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(multiple myeloma: MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL)인, 방법.
E37. 실시형태 E34 내지 E36 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시키는, 방법.
E38. 실시형태 E34 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는, 방법.
E39. 실시형태 E34 내지 E38 어느 한 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 또는 종양이 낭종성(cystic), 관성(ductular) 또는 소포성(acinar) 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는, 방법.
E40. 실시형태 E34 내지 E39 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는, 방법.
E41. 실시형태 E40에 있어서, 상기 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 E-카드헤린 또는 카세인 수준을 포함하는, 방법.
E42. 암 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 방법으로서, 상기 암 세포를 MALAT1에 표적화되는 화합물과 접촉시켜, 상기 암 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 단계를 포함하는 방법.
E43. 실시형태 E42에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 방법.
E44. 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함하는 방법.
E45. 암을 갖는 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여 상기 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 단계를 포함하는 방법.
E46. 암을 갖는 개체에서 암 세포 또는 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암 세포 또는 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는 단계를 포함하는 방법.
E47. 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는 방법으로서, 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는 단계를 포함하는 방법.
E48. 실시형태 E47에 있어서, 상기 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 E-카드헤린 또는 카세인 수준을 포함하는, 방법.
E49. 실시형태 E44 내지 E48 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖는, 방법.
E50. 실시형태 E34 내지 E49 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
E51. 실시형태 E34 내지 실시형태 E49 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물, 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 E31 또는 E32의 조성물인, 방법.
E52. 실시형태 E34 내지 E51 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
E53. MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
E54. 실시형태 E53에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
E55. 실시형태 E53 또는 E54에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E56. 실시형태 E53 내지 실시형태 E55 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물, 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 E31 또는 E32의 조성물인, 용도.
E57. MALAT1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
E58. 실시형태 E57에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
E59. 실시형태 E57 또는 E58에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E60. 실시형태 E57 내지 실시형태 E59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물, 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 E31 또는 E32의 조성물인, 용도.
E61. MALAT1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
E62. 실시형태 E61에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
E63. 실시형태 E61 또는 E62에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E64. 실시형태 E61 내지 실시형태 E63 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 실시형태 E1 내지 E27 중 어느 하나의 화합물, 실시형태 E28 내지 E30 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 E31 또는 E32의 조성물인, 용도.
특정 적응증
본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 MALAT1을 표적으로 하는 화합물의 투여에 의해서, 개체에서 MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 MALAT1 발현을 저해하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1 특이적 저해제일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물, 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 및 방법으로 치료될 수 있고/있거나, 예방될 수 있고/있거나 개선될 수 있는 MALAT1과 연관된 암의 예는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 유방암은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: 성장에 대해서 안드로겐에 좌우되는, 안드로겐 수용체 양성; 성장에 대해서 안드로겐과 무관한 에스트로겐 수용체(ER) 음성; 성장에 대해서 프로게스테론과 무관한 프로게스테론 수용체(PR) 음성; 또는 Her2/neu 음성. 특정 실시형태에서, 유방암은 ER, PR 및 HER2 삼중 음성(ER-, PR-, HER2-)이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 및 AR 양성(ER-, PR-, HER2-, AR+)이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 ER 음성 및 AR 양성(ER-, AR+)이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 ER 양성 및 AR 양성(ER+, AR+)이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 아포크린이다. 아포크린 유방암은 보통 "삼중 음성"인데, 이는 세포가 ER, PR 또는 HER2 수용체를 발현하지 않지만, 대개, 필수적으로 AR 양성은 아닌 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 아포크린 유방암은 ER, PR 및 HER2 삼중 음성이고, AR 양성(ER-, PR-, HER2-, AR+)이다. 특정 실시형태에서, 아포크린 유방암은 ER 음성 및 AR 양성(ER-, AR+)이다. 특정 실시형태에서, 아포크린 유방암은 유방의 땀샘으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 아포크린 유방암은 유방의 도관암 또는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 아포크린 유방암은 하기 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다: 다량의 호산구성 과립 세포질, 양호하게 정의된 변연, 큰 소포 핵, 약 1:2의 핵 대 세포질 비 및/또는 정점 스나우트(apical snout)로 알려진 정점 세포질 내의 분비된 과립의 축적. 특정 실시형태에서, 유방암은 ER 음성 및 AR 양성(ER-, AR+) 분자 아포크린 유방암이다. 특정 양상에서, ER 음성 및 AR 양성(ER-, AR+) 분자 아포크린 유방암은 추가로 PR 양성, PR 음성, HER2 음성 또는 HER2 양성일 수 있다. 특정 실시형태에서, 유방암은 HER2 양성이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 PR 양성이다. 특정 실시형태에서, 유방암은 ER 양성이다. 유방암은 표준 조직학적 기술에 의해서 호르몬 수용체, 예컨대, ER, PR 또는 HER2에 대해서 양성 또는 음성으로 식별될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 조직학적 유방암 샘플은 세포 중 1% 미만이 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체에 대한 핵 염색을 나타내고, HER2에 대한 면역조직화학 염색이 0, 1배 또는 2배의 양의 점수 및 관련 ASCO 및 CAP 가이드에 따라서 1.8 미만의 FISH 비(HER2 유전자는 염색체 17 신호에 신호를 전달함)를 나타내는 경우 "삼중 음성"(ER-, PR-, HER2-)으로 분류될 수 있다(Meyer, P. et al., PLoS ONE 7(5): e38361 (2012)).
특정 실시형태에서, B-세포 림프종은 비호지킨 B-세포 림프종이다. 본 명세서에 제공된 화합물로 치료될 수 있는 특정 실시형태의 비호지킨 B-세포 림프종의 예는 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL), 활성화된 B 세포 림프종(activated B-cell lymphoma: ABC-DLBCL), 배 중심 B 세포 림프종(germinal center B-cell lymphoma: GCB DLBCL), 여포성 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종(mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma: MALT), 소세포 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL), 버킷 림프종, 종격동 거대 B 세포 림프종, 발덴스트롬 거대 글로불린혈증, 결절 변연부 B 세포 림프종(nodal marginal zone B cell lymphoma: NMZL), 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma: SMZL), 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 및 림프종 육아종증을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물로 치료될 수 있는 T-세포 림프종은 말초 T-세포 림프종 및 역형성 거대 세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물로 치료될 수 있는 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 개체에서 MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법은 개체에게 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 암을 치료하거나 개선시키는 방법은 개체에게 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 암을 치료하거나 개선시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 개체는 MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 개체에서 MALAT1의 발현을 저해하는 방법은 개체에게 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 개체에서 MALAT1의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여는 유방에서 MALAT1의 발현을 저해한다. 특정 실시형태에서, 개체는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 개체는 MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 방법은 세포를 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물과 접촉시켜, 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 세포는 유방 세포이다. 특정 실시형태에서, 세포는 유방에 존재한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암, 예컨대, 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 가질 위험이 있는 개체의 유방에 존재한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태에서, MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 개체의 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법은 개체에게 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 개체의 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 방법은 개체에게 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 개체는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 특정 실시형태에서, 개체는 MALAT1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태는 암의 치료에 사용하기 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는데 사용하기 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는데 사용하기 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암의 치료를 위한 의약의 제조 또는 생산을 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태는 MALAT1과 연관된 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하기 위한 의약의 제조 또는 생산을 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하기 위한 의약의 제조 또는 생산을 위한 MALAT1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 화합물을 투여하는 것은 유방암 세포 또는 유방 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도한다. 특정 실시형태에서, 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 분화 마커, 예컨대, E-카드헤린 또는 우유 단백질, 예컨대, 카세인 수준을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 1157034, 1157111, 1157190, 1157929, 1158161, 1158162, 1304884, 1304890 또는 1304906이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 MALAT1에 표적화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드, 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 적어도 하나의 변형된 당 및/또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, 변형된 당은 이환식 당 또는 2'-O-메톡시에틸이고, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고; 여기서 갭 분절은 5' 윙 분절 및 3' 윙 분절에 바로 인접하고 그 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개, 15 내지 30개, 15 내지 25내지, 15 내지 24내지, 16 내지 24내지, 17 내지 24내지, 18 내지 24개, 19 내지 24개, 20 내지 24내지, 19 내지 22개, 20 내지 22개, 16 내지 20개 또는 17 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이고/이거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 당은 변형된 당이고/이거나 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기이다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, 변형된 당은 이환식 당 또는 2'-O-메톡시에틸 당이고, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고; 여기서 갭 분절은 5' 윙 분절 및 3' 윙 분절에 바로 인접하고 그 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 7 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 서열번호 8 내지 10 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 당 모티프 kkk-d-y-d(8)-kkk를 포함하며, 식 중, "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타내고, "d"는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 나타내고; 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304884를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다: GksGksAksTdsUysAdsAdsTdsGdsTdsAdsGdsTdsGksTksAk(서열번호 8), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304890을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다: GksGksTksTdsAysTdsAdsGdsmCdsTdsTdsGdsAdsmCksAksAk(서열번호 9), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1304906을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다: GksmCksAksGdsAysTdsAdsAdsTdsGdsTdsTdsmCdsTksmCksAk(서열번호 10), 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 화학식 또는 이의 염에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다:
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 나트륨염 또는 칼륨염이다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다:
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서 화합물은 주사 또는 주입을 통해서 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예컨대, 경막내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
특정 조합 및 병용 요법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 제1 작용제는 1종 이상의 2차 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 본 명세서에 기재된 제1 작용제와 동일한 질환, 장애 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 본 명세서에 기재된 제1 작용제와 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제1 작용제는 제2 작용제의 바람직하지 않은 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제의 바람직하지 않은 효과를 치료하도록 제1 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 1종 이상의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 바람직하지 않은 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제와 공동 투여되어 조합 효과를 생성시킨다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제와 공동 투여되어 상승작용적 효과를 생성시킨다. 특정 실시형태에서, 제1 작용제와 제2 작용제의 공동 투여는, 이러한 작용제가 독립 요법으로서 투여되는 경우의 치료 또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 적은 투여량을 사용하는 것을 허용한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 2차 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 별개로 제조된다. 특정 실시형태에서, 2차 작용제는 카페시타빈(Xeloda), 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀(Taxotere), 독소루비신, 에피루비신(Ellence), 에리불린(Halaven), 플루오로우라실(5-FU, Efudex), 젬시타빈(Gemzar), 익사베필론(Ixempra), 메토트렉세이트(Rheumatrex, Trexall), 파클리탁셀(Taxol) 또는 비노렐빈(Navelbine)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 화학치료제; AC(독소루비신 및 사이클로포스파마이드), EC(에피루비신, 사이클로포스파마이드), AC 또는 EC(에피루비신 및 사이클로포스파마이드), 그 다음 T(독소루비신 및 사이클로포스파마이드, 그 다음 파클리탁셀 또는 도세탁셀), CAF(사이클로포스파마이드, 독소루비신 및 5-FU), CEF(사이클로포스파마이드, 에피루비신 및 5-FU), CMF(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-FU), TAC(도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파마이드), TC(도세탁셀 및 사이클로포스파마이드), AC-TH(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙), AC-THP(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCHP(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCH(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙) 또는 TH(파클리탁셀, 트라스투주맙)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 병용 요법; 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자, 타목시펜, 토레미펜(Fareston), 풀베스트란트(Faslodex), 고세렐린(Zoladex) 또는 류프로라이드(Eligard, Lupron)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 호르몬 요법; 아나스트로졸(Arimidex), 엑세메스탄(Aromasin) 또는 레트로졸(Femara)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제(AI); 트라스투주맙(Herceptin), 라파티닙(TYKERB), 퍼투주맙(Perjeta) 또는 네라티닙(Nerlynx)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 HER2-표적화 요법으로부터 선택된다.
특정 실시형태는 2차 작용제와 조합하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 이러한 용도는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에서의 용도이다. 특정 실시형태에서, 2차 작용제는 카페시타빈(Xeloda), 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀(Taxotere), 독소루비신, 에피루비신(Ellence), 에리불린(Halaven), 플루오로우라실(5-FU, Efudex), 젬시타빈(Gemzar), 익사베필론(Ixempra), 메토트렉세이트(Rheumatrex, Trexall), 파클리탁셀(Taxol) 또는 비노렐빈(Navelbine)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 화학치료제; AC(독소루비신 및 사이클로포스파마이드), EC(에피루비신, 사이클로포스파마이드), AC 또는 EC(에피루비신 및 사이클로포스파마이드), 그 다음 T(독소루비신 및 사이클로포스파마이드, 그 다음 파클리탁셀 또는 도세탁셀), CAF(사이클로포스파마이드, 독소루비신 및 5-FU), CEF(사이클로포스파마이드, 에피루비신 및 5-FU), CMF(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-FU), TAC(도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파마이드), TC(도세탁셀 및 사이클로포스파마이드), AC-TH(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙), AC-THP(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCHP(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCH(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙) 또는 TH(파클리탁셀, 트라스투주맙)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 병용 요법; 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자, 타목시펜, 토레미펜(Fareston), 풀베스트란트(Faslodex), 고세렐린(Zoladex) 또는 류프로라이드(Eligard, Lupron)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 호르몬 요법; 아나스트로졸(Arimidex), 엑세메스탄(Aromasin) 또는 레트로졸(Femara)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제(AI); 트라스투주맙(Herceptin), 라파티닙(TYKERB), 퍼투주맙(Perjeta) 또는 네라티닙(Nerlynx)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 HER2-표적화 요법으로부터 선택된다.
특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 MALAT1에 표적화되는 화합물과 2차 작용제, 예컨대, 카페시타빈(Xeloda), 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀(Taxotere), 독소루비신, 에피루비신(Ellence), 에리불린(Halaven), 플루오로우라실(5-FU, Efudex), 젬시타빈(Gemzar), 익사베필론(Ixempra), 메토트렉세이트(Rheumatrex, Trexall), 파클리탁셀(Taxol) 또는 비노렐빈(Navelbine)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 화학치료제; AC(독소루비신 및 사이클로포스파마이드), EC(에피루비신, 사이클로포스파마이드), AC 또는 EC(에피루비신 및 사이클로포스파마이드), 그 다음 T(독소루비신 및 사이클로포스파마이드, 그 다음 파클리탁셀 또는 도세탁셀), CAF(사이클로포스파마이드, 독소루비신 및 5-FU), CEF(사이클로포스파마이드, 에피루비신 및 5-FU), CMF(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-FU), TAC(도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파마이드), TC(도세탁셀 및 사이클로포스파마이드), AC-TH(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙), AC-THP(독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCHP(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙, 퍼투주맙), TCH(도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙) 또는 TH(파클리탁셀, 트라스투주맙)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 병용 요법; 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자, 타목시펜, 토레미펜(Fareston), 풀베스트란트(Faslodex), 고세렐린(Zoladex) 또는 류프로라이드(Eligard, Lupron)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 호르몬 요법; 아나스트로졸(Arimidex), 엑세메스탄(Aromasin) 또는 레트로졸(Femara)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제(AI); 트라스투주맙(Herceptin), 라파티닙(TYKERB), 퍼투주맙(Perjeta) 또는 네라티닙(Nerlynx)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 HER2-표적화 요법으로부터 선택된 2차 작용제의 조합물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MALAT1에 표적화되는 화합물 및 2차 작용제는 두 작용제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여함으로써 조합 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서 두 작용제는 고정된 용량의 조합 제품으로서 제형화된다. 다른 실시형태에서 두 작용제는 별개의 단위로서 환자에게 제공되고, 그 다음 동시에 또는 연속하여(순차적으로) 복용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MALAT1에 표적화되는 화합물은 면역조절제, 예컨대, 항-PD-L1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-PD-1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-CTLA-4 항체(또는 이의 항원-결합 단편) 또는 OX40 효능제(예를 들어, OX40 리간드 융합 단백질 또는 OX40 효능제 항체 또는 이의 항원-결합 단편)과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MALAT1에 표적화되는 화합물은 면역 관문 저해제 예컨대, 항-PD-L1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-PD-1 항체(또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-CTLA-4 항체(또는 이의 항원-결합 단편)와 조합하여 사용된다.
항-PD-L1 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(더발루맙), MPDL3280A, BMS936559, 2.7A4, AMP-714, MDX-1105 및 MPDL3280A(아테졸리주맙)를 포함한다.
항-PD-1 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-514를 포함한다.
항-CTLA-4 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 및 MDX-010(또는 BMS-734016)이라고도 불리는 이필리무맙을 포함한다.
OX40 효능제 및 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 OX40 효능제 및/또는 항체는 MEDI6383, 9B12 및 MEDI0562를 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 Ionis 1158161 또는 이의 염, 및 MEDI4736, MPDL3280A, BMS936559, 2.7A4, AMP-714, MDX-1105, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MPDL3280A, 트레멜리무맙, 이필리무맙, MEDI0562 및 MEDI0562로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 면역조절인자를 포함한다.
특정 항-PD-L1 항체
PD-L1에 특이적으로 결합하여 이를 저해하는 항체가 본 개시내용에 포함된다.
더발루맙(MEDI4736)은 PD-L1 폴리펩타이드에 선택적이고, PD-1 및 CD80 수용체에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 더발루맙은 T-세포 의존적 기전을 통해서 시험관내에서 인간 T-세포 활성화의 PD-L1-매개된 억제를 완화할 수 있고, 이식편에서 종양 성장을 저해한다.
본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙(이의 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제8,779,108호에 찾아볼 수 있고, 이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 더발루맙의 단편 결정화 가능한(Fc) 도메인은 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 책임이 있는 Fcγ 수용체 및 보체 성분 C1q에 대한 결합을 감소시키는 IgG1 중쇄의 불변 도메인에 삼중 돌연변이를 함유한다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 더발루맙 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 제8,779,108호 및 제9493565호에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
개발 중이고/이거나 임상 시험 중인 화합물, 예컨대, 더발루맙(MEDI4736), MPDL3280A, BMS936559, 2.7A4, AMP-714 및 MDX-1105를 비롯한, 본 개시내용에서 특징일 수 있는 공개된 문헌에 다수의 항-PD-L1 항체가 존재한다. 본 명세서에 유용할 수 있는 항-PD-L1 항체를 개시하는 특허 명세서는 미국 특허 제7,943,743호; 제8,383,796호; 제9,102,725호; 제9,273,135호(BMS/Medarex), US2006/0153841(Dana Farber), US2011/0271358(Dana Farber), 미국 특허 제8,552,154호 및 제9,102,727호(Dana Farber), 미국 특허 제8,217,149호(Genentech), 예컨대, 등록 미국 특허 제8,217,149호, 제US2012/0039906호(INSERM), 제US2016/0031990호(Amplimmune), 미국 특허 제8,779,108호(더발루맙의 경우 MedImmune/MEDI4726 및 2.7A4), US2014/0044738(AMP-714의 경우 Amplimmune) 및 US2010/0285039(John's Hopkins University)를 포함한다. 이들 개시내용 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된다.
특정 항-CTLA-4 항체
CTLA-4에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 저해하는 항체가 항-종양 면역 반응을 향상시키는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙(또는 이의 항원-결합 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제6,682,736(11.2.1이라고 지칭됨)호에 찾아볼 수 있고, 이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 트레멜리무맙(CP-675, 206, CP-675, CP-675206 및 티실리무맙이라고도 공지됨)은 CTLA-4에 고도로 선택성이고, CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)에 대한 CTLA-4의 결합을 차단하는 인간 IgG2 단클론성 항체이다. 그것은 시험관 내에서 면역 활성화를 유발하는 것으로 밝혀져 있으며, 트레멜리무맙으로 치료된 일부 환자는 종양 퇴행을 나타냈다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원 결합 단편은 상기에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 본 명세서 상기에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 본 명세서 상기에 제시된 카밧-정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 상기 본 명세서에 제시된 본 명세서에 상기에 제시된 카밧-정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아-정의된, Abm-정의된 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 제6,682,736호에 개시된 바와 같은 11.2.1 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
다른 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, 특허 제US 20070243184호에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 MDX-010이라고도 불리는 이필리무맙; BMS-734016이다.
특정 OX40 효능제
OX40 효능제는 항원에 의한 프라이밍 동안 또는 그 직후에 CD4+ T- 세포상의 OX40 수용체와 상호작용하여 항원에 대한 CD4+ T- 세포의 반응을 증가시킨다. 항원 특이적 CD4+ T- 세포에서 OX40 수용체와 상호작용하는 OX40 효능제는 항원 단독에 대한 반응에 비해 T 세포 증식을 증가시킬 수 있다. 항원에 대한 상승된 반응은 OX40 효능제가 없을 때보다 실질적으로 더 긴 기간 동안 유지될 수 있다. 따라서, OX40 효능제를 통한 자극은 항원, 예를 들어, 종양 세포의 T-세포 인식을 강화함으로써 항원 특이적 면역 반응을 향상시킨다. OX40 효능제는 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제6,312,700호, 제7,504,101호, 제7,622,444호 및 제7,959,925호에 기재되어 있다. 암 치료에서 이러한 효능제를 사용하는 방법은 예를 들어, US2015/0098942 및 US2015/0157710에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
OX40 효능제는 OX40 결합 분자, 예를 들어, 결합 폴리펩타이드, 예를 들어, OX40 리간드("OX40L") 또는 OX40-결합 단편, 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대, 가용성 세포외 리간드 도메인 및 OX40L 융합 단백질 및 항-OX40 항체(예를 들어, 단클론성 항체, 예컨대, 인간화 단클론성 항체) 또는 이의 항원-결합 단편, 이의 변이체 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 항-OX40 단클론성 항체의 예는 예를 들어, 미국 특허 제5,821,332호 및 제6,156,878호에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 특정 실시형태에서, 항-OX40 단클론성 항체는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)]에 기재된 바와 같은 9B12 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체 또는 유도체이다. 또 다른 실시형태에서, OX40 항체는 미국 특허 제2016/0137740호에 기재된 바와 같은 MEDI0562이다.
특정 실시형태에서, OX40 또는 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체는 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다. 인간화된 OX40 항체의 예는 문헌[Morris et al., Mol Immunol. May 2007; 44(12): 3112-3121]에 기재되어 있다. 9B12는 인간 OX40(CD134)의 세포외 도메인에 대해 지향되는 뮤린 IgG1, 항-OX40 mAb이다(Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)). 그것은 OX40 신호전달, 안정성 및 하이브리도마에 의한 이의 높은 생산 수준에 대한 효능제 반응을 도출하는 능력으로 인해서 항-OX40 단클론성 항체의 패널로부터 선택되었다. 임상 응용에서의 용도를 위해서, 9B12 mAb는 인삼염 완충 식염수, pH 7.0로 평형화되고, 이의 농도는 투석에 의해서 5.0㎎/㎖로 조정된다.
"OX40 리간드"("OX40L")(종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 4, gp34, TAX 전사적으로-활성화되는 당단백질-1 및 CD252라고도 다양하게 지칭됨)는 항원 제시 세포(APC)에서 많이 발견되고, 활성화된 B 세포, 수지상 세포(DC), 랑게르한스 세포, 형질세포양(plamacytoid) DC 및 대식세포 상에서 유도될 수 있다(Croft, M., (2010) Ann Rev Immunol 28:57-78). 활성화된 T 세포, NK 세포, 비만 세포, 내피 세포 및 민무늬근 세포를 비롯한 다른 세포는 염증성 사이토카인에 반응하여 OX40L을 발현할 수 있다(상기와 같음). OX40L은 OX40 수용체에 특이적으로 결합한다. 인간 단백질은 미국 특허 제6,156,878호에 기재되어 있다. 마우스 OX40L은 미국 특허 제5,457,035호에 기재되어 있다. OX40L은 세포의 표면 상에서 발현되고, 세포내, 막관통 및 세포외 수용체-결합 도메인을 포함한다. OX40L의 기능적 활성 가용성 형태는 예를 들어, 미국 특허 제5,457,035호; 제6,312,700호; 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재된 바와 같이 세포내 도메인 및 막관통 도메인을 제거함으로써 생산될 수 있고, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해서 본 명세서에 포함된다. OX40L의 기능적 활성 형태는 OX40에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 형태, 즉 OX40 "수용체 결합 도메인"을 보유하는 형태이다. 예는 인간 OX40L의 아미노산 51 내지 183이다. OX40에 특이적으로 결합하는 OX40L 분자 또는 유도체의 능력을 결정하는 방법은 하기에서 논의된다. OX40L 및 이의 유도체(예를 들어, OX40 결합 도메인을 포함하는 유도체)를 제조하고 사용하는 방법은 미국 특허 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재되어 있고, 이는 또한 인간 면역글로불린("Ig") Fc 영역과 같은 다른 펩타이드에 연결된 OX40L의 가용성 형태를 포함하는 단백질을 설명하며, 배양된 세포에서 OX40 리간드의 정제를 촉진시키거나, 포유 동물에게 생체내 투여 후 분자의 안정성을 향상시키기 위해서 생산될 수 있다(둘 다 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제5,457,035호 및 제7,959,925호 참고).
또한 OX40L의 정의에는 자연 발생 OX40 리간드 분자와 아미노산 서열이 달라지지만 OX40 수용체에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 OX40 리간드 변이체가 포함된다. 이러한 변형은 미국 특허 제5,457,035호; 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재되어 있다. 관련된 실시형태에서, OX40에 특이적으로 결합하는 능력을 잃은 OX40L의 돌연변이체, 예를 들어, 아미노산 51 내지 183(여기서 인간 OX40L의 수용체 결합 도메인의 180번 위치에 있는 페닐알라닌이 알라닌으로 대체됨(F180A))이 사용된다.
OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 도메인이 하나 이상의 추가 단백질 도메인에 공유 연결된 융합 단백질을 포함한다. OX40 효능제로서 사용될 수 있는 예시적인 OX40L 융합 단백질은 미국 특허 제6,312,700호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된다. 일 실시형태에서, OX40 효능은 다량체(예를 들어, 삼량체 또는 육량체) OX40L 융합 단백질로 자가 조립하는 OX40L 융합 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 융합 단백질은 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제7,959,925호에 기재되어 있다. 다량체 OX40L 융합 단백질은 매우 안정적인 삼량체 및 육량체로 자발적으로 조립하는 능력으로 인해, 대상체, 특히 인간 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 향상시키는데 있어서 증가된 효능을 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, 다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 효능제는 N-말단에서 C-말단으로 면역글로불린 도메인을 포함하는 융합 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 면역글로불린 도메인은 삼량체화 도메인인 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 삼량체화 도메인은 코일형 코일 삼량체화 도메인 및 수용체 결합 도메인을 포함하며, 여기서 수용체 결합 도메인은 OX40 수용체 결합 도메인, 예를 들어, OX40L 또는 이의 OX40 결합 단편, 변이체 또는 유도체이고, 융합 폴리펩타이드는 자가-삼량체 융합 단백질로 조립될 수 있다. 일 양상에서, 다량체 형태로 조립할 수 있는 OX40 효능제는 OX40 수용체에 결합할 수 있고, 적어도 하나의 OX40 매개된 활성을 자극할 수 있다. 특정 양상에서, OX40 효능제는 OX40 리간드의 세포외 도메인을 포함한다.
다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 효능제의 삼량체화 도메인은 개별 OX40L 융합 폴리펩타이드 분자의 삼량체 단백질로의 자가 조립을 촉진시키는 역할을 한다. 따라서, 삼량체화 도메인을 갖는 OX40L 융합 폴리펩타이드는 삼량체 OX40L 융합 단백질로 자가 조립된다 일 양상에서, 삼량체화 도메인은 아이소류신 지퍼 도메인 또는 다른 코일형 콜라이 폴리펩타이드 구조이다. 코일형 코일 삼량체화 도메인의 예는 다음을 포함한다: TRAF2(GENBANK® 수탁번호 Q12933, 아미노산 299 내지 348; 트롬보스폰딘 1(수탁번호 PO7996, 아미노산 291 내지 314; 마트릴린-4(수탁번호 O95460, 아미노산 594-618; CMP(마트릴린-1)(수탁번호 NP-002370, 아미노산 463 내지 496; HSF1(수탁번호 AAX42211, 아미노산 165 내지 191; 및 쿠빌린(수탁번호 NP-001072, 아미노산 104 내지 138. 특정 구체적인 양상에서, 삼량체화 도메인은 TRAF2 삼량체화 도메인, 마트릴린-4 삼량체화 도메인 또는 이들의 조합을 포함한다.
OX40L FP는 TNFR 슈퍼패밀리의 구성원인 인간 OX40 수용체에 특이적으로 결합하고, 이에 의해 신호전달을 촉발하는 인간 OX40 리간드 IgG4P 융합 단백질이다. OX40L FP는 또한 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2016/0024176에 개시되어 있다. OX40L FP는 하기의 3개의 구별되는 도메인으로 구성된다: (1) 동종삼량체를 형성하고 OX40 수용체에 결합하는 인간 OX40 리간드 세포외 수용체 결합 도메인(RBD); (2) OX40 리간드 RBD의 동종삼량체 구조를 안정화시키는 TNFR-연관 인자 2로부터 유래된 아이소류신 지퍼 삼량체화 도메인; 및 (3) OX40 수용체에 결합할 때 융합 단백질의 Fcγ 수용체 클러스터링을 용이하게 하고, 두 세트의 OX40 리간드 RBD 동종삼량체의 안정성을 촉진시키기 위해서 힌지 영역(IgG4P)의 228번 위치(EU 넘버링에 따름)에서 세린에서 프롤린으로의 치환을 함유하는 인간 IgG4 단편 결정화 가능한 감마(Fcγ) 도메인. IgG4P Fc 도메인은 인간 종양 괴사 인자 2(TRAF2)의 아미노산 잔기 310 내지 349로부터 유래된 아이소류신 지퍼 삼량체화 도메인에 직접 융합된다. TRAF2 도메인의 c-말단에 융합되는 것은 인간 OX40L(유전자명 TNFSF4)의 세포외 수용체 결합 도메인(RBD)의 아미노산 잔기 51 내지 183이다. TRAF2 도메인은 OX40L RBD의 동종삼량체 구조를 안정화시켜 OX40 결합 및 활성화를 가능하게 하는 반면, IgG4P Fc 도메인은 혈청 안정성, OX40L 삼량체의 이량체화를 부여하고, 육량체 융합 단백질의 Fcγ 수용체 클러스터링을 용이하게 한다. 하나의 OX40L FP 변이체는 OX40L의 180번 위치에 상응하는 아미노산에서 페닐알라닌(F)에서 알라닌(A)으로의 돌연변이를 보유한다. 또 다른 OX40L FP 변이체는 인간 IgG1 Fc 도메인으로 대체된 IgG4P Fc 도메인을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 OX40 효능제는 OX40L FP 변이체 중 하나이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 OX40 효능제는 그의 혈청 반감기를 증가시키도록 변형되었다. 예를 들어, OX40 효능제의 혈청 반감기는 혈청 알부민, 항체 Fc 영역 또는 PEG와 같은 이종 분자와의 접합에 의해 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서, OX40 효능제는 다른 치료제 또는 독소에 접합되어 면역접합체 및/또는 융합 단백질을 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, OX40 효능제는 투여를 촉진하고 활성제의 안정성을 촉진하도록 제형화될 수 있다.
항체 유도체
본 개시내용에 사용하기 위한 항체(예를 들어, 항-CTLA-4, 항-PD-L1, 항-PD-1, 항-OX40)는 이들의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 이들 항체의 서열로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환, 결실 또는 부가는 FR 및/또는 CDR에서 이루어질 수 있다. FR의 변화는 일반적으로 항체의 안정성 및 면역원성을 개선시키도록 설계되지만 CDR의 변화는 전형적으로 표적에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 설계된다. FR의 변이체는 또한 자연 발생 면역글로불린 알로타입을 포함한다. 이러한 친화도 증가 변화는 CDR을 변경하고, 그 표적에 대한 친화성 항체를 시험하는 것을 포함하는 일상적인 기술에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 개시된 CDR 중 어느 하나 내에서 이루어질 수 있다. 문헌[Antibody Engineering, 2nd ed., Oxford University Press, ed. Borrebaeck, 1995]에 기재된 방법에 따라 다양한 변경이 행해질 수 있다. 이들은 서열 내에서 기능적으로 동등한 아미노산 잔기를 암호화하는 상이한 코돈의 치환에 의해 변경되어 "침묵" 변화를 생성시키는 뉴클레오타이드 서열을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 비극성 아미노산은 알라닌, 류신, 아이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함한다. 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 양으로 하전된 (염기성) 아미노산은 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 포함한다. 음으로 하전된 (산성) 아미노산은 아스파트산 및 글루탐산을 포함한다.
본 개시내용의 항체의 유도체 및 유사체는 재조합 및 합성 방법을 포함하여 당 업계에 널리 공지된 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다(Maniatis (1990) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., and Bodansky et al. (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 2nd ed., Spring Verlag, Berlin, Germany). 유사한 셔플링 또는 조합 기술이 Stemmer(문헌[Nature (1994) 370: 389-391])에 의해 개시되어 있는데, 그는 β-락타마제 유전자와 관련하여 기술을 설명하지만 이 접근법이 항체 생성에 사용될 수 있음을 발견하였다.
하나 이상의 선택된 VH 및/또는 VL 유전자의 무작위 돌연변이유발을 사용하여 본 명세서에 개시된 서열로부터 유래된 하나 이상의 서열을 보유하는 신규 VH 또는 VL 영역을 생성시킬 수 있다. 이러한 기술 중 하나인 오류-유발 PCR은 문헌[Gram et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580)]에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 또 다른 방법은 VH 또는 VL 유전자의 CDR에 돌연변이유발을 지시하는 것이다. 이러한 기술은 Barbas 등(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813) 및 Schier 등(J. Mol. Biol. (1996) 263: 551-567)에 의해서 개시되어 있다.
유사하게, 하나 이상 또는 3개 모두의 CDR은 VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리에 이식될 수 있고, 그런 다음 CTLA-4 또는 PD-L1에 특이적인 항원-결합 단편에 대해 스크리닝된다.
면역글로불린 가변 도메인의 일부는 실질적으로 본 명세서에 제시된 CDR 중 적어도 하나를 포함할 것이고, 선택적으로 본 명세서에 제시된 scFv 단편으로부터의 개재 프레임워크 영역을 포함할 것이다. 부분은 FR1 및 FR4 중 하나 또는 둘 다의 적어도 약 50%를 포함할 수 있으며, 50%는 FR1의 C-말단 50% 및 FR4의 N-말단 50%이다. 가변 도메인의 실질적인 부분의 N-말단 또는 C-말단의 추가 잔기는 일반적으로 자연 발생 가변 도메인 영역과 연관되지 않은 잔기일 수 있다. 예를 들어, 재조합 DNA 기술에 의한 항체 작제는 클로닝 또는 기타 조작 단계를 용이하게 하기 위해 도입된 링커에 의해 암호화된 N- 또는 C-말단 잔기의 도입을 초래할 수 있다. 다른 조작 단계는 면역글로불린 중쇄 불변 영역, 다른 가변 도메인(예를 들어, 다이아바디의 생산에서), 또는 하기에 더 상세히 논의되는 단백질성 표지를 포함하는 추가 단백질 서열에 가변 도메인을 연결하기 위한 링커의 도입을 포함한다.
당업자는 본 개시내용에 사용하기 위한 항체가 VL 또는 VH 도메인으로부터의 단일 CDR만을 함유하는 항원-결합 단편을 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 단일 쇄 특이적 결합 도메인 중 어느 하나를 사용하여 예를 들어, CTLA-4 및 PD-L1에 결합할 수 있는 2-도메인 특이적 항원-결합 단편을 형성할 수 있는 상보성 도메인을 스크리닝할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 개시내용에 사용하기 위한 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질(알부민, 또 다른 항체 등)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 항체는 화학적 가교 또는 재조합 방법에 의해 연결될 수 있다. 항체는 또한 다양한 비단백질성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌 중 하나에 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 또는 제4,179,337호에 제시된 방식으로 연결될 수 있다. 항체는 예를 들어, 순환 반감기를 증가시키기 위해 중합체에 대한 공유 결합에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 이들을 부착하기 위한 예시적인 중합체 및 은 또한 미국 특허 제4,766,106호; 제4,179,337호; 제4,495,285호 및 제4,609,546호에 제시되어 있다.
항체는 또한 네이티브 패턴과 상이한 글리코실화 패턴을 갖도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 탄수화물 모이어티가 결실될 수 있고/있거나 본래 항체에 하나 이상의 글리코실화 부위가 부가될 수 있다. 현재 개시된 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가는 당업계에 공지된 글리코실화 부위 공통 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 달성될 수 있다. 항체의 탄수화물 모이어티 수를 증가시키는 또 다른 방법은 항체의 아미노산 잔기에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 결합에 의한 것이다. 이러한 방법은 국제 특허 제WO 87/05330호 및 문헌[Aplin et al. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259-306]에 기재되어 있다. 항체로부터의 탄수화물 모이어티의 제거는 예를 들어 문헌[Hakimuddin et al. (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52; 및 Edge et al. (1981) Anal. Biochem., 118: 131 및 Thotakura et al. (1987) Meth. Enzymol., 138: 350]에 의해서 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 항체는 또한 검출 가능하거나 기능성인 표지로 태그화될 수 있다. 검출 가능한 표지는 131I 또는 99Tc와 같은 방사성표지를 포함하고, 이것은 종래의 화학을 사용하여 항체에 부착될 수도 있다. 검출 가능한 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다제 효소 또는 알칼리성 포스파타제와 같은 효소 표지를 포함한다. 검출 가능한 표지는 바이오틴과 같은 화학적 모이어티를 추가로 포함하며, 이는 특정 동족 검출 가능한 모이어티, 예를 들어, 표지된 아비딘에 대한 결합을 통해 검출될 수 있다.
CDR 서열이 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 상이한 항체가 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 전형적으로 아미노산은 유사한 전하, 소수성 또는 입체 화학적 특성을 갖는 관련 아미노산으로 대체된다. 그러한 대체는 당업자의 일반적인 기술일 것이다. CDR에서와는 달리, 항체의 결합 특성에 악영향을 미치지 않으면서 FR에서 보다 실질적인 변화가 행해질 수 있다. FR에 대한 변경은, 비-인간 유래된 특정 프레임워크 잔기를 인간화하는 것 또는 항원 접촉 또는 결합 부위 안정화에 중요한 특정 프레임워크 잔기를 조작하는 것, 예를 들어, 불변 영역의 클래스 또는 하위클래스를 변화시키는 것, 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호 및 문헌[Lund et al. (1991) J. Immun. 147: 2657-2662 및 Morgan et al. (1995) Immunology 86: 319-324]에 기재된 바와 같이, 효과기 기능, 예컨대, Fc 수용체 결합을 변경시킬 수 있는 특이적 아미노산 잔기를 변화시키는 것 또는 불변 영역이 유래된 종을 변경시키는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
당업자는 상기에 기재된 변형이 완전한 것이 아니며, 많은 다른 변형이 본 개시내용의 교시에 비추어 당업자에게 자명하다는 것을 인식할 것이다.
특정 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 올리고머 화합물을 포함하거나 이들로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산의 핵염기 서열과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산의 핵염기 서열과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 안티센스 화합물은 단일-가닥이다. 이러한 단일-가닥 화합물 또는 안티센스 화합물은 올리고머 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 이러한 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체기를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 실시형태에서, 단일-가닥 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 자가-상보성 핵염기 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 이러한 이중-가닥 화합물은 표적 핵산과 상보성인 영역을 갖는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드와 상보성인 영역을 갖는 영역을 갖는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 RNA 올리고뉴클레오타이드이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드에서의 티민 핵염기는 유라실 핵염기에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 접합체기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 접합된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 둘 다는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 서열번호 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 서열번호 2 내지 10 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 이중-가닥이다. 이러한 이중-가닥 안티센스 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 갖는 제1 올리고머 화합물 및 제1 올리고머 화합물에 상보성인 영역을 갖는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 이러한 이중 가닥 안티센스 화합물의 제1 올리고머 화합물은 전형적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체기를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 이중-가닥 안티센스 화합물의 제2 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 변형되거나 비변형될 수 있다. 이중-가닥 안티센스 화합물의 올리고머 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다는 접합체기를 포함할 수 있다. 이중-가닥 안티센스 화합물의 올리고머 화합물은 비-상보성 오버행잉 뉴클레오사이드를 포함할 수 있다.
단일-가닥 화합물 및 이중-가닥 화합물의 예는 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 마이크로RNA 표적화 올리고뉴클레오타이드 및 단일-가닥 RNAi 화합물, 예컨대, 작은 헤어핀 RNA(shRNA), 단일-가닥 siRNA(ssRNA) 및 마이크로 RNA 모방체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 5'에서 3' 방향으로 읽을 때, 그것이 표적화되는 표적 핵산의 표적 분절의 역 보체(reverse complement)를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 10 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 22개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 21개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다시 말해서, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 각각 12 내지 30개의 연결된 소단위, 14 내지 30개의 연결된 소단위, 14 내지 20개의 소단위, 15 내지 30개의 소단위, 15 내지 20개의 소단위, 16 내지 30개의 소단위, 16 내지 20개의 소단위, 17 내지 30개의 소단위, 17 내지 20개의 소단위, 18 내지 30개의 소단위, 18 내지 20개의 소단위, 18 내지 21개의 소단위, 20 내지 30개의 소단위 또는 12 내지 22개의 연결된 소단위로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 19개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8 내지 80개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 22개, 18 내지 24개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 22개, 19 내지 30개, 19 내지 50개 또는 20 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80개의 연결된 소단위 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해서 정의된 범위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서 연결된 소단위는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 또는 핵염기이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 올리고뉴클레오타이드에 부착된 추가 특징부 또는 요소, 예컨대, 접합체기를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 올리고머 화합물이다. 접합체기가 뉴클레오사이드(즉, 접합체기를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 뉴클레오사이드)를 포함하는 실시형태에서, 접합체기의 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이에 계수되지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물은 짧아지거나 절두될 수 있다. 예를 들어, 단일 소단위는 5' 단부(5' 절두)로부터, 또는 대안적으로는 3' 단부(3' 절두)로부터 결실될 수 있다. MALAT1 핵산에 표적화되는 짧아지거나 절두된 화합물은 화합물의 5' 단부로부터 결실된 2개의 소단위를 가질 수 있거나 또는 대안적으로 3' 단부로부터 결실된 2개의 소단위를 가질 수 있다. 대안적으로, 결실된 뉴클레오사이드는 화합물 전체에 분포될 수 있다.
단일의 추가 소단위가 길어진 화합물에 존재하는 경우, 추가 소단위가 화합물의 5' 또는 3' 단부에 위치될 수 있다. 2개 이상의 추가 소단위가 존재하는 경우, 첨가된 소단위는 예를 들어, 화합물의 5' 단부, 또는 대안적으로 3' 단부(3' 첨가)에 첨가된 2개의 소단위(5' 첨가)를 갖는 화합물에서 서로에 인접할 수 있다. 대안적으로, 첨가된 소단위는 화합물 전체에 분포될 수 있다.
활성을 제거하지 않으면서 화합물, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가시키거나 감소시키고/거나 미스매치 염기를 도입하는 것이 가능하다(Woolf et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7305-7309; Gautschi et al. J. Natl. Cancer Inst. March 2001, 93:463-471; Maher and Dolnick Nuc. Acid. Res. 1998, 16:3341-3358). 그러나, 겉보기에 올리고뉴클레오타이드 서열, 화학 및 모티프의 작은 변화는 임상 개발에 필요한 여러 특성 중 하나 이상에서 큰 차이를 만들 수 있다(Seth et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 10; Egli et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16642).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 간섭 RNA 화합물(RNAi)인데, 이것은 이중-가닥 RNA 화합물(짧은-간섭 RNA 또는 siRNA라고도 지칭됨) 및 단일-가닥 RNAi 화합물(또는 ssRNA)을 포함한다. 이러한 화합물은 적어도 부분적으로 RISC 경로를 통해서 기능하여 표적 핵산을 분해시키고/시키거나 격리시킨다(따라서 마이크로RNA/마이크로RNA-모방 화합물을 포함함). 본 출원에서 사용되는, 용어 siRNA는 서열 특이적 RNAi를 매개할 수 있는 핵산 분자를 기재하기 위하여 사용되는 다른 용어, 예를 들어, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중-가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 짧은 간섭 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 핵산, 짧은 간섭 변형 올리고뉴클레오타이드, 화학적으로 변형된 siRNA, 전사후 유전자 침묵 RNA(ptgsRNA) 등과 동일한 의미이다. 또한, 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RNAi"는 서열 특이적 RNA 간섭을 기재하기 위해 사용되는 다른 용어, 예컨대, 전사후 유전자 침묵, 번역 저해, 또는 후성유전학과 동일한 의미이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제1 가닥이 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 우라실(U)을 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 (i) 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 임의의 것이 표적화되는 MALAT1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥, 및 (ii) 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제1 가닥이 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 우라실(U)을 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 (i) 서열번호 2 내지 10 중 임의의 것이 표적화되는 MALAT1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥, 및 (ii) 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은, 당 내의 2' 위치가 할로겐(예컨대, 플루오린기; 2'-F)을 함유하거나 알콕시기(예컨대, 메톡시기; 2'-OMe)를 함유하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 dsRNA 화합물의 가닥을 따라서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기에 대해서 교호 패턴으로 배열된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 자연 발생 포스포다이에스터 링키지 이외의 인접한 뉴클레오타이드 사이에 하나 이상의 링키지를 포함한다. 이러한 링키지의 예는 포스포아마이드, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트 링키지를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 미국 특허 제6,673,661호에 교시된 바와 같은 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 화합물은 예를 들어, 국제 특허 제WO 00/63364호(출원일 2000년 4월 19일)에 개시된 바와 같은 1개 또는 2개의 캡핑된 가닥을 함유한다.
특정 실시형태에서, 화합물의 제1 가닥은 siRNA 가이드 가닥이고, 화합물의 제2 가닥은 siRNA 패신저 가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 제2 가닥은 제1 가닥과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 각각의 가닥은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 화합물의 제1 가닥 또는 제2 가닥은 접합체기를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 MALAT1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 단일-가닥 RNAi(ssRNAi) 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 우라실(U)이 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 존재하는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 임의의 것이 표적화되는 MALAT1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 우라실(U)이 서열번호 2 내지 10 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 존재하는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2 내지 10 중 임의의 것이 표적화되는 MALAT1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은, 당 내의 2' 위치가 할로겐(예컨대, 플루오린기; 2'-F)를 함유하거나 알콕시기(예컨대, 메톡시기; 2'-OMe)를 함유하는 2개 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 화합물의 가닥을 따라서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기에 대해서 교호 패턴으로 배열된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 자연 발생 포스포다이에스터 링키지 이외의 인접한 뉴클레오타이드 사이에 하나 이상의 링키지를 포함한다. 이러한 링키지의 예는 포스포아마이드, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트 링키지를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 미국 특허 제6,673,661호에 교시된 바와 같은 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 화합물은 예를 들어, 국제 특허 제WO 00/63364호(출원일 2000년 4월 19일)에 개시된 바와 같은 캡핑된 가닥을 함유한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 접합체기를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 (R) 또는 (S)로서, 예컨대, 당 아노머에 대해 α 또는 β로서, 또는 예컨대, 아미노산 등에 대해 (D) 또는 (L)로서 절대 입체화학과 관련하여 한정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 배위를 발생시킨다. 본 명세서에 제공된 변형된 올리고뉴클레오타이드에는 달리 기재되지 않는 한, 모든 이러한 가능한 이성질체, 예를 들어, 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 마찬가지로, 모든 시스- 및 트랜스-이성질체 및 호변이성질체 형태가 또한 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 표시된 원소의 비방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소에 의해 대체된 변동을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본 명세서에서 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대해 모든 가능한 중수소 치환을 포함한다. 본 명세서에서 화합물에 의해 포함된 동위원소 치환은 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S 또는 36S를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비방사성 동위원소 치환은 치료적 또는 연구 도구로서 사용하기에 유리한 화합물에서 새로운 특성을 부여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 방사성 동위원소 치환은 조사 또는 진단 목적, 예컨대, 영상화 검정에 적합한 화합물을 만들 수 있다.
특정 기전
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 혼성화되어, 적어도 하나의 안티센스 활성을 생성시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 미친다. 이러한 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여서, 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 발생시키거나, 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않거나, 상당한 원치 않는 안티센스 활성을 발생시키는 방식으로 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 표적 핵산에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시킨다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 발생시킨다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 이러한 RNA:DNA 듀플렉스에서의 DNA는 비변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RNase H 활성을 유발하도록 충분히 "DNA 유사"하다. 추가로, 특정 실시형태에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드가 허용된다.
특정 안티센스 활성에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물의 일부는 RNA 유도된 슬라이싱 복합체(RNA-induced silencing complex: RISC)로 로딩되어서, 궁극적으로 표적 핵산을 절단시킨다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 아르고너트(Argonaute)에 의해서 표적 핵산의 절단을 발생시킨다. RISC에 로딩된 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중 가닥(siRNA) 또는 단일 가닥(ssRNA)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시키지 않는다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱의 변경을 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호작용의 저해를 발생시킨다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 번역의 변경을 발생시킨다.
안티센스 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 이러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율의 변화 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 수반한다.
표적 핵산, 표적 영역 및 뉴클레오타이드 서열
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 단백질을 암호화한다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 mRNA 및 프리-mRNA, 예를 들어 인트론, 엑손 및 비번역된 영역으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 표적 RNA는 mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 프리-mRNA이다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 영역은 전부 인트론 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합부에 걸쳐있다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론 내에 적어도 50%에 존재한다.
MALAT1을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 비제한적으로 전체가 참조에 의해 포함된 RefSEQ 번호 XR_001309.1(서열번호 1)을 포함한다.
혼성화
일부 실시형태에서, 혼성화는 본 출원에 개시된 화합물과 MALAT1 핵산 간에 발생한다. 가장 통상적인 혼성화 기전은 핵산 분자의 상보성 핵염기 간의 수소 결합(예를 들어, 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합)을 포함한다.
혼성화는 다양한 조건 하에 발생할 수 있다. 혼성화 조건은 서열 의존적이며, 혼성화될 핵산 분자의 본성 및 조성에 의해서 결정된다.
서열이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 것인지를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 MALAT1 핵산과 특이적으로 혼성화 가능하다.
상보성
올리고뉴클레오타이드는, 2개의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 이러한 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열이 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열과 매칭하는 경우 또 다른 핵산과 상보성이라고 한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 핵염기는 매치 또는 상보성 핵염기는 달리 명시되지 않는 한 하기 쌍으로 제한된다: 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 유라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G). 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없고, 하나 이상의 핵염기 매치를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 이러한 올리고뉴클레오타이드가 어떠한 핵염기 미스매치도 없이 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 매치를 갖는 경우 완전히 상보성 또는 100% 상보성이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고머 화합물을 포함한다. 화합물과 MALAT1 핵산 간의 비-상보성 핵염기는, 화합물이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 수 있게 유지되는 한 허용될 수 있다. 또한, 화합물은 개입 또는 인접한 분절이 혼성화 사건에 관여되지 않도록 MALAT1 핵산의 하나 이상의 분절에 걸쳐 혼성화될 수 있다(예컨대, 루프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 특정 부분은 MALAT1 핵산, 이의 표적 영역, 표적 분절 또는 특정 부분과 적어도 또는 최대 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 특정 부분은 MALAT1 핵산, 이의 표적 영역, 표적 분절 또는 특정 부분과 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100% 또는 이들 범위 사이의 임의의 수치만큼 상보성이다. 화합물과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 화합물의 20개 핵염기 중 18개가 표적 영역에 상보성이고, 따라서 특이적으로 혼성화하는 화합물은 90 퍼센트 상보성을 나타낼 것이다. 이러한 예에서, 나머지 비-상보성 핵염기는 상보성 핵염기와 클러스터링되거나 상보성 핵염기 사이에 배치될 수 있고, 서로에 또는 상보성 핵염기에 인접할 필요가 없다. 이와 같이, 표적 핵산과 완전히 상보성인 2개의 영역이 측접된 4개의 비-상보성 핵염기를 갖는 18개의 핵염기로 이루어진 화합물은 표적 핵산과 총 77.8% 상보성을 가질 것이다. 표적 핵산의 영역과 화합물의 상보성 백분율은 당업계에 공지된 BLAST 프로그램(기본적인 국지 정렬 조사 툴) 및 PowerBLAST 프로그램을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다(Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). 백분율 상동성, 서열 동일성 또는 상보성은, 예를 들어, 디폴트 설정을 이용하는 Gap 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park(미국 위스콘신주 매디슨 소재))을 사용하여 결정될 수 있는데, 이것은 Smith와 Waterman 알고리즘을 사용한다(Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 특정 부분은 표적 핵산 또는 이의 특정 부분과 완전히 상보성(즉, 100% 상보성)이다. 예를 들어, 화합물은 MALAT1 핵산 또는 이의 표적 부위 또는 표적 분절 또는 표적 서열에 대해 완전히 상보성일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "완전히 상보성"은 화합물의 각각의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보성임을 의미한다. 예를 들어, 20개 핵염기 화합물은, 이러한 화합물에 완전히 상보성인 표적 핵산의 상응하는 20개 핵염기 부분이 존재하는 한, 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 완전히 상보성이다. 완전히 상보성인은 또한 제1 및/또는 제2 핵산의 특정 부분에 대한 언급에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 30개 핵염기 화합물 중 20개 핵염기 부분은 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 "완전히 상보성"일 수 있다. 표적 서열이 상응하는 20개 핵염기 부분을 갖고, 여기서 각각의 핵염기가 화합물의 20개 핵염기 부분과 상보성인 경우, 30개 핵염기 화합물 중 20개 핵염기 부분은 표적 서열에 완전히 상보성이다. 동시에, 전체 30개 핵염기 화합물은 화합물의 나머지 10개 핵염기가 또한 표적 서열과 상보성인지의 여부에 따라 표적 서열에 완전히 상보성이거나 완전히 상보성이지 않을 수도 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 대해 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적에 대한 안티센스 활성은 이러한 미스매치에 의해 감소하지만, 비표적에 대한 활성은 더 높은 양만큼 감소한다. 따라서, 특정 이러한 실시형태에서, 화합물의 선택성이 개선된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 3'-단부로부터 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3 또는 4 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 3'-단부로부터 4, 3, 2 또는 1 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖지 않은 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부로부터 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다.
비-상보성 핵염기의 위치는 화합물의 5' 단부 또는 3' 단부에 존재할 수 있다. 대안적으로, 비-상보성 핵염기 또는 핵염기는 화합물의 내부 위치에 존재할 수 있다. 2개의 이상의 비-상보성 핵염기가 존재하는 경우, 이것은 인접(즉, 연결)하거나 비-인접할 수 있다. 일 실시형태에서, 비-상보성 핵염기는 갭머 올리고뉴클레오타이드의 윙 분절에 위치된다.
특정 실시형태에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 핵염기 길이 또는 최대 이러한 핵염기 길이인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대, MALAT1 핵산 또는 이의 특정 부분에 대해 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 핵염기 길이 또는 최대 이러한 핵염기 길이인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대, MALAT1 핵산 또는 이의 특정 부분에 대해 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 표적 핵산의 부분과 상보성인 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부분"은 표적 핵산의 부위 또는 분절 내에서 인접(즉, 연결)된 핵염기의 정의된 수를 의미한다. "부분"은 또한 화합물의 인접 핵염기의 정의된 수를 지칭할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 8개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 9개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 10개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 11개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 12개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 13개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 14개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 15개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 16개 핵염기 부분과 상보성이다. 표적 분절의 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과 또는 이들 값 중 임의의 2개로 정의되는 범위의 핵염기 부분에 상보성인 화합물이 또한 고려된다.
동일성
본 명세서에 제공된 화합물은 특정 뉴클레오타이드 서열, 서열번호 또는 ION 번호로 표현되는 화합물 또는 이의 부분에 대해 정의된 동일성 백분율을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물은, 그것이 동일한 핵염기 짝지움 능력을 갖는 경우 본 명세서에 개시된 서열과 동일하다. 예를 들어, 개시된 DNA 서열에서 티미딘 대신 우라실을 함유하는 RNA는 우라실과 티미딘 둘 다가 아데닌과 짝을 이루기 때문에 DNA 서열과 동일한 것으로 간주될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 본 명세서에 제공되는 화합물에 대해 비-동일성인 염기를 갖는 화합물의 단축 버전 및 연장 버전이 또한 고려된다. 동일하지 않은 염기는 서로 인접하거나 화합물 전체에 걸쳐 분포될 수 있다. 화합물의 동일성 백분율은 비교될 서열에 대해 동일한 염기 짝지움을 갖는 염기의 수에 따라 계산된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 부분은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 서열번호 또는 이의 부분 중 하나 이상과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%, 또는 적어도 이러한 백분율로 동일하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 특정 뉴클레오타이드 서열, 서열번호 또는 특정 ION 번호로 표현되는 화합물 또는 이의 부분과 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나 이러한 값 사이의 임의의 백분율로 동일하고, 여기서 이러한 화합물은 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부로부터 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물의 부분은 표적 핵산의 동일한 길이와 비교된다. 특정 실시형태에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 핵염기 부분은 표적 핵산의 동일한 길이 부분과 비교된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 부분은 표적 핵산의 동일한 길이와 비교된다. 특정 실시형태에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 핵염기 부분은 표적 핵산의 동일한 길이 부분과 비교된다.
특정 변형된 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드(RNA 또는 DNA)일 수 있거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해서 적어도 하나의 변형을 포함한다(즉, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드(변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기 포함) 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다).
A. 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티 및 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다.
1. 변형된 당 모이어티
특정 실시형태에서, 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 이환식 또는 삼환식 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 당 대용체는 변형된 당 모이어티의 다른 유형의 것에 상응하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 2', 4' 및/또는 5' 위치의 치환체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비환식 치환체를 갖는 퓨라노실 고리를 포함하는 비-이환식의 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비환식 치환체는 분지형이다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 2'-F, 2'-OCH3("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3("MOE"). 특정 실시형태에서, 2'-치환기는 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알켄일, S-알켄일, N(Rm)-알켄일, O-알킨일, S-알킨일, N(Rm)-알킨일, O-알킬렌일-O-알킬, 알킨일, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)(식 중, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로, H, 아미노 보호기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임) 및 미국 특허 제6,531,584호(Cook 등); 미국 특허 제5,859,221호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,087호(Cook 등)에 기재된 2'-치환기로부터 선택된다. 이들 2'-치환기의 특정 실시형태는 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로(NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 선형의 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬, 및 WO 2015/106128(Manoharan 등)에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 5'-메틸(R 또는 S), 5'-바이닐 및 5'-메톡시. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당은 하나 초과의 비-브리징 당 치환기, 예를 들어 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 US2010/190837(Migawa 등) 및 US2013/0203836(Rajeev 등)에 기재된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 N-치환된 아세트아마이드(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))(여기서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임)로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3("NMA")으로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCH3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
변형된 당 모이어티, 예컨대, 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 당 모이어티 상의 치환(들)의 위치(들)에 의해서 지칭된다. 예를 들어, 2'-치환된 또는 2-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2-변형된 뉴클레오사이드라고 지칭된다.
특정 변형된 당 모이어티는 제2 고리를 형성하여 이환식 당 모이어티를 생성시키는 브리징 당 치환체를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 4'와 2'의 퓨라노스 고리 원자 사이에 브리지를 포함한다. 이러한 4' 내지 2' 브리징 당 치환체의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2'("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2'("구속된 에틸" 또는 "cEt"라고 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(S 배위로 존재하는 경우 "구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호(Seth 등), 미국 특허 제7,569,686호(Bhat 등), 미국 특허 제7,741,457호(Swayze 등) 및 미국 특허 제8,022,193호(Swayze 등)), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호(Seth 등)), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호(Prakash 등)), 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(예를 들어, 미국 특허 제7,696,345호(Allerson 등) 및 미국 특허 제8,124,745호(Allerson 등)), 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(예를 들어, 문헌[Zhou, et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134] 참조), 4'-CH2-C-(=CH2)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,426호(Seth 등)), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'(여기서, R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬임)(예를 들어, 미국 특허 제7,427,672호(Imanishi 등))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 이러한 4' 내지 2' 브리지는 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 연결된 기를 포함하고;
식 중,
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐(S(=O)2-J1) 또는 설폭실(S(=O)-J1)이고; J1 및 J2는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
추가적인 이환식 당 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]; 미국 특허 제7,053,207호(Wengel 등); 미국 특허 제6,268,490호(Imanishi 등); 미국 특허 제6,770,748(Imanishi 등); 미국 특허 제RE44,779호(Imanishi 등); 미국 특허 제6,794,499(Wengel 등); 미국 특허 제6,670,461호(Wengel 등); 미국 특허 제7,034,133호(Wengel 등); 미국 특허 제8,080,644호(Wengel 등); 미국 특허 제8,034,909호(Wengel 등); 미국 특허 제8,153,365호(Wengel 등); 미국 특허 제7,572,582호(Wengel 등); 및 미국 특허 제6,525,191호(Ramasamy 등); WO 2004/106356(Torsten 등); WO 1999/014226호(Wengel 등); WO 2007/134181(Seth 등); 미국 특허 제7,547,684호(Seth 등); 미국 특허 제7,666,854호(Seth 등); 미국 특허 제8,088,746호(Seth 등); 미국 특허 제7,750,131호(Seth 등); 미국 특허 제8,030,467호(Seth 등); 미국 특허 제8,268,980호(Seth 등); 미국 특허 제8,546,556호(Seth 등); 미국 특허 제8,530,640호(Seth 등); 미국 특허 제9,012,421호(Migawa 등); 미국 특허 제8,501,805호(Seth 등); 및 미국 특허 공개 제2008/0039618호(Allerson 등) 및 미국 특허 공개 제2015/0191727(Migawa 등)을 참조하기 바란다.
특정 실시형태에서, 이러한 이환식 당 모이어티를 도입한 이환식 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성질체 배위로 추가로 정의된다. 예를 들어, (본 명세서에 기재된) LNA 뉴클레오사이드는 α-L 배위 또는 β-D 배위일 수 있다.
α-L-메틸렌옥시(4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 이환식 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 나타낸 올리고뉴클레오타이드로 도입된다(문헌[Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372]). 본 명세서에서, 이환식 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성질체 배위 둘 다를 포함한다. 특정 이환식 뉴클레오사이드(예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본 명세서에서 예시된 실시형태에서 확인될 때, 이들은, 달리 명시되지 않는 한, β-D 배위로 존재한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-브리징 당 치환기 및 하나 이상의 브리징 당 치환기(예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 브리징된 당)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 특정 실시형태에서, 당 모이어티의 산소 원자는 예를 들어 황, 탄소 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 이러한 특정 실시형태에서, 이러한 변형된 당 모이어티는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 브리징 및/또는 비-브리징 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 4'-황 원자 및 2'-위치(예를 들어, 미국 특허 제7,875,733호(Bhat 등) 및 미국 특허 제7,939,677호(Bhat 등) 참조) 및/또는 5' 위치에서의 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개의 원자 이외를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 당 대용체는 6원의 테트라하이드로피란("THP")을 포함한다. 이러한 테트라하이드로피란은 추가로 변형되거나 치환될 수 있다. 이러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 헥시톨 핵산("HNA"), 아니톨 핵산("ANA"), 만니톨 핵산("MNA")(예를 들어, 문헌[Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854] 참조), 플루오로 HNA:
("F-HNA", 예를 들어, 미국 특허 제8,088,904호(Swayze 등); 미국 특허 제8,440,803호(Swayze 등); 및 미국 특허 제9,005,906호(Swayze 등); F-HNA는 또한 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란이라 지칭될 수 있음), 및 하기 화학식을 갖는 추가적인 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
(식 중, 독립적으로, 각각의 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드의 경우:
Bx는 핵염기 모이어티이고,
T3 및 T4는 각각 독립적으로 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이거나, T3 및 T4 중 하나는 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이고, T3 및 T4 중 다른 하나는 H, 하이드록실 보호기, 연결된 접합체기, 또는 5' 또는 3'-말단 기이고; q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 치환된 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 또는 치환된 C2-C6 알킨일이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN(여기서, X는 O, S 또는 NJ1이고, 각각의 J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 선택됨).
특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7이 각각 H인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나가 F인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, R1은 F이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 몰폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510] 및 미국 특허 제5,698,685호(Summerton 등); 미국 특허 제5,166,315호(Summerton 등); 미국 특허 제5,185,444호(Summerton 등); 및 미국 특허 제5,034,506호(Summerton 등) 참조). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "몰폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
특정 실시형태에서, 몰폴리노는 예를 들어 상기 몰폴리노 구조로부터 다양한 치환기를 첨가 또는 변경함으로써 변형될 수 있다. 이러한 당 대용체는 본 명세서에서 "변형된 몰폴리노"라 지칭된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조), 및 US2013/130378(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
변형된 뉴클레오사이드에서 사용될 수 있는 많은 다른 이환식 및 삼환식 당 및 당 대용체 고리 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
2. 변형된 핵염기
핵염기(또는 염기) 변형 또는 치환은 자연 발생 또는 합성 비변형 핵염기와 구조적으로 구별 가능하지만, 이것과 기능적으로 상호 교환 가능하다. 자연 핵염기 및 변형된 핵염기 둘 다는 수소 결합에 참여할 수 있다. 이러한 핵염기 변형은 안티센스 화합물에 뉴클레아제 안정성, 결합 친화성 또는 일부 다른 이로운 생물학적 특성을 부여할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 비염기성 뉴클레오사이드라고 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알킨일 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 사이토신, 5-메틸사이토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오유라실, 2-티오티민 및 2-티오사이토신, 5-프로핀일(-C≡C-CH3) 유라실, 5-프로핀일사이토신, 6-아조유라실, 6-아조사이토신, 6-아조티민, 5-리보실유라실(슈도유라실), 4-티오유라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트라이플루오로메틸, 5-할로유라실, 및 5-할로사이토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-아이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일사이토신, 4-N-벤조일유라실, 5-메틸 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 4-N-벤조일유라실, 만능 염기, 소수성 염기, 무차별 염기, 크기-연장된 염기 및 플루오린화 염기로부터 선택된다. 추가의 변형된 핵염기는 삼환식 피리미딘, 예컨대, 1,3-다이아자페녹사진-2-온, 1,3-다이아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-다이아자페녹사진-2-온(G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클에 의해 대체된 것, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈을 또한 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 미국 특허 제3,687,808호(Merigan 등)에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288]에 개시된 것; 및 문헌[Chapters 6 및 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443]에 개시된 것을 포함한다.
특정 상기 기재된 변형된 핵염기, 및 다른 변형된 핵염기의 제조를 교시하는 공보는, 제한 없이, US2003/0158403(Manoharan 등); US2003/0175906(Manoharan 등); 미국 특허 제4,845,205호(Dinh 등); 미국 특허 제5,130,302호(Spielvogel 등); 미국 특허 제5,134,066호(Rogers 등); 미국 특허 제5,175,273호(Bischofberger 등); 미국 특허 제5,367,066호(Urdea 등); 미국 특허 제5,432,272호(Benner 등); 미국 특허 제5,434,257호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,457,187호(Gmeiner 등); 미국 특허 제5,459,255호(Cook 등); 미국 특허 제5,484,908호(Froehler 등); 미국 특허 제5,502,177호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,525,711호(Hawkins 등); 미국 특허 제5,552,540호(Haralambidis 등); 미국 특허 제5,587,469호(Cook 등); 미국 특허 제5,594,121호(Froehler 등); 미국 특허 제5,596,091호(Switzer 등); 미국 특허 제5,614,617호(Cook 등); 미국 특허 제5,645,985호(Froehler 등); 미국 특허 제5,681,941호(Cook 등); 미국 특허 제5,811,534호(Cook 등); 미국 특허 제5,750,692호(Cook 등); 미국 특허 제5,948,903호(Cook 등); 미국 특허 제5,587,470호(Cook 등); 미국 특허 제5,457,191호(Cook 등); 미국 특허 제5,763,588호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,830,653호(Froehler 등); 미국 특허 제5,808,027호(Cook 등); 미국 특허 제6,166,199호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,096호(Matteucci 등)를 포함한다.
특정 실시형태에서, MALAT1 핵산에 표적화되는 화합물은 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다.
3. 변형된 뉴클레오사이드간 링키지
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지는 3' 내지 5' 포스포다이에스터 링키지이다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 변형된, 즉 비-자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 본 명세서에 기재된 화합물은 바람직한 특성, 예를 들어, 향상된 세포 흡수, 향상된 표적 핵산에 대한 친화도 및 뉴클레아제의 존재 하에서의 증가된 안정성으로 인해서 보통 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 화합물로부터 선택된다.
카이럴 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카이럴 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 입체무작위 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 또는 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 연결의 입체화학 배위의 무작위 선택을 발생시키는 합성 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당업자에 의해 널리 이해되는 바와 같이 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 정의된 입체배위를 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정 독립적으로 선택된 입체화학 배위에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 99%로 존재한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 이러한 카이럴적으로 풍부한 집단은 당해 분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어 문헌[Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)] 및 WO 2017/015555에 기재된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배위의 적어도 하나의 표시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배위의 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, (Rp) 및/또는(Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 화학식(여기서, "B"는 핵염기를 나타냄) 중 하나 이상을 포함한다:
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 또는 특정 입체화학 배위로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, MALAT1 핵산에 표적화되는 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 인 원자를 보유하는 뉴클레오사이드간 링키지뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포아미데이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 인-함유 링키지 및 비-인-함유 링키지의 제조 방법은 널리 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 이용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결기의 2개의 주요 종류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 결합("P=O")(비변형된 또는 자연 발생 링키지라고도 지칭함), 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트("P=S") 및 포스포로다이티오에이트("HS-P=S")를 함유하는 포스페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 인 비함유 뉴클레오사이드간 연결기는 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오다이에스터, 티오노카바메이트(-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산(-O-SiH2-O-); 및 N,N'-다이메틸하이드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 자연 발생 포스페이트 링키지와 비교하여, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변경, 통상적으로 증가시키도록 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 카이럴 탄소를 갖는 뉴클레오사이드간 링키지는 라세미 혼합물 또는 별개의 거울상이성질체로서 제조될 수 있다. 대표적인 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인 함유 및 인 비함유 뉴클레오사이드간 링키지의 제조의 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
중성 뉴클레오사이드간 링키지는, 제한 없이, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아마이드-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아마이드-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 폼아세탈(3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필 및 티오폼아세탈(3'-S-CH2-O-5')을 포함한다. 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 실록산(다이알킬실록산), 카복실레이트 에스터, 카복스아마이드, 설파이드, 설포네이트 에스터 및 아마이드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다(예를 들어, 문헌[Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 및 4, 40-65] 참조). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 링키지는 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 뉴클레오사이드간 링키지는 캡핑된 모티프에 배열된다. 이러한 실시형태에서, 2개의 윙 영역 각각에서 뉴클레오사이드간 링키지는 갭 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지와 상이하다. 특정 실시형태에서 윙 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터이고, 캡 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트이다. 뉴클레오사이드 모티프는, 갭핑된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖는 이러한 올리고뉴클레오타이드가 갭핑된 뉴클레오사이드 모티프를 가질 수 있거나 가질 수 없도록 독립적으로 선택되고, 그것이 갭핑된 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 경우, 윙 길이 및 갭 길이는 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 교호하는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖는 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 뉴클레오사이드간 링키지의 영역을 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 균일하게 연결된 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트에 의해서 균일하게 연결된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 및 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 및 포스포로티오에이트로부터 선택되고, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트이다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 12개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 적어도 하나의 이러한 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 단부에 위치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 적어도 하나의 이러한 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 위치된다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 메틸포스포네이트 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 1개 또는 2개의 메틸포스포네이트 링키지를 제외하고는 모든 포스포로티오에이트 링키지를 포함하는 링키지 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나의 메틸포스포네이트 링키지는 갭머 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 배열하여 뉴클레아제 내성을 유지시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수 및 위치 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수 및 위치를 배열하여 뉴클레아제 내성을 유지시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 감소될 수 있고, 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서, 뉴클레아제 내성을 여전히 유지시키면서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 감소될 수 있고, 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서 뉴클레아제 내성을 유지시키면서 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 감소시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서 뉴클레아제 내성을 보유하면서 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 증가시키는 것이 바람직하다.
특정 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 올리고뉴클레오타이드는 모티프, 예를 들어, 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된, 및 다르게 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지는 패턴 또는 모티프를 한정한다. 특정 실시형태에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴은 서로에 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에 의해 기재될 수 있다(본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵염기 모티프는 핵염기의 서열에 독립적인 핵염기에 대한 변형을 기재한다).
a. 특정 당 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 당 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티의 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 경우에, 이러한 당 모티프는 본 명세서에 기재된 임의의 당 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"를 포함하는 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하고 이것으로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개의 영역(5'-윙, 갭 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하고, 여기서 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 다르다. 구체적으로, 적어도 갭에 가장 가까운 각각의 윙(5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 달라서, 윙 및 갭 사이의 경계(즉, 윙/갭 접합부)를 한정한다. 특정 실시형태에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 다른 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2개의 윙의 당 모티프는 서로 동일하다(대칭 갭머). 특정 실시형태에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프와 다르다(비대칭 갭머).
특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 1개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 2개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 3개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 뉴클레오사이드는 모두 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 8개 내지 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 이러한 실시형태에서, 각각의 날개/갭 연접부의 갭 측에서의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 각각의 날개/갭 연접부의 날개 측에서의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 이러한 실시형태에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이다. 특정 이러한 실시형태에서, 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 완전히 변형된 영역 내의 각각의 뉴클레오사이드는 균일하게 변형된 당 모티프라고 본 명세서에서 지칭되는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 균일하게 변형된 것의 각각의 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 Swayze 등의 US2010/0197762; Freier 등의 US2014/0107330; Freier 등의 US2015/0184153; 및 Seth 등의 US2015/0267195에 기재된 당 모티프를 포함할 수 있고, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
특정 실시형태 본 명세서는 표적 핵산 발현의 저해에 유용할 변형된 올리고머 화합물에 관한 것이며, 이것은 이러한 표적 핵산과 연관된 질환을 치료, 예방, 개선 또는 둔화시키는데 유용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고머 화합물은 특정 당 모티프를 갖는 갭머인 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 갭머 당 모티프는 임의의 핵염기 서열 및 임의의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프와 조합되어 강력한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 형성할 수 있다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 ekk-d9-kkee(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 k-d9-kekeke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kkk-d8-kekek(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kkk-d9-keke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-kdkdk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-eeekk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-eeekk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-ekeke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
b. 특정 핵염기 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 핵염기는 변형된다. 특정 실시형태에서, 핵염기 중 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 실시형태에서, 각각의 퓨린 또는 각각의 피리미딘은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 아데닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 구아닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 티민은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 유라실은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 내의 사이토신 핵염기의 일부 또는 전부는 5-메틸사이토신이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기의 블록을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 갭머 모티프를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기를 포함하는 1개의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-티오피리미딘 및 5-프로핀피리미딘으로부터 선택된다.
c. 특정 뉴클레오사이드간 링키지 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본질적으로 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지(P=O)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트(P=S)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 및 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 갭 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 모두 변형된다. 이러한 특정 실시형태에서, 윙에서의 뉴클레오사이드간 링키지의 일부 또는 전부는 비변형된 포스페이트 링키지이다. 특정 실시형태에서, 말단 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된다.
4. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형(당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 링키지)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 도입된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 변형 모티프 및 전체 길이를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 파리미터는 각각 서로 독립적이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형되거나 비변형될 수 있고, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 링키지로부터 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 독립적인 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 추가로, 특정 예에서, 올리고뉴클레오타이드는 전체 길이 또는 범위에 의해서 그리고 2개 이상의 영역(예를 들어, 특정 당 변형을 갖는 뉴클레오사이드의 영역)의 길이 또는 길이 범위에 의해서 기재되며, 이러한 상황에서, 특정 범위를 벗어난 전체 길이를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 생성시키는 각각의 범위에 대한 수를 선택하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 상황에서, 요소 모두가 만족되어야 한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 3개의 영역인 A, B 및 C로 이루어진 당 모티프를 갖고, 여기서 영역 A는 명시된 당 모티프를 갖는 2 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 영역 B는 명시된 당 모티프를 갖는 6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지며, 영역 C는 명시된 당 모티프를 갖는 2 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 이러한 실시형태는 (뉴클레오사이드의 이러한 수가 A, B 및 C의 요건 내에서 허용될지라도) A 및 C 각각이 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, B가 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하지 않는데, 그 이유는 이러한 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이가 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이의 상한(20개)을 초과하는 22개이기 때문이다. 본 명세서에서, 올리고뉴클레오타이드의 설명이 하나 이상의 파라미터와 관련하여 제공되지 않은 경우, 이러한 파라미터는 제한되지 않는다. 따라서, 추가의 설명 없이 단지 갭머 당 모티프를 갖는 것으로 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 임의의 길이의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프 및 핵염기 모티프를 가질 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 변형은 핵염기 서열에 독립적이다.
특정 접합된 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드(변형됨 또는 비변형됨) 및 선택적으로 하나 이상의 접합체기 및/또는 말단기를 포함하거나 이들로 이루어진다. 접합체기는 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 단부에 및/또는 임의의 내부 위치에서 부착될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 말단에 부착된 접합체기는 말단 기이다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기 또는 말단 기는 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-단부에서 부착된다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 근처에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 근처에서 부착된다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 실시형태에서, 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 매신저 RNA(mRNA)와 상보성이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 센스 전사체와 상보성이다.
말단 기의 예는 접합체기, 캡핑기, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
A. 특정 접합체기
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체기에 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 청소율(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 변경시킨다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 올리고뉴클레오타이드의 부착이 가능하게 하는 형광단 또는 리포터 기에 새로운 특성을 부여한다.
특정 접합체기 및 접합체 모이어티, 예를 들어 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060]), 티오에터, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538]), 지방족 쇄, 예를 들어 도데칸-다이올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54]), 인지질, 예를 들어, 다이-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트라이에틸-암모늄 1,2-다이-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973]), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237]), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, i, 923-937]), 토코페롤기(문헌[Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; doi:10.1038/mtna.2014.72 및 Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740]), 또는 GalNAc 클러스터(예를 들어, WO2014/179620)가 이미 기재되어 있다.
1. 접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터(intercalator), 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아마이드, 펩타이드, 탄수화물(예를 들어, GalNAc), 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에터, 폴리에터, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 바이오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단 및 염료를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카르프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트라이아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아다이아자이드, 클로로티아자이드, 다이아제핀, 인도-메티신, 바비튜레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항박테리아제 또는 항생제를 포함한다.
2. 접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 화합물에서, 접합체기는 단일 화학 결합이다(즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해서 접합체 링커를 통해서 올리고뉴클레오타이드에 부착된다). 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대, 하이드로카빌 쇄, 또는 반복 단위, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드, 다이설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에터, 티오에터 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 아마이드기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기에 기재된 접합체 링커를 포함하는 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어 모 화합물에 접합체기를 부착하기에 유용한 것으로 당업계에 공지된 것, 예컨대, 본 명세서에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기의 하나는 화합물 상의 특정 부위에 결합하도록 선택되고, 다른 것은 접합체기에 결합하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에서 사용된 작용기의 예는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로-헥산-1-카복실레이트(SMCC) 및 6-아미노헥산산(AHEX 또는 AHA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알켄일 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알킨일(여기서, 바람직한 치환기의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 선택적으로 보호된 복소환식 염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 유라실, 티민, 사이토신, 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 사이토신, 4-N-벤조일-5-메틸 사이토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-아이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 전형적으로, 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 화합물로부터 절단되는 것이 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 통상적으로 서로에 그리고 절단 가능한 결합을 통해 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터 결합이다.
여기서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부인 것으로 생각되지 않는다. 따라서, 화합물이 연결된 뉴클레오사이드의 기재된 수 또는 범위 및/또는 기준 핵산에 대한 기재된 상보성 백분율로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체기를 포함하는 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않고, 기준 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 백분율을 결정하는 데 사용되지 않는다. 예를 들어, 화합물은 (1) 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 인접한 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체기를 포함할 수 있다. 이러한 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 초과이다. 대안적으로, 화합물은 접합체기 없이 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 이러한 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 이하이다. 달리 표시되지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체기가 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 화합물은 특정 세포 유형에 의해 더 양호하게 흡수되지만, 화합물이 흡수되면, 절단된 접합체기가 비접합된 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체는 전형적으로 접합체 링커 내에 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자의 기이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대, 리소좀 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대, 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트 또는 다이설파이드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포다이에스터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체기 사이의 포스페이트 연결이다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 서로에 및/또는 절단 가능한 결합을 통해 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포다이에스터 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고, 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유 부착된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 이러한 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
약제학적 조성물의 제형화를 위한 조성물 및 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물 또는 제형의 제조를 위해 약제학적으로 허용 가능한 활성 또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물의 제형에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여되는 용량(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 달라진다.
특정 실시형태는 1종 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 이러한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종 이상의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종 이상의 화합물로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 식염수는 약제학적 등급 식염수이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 무균수를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종의 화합물 및 무균수로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균수는 약제학적 등급 물이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 PBS로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 PBS는 약제학적 등급 PBS이다. 약제학적 조성물의 제형에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여되는 용량(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 달라진다.
MALAT1 핵산에 표적화되는 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물을 적합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합함으로써 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물, 예컨대, 주사에 적합한 멸균수이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 MALAT1에 표적화되는 화합물 핵산 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 사용된다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 본 명세서에 제공된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 인간을 포함하는 동물에게 투여될 때, 생물학적으로 활성인 대사물질 또는 이의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 이러한 에스터 또는 임의의 다른 올리고뉴클레오타이드의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 따라서, 예를 들어 본 개시내용은 또한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 다른 생물등가물에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염 및 칼륨염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
전구약물은, 신체 내에서 내인성 뉴클레아제에 의해 절단되어 활성 화합물을 형성하는 화합물의 하나 또는 두 단부에 추가의 뉴클레오사이드의 혼입을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
실시예
비제한적인 개시내용 및 참조에 의한 포함
본 출원에 첨부된 서열 목록은 필요한 경우 "RNA" 또는 "DNA"로서 각각의 서열을 식별하지만, 실제로, 이 서열은 화학 변형의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재하기 위한 "RNA" 또는 "DNA"로서의 이의 지칭이 특정 경우에 임의적이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 갖는 DNA(DNA의 자연 2'-H에 대해서 2'-OH)로서 또는 변형된 염기를 갖는 RNA(RNA의 자연 유라실에 대해서 티민(메틸화된 유라실))로서 기재될 수 있다.
따라서, 서열 목록에서의 것(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 본 명세서에 제공된 핵산 서열은 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA, 예를 들어 변형된 핵염기를 갖는 이러한 핵산(이들로 제한되지 않음)의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하도록 의도된다. 추가의 예의 방식으로, 비제한적으로, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고뉴클레오타이드는, 변형되든 또는 변형되지 않든, 이러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, RNA 염기를 포함하는 이러한 화합물, 예컨대, 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 것 및 몇몇 DNA 염기 및 몇몇 RNA 염기를 갖는 것, 예컨대, "AUCGATCG" 및 다른 변형된 핵염기를 갖는 화합물, 예컨대, "ATmCGAUCG"(여기서, mC는 5-위치에서 메틸기를 포함하는 사이토신 염기를 나타냄)(이들로 제한되지 않음)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 실시형태에 따라 구체적으로 기재되어 있지만, 하기 실시예는 단지 본 명세서에 기재된 화합물을 예시하기 위해서 제공되며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 출원에 언급된 참고문헌 각각은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
실시예 1: 인간 MALAT1 RNA와 상보성인 PS 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 갭머의 설계
인간 MALAT1 핵산과 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하였다. 하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cET 갭머이다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드 또는 하나의 2'-O-메틸 뉴클레오사이드와 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 조합물로 구성된다. 중심 갭 분절은 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향으로 윙 분절이 측접되어 있다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다. 서열 및 화학적 표기 칼럼은 5-메틸사이토신, 당 화학 및 뉴클레오사이드간 링키지 화학을 포함하는 서열을 명시하고; 식 중 아래첨자 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티, 아래첨자 'k'는 cET 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 사이토신 잔기 앞의 위첨자 'm'은 5-메틸사이토신을 나타내고, 아래첨자 'y'는 2'-O-메틸 리보스 당을 나타낸다. "시작 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다.
하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 MALAT1 핵산 서열 서열번호 1(진뱅크 수탁 번호 XR_001309.1)과 상보성이다.
실시예 2: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 A-431 세포에서 인간 MALAT1의 안티센스 저해
변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 단일 표에 제공한다. 10,000개 세포/웰로 배양된 A-431 세포를 5nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, MALAT1 RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS2736(정방향 서열 AAAGCAAGGTCTCCCCACAAG, 본 명세서에서 서열번호 2814라고 지정; 역방향 서열 TGAAGGGTCTGTGCTAGATCAAAA, 본 명세서에서 서열번호 2815라고 지정; 프로브 서열 TGCCACATCGCCACCCCGT, 본 명세서에서 서열번호 2816이라고 지정)을 사용하여 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 MALAT1 RNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
실시예 3: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A-431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 10,000개 세포/웰로 배양된 A-431 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 MALAT1 프라이머-프로브 세트 RTS2736을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 MALAT1 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 MALAT1 RNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
실시예 4: cEt 갭머에 의한 MDA-MB-436 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 MDA-MB-436 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 5,000 내지 12,000개 세포/웰로 배양된 MDA-MB-436 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 MALAT1 프라이머-프로브 세트 RTS2736을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 MALAT1 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 HTS5002(정방향 서열 CGGACTATGACTTAGTTGCGTTACA, 본 명세서에서 서열번호 2817이라고 지정; 역방향 서열 GCCATGCCAATCTCATCTTGT, 본 명세서에서 서열번호 2818이라고 지정; 프로브 서열 CCTTTCTTGACAAAACCTAACTTGCGCAGA, 본 명세서에서 서열번호 2819라고 지정)를 사용하여 측정된 b-액틴에 정규화하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 MALAT1 RNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 하기 각각의 표는 개별 실험을 나타낸다. Prism6 소프트웨어를 사용하여 표 4에 대한 IC50을 "log(저해제) 대 반응 - 가변 기울기(4개 파라미터)" 식을 사용하여 계산하였다. Prism7 소프트웨어를 사용하여 표 5 및 표 6에 대한 IC50을 "log(저해제) 대 반응 - 가변 기울기(3개 파라미터)" 식을 사용하여 계산하였다.
실시예 5: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사(Charles River)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 25일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN), 총 빌리루빈(TBIL) 및 알부민(ALB)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다.
실시예 6: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 24일 후에 안락사시켰다(최종 투여 24시간 후).
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다.
실시예 7: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다.
실시예 8: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 25일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다.
실시예 9: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 25일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다.
실시예 10: 시노몰거스 원숭이에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
시노몰거스 원숭이를 상기 실시예에 기재된 연구로부터 선택된 특정 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드 내약성을 평가하였다.
연구 1
처리
연구 전에, 원숭이를 격리시키고, 그 동안 일반적인 건강에 대해서 동물을 매일 관찰하였다. 원숭이는 2 내지 4세였고, 체중은 2 내지 4㎏이었다. 4마리의 무작위로 배정된 수컷 시노몰거스 원숭이의 7개의 군 각각에 이오니스 올리고뉴클레오타이드 또는 식염수를 등의 4개의 상이한 부위 사이에 시계 방향으로 피하 주사하였다. 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 용량을 로딩한 후, 원숭이에게 6주 동안 주 1회(제14일, 제21일, 제28일, 제35일 및 제41일) 35㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 투여하였다. 4마리 시노몰거스 원숭이의 대조군에게 유사한 방식으로 0.9% 염수를 주사하였고, 이것을 대조군으로 사용하였다.
연구 기간 동안, 원숭이를 병 또는 고통의 징후에 대해서 적어도 매일 1회 관찰하였다. 병 또는 고통을 경험한 임의의 동물을 즉시 수의사 및 연구 책임자에게 보고하였다. 건강이 좋지 않거나, 빈사 상태 가능성이 있는 임의의 동물은 추가 모니터링 및 안락사 가능성이 있는 것으로 확인되었다. 동물의 예정된 안락사를 심부 마취 하에서 마지막 투여 후 대략 48시간에 제43일에 방혈(exsanguination)에 의해 수행하였다. 실시예에 기재된 프로토콜은 장기 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해서 승인되었다.
체중 및 장기 중량 측정
동물의 전체 건강, 체중 및 장기 중량에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 체중 및 장기 중량을 측정하였다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 장기 중량을 마찬가지로 측정하였다.
신장 및 간 기능
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 제43일에 모든 연구군으로부터 수집하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 혈액을 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 수집하였다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3000rpm으로 10분 동안 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 다양한 간 기능 마커의 수준을 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기(도시바사(Toshiba Co.), 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(CREA), 총 단백질(TP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 측정하였다.
전염증성 단백질 분석
시노몰거스 원숭이에서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 임의의 염증 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 분석을 위해 취하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 제41일(투여전 및 투여 후 24시간)에, 대략 0.8㎖의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하고, 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 넣었다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3,000rpm으로 10분 동안 실온에서 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 보체 C3을 Toshiba 120 FR NEO 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 또 다른 염증 마커인 C-반응성 단백질(CRP)을 상기에서 간 기능을 위해서 시험된 임상 화학 파라미터와 함께 시험하였다.
혈액학
혈액학 파라미터에 대한 시노몰거스 원숭이에서의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 임의의 효과를 평가하기 위해서, 대략 0.5㎖ 혈액의 혈액 샘플을 제43일에 가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플을 K2-EDTA를 함유하는 튜브에서 수집하였다. 샘플을 ADVIA2120i 혈액 분석기(지멘스사(Siemens), 미국 소재)를 사용하여 적혈구(RBC) 수치, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트(HCT), 혈소판 수치(PLT), 총 백혈구 수치(WBC), 호중구 수치(NEU), 림프구 수치(LYM) 및 단핵구 수치(MON)에 대해서 분석하였다.
소변 분석
새로운 소변을 수집하기 전날 음식을 밤새 치웠지만, 물은 공급하였다. 소변분석 및 소변 화학을 위한 새로운 소변 샘플을 제43일에 젖은 얼음 상의 깨끗한 케이지 팬을 사용하여 모든 동물로부터 수집하였다(오전 첫 소변). 소변 분석/소변 화학 파리미터인 크레아티닌(UCRE), 마이크로단백질(UTP), 소변 마이크로알부민(UALB) 및 단백질/크레아티닌(P/C) 비를 Toshiba 120FR 자동 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다.
연구 2
처리
연구 전에, 원숭이를 격리시키고, 그 동안 일반적인 건강에 대해서 동물을 매일 관찰하였다. 원숭이는 2 내지 4세였고, 체중은 2 내지 4㎏이었다. 4마리의 무작위로 배정된 수컷 시노몰거스 원숭이의 4개의 군 각각에 이오니스 올리고뉴클레오타이드 또는 식염수를 등의 4개의 상이한 부위 사이에 시계 방향으로 피하 주사하였다. 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 용량을 로딩한 후, 원숭이에게 6주 동안 주 1회(제14일, 제21일, 제28일, 제35일 및 제41일) 35㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 투여하였다. 4마리 시노몰거스 원숭이의 대조군에게 유사한 방식으로 0.9% 염수를 주사하였고, 이것을 대조군으로 사용하였다.
연구 기간 동안, 원숭이를 병 또는 고통의 징후에 대해서 적어도 매일 1회 관찰하였다. 병 또는 고통을 경험한 임의의 동물을 즉시 수의사 및 연구 책임자에게 보고하였다. 건강이 좋지 않거나, 빈사 상태 가능성이 있는 임의의 동물은 추가 모니터링 및 안락사 가능성이 있는 것으로 확인되었다. 동물의 예정된 안락사를 심부 마취 하에서 마지막 투여 후 대략 48시간에 제43일에 방혈에 의해 수행하였다. 실시예에 기재된 프로토콜은 장기 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에 의해서 승인되었다.
체중 및 장기 중량 측정
동물의 전체 건강, 체중 및 장기 중량에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 체중 및 장기 중량을 측정하였다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 장기 중량을 마찬가지로 측정하였다.
신장 및 간 기능
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 제43일에 모든 연구군으로부터 수집하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 혈액을 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 수집하였다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3000rpm으로 10분 동안 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 다양한 간 기능 마커의 수준을 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(CREA), 총 단백질(TP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 측정하였다.
전염증성 단백질 분석
시노몰거스 원숭이에서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 임의의 염증 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 분석을 위해 취하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 제41일(투여전 및 투여 후 24시간)에, 대략 0.8㎖의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하고, 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 넣었다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3,000rpm으로 10분 동안 실온에서 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 보체 C3을 Toshiba 120 FR NEO 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 또 다른 염증 마커인 C-반응성 단백질(CRP)을 상기에서 간 기능을 위해서 시험된 임상 화학 파라미터와 함께 시험하였다.
혈액학
혈액학 파라미터에 대한 시노몰거스 원숭이에서의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 임의의 효과를 평가하기 위해서, 대략 0.5㎖ 혈액의 혈액 샘플을 제43일에 가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플을 K2-EDTA를 함유하는 튜브에서 수집하였다. 샘플을 ADVIA2120i 혈액 분석기(지멘스사(Siemens), 미국 소재)를 사용하여 적혈구(RBC) 수치, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트(HCT), 혈소판 수치(PLT), 총 백혈구 수치(WBC), 호중구 수치(NEU), 림프구 수치(LYM) 및 단핵구 수치(MON)에 대해서 분석하였다.
소변 분석
새로운 소변을 수집하기 전날 음식을 밤새 치웠지만, 물은 공급하였다. 소변분석 및 소변 화학을 위한 새로운 소변 샘플을 제43일에 젖은 얼음 상의 깨끗한 케이지 팬을 사용하여 모든 동물로부터 수집하였다(오전 첫 소변). 소변 분석/소변 화학 파리미터인 크레아티닌(UCRE), 마이크로단백질(UTP), 소변 마이크로알부민(UALB) 및 단백질/크레아티닌(P/C) 비를 Toshiba 120FR 자동 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다.
실시예 11: 비교 화합물에 의한 A431 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
당업계에 기재된 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였고, 하기 다른 실시예에서 비교 화합물로서 사용하였다. 당업계에 기재된 하기 변형된 올리고뉴클레오타이드를 비교하였다: 395240, 395243, 395244, 395248, 395251, 395252, 395253, 395254, 395255, 395256, 395257, 395259, 395267, 395269, 395272, 395275, 395280, 395283, 395287, 395290, 556089, 559497 및 626112. 하기 표에서 화학적 표기 칼럼은 5-메틸사이토신, 당 화학 및 뉴클레오사이드간 링키지 화학을 포함하는 서열 및 화학 정보를 명시하고; 식 중 아래첨자 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자 'k'는 cET 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 사이토신 잔기 앞의 위첨자 'm'은 5-메틸사이토신을 나타내고, 아래첨자 'o'는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. "시작 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 MALAT1 핵산 서열 서열번호 1(진뱅크 수탁 번호 XR_001309.1)과 상보성이다.
화합물 1058667 및 1058668은 당업계에 기재되어 있다. 하기 표에서 화학적 표기 칼럼은 5-메틸사이토신, 당 화학 및 뉴클레오사이드간 링키지 화학을 포함하는, 특정 비교 화합물의 서열 및 화학 정보를 명시하고; 식 중 아래첨자 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자 'l'은 LNA 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 사이토신 잔기 앞의 위첨자 'm'은 5-메틸사이토신을 나타낸다. 화합물 1058667 및 1058668은 마우스 MALAT1 핵산 서열과 상보성이고, 인간 MALAT1 핵산 서열과 미스매칭된다. "시작 부위"는 마우스 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 마우스 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 마우스 MALAT1 핵산 서열 서열번호 2823(뉴클레오타이드 5793001 내지 5806000으로부터 절두된 진뱅크 수탁 번호 NC_000085.6의 보체)과 상보성이다.
하기 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 10,000개 세포/웰로 배양된 A431 세포를 하기 표에 명시된 바와 같이 상이한 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 형질주입시켰다. 대략 48시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머-프로브 세트 RTS2738을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RNA 수준을 측정하였다(본 명세서 상기에 기재된 바와 같음). MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 MALAT1 RNA의 백분율 변화로서 제공한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다.
실시예 12: 3-10-3 cEt 갭머에 의한 A431 세포에서 인간 MALAT1의 안티센스 저해
MALAT1 핵산과 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 상기에 기재된 비교 화합물 395240, 395253, 395254, 395256, 556089 및 559497과 비교하여, 시험관내에서 MALAT1 RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 별개의 실험에 대한 결과를 하기 별개의 표에 제공한다.
5-10-5 MOE 갭머(즉, 이들은 각각 5개의 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)인 비교 화합물 395240, 395253, 395254 및 395256을 제외하고, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 모두 3-10-3 cEt 갭머(즉, 이들은 각각 3개의 cEt 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에서 서열번호 1(진뱅크 수탁번호 XR_001309.1)이라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 또는 본 명세서에서 서열번호 2824(진뱅크 수탁번호 EF177381.1)라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 중 어느 하나와 100% 상보성이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보성이 아니라는 것을 나타낸다.
10,000개 세포/웰로 배양된 A431 세포를 5nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 형질주입시켰다. 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, MALAT1 RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 MALAT1 프라이머 프로브 세트 RTS2736(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 MALAT1 RNA의 백분율 변화(UTC%)로서 제공한다. 상징 ""는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역 내에서 표적 전사체와 상보성이라는 것을 나타내고, 따라서 관련 데이터는 신뢰할 수 없다. 이러한 예에서, 대안적인 프라이머 프로브를 사용한 추가 검정을 수행하여 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 정확히 평가하였다. 일부 경우에, UTC% 값은 입수 가능하지 않다. 이것을 N.D로 나타낸다. (정의되지 않음) 및 추가 검정을 수행하여 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 정확히 평가하였다.
삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 실시예 1에 이미 기재되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 실시예 2에 기재된 데이터와 동일하다.
실시예 13: 3-10-3 cEt 갭머에 의한 A431 세포에서 인간 MALAT1의 안티센스 저해
MALAT1 핵산과 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 상기에 기재된 비교 화합물 395254 및 559497과 비교하여, 시험관내에서 MALAT1 RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 별개의 실험에 대한 결과를 하기 별개의 표에 제공한다.
5-10-5 MOE 갭머(즉, 이것은 각각 5개의 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)인 비교 화합물 395254를 제외하고, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 모두 3-10-3 cEt 갭머(즉, 이들은 각각 3개의 cEt 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에서 서열번호 1(진뱅크 수탁번호 XR_001309.1)이라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 또는 본 명세서에서 서열번호 2824(진뱅크 수탁번호 EF177381.1)라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 중 어느 하나와 100% 상보성이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보성이 아니라는 것을 나타낸다.
실시예 14: 인간 MALAT1 RNA와 상보성인 2'-O 메틸 변형을 갖는 갭머의 설계
인간 MALAT1 핵산과 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하였다. 하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cET 갭머이다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절은 하나의 2'-O-메틸 뉴클레오사이드와 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 조합물로 구성된다. 중심 갭 분절은 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향으로 윙 분절이 측접되어 있다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 서열 및 화학적 표기 칼럼은 5-메틸사이토신, 당 화학 및 뉴클레오사이드간 링키지 화학을 포함하는 서열을 명시하고; 식 중 아래첨자 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티, 아래첨자 'k'는 cET 당 모이어티를 나타내고, 아래첨자 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 사이토신 잔기 앞의 위첨자 'm'은 5-메틸사이토신을 나타내고, 아래첨자 'y'는 2'-OMe 당 모이어티를 나타낸다. "시작 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 핵산 서열에서 갭머가 상보성인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다.
하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 MALAT1 핵산 서열 서열번호 1(진뱅크 수탁 번호 XR_001309.1)과 상보성이다.
실시예 15: 3-10-3 cEt 갭머에 의한 HepG2 세포에서 인간 MALAT1의 안티센스 저해
MALAT1 핵산과 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 상기에 기재된 비교 화합물 395240 및 556089과 비교하여, 시험관내에서 MALAT1 RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 별개의 실험에 대한 결과를 하기 별개의 표에 제공한다.
5-10-5 MOE 갭머(즉, 이것은 각각 5개의 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)인 비교 화합물 395240을 제외하고, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 모두 3-10-3 cEt 갭머(즉, 이들은 각각 3개의 cEt 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 윙 분절에 의해서 각각의 측면에 측접된 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드의 중심 갭 분절을 가짐)이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에서 서열번호 1(진뱅크 수탁번호 XR_001309.1)이라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 또는 본 명세서에서 서열번호 2824(진뱅크 수탁번호 EF177381.1)라고 지정된 인간 MALAT1 RNA 전사체 중 어느 하나와 100% 상보성이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보성이 아니라는 것을 나타낸다.
20,000개 세포/웰로 배양된 HepG2 세포를 300nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 전기천공을 사용하여 형질주입시켰다. 밤새 인큐베이션시킨 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, MALAT1 RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS2738(정방향 서열 GAATTGCGTCATTTAAAGCCTAGTT, 본 명세서에서 서열번호 2820이라고 지정; 역방향 서열 TCATCCTACCACTCCCAATTAATCT, 본 명세서에서 서열번호 2821이라고 지정; 프로브 서열 ACGCATTTACTAAACGCAGACGAAAATGGA, 본 명세서에서 서열번호 2822라고 지정)을 사용하여 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 MALAT1 RNA의 백분율 변화로서 제공한다. 상징 ""는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역 내에서 표적 전사체와 상보성이라는 것을 나타내고, 따라서 관련 데이터는 신뢰할 수 없다. 이러한 예에서, 대안적인 프라이머 프로브를 사용한 추가 검정을 수행하여 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 정확히 평가하였다.
실시예 16: 3-10-3 cEt 갭머에 의한 A431 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
MALAT1 RNA의 상당한 시험관내 저해를 나타낸 상기 연구에 기재된 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드를 선택하고, 상기에 기재된 비교 화합물 395240, 395243, 395244, 395248, 395253, 395254, 395255, 395256, 395280, 556089 및 559497과 비교하여 A431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다.
변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 10,000개 세포/웰로 배양된 A431 세포를 하기 표에 명시된 바와 같이 상이한 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 형질주입시켰다. 대략 48시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머-프로브 세트 RTS2736을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 MALAT1 RNA의 백분율 변화로서 제공한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 값은 상기 본 명세서 실시예 3(표 3)에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 및 IC50 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 실시예 3에 제시된 데이터와 동일하다.
실시예 17: 3-10-3 cEt 갭머에 의한 A431 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
MALAT1 RNA의 상당한 시험관내 저해를 나타낸 상기 연구에 기재된 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드를 선택하고, A431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다.
변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 10,000개 세포/웰로 배양된 A431 세포를 하기 표에 명시된 바와 같이 상이한 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 형질주입시켰다. 대략 48시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머-프로브 세트 RTS2736을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 MALAT1 RNA의 백분율 변화로서 제공한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 값은 상기 본 명세서 실시예 3(표 3)에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 및 IC50 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 실시예 3에 제시된 데이터와 동일하다.
실시예 18: cEt 갭머에 의한 MDA-MB-436 세포에서 인간 MALAT1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 MDA-MB-436 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 5,000 내지 12,000개 세포/웰로 배양된 MDA-MB-436 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 MALAT1 프라이머-프로브 세트 RTS2736을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 MALAT1 RNA 수준을 측정하였다. MALAT1 RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 HTS5002(본 명세서 상기에 기재됨)를 사용하여 측정된 b-액틴에 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 MALAT1 RNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. Prism6 소프트웨어를 사용하여 IC50을 "log(저해제) 대 반응 - 가변 기울기(4개 파라미터)" 식을 사용하여 계산하였다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC% 값은 상기 본 명세서 실시예 4(표 4)에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 UTC%데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 표 4에 제시된 데이터와 동일하다.
실시예 19: CD-1 마우스에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
BALB/c 마우스는 안전성 및 효능 시험을 위해서 빈번하게 사용되는 다목적 마우스 모델이다. 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
연구 1
4마리의 6 내지 8주령의 수컷 BALB/c 마우스의 군에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 최종 투여 24시간 후에 안락사시켰다.
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총 빌리루빈(TBIL) 및 혈액 요소 질소(BUN)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
체중을 제25일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 신장 및 비장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
연구 2
4마리의 4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군에게 50㎎/㎏/용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 최종 투여 24시간 후에 안락사시켰다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 값은 상기 본 명세서 표 7 및 표 8에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 표 7 및 표 8에 제시된 데이터와 동일하다.
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN), 총 빌리루빈(TBIL) 및 알부민(ALB)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 신장 및 비장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
연구 3
4마리의 4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군에게 50㎎/㎏/용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 최종 투여 24시간 후에 안락사시켰다.
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 값은 상기 본 명세서 표 13 및 표 14에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 표 13 및 표 14에 제시된 데이터와 동일하다.
CD-1 수컷 마우스의 체중을 제1일 및 제25일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 신장 및 비장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
연구 4
4마리의 4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군에게 50㎎/㎏/용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 최종 투여 72시간 후에 안락사시켰다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 값은 상기 본 명세서 표 15 및 표 16에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 표 15 및 표 16에 제시된 데이터와 동일하다.
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
CD-1 수컷 마우스의 체중을 제1일 및 제25일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 신장 및 비장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
연구 5
4마리의 4 내지 6주령의 수컷 CD-1 마우스의 군에게 50㎎/㎏/용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 최종 투여 24시간 후에 안락사시켰다. 하기 표에 삼중 별표로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 값은 상기 본 명세서 표 9 및 표 10에 이미 제시되어 있다. 삼중 별표()로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 데이터는, 이러한 데이터가 동일한 실험으로부터 유래되기 때문에 표 9 및 표 10에 제시된 데이터와 동일하다.
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
CD-1 수컷 마우스의 체중을 제1일 및 제25일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 신장 및 비장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
실시예 20: 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)에서 인간 MALAT1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
스프라그-돌리 래트는 안정성 및 효능 평가를 위해서 사용되는 다목적 모델이다. 래트를 상기 실시예에 기재된 연구로부터의 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
연구 1
4마리의 스프라그-돌리 래트의 군 각각에게 6주 동안(총 7회 용량) 50㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 피하 주사하였다. 래트를 안락사시키고; 마지막 투여 2일 후에 추가 분석을 위해서 장기, 소변 및 혈장을 수거하였다.
혈장 화학 마커
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 별표(*)가 특정 검정을 위해서 3마리 이하의 동물을 사용했다는 것을 나타내는 것을 제외하고는, 검정은 군에 4명의 동물을 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
제43일 연구 마지막에 래트 군으로부터 얻은 혈액을 혈액 세포 수치의 측정을 위해서 IDEXX BioAnalytics로 보냈다. 얻은 수치는 적혈구(RBC) 수치, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트(HCT), 혈소판 수치(PLT), 총 백혈구 수치(WBC), 호중구 수치(NEU), 림프구 수치(LYM) 및 단핵구 수치(MON)를 포함한다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 혈액 세포 수치의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 마이크로 총 단백질(MTP) 및 크레아티닌의 소변 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. MTP 대 크레아티닌의 비(MTP/C 비)를 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 비 수준의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
래트의 체중을 제41일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 비장 및 신장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
연구 2
4마리의 스프라그-돌리 래트의 군 각각에게 6주 동안(총 7회 용량) 50㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 피하 주사하였다. 래트를 안락사시키고; 마지막 투여 1일 후에 추가 분석을 위해서 장기, 소변 및 혈장을 수거하였다.
혈장 화학 마커
간 및 신장 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 혈액 요소 질소(BUN) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
제43일 연구 마지막에 래트 군으로부터 얻은 혈액을 혈액 세포 수치의 측정을 위해서 IDEXX BioAnalytics로 보냈다. 얻은 수치는 적혈구(RBC) 수치, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트(HCT), 혈소판 수치(PLT), 총 백혈구 수치(WBC), 호중구 수치(NEU), 림프구 수치(LYM) 및 단핵구 수치(MON)를 포함한다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 혈액 세포 수치의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 마이크로 총 단백질(MTP) 및 크레아티닌의 소변 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. MTP 대 크레아티닌의 비(MTP/C 비)를 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 비 수준의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
래트의 체중을 제1일 및 제38일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 간, 비장 및 신장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> Ionis Pharmaceuticals, Inc.
<120> MODULATORS OF MALAT1 EXPRESSION
<130> WO/2020/176771
<140> PCT/US2020/020169
<141> 2020-09-03
<150> US 62/950,812
<151> 2019-12-19
<150> US 62/811,460
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<160> 2824
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<210> 1
<211> 8986
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ctctcccctc cgcagcctgc agcccgagac ttctgtaaag gactggggcc ccgcaactgg 60
cctctcctgc cctcttaagc gcagcgccat tttagcaacg cagaagcccg gcgccgggaa 120
gcctcagctc gcctgaaggc aggtcccctc tgacgcctcc gggagcccag gtttcccaga 180
gtccttggga cgcagcgacg agttgtgctg ctatcttagc tgtccttata ggctggccat 240
tccaggtggt ggtatttaga taaaaccact caaactctgc agtttggtct tggggtttgg 300
aggaaagctt ttatttttct tcctgctccg gttcagaagg tctgaagctc atacctaacc 360
aggcataaca cagaatctgc aaaacaaaaa cccctaaaaa agcagaccca gagcagtgta 420
aacacttctg ggtgtgtccc tgactggctg cccaaggtct ctgtgtcttc ggagacaaag 480
ccattcgctt agttggtcta ctttaaaagg ccacttgaac tcgctttcca tggcgatttg 540
ccttgtgagc actttcagga gagcctggaa gctgaaaaac ggtagaaaaa tttccgtgcg 600
ggccgtgggg ggctggcggc aactgggggg ccgcagatca gagtgggcca ctggcagcca 660
acggcccccg gggctcaggc ggggagcagc tctgtggtgt gggattgagg cgttttccaa 720
gagtgggttt tcacgtttct aagatttccc aagcagacag cccgtgctgc tccgatttct 780
cgaacaaaaa agcaaaacgt gtggctgtct tgggagcaag tcgcaggact gcaagcagtt 840
gggggagaaa gtccgccatt ttgccacttc tcaaccgtcc ctgcaaggct ggggctcagt 900
tgcgtaatgg aaagtaaagc cctgaactat cacactttaa tcttccttca aaaggtggta 960
aactatacct actgtccctc aagagaacac aagaagtgct ttaagaggcg gcggaaggtg 1020
atcgaattcc ggtgatgcga gttgttctcc gtctataaat acgcctcgcc cgagctgtgc 1080
ggtaggcatt gaggcagcca gcgcaggggc ttctgctgag ggggcaggcg gagcttgagg 1140
aaaccgcaga taagtttttt tctctttgaa agatagagat taatacaact acttaaaaaa 1200
tatagtcaat aggttactaa gatattgctt agcgttaagt ttttaacgta attttaatag 1260
cttaagattt taagagaaaa tatgaagact tagaagagta gcatgaggaa ggaaaagata 1320
aaaggtttct aaaacatgac ggaggttgag atgaagcttc ttcatggagt aaaaaatgta 1380
tttaaaagaa aattgagaga aaggactaca gagccccgaa ttaataccaa tagaagggca 1440
atgcttttag attaaaatga aggtgactta aacagcttaa agtttagttt aaaagttgta 1500
ggtgattaaa ataatttgaa ggcgatcttt taaaaagaga ttaaaccgaa ggtgattaaa 1560
agaccttgaa atccatgacg cagggagaat tgcgtcattt aaagcctagt taacgcattt 1620
actaaacgca gacgaaaatg gaaagattaa ttgggagtgg taggatgaaa caatttggag 1680
aagatagaag tttgaagtgg aaaactggaa gacagaagta cgggaaggcg aagaaaagaa 1740
tagagaagat agggaaatta gaagataaaa acatactttt agaagaaaaa agataaattt 1800
aaacctgaaa agtaggaagc agaagaaaaa agacaagcta ggaaacaaaa agctaagggc 1860
aaaatgtaca aacttagaag aaaattggaa gatagaaaca agatagaaaa tgaaaatatt 1920
gtcaagagtt tcagatagaa aatgaaaaac aagctaagac aagtattgga gaagtataga 1980
agatagaaaa atataaagcc aaaaattgga taaaatagca ctgaaaaaat gaggaaatta 2040
ttggtaacca atttatttta aaagcccatc aatttaattt ctggtggtgc agaagttaga 2100
aggtaaagct tgagaagatg agggtgttta cgtagaccag aaccaattta gaagaatact 2160
tgaagctaga aggggaagtt ggttaaaaat cacatcaaaa agctactaaa aggactggtg 2220
taatttaaaa aaaactaagg cagaaggctt ttggaagagt tagaagaatt tggaaggcct 2280
taaatatagt agcttagttt gaaaaatgtg aaggactttc gtaacggaag taattcaaga 2340
tcaagagtaa ttaccaactt aatgtttttg cattggactt tgagttaaga ttatttttta 2400
aatcctgagg actagcatta attgacagct gacccaggtg ctacacagaa gtggattcag 2460
tgaatctagg aagacagcag cagacaggat tccaggaacc agtgtttgat gaagctagga 2520
ctgaggagca agcgagcaag cagcagttcg tggtgaagat aggaaaagag tccaggagcc 2580
agtgcgattt ggtgaaggaa gctaggaaga aggaaggagc gctaacgatt tggtggtgaa 2640
gctaggaaaa aggattccag gaaggagcga gtgcaatttg gtgatgaagg tagcaggcgg 2700
cttggcttgg caaccacacg gaggaggcga gcaggcgttg tgcgtagagg atcctagacc 2760
agcatgccag tgtgccaagg ccacagggaa agcgagtggt tggtaaaaat ccgtgaggtc 2820
ggcaatatgt tgtttttctg gaacttactt atggtaacct tttatttatt ttctaatata 2880
atgggggagt ttcgtactga ggtgtaaagg gatttatatg gggacgtagg ccgatttccg 2940
ggtgttgtag gtttctcttt ttcaggctta tactcatgaa tcttgtctga agcttttgag 3000
ggcagactgc caagtcctgg agaaatagta gatggcaagt ttgtgggttt ttttttttta 3060
cacgaatttg aggaaaacca aatgaatttg atagccaaat tgagacaatt tcagcaaatc 3120
tgtaagcagt ttgtatgttt agttggggta atgaagtatt tcagttttgt gaatagatga 3180
cctgttttta cttcctcacc ctgaattcgt tttgtaaatg tagagtttgg atgtgtaact 3240
gaggcggggg ggagttttca gtattttttt ttgtgggggt gggggcaaaa tatgttttca 3300
gttctttttc ccttaggtct gtctagaatc ctaaaggcaa atgactcaag gtgtaacaga 3360
aaacaagaaa atccaatatc aggataatca gaccaccaca ggtttacagt ttatagaaac 3420
tagagcagtt ctcacgttga ggtctgtgga agagatgtcc attggagaaa tggctggtag 3480
ttactctttt ttccccccac ccccttaatc agactttaaa agtgcttaac cccttaaact 3540
tgttattttt tacttgaagc attttgggat ggtcttaaca gggaagagag agggtggggg 3600
agaaaatgtt tttttctaag attttccaca gatgctatag tactattgac aaactgggtt 3660
agagaaggag tgtaccgctg tgctgttggc acgaacacct tcagggactg gagctgcttt 3720
tatccttgga agagtattcc cagttgaagc tgaaaagtac agcacagtgc agctttggtt 3780
catattcagt catctcagga gaacttcaga agagcttgag taggccaaat gttgaagtta 3840
agttttccaa taatgtgact tcttaaaagt tttattaaag gggaggggca aatattggca 3900
attagttggc agtggcctgt tacggttggg attggtgggg tgggtttagg taattgttta 3960
gtttatgatt gcagataaac tcatgccaga gaacttaaag tcttagaatg gaaaaagtaa 4020
agaaatatca acttccaagt tggcaagtaa ctcccaatga tttagttttt ttccccccag 4080
tttgaattgg gaagctgggg gaagttaaat atgagccact gggtgtacca gtgcattaat 4140
ttgggcaagg aaagtgtcat aatttgatac tgtatctgtt ttccttcaaa gtatagagct 4200
tttggggaag gaaagtattg aactgggggt tggtctggcc tactgggctg acattaacta 4260
caattatggg aaatgcaaaa gttgtttgga tatggtagtg tgtggttctc ttttggaatt 4320
tttttcaggt gatttaataa taatttaaaa ctactataga aactgcagag caaaggaagt 4380
ggcttaatga tcctgaaggg atttcttctg atggtagctt ttgtattatc aagtaagatt 4440
ctattttcag ttgtgtgtaa gcaagttttt tttttagtgt aggagaaata cttttccatt 4500
gtttaactgc aaaacaagat gttaaggtat gcttcaaaaa ttttgtaaat tgtttatttt 4560
aaacttatct gtttgtaaat tgtaactgat taagaattgt gatagttcag cttgaatgtc 4620
tcttagaggg tgggcttttg ttgatgaggg aggggaaact tttttttttt ctatagactt 4680
ttttcagata acatcttctg agtcataacc agcctggcag tatgatggcc tagatgcaga 4740
gaaaacagct ccttggtgaa ttgataagta aaggcagaaa agattatatg tcatacctcc 4800
attggggaat aagcataacc ctgagattct tactactgat gagaacatta tctgcatatg 4860
ccaaaaaatt ttaagcaaat gaaagctacc aatttaaagt tacggaatct accattttaa 4920
agttaattgc ttgtcaagct ataaccacaa aaataatgaa ttgatgagaa atacaatgaa 4980
gaggcaatgt ccatctcaaa atactgcttt tacaaaagca gaataaaagc gaaaagaaat 5040
gaaaatgtta cactacatta atcctggaat aaaagaagcc gaaataaatg agagatgagt 5100
tgggatcaag tggattgagg aggctgtgct gtgtgccaat gtttcgtttg cctcagacag 5160
gtatctcttc gttatcagaa gagttgcttc atttcatctg ggagcagaaa acagcaggca 5220
gctgttaaca gataagttta acttgcatct gcagtattgc atgttaggga taagtgctta 5280
tttttaagag ctgtggagtt cttaaatatc aaccatggca ctttctcctg accccttccc 5340
taggggattt caggattgag aaatttttcc atcgagcctt tttaaaattg taggacttgt 5400
tcctgtgggc ttcagtgatg ggatagtaca cttcactcag aggcatttgc atctttaaat 5460
aatttcttaa aagcctctaa agtgatcagt gccttgatgc caactaagga aatttgttta 5520
gcattgaatc tctgaaggct ctatgaaagg aatagcatga tgtgctgtta gaatcagatg 5580
ttactgctaa aatttacatg ttgtgatgta aattgtgtag aaaaccatta aatcattcaa 5640
aataataaac tatttttatt agagaatgta tacttttaga aagctgtctc cttatttaaa 5700
taaaatagtg tttgtctgta gttcagtgtt ggggcaatct tgggggggat tcttctctaa 5760
tctttcagaa actttgtctg cgaacactct ttaatggacc agatcaggat ttgagcggaa 5820
gaacgaatgt aactttaagg caggaaagac aaattttatt cttcataaag tgatgagcat 5880
ataataattc caggcacatg gcaatagagg ccctctaaat aaggaataaa taacctctta 5940
gacaggtggg agattatgat cagagtaaaa ggtaattaca cattttattt ccagaaagtc 6000
aggggtctat aaattgacag tgattagagt aatacttttt cacatttcca aagtttgcat 6060
gttaacttta aatgcttaca atcttagagt ggtaggcaat gttttacact attgacctta 6120
tatagggaag ggagggggtg cctgtggggt tttaaagaat tttcctttgc agaggcattt 6180
catccttcat gaagccattc aggattttga attgcatatg agtgcttggc tcttccttct 6240
gttctagtga gtgtatgaga ccttgcagtg agtttatcag catactcaaa atttttttcc 6300
tggaatttgg agggatggga ggagggggtg gggcttactt gttgtagctt tttttttttt 6360
tacagacttc acagagaatg cagttgtctt gacttcaggt ctgtctgttc tgttggcaag 6420
taaatgcagt actgttctga tcccgctgct attagaatgc attgtgaaac gactggagta 6480
tgattaaaag ttgtgttccc caatgcttgg agtagtgatt gttgaaggaa aaaatccagc 6540
tgagtgataa aggctgagtg ttgaggaaat ttctgcagtt ttaagcagtc gtatttgtga 6600
ttgaagctga gtacattttg ctggtgtatt tttaggtaaa atgctttttg ttcatttctg 6660
gtggtgggag gggactgaag cctttagtct tttccagatg caaccttaaa atcagtgaca 6720
agaaacattc caaacaagca acagtcttca agaaattaaa ctggcaagtg gaaatgttta 6780
aacagttcag tgatctttag tgcattgttt atgtgtgggt ttctctctcc cctcccttgg 6840
tcttaattct tacatgcagg aacactcagc agacacacgt atgcgaaggg ccagagaagc 6900
cagacccagt aagaaaaaat agcctattta ctttaaataa accaaacatt ccattttaaa 6960
tgtggggatt gggaaccact agttctttca gatggtattc ttcagactat agaaggagct 7020
tccagttgaa ttcaccagtg gacaaaatga ggaaaacagg tgaacaagct ttttctgtat 7080
ttacatacaa agtcagatca gttatgggac aatagtattg aatagatttc agctttatgc 7140
tggagtaact ggcatgtgag caaactgtgt tggcgtgggg gtggaggggt gaggtgggcg 7200
ctaagccttt ttttaagatt tttcaggtac ccctcactaa aggcaccgaa ggcttaaagt 7260
aggacaacca tggagccttc ctgtggcagg agagacaaca aagcgctatt atcctaaggt 7320
caagagaagt gtcagcctca cctgattttt attagtaatg aggacttgcc tcaactccct 7380
ctttctggag tgaagcatcc gaaggaatgc ttgaagtacc cctgggcttc tcttaacatt 7440
taagcaagct gtttttatag cagctcttaa taataaagcc caaatctcaa gcggtgcttg 7500
aaggggaggg aaagggggaa agcgggcaac cacttttccc tagcttttcc agaagcctgt 7560
taaaagcaag gtctccccac aagcaacttc tctgccacat cgccaccccg tgccttttga 7620
tctagcacag acccttcacc cctcacctcg atgcagccag tagcttggat ccttgtgggc 7680
atgatccata atcggtttca aggtaacgat ggtgtcgagg tctttggtgg gttgaactat 7740
gttagaaaag gccattaatt tgcctgcaaa ttgttaacag aagggtatta aaaccacagc 7800
taagtagctc tattataata cttatccagt gactaaaacc aacttaaacc agtaagtgga 7860
gaaataacat gttcaagaac tgtaatgctg ggtgggaaca tgtaacttgt agactggaga 7920
agataggcat ttgagtggct gagagggctt ttgggtggga atgcaaaaat tctctgctaa 7980
gactttttca ggtgaacata acagacttgg ccaagctagc atcttagcgg aagctgatct 8040
ccaatgctct tcagtagggt catgaaggtt tttcttttcc tgagaaaaca acacgtattg 8100
ttttctcagg ttttgctttt tggccttttt ctagcttaaa aaaaaaaaaa gcaaaagatg 8160
ctggtggttg gcactcctgg tttccaggac ggggttcaaa tccctgcggc gtctttgctt 8220
tgactactaa tctgtcttca ggactctttc tgtatttctc cttttctctg caggtgctag 8280
ttcttggagt tttggggagg tgggaggtaa cagcacaata tctttgaact atatacatcc 8340
ttgatgtata atttgtcagg agcttgactt gattgtatat tcatatttac acgagaacct 8400
aatataactg ccttgtcttt ttcaggtaat agcctgcagc tggtgttttg agaagcccta 8460
ctgctgaaaa cttaacaatt ttgtgtaata aaaatggaga agctctaaat tgttgtggtt 8520
cttttgtgaa taaaaaaatc ttgattgggg aaaaaagatg ggtgttctgt gggcttgttc 8580
tgttaaatct gtggtctata aacacagcac ccataattac agcataatct tcaagtaggg 8640
tacggacttt gggggattgg tgcgagggta gtgggtgagt ggcctactaa aaagcccagt 8700
aacccccaca ggaaaatagg gaacttcttt ttaagtagcc tcctttccac tatttagtaa 8760
ttggctgtga gctgggctgg gggagaaatg gggcggggtg tgtgtgtcat tggaaagctc 8820
tcttttttgt ttttttgaga cagtctcact ttgtccccca ggctggagtg tagtggcatg 8880
atctctgcaa actgcaacct ccacttctgg ggtccaagtg gttgtcctgc ttcaccctcc 8940
ctgtagctgg gactacaggt gcacaccacc acgcctggct aatttt 8986
<210> 2
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2
ttcggtttaa tctctt 16
<210> 3
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 3
ggttaccaat aatttc 16
<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 4
tggtaattac tcttga 16
<210> 5
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 5
gtagtaagaa tctcag 16
<210> 6
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 6
ccttagttgg catcaa 16
<210> 7
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 7
tccttagttg gcatca 16
<210> 8
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 8
ggatuaatgt agtgta 16
<210> 9
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 9
ggttatagct tgacaa 16
<210> 10
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 10
gcagataatg ttctca 16
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 11
tgcctttagg attctagaca 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 12
taattgccaa tatttgcccc 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 13
gggagttact tgccaacttg 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 14
ttgcagttaa acaatggaaa 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 15
ccaggctggt tatgactcag 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 16
ttatcaattc accaaggagc 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 17
atggaggtat gacatataat 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 18
ggcatatgca gataatgttc 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 19
acattggcac acagcacagc 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 20
aggcaaacga aacattggca 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 21
ctaacatgca atactgcaga 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 22
aagcccacag gaacaagtcc 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 23
ggtcaatagt gtaaaacatt 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 24
ttcatgaagg atgaaatgcc 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 25
caatgcattc taatagcagc 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 26
aacatttcca cttgccagtt 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 27
ggttcccaat ccccacattt 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 28
taataaaaat caggtgaggc 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 29
tcccacccag cattacagtt 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 30
taagatgcta gcttggccaa 20
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 31
gcattctaat agcagc 16
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 32
agtactatag catctg 16
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 33
gccaggctgg ttatgactca 20
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 34
gtcacaatgc attcta 16
<210> 35
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 35
tttaagttct ctggtatga 19
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 36
ccataagtaa gttcca 16
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 37
cgggctgcag gctgcg 16
<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 38
acctgggctc ccggag 16
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 39
ggttttatct aaatac 16
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 40
cctggttagg tatgag 16
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
gaccaactaa gcgaat 16
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
aaggcaaatc gccatg 16
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 43
gccccccacg gcccgc 16
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 44
cgtgaaaacc cactct 16
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 45
ccccaactgc ttgcag 16
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 46
ttacgcaact gagccc 16
<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 47
gtaggtatag tttacc 16
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 48
aaacgggtca tcaaac 16
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 49
acagcttatg gaactt 16
<210> 50
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 50
ggaattcgat cacctt 16
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 51
accgcacagc tcgggc 16
<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 52
tgtattaatc tctatc 16
<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 53
acctccgtca tgtttt 16
<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 54
agatcgcctt caaatt 16
<210> 55
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 55
tttaaatgac gcaatt 16
<210> 56
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 56
tgcccttagc tttttg 16
<210> 57
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 57
gctttacctt ctaact 16
<210> 58
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 58
gctactatat ttaagg 16
<210> 59
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 59
tctgtgtagc acctgg 16
<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 60
tatcttcacc acgaac 16
<210> 61
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 61
catcaccaaa ttgcac 16
<210> 62
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 62
gtctaggatc ctctac 16
<210> 63
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 63
catattgccg acctca 16
<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 64
tttacacctc agtacg 16
<210> 65
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 65
acaagattca tgagta 16
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 66
catacaaact gcttac 16
<210> 67
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 67
ccccgcctca gttaca 16
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 68
cttgagtcat ttgcct 16
<210> 69
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 69
atggacatct cttcca 16
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 70
gtactatagc atctgt 16
<210> 71
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 71
tccagtccct gaaggt 16
<210> 72
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 72
aacttcaaca tttggc 16
<210> 73
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 73
caattaccta aaccca 16
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 74
ctaaatcatt gggagt 16
<210> 75
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 75
gctctatact ttgaag 16
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 76
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 77
tagaatctta cttgat 16
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 78
cctctaagag acattc 16
<210> 79
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 79
aattcaccaa ggagct 16
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 80
agaatctcag ggttat 16
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 81
aaaatggtag attccg 16
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 82
aggattaatg tagtgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 83
ggcaaacgaa acattg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 84
ttatctgtta acagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 85
gaactccaca gctctt 16
<210> 86
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 86
ggaacaagtc ctacaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 87
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 88
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 89
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 90
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 91
agacccctga ctttct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 92
cctaccactc taagat 16
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 93
tcaaaatcct gaatgg 16
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 94
agtaagcccc accccc 16
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 95
tagcagcggg atcaga 16
<210> 96
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 96
ctttatcact cagctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 97
tttaaggttg catctg 16
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 98
actagtggtt cccaat 16
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 99
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<210> 100
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 100
gccaacacag tttgct 16
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 101
gaccttagga taatag 16
<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 102
tcaagcattc cttcgg 16
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 103
aaaagtggtt gcccgc 16
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 104
tccaagctac tggctg 16
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 105
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<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 106
taataccctt ctgtta 16
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 107
cattacagtt cttgaa 16
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 108
gcattcccac ccaaaa 16
<210> 109
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
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<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
cgccgcaggg atttga 16
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
caaggatgta tatagt 16
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
ctgcaggcta ttacct 16
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 113
aagtaagccc cacccc 16
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 114
cgccaacaca gtttgc 16
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 115
ctcgggctgc aggctg 16
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 116
aacctgggct cccgga 16
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 117
gagtggtttt atctaa 16
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 118
gcctggttag gtatga 16
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 119
agaccaacta agcgaa 16
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
caaggcaaat cgccat 16
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
agccccccac ggcccg 16
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
ggaaatctta gaaacg 16
<210> 123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
cccccaactg cttgca 16
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
attacgcaac tgagcc 16
<210> 125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
agtaggtata gtttac 16
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
taaacgggtc atcaaa 16
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 127
cttaacagct tatgga 16
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 128
cggaattcga tcacct 16
<210> 129
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 129
taccgcacag ctcggg 16
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 130
gttgtattaa tctcta 16
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 131
caacctccgt catgtt 16
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 132
aagatcgcct tcaaat 16
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 133
ctttaaatga cgcaat 16
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
cattttgccc ttagct 16
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 135
agctttacct tctaac 16
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 136
actaagctac tatatt 16
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
ttggtaatta ctcttg 16
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
atccacttct gtgtag 16
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
ctatcttcac cacgaa 16
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
accttcatca ccaaat 16
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 141
ggtctaggat cctcta 16
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 142
acatattgcc gacctc 16
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 143
ctttacacct cagtac 16
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 144
gacaagattc atgagt 16
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 145
ccccaactaa acatac 16
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 146
cccccgcctc agttac 16
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 147
accttgagtc atttgc 16
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 148
aatggacatc tcttcc 16
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 149
tagtactata gcatct 16
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
gataaaagca gctcca 16
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
tattggaaaa cttaac 16
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
acaattacct aaaccc 16
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
actaaatcat tgggag 16
<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
agctctatac tttgaa 16
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 155
taccatatcc aaacaa 16
<210> 156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 156
atagaatctt acttga 16
<210> 157
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 157
ccctctaaga gacatt 16
<210> 158
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 158
tatcaattca ccaagg 16
<210> 159
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 159
taagaatctc agggtt 16
<210> 160
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 160
taaaatggta gattcc 16
<210> 161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 161
caggattaat gtagtg 16
<210> 162
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
aggcaaacga aacatt 16
<210> 163
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
cttatctgtt aacagc 16
<210> 164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
taagaactcc acagct 16
<210> 165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
aggaacaagt cctaca 16
<210> 166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 166
ttggcatcaa ggcact 16
<210> 167
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
caatttacat cacaac 16
<210> 168
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
agagtgttcg cagaca 16
<210> 169
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 169
gagggcctct attgcc 16
<210> 170
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 170
atagacccct gacttt 16
<210> 171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 171
gcctaccact ctaaga 16
<210> 172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 172
gcaattcaaa atcctg 16
<210> 173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 173
atagcagcgg gatcag 16
<210> 174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 174
cctttatcac tcagct 16
<210> 175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 175
attttaaggt tgcatc 16
<210> 176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 176
gaactagtgg ttccca 16
<210> 177
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 177
ctgactttgt atgtaa 16
<210> 178
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 178
tgaccttagg ataata 16
<210> 179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
ttcaagcatt ccttcg 16
<210> 180
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
gaaaagtggt tgcccg 16
<210> 181
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
atccaagcta ctggct 16
<210> 182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
aagacctcga caccat 16
<210> 183
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 183
ggttttaata cccttc 16
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 184
gcattacagt tcttga 16
<210> 185
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 185
gtcttagcag agaatt 16
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 186
tactgaagag cattgg 16
<210> 187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 187
agtcaaagca aagacg 16
<210> 188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 188
tcaaggatgt atatag 16
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 189
agctgcaggc tattac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
gctttaaatg acgcaa 16
<210> 191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 191
tctcgggctg caggct 16
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
aaacctgggc tcccgg 16
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 193
tgagtggttt tatcta 16
<210> 194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
gttatgcctg gttagg 16
<210> 195
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 195
tagaccaact aagcga 16
<210> 196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 196
acaaggcaaa tcgcca 16
<210> 197
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 197
cgccagcccc ccacgg 16
<210> 198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 198
cttgggaaat cttaga 16
<210> 199
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 199
tcccccaact gcttgc 16
<210> 200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 200
cattacgcaa ctgagc 16
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 201
cagtaggtat agttta 16
<210> 202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 202
ttaaacgggt catcaa 16
<210> 203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 203
tcttaacagc ttatgg 16
<210> 204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
ccggaattcg atcacc 16
<210> 205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 205
cctaccgcac agctcg 16
<210> 206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 206
tagttgtatt aatctc 16
<210> 207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
tcaacctccg tcatgt 16
<210> 208
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
aaagatcgcc ttcaaa 16
<210> 209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
tacattttgc ccttag 16
<210> 210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
cgtaaacacc ctcatc 16
<210> 211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 211
aactaagcta ctatat 16
<210> 212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 212
agttggtaat tactct 16
<210> 213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 213
actgaatcca cttctg 16
<210> 214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 214
cctatcttca ccacga 16
<210> 215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 215
ctaccttcat caccaa 16
<210> 216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 216
tggtctagga tcctct 16
<210> 217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 217
aacatattgc cgacct 16
<210> 218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 218
cctttacacc tcagta 16
<210> 219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
agacaagatt catgag 16
<210> 220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
accccaacta aacata 16
<210> 221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 221
ccccccgcct cagtta 16
<210> 222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
caccttgagt catttg 16
<210> 223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 223
caatggacat ctcttc 16
<210> 224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 224
atagtactat agcatc 16
<210> 225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 225
ggataaaagc agctcc 16
<210> 226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 226
ccctcccctt taataa 16
<210> 227
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 227
aacaattacc taaacc 16
<210> 228
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 228
aactaaatca ttggga 16
<210> 229
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 229
ccaaaagctc tatact 16
<210> 230
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 230
ctaccatatc caaaca 16
<210> 231
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 231
gcttacacac aactga 16
<210> 232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
accctctaag agacat 16
<210> 233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
ttatcaattc accaag 16
<210> 234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 234
gtaagaatct cagggt 16
<210> 235
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 235
gacaagcaat taactt 16
<210> 236
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 236
ccaggattaa tgtagt 16
<210> 237
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 237
gaggcaaacg aaacat 16
<210> 238
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 238
acttatctgt taacag 16
<210> 239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 239
ttaagaactc cacagc 16
<210> 240
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 240
caggaacaag tcctac 16
<210> 241
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 241
tagttggcat caaggc 16
<210> 242
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 242
ctacacaatt tacatc 16
<210> 243
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 243
aaagagtgtt cgcaga 16
<210> 244
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 244
agagggcctc tattgc 16
<210> 245
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 245
tatagacccc tgactt 16
<210> 246
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 246
tgcctaccac tctaag 16
<210> 247
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
actcatatgc aattca 16
<210> 248
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 248
caagtaagcc ccaccc 16
<210> 249
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 249
aatagcagcg ggatca 16
<210> 250
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 250
gcctttatca ctcagc 16
<210> 251
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 251
gattttaagg ttgcat 16
<210> 252
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 252
agaactagtg gttccc 16
<210> 253
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 253
tctgactttg tatgta 16
<210> 254
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 254
acgccaacac agtttg 16
<210> 255
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 255
ttgaccttag gataat 16
<210> 256
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 256
ggtacttcaa gcattc 16
<210> 257
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 257
ggaaaagtgg ttgccc 16
<210> 258
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 258
gatccaagct actggc 16
<210> 259
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 259
aaagacctcg acacca 16
<210> 260
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 260
tggttttaat accctt 16
<210> 261
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 261
agcattacag ttcttg 16
<210> 262
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 262
cctgaaaaag tcttag 16
<210> 263
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 263
ctactgaaga gcattg 16
<210> 264
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 264
attagtagtc aaagca 16
<210> 265
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 265
atcaaggatg tatata 16
<210> 266
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 266
tagggcttct caaaac 16
<210> 267
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 267
tgaggcaaac gaaaca 16
<210> 268
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 268
gtctcgggct gcaggc 16
<210> 269
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 269
gaaacctggg ctcccg 16
<210> 270
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 270
gagtttgagt ggtttt 16
<210> 271
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 271
gtgttatgcc tggtta 16
<210> 272
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 272
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<210> 273
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 273
cacaaggcaa atcgcc 16
<210> 274
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 274
cagttgccgc cagccc 16
<210> 275
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 275
gcttgggaaa tcttag 16
<210> 276
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 276
ctcccccaac tgcttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 277
ccattacgca actgag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 278
acagtaggta tagttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 279
tttaaacggg tcatca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 280
ttcttaacag cttatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 281
accggaattc gatcac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 282
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 283
gtagttgtat taatct 16
<210> 284
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 284
ctcaacctcc gtcatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 285
aaaagatcgc cttcaa 16
<210> 286
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 286
ggctttaaat gacgca 16
<210> 287
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 287
gtacattttg ccctta 16
<210> 288
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 288
aattggttct ggtcta 16
<210> 289
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 289
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 290
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 291
gattcactga atccac 16
<210> 292
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 292
tcctatcttc accacg 16
<210> 293
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 293
ctgctacctt catcac 16
<210> 294
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 294
ctggcatgct ggtcta 16
<210> 295
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 295
caacatattg ccgacc 16
<210> 296
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 296
ccctttacac ctcagt 16
<210> 297
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 297
cagacaagat tcatga 16
<210> 298
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 298
taccccaact aaacat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 299
cccccccgcc tcagtt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 300
acaccttgag tcattt 16
<210> 301
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 301
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 302
aatagtacta tagcat 16
<210> 303
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 303
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<210> 304
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 304
ttgcccctcc ccttta 16
<210> 305
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 305
ctaaacaatt acctaa 16
<210> 306
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 306
aaactaaatc attggg 16
<210> 307
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 307
cccaaaagct ctatac 16
<210> 308
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 308
actaccatat ccaaac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 309
tgcttacaca caactg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 310
caccctctaa gagaca 16
<210> 311
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 311
cttatcaatt caccaa 16
<210> 312
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 312
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<210> 313
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 313
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<210> 314
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 314
tccaggatta atgtag 16
<210> 315
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 315
aacttatctg ttaaca 16
<210> 316
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 316
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<210> 317
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 317
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<210> 318
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 318
ttagttggca tcaagg 16
<210> 319
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 319
taatggtttt ctacac 16
<210> 320
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 320
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<210> 321
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 321
tagagggcct ctattg 16
<210> 322
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 322
ttatagaccc ctgact 16
<210> 323
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 323
ttgcctacca ctctaa 16
<210> 324
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 324
cactcatatg caattc 16
<210> 325
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 325
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<210> 326
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 326
taatagcagc gggatc 16
<210> 327
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 327
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<210> 328
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 328
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<210> 329
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 329
aagaactagt ggttcc 16
<210> 330
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 330
tgatctgact ttgtat 16
<210> 331
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 331
cacgccaaca cagttt 16
<210> 332
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 332
cttgacctta ggataa 16
<210> 333
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 333
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<210> 334
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 334
gggaaaagtg gttgcc 16
<210> 335
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 335
ggatccaagc tactgg 16
<210> 336
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 336
caaagacctc gacacc 16
<210> 337
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 337
ctgtggtttt aatacc 16
<210> 338
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 338
ccagcattac agttct 16
<210> 339
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 339
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<210> 340
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 340
cctactgaag agcatt 16
<210> 341
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 341
gattagtagt caaagc 16
<210> 342
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 342
catcaaggat gtatat 16
<210> 343
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 343
cagtagggct tctcaa 16
<210> 344
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 344
agtctcgggc tgcagg 16
<210> 345
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 345
gactctggga aacctg 16
<210> 346
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 346
cagagtttga gtggtt 16
<210> 347
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 347
tgtgttatgc ctggtt 16
<210> 348
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 348
agtagaccaa ctaagc 16
<210> 349
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 349
tcacaaggca aatcgc 16
<210> 350
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 350
ccccagttgc cgccag 16
<210> 351
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 351
tgcttgggaa atctta 16
<210> 352
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 352
gactttctcc cccaac 16
<210> 353
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 353
tccattacgc aactga 16
<210> 354
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 354
gacagtaggt atagtt 16
<210> 355
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 355
ttttaaacgg gtcatc 16
<210> 356
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 356
aggttctagt tttact 16
<210> 357
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 357
caccggaatt cgatca 16
<210> 358
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 358
tgcctaccgc acagct 16
<210> 359
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 359
agtagttgta ttaatc 16
<210> 360
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 360
tctcaacctc cgtcat 16
<210> 361
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 361
taaaagatcg ccttca 16
<210> 362
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 362
aggctttaaa tgacgc 16
<210> 363
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 363
cttctaagtt tgtaca 16
<210> 364
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 364
aaattggttc tggtct 16
<210> 365
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 365
caaactaagc tactat 16
<210> 366
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 366
taagttggta attact 16
<210> 367
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 367
agattcactg aatcca 16
<210> 368
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 368
ggactctttt cctatc 16
<210> 369
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 369
cctgctacct tcatca 16
<210> 370
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 370
cacactggca tgctgg 16
<210> 371
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 371
acaacatatt gccgac 16
<210> 372
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 372
tccctttaca cctcag 16
<210> 373
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 373
tcagacaaga ttcatg 16
<210> 374
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 374
ttaccccaac taaaca 16
<210> 375
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 375
tcccccccgc ctcagt 16
<210> 376
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 376
tacaccttga gtcatt 16
<210> 377
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 377
tccaatggac atctct 16
<210> 378
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 378
caatagtact atagca 16
<210> 379
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 379
aatactcttc caagga 16
<210> 380
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 380
atatttgccc ctcccc 16
<210> 381
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 381
actaaacaat taccta 16
<210> 382
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 382
taacttcccc cagctt 16
<210> 383
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 383
ccccaaaagc tctata 16
<210> 384
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 384
cactaccata tccaaa 16
<210> 385
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 385
ttgcttacac acaact 16
<210> 386
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 386
ccaccctcta agagac 16
<210> 387
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 387
acttatcaat tcacca 16
<210> 388
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 388
tagtaagaat ctcagg 16
<210> 389
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 389
ttgacaagca attaac 16
<210> 390
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 390
ttccaggatt aatgta 16
<210> 391
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 391
ctgaggcaaa cgaaac 16
<210> 392
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 392
gttaaactta tctgtt 16
<210> 393
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 393
gatatttaag aactcc 16
<210> 394
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 394
cacaggaaca agtcct 16
<210> 395
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 395
cttagttggc atcaag 16
<210> 396
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 396
taaggagaca gctttc 16
<210> 397
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 397
ttaaagagtg ttcgca 16
<210> 398
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 398
ttagagggcc tctatt 16
<210> 399
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 399
tttatagacc cctgac 16
<210> 400
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 400
acattgccta ccactc 16
<210> 401
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 401
gcactcatat gcaatt 16
<210> 402
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 402
caacaagtaa gcccca 16
<210> 403
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 403
ctaatagcag cgggat 16
<210> 404
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 404
cagcctttat cactca 16
<210> 405
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 405
ctgattttaa ggttgc 16
<210> 406
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 406
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<210> 407
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 407
actgatctga ctttgt 16
<210> 408
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 408
ccacgccaac acagtt 16
<210> 409
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 409
cttctcttga ccttag 16
<210> 410
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 410
ttaagagaag cccagg 16
<210> 411
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 411
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<210> 412
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 412
aggatccaag ctactg 16
<210> 413
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 413
ccaaagacct cgacac 16
<210> 414
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 414
gctgtggttt taatac 16
<210> 415
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 415
cccagcatta cagttc 16
<210> 416
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 416
tgttatgttc acctga 16
<210> 417
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 417
ccctactgaa gagcat 16
<210> 418
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 418
agattagtag tcaaag 16
<210> 419
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 419
acatcaagga tgtata 16
<210> 420
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 420
gcagtagggc ttctca 16
<210> 421
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 421
ctccaatgga catctc 16
<210> 422
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 422
aagtctcggg ctgcag 16
<210> 423
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 423
agatagcagc acaact 16
<210> 424
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 424
gcagagtttg agtggt 16
<210> 425
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 425
ctgtgttatg cctggt 16
<210> 426
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 426
aagtagacca actaag 16
<210> 427
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 427
ctcacaaggc aaatcg 16
<210> 428
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 428
gccccccagt tgccgc 16
<210> 429
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 429
cacgggctgt ctgctt 16
<210> 430
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 430
ggactttctc ccccaa 16
<210> 431
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 431
ttccattacg caactg 16
<210> 432
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 432
ggacagtagg tatagt 16
<210> 433
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 433
attttaaacg ggtcat 16
<210> 434
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 434
cggttaaaaa taggtt 16
<210> 435
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 435
tcaccggaat tcgatc 16
<210> 436
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 436
atgcctaccg cacagc 16
<210> 437
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 437
aacctattga ctatat 16
<210> 438
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 438
atctcaacct ccgtca 16
<210> 439
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 439
ttaaaagatc gccttc 16
<210> 440
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 440
taggctttaa atgacg 16
<210> 441
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 441
tcttctaagt ttgtac 16
<210> 442
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 442
taaattggtt ctggtc 16
<210> 443
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 443
tcaaactaag ctacta 16
<210> 444
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 444
ttaagttggt aattac 16
<210> 445
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 445
tagattcact gaatcc 16
<210> 446
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 446
cgcactggct cctgga 16
<210> 447
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 447
gcctgctacc ttcatc 16
<210> 448
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 448
ttggcacact ggcatg 16
<210> 449
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 449
aaacaacata ttgccg 16
<210> 450
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 450
atccctttac acctca 16
<210> 451
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 451
ttcagacaag attcat 16
<210> 452
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 452
attaccccaa ctaaac 16
<210> 453
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 453
ctcccccccg cctcag 16
<210> 454
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 454
ttacaccttg agtcat 16
<210> 455
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 455
tcaatagtac tatagc 16
<210> 456
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 456
gaatactctt ccaagg 16
<210> 457
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 457
aatatttgcc cctccc 16
<210> 458
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 458
ctgcaatcat aaacta 16
<210> 459
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 459
ttaacttccc ccagct 16
<210> 460
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 460
cagttcaata ctttcc 16
<210> 461
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 461
acacactacc atatcc 16
<210> 462
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 462
aaacttgctt acacac 16
<210> 463
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 463
cccaccctct aagaga 16
<210> 464
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 464
tacttatcaa ttcacc 16
<210> 465
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 465
cttgacaagc aattaa 16
<210> 466
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 466
tattccagga ttaatg 16
<210> 467
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 467
gtctgaggca aacgaa 16
<210> 468
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 468
caagttaaac ttatct 16
<210> 469
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 469
gttgatattt aagaac 16
<210> 470
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 470
ccacaggaac aagtcc 16
<210> 471
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 471
taaataagga gacagc 16
<210> 472
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 472
attaaagagt gttcgc 16
<210> 473
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 473
tttagagggc ctctat 16
<210> 474
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 474
atttatagac ccctga 16
<210> 475
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 475
aaacattgcc taccac 16
<210> 476
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 476
aagcactcat atgcaa 16
<210> 477
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 477
acaacaagta agcccc 16
<210> 478
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 478
tctaatagca gcggga 16
<210> 479
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 479
tcagccttta tcactc 16
<210> 480
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 480
actgatttta aggttg 16
<210> 481
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 481
tgaaagaact agtggt 16
<210> 482
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 482
aactgatctg actttg 16
<210> 483
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 483
ccccacgcca acacag 16
<210> 484
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 484
acacttctct tgacct 16
<210> 485
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 485
gttaagagaa gcccag 16
<210> 486
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 486
ctagggaaaa gtggtt 16
<210> 487
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 487
aaggatccaa gctact 16
<210> 488
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 488
accaaagacc tcgaca 16
<210> 489
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 489
tacttagctg tggttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 490
acccagcatt acagtt 16
<210> 491
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 491
ctgttatgtt cacctg 16
<210> 492
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 492
gaccctactg aagagc 16
<210> 493
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 493
acagattagt agtcaa 16
<210> 494
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 494
tacatcaagg atgtat 16
<210> 495
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 495
agcagtaggg cttctc 16
<210> 496
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 496
tgttaagaga agccca 16
<210> 497
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 497
cagcagtagg gcttct 16
<210> 498
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 498
gaagtctcgg gctgca 16
<210> 499
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 499
aagatagcag cacaac 16
<210> 500
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 500
ctgcagagtt tgagtg 16
<210> 501
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 501
tctgtgttat gcctgg 16
<210> 502
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 502
taaagtagac caacta 16
<210> 503
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 503
gctcacaagg caaatc 16
<210> 504
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 504
cggcccccca gttgcc 16
<210> 505
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 505
gcacgggctg tctgct 16
<210> 506
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 506
cggactttct ccccca 16
<210> 507
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 507
ctttccatta cgcaac 16
<210> 508
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 508
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<210> 509
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 509
tattttaaac gggtca 16
<210> 510
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 510
tcggttaaaa ataggt 16
<210> 511
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 511
atcaccggaa ttcgat 16
<210> 512
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 512
caatgcctac cgcaca 16
<210> 513
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 513
taacctattg actata 16
<210> 514
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 514
tcatctcaac ctccgt 16
<210> 515
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 515
tttaaaagat cgcctt 16
<210> 516
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 516
taactaggct ttaaat 16
<210> 517
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 517
ctatctgaaa ctcttg 16
<210> 518
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 518
ctaaattggt tctggt 16
<210> 519
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 519
ttcaaactaa gctact 16
<210> 520
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 520
cattaagttg gtaatt 16
<210> 521
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 521
ctagattcac tgaatc 16
<210> 522
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 522
tcgcactggc tcctgg 16
<210> 523
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 523
cgcctgctac cttcat 16
<210> 524
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 524
gtggccttgg cacact 16
<210> 525
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 525
cataagtaag ttccag 16
<210> 526
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 526
aatcccttta cacctc 16
<210> 527
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 527
cttcagacaa gattca 16
<210> 528
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 528
cattacccca actaaa 16
<210> 529
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 529
actccccccc gcctca 16
<210> 530
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 530
gttacacctt gagtca 16
<210> 531
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 531
tctccaatgg acatct 16
<210> 532
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 532
gtcaatagta ctatag 16
<210> 533
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 533
ggaatactct tccaag 16
<210> 534
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 534
caatatttgc ccctcc 16
<210> 535
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 535
gtttatctgc aatcat 16
<210> 536
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 536
tttaacttcc cccagc 16
<210> 537
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 537
ccagttcaat actttc 16
<210> 538
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 538
ccacacacta ccatat 16
<210> 539
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 539
tgcagttaaa caatgg 16
<210> 540
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 540
gcccaccctc taagag 16
<210> 541
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 541
tgcctttact tatcaa 16
<210> 542
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 542
cagtagtaag aatctc 16
<210> 543
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 543
gcttgacaag caatta 16
<210> 544
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 544
ttattccagg attaat 16
<210> 545
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 545
ctgtctgagg caaacg 16
<210> 546
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 546
gcaagttaaa cttatc 16
<210> 547
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 547
gccatggttg atattt 16
<210> 548
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 548
cccacaggaa caagtc 16
<210> 549
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 549
ctacagacaa acacta 16
<210> 550
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 550
cattaaagag tgttcg 16
<210> 551
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 551
tatttagagg gcctct 16
<210> 552
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 552
aatttataga cccctg 16
<210> 553
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 553
gtaaaacatt gcctac 16
<210> 554
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 554
ccaagcactc atatgc 16
<210> 555
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 555
tacaacaagt aagccc 16
<210> 556
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 556
ttctaatagc agcggg 16
<210> 557
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 557
actcagcctt tatcac 16
<210> 558
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 558
gaatgtttct tgtcac 16
<210> 559
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 559
ctgaaagaac tagtgg 16
<210> 560
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 560
taactgatct gacttt 16
<210> 561
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 561
acccccacgc caacac 16
<210> 562
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 562
tgacacttct cttgac 16
<210> 563
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 563
gctagggaaa agtggt 16
<210> 564
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 564
caaggatcca agctac 16
<210> 565
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 565
caccaaagac ctcgac 16
<210> 566
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 566
ctacttagct gtggtt 16
<210> 567
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 567
cccacccagc attaca 16
<210> 568
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 568
tctgttatgt tcacct 16
<210> 569
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 569
tgaccctact gaagag 16
<210> 570
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 570
gacagattag tagtca 16
<210> 571
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 571
atacatcaag gatgta 16
<210> 572
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 572
agaagtctcg ggctgc 16
<210> 573
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 573
taagatagca gcacaa 16
<210> 574
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 574
gaccaaactg cagagt 16
<210> 575
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 575
gcagattctg tgttat 16
<210> 576
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 576
ttaaagtaga ccaact 16
<210> 577
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 577
aagtgctcac aaggca 16
<210> 578
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 578
gcggcccccc agttgc 16
<210> 579
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 579
agcacgggct gtctgc 16
<210> 580
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 580
gcggactttc tccccc 16
<210> 581
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 581
actttccatt acgcaa 16
<210> 582
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 582
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<210> 583
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 583
atattttaaa cgggtc 16
<210> 584
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 584
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<210> 585
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 585
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<210> 586
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 586
tcaatgccta ccgcac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 587
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<210> 588
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 588
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 589
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 590
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 591
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 592
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 595
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 597
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 599
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 600
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 602
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 603
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 604
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 605
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 606
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 607
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 610
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 620
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 622
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 623
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 624
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 627
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 630
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 631
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 632
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 633
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 634
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 637
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 638
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 639
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 640
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 641
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 642
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 643
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 644
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 645
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 646
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 647
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 648
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 664
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 666
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctttttaaaa gatcgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 668
cgttaactag gcttta 16
<210> 669
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 669
tacttgtctt agcttg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 670
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 672
gtccaatgca aaaaca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaatcctgtc tgctgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 674
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 675
aagccgcctg ctacct 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cgctttccct gtggcc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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taccataagt aagttc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 678
taaatccctt tacacc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 679
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aaaactcccc cccgcc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 682
ctgttacacc ttgagt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 683
actaccagcc atttct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 684
agtttgtcaa tagtac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 685
tgggaatact cttcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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tgccaatatt tgcccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 687
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<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 688
atatttaact tccccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 689
ccccagttca atactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 690
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 691
taccttaaca tcttgt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 692
aaagcccacc ctctaa 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 693
gtatgacata taatct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 694
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 695
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 697
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 698
cagatgcaag ttaaac 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 699
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 700
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 702
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 703
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 704
cttatttaga gggcct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 705
tcaatttata gacccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 706
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 707
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 708
gctacaacaa gtaagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 709
cattctaata gcagcg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 710
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 711
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 712
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 715
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 718
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 719
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 722
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 723
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 724
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 725
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 726
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 728
gctaagatag cagcac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 729
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 730
gtgtttacac tgctct 16
<210> 731
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 731
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 732
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 734
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 735
tggcggactt tctccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 736
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 737
ttgagggaca gtaggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 738
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 739
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 740
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 742
tagtaaccta ttgact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 743
tactccatga agaagc 16
<210> 744
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 744
cggtttaatc tctttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 745
cccaattaat ctttcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 746
atacttgtct tagctt 16
<210> 747
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 747
ttctagcttc aagtat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 748
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 749
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 750
tggaatcctg tctgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 751
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 752
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 753
ctcgctttcc ctgtgg 16
<210> 754
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 754
ttaccataag taagtt 16
<210> 755
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 756
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 757
cttcattacc ccaact 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 758
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 759
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 760
taactaccag ccattt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 761
cagtttgtca atagta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 762
actgggaata ctcttc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 763
ccaactaatt gccaat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 764
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 765
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 766
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 767
agagaaccac acacta 16
<210> 768
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 768
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 769
atcaacaaaa gcccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 770
aggtatgaca tataat 16
<210> 771
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 771
catcagtagt aagaat 16
<210> 772
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 772
tatagcttga caagca 16
<210> 773
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 773
tatttcggct tctttt 16
<210> 774
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 774
gagatacctg tctgag 16
<210> 775
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 775
tgcagatgca agttaa 16
<210> 776
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 776
gagaaagtgc catggt 16
<210> 777
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 777
atcccatcac tgaagc 16
<210> 778
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 778
aatttcctta gttggc 16
<210> 779
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 779
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<210> 780
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 780
gtccattaaa gagtgt 16
<210> 781
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 781
gtcaatttat agaccc 16
<210> 782
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 782
agtgtaaaac attgcc 16
<210> 783
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 783
gagccaagca ctcata 16
<210> 784
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 784
agctacaaca agtaag 16
<210> 785
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 785
atgcattcta atagca 16
<210> 786
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 786
tacgactgct taaaac 16
<210> 787
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 787
gaagactgtt gcttgt 16
<210> 788
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 788
tgaagaatac catctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 789
ccataactga tctgac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 790
gtacctgaaa aatctt 16
<210> 791
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 791
gaggctgaca cttctc 16
<210> 792
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 792
attaagagct gctata 16
<210> 793
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 793
tctggaaaag ctaggg 16
<210> 794
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 794
ccacaaggat ccaagc 16
<210> 795
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 795
acccaccaaa gacctc 16
<210> 796
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 796
agagctactt agctgt 16
<210> 797
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 797
ttacatgttc ccaccc 16
<210> 798
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 798
agcttggcca agtctg 16
<210> 799
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 799
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<210> 800
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 800
tacagaaaga gtcctg 16
<210> 801
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 801
tcctgacaaa ttatac 16
<210> 802
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 802
taagttttca gcagta 16
<210> 803
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 803
gttacatgtt cccacc 16
<210> 804
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 804
gagcagcacg ggctgt 16
<210> 805
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 805
agccaagccg cctgct 16
<210> 806
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 806
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<210> 807
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 807
cagctaagat agcagc 16
<210> 808
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 808
aaccccaaga ccaaac 16
<210> 809
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 809
agtgtttaca ctgctc 16
<210> 810
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 810
ggccttttaa agtaga 16
<210> 811
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 811
cgtttttcag cttcca 16
<210> 812
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 812
tctgcggccc cccagt 16
<210> 813
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 813
atggcggact ttctcc 16
<210> 814
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 814
tttactttcc attacg 16
<210> 815
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 815
tcttgaggga cagtag 16
<210> 816
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 816
atcatatttt aaacgg 16
<210> 817
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 817
ttcttcggtt aaaaat 16
<210> 818
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 818
actcgcatca ccggaa 16
<210> 819
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 819
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<210> 820
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 820
ttagtaacct attgac 16
<210> 821
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 821
gctctgtagt cctttc 16
<210> 822
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 822
tcggtttaat ctcttt 16
<210> 823
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 823
ctcccaatta atcttt 16
<210> 824
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 824
aatacttgtc ttagct 16
<210> 825
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 825
cccttctagc ttcaag 16
<210> 826
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 826
ttacgaaagt ccttca 16
<210> 827
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 827
ctcaaagtcc aatgca 16
<210> 828
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 828
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<210> 829
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 829
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 830
actcgctttc cctgtg 16
<210> 831
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 831
gttaccataa gtaagt 16
<210> 832
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 832
cgtccccata taaatc 16
<210> 833
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 833
caggacttgg cagtct 16
<210> 834
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 834
tacttcatta ccccaa 16
<210> 835
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 835
tgaaaactcc cccccg 16
<210> 836
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 836
ttctgttaca ccttga 16
<210> 837
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 837
gtaactacca gccatt 16
<210> 838
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 838
cccagtttgt caatag 16
<210> 839
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 839
aactgggaat actctt 16
<210> 840
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 840
gccaactaat tgccaa 16
<210> 841
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 841
ctttaagttc tctggc 16
<210> 842
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 842
ggctcatatt taactt 16
<210> 843
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 843
ccaaccccca gttcaa 16
<210> 844
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 844
tccaaaagag aaccac 16
<210> 845
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 845
cataccttaa catctt 16
<210> 846
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 846
tcatcaacaa aagccc 16
<210> 847
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 847
gaggtatgac atataa 16
<210> 848
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 848
tctcatcagt agtaag 16
<210> 849
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 849
ttatagcttg acaagc 16
<210> 850
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 850
atttatttcg gcttct 16
<210> 851
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 851
agagatacct gtctga 16
<210> 852
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 852
ctgcagatgc aagtta 16
<210> 853
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 853
ggtcaggaga aagtgc 16
<210> 854
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 854
tactatccca tcactg 16
<210> 855
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 855
aaatttcctt agttgg 16
<210> 856
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 856
agattgcccc aacact 16
<210> 857
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 857
gatctggtcc attaaa 16
<210> 858
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 858
tccttattta gagggc 16
<210> 859
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 859
tgtcaattta tagacc 16
<210> 860
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 860
tagtgtaaaa cattgc 16
<210> 861
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 861
aagagccaag cactca 16
<210> 862
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 862
aagctacaac aagtaa 16
<210> 863
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 863
aatgcattct aatagc 16
<210> 864
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 864
atacgactgc ttaaaa 16
<210> 865
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 865
cttgaagact gttgct 16
<210> 866
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 866
tctgaagaat accatc 16
<210> 867
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 867
cccataactg atctga 16
<210> 868
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 868
tcggtgcctt tagtga 16
<210> 869
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 869
ggtgaggctg acactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 870
tattaagagc tgctat 16
<210> 871
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 871
cttctggaaa agctag 16
<210> 872
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 872
cccacaagga tccaag 16
<210> 873
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 873
caacccacca aagacc 16
<210> 874
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 874
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 875
tagcttggcc aagtct 16
<210> 876
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 876
aaccttcatg acccta 16
<210> 877
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 877
actagcacct gcagag 16
<210> 878
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 878
ctcctgacaa attata 16
<210> 879
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 879
gttaagtttt cagcag 16
<210> 880
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 880
gaagagccaa gcactc 16
<210> 881
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 881
ttacagaagt ctcggg 16
<210> 882
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 882
acagctaaga tagcag 16
<210> 883
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 883
ccggagcagg aagaaa 16
<210> 884
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 884
gaagtgttta cactgc 16
<210> 885
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 885
gtggcctttt aaagta 16
<210> 886
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 886
ccgtttttca gcttcc 16
<210> 887
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 887
atctgcggcc ccccag 16
<210> 888
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 888
aatcggagca gcacgg 16
<210> 889
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 889
aatggcggac tttctc 16
<210> 890
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 890
gggctttact ttccat 16
<210> 891
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 891
ctcttgaggg acagta 16
<210> 892
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 892
ctgcaaactt tagaca 16
<210> 893
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 893
tagttcttcg gttaaa 16
<210> 894
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 894
aactcgcatc accgga 16
<210> 895
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 895
tgcgctggct gcctca 16
<210> 896
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 896
cttagtaacc tattga 16
<210> 897
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 897
attggtatta attcgg 16
<210> 898
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 898
cactcccaat taatct 16
<210> 899
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 899
ccaatacttg tcttag 16
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 900
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 901
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 902
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 903
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 909
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 910
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 940
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 942
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 947
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 948
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 949
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 950
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 954
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 982
ccaagccaag ccgcct 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 984
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 985
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 992
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 993
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 994
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1001
ctcatttatt tcggct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1002
gaagagatac ctgtct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1003
gcaatactgc agatgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1004
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1005
tgtactatcc catcac 16
<210> 1006
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1006
agccttcaga gattca 16
<210> 1007
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1007
ccaagattgc cccaac 16
<210> 1008
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1008
tcctgatctg gtccat 16
<210> 1009
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1009
attccttatt tagagg 16
<210> 1010
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1010
ctaatcactg tcaatt 16
<210> 1011
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1011
gtcaatagtg taaaac 16
<210> 1012
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1012
tacactcact agaaca 16
<210> 1013
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1013
tgaagtcaag acaact 16
<210> 1014
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1014
cgtttcacaa tgcatt 16
<210> 1015
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1015
aaatacgact gcttaa 16
<210> 1016
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1016
cacttgccag tttaat 16
<210> 1017
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1017
tagtctgaag aatacc 16
<210> 1018
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1018
gtcccataac tgatct 16
<210> 1019
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1019
ccttcggtgc ctttag 16
<210> 1020
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1020
aatcaggtga ggctga 16
<210> 1021
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1021
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<210> 1022
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1022
gcttttaaca ggcttc 16
<210> 1023
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1023
atgcccacaa ggatcc 16
<210> 1024
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1024
tagttcaacc caccaa 16
<210> 1025
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1025
taatagagct acttag 16
<210> 1026
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1026
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1027
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<210> 1028
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1028
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<210> 1029
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1029
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1030
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1031
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<210> 1032
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1032
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1033
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1034
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1035
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1036
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1037
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1039
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1040
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1041
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1042
cagggcttta ctttcc 16
<210> 1043
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1043
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<210> 1044
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1044
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<210> 1045
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1045
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<210> 1046
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1046
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<210> 1047
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1047
gcccctgcgc tggctg 16
<210> 1048
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1048
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<210> 1049
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1049
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<210> 1050
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1050
ccttcggttt aatctc 16
<210> 1051
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1051
cctaccactc ccaatt 16
<210> 1052
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1052
ctccaatact tgtctt 16
<210> 1053
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1053
taaccaactt cccctt 16
<210> 1054
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1054
atcttaactc aaagtc 16
<210> 1055
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1055
tcatcaaaca ctggtt 16
<210> 1056
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1056
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<210> 1057
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1057
gccaagccaa gccgcc 16
<210> 1058
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1058
aaccactcgc tttccc 16
<210> 1059
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1059
aaggttacca taagta 16
<210> 1060
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1060
cccggaaatc ggccta 16
<210> 1061
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1061
ctactatttc tccagg 16
<210> 1062
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1062
aaatacttca ttaccc 16
<210> 1063
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1063
tactgaaaac tccccc 16
<210> 1064
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1064
attatcctga tattgg 16
<210> 1065
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1065
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<210> 1066
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1066
tctaacccag tttgtc 16
<210> 1067
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1067
ttcaactggg aatact 16
<210> 1068
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1068
cactgccaac taattg 16
<210> 1069
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1069
acttggaagt tgatat 16
<210> 1070
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1070
agaccaaccc ccagtt 16
<210> 1071
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1071
ctgcagtttc tatagt 16
<210> 1072
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1072
gaagcatacc ttaaca 16
<210> 1073
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1073
ggttatgact cagaag 16
<210> 1074
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1074
atggaggtat gacata 16
<210> 1075
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1075
gcatatgcag ataatg 16
<210> 1076
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1076
tggttatagc ttgaca 16
<210> 1077
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1077
tctcatttat ttcggc 16
<210> 1078
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1078
cgaagagata cctgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1079
tgcaatactg cagatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1080
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<210> 1081
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1081
gtgtactatc ccatca 16
<210> 1082
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1082
ctttcataga gccttc 16
<210> 1083
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1083
cccaagattg ccccaa 16
<210> 1084
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1084
aatcctgatc tggtcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1085
tgtctaagag gttatt 16
<210> 1086
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1086
tctaatcact gtcaat 16
<210> 1087
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1087
ggtcaatagt gtaaaa 16
<210> 1088
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1088
tcatacactc actaga 16
<210> 1089
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1089
ctgaagtcaa gacaac 16
<210> 1090
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1090
aatcatactc cagtcg 16
<210> 1091
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1091
acaaatacga ctgctt 16
<210> 1092
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1092
ccacttgcca gtttaa 16
<210> 1093
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1093
ctatagtctg aagaat 16
<210> 1094
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1094
ctattgtccc ataact 16
<210> 1095
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1095
gccttcggtg ccttta 16
<210> 1096
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1096
gcaagtcctc attact 16
<210> 1097
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1097
gggctttatt attaag 16
<210> 1098
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1098
gggagacctt gctttt 16
<210> 1099
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1099
atggatcatg cccaca 16
<210> 1100
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1100
atagttcaac ccacca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1101
ataatagagc tactta 16
<210> 1102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1102
caagttacat gttccc 16
<210> 1103
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1103
gatgctagct tggcca 16
<210> 1104
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1104
caggagtgcc aaccac 16
<210> 1105
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1105
agaactagca cctgca 16
<210> 1106
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1106
gtcaagctcc tgacaa 16
<210> 1107
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1107
caatttagag cttctc 16
<210> 1108
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1108
aaatcctgat ctggtc 16
<210> 1109
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1109
taatcatact ccagtc 16
<210> 1110
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1110
ctgaaatccc ctaggg 16
<210> 1111
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1111
gtcctttaca gaagtc 16
<210> 1112
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1112
taaggacagc taagat 16
<210> 1113
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1113
gaaccggagc aggaag 16
<210> 1114
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1114
cacacccaga agtgtt 16
<210> 1115
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1115
gagttcaagt ggcctt 16
<210> 1116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1116
tctaccgttt ttcagc 16
<210> 1117
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1117
ctctgatctg cggccc 16
<210> 1118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1118
agaaatcgga gcagca 16
<210> 1119
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1119
caaaatggcg gacttt 16
<210> 1120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1120
gatagttcag ggcttt 16
<210> 1121
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1121
cttaaagcac ttcttg 16
<210> 1122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1122
gatttgagct gcaaac 16
<210> 1123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1123
aaaagtagtt cttcgg 16
<210> 1124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1124
aacaactcgc atcacc 16
<210> 1125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1125
gaagcccctg cgctgg 16
<210> 1126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1126
tatcttagta acctat 16
<210> 1127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1127
cttctattgg tattaa 16
<210> 1128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1128
caccttcggt ttaatc 16
<210> 1129
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1129
tcctaccact cccaat 16
<210> 1130
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1130
atacttctcc aatact 16
<210> 1131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1131
ttaaccaact tcccct 16
<210> 1132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1132
tccgttacga aagtcc 16
<210> 1133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1133
gctagtcctc aggatt 16
<210> 1134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1134
agcttcatca aacact 16
<210> 1135
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1135
cttcaccaaa tcgcac 16
<210> 1136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1136
tgccaagcca agccgc 16
<210> 1137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1137
ccaaccactc gctttc 16
<210> 1138
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1138
aaaggttacc ataagt 16
<210> 1139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1139
acccggaaat cggcct 16
<210> 1140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1140
gccatctact atttct 16
<210> 1141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1141
ggtcatctat tcacaa 16
<210> 1142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1142
atactgaaaa ctcccc 16
<210> 1143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1143
gattatcctg atattg 16
<210> 1144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1144
aagagtaact accagc 16
<210> 1145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1145
ctctaaccca gtttgt 16
<210> 1146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1146
cttcaactgg gaatac 16
<210> 1147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1147
taacaggcca ctgcca 16
<210> 1148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1148
aacttggaag ttgata 16
<210> 1149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1149
tggtacaccc agtggc 16
<210> 1150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1150
cagaccaacc cccagt 16
<210> 1151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1151
ctctgcagtt tctata 16
<210> 1152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1152
tgaagcatac cttaac 16
<210> 1153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1153
tggttatgac tcagaa 16
<210> 1154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1154
aatggaggta tgacat 16
<210> 1155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1155
tggcatatgc agataa 16
<210> 1156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1156
gtggttatag cttgac 16
<210> 1157
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1157
ctctcattta tttcgg 16
<210> 1158
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1158
acgaagagat acctgt 16
<210> 1159
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1159
atgcaatact gcagat 16
<210> 1160
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1160
agtgtactat cccatc 16
<210> 1161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1161
cctttcatag agcctt 16
<210> 1162
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1162
cccccaagat tgcccc 16
<210> 1163
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1163
ctgtctaaga ggttat 16
<210> 1164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1164
ctctaatcac tgtcaa 16
<210> 1165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1165
aggtcaatag tgtaaa 16
<210> 1166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1166
ctcatacact cactag 16
<210> 1167
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1167
cctgaagtca agacaa 16
<210> 1168
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1168
cacaaatacg actgct 16
<210> 1169
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1169
actgaactgt ttaaac 16
<210> 1170
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1170
tctatagtct gaagaa 16
<210> 1171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1171
tactattgtc ccataa 16
<210> 1172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1172
agccttcggt gccttt 16
<210> 1173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1173
aggcaagtcc tcatta 16
<210> 1174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1174
gatttgggct ttatta 16
<210> 1175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1175
gagaagttgc ttgtgg 16
<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1176
tatggatcat gcccac 16
<210> 1177
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1177
catagttcaa cccacc 16
<210> 1178
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1178
tataatagag ctactt 16
<210> 1179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1179
acaagttaca tgttcc 16
<210> 1180
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1180
aagatgctag cttggc 16
<210> 1181
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1181
ccaggagtgc caacca 16
<210> 1182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1182
aagaactagc acctgc 16
<210> 1183
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1183
agtcaagctc ctgaca 16
<210> 1184
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1184
caacaattta gagctt 16
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1185
catgcaatac tgcaga 16
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1186
cctgaaatcc cctagg 16
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1187
cagtccttta cagaag 16
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1188
ataaggacag ctaaga 16
<210> 1189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1189
tgaaccggag caggaa 16
<210> 1190
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1190
gtcagggaca caccca 16
<210> 1191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1191
cgagttcaag tggcct 16
<210> 1192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1192
ttctaccgtt tttcag 16
<210> 1193
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1193
actctgatct gcggcc 16
<210> 1194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1194
gagaaatcgg agcagc 16
<210> 1195
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1195
gcaaaatggc ggactt 16
<210> 1196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1196
tgatagttca gggctt 16
<210> 1197
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1197
acctcttaaa gcactt 16
<210> 1198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1198
agatttgagc tgcaaa 16
<210> 1199
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1199
aaaaagtagt tcttcg 16
<210> 1200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1200
gaacaactcg catcac 16
<210> 1201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1201
cagaagcccc tgcgct 16
<210> 1202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1202
atatcttagt aaccta 16
<210> 1203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1203
ccttctattg gtatta 16
<210> 1204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1204
tcaccttcgg tttaat 16
<210> 1205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1205
atcctaccac tcccaa 16
<210> 1206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1206
tatacttctc caatac 16
<210> 1207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1207
gatgtgattt ttaacc 16
<210> 1208
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1208
ttccgttacg aaagtc 16
<210> 1209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1209
tgctagtcct caggat 16
<210> 1210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1210
cctagcttca tcaaac 16
<210> 1211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1211
tccttcacca aatcgc 16
<210> 1212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1212
gtgtggttgc caagcc 16
<210> 1213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1213
taccaaccac tcgctt 16
<210> 1214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1214
cccattatat tagaaa 16
<210> 1215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1215
cacccggaaa tcggcc 16
<210> 1216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1216
tgccatctac tatttc 16
<210> 1217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1217
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<210> 1218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1218
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<210> 1219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1219
ctgattatcc tgatat 16
<210> 1220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1220
aaagagtaac taccag 16
<210> 1221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1221
tctctaaccc agtttg 16
<210> 1222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1222
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<210> 1223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1223
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<210> 1224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1224
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<210> 1225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1225
ctggtacacc cagtgg 16
<210> 1226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1226
ggccagacca accccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1227
tcattaagcc acttcc 16
<210> 1228
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1228
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<210> 1229
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1229
ctggttatga ctcaga 16
<210> 1230
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1230
ccaatggagg tatgac 16
<210> 1231
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1231
tttggcatat gcagat 16
<210> 1232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1232
ttgtggttat agcttg 16
<210> 1233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1233
tgatcccaac tcatct 16
<210> 1234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1234
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1235
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1236
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1237
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1238
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<210> 1239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1239
cctgtctaag aggtta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1240
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1241
taaggtcaat agtgta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1242
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1243
gacctgaagt caagac 16
<210> 1244
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1244
ttaatcatac tccagt 16
<210> 1245
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1245
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1246
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1247
ttctatagtc tgaaga 16
<210> 1248
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1248
atactattgt cccata 16
<210> 1249
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1249
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<210> 1250
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1250
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<210> 1251
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1251
gagatttggg ctttat 16
<210> 1252
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1252
agagaagttg cttgtg 16
<210> 1253
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1253
ttatggatca tgccca 16
<210> 1254
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1254
acatagttca acccac 16
<210> 1255
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1255
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<210> 1256
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1256
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<210> 1257
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1257
taagatgcta gcttgg 16
<210> 1258
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1258
accaggagtg ccaacc 16
<210> 1259
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1259
caagaactag cacctg 16
<210> 1260
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1260
aagtcaagct cctgac 16
<210> 1261
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1261
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<210> 1262
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1262
tttgaagcat acctta 16
<210> 1263
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1263
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<210> 1264
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1264
tataaggaca gctaag 16
<210> 1265
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1265
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<210> 1266
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1266
agtcagggac acaccc 16
<210> 1267
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1267
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<210> 1268
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1268
aatttttcta ccgttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1269
cactctgatc tgcggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1270
cgagaaatcg gagcag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1271
ggcaaaatgg cggact 16
<210> 1272
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1272
tgtgatagtt cagggc 16
<210> 1273
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1273
tacctcttaa agcact 16
<210> 1274
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1274
aagatttgag ctgcaa 16
<210> 1275
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1275
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<210> 1276
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1276
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1278
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1280
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1281
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<210> 1282
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1282
ctatacttct ccaata 16
<210> 1283
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1283
tagtagcttt ttgatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1284
acttccgtta cgaaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1285
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1286
tcctagcttc atcaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1287
tagcttcctt caccaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1288
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1289
ttaccaacca ctcgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1290
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1291
acacccggaa atcggc 16
<210> 1292
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1292
aacttgccat ctacta 16
<210> 1293
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1293
caggtcatct attcac 16
<210> 1294
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1294
catattttgc ccccac 16
<210> 1295
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1295
tctgattatc ctgata 16
<210> 1296
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1296
taaagtctga ttaagg 16
<210> 1297
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1297
cttctctaac ccagtt 16
<210> 1298
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1298
ctgcactgtg ctgtac 16
<210> 1299
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1299
cgtaacaggc cactgc 16
<210> 1300
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1300
ccaacttgga agttga 16
<210> 1301
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1301
actggtacac ccagtg 16
<210> 1302
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1302
agtaggccag accaac 16
<210> 1303
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1303
atcattaagc cacttc 16
<210> 1304
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1304
gctggttatg actcag 16
<210> 1305
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1305
cccaatggag gtatga 16
<210> 1306
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1306
tggtagcttt catttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1308
ttgatcccaa ctcatc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1309
taacgaagag atacct 16
<210> 1310
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1310
acatgcaata ctgcag 16
<210> 1311
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1311
tcctgaaatc ccctag 16
<210> 1312
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1312
gaagtgtact atccca 16
<210> 1313
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1313
ttcctttcat agagcc 16
<210> 1314
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1314
cccccccaag attgcc 16
<210> 1315
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1315
tcaaatcctg atctgg 16
<210> 1316
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1316
acctgtctaa gaggtt 16
<210> 1317
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1317
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1318
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1319
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1320
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<210> 1321
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1321
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1322
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1323
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1324
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1325
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1326
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1327
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<210> 1328
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1328
cttgagattt gggctt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1329
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1330
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1331
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1332
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1333
ctacaagtta catgtt 16
<210> 1334
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1334
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<210> 1335
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1335
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<210> 1336
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1336
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1337
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1338
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1339
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1340
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1341
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1342
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1343
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1344
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1348
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1351
ggcaaaaagt agttct 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1352
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1353
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1354
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1355
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1356
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1357
tttcatccta ccactc 16
<210> 1358
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1358
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1359
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1360
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1361
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<210> 1362
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1362
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<210> 1363
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1363
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<210> 1364
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1364
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<210> 1365
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1365
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<210> 1366
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1366
cccccattat attaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1367
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1368
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1369
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1370
acatattttg ccccca 16
<210> 1371
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1371
gtctgattat cctgat 16
<210> 1372
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1372
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<210> 1373
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1373
tacactcctt ctctaa 16
<210> 1374
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1374
accaaagctg cactgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1375
ccgtaacagg ccactg 16
<210> 1376
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1376
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1377
cactggtaca cccagt 16
<210> 1378
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1378
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1379
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1380
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1381
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1382
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1383
attggtagct ttcatt 16
<210> 1384
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1384
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1385
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1386
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1387
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1388
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1389
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1390
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1391
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1392
ctcaaatcct gatctg 16
<210> 1393
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1393
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<210> 1394
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1394
ttactctaat cactgt 16
<210> 1395
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1395
tataaggtca atagtg 16
<210> 1396
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1396
gcaaggtctc atacac 16
<210> 1397
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1397
tacttgccaa cagaac 16
<210> 1398
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1398
cttttaatca tactcc 16
<210> 1399
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1399
aatcacaaat acgact 16
<210> 1400
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1400
atgcactaaa gatcac 16
<210> 1401
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1401
tccttctata gtctga 16
<210> 1402
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1402
tcaatactat tgtccc 16
<210> 1403
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1403
ctttaagcct tcggtg 16
<210> 1404
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1404
ttgaggcaag tcctca 16
<210> 1405
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1405
cgcttgagat ttgggc 16
<210> 1406
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1406
gtggcagaga agttgc 16
<210> 1407
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1407
gattatggat catgcc 16
<210> 1408
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1408
taacatagtt caaccc 16
<210> 1409
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1409
agtattataa tagagc 16
<210> 1410
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1410
tctacaagtt acatgt 16
<210> 1411
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1411
gctaagatgc tagctt 16
<210> 1412
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1412
gaaaccagga gtgcca 16
<210> 1413
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1413
tccaagaact agcacc 16
<210> 1414
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1414
atcaagtcaa gctcct 16
<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1415
ccacaacaat ttagag 16
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1416
caaacttgcc atctac 16
<210> 1417
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1417
ggttaagcac ttttaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1418
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<210> 1419
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1419
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<210> 1420
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1420
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<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1421
accttgggca gccagt 16
<210> 1422
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1422
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<210> 1423
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1423
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1424
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1425
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1434
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1465
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1472
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1473
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cggaaatttt tctacc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1501
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1502
taaagtgtga tagttc 16
<210> 1503
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1504
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1507
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1508
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1509
gcattgccct tctatt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1510
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccaaattgtt tcatcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1512
tcagtgctat tttatc 16
<210> 1513
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1513
cagtcctttt agtagc 16
<210> 1514
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1514
aattacttcc gttacg 16
<210> 1515
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1515
ttaatgctag tcctca 16
<210> 1516
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1516
cagtcctagc ttcatc 16
<210> 1517
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1517
tcctagcttc accacc 16
<210> 1518
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1518
cctcctccgt gtggtt 16
<210> 1519
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1519
tttttaccaa ccactc 16
<210> 1520
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1520
ctcccccatt atatta 16
<210> 1521
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1521
tacaacaccc ggaaat 16
<210> 1522
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1522
acaaacttgc catcta 16
<210> 1523
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1523
tcagggtgag gaagta 16
<210> 1524
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1524
gacagaccta agggaa 16
<210> 1525
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1525
cctgtggtgg tctgat 16
<210> 1526
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1526
gggttaagca ctttta 16
<210> 1527
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1527
cggtacactc cttctc 16
<210> 1528
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1528
tatgaaccaa agctgc 16
<210> 1529
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1529
aaccgtaaca ggccac 16
<210> 1530
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1530
tacttgccaa cttgga 16
<210> 1531
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1531
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<210> 1532
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1532
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<210> 1533
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1533
caggatcatt aagcca 16
<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1534
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<210> 1535
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1535
ccaggctggt tatgac 16
<210> 1536
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1536
attccccaat ggaggt 16
<210> 1537
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1537
taaattggta gctttc 16
<210> 1538
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1538
ggacattgcc tcttca 16
<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1539
ccacttgatc ccaact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1540
tgataacgaa gagata 16
<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1541
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<210> 1542
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1542
tcgatggaaa aatttc 16
<210> 1543
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1543
gagtgaagtg tactat 16
<210> 1544
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1544
gctattcctt tcatag 16
<210> 1545
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1545
aatccccccc aagatt 16
<210> 1546
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1546
tccgctcaaa tcctga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1547
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<210> 1548
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1548
gtattactct aatcac 16
<210> 1549
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1549
tatataaggt caatag 16
<210> 1550
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1550
ctgcaaggtc tcatac 16
<210> 1551
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1551
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<210> 1552
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1552
gggaacacaa ctttta 16
<210> 1553
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1553
tcaatcacaa atacga 16
<210> 1554
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1554
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1555
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1556
attcaatact attgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1557
tactttaagc cttcgg 16
<210> 1558
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1558
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1559
accgcttgag atttgg 16
<210> 1560
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1560
gtggcgatgt ggcaga 16
<210> 1561
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1561
ccgattatgg atcatg 16
<210> 1562
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1562
tctaacatag ttcaac 16
<210> 1563
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1563
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<210> 1564
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1564
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<210> 1565
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1565
ccgctaagat gctagc 16
<210> 1566
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1566
cgtcctggaa accagg 16
<210> 1567
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1567
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<210> 1568
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1568
caatcaagtc aagctc 16
<210> 1569
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1569
aaccacaaca atttag 16
<210> 1570
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1570
ccgtcctgga aaccag 16
<210> 1571
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1571
tgagtgaagt gtacta 16
<210> 1572
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1572
ttaagaccaa gggagg 16
<210> 1573
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1573
gcttaagagg gcagga 16
<210> 1574
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1574
agcctataag gacagc 16
<210> 1575
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1575
ccttctgaac cggagc 16
<210> 1576
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1576
ccgaagacac agagac 16
<210> 1577
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1577
gaaagcgagt tcaagt 16
<210> 1578
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1578
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1579
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1580
ttgttcgaga aatcgg 16
<210> 1581
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1581
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<210> 1582
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1582
ttaaagtgtg atagtt 16
<210> 1583
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1583
cccccggaac ttttaa 16
<210> 1584
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1584
cgtgtggaaa gatttg 16
<210> 1585
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1585
cctttgtgag ggaggc 16
<210> 1586
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1586
acggagaaca actcgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1587
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1588
ctaagcaata tcttag 16
<210> 1589
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1589
aagcattgcc cttcta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1590
ttttaatcac cttcgg 16
<210> 1591
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1591
cgtacttctg tcttcc 16
<210> 1592
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1592
gttaccaata atttcc 16
<210> 1593
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1593
accagtcctt ttagta 16
<210> 1594
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1594
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1595
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1596
ctcagtccta gcttca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1597
ttcctagctt caccac 16
<210> 1598
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1598
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1599
gatttttacc aaccac 16
<210> 1600
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1600
actcccccat tatatt 16
<210> 1601
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1601
ctacaacacc cggaaa 16
<210> 1602
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1602
cccacaaact tgccat 16
<210> 1603
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1603
cgaattcagg gtgagg 16
<210> 1604
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1604
agacagacct aaggga 16
<210> 1605
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1605
taaacctgtg gtggtc 16
<210> 1606
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1606
ataacaagtt taaggg 16
<210> 1607
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1607
gcggtacact ccttct 16
<210> 1608
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1608
gactgaatat gaacca 16
<210> 1609
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1609
caaccgtaac aggcca 16
<210> 1610
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1610
ttacttgcca acttgg 16
<210> 1611
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1611
taatgcactg gtacac 16
<210> 1612
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1612
taatgtcagc ccagta 16
<210> 1613
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1613
tcaggatcat taagcc 16
<210> 1614
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1614
actatcacaa ttctta 16
<210> 1615
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1615
ctgccaggct ggttat 16
<210> 1616
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1616
tattccccaa tggagg 16
<210> 1617
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1617
ctttaaattg gtagct 16
<210> 1618
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1618
tggacattgc ctcttc 16
<210> 1619
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1619
tccacttgat cccaac 16
<210> 1620
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1620
ctgataacga agagat 16
<210> 1621
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1621
ccctaacatg caatac 16
<210> 1622
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1622
ctcgatggaa aaattt 16
<210> 1623
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1623
gcacatcatg ctattc 16
<210> 1624
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1624
gaatcccccc caagat 16
<210> 1625
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1625
ttccgctcaa atcctg 16
<210> 1626
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1626
taatctccca cctgtc 16
<210> 1627
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1627
agtattactc taatca 16
<210> 1628
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1628
ctatataagg tcaata 16
<210> 1629
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1629
actgcaaggt ctcata 16
<210> 1630
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1630
gcatttactt gccaac 16
<210> 1631
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1631
tactccaagc attggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1632
ttcaatcaca aatacg 16
<210> 1633
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1633
aactggaagc tccttc 16
<210> 1634
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1634
gaaatctatt caatac 16
<210> 1635
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1635
ctactttaag ccttcg 16
<210> 1636
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1636
ggagttgagg caagtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1637
caccgcttga gatttg 16
<210> 1638
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1638
gatcaaaagg cacggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1639
accgattatg gatcat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1640
ccttttctaa catagt 16
<210> 1641
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1641
cactggataa gtatta 16
<210> 1642
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1642
cagtctacaa gttaca 16
<210> 1643
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1643
tccgctaaga tgctag 16
<210> 1644
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1644
gctgttacct cccacc 16
<210> 1645
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1645
acaatcaagt caagct 16
<210> 1646
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1646
gaaccacaac aattta 16
<210> 1647
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1647
cgcttaagag ggcagg 16
<210> 1648
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1648
ctaaaagcat tgccct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1649
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<210> 1650
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1650
cagcctataa ggacag 16
<210> 1651
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1651
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<210> 1652
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1652
ctccgaagac acagag 16
<210> 1653
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1653
ggaaagcgag ttcaag 16
<210> 1654
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1654
cacggaaatt tttcta 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1656
tttttgttcg agaaat 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1657
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1658
attaaagtgt gatagt 16
<210> 1659
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1659
acccccggaa ctttta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1660
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<210> 1661
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1661
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1662
agacggagaa caactc 16
<210> 1663
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1663
ggtttcctca agctcc 16
<210> 1664
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1664
gctaagcaat atctta 16
<210> 1665
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1665
cttttaatca ccttcg 16
<210> 1666
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1666
ccgtacttct gtcttc 16
<210> 1667
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1667
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1668
tgaattactt ccgtta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1669
aattaatgct agtcct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1670
tgctcctcag tcctag 16
<210> 1671
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1671
ttttcctagc ttcacc 16
<210> 1672
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1672
tcgcctcctc cgtgtg 16
<210> 1673
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1673
ggatttttac caacca 16
<210> 1674
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1674
aactccccca ttatat 16
<210> 1675
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1675
cctacaacac ccggaa 16
<210> 1676
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1676
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<210> 1677
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1677
aaacgaattc agggtg 16
<210> 1678
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1678
ctagacagac ctaagg 16
<210> 1679
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1679
gtaaacctgt ggtggt 16
<210> 1680
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1680
gaccatccca aaatgc 16
<210> 1681
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1681
agcggtacac tccttc 16
<210> 1682
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1682
tgactgaata tgaacc 16
<210> 1683
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1683
ccaaccgtaa caggcc 16
<210> 1684
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1684
gttacttgcc aacttg 16
<210> 1685
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1685
ttaatgcact ggtaca 16
<210> 1686
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1686
ttaatgtcag cccagt 16
<210> 1687
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1687
ttcaggatca ttaagc 16
<210> 1688
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1688
gaactatcac aattct 16
<210> 1689
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1689
tcatactgcc aggctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1690
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<210> 1691
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1691
actttaaatt ggtagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1692
atggacattg cctctt 16
<210> 1693
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1693
tctgataacg aagaga 16
<210> 1694
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1694
tccctaacat gcaata 16
<210> 1695
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1695
gctcgatgga aaaatt 16
<210> 1696
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1696
ctgagtgaag tgtact 16
<210> 1697
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1697
agcacatcat gctatt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1698
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1699
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1700
ataatctccc acctgt 16
<210> 1701
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1701
aagtattact ctaatc 16
<210> 1702
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1702
ccctatataa ggtcaa 16
<210> 1703
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1703
cactgcaagg tctcat 16
<210> 1704
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1704
ctgcatttac ttgcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1705
ctactccaag cattgg 16
<210> 1706
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1706
agcttcaatc acaaat 16
<210> 1707
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1707
gaattaagac caaggg 16
<210> 1708
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1708
caactggaag ctcctt 16
<210> 1709
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1709
gctgaaatct attcaa 16
<210> 1710
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1710
cctactttaa gccttc 16
<210> 1711
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1711
gggagttgag gcaagt 16
<210> 1712
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1712
agcaccgctt gagatt 16
<210> 1713
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1713
agatcaaaag gcacgg 16
<210> 1714
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1714
aaccgattat ggatca 16
<210> 1715
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1715
gccttttcta acatag 16
<210> 1716
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1716
gtcactggat aagtat 16
<210> 1717
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1717
ccagtctaca agttac 16
<210> 1718
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1718
ttccgctaag atgcta 16
<210> 1719
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1719
ccccgtcctg gaaacc 16
<210> 1720
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1720
tgctgttacc tcccac 16
<210> 1721
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1721
tacaatcaag tcaagc 16
<210> 1722
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1722
ccccaatcaa gatttt 16
<210> 1723
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1723
acctacaaca cccgga 16
<210> 1724
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1724
gcgcttaaga gggcag 16
<210> 1725
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1725
ccagcctata aggaca 16
<210> 1726
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1726
cagaccttct gaaccg 16
<210> 1727
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1727
tctccgaaga cacaga 16
<210> 1728
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1728
tggaaagcga gttcaa 16
<210> 1729
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1729
gcacggaaat ttttct 16
<210> 1730
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1730
ccgcctgagc cccggg 16
<210> 1731
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1731
ccaagacagc cacacg 16
<210> 1732
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1732
gacggttgag aagtgg 16
<210> 1733
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1733
gattaaagtg tgatag 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1734
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1735
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1736
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1737
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1739
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1740
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1741
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1742
tcccgtactt ctgtct 16
<210> 1743
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1743
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1744
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1745
ttgaattact tccgtt 16
<210> 1746
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1746
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<210> 1747
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1747
cgcttgctcc tcagtc 16
<210> 1748
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1748
cgctccttcc tggaat 16
<210> 1749
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1749
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<210> 1750
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1750
cggattttta ccaacc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1752
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1753
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1754
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1756
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1757
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1758
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cccaaccgta acaggc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1762
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1766
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1767
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1768
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1769
caatccactt gatccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1770
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1771
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1772
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1773
tctgagtgaa gtgtac 16
<210> 1774
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1774
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<210> 1775
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1775
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<210> 1776
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1776
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1777
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1778
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1779
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<210> 1780
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1780
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<210> 1781
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1781
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<210> 1782
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1782
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<210> 1783
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1783
cagcttcaat cacaaa 16
<210> 1784
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1784
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<210> 1785
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1785
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<210> 1786
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1786
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<210> 1787
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1787
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<210> 1788
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1788
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1789
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1790
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1791
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1792
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1793
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1794
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1795
cagcttccgc taagat 16
<210> 1796
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1796
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1797
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1799
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1802
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1803
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1804
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1806
ggccagccta taagga 16
<210> 1807
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1807
tcagaccttc tgaacc 16
<210> 1808
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1808
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<210> 1809
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1809
atggaaagcg agttca 16
<210> 1810
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1810
cgcacggaaa tttttc 16
<210> 1811
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cccgcctgag ccccgg 16
<210> 1812
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1812
gacttgctcc caagac 16
<210> 1813
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1813
ggacggttga gaagtg 16
<210> 1814
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1814
agattaaagt gtgata 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1815
aaacccccgg aacttt 16
<210> 1816
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1816
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<210> 1817
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1817
ccgcctttgt gaggga 16
<210> 1818
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1818
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<210> 1819
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1819
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<210> 1820
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1820
acgctaagca atatct 16
<210> 1821
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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catggatttc aaggtc 16
<210> 1823
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cttcccgtac ttctgt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1824
attggttacc aataat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1825
aattacacca gtcctt 16
<210> 1826
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1826
cttgaattac ttccgt 16
<210> 1827
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1827
tcaattaatg ctagtc 16
<210> 1828
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1828
ctcgcttgct cctcag 16
<210> 1829
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1829
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1830
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1831
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1916
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1932
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<210> 1933
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1933
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<210> 1934
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1934
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1935
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1936
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1937
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1938
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1940
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<400> 1968
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<213> Artificial sequence
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<400> 1969
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1972
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1973
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<210> 1974
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1974
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<210> 1975
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1975
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<210> 1976
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1976
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<210> 1977
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1977
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1978
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1979
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1980
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<210> 1981
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1981
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<210> 1982
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1982
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<210> 1983
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1983
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1984
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1986
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1987
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1988
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1989
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1990
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1991
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1992
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1993
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1994
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1996
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1997
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1999
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2001
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2002
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2003
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2005
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2017
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2018
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2018
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<210> 2019
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2019
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2020
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<210> 2021
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2021
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<210> 2022
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2022
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<210> 2023
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2023
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<210> 2024
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2024
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2025
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2029
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2030
ccgcctctta aagcac 16
<210> 2031
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2031
gctgaggctt cccggc 16
<210> 2032
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2032
accacctgga atggcc 16
<210> 2033
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2033
aggtatgagc ttcaga 16
<210> 2034
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2034
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<210> 2035
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2035
tcgccatgga aagcga 16
<210> 2036
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2036
cggcccgcac ggaaat 16
<210> 2037
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2037
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<210> 2038
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2038
cctgcgactt gctccc 16
<210> 2039
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2039
tgcagggacg gttgag 16
<210> 2040
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2040
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<210> 2041
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2041
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<210> 2042
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2042
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<210> 2043
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2043
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2044
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<210> 2045
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2045
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<210> 2046
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2046
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2047
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2048
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2049
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2050
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2051
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<210> 2052
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2052
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2054
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2056
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2057
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2059
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2062
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2063
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2083
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2084
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2085
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2086
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2089
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2090
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<210> 2091
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2091
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<210> 2092
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2092
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<210> 2093
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2093
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<210> 2094
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2094
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2096
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2097
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2099
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2100
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2101
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2102
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2103
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2104
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2105
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2106
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2107
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2110
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2111
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2112
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2113
ttaggtatga gcttca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2114
ctaagcgaat ggcttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2115
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<210> 2116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2116
cacggcccgc acggaa 16
<210> 2117
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2117
acgcctcaat cccaca 16
<210> 2118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2118
agtcctgcga cttgct 16
<210> 2119
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2119
gccttgcagg gacggt 16
<210> 2120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2120
atagtttacc accttt 16
<210> 2121
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2121
ctcacaaaac ccccgg 16
<210> 2122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2122
ttatggaact tgaatg 16
<210> 2123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2123
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<210> 2124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2124
cgtatttata gacgga 16
<210> 2125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2125
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<210> 2126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2126
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<210> 2127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2127
ctttaagctg tttaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2128
tgacgcaatt ctccct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2129
attcttttct tcgcct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2130
ctgcaccacc agaaat 16
<210> 2131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2131
tatttaaggc cttcca 16
<210> 2132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2132
attactcttg atcttg 16
<210> 2133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2133
cctgggtcag ctgtca 16
<210> 2134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2134
ccacgaactg ctgctt 16
<210> 2135
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2135
caaattgcac tcgctc 16
<210> 2136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2136
atcctctacg cacaac 16
<210> 2137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2137
ccgacctcac ggattt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2138
tcagtacgaa actccc 16
<210> 2139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2139
atgagtataa gcctga 16
<210> 2140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2140
actgcttaca gatttg 16
<210> 2141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2141
ttacacatcc aaactc 16
<210> 2142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2142
tgagaactgc tctagt 16
<210> 2143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2143
tccctgttaa gaccat 16
<210> 2144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2144
gccaacagca cagcgg 16
<210> 2145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2145
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2146
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2147
gacactttcc ttgccc 16
<210> 2148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2148
ccataattgt agttaa 16
<210> 2149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2149
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2150
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<210> 2151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2151
ctgcatctag gccatc 16
<210> 2152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2152
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2153
gtagattccg taactt 16
<210> 2154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2154
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2155
aacattggca cacagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2156
tgttaacagc tgcctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2157
aagcacttat ccctaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2158
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2159
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2160
aacatctgat tctaac 16
<210> 2161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2161
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2162
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2163
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<210> 2164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2164
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2165
aggatgaaat gcctct 16
<210> 2166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2166
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2167
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2168
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2169
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2170
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2172
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2173
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2174
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2175
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2177
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2178
tactggttta agttgg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2179
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2180
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2181
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2182
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2183
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2184
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2185
agctgaggct tcccgg 16
<210> 2186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2186
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<210> 2187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2187
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<210> 2188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2188
taagcgaatg gctttg 16
<210> 2189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2189
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2190
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<210> 2191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2191
gcctcaatcc cacacc 16
<210> 2192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2192
tcctgcgact tgctcc 16
<210> 2193
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2193
ttgcagggac ggttga 16
<210> 2194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2194
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<210> 2195
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2195
tcacaaaacc cccgga 16
<210> 2196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2196
tatggaactt gaatgc 16
<210> 2197
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2197
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<210> 2198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2198
gtatttatag acggag 16
<210> 2199
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2199
cttatctgcg gtttcc 16
<210> 2200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2200
tgctactctt ctaagt 16
<210> 2201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2201
agctgtttaa gtcacc 16
<210> 2202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2202
gacgcaattc tccctg 16
<210> 2203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2203
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<210> 2204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2204
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<210> 2205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2205
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<210> 2206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2206
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<210> 2207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2207
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<210> 2208
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2208
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<210> 2209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2209
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<210> 2210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2210
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<210> 2211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2211
cgacctcacg gatttt 16
<210> 2212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2212
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<210> 2213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2213
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<210> 2214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2214
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2215
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<210> 2216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2216
ttaggattct agacag 16
<210> 2217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2217
gagaactgct ctagtt 16
<210> 2218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2218
ccctgttaag accatc 16
<210> 2219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2219
caacagcaca gcggta 16
<210> 2220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2220
catttggcct actcaa 16
<210> 2221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2221
ccaccaatcc caaccg 16
<210> 2222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2222
cattgggagt tacttg 16
<210> 2223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2223
cactttcctt gcccaa 16
<210> 2224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2224
aattgtagtt aatgtc 16
<210> 2225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2225
gctaccatca gaagaa 16
<210> 2226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2226
cattcaagct gaacta 16
<210> 2227
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2227
gcatctaggc catcat 16
<210> 2228
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2228
agggttatgc ttattc 16
<210> 2229
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2229
tagattccgt aacttt 16
<210> 2230
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2230
tcgcttttat tctgct 16
<210> 2231
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2231
cattggcaca cagcac 16
<210> 2232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2232
gttaacagct gcctgc 16
<210> 2233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2233
agcacttatc cctaac 16
<210> 2234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2234
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<210> 2235
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2235
gcactgatca ctttag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2236
atctgattct aacagc 16
<210> 2237
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2237
gattagagaa gaatcc 16
<210> 2238
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2238
ggaattatta tatgct 16
<210> 2239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2239
actctgatca taatct 16
<210> 2240
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2240
ctctaagatt gtaagc 16
<210> 2241
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2241
ggatgaaatg cctctg 16
<210> 2242
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2242
gagtatgctg ataaac 16
<210> 2243
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2243
cgggatcaga acagta 16
<210> 2244
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2244
aacaatcact actcca 16
<210> 2245
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2245
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<210> 2246
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2246
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2247
tggtgaattc aactgg 16
<210> 2248
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2248
catgccagtt actcca 16
<210> 2249
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2249
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<210> 2250
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2250
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<210> 2251
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2251
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<210> 2252
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2252
tgcatcgagg tgaggg 16
<210> 2253
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2253
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<210> 2254
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2254
taacaatttg caggca 16
<210> 2255
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2255
ctggtttaag ttggtt 16
<210> 2256
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2256
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2257
agcattggag atcagc 16
<210> 2258
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2258
ggatttgaac cccgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2259
gttcaaagat attgtg 16
<210> 2260
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2260
aggcagttat attagg 16
<210> 2261
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2261
tccgccgcct cttaaa 16
<210> 2262
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2262
gcgccgggct tctgcg 16
<210> 2263
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2263
acctggaatg gccagc 16
<210> 2264
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2264
gtatgagctt cagacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2265
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<210> 2266
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2266
cgccatggaa agcgag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2267
gcccgcacgg aaattt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2268
tgctccccgc ctgagc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2269
ctgcgacttg ctccca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2270
gcagggacgg ttgaga 16
<210> 2271
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2271
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2273
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2274
ccttccgccg cctttg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2275
tttatagacg gagaac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2276
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2277
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2278
tgtttaagtc accttc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2280
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2281
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<210> 2282
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2282
ttaaattaca ccagtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2283
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<210> 2284
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2284
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<210> 2285
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2285
cgaactgctg cttgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2286
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2287
gcctgctcgc ctcctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2288
ctcacggatt tttacc 16
<210> 2289
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2289
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2290
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<210> 2291
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2291
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<210> 2292
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2292
ttacaaaacg aattca 16
<210> 2293
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2293
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<210> 2294
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2294
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<210> 2295
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2295
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<210> 2296
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2296
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<210> 2297
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2297
tggcctactc aagctc 16
<210> 2298
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2298
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<210> 2299
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2299
ttgggagtta cttgcc 16
<210> 2300
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2300
cccaaattaa tgcact 16
<210> 2301
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2301
tgtagttaat gtcagc 16
<210> 2302
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2302
gaaatccctt caggat 16
<210> 2303
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2303
caagctgaac tatcac 16
<210> 2304
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2304
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<210> 2305
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2305
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<210> 2306
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2306
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2307
ttgagatgga cattgc 16
<210> 2308
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2308
tcctcaatcc acttga 16
<210> 2309
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2309
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<210> 2310
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2310
cacttatccc taacat 16
<210> 2311
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2311
aaaaaggctc gatgga 16
<210> 2312
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2312
actgatcact ttagag 16
<210> 2313
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2313
gattctaaca gcacat 16
<210> 2314
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2314
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2315
gctcatcact ttatga 16
<210> 2316
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2316
tctgatcata atctcc 16
<210> 2317
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2317
ctaagattgt aagcat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2318
cccttcccta tataag 16
<210> 2319
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2319
tgctgataaa ctcact 16
<210> 2320
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2320
gaacagtact gcattt 16
<210> 2321
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2321
aatcactact ccaagc 16
<210> 2322
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2322
ccagcaaaat gtactc 16
<210> 2323
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2323
agtgttcctg catgta 16
<210> 2324
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2324
gtgaattcaa ctggaa 16
<210> 2325
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2325
agttactcca gcataa 16
<210> 2326
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2326
aaggctccat ggttgt 16
<210> 2327
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2327
cttcggatgc ttcact 16
<210> 2328
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2328
cccttcaagc accgct 16
<210> 2329
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2329
tctgtgctag atcaaa 16
<210> 2330
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2330
cttgaaaccg attatg 16
<210> 2331
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2331
gcaggcaaat taatgg 16
<210> 2332
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2332
taagttggtt ttagtc 16
<210> 2333
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2333
gccactcaaa tgccta 16
<210> 2334
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2334
attggagatc agcttc 16
<210> 2335
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2335
atttgaaccc cgtcct 16
<210> 2336
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2336
aaagatattg tgctgt 16
<210> 2337
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2337
gcagttatat taggtt 16
<210> 2338
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2338
gccgcctctt aaagca 16
<210> 2339
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2339
gactaaaggc ttcagt 16
<210> 2340
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2340
caaactgctt acagat 16
<210> 2341
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2341
caggcgagct gaggct 16
<210> 2342
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2342
taaataccac cacctg 16
<210> 2343
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2343
gttaggtatg agcttc 16
<210> 2344
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2344
actaagcgaa tggctt 16
<210> 2345
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2345
caaatcgcca tggaaa 16
<210> 2346
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2346
ccacggcccg cacgga 16
<210> 2347
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2347
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<210> 2348
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2348
tgcagtcctg cgactt 16
<210> 2349
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2349
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2350
tatagtttac cacctt 16
<210> 2351
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cctcacaaaa cccccg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2352
cttatggaac ttgaat 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2353
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<210> 2354
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2354
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2355
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2356
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2357
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2358
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2359
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2360
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2361
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2362
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2363
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<210> 2364
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2364
accacgaact gctgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2365
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2366
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2367
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2368
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2369
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2370
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2372
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2382
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2383
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2384
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2385
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2386
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2387
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2388
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2391
cagtaacatc tgattc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2392
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2393
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2394
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2397
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2398
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<210> 2399
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2399
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2400
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2401
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2402
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2403
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<210> 2404
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2404
cattccttcg gatgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2405
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2406
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2407
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2408
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2409
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<210> 2410
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2410
cccaaaagcc ctctca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2411
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2412
agggatttga accccg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2413
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2414
ggctattacc tgaaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2415
cttccgccgc ctctta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2416
tcttactggg tctggc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2419
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2420
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<210> 2421
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2421
gcaaatcgcc atggaa 16
<210> 2422
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2422
cccacggccc gcacgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2423
gaaaacccac tcttgg 16
<210> 2424
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2424
aactgcttgc agtcct 16
<210> 2425
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2425
cgcaactgag ccccag 16
<210> 2426
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2426
gtatagttta ccacct 16
<210> 2427
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2427
tcatcaaaca cctcac 16
<210> 2428
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2428
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<210> 2429
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2429
attcgatcac cttccg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2430
cacagctcgg gcgagg 16
<210> 2431
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2431
aaacttatct gcggtt 16
<210> 2432
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2432
ccgtcatgtt ttagaa 16
<210> 2433
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2433
tcgccttcaa attatt 16
<210> 2434
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2434
aatgacgcaa ttctcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2435
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2436
ctaacttctg caccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2437
ctatatttaa ggcctt 16
<210> 2438
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2438
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<210> 2439
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2439
cacctgggtc agctgt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2440
caccacgaac tgctgc 16
<210> 2441
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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accaaattgc actcgc 16
<210> 2442
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2442
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<210> 2443
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2443
tgccgacctc acggat 16
<210> 2444
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2444
cctcagtacg aaactc 16
<210> 2445
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2445
attcatgagt ataagc 16
<210> 2446
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2446
acaaactgct tacaga 16
<210> 2447
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2447
ctcagttaca catcca 16
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2448
gcctttagga ttctag 16
<210> 2449
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2449
cgtgagaact gctcta 16
<210> 2450
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2450
ctatagcatc tgtgga 16
<210> 2451
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2451
tccctgaagg tgttcg 16
<210> 2452
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2452
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2453
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2454
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2455
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2456
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2457
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2462
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2463
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2464
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2465
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2467
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2501
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2502
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2503
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2504
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2509
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aaatcattgg gagtta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttcccataat tgtagt 16
<210> 2533
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2534
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctaagagaca ttcaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2540
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2542
acaagtccta caattt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2546
tctattgcca tgtgcc 16
<210> 2547
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2547
taccttttac tctgat 16
<210> 2548
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2548
accactctaa gattgt 16
<210> 2549
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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atcctgaatg gcttca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2551
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<210> 2552
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2552
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2553
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<210> 2554
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2554
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2555
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2556
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2558
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2560
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2602
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2647
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2648
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<210> 2649
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2649
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<210> 2650
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2650
gtggutatag cttgac 16
<210> 2651
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2651
cggtutaatc tctttt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2652
cgctutgttg tctctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 2653
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2747
gtgatagttc agggct 16
<210> 2748
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2748
ggtcatcaaa cacctc 16
<210> 2749
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2749
ggaacttgaa tgcaaa 16
<210> 2750
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2750
tccgccgcct ttgtga 16
<210> 2751
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2751
cggtttcctc aagctc 16
<210> 2752
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2752
cgtcatgttt tagaaa 16
<210> 2753
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2753
cgccttcaaa ttattt 16
<210> 2754
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2754
aattgtttca tcctac 16
<210> 2755
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2755
acattttgcc cttagc 16
<210> 2756
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2756
gtgctatttt atccaa 16
<210> 2757
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2757
gtaaacaccc tcatct 16
<210> 2758
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2758
taaggccttc caaatt 16
<210> 2759
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2759
tcactgaatc cacttc 16
<210> 2760
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2760
caaatcgcac tggctc 16
<210> 2761
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2761
gctaccttca tcacca 16
<210> 2762
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2762
acactggcat gctggt 16
<210> 2763
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2763
aaacctacaa cacccg 16
<210> 2764
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2764
gtctgccctc aaaagc 16
<210> 2765
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2765
gttttcctca aattcg 16
<210> 2766
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2766
agttacacat ccaaac 16
<210> 2767
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2767
gattctagac agacct 16
<210> 2768
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2768
atcctgatat tggatt 16
<210> 2769
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2769
aactaccagc catttc 16
<210> 2770
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2770
atcccaaaat gcttca 16
<210> 2771
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2771
cagtccctga aggtgt 16
<210> 2772
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2772
acttttcagc ttcaac 16
<210> 2773
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2773
tttggcctac tcaagc 16
<210> 2774
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2774
gagttacttg ccaact 16
<210> 2775
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2775
gcccaaatta atgcac 16
<210> 2776
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2776
cccagtaggc cagacc 16
<210> 2777
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2777
cagtttctat agtagt 16
<210> 2778
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2778
gcagttaaac aatgga 16
<210> 2779
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2779
aaaagcccac cctcta 16
<210> 2780
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2780
cctcatcaac aaaagc 16
<210> 2781
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2781
cttattcccc aatgga 16
<210> 2782
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2782
tggtagattc cgtaac 16
<210> 2783
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2783
gcttttgtaa aagcag 16
<210> 2784
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2784
gatcccaact catctc 16
<210> 2785
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2785
gcaaacgaaa cattgg 16
<210> 2786
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2786
aatgaagcaa ctcttc 16
<210> 2787
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2787
aacatgcaat actgca 16
<210> 2788
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2788
ccatggttga tattta 16
<210> 2789
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2789
ctatcccatc actgaa 16
<210> 2790
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2790
agattcaatg ctaaac 16
<210> 2791
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2791
gtatacattc tctaat 16
<210> 2792
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2792
tgttcgcaga caaagt 16
<210> 2793
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2793
cttaaagtta cattcg 16
<210> 2794
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2794
gaattattat atgctc 16
<210> 2795
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2795
tagacccctg actttc 16
<210> 2796
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2796
cctatataag gtcaat 16
<210> 2797
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2797
atacactcac tagaac 16
<210> 2798
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2798
acaagtaagc cccacc 16
<210> 2799
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2799
ggatcagaac agtact 16
<210> 2800
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2800
tcacaatgca ttctaa 16
<210> 2801
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2801
tttcctcaac actcag 16
<210> 2802
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2802
aaagactaaa ggcttc 16
<210> 2803
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2803
ttaaagtaaa taggct 16
<210> 2804
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2804
ttttgtccac tggtga 16
<210> 2805
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2805
cttaggataa tagcgc 16
<210> 2806
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2806
taagagctgc tataaa 16
<210> 2807
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2807
ctgcatcgag gtgagg 16
<210> 2808
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2808
aatagagcta cttagc 16
<210> 2809
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2809
gaaaaagtct tagcag 16
<210> 2810
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2810
accttcatga ccctac 16
<210> 2811
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2811
aaccccgtcc tggaaa 16
<210> 2812
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2812
tagttcaaag atattg 16
<210> 2813
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2813
gtagggcttc tcaaaa 16
<210> 2814
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2814
aaagcaaggt ctccccacaa g 21
<210> 2815
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2815
tgaagggtct gtgctagatc aaaa 24
<210> 2816
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2816
tgccacatcg ccaccccgt 19
<210> 2817
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2817
cggactatga cttagttgcg ttaca 25
<210> 2818
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2818
gccatgccaa tctcatcttg t 21
<210> 2819
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2819
cctttcttga caaaacctaa cttgcgcaga 30
<210> 2820
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2820
gaattgcgtc atttaaagcc tagtt 25
<210> 2821
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2821
tcatcctacc actcccaatt aatct 25
<210> 2822
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2822
acgcatttac taaacgcaga cgaaaatgga 30
<210> 2823
<211> 13000
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 2823
actgcacagt gagacccttc tatacaaagt aaaagacagt taggcatgca gctcagaggt 60
aggttgtcta cctagcaagc ttgaggtctt gagttcaatc tttttttttt tttttttttt 120
ttttggtttt ctgagacagg gtttctctgt gtagccctgg ctgtcctgga actcactctg 180
tagaccaggc tggcctcgaa ctcagaaatc cgcctgcctc tgcctcccga gtgctgggat 240
taaaggcgtg cgccaccacg cctggccgag ttcaatcttt taactttgga aaagacccac 300
gaaacaaaag aggatgagaa tcagagtggt ttggaaatta ccaaagcctg tttgtgaagt 360
aaaataaaag ttaagaaggg ggaagacagt gggcatttgg gccctagcaa taagaaaagg 420
taatccagaa tgttctctag aaatattccc gtggcgttca ctgggaactc ccttgctgcc 480
ttcataaacc atgtcttttg gtagtttctg gagtgaccct gctgcctgtt tctctctcca 540
aaccctggga gttgcccagt gccgcacagc cattccaaaa gcaaggaaaa gtttgtatga 600
tgtgtgaagg aatcaagaag atggacttac agacaagcac tttagggggc gagggaagga 660
agggggaaag gcttgcctag tttcccttat ctgcagggtt tctaaaacaa caacaacaac 720
aacaacaaaa caaatctcca tagtttatgc cagaagtgag ccccgccttt aatcccagca 780
ctcagaaggt agatcctgac agatctgagt ttccaggcca gccagggata cagttttagg 840
acaatatggc agtgagactc tgtctcaaaa catgtcaccc tatacacttt atcatttttt 900
ttaattccag acagggtttc tctgtgtatc tctggctgtc ctggaactca ctctgtagac 960
caggctggcc ttgaactcag aaatctgcct gcccctgcct cccaagtgtg ccaccactgc 1020
ctggtgactt tatttttatt ttatttttta aagaaacaac aacaaagcgt ggggtctcct 1080
atctgtcttg gctcacctgg aaccctctat gtagaacagc cggccccgaa cttgcagaga 1140
tccagcccta ccattttaaa gattggtttc atttccctgg cctccagaac ggtcttagac 1200
cctcccccca gcagaagcaa agcagaaaca gaaggtcggg ggaggagagg gaggtgggta 1260
ggttaagagg aacgatgaag aacaccttct gctagttaac tttgcctaat tatagatgaa 1320
tcacagatgc ccgacactca gatcaccgcc cataatttag gtgactcaag tttttgtcct 1380
ttcagaacta aaattctaaa aaatttccag gcccaaagca tccatcaagt gtgcctctag 1440
agaggaaccg tttgcactca gtaacattcc attctttagg gcttcttaca gacagaaaaa 1500
gagaaaagta gggcagtttt gcaagggtca cctgaaagct gcttaaacaa gccccaggct 1560
tggtacacac agctttaatc cagcacttgt gtaaggacct gagtttgagg ccagcctggt 1620
ccagaaaccc tgtctcagga aaaataaata aggaagaaag aaaaagctta aactggccat 1680
tgggatggga agggaggcaa tggtctaaca ctggacctcc agctttgcta gagccccacc 1740
tcagtctaag ggtgcctctc tcctttagtt ttataataga atattcatgt aattttatgt 1800
ccttagtgac tatcagcctg tatggtcatt aagttctgtc taccctggga aagcctctgc 1860
ccaaacctcc ctattcacag gtcctagaac gtagaggtgg ggagcaggac ggtgccgcca 1920
ggccgtgtgc gatcgcgagc tctggatctc aatgcgcccc ggggcgctgt ttcccacgac 1980
tccagcagct tttctaaaaa tccaggcagc ctccagttta cgggatcaac ccgagactcg 2040
cttccctttg aaaattctag agtataaagt aaacgtacga gcaaagtatg tgtcttaaca 2100
cttaatggat gacatagaga ccaaaaaagc catgtccgtg ggcccagtag gccgcaataa 2160
ggggcgacca ggaaactgca gcacagcccc ccgcagccgc cctgctccca caccagtcat 2220
tccagcaccg tggtgaaggc gcttgggggc ggggcggggc gcgcctgcgc agcgaggctc 2280
tgcagcagaa actttgccta gaccggctgg aaccggttag aaccggtcga acccggccgg 2340
ctgccagccc tcgattcagc agctcacaaa gggaggcggc gactcacgac ccgcgtatcc 2400
ttgcgcctct ccccaccccc tttgtcctcg cgacgggttc cgcggtcctc cccgccctcc 2460
ctggcgcggc ccccgctttc tgcgcccagt gacgctttct ccatggtcct gggagaaaga 2520
gaaaaacatc ctttcccctc cgtcgtagtt ttaggaagcg atgagataga cctggggacc 2580
ttgccgccac gggccgggct ctgacggtta ttagcgcagt gcgggtggtg ctcggcatgg 2640
ccgccaaggt cgccgtgccc tcacctgcag cgaccatggc cttgctgggc tgagaccgca 2700
gcctaacatg gcggacgtag gcaagcacca aagcgctcgt gtacccgggc tcggaaaagt 2760
ggccccgaga gcagccggag gctgcaggtc gtccctacag gagcattccc agtataaacc 2820
agtacaaagt gtcaccacct cagaagccac tcgcagggcc ggtcactttc cgagagacct 2880
ccatcttgtt tcgcatgaaa tggcagccgc tcggggagtt acaaaatggg aagtggaagc 2940
tgaagctgtg ggaaagcctg ttttaacact tgcaacatac gctataccct ctgtcctccc 3000
aggaaaacgc aaaaggtgtt gaaacatctg aaaaacttgg ggctcccatt tttaatagct 3060
attagttcat gttttttctc cttgtgacca gaaattttaa acctatttgt acctatttag 3120
ctggtacaag ctaaacattt ctctgtatta gcaaggtcca agaggcccac acgacgtcaa 3180
gaaaaatcta gaaacttgga agtcaggatc tatttttaac tctctgagga actatttttc 3240
ttccttcacc aaggtggtgg agggttacta ggttccggtg gagtgacgtg tccctttgca 3300
ataaataccg gcgctccggg ctctgcgtca ggcattcagg cagcgagagc agagcagcgt 3360
agagcagcac agctgagctc gtgaggcagg agactcagcc cgaggaaatc gcagataagt 3420
ttttaattaa aaagattgag cagtaaaaag aattagaact ctaaacttaa gctaatagag 3480
tagcttatcg aaatattact tagtcttaat aatctaagaa gatcttaaga gataacatga 3540
aggcttattt aaacagtttg aaaaaggaaa tgaggagaaa agtatttgta ctgtataatg 3600
gaggctgacc agagcagttt aggagattgt aaagggaggt tttgtgaagt tctaaaaggt 3660
tctagtttga aggtcggcct tgtagattaa aacgaaggtt acctaaatag aatctaagtg 3720
gcatttaaaa cagtaaagtt gtagagaata gtttgaaaat gaggtgtagt tttaaaagat 3780
tgagaaaagt aggttaagtt gacggccgtt ataaaaatcc ttcgactggc gcatgtacgt 3840
ttgaaggcat gagttggaaa cagggaagat ggaagtgtta ggctagccgg gcgatggtgg 3900
cgcacgcctt taatcctagc acttgggagg cagaggcagg cggatttctg agttcgaggc 3960
cagcctggtc tacagagtga gttccaggac agccagggct acacagagaa accctgtctt 4020
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gacgaagaag acatacagga aggtgaagaa aaagctgtta gagaagatag gaaaatagaa 4140
gacaaagcat ctttagaaga cagaaaaggt acttaaaggc acaggtagta ggaagccgaa 4200
gaatagaaga tagaaagaag caagatagaa aaacaaaatg gaagttaaga caactttgga 4260
tgccagcatt caagataggc aaagaagata agattgaggc caaaaggttg gataagatat 4320
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ttagaagagt ctttagacag ccacatacaa gattgaagct agcaatcaaa gctactagga 4440
ctgaagtaaa aagttaaggc agaatgcctt tgaagagtta gaagaatatt aaaagcctta 4500
acttgtagct taattttgct tgatgacaaa aggacttttg ataacagttt caagattgtc 4560
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atggtgaaga tagcccagga aagagtgcgg ttcggtggag gaagctagga agaaggagcc 4800
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ttggatggta acttgtttac tttgtcttaa tagttatggg ggagttgtag gcttctgtgt 5100
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tgcctcctca gcaaatcctg ccagcctata tacctccatg 13000
<210> 2824
<211> 8708
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2824
gtaaaggact ggggccccgc aactggcctc tcctgccctc ttaagcgcag cgccatttta 60
gcaacgcaga agcccggcgc cgggaagcct cagctcgcct gaaggcaggt cccctctgac 120
gcctccggga gcccaggttt cccagagtcc ttgggacgca gcgacgagtt gtgctgctat 180
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tttgtaaatt gtttatttta aacttatctg tttgtaaatt gtaactgatt aagaattgtg 4800
atagttcagc ttgaatgtct cttagagggt gggcttttgt tgatgaggga ggggaaactt 4860
tttttttttc tatagacttt tttcagataa catcttctga gtcataacca gcctggcagt 4920
atgatggcct agatgcagag aaaacagctc cttggtgaat tgataagtaa aggcagaaaa 4980
gattatatgt catacctcca ttggggaata agcataaccc tgagattctt actactgatg 5040
agaacattat ctgcatatgc caaaaaattt taagcaaatg aaagctacca atttaaagtt 5100
acggaatcta ccattttaaa gttaattgct tgtcaagcta taaccacaaa aataatgaat 5160
tgatgagaaa tacaatgaag aggcaatgtc catctcaaaa tactgctttt acaaaagcag 5220
aataaaagcg aaaagaaatg aaaatgttac actacattaa tcctggaata aaagaagccg 5280
aaataaatga gagatgagtt gggatcaagt ggattgagga ggctgtgctg tgtgccaatg 5340
tttcgtttgc ctcagacagg tatctcttcg ttatcagaag agttgcttca tttcatctgg 5400
gagcagaaaa cagcaggcag ctgttaacag ataagtttaa cttgcatctg cagtattgca 5460
tgttagggat aagtgcttat ttttaagagc tgtggagttc ttaaatatca accatggcac 5520
tttctcctga ccccttccct aggggatttc aggattgaga aatttttcca tcgagccttt 5580
ttaaaattgt aggacttgtt cctgtgggct tcagtgatgg gatagtacac ttcactcaga 5640
ggcatttgca tctttaaata atttcttaaa agcctctaaa gtgatcagtg ccttgatgcc 5700
aactaaggaa atttgtttag cattgaatct ctgaaggctc tatgaaagga atagcatgat 5760
gtgctgttag aatcagatgt tactgctaaa atttacatgt tgtgatgtaa attgtgtaga 5820
aaaccattaa atcattcaaa ataataaact atttttatta gagaatgtat acttttagaa 5880
agctgtctcc ttatttaaat aaaatagtgt ttgtctgtag ttcagtgttg gggcaatctt 5940
gggggggatt cttctctaat ctttcagaaa ctttgtctgc gaacactctt taatggacca 6000
gatcaggatt tgagcggaag aacgaatgta actttaaggc aggaaagaca aattttattc 6060
ttcataaagt gatgagcata taataattcc aggcacatgg caatagaggc cctctaaata 6120
aggaataaat aacctcttag acaggtggga gattatgatc agagtaaaag gtaattacac 6180
attttatttc cagaaagtca ggggtctata aattgacagt gattagagta atactttttc 6240
acatttccaa agtttgcatg ttaactttaa atgcttacaa tcttagagtg gtaggcaatg 6300
ttttacacta ttgaccttat atagggaagg gagggggtgc ctgtggggtt ttaaagaatt 6360
ttcctttgca gaggcatttc atccttcatg aagccattca ggattttgaa ttgcatatga 6420
gtgcttggct cttccttctg ttctagtgag tgtatgagac cttgcagtga gtttatcagc 6480
atactcaaaa tttttttcct ggaatttgga gggatgggag gagggggtgg ggcttacttg 6540
ttgtagcttt tttttttttt acagacttca cagagaatgc agttgtcttg acttcaggtc 6600
tgtctgttct gttggcaagt aaatgcagta ctgttctgat cccgctgcta ttagaatgca 6660
ttgtgaaacg actggagtat gattaaaagt tgtgttcccc aatgcttgga gtagtgattg 6720
ttgaaggaaa aaatccagct gagtgataaa ggctgagtgt tgaggaaatt tctgcagttt 6780
taagcagtcg tatttgtgat tgaagctgag tacattttgc tggtgtattt ttaggtaaaa 6840
tgctttttgt tcatttctgg tggtgggagg ggactgaagc ctttagtctt ttccagatgc 6900
aaccttaaaa tcagtgacaa gaaacattcc aaacaagcaa cagtcttcaa gaaattaaac 6960
tggcaagtgg aaatgtttaa acagttcagt gatctttagt gcattgttta tgtgtgggtt 7020
tctctctccc ctcccttggt cttaattctt acatgcagga acactcagca gacacacgta 7080
tgcgaagggc cagagaagcc agacccagta agaaaaaata gcctatttac tttaaataaa 7140
ccaaacattc cattttaaat gtggggattg ggaaccacta gttctttcag atggtattct 7200
tcagactata gaaggagctt ccagttgaat tcaccagtgg acaaaatgag gaaaacaggt 7260
gaacaagctt tttctgtatt tacatacaaa gtcagatcag ttatgggaca atagtattga 7320
atagatttca gctttatgct ggagtaactg gcatgtgagc aaactgtgtt ggcgtggggg 7380
tggaggggtg aggtgggcgc taagcctttt tttaagattt ttcaggtacc cctcactaaa 7440
ggcaccgaag gcttaaagta ggacaaccat ggagccttcc tgtggcagga gagacaacaa 7500
agcgctatta tcctaaggtc aagagaagtg tcagcctcac ctgattttta ttagtaatga 7560
ggacttgcct caactccctc tttctggagt gaagcatccg aaggaatgct tgaagtaccc 7620
ctgggcttct cttaacattt aagcaagctg tttttatagc agctcttaat aataaagccc 7680
aaatctcaag cggtgcttga aggggaggga aagggggaaa gcgggcaacc acttttccct 7740
agcttttcca gaagcctgtt aaaagcaagg tctccccaca agcaacttct ctgccacatc 7800
gccaccccgt gccttttgat ctagcacaga cccttcaccc ctcacctcga tgcagccagt 7860
agcttggatc cttgtgggca tgatccataa tcggtttcaa ggtaacgatg gtgtcgaggt 7920
ctttggtggg ttgaactatg ttagaaaagg ccattaattt gcctgcaaat tgttaacaga 7980
agggtattaa aaccacagct aagtagctct attataatac ttatccagtg actaaaacca 8040
acttaaacca gtaagtggag aaataacatg ttcaagaact gtaatgctgg gtgggaacat 8100
gtaacttgta gactggagaa gataggcatt tgagtggctg agagggcttt tgggtgggaa 8160
tgcaaaaatt ctctgctaag actttttcag gtgaacataa cagacttggc caagctagca 8220
tcttagcgga agctgatctc caatgctctt cagtagggtc atgaaggttt ttcttttcct 8280
gagaaaacaa cacgtattgt tttctcaggt tttgcttttt ggcctttttc tagcttaaaa 8340
aaaaaaaaag caaaagatgc tggtggttgg cactcctggt ttccaggacg gggttcaaat 8400
ccctgcggcg tctttgcttt gactactaat ctgtcttcag gactctttct gtatttctcc 8460
ttttctctgc aggtgctagt tcttggagtt ttggggaggt gggaggtaac agcacaatat 8520
ctttgaacta tatacatcct tgatgtataa tttgtcagga gcttgacttg attgtatatt 8580
catatttaca cgagaaccta atataactgc cttgtctttt tcaggtaata gcctgcagct 8640
ggtgttttga gaagccctac tgctgaaaac ttaacaattt tgtgtaataa aaatggagaa 8700
gctctaaa 8708
Claims (71)
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
- 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 1의 뉴클레오타이드 1535 내지 1550, 2034 내지 2049, 2341 내지 2356, 4821 내지 4836, 4840 내지 4855, 4931 내지 4946, 5049 내지 5064, 5494 내지 5509 또는 5495 내지 5510 내에서 상보성인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이거나, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 당은 변형된 당이거나, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기인, 화합물.
- 제9항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 화합물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 변형된 당은 이환식 당인, 화합물.
- 제11항에 있어서, 상기 이환식 당은 4'-(CH2)-O-2'(LNA); 4'-(CH2)2-O-2'(ENA); 및 4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸인, 화합물.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭(gap) 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙(wing) 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 가지며;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물. - 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2 내지 10 또는 36 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물. - 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2 내지 7, 36 내지 2646 또는 2664 내지 2813 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일-가닥인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이중-가닥인, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염인, 화합물.
- 제26항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼륨염인, 화합물.
- 제28항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 요법에 사용하기 위한 조성물.
- 개체에서 암을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암을 치료 또는 개선시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종(breast ductal carcinoma); 유방 소엽 암종(breast lobular carcinoma); 루미날(luminal) A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(Estrogen Receptor negative)(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(Estrogen Receptor positive)(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(Progesterone Receptor negative)(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC); 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(oral tongue squamous cell carcinoma: OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양(epitheloid), 간상(rhabdoid) 및 활막(synovial)); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma: NSCLC); 소세포 폐 암종(small-cell lung carcinoma: SCLC); 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(renal cell carcinoma: RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(multiple myeloma: MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL)인, 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시키는, 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는, 방법.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 또는 종양이 낭종성(cystic), 관성(ductular) 또는 소포성(acinar) 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는, 방법.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성(desmosomal) 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 E-카드헤린 또는 카세인 수준을 포함하는, 방법.
- 암 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 방법으로서, 상기 암 세포를 MALAT1에 표적화되는 화합물과 접촉시켜, 상기 암 세포에서 MALAT1의 발현을 저해하는 단계를 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 방법.
- 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 개체에서 암 세포 증식, 암 세포 이동, 암 세포 분지화 형태발생, 종양 진행, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함하는 방법.
- 암을 갖는 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여 상기 개체에서 암 세포 분화, 암 세포 접착 또는 종양 분화를 증가시키거나 유도하는 단계를 포함하는 방법.
- 암을 갖는 개체에서 암 세포 또는 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는 방법으로서, 상기 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암 세포 또는 종양이 낭종성, 관성 또는 소포성 표현형 또는 몰폴로지를 갖도록 유도하는 단계를 포함하는 방법.
- 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는 방법으로서, 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암 세포 또는 종양이 보다 분화된 표현형 또는 구조를 갖도록 유도하는 단계를 포함하는 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 보다 분화된 표현형 또는 구조는 분비성 지질 소적의 존재, 증가된 데스모솜성 구조, 분극 도관 구조 또는 증가된 E-카드헤린 또는 카세인 수준을 포함하는, 방법.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖는, 방법.
- 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
- 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제31항 또는 제32항의 조성물인, 방법.
- 제34항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
- MALAT1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
- 제53항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제31항 또는 제32항의 조성물인, 용도.
- MALAT1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
- 제57항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
- 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
- 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제31항 또는 제32항의 조성물인, 용도.
- MALAT1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 MALAT1에 표적화되는 화합물의 용도.
- 제61항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 용도.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 화합물은 MALAT1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제31항 또는 제32항의 조성물인, 용도.
- 개체에게 MALAT1에 표적화되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 화합물은 안티센스 화합물인, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 안티센스 화합물은 MALAT1과 상보성인 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 방법.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 암을 갖는, 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 암은 유방암; 염증성 유방암; 유방관 암종; 유방 소엽 암종; 루미날 A 유방암; 루미날 B 유방암; 기저-유사 유방암; HER2 양성(HER2+) 유방암; HER2 음성(HER2-) 유방암; 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암; 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암; 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 유방암; 프로게스테론 수용체 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 PR 음성(PR-) 유방암; ER 음성(ER-) 및 PR 양성(PR+) 유방암; ER 양성(ER+) 및 HER2 음성(HER2-) 유방암; ER-, PR- 및 HER2-삼중 음성 유방암(ER-, PR-, HER2-; TNBC); 호르몬 수용체 음성 유방암(ER- 및 PR-); ER+, PR+ 및 HER2+ 삼중 양성 유방암(ER+, PR+, HER2+; TPBC); 간세포 암종(HCC); 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC); 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막); 식도암; 위암; 난소암; 췌장암; 폐암; 비소세포 폐 암종(NSCLC); 소세포 폐 암종(SCLC); 편평 세포 암종(SCC); 두경부암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 위장관암; 대장암; 소장암; 위암; 결장암; 결장직장암; 방광암; 간암; 담도암; 요로상피암; 자궁내막암; 자궁경부암; 전립선암; 중피종; 척삭종; 신장암; 신장 세포 암종(RCC); 뇌암; 신경모세포종; 교모세포종; 피부암; 흑색종; 기저 세포 암종; 머켈 세포 암종; 혈액암; 조혈암; 골수종; 다발성 골수종(MM); B 세포 악성종양; 림프종; B 세포 림프종; 호지킨 림프종; T 세포 림프종; 백혈병; 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 방법.
- 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제31항 또는 제32항의 조성물인, 방법.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
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