KR20210122809A - Yap1 발현의 조절인자 - Google Patents

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KR20210122809A
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cancer
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modified oligonucleotide
cell carcinoma
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영수 김
샤오린 루오
로버트 매클라우드
수잔 엠. 프라이어
후인-호아 부이
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아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 실시형태는 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는, YAP1 발현을 저해하는데 유용한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 명세서에 제공된 특정 실시형태는, YAP1을 표적으로 하는 화합물을 투여함으로써, 개체에서 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 YAP1 발현을 저해하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 YAP 특이적 저해제일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물, 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.

Description

YAP1 발현의 조절인자
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 상기 서열 목록은 크기가 814kb이고, 2020년 1월 23일자로 작성된 BIOL0352WOSEQ_ST25.txt의 파일명으로 제공된다. 서열 목록의 이러한 전자 포맷의 정보는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
기술분야
본 실시형태는 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 YAP1 발현을 저해하는데 유용한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
Yes-연관 단백질(Yes-associated protein: YAP1)은 종양 억제성 'Hippo' 경로의 변형 및 이의 증폭으로 인해서 다수의 인간 암 유형에서 빈번하게 활성화되는 전사 공동활성화인자이다. YAP1은 Hippo 경로의 하류 조절인자이고, 종양 자율 및 면역-조절 기전 둘 다를 통해서 종양 성장을 촉진시킨다. 활성 Hippo 경로는 종양 억제성이고, YAP1을 포스포릴화시켜, 이의 불활성화를 유발한다. Hippo 경로가 불활성인 경우, YAP1은 탈포스포릴화되어, 핵 내로 전위되는데, 핵에서 이것은 다수의 유전자의 발현을 촉진시킨다.
본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키고, 이의 진행을 둔화시키는데 유용할 수 있는 YAP1 발현을 저해하는데 유용한 강력하고, 내약성인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 청구된 바와 같은 실시형태의 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조화 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 논문 및 진뱅크(GenBank) 및 NCBI 참조 서열 기록을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 본 명세서에 논의된 문서의 일부뿐만 아니라 그 전문이 명백히 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 포함된 각각의 서열번호에 제시된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 링키지 또는 핵염기에 대한 임의의 변형과 무관하다는 것이 이해된다. 이와 같이, 서열번호에 의해서 정의된 화합물은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 링키지 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 독립적으로 포함할 수 있다. ION 번호에 의해서 기재된 화합물은 핵염기 서열, 화학적 변형 및 모티프의 조합물을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 자연 발생 데옥시리보핵산(DNA)에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) 퓨라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 또는 RNA 핵염기(유라실)를 포함할 수 있다.
"2'-O-메톡시에틸"(또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2-OCH3)은 퓨라노실 고리의 2'번 위치에서 O-메톡시-에틸 변형을 지칭한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-MOE 뉴클레오사이드"(또한 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드)는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"2'-치환된 뉴클레오사이드" 또는 "2-변형된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 또는 2'-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 당 모이어티에 대한 언급에서 "2'-치환된" 또는 "2-변형된"은 H 또는 OH 이외의 적어도 하나의 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
"3' 표적 부위"는 특정 화합물의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"5' 표적 부위"는 특정 화합물의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"5-메틸사이토신"은 5 위치에 부착된 메틸기를 갖는 사이토신을 의미한다.
"약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들어, "YAP1의 약 70% 저해에 영향을 미치는 화합물"이라고 언급되면, YAP1 수준이 60% 내지 80%의 범위 내에서 저해된다는 것을 의미한다.
"투여" 또는 "투여하는"는 의도된 기능을 수행하기 위해 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 개체에게 도입하는 경로를 지칭한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 비경구 투여, 예컨대, 피하, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"동시에 투여되는" 또는 "공동 투여"는 둘 다의 약리학적 효과가 환자에게 나타나는 임의의 방식으로 둘 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 동시 투여는 두 화합물이 단일 약제학적 조성물로, 동일한 투여 형태로, 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 것을 요구하지 않는다. 두 화합물의 효과가 그 자체로 동시에 나타날 필요는 없다. 효과는 일정 기간 동안만 중첩되면 되며, 공존할 필요는 없다. 동시 투여 또는 공동 투여는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 포함한다.
"개선"은 관련 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 지표, 징후 또는 증상의 개선 또는 감소를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 개선은 병태 또는 질환의 하나 이상의 지표의 진행 또는 중증도의 지연 또는 둔화를 포함한다. 지표의 진행 또는 중증도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 측정치에 의해 결정될 수 있다.
"동물"은 인간 또는 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 돼지 및 원숭이 및 침팬지를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비인간 영장류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비인간 동물을 지칭한다.
본 개시내용에 사용된 바와 같은 "항체"는 면역글로불린 또는 이의 단편 또는 유도체를 지칭하고, 시험관내에서 생산되든 생체내 생산되든 이에 관계 없이 항원-결합 부위를 포함하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 이 용어는 다클론성, 단클론성, 단일특이적, 다중특이적, 비특이적, 인간화된, 단일-쇄, 키메라, 합성, 재조합, 혼성체, 돌연변이된 및 이식된 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 목적을 위해 "온전한 항체"에서와 같이 용어 "온전한"에 의해 달리 수식되지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 항체 단편, 예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, scFv, Fd, dAb 및 항원-결합 기능, 즉 예를 들어 CTLA-4 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 다른 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 이러한 단편은 항원-결합 도메인을 포함한다.
"항-CTLA-4 항체"는 CTLA-4 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호; 제7,109,003호; 제7,123,281호; 제7,411,057호; 제7,824,679호; 제8,143,379호; 제7,807,797호; 및 제8,491,895호(트레멜리무맙은 이 문헌에서 11.2.1임)에 기재되어 있고, 이들은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 트레멜리무맙(미국 특허 제6,682,736호)이 예시적인 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙 VL, VH 및 CDR 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 1 내지 8에 제공된다.
"항-OX40 항체"는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. OX40 항체는 OX40 및 이의 항원-결합 단편에 대해서 특이적인 단클론성 항체 및 다클론성 항체를 포함한다. 특정 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-OX40 항체는 단클론성 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 예를 들어, 뮤린, 인간화된 또는 완전 인간 단클론성 항체이다. 특정 일 실시형태에서, OX40 항체는 OX40 수용체 효능제, 예컨대, 문헌[Weinberg et al., J Immunother 29, 575-585 (2006)]에 기재된 마우스 항-인간 OX40 단클론성 항체(9B12)이다. 또 다른 실시형태에서, OX40 항체는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제2016/0137740호에 기재된 바와 같은 MEDI0562이다. MEDI0562 VH 및 VL 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 25 내지 26에 제공된다. 다른 실시형태에서, OX40 또는 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체는 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다.
"항-PD-L1 항체"는 PD-L1 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제2013/0034559호, 미국 특허 제8,779,108호 및 제9,493,565호에 기재되어 있다. 더발루맙(MEDI4736)이 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 더발루맙 VL, VH 및 CDR 아미노산 서열은 본 명세서에서 서열번호 9 내지 16에 제공된다. 다른 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(브리스톨-마이어스 스큅사(Bristol-Myers Squibb)) 및 MPDL3280A(아테졸리주맙)(로슈사(Roche))를 포함한다.
"항-PD-1 항체"는 PD-1 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 예시적인 항-PD-1 항체는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제7,521,051호; 제8,008,449호; 제8,354,509호; 제9,073,994호; 제9,393,301호; 제9402899호; 및 제9,439,962호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-514를 비제한적으로 포함한다.
"항원-결합 도메인", "항원-결합 단편" 및 "결합 단편"은 항체와 항원 간의 특이적 결합을 담당하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 예를 들어, 항원이 큰 경우, 항원-결합 도메인은 항원의 일부에만 결합할 수 있다. 항원-결합 도메인과의 특이적 상호작용을 담당하는 항원 분자의 일부는 "에피토프" 또는 "항원 결정기"로 지칭된다. 항원-결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하지만, 반드시 둘 다를 포함할 필요는 없다. 예를 들어, 소위 Fd 항체 단편은 VH 도메인으로만 이루어지지만, 여전히 온전한 항체의 일부 항원-결합 기능을 유지한다. 항체의 결합 단편은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-쇄 항체를 포함한다. "이중특이적" 또는 "이기능성" 항체 이외의 항체는 각각의 결합 부위가 동일한 것으로 이해된다. 효소인 파파인으로의 항체의 소화는 "Fab"단편으로도 공지된 2개의 동일한 항원-결합 단편 및 항원-결합 활성이 없지만 결정화 능력이 있는 "Fc"단편을 생성시킨다. 효소인 펩신으로의 항체의 소화는 항체 분자의 2개의 아암(arm)이 연결되어 유지되고, 2개의 항원-결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 생성시킨다. F(ab')2 단편은 항원을 가교하는 능력을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "Fv"는 항원-인식 및 항원-결합 부위 둘 다를 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "Fab"은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
"mAb"는 단클론성 항체를 지칭한다. 본 개시내용의 항체는 비제한적으로 전체 네이티브 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 쇄 V 영역 단편(scFv), 융합 폴리펩타이드 및 비통상적 항체를 포함한다.
"안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 검출 가능한 그리고/또는 측정 가능한 활성을 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성은 표적에 대한 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
"안티센스 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 포함하는 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물의 예는 단일-가닥 화합물 및 이중-가닥 화합물, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, siRNA, shRNA, ssRNA 및 점유-기반 화합물을 포함한다.
"안티센스 저해"는 안티센스 화합물의 부재 하에서의 표적 핵산 수준과 비교하여 표적 핵산에 상보성인 안티센스 화합물의 존재 하에서의 표적 핵산 수준의 감소를 의미한다.
"안티센스 기전"은 화합물과 표적 핵산의 혼성화를 수반하는 모든 기전이며, 여기서 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들어, 전사 또는 스플라이싱을 포함하는 세포 머시너리의 수반되는 정지와 함께 표적 분해 또는 표적 점유이다.
"안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산 또는 이의 영역 또는 분절과 상보성인 핵염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산 또는 이의 영역 또는 분절에 특이적으로 혼성화 가능하다.
"이환식 뉴클레오사이드" 또는 "BNA"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. "이환식 당" 또는 "이환식 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하고, 여기서, 제2 고리는 제1 고리 내의 원자 중 2개를 연결하는 브리지를 통해 형성되어서 이환식 구조를 형성한다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티의 제1 고리는 퓨라노실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 퓨라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
"분지기(branching group)"은 적어도 3개의 기에 공유 결합을 형성할 수 있는 적어도 3개의 위치를 갖는 원자의 군을 의미한다. 특정 실시형태에서, 분지기는 접합체 링커 및/또는 절단 가능한 모이어티를 통해 테더링된 리간드를 올리고뉴클레오타이드에 연결하기 위한 복수의 반응성 부위를 제공한다.
"세포 표적화 모이어티"는 특정 세포 유형 또는 특정 세포 유형에 결합할 수 있는 접합체기 또는 접합체기의 일부를 의미한다.
"cEt" 또는 "구속된 에틸"은 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브리지를 포함하는 이환식 퓨라노실 당 모이어티를 의미하고, 여기서 브리지는 화학식 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖는다.
"cEt 뉴클레오사이드"는 cEt 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
화합물에서 "화학적 변형"은 화학 반응을 통해 그러한 단위의 원래 상태에 대한 화합물 내의 단위 중 임의의 것의 치환 또는 변화를 설명한다. "변형된 뉴클레오사이드"는 독립적으로 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다. "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 변형된 당 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"화학적으로 구별되는 영역"은 동일한 화합물의 또 다른 영역과 어떤 방식으로든 화학적으로 상이한 화합물의 영역을 의미한다. 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸뉴클레오타이드를 갖는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형이 없는 뉴클레오타이드를 갖는 영역과 화학적으로 구별된다.
"키메라 안티센스 화합물"은 적어도 2개의 화학적으로 구별되는 영역을 갖는 안티센스 화합물을 의미하며, 각각의 위치는 복수의 소단위를 갖는다.
"카이럴적으로 풍부한(chirally enriched) 집단"은, 특정 카이럴 중심에서 특정 입체화학 배위를 함유하는 집단 내의 분자의 수 또는 백분율이, 특정 카이럴 중심이 입체무작위인 경우, 집단 내의 동일한 특정 카이럴 중심에서 동일한 특정 입체화학 배위를 함유하는 것으로 예상된 분자의 수 또는 백분율보다 큰, 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미한다. 각각의 분자 내에 다수의 카이럴 중심을 갖는 카이럴적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물이다.
"절단 가능한 결합"은 분할될 수 있는 임의의 화학 결합을 의미한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 폴리아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트, 다이-설파이드 또는 펩타이드부터 선택된다.
"절단 가능한 모이어티"는 예를 들어, 세포, 동물 또는 인간 내에의 생리학적 조건 하에서 절단된 원자의 결합 또는 군을 의미한다.
올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "상보성"은 2개의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 이러한 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열이 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열과 매칭한다는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 핵염기는 매치 또는 상보성 핵염기는 달리 명시되지 않는 한 하기 쌍으로 제한된다: 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 유라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G). 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없고, 하나 이상의 핵염기 매치를 포함할 수 있다. 이에 반해서, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "완전히 상보성" 또는 "100% 상보성"은 이러한 올리고뉴클레오타이드가 어떠한 핵염기 미스매치도 없이 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 매치를 갖는다는 것을 의미한다.
"접합체기"는 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 기를 의미한다. 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
"접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 기를 의미한다.
"접합체 모이어티"는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 기를 의미한다.
올리고뉴클레오타이드의 맥락에서 "인접한"은 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 서로에 바로 근접한 뉴클레오사이드간 링키지(internucleoside linkage)를 지칭한다. 예를 들어, "인접한 핵염기"는 서열에서 서로에 바로 근접한 핵염기를 의미한다.
"설계하는" 또는 "하도록 설계된"은 선택된 핵산 분자와 특이적으로 혼성화하는 화합물을 설계하는 과정을 지칭하다.
"희석제"는 약리학적 활성은 없지만, 약제학적으로 필요하거나 바람직한, 조성물 내의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사 조성물에서 희석제는 액체, 예를 들어, 식염수 용액일 수 있다.
"상이하게 변형된"은 변형의 부재를 비롯하여 서로와 상이한 화학적 변형 또는 화학적 치환을 의미한다. 따라서, 예를 들어, MOE 뉴클레오사이드 및 비변형된 DNA 뉴클레오사이드는 DNA 뉴클레오사이드가 비변형되더라도, "상이하게 변형된"다. 마찬가지로, DNA 및 RNA는 둘 다 자연 발생의 비변형된 뉴클레오사이드이더라도 "상이하게 변형된"다. 상이한 핵염기를 포함하는 것을 제외하고는 동일한 뉴클레오사이드는 상이하게 변형되지 않는다. 예를 들어, 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 아데닌 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드 및 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드는 상이하게 변형되지 않는다.
"투여량"은 단일 투여로 또는 명시된 시간 기간에 제공된 화합물 또는 약제의 명시된 양을 의미한다. 특정 실시형태에서, 용량은 2개 이상의 볼러스(boluse), 정제 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들어, 피하 투여가 바람직한 특정 실시형태에서, 목적하는 용량은 단일 주사로 쉽게 수용되지 않는 부피를 필요로 할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 목적하는 용량을 달성하기 위해 2회 이상의 주사가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용량은 개체에서 주사 부위 반응을 최소화하기 위해 2회 이상의 주사로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 또는 약제는 장기간에 걸쳐 또는 연속적으로 주입에 의해 투여된다. 용량은 시간, 일, 주 또는 개월당 약제의 양으로 표시될 수 있다.
"투여 요법"은 하나 이상의 목적하는 효과를 달성하기 위해 설계된 용량의 조합이다.
"이중-가닥 안티센스 화합물"은 서로 상보성이고, 듀플렉스를 형성하는 2개의 올리고머 화합물을 포함하는 안티센스 화합물을 의미하며, 여기서 2개의 상기 올리고머 화합물 중 하나는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
"유효량"은 화합물을 필요로 하는 개체에서 목적하는 생리학적 결과를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 치료될 개체의 분류학적 군, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가 및 기타 관련 인자에 따라 개체마다 다를 수 있다.
"효능"은 목적하는 효과를 생성시키는 능력을 의미한다.
"발현"은 유전자의 암호화된 정보가 세포에 존재하고, 세포에서 작동하는 구조로 전환되는 모든 기능을 포함한다. 이러한 구조는 전사 및 번역의 산물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"갭머(gapmer)"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드와 화학적으로 구별된다. 내부 영역은 "갭(gap)"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙(wing)"으로 지칭될 수 있다.
"혼성화"는 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 어닐링을 의미한다. 특정 기전으로 제한하고자 함은 아니지만, 가장 통상적인 혼성화 기전은 상보성 핵염기 간의 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상보성 핵산 분자는 안티센스 화합물 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 상보성 핵산 분자는 올리고뉴클레오타이드 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"바로 인접한"은 동일한 부류의 바로 인접한 요소들 사이에 간섭 요소가 없음(예를 들어, 바로 인접한 핵염기들 사이에 간섭 핵염기가 없음)을 의미한다.
"개체"는 치료 또는 요법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"발현 또는 활성을 저해하는"는 미처리 샘플 또는 대조군 샘플에서의 발현 또는 활성과 비교하여 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하며, 반드시 발현 또는 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
"뉴클레오사이드간 링키지"는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 간의 공유 링키지를 형성하는 기 또는 결합을 의미한다. "변형된 뉴클레오사이드간 링키지"는 자연 발생 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 의미한다. 비-포스페이트 링키지는 본 명세서에서 변형된 뉴클레오사이드간 링키지라고 지칭된다.
"연장된 올리고뉴클레오타이드"는 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 모 올리고뉴클레오타이드에 비해 하나 이상의 추가 뉴클레오사이드를 갖는 것이다.
"연결된 뉴클레오사이드"는 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 함께 연결된 인접한 뉴클레오사이드를 의미한다.
"링커-뉴클레오사이드"는 올리고뉴클레오타이드를 접합체 모이어티에 연결하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 화합물의 접합체 링커 내에 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드와 인접하더라도 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
"미스매치" 또는 "비-상보성"은 제1 올리고뉴클레오타이드와 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보성이지 않은 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기를 의미한다. 예를 들어, 범용 핵염기, 이노신 및 하이포잔틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 핵염기는 적어도 하나의 핵염기와 혼성화할 수 있지만 그것이 혼성화된 핵염기에 대해 여전히 미스매치 또는 비-상보성이다. 또 다른 예로서, 제1 및 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기에 혼성화할 수 없는 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기는 미스매치 또는 비-상보성 핵염기이다.
"조절하는"은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 특징을 변화시키거나 조정하는 것을 지칭한다. 예를 들어, YAP1 RNA를 조절하는은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 YAP1 RNA 및/또는 YAP1 단백질의 수준을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미할 수 있다. "조절인자"는 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서의 변화에 영향을 미친다. 예를 들어, YAP1 화합물은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 YAP1 RNA 및/또는 YAP1 단백질의 양을 감소시키는 조절인자일 수 있다.
"MOE"는 메톡시에틸을 의미한다.
"단량체"는 올리고머의 단일 단위를 지칭한다. 단량체는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"모티프"는 올리고뉴클레오타이드 내의 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 의미한다.
"자연" 또는 "자연 발생"이 자연에서 발견된다는 것을 의미한다.
"비-이환식 변형된 당" 또는 "비-이환식 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자 사이에 브리지를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대, 치환체를 의미한다.
"핵산"은 단량체 뉴클레오타이드로 구성된 분자를 지칭한다. 핵산은 리보핵산(RNA), 데옥시리보핵산(DNA), 단일-가닥 핵산 및 이중-가닥 핵산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 짝지워질 수 있는 복소환식 모이어티를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "자연 발생 핵염기"는 아데닌(A), 티민(T), 사이토신(C), 유라실(U) 및 구아닌(G)이다. "변형된 핵염기"는 화학적으로 변형된 자연 발생 핵염기이다. "범용 염기" 또는 "범용 핵염기"는 자연 발생 핵염기 및 변형된 핵염기 이외의 핵염기이고, 임의의 핵염기와 짝지워질 수 있다.
"핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 링키지와 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
"뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다. "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 뉴클레오사이드는 비염기성(abasic) 뉴클레오사이드를 포함하는데, 이것은 핵염기가 결핍되어 있다.
"올리고머 화합물"은 단일 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 포함하는 화합물을 의미한다.
"올리고뉴클레오타이드"는 각각이 서로와 독립적으로 변형되거나 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오사이드의 중합체를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 당, 핵염기 또는 뉴클레오사이드간 링키지가 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 어떠한 당, 핵염기 또는 뉴클레오사이드간 변형도 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"모 올리고뉴클레오타이드"는, 서열이 상이한 길이, 모티프 및/또는 화학을 갖는 유사한 서열의 더 많은 올리고 뉴클레오타이드에 대한 설계의 기초로 사용되는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 새로 설계된 올리고뉴클레오타이드는 모 올리고뉴클레오타이드와 동일하거나 중첩된 서열을 가질 수 있다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예컨대, 경막내 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 개체에게 투여 시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수용액, 예컨대, PBS 또는 주사용수일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물, 예컨대, 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드의 생리학적 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 즉, 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다.
"약제"는 개체에게 투여될 때 치료 유익을 제공하는 화합물을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 개체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 또는 이의 염 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"포스포로티오에이트 링키지"는 비-브리징 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체된 변형된 포스페이트 링키지를 의미한다. 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이다.
"인 모이어티"는 인 원자를 포함하는 원자의 기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 인 모이어티는 모노-, 다이- 또는 트라이-포스페이트 또는 포스포로티오에이트를 포함한다.
"부분"은 핵산의 정의된 수의 인접한(즉, 연결된) 핵염기를 의미한다. 특정 실시형태에서, 부분은 표적 핵산의 정의된 수의 인접한 핵염기이다. 특정 실시형태에서, 부분은 올리고머 화합물의 정의된 수의 인접한 핵염기이다.
"예방하다"는 질환, 장애, 또는 병태의 발병 또는 발생 또는 진행을 수 분 내지 무기한으로 일정 시기 동안 지연시키는 것 또는 미연에 방지하는 것을 지칭한다.
"전구 약물"은 개체에게 투여될 때 신체 또는 이의 세포 내에서 또 다른 형태로 대사되는 체외 형태의 화합물을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대사된 형태는 화합물(예를 들어, 약물)의 활성 또는 보다 활성인 형태이다. 전형적으로, 체내에서의 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에 존재하는 효소(들)(예를 들어, 내인성 또는 바이러스 효소) 또는 화학물질(들)의 작용에 의해 그리고/또는 생리학적 조건에 의해 촉진된다.
"감소시키다"는 보다 작은 정도, 크기, 양 또는 수로 낮추는 것을 의미한다.
"RefSeq 번호"는 특정 표적 전사체(예를 들어, 표적 유전자)에 대한 서열임을 나타내기 위해 서열에 배정된 문자 및 숫자의 고유한 조합이다. 이러한 서열 및 표적 유전자에 대한 정보(총괄하여 유전자 기록)는 유전자 서열 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 유전 서열 데이터베이스는 NCBI 참조 서열 데이터베이스, 진뱅크(GenBank), 유럽 뉴클레오타이드 아카이브 및 일본의 DNA 데이터 뱅크(후자의 3개는 International Nucleotide Sequence Database Collaboration 또는 INSDC를 형성함)를 포함한다.
"영역"은 적어도 하나의 식별 가능한 구조, 기능 또는 특징을 갖는 표적 핵산의 일부로 정의된다.
"RNAi 화합물"은, RNase H가 아닌 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 화합물은 이중-가닥 siRNA, 단일-가닥 RNA(ssRNA) 및 마이크로RNA 모방체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"분절"은 핵산 내 영역의 보다 작거나 또는 하위-부분으로 정의된다.
부작용"은 치료로 인한, 바람직한 효과 이외의 생리학적 질환 및/또는 상태를 의미한다. 특정 실시형태에서, 부작용은 주사 부위 반응, 간기능 검사 이상, 신장 기능 이상, 간 독성, 신장 독성, 중추신경계 이상, 근질환 및 불안을 포함한다. 예를 들어, 혈청 중의 증가된 아미노트랜스퍼라제 수준은 간 독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 증가된 빌리루빈은 간 독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다.
화합물에 대한 언급에서 "단일-가닥"은 화합물이 단지 하나의 올리고뉴클레오타이드를 가짐을 의미한다. "자가-상보성"은 적어도 부분적으로 그 자신에 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 화합물의 올리고뉴클레오타이드가 자가-상보성인 하나의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물은 단일-가닥 화합물이다. 단일-가닥 화합물은 상보성 화합물에 결합하여 듀플렉스를 형성할 수 있다.
"부위"는 표적 핵산 내의 고유한 핵염기 위치로서 정의된다.
"특이적으로 혼성화 가능한"은 올리고뉴클레오타이드와 표적 핵산 간에 충분한 상보성 정도를 갖지만, 비-표적 핵산에 대한 효과가 없거나 최소한의 효과를 나타내는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 특이적 혼성화는 생리학적 조건 하에서 일어난다.
표적 핵산에 대한 언급과 함께 "특이적으로 저해한다"는 비-표적 핵산에 대한 효과가 적거나, 최소한이거나, 없으면서, 표적 핵산의 발현을 감소시키거나 차단하는 것을 의미한다. 감소는 표적 핵산의 발현의 전체 제거를 반드시 나타내는 것은 아니다.
"표준 세포 검정"은 실시예에 기재된 검정(들) 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
"표준 생체내 실험"은 실시예(들)에 기재된 절차(들) 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 "입체무작위 카이럴 중심"은 무작위 입체화학 배위를 갖는 카이럴 중심을 의미한다. 예를 들어, 입체무작위 카이럴 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 카이럴 중심의 (S) 배위를 갖는 분자의 수는 입체무작위 카이럴 중심의 (R) 배위를 갖는 분자의 수와 동일할 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 카이럴 중심의 입체화학 배위는 입체화학 배위를 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 입체무작위 카이럴 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
"당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. "비변형된 당 모이어티" 또는 "비변형된 당"은 RNA에서 발견되는 바와 같은 2'-OH(H) 퓨라노실 모이어티("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) 모이어티("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3', 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 퓨라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다. "변형된 퓨라노실 당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티의 적어도 하나의 수소 대신에 비-수소 치환체를 포함하는 퓨라노실 당을 의미한다. 특정 실시형태에서, 변형된 퓨라노실 당 모이어티는 2'-치환된 당 모이어티이다. 이러한 변형된 퓨라노실 당 모이어티는 이환식 당 및 비-이환식 당을 포함한다.
"당 대용체"는 핵염기를 또 다른 기, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지, 접합체기 또는 말단 기에 연결시킬 수 있는 퓨라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내의 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보성 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
"상승작용" 또는 "상승작용하다"는 동시에 투여될 때 각각의 성분 단독의 효과의 합보다 큰 조합물의 효과를 지칭한다.
"YAP1"은 YAP1의 임의의 핵산 또는 단백질을 의미한다. "YAP1 핵산"은 YAP1을 암호화하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, YAP1 핵산은 YAP1을 암호화하는 DNA 서열, YAP1을 암호화하는 DNA로부터 전사된 RNA 서열(인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA 포함) 및 YAP1을 암호화하는 mRNA 서열을 포함한다. "YAP1 mRNA"는 YAP1 단백질을 암호화하는 mRNA를 의미한다. 표적은 대문자 또는 소문자로 지칭될 수 있다.
"YAP1 특이적 저해제"는 분자 수준에서 YAP1 RNA 및/또는 YAP1 단백질 발현 또는 활성을 특이적으로 저해할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 예를 들어, YAP1 특이적 저해제는 YAP1 RNA 및/또는 YAP1 단백질의 발현을 저해할 수 있는 핵산(안티센스 화합물 포함), 펩타이드, 항체, 소분자 및 다른 작용제를 포함한다.
"표적 유전자"는 표적을 암호화하는 유전자를 지칭한다.
"표적화"는 목적하는 효과를 유도하기 위한 표적 핵산에 대한 화합물의 특이적 혼성화를 의미한다.
"표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 표적" 모두는 본 명세서에 기재된 화합물에 의해서 표적화될 수 있는 핵산을 의미한다.
"표적 영역"은 1종 이상의 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 일부를 의미한다.
"표적 분절"은 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 뉴클레오타이드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 분절의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다. "3' 표적 부위"는 표적 분절의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
"말단 기"는 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 화학기 또는 원자의 기를 의미한다.
"치료적 유효량"은 개체에게 치료 유익을 제공하는 화합물, 약제 또는 조성물의 양을 의미한다.
"치료하다"는 동물에서 질환, 장애 또는 병태의 변경 또는 개선을 달성하기 위해서 동물에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
특정 실시형태
특정 실시형태는 YAP1 발현을 저해하기 위한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 YAP1 핵산에 표적화되는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, YAP1 핵산은 RefSeq 또는 GENBANK 수탁 번호 NM_001282101.1(서열번호 1) 또는 뉴클레오타이드 102107001 내지 102236000(서열번호 2)으로부터 절두된 NC_000011.10에 제시된 서열을 갖고, 이들 각각은 전체가 참조에 의해 포함된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다.
특정 실시형태는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2565 내지 2580, 2566 내지 2581 또는 4600 내지 4615 내의 동일한 길이 부분과 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 123590 내지 123605, 117330 내지 117345, 117761 내지 117776, 117757 내지 117772, 117758 내지 117773, 117330 내지 117345, 119672 내지 119687, 123591 내지 123606, 125625 내지 125640 또는 117755 내지 117770 내의 동일한 길이 부분과 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2565 내지 2580, 2566 내지 2581 또는 4600 내지 4615 내에서 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 123590 내지 123605, 117330 내지 117345, 117761 내지 117776, 117757 내지 117772, 117758 내지 117773, 117330 내지 117345, 119672 내지 119687, 123591 내지 123606, 125625 내지 125640 또는 117755 내지 117770 내에서 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, YAP1에 표적화되는 화합물은 ION 1198440이다. 하기 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 스크리닝된 3,000개 초과의 화합물 중에서, ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872가 상위 리드 화합물로서 나타났다. 특히, ION 1198440이 3,000개 초과의 화합물 중에서 효력 및 내약성의 측면에서 가장 우수한 특성의 조합을 나타내었다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것은 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 적어도 하나의 변형된 당 및/또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 갖는다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 당은 이환식 당, 예컨대, 4'-CH(CH3)-O-2' 기, 4'-CH2-O-2' 기 또는 4'-(CH2)2-O-2' 기이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 예컨대, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기, 예컨대, 5-메틸사이토신이다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것은,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810 및 1404 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2868에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지며, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-영역, 3'-영역 및 5'-영역과 3'-영역 사이에 위치된 중심 영역으로 이루어진 갭머를 갖고;
5'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 5'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
3'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 3'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
중심 영역은 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 중심 영역의 5' 단부로부터의 두 번째 뉴클레오사이드는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 포함하고, 중심 영역의 5' 단부로부터의 첫 번째 및 세 번째 내지 열 번째 뉴클레오사이드 각각은 2'데옥시뉴클레오사이드를 포함하며;
각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고;
각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 2868에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 당 모티프 kkk-d-y-d(8)-kkk를 포함하며, 식 중, "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타내고, "d"는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 나타내고; 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 핵염기 서열 및 화학 모티프를 갖는 ION 1197270을 포함하거나 이것으로 이루어진다: TksTksAksAdsAysGdsTdsGdsTdsAdsTdsGdsTdsmCksAksGk, 식 중, "d"는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, "k"는 cEt 변형된 당을 나타내고, "y"는 2'-O-메틸 당을 나타내고, "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, "mC"는 5-메틸사이토신을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2864에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 변형된 뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 1404 또는 1101에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 변형된 뉴클레오타이드는,
9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
4개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
갭 분절은 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 5' 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드 및, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2812에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 변형된 뉴클레오타이드는,
9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
4개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 5' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 1200 또는 2863에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 변형된 뉴클레오타이드는,
9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
2개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 5' 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2865에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 변형된 뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 음이온 형태는 하기 화학식 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00001
.
특정 실시형태는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00002
.
특정 실시형태는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 제공한다:
Figure pct00003
특정 조건 하에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 산으로서 작용한다. 이러한 화합물은 양성자화된(유리산) 형태 또는 이온화된 형태로 또는 양이온(염) 형태로 회합되어 도시되거나 기재되지만, 이러한 화합물의 수성 용액은 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 예를 들어, 수성 용액 중의 올리고뉴클레오타이드의 포스페이트 링키지는 유리산, 음이온 및 염 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 더욱이, 특정 올리고뉴클레오타이드는 수 개의 이러한 링키지를 갖고, 이들 각각은 평형으로 존재한다. 따라서, 용액 중의 올리고뉴클레오타이드는 모두 평형 상태의 다수의 위치에서의 형태의 앙상블로 존재한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드 및 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 모든 이러한 형태를 포함하도록 의도된다. 도시된 구조는 본질적으로 단일 형태를 도시한다. 그럼에도 불구하고, 달리 제시되지 않는 한, 이러한 도시는 마찬가지로 상응하는 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서, 용어 "또는 이의 염" 앞의 화합물의 유리산을 도시한 구조는 완전히 또는 부분적으로 양성자화/탈양성자화/양이온과 회합될 수 있는 이러한 모든 형태를 명확하게 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 특정 양이온이 식별된다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드는 YAP1을 암호화하는 핵산과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는100% 상보성일 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이고, 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 8 내지 80개, 10 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 22개, 18 내지 24개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 22개, 19 내지 30개, 19 내지 50개 또는 20 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 염은 나트륨염이다. 특정 실시형태에서, 염은 칼륨염이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 처리된 동물과 비교할 때 30%, 20%, 15%, 12%, 10%, 5% 또는 2% 이하의 간, 비장 또는 신장 중량에서의 증가 또는 식염수 처리된 동물에 비해서 4배, 3배 또는 2배 이하의 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 또는 아스파테이트 트랜스아미나제(AST)의 증가 중 적어도 하나를 갖는 것으로 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 처리된 동물에 비해서 ALT 또는 AST가 증가되지 않는 것에 의해서 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 대조군 동물보다 간, 비장 또는 신장 중량이 증가하지 않는 것에 의해서 입증되는 바와 같이 상당히 내약성이다.
특정 실시형태는 상기에 언급된 실시형태 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 40센티포아즈(cP) 미만, 약 30센티포아즈(cP) 미만, 약 20센티포아즈(cP) 미만, 약 15센티포아즈(cP) 미만 또는 약 10센티포아즈(cP) 미만의 점도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기에 언급된 점도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 약 100㎎/㎖, 약 125㎎/㎖, 약 150㎎/㎖, 약 175㎎/㎖, 약 200㎎/㎖, 약 225㎎/㎖, 약 250㎎/㎖, 약 275㎎/㎖ 또는 약 300㎎/㎖의 농도의 본 명세서에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기에 언급된 점도 및/또는 화합물 농도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 실온 또는 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃ 또는 약 30℃의 온도를 갖는다.
비제한적인 번호 매긴 실시형태는 하기를 포함한다:
E1. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E2. 9 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E3. 10 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E4. 11 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E5. 12 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E6. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E7. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E8. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2565 내지 2580, 2566 내지 2581, 또는 4600 내지 4615 내에서 상보성이거나 또는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 123590 내지 123605, 117330 내지 117345, 117761 내지 117776, 117757 내지 117772, 117758 내지 117773, 117330 내지 117345, 119672 내지 119687, 123591 내지 123606, 125625 내지 125640 또는 117755 내지 117770 내에서 상보성인 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 화합물.
E9. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E10. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 9 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E11. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E12. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E13. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 80개 길이의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E14. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E15. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E16. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E17. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
E18. 실시형태 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 적어도 하나의 변형된 당 또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 화합물.
E19. 실시형태 E18에 있어서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 화합물.
E20. 실시형태 E18 또는 E19에 있어서, 변형된 당은 이환식 당인, 화합물.
E21. 실시형태 E20에 있어서, 상기 이환식 당은 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)2-O-2'(ENA); 및 4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E22. 실시형태 E18 또는 E19, 상기 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸인, 화합물.
E23. 실시형태 E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 화합물.
E24. 실시형태 E1 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하되;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
E25. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
E26. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 810 및 1404 중 어느 하나에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E27. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2864에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E28. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2868에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-영역, 3'-영역 및 상기 5'-영역과 상기 3'-영역 사이에 위치된 중심 영역으로 이루어진 갭머를 포함하고;
상기 5'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 5'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
상기 3'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 3'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
상기 중심 영역은 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 중심 영역의 5' 단부로부터의 두 번째 뉴클레오사이드는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 포함하고, 상기 중심 영역의 5' 단부로부터의 첫 번째 및 세 번째 내지 열 번째 뉴클레오사이드 각각은 2'데옥시뉴클레오사이드를 포함하며;
각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고;
각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E29. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 1200 또는 2863에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
2개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E30. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2865에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
E31. 실시형태 E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 10 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성인, 화합물.
E32. 실시형태 E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 단일-가닥인, 화합물.
E33. 실시형태 E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 이중-가닥인, 화합물.
E34. 실시형태 E1 내지 E33 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
E35. 실시형태 E1 내지 E33 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
E36. 실시형태 E1 내지 E35 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 화합물.
E37. 임의의 실시형태 E1 내지 E36에 있어서, 상기 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 화합물.
E38. 실시형태 E1 내지 E36의 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 화합물.
E39. 실시형태 E38에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염인, 화합물.
E40. 실시형태 E38에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼륨염인, 화합물.
E41. 하기 화학식 또는 이의 염을 갖는 화합물:
Figure pct00004
.
E42. 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure pct00005
.
E43. 실시형태 E1항 내지 E42 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 조성물.
E44. 실시형태 E1항 내지 E42 중 어느 하나의 화합물 및 물을 포함하는, 조성물.
E45. 요법에 사용하기 위한, 임의의 상기 실시형태 E1 내지 E44의 화합물 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물.
E46. 실시형태 E1 내지 E42 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E43 내지 E45 중 어느 하나의 조성물 및 2차 작용제를 포함하는, 조합물.
E47. 실시형태 E46에 있어서, 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 조합물.
E48. 실시형태 E47에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib) 또는 아베마시클립(abemaciclib)인, 조합물.
E49. 실시형태 E46에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 조합물.
E50. 실시형태 E49에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙(cetuximab), 네시투무맙(necitumumab), 파니투무맙(panitumumab), 반데타닙(vandetanib), 다코미티닙(dacomitinib), 네라티닙(neratinib), 오시머티닙(osimertinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib) 또는 에를로티닙(erlotinib)인, 조합물.
E51. 실시형태 E46에 있어서, 2차 작용제는 키나제 저해제인, 조합물.
E52. 실시형태 E51에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib) 또는 카보잔티닙(carbozantinib)인, 조합물.
E53. 개체에서 암을 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 상기 개체에게 YAP1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암을 치료 또는 개선시키는 단계를 포함하는, 방법.
E54. 실시형태 E53에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
E55. 실시형태 E53 또는 E54에 있어서, 2차 작용제를 더 포함하는, 방법.
E56. 실시형태 E55에 있어서, 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
E57. 실시형태 E56에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립인, 방법.
E58. 실시형태 E55에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 방법.
E59. 실시형태 E58에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙인, 방법.
E60. 실시형태 E55에 있어서, 2차 작용제는 키나제 저해제인, 방법.
E61. 실시형태 E60에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙인, 방법.
E62. 실시형태 E53 내지 E61 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC), 두경부암, 인두 암종(pharynx carcinoma), 후두 편평 세포 암종(laryngeal squamous cell carcinoma), 경구 혀 편평 세포 암종(oral tongue squamous cell carcinoma: OTSCC), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma: NSCLC), 소세포 폐 암종(small-cell lung carcinoma: SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(triple-negative breast cancer: TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(renal cell carcinoma: RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(multiple myeloma: MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 방법.
E63. 실시형태 E53 내지 E62 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시키는, 방법.
E64. 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 YAP1에 표적화되는 화합물과 접촉시켜, 상기 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 단계를 포함하는, 방법.
E65. 실시형태 E64에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 방법.
E66. 실시형태 E65에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 방법.
E67. 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법으로서, 상기 개체에게 YAP1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함하는, 방법.
E68. 실시형태 E67에 있어서, 개체는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종을 갖는, 방법.
E69. 실시형태 E64 내지 E68 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
E70. 실시형태 E64 내지 E69 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 43 내지 45 중 어느 하나의 조성물인, 방법.
E71. 실시형태 E64 내지 E70 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
E72. YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
E73. YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 YAP1에 표적화되는 화합물 및 2차 작용제의 용도.
E74. 실시형태 E73에 있어서, 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 용도.
E75. 실시형태 E74에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립인, 용도.
E76. 실시형태 E73에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 용도.
E77. 실시형태 E76에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙인, 용도.
E78. 실시형태 E73에 있어서, 2차 작용제는 키나제 저해제인, 용도.
E79. 실시형태 E78에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙인, 용도.
E80. 실시형태 E72 내지 E79 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
E81. 실시형태 E72 내지 E80 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E82. 실시형태 E72 내지 E81 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 실시형태 E1 내지 E42 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E43 내지 E45 중 어느 하나의 조성물인, 용도.
E83. YAP1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
E84. 실시형태 E83에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
E85. 실시형태 E83 또는 E84에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E86. 실시형태 E83 내지 E85 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E43 내지 E45 중 어느 하나의 조성물인, 용도.
E87. YAP1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
E88. 실시형태 E87에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
E89. 실시형태 E87 또는 E88에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
E90. 실시형태 E87 내지 E89 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 E43 내지 E45 중 어느 하나의 조성물인, 용도.
특정 적응증
본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 YAP1을 표적으로 하는 화합물의 투여에 의해서, 개체에서 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용할 수 있는 YAP1 발현을 저해하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1 특이적 저해제일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물, 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있고/있거나 예방될 수 있고/있거나 개선될 수 있는 YAP1과 연관된 암의 예는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다.
특정 실시형태에서, 개체에서 YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법은 개체에게 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다.
특정 실시형태에서, 암을 치료하거나 개선시키는 방법은 개체에게 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 암을 치료하거나 개선시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 개체는 YAP1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, YAP1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 개체에서 YAP1의 발현을 저해하는 방법은 개체에게 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 개체에서 YAP1의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여는 개체의 암 세포에서 YAP1의 발현을 저해한다. 특정 실시형태에서, 개체는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 이를 가질 위험이 있다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 화합물을 투여하는 것은 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 개체는 YAP1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 방법은 세포를 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물과 접촉시켜, 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 세포는 간암 세포 또는 편평 세포암이다. 특정 실시형태에서, 암세포는 암을 갖는 개체의 간, 두부 또는 경부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암, 예컨대, 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 개체에 존재한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태에서, YAP1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 개체의 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법은 개체에게 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물을 투여하여, 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 개체는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖거나 이를 가질 위험이 있다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 개체에게 비경구로 투여된다. 특정 실시형태에서, 개체는 YAP1과 연관된 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다.
특정 실시형태는 암의 치료에 사용하기 위한 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는데 사용하기 위한 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암의 치료를 위한 의약의 제조 또는 생산을 위한 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태는 YAP1과 연관된 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
특정 실시형태는 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하기 위한 의약의 제조 또는 생산을 위한 YAP1 특이적 저해제를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물일 수 있다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 YAP1에 표적화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드, 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 10에 제시된 핵염기 서열 중 임의의 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이고/이거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하고/하거나 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기이다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, 변형된 당은 이환식 당 또는 2'-O-메톡시에틸이고, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고; 여기서 갭 분절은 5' 윙 분절 및 3' 윙 분절에 바로 인접하고 그 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개, 15 내지 30개, 15 내지 25내지, 15 내지 24내지, 16 내지 24내지, 17 내지 24내지, 18 내지 24개, 19 내지 24개, 20 내지 24내지, 19 내지 22개, 20 내지 22개, 16 내지 20개 또는 17 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 10에 제시된 핵염기 서열 중 임의의 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이고/이거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하고/하거나 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기이다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, 변형된 당은 이환식 당 또는 2'-O-메톡시에틸이고, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고; 여기서 갭 분절은 5' 윙 분절 및 3' 윙 분절에 바로 인접하고 그 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있고, 변형된 뉴클레오타이드는,
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810 및 1404 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
여기서 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2864에 언급된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있고, 변형된 뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 1200 또는 2863에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어 질 수 있고, 변형된 뉴클레오타이드는,
9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
2개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 5' 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2865에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있고, 변형된 뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 갖고;
상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 음이온 형태는 하기 화학식 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00006
.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 화학식 또는 이의 염에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다:
Figure pct00007
.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다:
Figure pct00008
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 화합물은 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서 화합물은 주사 또는 주입을 통해서 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예컨대, 경막내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
특정 조합 및 병용 요법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 제1 작용제는 1종 이상의 2차 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 본 명세서에 기재된 제1 작용제와 동일한 질환, 장애 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 본 명세서에 기재된 제1 작용제와 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제1 작용제는 제2 작용제의 바람직하지 않은 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제의 바람직하지 않은 효과를 치료하도록 제1 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 이러한 제2 작용제는 1종 이상의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 바람직하지 않은 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제와 공동 투여되어 조합 효과를 생성시킨다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 제1 작용제와 공동 투여되어 상승작용적 효과를 생성시킨다. 특정 실시형태에서, 제1 작용제와 제2 작용제의 공동 투여는, 이러한 작용제가 독립 요법으로서 투여되는 경우의 치료하거나 또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 적은 투여량을 사용하는 것을 허용한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 예컨대, ION 1198440은 1종 이상의 2차 작용제와 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 1종 이상의 2차 작용제는 별개로 제조된다. 특정 실시형태에서, 2차 작용제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 CDK4/6 저해제; 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 EGFR 저해제; 또는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 키나제 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태는 2차 작용제와 조합하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 YAP1에 표적화되는 화합물, 예컨대, ION 1198440의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 이러한 용도는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에서의 용도이다. 특정 실시형태에서, 암은 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 동형접합성 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 FAT1 유전자, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이 또는 이형접합성 FAT 유전자 돌연변이를 갖는 암은 편평 세포 암종(SCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 인두 암종 또는 후두 편평 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 2차 작용제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 CDK4/6 저해제; 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 EGFR 저해제; 또는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 키나제 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 YAP1에 표적화되는 화합물, 예컨대, ION 1198440과, 2차 작용제, 예컨대, 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 CDK4/6 저해제; 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 EGFR 저해제; 또는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 키나제 저해제의 조합물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 YAP1에 표적화되는 화합물, 예컨대, ION 1198440 및 2차 작용제는 두 작용제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여함으로써 조합 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서 두 작용제는 고정된 용량의 조합 제품으로서 제형화된다. 다른 실시형태에서 두 작용제는 별개의 단위로서 환자에게 제공되고, 그 다음 동시에 또는 연속하여(순차적으로) 복용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 YAP1에 표적화되는 화합물, 예컨대, ION 1198440은 면역조절제, 예컨대, 항-PD-L1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-PD-1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-CTLA-4 항체(또는 이의 항원-결합 단편) 또는 OX40 효능제(예를 들어, OX40 리간드 융합 단백질 또는 OX40 효능제 항체 또는 이의 항원-결합 단편)과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 YAP1에 표적화되는 화합물, 예컨대, ION 1198440은 면역 관문 저해제 예컨대, 항-PD-L1 항체(또는 이의 항원-결합 단편), 항-PD-1 항체(또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-CTLA-4 항체(또는 이의 항원-결합 단편)와 조합하여 사용된다.
항-PD-L1 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(더발루맙), MPDL3280A, BMS936559,2.7A4, AMP-714, MDX-1105 및 MPDL3280A(아테졸리주맙)를 포함한다.
항-PD-1 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-514를 포함한다.
항-CTLA-4 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 및 MDX-010(또는 BMS-734016)이라고도 불리는 이필리무맙을 포함한다.
OX40 효능제 및 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 OX40 효능제 및/또는 항체는 MEDI6383, 9B12 및 MEDI0562를 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 Ionis 1198440 또는 이의 염, 및 MEDI4736, MPDL3280A, BMS936559, 2.7A4, AMP-714, MDX-1105, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MPDL3280A, 트레멜리무맙, 이필리무맙, MEDI0562 및 MEDI0562로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 면역조절인자를 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 항-PD-L1 항체 MEDI4736(더발루맙) 및 ION 1198440을 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 ION 1198440, 항-PD-L1 항체 MEDI4736(더발루맙) 및 항-CTLA-4 항체 트레멜리무맙을 포함한다.
특정 항-PD-L1 항체
PD-L1에 특이적으로 결합하여 이를 저해하는 항체가 본 개시내용에 포함된다.
더발루맙(MEDI4736)은 PD-L1 폴리펩타이드에 선택적이고, PD-1 및 CD80 수용체에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 예시적인 항-PD-L1 항체이다. 더발루맙은 T-세포 의존적 기전을 통해서 시험관내에서 인간 T-세포 활성화의 PD-L1-매개된 억제를 완화할 수 있고, 이식편에서 종양 성장을 저해한다.
본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 더발루맙(이의 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제8,779,108호에 찾아볼 수 있고, 이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 더발루맙의 단편 결정화 가능한(Fc) 도메인은 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 책임이 있는 Fcγ 수용체 및 보체 성분 C1q에 대한 결합을 감소시키는 IgG1 중쇄의 불변 도메인에 삼중 돌연변이를 함유한다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 더발루맙 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 제8,779,108호 및 제9493565호에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
개발 중이고/이거나 임상 시험 중인 화합물, 예컨대, 더발루맙(MEDI4736), MPDL3280A, BMS936559, 2.7A4, AMP-714 및 MDX-1105를 비롯한, 본 개시내용에서 특징일 수 있는 공개된 문헌에 다수의 항-PD-L1 항체가 존재한다. 본 명세서에 유용할 수 있는 항-PD-L1 항체를 개시하는 특허 명세서는 미국 특허 제7,943,743호; 제8,383,796호; 제9,102,725호; 제9,273,135호(BMS/메다렉스사(Medarex)), US2006/0153841(Dana Farber), US2011/0271358(Dana Farber), 미국 특허 제8,552,154호 및 제9,102,727호(Dana Farber), 미국 특허 제8,217,149호(제넨테크사(Genentech)), 예컨대, 등록 미국 특허 제8,217,149호, 제US2012/0039906호(INSERM), 제US2016/0031990호(암플리뮨사(Amplimmune)), 미국 특허 제8,779,108호(더발루맙의 경우 메디뮨사(MedImmune)/MEDI4726 및 2.7A4), US2014/0044738(AMP-714의 경우 암플리뮨사(Amplimmune)) 및 US2010/0285039(존스 홉킨스 대학교(John's Hopkins University))를 포함한다. 이들 개시내용 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된다.
특정 항-CTLA-4 항체
CTLA-4에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 활성을 저해하는 항체가 항-종양 면역 반응을 향상시키는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙(또는 이의 항원-결합 단편)에 관한 정보는 미국 특허 제6,682,736(11.2.1이라고 지칭됨)호에 찾아볼 수 있고, 이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 트레멜리무맙(CP-675, 206, CP-675, CP-675206 및 티실리무맙이라고도 공지됨)은 CTLA-4에 고도로 선택성이고, CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)에 대한 CTLA-4의 결합을 차단하는 인간 IgG2 단클론성 항체이다. 그것은 시험관 내에서 면역 활성화를 유발하는 것으로 밝혀져 있으며, 트레멜리무맙으로 치료된 일부 환자는 종양 퇴행을 나타냈다.
본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원 결합 단편은 상기에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 본 명세서 상기에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 본 명세서 상기에 제시된 카밧-정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 상기 본 명세서에 제시된 본 명세서에 상기에 제시된 카밧-정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 코티아-정의된, Abm-정의된 또는 당업자에게 공지된 다른 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 구체적인 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 제6,682,736호에 개시된 바와 같은 11.2.1 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
다른 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, 특허 제US 20070243184호에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 MDX-010이라고도 불리는 이필리무맙; BMS-734016이다.
특정 OX40 효능제
OX40 효능제는 항원에 의한 프라이밍 동안 또는 그 직후에 CD4+ T- 세포상의 OX40 수용체와 상호작용하여 항원에 대한 CD4+ T- 세포의 반응을 증가시킨다. 항원 특이적 CD4+ T- 세포에서 OX40 수용체와 상호작용하는 OX40 효능제는 항원 단독에 대한 반응에 비해 T 세포 증식을 증가시킬 수 있다. 항원에 대한 상승된 반응은 OX40 효능제가 없을 때보다 실질적으로 더 긴 기간 동안 유지될 수 있다. 따라서, OX40 효능제를 통한 자극은 항원, 예를 들어, 종양 세포의 T-세포 인식을 강화함으로써 항원 특이적 면역 반응을 향상시킨다. OX40 효능제는 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제6,312,700호, 제7,504,101호, 제7,622,444호 및 제7,959,925호에 기재되어 있다. 암 치료에서 이러한 효능제를 사용하는 방법은 예를 들어, US2015/0098942 및 US2015/0157710에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
OX40 효능제는 OX40 결합 분자, 예를 들어, 결합 폴리펩타이드, 예를 들어, OX40 리간드("OX40L") 또는 OX40-결합 단편, 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대, 가용성 세포외 리간드 도메인 및 OX40L 융합 단백질 및 항-OX40 항체(예를 들어, 단클론성 항체, 예컨대, 인간화 단클론성 항체) 또는 이의 항원-결합 단편, 이의 변이체 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 항-OX40 단클론성 항체의 예는 예를 들어, 미국 특허 제5,821,332호 및 제6,156,878호에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 특정 실시형태에서, 항-OX40 단클론성 항체는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)]에 기재된 바와 같은 9B12 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체 또는 유도체이다. 또 다른 실시형태에서, OX40 항체는 미국 특허 제2016/0137740호에 기재된 바와 같은 MEDI0562이다.
특정 실시형태에서, OX40 또는 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체는 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다. 인간화된 OX40 항체의 예는 문헌[Morris et al., Mol Immunol. May 2007; 44(12): 3112-3121]에 기재되어 있다. 9B12는 인간 OX40(CD134)의 세포외 도메인에 대해 지향되는 뮤린 IgG1, 항-OX40 mAb이다(Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)). 그것은 OX40 신호전달, 안정성 및 하이브리도마에 의한 이의 높은 생산 수준에 대한 효능제 반응을 도출하는 능력으로 인해서 항-OX40 단클론성 항체의 패널로부터 선택되었다. 임상 응용에서의 용도를 위해서, 9B12 mAb는 인산염 완충 식염수, pH 7.0로 평형화되고, 이의 농도는 투석에 의해서 5.0㎎/㎖로 조정된다.
"OX40 리간드"("OX40L")(종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 4, gp34, TAX 전사적으로-활성화되는 당단백질-1 및 CD252라고도 다양하게 지칭됨)는 항원 제시 세포(APC)에서 많이 발견되고, 활성화된 B 세포, 수지상 세포(DC), 랑게르한스 세포, 형질세포양(plamacytoid) DC 및 대식세포 상에서 유도될 수 있다(Croft, M., (2010) Ann Rev Immunol 28:57-78). 활성화된 T 세포, NK 세포, 비만 세포, 내피 세포 및 민무늬근 세포를 비롯한 다른 세포는 염증성 사이토카인에 반응하여 OX40L을 발현할 수 있다(상기와 같음). OX40L은 OX40 수용체에 특이적으로 결합한다. 인간 단백질은 미국 특허 제6,156,878호에 기재되어 있다. 마우스 OX40L은 미국 특허 제5,457,035호에 기재되어 있다. OX40L은 세포의 표면 상에서 발현되고, 세포내, 막관통 및 세포외 수용체-결합 도메인을 포함한다. OX40L의 기능적 활성 가용성 형태는 예를 들어, 미국 특허 제5,457,035호; 제6,312,700호; 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재된 바와 같이 세포내 도메인 및 막관통 도메인을 제거함으로써 생산될 수 있고, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해서 본 명세서에 포함된다. OX40L의 기능적 활성 형태는 OX40에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 형태, 즉 OX40 "수용체 결합 도메인"을 보유하는 형태이다. 예는 인간 OX40L의 아미노산 51 내지 183이다. OX40에 특이적으로 결합하는 OX40L 분자 또는 유도체의 능력을 결정하는 방법은 하기에서 논의된다. OX40L 및 이의 유도체(예를 들어, OX40 결합 도메인을 포함하는 유도체)를 제조하고 사용하는 방법은 미국 특허 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재되어 있고, 이는 또한 인간 면역글로불린("Ig") Fc 영역과 같은 다른 펩타이드에 연결된 OX40L의 가용성 형태를 포함하는 단백질을 설명하며, 배양된 세포에서 OX40 리간드의 정제를 촉진시키거나, 포유 동물에게 생체내 투여 후 분자의 안정성을 향상시키기 위해서 생산될 수 있다(둘 다 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제5,457,035호 및 제7,959,925호 참고).
또한 OX40L의 정의에는 자연 발생 OX40 리간드 분자와 아미노산 서열이 달라지지만 OX40 수용체에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 OX40 리간드 변이체가 포함된다. 이러한 변형은 미국 특허 제5,457,035호; 제6,156,878호; 제6,242,566호; 제6,528,055호; 제6,528,623호; 제7,098,184호; 및 제7,125,670호에 기재되어 있다. 관련된 실시형태에서, OX40에 특이적으로 결합하는 능력을 잃은 OX40L의 돌연변이체, 예를 들어, 아미노산 51 내지 183(여기서 인간 OX40L의 수용체 결합 도메인의 180번 위치에 있는 페닐알라닌이 알라닌으로 대체됨(F180A))이 사용된다.
OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 도메인이 하나 이상의 추가 단백질 도메인에 공유 연결된 융합 단백질을 포함한다. OX40 효능제로서 사용될 수 있는 예시적인 OX40L 융합 단백질은 미국 특허 제6,312,700호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된다. 일 실시형태에서, OX40 효능은 다량체(예를 들어, 삼량체 또는 육량체) OX40L 융합 단백질로 자가 조립하는 OX40L 융합 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 융합 단백질은 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제7,959,925호에 기재되어 있다. 다량체 OX40L 융합 단백질은 매우 안정적인 삼량체 및 육량체로 자발적으로 조립하는 능력으로 인해, 대상체, 특히 인간 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 향상시키는데 있어서 증가된 효능을 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, 다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 효능제는 N-말단에서 C-말단으로 면역글로불린 도메인을 포함하는 융합 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 면역글로불린 도메인은 삼량체화 도메인인 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 삼량체화 도메인은 코일형 코일 삼량체화 도메인 및 수용체 결합 도메인을 포함하며, 여기서 수용체 결합 도메인은 OX40 수용체 결합 도메인, 예를 들어, OX40L 또는 이의 OX40 결합 단편, 변이체 또는 유도체이고, 융합 폴리펩타이드는 자가-삼량체 융합 단백질로 조립될 수 있다. 일 양상에서, 다량체 형태로 조립할 수 있는 OX40 효능제는 OX40 수용체에 결합할 수 있고, 적어도 하나의 OX40 매개된 활성을 자극할 수 있다. 특정 양상에서, OX40 효능제는 OX40 리간드의 세포외 도메인을 포함한다.
다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 효능제의 삼량체화 도메인은 개별 OX40L 융합 폴리펩타이드 분자의 삼량체 단백질로의 자가 조립을 촉진시키는 역할을 한다. 따라서, 삼량체화 도메인을 갖는 OX40L 융합 폴리펩타이드는 삼량체 OX40L 융합 단백질로 자가 조립된다 일 양상에서, 삼량체화 도메인은 아이소류신 지퍼 도메인 또는 다른 코일형 콜라이 폴리펩타이드 구조이다. 코일형 코일 삼량체화 도메인의 예는 다음을 포함한다: TRAF2(GENBANK® 수탁번호 Q12933, 아미노산 299 내지 348; 트롬보스폰딘 1(수탁번호 PO7996, 아미노산 291 내지 314; 마트릴린-4(수탁번호 O95460, 아미노산 594-618; CMP(마트릴린-1)(수탁번호 NP-002370, 아미노산 463 내지 496; HSF1(수탁번호 AAX42211, 아미노산 165 내지 191; 및 쿠빌린(수탁번호 NP-001072, 아미노산 104 내지 138. 특정 구체적인 양상에서, 삼량체화 도메인은 TRAF2 삼량체화 도메인, 마트릴린-4 삼량체화 도메인 또는 이들의 조합을 포함한다.
OX40L FP는 TNFR 슈퍼패밀리의 구성원인 인간 OX40 수용체에 특이적으로 결합하고, 이에 의해 신호전달을 촉발하는 인간 OX40 리간드 IgG4P 융합 단백질이다. OX40L FP는 또한 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2016/0024176에 개시되어 있다. OX40L FP는 하기의 3개의 구별되는 도메인으로 구성된다: (1) 동종삼량체를 형성하고 OX40 수용체에 결합하는 인간 OX40 리간드 세포외 수용체 결합 도메인(RBD); (2) OX40 리간드 RBD의 동종삼량체 구조를 안정화시키는 TNFR-연관 인자 2로부터 유래된 아이소류신 지퍼 삼량체화 도메인; 및 (3) OX40 수용체에 결합할 때 융합 단백질의 Fcγ 수용체 클러스터링을 용이하게 하고, 두 세트의 OX40 리간드 RBD 동종삼량체의 안정성을 촉진시키기 위해서 힌지 영역(IgG4P)의 228번 위치(EU 넘버링에 따름)에서 세린에서 프롤린으로의 치환을 함유하는 인간 IgG4 단편 결정화 가능한 감마(Fcγ) 도메인. IgG4P Fc 도메인은 인간 종양 괴사 인자 2(TRAF2)의 아미노산 잔기 310 내지 349로부터 유래된 아이소류신 지퍼 삼량체화 도메인에 직접 융합된다. TRAF2 도메인의 c-말단에 융합되는 것은 인간 OX40L(유전자명 TNFSF4)의 세포외 수용체 결합 도메인(RBD)의 아미노산 잔기 51 내지 183이다. TRAF2 도메인은 OX40L RBD의 동종삼량체 구조를 안정화시켜 OX40 결합 및 활성화를 가능하게 하는 반면, IgG4P Fc 도메인은 혈청 안정성, OX40L 삼량체의 이량체화를 부여하고, 육량체 융합 단백질의 Fcγ 수용체 클러스터링을 용이하게 한다. 하나의 OX40L FP 변이체는 OX40L의 180번 위치에 상응하는 아미노산에서 페닐알라닌(F)에서 알라닌(A)으로의 돌연변이를 보유한다. 또 다른 OX40L FP 변이체는 인간 IgG1 Fc 도메인으로 대체된 IgG4P Fc 도메인을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 OX40 효능제는 OX40L FP 변이체 중 하나이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 OX40 효능제는 그의 혈청 반감기를 증가시키도록 변형되었다. 예를 들어, OX40 효능제의 혈청 반감기는 혈청 알부민, 항체 Fc 영역 또는 PEG와 같은 이종 분자와의 접합에 의해 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서, OX40 효능제는 다른 치료제 또는 독소에 접합되어 면역접합체 및/또는 융합 단백질을 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, OX40 효능제는 투여를 촉진하고 활성제의 안정성을 촉진하도록 제형화될 수 있다.
항체 유도체
본 개시내용에 사용하기 위한 항체(예를 들어, 항-CTLA-4, 항-PD-L1, 항-PD-1, 항-OX40)는 이들의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 이들 항체의 서열로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환, 결실 또는 부가는 FR 및/또는 CDR에서 이루어질 수 있다. FR의 변화는 일반적으로 항체의 안정성 및 면역원성을 개선시키도록 설계되지만 CDR의 변화는 전형적으로 표적에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 설계된다. FR의 변이체는 또한 자연 발생 면역글로불린 알로타입을 포함한다. 이러한 친화도 증가 변화는 CDR을 변경하고, 그 표적에 대한 친화성 항체를 시험하는 것을 포함하는 일상적인 기술에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 개시된 CDR 중 어느 하나 내에서 이루어질 수 있다. 문헌[Antibody Engineering, 2nd ed., Oxford University Press, ed. Borrebaeck, 1995]에 기재된 방법에 따라 다양한 변경이 행해질 수 있다. 이들은 서열 내에서 기능적으로 동등한 아미노산 잔기를 암호화하는 상이한 코돈의 치환에 의해 변경되어 "침묵" 변화를 생성시키는 뉴클레오타이드 서열을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 비극성 아미노산은 알라닌, 류신, 아이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함한다. 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 양으로 하전된 (염기성) 아미노산은 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 포함한다. 음으로 하전된 (산성) 아미노산은 아스파트산 및 글루탐산을 포함한다.
본 개시내용의 항체의 유도체 및 유사체는 재조합 및 합성 방법을 포함하여 당 업계에 널리 공지된 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다(Maniatis (1990) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., and Bodansky et al. (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 2nd ed., Spring Verlag, Berlin, Germany). 유사한 셔플링 또는 조합 기술이 Stemmer(문헌[Nature (1994) 370: 389-391])에 의해 개시되어 있는데, 그는 β-락타마제 유전자와 관련하여 기술을 설명하지만 이 접근법이 항체 생성에 사용될 수 있음을 발견하였다.
하나 이상의 선택된 VH 및/또는 VL 유전자의 무작위 돌연변이유발을 사용하여 본 명세서에 개시된 서열로부터 유래된 하나 이상의 서열을 보유하는 신규 VH 또는 VL 영역을 생성시킬 수 있다. 이러한 기술 중 하나인 오류-유발 PCR은 문헌[Gram et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580)]에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 또 다른 방법은 VH 또는 VL 유전자의 CDR에 돌연변이유발을 지시하는 것이다. 이러한 기술은 Barbas 등(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813) 및 Schier 등(J. Mol. Biol. (1996) 263: 551-567)에 의해서 개시되어 있다.
유사하게, 하나 이상 또는 3개 모두의 CDR은 VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리에 이식될 수 있고, 그런 다음 CTLA-4 또는 PD-L1에 특이적인 항원-결합 단편에 대해 스크리닝된다.
면역글로불린 가변 도메인의 일부는 실질적으로 본 명세서에 제시된 CDR 중 적어도 하나를 포함할 것이고, 선택적으로 본 명세서에 제시된 scFv 단편으로부터의 개재 프레임워크 영역을 포함할 것이다. 부분은 FR1 및 FR4 중 하나 또는 둘 다의 적어도 약 50%를 포함할 수 있으며, 50%는 FR1의 C-말단 50% 및 FR4의 N-말단 50%이다. 가변 도메인의 실질적인 부분의 N-말단 또는 C-말단의 추가 잔기는 일반적으로 자연 발생 가변 도메인 영역과 연관되지 않은 잔기일 수 있다. 예를 들어, 재조합 DNA 기술에 의한 항체 작제는 클로닝 또는 기타 조작 단계를 용이하게 하기 위해 도입된 링커에 의해 암호화된 N- 또는 C-말단 잔기의 도입을 초래할 수 있다. 다른 조작 단계는 면역글로불린 중쇄 불변 영역, 다른 가변 도메인(예를 들어, 다이아바디의 생산에서), 또는 하기에 더 상세히 논의되는 단백질성 표지를 포함하는 추가 단백질 서열에 가변 도메인을 연결하기 위한 링커의 도입을 포함한다.
당업자는 본 개시내용에 사용하기 위한 항체가 VL 또는 VH 도메인으로부터의 단일 CDR만을 함유하는 항원-결합 단편을 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 단일 쇄 특이적 결합 도메인 중 어느 하나를 사용하여 예를 들어, CTLA-4 및 PD-L1에 결합할 수 있는 2-도메인 특이적 항원-결합 단편을 형성할 수 있는 상보성 도메인을 스크리닝할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 개시내용에 사용하기 위한 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질(알부민, 또 다른 항체 등)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 항체는 화학적 가교 또는 재조합 방법에 의해 연결될 수 있다. 항체는 또한 다양한 비단백질성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌 중 하나에 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 또는 제4,179,337호에 제시된 방식으로 연결될 수 있다. 항체는 예를 들어, 순환 반감기를 증가시키기 위해 중합체에 대한 공유 결합에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 이들을 부착하기 위한 예시적인 중합체 및 은 또한 미국 특허 제4,766,106호; 제4,179,337호; 제4,495,285호 및 제4,609,546호에 제시되어 있다.
항체는 또한 네이티브 패턴과 상이한 글리코실화 패턴을 갖도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 탄수화물 모이어티가 결실될 수 있고/있거나 본래 항체에 하나 이상의 글리코실화 부위가 부가될 수 있다. 현재 개시된 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가는 당업계에 공지된 글리코실화 부위 공통 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 달성될 수 있다. 항체의 탄수화물 모이어티 수를 증가시키는 또 다른 방법은 항체의 아미노산 잔기에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 결합에 의한 것이다. 이러한 방법은 국제 특허 제WO 87/05330호 및 문헌[Aplin et al. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259-306]에 기재되어 있다. 항체로부터의 탄수화물 모이어티의 제거는 예를 들어 문헌[Hakimuddin et al. (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52; 및 Edge et al. (1981) Anal. Biochem., 118: 131 및 Thotakura et al. (1987) Meth. Enzymol., 138: 350]에 의해서 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 항체는 또한 검출 가능하거나 기능성인 표지로 태그화될 수 있다. 검출 가능한 표지는 131I 또는 99Tc와 같은 방사성표지를 포함하고, 이것은 종래의 화학을 사용하여 항체에 부착될 수도 있다. 검출 가능한 표지는 호스래디쉬 퍼옥시다제 효소 또는 알칼리성 포스파타제와 같은 효소 표지를 포함한다. 검출 가능한 표지는 바이오틴과 같은 화학적 모이어티를 추가로 포함하며, 이는 특정 동족 검출 가능한 모이어티, 예를 들어, 표지된 아비딘에 대한 결합을 통해 검출될 수 있다.
CDR 서열이 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 상이한 항체가 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 전형적으로 아미노산은 유사한 전하, 소수성 또는 입체 화학적 특성을 갖는 관련 아미노산으로 대체된다. 그러한 대체는 당업자의 일반적인 기술일 것이다. CDR에서와는 달리, 항체의 결합 특성에 악영향을 미치지 않으면서 FR에서 보다 실질적인 변화가 행해질 수 있다. FR에 대한 변경은, 비-인간 유래된 특정 프레임워크 잔기를 인간화하는 것 또는 항원 접촉 또는 결합 부위 안정화에 중요한 특정 프레임워크 잔기를 조작하는 것, 예를 들어, 불변 영역의 클래스 또는 하위클래스를 변화시키는 것, 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호 및 문헌[Lund et al. (1991) J. Immun. 147: 2657-2662 및 Morgan et al. (1995) Immunology 86: 319-324]에 기재된 바와 같이, 효과기 기능, 예컨대, Fc 수용체 결합을 변경시킬 수 있는 특이적 아미노산 잔기를 변화시키는 것 또는 불변 영역이 유래된 종을 변경시키는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
당업자는 상기에 기재된 변형이 완전한 것이 아니며, 많은 다른 변형이 본 개시내용의 교시에 비추어 당업자에게 자명하다는 것을 인식할 것이다.
특정 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 올리고머 화합물을 포함하거나 이들로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산의 핵염기 서열과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산의 핵염기 서열과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 안티센스 화합물은 단일-가닥이다. 이러한 단일-가닥 화합물 또는 안티센스 화합물은 올리고머 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 이러한 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체기를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 실시형태에서, 단일-가닥 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 자가-상보성 핵염기 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥이다. 이러한 이중-가닥 화합물은 표적 핵산과 상보성인 영역을 갖는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드와 상보성인 영역을 갖는 영역을 갖는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 RNA 올리고뉴클레오타이드이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드에서의 티민 핵염기는 유라실 핵염기에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 접합체기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 접합된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 둘 다는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합된다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 서열번호 23 내지 2940 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 이중-가닥이다. 이러한 이중-가닥 안티센스 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 갖는 제1 올리고머 화합물 및 제1 올리고머 화합물에 상보성인 영역을 갖는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 이러한 이중 가닥 안티센스 화합물의 제1 올리고머 화합물은 전형적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체기를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 이중-가닥 안티센스 화합물의 제2 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 변형되거나 비변형될 수 있다. 이중-가닥 안티센스 화합물의 올리고머 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다는 접합체기를 포함할 수 있다. 이중-가닥 안티센스 화합물의 올리고머 화합물은 비-상보성 오버행잉 뉴클레오사이드를 포함할 수 있다.
단일-가닥 화합물 및 이중-가닥 화합물의 예는 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 마이크로RNA 표적화 올리고뉴클레오타이드 및 단일-가닥 RNAi 화합물, 예컨대, 작은 헤어핀 RNA(shRNA), 단일-가닥 siRNA(ssRNA) 및 마이크로 RNA 모방체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 5'에서 3' 방향으로 읽을 때, 그것이 표적화되는 표적 핵산의 표적 분절의 역 보체(reverse complement)를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 10 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 22개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 21개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다시 말해서, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 각각 12 내지 30개의 연결된 소단위, 14 내지 30개의 연결된 소단위, 14 내지 20개의 소단위, 15 내지 30개의 소단위, 15 내지 20개의 소단위, 16 내지 30개의 소단위, 16 내지 20개의 소단위, 17 내지 30개의 소단위, 17 내지 20개의 소단위, 18 내지 30개의 소단위, 18 내지 20개의 소단위, 18 내지 21개의 소단위, 20 내지 30개의 소단위 또는 12 내지 22개의 연결된 소단위로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 19개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8 내지 80개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 22개, 18 내지 24개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 22개, 19 내지 30개, 19 내지 50개 또는 20 내지 30개의 연결된 소단위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80개의 연결된 소단위 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해서 정의된 범위로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서 연결된 소단위는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 또는 핵염기이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 올리고뉴클레오타이드에 부착된 추가 특징부 또는 요소, 예컨대, 접합체기를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 올리고머 화합물이다. 접합체기가 뉴클레오사이드(즉, 접합체기를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 뉴클레오사이드)를 포함하는 실시형태에서, 접합체기의 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이에 계수되지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물은 짧아지거나 절두될 수 있다. 예를 들어, 단일 소단위는 5' 단부(5' 절두)로부터, 또는 대안적으로는 3' 단부(3' 절두)로부터 결실될 수 있다. YAP1 핵산에 표적화되는 짧아지거나 절두된 화합물은 화합물의 5' 단부로부터 결실된 2개의 소단위를 가질 수 있거나 또는 대안적으로 3' 단부로부터 결실된 2개의 소단위를 가질 수 있다. 대안적으로, 결실된 뉴클레오사이드는 화합물 전체에 분포될 수 있다.
단일의 추가 소단위가 길어진 화합물에 존재하는 경우, 추가 소단위가 화합물의 5' 또는 3' 단부에 위치될 수 있다. 2개 이상의 추가 소단위가 존재하는 경우, 첨가된 소단위는 예를 들어, 화합물의 5' 단부, 또는 대안적으로 3' 단부(3' 첨가)에 첨가된 2개의 소단위(5' 첨가)를 갖는 화합물에서 서로에 인접할 수 있다. 대안적으로, 첨가된 소단위는 화합물 전체에 분포될 수 있다.
활성을 제거하지 않으면서 화합물, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가시키거나 감소시키고/거나 미스매치 염기를 도입하는 것이 가능하다(Woolf et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7305-7309; Gautschi et al. J. Natl. Cancer Inst. March 2001, 93:463-471; Maher and Dolnick Nuc. Acid. Res. 1998, 16:3341-3358). 그러나, 겉보기에 올리고뉴클레오타이드 서열, 화학 및 모티프의 작은 변화는 임상 개발에 필요한 여러 특성 중 하나 이상에서 큰 차이를 만들 수 있다(Seth et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 10; Egli et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16642).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 간섭 RNA 화합물(RNAi)인데, 이것은 이중-가닥 RNA 화합물(짧은-간섭 RNA 또는 siRNA라고도 지칭됨) 및 단일-가닥 RNAi 화합물(또는 ssRNA)을 포함한다. 이러한 화합물은 적어도 부분적으로 RISC 경로를 통해서 기능하여 표적 핵산을 분해시키고/시키거나 격리시킨다(따라서 마이크로RNA/마이크로RNA-모방 화합물을 포함함). 본 출원에서 사용되는, 용어 siRNA는 서열 특이적 RNAi를 매개할 수 있는 핵산 분자를 기재하기 위하여 사용되는 다른 용어, 예를 들어, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중-가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 짧은 간섭 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 핵산, 짧은 간섭 변형 올리고뉴클레오타이드, 화학적으로 변형된 siRNA, 전사후 유전자 침묵 RNA(ptgsRNA) 등과 동일한 의미이다. 또한, 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RNAi"는 서열 특이적 RNA 간섭을 기재하기 위해 사용되는 다른 용어, 예컨대, 전사후 유전자 침묵, 번역 저해, 또는 후성유전학과 동일한 의미이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 이중-가닥일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제1 가닥이 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 우라실(U)을 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 (i) 서열번호 23 내지 2940 중 임의의 것이 표적화되는 YAP1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥, 및 (ii) 제2 가닥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은, 당 내의 2' 위치가 할로겐(예컨대, 플루오린기; 2'-F)을 함유하거나 알콕시기(예컨대, 메톡시기; 2'-OMe)를 함유하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 dsRNA 화합물의 가닥을 따라서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기에 대해서 교호 패턴으로 배열된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 자연 발생 포스포다이에스터 링키지 이외의 인접한 뉴클레오타이드 사이에 하나 이상의 링키지를 포함한다. 이러한 링키지의 예는 포스포아마이드, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트 링키지를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 미국 특허 제6,673,661호에 교시된 바와 같은 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 화합물은 예를 들어, 국제 특허 제WO 00/63364호(출원일 2000년 4월 19일)에 개시된 바와 같은 1개 또는 2개의 캡핑된 가닥을 함유한다.
특정 실시형태에서, 화합물의 제1 가닥은 siRNA 가이드 가닥이고, 화합물의 제2 가닥은 siRNA 패신저 가닥이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 제2 가닥은 제1 가닥과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 각각의 가닥은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 화합물의 제1 가닥 또는 제2 가닥은 접합체기를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 YAP1에 표적화되는 올리고뉴클레오타이드 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 단일-가닥 RNAi(ssRNAi) 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 우라실(U)이 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나에서 티민(T) 대신에 존재하는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 서열번호 23 내지 2940 중 임의의 것이 표적화되는 YAP1 상의 부위와 상보성인 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은, 당 내의 2' 위치가 할로겐(예컨대, 플루오린기; 2'-F)를 함유하거나 알콕시기(예컨대, 메톡시기; 2'-OMe)를 함유하는 2개 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 화합물의 가닥을 따라서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접한 핵염기에 대해서 교호 패턴으로 배열된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 자연 발생 포스포다이에스터 링키지 이외의 인접한 뉴클레오타이드 사이에 하나 이상의 링키지를 포함한다. 이러한 링키지의 예는 포스포아마이드, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트 링키지를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 미국 특허 제6,673,661호에 교시된 바와 같은 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 화합물은 예를 들어, 국제 특허 제WO 00/63364호(출원일 2000년 4월 19일)에 개시된 바와 같은 캡핑된 가닥을 함유한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 화합물은 접합체기를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 (R) 또는 (S)로서, 예컨대, 당 아노머에 대해 α 또는 β로서, 또는 예컨대, 아미노산 등에 대해 (D) 또는 (L)로서 절대 입체화학과 관련하여 한정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 배위를 발생시킨다. 본 명세서에 제공된 변형된 올리고뉴클레오타이드에는 달리 기재되지 않는 한, 모든 이러한 가능한 이성질체, 예를 들어, 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 마찬가지로, 모든 시스- 및 트랜스-이성질체 및 호변이성질체 형태가 또한 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 표시된 원소의 비방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소에 의해 대체된 변동을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본 명세서에서 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대해 모든 가능한 중수소 치환을 포함한다. 본 명세서에서 화합물에 의해 포함된 동위원소 치환은 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S 또는 36S를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비방사성 동위원소 치환은 치료적 또는 연구 도구로서 사용하기에 유리한 화합물에서 새로운 특성을 부여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 방사성 동위원소 치환은 조사 또는 진단 목적, 예컨대, 영상화 검정에 적합한 화합물을 만들 수 있다.
특정 기전
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 혼성화되어, 적어도 하나의 안티센스 활성을 생성시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 미친다. 이러한 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여서, 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 발생시키거나, 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않거나, 상당한 원치 않는 안티센스 활성을 발생시키는 방식으로 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 표적 핵산에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시킨다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 발생시킨다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 이러한 RNA:DNA 듀플렉스에서의 DNA는 비변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RNase H 활성을 유발하도록 충분히 "DNA 유사"하다. 추가로, 특정 실시형태에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드가 허용된다.
특정 안티센스 활성에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물의 일부는 RNA 유도된 슬라이싱 복합체(RNA-induced silencing complex: RISC)로 로딩되어서, 궁극적으로 표적 핵산을 절단시킨다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 아르고너트(Argonaute)에 의해서 표적 핵산의 절단을 발생시킨다. RISC에 로딩된 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중 가닥(siRNA) 또는 단일 가닥(ssRNA)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시키지 않는다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱의 변경을 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호작용의 저해를 발생시킨다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 번역의 변경을 발생시킨다.
안티센스 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 이러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율의 변화 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 수반한다.
표적 핵산, 표적 영역 및 뉴클레오타이드 서열
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 단백질을 암호화한다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 mRNA 및 프리-mRNA, 예를 들어 인트론, 엑손 및 비번역된 영역으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 표적 RNA는 mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 프리-mRNA이다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 영역은 전부 인트론 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합부에 걸쳐있다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론 내에 적어도 50%에 존재한다.
YAP1을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 비제한적으로 하기를 포함한다: 각각 전체적으로 참조에 의해 포함된 GENBANK 또는 RefSEQ 번호 NM_001282101.1(서열번호 1); 뉴클레오타이드 102107001 내지 102236000(서열번호 2)으로부터 절두된 NC_000011.10; NM_006106.4(서열번호 3); NM_001130145.2(서열번호 4); NM_001195044.1(서열번호 5); NM_001195045.1(서열번호 6); NM_001282097.1(서열번호 7); NM_001282098.1(서열번호 8); NM_001282099.1(서열번호 9); 및 NM_001282100.1(서열번호 10).
혼성화
일부 실시형태에서, 혼성화는 본 출원에 개시된 화합물과 YAP1 핵산 간에 발생한다. 가장 통상적인 혼성화 기전은 핵산 분자의 상보성 핵염기 간의 수소 결합(예를 들어, 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합)을 포함한다.
혼성화는 다양한 조건 하에 발생할 수 있다. 혼성화 조건은 서열 의존적이며, 혼성화될 핵산 분자의 본성 및 조성에 의해서 결정된다.
서열이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 것인지를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 YAP1 핵산과 특이적으로 혼성화 가능하다.
상보성
올리고뉴클레오타이드는, 2개의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 이러한 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열이 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 서열과 매칭하는 경우 또 다른 핵산과 상보성이라고 한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 핵염기는 매치 또는 상보성 핵염기는 달리 명시되지 않는 한 하기 쌍으로 제한된다: 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 유라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G). 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없고, 하나 이상의 핵염기 매치를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 이러한 올리고뉴클레오타이드가 어떠한 핵염기 미스매치도 없이 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 매치를 갖는 경우 완전히 상보성 또는 100% 상보성이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고머 화합물을 포함한다. 화합물과 YAP1 핵산 간의 비-상보성 핵염기는, 화합물이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 수 있게 유지되는 한 허용될 수 있다. 또한, 화합물은 개입 또는 인접한 분절이 혼성화 사건에 관여되지 않도록 YAP1 핵산의 하나 이상의 분절에 걸쳐 혼성화될 수 있다(예컨대, 루프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 특정 부분은 YAP1 핵산, 이의 표적 영역, 표적 분절 또는 특정 부분과 적어도 또는 최대 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보성이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 특정 부분은 YAP1 핵산, 이의 표적 영역, 표적 분절 또는 특정 부분과 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100% 또는 이들 범위 사이의 임의의 수치만큼 상보성이다. 화합물과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 화합물의 20개 핵염기 중 18개가 표적 영역에 상보성이고, 따라서 특이적으로 혼성화하는 화합물은 90 퍼센트 상보성을 나타낼 것이다. 이러한 예에서, 나머지 비-상보성 핵염기는 상보성 핵염기와 클러스터링되거나 상보성 핵염기 사이에 배치될 수 있고, 서로에 또는 상보성 핵염기에 인접할 필요가 없다. 이와 같이, 표적 핵산과 완전히 상보성인 2개의 영역이 측접된 4개의 비-상보성 핵염기를 갖는 18개의 핵염기로 이루어진 화합물은 표적 핵산과 총 77.8% 상보성을 가질 것이다. 표적 핵산의 영역과 화합물의 상보성 백분율은 당업계에 공지된 BLAST 프로그램(기본적인 국지 정렬 조사 툴) 및 PowerBLAST 프로그램을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다(Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). 백분율 상동성, 서열 동일성 또는 상보성은, 예를 들어, 디폴트 설정을 이용하는 Gap 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park(미국 위스콘신주 매디슨 소재))을 사용하여 결정될 수 있는데, 이것은 Smith와 Waterman 알고리즘을 사용한다(Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 특정 부분은 표적 핵산 또는 이의 특정 부분과 완전히 상보성(즉, 100% 상보성)이다. 예를 들어, 화합물은 YAP1 핵산 또는 이의 표적 부위 또는 표적 분절 또는 표적 서열에 대해 완전히 상보성일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "완전히 상보성"은 화합물의 각각의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보성임을 의미한다. 예를 들어, 20개 핵염기 화합물은, 이러한 화합물에 완전히 상보성인 표적 핵산의 상응하는 20개 핵염기 부분이 존재하는 한, 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 완전히 상보성이다. 완전히 상보성인은 또한 제1 및/또는 제2 핵산의 특정 부분에 대한 언급에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 30개 핵염기 화합물 중 20개 핵염기 부분은 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 "완전히 상보성"일 수 있다. 표적 서열이 상응하는 20개 핵염기 부분을 갖고, 여기서 각각의 핵염기가 화합물의 20개 핵염기 부분과 상보성인 경우, 30개 핵염기 화합물 중 20개 핵염기 부분은 표적 서열에 완전히 상보성이다. 동시에, 전체 30개 핵염기 화합물은 화합물의 나머지 10개 핵염기가 또한 표적 서열과 상보성인지의 여부에 따라 표적 서열에 완전히 상보성이거나 완전히 상보성이지 않을 수도 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 대해 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 표적에 대한 안티센스 활성은 이러한 미스매치에 의해 감소하지만, 비표적에 대한 활성은 더 높은 양만큼 감소한다. 따라서, 특정 이러한 실시형태에서, 화합물의 선택성이 개선된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 3'-단부로부터 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3 또는 4 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 3'-단부로부터 4, 3, 2 또는 1 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖지 않은 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부로부터 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다.
비-상보성 핵염기의 위치는 화합물의 5' 단부 또는 3' 단부에 존재할 수 있다. 대안적으로, 비-상보성 핵염기 또는 핵염기는 화합물의 내부 위치에 존재할 수 있다. 2개의 이상의 비-상보성 핵염기가 존재하는 경우, 이것은 인접(즉, 연결)하거나 비-인접할 수 있다. 일 실시형태에서, 비-상보성 핵염기는 갭머 올리고뉴클레오타이드의 윙 분절에 위치된다.
특정 실시형태에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 핵염기 길이 또는 최대 이러한 핵염기 길이인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대, YAP1 핵산 또는 이의 특정 부분에 대해 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 핵염기 길이 또는 최대 이러한 핵염기 길이인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대, YAP1 핵산 또는 이의 특정 부분에 대해 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 표적 핵산의 부분과 상보성인 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부분"은 표적 핵산의 부위 또는 분절 내에서 인접(즉, 연결)된 핵염기의 정의된 수를 의미한다. "부분"은 또한 화합물의 인접 핵염기의 정의된 수를 지칭할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 8개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 9개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 10개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 11개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 12개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 13개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 14개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 15개 핵염기 부분과 상보성이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 표적 분절의 적어도 16개 핵염기 부분과 상보성이다. 표적 분절의 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과 또는 이들 값 중 임의의 2개로 정의되는 범위의 핵염기 부분에 상보성인 화합물이 또한 고려된다.
동일성
본 명세서에 제공된 화합물은 특정 뉴클레오타이드 서열, 서열번호 또는 ION 번호로 표현되는 화합물 또는 이의 부분에 대해 정의된 동일성 백분율을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물은, 그것이 동일한 핵염기 짝지움 능력을 갖는 경우 본 명세서에 개시된 서열과 동일하다. 예를 들어, 개시된 DNA 서열에서 티미딘 대신 우라실을 함유하는 RNA는 우라실과 티미딘 둘 다가 아데닌과 짝을 이루기 때문에 DNA 서열과 동일한 것으로 간주될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 본 명세서에 제공되는 화합물에 대해 비-동일성인 염기를 갖는 화합물의 단축 버전 및 연장 버전이 또한 고려된다. 동일하지 않은 염기는 서로 인접하거나 화합물 전체에 걸쳐 분포될 수 있다. 화합물의 동일성 백분율은 비교될 서열에 대해 동일한 염기 짝지움을 갖는 염기의 수에 따라 계산된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 부분은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 서열번호 또는 이의 부분 중 하나 이상과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%, 또는 적어도 이러한 백분율로 동일하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 특정 뉴클레오타이드 서열, 서열번호 또는 특정 ION 번호로 표현되는 화합물 또는 이의 부분과 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나 이러한 값 사이의 임의의 백분율로 동일하고, 여기서 이러한 화합물은 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다. 특정 이러한 실시형태에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부로부터 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 위치에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물의 부분은 표적 핵산의 동일한 길이와 비교된다. 특정 실시형태에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 핵염기 부분은 표적 핵산의 동일한 길이 부분과 비교된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 부분은 표적 핵산의 동일한 길이와 비교된다. 특정 실시형태에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 핵염기 부분은 표적 핵산의 동일한 길이 부분과 비교된다.
특정 변형된 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드(RNA 또는 DNA)일 수 있거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해서 적어도 하나의 변형을 포함한다(즉, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드(변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기 포함) 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다).
A. 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티 및 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다.
1. 변형된 당 모이어티
특정 실시형태에서, 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 이환식 또는 삼환식 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 당 대용체는 변형된 당 모이어티의 다른 유형의 것에 상응하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 2', 4' 및/또는 5' 위치의 치환체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비환식 치환체를 갖는 퓨라노실 고리를 포함하는 비-이환식의 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비환식 치환체는 분지형이다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 2'-F, 2'-OCH3("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3("MOE"). 특정 실시형태에서, 2'-치환기는 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알켄일, S-알켄일, N(Rm)-알켄일, O-알킨일, S-알킨일, N(Rm)-알킨일, O-알킬렌일-O-알킬, 알킨일, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)(식 중, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로, H, 아미노 보호기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임) 및 미국 특허 제6,531,584호(Cook 등); 미국 특허 제5,859,221호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,087호(Cook 등)에 기재된 2'-치환기로부터 선택된다. 이들 2'-치환기의 특정 실시형태는 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로(NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 선형의 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬, 및 WO 2015/106128(Manoharan 등)에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 5'-메틸(R 또는 S), 5'-바이닐 및 5'-메톡시. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당은 하나 초과의 비-브리징 당 치환기, 예를 들어 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 US2010/190837(Migawa 등) 및 US2013/0203836(Rajeev 등)에 기재된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 N-치환된 아세트아마이드(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))(여기서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임)로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3("NMA")으로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCH3 및 OCH2CH2OCH3으로부터 선택된 선형 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
변형된 당 모이어티, 예컨대, 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 당 모이어티 상의 치환(들)의 위치(들)에 의해서 지칭된다. 예를 들어, 2'-치환된 또는 2-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2-변형된 뉴클레오사이드라고 지칭된다.
특정 변형된 당 모이어티는 제2 고리를 형성하여 이환식 당 모이어티를 생성시키는 브리징 당 치환체를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 4'와 2'의 퓨라노스 고리 원자 사이에 브리지를 포함한다. 이러한 4' 내지 2' 브리징 당 치환체의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2'("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2'(S 배위로 존재하는 경우 "구속된 에틸" 또는 "cEt"라고 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호(Seth 등), 미국 특허 제7,569,686호(Bhat 등), 미국 특허 제7,741,457호(Swayze 등) 및 미국 특허 제8,022,193호(Swayze 등)), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호(Seth 등)), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호(Prakash 등)), 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(예를 들어, 미국 특허 제7,696,345호(Allerson 등) 및 미국 특허 제8,124,745호(Allerson 등)), 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(예를 들어, 문헌[Zhou, et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134] 참조), 4'-CH2-C-(=CH2)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, 미국 특허 제8,278,426호(Seth 등)), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'(여기서, R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬임)(예를 들어, 미국 특허 제7,427,672호(Imanishi 등))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 이러한 4' 내지 2' 브리지는 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 연결된 기를 포함하고;
식 중,
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐(S(=O)2-J1) 또는 설폭실(S(=O)-J1)이고; J1 및 J2는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
추가적인 이환식 당 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]; 미국 특허 제7,053,207호(Wengel 등); 미국 특허 제6,268,490호(Imanishi 등); 미국 특허 제6,770,748(Imanishi 등); 미국 특허 제RE44,779호(Imanishi 등); 미국 특허 제6,794,499(Wengel 등); 미국 특허 제6,670,461호(Wengel 등); 미국 특허 제7,034,133호(Wengel 등); 미국 특허 제8,080,644호(Wengel 등); 미국 특허 제8,034,909호(Wengel 등); 미국 특허 제8,153,365호(Wengel 등); 미국 특허 제7,572,582호(Wengel 등); 및 미국 특허 제6,525,191호(Ramasamy 등); WO 2004/106356(Torsten 등); WO 1999/014226호(Wengel 등); WO 2007/134181(Seth 등); 미국 특허 제7,547,684호(Seth 등); 미국 특허 제7,666,854호(Seth 등); 미국 특허 제8,088,746호(Seth 등); 미국 특허 제7,750,131호(Seth 등); 미국 특허 제8,030,467호(Seth 등); 미국 특허 제8,268,980호(Seth 등); 미국 특허 제8,546,556호(Seth 등); 미국 특허 제8,530,640호(Seth 등); 미국 특허 제9,012,421호(Migawa 등); 미국 특허 제8,501,805호(Seth 등); 및 미국 특허 공개 제2008/0039618호(Allerson 등) 및 미국 특허 공개 제2015/0191727(Migawa 등)을 참조하기 바란다.
특정 실시형태에서, 이러한 이환식 당 모이어티를 도입한 이환식 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성질체 배위로 추가로 정의된다. 예를 들어, (본 명세서에 기재된) LNA 뉴클레오사이드는 α-L 배위 또는 β-D 배위일 수 있다.
Figure pct00009
α-L-메틸렌옥시(4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 이환식 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 나타낸 올리고뉴클레오타이드로 도입된다(문헌[Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372]). 본 명세서에서, 이환식 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성질체 배위 둘 다를 포함한다. 특정 이환식 뉴클레오사이드(예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본 명세서에서 예시된 실시형태에서 확인될 때, 이들은, 달리 명시되지 않는 한, β-D 배위로 존재한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-브리징 당 치환기 및 하나 이상의 브리징 당 치환기(예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 브리징된 당)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 특정 실시형태에서, 당 모이어티의 산소 원자는 예를 들어 황, 탄소 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 이러한 특정 실시형태에서, 이러한 변형된 당 모이어티는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 브리징 및/또는 비-브리징 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 4'-황 원자 및 2'-위치(예를 들어, 미국 특허 제7,875,733호(Bhat 등) 및 미국 특허 제7,939,677호(Bhat 등) 참조) 및/또는 5' 위치에서의 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개의 원자 이외를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 당 대용체는 6원의 테트라하이드로피란("THP")을 포함한다. 이러한 테트라하이드로피란은 추가로 변형되거나 치환될 수 있다. 이러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 헥시톨 핵산("HNA"), 아니톨 핵산("ANA"), 만니톨 핵산("MNA")(예를 들어, 문헌[Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854] 참조), 플루오로 HNA:
Figure pct00010
("F-HNA", 예를 들어, 미국 특허 제8,088,904호(Swayze 등); 미국 특허 제8,440,803호(Swayze 등); 및 미국 특허 제9,005,906호(Swayze 등); F-HNA는 또한 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란이라 지칭될 수 있음), 및 하기 화학식을 갖는 추가적인 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00011
(식 중, 독립적으로, 각각의 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드의 경우:
Bx는 핵염기 모이어티이고,
T3 및 T4는 각각 독립적으로 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이거나, T3 및 T4 중 하나는 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이고, T3 및 T4 중 다른 하나는 H, 하이드록실 보호기, 연결된 접합체기, 또는 5' 또는 3'-말단 기이고; q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 치환된 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 또는 치환된 C2-C6 알킨일이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN(여기서, X는 O, S 또는 NJ1이고, 각각의 J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 선택됨).
특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7이 각각 H인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나가 F인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, R1은 F이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 몰폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510] 및 미국 특허 제5,698,685호(Summerton 등); 미국 특허 제5,166,315호(Summerton 등); 미국 특허 제5,185,444호(Summerton 등); 및 미국 특허 제5,034,506호(Summerton 등) 참조). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "몰폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
Figure pct00012
.
특정 실시형태에서, 몰폴리노는 예를 들어 상기 몰폴리노 구조로부터 다양한 치환기를 첨가 또는 변경함으로써 변형될 수 있다. 이러한 당 대용체는 본 명세서에서 "변형된 몰폴리노"라 지칭된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조), 및 US2013/130378(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
변형된 뉴클레오사이드에서 사용될 수 있는 많은 다른 이환식 및 삼환식 당 및 당 대용체 고리 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
2. 변형된 핵염기
핵염기(또는 염기) 변형 또는 치환은 자연 발생 또는 합성 비변형 핵염기와 구조적으로 구별 가능하지만, 이것과 기능적으로 상호 교환 가능하다. 자연 핵염기 및 변형된 핵염기 둘 다는 수소 결합에 참여할 수 있다. 이러한 핵염기 변형은 안티센스 화합물에 뉴클레아제 안정성, 결합 친화성 또는 일부 다른 이로운 생물학적 특성을 부여할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 비염기성 뉴클레오사이드라고 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알킨일 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 사이토신, 5-메틸사이토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오유라실, 2-티오티민 및 2-티오사이토신, 5-프로핀일(C≡C-CH3) 유라실, 5-프로핀일사이토신, 6-아조유라실, 6-아조사이토신, 6-아조티민, 5-리보실유라실(슈도유라실), 4-티오유라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트라이플루오로메틸, 5-할로유라실, 및 5-할로사이토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-아이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일사이토신, 4-N-벤조일유라실, 5-메틸 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 4-N-벤조일유라실, 만능 염기, 소수성 염기, 무차별 염기, 크기-연장된 염기 및 플루오린화 염기로부터 선택된다. 추가의 변형된 핵염기는 삼환식 피리미딘, 예컨대, 1,3-다이아자페녹사진-2-온, 1,3-다이아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-다이아자페녹사진-2-온(G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클에 의해 대체된 것, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈을 또한 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 미국 특허 제3,687,808호(Merigan 등)에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288]에 개시된 것; 및 문헌[Chapters 6 및 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443]에 개시된 것을 포함한다.
특정 상기 기재된 변형된 핵염기, 및 다른 변형된 핵염기의 제조를 교시하는 공보는, 제한 없이, US2003/0158403(Manoharan 등); US2003/0175906(Manoharan 등); 미국 특허 제4,845,205호(Dinh 등); 미국 특허 제5,130,302호(Spielvogel 등); 미국 특허 제5,134,066호(Rogers 등); 미국 특허 제5,175,273호(Bischofberger 등); 미국 특허 제5,367,066호(Urdea 등); 미국 특허 제5,432,272호(Benner 등); 미국 특허 제5,434,257호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,457,187호(Gmeiner 등); 미국 특허 제5,459,255호(Cook 등); 미국 특허 제5,484,908호(Froehler 등); 미국 특허 제5,502,177호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,525,711호(Hawkins 등); 미국 특허 제5,552,540호(Haralambidis 등); 미국 특허 제5,587,469호(Cook 등); 미국 특허 제5,594,121호(Froehler 등); 미국 특허 제5,596,091호(Switzer 등); 미국 특허 제5,614,617호(Cook 등); 미국 특허 제5,645,985호(Froehler 등); 미국 특허 제5,681,941호(Cook 등); 미국 특허 제5,811,534호(Cook 등); 미국 특허 제5,750,692호(Cook 등); 미국 특허 제5,948,903호(Cook 등); 미국 특허 제5,587,470호(Cook 등); 미국 특허 제5,457,191호(Cook 등); 미국 특허 제5,763,588호(Matteucci 등); 미국 특허 제5,830,653호(Froehler 등); 미국 특허 제5,808,027호(Cook 등); 미국 특허 제6,166,199호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,096호(Matteucci 등)를 포함한다.
특정 실시형태에서, YAP1 핵산에 표적화되는 화합물은 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다.
3. 변형된 뉴클레오사이드간 링키지
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지는 3' 내지 5' 포스포다이에스터 링키지이다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 변형된, 즉 비-자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 본 명세서에 기재된 화합물은 바람직한 특성, 예를 들어, 향상된 세포 흡수, 향상된 표적 핵산에 대한 친화도 및 뉴클레아제의 존재 하에서의 증가된 안정성으로 인해서 보통 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 화합물로부터 선택된다.
카이럴 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카이럴 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 입체무작위 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 또는 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 연결의 입체화학 배위의 무작위 선택을 발생시키는 합성 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당업자에 의해 널리 이해되는 바와 같이 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 정의된 입체배위를 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정 독립적으로 선택된 입체화학 배위에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 99%로 존재한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 이러한 카이럴적으로 풍부한 집단은 당해 분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어 문헌[Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)] 및 WO 2017/015555에 기재된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배위의 적어도 하나의 표시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배위의 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 실시형태에서, (Rp) 및/또는(Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 화학식(여기서, "B"는 핵염기를 나타냄) 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pct00013
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 또는 특정 입체화학 배위로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, YAP1 핵산에 표적화되는 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 인 원자를 보유하는 뉴클레오사이드간 링키지뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포아미데이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 인-함유 링키지 및 비-인-함유 링키지의 제조 방법은 널리 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 이용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결기의 2개의 주요 종류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 결합("P=O")(비변형된 또는 자연 발생 링키지라고도 지칭함), 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트("P=S") 및 포스포로다이티오에이트("HS-P=S")를 함유하는 포스페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 인 비함유 뉴클레오사이드간 연결기는 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오다이에스터, 티오노카바메이트(-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산(-O-SiH2-O-); 및 N,N'-다이메틸하이드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 자연 발생 포스페이트 링키지와 비교하여, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변경, 통상적으로 증가시키도록 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 카이럴 탄소를 갖는 뉴클레오사이드간 링키지는 라세미 혼합물 또는 별개의 거울상이성질체로서 제조될 수 있다. 대표적인 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인 함유 및 인 비함유 뉴클레오사이드간 링키지의 제조의 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
중성 뉴클레오사이드간 링키지는, 제한 없이, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아마이드-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아마이드-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 폼아세탈(3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필 및 티오폼아세탈(3'-S-CH2-O-5')을 포함한다. 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 실록산(다이알킬실록산), 카복실레이트 에스터, 카복스아마이드, 설파이드, 설포네이트 에스터 및 아마이드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다(예를 들어, 문헌[Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 및 4, 40-65] 참조). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 링키지는 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 뉴클레오사이드간 링키지는 캡핑된 모티프에 배열된다. 이러한 실시형태에서, 2개의 윙 영역 각각에서 뉴클레오사이드간 링키지는 갭 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지와 상이하다. 특정 실시형태에서 윙 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터이고, 캡 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트이다. 뉴클레오사이드 모티프는, 갭핑된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖는 이러한 올리고뉴클레오타이드가 갭핑된 뉴클레오사이드 모티프를 가질 수 있거나 가질 수 없도록 독립적으로 선택되고, 그것이 갭핑된 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 경우, 윙 길이 및 갭 길이는 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 교호하는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖는 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 뉴클레오사이드간 링키지의 영역을 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 균일하게 연결된 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트에 의해서 균일하게 연결된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 및 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 및 포스포로티오에이트로부터 선택되고, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트이다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 12개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 적어도 하나의 이러한 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 단부에 위치된다. 특정 이러한 실시형태에서, 적어도 하나의 이러한 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 위치된다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 메틸포스포네이트 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 1개 또는 2개의 메틸포스포네이트 링키지를 제외하고는 모든 포스포로티오에이트 링키지를 포함하는 링키지 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나의 메틸포스포네이트 링키지는 갭머 뉴클레오사이드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 배열하여 뉴클레아제 내성을 유지시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수 및 위치 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수 및 위치를 배열하여 뉴클레아제 내성을 유지시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 감소될 수 있고, 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서, 뉴클레아제 내성을 여전히 유지시키면서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 감소될 수 있고, 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수는 증가될 수 있다. 특정 실시형태에서 뉴클레아제 내성을 유지시키면서 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 감소시키는 것이 바람직하다. 특정 실시형태에서 뉴클레아제 내성을 보유하면서 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 수를 증가시키는 것이 바람직하다.
특정 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 올리고뉴클레오타이드는 모티프, 예를 들어, 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된, 및 다르게 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지는 패턴 또는 모티프를 한정한다. 특정 실시형태에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴은 서로에 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에 의해 기재될 수 있다(본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵염기 모티프는 핵염기의 서열에 독립적인 핵염기에 대한 변형을 기재한다).
a. 특정 당 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 당 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티의 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 경우에, 이러한 당 모티프는 본 명세서에 기재된 임의의 당 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"를 포함하는 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하고 이것으로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개의 영역(5'-윙, 갭 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하고, 여기서 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 다르다. 구체적으로, 적어도 갭에 가장 가까운 각각의 윙(5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 달라서, 윙 및 갭 사이의 경계(즉, 윙/갭 접합부)를 한정한다. 특정 실시형태에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 다른 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2개의 윙의 당 모티프는 서로 동일하다(대칭 갭머). 특정 실시형태에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프와 다르다(비대칭 갭머).
특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 1개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 2개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 3개 내지 5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 뉴클레오사이드는 모두 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 8개 내지 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 이러한 실시형태에서, 각각의 날개/갭 연접부의 갭 측에서의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 각각의 날개/갭 연접부의 날개 측에서의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 이러한 실시형태에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시뉴클레오사이드이다. 특정 이러한 실시형태에서, 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 완전히 변형된 영역 내의 각각의 뉴클레오사이드는 균일하게 변형된 당 모티프라고 본 명세서에서 지칭되는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 균일하게 변형된 것의 각각의 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 Swayze 등의 US2010/0197762; Freier 등의 US2014/0107330; Freier 등의 US2015/0184153; 및 Seth 등의 US2015/0267195에 기재된 당 모티프를 포함할 수 있고, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
특정 실시형태 본 명세서는 표적 핵산 발현의 저해에 유용할 변형된 올리고머 화합물에 관한 것이며, 이것은 이러한 표적 핵산과 연관된 질환을 치료, 예방, 개선 또는 둔화시키는데 유용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고머 화합물은 특정 당 모티프를 갖는 갭머인 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 갭머 당 모티프는 임의의 핵염기 서열 및 임의의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프와 조합되어 강력한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 형성할 수 있다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 ekk-d9-kkee(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 k-d9-kekeke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kkk-d8-kekek(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kkk-d9-keke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-kdkdk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-eeekk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-eeekk(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
특정 실시형태에서, 방법은 세포를 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 모티프 kk-d9-ekeke(식 중, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고, 'k'는 cEt 뉴클레오사이드를 나타내며, 'e'는 2'-MOE 뉴클레오사이드를 나타냄)를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물과 접촉시키거나, 대상체에게 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암을 치료한다.
b. 특정 핵염기 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 핵염기는 변형된다. 특정 실시형태에서, 핵염기 중 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 실시형태에서, 각각의 퓨린 또는 각각의 피리미딘은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 아데닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 구아닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 티민은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 유라실은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 내의 사이토신 핵염기의 일부 또는 전부는 5-메틸사이토신이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기의 블록을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 갭머 모티프를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기를 포함하는 1개의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-티오피리미딘 및 5-프로핀피리미딘으로부터 선택된다.
c. 특정 뉴클레오사이드간 링키지 모티프
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본질적으로 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지(P=O)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트(P=S)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 및 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 갭 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 모두 변형된다. 이러한 특정 실시형태에서, 윙에서의 뉴클레오사이드간 링키지의 일부 또는 전부는 비변형된 포스페이트 링키지이다. 특정 실시형태에서, 말단 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된다.
4. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형(당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 링키지)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 도입된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 변형 모티프 및 전체 길이를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 파리미터는 각각 서로 독립적이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형되거나 비변형될 수 있고, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 링키지로부터 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 독립적인 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 추가로, 특정 예에서, 올리고뉴클레오타이드는 전체 길이 또는 범위에 의해서 그리고 2개 이상의 영역(예를 들어, 특정 당 변형을 갖는 뉴클레오사이드의 영역)의 길이 또는 길이 범위에 의해서 기재되며, 이러한 상황에서, 특정 범위를 벗어난 전체 길이를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 생성시키는 각각의 범위에 대한 수를 선택하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 상황에서, 요소 모두가 만족되어야 한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 3개의 영역인 A, B 및 C로 이루어진 당 모티프를 갖고, 여기서 영역 A는 명시된 당 모티프를 갖는 2 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 영역 B는 명시된 당 모티프를 갖는 6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지며, 영역 C는 명시된 당 모티프를 갖는 2 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 이러한 실시형태는 (뉴클레오사이드의 이러한 수가 A, B 및 C의 요건 내에서 허용될지라도) A 및 C 각각이 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, B가 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하지 않는데, 그 이유는 이러한 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이가 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이의 상한(20개)을 초과하는 22개이기 때문이다. 본 명세서에서, 올리고뉴클레오타이드의 설명이 하나 이상의 파라미터와 관련하여 제공되지 않은 경우, 이러한 파라미터는 제한되지 않는다. 따라서, 추가의 설명 없이 단지 갭머 당 모티프를 갖는 것으로 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 임의의 길이의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프 및 핵염기 모티프를 가질 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 변형은 핵염기 서열에 독립적이다.
특정 접합된 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드(변형됨 또는 비변형됨) 및 선택적으로 하나 이상의 접합체기 및/또는 말단기를 포함하거나 이들로 이루어진다. 접합체기는 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 단부에 및/또는 임의의 내부 위치에서 부착될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 말단에 부착된 접합체기는 말단 기이다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기 또는 말단 기는 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-단부에서 부착된다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 근처에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 근처에서 부착된다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 실시형태에서, 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산과 상보성인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 매신저 RNA(mRNA)와 상보성이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 센스 전사체와 상보성이다.
말단 기의 예는 접합체기, 캡핑기, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
A. 특정 접합체기
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체기에 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 청소율(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 변경시킨다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 올리고뉴클레오타이드의 부착이 가능하게 하는 형광단 또는 리포터 기에 새로운 특성을 부여한다.
특정 접합체기 및 접합체 모이어티, 예를 들어 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060]), 티오에터, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538]), 지방족 쇄, 예를 들어 도데칸-다이올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54]), 인지질, 예를 들어, 다이-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트라이에틸-암모늄 1,2-다이-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973]), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237]), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, i, 923-937]), 토코페롤기(문헌[Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; doi:10.1038/mtna.2014.72 및 Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740]), 또는 GalNAc 클러스터(예를 들어, WO2014/179620)가 이미 기재되어 있다.
1. 접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터(intercalator), 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아마이드, 펩타이드, 탄수화물(예를 들어, GalNAc), 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에터, 폴리에터, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 바이오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단 및 염료를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카르프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트라이아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아다이아자이드, 클로로티아자이드, 다이아제핀, 인도-메티신, 바비튜레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항박테리아제 또는 항생제를 포함한다.
2. 접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 화합물에서, 접합체기는 단일 화학 결합이다(즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해서 접합체 링커를 통해서 올리고뉴클레오타이드에 부착된다). 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대, 하이드로카빌 쇄, 또는 반복 단위, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드, 다이설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에터, 티오에터 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 아마이드기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기에 기재된 접합체 링커를 포함하는 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어 모 화합물에 접합체기를 부착하기에 유용한 것으로 당업계에 공지된 것, 예컨대, 본 명세서에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기의 하나는 화합물 상의 특정 부위에 결합하도록 선택되고, 다른 것은 접합체기에 결합하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에서 사용된 작용기의 예는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로-헥산-1-카복실레이트(SMCC) 및 6-아미노헥산산(AHEX 또는 AHA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알켄일 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알킨일(여기서, 바람직한 치환기의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 선택적으로 보호된 복소환식 염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 유라실, 티민, 사이토신, 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 사이토신, 4-N-벤조일-5-메틸 사이토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-아이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 전형적으로, 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 화합물로부터 절단되는 것이 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 통상적으로 서로에 그리고 절단 가능한 결합을 통해 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터 결합이다.
여기서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부인 것으로 생각되지 않는다. 따라서, 화합물이 연결된 뉴클레오사이드의 기재된 수 또는 범위 및/또는 기준 핵산에 대한 기재된 상보성 백분율로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체기를 포함하는 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않고, 기준 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 백분율을 결정하는 데 사용되지 않는다. 예를 들어, 화합물은 (1) 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 인접한 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체기를 포함할 수 있다. 이러한 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 초과이다. 대안적으로, 화합물은 접합체기 없이 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 이러한 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 이하이다. 달리 표시되지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체기가 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 화합물은 특정 세포 유형에 의해 더 양호하게 흡수되지만, 화합물이 흡수되면, 절단된 접합체기가 비접합된 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체는 전형적으로 접합체 링커 내에 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자의 기이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대, 리소좀 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대, 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트 또는 다이설파이드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포다이에스터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체기 사이의 포스페이트 연결이다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 서로에 및/또는 절단 가능한 결합을 통해 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포다이에스터 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고, 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유 부착된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 이러한 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
약제학적 조성물의 제형화를 위한 조성물 및 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물 또는 제형의 제조를 위해 약제학적으로 허용 가능한 활성 또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물의 제형에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여되는 용량(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 달라진다.
특정 실시형태는 1종 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 이러한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종 이상의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종 이상의 화합물로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 식염수는 약제학적 등급 식염수이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 무균수를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종의 화합물 및 무균수로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균수는 약제학적 등급 물이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 화합물 및 PBS로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 PBS는 약제학적 등급 PBS이다. 약제학적 조성물의 제형에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여되는 용량(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 달라진다.
YAP1 핵산에 표적화되는 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물을 적합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합함으로써 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물, 예컨대, 주사에 적합한 멸균수이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 YAP1에 표적화되는 화합물 핵산 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 사용된다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 본 명세서에 제공된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 인간을 포함하는 동물에게 투여될 때, 생물학적으로 활성인 대사물질 또는 이의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 이러한 에스터 또는 임의의 다른 올리고뉴클레오타이드의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 따라서, 예를 들어 본 개시내용은 또한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 다른 생물등가물에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염 및 칼륨염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
전구약물은, 신체 내에서 내인성 뉴클레아제에 의해 절단되어 활성 화합물을 형성하는 화합물의 하나 또는 두 단부에 추가의 뉴클레오사이드의 혼입을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
실시예
하기 실시예는 YAP1에 표적화되는 리드 화합물을 식별하기 위한 스크리닝 공정을 기재한다. 스크리닝된 3,000개 초과의 올리고뉴클레오타이드 중에서, ION 958499, 1076453, 1197270, 1198439, 1198440, 1198605, 1198623, 1198728, 1198831 또는 1198872가 상위 리드 화합물로서 나타났다. 특히, ION 1198440이 3,000개 초과의 올리고뉴클레오타이드 중에서 효력 및 내약성의 측면에서 가장 우수한 특성의 조합을 나타내었다.
비제한적인 개시내용 및 참조에 의한 포함
본 출원에 첨부된 서열 목록은 필요한 경우 "RNA" 또는 "DNA"로서 각각의 서열을 식별하지만, 실제로, 이 서열은 화학 변형의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재하기 위한 "RNA" 또는 "DNA"로서의 이의 지칭이 특정 경우에 임의적이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 갖는 DNA(DNA의 자연 2'-H에 대해서 2'-OH)로서 또는 변형된 염기를 갖는 RNA(RNA의 자연 우라실에 대해서 티민(메틸화된 우라실))로서 기재될 수 있다.
따라서, 서열 목록에서의 것(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 본 명세서에 제공된 핵산 서열은 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA, 예를 들어 변형된 핵염기를 갖는 이러한 핵산(이들로 제한되지 않음)의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하도록 의도된다. 추가의 예의 방식으로, 비제한적으로, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고뉴클레오타이드는, 변형되든 또는 변형되지 않든, 이러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, RNA 염기를 포함하는 이러한 화합물, 예컨대, 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 것 및 몇몇 DNA 염기 및 몇몇 RNA 염기를 갖는 것, 예컨대, "AUCGATCG" 및 다른 변형된 핵염기를 갖는 화합물, 예컨대, "ATmCGAUCG"(여기서, mC는 5-위치에서 메틸기를 포함하는 사이토신 염기를 나타냄)(이들로 제한되지 않음)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 실시형태에 따라 구체적으로 기재되어 있지만, 하기 실시예는 단지 본 명세서에 기재된 화합물을 예시하기 위해서 제공되며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 출원에 언급된 참고문헌 각각은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
실시예 1: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 안티센스 저해
Yap1 핵산을 표적화하도록, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 Yap1 mRNA 수준에 대한 이의 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 2,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, Yap1 mRNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS4814(정방향 서열 GGGAAGTGAGCCTGTTTGGA, 본 명세서에서 서열번호 11이라고 지정; 역방향 서열 ACTGTTGAACAAACTAAATGCTGTGA, 본 명세서에서 서열번호 12라고 지정; 프로브 서열 ATGGATGCCATTCCTTTTGCCCAGTT, 본 명세서에서 서열번호 13이라고 지정)를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 별표(*)로 표시된 백분율 대조군 값을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
하기 표의 새로 설계된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3-10-3 cEt 갭머라고 지정하였다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서 윙 분절에 의해서 측접된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 갭머의 전체에서 모든 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 서열번호 1(GENBANK 수탁 번호 NM_001282101.1) 또는 서열번호 2(뉴클레오타이드 102107001 내지 102236000으로부터 절두된 GENBANK 수탁 번호 NC_000011.10)에 표적화된다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것을 나타낸다. 'N.D.'는 UTC%가 특정 실험에서 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 정의되지 않음을 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성은 상이한 실험으로 정의될 수 있다.
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실시예 2: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 안티센스 저해
Yap1 핵산을 표적화하도록, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 Yap1 mRNA 수준에 대한 이의 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 2,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, Yap1 mRNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS4814를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 별표(*)로 표시된 백분율 대조군 값을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
하기 표의 새로 설계된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3-10-3 cEt 갭머라고 지정하였다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서 윙 분절에 의해서 측접된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 갭머의 전체에서 모든 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 갭머는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3(GENBANK 수탁 번호 NM_006106.4) 또는 서열번호 4(GENBANK 수탁 번호 NM_001130145.2)에 표적화된다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것을 나타낸다. 'N.D.'는 UTC%가 특정 실험에서 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 정의되지 않음을 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성은 상이한 실험으로 정의될 수 있다.
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Figure pct00024
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Figure pct00026
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Figure pct00029
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실시예 3: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 안티센스 저해
Yap1 핵산을 표적화하도록, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 Yap1 mRNA 수준에 대한 이의 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 2,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, Yap1 mRNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS36584(정방향 서열 ACGACCAATAGCTCAGATCCT, 본 명세서에서 서열번호 14라고 지정; 역방향 서열 CACCTGTATCCATCTCATCCAC, 본 명세서에서 서열번호 15라고 지정; 프로브 서열 TGTAGCTGCTCATGCTTAGTCCACTG, 본 명세서에서 서열번호 16이라고 지정)를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 별표(*)로 표시된 백분율 대조군 값을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
하기 표의 새로 설계된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3-10-3 cEt 갭머라고 지정하였다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서 윙 분절에 의해서 측접된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 갭머의 전체에서 모든 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 갭머는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 표적화된다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것을 나타낸다. 'N.D.'는 UTC%가 특정 실험에서 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 정의되지 않음을 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성은 상이한 실험으로 정의될 수 있다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
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실시예 4: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 안티센스 저해
Yap1 핵산을 표적화하도록, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 Yap1 mRNA 수준에 대한 이의 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 2,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, Yap1 mRNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS4814를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 별표(*)로 표시된 백분율 대조군 값을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
하기 표의 새로 설계된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3-10-3 cEt 갭머라고 지정하였다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이며, 여기서 중심 갭 분절 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서 윙 분절에 의해서 측접된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 당 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트(P=S) 링키지이다. 각각의 갭머의 전체에서 모든 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3(GENBANK 수탁 번호 NM_006106.4) 또는 서열번호 4(GENBANK 수탁 번호 NM_001130145.2)에 표적화된다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것을 나타낸다. 'N.D.'는 UTC%가 특정 실험에서 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 정의되지 않음을 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성은 상이한 실험으로 정의될 수 있다.
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Figure pct00051
Figure pct00052
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실시예 5: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 SNU-449 세포에서 인간 Yap1의 안티센스 저해
Yap1 핵산을 표적화하도록, 추가 화학 변형을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, SNU-449 세포에서 Yap1 mRNA 수준에 대한 이의 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-449 세포를 2,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, Yap1 mRNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS36584를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 별표(*)로 표시된 백분율 대조군 값을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
몇몇 상이한 화학 변형을 시험하였는데, 이것은 하기 표에서 화학 표기 칼럼에 명시되어 있고, 여기서 표기 "d"는 2'-데옥시리보스 당을 지칭하고, 표기 "s"는 포스포로티오에이트(P=S) 뉴클레오사이드간 링키지를 지칭하고, 표기 "k"는 cEt 변형된 당을 지칭하고, 표기 "y"는 2'-O-메틸리보스 당을 지칭하고, 표기 "e"는 MOE 변형된 당을 지칭하고, 표기 "mC"는 5-메틸사이토신을 지칭한다.
"시작 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 인간 유전자 서열에서 갭머가 표적화되는 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 갭머는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 표적화된다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것을 나타낸다. 'N.D.'는 UTC%가 특정 실험에서 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 정의되지 않음을 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성은 상이한 실험으로 정의될 수 있다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
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실시예 6: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A-431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 7: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A-431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS36584를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 8: cEt 갭머에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A-431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
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Figure pct00205
실시예 9: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 SNU-449 세포에서 인간 Yap1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 SNU-449 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-449 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS36584를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 10: Balb/c 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
Balb/c 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 Balb/c 마우스의 군(타코닉사(Taconic)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 Balb/c 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00216
체중 및 장기 중량
Balb/c 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00217
실시예 11: Balb/c 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
Balb/c 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 Balb/c 마우스의 군(타코닉사(Taconic)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 Balb/c 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00218
체중 및 장기 중량
Balb/c 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00219
실시예 12: Balb/c 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
Balb/c 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
6 내지 7주령의 수컷 Balb/c 마우스의 군(타코닉사(Taconic)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 Balb/c 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00220
체중 및 장기 중량
Balb/c 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00221
실시예 13: Balb/c 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
Balb/c 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 수컷 Balb/c 마우스의 군(타코닉사(Taconic)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 Balb/c 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 25일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00222
체중 및 장기 중량
Balb/c 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00223
실시예 14: Balb/c 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
Balb/c 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
5 내지 6주령의 수컷 Balb/c 마우스의 군(타코닉사(Taconic)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 Balb/c 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 27일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00224
체중 및 장기 중량
Balb/c 마우스의 체중을 제25일에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00225
실시예 15: CD-1 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 5주령의 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사(Charles River)로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알부민(ALB) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00226
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00227
실시예 16: CD-1 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 5주령의 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 27일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알부민(ALB) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00228
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00229
실시예 17: CD-1 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 5주령의 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 27일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알부민(ALB) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00230
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00231
실시예 18: CD-1 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
5 내지 6주령의 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 9회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 34일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알부민(ALB) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00232
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00233
실시예 19: CD-1 마우스에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
CD-1 마우스를 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
4 내지 6주령의 4마리의 수컷 CD-1 마우스의 군(찰스 리버사로부터 구입)에게 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4주 동안 주 2회(총 8회 처리) 피하 주사하였다. 수컷 CD-1 마우스의 하나의 군에게 PBS를 주사하였다. 마우스를 처리 시작 26일 후(최종 투여 24시간 후)에 안락사시켰다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 요소 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알부민(ALB) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 또는 신장 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00234
체중 및 장기 중량
CD-1 마우스의 체중을 연구 마지막에 측정하였고, 각각의 군에 대한 평균 체중을 하기 표에 제시한다. 신장, 비장 및 간 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00235
실시예 20: 스프라그-돌리 래트에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
스프라그-돌리 래트는 안정성 및 효능 평가를 위해서 사용되는 다목적 모델이다. 래트를 상기 실시예에 기재된 연구로부터의 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
수컷 스프라그-돌리 래트를 12시간 동안 광/암 주기에서 유지시키고, 퓨리나(Purina) 정상 래트 차우(normal rat chow)를 자유식으로 공급하였다. 4마리의 스프라그-돌리 래트의 군 각각에게 6주 동안(총 7회 용량) 50㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 피하 주사하였다. 마지막 용량 48시간 후, 래트를 안락사시키고; 추가 분석을 위해서 장기, 소변 및 혈장을 수거하였다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 트랜스아미나제의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. ALT(알라닌 트랜스아미나제) 및 AST(아스파테이트 트랜스아미나제)의 혈장 수준을 측정하였고, 그 결과를 IU/L 단위로 나타낸 하기 표에 제공한다. 총 빌리루빈(TBIL), 알부민(ALB) 및 혈액 요소 질소(BUN)를 또한 동일한 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하였고, 결과를 또한 하기 표에 제공한다. 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00236
신장 기능
신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 총 단백질 및 크레아티닌의 소변 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 총 단백질 대 크레아티닌의 비(P/C 비)를 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 비 수준의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00237
체중 및 장기 중량
간, 비장 및 신장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00238
실시예 21: 스프라그-돌리 래트에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
스프라그-돌리 래트는 안정성 및 효능 평가를 위해서 사용되는 다목적 모델이다. 래트를 상기 실시예에 기재된 연구로부터의 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
수컷 스프라그-돌리 래트를 12시간 동안 광/암 주기에서 유지시키고, 퓨리나(Purina) 정상 래트 차우(normal rat chow)를 자유식으로 공급하였다. 4마리의 스프라그-돌리 래트의 군 각각에게 6주 동안(총 7회 용량) 50㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 피하 주사하였다. 마지막 용량 48시간 후, 래트를 안락사시키고; 추가 분석을 위해서 장기, 소변 및 혈장을 수거하였다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 트랜스아미나제의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. ALT(알라닌 트랜스아미나제) 및 AST(아스파테이트 트랜스아미나제)의 혈장 수준을 측정하였고, 그 결과를 IU/L 단위로 나타낸 하기 표에 제공한다. 총 빌리루빈(TBIL) 및 혈액 요소 질소(BUN)를 또한 동일한 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하였고, 결과를 또한 하기 표에 제공한다. 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00239
체중 및 장기 중량
간, 비장 및 신장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00240
신장 기능
신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 총 단백질 및 크레아티닌의 소변 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 총 단백질 대 크레아티닌의 비(P/C 비)를 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 비 수준의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00241
실시예 22: 스프라그-돌리 래트에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
스프라그-돌리 래트는 안정성 및 효능 평가를 위해서 사용되는 다목적 모델이다. 래트를 상기 실시예에 기재된 연구로부터의 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하고, 다양한 혈장 화학 마커의 수준 변화에 대해서 평가하였다.
처리
수컷 스프라그-돌리 래트를 12시간 동안 광/암 주기에서 유지시키고, 퓨리나(Purina) 정상 래트 차우(normal rat chow)를 자유식으로 공급하였다. 4마리의 스프라그-돌리 래트의 군 각각에게 6주 동안(총 7회 용량) 50㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 피하 주사하였다. 마지막 용량 48시간 후, 래트를 안락사시키고; 추가 분석을 위해서 장기, 소변 및 혈장을 수거하였다.
혈장 화학 마커
간 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 트랜스아미나제의 혈장 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. ALT(알라닌 트랜스아미나제) 및 AST(아스파테이트 트랜스아미나제)의 혈장 수준을 측정하였고, 그 결과를 IU/L 단위로 나타낸 하기 표에 제공한다. 총 빌리루빈(TBIL) 및 혈액 요소 질소(BUN)를 또한 동일한 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하였고, 결과를 또한 하기 표에 제공한다. 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 간 기능 마커 중 임의의 것의 수준에서 변화를 유발한 변형된 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00242
신장 기능
신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 총 단백질 및 크레아티닌의 소변 수준을 자동화 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400c, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 총 단백질 대 크레아티닌의 비(P/C 비)를 하기 표에 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 예측된 범위를 벗어난 비 수준의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00243
체중 및 장기 중량
간, 비장 및 신장 중량을 연구 마지막에 측정하였고, 하기 표에 제시한다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 장기 중량의 임의의 변화를 유발한 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00244
실시예 23: 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 점도 측정
40센티포아즈(cP) 초과의 점도를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 스크리닝하려는 목적으로 상기에 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 점도를 측정하였다. 40cP 초과의 점도를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 최상보다 낮은 점도를 가질 것이다.
올리고뉴클레오타이드(32 내지 38㎎)를 유리 바이알에서 칭량하고; 대략 100μL의 물을 첨가하고, 바이알을 55℃까지 가열하여 변형된 올리고뉴클레오타이드를 용액에 용해시켰다. 예열된 샘플 일부(75μL)를 마이크로-점도계(PAC Cambridge Viscosity Viscometer)에 피펫팅하였다. 마이크로-점도계의 온도를 25℃로 설정하고, 샘플의 점도를 측정하였다. 전체 75uL의 샘플을 샘플의 나머지 부분과 합하고, 260㎚(Cary UV 기기)에서의 UV 판독을 위해서 적절하게 희석하였다. 상기에 언급된 기준 하에서 점도가 최적이 아닌 변형된 올리고뉴클레오타이드 용액을 추가 연구에서 제외시켰다.
Figure pct00245
실시예 24: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 A-431 세포에서 인간 Yap1의 용량-의존적 저해
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 A-431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 11,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A-431 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS36584를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS104(정방향 서열 GAAGGTGAAGGTCGGAGTC, 본 명세서에서 서열번호 17이라고 지정; 역방향 서열 GAAGATGGTGATGGGATTTC, 본 명세서에서 서열번호 18이라고 지정; 프로브 서열 CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC, 본 명세서에서 서열번호 19라고 지정)에 의해서 측정된 바와 같은 GAPDH 함량에 정규화시켰다 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. IC50을 엑셀 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
Figure pct00246
실시예 25: SCC25 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 편평 세포 암종 세포주 SCC25에서 다양한 용량으로 시험하였다. 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169(전체 포스포로티오에이트 골격을 갖는 3-10-3 cET 갭머, CGCCGATAAGGTACAC, 본 명세서에서 서열번호 2940이라고 지정; 임의의 공지된 인간 유전자에 상보성이 아님)를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC25 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002(정방향 서열 CGGACTATGACTTAGTTGCGTTACA, 본 명세서에서 서열번호 20이라고 지정; 역방향 서열 GCCATGCCAATCTCATCTTGT, 본 명세서에서 서열번호 21이라고 지정; 프로브 서열 CCTTTCTTGACAAAACCTAACTTGCGCAGA, 본 명세서에서 서열번호 22라고 지정)에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00247
세포 증식 검정
1,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC25 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00248
실시예 26: 인간 간세포 암종 SNU449 이종이식 종양 모델에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 인간 Yap1의 용량 의존적 저해
SNU449 간세포 암종 이종이식 종양 모델을 사용하여 인간 Yap1에 표적화되는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 평가하였다. 30% 마트리겔 중의 천만개의 SNU449 세포를 4 내지 6주령의 암컷 NOD Cg-Prkdcscid ll2rgtm1Wjl/SzJ(NSG) 마우스(잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory) 제품)의 옆구리에 피하로 이식하였다. 종양이 100㎣의 평균 부피에 도달했을 때, 이식 후 대략 2주째에, 4마리의 군 각각에 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 5일 동안 주 2회 투여하였다. 종양을 수집하고, RT-qPCR에 의해서 Yap1 mRNA 넉 다운에 대해서 시험하였다. 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 동물에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00249
실시예 27: 인간 표피모양 암종 A-431 이종이식 종양 모델에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 인간 Yap1의 용량 의존적 저해
표피모양 암종 A-431 이종이식 종양 모델을 사용하여 인간 Yap1에 표적화되는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 평가하였다. 30% 마트리겔 중의 5백만개의 A-431 세포를 4 내지 6주령의 암컷 NCr-Foxn1nu 마우스(나코닉사 제품)의 옆구리에 피하로 이식하였다. 종양이 40㎣의 평균 부피에 도달했을 때, 이식 후 대략 2주째에, 4마리의 군 각각에 25㎎/㎏ 또는 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 4일 동안 매일 투여하였다(5회 용량). 최종 용량 후 6 내지 8시간에 종양을 수집하고, RT-qPCR에 의해서 Yap1 mRNA 넉 다운에 대해서 시험하였다. 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 동물에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00250
실시예 28: 인간 편평 세포 암종 CAL27 이종이식 종양 모델에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 인간 Yap1의 용량 의존적 저해
편평 세포 암종 CAL27 이종이식 종양 모델을 사용하여 인간 Yap1에 표적화되는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 평가하였다. 30% 마트리겔 중의 5백만개의 CAL27 세포를 4 내지 6주령의 암컷 CrTac:NCr-Foxn1nu 마우스(나코닉사 제품)의 옆구리에 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100㎣(이식 약 3주 후)에 도달한 후, 4마리 마우스의 군 각각에 15㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 5일 동안 매일 투여하였다. 종양을 수집하고, RT-qPCR에 의해서 Yap1 mRNA 넉 다운에 대해서 시험하였다. 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00251
실시예 29: 인간 편평 세포 암종 CAL33 이종이식 종양 모델에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
이종이식 종양 모델을 사용하여 인간 Yap1에 표적화되는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 평가하였다. 30% 마트리겔 중의 1백만개의 CAL33 세포를 암컷 CrTac:NCr-Foxn1nu 마우스(나코닉사 제품)의 옆구리에 피하로 이식하였다. 종양이 100㎣의 평균 부피에 도달했을 때, 이식 후 대략 2주째에, 8마리의 군 각각에 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 2주 동안 주 2회 투여하였다. ION 792169를 대조군으로서 투여하였다.
종양 샘플을 RT-qPCR에 의해서 Yap1 mRNA 수준의 측정을 위해서 수집하였다. 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 동물에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
종양 부피를 하기 표에 제시된 날에 측정하였다. 종양 중량을 연구 마지막에 결정하였다. PBS-처리 마우스로부터의 종양이 2,000㎣에 도달했을 때 마우스를 희생시켰다.
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 30: 인간 간세포 암종 SNU449 이종이식 종양 모델에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 간세포 암종 SNU449 이종이식 종양 모델에서 시험하였다. 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
30% 마트리겔 중의 5백만개의 SNU449 세포를 4 내지 6주령의 암컷 NOD.Cg-Prkdcscid II2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(잭슨 래보러토리 제품)의 지방패드에 피하로 이식하였다. 이식 43일 후(종양이 대략 100㎣ 크기에 도달했을 때), 8마리 마우스의 군 각각에게 10일 동안 매일 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였고(로딩 용량), 그 후 이들에게 1주 동안 주 4회 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였고, 그 후 이들에게 연구 마지막까지 주 3회 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였다. 동물을 희생시키고, 이식 119일 후에 종양을 수집하였다. 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RT-qPCR에 의해서 종양에서 Yap1 mRNA 넉다운을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 동물에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
종양 부피를 또한 하기 표에 제시된 날에 측정하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 31: NCI H747 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 결장직장 선암종 세포주 NCI H747에서 다양한 용량으로 시험하였다. 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 NCI H747 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00257
세포 증식 검정
3,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 NCI H747 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 7일 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사)를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00258
실시예 32: NCI H292 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 점막표피모양 폐 암종 세포주 NCI H292에서 다양한 용량으로 시험하였다. 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 NCI H292 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00259
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 NCI H292 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00260
실시예 33: BICR56 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 편평 세포 암종 접착성 각질세포 세포주 BICR56에서 다양한 용량으로 시험하였다. 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 BICR56 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00261
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 BICR56 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00262
실시예 34: 시노몰거스 원숭이에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
시노몰거스 원숭이를 상기 실시예에 기재된 연구로부터 선택된 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드 내약성을 평가하였다.
처리
연구 전에, 원숭이를 격리시키고, 그 동안 일반적인 건강에 대해서 동물을 매일 관찰하였다. 원숭이는 2 내지 4세였고, 체중은 2 내지 4㎏이었다. 4마리의 무작위로 배정된 수컷 시노몰거스 원숭이의 11개의 군 각각에 이오니스 올리고뉴클레오타이드 또는 식염수를 등의 4개의 상이한 부위 사이에 시계 방향으로 피하 주사하였다. 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 용량을 로딩한 후, 원숭이에게 주 1회(제14일, 제21일, 제28일, 제35일 및 제42일) 35㎎/㎏의 이오니스 올리고뉴클레오타이드를 투여하였다. 4마리 시노몰거스 원숭이의 대조군에게 유사한 방식으로 0.9% 염수를 주사하였고, 이것을 대조군으로 사용하였다.
연구 기간 동안, 원숭이를 병 또는 고통의 징후에 대해서 매일 2회 관찰하였다. 치료, 부상 또는 질병으로 인해 일시적이거나 경미한 통증 또는 고통을 겪는 임의의 동물은 연구 책임자와 상의한 후 통증을 완화하기 위해 승인된 진통제 또는 약제를 사용하여 수의사 스탭이 치료하였다. 건강이 좋지 않거나, 빈사 상태 가능성이 있는 임의의 동물은 추가 모니터링 및 안락사 가능성이 있는 것으로 확인되었다. 동물의 예정된 안락사를 심부 마취 하에서 마지막 투여 후 대략 48시간에 제86일에 방혈(exsanguination)에 의해 수행하였다. 실시예에 기재된 프로토콜은 장기 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해서 승인되었다.
체중 및 장기 중량 측정
동물의 전체 건강, 체중 및 장기 중량에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 체중 및 장기 중량을 측정하였다. 부검 전에 최종 체중을 측정하였다. 장기 중량을 마찬가지로 측정하였고, 모든 중량 측정치를 하기 표에 제공한다. 결과는, 체중 및 장기 중량에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 치료 효과는 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위 내였다. 구체적으로, ION 1198440으로의 처리는 원숭이의 체중 및 장기 중량의 측면에서 양호하게 용인되었다.
Figure pct00263
신장 및 간 기능
간 및 신장 기능에 대한 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 제44일에 모든 연구군으로부터 수집하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 혈액을 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 수집하였다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3000rpm으로 10분 동안 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 다양한 간 기능 마커의 수준을 Toshiba 200FR NEO 화학 분석기(도시바사(Toshiba Co.), 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 글루코스(GLU), 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(CREA), 총 단백질(TP), 알부민(ALB), 글로불린(GLO), 알부민/글로불린(A/G) 비 계산치, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 총 빌리루빈(TBIL), 감마-글루타밀트랜스퍼라제(GGT), 알칼린 포스파타제(ALP), 트라이글리세리드(TG), 고밀도 지단백질(HDL) 및 저밀도 지단백질(LDL)의 혈장 수준을 측정하고, 결과를 하기 표에 제공한다. 결과는, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 변형된 올리고뉴클레오타이드의 예측된 범위를 벗어나게 간 기능에 대해서 효과가 없음을 나타낸다. 구체적으로, ION 1198440으로의 처리는 원숭이의 간 기능의 측면에서 양호하게 용인되었다.
Figure pct00264
Figure pct00265
전염증성 단백질 분석
시노몰거스 원숭이에서 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 임의의 염증 효과를 평가하기 위해서, 혈액 샘플을 분석을 위해 취하였다. 원숭이를 혈액 수집 전에 밤새 굶겼다. 제42일(투여 전 및 투여 후 24시간)에, 대략 0.8㎖의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하고, 혈청 분리를 위해서 항응고제가 없는 튜브에 넣었다. 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시키고, 이어서 3,000rpm으로 10분 동안 실온에서 원심분리시켜 혈청을 얻었다. 보체 C3을 Toshiba 120 FR NEO 화학 분석기(도시바사, 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과는, ION 1198440으로의 처리는 원숭이에서 어떠한 염증도 유발하지 않았다. 또 다른 염증 마커인 C-반응성 단백질(CRP)을 상기에서 간 기능을 위해서 시험된 임상 화학 파라미터와 함께 시험하였다.
Figure pct00266
혈액학
혈액학 파라미터에 대한 시노몰거스 원숭이에서의 이오니스 올리고뉴클레오타이드의 임의의 효과를 평가하기 위해서, 대략 0.5㎖ 혈액의 혈액 샘플을 제44일에 가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플을 K2-EDTA를 함유하는 튜브에서 수집하였다. 샘플을 ADVIA2120i 혈액 분석기(지멘스사(Siemens), 미국 소재)를 사용하여 적혈구(RBC) 수치, 헤모글로빈(HGB), 헤마토크리트(HCT), 평균 적혈구 부피(MCV), 평균 적혈구 헤모글로빈(MCH), 평균 적혈구 헤모글로빈 농도(MCHC), RBC 분포 폭(RCDW), 망상적혈구 수치(Retic), 혈소판 수치(PLT), 평균 혈소판 부피(MPV), 백혈구 수치(WBC), 개별 백혈구, 예컨대, 단핵구 수치(MON), 호중구(NEU), 림프구(LYM), 호산구(EOS), 호염기구(BAS) 및 큰 비염색 세포(LUC)에 대해서 분석하였다.
데이터는, 올리고뉴클레오타이드가 이러한 용량에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 혈액학적 파라미터의 어떠한 변화도 유발하지 않았음을 나타낸다. 구체적으로, ION 1198440으로의 처리는 원숭이의 혈액학 파라미터의 측면에서 양호하게 용인되었다.
Figure pct00267
Figure pct00268
응고
시노몰거스 원숭이에서 응고에 대한 이오니스 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해서, 대략 0.9㎖의 혈액 샘플을 제44일에 가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플을 3.2%의 시트르산나트륨을 함유하는 튜브에 수집하였다. 응고 파라미터는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(Activated partial thromboplastin time: APTT), 프로트롬빈 시간(prothrombin time: PT) 및 피브리노겐(Figrinogen: FIB)을 포함한다.
데이터는, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 이러한 용량에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대해서 예측된 범위를 벗어난 응고 파라미터의 어떠한 변화도 유발하지 않았음을 나타낸다. 구체적으로, ION 1198440으로의 처리는 원숭이의 응고 파라미터의 측면에서 양호하게 용인되었다.
Figure pct00269
소변 분석
새로운 소변을 수집하기 전날 음식을 밤새 치웠지만, 물은 공급하였다. 소변분석 및 소변 화학을 위한 새로운 소변 샘플을 제44일에 젖은 얼음 상의 깨끗한 케이지 팬을 사용하여 모든 동물로부터 수집하였다(오전 첫 소변). 소변 분석/소변 화학 파리미터인 크레아티닌(UCRE), 마이크로단백질(UTP), 소변 마이크로알부민(UALB) 및 단백질/크레아티닌(P/C) 비를 Toshiba 120FR 자동 화학 분석기(도시바사(Toshiba Co.), 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로, ION 1198440으로의 처리는 소변 화학 마커의 측면에서 양호하게 용인되었다.
Figure pct00270
실시예 35: BICR-22 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 암종(림프절 전이) 세포주 BICR-22에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 BICR-22 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00271
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 BICR-22 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00272
실시예 36: CAL33 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 CAL33에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 CAL33 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00273
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 CAL33 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00274
실시예 37: CAL27 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 CAL27에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 CAL27 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00275
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 CAL27 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00276
실시예 38: Detroit-562 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 인두 암종 세포주 Detroit-562에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 Detroit-562 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00277
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 Detroit-562 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00278
실시예 39: SCC-4 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 SCC-4에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-4 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00279
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-4 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00280
실시예 40: SCC-9 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 SCC-9에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-9 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00281
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-9 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00282
실시예 41: SCC-15 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 SCC-15에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-15 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00283
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-15 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00284
실시예 42: SCC-25 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 SCC-25에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-25 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00285
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SCC-25 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00286
실시예 43: SNU-899 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 후두 편평 세포 암종 세포주 SNU-899에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-899 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00287
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-899 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00288
실시예 44: SNU-1066 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 후두 편평 세포 암종 세포주 SNU-1066에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1066 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00289
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1066 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00290
실시예 45: SNU-1076 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 호흡소화관(aerodigestive trac)/후두 편평 세포 암종 세포주 SNU-1076에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1076 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00291
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1076 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00292
실시예 46: SNU-1214 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 후두 편평 세포 암종 세포주 SNU-1214에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1214 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00293
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU-1214 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00294
실시예 47: UPCI:SCC090 세포에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 혀 편평 세포 암종 세포주 UPCI:SCC090에서 다양한 용량으로 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
RNA 분석
5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 UPCI:SCC090 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, 인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 Yap1 mRNA 수준을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00295
세포 증식 검정
1000개 세포/웰의 밀도의 배양된 UPCI:SCC090 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 144시간 후, 세포 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사(Promega))를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00296
실시예 30: 인간 간세포 암종 SNU449 이종이식 종양 모델에서 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성(단독 및 소라페닙과의 조합물에서)
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 간세포 암종 SNU449 이종이식 종양 모델에서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드 그 자체를 시험하는 것에 더하여, 소라페닙과의 병용 요법을 또한 시험하였다. 본 명세서 상기에 기재된 대조군 올리고뉴클레오타이드 792169를 또한 시험하였다.
30% 마트리겔 중의 5백만개의 SNU449 세포를 4 내지 6주령의 암컷 NOD.Cg-Prkdcscid II2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(잭슨 래보러토리 제품)의 지방패드에 피하로 이식하였다. 이식 43일 후(종양이 대략 100㎣ 크기에 도달했을 때), 8마리 마우스의 군 각각에게 10일 동안 매일 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였고(로딩 용량), 그 후 이들에게 1주 동안 주 4회 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였고, 그 후 이들에게 연구 마지막까지 주 3회 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 투여하였다. 8마리의 또 다른 군을 연구 마지막까지 주 7회 경구 30㎎/㎏의 소라페닙으로 처리하였다. 8마리 동물의 마지막 군을 11주 동안 주 7회 30㎎/㎏의 소라페닙(경구)과, 3주 동안 주 5회, 그 다음주 동안 주 4회, 이어서 연구 기간 동안(7주) 주 3의 50㎎/㎏의 변형된 올리고뉴클레오타이드 1198440 50㎎/㎏의 조합물로 처리하였다. 동물을 희생시키고, 이식 119일 후에 종양을 수집하였다.
RNA의 측정
인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RT-qPCR에 의해서 종양에서 Yap1 mRNA 넉다운을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 동물에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
[표 127]
Figure pct00297
종양 부피의 측정
종양 부피를 또한 하기 표에 제시된 날에 측정하였다. ION 번호 1198440으로의 처리는 종양 부피의 상당한 감소를 초래하였다. 또한, ION 번호 1198440과 소라페닙의 조합 처리는 종양 부피의 추가 감소를 초래하였다.
[표 128]
Figure pct00298
ERK 활성화의 측정
소라페닙은 간세포 암종을 포함하는 몇몇 암의 치료에 사용되는 RAF 저해제이다. 그러나, 그것은 HCC에서 ERK 활성화로 이어지는데, 이것은 치료 효능에 영향을 미친다(Chen Y., et al., Overcoming sorafenib evasion in hepatocellular carcinoma using CXCR4-targeted nanoparticles to co-deliver MEK-inhibitors,Sci Rep. 2017; 7: 44123).
소라페닙에 의해서 매개되는 ERK1/2 활성화의 완화에서의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 시험하였다. 표준 절차를 사용하여 단백질 분석을 수행하였다. Erk1/2에 대한 1차 항체는 토끼 mAb 4695(셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology))였고, pERK1/2에 대한 것은 토끼 항-포스포 p44/42 항체 9101(셀 시그널링 테크놀로지사)였다. ERK 단백질 수준을 내부 대조군 GAPDH과 비교하였다. 1차 항체로서 토끼 mAb 5174(셀 시그널링 테크놀로지사)를 사용하여 GAPDH 수준을 측정하였다. 사용된 2차 항체는 당나귀 항-토끼 NA934(지이 헬쓰케어사(GE Healthcare)였다. PBS 대조군과 비교하여 pERK/ERK 수준을 계산하여 ERK1/2와 활성화%를 결정하였다. ION 번호 1198440과 소라페닙의 병용 요법은 소라페닙 치료 단독에 의해서 매개되는 ERK1/2 활성화에서 상당한 감소로 이어졌다.
[표 129]
Figure pct00299
실시예 48: SNU449 세포에서 소라페닙과 조합하여 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
상기 연구에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 간세포 암종 세포주 SNU449에서 다양한 용량으로 시험하였다. 상기 본 명세서에 기재된 ION 번호 792169를 대조군 변형된 올리고뉴클레오타이드로서 사용하였다. ION 번호 715487을 사용하여 Yap1 RNA를 표적화하였다. 5000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SNU449 세포를 하기 표에 기재된 농도로 희석된 소라페닙과 조합하여 하기 표에 기재된 농도로 희석된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수를 사용하여 처리하였다. 대략 48시간 후, Yap1 mRNA 수준을 측정하였다.
RNA의 측정
인간 Yap1 프라이머-프로브 세트 RTS4814를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 RT-qPCR에 의해서 종양에서 Yap1 mRNA 넉다운을 측정하였다. Yap1 mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS5002에 의해서 측정된 바와 같은 액틴-베타 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 처리된 세포에 대한 Yap1 mRNA의 양의 대조군 백분율(대조군%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00300
세포 증식 검정
1000개 세포/웰로 플레이팅된 SNU449를 하기 표에 제시된 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드와 소라페닙의 조합물로 처리하였다. 144시간 처리 후, SNU449 세포의 증식을 발광 세포 생존력 CellTiter-Glo® 2.0 Assay(프로메가사)를 사용하여 측정하였다. 결과를 미처리 대조군 세포에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 샘플에서 발광의 양의 대조군 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00301
실시예 49: DEN-HCC 모델에서 α-PD1 항체와 조합하여 인간 Yap1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
DEN 모델은 간세포 암종(HCC)의 화학 유도된 모델이다. N-나이트로소다이에틸아민(DEN)을 15일령의 C57/BL6 마우스에게 25㎎/㎏으로 투여하였다. 암종은 주사 6개월 후에 형성된다. 형성 후, 이어서 암종을 간으로부터 절제하고, 4 내지 6주에 C57BL/6 수컷 마우스에게 피하 계대시켜 피하 모델을 확립하였다. 본 실험에서, 마우스를 P8 피하 확립된 DEN 암종으로 계대시켰는데, 이는 실험 기간 동안 P9를 가능하게 한다. 피하 암종은 이식 4 내지 6주 후에 형성되는 것을 발견하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드 792169(대조군 화합물) 및 715491(YAP-1 표적화 변형된 올리고뉴클레오타이드)을 11주 동안 5회(총 55회 용량) 10㎎/㎏/주로 7 내지 8마리 마우스의 군에 피하로 처리하였다. PBS-단독 처리군 및 대조군은 4주 동안 주 5회(총 20회 용량) 처리하였다. α-PD1 항체(바이오엑스셀사(BioXCell))를 4주 동안 주 2회(총 8회 용량) 10㎎/㎏/주를 복강내로 처리하였다. 하기 표에 제시된 시간 지점에 걸쳐서 종양 부피를 측정하였다. F.D.는 종양 부피가 너무 커져서 희생시킨 마우스를 지칭한다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 종양 부피가 너무 커졌기 때문에 PBS, 792169(대조군 화합물) 또는 α-PD1 항체가 투여된 마우스를 연구 마지막에 희생시켰다.
Figure pct00302
SEQUENCE LISTING <110> Ionis Pharmaceuticals, Inc. <120> MODULATORS OF YAP1 EXPRESSION <130> BIOL0352WO <150> 62/845,077 <151> 2019-05-08 <150> 62/799,591 <151> 2019-01-31 <160> 2940 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5408 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa 60 ggggaggcgg ggaaaggcaa cgagctgtcc ggcctccgtc aagggagttg gagggaaaaa 120 gttctcaggc gccgcaggtc cgagtgcctc gcagcccctc ccgaggcgca gccgccagac 180 cagtggagcc ggggcgcagg gcgggggcgg aggcgccggg gcgggggatg cggggccgcg 240 gcgcagcccc ccggccctga gagcgaggac agcgccgccc ggcccgcagc cgtcgccgct 300 tctccacctc ggcccgtgga gccggggcgt ccgggcgtag ccctcgctcg cctgggtcag 360 ggggtgcgcg tcgggggagg cagaagccat ggatcccggg cagcagccgc cgcctcaacc 420 ggccccccag ggccaagggc agccgccttc gcagcccccg caggggcagg gcccgccgtc 480 cggacccggg caaccggcac ccgcggcgac ccaggcggcg ccgcaggcac cccccgccgg 540 gcatcagatc gtgcacgtcc gcggggactc ggagaccgac ctggaggcgc tcttcaacgc 600 cgtcatgaac cccaagacgg ccaacgtgcc ccagaccgtg cccatgaggc tccggaagct 660 gcccgactcc ttcttcaagc cgccggagcc caaatcccac tcccgacagg ccagtactga 720 tgcaggcact gcaggagccc tgactccaca gcatgttcga gctcattcct ctccagcttc 780 tctgcagttg ggagctgttt ctcctgggac actgaccccc actggagtag tctctggccc 840 agcagctaca cccacagctc agcatcttcg acagtcttct tttgagatac ctgatgatgt 900 acctctgcca gcaggttggg agatggcaaa gacatcttct ggtcagagat acttcttaaa 960 tcacatcgat cagacaacaa catggcagga ccccaggaag gccatgctgt cccagatgaa 1020 cgtcacagcc cccaccagtc caccagtgca gcagaatatg atgaactcgg cttcaggtcc 1080 tcttcctgat ggatgggaac aagccatgac tcaggatgga gaaatttact atataaacca 1140 taagaacaag accacctctt ggctagaccc aaggcttgac cctcgttttg ccatgaacca 1200 gagaatcagt cagagtgctc cagtgaaaca gccaccaccc ctggctcccc agagcccaca 1260 gggaggcgtc atgggtggca gcaactccaa ccagcagcaa cagatgcgac tgcagcaact 1320 gcagatggag aaggagaggc tgcggctgaa acagcaagaa ctgcttcggc aggtgaggcc 1380 acaggcaatg cggaatatca atcccagcac agcaaattct ccaaaatgtc aggagttagc 1440 cctgcgtagc cagttaccaa cactggagca ggatggtggg actcaaaatc cagtgtcttc 1500 tcccgggatg tctcaggaat tgagaacaat gacgaccaat agctcagatc ctttccttaa 1560 cagtggcacc tatcactctc gagatgagag tacagacagt ggactaagca tgagcagcta 1620 cagtgtccct cgaaccccag atgacttcct gaacagtgtg gatgagatgg atacaggtga 1680 tactatcaac caaagcaccc tgccctcaca gcagaaccgt ttcccagact accttgaagc 1740 cattcctggg acaaatgtgg accttggaac actggaagga gatggaatga acatagaagg 1800 agaggagctg atgccaagtc tgcaggaagc tttgagttct gacatcctta atgacatgga 1860 gtctgttttg gctgccacca agctagataa agaaagcttt cttacatggt tatagagccc 1920 tcaggcagac tgaattctaa atctgtgaag gatctaagga gacacatgca ccggaaattt 1980 ccataagcca gttgcagttt tcaggctaat acagaaaaag atgaacaaac gtccagcaag 2040 atactttaat cctctatttt gctcttcctt gtccattgct gctgttaatg tattgctgac 2100 ctctttcaca gttggctcta aagaatcaaa agaaaaaaac tttttatttc ttttgctatt 2160 aaaactactg ttcattttgg gggctggggg aagtgagcct gtttggatga tggatgccat 2220 tccttttgcc cagttaaatg ttcaccaatc attttaacta aatactcaga cttagaagtc 2280 agatgcttca tgtcacagca tttagtttgt tcaacagttg 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Claims (99)

  1. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  2. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  3. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  4. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  5. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  6. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  7. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 23 내지 2940 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  8. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 핵염기 서열은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 2565 내지 2580, 2566 내지 2581, 또는 4600 내지 4615 내에서 상보성이거나 또는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 123590 내지 123605, 117330 내지 117345, 117761 내지 117776, 117757 내지 117772, 117758 내지 117773, 117330 내지 117345, 119672 내지 119687, 123591 내지 123606, 125625 내지 125640 또는 117755 내지 117770 내에서 상보성인, 화합물.
  9. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 8개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  10. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 9 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 9개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  11. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 10개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  12. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 11개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  13. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863의 핵염기 서열 중 어느 것의 적어도 12개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  14. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  15. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  16. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  17. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이거나, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 당은 변형된 당이거나, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 변형된 당은 이환식 당인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 이환식 당은 4'-(CH2)-O-2'(LNA); 4'-(CH2)2-O-2'(ENA); 및 4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸인, 화합물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭(gap) 분절;
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙(wing) 분절; 및
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 가지며;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
  25. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 810, 1404, 2868, 2864, 2865, 1404, 1101, 2812, 1200 또는 2863 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 갖고;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
  26. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 810 및 1404 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
    3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 갖고;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
  27. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2864의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
    5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 갖고;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
  28. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 2868의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-영역, 3'-영역 및 상기 5'-영역과 상기 3'-영역 사이에 위치된 중심 영역으로 이루어진 갭머를 갖고;
    상기 5'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 5'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
    상기 3'-영역은 3개의 연결된 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 3'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며;
    상기 중심 영역은 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 중심 영역의 5' 단부로부터의 두 번째 뉴클레오사이드는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 포함하고, 상기 중심 영역의 5' 단부로부터의 첫 번째 및 세 번째 내지 열 번째 뉴클레오사이드 각각은 2'데옥시뉴클레오사이드를 포함하며;
    각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고;
    각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
  29. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 1200 또는 2863의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    9개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    2개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
    5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 갖고;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
  30. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 핵염기로 이루어지고, 서열번호 2865에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
    10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    1개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
    5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 갖고;
    상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치되며; 상기 5' 윙 분절은 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 상기 3' 윙 분절은 5'에서 3' 방향으로 cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, cEt 뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하며; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 10 중 어느 것과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일-가닥인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이중-가닥인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염인, 화합물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼륨염인, 화합물.
  41. 음이온 형태가 하기 화학 구조를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
    Figure pct00303
    .
  42. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
    Figure pct00304
    .
  43. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
    Figure pct00305
  44. 제1항 내지 40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 조성물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 물을 포함하는, 조성물.
  46. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 요법에 사용하기 위한 조성물.
  47. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항의 조성물 및 2차 작용제를 포함하는, 조합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 조합물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib) 또는 아베마시클립(abemaciclib)인, 조합물.
  50. 제47항에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 조합물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙(cetuximab), 네시투무맙(necitumumab), 파니투무맙(panitumumab), 반데타닙(vandetanib), 다코미티닙(dacomitinib), 네라티닙(neratinib), 오시머티닙(osimertinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib) 또는 에를로티닙(erlotinib)인, 조합물.
  52. 제47항에 있어서, 상기 2차 작용제는 키나제 저해제인, 조합물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib) 또는 카보잔티닙(carbozantinib)인, 조합물.
  54. 개체에서 암을 치료하거나 또는 개선시키는 방법으로서, 상기 개체에게 YAP1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 암을 치료하거나 또는 개선시키는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 2차 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립인, 방법.
  59. 제56항에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙인, 방법.
  61. 제56항에 있어서, 상기 2차 작용제는 키나제 저해제인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙인, 방법.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC), 두경부암, 인두 암종(pharynx carcinoma), 후두 편평 세포 암종(laryngeal squamous cell carcinoma), 경구 혀 편평 세포 암종(oral tongue squamous cell carcinoma: OTSCC), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC), 육종(예를 들어, 상피모양(epitheloid), 간상(rhabdoid) 및 활막(synovial)), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma: NSCLC), 소세포 폐 암종(small-cell lung carcinoma: SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(triple-negative breast cancer: TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(renal cell carcinoma: RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(multiple myeloma: MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 방법.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시키는, 방법.
  65. 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 YAP1에 표적화되는 화합물과 접촉시켜, 상기 세포에서 YAP1의 발현을 저해하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 방법.
  68. 암을 갖는 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 방법으로서, 상기 개체에게 YAP1에 표적화되는 화합물을 투여하여, 상기 개체에서 암 세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 감소시키거나 저해하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 개체는 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종을 갖는, 방법.
  70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 방법.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 방법.
  72. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
  73. YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
  74. YAP1과 연관된 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 YAP1에 표적화되는 화합물 및 2차 작용제의 용도.
  75. 제74항에 있어서, 상기 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 용도.
  76. 제75항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립인, 용도.
  77. 제74항에 있어서, 상기 2차 작용제는 EGFR 저해제인, 용도.
  78. 제77항에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 반데타닙, 다코미티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 게피티닙, 라파티닙 또는 에를로티닙인, 용도.
  79. 제74항에 있어서, 상기 2차 작용제는 키나제 저해제인, 용도.
  80. 제79항에 있어서, 상기 키나제 저해제는 소라페닙, 레고라페닙 또는 카보잔티닙인, 용도.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 용도.
  84. YAP1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
  85. 제84항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 용도.
  88. YAP1과 연관된 암을 치료하거나 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 YAP1에 표적화되는 화합물의 용도.
  89. 제88항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 용도.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 화합물은 YAP1에 표적화되는 안티센스 화합물인, 용도.
  91. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 용도.
  92. 개체에게 YAP1에 표적화되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 화합물은 안티센스 화합물인, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 안티센스 화합물은 YAP1과 상보성인 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 암을 갖는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 두경부암, 인두 암종, 후두 편평 세포 암종, 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 편평 세포 암종(SCC), 육종(예를 들어, 상피모양, 간상 및 활막), 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, SWI/SNF 복합체 내에 돌연변이를 갖는 종양, 폐암, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 위장관암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 방광암, 간암, 담도암, 요로상피암, 유방암, 삼중-음성 유방암(TNBC), 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암, 중피종, 척삭종, 신장암, 신장 세포 암종(RCC), 뇌암, 신경모세포종, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 머켈 세포 암종, 혈액암, 조혈암, 골수종, 다발성 골수종(MM), B 세포 악성종양, 림프종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 림프종, 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 암, 동형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암 또는 이형접합성 FAT1 유전자 돌연변이를 갖는 암, 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 편평 세포 암종(SCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 경구 혀 편평 세포 암종(OTSCC), 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 인두 암종 또는 돌연변이체 FAT1 유전자를 갖는 후두 편평 세포 암종인, 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은 암세포 증식, 종양 성장 또는 전이를 저해하거나 감소시키는, 방법.
  98. 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 방법.
  99. 제92항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 비경구로 투여되는, 방법.
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