KR20230043914A - App 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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KR20230043914A
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히엔 투이 자오
홀리 코르다지에빅츠
루벤 이. 발라스
후인-호아 부이
수잔 엠. 프라이어
타자 피. 프라카쉬
더블유. 브래드 완
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아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

세포 또는 동물에서 APP RNA의 양 또는 활성을 감소시키고, 특정 예에서는 세포 또는 동물에서 APP 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 신경변성 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는데 유용하다. 이러한 증상 및 특징은 기억력 및 언어 능력 감퇴를 포함한 인지 장애, 행동 및 심리적 증상, 예컨대, 무관심 및 동기 부족, 보행 장애 및 발작, 진행성 치매 및 비정상적인 아밀로이드 침착을 포함한다.

Description

APP 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 상기 서열 목록은 크기가 1007KB이고 2021년 7월 7일자로 작성된 BIOL0384WOSEQ_ST25.txt의 파일명으로 제공된다. 서열 목록의 이러한 전자 포맷의 정보는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
기술분야
세포 또는 동물에서 APP RNA의 양 또는 활성을 감소시키고, 특정 예에서는 세포 또는 동물에서 APP 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 특정 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 신경변성 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는데 유용하다. 이러한 증상 및 특징은 기억력 및 언어 능력 감퇴를 포함한 인지 장애, 행동 및 심리적 증상, 예컨대, 무관심 및 동기 부족, 보행 장애 및 발작, 진행성 치매 및 비정상적인 아밀로이드 침착을 포함한다. 이러한 신경퇴행성 질환 및 장애는 산발성 알츠하이머병(sporadic Alzheimer's Disease), 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함한다.
산발성 알츠하이머병 및 유전성/가족성 알츠하이머병 둘 다를 포함하는 알츠하이머병(AD)은 노화 연관 치매의 가장 흔한 원인이며, 연간 약 570만 명의 미국인에게 영향을 미친다(Alzheimer's Association. 2018 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimer's Dement. 2018;14(3):367-429). AD는 명백한 임상 증상이 시작되기 전에 뇌에 β-아밀로이드 플라크가 축적되는 것을 특징으로 한다. 이러한 명백한 임상 증상은 기억력 및 언어 능력 감퇴를 포함한 인지 장애, 행동 및 심리적 증상, 예컨대, 무관심 및 동기 부족, 보행 장애 및 발작 및 진행성 치매를 포함한다.
다운 증후군(DS)을 갖는 환자는 대부분의 DS 환자에서 40세에 아밀로이드 플라크 형성이 관찰되고, 다운 증후군 환자의 50% 초과에서 50세에 알츠하이머 치매가 관찰되는 조기 발병 알츠하이머병(DS 중의 AD)을 경험할 수 있다.
대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)은 CNS의 혈관에 β-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 관련 질환이다. CAA는 부검 시 AD 환자에서 종종 관찰되지만 AD의 임상 징후가 없는 경우 노화와도 연관된다.
AD, DS 중의 AD 및 CAA는 모두 β-아밀로이드 플라크의 비정상적 축적을 특징으로 한다. β-아밀로이드(Aβ)는 α-, β- 및 γ-세크레타아제에 의한 APP 처리 시 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래된다. 42-아미노산 단편 Aβ 외에도, APP의 다양한 다른 단편이 또한 형성되며, 그 중 몇몇은 AD에서 치매의 발병에 기여한다고 제안된다(문헌[Nhan, et al., "The multifaceted nature of amyloid precursor protein and its proteolytic fragments: friends and foes", Acta Neuropath., 2015, 129(1):1-19]에서 검토됨). DS 환자에서 AD 발병률 증가는 21번 염색체에 존재하는 APP 유전자의 복제 수 증가와 직접적인 관련이 있다고 생각된다.
현재 AD, DS 중의 AD 및 CAA와 같은 신경퇴행성 질환 및 장애를 치료하기 위한 허용 가능한 옵션이 부족한다. 따라서 본 명세서에서는 이러한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이 목적이다.
본 명세서에는 APP RNA의 양 또는 활성을 감소시키고, 특정 실시형태에서는 세포 또는 동물에서 APP 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 동물은 신경변성 질환 또는 장애를 갖는다. 특정 실시형태에서, 동물은 알츠하이머병(AD)을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동물은 다운 증후군과 함께 알츠하이머병(DS 중의 AD)을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동물은 대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)을 갖는다. 특정 실시형태에서, APP RNA의 발현을 감소시키는데 유용한 화합물은 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, APP RNA의 발현을 감소시키는데 유용한 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드이다.
또한 신경변성 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는데 유용한 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 다운 증후군 환자에서의 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 대뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)이다. 특정 실시형태에서, 이러한 증상 및 특징은 기억력 및 언어 능력 감퇴를 포함한 인지 장애, 행동 및 심리적 증상, 예컨대, 무관심 및 동기 부족, 보행 장애 및 발작, 진행성 치매 또는 비정상적인 아밀로이드 침착을 포함한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 특별히 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 성분들 그리고 하나 이상의 소단위를 포함하는 요소들 및 성분들 둘 다를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조화 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 본 명세서에 논의된 문서의 일부뿐만 아니라 그 전문이 명백히 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
정의
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 내용과 관련하여 사용되는 명명법, 및 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 약물 및 제약학적 화학의 절차 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것이다. 허용 가능한 한, 개시내용 전반에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물 및 기타 데이터는 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 2'-H(H) 데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이고, 자연 발생 데옥시리보핵산(DNA)에서 발견되는 바와 같이 β-D 배위를 갖는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 2'-데옥시뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 또는 RNA 핵염기(유라실)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "2'-치환된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 당 모이어티에 대한 언급에서 "2'-치환된"은 H 또는 OH 이외의 적어도 하나의 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-MOE"는 리보실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH2CH2OCH3 를 의미한다. "2'-MOE 당 모이어티"는 리보실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH2CH2OCH3기를 갖는 당 모이어티이다. 달리 제시되지 않는 한, 2'-MOE 당 모이어티는 β-D 입체화학 배위로 존재한다. "MOE"는 O-메톡시에틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-MOE 뉴클레오사이드"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-OMe" 또는 "2'-O-메틸 당 모이어티"는 리보실 당 모이어티의 2'-OH기 대신에 2'-OCH3기를 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, 2'-OMe는 β-D 입체화학 배위를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-OMe 뉴클레오사이드"는 2'-OMe 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "3' 표적 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산에 혼성화되는 경우 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 표적 핵산의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5' 표적 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산에 혼성화되는 경우 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 표적 핵산의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5-메틸 사이토신"은 5 위치에 부착된 메틸기로 변형된 사이토신을 의미한다. 5-메틸 사이토신은 변형된 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비염기성 당 모이어티"는 핵염기에 부착되지 않은 뉴클레오사이드의 당 모이어티를 의미한다. 이러한 비염기성 당 모이어티는 당업계에서 때로는 "비염기성 뉴클레오사이드"라고 지칭된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여" 또는 "투여하는"은 약제학적 작용제 또는 조성물을 동물에게 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동물"은 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 검출 가능한 그리고/또는 측정 가능한 변화를 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성은 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 화합물"은 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산과 상보적이고 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNase H 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료에 대한 언급에서 "개선하다"는 치료의 부재 하에서 동일한 증상에 비해 적어도 하나의 증상이 개선됨을 의미한다. 특정 실시형태에서, 개선은 증상의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 발병 지연 또는 증상의 중증도 또는 빈도의 진행 둔화이다. 특정 실시형태에서, 이러한 증상 및 특징은 기억력 및 언어 능력 감퇴를 포함한 인지 장애, 행동 및 심리적 증상, 예컨대, 무관심 및 동기 부족, 보행 장애 및 발작, 진행성 치매 또는 비정상적인 아밀로이드 침착이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이환식 뉴클레오사이드" 또는 "BNA"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이환식 당" 또는 "이환식 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하고, 여기서, 제2 고리는 제1 고리 내의 원자 중 2개를 연결하는 브리지를 통해 형성되어서 이환식 구조를 형성한다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티의 제1 고리는 퓨라노실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 퓨라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "절단 가능한 모이어티"는 예를 들어, 세포, 동물 또는 인간 내에의 생리학적 조건 하에서 절단된 원자의 결합 또는 군을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "상보적"은, 올리고뉴클레오타이드 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 서로 수소 결합을 할 수 있음을 의미한다. 상보적 핵염기는 서로와 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 상보적 핵염기 쌍은 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 유라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G)을 포함한다. 자연 핵염기 또는 다른 변형된 핵염기와 쌍을 이루는 특정 변형된 핵염기가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이노신은 아데노신, 사이토신 또는 우라실과 쌍을 이룰 수 있다. 상보적 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없다. 오히려, 일부 미스매치가 용인된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "완전히 상보적" 또는 "100% 상보적"은 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드에서 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산에 상보적임을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "접합체기"는 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착된 원자의 기를 의미한다. 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "접합체 모이어티"는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드의 맥락에서 "인접한"은 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 서로에 바로 근접한 뉴클레오사이드간 링키지(뉴클레오사이드간 링키지)를 지칭한다. 예를 들어, "인접한 핵염기"는 서열에서 서로에 바로 근접한 핵염기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "구속된(constrained) 에틸" 또는 "cEt" 또는 "cEt 변형된 당 모이어티"는 β-D 리보실 이환식 당 모이어티를 의미하며, 여기서, 이환식 당의 제2 고리는 β-D 리보실 당 모이어티의 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브리지를 통해 형성되며, 브리지는 화학식 4'-CH(CH3)-O-2'를 가지며, 브리지의 메틸기는 S 배위로 존재한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "cEt 뉴클레오사이드"는 cEt 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카이럴적으로 풍부한(chirally enriched) 집단"은, 특정 카이럴 중심에서 특정 입체화학 배위를 함유하는 집단 내의 분자의 수 또는 백분율이, 특정 카이럴 중심이 입체무작위인 경우, 집단 내의 동일한 특정 카이럴 중심에서 동일한 특정 입체화학 배위를 함유하는 것으로 예상된 분자의 수 또는 백분율보다 큰, 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미한다. 각각의 분자 내에 다수의 카이럴 중심을 갖는 카이럴적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "이중-가닥"은 다른 것에 혼성화된 핵산의 상보적인 가닥(올리고뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않음)에 의해서 형성된 듀플렉스를 의미한다. 특정 실시형태에서, 이중-가닥 영역의 2개의 가닥은 별개의 분자이다. 특정 실시형태에서, 2개의 가닥은 그 자체 상에 폴딩된 동일한 분자의 영역(예를 들어, 헤어핀 구조)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "듀플펙스" 또는 "듀플렉스 영역"은 다른 것에 혼성화된 2개의 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 부분에 의해서 형성된 구조를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "갭머(gapmer)"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 중 적어도 하나는 외부 영역 각각의 적어도 하나의 뉴클레오사이드와 화학적으로 구별된다. 구체적으로, 내부 영역과 각각의 외부 영역의 경계를 획정하는 뉴클레오사이드는 화학적으로 구별되어야 한다. 내부 영역은 "갭(gap)"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙(wing)"으로 지칭될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, "갭머"는 당 모티프를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 비변형된 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 1, 2, 3, 4 또는 5번 위치에 하나의 2'-치환된 뉴클레오사이드를 포함하고, 갭의 뉴클레오사이드의 나머지는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이다. 달리 나타내지 않는 한, 갭머는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지 및/또는 변형된 핵염기를 포함할 수 있으며, 그러한 변형은 당 변형의 갭머 패턴을 반드시 따르는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핫스팟(hotspot) 영역"은 표적 핵산의 양 또는 활성의 올리고머 화합물-매개된 감소에 대해 변형 가능한 표적 핵산 상의 다양한 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "혼성화"는 상보적 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 짝지움 또는 어닐링을 의미한다. 특정 기전으로 제한하고자 함은 아니지만, 가장 통상적인 혼성화 기전은 상보적 핵염기 간의 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드간 링키지"는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 간의 공유 링키지이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오사이드간 링키지"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 의미한다. "포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지의 비-가교 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체되는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "링커-뉴클레오사이드"는 올리고뉴클레오타이드를 접합체 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 올리고머 화합물의 접합체 링커 내에 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드와 인접하더라도 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비-이환식 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자 사이에 브리지를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대, 치환기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "미스매치" 또는 "비-상보적"은 제1 핵산 서열과 제2 핵산 서열이 정렬될 때 제2 핵산 서열 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보적이지 않은 제1 핵산 서열을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "모티프"는 올리고뉴클레오타이드 내의 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "신경퇴행성 질환" 또는 "신경퇴행성 장애"는 뉴런 기능의 손실 및 뉴런의 사멸을 비롯한, 기능 또는 구조의 진행성 손실을 특징으로 하는 병태를 의미한다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 산발성 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 유전성/가족성 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 다운 증후군 환자에서의 알츠하이머병이다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 대뇌 아밀로이드 혈관병증이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기"는 비변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 핵염기는 복소환식 모이어티이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "비변형된 핵염기"는 아데닌(A), 티민(T), 사이토신(C), 유라실(U) 또는 구아닌(G)이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 핵염기"는 적어도 하나의 다른 핵염기와 쌍을 지을 수 있는 비변형된 A, T, C, U 또는 G 이외의 원자의 군이다. "5-메틸 사이토신"은 변형된 핵염기이다. 만능 염기(universal base)는 5개의 비변형된 핵염기 중 어느 하나와 짝지워질 수 있는 변형된 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 링키지 변형과 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 단편을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연결된 뉴클레오사이드"는 인접한 서열 내에 연결되어 있는 뉴클레오사이드이다(즉, 연결되는 뉴클레오사이드 사이에 어떠한 추가의 뉴클레오사이드도 존재하지 않는다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 의미한다. 올리고머 화합물은 제1 올리고머 화합물과 상보적인 제2 올리고 화합물과 쌍을 이룰 수 있거나 쌍을 이룰 수 없다. "단일-가닥 올리고머 화합물"은 쌍을 이루지 않은 올리고머 화합물이다. 용어 "올리고머 듀플렉스"는 상보적 핵염기 서열을 갖는 2개의 올리고머 화합물에 의해 형성된 듀플렉스를 의미한다. 올리고머 듀플렉스의 각각의 올리고머 화합물은 "듀플렉스화된 올리고머 화합물"로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드간 링키지를 통해 연결되는 연결된 뉴클레오사이드의 가닥 또는 중합체를 의미하며, 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드간 링키지는 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드과 상보적인 제2 올리고뉴클레오타이드와 쌍을 이룰 수 있거나 쌍을 이룰 수 없다. "단일-가닥 올리고뉴클레오타이드"는 쌍일 이루지 않은 올리고뉴클레오타이드이다. "이중-가닥 올리고뉴클레오타이드"는 제2 올리고뉴클레오타이드와 쌍을 이룬 올리고뉴클레오타이드이다. "올리고뉴클레오타이드 듀플렉스"는 상보적인 핵염기 서열을 갖는 2개의 쌍을 이룬 올리고뉴클레오타이드에 의해서 형성된 듀플렉스를 의미한다. 올리고뉴클레오타이드 듀플렉스의 각각의 올리고는 "듀플렉스화된 올리고뉴클레오타이드" 또는 "이중-가닥 올리고뉴클레오타이드"이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드간 링키지가 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 임의의 뉴클레오사이드 변형 또는 뉴클레오사이드간 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 따라서, 비변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 DNA 또는 RNA 뉴클레오사이드이고, 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 링키지이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 동물에게 투여 시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 이러한 특정 담체는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 로젠지로 제형화될 수 있게 한다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 멸균수, 멸균 식염수, 멸균 완충액 또는 멸균 인공 뇌척수액이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 생리학적으로 그리고 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한 다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하며, 이에 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 올리고머 화합물 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 특정 세포주에서 자유 흡수 검정(free uptake assay)에서의 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전구약물"은 동물 또는 이의 세포 내에서 제2 형태로 전환되는 신체 외부에서의 제1 형태의 치료제를 의미한다. 전형적으로, 동물 내에서의 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에 존재하는 효소(예를 들어, 내인성 또는 바이러스 효소)의 작용에 의해 그리고/또는 생리학적 조건에 의해 촉진된다. 특정 실시형태에서, 전구약물의 제1 형태는 제2 형태보다 덜 활성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "양 또는 활성을 감소시키거나 저해하는"는 미처리 샘플 또는 대조군 샘플에서의 전사 발현 또는 활성에 대한 전사 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하며, 반드시 전사 발현 또는 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNase H 화합물"은, RNase H를 통해 적어도 부분적으로 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. 특정 실시형태에서, RNase H 화합물은 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, RNase H는 이중-가닥이다. RNase H 화합물은 접합체기 및/또는 말단기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, RNase H 화합물은 표적 핵산의 양 또는 활성을 조절한다. 용어 RNase H 화합물은 RISC/Ago2를 통해 원칙적으로 작용하는 안티센스 화합물을 제외한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 RNase H 올리고뉴클레오타이드"는 표적 서열과 상보적이고 RNase H-매개 핵산 환원에 적합한 적어도 하나의 화학적 변형을 포함하는 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNAi 작용제"는, 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 작용제는 이중-가닥 siRNA, 단일-가닥 RNA(ssRNA) 및 마이크로RNA 모방체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. RNAi 작용제는 접합체기 및/또는 말단기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, RNAi 작용제는 표적 핵산의 양 및/또는 활성을 조절한다. 용어 RNAi 작용제는 RNase H를 통해 작용하는 안티센스 화합물을 제외한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNAi 올리고뉴클레오타이드"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 또는 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드"는 표적 서열과 상보적이고 RNAi에 적합한 적어도 하나의 화학적 변형을 포함하는 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 영역과 상보적이고 이러한 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 형성할 수 있는 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드에 의해서 형성된 듀플렉스는 이중-가닥 RNAi 작용제(dsRNAi) 또는 짧은 간섭 RNA(siRNA)로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "자가-상보적"은 적어도 부분적으로 그 자신에 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단일-가닥"은 듀플렉스와 쌍을 이루지 않고 듀플렉스의 부분이 아닌 핵산(올리고뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않음)을 의미한다. 단일-가닥 화합물은 이들이 더 이상 단일-가닥이지 않은 시점에 상보적 핵산과 혼성화하여 듀플렉스를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안정화된 포스페이트기"는 DNA 또는 RNA에서 자연적으로 발생하는 바와 같은 5'-포스페이트보다 대사적으로 더 안정적인 5'-포스페이트 유사체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표준 세포 검정"은 실시예 1 내지 3 또는 5에 기재된 검정 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 "입체무작위 카이럴 중심"은 무작위 입체화학 배위를 갖는 카이럴 중심을 의미한다. 예를 들어, 입체무작위 카이럴 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 카이럴 중심의 (S) 배위를 갖는 분자의 수는 입체무작위 카이럴 중심의 (R) 배위를 갖는 분자의 수와 동일할 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 카이럴 중심의 입체화합 배위는 입체화학 배위를 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 입체무작위 카이럴 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 용어 "대상체" 및 "개체"는 상호 교환 가능하게 사용된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비변형된 당 모이어티"는 RNA에서 발견되는 바와 같은 2'-OH(H) 리보실 모이어티("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) 데옥시리보실 당 모이어티("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3', 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 퓨라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 대용체"는 핵염기를 또 다른 기, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지, 접합체기 또는 말단기에 연결시킬 수 있는 퓨라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내의 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보적 올리고머 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "증상 또는 특징"은 질환 또는 장애의 존재 또는 정도를 나타내는 임의의 물리적 특징부 또는 시험 결과를 의미한다. 특정 실시형태에서, 증상은 대상체 또는 상기 대상체를 조사하거나 시험하는 의료 전문가에게 자명하다. 특정 실시형태에서, 특징은 검시 시험(post-mortem test)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 침습성 진단 검사 시에 자명하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적 핵산" 및 "표적 RNA"는 안티센스 화합물이 영향을 미치도록 설계된 핵산을 의미한다. "표적 RNA"는 RNA 전사체를 의미하며, 달리 명시되지 않는 한 프리-mRNA 및 mRNA를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적 영역"은 올리고머 화합물이 혼성화되도록 설계된 표적 핵산의 일부를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "말단기"는 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 화학기 또는 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 동물에게 치료 유익을 제공하는 약제학적 작용 또는 조성물제의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 질환 장애의 증상을 개선시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료하는"은 본 명세서에 기재된 올리고머 작용제 또는 올리고머 화합물을 투여함으로써 대상체의 질환 또는 장애를 개선시키는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대상체를 치료하는 것은 치료를 하지 않은 동일한 증상에 비해서 증상을 개선시킨다. 특정 실시형태에서, 치료는 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시키거나, 증상의 발병을 지연시키거나, 증상의 진행을 둔화시키거나, 증상의 중증도 또는 빈도를 둔화시킨다.
특정 실시형태
본 개시내용은 하기 비제한적인 넘버링된 실시형태를 제공한다:
실시형태 1. 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 APP 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 2. 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2543 내지 2572의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 16개의 인접한 핵염기를 포함하고; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 3. 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 30 내지 2542 또는 2573 내지 3057의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 20개의 인접한 핵염기를 포함하고; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 4. 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은,
서열번호 2의 핵염기 6193 내지 6245의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 9656 내지 9656의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 10203 내지 10249의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 11246 내지 11287의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 22914 내지 22964의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 154394 내지 154420의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 154736 내지 154760의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 158598 내지 158982의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 159558 내지 159581의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220028 내지 220077의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220237 내지 220426의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220710 내지 220766의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220893 내지 220919의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221002 내지 221025의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221138 내지 221177의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221315 내지 221364의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222414 내지 222478의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222548 내지 222590의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222663 내지 222697의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222764 내지 222791의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 225366 내지 225400의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 226497 내지 226532의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 229282 내지 229306의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 231282 내지 231310의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 234328 내지 234370의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 234802 내지 234827의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 34556 내지 34575의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 101718 내지 101737의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 158795 내지 158814의 동일한 길이 부분; 또는
서열번호 2의 핵염기 292896 내지 292922의 동일한 길이 부분의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 적어도 20개의 인접한 핵염기와 상보적이고;
상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 5. 올리고머 화합물로서, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고,
서열번호 140, 1240, 1279, 1402, 1437;
서열번호 116, 202, 626;
서열번호 830, 912, 962, 1049, 1164, 1236;
서열번호 201, 1741, 1870;
서열번호 273, 744, 824, 898, 1025;
서열번호 296, 384, 1568, 1617, 1701, 1734, 1841;
서열번호 1553, 1593, 1709, 1805, 1873;
서열번호 340, 519, 590, 711, 795, 819;
서열번호 178, 547, 577, 693, 769, 846, 2225, 2480, 3047 내지 3050;
서열번호 200, 1688, 1740, 1820, 1906;
서열번호 2576, 2493, 2660, 2708, 2790, 2806, 2854, 2900, 2903, 2993, 3013;
서열번호 2590, 2690, 2691, 2760, 2808, 2939, 3002;
서열번호 2580, 2652, 2728, 2772, 2866, 2874, 2931, 3012;
서열번호 2619, 2671, 2783, 2812, 2875, 2929;
서열번호 2638, 2649, 2676, 2753, 2757, 2804, 2932, 2983;
서열번호 2575, 2848, 2890, 2965;
서열번호 2583, 2654, 2748, 2823, 2882;
서열번호 1557, 1613, 1696, 2592, 2699, 2713, 2775, 2844, 2879, 2977, 2986;
서열번호 338, 2574, 2642, 2666, 2689, 2740, 2754, 2847, 2859, 2899, 2950, 2987, 3014;
서열번호 2641, 2675, 2799, 2856, 2933, 2974;
서열번호 2610, 2780, 2851, 2943, 2956;
서열번호 2766, 2855, 2925, 2988;
서열번호 2645, 2715, 2727, 2787, 2842, 2843, 2938, 2940, 2967, 2978;
서열번호 299, 2632, 3020;
서열번호 2591, 2705, 2747, 2865, 2941, 3010;
서열번호 2621, 2629, 2679, 2687, 2735, 2788, 2864, 2912, 2966;
서열번호 2701, 2742, 2828, 2908;
서열번호 2611, 2717, 2979; 또는
서열번호 35, 411, 482로부터 선택된 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 핵염기 서열에 걸쳐서 측정되는 경우 서열번호 1 내지 8의 핵염기 서열 중 임의의 것과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적인 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
실시형태 8. 실시형태 7에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 상기 이환식의 변형된 당 모이어티는 2'-4' 브리지를 포함하되, 상기 2'-4' 브리지는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택되는, 올리고머 화합물.
실시형태 11. 실시형태 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 12. 실시형태 8에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-4' 브리지를 갖는 이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드 및 비-이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 13. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 상기 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 대용체(surrogate)를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 15. 실시형태 14에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드는 몰폴리노 및 PNA로부터 선택된 당 대용체를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 8, 11 및 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이환식 당 모이어티를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
실시형태 19. 실시형태 17 또는 실시형태 18에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
실시형태 20. 실시형태 16 또는 17에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
실시형태 21. 실시형태 17 또는 19 내지 20에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 22. 실시형태 17, 19 및 21 중 어느 하나에 있어서, 뉴클레오사이드간 링키지 각각은 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 화합물.
실시형태 23. 실시형태 17, 19, 20 및 21 중 어느 하나에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 화합물.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 17, 19 내지 21 및 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸 사이토신인, 올리고머 화합물.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 22개, 12 내지 20개, 14 내지 18개, 14 내지 20개, 15 내지 17개, 15 내지 25개, 16 내지 20내지, 16 내지 18개 또는 18 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머인, 올리고머 화합물.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는
1 내지 6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
6 내지 10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
1 내지 6개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 상기 3'-영역의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고,
상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드로부터 선택되되, 상기 중심 영역은 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 적어도 6개의 뉴클레오사이드를 포함하고, 2개 이하의 뉴클레오사이드는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 32. 실시형태 29에 있어서, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
실시형태 33. 실시형태 30 또는 실시형태31에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
4개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
실시형태 34. 실시형태 30 또는 실시형태31에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
5개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
5개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
실시형태 35. 실시형태 30 또는 실시형태31에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
3개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
3개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
실시형태 36. 실시형태 30에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
3개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
3개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드이고,
상기 중심 영역은 하기 화학식을 갖는, 올리고머 화합물:
(Nd)(Nx)(Nd)n,
식 중, Nx는 2'-OMe 뉴클레오사이드이고, Nd 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이고, n은 8이다.
실시형태 37. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 soossssssssssos, sooooossssssssssoss, sooosssssssssssooss, soooosssssssssssoss, sooosssssssssssooos 또는 ssoosssssssssssooss로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이, 올리고머 화합물.
실시형태 38. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 soozzssssssssos, soozzzsssssssos, soozzzzssssssos, soozzzzzsssssos, zoozzzzssssssoz, soossssssszzsos, soosssssssszzos, soossssssssszzs, sooooozzssssssssoss, sooooozzzsssssssoss, sooooozzzzssssssoss, sooooozzzzzsssssoss, zooooozzzzssssssozz, sooooossssssszzsoss, sooooosssssssszzoss, sooooossssssssszzss, soooszzssssssssooss, soooszzzsssssssooss, soooszzzzssssssooss, soooszzzzzsssssooss, zoooszzzzssssssoozz, sooosssssssszzsooss, sooossssssssszzooss 및 sooosssssssssszzoss로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, z=메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
실시형태 39. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 접합체기를 더 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 41. 실시형태 40에 있어서, 상기 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 링커를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 42. 실시형태 41에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
실시형태 43. 실시형태 41 또는 실시형태 42에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한, 올리고머 화합물.
실시형태 44. 실시형태 41에 있어서, 상기 접합체 링커는 1 내지 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 45. 실시형태 40 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
실시형태 46. 실시형태 40 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
실시형태 47. 실시형태 1 내지 38 또는 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 말단기를 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 48. 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 단일-가닥 올리고머 화합물인, 올리고머 화합물.
실시형태 49. 실시형태 1 내지 43 또는 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 링커-뉴클레오사이드를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
실시형태 50. 실시형태 1 내지 47 및 49 중 어느 하나의 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스.
실시형태 51. 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 3058 내지 3063 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 또는 23개의 핵염기를 포함하되; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
실시형태 52. 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스로서, 상기 제1 올리고머 화합물은 실시형태 51의 올리고머 화합물인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 53. 실시형태 52에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 및 2'-MOE 당 모이어티로부터 선택된 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 54. 실시형태 53에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy의 당 모티프를 갖되, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 55. 실시형태 52 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-안정화된 포스페이트기를 포함하는, 올릭고머 듀플렉스.
실시형태 56. 실시형태 55에 있어서, 상기 5'-안정화된 포스페이트기는 5'-바이닐포스포네이트인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 57. 실시형태 52 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, ssooooooooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 58. 실시형태 52 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 영역의 핵염기 서열과 적어도 90% 상보적인 적어도 12개 뉴클레오사이드의 상보적 영역을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 59. 실시형태 58에 있어서, 상기 상보적 영역은 21개 뉴클레오사이드인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 60. 실시형태 58 또는 59에 있어서, 상기 상보적 영역은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 95% 또는 100% 상보적인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 61. 실시형태 58 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 또는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 62. 실시형태 52 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy의 당 모티프를 갖되, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 63. 실시형태 52 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 올리고머 화합물은 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 상기 제2 올리고머 화합물은 변형된 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 통해서 부착된 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 65. 실시형태 63 또는 실시형태 64에 있어서, 상기 접합체기는 C12-C20 알킬인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 66. 실시형태 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체기는 C16 알킬인, 올리고머 듀플렉스.
실시형태 67. 실시형태 63 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, ssooo[C16muP]ooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "[C16muP]"는 하기에 제시된 바와 같은 변형된 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스:
Figure pct00001
.
실시형태 68. 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물 또는 실시형태 50 또는 53 내지 67 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스를 포함하거나 또는 이들로 이루어진, 안티센스 화합물.
실시형태 69. 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 70. 실시형태 69에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 71. 실시형태 69에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 72. 실시형태 69에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 73. 실시형태 72에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 74. 실시형태 72에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp, 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 75. 실시형태 1 내지 49 및 51 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 올리고머 화합물의 집단.
실시형태 76. 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 67 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물 또는 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 77. 실시형태 76에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 인공 척수액 또는 인산염-완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
실시형태 78. 실시형태 77에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 올리고머 화합물, 상기 올리고머 듀플렉스, 상기 안티센스 화합물 또는 상기 집단 및 인공 척수 유체로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
실시형태 79. 실시형태 77에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 올리고머 화합물, 상기 올리고머 듀플렉스, 상기 안티센스 화합물 또는 상기 집단 및 PBS로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
실시형태 80. 대상체에게 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 81. APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, APP와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에게 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 67 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물 또는 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 투여하여 상기 APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 82. 실시형태 81에 있어서, 상기 APP-연관 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 방법.
실시형태 83. 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 APP-연관 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선하는, 방법.
실시형태 84. 실시형태 83에 있어서, 실시형태 1 내지 실시형태 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 인지 장애를 감소 또는 둔화시키거나, 기억력 및/또는 언어 능력 감퇴를 감소 또는 둔화시키거나, 행동 및 심리적 증상을 개선시키거나, 무관심을 감소시키거나, 동기를 개선시키거나, 보행 장애를 감소시키거나, 발작을 감소시키거나, 진행성 치매를 감소 또는 둔화시키거나, 비정상적인 아밀로이드 침착을 감소시키는, 방법.
실시형태 85. 실시형태 80 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에서 APP 단백질 수준이 감소되는, 방법.
실시형태 86. 세포에서 APP의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 실시형태 1 내지 49 및 51 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 87. 실시형태 86에 있어서, 상기 세포는 피질 뇌 세포 또는 해마 세포인, 방법.
실시형태 88. APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 실시형태 1항 내지 49 및 51 중 어느 한 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시형태 89. APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 1항 내지 49 및 51 중 어느 한 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 50 및 52 내지 57 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 68의 안티센스 화합물, 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 76 내지 79 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시형태 90. 실시형태 88 또는 89에 있어서, 상기 APP와 연관된 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 방법.
실시형태 91. 실시형태 80 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 92. 실시형태 86 또는 87에 있어서, 상기 세포는 인간인, 방법.
실시형태 93. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00002
.
실시형태 94. 실시형태 93에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 95. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00003
.
실시형태 96. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00004
.
실시형태 97. 실시형태 96에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 98. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00005
.
실시형태 99. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00006
.
실시형태 100. 실시형태 99에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 101. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00007
.
실시형태 102. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00008
.
실시형태 103. 실시형태 102에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 104. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00009
.
실시형태 105. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00010
.
실시형태 106. 실시형태 105에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 107. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00011
.
실시형태 108. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00012
.
실시형태 109. 실시형태 108에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
실시형태 110. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00013
.
실시형태 111. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: Ges mCeoAeoTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAdsTdsTds mCeo mCeoTesTesAe (서열번호 273),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 112. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: GesTeoTeoTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsAdsTdsTeo mCeo mCesTes mCe (서열번호 452),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 113. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: Ges mCeo mCeoAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsTdsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe (서열번호 462),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 114. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: GesTeoAeoTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTdsTds mCds mCeoTeoAesTesAe (서열번호 482),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 115. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: mCesTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsTdsTdsGeo mCeoAes mCes mCe (서열번호 1064),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 116. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물: GesTeoTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mCds mCds mCds mCeoAeoAesGes mCe (서열번호 2225),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
실시형태 117. 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기에 공유 연결된, 올리고머 화합물.
실시형태 118. 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 119. 실시형태 118에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 120. 실시형태 118에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 121. 실시형태118에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 122. 실시형태 121에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 123. 실시형태 121에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp, 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
실시형태 124. 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물의 집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 집단.
실시형태 125. 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물 또는 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 126. 실시형태 125에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 인공 척수액 또는 인산염-완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
실시형태 127. 실시형태 126에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드, 상기 올리고머 화합물 또는 상기 집단 및 인공 척수 유체로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
실시형태 128. 실시형태 126에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드, 상기 올리고머 화합물 또는 상기 집단 및 PBS로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
실시형태 129. 대상체에게 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 130. APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, APP와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에게 치료적 유효량의 대상체에게 실시형태 93항 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하여 상기 APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 131. 실시형태 130에 있어서, 상기 APP-연관 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 방법.
실시형태 132. 실시형태 129 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 실시형태 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 APP-연관 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는, 방법.
실시형태 133. 실시형태 132에 있어서, 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 인지 장애를 감소 또는 둔화시키거나, 기억력 및/또는 언어 능력 감퇴를 감소 또는 둔화시키거나, 행동 및 심리적 증상을 개선시키거나, 무관심을 감소시키거나, 동기를 개선시키거나, 보행 장애를 감소시키거나, 발작을 감소시키거나, 진행성 치매를 감소 또는 둔화시키거나, 비정상적인 아밀로이드 침착을 감소시키는, 방법.
실시형태 134. 실시형태 129 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에서 APP 단백질 수준이 감소되는, 방법.
실시형태 135. 세포에서 APP의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 136. 실시형태 135에 있어서, 상기 세포는 피질 뇌 세포 또는 해마 세포인, 방법.
실시형태 137. APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 실시형태 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시형태 138. APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약에 제조에서의, 실시형태 93 내지 110 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 118 내지 실시형태 124 중 어느 하나의 집단 또는 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시형태 139. 실시형태 137 또는 138에 있어서, 상기 APP와 연관된 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 용도.
실시형태 140. 실시형태 129 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 141. 실시형태 135 또는 136에 있어서, 상기 세포는 인간 세포인, 방법.
I. 특정 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이 제공된다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드(RNA 또는 DNA)일 수 있거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해 적어도 하나의 변형을 포함한다. 즉, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드(변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기 포함) 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 사용하기에 적합한 특정 변형된 뉴클레오사이드 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 하기에 기재되어 있다.
A. 특정 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티 및 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다. 하기 변형된 당 모이어티 및/또는 하기 변형된 핵염기를 포함하는 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 혼입될 수 있다.
1. 특정 당 모이어티
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 이환식 또는 삼환식 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 당 대용체는 변형된 당 모이어티의 다른 유형의 것에 상응하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 치환기를 갖는 퓨라노실 고리를 포함하는 비-이환식 변형된 당 모이어티이고, 이들 치환기 중 어느 것도 이환식 구조를 형성하도록 퓨라노실 고리의 2개의 원자를 브리징하지 않는다. 이러한 비-브리징 치환기는 2', 3', 4' 및/또는 5' 위치에서의 치환기(이들로 제한되지 않음)를 포함하는 퓨라노실의 임의의 위치에 있을 수 있다. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비-브리징 치환기는 분지형이다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 2'-F, 2'-OCH3("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3("MOE"). 특정 실시형태에서, 2'-치환기는 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알켄일, S-알켄일, N(Rm)-알켄일, O-알킨일, S-알킨일, N(Rm)-알킨일, O-알킬렌일-O-알킬, 알킨일, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)(식 중, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로, H, 아미노 보호기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임), -O(CH2)2ON(CH3)2 ("DMAOE"), 2'-OCH2OCH2N(CH2)2 ("DMAEOE") 및 미국 특허 제6,531,584호(Cook 등); 미국 특허 제5,859,221호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,087호(Cook 등)에 기재된 2'-치환기로부터 선택된다. 이들 2'-치환기의 특정 실시형태는 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로(NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 비-이환식의 변형된 당 모이어티는 3'-위치에 치환기를 포함한다. 변형된 당 모이어티의 3'-위치에 적합한 치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비-이환식의 변형된 당 모이어티는 4'-위치에 치환기를 포함한다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬, 및 WO 2015/106128(Manoharan 등)에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 5'-메틸(R 또는 S), 5'-바이닐, 에틸 및 5'-메톡시. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티는 하나 초과의 비-브리징 당 치환기, 예를 들어, 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 WO 2008/101157(Migawa 등) 및 US2013/0203836(Rajeev 등)에 기재된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 N-치환된 아세트아마이드(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))(여기서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임)로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)2ON(CH3)2("DMAOE"), OCH2OCH2N(CH2)2("DMAEOE") 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3("NMA")로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCH3 및 OCH2CH2OCH3로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
자연 발생 핵산에서, 당은 다른 3'에서 5'에 연결되어 있다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 대안적인 위치에, 예를 들어, 2' 또는 역전된 5'에서 3'에 연결된 하나 이상의 뉴클레오사이드 또는 당 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 링키지가 2' 위치에 존재하는 경우, 2'-치환기가 대신에 3'-위치에 존재할 수 있다.
특정 변형된 당 모이어티는 퓨라노실 고리의 2개의 원자를 브리징하여 제2 고리를 형성하여, 이환식 당 모이어티를 생성시키는 치환기를 포함한다. 이러한 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 이환식 뉴클레오사이드(BNA), 잠금(잠금) 뉴클레오사이드, 또는 입체배좌적으로 구속된 뉴클레오타이드(CRN)라고 지칭되어 왔다. 특정 이러한 화합물은 미국 특허 공개 제2013/0190383호; 및 PCT 공개 제WO 2013/036868호에 기재되어 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 4'와 2'의 퓨라노스 고리 원자 사이에 브리지를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 푸라노스는 리보스 고리이다. 이러한 4' 내지 2' 브리징 당 치환체의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2'("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2'(S 배위로 존재하는 경우 "구속된 에틸" 또는 "cEt"라고 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 7,399,845(Seth 등), U.S. 7,569,686(Bhat 등), U.S. 7,741,457(Swayze 등) 및 U.S. 8,022,193(Swayze 등)), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,283(Seth 등)), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,425(Prakash 등)), 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(예를 들어, U.S. 7,696,345(Allerson 등) 및 U.S. 8,124,745(Allerson 등)), 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(예를 들어, 문헌[Zhou, et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134] 참조), 4'-CH2-C-(=CH2)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,426(Seth 등)), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'(여기서, R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬임)(예를 들어, U.S. 7,427,672(Imanishi 등))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 이러한 4' 내지 2' 브리지는 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, C(Ra)=C(Rb)-, C(Ra)=N-, C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 연결된 기를 포함하고;
식 중,
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐(S(=O)2-J1) 또는 설폭실(S(=O)-J1)이고; 각각의 J1 및 J2는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
추가적인 이환식 당 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]; U.S. 7,053,207(Wengel 등); U.S. 6,268,490(Imanishi 등); U.S. 6,770,748(Imanishi 등); U.S. RE44,779(Imanishi 등); U.S. 6,794,499(Wengel 등); U.S. 6,670,461(Wengel 등); U.S. 7,034,133(Wengel 등); U.S. 8,080,644(Wengel 등); U.S. 8,034,909(Wengel 등); U.S. 8,153,365(Wengel 등); U.S. 7,572,582(Wengel 등); 및 U.S. 6,525,191(Ramasamy 등); WO 2004/106356(Torsten 등); WO 1999/014226(Wengel 등); WO 2007/134181(Seth 등); U.S. 7,547,684(Seth 등); U.S. 7,666,854(Seth 등); U.S. 8,088,746(Seth 등); U.S. 7,750,131(Seth 등); U.S. 8,030,467(Seth 등); U.S. 8,268,980(Seth 등); U.S. 8,546,556(Seth 등); U.S. 8,530,640(Seth 등); U.S. 9,012,421(Migawa 등); U.S. 8,501,805(Seth 등); 및 US 2008/0039618(Allerson 등) 및 US2015/0191727(Migawa 등)을 참조하기 바란다. 특정 실시형태에서, 이러한 이환식 당 모이어티를 도입한 이환식 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성질체 배위로 추가로 정의된다. 예를 들어, (본 명세서에 기재된) LNA 뉴클레오사이드는 α-L 배위 또는 β-D 배위일 수 있다.
Figure pct00014
α-L-메틸렌옥시(4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 이환식 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 나타낸 올리고뉴클레오타이드로 도입된다(Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372). siRNA에 대한 잠금 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고, 표적외 효과를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다(Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mal Cane Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193). 본 명세서에서, 이환식 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성질체 배위 둘 다를 포함한다. 특정 이환식 뉴클레오사이드(예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본 명세서에서 예시된 실시형태에서 확인될 때, 이들은, 달리 명시되지 않는 한, β-D 배위로 존재한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-브리징 당 치환기 및 하나 이상의 브리징 당 치환기(예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 브리징된 당)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 특정 실시형태에서, 당 모이어티의 산소 원자는 예를 들어 황, 탄소 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 이러한 특정 실시형태에서, 이러한 변형된 당 모이어티는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 브리징 및/또는 비-브리징 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 4'-황 원자 및 2'-위치(예를 들어, U.S. 7,875,733(Bhat 등) 및 U.S. 7,939,677(Bhat 등) 참조) 및/또는 5' 위치에서의 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개의 원자 이외를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 당 대용체는 6원의 테트라하이드로피란("THP")을 포함한다. 이러한 테트라하이드로피란은 추가로 변형되거나 치환될 수 있다. 이러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 헥시톨 핵산("HNA"), 아니톨 핵산("ANA"), 만니톨 핵산("MNA")(예를 들어, 문헌[Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854] 참조), 플루오로 HNA:
Figure pct00015
("F-HNA", 예를 들어, U.S. 8,088,904(Swayze 등); U.S. 8,440,803(Swayze 등); U.S. 8,796,437(Swayze 등); 및 U.S. 9,005,906(Swayze 등); F-HNA는 또한 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란이라 지칭될 수 있음), 및 하기 화학식을 갖는 추가적인 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00016
식 중, 독립적으로, 각각의 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드의 경우:
Bx는 핵염기 모이어티이고;
T3 및 T4는 각각 독립적으로 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이거나, T3 및 T4 중 하나는 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이고, T3 및 T4 중 다른 하나는 H, 하이드록실 보호기, 연결된 접합체기, 또는 5' 또는 3'-말단기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 치환된 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 또는 치환된 C2-C6 알킨일이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN(여기서, X는 O, S 또는 NJ1이고, 각각의 J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 선택됨.
특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7가 각각 H인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나가 F인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, R1은 F이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 몰폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510] 및 U.S. 5,698,685(Summerton 등); U.S. 5,166,315(Summerton 등); U.S. 5,185,444(Summerton 등); 및 U.S. 5,034,506(Summerton 등) 참조). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "몰폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
Figure pct00017
.
특정 실시형태에서, 몰폴리노는 예를 들어 상기 몰폴리노 구조로부터 다양한 치환기를 첨가 또는 변경함으로써 변형될 수 있다. 이러한 당 대용체는 본 명세서에서 "변형된 몰폴리노"라 지칭된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조), 및 WO2011/133876(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조), 및 US2013/130378(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 올리고뉴클레오타이드에 사용하기에 적합한 추가적인 PNA 화합물은 예를 들어, 문헌[Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 UNA(비잠금 핵산) 뉴클레오사이드의 "비잠금" 당 구조이다. UNA는 당의 결합 중 임의의 것이 제거되어 비잠금 당 대용체를 형성하는 비잠금 비환식 핵산이다. UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 간행물은 미국 특허 제8,314,227호; 및 미국 특허 공개 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 하기에 도시된 바와 같이 GNA(글리콜 핵산) 뉴클레오사이드에서 발견도는 바와 같은 글리세롤이다:
Figure pct00018
식 중, Bx는 임의의 핵염기를 나타낸다.
변형된 뉴클레오사이드에서 사용될 수 있는 많은 다른 이환식 및 삼환식 당 및 당 대용체는 당업계에 공지되어 있다.
2. 특정 변형된 핵염기
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 비염기성 뉴클레오사이드라고 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 이노신 뉴클레오사이드(즉, 하이포잔틴 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알킨일 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-메틸사이토신, 2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 사이토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오유라실, 2-티오타이민 및 2-티오사이토신, 5-프로핀일(-C≡C-CH3) 유라실, 5-프로핀일사이토신, 6-아조유라실, 6-아조사이토신, 6-아조타이민, 5-리보실유라실(슈도유라실), 4-티오유라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트라이플루오로메틸, 5-할로유라실, 및 5-할로사이토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-아이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일사이토신, 4-N-벤조일유라실, 5-메틸 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 4-N-벤조일유라실, 만능 염기, 소수성 염기, 무차별 염기, 크기-연장된 염기 및 플루오린화 염기. 추가의 변형된 핵염기는 삼환식 피리미딘, 예컨대, 1,3-다이아자페녹사진-2-온, 1,3-다이아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-다이아자페녹사진-2-온(G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클에 의해 대체된 것, 예를 들어, 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈을 또한 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 U.S. 3,687,808(Merigan 등)에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288]에 개시된 것; 및 문헌[Chapters 6 및 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443]에 개시된 것을 포함한다.
특정 상기 기재된 변형된 핵염기, 및 다른 변형된 핵염기의 제조를 교시하는 공보는, 제한 없이, US2003/0158403(Manoharan 등); US2003/0175906(Manoharan 등); U.S. 4,845,205(Dinh 등); U.S. 5,130,302(Spielvogel 등); U.S. 5,134,066(Rogers 등); U.S. 5,175,273(Bischofberger 등); U.S. 5,367,066(Urdea 등); U.S. 5,432,272(Benner 등); U.S. 5,434,257(Matteucci 등); U.S. 5,457,187(Gmeiner 등); U.S. 5,459,255(Cook 등); U.S. 5,484,908(Froehler 등); U.S. 5,502,177(Matteucci 등); U.S. 5,525,711(Hawkins 등); U.S. 5,552,540(Haralambidis 등); U.S. 5,587,469(Cook 등); U.S. 5,594,121(Froehler 등); U.S. 5,596,091(Switzer 등); U.S. 5,614,617(Cook 등); U.S. 5,645,985(Froehler 등); U.S. 5,681,941(Cook 등); U.S. 5,811,534(Cook 등); U.S. 5,750,692(Cook 등); U.S. 5,948,903(Cook 등); U.S. 5,587,470(Cook 등); U.S. 5,457,191(Cook 등); U.S. 5,763,588(Matteucci 등); U.S. 5,830,653(Froehler 등); U.S. 5,808,027(Cook 등); U.S. 6,166,199(Cook 등); 및 U.S. 6,005,096(Matteucci 등)을 포함한다.
3. 특정 변형된 뉴클레오사이드간 링키지
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지는 3' 내지 5' 포스포다이에스터 링키지이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 이용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결기의 2개의 주요 종류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 결합("P=O")(비변형된 또는 자연 발생 링키지라고도 지칭함), 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트("P=S") 및 포스포로다이티오에이트("HS-P=S")를 함유하는 포스페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 인 비함유 뉴클레오사이드간 연결기는 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오다이에스터, 티오노카바메이트(-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산(-O-SiH2-O-); 및 N,N'-다이메틸하이드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 자연 발생 포스페이트 링키지와 비교하여, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변경, 통상적으로 증가시키도록 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 카이럴 탄소를 갖는 뉴클레오사이드간 링키지는 라세미 혼합물 또는 별개의 거울상이성질체로서 제조될 수 있다. 인 함유 및 인 비함유 뉴클레오사이드간 링키지의 제조의 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
카이럴 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카이럴 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 입체무작위 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 또는 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 연결의 입체화학 배위의 무작위 선택을 발생시키는 합성 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 정의된 입체배위를 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정 독립적으로 선택된 입체화학 배위에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 99%로 존재한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 이러한 카이럴적으로 풍부한 집단은 당해 분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어, 문헌[Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)] 및 WO 2017/015555에 기재된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배위의 적어도 하나의 표시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배위의 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, (Rp) 및/또는(Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 화학식(여기서, "B"는 핵염기를 나타냄) 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pct00019
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 또는 특정 입체화학 배위로 존재할 수 있다.
중성 뉴클레오사이드간 링키지는, 제한 없이, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아마이드-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아마이드-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 폼아세탈(3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필(MOP) 및 티오폼아세탈(3'-S-CH2-O-5')을 포함한다. 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 실록산(다이알킬실록산), 카복실레이트 에스터, 카복스아마이드, 설파이드, 설포네이트 에스터 및 아마이드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다(예를 들어, 문헌[Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 및 4, 40-65] 참조). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 링키지는 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기에 도시된 바와 같은 하나 이상의 역전 뉴클레오사이드를 포함한다:
Figure pct00020
식 중, 각각의 Bx는 독립적으로 임의의 핵염기를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 역전 뉴클레오사이드는 말단에 존재하고(즉, 올리고뉴클레오타이드의 하나의 단부 상의 마지막 뉴클레오사이드), 따라서 상기에 도시된 유일한 뉴클레오사이드간 링키지가 존재할 것이다. 특정 이러한 실시형태에서, 추가 특징부(예컨대, 접합체기)는 역전 뉴클레오사이드에 부착될 수 있다. 이러한 말단 역전 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 한 단부 또는 양 단부에 부착될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이러한 기는 핵염기가 결여되어 있고, 본 명세서에서 역전 당 모이어티라고 지칭된다. 특정 실시형태에서, 역전 당 모이어티는 말단에 존재하고(즉, 올리고뉴클레오타이드의 하나의 단부 상의 마지막 뉴클레오사이드에 부착됨), 따라서 상기 유일한 뉴클레오사이드간 링키지가 존재할 것이다. 특정 이러한 실시형태에서, 추가 특징부(예컨대, 접합체기)는 역전 당 모이어티에 부착될 수 있다. 이러한 말단 역전 당 모이어티는 올리고뉴클레오타이드의 한 단부 또는 양 단부에 부착될 수 있다.
특정 실시형태에서, 핵산은 표준 3'에서 5' 링키지보다 2'에서 5'에 연결될 수 있다. 이러한 링키지는 하기에 도시되어 있다.
Figure pct00021
식 중, 각각의 Bx는 임의의 핵염기를 나타낸다.
B. 특정 모티프
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된, 및 다르게 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지는 패턴 또는 모티프를 한정한다. 특정 실시형태에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴은 서로에 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에 의해 기재될 수 있다(본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵염기 모티프는 핵염기의 서열에 독립적인 핵염기에 대한 변형을 기재한다).
1. 특정 당 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 당 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티의 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 경우에, 이러한 당 모티프는 본 명세서에 기재된 임의의 당 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 완전히 변형된 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 전체 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 완전히 변형된 영역 내의 각각의 뉴클레오사이드는 균일하게 변형된 당 모티프라고 본 명세서에서 지칭되는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 균일하게 변형된 뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
갭머 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"에 의해 한정된 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하고 이것으로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개의 영역(5'-윙, 갭 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하고, 여기서 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 다르다. 구체적으로, 적어도 갭에 가장 가까운 각각의 윙(5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 달라서, 윙 및 갭 사이의 경계(즉, 윙/갭 접합부)를 한정한다. 특정 실시형태에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 다른 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2개의 윙의 당 모티프는 서로 동일하다(대칭 갭머). 특정 실시형태에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프와 다르다(비대칭 갭머).
특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 1개 내지 6개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 2개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 3개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 4개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 특정 실시형태에서, 각각의 윙/갭 연접부의 갭 측에서의 뉴클레오사이드는 2'- 데옥시리보실 당 모이어티를 포함하고, 각각의 윙/갭 연접부의 윙 측에서의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티를 포함한다.
여기서, 갭머의 3개의 영역의 길이(뉴클레오사이드의 수)는 표시를 이용하여 제공될 수 있다 [5'-윙에서의 뉴클레오사이드의 수] - [갭에서의 뉴클레오사이드의 수] - [3'-윙에서의 뉴클레오사이드의 수]. 따라서, 3-10-3 갭머는 각각의 윙에서 3개의 연결된 뉴클레오사이드 및 갭에서 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 이러한 명명법은 특정한 변형 앞에 존재하는 경우, 그 변형은 각각의 윙의 각각의 당 모이어티에서의 변형이고, 갭 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 따라서, 5-10-5 MOE 갭머는 5'-윙에서 5개의 연결된 2'-MOE 뉴클레오사이드, 갭에서 10개의 연결된 2'- β-D-데옥시뉴클레오사이드 및 3'-윙에서 5개의 연결된 2'-MOE 뉴클레오사이드로 이루어진다. 3-10-3 cEt 갭머는 5'-윙에서 3개의 연결된 cEt 뉴클레오사이드, 갭에서 10개의 연결된 2'- β-D-데옥시뉴클레오사이드 및 3'-윙에서 3개의 연결된 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 5-8-5 갭머는 5'-윙에서 변형된 당 모이어티를 포함하는 5개의 연결된 뉴클레오사이드, 갭에서 8개의 연결된 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드 및 3'-윙에서 변형된 당 모이어티를 포함하는 5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 5-8-5 혼합 갭머는 5'- 및/또는 3'-윙에 적어도 2개의 변형된 당 모이어티를 갖는다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 BNA 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 LNA 갭머이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-윙 내의 5개의 연결된 2'-MOE 뉴클레오사이드, 갭 내의 8개의 연결된 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드, 및 3'-윙 내의 cEt와 2'-MOE 뉴클레오사이드의 혼합물로 이루어진 5-8-5 혼합된 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 eeeeeddddddddkkeee의 당 모티프를 갖고, 식 중 각각의 "e"는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타내고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 eeeeeddddddddkeeee의 당 모티프를 갖고, 식 중 각각의 "e"는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타내고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타낸다.
2. 특정 핵염기 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 핵염기는 변형된다. 특정 실시형태에서, 핵염기 중 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 실시형태에서, 각각의 퓨린 또는 각각의 피리미딘은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 아데닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 구아닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 티민은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 우라실은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 내의 사이토신 핵염기의 일부 또는 전부는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 사이토신 핵염기의 전부는 5-메틸 사이토신이고, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 다른 핵염기의 전부는 비변형된 핵염기이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기의 블록을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 갭머 모티프를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기를 포함하는 1개의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-티오피리미딘 및 5-프로핀피리미딘으로부터 선택된다.
3. 특정 뉴클레오사이드간 링키지 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지(P=O)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지(P=S)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 포스포로티오에이트, (Sp) 포스포로티오에이트 및 (Rp) 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 갭 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 모두 변형된다. 이러한 특정 실시형태에서, 윙에서의 뉴클레오사이드간 링키지의 일부 또는 전부는 비변형된 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 말단 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 적어도 하나의 윙에서 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하고, 적어도 하나의 포스포다이에스터 연결은 말단 뉴클레오사이드간 링키지가 아니고, 나머지 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. 이러한 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 연결의 전부는 입체무작위이다. 특정 실시형태에서, 윙에서의 포스포로티오에이트 연결의 전부는 (Sp) 포스포로티오에이트이고, 갭은 적어도 하나의 Sp, Sp, Rp 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 이러한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다.
특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 soossssssssssos의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 sooooossssssssssoss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 sooosssssssssssooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 soooosssssssssssoss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 ssoosssssssssssooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 sooosssssssssssooos의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다.
c. 특정 길이
활성을 제거하지 않으면서 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Woolf 등의 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 일련의 올리고뉴클레오타이드 13개 내지 25개 핵염기 길이는 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 이의 능력에 대해 시험되었다. 올리고뉴클레오타이드의 단부 근처의 8개 또는 11개의 미스매치 염기를 갖는 올리고뉴클레오타이드 25 핵염기 길이는 미스매치를 함유하지 않는 올리고뉴클레오타이드보다 더 적은 정도이긴 하지만 표적 RNA의 특이적 절단을 지시할 수 있다. 유사하게, 표적 특이적 절단은 13개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 1개 또는 3개의 미스매치를 갖는 것을 사용하여 달성되었다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드(변형된 올리고뉴클레오타이드 포함)는 길이의 임의의 다양한 범위를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 X개 내지 Y개의 연결된 뉴클레오사이드(여기서, X는 범위에서 뉴클레오사이드의 가장 작은 수를 나타내고, Y는 범위에서 뉴클레오사이드의 가장 큰 수를 나타냄)로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로부터 선택되고; 단 X≤Y이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 13, 12 내지 14, 12 내지 15, 12 내지 16, 12 내지 17, 12 내지 18, 12 내지 19, 12 내지 20, 12 내지 21, 12 내지 22, 12 내지 23, 12 내지 24, 12 내지 25, 12 내지 26, 12 내지 27, 12 내지 28, 12 내지 29, 12 내지 30, 13 내지 14, 13 내지 15, 13 내지 16, 13 내지 17, 13 내지 18, 13 내지 19, 13 내지 20, 13 내지 21, 13 내지 22, 13 내지 23, 13 내지 24, 13 내지 25, 13 내지 26, 13 내지 27, 13 내지 28, 13 내지 29, 13 내지 30, 14 내지 15, 14 내지 16, 14 내지 17, 14 내지 18, 14 내지 19, 14 내지 20, 14 내지 21, 14 내지 22, 14 내지 23, 14 내지 24, 14 내지 25, 14 내지 26, 14 내지 27, 14 내지 28, 14 내지 29, 14 내지 30, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 15 내지 25, 15 내지 26, 15 내지 27, 15 내지 28, 15 내지 29, 15 내지 30, 16 내지 17, 16 내지 18, 16 내지 19, 16 내지 20, 16 내지 21, 16 내지 22, 16 내지 23, 16 내지 24, 16 내지 25, 16 내지 26, 16 내지 27, 16 내지 28, 16 내지 29, 16 내지 30, 17 내지 18, 17 내지 19, 17 내지 20, 17 내지 21, 17 내지 22, 17 내지 23, 17 내지 24, 17 내지 25, 17 내지 26, 17 내지 27, 17 내지 28, 17 내지 29, 17 내지 30, 18 내지 19, 18 내지 20, 18 내지 21, 18 내지 22, 18 내지 23, 18 내지 24, 18 내지 25, 18 내지 26, 18 내지 27, 18 내지 28, 18 내지 29, 18 내지 30, 19 내지 20, 19 내지 21, 19 내지 22, 19 내지 23, 19 내지 24, 19 내지 25, 19 내지 26, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 29, 19 내지 30, 20 내지 21, 20 내지 22, 20 내지 23, 20 내지 24, 20 내지 25, 20 내지 26, 20 내지 27, 20 내지 28, 20 내지 29, 20 내지 30, 21 내지 22, 21 내지 23, 21 내지 24, 21 내지 25, 21 내지 26, 21 내지 27, 21 내지 28, 21 내지 29, 21 내지 30, 22 내지 23, 22 내지 24, 22 내지 25, 22 내지 26, 22 내지 27, 22 내지 28, 22 내지 29, 22 내지 30, 23 내지 24, 23 내지 25, 23 내지 26, 23 내지 27, 23 내지 28, 23 내지 29, 23 내지 30, 24 내지 25, 24 내지 26, 24 내지 27, 24 내지 28, 24 내지 29, 24 내지 30, 25 내지 26, 25 내지 27, 25 내지 28, 25 내지 29, 25 내지 30, 26 내지 27, 26 내지 28, 26 내지 29, 26 내지 30, 27 내지 28, 27 내지 29, 27 내지 30, 28 내지 29, 28 내지 30, 또는 29 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
D. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 상기 변형(당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 링키지)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 도입된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 변형 모티프 및 전체 길이를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 파리미터는 각각 서로 독립적이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형되거나 비변형될 수 있고, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 링키지로부터 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 당 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 독립적인 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 변형은 핵염기 서열에 독립적이다.
E. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 특정 집단
집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전부가 동일한 분자식을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 입체무작위 집단 또는 카이럴적으로 풍부한 집단일 수 있다. 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 카이럴 중심은 입체무작위 집단에서 입체무작위이다. 카이럴적으로 풍부한 집단에서, 적어도 하나의 특정 카이럴 중심은 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드에서 입체무작위가 아니다. 특정 실시형태에서, 카이럴적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 β-D 리보실 당 모이어티가 풍부하고, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위이다. 특정 실시형태에서, 카이럴적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 β-D 리보실 당 모이어티 및 적어도 하나의, 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 둘 다가 풍부하다.
F. 핵염기 서열
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드(비변형된 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드)는 이의 핵염기 서열에 의해 추가로 기재된다. 특정 실시형태에서 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 기준 핵산, 예컨대, 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 이러한 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 기준 핵산, 예컨대, 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 전체 길이의 핵염기 서열은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산, 예컨대, 표적 핵산과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적이다.
II. 특정 올리고머 화합물
특정 실시형태에서, 본 발명에는 올리고뉴클레오타이드(변형된 또는 비변형된) 및 임의로 하나 이상의 접합체기 및/또는 말단기로 이루어진 올리고머 화합물을 제공된다. 접합체기는 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 단부에 그리고/또는 임의의 내부 위치에서 부착될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 말단에 부착된 접합체기는 말단기이다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기 또는 말단기는 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-단부에서 부착된다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단기)는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 근처에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단기)는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 근처에서 부착된다.
말단기의 예는 접합체기, 캡핑 기, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드, 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
A. 특정 접합체기
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체기에 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 청소율을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 변경시킨다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 접합은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 최적화할 수 있다. 특정 실시형태에서, 탄수화물 모이어티는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 소단위에 부착된다. 예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 리보뉴클레오타이드 소단위의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 탄수화물 리간드에 부착되는 비-탄수화물(바람직하게는 환식) 담체로 대체될 수 있다. 소단위의 리보스 당이 상기와 같이 대체된 리보뉴클레오타이드 소단위는 본 명세서에서 변형된 당 모이어티인 리보스 대체 변형 소단위(ribose replacement modification subunit: RRMS)라고 지칭된다. 환식 담체는 탄소환식 고리 시스템일 수 있고, 즉, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황일 수 있다. 환식 담체는 단환식 고리 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 고리, 예를 들어, 융합 고리를 함유할 수 있다. 환식 담체는 완전 포화 고리 시스템일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드의 부착이 가능하게 하는 형광단 또는 리포터 기에 새로운 특성을 부여한다. 특정 접합체기 및 접합체 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060]), 티오에터, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538]), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸-다이올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54]), 인지질, 예를 들어, 다이-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트라이에틸-암모늄 1,2-다이-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973]), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237]), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923-937]), 토코페롤기(문헌[Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; 및 Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740]), 또는 GalNAc 클러스터(예를 들어, WO2014/179620)가 이미 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬 및 C5 알킬 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는다.
1. 접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터(intercalator), 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아마이드, 펩타이드, 탄수화물(예를 들어, GalNAc), 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에터, 폴리에터, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 바이오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단 및 염료를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어, 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카르프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트라이아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아디아지드, 클로로티아자이드, 다이아제핀, 인도-메티신, 바비튜레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항박테리아제 또는 항생제를 포함한다.
2. 접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 올리고머 화합물에서, 접합체 링커는 단일 화학 결합이다(즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해 올리고뉴클레오타이드에 직접적으로 부착된다). 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대, 하이드로카빌 쇄, 또는 반복 단위, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 피롤리딘을 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드, 다이설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에터, 티오에터 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 아마이드기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기에 기재된 접합체 링커를 포함하는 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어, 화합물에 접합체기를 부착하기에 유용한 것으로 당업계에 공지된 것, 예컨대, 본 명세서에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기의 하나는 화합물 상의 특정 부위에 결합하도록 선택되고, 다른 것은 접합체기에 결합하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에서 사용된 작용기의 예는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로-헥산-1-카복실레이트(SMCC) 및 6-아미노헥산산(AHEX 또는 AHA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알켄일 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알킨일(여기서, 바람직한 치환기의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 내지 5개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 정확히 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 TCA 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 선택적으로 보호된 복소환식 염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 유라실, 티민, 사이토신, 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 사이토신, 4-N-벤조일-5-메틸 사이토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-아이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 전형적으로, 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 올리고머 화합물로부터 절단되는 것이 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 통상적으로 서로에 그리고 절단 가능한 결합을 통해 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터 결합이다.
여기서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부인 것으로 생각되지 않는다. 따라서, 올리고머 화합물이 연결된 뉴클레오사이드의 기재된 수 또는 범위 및/또는 기준 핵산에 대한 기재된 상보성 백분율로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 올리고머 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체기를 포함하는 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않고, 기준 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 백분율을 결정하는 데 사용되지 않는다. 예를 들어, 올리고머 화합물은 (1) 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 인접한 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체기를 포함할 수 있다. 이러한 올리고머 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 초과이다. 대안적으로, 올리고머 화합물은 접합체기 없이 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 이러한 올리고머 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 미만이다. 달리 표시되지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체기가 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 올리고머 화합물은 특정 세포 유형에 의해 더 양호하게 흡수되지만, 올리고머 화합물이 흡수되면, 절단된 접합체기가 비접합된 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체 링커는 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자의 기이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대, 리소좀 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대, 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트 또는 다이설파이드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포다이에스터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체기 사이의 포스페이트 연결이다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 서로에 및/또는 절단 가능한 결합을 통해 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포다이에스터 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고, 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유 부착된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 이러한 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
3. 세포-표적화 모이어티
특정 실시형태에서, 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 하기 일반 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
식 중, n은 1 내지 약 3이고, n이 1인 경우 m은 0이고, n이 2 이상인 경우 m은 1이고, j는 1 또는 0이고, k는 1 또는 0이다.
특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 1이다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 적어도 하나의 테더링된 리간드를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티는 분지기에 공유 부착된 2개의 테더링된 리간드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티는 분지기에 공유 부착된 3개의 테더링된 리간드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티의 각각의 리간드는 표적 세포 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 포유동물 간세포의 표면 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 간 아시알로글리코단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor: ASGP-R)에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 탄수화물이다.
특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티는 뉴런을 표적으로 한다. 특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티는 뉴로트랜스미터 수용체를 표적으로 한다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 뉴로트랜스미터 수송체를 표적으로 한다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 GABA 수송체를 표적으로 한다. 예를 들어, WO2011/131693, WO2014/064257 참조.
B. 특정 말단기
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하나 이상의 말단기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 안정화된 5'-포스페이트를 포함한다. 안정화된 5'-포스페이트는 5'-바이닐포스포네이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 5'-포스포네이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 말단기는 하나 이상의 비염기성 당 모이어티 및/또는 역전 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 말단기는 하나 이상의 2'-연결된 뉴클레오사이드 또는 당 모이어티를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 2'-연결된 기는 비염기성 당 모이어티이다.
III. 안티센스 활성
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 혼성화하여, 적어도 하나의 안티센스 활성을 발생시킬 수 있고; 이러한 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 표준 세포 검정에서 표적 핵산의 양 또는 활성을 25% 이상만큼 감소시키거나 저해할 때 안티센스 활성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 미친다. 이러한 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여, 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 발생시키거나, 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않거나, 상당한 원치 않는 안티센스 활성을 발생시키는 방식으로 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시킨다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 발생시킨다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 이러한 RNA:DNA 듀플렉스에서의 DNA는 비변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 실시형태에서, RNase H 활성을 유발하도록 충분히 "DNA 유사한" 안티센스 화합물이 본 명세서에 기재된다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드가 허용된다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물 또는 안티센스 화합물의 일부는 RNA 유도된 슬라이싱 복합체(RNA-induced silencing complex: RISC)로 로딩되어서, 궁극적으로 표적 핵산을 절단시킨다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 Argonaute에 의한 표적 핵산의 절단을 발생시킨다. RISC로 로딩된 안티센스 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중 가닥(siRNA 또는 dsRNAi) 또는 단일 가닥(ssRNA)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시키지 않는다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱의 변경을 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호작용의 저해를 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 번역을 변경을 발생시킨다.
안티센스 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 이러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율의 변화 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 수반한다.
IV. 특정 표적 핵산
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 단백질을 암호화한다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 성숙 mRNA 및 프리-mRNA, 예를 들어, 인트론, 엑손 및 비번역된 영역으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 표적 RNA는 성숙 mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 프리-mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 전부 인트론 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합부에 걸쳐있다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론 내에 적어도 50%에 존재한다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 레트로겐(retrogene)의 RNA 전사 산물이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 비-암호 RNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 비-암호 RNA는 긴 비-암호 RNA, 짧은 비-암호 RNA, 인트론 RNA 분자로부터 선택된다.
A. 표적 핵산에 대한 상보성/미스매치 및 듀플렉스 상보성
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산과 상보적이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산과 99%, 95%, 90%, 85% 또는 80% 상보적이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산과 적어도 80% 상보적이고, 표적 핵산에 100% 또는 전부 상보적인 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 완전 상보성의 영역은 6개 내지 20개, 10개 내지 18개 또는 18개 내지 20개의 핵염기 길이이다.
활성을 제거하지 않으면서 미스매치 염기를 도입할 수 있다. 예를 들어, Gautschi 등(문헌[J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001])은 시험관내 및 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 발현을 감소시키는, bcl-2 mRNA와 100% 상보성을 갖고, bcl-xL mRNA에 대해 3개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 능력을 입증하였다. 더욱이, 이 올리고뉴클레오타이드는 생체내에서 강력한 항-종양 활성을 나타내었다. Maher 및 Dolnick(문헌[Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988])은 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 막는 이의 능력에 대해 각각 일련의 탠덤 14개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드, 및 2개 또는 3개의 탠덤 올리고뉴클레오타이드의 서열로 이루어진 28개 및 42개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드를 시험하였다. 3개의 14개 핵염기 올리고뉴클레오타이드는 각각 단독으로 28개 또는 42개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드보다 더 적당한 수준이긴 하지만, 번역을 저해할 수 있었다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산에 대해 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 표적에 대한 안티센스 활성은 이러한 미스매치에 의해 감소하지만, 비표적에 대한 활성은 더 높은 양만큼 감소한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 선택성이 개선된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 3'-단부로부터 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3 또는 4 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 3' 단부로부터 4, 3, 2 또는 1 위치에 존재한다.
B. APP
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산과 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 표적 핵산은 APP이다. 특정 실시형태에서, APP 핵산은 서열번호 1에 제시된 서열(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000346798.7의 cDNA) 또는 서열번호 2의 상보체(뉴클레오타이드 25878001에서부터 26174000로 절단된 GENBANK 수탁 번호 NC_000021.9)를 갖는다. 특정 실시형태에서, APP 핵산은 서열번호 3(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000357903.7의 cDNA), 서열번호 4(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000348990.9의 cDNA), 서열번호 5(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000440126.7의 cDNA), 서열번호 6(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000354192.7의 cDNA),　서열번호 7(버전 94: October 2018로부터의 Ensembl 전사체 ENST00000358918.7의 cDNA) 및/또는 서열번호 8(GENBANK 수탁 번호NM_201414.2)을 포함하지만 이들로 제한되지 않은 APP의 공지된 스플라이스 변이체 중 임의의 것에 제시된 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 세포를 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7 또는 서열번호 8과 상보적인 올리고머 화합물과 접촉시키는 것은 APP RNA의 양을 감소시키고, 특정 실시형태에서 APP 단백질의 양을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 세포를 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7 또는 서열번호 8과 상보적인 올리고머 화합물과 접촉시키는 것은 β-아밀로이드의 응집을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 접합체기로 이루어진다.
C. 특정 조직에서의 특정 표적 핵산
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산과 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 표적 핵산은 약리학적으로 관련된 조직에서 발현된다. 특정 실시형태에서, 약리학적으로 관련된 조직은 중치신경계를 포함하는 조직 및 세포이다. 이러한 조직은 피질 및 해마를 포함한다. 이러한 세포는 뇌 피질 세포, 해마 세포를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 세포는 변연계 내의 세포, 예를 들어, 해마, 편도체 및/또는 해마곁이랑(parahippocampal gyrus) 내의 세포를 포함한다.
V. 특정 약제학적 조성물
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 1종 이의 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 올리고머 화합물은 각각 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종의 올리고머 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 식염수는 약제학적 등급 식염수이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 올리고머 화합물 및 무균수를 포함하거나 이것으로 이루어진다 특정 실시형태에서, 무균수는 약제학적 등급 물이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 올리고머 화합물 및 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함하거나 이것으로 이루어진다 특정 실시형태에서, 무균 PBS는 약제학적 등급 PBS이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 올리고머 화합물 및 인공 뇌척수액을 포함하거나 이것으로 이루어진다 특정 실시형태에서, 인공 뇌척수액은 약제학적 등급이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액으로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 인공 뇌척수액은 약제학적 등급이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 스테아르산마그네슘, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 약제학적 조성물 또는 제제의 제조를 위해 약제학적으로 허용 가능한 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물의 제제에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환 또는 장애의 정도 또는 투여되는 용량을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다수의 기준에 따라 달라진다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 올리고머 화합물의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 올리고머 화합물의 에스터 또는 이러한 에스터의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 인간을 포함하는 동물에 대한 투여 시, 생물학적으로 활성인 대사물질 또는 이의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 또한 올리고머 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 다른 생물등가물에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염 및 칼륨염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 전구약물은 올리고뉴클레오타이드에 부착된 하나 이상의 접합체기를 포함하고, 접합체기는 신체 내의 내인성 뉴클레아제에 의해 절단된다.
지질 모이어티는 다양한 방법에서 핵산 치료에서 사용된다. 이러한 특정 방법에서, 핵산, 예컨대, 올리고머 화합물은 양이온성 지질 및 중성 지질의 혼합물로 이루어진 미리 형성된 리포솜 또는 리포플렉스에 도입된다. 특정 방법에서, 모노- 또는 폴리-양이온성 지질과의 DNA 복합체는 중성 지질의 존재 없이 형성된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 특정 세포 또는 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 지방 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 근육 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀션을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 전달 시스템은 특정 약제학적 조성물, 예를 들어, 소수성 화합물을 포함하는 것을 제조하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 특정 유기 용매, 예컨대, 다이메틸설폭사이드를 사용한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 특이적 조직 또는 세포 유형에 본 발명의 하나 이상의 약제학적 작용제를 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직 특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜을 포함한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 특정 공용매 시스템은 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비제한적인 예는 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80TM 및 65% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 절대 에탄올의 용액인 VPD 공용매 시스템이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특징을 변경시키지 유의하게 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 정체는 변할 수 있고, 예를 들어, 폴리솔베이트 80TM 대신에 다른 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 변할 수 있고, 다른 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리바이닐 피롤리돈을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 대체할 수 있다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 협측 투여를 위해 제조된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 주사(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 척추강내(IT), 뇌실내(ICV) 등)에 의한 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 담체를 포함하고, 수성 용액, 예컨대, 물 또는 생리학적으로 상용성인 완충액, 예컨대, 행크 용액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액 중에 제형화된다. 특정 실시형태에서, 다른 성분(예를 들어, 용해성을 돕거나 보존제로서 작용하는 성분)이 포함된다. 특정 실시형태에서, 주사용 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조된다. 특정 주사용 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다회-용량 용기에 존재한다. 특정 주사용 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션이고, 제형화제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대, 참깨유, 합성 지방산 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드 및 리포솜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
VI. 특정 조성물
1. 화합물 번호 1353686
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353686는 (5'에서 3'로) GCATTCTCTTATATTCCTTA(서열번호 273)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19, 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353686은 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: Ges mCeoAeoTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAdsTdsTds mCeo mCeoTesTesAe (서열번호 273), 식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353686은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00023
.
구조 1. 화합물 번호 1353686
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353686의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00024
.
구조 2. 화합물 번호 1353686의 나트륨염
2. 화합물 번호 1353884
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353884는 (5'에서 3'로) GTTTACCTTTAACATTCCTC(서열번호 452)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19, 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353884는 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: GesTeoTeoTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsAdsTdsTeo mCeo mCesTes mCe (서열번호 452),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353884는 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00025
..
구조 3. 화합물 번호 1353884
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353884의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00026
.
구조 4. 화합물 번호 1353884의 나트륨염
3. 화합물 번호 1353931
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353931는 (5'에서 3'로) GCCATATTGTCATTTTACAC(서열번호 462)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19, 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353931은 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: Ges mCeo mCeoAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsTdsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe (서열번호 462),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353931은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00027
.
구조 5. 화합물 번호 1353931
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1353931의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00028
.
구조 6. 화합물 번호 1353931의 나트륨염
4. 화합물 번호 1354035
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1354035는 (5'에서 3'로) GTATCCTCTTAATTCCTATA(서열번호 482)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19, 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1354035는 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: GesTeoAeoTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTdsTds mCds mCeoTeoAesTesAe (서열번호 482),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1354035는 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00029
.
구조 7. 화합물 번호 1354035
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1354035의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00030
.
구조 8. 화합물 번호 1354035의 나트륨염
5. 화합물 번호 1398227
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398227은 (5'에서 3'로) CTCCAATTTTAACTTGCACC(서열번호 1064)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17, 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398227은 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: mCesTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsTdsTdsGeo mCeoAes mCes mCe(서열번호 1064),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = a 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398227은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00031
.
구조 9. 화합물 번호 1398227
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398227의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00032
.
구조 10. 화합물 번호 1398227의 나트륨염
6. 화합물 번호 1398456
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398456는 (5'에서 3'로) GTTCACAGTTTACCCCAAGC(서열번호 2225)의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 것을 특징으로 하며, 여기서 뉴클레오사이드 1 내지 5 및 16 내지 20(5'에서 3'로) 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 6 내지 15는 각각 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며, 뉴클레오사이드 2에서 3, 3에서 4, 4에서 5, 16에서 17 및 17에서 18 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, 뉴클레오사이드 1에서 2, 5에서 6, 6에서 7, 7에서 8, 8에서 9, 9에서 10, 10에서 11, 11에서 12, 12에서 13, 13에서 14, 14에서 15, 15에서 16, 18에서 19, 및 19에서 20 사이의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이며, 각각의 사이토신은 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398456은 하기 화학적 표기(5'에서 3'로)로 표현된다: GesTeoTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mCds mCds mCds mCeoAeoAesGes mCe (서열번호 2225),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398456은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00033
.
구조 11. 화합물 번호 1398456
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1398456의 나트륨염은 하기 화학 구조로 표현된다:
Figure pct00034
.
구조 12. 화합물 번호 1398456의 나트륨염
특정 조건 하에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 산으로서 작용한다. 이러한 화합물은 양성자화된(유리산) 형태 또는 이온화된 형태로 또는 양이온(염) 형태로 회합되어 도시되거나 기재되지만, 이러한 화합물의 수성 용액은 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 예를 들어, 수성 용액 중의 올리고뉴클레오타이드의 포스페이트 링키지는 유리산, 음이온 및 염 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 더욱이, 특정 올리고뉴클레오타이드는 수 개의 이러한 링키지를 갖고, 이들 각각은 평형으로 존재한다. 따라서, 용액 중의 올리고뉴클레오타이드는 모두 평형 상태의 다수의 위치에서의 형태의 앙상블로 존재한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 도시된 구조는 본질적으로 단일 형태를 도시한다. 그럼에도 불구하고, 달리 제시되지 않는 한, 이러한 도시는 마찬가지로 상응하는 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서, 용어 "또는 이의 염" 앞의 화합물의 유리산을 도시한 구조는 완전히 또는 부분적으로 양성자화/탈양성자화/양이온과 회합될 수 있는 이러한 모든 형태를 명확하게 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 특정 양이온이 식별된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 나트륨을 함유하는 수용액 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 칼륨을 함유하는 수용액 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 PBS 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 물 중에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 용액의 pH는 NaOH 및/또는 HCl을 사용하여 조정되어 목적하는 pH를 달성한다.
본 명세서에서, 특정 특이적 용량이 기재된다. 용량은 투여량 단위의 형태로 존재할 수 있다. 명확성을 위해서, 밀리그램 단위의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물의 용량(또는 투여량 단위)은 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물의 유리산 형태의 질량을 나타낸다. 상기에 기재된 바와 같이, 수성 용액에서, 유리산은 음이온 형태 및 염 형태와 평형으로 존재한다. 그러나, 용량 계산의 목적으로, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 용매-무함유, 아세트산나트륨 무함유, 무수, 유리산으로 존재한다고 가정한다. 예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물이 나트륨을 포함하는 용액(예를 들어, 식염수)에 존재하는 경우, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 부분적으로 또는 완전히 탈양성자화되고, Na+ 이온과 회합하여 존재할 수 있다. 그러나, 그럼에도 불구하고 양성자의 질량은 용량의 중량에 대해서 계산되고, Na+ 이온의 질량은 용량의 중량에 대해서 계산되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 다수의 완전히 양성자화된 분자의 10㎎의 용량 또는 투여량 단위는 10㎎ 중량이다. 이것은 무용매, 아세트산나트륨-무함유, 무수 나트륨화(sodiated) 화합물 번호 1353686, 1353884, 1353931, 1354035, 1398227 또는 1398456의 10.59㎎과 동일할 것이다. 올리고머 화합물이 접합체기를 포함하는 경우, 접합체기의 질량은 이러한 올리고머 화합물의 용량을 계산하는데 포함된다. 접합체기가 산을 갖는 경우, 접합체기는 마찬가지로 용량 계산의 목적을 위해서 완전히 양성자화된다고 가정된다.
VII. 특정 비교 조성물
특정 실시형태에서, WO/2005/042777(본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 APP2585로서 개시된 화합물 번호 1369631은 비교 화합물이다. 화합물 번호 1369631은 핵염기 서열(5'에서 3'로) TCATGTGCATGTTCAGTC(본 명세서에서 서열번호 3070로 포함됨)을 갖는 5-8-5 ENA-변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 화합물 번호 1369631은 당 모티프(5'에서 3'로) aaaaaddddddddaaaaa를 갖고; 식 중, 각각의 "a"는 ENA 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타낸다. 화합물 번호 1369631은 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖는다: sssssssssssssssss; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 화합물 번호 1369631에서 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, WO/2005/042777에 "APP2-666"으로 개시된 화합물 번호 1369632은 비교 화합물이다. 화합물 번호 1369632는 핵염기 서열(5'에서 3'로) TCATGTGCATGTTCAGTC(서열번호 3070)을 갖는 6-6-6 ENA-변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 화합물 번호 1369632는 당 모티프(5'에서 3'로) aaaaaaddddddaaaaaa를 갖고; 식 중, 각각의 "a"는 ENA 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타낸다. 화합물 번호 1369632는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖는다: sssssssssssssssss; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 화합물 번호 1369632에서 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, US 2003/0232435(본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 기재된 화합물 번호 156352는 비교 화합물이다. 화합물 번호 156352는 핵염기 서열(5'에서 3'로) TGTCACTTTCTTCAGCCAGT(본 명세서에 서열번호 3071로 포함됨)를 갖는 5-10-5 MOE 갭머이다. 화합물 번호 156352는 당 모티프(5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee를 갖고; 식 중, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 화합물 번호 156352는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로): sssssssssssssssssss를 갖고; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 화합물 번호 156352에서 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 WO/2005/042777 및 US 2003/0232435에 기재된 화합물에 비해서 우수한데, 그 이유는 이들이 하나 이상의 개선된 특성을 나타내기 때문이다.
예를 들어, 실시예 7, 17 및 28에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 1353686, 1353884, 1353931 및 1354035는 각각 0, 0, 1.33 및 0의 마우스에서의 3시간 기능성 관찰 배터리(functional observational battery: FOB) 점수를 나타내는 반면, 비교 화합물 1369631, 1369632 및 156352는 각각 6, 2.5 및 6의 FOB 점수를 나타내었다. 화합물 번호 1353686, 1353884, 1353931 및 1354035는 본 검정에서 비교 화합물 번호 1369631, 1369632 및 156352 각각보다 분명하게 더 내약성이다.
예를 들어, 실시예 27에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 1398227은 81% 감소를 나타내었고, 화합물 번호 1398456은 APP RNA의 84% 감소를 나타낸 반면, 비교 화합물 번호 1369632는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 15% 감소를 나타내었다. 화합물 번호 1398227 및 1398456은 이러한 검정에서 비교 화합물 번호 1369632보다 상당히 더 활성이다.
VIII. 특정 핫스팟 영역
a. 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609는 핫스팟 영역(핫스팟 ID 번호 5)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 또는 6-10-4 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 MOE 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeddddddddddeeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeeddddddddddeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 포스포다이에스터("o") 및 포스포로티오에이트("s") 뉴클레오사이드간 링키지는 5'에서 3' 순서로 sooosssssssssssooss 또는 sooooossssssssssoss로 배열된다.
서열번호 273, 744, 824, 898 및 1025의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적이다.
화합물 1353686, 1397821, 1397908, 1398005, 1399362 및 1539870은 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 적어도 49% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 평균 69% 감소를 달성한다.
b. 서열번호 2의 핵염기 158596 내지 158982
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 158596-158982는 핫스팟 영역(핫스팟 ID 번호 9)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 158596-158982에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 또는 6-10-4 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 MOE 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeddddddddddeeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeeddddddddddeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 포스포다이에스터("o") 및 포스포로티오에이트("s") 뉴클레오사이드간 링키지는 5'에서 3' 순서로 sooosssssssssssooss 또는 sooooossssssssssoss로 배열된다.
서열번호 178, 547, 577, 693, 769, 846, 2225, 2480 및 3047 내지 30505의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 158596-158982에서 상보적이다.
화합물 1354057, 1397573, 1398456, 1398549, 1398604, 1398618, 1398913, 1399136, 1539237-1539240 및 1539867은 서열번호 2의 핵염기158596-158982에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 158596-158982에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 적어도 60% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 평균 73% 감소를 달성한다.
c. 서열번호 2의 핵염기 292896-292922
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 292896-292922는 핫스팟 영역(핫스팟 ID 번호 32)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 292896-292922에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 MOE 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeddddddddddeeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 포스포다이에스터("o") 및 포스포로티오에이트("s") 뉴클레오사이드간 링키지는 5'에서 3' 순서로 sooosssssssssssooss로 배열된다.
서열번호 35, 411 및 482의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 292896-292922에서 상보적이다.
화합물 1354044, 1354035 및 1353677은 서열번호 2의 핵염기 292896-292922에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 292896-292922에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 적어도 65% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 292896-292922에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 평균 71% 감소를 달성한다.
d. 추가 핫스팟 영역
특정 실시형태에서, 하기 표에 기재된 범위는 상기에 기재된 것을 포함한 핫스팟 영역을 포함한다. 각각의 핫스팟 영역은 "시작 부위 서열번호 2" 칼럼에 식별된 서열번호 2의 핵염기에서 시작하고, "종결 부위 서열번호 2" 칼럼에 식별된 서열번호 2의 핵염기에서 끝난다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 표에 정의된 바와 같은 핫스팟 영역 1 내지 32 중 임의의 것에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개 핵염기 길이이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 갭머인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeddddddddddeeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 eeeeeeddddddddddeeee를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 kkkddddddddddkkk를 갖고, 식 중, 각각의 "k"는 cEt 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프 kkkdyddddddddkkk를 갖고, 식 중, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "k"는 cEt 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이고, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 또는 6-10-4 MOE 갭머이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 캡 내에 2'-치환된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드는 갭의 2번 위치에 존재한다(5'에서 3'로).
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 포스포다이에스터("o") 및 포스포로티오에이트("s") 뉴클레오사이드간 링키지는 5'에서 3' 순서로 하기와 같이 배열된다: 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 soossssssssssos, sooooossssssssssoss, sooosssssssssssooss, soooosssssssssssoss, sooosssssssssssooos 또는 ssoosssssssssssooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 시험관내 핫스팟 영역 내의 핵염기와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기 표에 제시된 바와 같은, 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 SH-SY5Y 및/또는 A431 세포에서 적어도 "시험관내에서 최소 감소 %"(미처리 대조군 세포와 비교한, 최소 감소%)를 달성한다. 특정 실시형태에서, 핫스팟 영역 내의 핵염기와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기 표에 제시된 바와 같은, 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 SH-SY5Y 및/또는 A431에서 평균 "시험관내에서 평균 감소 %"(미처리 대조군 세포와 비교한, 평균 감소%)를 달성한다. 특정 실시형태에서, 핫스팟 영역 내의 핵염기와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기 표에 제시된 바와 같은, 표준 세포 검정에서 시험관내에서 APP RNA의 SH-SY5Y 및/또는 A431 세포에서 "시험관내에서 최대 감소 %"의 최대치(미처리 대조군 세포와 비교한, 최대 감소 %)를 달성한다.
[표 A]
Figure pct00035
Figure pct00036
IX. 특정 RNAi 조성물
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드이고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 인간 APP 핵산과 상보적인 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 및 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581405는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551732를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1579196을 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다. 특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581406은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551735를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551736을 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다. 특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581407은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551737을 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551741을 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다. 특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581408은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551739를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551740을 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다. 특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581409는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551742를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551743을 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다. 특정 실시형태에서, 화합물 번호 1581410은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551744를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551745를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스이다.
특정 올리고머 듀플렉스는 하기 표 B에 제공된 바와 같은 화학적 표기에 따른 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 표 B에 제시된 바와 같음:
A = 아데닌 핵염기이고,
C = 사이토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
U = 우라실 핵염기,
e = 2' MOE 당 모이어티이고,
y = 2'-O-메틸리보실 당 모이어티,
f = 2'-플루오로리보실 당 모이어티,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지,
C16muP = 헥사데칸 설포닐 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지, 및
VP = 5'-바이닐포스포네이트.
Figure pct00037
비제한적인 개시내용 및 참조에 의한 포함
본 명세서에 열거된 각각의 문헌 및 특허 공보는 그 전문이 참고에 의해 포함된다. 본 명세서에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 실시형태에 따라 구체적으로 기재되어 있지만, 하기 실시예는 단지 본 명세서에 기재된 화합물을 예시하기 위해서 제공되며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 출원에 기재된 각각의 참고문헌, 진뱅크 수탁 번호, ENSEMBL 식별자 등은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원에 첨부된 서열 목록은 필요한 경우 "RNA" 또는 "DNA"로서 각각의 서열을 식별하지만, 실제로, 이 서열은 화학 변형의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다.
당업자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재하기 위한 "RNA" 또는 "DNA"로서의 이의 지칭이 특정 경우에 임의적이라는 것을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 갖는 DNA(DNA의 하나의 2'-H 대신에 2'-OH)로서 또는 변형된 염기를 갖는 RNA(RNA의 유라실 대신에 티민(메틸화된 유라실))로서 기재될 수 있다. 따라서, 서열 목록에서의 것(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 본 명세서에 제공된 핵산 서열은 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA, 예를 들어, 변형된 핵염기를 갖는 이러한 핵산(이들로 제한되지 않음)의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하도록 의도된다. 추가의 예의 방식으로, 비제한적으로, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고머 화합물은, 변형되든 또는 비변형되든, 이러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고머 화합물, 예를 들어, RNA 염기를 포함하는 이러한 화합물, 예컨대, 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 것 및 몇몇 DNA 염기 및 몇몇 RNA 염기를 갖는 것, 예컨대, "AUCGATCG" 및 다른 변형된 핵염기를 갖는 올리고머 화합물, 예컨대, "ATmCGAUCG"(여기서, mC는 5-위치에서 메틸기를 포함하는 사이토신 염기를 나타냄)(이들로 제한되지 않음)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물(예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드)은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 (R) 또는 (S)로서, 예컨대, 당 아노머에 대해 α 또는 β로서, 또는 예컨대, 아미노산 등에 대해 (D) 또는 (L)로서 절대 입체화학과 관련하여 한정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 배위를 발생시킨다. 특정 입체이성질체 배위를 갖는 것으로 도시되거나 기재된 본 명세서에 제공된 화합물은 제시된 화합물 만을 포함한다. 비한정된 입체화학에 의해 도시되거나 기재된 본 명세서에 제공된 화합물은, 달리 기재되지 않는 한, 모든 이러한 가능한 이성질체, 예를 들어, 이의 입체무작위 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 마찬가지로, 달리 표시되지 않는 한 본 명세서에서 화합물의 호변이성질체 형태가 또한 포함된다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 상응하는 염 형태를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 표시된 원소의 비방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소에 의해 대체된 변동을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본 명세서에서 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대해 모든 가능한 중수소 치환을 포함한다. 본 명세서에서 화합물에 의해 포함된 동위원소 치환은 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S 또는 36S를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비방사성 동위원소 치환은 치료적 또는 연구 도구로서 사용하기에 유리한 올리고머 화합물에서 새로운 특성을 부여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 방사성 동위원소 치환은 조사 또는 진단 목적, 예컨대, 영상화에 적합한 화합물을 만들 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 예시하고, 제한이 아니다. 더구나, 구체적인 실시형태가 제공될 때, 본 발명자들은 이 구체적인 실시형태의 포괄적인 적용을 고려한다. 예를 들어, 특정 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 개시내용이 동일하거나 유사한 모티프를 갖는 추가적인 올리고뉴클레오타이드에 대한 합당한 지원을 제공한다. 그리고, 예를 들어, 특정 고친화도 변형이 특정 위치에서 나타날 때, 달리 표시되지 않는 다른 동일한 위치에서의 고친화도 변형은 적합하다고 간주된다.
실시예 1: 시험관내에서 단일 용량에서 인간 APP에 대한 혼합 골격 5-10-5 MOE 갭머의 효과
인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 시험관내에서 APP RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 별개의 실험에 대한 결과를 하기 별개의 표에 제공한다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooss이고, 식 중, 각각의 'o'는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(버전 94: October 2018로부터의 ENSEMBL 수탁 번호 ENST00000346798.7) 및/또는 서열번호 2(뉴클레오타이드 25878001에서부터 26174000으로 절단된 GENBANK 수탁 번호 NC_000021.9의 상보체)와 상보적이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
20,000개 세포/웰의 밀도로 배양된 SH-SY5Y 세포를 전기천공에 의해서 4,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 대략 24시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, APP RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 APP 프라이머 프로브 세트 RTS35572(정방향 서열 CGGAGCAGACACAGACTATG, 본 명세서에서 서열번호 11이라고 지정; 역방향 서열 CCTCTACCTCATCACCATCCT, 본 명세서에서 서열번호 12라고 지정; 프로브 서열 AGTAGAAGTAGCAGAGGAGGAAGAAGTGG, 본 명세서에서 서열번호 13이라고 지정)를 사용하여 APP RNA 수준을 측정하였다. APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포(%UTC)에 대한 APP RNA의 백분율로서 제시한다. 기호 "
Figure pct00038
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 측정하였다.
Figure pct00039
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Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 2: 시험관내에서 단일 용량에서 인간 APP RNA에 대한 혼합 골격 갭머의 효과
인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 시험관내에서 APP RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 하기 표에 제시된 바와 것과 동일한 배양 조건을 사용하여 실험 A 또는 실험 B에서 시험하였다. 하기 표 모두에서 "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표 모두에서 "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨), 서열번호 2(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 서열번호 8(GENBANK 수탁 번호 NM_201414.2)과 상보적이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
20,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 SH-SY5Y 세포에 4000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 전기천공을 사용하여 4,000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 형질주입시켰다. 대략 24시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, APP RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 APP 프라이머 프로브 세트 RTS35572(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA 수준을 측정하였다. APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포(%UTC)에 대한 APP RNA의 백분율로서 제시한다. 기호 "
Figure pct00103
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 측정하였다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00104
Figure pct00105
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cET 갭머이다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'k'는 cEt 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) soossssssssssos이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00106
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 갭머이다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkdyddddddddkkk이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'y'는 2'-O-Me 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'k'는 cEt 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) soossssssssssos이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 2'-OMe 사이토신 뉴클레오사이드는 메틸화되지 않고, 볼드체와 밑줄 ' C 로 표시되어 있다. 각각의 다른 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸사이토신이다.
Figure pct00107
실시예 3: 시험관내에서 단일 용량에서 인간 APP RNA에 대한 혼합 골격 5-10-5 MOE 갭머의 효과
APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 합성하고, 시험관내에서 APP RNA 수준에 대한 효과에 대해서 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 별개의 실험에 대한 결과를 하기 별개의 표에 제공한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드는 모두 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooss이고, 식 중, 각각의 'o'는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드 전체에서 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 서열번호 2(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 둘 다와 상보적이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
10,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 A431 세포를 4000nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 사용한 자유 흡수에 의해서 처리하였다. 대략 48시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, APP RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35432(정방향 서열 GACAGACAGCACACCCTAAA, 본 명세서에서 서열번호 14라고 지정; 역방향 서열 CACACGGAGGTGTGTCATAA, 본 명세서에서 서열번호 15라고 지정; 프로브 서열 ATCCCAAGAAAGCCGCTCAGATCC, 본 명세서에서 서열번호 16이라고 지정)을 사용하여 RNA 수준을 측정하였다. APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포(%UTC)에 대한 APP RNA의 백분율로서 제시한다. 기호 "
Figure pct00108
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 측정하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 4: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 SH-SY5Y 세포에서 인간 APP의 용량-의존적 저해
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 세포를 20,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 하기 표에 명시된 바와 같이 다양한 용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 전기천공을 사용하여 형질주입시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 인간 APP 프라이머-프로브 세트 RTS35572를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 APP RNA 수준을 측정하였다(본 명세서 상기에 기재된 바와 같음). APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포(%UTC)에 대한 APP RNA의 백분율로서 제시한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다. 하기 표에서 N.D는 값이 정의되지 않은 상황을 지칭한다. 화합물 ID 912255, 912262, 912263, 912267, 912272, 912294, 912295, 912298 및 912301은 PCT/US20/15701에 이미 기재되어 있다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
실시예 5: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 A431 세포에서 인간 APP의 용량-의존적 저해
APP RNA의 상당한 시험관내 저해를 나타낸 상기 연구에 기재된 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드를 선택하고, A431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 사용하여 일련의 실험으로 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과를 하기에 나타낸 별개의 표에 제공한다. 세포를 10,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 하기 표에 명시된 바와 같이, 자유 흡수에 의해서 다양한 용량의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 대략 48시간의 처리 기간 후, 인간 APP 프라이머-프로브 세트 RTS35432를 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 APP RNA 수준을 측정하였다(본 명세서 상기에 기재된 바와 같음). APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA에 대해서 정규화시켰다. 결과를 미처리 대조군 세포(%UTC)에 대한 APP RNA의 백분율로서 제시한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다. 하기 표에서 N.D는 값이 정의되지 않은 상황을 지칭한다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 6: 인간 APP 핵산과 상보적인 혼합 PO/PS 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 MOE 갭머 변형된 올리고뉴클레오타이드의 설계
인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고 합성하였다. 하기 표 모두에서 "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표 모두에서 "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 상보적인 표적 서열의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨) 및/또는 서열번호 2(본 명세서 상기에 기재됨)와 상보적이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 서열과 100% 상보성으로 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고; 식 중, 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 'e'는 2'- MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸사이토신이다.
Figure pct00137
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 6-10-4 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeeddddddddddeeee이고; 식 중, 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 'e'는 2'-β-D-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) sooooossssssssssoss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸사이토신이다.
Figure pct00138
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 6-10-4 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeeddddddddddeeee이고; 식 중, 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) soooosssssssssssoss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸사이토신이다.
Figure pct00139
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고; 식 중, 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 'e'는 2'- MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 모티프는 (5'에서 3'로) ssoosssssssssssooss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 뉴클레오사이드는 5-메틸사이토신이다.
Figure pct00140
실시예 7: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 700㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 2 내지 4마리 마우스로 이루어졌다. 2 내지 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 8: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 300㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 2 내지 4마리 마우스로 이루어졌다. 2 내지 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 9: 래트에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 스프라그 돌리 래트 각각에게 하기 표에 제시된 용량으로 올리고뉴클레오타이드의 단일 척추강내(IT) 용량을 제공하였다. MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물을 3㎎의 용량으로 투여하였고, cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물을 2.4㎎의 용량으로 투여하였다. 각각의 처리군은 3마리 래트로 이루어졌다. 3마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 신체의 7개의 상이한 부분의 움직임을 각각의 래트에서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 각각의 처리군에 대한 평균 점수로 제시한다.
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
실시예 10: Tc1 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
문헌[O'Doherty A., et al., An Aneuploid Mouse Strain Carrying Human Chromosome 21 with Down Syndrome Phenotypes, Science 2005, 309(5743): 2033-2037]에 이미 기재된 인간 APP를 발현하는 이수체 마우스 세포주(Tc1)를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
Tc1 마우스를 각각 2 내지 3마리 마우스의 군으로 나누었다(각각의 연구에 대한 n은 하기 표에 제시됨). 각각의 마우스에게 300㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스(bolus)를 제공하였다. 3 내지 4마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(정방향 서열 CCCACTTTGTGATTCCCTACC, 본 명세서에서 서열번호 17로 지정됨; 역방향 서열 ATCCATCCTCTCCTGGTGTAA, 본 명세서에서 서열번호 18로 지정됨; 프로브 서열 TGATGCCCTTCTCGTTCCTGACAA, 본 명세서에서 서열번호 19로 지정됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다. 마우스 사이클로필린 A를 프라이머 프로브 세트 m_cyclo24(정방향 서열 TCGCCGCTTGCTGCA, 본 명세서에서 서열번호 20이라고 지정됨; 역방향 서열 ATCGGCCGTGATGTCGA, 본 명세서에서 서열번호 21라고 지정됨; 프로브 서열 CCATGGTCAACCCCACCGTGTTC, 본 명세서에서 서열번호 22라고 지정됨)를 사용하여 증폭시켰다.
기호 "
Figure pct00164
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 이러한 경우, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35572(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 인간 프라이머 프로브 세트 HS.PT.56a.38768352(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈사(Integrated DNA Technologies, Inc.))를 사용하여 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 추가로 평가하였다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 11: 인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 설계
인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 하기 표에 제시된 바와 같이 설계하였다. "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 서열번호 2(본 명세서 상기에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. '해당 없음(N/A)'은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00172
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머는 (5'에서 3'로) sooosssssssssssooos의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00173
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 6-10-4 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeeddddddddddeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머는 (5'에서 3'로) sooooossssssssssoss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00174
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 6-10-4 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeeddddddddddeeee이고, 식 중, 각각의 'd'는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 'e'는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머는 (5'에서 3'로) soooosssssssssssoss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00175
실시예 12: Tc1 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성
문헌[O'Doherty A., et al., An Aneuploid Mouse Strain Carrying Human Chromosome 21 with Down Syndrome Phenotypes, Science 2005, 309(5743): 2033-2037]에 이미 기재된 인간 APP를 발현하는 이수체 마우스 세포주(Tc1)를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
Tc1 마우스를 각각 2마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 300㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 3 내지 4마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다. 기호 "
Figure pct00176
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 이러한 경우, 인간 프라이머 프로브 세트 HS.PT.56a.38768352(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈사)를 사용하여 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 추가로 평가하였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 13: YAC-APP 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 단일 용량
London V717I 및 Swedish K670N/M671L 돌연변이를 갖는 인간 APP를 발현하는 YAC 트랜스제닉 마우스(YAC-APP 트랜스제닉 마우스, 문헌[Lamb B., et al., Altered metabolism of familial Alzheimer's disease-linked amyloid precursor protein variants in yeast artificial chromosome transgenic mice, Hum Mol Genet1997 Sep;6(9):1535-41]에 이전에 기재됨)를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 각각 2마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 300㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 3 내지 4마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다. 기호 "
Figure pct00180
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 이러한 경우, 인간 프라이머 프로브 세트 HS.PT.56a.38768352(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈사)를 사용하여 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 추가로 평가하였다.
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 14: YAC-APP 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 다중 용량
상기 본 명세서에 기재된 YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 각각 4마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 30㎍, 100㎍, 300㎍ 또는 700㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 4마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 정량적 실시간 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다. GraphPad 방정식 "log(Agonist) vs. response -- Find ECanything"(하기 제약 사용: 하단 = 0, 상단 = 100 및 F = 50)에서의 빌트를 사용하여 log 변환된 용량 및 개별 동물 mRNA 수준으로부터 ED50를 계산하였다.
Figure pct00184
실시예 15: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 700㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 4마리 마우스로 이루어졌다. 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
실시예 16: 래트에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 스프라그 돌리 래트 각각에게 하기 표에 제시된 용량으로 올리고뉴클레오타이드의 단일 척추강내(IT) 용량을 제공하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3㎎의 용량으로 투여하였다. 각각의 처리군은 4마리 래트로 이루어졌다. 4마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 신체의 7개의 상이한 부분의 움직임을 각각의 래트에서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 각각의 처리군에 대한 평균 점수로 제시한다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 17: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 700㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 4마리 마우스로 이루어졌다. 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00192
실시예 18: Tc1 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 다중 용량
문헌[O'Doherty A., et al., An Aneuploid Mouse Strain Carrying Human Chromosome 21 with Down Syndrome Phenotypes, Science 2005, 309(5743): 2033-2037]에 이미 기재된 인간 APP를 발현하는 이수체 마우스 세포주(Tc1)를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
Tc1 트랜스제닉 마우스를 각각 3마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 30㎍, 100㎍, 300㎍ 또는 700㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 3마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 정량적 실시간 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직, 해마 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다.
Figure pct00193
실시예 19: YAC-APP 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 다중 용량
상기 본 명세서에 기재된 YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 각각 3마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 30㎍, 100㎍, 300㎍ 또는 700㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 3마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 정량적 실시간 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직, 해마 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율로서 제공한다. "N.D."는 값이 결정되지 않았음을 의미한다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 20: 인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 설계
인간 APP 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 하기 표에 제시된 바와 같이 설계하였다. "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨) 및 서열번호 2(본 명세서 상기에 기재됨)와 100% 상보적이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cET 갭머이다. 갭머는 16개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk이고, 식 중, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 하기 표에 기재되어 있고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "z"는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00197
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 6-10-4 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이다. 갭머의 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeeddddddddddeeee이고; 식 중, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, "e"는2'-β-D-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 하기 표에 기재되어 있고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "z"는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00198
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddddeeeee이고, 식 중, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 갭머의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 하기 표에 기재되어 있고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "z"는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00199
실시예 21: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 540㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 4마리 마우스로 이루어졌다. 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00200
실시예 22: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 700㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 3 내지 4마리 마우스로 이루어졌다(각각의 연구에 대한 n은 하기 표에 제시됨). 3 내지 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00201
실시예 23: 래트에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 스프라그 돌리 래트 각각에게 하기 표에 제시된 용량으로 올리고뉴클레오타이드의 단일 척추강내(IT) 용량을 제공하였다. MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물을 3㎎의 용량으로 투여하였고, cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물을 2.4㎎의 용량으로 투여하였다. 각각의 처리군은 3 내지 4마리 래트로 이루어졌다(각각의 연구에 대한 n은 하기 표에 제시됨). 3 내지 4마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 신체의 7개의 상이한 부분의 움직임을 각각의 래트에서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 IT 용량 3시간 후에 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 IT 용량 3시간 후에 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 각각의 처리군에 대한 평균 점수로 제시한다.
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예 24: YAC-APP 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 단일 용량
상기 본 명세서에 기재된 YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 사용하여 상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 시험하였다.
처리
YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 각각 2 내지 3마리 마우스의 군으로 나누었다(각각의 연구에 대한 n은 하기 표에 제시됨). 각각의 마우스에게 300㎍의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 3 내지 4마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 정량적 실시간 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율(대조군%)로서 제공한다. 기호 "
Figure pct00204
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 이러한 경우, 인간 프라이머 프로브 세트 HS.PT.56a.38768352(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈사)를 사용하여 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 추가로 평가하였다.
Figure pct00205
Figure pct00206
실시예 25: 인간 APP 핵산과 상보적인 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 갖는 RNAi 화합물의 설계
인간 APP 핵산과 상보적인 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 RNAi 화합물 및 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 하기와 같이 설계하였다.
하기 표에서 RNAi 화합물은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 각각의 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 23개 뉴클레오사이드 길이이고; efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy의 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "e"는 2'-MOE 당을 나타내고, 각각의 "y"는 2'-O-메틸리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-플루오로리보실 당 모이어티를 나타내고; ssooooooooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 5'-바이닐포스포네이트("vP")를 함유한다. 각각의 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 21개 뉴클레오사이드 길이이고; yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy의 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "y"는 2'-O-메틸리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-플루오로리보실 당 모이어티를 나타내고; ssooo[C16muP]ooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "[C16muP]"는 하기에 제시된 바와 같은 변형된 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다:
Figure pct00207
각각의 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산(APP)과 상보적이고, 각각의 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 21개 뉴클레오사이드의 첫 번째 것과 상보적이고(5'에서 3'로), 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 마지막 2개의 3'-뉴클레오사이드는 짝을 이루지 않은 오버행잉 뉴클레오사이드이다.
"시작 부위"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드가 인간 유전자 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "중단 부위"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드가 인간 유전자 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(본 명세서 상기에 기재됨)과 상보적이다. 비상보적인 핵염기를 밑줄 친 볼드체와 이탤릭체 로 안티센스 서열 칼럼에 명시한다.
Figure pct00208
실시예 26: YAC-APP 트랜스제닉 마우스에서 인간 APP에 대한 RNAi 화합물의 활성, 단일 용량
상기 본 명세서에 기재된 YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 사용하여 상기에 기재된 이중-가닥 RNAi 화합물의 활성을 시험하였다.
처리
YAC-APP 트랜스제닉 마우스를 각각 2마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 150㎍의 이중-가닥 RNAi의 단일 ICV 볼러스를 제공하였다. 상기 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드 벤치마크인 화합물 번호 1332212를 300㎍의 용량으로 투여하였다. 3마리 마우스의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다.
RNA 분석
처리 2주 후, 마우스를 희생시키고, RNA를 정량적 실시간 RTPCR 분석을 위해서 피질 뇌조직 및 척수로부터 추출하여 인간 프라이머 프로브 세트 RTS35571(본 명세서 상기에 기재됨)을 사용하여 APP RNA의 양을 측정하였다. 결과를 마우스 사이클로필린 A에 정규화된, PBS 대조군에 대한 인간 APP RNA 백분율(대조군%)로서 제공한다. 기호 "
Figure pct00209
"로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 이러한 경우, 인간 프라이머 프로브 세트 HS.PT.56a.38768352(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈사)를 사용하여 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 추가로 평가하였다.
Figure pct00210
실시예 27: 시험관내에서 인간 APP RNA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 단일 용량
인간 APP 핵산(본 명세서 상기에 기재됨)과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 시험관내에서 인간 APP RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 상기 본 명세서 및 WO/2005/042777에 기재된 비교 화합물 번호 1369632를 또한 시험하였다.
웰당 20,000개 세포의 밀도의 배양된 SH-SY5Y 세포를 전기천공을 사용하여 4000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 대략 24시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, 인간 APP RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 APP RNA 수준을 프로브 세트 RTS35572(본 명세서 상기에 기재됨)에 의해서 측정하였다. 인간 APP RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 인간 APP RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 APP RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
Figure pct00211
실시예 28: 야생형 마우스에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
변형된 올리고뉴클레오타이드(본 명세서 상기에 기재됨)를 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 비교 화합물 번호 156352, 1369361 및 1369362(본 명세서에 상기에 기재됨)를 또한 시험하였다. 야생형 암컷 C57/Bl6 마우스 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 700㎍ 단일 ICV 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 2 내지 4마리 마우스로 이루어졌다(각각의 연구에 대한 n은 하기 표에 제시됨). 3 내지 4마리 마우스의 군에게 각각의 실험에 대한 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7가지의 상이한 기준에 따라서 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 명랑하고, 기민하고, 반응성이었는지; (2) 마우스가 자극 없이 서 있거나, 웅크리고 있었는지; (3) 마우스가 자극 없이 임의의 움직임을 나타내었는지; (4) 마우스를 들어 올린 후 마우스가 앞쪽으로 움직였는지; (5) 마우스를 들어 올린 후 임의의 움직임을 나타내었는지; (6) 마우스가 꼬리 꼬집음에 반응하였는지; (7) 규칙적으로 호흡하였는지이다. 7가지 기준 각각에 대해서, 마우스가 그 기준을 충족하면 0의 하위 점수를 제공하고, 충족하지 않으면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 모든 7개의 기준을 평가한 후, 점수를 각각의 마우스에 대해서 합하고, 각각의 처리군에서 평균내었다. 결과를 하기 표에 제공한다.
WO 2020/160163에 기재된 또한 본 검정에서 화합물 번호 828428 및 828565를 또한 시험하였다. 화합물 번호 828428은 핵염기 서열(5'에서 3'로)을 갖는다: CTTCCTTGGTATCAATGC (서열번호 3072). 화합물 번호 828565는 핵염기 서열(5'에서 3'로)을 갖는다: GATACTTGTCAACGGCAT (서열번호 3073). 화합물 번호 828428 및 화합물 번호 828565에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) eeeeeddddddddkkeee이고; 식 중, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타낸다. 화합물 번호 828428 및 화합물 번호 828565 둘 다에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 (5'에서 3'로) sooosssssssssooss이고, 식 중, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 두 화합물 번호 828428 및 화합물 번호 828565에서 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 29: 래트에서 인간 APP를 표적으로 하는 RNAi 화합물 및 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
본 명세서 상기에 기재된 RNAi 화합물 및 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다.
추가로, 화합물 번호 1581404를 비교 화합물로서 시험하였다. 화합물 번호 1581404는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 화합물 번호 1551732(본 명세서 상기에 기재됨) 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드, 화합물 번호 1551733으로 이루어졌다. 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산(APP)과 상보적이고, 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 21개의 뉴클레오사이드 중 첫 번째 것(5'에서 3'로)과 상보적이고, 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 중 마지막 2개의 3'-뉴클레오사이드는 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드와 짝을 이루지 않는다(오버행잉 뉴클레오사이드이다).
센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 하기 표에 기재되어 있다. 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 21개 뉴클레오사이드 길이이다. 하기 표에서, 아래첨자 "y"는 2'-O-메틸리보실 당을 나타내고, 아래첨자 "f"는 2'-플루오로리보실 당을 나타내고, 아래첨자 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 아래첨자 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 아래첨자 "[16C2r]"은 하기에 나타낸 바와 같은 2'-O-헥사데실 변형된 뉴클레오사이드를 나타낸다:
Figure pct00215
식 중, Bx는 복소환식 염기 모이어티이다.
Figure pct00216
스프라그 돌리 래트 각각에게 RNAi 화합물의 1.5㎎의 단일 척추강내(IT) 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 3마리 래트로 이루어졌다. 3마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 주사 3시간 후에, 신체의 7개의 상이한 부분의 움직임을 각각의 래트에서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 IT 용량 3시간 후에 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 IT 용량 3시간 후에 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 각각의 처리군에 대한 평균 점수로 제시한다.
Figure pct00217
실시예 30: 래트에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 RNAi 화합물의 내약성, 장기간 평가
선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 상기에 기재된 RNAi 화합물을 스프라그 돌리 래트에서 시험하여 장기간 내약성을 평가하였다.　 스프라그 돌리 래트 각각에게 RNAi 화합물 또는 PBS의 1.5㎎의 단일 척추강내(IT)로 전달된 용량을 제공하였다. 각각의 처리군은 3마리 래트로 이루어졌다. 3마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 치료 후 2주에 시작하여, 동물을 주기적으로 평가하였고, 기능성 관찰 배터리 점수를 하기와 같이 각각의 동물에 대해서 계산하였다: 각각의 래트를 7개의 상이한 신체 부위에서 움직임에 대해서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 4주 초과의 평가 기간 동안 각각의 동물에 대한 최대 FOB 점수로서 나타낸다.
Figure pct00218
실시예 31: 래트에서 인간 APP와 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성, 3시간 연구
상기에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. 스프라그 돌리 래트 각각에게 변형된 올리고뉴클레오타이드 3㎎의 단일 척추강내(IT) 용량을 제공하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 3㎎의 용량으로 투여하였다. 각각의 처리군은 3 내지 4마리 래트로 이루어졌다. 4마리 래트의 군에게 음성 대조군으로서 PBS를 제공하였다. 각각의 실험을 하기 개별 표에서 식별한다. 주사 3시간 후에, 신체의 7개의 상이한 부분의 움직임을 각각의 래트에서 평가하였다. 7개의 신체 부위는 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 부위; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 부위; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부위 각각에 대해서, 신체 부위가 움직이면 0의 하위 점수를 제공하거나, 신체 부위가 마비되면 1을 제공하였다(기능적 관찰 배터리 점수 또는 FOB). 7개의 신체 부위 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각각의 래트에 대해서 합하고, 각각의 군에 대해서 평균내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 및 모든 다른 평가된 신체 부위가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 움직이면, 그것은 0의 합한 점수를 가질 것이다. 또 다른 래트가 3㎎ IT 용량 3시간 후에 꼬리를 움직이지 않았지만, 모든 다른 평가된 신체 부위가 움직였으면, 그것은 1의 점수를 가질 것이다. 결과를 각각의 처리군에 대한 평균 점수로 제시한다.
Figure pct00219
SEQUENCE LISTING <110> Ionis Pharmaceuticals, Inc. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING APP EXPRESSION <130> BIOL0384WO <150> 63/148,514 <151> 2021-02-11 <150> 63/129,255 <151> 2020-12-22 <150> 63/106,616 <151> 2020-10-28 <150> 63/057,816 <151> 2020-07-28 <160> 3073 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3467 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 cagcagcgca ctcggtgccc cgcgcagggt cgcgatgctg cccggtttgg cactgctcct 60 gctggccgcc tggacggctc gggcgctgga ggtacccact gatggtaatg ctggcctgct 120 ggctgaaccc cagattgcca tgttctgtgg cagactgaac atgcacatga atgtccagaa 180 tgggaagtgg gattcagatc catcagggac caaaacctgc attgatacca aggaaggcat 240 cctgcagtat tgccaagaag tctaccctga actgcagatc accaatgtgg tagaagccaa 300 ccaaccagtg accatccaga actggtgcaa gcggggccgc aagcagtgca agacccatcc 360 ccactttgtg attccctacc gctgcttagt tggtgagttt gtaagtgatg cccttctcgt 420 tcctgacaag tgcaaattct tacaccagga gaggatggat gtttgcgaaa ctcatcttca 480 ctggcacacc gtcgccaaag agacatgcag tgagaagagt accaacttgc atgactacgg 540 catgttgctg ccctgcggaa ttgacaagtt ccgaggggta gagtttgtgt gttgcccact 600 ggctgaagaa agtgacaatg tggattctgc tgatgcggag gaggatgact cggatgtctg 660 gtggggcgga gcagacacag actatgcaga tgggagtgaa gacaaagtag tagaagtagc 720 agaggaggaa gaagtggctg aggtggaaga agaagaagcc gatgatgacg aggacgatga 780 ggatggtgat gaggtagagg aagaggctga ggaaccctac gaagaagcca cagagagaac 840 caccagcatt gccaccacca ccaccaccac cacagagtct gtggaagagg tggttcgaga 900 ggtgtgctct gaacaagccg agacggggcc gtgccgagca atgatctccc gctggtactt 960 tgatgtgact gaagggaagt gtgccccatt cttttacggc ggatgtggcg gcaaccggaa 1020 caactttgac acagaagagt actgcatggc cgtgtgtggc agcgccatgt cccaaagttt 1080 actcaagact acccaggaac ctcttgcccg agatcctgtt aaacttccta caacagcagc 1140 cagtacccct gatgccgttg acaagtatct cgagacacct ggggatgaga atgaacatgc 1200 ccatttccag aaagccaaag agaggcttga ggccaagcac cgagagagaa tgtcccaggt 1260 catgagagaa tgggaagagg cagaacgtca agcaaagaac ttgcctaaag ctgataagaa 1320 ggcagttatc cagcatttcc aggagaaagt ggaatctttg gaacaggaag cagccaacga 1380 gagacagcag ctggtggaga cacacatggc cagagtggaa gccatgctca atgaccgccg 1440 ccgcctggcc ctggagaact acatcaccgc tctgcaggct gttcctcctc ggcctcgtca 1500 cgtgttcaat atgctaaaga agtatgtccg cgcagaacag aaggacagac agcacaccct 1560 aaagcatttc gagcatgtgc gcatggtgga tcccaagaaa gccgctcaga tccggtccca 1620 ggttatgaca cacctccgtg tgatttatga gcgcatgaat cagtctctct ccctgctcta 1680 caacgtgcct gcagtggccg aggagattca ggatgaagtt gatgagctgc ttcagaaaga 1740 gcaaaactat tcagatgacg tcttggccaa catgattagt gaaccaagga tcagttacgg 1800 aaacgatgct ctcatgccat ctttgaccga aacgaaaacc accgtggagc tccttcccgt 1860 gaatggagag ttcagcctgg acgatctcca gccgtggcat tcttttgggg ctgactctgt 1920 gccagccaac acagaaaacg aagttgagcc tgttgatgcc cgccctgctg ccgaccgagg 1980 actgaccact cgaccaggtt ctgggttgac aaatatcaag acggaggaga tctctgaagt 2040 gaagatggat gcagaattcc gacatgactc aggatatgaa gttcatcatc aaaaattggt 2100 gttctttgca gaagatgtgg gttcaaacaa aggtgcaatc attggactca tggtgggcgg 2160 tgttgtcata gcgacagtga tcgtcatcac cttggtgatg ctgaagaaga aacagtacac 2220 atccattcat catggtgtgg tggaggttga cgccgctgtc accccagagg agcgccacct 2280 gtccaagatg cagcagaacg gctacgaaaa tccaacctac aagttctttg agcagatgca 2340 gaactagacc cccgccacag cagcctctga agttggacag caaaaccatt gcttcactac 2400 ccatcggtgt ccatttatag aataatgtgg gaagaaacaa acccgtttta tgatttactc 2460 attatcgcct tttgacagct gtgctgtaac acaagtagat gcctgaactt gaattaatcc 2520 acacatcagt aatgtattct atctctcttt acattttggt ctctatacta cattattaat 2580 gggttttgtg tactgtaaag aatttagctg tatcaaacta gtgcatgaat agattctctc 2640 ctgattattt atcacatagc cccttagcca gttgtatatt attcttgtgg tttgtgaccc 2700 aattaagtcc tactttacat atgctttaag aatcgatggg ggatgcttca tgtgaacgtg 2760 ggagttcagc tgcttctctt gcctaagtat tcctttcctg atcactatgc attttaaagt 2820 taaacatttt taagtatttc agatgcttta gagagatttt ttttccatga ctgcatttta 2880 ctgtacagat tgctgcttct gctatatttg tgatatagga attaagagga tacacacgtt 2940 tgtttcttcg tgcctgtttt atgtgcacac attaggcatt gagacttcaa gcttttcttt 3000 ttttgtccac gtatctttgg gtctttgata aagaaaagaa tccctgttca ttgtaagcac 3060 ttttacgggg cgggtgggga ggggtgctct gctggtcttc aattaccaag aattctccaa 3120 aacaattttc tgcaggatga ttgtacagaa tcattgctta tgacatgatc gctttctaca 3180 ctgtattaca taaataaatt aaataaaata accccgggca agacttttct ttgaaggatg 3240 actacagaca ttaaataatc gaagtaattt tgggtgggga gaagaggcag attcaatttt 3300 ctttaaccag tctgaagttt catttatgat acaaaagaag atgaaaatgg aagtggcaat 3360 ataaggggat gaggaaggca tgcctggaca aacccttctt ttaagatgtg tcttcaattt 3420 gtataaaatg gtgttttcat gtaaataaat acattcttgg aggagca 3467 <210> 2 <211> 296000 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 2 gtactgtaaa aagacacaga caagccagaa cacatttaga gaatggccaa ggtgtggaag 60 gaaccagaaa ccatgccatt atgcaactgt tgaaggaagt gcctgtttta ccttgtgaag 120 agaagactct agaggaagaa gtagcatgaa aaccgctggc aaatttgtaa agatctgaag 180 tgtggaaaag aattattctg cttggtcact ggggatacaa ggatatctga gtgggagttt 240 aaaggcgggg gatgtgagct ttaaatggga taagaacatt ctagtaacca gaaatgccca 300 aagatagaat gcacagtctg gagagccagt gaatatctca caaatggaga cacttgaaac 360 taggatgggg atgctgttgt aggaattcca gcagacaagt ggttgttggt tccttcccca 420 actttgtagg gttataacta gggatgttcc tgcgttttct gcttggagga tctgcaagac 480 acctcagggc aggaaatggc attaaatgca gaacagagct agtggctgaa aagcaaaaag 540 ccatcaggat ctctgagtag tgaaggaacc agagaacatg caggcaatgt ccatcattct 600 gacgcaatca gcagcataat catcttcccc caggaacatc ttgaccaggg aatgtgtcag 660 tgtggtgaat ttcaacagtg gaaagagaaa ctgctaaatc taagaacttt aatttttata 720 gattatgatc tcatctctac aattttgaat ttcatgctca ataaaagttc cttactctct 780 tttttttttt ttgagacgga gtctcgctct gtcgcccagg ctggagtgca gtggcgcgat 840 ctcggctcac ttcaagctca gcctcccggg ttcacgccat tctcctgcct cagcctcccc 900 agtagctggg actacaggcg cccgccacga cgcccggcta attttttgta tttttagtag 960 agacggggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtgttgatct cctgacctcg tgatccgccc 1020 gcctcagcct cccaaagaaa agtccctcac tcttaaagtt gcctcctcct tcccagggct 1080 ggcttcatgg gcatgcaacc ctggagagtc tcacaggccc tgcggtggga ggagccccat 1140 gcttggttta acgctctgcc attgccatct taaaattctt aatttaattt tttttctttt 1200 ttttgaggtg gagtctcgct ctgtcgccca ggctggagtg caatggcaca atcttggctc 1260 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cctcagaagg gccagagcac tccctggctt cagtccttcg ctccaagccc tgtgtggagt 2160 gggctgtggc ttggtaacta aatgctactt caggtcaaga gcaggggata tatctgggca 2220 gttctagagc attctaaact atctggacac taactggaca gtggacggtt tgtgtttaat 2280 ccaggagaaa gtggcatggc agaaggttca tttctataat tcaggacaga cacaatgaag 2340 aacaagggca gcgtttgagg tcagaagtcc tcatttacgg gggtcgaata cgaatgatct 2400 ctcctaattt ttccttcttc cccaactcag atggatgtta catccctgct taacaacaaa 2460 aaaagacccc ccgccccgca aaatccacac tgaccacccc ctttaacaaa acaaaaccaa 2520 aaacaaacaa aaatataaga aagaaacaaa acccaagccc agaaccctgc tttcaagaag 2580 aagtaaatgg gttggccgct tctttgccag gtcctgcgcc ttgctccttt ggttcgttct 2640 aaagatagaa attccaggtt gctcgtgcct gcttttgacg ttgggggtta aaaaatgagg 2700 ttttgctgtc tcaacaagca aagaaaatcc tatttccttt aagcttcact cgttctcatt 2760 ctcttccaga aacgcctgcc ccacctctcc aaaccgagag aaaaaacgaa atgcggataa 2820 aaacgcaccc tagcagcagt cctttatacg acacccccgg gaggcctgcg gggtcggatg 2880 attcaagctc acggggacga gcaggagcgc tctcgacttt tctagagcct cagcgtccta 2940 ggactcacct ttccctgatc ctgcaccgtc cctctcctgg ccccagactc tccctcccac 3000 tgttcacgaa gcccaggtgg gccgtcggcc ggggagcgga gggggcgcgt ggggtgcagg 3060 cggcgccaag ggcgcgtgca cctgtgggcg cggggcgcga gggcccctcc cggcgcgagc 3120 gggcgcagtt ccccggcggc gccgctaggg gtctctctcg ggtgccgagc ggggtgggcc 3180 ggatcagctg actcgcctgg ctctgagccc cgccgccgcg ctcgggctcc gtcagtttcc 3240 tcggcagcgg taggcgagag cacgcggagg agcgtgcgcg ggggccccgg gagacggcgg 3300 cggtggcggc gcgggcagag caaggacgcg gcggatccca ctcgcacagc agcgcactcg 3360 gtgccccgcg cagggtcgcg atgctgcccg gtttggcact gctcctgctg gccgcctgga 3420 cggctcgggc gctggaggtg ggtgccgcgc ctcggaaggc ggggggaggc tgcacggtgg 3480 ggacgcgata ccccccaaga ccttaaccca agtctttaat gcagagaagc cgggggtccg 3540 tcaatgggac ccctctcctc tccgcccccg cttgcggacg tccagcgcat ccccgctttc 3600 ggcccagccc tgccccaggg agtcgcgctc cggcccgctg agagggagcg ggcgaggcgc 3660 tggtctccct ggttccgcgc cagcccgggg cgagaagggt agggggcgac cctgagccca 3720 gaccccgact tagtccctgc cttggaagcg ggggtcgggg gaggcgagag acattcagac 3780 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gattcgaatt tagtttttgg tctgtttaat tgcattaata tgctctttct gccatctttt 5520 gggacctttt cagtagctat tgttaactcc tttaaagggt ggaggtgaga ttcacattat 5580 gccattttgc gaagtgttgg tagaagggta ggtaattcag tctactgagg tttgagggtg 5640 gtttatctgg ttctctctgt gtccactgaa aagatgtaat tacgagttga ctgtctttta 5700 tagagcttag aaaataggtc tgctgcaggt ggctgtagaa aagaaatgaa taagggcaat 5760 gataatgggg ccttggctat cgggggaaac atggttatta tctgggttga tgattttggc 5820 tggtatgttg atagaggtgt gagtttaaca aaccctaatc tatatgatgt ttcactaccc 5880 taatatttat ttatttattt atttttaaat ctagcttcct cttaagtttt atttccctct 5940 gttgagggtt taacctagtc acaatcatct tacctttgtg gtagtgctaa tttatagttt 6000 atggaaacct gctgctactg actagtacct cgctaaaggt agaagccgac acacagaata 6060 gtaaagctca ggtttgatgg tgatctgtaa ggagtcacgg ttcttgctaa tcgatgagaa 6120 accatgataa ctggcagact gcagaagctt ttctcttgtc accggaacca gcagaggctc 6180 ctgaacgaca tttgcaaggc tattagtact gcggagaagt tactagatgg aataatactg 6240 gtcctgactg aggaaatgaa aaggaacatg caagttcacg aggttaaatg aggaatggct 6300 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sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 141 gctctcataa tatcctcatc 20 <210> 142 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 142 cccatattat ctatggacaa 20 <210> 143 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 143 aacttcatat cctgagtcat 20 <210> 144 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 144 gtcaacaatc atttgcatgc 20 <210> 145 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 145 tacaccttat caatgcaact 20 <210> 146 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 146 tctacctttg caattttcta 20 <210> 147 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 147 ggacagtttc cctttctcat 20 <210> 148 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 148 gcacaaattt tatcacatcc 20 <210> 149 <211> 20 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sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 203 cacatcttac ctgtcaacat 20 <210> 204 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 204 cggacttttt tcttcttgct 20 <210> 205 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 205 caccatctat aataccatct 20 <210> 206 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 206 gtagactgtc actctcacgc 20 <210> 207 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 207 tgaacttcat atcctgagtc 20 <210> 208 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 208 gtctacccat tttcctctat 20 <210> 209 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 209 acaacaaatg ccatcagtct 20 <210> 210 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 210 tgctgatctg atttccaact 20 <210> 211 <211> 20 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oligonucleotide <400> 3007 ggtcttgcca tgtttcccat 20 <210> 3008 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3008 ctgatgtcta ttctccaagt 20 <210> 3009 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3009 agctcttttc tccgttctct 20 <210> 3010 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3010 cactgatttt tttcccctcc 20 <210> 3011 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3011 gcctcaggct ccatccattt 20 <210> 3012 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3012 acatattgct tatatgttgg 20 <210> 3013 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3013 gtactatttt tccaagttct 20 <210> 3014 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3014 gccagtgtct ctgaatttta 20 <210> 3015 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3015 cccttcaccg atagcattcc 20 <210> 3016 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3016 atgcatcacg gccatccatc 20 <210> 3017 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3017 atgcatgcat tttttttcta 20 <210> 3018 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3018 actccattct tcctcatttt 20 <210> 3019 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3019 gttattacct atgccacttc 20 <210> 3020 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3020 accgtacttt gccattcatt 20 <210> 3021 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3021 gcttgtattt ataagcacaa 20 <210> 3022 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3022 ccctaatatg ttcttaatcc 20 <210> 3023 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3023 tggcttccct gctcagccat 20 <210> 3024 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3024 actgcacctc cctgacatat 20 <210> 3025 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3025 gcccaggtta tttttcttac 20 <210> 3026 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3026 tgggcttcat ttaggctcac 20 <210> 3027 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3027 ctgcaatttc tctataatct 20 <210> 3028 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3028 gctgatattc atgttctctt 20 <210> 3029 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3029 gttcaatttc ttcaactgta 20 <210> 3030 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3030 cactgattcc tctttttctc 20 <210> 3031 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3031 aggactatag atgacaacta 20 <210> 3032 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3032 atcccacttc ccattctgga 20 <210> 3033 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3033 ggcatcactt acaaactcac 20 <210> 3034 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3034 tcttgatatt tgtcaaccca 20 <210> 3035 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3035 cttgatattt gtcaacccag 20 <210> 3036 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3036 gtcttgatat ttgtcaaccc 20 <210> 3037 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3037 tgatatttgt caacccagaa 20 <210> 3038 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3038 gaagcttaca tcattttctt 20 <210> 3039 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3039 aagcttacat cattttcttg 20 <210> 3040 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3040 atggatctga atcccacttc 20 <210> 3041 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3041 acttacaaac tcaccaacta 20 <210> 3042 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3042 cttacaaact caccaactaa 20 <210> 3043 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3043 tgttccaaag attccacttt 20 <210> 3044 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3044 gttccaaaga ttccactttc 20 <210> 3045 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3045 ttccaaagat tccactttct 20 <210> 3046 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3046 ttacatcatt ttcttgcagt 20 <210> 3047 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3047 tggtttacct ttaacattcc 20 <210> 3048 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3048 ggtttacctt taacattcct 20 <210> 3049 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3049 tttaccttta acattcctca 20 <210> 3050 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3050 ttacctttaa cattcctcat 20 <210> 3051 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3051 tctctcatag tcttaattcc 20 <210> 3052 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3052 tctcatagtc ttaattccca 20 <210> 3053 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3053 tccaatttta acttgcacca 20 <210> 3054 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3054 ttcacagttt accccaagct 20 <210> 3055 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3055 tcacagttta ccccaagctt 20 <210> 3056 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3056 cattctctta tattccttac 20 <210> 3057 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3057 atatttgtca acccagaacc 20 <210> 3058 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3058 tgaacuugua gguuggauuu ucg 23 <210> 3059 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3059 taauuuauuu auguaauaca gug 23 <210> 3060 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3060 taagaaacaa acguguguau ccu 23 <210> 3061 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3061 tgagacugau ucaugcgcuc aua 23 <210> 3062 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3062 tucugaaaua cuuaaaaaug uuu 23 <210> 3063 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(23) <223> bases at these postions are RNA <400> 3063 tgggcaucac uuacaaacuc acc 23 <210> 3064 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3064 aaaauccaac cuacaaguuc a 21 <210> 3065 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3065 cuguauuaca uaaauaaauu a 21 <210> 3066 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3066 gauacacacg uuuguuucuu a 21 <210> 3067 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3067 ugagcgcaug aaucagucuc a 21 <210> 3068 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3068 acauuuuuaa guauuucaga a 21 <210> 3069 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3069 ugaguuugua agugaugccc a 21 <210> 3070 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3070 tcatgtgcat gttcagtc 18 <210> 3071 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3071 tgtcactttc ttcagccagt 20 <210> 3072 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3072 cttccttggt atcaatgc 18 <210> 3073 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3073 gatacttgtc aacggcat 18

Claims (141)

12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 APP 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2543 내지 2572의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 16개의 인접한 핵염기를 포함하고; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 30 내지 2542 또는 2573 내지 3057의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 20개의 인접한 핵염기를 포함하고; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은
서열번호 2의 핵염기 6193 내지 6245의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 9656 내지 9656의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 10203 내지 10249의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 11246 내지 11287의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 12566 내지 12609의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 22914 내지 22964의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 154394 내지 154420의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 154736 내지 154760의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 158598 내지 158982의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 159558 내지 159581의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220028 내지 220077의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220237 내지 220426의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220710 내지 220766의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 220893 내지 220919의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221002 내지 221025의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221138 내지 221177의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 221315 내지 221364의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222414 내지 222478의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222548 내지 222590의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222663 내지 222697의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 222764 내지 222791의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 225366 내지 225400의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 226497 내지 226532의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 229282 내지 229306의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 231282 내지 231310의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 234328 내지 234370의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 234802 내지 234827의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 34556 내지 34575의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 101718 내지 101737의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 158795 내지 158814의 동일한 길이 부분; 또는
서열번호 2의 핵염기 292896 내지 292922의 동일한 길이 부분의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 적어도 20개의 인접한 핵염기와 상보적이고;
상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
올리고머 화합물로서, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고,
서열번호 140, 1240, 1279, 1402, 1437;
서열번호 116, 202, 626;
서열번호 830, 912, 962, 1049, 1164, 1236;
서열번호 201, 1741, 1870;
서열번호 273, 744, 824, 898, 1025;
서열번호 296, 384, 1568, 1617, 1701, 1734, 1841;
서열번호 1553, 1593, 1709, 1805, 1873;
서열번호 340, 519, 590, 711, 795, 819;
서열번호 178, 547, 577, 693, 769, 846, 2225, 2480, 3047 내지 3050;
서열번호 200, 1688, 1740, 1820, 1906;
서열번호 2576, 2493, 2660, 2708, 2790, 2806, 2854, 2900, 2903, 2993, 3013;
서열번호 2590, 2690, 2691, 2760, 2808, 2939, 3002;
서열번호 2580, 2652, 2728, 2772, 2866, 2874, 2931, 3012;
서열번호 2619, 2671, 2783, 2812, 2875, 2929;
서열번호 2638, 2649, 2676, 2753, 2757, 2804, 2932, 2983;
서열번호 2575, 2848, 2890, 2965;
서열번호 2583, 2654, 2748, 2823, 2882;
서열번호 1557, 1613, 1696, 2592, 2699, 2713, 2775, 2844, 2879, 2977, 2986;
서열번호 338, 2574, 2642, 2666, 2689, 2740, 2754, 2847, 2859, 2899, 2950, 2987, 3014;
서열번호 2641, 2675, 2799, 2856, 2933, 2974;
서열번호 2610, 2780, 2851, 2943, 2956;
서열번호 2766, 2855, 2925, 2988;
서열번호 2645, 2715, 2727, 2787, 2842, 2843, 2938, 2940, 2967, 2978;
서열번호 299, 2632, 3020;
서열번호 2591, 2705, 2747, 2865, 2941, 3010;
서열번호 2621, 2629, 2679, 2687, 2735, 2788, 2864, 2912, 2966;
서열번호 2701, 2742, 2828, 2908;
서열번호 2611, 2717, 2979; 또는
서열번호 35, 411, 482로부터 선택된 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 1개의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 핵염기 서열에 걸쳐서 측정되는 경우 서열번호 1 내지 8의 핵염기 서열 중 임의의 것과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적인 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
제7항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제8항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제9항에 있어서, 상기 이환식의 변형된 당 모이어티는 2'-4' 브리지를 포함하되, 상기 2'-4' 브리지는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택되는, 올리고머 화합물.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제8항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-4' 브리지를 갖는 이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드 및 비-이환식의 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 대용체(surrogate)를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제14항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드는 몰폴리노 및 PNA로부터 선택된 당 대용체를 포함하는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제8항, 제11항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이환식 당 모이어티를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
제17항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제16항 또는 제17항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제17항 및 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
제17항, 제19항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오사이드간 링키지 각각은 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 화합물.
제17항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제19항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
제25항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸 사이토신인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 22개, 12 내지 20개, 14 내지 18개, 14 내지 20개, 15 내지 17개, 15 내지 25개, 16 내지 20개, 16 내지 18개 또는 18 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
1 내지 6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
6 내지 10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
1 내지 6개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 상기 3'-영역의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고,
상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드로부터 선택되되, 상기 중심 영역은 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 적어도 6개의 뉴클레오사이드를 포함하고, 2개 이하의 뉴클레오사이드는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
제29항에 있어서, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
4개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
5개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
5개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
3개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
3개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드이고, 상기 중심 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
제30항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
3개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
3개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역
을 포함하고;
상기 5'-영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3'-영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드이고,
상기 중심 영역은 하기 화학식을 갖는, 올리고머 화합물:
(Nd)(Nx)(Nd)n,
식 중, Nx는 2'-OMe 뉴클레오사이드이고, Nd 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이고, n은 8이다.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 soossssssssssos, sooooossssssssssoss, sooosssssssssssooss, soooosssssssssssoss, sooosssssssssssooos 또는 ssoosssssssssssooss로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 soozzssssssssos, soozzzsssssssos, soozzzzssssssos, soozzzzzsssssos, zoozzzzssssssoz, soossssssszzsos, soosssssssszzos, soossssssssszzs, sooooozzssssssssoss, sooooozzzsssssssoss, sooooozzzzssssssoss, sooooozzzzzsssssoss, zooooozzzzssssssozz, sooooossssssszzsoss, sooooosssssssszzoss, sooooossssssssszzss, soooszzssssssssooss, soooszzzsssssssooss, soooszzzzssssssooss, soooszzzzzsssssooss, zoooszzzzssssssoozz, sooosssssssszzsooss, sooossssssssszzooss 및 sooosssssssssszzoss로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고, o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고, z=메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 올리고머 화합물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 접합체기를 더 포함하는 올리고머 화합물.
제40항에 있어서, 상기 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 링커를 포함하는, 올리고머 화합물.
제41항에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한, 올리고머 화합물.
제41항에 있어서, 상기 접합체 링커는 1 내지 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제38항 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 말단기를 포함하는 올리고머 화합물.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 단일-가닥 올리고머 화합물인, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제43항 및 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 링커-뉴클레오사이드를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
제1항 내지 제47항 및 제49항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 3058 내지 3063 중 임의의 것의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 또는 23개의 핵염기를 포함하되; 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스로서, 상기 제1 올리고머 화합물은 제51항의 올리고머 화합물인, 올리고머 듀플렉스.
제52항에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 및 2'-MOE 당 모이어티로부터 선택된 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제53항에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy의 당 모티프를 갖되, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-안정화된 포스페이트기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제55항에 있어서, 상기 5'-안정화된 포스페이트기는 5'-바이닐포스포네이트인, 올리고머 듀플렉스.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, ssooooooooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 영역의 핵염기 서열과 적어도 90% 상보적인 적어도 12개 뉴클레오사이드의 상보적 영역을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제58항에 있어서, 상기 상보적 영역은 21개 뉴클레오사이드인, 올리고머 듀플렉스.
제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 상보적 영역은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 95% 또는 100% 상보적인, 올리고머 듀플렉스.
제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 또는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy의 당 모티프를 갖되, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 올리고머 화합물은 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제63항에 있어서, 상기 제2 올리고머 화합물은 변형된 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 통해서 부착된 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 접합체기는 C12-C20 알킬인, 올리고머 듀플렉스.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 C16 알킬인, 올리고머 듀플렉스.
제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, ssooo[C16muP]ooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖되, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "[C16muP]"는 하기에 제시된 바와 같은 변형된 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스:
Figure pct00220
.
제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 제50항 및 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스를 포함하거나 또는 이들로 이루어진 안티센스 화합물.
제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제69항에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제69항에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제69항에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제72항에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제72항에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp, 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제1항 내지 제49항 및 제51중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 집단.
제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물 또는 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
제76항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 인공 척수액(aCSF) 또는 인산염-완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
제77항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 올리고머 화합물, 상기 올리고머 듀플렉스, 상기 안티센스 화합물 또는 상기 집단 및 인공 척수액으로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
제77항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 올리고머 화합물, 상기 올리고머 듀플렉스, 상기 안티센스 화합물 또는 상기 집단 및 PBS로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
대상체에게 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, APP와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하여 상기 APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 상기 APP-연관 질환은 산발성 알츠하이머병(sporadic Alzheimer's Disease), 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 방법.
제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 APP-연관 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는, 방법.
제83항에 있어서, 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 인지 장애를 감소 또는 둔화시키거나, 기억력 및/또는 언어 능력 감퇴를 감소 또는 둔화시키거나, 행동 및 심리적 증상을 개선시키거나, 무관심을 감소시키거나, 동기를 개선시키거나, 보행 장애를 감소시키거나, 발작을 감소시키거나, 진행성 치매를 감소 또는 둔화시키거나, 비정상적인 아밀로이드 침착을 감소시키는, 방법.
제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 APP 단백질 수준이 감소되는, 방법.
세포에서 APP의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제86항에 있어서, 상기 세포는 피질 뇌 세포 또는 해마 세포인, 방법.
APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제49항 및 제51항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제50항 및 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제68항의 안티센스 화합물, 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 집단 또는 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 APP와 연관된 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 용도.
제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 세포는 인간인, 방법.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00221
.
제93항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00222
.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00223
.
제96항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00224
.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00225
.
제99항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00226
.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00227
.
제102항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00228
.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00229
.
제105항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00230
.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
Figure pct00231
.
제108항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
Figure pct00232
.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Ges mCeoAeoTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAdsTdsTds mCeo mCeoTesTesAe (서열번호 273),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
GesTeoTeoTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsAdsTdsTeo mCeo mCesTes mCe (서열번호 452),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Ges mCeo mCeoAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsTdsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe (서열번호 462),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
GesTeoAeoTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTdsTds mCds mCeoTeoAesTesAe (서열번호 482),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
mCesTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsTdsTdsGeo mCeoAes mCes mCe (서열번호 1064),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
GesTeoTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mCds mCds mCds mCeoAeoAesGes mCe (서열번호 2225),
식 중,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D 데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
제111항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기에 공유 연결된, 올리고머 화합물.
제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제118항에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제118항에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제118항에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제121항에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제121항에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp, 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 집단.
제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
제125항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 인공 척수액 또는 인산염-완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
제126항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드, 상기 올리고머 화합물 또는 상기 집단 및 인공 척수액으로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
제126항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드, 상기 올리고머 화합물 또는 상기 집단 및 PBS로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
대상체에게 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
APP와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, APP와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에게 치료적 유효량의 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하여 상기 APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
제130항에 있어서, 상기 APP-연관 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 방법.
제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 APP-연관 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선시키는, 방법.
제132항에 있어서, 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 인지 장애를 감소 또는 둔화시키거나, 기억력 및/또는 언어 능력 감퇴를 감소 또는 둔화시키거나, 행동 및 심리적 증상을 개선시키거나, 무관심을 감소시키거나, 동기를 개선시키거나, 보행 장애를 감소시키거나, 발작을 감소시키거나, 진행성 치매를 감소 또는 둔화시키거나, 비정상적인 아밀로이드 침착을 감소시키는, 방법.
제129항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 APP 단백질 수준이 감소되는, 방법.
세포에서 APP의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제135항에 있어서, 상기 세포는 피질 뇌 세포 또는 해마 세포인, 방법.
APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
APP와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제118항 내지 제124항 중 어느 한 항의 집단 또는 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 APP와 연관된 질환은 산발성 알츠하이머병, 유전성/가족성 알츠하이머병, 다운 증후군 환자의 알츠하이머병 또는 대뇌 아밀로이드 혈관병증인, 용도.
제129항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
제135항 또는 제136항에 있어서, 상기 세포는 인간 세포인, 방법.
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