ES2744098T3 - Composiciones y sus usos dirigidos a la huntingtina - Google Patents

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Abstract

Un oligonucleótido de antisentido monocatenario de 12 a 35 nucleótidos de longitud dirigido a un ácido nucleico que codifica la huntingtina humana y que puede inhibir la expresión de la huntingtina, que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 93, en el que el oligonucleótido es un oligonucleótido quimérico que tiene un segmento hueco situado entre segmentos ala 5' y 3' y en el que el segmento hueco del oligonucleótido quimérico está compuesto por 2'-desoxinucleótidos y los segmentos ala están compuestos por nucleótidos que tienen restos de azúcar modificados.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y sus usos dirigidos a la huntingtina
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La corea de Huntington (CH) es una enfermedad neurodegenerativa causada por la mutación del gen de la huntingtina. La alteración de este gen único ampliamente expresado da como resultado un trastorno neurodegenerativo progresivo con gran número de síntomas característicos. La corea de Huntington es una enfermedad autosómica dominante, con inicio en general en la mediana edad, aunque se han documentado casos de inicio desde la infancia hasta más de 70 años. Una edad de inicio más temprana se asocia con la herencia paterna, pues el 70 % de los casos infantiles se heredan a través del padre. Los síntomas tienen un componente emocional, motor y cognitivo. La corea es un rasgo característico del trastorno motor y se define como movimientos espontáneos excesivos de cronología irregular, distribución aleatoria y abruptos. Puede variar de apenas perceptible a grave. Otras anomalías observadas con frecuencia incluyen distonía, rigidez, bradicinesia, disfunción oculomotriz y temblor. Los trastornos del movimiento voluntario incluyen falta de coordinación motriz fina, disartria y disfagia. Los trastornos emocionales incluyen comúnmente depresión e irritabilidad, y el componente cognitivo comprende demencia subcortical (Mangiarini et al., 1996. Cell 87:493-506). Los cambios en el cerebro con CH están muy extendidos e incluyen pérdida neuronal y gliosis, en particular en la corteza y en el cuerpo estriado (Vonsattel y DiFiglia. 1998. J . Neuropathol. Exp. Neurol., 57:369-384).
La mutación de la CH es una ampliación de CAG que da como resultado la ampliación de un dominio de poliglutamina en la proteína huntingtina, una proteína de 350 kDa de función desconocida (Huntington Disease Collaborative Research Group, 1993. Cell. 72:971-83). Se halló que el tamaño del alelo CH normal y ampliado son las repeticiones de CAG6-37 y CAG35-121, respectivamente. Las secuencias repetidas más largas se asocian con un inicio más temprano de la enfermedad. El mecanismo por el que la ampliación da como resultado la patología es desconocido. Sin embargo, la ausencia de un fenotipo de CH en personas en quienes se ha eliminado una copia de la huntingtina, o la gravedad incrementada de la enfermedad en los homocigóticos para la ampliación sugiere que la mutación no da como resultado una pérdida de función (Trottier et al., 1995, Nature Med., 10:104-110). Se ha propuesto la intervención de la desregulación transcripcional y la pérdida de función de proteínas coactivadoras transcripcionales en la patogenia de la CH. Se ha demostrado que la huntingtina mutante altera específicamente la transcripción dependiente del activador en fases precoces de la patogenia de la CH (Dunah et al., 2002. Science 296:2238-2243). La identificación genética de la sangre humana ha identificado 322 ARNm que muestran una expresión significativamente alterada en muestras de sangre de CH en comparación con personas normales o presintomáticas. La expresión de genes marcadores estaba alterada sustancialmente de forma similar en muestras póstumas de cerebro del núcleo caudado de CH, lo que sugiere que la regulación por incremento de los genes en muestras de sangre refleja los mecanismos patológicos hallados en el cerebro. La observación de la expresión génica puede proporcionar un procedimiento sensible y cuantitativo para observar la progresión de la enfermedad, especialmente en sus fases precoces, tanto en modelos animales como en pacientes humanos (Borovecki et al., 2005, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11023-11028).
La identificación del gen ha permitido el desarrollo de modelos animales de la enfermedad, incluyendo ratones transgénicos portadores de formas mutantes humanas o murinas del gen. Los modelos incluyen ratones portadores de un fragmento del gen humano, típicamente el primero o los dos primeros exones, que contiene la ampliación de glutamina, además del gen murino endógeno natural inalterado; ratones portadores de la huntingtina humana de longitud completa con una región ampliada de repetición de glutamina, nuevamente con el gen murino endógeno; y ratones con repeticiones de CAG patógenas insertadas en la región de repetición de CAG. Todos los modelos tienen al menos algunas características compartidas con la enfermedad humana. Estos ratones han permitido someter a prueba una serie de agentes terapéuticos diferentes para la prevención, mejora y tratamiento de la CH (véase, por ejemplo, Hersch y Ferrante, 2004. NeuroRx. 1:298-306) usando diversos criterios de valoración. Se cree que los compuestos funcionan mediante una serie de mecanismos diferentes que incluyen inhibición de la transcripción, inhibición de caspasas, inhibición de histona desacetilasa, antioxidantes, inhibición/antioxidante de la huntingtina, medicamento biosimilar/antioxidante, antiexcitotóxico y antiapoptótico.
Varios autores han informado de que la represión del transgén mutante de la huntingtina en modelos animales de CH reduce los síntomas asociados con la enfermedad (véase, por ejemplo, Díaz-Hernández et al., (2005). J. Neurosci.
25:9773-81). Wang et al., (2005. Neurosci. Res. 53:241-9) informan de que ciertos ARN interferentes pequeños (ARNip) dirigidos contra el gen de la huntingtina en el modelo murino R6/2 inhibieron la expresión de la huntingtina transgénica y prolongaron significativamente la longevidad, mejoraron la motricidad y retardaron la pérdida de peso corporal.
Machida et al., (2006. Biochem. Biophys Res. Commun. 343:190-7), informan de que el suministro mediado por el virus adenoasociado recombinante (rAAV) de interferencia por el ARN (iARN) al cuerpo estriado de un modelo murino de CH mejoró las anomalías neuropatológicas asociadas a la CH, tales como la acumulación de proteínas insolubles y la regulación por disminución de la expresión de DARPP-32. Es importante destacar que los autores afirman que los agregados neuronales en el cuerpo estriado se redujeron después de la transducción de iARN en los animales en comparación con los existentes en el momento de la transducción de iARN.
Harper et al., (2005. PNAS 102:5820-25), descubrieron que la iARN dirigida a la huntingtina redujo la expresión del ARNm y proteína de la huntingtina en cultivo celular y en un modelo murino de CH. Los autores informan de que el silenciamiento del gen de la huntingtina mejoró las anomalías conductuales y neuropatológicas asociadas a la CH.
Hasholt et al., (2003. Journal of Gene Medicine 5(6):528-538) y Nellemann et al. (2000. Molecular and Cellular Neurosciences 16:313-323) describen la acción dirigida de antisentido en la huntingtina.
Rodrigues-Lebron et al., (2005. Mol. Ther. 12:618-33), informan de que una transferencia génica del serotipo vírico adenoasociado recombinante 5 (rAAV5) de iARN para suprimir los niveles de huntingtina mutante estriatal en el ratón transgénico R6/1 de CH dio como resultado niveles reducidos de ARNm y proteína de huntingtina. La reducción de la huntingtina fue concurrente con una reducción del tamaño y el número de inclusiones neuronales intranucleares y otros marcadores de CH, y dio como resultado un inicio retrasado del fenotipo de cierre de las garras traseras exhibido por los ratones R6/1.
Nguyen et al., (2005. PNAS, 102:11840-45), utilizaron el compuesto fijador de metales clioquinol para tratar células PC12 que expresan el gen mutante de la huntingtina y hallaron una acumulación reducida de la proteína mutante. El tratamiento del modelo murino R6/2 de CH con clioquinol dio como resultado mejores fenotipos conductuales y patológicos, que incluyen acumulación disminuida de agregados de huntingtina, atrofia estriatal disminuida, mejor rendimiento en el cilindro giratorio, reducción del adelgazamiento, normalización de los niveles de glucemia e insulinemia y prolongación de la longevidad, lo que respalda la conclusión de que la reducción de la proteína huntingtina mutante es terapéutica para la CH.
Basado en estos y otros estudios, un experto en la técnica reconoce que reducir la expresión del gen mutante de la huntingtina será terapéutico para la CH.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un oligonucleótido de antisentido monocatenario de 12 a 35 nucleótidos de longitud dirigido a un ácido nucleico que codifica la huntingtina humana y que puede inhibir la expresión de la huntingtina, que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 93, en el que el oligonucleótido es un oligonucleótido quimérico que tiene un segmento hueco situado entre segmentos ala 5' y 3' y en el que el segmento hueco del oligonucleótido quimérico está compuesto por 2 '-desoxinucleótidos y los segmentos ala están compuestos por nucleótidos que tienen restos de azúcar modificados.
También se divulga en el presente documento un oligonucleótido de antisentido de 12 a 35 nucleótidos de longitud que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 46-357. En un caso preferente, la secuencia de nucleótidos se selecciona del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 50, 93, 100, 105, 110, 125, 137, 345, 346 y 353. En un modo de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene al menos un 95 % o un 100 % de complementariedad con la SEQ ID NO: 4. En otro modo de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene al menos un enlace internucleosídico, resto de azúcar o base nitrogenada modificados. En otro modo de realización, el oligonucleótido de antisentido comprende un oligonucleótido quimérico que tiene un segmento hueco situado entre segmentos ala 5' y 3', y en algunos modos de realización, el segmento hueco del oligonucleótido quimérico está compuesto de 2 '-desoxinucleótidos y los segmentos ala están compuestos de nucleótidos que tienen restos de azúcar modificados. Todavía en otros modos de realización, el resto de azúcar modificado es 2'-OMe o un ácido nucleico bicíclico. En un modo de realización preferente, el segmento hueco del oligonucleótido quimérico consiste en diez 2 '-desoxinucleótidos y cada segmento ala consiste en cinco nucleótidos modificados con 2'-O-metoxietilo y, en un modo de realización más preferente, dicho oligonucleótido de antisentido tiene 20 nucleótidos de longitud.
En otro modo de realización, cada enlace internucleosídico del oligonucleótido de antisentido es un enlace internucleosídico de fosforotioato.
En otro modo de realización, cada citosina del oligonucleótido de antisentido es una 5-metilcitosina.
En otro modo de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene una longitud de 17 a 25 nucleótidos. En otro modo de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene una longitud de 19 a 23 nucleótidos. En otro modo de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene una longitud de 20 nucleótidos.
Otro modo de realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los oligonucleótidos de antisentido de la invención y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también un oligonucleótido de antisentido monocatenario de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento de una persona que padece corea de Huntington.
En el presente documento se divulga un procedimiento para tratar a una persona en riesgo de padecer, o que padece actualmente, corea de Huntington (CH), que comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido de 12 a 35 bases nitrogenadas de longitud, que tiene al menos un 90 % de complementariedad con los nucleótidos 1650-1704, 1807-1874, 3183-3228, 4010-4087, 4265-4288, 4553-4608, 5781-5820 y 6793-6796 de la SEQ ID NO: 4, donde la administración trata a la persona. La administración puede comprender suministro intratecal, suministro intracerebroventricular o suministro intraparenquimatoso. La administración puede comprender administración en el líquido cefalorraquídeo de la persona por infusión intratecal. El tratamiento puede comprender una mejora en uno o más indicadores de CH. El tratamiento puede comprender incrementar el tiempo de supervivencia de la persona. El tratamiento puede comprender retrasar el inicio de la CH. El compuesto de antisentido puede tener al menos un 95 % o un 100 % de complementariedad con los nucleótidos 1650-1704, 1807-1874, 3183-3228, 4010-4087, 4265-4288, 4553-4608, 5781-5820 y 6793-6796 de la SEQ ID NO: 4.
En algunos modos de realización, el compuesto de antisentido es un oligonucleótido de antisentido. En algunos modos de realización, el oligonucleótido de antisentido tiene al menos un enlace internucleosídico, resto de azúcar o base nitrogenada modificados. En algunos modos de realización, el oligonucleótido comprende un oligonucleótido quimérico que tiene un segmento hueco situado entre segmentos ala 5' y 3'. En algunos modos de realización, el segmento hueco del oligonucleótido quimérico está compuesto por 2 '-desoxinucleótidos y los segmentos ala están compuestos por nucleótidos que tienen restos de azúcar modificados. En algunos modos de realización, el resto de azúcar modificado es 2'-OMe o un ácido nucleico bicíclico. En algunos modos de realización, el segmento hueco del oligonucleótido quimérico consiste en diez 2 '-desoxinucleótidos y cada segmento ala consiste en cinco nucleótidos modificados con 2'-O-metoxietilo. En algunos modos de realización, cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico de fosforotioato. En algunos modos de realización, cada citosina es una 5-metilcitosina. En algunos modos de realización, el compuesto comprende de 17 a 25 nucleótidos, en otros de 19 a 23 nucleótidos, en otros, 20 nucleótidos.
El procedimiento puede comprender además seleccionar a una persona que padece CH. El procedimiento puede comprender además seleccionar a una persona propensa a la CH.
En el presente documento se divulga un procedimiento para tratar a una persona en riesgo de padecer o que padece actualmente corea de Huntington (CH), que comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido de 12 a 35 nucleótidos de longitud que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 46-357. La secuencia de nucleótidos se puede seleccionar del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 50, 93, 100, 105, 110, 125, 137, 345, 346 y 353.
En el presente documento se divulga el uso de cualquiera de los compuestos u oligonucleótidos de antisentido divulgados en el presente documento en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la CH. En el presente documento se divulga el uso de un oligonucleótido de antisentido de 12 a 35 nucleótidos de longitud que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 46-357 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la CH. En el presente documento se divulga el uso de un oligonucleótido de antisentido de 12 a 35 nucleótidos de longitud que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 50, 93, 100, 105, 110, 125, 137, 345, 346 y 353 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la CH. El tratamiento de la CH puede ser el retardo de la progresión de la CH en una persona que padece CH. El tratamiento de CH puede consistir en prevenir el inicio de la CH en una persona propensa a la CH. El tratamiento de la CH puede comprender el incremento del tiempo de supervivencia de la persona.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Visión general
La corea de Huntington es una enfermedad progresiva y neurodegenerativa causada por la mutación de un solo gen ampliamente expresado, el gen de la huntingtina. La mutación es una ampliación de una región de repetición de CAG, en la que una ampliación mayor da como resultado una mayor gravedad de la enfermedad y una edad de inicio más temprana. La mutación da como resultado una variedad de síntomas motores, emocionales y cognitivos, y da como resultado la formación de agregados de huntingtina en el cerebro. La ausencia de un fenotipo para una eliminación monogénica, y un incremento de la gravedad de la enfermedad en personas portadoras de dos copias mutadas del gen de la huntingtina sugiere que la mutación no da como resultado una pérdida de función.
La tecnología de antisentido proporciona un mecanismo para el desarrollo de agentes terapéuticos para una variedad de enfermedades, incluida la corea de Huntington. El principio detrás de la tecnología de antisentido es que un compuesto de antisentido, que se hibrida con un ácido nucleico diana, modula las actividades de expresión génica, tales como la transcripción o la traducción. Esta especificidad de secuencia hace que los compuestos de antisentido sean extremadamente atractivos como instrumentos para la validación de dianas y la funcionalización de genes, así como tratamientos para modular selectivamente la expresión de genes relacionados con la enfermedad.
La presente invención está dirigida a compuestos de antisentido, especialmente oligómeros de ácidos nucleicos y similares a los ácidos nucleicos, que están dirigidos a un ácido nucleico que codifica «GENE_TARG_NAME» huntingtina, y que modula la expresión de la huntingtina. En el presente documento se divulgan compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina humana (SEQ ID NO: 1-5 y 45). También se divulgan composiciones farmacéuticas y otras composiciones que comprenden los oligonucleótidos de la invención. Además, se divulgan procedimientos para retardar la progresión de la CH y procedimientos para mejorar o retrasar el inicio de los síntomas de la CH. Dichos procedimientos emplean compuestos de antisentido que modulan la expresión de la huntingtina.
Tratamientos
En el presente documento se divulgan procedimientos para tratar a una persona que padece corea de Huntington (CH). El tratamiento engloba el retardo de la progresión de la enfermedad en una persona que padece corea de Huntington (CH), así como el retraso del inicio de la CH en una persona propensa a la CH. Dichos procedimientos de tratamiento pueden comprender la administración al líquido cefalorraquídeo de la persona de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto u oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina. Dichos procedimientos de tratamiento comprenden además incrementar el tiempo de supervivencia de una persona que padece CH, o incrementar el tiempo de supervivencia de una persona propensa a la CH. El retardo de la progresión de la enfermedad está indicado por la falta de un cambio medible o por una mejora de uno o más indicadores de CH, incluyendo los marcadores moleculares o los síntomas de la enfermedad. El retraso del inicio de la CH está indicado por la falta de presentación clínica de los indicadores de CH.
La presente invención emplea compuestos de antisentido, en particular oligonucleótidos de antisentido, para su uso en la modulación de la función de las moléculas de ácido nucleico que codifican la huntingtina, modulando en última instancia la cantidad de proteína huntingtina producida. Una forma adecuada de modulación es la inhibición de las moléculas de ácido nucleico que codifican la huntingtina, que se demuestra por una reducción de los niveles de ácidos nucleicos que codifican la huntingtina. En consecuencia, en el presente documento se divulgan compuestos de antisentido, incluyendo oligonucleótidos de antisentido, para su uso en la inhibición de la expresión de moléculas de ácido nucleico que codifican la huntingtina, es decir, la reducción de los niveles de moléculas de ácido nucleico que codifican la huntingtina. Como se usan en el presente documento, las expresiones "ácido nucleico diana" y "molécula de ácido nucleico que codifica la huntingtina" se han utilizado por comodidad para englobar el ADN que codifica la huntingtina, el ARN (incluyendo pre-ARNm y ARNm o partes de los mismos) transcrito a partir de dicho ADN y también el ADNc derivado de dicho ARN. Los oligonucleótidos de antisentido que se hibridan con uno o más ácidos nucleicos que codifican la huntingtina y modulan su expresión se consideran "dirigidos a la huntingtina". Los oligonucleótidos de antisentido de la presente invención no distinguen necesariamente entre ácidos nucleicos diana de la huntingtina naturales y ácidos nucleicos diana de la huntingtina mutantes. Es clínicamente deseable reducir los niveles de ácidos nucleicos diana de la huntingtina mutantes, sin introducir efectos adversos debido a la reducción de los niveles de ácidos nucleicos diana de la huntingtina naturales.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios al exón 30 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 4010-4087 de la SEQ ID NO: 4. Por tanto, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4010-4087 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación incluye oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 99, 100, 101 o 102.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4028-4146 de la SEQ ID NO: 4. Los oligonucleótidos de antisentido incluyen aquellos que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 99, 100, 101, 102 o 103.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4538-4615 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación incluye oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 109, 110, 111 o 112.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios al exón 34 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 4553-4608 de la SEQ ID NO: 4. Por tanto, los oligonucleótidos de antisentido son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4553-4608 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación incluye oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 110 o 112.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 5781-5820 de la SEQ ID NO: 4. Los oligonucleótidos de antisentido pueden comprender una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 123, 124 o 125.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios al exón 42 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 5722-5863 de la SEQ ID NO: 4. Por tanto, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 5722-5863 de la SEQ ID NO: 4. Además, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 123, 124 o 125.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 6763-6796 de la SEQ ID NO: 4. Los oligonucleótidos de antisentido pueden comprender una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 136, 137 o 138.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a una región que comprende tanto el exón 48 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 6560-6773 de la SEQ ID NO: 4, como el exón 49 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 6774-6919 de la SEQ ID NO: 4. En consecuencia, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 6560-6919 de la SEQ ID NO: 4. Además, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 134, 135, 136, 137, 138 o 151.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 3183-3253 de la SEQ ID NO: 4. Además, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 90, 91, 92, 93 y 94. En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 3183-3228 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 90, 91, 92 o 93.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a una región que comprende tanto el exón 23 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 3019-3211 de la SEQ ID NO: 4, como el exón 24 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 3212-3288 de la SEQ ID NO: 4. Por tanto, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 3091-3288 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 90, 91, 92, 93 o 94.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4265-4288 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 104 o 105.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios al exón 31 de la SEQ ID NO: 4, que engloba los nucleótidos 4088-4311 de la SEQ ID NO: 4. Por tanto, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 4088-4311 de la SEQ ID NO: 4. Esta divulgación engloba los oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 103, 104 o 105.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1607-1704 de la SEQ ID NO: 45. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348 o 349. Además, en el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1650-1704 de la SEQ ID NO: 45. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 345, 346, 347, 348 o 349.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1807-1874 de la SEQ ID NO: 45. Esta divulgación engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 351, 352, 353, 354, 355, 356 o 357.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 985-1580 de la SEQ ID NO: 45. Este caso engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 o 54.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1079-1459 de la SEQ ID NO: 45, que comprende una pluralidad de repeticiones de CAG. Este caso engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 48, 49, 50, 51, 52 o 53.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1055-1477 de la SEQ ID NO: 45. Esta región comprende una pluralidad de repeticiones de CAG. Este caso engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 338, 48, 49, 50, 51, 52 o 53.
En el presente documento se divulgan oligonucleótidos de antisentido que son al menos un 90 % complementarios a los nucleótidos 1019-1542 de la SEQ ID NO: 45. Este caso engloba oligonucleótidos de antisentido que comprenden una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 48, 49, 50, 51, 52, 53 o 54.
En otros modos de realización, los oligonucleótidos de antisentido son al menos un 95 % complementarios a una región de nucleótidos registrada en el presente documento. En otros modos de realización, los oligonucleótidos de antisentido son al menos un 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % complementarios a una región de nucleótidos registrada en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, una "persona que padece corea de Huntington (CH)" es una persona que ha recibido de un profesional sanitario, tal como un médico, un diagnóstico de CH. Las pruebas diagnósticas pertinentes son bien conocidas en la técnica y se entiende que incluyen, sin limitación, pruebas genéticas para determinar la presencia de una mutación en el gen de la huntingtina, examen neurológico y formación de imágenes cerebrales. Las pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen de la huntingtina son pruebas diagnósticas especialmente precisas para detectar la presencia de CH.
Se entiende que una "persona propensa a la corea de Huntington (CH)" incluye a una persona que, basándose en pruebas genéticas y/o antecedentes familiares, es probable que padezca CH. Las pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen de la huntingtina son pruebas diagnósticas especialmente precisas para detectar propensión a la CH. Los indicadores de CH también se pueden emplear en la identificación de una persona propensa a la CH.
Para que la inhibición antisentido de la huntingtina tenga un efecto clínicamente deseable, es beneficioso administrar un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina al sistema nervioso central (SNC) de una persona, y en particular a las regiones del SNC afectadas por la CH. Como la barrera hematoencefálica es en general impermeable a los oligonucleótidos de antisentido administrados por vía sistémica, un procedimiento preferente para proporcionar a los tejidos del SNC oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina es mediante la administración de los oligonucleótidos de antisentido directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los medios de suministro al LCR y al cerebro incluyen la administración intratecal (IT), intracerebroventricular (ICV) e intraparenquimatosa. La administración IT o ICV se puede lograr mediante el uso de bombas implantadas quirúrgicamente que infunden un agente terapéutico en el líquido cefalorraquídeo. El suministro intraparenquimatoso se puede lograr mediante la colocación quirúrgica de un catéter en el cerebro. Como se usa en el presente documento, "suministro al LCR" y "administración al LCR" engloban la infusión IT o la infusión ICV de oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina mediante el uso de una bomba de infusión. La infusión IT es un medio adecuado para el suministro al LCR. El oligonucleótido de antisentido se puede infundir continuamente en el LCR durante todo el transcurso del tratamiento; dicha administración se denomina "infusión continua" o, en el caso de la infusión IT, "infusión IT continua". También se divulga la infusión intraparenquimatosa continua usando una bomba.
Se puede emplear una bomba de infusión tal como, por ejemplo, la bomba Medtronic SyncroMed® II, para suministrar al SNC oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina. La bomba SyncroMed® II se implanta quirúrgicamente de acuerdo con los procedimientos establecidos por el fabricante. La bomba contiene un depósito para retener una solución de fármaco, que se bombea a una dosis programada a un catéter que se implanta quirúrgicamente. Para la administración intratecal de un fármaco, el catéter se implanta quirúrgicamente en posición intratecal. En el contexto de los procedimientos divulgados en el presente documento, el fármaco es la composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina.
Como se usa en el presente documento, una "composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido" se refiere a una composición que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina en un diluyente farmacéuticamente aceptable. A modo de ejemplo, un diluyente farmacéuticamente aceptable adecuado es la solución salina amortiguada con fosfato. Como se divulga en el presente documento, un número ISIS representa la sal nonadecasódica del oligonucleótido de antisentido que tiene la secuencia de bases nitrogenadas divulgada, donde los nucleósidos 1 a 5 y 16 a 20 tienen restos de azúcar con 2'-O-metoxietilo, los nucleósidos 6 a 15 son 2'-desoxinucleótidos, cada enlace internucleosídico es un enlace de fosforotioato y cada citosina es una 5-metilcitosina.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto que proporciona un beneficio terapéutico a una persona. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de antisentido dirigido a la huntingtina, tal como un oligonucleótido de antisentido, es una cantidad que retarda o impide la progresión de la CH, o impide o retrasa el inicio de la CH. En un modo de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligonucleótido de antisentido dará como resultado una mejoría, o impedirá o retardará el empeoramiento de la CH, o de uno o más indicadores o síntomas de la misma, tales como los descritos en el presente documento. En algunos modos de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina varía de 8 mg a 12 mg de oligonucleótido de antisentido. En otros modos de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina es de 10 mg. Como se usa en el presente documento, "tratar" a un paciente con CH incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Como se usa en el presente documento, "retardar la progresión de la enfermedad" significa la prevención o el retraso de un cambio clínicamente no deseado en uno o más parámetros clínicos de una persona que padece CH, tales como los descritos en el presente documento. Está dentro de las capacidades de un médico identificar un retardo de la progresión de la enfermedad en una persona que padece CH, utilizando una o más de las pruebas de evaluación de la enfermedad descritas en el presente documento. Adicionalmente, se entiende que un médico puede aplicar a la persona pruebas diagnósticas diferentes de las descritas en el presente documento para evaluar la tasa de progresión de la enfermedad de una persona que padece CH.
Como se usa en el presente documento, "retrasar el inicio de la CH" significa retrasar los cambios no deseados en uno o más indicadores de CH que previamente eran negativos para la CH. Un médico puede usar los antecedentes familiares de CH para determinar una edad aproximada de inicio de la CH en una persona propensa a la CH para determinar si el inicio de la CH se retrasa.
Como se usa en el presente documento, los "indicadores de CH" son parámetros empleados por un profesional médico, tal como un médico, para diagnosticar o medir la progresión de la CH e incluyen, sin limitación, pruebas genéticas, audición, movimientos oculares, fuerza, coordinación, corea (movimientos rápidos, espasmódicos e involuntarios), sensibilidad, reflejos, equilibrio, movimiento, estado mental, demencia, trastorno de la personalidad, antecedentes familiares, adelgazamiento y degeneración del núcleo caudado. La degeneración del núcleo caudado se evalúa mediante técnicas de formación de imágenes cerebrales, tales como resonancia magnética nuclear (RM) o tomografía computarizada (TAC).
Como se usa en el presente documento, una "mejora en un indicador de CH" se refiere a la ausencia de un cambio no deseado, o la presencia de un cambio deseado, en uno o más indicadores de CH. En un modo de realización, una mejora en un indicador de CH se demuestra por la ausencia de un cambio medible en uno o más indicadores de CH. En otro modo de realización, una mejora en un indicador de CH se demuestra por un cambio deseado en uno o más indicadores de CH.
Un retardo de la progresión de la enfermedad puede comprender además un incremento del tiempo de supervivencia de una persona que padece CH. Se entiende que un "incremento del tiempo de supervivencia" significa incrementar la supervivencia de una persona que padece CH, en relación con un tiempo de supervivencia aproximado basado en la progresión de CH y/o los antecedentes familiares de CH. Un médico puede usar una o más de las pruebas de evaluación de la enfermedad descritas en el presente documento para predecir un tiempo de supervivencia aproximado de una persona que padece CH. Un médico puede usar adicionalmente los antecedentes familiares de una persona que padece CH para predecir el tiempo de supervivencia.
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina se pueden usar para modular la expresión de la huntingtina en un animal, tal como un ser humano, incluyendo los seres humanos que padecen o son propensos a la CH. En un modo de realización, los compuestos de antisentido inhiben eficazmente los niveles o la función del ARN de la huntingtina. Debido a que la reducción de los niveles de ARNm de la huntingtina también puede dar lugar a la alteración de los productos de expresión de la proteína huntingtina, dichas alteraciones resultantes también se pueden medir. Los compuestos de antisentido de la presente invención o divulgación que inhiben eficazmente el nivel o la función del ARN de la huntingtina o los productos proteínicos de expresión se consideran un compuesto de antisentido activo. En el presente documento se divulgan compuestos de antisentido que inhiben la expresión de la huntingtina causando una reducción del ARN al menos en un 10 %, al menos en un 20 %, al menos en un 25 %, al menos en un 30 %, al menos en un 40 %, al menos en un 50 %, al menos en un 60 %, al menos en un 70 %, al menos en un 75 %, al menos en un 80 %, al menos en un 85 %, al menos en un 90 %, al menos en un 95 %, al menos en un 98 %, al menos en un 99 % o en un 100 %.
La reducción de la expresión de la huntingtina se puede medir en un líquido corporal, tejido u órgano del animal. Los expertos en la técnica conocen bien los procedimientos para obtener muestras para análisis, tales como líquidos corporales o tejidos, y los procedimientos de preparación de las muestras para permitir el análisis. Los procedimientos para el análisis de los niveles de ARN y proteínas se comentan anteriormente y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los efectos del tratamiento usando los compuestos de la invención se pueden evaluar midiendo los biomarcadores asociados con la expresión del gen diana en los líquidos, tejidos u órganos mencionados anteriormente, recogidos de un animal en contacto con uno o más compuestos de la invención, mediante procedimientos clínicos sistemáticos conocidos en la técnica. Los biomarcadores de la huntingtina incluyen, pero no se limitan a, la acumulación de inclusiones neuronales positivas para la huntingtina, pérdida de determinado tejido neuronal, etc.
Además, la respuesta sistémica de un sujeto al tratamiento se puede evaluar mediante la observación de medidas clínicamente relevantes que incluyen, pero no se limitan a: transaminasas hepáticas, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico sanguíneo, creatina y otros marcadores de la función renal y hepática; interleucinas, factores de necrosis tumoral, moléculas de adhesión intracelular, proteína C-reactiva y otros marcadores de inflamación.
También se contemplan procedimientos mediante los que los líquidos corporales, órganos o tejidos se ponen en contacto con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de antisentido de la invención.
Los líquidos corporales, órganos o tejidos se pueden poner en contacto con uno o más de los compuestos de la invención dando como resultado la modulación de la expresión de la huntingtina en las células de líquidos corporales, órganos o tejidos. Se puede determinar una cantidad eficaz observando el efecto modulador del compuesto o compuestos o composiciones de antisentido sobre los ácidos nucleicos diana o sus productos mediante procedimientos sistemáticos para el experto en la técnica. Se contemplan además procedimientos de tratamiento ex vivo mediante los que las células o tejidos se aíslan de un sujeto, se ponen en contacto con una cantidad eficaz del compuesto o compuestos o composiciones de antisentido y se reintroducen en el sujeto mediante procedimientos sistemáticos conocidos por los expertos en la técnica.
En el presente documento, se divulgan usos de un compuesto de un oligonucleótido de ARN bicatenario aislado en la elaboración de un medicamento para inhibir la expresión o sobreexpresión de la huntingtina. Por tanto, se divulga en el presente documento el uso de un oligonucleótido de ARN bicatenario aislado dirigido a la huntingtina en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas mediante la adición de una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Los vehículos y diluyentes aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica. La selección de un diluyente o vehículo se basa en una serie de factores, que incluyen, pero sin limitarse a, la solubilidad del compuesto y la vía de administración. Dichas consideraciones son bien entendidas por los expertos en la técnica. En un aspecto, los compuestos de antisentido de la presente invención inhiben la expresión de la huntingtina.
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina también se pueden usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la expresión de la huntingtina. En un modo de realización, la enfermedad o trastorno es la corea de Huntington.
Los compuestos de antisentido divulgados en el presente documento comprenden cualquier sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro equivalente químico funcional que, tras la administración a un animal, incluido un ser humano, pueda proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito biológicamente activo o residuo del mismo. En consecuencia, por ejemplo, la divulgación también se refiere a profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos oligoméricos divulgados en el presente documento, sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos y otros bioequivalentes.
El término "profármaco" indica un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva o menos activa, que se convierte en una forma activa (es decir, fármaco) dentro del organismo o de las células del mismo por la acción de enzimas endógenas u otras sustancias químicas y/o condiciones. En particular, las versiones de profármacos de los oligonucleótidos divulgados en el presente documento se preparan como derivados de SATE ([S-acetil-2-tioetil] fosfato) de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 93/24510 o WO 94/26764.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención: es decir, sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto original y no imparten efectos toxicológicos no deseados al mismo. Las sales de sodio de los oligonucleótidos de antisentido son útiles y están bien aceptadas para la administración terapéutica a seres humanos. En otro modo de realización, también se proporcionan sales de sodio de compuestos de ARNbc.
Formulaciones
Los compuestos oligoméricos de la invención también se pueden mezclar, encapsular, conjugar o asociar de otro modo con otras moléculas, estructuras moleculares o mezclas de compuestos, como por ejemplo, liposomas, moléculas dirigidas a receptores, formulaciones orales, rectales, tópicas u otras, para facilitar la captación, distribución y/o absorción. Las patentes representativas de Estados Unidos que enseñan la preparación de dichas formulaciones para facilitar la captación, distribución y/o absorción incluyen, pero no se limitan a, las de EE. UU.: 5.108.921, 5.354.844, 5.416.016, 5.459.127, 5.521.291, 5.543.158, 5.547.932, 5.583.020, 5.591.721, 4.426.330, 4.534.899, 5.013.556, 5.108.921, 5.213.804, 5.227.170, 5.264.221, 5.356.633, 5.395.619, 5.416.016, 5.417.978, 5.462.854, 5.469.854, 5.512.295, 5.527.528, 5.534.259, 5.543.152, 5.556.948, 5.580.575 y 5.595.756.
La presente invención también incluye composiciones y formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de antisentido de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de varias maneras dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona que se vaya a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo, pero sin limitarse a, las membranas oftálmicas y mucosas, incluyendo la administración vaginal y rectal), pulmonar, por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador (intratraqueal, intranasal, epidérmico y transdérmico), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intrarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. Los lugares de administración son conocidos por los expertos en la técnica. Se considera que los oligonucleótidos con al menos una modificación 2'-O-metoxietilo son útiles para la administración oral.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, que se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Dichas técnicas incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el (los) vehículo(s) o excipiente(s) farmacéutico(s). En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme y estrechamente los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, a continuación, si fuera necesario, conformando el producto.
En algunos modos de realización, las composiciones para administración no parenteral incluyen una o más modificaciones de oligonucleótidos de origen natural (es decir, oligonucleótidos de desoxirribosilo de fosfodiéster completo o de ribosilo de fosfodiéster completo). Dichas modificaciones pueden incrementar la afinidad de unión, la estabilidad frente a nucleasas, la permeabilidad celular o tisular, la distribución tisular u otras propiedades biológicas o farmacocinéticas.
Las composiciones orales para la administración de compuestos oligoméricos no parenterales se pueden formular en diversas formas de dosificación, tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, jarabes líquidos, geles suaves, supositorios y enemas. La expresión "suministro alimentario" engloba, por ejemplo, la administración oral, rectal, endoscópica y sublingual/bucal. Dichas composiciones de compuestos oligoméricos orales se pueden denominar "potenciadores de la penetración de las mucosas".
Los compuestos oligoméricos, tales como los oligonucleótidos, se pueden administrar por vía oral, en forma granulada, incluyendo partículas secas pulverizadas, o pueden formar complejos para formar micro o nanopartículas. Los agentes complejantes de oligonucleótidos y sus usos se describen adicionalmente en la patente de EE. UU. 6.287.860. Las formulaciones orales para oligonucleótidos y su preparación se describen con detalle en las solicitudes de Estados Unidos 09/108.673 (presentada el 1 de julio de 1998), 09/315.298 (presentada el 20 de mayo de 1999) y 10/071.822, presentada el 8 de febrero de 2002.
En un modo de realización, las composiciones de compuestos oligoméricos orales comprenden al menos un miembro del grupo que consiste en tensioactivos, ácidos grasos, sales biliares, agentes quelantes y tensioactivos no quelantes. Dichas formulaciones son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Un "vehículo farmacéutico" o "excipiente" puede ser un disolvente, agente de suspensión o cualquier otro vehículo farmacológicamente inerte y farmacéuticamente aceptable para suministrar uno o más ácidos nucleicos a un animal y son conocidos en la técnica. El excipiente puede ser líquido o sólido y se selecciona, teniendo en cuenta la forma de administración planificada, para proporcionar el volumen, la consistencia, etc., deseados, cuando se combina con un ácido nucleico y los demás componentes de una composición farmacéutica dada.
Las composiciones oligoméricas orales pueden contener adicionalmente otros componentes adjuntos que se encuentran convencionalmente en composiciones farmacéuticas, a sus niveles de uso establecidos en la técnica.
Un experto en la técnica reconocerá que las formulaciones se diseñan de forma rutinaria de acuerdo con su vía de administración prevista.
Combinaciones
Las composiciones de la invención pueden contener dos o más compuestos oligoméricos. En otro modo de realización relacionado, las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más compuestos de antisentido, en particular oligonucleótidos, dirigidos a un primer ácido nucleico y uno o más compuestos de antisentido adicionales dirigidos a una segunda diana de ácido nucleico. De forma alternativa, las composiciones de la presente invención pueden contener dos o más compuestos de antisentido dirigidos a diferentes regiones de la misma diana de ácido nucleico. Dos o más compuestos combinados se pueden usar conjunta o secuencialmente.
Compuestos
La expresión "compuesto oligomérico" se refiere a una estructura polimérica que se puede hibridar con una región de una molécula de ácido nucleico. Esta expresión incluye oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótidos y combinaciones quiméricas de estos. De forma rutinaria, los compuestos oligoméricos se preparan de forma lineal, pero se pueden unir o preparar de otro modo para que sean circulares. Además, las estructuras ramificadas son conocidas en la técnica. Un "compuesto de antisentido" o "compuesto oligomérico de antisentido" se refiere a un compuesto oligomérico que es al menos parcialmente complementario a la región de una molécula de ácido nucleico con la que se hibrida y que modula (incrementa o disminuye) su expresión. En consecuencia, aunque se puede decir que todos los compuestos de antisentido son compuestos oligoméricos, no todos los compuestos oligoméricos son compuestos de antisentido. Los ejemplos no limitantes de compuestos oligoméricos incluyen cebadores, sondas, compuestos de antisentido, oligonucleótidos de antisentido, oligonucleótidos de secuencia de guía externa (EGS), ayustadores alternativos y ARNip. Como tales, estos compuestos se pueden introducir en forma monocatenaria, bicatenaria, circular, ramificada o de horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias o bucles internos o terminales. Los compuestos oligoméricos bicatenarios pueden ser dos hebras hibridadas para formar compuestos bicatenarios o una sola hebra con suficiente autocomplementariedad para permitir la hibridación y la formación de un compuesto total o parcialmente bicatenario. Los compuestos de la presente invención no son catalíticos.
Un "oligonucleótido de antisentido" es un compuesto de antisentido que es un oligómero basado en ácido nucleico, pero no incluye ARNip bicatenarios. En un modo de realización preferente, y en cualquiera de los modos de realización divulgados en el presente documento, el "oligonucleótido de antisentido" puede ser una molécula de ácido nucleico monocatenario. Un oligonucleótido de antisentido se puede modificar químicamente.
Los compuestos de antisentido comprenden de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 nucleótidos unidos. Esto incorpora compuestos de antisentido de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos de longitud.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido tienen una longitud de 15 a 30 nucleótidos unidos, como se ejemplifica anteriormente.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido tienen una longitud de 17 a 25 nucleótidos unidos, como se ejemplifica en el presente documento.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido tienen una longitud de 19, 20, 21, 22, 23 o 24 nucleótidos unidos, o de forma alternativa, los compuestos oligoméricos oscilan entre una longitud de 19 a 24 nucleótidos unidos.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido tienen una longitud de 21, 22, 23 o 24 nucleótidos unidos, o de forma alternativa, los compuestos oligoméricos oscilan entre una longitud de 21 a 24 nucleótidos unidos.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido tienen una longitud de 20 nucleótidos unidos.
En el presente documento se divulgan compuestos de antisentido bicatenarios que engloban ARN interferentes pequeños (ARNip). Como se usa en el presente documento, el término "ARNip" se define como un compuesto bicatenario que tiene una primera y una segunda hebra, teniendo cada hebra una parte central y dos partes terminales independientes. La parte central de la primera hebra es complementaria a la parte central de la segunda hebra, permitiendo la hibridación de las hebras. Las partes terminales son independientemente, opcionalmente complementarias. Los extremos de las hebras se pueden modificar mediante la adición de una o más bases nitrogenadas naturales o modificadas para formar un saliente. En un ejemplo no limitante, la primera hebra del ARNip es de antisentido con respecto al ácido nucleico diana, mientras que la segunda hebra es complementaria a la primera hebra. Una vez que la hebra de antisentido está diseñada para dirigirse a una diana de ácido nucleico determinada, la hebra de sentido del ARNip se puede entonces diseñar y sintetizar como el complemento de la hebra de antisentido y cualquiera de las hebras puede contener modificaciones o adiciones en cualquier extremo. Por ejemplo, ambas hebras del ARNip bicatenario serían complementarias sobre las bases nitrogenadas centrales, cada una con salientes en uno o en ambos extremos. Es posible que un extremo de una doble hélice sea romo y el otro tenga bases nitrogenadas sobresalientes. El número de bases nitrogenadas sobresalientes puede ser de 1 a 6 en el extremo 3' de cada hebra de la doble hélice. El número de bases nitrogenadas sobresalientes puede ser de 1 a 6 en el extremo 3' solo de una hebra de la doble hélice. El número de bases nitrogenadas sobresalientes puede ser de 1 a 6 en uno o ambos extremos 5' de las hebras de la doble hélice. El número de bases nitrogenadas sobresalientes puede ser cero.
En el presente documento se divulgan compuestos de antisentido bicatenarios que son ARNip canónicos. Como se usa en el presente documento, la expresión "ARNip canónico" se define como un compuesto oligomérico bicatenario que tiene una primera hebra y una segunda hebra, teniendo cada hebra una longitud de 21 bases nitrogenadas, siendo las hebras complementarias sobre 19 bases nitrogenadas y teniendo en cada extremo 3' de cada hebra un dímero de desoxitimidina (dTdT) que en el compuesto bicatenario actúa como un saliente 3'.
Cada hebra del ARNip bicatenario puede tener de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas. Cada hebra del ARNip bicatenario puede tener de aproximadamente 17 hasta aproximadamente 25 bases nitrogenadas. La parte complementaria central puede tener una longitud de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas. La parte complementaria central puede tener una longitud de aproximadamente 17 hasta aproximadamente 25 bases nitrogenadas. Se entiende que cada una de las hebras del ARNip bicatenario y la parte complementaria central pueden tener una longitud de aproximadamente 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 bases nitrogenadas. Las partes terminales pueden tener de 1 a 6 bases nitrogenadas. Se entiende que las partes terminales pueden tener una longitud de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 bases nitrogenadas. Los ARNip también pueden no tener partes terminales. Las dos hebras de un ARNip pueden estar unidas internamente dejando libres los extremos 3' o 5', o pueden estar unidas para formar una estructura o bucle continuo en forma de horquilla. La estructura de horquilla puede contener un saliente en el extremo 5' o 3' que produce una prolongación de carácter monocatenario.
Los compuestos de antisentido bicatenarios pueden ser ARNip de extremos romos. Como se usa en el presente documento, la expresión "ARNip de extremos romos" se define como un ARNip que no tiene salientes terminales. Es decir, al menos un extremo del compuesto bicatenario es romo. Los ARNip, ya sean canónicos o romos, actúan induciendo enzimas ARNbcasas y desencadenan el reclutamiento o la activación del mecanismo antisentido de iARN. En el presente documento se divulgan compuestos de iARN monocatenario (iARNmc) que actúan a través del mecanismo antisentido de iARN.
Se pueden hacer modificaciones adicionales a los compuestos bicatenarios y pueden incluir grupos conjugados unidos a uno de los extremos, posiciones seleccionadas de bases nitrogenadas, posiciones de azúcares o uno de los enlaces internucleosídicos. De forma alternativa, las dos hebras se pueden unir por medio de un resto de ácido nucleico o un grupo conector. Cuando se forman a partir de una sola hebra, los compuestos pueden tomar la forma de una molécula autocomplementaria del tipo de una horquilla que se pliega sobre sí misma para formar una doble hélice. Por tanto, los compuestos pueden ser total o parcialmente bicatenarios. Cuando se forman a partir de dos hebras, o de una sola hebra que toma la forma de una molécula autocomplementaria del tipo de una horquilla que se pliega sobre sí misma para formar una doble hélice, las dos hebras (o regiones de formación de doble hélice de una sola hebra) son complementarias cuando forman pares de bases al modo de Watson y Crick.
Los compuestos de antisentido de acuerdo con la presente invención pueden comprender un compuesto de antisentido complementario de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas (es decir, de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 nucleósidos unidos). En otras palabras, un compuesto de antisentido monocatenario de la invención comprende de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas, y un compuesto de antisentido bicatenario de la divulgación (tal como un ARNip, por ejemplo) comprende dos hebras, cada una de ellas de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas. Dentro de los compuestos de antisentido (ya sean monocatenarios o bicatenarios y al menos en una hebra) hay partes de antisentido. La "parte de antisentido" es esa parte del compuesto de antisentido que está diseñado para funcionar por uno de los mecanismos antisentido mencionados anteriormente. Un experto en la técnica apreciará que esto comprende partes de antisentido de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 bases nitrogenadas.
En un modo de realización, los compuestos de antisentido de la invención tienen partes de antisentido de 12 a 35 bases nitrogenadas. Se entiende que la parte de antisentido puede tener una longitud de aproximadamente 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 bases nitrogenadas.
Los compuestos de antisentido con una longitud de 12 a 35 bases nitrogenadas que comprenden un tramo de al menos 8, preferentemente al menos 12, más preferentemente al menos 17 bases nitrogenadas consecutivas seleccionadas de los compuestos de antisentido ilustrativos se consideran también compuestos de antisentido adecuados. También se contemplan compuestos de antisentido con una longitud de 12 a 35 bases nitrogenadas que comprenden un tramo de al menos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 bases nitrogenadas seleccionadas de los compuestos de antisentido ilustrativos que se consideran también compuestos de antisentido adecuados.
Los compuestos de antisentido de la divulgación incluyen secuencias de compuestos de antisentido que comprenden al menos las 8 (o 9-19) bases nitrogenadas consecutivas del extremo 5' de uno de los compuestos de antisentido ilustrativos (las bases nitrogenadas restantes son un tramo consecutivo del mismo antisentido que comienza inmediatamente antes del extremo 5' del compuesto de antisentido que es específicamente hibridable con el ácido nucleico diana y continúa hasta que el antisentido contiene aproximadamente 12 hasta 35 bases nitrogenadas). Otros compuestos de antisentido están representados por secuencias de compuestos de antisentido que comprenden al menos las 8 (o 9-19) bases nitrogenadas consecutivas del extremo 3' de uno de los compuestos de antisentido ilustrativos (las bases nitrogenadas restantes son un tramo consecutivo del mismo oligonucleótido que comienza inmediatamente después del extremo 3' del compuesto de antisentido que es específicamente hibridable con el ácido nucleico diana y continúa hasta que el compuesto de antisentido contiene aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas). También se entiende que los compuestos de antisentido pueden estar representados por secuencias de compuestos de antisentido que comprenden al menos 8 (o 9-19) bases nitrogenadas consecutivas de una parte interna de la secuencia de un compuesto ilustrativo, y se pueden extender en una o en ambas direcciones hasta que el antisentido contiene aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas.
Un experto en la técnica dotado de los compuestos de antisentido ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación excesiva, identificar otros compuestos de antisentido.
Modificaciones químicas
Como se conoce en la técnica, un "nucleósido" es una combinación base-azúcar. La parte de base del nucleósido es normalmente una base heterocíclica (a veces denominada "base nitrogenada" o simplemente "base"). Las dos clases más frecuentes de dichas bases heterocíclicas son las purinas y las pirimidinas. Los "nucleótidos" son nucleósidos que incluyen además un grupo fosfato unido covalentemente a la parte de azúcar del nucleósido. Para aquellos nucleósidos que incluyen un azúcar pentofuranosílico, el grupo fosfato puede estar unido al resto hidroxilo 2', 3' o 5' del azúcar. Al formar oligonucleótidos, los grupos fosfato unen covalentemente los nucleósidos contiguos entre sí para formar un compuesto polimérico lineal. A su vez, los extremos respectivos de este compuesto polimérico lineal se pueden unir asimismo para formar un compuesto circular. Además, los compuestos lineales pueden tener complementariedad interna de bases nitrogenadas y, por lo tanto, se pueden plegar de manera que produzcan un compuesto total o parcialmente bicatenario. Dentro de los oligonucleótidos, los grupos fosfato se consideran frecuentemente como parte integrante de la cadena principal internucleosídica del oligonucleótido. El enlace o cadena principal normal del ARN y el ADN es un enlace fosfodiéster de 3' a 5'.
Enlaces internucleosídicos modificados
Los compuestos oligoméricos pueden comprender enlaces internucleosídicos modificados, por ejemplo, enlaces internucleosídicos no naturales. Como se define en esta especificación, los oligonucleótidos que tienen enlaces internucleosídicos modificados incluyen enlaces internucleosídicos que retienen un átomo de fósforo y enlaces internucleosídicos que no tienen un átomo de fósforo. Para los fines de esta especificación, y como a veces se cita en la técnica, los oligonucleótidos modificados que no tienen un átomo de fósforo en su cadena principal internucleosídica también se pueden considerar oligonucleósidos.
Los compuestos oligoméricos, incluyendo los compuestos de antisentido y los oligonucleótidos de antisentido, pueden tener uno o más enlaces internucleosídicos modificados. Las cadenas principales de oligonucleótidos modificados que contienen un átomo de fósforo en la misma incluyen, por ejemplo, fosforotioatos, fosforotioatos quirales, fosforoditioatos, fosfotriésteres, aminoalquilfosfotriésteres, metilfosfonatos y otros alquilfosfonatos, incluyendo fosfonatos de 3'-alquileno, fosfonatos de 5'-alquileno y fosfonatos quirales, fosfinatos, fosforamidatos incluyendo 3'-amino fosforamidato y aminoalquilfosforamidatos, tionofosforamidatos, tionoalquilfosfonatos, tionoalquilfosfotriésteres, fosfonoacetato y tiofosfonoacetato (véase Sheehan et al., Nucleic Acids Research, 2003, 31(14), 4109-4118 y Dellinger et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 940-950), selenofosfatos y boranofosfatos que tienen enlaces 3'-5' normales, análogos enlazados 2'-5' de estos, y los que tienen polaridad invertida en la que uno o más enlaces internucleotídicos es un enlace 3' a 3', 5' a 5' o 2' a 2'. Los oligonucleótidos que tienen polaridad invertida comprenden un enlace único de 3' a 3' en el enlace internucleotídico más 3', es decir, un único residuo nucleosídico invertido que puede ser abásico (falta la base nitrogenada o tiene un grupo hidroxilo en su lugar). También se incluyen diversas sales, sales mixtas y formas de ácido libre.
Se ha informado de que los fosforamidatos N3'-P5' presentan alta afinidad hacia una hebra de ARN complementaria y resistencia a nucleasas (Gryaznov et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3143-3144). Los fosforamidatos N3'-P5' se han estudiado con cierto éxito in vivo para regular por disminución específicamente la expresión del gen c-myc (Skorski et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 3966-3971; y Faira et al., Nat. Biotechnol., 2001, 19, 40-44).
En algunos modos de realización, los compuestos oligoméricos pueden tener uno o más enlaces internucleosídicos de fosforotioato y/o heteroatómicos, en particular -C H 2-NH-O-CH2-, -CH2-N(CH3)-O-CH2- (conocido como una cadena principal de metileno [metilimino] o MMI), -C H 2-O-N(CH3)-CH2-, -CH 2-N(CH3)-N(CH3)-CH2- y -O-N(CHs)-CH2-CH2- (en el que el enlace internucleotídico del fosfodiéster natural se representa como -O-P(=O)(OH)-O-CH2-).
Algunas cadenas principales de oligonucleótidos que no incluyen un átomo de fósforo tienen cadenas principales que están formadas por enlaces internucleosídicos de alquilo de cadena corta o cicloalquilo, enlaces internucleosídicos mixtos de heteroátomo y alquilo o cicloalquilo, o uno o más enlaces internucleosídicos heteroatómicos o heterocíclicos de cadena corta. Estos incluyen los que tienen enlaces morfolino (formados parcialmente por la parte de azúcar de un nucleósido), cadenas principales de siloxano, cadenas principales de sulfuro, sulfóxido y sulfona, cadenas principales de formacetilo y tioformacetilo, cadenas principales de formacetil y tioformacetil metileno, cadenas principales de riboacetilo, cadenas principales que contienen alquenos, cadenas principales de sulfamato, cadenas principales de metilenimino y metilenhidrazino, cadenas principales de sulfonato y sulfonamida, cadenas principales de amidas y otros que tienen partes componentes mixtas de N, O, S y CH2.
Azúcares modificados
Los compuestos oligoméricos pueden contener también uno o más restos de azúcar sustituidos. Los compuestos adecuados pueden comprender uno de los siguientes en la posición 2': OH, F, O-, S - o N-alquilo, O-, S - o N-alquenilo, O-, S - o N-alquinilo, u O-alquil-O-alquilo, en el que el alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser alquilo C1 a C10 o alquenilo y alquinilo C2 a C10 sustituidos o no sustituidos. También son adecuados O((CH2)nO)mCH3, O(CH2)nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2 y O(CH2)nON((CH2)nCH3)2, donde n y m son desde 1 hasta aproximadamente 10. Otros oligonucleótidos comprenden uno de los siguientes en la posición 2': Alquilo inferior C 1 a C10, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquinilo, alcarilo, aralquilo, O-alcarilo u O-aralquilo, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, heterocicloalquilo, heterocicloalcarilo, aminoalquilamino, polialquilamino, sililo sustituido, un grupo de escisión del ARN, un grupo indicador, un intercalador, un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas de un oligonucleótido o un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un oligonucleótido y otros sustituyentes que tienen propiedades similares. Una modificación incluye 2'-metoxietoxi (2 '-O-CH2CH2OCH3, también conocido como 2'-O-[2-metoxietilo] o 2'-MOE; Martin et al., Helv.
Chim. Acta, 1995, 78, 486-504), es decir, un grupo alcoxialcoxi. Una modificación adicional incluye 2'-dimetilaminooxietoxi, es decir, un grupo O(CH2)2ON(CH3)2, también conocido como 2'-DMAOE, como se describe en los ejemplos a continuación en el presente documento, y 2 '-dimetilaminoetoxietoxi (también conocido en la técnica como 2'-O-dimetil-amino-etoxi-etilo o 2'-DMAEOE), es decir, 2 '-O-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2, también descrito en los ejemplos a continuación en el presente documento.
Otras modificaciones incluyen 2'-metoxi (2 -O-CH3), 2'-aminopropoxi (2 -OCH2CH2CH2NH2), 2'-alilo (2 '-CH2-CH=CH2), 2'-O-alilo (2 '-O-CH2-CH=CH2) y 2'-fluoro (2'-F). La modificación 2' puede estar en la posición arabino (arriba) o ribo (abajo). Una modificación 2'-arabino es 2'-F. También se pueden hacer modificaciones similares en otras posiciones en el oligonucleótido, en particular en la posición 3' del azúcar en el nucleótido terminal 3' o en los oligonucleótidos unidos en 2'-5' y en la posición 5' del nucleótido terminal 5'. Los compuestos de antisentido también pueden tener miméticos de azúcar tales como restos ciclobutilo en lugar del azúcar pentofuranosílico. Las patentes representativas de Estados Unidos que enseñan la preparación de dichas estructuras de azúcar modificadas incluyen, pero no se limitan a, las de EE. UU.: 4.981.957, 5.118.800, 5.319.080, 5.359.044, 5.393.878, 5.446.137, 5.466.786, 5.514.785, 5.519.134, 5.567.811, 5.576.427, 5.591.722, 5.597.909, 5.610.300, 5.627.053, 5.639.873, 5.646.265, 5.658.873, 5.670.633, 5.792.747, 5.700.920 y 6.147.200.
Una modificación adicional incluye restos de azúcar bicíclicos denominados "ácidos nucleicos bicíclicos" o "BNA" en los que el grupo 2'-hidroxilo del anillo de azúcar ribosílico está unido al átomo de carbono 4' del anillo de azúcar para formar el resto de azúcar bicíclico (revisado en Elayadi et al., Curr. Opinión Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 81-7; y Orum et al., Curr. Opinión Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; véase también patentes de EE. UU.: 6.268.490 y 6.670.461). El enlace puede ser un grupo metileno (-CH2-) que une el átomo de oxígeno 2' y el átomo de carbono 4', o puede ser un grupo etileno. El isómero alfa-L del resto de ácido nucleico bicíclico en el que el enlace es un grupo metileno es un resto de azúcar modificado adicional. Otro resto de azúcar bicíclico que se ha preparado y estudiado tiene el puente que va del grupo 3'-hidroxilo por medio de un solo grupo metileno al átomo de carbono 4' del anillo de azúcar formando así un enlace 3'-C,4'-C-oximetileno (véase la patente de EE. UU. 6.043.060).
Miméticos de oligonucleótidos
Otro grupo de compuestos oligoméricos incluye miméticos de oligonucleótidos. El término "mimético", tal como se aplica a los oligonucleótidos, incluye compuestos oligoméricos en los que el anillo furanósico o el anillo furanósico y el enlace internucleotídico se reemplazan por grupos nuevos; el reemplazo del anillo furanósico por sí solo se denomina también en la técnica un sustituto del azúcar. El resto de base heterocíclica o un resto modificado de base heterocíclica se mantiene para la hibridación con un ácido nucleico diana adecuado. Los miméticos de oligonucleótidos incluyen compuestos de ácido peptidonucleico (APN) (Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500), compuestos a base de morfolino (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 5.034.506), ácidos nucleicos ciclohexénicos (CeNA). En oligonucleótidos de CeNA (Wang et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8595-8602) y ácidos nucleicos fosfonomonoestéricos.
Bases nitrogenadas modificadas y alternativas
Los compuestos oligoméricos también pueden incluir modificaciones o sustituciones de bases nitrogenadas (a menudo denominadas en la técnica bases heterocíclicas o simplemente "bases"). Como se usa en el presente documento, las bases nitrogenadas "no modificadas" o "naturales" incluyen las bases purínicas adenina (A) y guanina (G), y las bases pirimidínicas timina (T), citosina (C) y uracilo (U). Una "sustitución" es el reemplazo de una base no modificada o natural por otra base no modificada o natural. Bases nitrogenadas "modificadas" significan otras bases nitrogenadas sintéticas y naturales tales como 5-metilcitosina (5-me-C), 5-hidroximetil citosina, xantina, hipoxantina, 2-aminoadenina, 6-metil adenina y guanina y otros derivados alquílicos de las mismas, 2 -propil adenina y guanina y otros derivados alquílicos de las mismas, 2-tiouracilo, 2-tiotimina y 2-tiocitosina, 5-halouracil citosina, 5-propinil (-CEC-CH3) uracilo y citosina y otros derivados alquinílicos de bases pirimidínicas, 6-azo uracilo, citosina y timina, 5-uracilo (pseudouracilo), 4-tiouracilo, 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquil, 8-hidroxil adeninas y guaninas y otras 8-sustituidas, 5-halo, en particular, 5-bromo, 5-trifluorometil uracilos y citosinas y otros 5-sustituidos, 7-metilguanina y 7-metiladenina, 2-F-adenina, 2-amino-adenina, 8-azaguanina y 8-azaadenina, 7-desazaguanina y 7-desazaadenina y 3-desazaguanina y 3-desazaadenina. Bases nitrogenadas modificadas adicionales incluyen pirimidinas tricíclicas tales como fenoxazina citidina (1H-pirimido(5,4-b)(1,4 benzoxazin-2(3H)-ona), fenotiazina citidina (1H-pirimido(5,4-b)(1,4)benzotiazin-2(3H)-ona), abrazaderas de G tales como una fenotiazina citidina sustituida (por ejemplo, 9-(2-aminoetoxi)-H-pirimido(5,4-b)(1,4)benzoxazin-2(3H)-ona), carbazol citidina (2H-pirimido(4,5-b)indol-2-ona), piridoindol citidina (H-pirido(3',2':4,5)pirrolo(2,3-d)pirimidin-2-ona). Las bases nitrogenadas modificadas también pueden incluir aquellas en las que la base purínca o pirimidínica se reemplaza por otros heterociclos, por ejemplo 7-desazaadenina, 7-desazaguanosina, 2-aminopiridina y 2-piridona. Determinadas modificaciones de bases nitrogenadas incrementan la afinidad de unión de los compuestos de la invención. Estas incluyen pirimidinas 5-sustituidas, 6-azapirimidinas y purinas sustituidas N-2, N-6 y O-6, que incluyen 2-aminopropiladenina, 5-propiniluracilo y 5-propinilcitosina. Se ha demostrado que las sustituciones de 5-metilcitosina incrementan la estabilidad del ácido nucleico bicatenario en 0,6­ 1,2 °C y actualmente son sustituciones de bases adecuadas, incluso más en particular cuando se combinan con modificaciones de azúcar con 2'-O-metoxietilo. Se entiende en la técnica que la modificación de la base no implica modificaciones químicas tales como para producir sustituciones en una secuencia de ácido nucleico.
Los compuestos oligoméricos de la presente divulgación también pueden incluir compuestos heterocíclicos policíclicos en lugar de uno o más de los restos de bases heterocíclicas naturales. Se han informado previamente de una serie de compuestos tricíclicos heterocíclicos. Estos compuestos se usan de forma rutinaria en aplicaciones antisentido para incrementar las propiedades de unión de la hebra modificada a una hebra diana. Las modificaciones más estudiadas están dirigidas a las guanosinas, por lo tanto, se han denominado abrazaderas de G o análogos de citidina.
Conjugados
Los compuestos oligoméricos se pueden unir químicamente a uno o más restos o conjugados que potencian las propiedades del compuesto oligomérico tales como actividad, distribución celular o captación celular. Estos restos o conjugados pueden incluir grupos conjugados unidos covalentemente a grupos funcionales tales como grupos hidroxilo primarios o secundarios. Los grupos conjugados de la invención incluyen intercaladores, moléculas indicadoras, poliaminas, poliamidas, polietilenglicoles, poliéteres, grupos que potencian las propiedades farmacodinámicas de los oligómeros y grupos que potencian las propiedades farmacocinéticas de los oligómeros. Los grupos conjugados adicionales incluyen colesteroles, lípidos, fosfolípidos, biotina, fenacina, folato, fenantridina, antraquinona, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y tintes. Los grupos que potencian las propiedades farmacodinámicas, en el contexto de la presente invención, incluyen grupos que mejoran la captación, incrementan la resistencia a la degradación y/o fortalecen la hibridación específica de secuencia con el ácido nucleico diana. Los grupos que potencian las propiedades farmacocinéticas, en el contexto de la presente invención, incluyen grupos que mejoran la captación, distribución, metabolismo o excreción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos oligoméricos también se pueden modificar para tener uno o más grupos estabilizadores que en general están unidos a uno o ambos extremos de un compuesto oligomérico para potenciar propiedades tales como, por ejemplo, la estabilidad frente a nucleasas. Se incluyen en los grupos estabilizadores las estructuras de caperuza. Por "estructura de caperuza o resto de caperuza terminal" se entienden modificaciones químicas, que se han incorporado en cualquiera de los extremos de los oligonucleótidos. Estas modificaciones terminales protegen los compuestos oligoméricos que tienen moléculas terminales de ácido nucleico de la degradación por exonucleasas, y pueden mejorar el suministro y/o localización dentro de una célula. La caperuza puede estar presente en el extremo 5' (caperuza 5') o en el extremo 3' (caperuza 3') o puede estar presente en ambos extremos de una hebra única, o en uno o más extremos de ambas hebras de un compuesto bicatenario. Esta estructura de caperuza no se debe confundir con la "caperuza 5'" invertida de metilguanosina presente en el extremo 5' de las moléculas de ARNm natural.
En ejemplos no limitantes, la caperuza 5' incluye residuo (resto) abásico invertido, 4',5'-metilen nucleótido, 1-(beta-D-eritrofuranosil) nucleótido, 4'-tio nucleótido, nucleótido carbocíclico, 1,5-anhidrohexitol nucleótido, L-nucleótidos, alfanucleótidos, nucleótido básico modificado, enlace de fosforoditioato, nucleótido de treo-pentofuranosilo, 3',4'-seco nucleótido acíclico, 3,4-dihidroxibutil nucleótido acíclico, 3,5-dihidroxipentil nucleótido acíclico, resto nucleotídico 3'-3'-invertido, resto abásico 3'-3'-invertido, resto nucleotídico 3'-2'-invertido, resto abásico 3'-2'-invertido, 1,4-butanodiol fosfato, 3'-fosforamidato, hexilfosfato, aminohexil fosfato, 3'-fosfato, 3'-fosforotioato, fosforoditioato o resto de metilfosfonato entrecruzado o no entrecruzado. Para construcciones de ARNip, el extremo 5' (caperuza 5') es frecuentemente, pero sin limitarse a, 5'-hidroxilo o 5'-fosfato.
Las estructuras de caperuza 3' especialmente adecuadas incluyen, por ejemplo, 4',5'-metilen nucleótido, 1-(beta-D-eritrofuranosil) nucleótido, 4'-tio nucleótido, nucleótido carbocíclico, 5'-amino-alquil fosfato, 1,3-diamino-2-propil fosfato, 3-aminopropil fosfato, 6-aminohexil fosfato, 1,2-aminododecil fosfato, hidroxipropil fosfato, 1,5-anhidrohexitol nucleótido, L-nucleótido, alfa-nucleótido, nucleótido básico modificado, fosforoditioato, nucleótido de treopentofuranosilo, 3',4'-seco nucleótido acíclico, 3,4-dihidroxibutil nucleótido, 3,5-dihidroxipentil nucleótido, resto nucleotídico 5'-5'-invertido, resto abásico 5'-5'-invertido, 5'-fosforamidato, 5'-fosforotioato, 1,4-butanodiol fosfato, 5'-amino, 5'-fosforamidato entrecruzado o no entrecruzado, fosforotioato y/o fosforoditioato, metilfosfonato entrecruzado o no entrecruzado y restos 5'-mercapto (para más detalles véase Beaucage y Tyer, 1993, Tetrahedron 49, 1925).
1. Compuestos quiméricos
No es necesario que todas las posiciones en un compuesto oligomérico dado se modifiquen uniformemente y, de hecho, se pueden incorporar más de una de las modificaciones mencionadas anteriormente en un solo compuesto o incluso dentro de un único nucleósido dentro de un compuesto oligomérico.
La presente invención también incluye compuestos oligoméricos que son compuestos quiméricos. Los compuestos oligoméricos "quiméricos" o "quimeras", en el contexto de la presente invención, son compuestos oligoméricos monocatenarios o bicatenarios, tales como oligonucleótidos, que contienen dos o más regiones químicamente diferentes, comprendiendo cada una de ellas al menos una unidad monomérica, es decir, un nucleótido en el caso de un compuesto oligonucleotídico. Los oligonucleótidos de antisentido quiméricos son una forma de compuesto oligomérico. Estos oligonucleótidos típicamente contienen al menos una región que se modifica para conferir al oligonucleótido resistencia incrementada a la degradación por nucleasas, captación celular incrementada, alteración de la carga, estabilidad incrementada y/o afinidad de unión incrementada hacia el ácido nucleico diana. Una región adicional del oligonucleótido puede servir como sustrato para RNasas u otras enzimas. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de una doble hélice de ARN:ADN. La activación de la RNasa H, por lo tanto, da como resultado la escisión de la diana de ARN cuando está unida a un compuesto oligomérico similar al ADN, potenciando así en gran medida la eficacia de la inhibición de la expresión génica mediada por oligonucleótidos. La escisión de los híbridos de ARN:ARN se puede lograr, de forma similar, mediante las acciones de endorribonucleasas, tales como la RNasa III o la RNasaL, que escinde tanto el ARN celular como el vírico. Los productos de escisión de la diana de ARN se pueden detectar de forma rutinaria mediante electroforesis en gel y, si es necesario, técnicas de hibridación de ácidos nucleicos asociadas conocidas en la técnica.
Los compuestos oligoméricos quiméricos de la invención se pueden formar como estructuras compuestas de dos o más oligonucleótidos, oligonucleótidos modificados, oligonucleósidos, miméticos de oligonucleótidos, o regiones o partes de los mismos. Dichos compuestos también se han denominado en la técnica híbridos o "gápmeros". Las patentes representativas de Estados Unidos que enseñan la preparación de dichas estructuras híbridas incluyen, pero no se limitan a, las de EE. UU.: 5.013.830, 5.149.797, 5.220.007, 5.256.775, 5.366.878, 5.403.711, 5.491.133, 5.565.350, 5.623.065, 5.652.355, 5.652.356 y 5.700.922.
Un "gápmero" se define como un compuesto oligomérico, en general un oligonucleótido, que tiene una región 2'-desoxioligonucleotídica flanqueada por segmentos no desoxioligonucleotídicos. La región central se denomina "hueco". Los segmentos flanqueantes se denominan "alas". Sin pretender verse obligado por la teoría, el hueco del gápmero presenta un sustrato reconocible por la RNasa H cuando se une a la diana de ARN, mientras que las alas no proporcionan dicho sustrato, pero pueden conferir otras propiedades tales como contribuir a la estabilidad bicatenaria o a efectos farmacocinéticos ventajosos. Cada ala puede ser uno o más monómeros no desoxioligonucleotídicos (si una de las alas tiene cero monómeros no desoxioligonucleotídicos, se describe un "hemímero"). En un modo de realización, el gápmero es un hueco de diez desoxinucleótidos flanqueado por cinco alas no desoxinucleotídicas. Esto se denomina un gápmero 5-10-5. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente otras configuraciones. En un modo de realización, las alas comprenden nucleótidos modificados con 2'-MOE. En otro modo de realización, el gápmero tiene una cadena principal de fosforotioato. En otro modo de realización, el gápmero tiene alas de 2'-MOE y una cadena principal de fosforotioato. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente otras modificaciones adecuadas.
Síntesis de oligómeros
La oligomerización de nucleósidos modificados y no modificados se puede realizar de forma rutinaria de acuerdo con los procedimientos de la literatura para el ADN (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal [1993], Humana Press) y/o ARN (Scaringe, Methods [2001], 23, 206-217. Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith [1998], 1-36. Gallo et al., Tetrahedron [2001], 57, 5707-5713).
Los compuestos oligoméricos se pueden preparar de forma cómoda y rutinaria a través de la técnica bien conocida de síntesis en fase sólida. Diversos proveedores venden el equipo para dicha síntesis, incluyendo, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, CA). Cualquier otro medio para dicha síntesis conocido en la técnica se puede emplear adicionalmente o de forma alternativa. Es bien conocido el uso de técnicas similares para preparar oligonucleótidos tales como los fosforotioatos y derivados alquilados.
Síntesis de oligonucleótidos
Los compuestos oligoméricos y las fosforamiditas se elaboran por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. La oligomerización de nucleósidos modificados y no modificados se realiza de forma rutinaria de acuerdo con los procedimientos de la literatura para la síntesis de compuestos similares al ADN (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal [1993], Humana Press) y/o compuestos similares al ARN (Scaringe, Methods [2001], 23, 206-217. Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA:Protein Interactions, Ed. Smith [1998], 1-36. Gallo et al., Tetrahedron [2001], 57, 5707-5713), según corresponda. De forma alternativa, los oligómeros se pueden adquirir de diversas empresas de síntesis de oligonucleótidos tales como, por ejemplo, Dharmacon Research Inc., (Lafayette, CO).
Independientemente del protocolo particular usado, los compuestos oligoméricos usados de acuerdo con la presente invención se pueden elaborar de forma cómoda y rutinaria a través de la técnica bien conocida de síntesis en fase sólida. Diversos proveedores venden el equipo para dicha síntesis, incluyendo, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, CA). Cualquier otro medio para dicha síntesis conocido en la técnica se puede emplear adicionalmente o de forma alternativa (incluyendo la síntesis en fase de solución).
Los procedimientos de aislamiento y análisis de oligonucleótidos son bien conocidos en la técnica. Un formato de placa de 96 pocillos es especialmente útil para la síntesis, aislamiento y análisis de oligonucleótidos para aplicaciones a pequeña escala.
Hibridación
"Hibridación" significa el emparejamiento de hebras complementarias de compuestos oligoméricos. Si bien no se limita a un mecanismo determinado, el mecanismo más frecuente de emparejamiento involucra enlaces de hidrógeno, que pueden ser enlaces de hidrógeno de Watson y Crick, de Hoogsteen o de Hoogsteen invertido, entre bases nucleosídicas o nucleotídicas (bases nitrogenadas) complementarias de las hebras de compuestos oligoméricos. Por ejemplo, adenina y timina son bases nitrogenadas complementarias que se emparejan a través de la formación de enlaces de hidrógeno. La hibridación se puede producir bajo diversas circunstancias.
Un compuesto oligomérico es hibridable específicamente cuando hay un grado suficiente de complementariedad para evitar la unión no específica del compuesto oligomérico a secuencias de ácido nucleico no diana en condiciones en las que se desea la unión específica, es decir, en condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y en las condiciones en las que se realizan los ensayos en el caso de ensayos in vitro.
"Condiciones de hibridación rigurosas" o "condiciones rigurosas" se refieren a condiciones en las que un compuesto oligomérico se hibridará con su secuencia diana, pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones rigurosas dependen de la secuencia y serán diferentes en diferentes circunstancias, y las "condiciones rigurosas" en las que los compuestos oligoméricos se hibridan con una secuencia diana se determinan por la naturaleza y composición de los compuestos oligoméricos y los ensayos en los que se están investigando.
Complementariedad
"Complementariedad", como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de emparejamiento preciso entre dos bases nitrogenadas en una o dos hebras de compuestos oligoméricos. Por ejemplo, si una base nitrogenada en una posición determinada de un compuesto de antisentido puede formar enlaces de hidrógeno con una base nitrogenada en una posición determinada de un ácido nucleico diana, entonces la posición de formación de enlaces de hidrógeno entre el oligonucleótido y el ácido nucleico diana se considera una posición complementaria. El compuesto oligomérico y el ADN o ARN adicional son complementarios entre sí cuando un número suficiente de posiciones complementarias en cada molécula están ocupadas por bases nitrogenadas que pueden formar enlaces de hidrógeno entre sí. Por tanto, "hibridable específicamente" y "complementario" son términos que se usan para indicar un grado suficiente de emparejamiento preciso o complementariedad sobre un número suficiente de bases nitrogenadas de modo que se produce una unión estable y específica entre el compuesto oligomérico y un ácido nucleico diana.
Como se usa en el presente documento, un oligonucleótido de antisentido es "completamente complementario" con un ácido nucleico diana cuando cada base nitrogenada del oligonucleótido de antisentido puede experimentar un emparejamiento de bases preciso con un número igual de bases nitrogenadas del ácido nucleico diana. Se entiende en la técnica que la secuencia del oligonucleótido de antisentido no necesita ser completamente complementaria a la de su ácido nucleico diana para ser activa en la inhibición de la actividad del ácido nucleico diana. En algunos modos de realización hay posiciones "no complementarias", también conocidas como "emparejamientos erróneos", entre el oligonucleótido de antisentido y el ácido nucleico diana, y dichas posiciones no complementarias se pueden tolerar entre un oligonucleótido de antisentido y el ácido nucleico diana siempre que el oligonucleótido de antisentido permanezca específicamente hibridable con el ácido nucleico diana. Por ejemplo, como se demuestra en el presente documento, 387916, que tiene bases nitrogenadas no complementarias con respecto a la huntingtina de ratón, puede reducir los niveles de ARNm de la huntingtina de ratón in vitro e in vivo. Una "base nitrogenada no complementaria" significa una base nitrogenada de un oligonucleótido de antisentido que no puede experimentar un emparejamiento de bases preciso con una base nitrogenada en la posición correspondiente de un ácido nucleico diana. Como se usa en el presente documento, las expresiones "no complementario" y "emparejamiento erróneo" son intercambiables. En algunos modos de realización, los oligonucleótidos de antisentido que no tienen más de tres bases nitrogenadas no complementarias con respecto a un ácido nucleico que codifica la huntingtina se consideran "complementarios" a un ácido nucleico que codifica la huntingtina. En otros modos de realización, los oligonucleótidos de antisentido contienen no más de dos bases nitrogenadas no complementarias con respecto a un ácido nucleico que codifica la huntingtina. En otros modos de realización, los oligonucleótidos de antisentido contienen no más de una base nitrogenada no complementaria con respecto a un ácido nucleico que codifica la huntingtina.
La localización de una base nitrogenada no complementaria puede estar en el extremo 5' o en el extremo 3' del oligonucleótido de antisentido. De forma alternativa, la base nitrogenada no complementaria puede estar en una posición interna en el oligonucleótido de antisentido. Cuando están presentes dos o más bases nitrogenadas no complementarias, pueden ser contiguas (es decir, estar unidas) o no contiguas.
En otros modos de realización de la invención, los oligonucleótidos de antisentido comprenden al menos un 90 % de complementariedad de secuencia con un ácido nucleico diana de la huntingtina. En otros modos de realización de la invención, los oligonucleótidos de antisentido comprenden al menos un 95 % de complementariedad de secuencia con un ácido nucleico diana de la huntingtina. En otros modos de realización de la invención, los oligonucleótidos de antisentido comprenden al menos un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % de complementariedad de secuencia con un ácido nucleico diana de la huntingtina.
En la tabla 1 a continuación se muestran ejemplos de oligonucleótidos que tienen emparejamientos erróneos o una complementariedad de secuencia inferior al 100 %, donde el emparejamiento erróneo se designa con la letra X en la secuencia.
Tabla 1
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Identidad
Los compuestos oligoméricos, o una parte de los mismos, pueden tener un porcentaje de identidad definido con una SEQ ID NO, o con un compuesto que tiene un número Isis específico. Esta identidad puede extenderse a toda la longitud del compuesto oligomérico, o a una parte del compuesto oligomérico (por ejemplo, las bases nitrogenadas 1­ 20 de un 27-mero se pueden comparar con un 20-mero para determinar el porcentaje de identidad del compuesto oligomérico con la SEQ ID NO). Los expertos en la técnica entienden que un oligonucleótido no necesita tener una secuencia idéntica a las descritas en el presente documento para funcionar de forma similar a los oligonucleótidos descritos en el presente documento. Las versiones acortadas (es decir, con eliminaciones y, por lo tanto, no idénticas) de los oligonucleótidos que se enseñan en el presente documento, o las versiones no idénticas (es decir, una base reemplazada por otra) de los oligonucleótidos que se enseñan en el presente documento están dentro del alcance de la invención. El porcentaje de identidad se calcula de acuerdo con el número de bases que son idénticas a la SEQ ID NO o al compuesto con el que se compara. Las bases no idénticas pueden ser contiguas entre sí, estar dispersas por todo el oligonucleótido, o ambas.
Por ejemplo, un 16-mero que tiene la misma secuencia que las bases nitrogenadas 2-17 de un 20-mero es un 80 % idéntico al 20-mero. De forma alternativa, un 20-mero que contiene cuatro bases nitrogenadas no idénticas al 20-mero también es un 80 % idéntico al 20-mero. Un 14-mero que tiene la misma secuencia que las bases nitrogenadas 1-14 de un 18-mero es un 78 % idéntico al 18-mero. Dichos cálculos están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
El porcentaje de identidad está basado en el porcentaje de bases nitrogenadas de la secuencia original presente en una parte de la secuencia modificada. Por tanto, un oligonucleótido de 30 bases nitrogenadas que comprende la secuencia completa de una SEQ ID NO de 20 bases nitrogenadas tendría una parte del 100 % de identidad con la SEQ ID NO de 20 bases nitrogenadas mientras que comprende además una parte adicional de 10 bases nitrogenadas. En el contexto de la invención, la longitud completa de la secuencia modificada puede constituir una sola parte.
Es bien conocido por los expertos en la técnica que es posible incrementar o disminuir la longitud de un oligonucleótido de antisentido y/o introducir bases de emparejamiento erróneo sin eliminar actividad. Por ejemplo, en Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309. 1992), se evaluó una serie de oligómeros de 13-25 bases nitrogenadas de longitud para determinar su capacidad para inducir la escisión de un ARN diana en un modelo de inyección de ovocitos. Los oligonucleótidos de 25 bases nitrogenadas de longitud con 8 u 11 bases de emparejamiento erróneo cerca de los extremos del oligonucleótido pudieron dirigir la escisión específica del ARNm diana, aunque en menor medida que el oligonucleótido que no contenía emparejamientos erróneos. De forma similar, se logró una escisión específica de la diana usando un oligómero de 13 bases nitrogenadas, incluyendo los que tenían 1 o 3 emparejamientos erróneos.
Maher y Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16: 3341-3358.1988) sometieron a prueba una serie de oligonucleótidos de 14 bases nitrogenadas en tándem, y un oligonucleótido de 28 y 42 bases nitrogenadas compuesto por la secuencia de dos o tres de los oligonucleótidos en tándem, respectivamente, para determinar su capacidad para detener la traducción del DHFR humano en un ensayo de reticulocitos de conejo. Cada uno de los tres oligonucleótidos de 14 bases nitrogenadas por sí solo pudo inhibir la traducción, aunque a un nivel más moderado, que el oligonucleótido de 28 o 42 bases nitrogenadas. De forma interesante, una mezcla de los oligonucleótidos de 14 bases nitrogenadas en tándem fue tan eficaz para inhibir la traducción como el oligonucleótido de 28 bases nitrogenadas dirigido a la misma región.
Ácidos nucleicos diana
La "acción dirigida" de un compuesto oligomérico a una molécula de ácido nucleico diana concreta puede ser un procedimiento de varias etapas. El procedimiento en general comienza con la identificación de un ácido nucleico diana cuya expresión se desea modular. Como se usan en el presente documento, las expresiones "ácido nucleico diana" y "ácido nucleico que codifica la huntingtina" engloban el ADN que codifica la huntingtina, el ARN (incluyendo pre-ARNm y ARNm) transcrito a partir de dicho ADN, y también el ADNc derivado de dicho ARN. Por ejemplo, el ácido nucleico diana puede ser un gen celular (o ARNm transcrito del gen) cuya expresión está asociada con un trastorno o estado patológico determinado, o una molécula de ácido nucleico de un agente infeccioso. Como se divulga en el presente documento, el ácido nucleico diana codifica la huntingtina.
2. Regiones, segmentos y sitios diana
El procedimiento de acción dirigida también incluye normalmente la determinación de al menos una región, segmento o sitio diana dentro del ácido nucleico diana para que se produzca la interacción de antisentido de modo que tenga lugar el efecto deseado, por ejemplo, la modulación de la expresión. "Región" se define como una parte del ácido nucleico diana que tiene al menos una estructura, función o característica identificable. Las regiones diana incluyen, pero no se limitan a, secuencias de nucleótidos contiguas, regiones de iniciación y terminación de la traducción, regiones codificantes, marcos abiertos de lectura, intrones, exones, regiones 3' no traducidas (3'-UTR) y regiones 5' no traducidas (5'-UTR). Dentro de las regiones de los ácidos nucleicos diana hay segmentos diana. Como se usa en el presente documento, un "segmento diana" significa una secuencia de un ácido nucleico diana de la huntingtina con el que uno o más oligonucleótidos de antisentido son complementarios. La expresión "sitio diana 5'" se define como la base nitrogenada más 5' de un segmento diana con la que un oligonucleótido de antisentido es complementario. Del mismo modo, un "sitio diana 3'" se define como la base nitrogenada más 3' de un segmento diana con la que un oligonucleótido de antisentido es complementario.
3. Variantes
También es conocido en la técnica que se pueden producir transcritos de ARN alternativos a partir de la misma región genómica de ADN. Estos transcritos alternativos se conocen en general como "variantes". Más específicamente, las "variantes de pre-ARNm" son transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico que difieren de otros transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico en su posición de inicio o parada y contienen tanto secuencias intrónicas como exónicas. Las variantes pueden dar como resultado variantes de ARNm que incluyen, pero sin limitarse a, aquellas con uniones de ayuste alternativas, o codones de iniciación y terminación alternativos. Las variantes de las secuencias genómicas y de ARNm pueden dar como resultado enfermedades. Los oligonucleótidos para dichas variantes están dentro del alcance de la presente invención.
4. Nombres y sinónimos de las dianas
Las composiciones y procedimientos para modular la expresión de genes se presentan en la tabla 2. En la tabla 2 se enumeran los nombres de las dianas génicas, así como los números de registro de GENBANK® utilizados para diseñar compuestos oligoméricos dirigidos a cada gen.
Tabla 2
Nombres y secuencias de genes diana
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*NM_010414.1 (forma corta murina) prolongado con secuencia genómica murina para crear el transcrito ortólogo a la forma larga humana (NM_002111.5). Gran parte de esta prolongación es compatible con los EST murinos, pero el extremo más 3' solo es compatible por homología con el ARNm humano
Modulación de la expresión de las dianas
La modulación de la expresión de un ácido nucleico diana se puede lograr a través de la alteración de cualquier número de funciones del ácido nucleico (ADN o ARN). "Modulación" significa una perturbación de la función, por ejemplo, un incremento (estimulación o inducción) o una disminución (inhibición o reducción) de la expresión. Como otro ejemplo, la modulación de la expresión puede incluir la perturbación de la selección del sitio de ayuste del procesamiento del pre-ARNm. "Expresión" incluye todas las funciones por las que la información codificada de un gen se convierte en estructuras presentes y funcionales en una célula. Estas estructuras incluyen los productos de transcripción y traducción. "Modulación de la expresión" significa la perturbación de dichas funciones. Las funciones del ADN que se desea modular pueden incluir replicación y transcripción. La replicación y la transcripción, por ejemplo, pueden ser de un molde celular endógeno, un vector, una construcción plasmídica o de otro modo. Las funciones del ARN que se desea modular pueden incluir funciones de traslocación, que incluyen, pero no se limitan a, la traslocación del ARN a un sitio de traducción de proteínas, la traslocación del ARN a sitios dentro de la célula que están distantes del sitio de síntesis de ARN y traducción de proteínas a partir del ARN. Las funciones de procesamiento de ARN que se pueden modular incluyen, pero no se limitan a, el ayuste del ARN para proporcionar una o más especies de ARN, el recubrimiento terminal del ARN, la maduración en 3' del ARN y la actividad catalítica o la formación de complejos que afectan al ARN que puede participar en el ARN o verse facilitada por el mismo. La modulación de la expresión puede dar como resultado el incremento del nivel de una o más especies de ácido nucleico o la disminución del nivel de una o más especies de ácido nucleico, ya sea temporalmente o por nivel neto de situación de equilibrio. Un resultado de dicha interferencia con la función del ácido nucleico diana es la modulación de la expresión de HUNTINGTINa. Por tanto, en un modo de realización, la modulación de la expresión puede significar un incremento o disminución de los niveles de ARN o proteína diana. En otro modo de realización, la modulación de la expresión puede significar un incremento o disminución de uno o más productos de ayuste del ARN, o un cambio de la proporción de dos o más productos de ayuste.
Células cultivadas
El efecto de los compuestos oligoméricos de la presente invención sobre la expresión del ácido nucleico diana se puede someter a prueba en cualquiera de una variedad de tipos de células siempre que la proteína o ácido nucleico diana esté presente en niveles medibles. El efecto de los compuestos oligoméricos de la presente invención sobre la expresión del ácido nucleico diana se puede determinar de forma rutinaria usando, por ejemplo, RCP o análisis por transferencia de Northern. Las líneas celulares se derivan tanto de tejidos y tipos celulares normales como de células asociadas con diversos trastornos (por ejemplo, trastornos hiperproliferativos). Las líneas celulares derivadas de múltiples tejidos y especies se pueden obtener de la Colección Estadounidense de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, VA) y son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las células primarias, o aquellas células que se aíslan de un animal y no se someten a cultivo continuo, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o se pueden obtener de diversos proveedores comerciales. Adicionalmente, las células primarias incluyen las obtenidas de sujetos humanos donantes en un entorno clínico (es decir, donantes de sangre, pacientes quirúrgicos).
Las células aisladas de los pacientes con corea de Huntington también se usan para someter a prueba los efectos de los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina. En dichas células, el gen mutante de la huntingtina puede estar presente en una forma heterocigótica u homocigótica. Dichas células están disponibles en el Repositorio de Células Genéticas Humanas del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS), cuyos ejemplos incluyen fibroblastos que tienen el número de repositorio GMO4281 o GMO4478. Las células de los pacientes con corea de Huntington se cultivan de acuerdo con los procedimientos recomendados por el proveedor.
Los efectos farmacológicos de la inhibición antisentido de la huntingtina se pueden evaluar en líneas celulares aisladas de células neuronales que expresan formas naturales o mutantes del gen de la huntingtina. Las formas mutantes de la huntingtina se asocian con determinados fenotipos, y los efectos sobre estos fenotipos se evalúan después de la inhibición antisentido de la huntingtina. Un ejemplo de dichas células son las células estriatales establecidas a partir de los ratones HdhQ111 genomanipulados por inserción, portadores de 111 repeticiones de CAG insertadas en el locus murino de la huntingtina. Trettel et al. (Human Mol. Genet., 2000, 9, 2799-2809) han descrito el establecimiento de líneas celulares estriatales aisladas de ratones HdhQ111. Para estudios de comparación se usan líneas celulares estriatales establecidas a partir de ratones que tienen un gen natural de la huntingtina.
Ensayos de modulación de la expresión
La modulación de la expresión de la huntingtina se puede ensayar en una variedad de formas conocidas en la técnica. Los niveles de ARNm de la huntingtina se pueden cuantificar mediante, por ejemplo, el análisis por transferencia de Northern, reacción en cadena de la polimerasa (RCP) competitiva o RCP ultrarrápida. El análisis de ARN se puede realizar en ARN celular total o ARNm poli(A)+ por procedimientos conocidos en la técnica. Los procedimientos de aislamiento de ARN se enseñan, por ejemplo, en Ausubel, F.M. et al., Current Protocols in Molecular Biology, volumen 1, pp. 4.1.1-4.2.9 y 4.5.1-4.5.3, John Wiley & Sons, Inc., 1993.
El análisis por transferencia de Northern es de rutina en la técnica y se enseña, por ejemplo, en Ausubel, F.M. et al., Current Protocols in Molecular Biology, volumen 1, pp.4.2.1-4.2.9, John Wiley & Sons, Inc., 1996. La (RCP) cuantitativa ultrarrápida se puede realizar cómodamente utilizando el sistema de detección de secuencias disponible comercialmente ABI PRISM™ 7700, disponible en PE-Applied Biosystems, Foster City, CA y utilizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El procedimiento de análisis de la modulación de los niveles de ARN no es una limitación de la presente invención.
Los niveles de proteína codificados por la huntingtina se pueden cuantificar de una variedad de formas bien conocidas en la técnica, tales como inmunoprecipitación, análisis por transferencia de Western (inmunotransferencia), ELISA o clasificación de células activada por fluorescencia (FACS). Los anticuerpos dirigidos a una proteína codificada por la huntingtina se pueden identificar y obtener de una variedad de fuentes, tal como el catálogo de anticuerpos MSRS (Aerie Corporation, Birmingham, MI).
Segmentos diana validados
Las localizaciones del ácido nucleico diana a las que se hibridan los compuestos oligoméricos activos se denominan a continuación en el presente documento "segmentos diana validados". En un modo de realización, un segmento diana validado incluye al menos una parte de 8 bases nitrogenadas de una región diana. En otro modo de realización, un segmento diana validado incluye al menos una parte de 12 bases nitrogenadas de una región diana a la que se dirige un compuesto oligomérico activo. Sin pretender verse obligado por la teoría, actualmente se cree que estos segmentos diana representan partes del ácido nucleico diana que son accesibles para la hibridación.
Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8, o al menos las 12, bases nitrogenadas consecutivas del extremo 5' de un segmento diana validado (las bases nitrogenadas restantes son un tramo consecutivo del mismo ADN o ARN que comienza inmediatamente antes del extremo 5' del segmento diana y continúa hasta que el ADN o ARN contenga aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas). De forma similar, los segmentos diana validados están representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8, o al menos las 12 bases nitrogenadas consecutivas del extremo 3' de un segmento diana validado (las bases nitrogenadas restantes son un tramo consecutivo del mismo ADN o ARN que comienza inmediatamente después del extremo 3' del segmento diana y continúa hasta que el ADN o a Rn contenga aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas). También se entiende que un segmento diana oligomérico validado puede estar representado por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos 8, o al menos las 12, bases nitrogenadas consecutivas de una parte interna de la secuencia de un segmento diana validado, y se puede prolongar en cualquier dirección o en ambas hasta que el oligonucleótido contenga aproximadamente 12 hasta aproximadamente 35 bases nitrogenadas.
Cribado de compuestos moduladores
En otro modo de realización, los segmentos diana validados identificados en el presente documento se pueden emplear en un cribado para buscar compuestos adicionales que modulen la expresión de la huntingtina. Los "moduladores" son aquellos compuestos que modulan la expresión de la huntingtina y que comprenden al menos una parte de 8 bases nitrogenadas que es complementaria a un segmento diana validado. El procedimiento de cribado comprende las etapas de poner en contacto un segmento diana validado de una molécula de ácido nucleico que codifica la huntingtina con uno o más moduladores candidatos, y seleccionar uno o más moduladores candidatos que perturban la expresión de una molécula de ácido nucleico que codifica la huntingtina. Una vez que se demuestra que el modulador o los moduladores candidatos pueden modular la expresión de una molécula de ácido nucleico que codifica la huntingtina, el modulador se puede emplear en estudios de investigación adicionales sobre la función de la huntingtina, o para su uso como agente de investigación, diagnóstico o terapéutico. Los segmentos diana validados también se pueden combinar con una segunda hebra como se divulga en el presente documento para formar oligonucleótidos estabilizados bicatenarios (dobles) para su uso como agente de investigación, diagnóstico o terapéutico.
Pruebas in vivo de compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina se someten a prueba en modelos animales experimentales. En un modo de realización, los compuestos de antisentido están dirigidos al gen de la huntingtina humana solamente. Dichos compuestos de antisentido tienen, por ejemplo, menos de cuatro emparejamientos erróneos con la huntingtina humana y cuatro o más emparejamientos erróneos con la huntingtina no humana. En otro modo de realización, los compuestos de antisentido están dirigidos tanto a la huntingtina humana como a la no humana. Dichos compuestos de antisentido tienen, por ejemplo, menos de cuatro emparejamientos erróneos con la huntingtina humana y menos de cuatro emparejamientos erróneos con la huntingtina no humana.
Animales normales
Se pueden usar animales normales naturales para realizar estudios de toxicidad de oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina. Los compuestos de antisentido se administran por vía sistémica (por ejemplo, por medio de inyección intraperitoneal) a dosis de 25, 50, 75 o 100 mg/kg. Los animales se observan para determinar cualquier cambio clínico, incluyendo los cambios del peso corporal. Se extrae suero periódicamente, por ejemplo, cada semana 0 cada dos semanas, durante el período de administración y se somete a análisis usando un analizador clínico para detectar cualquier cambio en los perfiles de bioquímica sérica. Al final del estudio, se sacrifican los animales. Se extrae la sangre y se analiza para obtener el recuento de leucocitos, el recuento de trombocitos y la bioquímica sérica. Se determina el peso de los órganos principales y se realizan análisis histológicos en bazo, hígado, riñón y páncreas.
Modelos de la corea de Huntington
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina se pueden someter a prueba en modelos experimentales no humanos de la corea de Huntington. Se han desarrollado y caracterizado varios modelos no humanos.
El modelo murino transgénico R6/2 tiene integrado en su genoma 1 kilobase del gen de la huntingtina humana, incluyendo el exón 15'-UTR y los primeros 262 pares de bases del intrón 1 (Mangiarin L. et al., Cell, 1996, 87, 493­ 506). Este transgén tiene 144 repeticiones de CAG. El transgén codifica aproximadamente el 3 % de la región aminoterminal de la proteína huntingtina, cuya expresión la impulsa el promotor humano de la huntingtina. Los niveles de expresión de esta versión truncada de la proteína huntingtina humana son aproximadamente del 75 % de los niveles endógenos de proteína huntingtina murina. Los ratones transgénicos R6/2 presentan síntomas de corea de Huntington humana y disfunción cerebral.
Los ratones transgénicos YAC128 albergan un cromosoma artificial de levadura (CAL) portador de todo el gen de la huntingtina, incluyendo la región promotora y 128 repeticiones de CAG (Hodgson J.G. et al., Human Mol. Genet., 1998, 5, 1875). Este CAL expresa todo el gen humano excepto el exón 1. Estos ratones transgénicos no expresan la huntingtina murina endógena.
El gen de la huntingtina murina endógena de los ratones Q111 tiene 111 repeticiones de CAG insertadas en el exón 1 del gen (Wheeler V.C. et al., Human Mol. Genet., 8, 115-122).
En los ratones transgénicos Q150, la repetición de CAG en el exón 1 del gen de la huntingtina murina natural se reemplaza con 150 repeticiones de CAG (Li C.H. et al., Human Mol. Genet., 2001, 10, 137).
Los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina se administran al modelo experimental no humano, por ejemplo, a ratones transgénicos que se usan como modelo de la corea de Huntington.
Los compuestos de antisentido se pueden administrar directamente al sistema nervioso central del animal experimental, por ejemplo, a través de administración intracerebroventricular (ICV), intratecal (IT) o intraparenquimatosa. Las dosis administradas de los compuestos de antisentido pueden ser de 25, 50, 75 o 100 pg/día, y la administración se puede realizar mediante infusión continua utilizando una bomba osmótica implantada quirúrgicamente (por ejemplo, una minibomba Alzet) de 0,25, 0,5 o 1 pl/hora. Cada dosis se administra a grupos de 4 a 6 animales. Los grupos de animales de control pueden recibir infusión de solución salina o infusión de un compuesto de antisentido que tenga una secuencia no dirigida a ningún gen conocido.
Los animales se tratan durante varias semanas, por ejemplo 1, 2, 4 u 8 semanas. Los animales se observan para determinar cualquier cambio clínico, incluyendo los cambios del peso corporal. Al final del período de tratamiento, los animales se sacrifican. El cerebro se diseca en tres regiones: prosencéfalo, ganglio basal y cerebelo. Las regiones del cerebro se someten a evaluación histológica, que incluye tinción con hematoxilina/eosina, tinción con GFAP (para evaluar la activación de los neurogliocitos) y tinción con FluoroJ (para evaluar los cambios neurodegenerativos). Los niveles de ARNm de huntingtina se miden por RCP ultrarrápida, y los niveles de proteína huntingtina se miden por inmunoelectrotransferencia (transferencia de Western).
También se puede evaluar la duración de la acción de los compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina. Para dichos análisis, los animales se tratan durante 2, 4, 6 u 8 semanas con compuestos de antisentido dirigidos a la huntingtina. Al final del período de tratamiento, las bombas osmóticas se retiran y los animales se sacrifican 0, 1, 2, 4, 6 u 8 semanas después del final del tratamiento. El cerebro se diseca en tres regiones: prosencéfalo, ganglio basal y cerebelo. Las regiones del cerebro se someten a evaluación histológica, que incluye tinción con hematoxilina/eosina, tinción con GFAP (para evaluar la activación de los neurogliocitos) y tinción con FluoroJ (para evaluar los cambios neurodegenerativos). Los niveles de ARNm de huntingtina se miden por RCP ultrarrápida, y los niveles de proteína huntingtina se miden por inmunoelectrotransferencia (transferencia de Western).
Kits, reactivos de investigación y diagnóstico
Los compuestos oligoméricos de la presente invención se pueden utilizar para diagnóstico, reactivos de investigación y kits. Además, los expertos en la técnica usan a menudo compuestos de antisentido, que pueden inhibir la expresión génica con especificidad, para dilucidar la función de genes concretos o para distinguir entre las funciones de diversos miembros de una vía biológica.
Para su uso en kits y diagnóstico, los compuestos oligoméricos de la presente invención, ya sea solos o en combinación con otros compuestos o tratamientos, se pueden usar como instrumentos en análisis diferenciales y/o combinatorios para dilucidar patrones de expresión de una parte o la totalidad del conjunto de genes expresados dentro de células y tejidos.
Como un ejemplo no limitante, los patrones de expresión dentro de las células o tejidos tratados con uno o más compuestos o composiciones de la presente invención se comparan con las células o tejidos de control no tratados con compuestos y los patrones producidos se analizan para determinar niveles diferenciales de expresión génica según correspondan, por ejemplo, a asociación patológica, vía de señalización, localización celular, nivel de expresión, tamaño, estructura o función de los genes examinados. Estos análisis se pueden realizar en células estimuladas o no estimuladas y en presencia o ausencia de otros compuestos que afectan a los patrones de expresión. A modo de ejemplo, los patrones de expresión génica se pueden identificar mediante análisis de micromatrices.
Ejemplo 1
Inhibición antisentido de la huntingtina en células cultivadas
El efecto de los compuestos oligoméricos sobre la expresión del ácido nucleico diana se sometió a prueba en células cultivadas, por ejemplo, células A549 o fibroblastos de pacientes con CH para identificar compuestos dirigidos a la huntingtina humana, y en células b.END para identificar compuestos dirigidos a la huntingtina murina.
Cuando las células alcanzaron una confluencia del 65-75 %, se usó el reactivo de transfección LIPOFECTIN® para introducir oligonucleótidos en las células. Los expertos en la técnica conocen bien otros procedimientos de transfección. El procedimiento de cribado no es una limitación de la presente invención.
El oligonucleótido se mezcló con LIPOFECTIN® (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) en medio sérico reducido OPTI-MEM®-1 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) para lograr la concentración deseada de oligonucleótido y una concentración de LIPOFECTIN® de 2,5 o 3 pg/ml por oligonucleótido 100 nM. La mezcla de transfección se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. Para las células cultivadas en placas de 96 pocillos, los pocillos se lavaron una vez con 100 pl de OPTI-MEM®-1 y a continuación se trataron con 130 pl de la mezcla de transfección. Las células se tratan y los datos se obtuvieron por duplicado o por triplicado. Después de aproximadamente 4-7 horas de tratamiento a 37 °C, el medio que contiene la mezcla de transfección se reemplazó por medio de cultivo fresco. Las células se extrajeron 16-24 horas después del tratamiento con oligonucleótidos.
Para cámaras de cultivo que no sean placas de 96 pocillos, las células se pueden tratar de forma similar, usando volúmenes adecuados de medio y oligonucleótido.
Ejemplo 2
Análisis por RCP cuantitativa ultrarrápida de los niveles de ARNm de huntingtina
La cuantificación de los niveles de ARNm de huntingtina se realizó mediante RCP cuantitativa ultrarrápida utilizando el sistema de detección de secuencias ABI PRISM® 7600, 7700 o 7900 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Después del aislamiento de células o tejidos, el ARN se sometió a reacción secuencial de retrotranscriptasa (RT) y RCP ultrarrápida, que se realizan ambas en el mismo pocillo. Los reactivos de RT y RCP se obtuvieron de Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). La RT, RCP ultrarrápida se llevó a cabo en el mismo pocilio mediante la adición de 20 pl de cóctel de RcP (amortiguador de RCP 2,5x sin MgCl2, 6,6 mM de MgCh, 375 pM de cada uno de dATP, dCTP, dcTP y dGTP, 375 nM de cada uno de cebador directo y cebador inverso, 125 nM de sonda, 4 unidades de inhibidor de RNasa, 1,25 unidades de Taq PLATINUM®, 5 unidades de retrotranscriptasa MuLV y tinte ROX 2,5x) en placas de 96 pocillos que contienen 30 pl de solución de ARN total (20-200 ng). La reacción de RT se llevó a cabo por incubación durante 30 minutos a 48 °C. Después de una incubación de 10 minutos a 95 °C para activar el Taq PLATINUM®, se llevaron a cabo 40 ciclos de un protocolo de RCP de dos etapas: 95 °C durante 15 segundos (desnaturalización) seguido de 60 °C durante 1,5 minutos (hibridación/extensión).
Las cantidades del gen diana obtenidas por RT, RCP ultrarrápida se normalizaron usando el nivel de expresión de GAPDH, un gen cuya expresión es constante, o cuantificando el ARN total usando RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). La expresión de GAPDH se cuantificó por RT, RCP ultrarrápida, ejecutándose simultáneamente con la diana, combinado o por separado. El ARN total se cuantificó usando el reactivo de cuantificación de ARN RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las sondas y los cebadores para su uso en RCP ultrarrápida se diseñaron para hibridarse con secuencias específicas de la diana. Los cebadores y las sondas y las secuencias de ácido nucleico diana a las que hibridan se presentan en la tabla 3. Las sondas de RCP específicas de la diana tienen FAM unido covalentemente al extremo 5' y TAMRA o MGB unido covalentemente al extremo 3', donde FAM es el tinte fluorescente y TAMRA o MGB es el tinte extintor.
Tabla 3
Cebadores y sondas específicos de la diana génica para su uso en RCP ultrarrápida
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Ejemplo 3
Inhibición antisentido del gen de la huntingtina
Huntingtina humana
Se diseñaron oligonucleótidos de antisentido para actuar sobre diferentes regiones del gen de la huntingtina humana, utilizando secuencias publicadas citadas en la tabla 2. Las secuencias y las correspondientes SEQ ID NO se muestran en la tabla 4. Todos los compuestos de la tabla 4 son oligonucleótidos quiméricos ("gápmeros") de 20 nucleótidos de longitud, compuestos de una región central "hueca" que consiste en 102 '-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (5' y 3') por "alas" de cinco nucleótidos. Las alas están compuestas por 2'-O-(2-metoxietil) nucleótidos, también conocidos como 2'-MOE nucleótidos. Los enlaces internucleosídicos (cadena principal) son de fosforotioato en todo el oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.
Se analizó el efecto de los oligonucleótidos de antisentido sobre los niveles de ARNm de la huntingtina en células A549 mediante RCP cuantitativa ultrarrápida como se describe en otros ejemplos en el presente documento. Los datos presentados en la tabla 4 representan el porcentaje de inhibición de los niveles de ARNm de huntingtina en comparación con las células no tratadas. Los datos son promedios de experimentos en los que las células cultivadas se trataron con los oligonucleótidos de antisentido divulgados.
Si el nivel de ARNm de huntingtina en las células tratadas con oligonucleótidos de antisentido era igual o mayor que en las células de control, el porcentaje de inhibición se expresa como inhibición cero. Si está presente, "ND" indica "no determinado". Las regiones diana para las que estos oligonucleótidos de antisentido son inhibidores se denominan en el presente documento "segmentos diana validados".
Tabla 4
Inhibición de los niveles de ARNm de huntingtina por oligonucleótidos quiméricos que tienen alas 2'-MOE y hueco desoxi
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Huntingtina murina
Se diseñaron oligonucleótidos de antisentido para actuar sobre diferentes regiones del gen de la huntingtina murina, utilizando secuencias publicadas citadas en la tabla 2. Las secuencias y las correspondientes SEQ ID NO se muestran en la tabla 5. Todos los compuestos de la tabla 5 son oligonucleótidos quiméricos ("gápmeros") de 20 nucleótidos de longitud, compuestos de una región central "hueca" que consiste en 102 '-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (5' y 3') por "alas" de cinco nucleótidos. Las alas están compuestas por 2'-O-(2-metoxietil) nucleótidos, también conocidos como 2'-MOE nucleótidos. Los enlaces internucleosídicos (cadena principal) son de fosforotioato en todo el oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.
Se analizó el efecto de los oligonucleótidos de antisentido sobre los niveles de ARNm de la huntingtina en células b.END mediante RCP cuantitativa ultrarrápida como se describe en otros ejemplos en el presente documento. Los datos presentados en la tabla 5 representan el porcentaje de inhibición de los niveles de ARNm de huntingtina en comparación con las células no tratadas. Los datos son promedios de experimentos en los que las células cultivadas se trataron con los oligonucleótidos de antisentido divulgados.
Si el nivel de ARNm de huntingtina en las células tratadas con oligonucleótidos de antisentido era igual o mayor que en las células de control, el porcentaje de inhibición se expresa como inhibición cero. Si está presente, "ND" indica "no determinado". Las regiones diana para las que estos oligonucleótidos de antisentido son inhibidores se denominan en el presente documento "segmentos diana validados".
Tabla 5
Inhibición de los niveles de ARNm de huntingtina murina por oligonucleótidos quiméricos que tienen alas 2'-MOE y hueco desoxi
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Los números Isis 387865-387942 están dirigidos tanto a la huntingtina humana como a la murina.
Ejemplo 4
Inhibición antisentido de la huntingtina humana en células A549
Se seleccionaron varios oligonucleótidos de antisentido para realizar pruebas adicionales en células A549. Las células en placas de múltiples pocillos se trataron con diversas cantidades de los oligonucleótidos de antisentido seleccionados, como se indica en la siguiente tabla (n = 6 tratamientos por oligonucleótido de antisentido). Después del final del período de tratamiento, se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de huntingtina humana en cada pocillo de cultivo celular individual mediante RCP cuantitativa ultrarrápida. Los datos presentados en la siguiente tabla (tabla 6) representan el porcentaje de inhibición promedio para cada oligonucleótido de antisentido (n = 6 tratamientos), en comparación con las células no tratadas. También se sometieron a prueba oligonucleótidos de control, que tenían secuencias de nucleótidos aleatorizadas que no estaban dirigidas a ningún gen conocido.
Tabla 6
Inhibición de la respuesta a la dosis de la huntingtina humana en células A549
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Estos resultados demuestran que los oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina redujeron los niveles de ARNm de la huntingtina en células A549. Los oligonucleótidos de control no pudieron inhibir eficazmente los niveles de ARNm de la huntingtina, en particular a dosis menores. Las regiones diana para las que estos oligonucleótidos de antisentido inhibidores son complementarios se denominan en el presente documento "segmentos diana validados". Ejemplo 5
Inhibición antisentido de la huntingtina humana en células de pacientes con CH
GMO4281
Se seleccionaron varios oligonucleótidos de antisentido para realizar pruebas adicionales en fibroblastos GMO4281, que se originaron de un paciente con CH. Las células en placas de múltiples pocillos se trataron con diversas cantidades de los oligonucleótidos de antisentido seleccionados, como se indica en la siguiente tabla (n = 6 tratamientos por oligonucleótido de antisentido). También se sometieron a prueba oligonucleótidos de control, que tenían secuencias de nucleótidos aleatorizadas que no estaban dirigidas a ningún gen conocido.
Después del final del período de tratamiento, se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de huntingtina humana en cada pocillo de cultivo celular individual mediante RCP cuantitativa ultrarrápida. Los datos presentados en la siguiente tabla representan el nivel promedio de ARNm de la huntingtina (n = 6), en comparación con células no tratadas, es decir, los datos se expresan como porcentaje de los niveles de ARNm de la huntingtina de las células de control. Un control porcentual inferior a 100 indica una reducción de los niveles de ARNm de la huntingtina, mientras que el control porcentual superior a 100 indica un incremento en los niveles de ARNm de la huntingtina. El porcentaje de inhibición se puede calcular restando el porcentaje del control de 100.
Tabla 7
Inhibición de la respuesta a la dosis de la huntingtina humana en fibroblastos GMO4281
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Células GMO4478
Se seleccionaron varios oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina para realizar pruebas adicionales en células GMO4478, que son fibroblastos derivados de un paciente con CH. La prueba se realizó de acuerdo con el procedimiento utilizado para las células GMO4281. Los resultados se muestran en la siguiente tabla como porcentaje de inhibición promedio, en comparación con las células no tratadas.
Tabla 8
Inhibición de la respuesta a la dosis de la huntingtina humana en fibroblastos GMO4478
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Cada uno de los oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina humana redujo eficazmente los niveles de ARNm de la huntingtina, tanto en fibroblastos GMO4478 como en GMO4281. Los oligonucleótidos de control no pudieron inhibir eficazmente los niveles de ARNm de la huntingtina, en particular a dosis menores.
La potencia de los oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina se resume en la tabla 9. La potencia se ilustra como CI50, que es la concentración a la que se observa una reducción del 50 % en los niveles de ARNm de la huntingtina. Esta tabla también indica la secuencia de la huntingtina con la que los oligonucleótidos de antisentido son complementarios, así como el sitio diana 5' correspondiente. También se muestran características concretas de la región de la secuencia de la huntingtina con la que los oligonucleótidos de antisentido son complementarios. Adicionalmente, se indica la especie del gen de la huntingtina a la que se dirigen los oligonucleótidos de antisentido. Las regiones diana para las que estos oligonucleótidos de antisentido inhibidores son complementarios se denominan en el presente documento "segmentos diana validados".
Tabla 9
Resumen de oligonucleótidos de antisentido potentes d irig idos a la huntingtina
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Como los oligonucleótidos de antisentido redujeron los niveles de ARNm de la huntingtina en células aisladas de pacientes con CH, los oligonucleótidos de antisentido son agentes terapéuticos candidatos para la reducción de los niveles de ARNm de la huntingtina in vivo. Los oligonucleótidos de antisentido, habiendo demostrado su potencia in vitro, se pueden someter a pruebas adicionales en modelos animales experimentales, incluyendo modelos experimentales de la corea de Huntington, para identificar oligonucleótidos de antisentido que puedan reducir el ARNm de la huntingtina en seres humanos. En consecuencia, en un caso, los oligonucleótidos de antisentido se administran en cantidades terapéuticamente eficaces a un ser humano, para el tratamiento o mejoría de la corea de Huntington. En otro caso, los oligonucleótidos de antisentido se administran en cantidades terapéuticamente eficaces, para retrasar el inicio de la corea de Huntington.
Ejemplo 6
Inhibición antisentido de la huntingtina en líneas celulares neuronales
Se seleccionaron varios oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina para realizar pruebas adicionales en líneas celulares neuronales de la huntingtina. Se transfectaron líneas celulares de cuerpo estriado de ratón con huntingtina natural, STHdhQ7/7 (Q7/7), y huntingtina mutante, STHdhQ111/111 (Q111/111), con diversas dosis de oligonucleótidos 387902 y 387916, que oscilaban aproximadamente de 0,05 pM, a 10 pM. Se usó un impulso de 200 V, 2 ms en una cubeta con separación de 2 mm para la transfección por electroporación. Se electroporaron un millón de células en presencia de la cantidad indicada de oligonucleótido. Después de la electroporación, las células se colocaron en placas a una densidad de 5 x 104 células por pocillo. Los resultados se informan en la tabla 10 como porcentaje de ARNm de la huntingtina en comparación con el control sin oligonucleótidos, habiéndose realizado cada concentración por triplicado.
Tabla 10
Inhibición de la huntingtina en líneas celulares neuronales murinas
Q7/7 Q111/111
387902 387916 387902 387916
[OligojpM % mHtt % mHtt % mHtt % mHtt
0 100,0 100,0 100,0 100,0
Q7/7 Q111/111
387902 387916 387902 387916
[OligojpM % mHtt % mHtt % mHtt % mHtt
0,675 85,9 36,5 156,4 59,3
1,25 50,2 34,5 103,4 31,4
3 31,4 11,0 38,9 18,8
5 12,2 1,6 16,5 6,4
10 5,5 2,7 6,8 3,1
En estudios posteriores, se evalúa la respuesta fenotípica de las células midiendo la actividad de la caspasa utilizando el ensayo comercial Promega Apo-ONE® Homogeneous Caspase-3/7. En resumen, las células se colocan en placas y se transfectan con Lipofectin® al día siguiente. Después de 48 horas, el medio se cambia a DMEM sin suero durante 24 horas antes del ensayo de caspasa.
Ejemplo 7
Inhibición antisentido de la huntingtina in vivo
Para evaluar los efectos de la inhibición antisentido de un gen en el sistema nervioso central, es beneficioso administrar oligonucleótidos de antisentido directamente al sistema nervioso central, por ejemplo, por administración intracerebroventricular (ICV), intratecal (IT) o intraparenquimatosa. Para evaluar los efectos de la inhibición antisentido de la huntingtina en el sistema nervioso central de los animales, se administraron oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina a ratones por medio de administración ICV.
Se seleccionaron ISIS 387902, 387916, 387918, 388249, 388503, 388509 y 388816 para realizar pruebas in vivo. Se usaron ratones tratados con solución salina como animales de control. Cada grupo de tratamiento o control incluyó cuatro animales. Se infundieron continuamente oligonucleótidos de antisentido a los ratones a una dosis de 100 pg/día durante un período de dos semanas mediante minibombas Alzet implantadas quirúrgicamente. Durante el período de tratamiento, se observó a los ratones para detectar cualquier cambio clínico, tales como cambios en el peso corporal. Al final del período de tratamiento, los ratones se sacrificaron y se aislaron los órganos principales. Se preparó ARN a partir de tejidos cerebrales y hepáticos, y se sometió a análisis por RCP cuantitativa ultrarrápida para medir la reducción de los niveles de ARNm de la huntingtina murina.
Cada oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina redujo los niveles de ARNm de la huntingtina en el cerebro del ratón, como se muestra en la siguiente tabla. También se muestra la especie de ácido nucleico de huntingtina a la que se dirige cada oligonucleótido de antisentido. Los niveles de ARNm de la huntingtina murina representan el promedio para cada grupo de tratamiento y se expresan como porcentaje del control de solución salina (% del control de solución salina).
Tabla 11
Inhibición antisentido de la huntingtina murina in vivo
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Cada uno de los oligonucleótidos de antisentido mostrados en la tabla 11 redujo los niveles de ARNm de la huntingtina en el cerebro del ratón después del período de infusión ICV. Además, ISIS 387916, que tiene un emparejamiento erróneo con la huntingtina de ratón, pudo reducir los niveles de ARNm de la huntingtina murina in vivo.
Ejemplo 8
Inhibición antisentido in vivo en modelos de corea de Huntington
Para evaluar los efectos de la inhibición antisentido de la huntingtina en el sistema nervioso central de un modelo animal de CH, se administran oligonucleótidos de antisentido dirigidos a la huntingtina a ratones transgénicos R6/2 por medio de administración ICV.
Se seleccionan ISIS 387902, 387916, 387918, 388249, 388503, 388509 y 388816 para realizar pruebas in vivo. Se usan ratones tratados con solución salina como animales de control. Cada grupo de tratamiento o control incluye cuatro animales. Se infunden continuamente oligonucleótidos de antisentido a los ratones a una dosis de 100 pg/día durante un período de dos semanas mediante minibombas Alzet implantadas quirúrgicamente. Durante el período de tratamiento, se observa a los ratones para detectar cualquier cambio clínico, tales como cambios en el peso corporal, así como comportamientos fenotípicos relacionados con el transgén de la huntingtina. Al final del período de tratamiento, los ratones se sacrifican y se aíslan los órganos principales. Se prepara ARN a partir de tejidos cerebrales y hepáticos, y se somete a análisis por RCP cuantitativa ultrarrápida para medir la reducción de los niveles de ARNm de la huntingtina murina. La expresión de la proteína huntingtina en el tejido se mide también usando técnicas estándar de inmunoelectrotransferencia.
Ejemplo 9
Administración de oligonucleótidos de antisentido a personas que padecen corea de Huntington
En el presente documento se divulgan procedimientos para tratar a una persona que padece corea de Huntington (CH). Dichos procedimientos comprenden la administración al líquido cefalorraquídeo o al tejido cerebral de la persona de una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina. El suministro de la composición farmacéutica al líquido cefalorraquídeo permite el contacto del oligonucleótido de antisentido con las células de los tejidos del sistema nervioso central, incluyendo los tejidos afectados por la CH. Las personas que padecen CH reciben un diagnóstico de CH de un médico. La evaluación del médico incluye pruebas genéticas del gen de la CH y un examen neurológico.
Se utiliza una bomba implantada quirúrgicamente (por ejemplo, una bomba Medtronic SyncroMed® II) para administrar una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina al líquido cefalorraquídeo o al cerebro de una persona que padece CH. La bomba se implanta quirúrgicamente según los procedimientos descritos por el fabricante. El fármaco se mantiene en el depósito de la bomba y se bombea a una dosis programada, preferentemente por un catéter implantado quirúrgicamente en posición intratecal.
El depósito se carga con una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina. La composición farmacéutica se administra en una cantidad que produce una infusión de 8 mg a 12 mg de oligonucleótido de antisentido en el líquido cefalorraquídeo. En algunos casos, la cantidad de oligonucleótido de antisentido infundido es de 10 mg. La administración es por un período de al menos 28 días. Un profesional médico observa a las personas y evalúa los indicadores de CH. Es clínicamente deseable que la administración retarde o detenga la progresión de la CH, o prevenga o retarde el empeoramiento de un síntoma o marcador de la CH, o lo mejore.
Ejemplo 10
Administración de oligonucleótidos de antisentido a personas propensas a la corea de Huntington
En el presente documento se divulgan procedimientos para prevenir o retrasar el inicio de la corea de Huntington (CH) en personas propensas a la CH. Dichos procedimientos comprenden la administración al líquido cefalorraquídeo o al cerebro de la persona de una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina. El suministro de la composición farmacéutica al líquido cefalorraquídeo permite el contacto del oligonucleótido de antisentido con las células de los tejidos del sistema nervioso central, incluyendo los tejidos afectados por la CH.
Un médico identifica a las personas propensas a la CH después de realizar pruebas genéticas del gen de la CH y un examen neurológico.
Se utiliza una bomba implantada quirúrgicamente (por ejemplo, una bomba Medtronic SyncroMed® II) para administrar una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina al líquido cefalorraquídeo o al cerebro de una persona propensa a la CH. La bomba se implanta quirúrgicamente según los procedimientos descritos por el fabricante. El fármaco se mantiene en el depósito de la bomba y se bombea a una dosis programada, preferentemente por un catéter implantado quirúrgicamente en posición intratecal.
El depósito se carga con una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido dirigido a la huntingtina. La composición farmacéutica se administra en una cantidad que produce una infusión de 8 mg a 12 mg de oligonucleótido de antisentido en el líquido cefalorraquídeo. En algunos casos, la cantidad de oligonucleótido de antisentido infundido es de 10 mg. La administración es por un período de al menos 28 días. Un profesional médico observa a las personas y evalúa los indicadores de CH. Es clínicamente deseable que la administración prevenga o retrase el inicio de los síntomas de la CH.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> lonis Pharmaceuticals, Inc.
<120> COMPOSICIONES Y SUS USOS DIRIGIDOS A LA HUNTINGTINA
<130> P069495EP
<150> US 60/762.954
<151> 26/01/2006
<150> US 60/836.290
<151> 07/08/2006
<160> 369
<210> 1
<211> 11155
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 1
taatggagag cttgacctca tctgatacct tcactgaagg aaacaactta gtgtcttttg 60 tgttgaacac tgaggtaaaa aattggaata gttgattata tgaactctgc taaaattgag 120 tgcattttac attttttaag gccttgttgg gccctggtta aataattatt tttaaaaatc 180 cttaaggagc ctattataaa cagatctgtg gtcttaatga aatgtgatta atactgtgca 240 ttattttaag aacttttgac ttttcaaaaa acttttacaa catttcccat ttgatagcgg 300 cataggttta agcacttctc atctctaagt tagtggacaa aaaaccctca tggatagtct 360 aataatgttt gctacaagtc catgttgagt tttatactcc attttatttt cagttttaaa 420 aactgtggtt aaatatgtgt aacataaaat ttatgttctt aaccattttt tgcgtataca 480 gttcgctggt attaaataca tttaaataat gtcatggaat cattgctacc acccatctct 540 gtaacctttt gatcatgtaa cactgaagct ctgttcccat tgaactctat tcctcctttc 600 ccgccaagtc cctggcaacc acgattcttc tttctgtctt ctgaatttga ctactttggg 660 ttctcatata ctttaggagt cacacagtat ttgttttact tagcataatg tccccaaagc 720 tcatgcatgt tgtagcctat gttagaactt cctaatgttt caggccaaat actattccat 780 tgtatggata ggccacattt tgcttttcca ttcctctgtc catggacact tgtattgctt 840 catgttttag ccattgtgaa tcatgctgtt atgaacgtgg gtgtacagat agctcctgga 900 gactctgctt tccatttttt tggctaaata cccagaaatg gagttgcttt tacattccaa 960 ttttaattta aaacattcat atcattgagt gttttactta atagtatagt agttaacaaa 1020 cttaataaaa tagtattttg gtaataattt gctggtagtc cattgttcag tttttttagg 1080 taaattacac aggacatttc aagtggacat gaaacatctt gtgatgtgga atcatgcccc 1140 aagctgatgg ctaaacatat gaaataccat accctaaatt tagtagattt agtctttgca 1200 atttaggaga taacctgtta tattgttagg tttttgtcga aaagctttgt cctcatattt 1260 ccaacttgct gtaaaatttg tttgtgaaga caaatatttt tgtatgggtt ttttcttttt 1320 catattaaaa agaaatgtcc acattggaat ttttttggag tttttagagc taatagagct 1380 tttcataatg tagtgggaat gagtgatcag taagctctta gcagtttcca tgcgtgcatt 1440 tctgtgcctt gaaataaatg acagatgagt acatttgtgt tctgtgtgta aaatgtgctc 1500 tttcctcatt gcacttccat gttggagggc ttgtctcttg gtgatcacac ttcaaaattc 1560 tcacagcccc ccttgaaccg tttaggtgtt agacggtacc gacaaccagt atttgggcct 1620 gcagattgga cagccccagg atgaagatga ggaagccaca ggtattcttc ctgatgaagc 1680 ctcggaggcc ttcaggaact cttccatggg tatgtggact acaggtgatg cgctacaaag 1740 tggtttgtat tcagacctgg acatcttaat tatatctttg cttccaagaa gaagtccttt 1800 gatactgttt tctgagttct gaatagctga tgaaaatgac caattgagga ataatcatac 1860 tttttcttga tctaaatctt atacttttga gttatcttag cataaatgta taattgtatt 1920 ttaagtggaa atttgtcact taatcttgat ttctctgttt ttaaagccct tcaacaggca 1980 catttattga aaaacatgag tcactgcagg cagccttctg acagcagtgt tgataaattt 2040 gtgttgagag atgaagctac tgaaccgggt gatcaagaaa acaagccttg ccgcatcaaa 2100 ggtgacattg gacagtccac tgatgatgac tctgcacctc ttgtccattg tgtccgcctt 2160 ttatctgctt cgtttttgct aacaggggga aaaaatgtgc tggttccgga cagggatgtg 2220 agggtcagcg tgaaggccct ggccctcagc tgtgtgggag cagctgtggc cctccacccg 2280 gaatctttct tcagcaaact ctataaagtt cctcttgaca ccacggaata ccctgaggaa 2340 cagtatgtct cagacatctt gaactacatc gatcatggag acccacaggt tcgaggagcc 2400 actgccattc tctgtgggac cctcatctgc tccatcctca gcaggtcccg cttccacgtg 2460 ggagattgga tgggcaccat tagaaccctc acaggaaata cattttcttt ggcggattgc 2520 attcctttgc tgcggaaaac actgaaggat gagtcttctg ttacttgcaa gttagcttgt 2580 acagctgtga ggaactgtgt catgagtctc tgcagcagca gctacagtga gttaggactg 2640 cagctgatca tcgatgtgct gactctgagg aacagttcct attggctggt gaggacagag 2700 cttctggaaa cccttgcaga gattgacttc aggctggtga gctttttgga ggcaaaagca 2760 gaaaacttac acagaggggc tcatcattat acagggcttt taaaactgca agaacgagtg 2820 ctcaataatg ttgtcatcca tttgcttgga gatgaagacc ccagggtgcg acatgttgcc 2880 gcagcatcac taattaggct tgtcccaaag ctgttttata aatgtgacca aggacaagct 2940 gatccagtag tggccgtggc aagagatcaa agcagtgttt acctgaaact tctcatgcat 3000 gagacgcagc ctccatctca tttctccgtc agcacaataa ccagaatata tagaggctat 3060 aacctactac caagcataac agacgtcact atggaaaata acctttcaag agttattgca 3120 gcagtttctc atgaactaat cacatcaacc accagagcac tcacatttgg atgctgtgaa 3180 gctttgtgtc ttctttccac tgccttccca gtttgcattt ggagtttagg ttggcactgt 3240 ggagtgcctc cactgagtgc ctcagatgag tctaggaaga gctgtaccgt tgggatggcc 3300 acaatgattc tgaccctgct ctcgtcagct tggttcccat tggatctctc agcccatcaa 3360 gatgctttga ttttggccgg aaacttgctt gcagccagtg ctcccaaatc tctgagaagt 3420 tcatgggcct ctgaagaaga agccaaccca gcagccacca agcaagagga ggtctggcca 3480 gccctggggg accgggccct ggtgcccatg gtggagcagc tcttctctca cctgctgaag 3540 gtgattaaca tttgtgccca cgtcctggat gacgtggctc ctggacccgc aataaaggca 3600 gccttgcctt ctctaacaaa ccccccttct ctaagtccca tccgacgaaa ggggaaggag 3660 aaagaaccag gagaacaagc atctgtaccg ttgagtccca agaaaggcag tgaggccagt 3720 gcagcttcta gacaatctga tacctcaggt cctgttacaa caagtaaatc ctcatcactg 3780 gggagtttct atcatcttcc ttcatacctc aaactgcatg atgtcctgaa agctacacac 3840 gctaactaca aggtcacgct ggatcttcag aacagcacgg aaaagtttgg agggtttctt 3900 cgctcagcct tggatgttct ttctcagata ctagagctgg ccacactgca ggacattggg 3960 aagtgtgttg aagagatcct aggatacctg aaatcctgct ttagtcgaga accaatgatg 4020 gcaactgttt gtgttcaaca attgttgaag actctctttg gcacaaactt ggcctcccag 4080 tttgatggct tatcttccaa ccccagcaag tcacaaggcc gagcacagcg ccttggctcc 4140 tccagtgtga ggccaggctt gtaccactac tgcttcatgg ccccgtacac ccacttcacc 4200 caggccctcg ctgacgccag cctgaggaac atggtgcagg cggagcagga gaacgacacc 4260 tcgggatggt ttgatgtcct ccagaaagtg tctacccagt tgaagacaaa cctcacgagt 4320 gtcacaaaga accgtgcaga taagaatgct attcataatc acattcgttt gtttgaacct 4380 cttgttataa aagctttaaa acagtacacg actacaacat gtgtgcagtt acagaagcag 4440 gttttagatt tgctggcgca gctggttcag ttacgggtta attactgtct tctggattca 4500 gatcaggtgt ttattggctt tgtattgaaa cagtttgaat acattgaagt gggccagttc 4560 agggaatcag aggcaatcat tccaaacatc tttttcttct tggtattact atcttatgaa 4620 cgctatcatt caaaacagat cattggaatt cctaaaatca ttcagctctg tgatggcatc 4680 atggccagtg gaaggaaggc tgtgacacat gccataccgg ctctgcagcc catagtccac 4740 gacctctttg tattaagagg aacaaataaa gctgatgcag gaaaagagct tgaaacccaa 4800 aaagaggtgg tggtgtcaat gttactgaga ctcatccagt accatcaggt gttggagatg 4860 ttcattcttg tcctgcagca gtgccacaag gagaatgaag acaagtggaa gcgactgtct 4920 cgacagatag ctgacatcat cctcccaatg ttagccaaac agcagatgca cattgactct 4980 catgaagccc ttggagtgtt aaatacatta tttgagattt tggccccttc ctccctccgt 5040 ccggtagaca tgcttttacg gagtatgttc gtcactccaa acacaatggc gtccgtgagc 5100 actgttcaac tgtggatatc gggaattctg gccattttga gggttctgat ttcccagtca 5160 actgaagata ttgttctttc tcgtattcag gagctctcct tctctccgta tttaatctcc 5220 tgtacagtaa ttaataggtt aagagatggg gacagtactt caacgctaga agaacacagt 5280 gaagggaaac aaataaagaa tttgccagaa gaaacatttt caaggtatgc tttctatctg 5340 agcctataac taacccatgc cttttgggaa gtcacgtgat gtttcacagt cagtaagtct 5400 ggaataatac ctggtcttgc ttcacttctg agttgggtaa agaagtctgt atcagtgtaa 5460 ttttctaatc cgtcctgcat tatctatggc tcttggttca tacctgtctt gaagttctgt 5520 catgttctgt ctcttgtcct cagtagagat gctacagcag tggctcgcct caggcagggc 5580 agggcagtgg ggtggctgtc ctgggggcag gcagtagggg cacgctgacg tcagggaagt 5640 tgaaacccaa gagaagccag taaaagtgag tctcagattg tcaccatgtg ctggcagttt 5700 tacacgctgt cagtaataaa aatcttctcc ctgcagggca gcctgcctcc aataaatacg 5760 tgtagtatca aatcctgtct tccctcataa attgtttgga agctccccaa ggacagtgat 5820 gaggcactcg taagtgcttg ctgcctagat gggtccctct ccacctttgc tagattctga 5880 gcattcactg agttagagct gcttctgcaa atgtgctgct tctgctaagt ggctgtgact 5940 tcatgcagcc ttcacttggt ttgtcatcag tggagatgcc ctgtgttgtc gaaggagata 6000 agcccagtaa gcctgctggg caccttttgg tttgcaggtt cagcaggcag cccatggctt 6060 tccctgtgtc gcattgaagc agctggctaa aattgatgat acattaaatt cctgtgacag 6120 atgatcagct tgtatttgtg taatggtgta cagttcacaa agcttaaaaa aatgctacct 6180 gccatttcat cctcagcgag gaaggtgata cacagagaga ccaagtgact gtgtccacgg 6240 cgacggcgct ctgcatttca ctttagcggt taatgtactc tacctatatt tttactttat 6300 atttaccata tatcttttca tgtatacttg gcgtaagtgc tttatagtag tcacctaatt 6360 cactgtcatc ttttttgttt cttggaaggt ttctattaca actggttggt attcttttag 6420 aagacattgt tacaaaacag ctgaaggtgg aaatgagtga gcagcaacat actttctatt 6480 gccaggaact aggcacactg ctaatgtgtc tgatccacat cttcaagtct ggaatgttcc 6540 ggagaatcac agcagctgcc actaggctgt tccgcagtga tggctgtggc ggcagtttct 6600 acaccctgga cagcttgaac ttgcgggctc gttccatgat caccacccac ccggccctgg 6660 tgctgctctg gtgtcagata ctgctgcttg tcaaccacac cgactaccgc tggtgggcag 6720 aagtgcagca gaccccgaaa agacacagtc tgtccagcac aaagttactt agtccccaga 6780 tgtctggaga agaggaggat tctgacttgg cagccaaact tggaatgtgc aatagagaaa 6840 tagtacgaag aggggctctc attctcttct gtgattatgt ctgtcagaac ctccatgact 6900 ccgagcactt aacgtggctc attgtaaatc acattcaaga tctgatcagc ctttcccacg 6960 agcctccagt acaggacttc atcagtgccg ttcatcggaa ctctgctgcc agcggcctgt 7020 tcatccaggc aattcagtct cgttgtgaaa acctttcaac tccaaccatg ctgaagaaaa 7080 ctcttcagtg cttggagggg atccatctca gccagtcggg agctgtgctc acgctgtatg 7140 tggacaggct tctgtgcacc cctttccgtg tgctggctcg catggtcgac atccttgctt 7200 gtcgccgggt agaaatgctt ctggctgcaa atttacagca tggcccagtt gccaatggaa 7260 gaactcaaca gaatccagga ataccttcag agcagcgggc tcgctcagag gtttcgtctc 7320 tccaccatgc aagactcact tagtccctct cctccagtct cttcccaccc gctggacggg 7380 gatgggcacg tgtcactgga aacagtgagt ccggacaaag actggtacgt tcatcttgtc 7440 aaatcccagt gttggaccag gtcagattct gcactgctgg aaggtgcaga gctggtgaat 7500 cggattcctg ctgaagatat gaatgccttc atgatgaact cggagttcaa cctaagcctg 7560 ctagctccat gcttaagcct agggatgagt gaaatttctg gtggccagaa gagtgccctt 7620 tttgaagcag cccgtgaggt gactctggcc cgtgtgagcg gcaccgtgca gcagctccct 7680 gctgtccatc atgtcttcca gcccgagctg cctgcagaac cggcggccta ctggagcaag 7740 ttgaatgatc tgtttgggga tgctgcactg tatcagtccc tgcccactct ggcccgggcc 7800 ctggcacagt acctggtggt ggtctccaaa ctgcccagtc atttgcacct tcctcctgag 7860 aaagagaagg acattgtgaa attcgtggtg gcaacccttg aggccctgtc ctggcatttg 7920 atccatgagc agatcccgct gagtctggat ctccaggcag ggctggactg ctgctgcctg 7980 gccctgcagc tgcctggcct ctggagcgtg gtctcctcca cagagtttgt gacccacgcc 8040 tgctccctca tccactgtgt gcacttcatc ctggaggccg ttgcagtgca gcctggagag 8100 cagcttctta gtccagaaag aaggacaaat accccaaaag ccatcagcga ggaggaggag 8160 gaagtagatc caaacacaca gaatcctaag tatatcactg cagcctgtga gatggtggca 8220 gaaatggtgg agtctctgca gtcggtgttg gccttgggtc ataaaaggaa tagcggcgtg 8280 ccggcgtttc tcacgccatt gctcaggaac atcatcatca gcctggcccg cctgcccctt 8340 gtcaacagct acacacgtgt gcccccactg gtgtggaagc ttggatggtc acccaaaccg 8400 ggaggggatt ttggcacagc 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<211> 20
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 47
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<400> 50
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<212> ADN
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<211> 20
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<211> 20
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<211> 20
<212> ADN
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<400> 129
gaatagagcc tttggtgtct 20 <210> 130
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 130
gtcttgcatg gtggagagac 20 <210> 131
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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aatctgacct ggtccaacac 20 <210> 132
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 133
tctgcacctt ccagcagtgc 20 <210> 134
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 134
accagaaatt tcactcatcc 20 <210> 135
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 135
ctggccacca gaaatttcac 20 <210> 136
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 136
cagcatcccc aaacagatca 20 <210> 137
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 137
acagtgcagc atccccaaac 20 <210> 138
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 138
ggactgatac agtgcagcat 20 <210> 139
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 139
ttctcaggag gaaggtgcaa 20 <210> 140
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 140
ctgctcatgg atcaaatgcc 20 <210> 141
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 141
gtgtgtttgg atctacttcc 20 <210> 142
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 142
gcagtgatat acttaggatt 20 <210> 143
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 143
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 144
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 145
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 146
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 147
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 148
tccaagcagc ttacagctgg 20 <210> 149
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 149
ttgaaaccat tgcttgaatc 20 <210> 150
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 150
atgcctgata taaatgatgg 20 <210> 151
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 151
gttgatctgc agcagcagct 20 <210> 152
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 152
gagtgtatgg acacctggcc 20 <210> 153
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 153
tgttccccag ccacacggag 20 <210> 154
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 154
gtggcaggca ccaggtactg 20 <210> 155
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 155
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 156
acagtggtaa atgatggagg 20 <210> 157
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 157
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 158
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 159
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 160
tatggctgct ggttggacag 20 <210> 161
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 161
cagcatgacc cagtcccgga 20 <210> 162
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 162
ggacagcatg acccagtccc 20 <210> 163
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 163
cccatcctgc tgatgacatg 20 <210> 164
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 164
accaggcaga aaaggttcac 20 <210> 165
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 165
tcagcaggtg gtgaccttgt 20 <210> 166
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 166
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 167
aaagagcact tctgccacat 20 <210> 168
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 168
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 169
caccaggact gcagacactc 20 <210> 170
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 170
tggaaggcct caggctcagc 20 <210> 171
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 171
ggacctggtc acccacatgg 20 <210> 172
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 172
ggcaacaacc agcaggtgac 20 <210> 173
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 173
tgcaacctgg caacaaccag 20 <210> 174
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 174
cccagatgca agagcagctg 20 <210> 175
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 175
aacagccagc ctgcaggagg 20 <210> 176
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 176
tctactgcag gacagcagag 20 <210> 177
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 177
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 178
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 179
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 180
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 181
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 182
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 183
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 184
tgtgaatgca taaacaggaa 20 <210> 185
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 185
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 187
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 188
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 189
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 190
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 191
ggcagcacct gcacagagtt 20 <210> 192
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 192
gcatacaagt ccacatctca 20 <210> 193
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 193
catacaggcc tggcagaggc 20 <210> 194
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 194
aagaatggtg attttcttac 20 <210> 195
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 195
tctagccagg aacaacatct 20 <210> 196
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 196
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 197
aatgagctca tattcatctc 20 <210> 198
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 198
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 199
gcaatgaatg agccctgccc 20 <210> 200
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 200
agctgatatg gagaccatct 20 <210> 201
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 201
ggtgcttgcc acagattttt 20 <210> 202
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 202
tgcattgcca aacaattcta 20 <210> 203
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 203
ttggcagctg gaaacatcac 20 <210> 204
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 204
tccaagtcta ccctggccag 20 <210> 205
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 205
gttgccttca gttgtcatgc 20 <210> 206
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 206
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 207
cagttaccac ccagattgca 20 <210> 208
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 208
gagacctgga caaggaggcc 20 <210> 209
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 209
tgtaattaca gaatttgtat 20 <210> 210
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 210
acattccatg aattccattt 20 <210> 211
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 211
gttaatttag agaaaattca 20 <210> 212
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 212
cagaagcatc caaaccagta 20 <210> 213
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 213
caagagggtt gcatagaaac 20 <210> 214
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 214
caaagtataa acagtttgag 20 <210> 215
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 215
cccagtgcag ttcacattca 20 <210> 216
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 216
tattataaaa tacatgtttc 20 <210> 217
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 217
attagagatt catcatattg 20 <210> 218
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 218
ggtatggaaa ggttcaacat 20 <210> 219
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 219
tggaaggtga gggacaaaaa 20 <210> 220
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 220
agcagaaaca agtattccat 20 <210> 221
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 221
caaattcaca tagggttggt 20 <210> 222
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 222
acatgagcaa tgaaggacag 20 <210> 223
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 223
gcaatgtgtg atttaccaca 20 <210> 224
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 224
accacatcat aatttgtcat 20 <210> 225
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 225
attatttaag aagtacccac 20 <210> 226
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 226
tgccccaaaa agtggaacca 20 <210> 227
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 227
acatttccaa gaggttttga 20 <210> 228
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 228
tcagccccaa tttgtagcag 20 <210> 229
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 229
gacataaagt ttagaggtat 20 <210> 230
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 230
gaaggaccca cagaggtttg 20 <210> 231
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 231
tgaaaaggaa gtgacatcat 20 <210> 232
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 232
cagtgtcagg agaagcccag 20 <210> 233
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 233
gataaaacac cttgttaatg 20 <210> 234
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 234
ggagcagtac cttatagttg 20 <210> 235
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 235
atagctgctg cacacagaca 20 <210> 236
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 236
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 237
gagtggttgg ctaatgttga 20 <210> 238
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 238
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 239
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 242
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
<400> 251
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 252
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
<400> 253
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
<400> 254
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<400> 256
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 262
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 274
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 275
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 289
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 292
ctaggttgtg gcacccatga 20 <210> 293
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 293
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 294
tgtatgtggc agttgcaaga 20 <210> 295
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 295
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 296
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 297
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 298
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 299
aagtcaccta catgtcaagg 20 <210> 300
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 300
acttggcagt ggctaagtca 20 <210> 301
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 301
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 302
gaccaattct gcagccccac 20 <210> 303
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 303
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 304
ccacatacca atccctggag 20 <210> 305
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 305
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 306
tttcccaacc atgatatcct 20 <210> 307
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 307
ccctgaacct tgatatcatc 20 <210> 308
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 308
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 309
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 310
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 311
aggttctgcc tcacacagca 20 <210> 312
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 312
cccgcaggtt ctgcctcaca 20 <210> 313
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 313
agggaaccag cccgcccctg 20 <210> 314
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 314
tggccaggga accagcccgc 20 <210> 315
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 315
atggctggcc agggaaccag 20 <210> 316
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 316
tgccaatggc tggccaggga 20 <210> 317
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 317
gacagcccta gcctgcggac 20 <210> 318
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 318
gattgacagc cctagcctgc 20 <210> 319
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 319
gcatgattga cagccctagc 20 <210> 320
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 320
atcttggacc cgtcccggca 20 <210> 321
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 321
cgtccatctt ggacccgtcc 20 <210> 322
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 322
agcggccgtc catcttggac 20 <210> 323
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 323
aacctgagcg gccgtccatc 20 <210> 324
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 324
gcagaacctg agcggccgtc 20 <210> 325
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 325
aaaagcagaa cctgagcggc 20 <210> 326
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 326
ggtaaaagca gaacctgagc 20 <210> 327
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 327
ggccgcaggt aaaagcagaa 20 <210> 328
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 328
gctctgggcc gcaggtaaaa 20 <210> 329
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 329
agtccccgga ggcctcgggc 20 <210> 330
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 330
ggcacggcag tccccggagg 20 <210> 331
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 331
agggtcgcca tggcggtctc 20 <210> 332
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 332
ttttccaggg tcgccatggc 20 <210> 333
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 333
tcagcttttc cagggtcgcc 20 <210> 334
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 334
ttcatcagct tttccagggt 20 <210> 335
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 335
aaggccttca tcagcttttc 20 <210> 336
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 336
actcgaaggc cttcatcagc 20 <210> 337
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 337
gagggactcg aaggccttca 20 <210> 338
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 338
ggacttgagg gactcgaagg 20 <210> 339
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 339
ctgaggaagc tgaggaggcg 20 <210> 340
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 340
tgtgcctgcg gcggcggctg 20 <210> 341
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 341
ggcagcagcg gctgtgcctg 20 <210> 342
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 342
caaactcacg gtcggtgcag 20 <210> 343
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 343
gcgggcccaa actcacggtc 20 <210> 344
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 344
ggagctgcag cgggcccaaa 20 <210> 345
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 345
gccgtagcct gggacccgcc 20 <210> 346
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 346
gcagggttac cgccatcccc 20 <210> 347
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 347
aggctgcagg gttaccgcca 20 <210> 348
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 348
cccgcaggct gcagggttac 20 <210> 349
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 349
gccggcccgc aggctgcagg 20 <210> 350
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 350
aaggcctcgc cccaggaggg 20 <210> 351
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 351
agacccaagt gagggagcgg 20 <210> 352
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 352
aagggaagac ccaagtgagg 20 <210> 353
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 353
ggacaaggga agacccaagt 20 <210> 354
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 354
tcgcgagagg acaagggaag 20 <210> 355
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 355
tcccctcgcg agaggacaag 20 <210> 356
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 356
ggccccaaca aggctctgcc 20 <210> 357
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<400> 357
ggacaggccc caacaaggct 20 <210> 358
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 3
<223> n = A o T
<400> 358
cgnctgcacc atgttcctca 20 <210> 359
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 5
<223> n = C o G
<400> 359
cgccngcacc a t g t t c c t c a 20 <210> 360
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 12
<223> n = C o G
<400> 360
c g c c tg c a c c a n g t tc c tc a 20 <210> 361
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 17
<223> n = A o T
<400> 361
cgcctgcacc atgttcntca 20 <210> 362
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 3
<223> n = A o T
<400> 362
g c n g ta g c c t gggacccgcc 20 <210> 363
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 9, 14
<223> n = C o G
<400> 363
gccgtagcnt gggncccgcc 20 <210> 364
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc feature
<222> 18
<223> n = A o T
<400> 364
gccgtagcct gggacccncc 20 <210> 365
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 20
<223> n = A o T
<400> 365
gccgtagcct gggacccgcn 20 <210> 366
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 3
<223> n = C o G
<400> 366
tcnctattgc acattccaag 20 <210> 367
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 8
<223> n = C o G
<400> 367
tctctatngc acattccaag 20 <210> 368
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 12
<223> n = A o T
<400> 368
tctctattgc anattccaag 20 <210> 369
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Compuesto oligomérico
<220>
<221> misc_feature
<222> 17
<223> n = A o T
<400> 369
tctctattgc acattcnaag 20

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un oligonucleótido de antisentido monocatenario de 12 a 35 nucleótidos de longitud dirigido a un ácido nucleico que codifica la huntingtina humana y que puede inhibir la expresión de la huntingtina, que comprende al menos 12 nucleótidos consecutivos de una secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 93, en el que el oligonucleótido es un oligonucleótido quimérico que tiene un segmento hueco situado entre segmentos ala 5' y 3' y en el que el segmento hueco del oligonucleótido quimérico está compuesto por 2'-desoxinucleótidos y los segmentos ala están compuestos por nucleótidos que tienen restos de azúcar modificados.
2. El oligonucleótido de antisentido de la reivindicación 1, en el que dicho oligonucleótido de antisentido tiene al menos un 95 % de complementariedad con la SEQ ID NO: 4.
3. El oligonucleótido de antisentido de la reivindicación 1, en el que dicho oligonucleótido de antisentido tiene un 100 % de complementariedad con la SEQ ID NO: 4.
4. El oligonucleótido de antisentido de la reivindicación 1 que tiene al menos un enlace internucleosídico o base nitrogenada modificados.
5. El oligonucleótido de antisentido de cualquier reivindicación precedente, en el que el resto de azúcar modificado es 2'-MOE, 2'-OMe o un ácido nucleico bicíclico.
6. El oligonucleótido de antisentido de cualquier reivindicación precedente, en el que el segmento hueco del oligonucleótido quimérico consiste en diez 2'-desoxinucleótidos y cada segmento ala consiste en cinco nucleótidos modificados con 2'-O-metoxietilo.
7. El oligonucleótido de antisentido de la reivindicación 6, en el que dicho oligonucleótido de antisentido tiene una longitud de 20 nucleótidos.
8. El oligonucleótido de antisentido de cualquier reivindicación precedente que tiene al menos un enlace internucleosídico modificado.
9. El oligonucleótido de antisentido de la reivindicación 8, en el que cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico de fosforotioato.
10. El oligonucleótido de antisentido de cualquier reivindicación precedente, en el que cada citosina es una 5-metilcitosina.
11. El oligonucleótido de antisentido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho oligonucleótido tiene una longitud de 17 a 25 nucleótidos, dicho oligonucleótido tiene una longitud de 19 a 23 nucleótidos, o dicho oligonucleótido tiene una longitud de 20 nucleótidos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido de antisentido monocatenario de cualquier reivindicación precedente y un diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que el oligonucleótido de antisentido es opcionalmente un oligonucleótido de antisentido conjugado.
13. Un oligonucleótido de antisentido monocatenario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de una persona que padece corea de Huntington.
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