PT733059E - Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas - Google Patents

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Description

84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ
DESCRICÃO "Compostos e métodos para mutações dirigidas ao local em células eucarióticas"
1. CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se ao campo da genética molecular. Particularmente refere-se a compostos de ácidos nucleicos e a métodos para sua utilização para introduzir alterações genéticas específicas em células eucarióticas vivas cultivadas. Mais particularmente refere-se substancialmente a ácidos nucleicos em dúplex emparelhada segundo Watson-Crick, em que uma porção de uma cadeia em dúplex compreende nucleótidos contendo uma 2'-0-ribose ou 2'-OMe-ribose e o restante compreende nucleótidos de desoxirribose.
2. ANTECEDENTES DO INVENTO 2.1 Ácidos Nucleicos em Dúplex Quiméricos e/ou Híbridos O campo do invento refere-se a ácidos nucleicos. Os ácidos nucleicos são heteropolímeros, i.e., polímeros de subunidades diferentes, que são ligadas por ligações fosfodiéster orientadas ou derivadas destas, em polímeros. Os ácidos nucleicos em dúplex são ácidos nucleicos em que cada base de uma primeira cadeia da dúplex corresponde a uma base de uma segunda cadeia da dúplex de acordo com o esquema em que uracilo ou timina e adenina correspondem e citosina e guanina correspondem. Cadeias em dúplex anti-paralelas possuindo estas correspondências dizem-se emparelhadas segundo Watson-Crick. Os ácidos nucleicos em dúplex podem ser de dois tipos principais, ácidos ribonucleicos e ácidos desoxirribonucleicos. Cada ribonucleótido possui um desoxirribonucleótido equivalente, p. ex., adenosina e desoxiadenosina, citidina e desoxicitidina, guanosina e desoxiguanosina, uridina e timidina. Tal como utilizado na arte, um ácido nucleico no qual estão presentes na mesma cadeia ribonucleótidos e desoxirribonucleótidos é designado um ácido nucleico misto ou quimérico (a seguir designado "quimérico"). Um ácido nucleico em dúplex no qual desoxirribonucleótidos e ribonucleótidos correspondem uns aos outros é designado em dúplex híbrida. Quando duas cadeias formam uma região de ácido nucleico em dúplex que não de todas as suas bases, a molécula resultante é designada em hetero-dúplex.
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Muito frequentemente, as duas cadeias de um ácido nucleico em dúplex não estão ligadas covalentemente mas estão associadas apenas através de emparelhamento de Watson-Crick. No entanto, as duas cadeias de uma dúplex podem estar ligadas através de um oligonucleótido para formarem um único polímero. O oligonucleótido de ligação não está emparelhado segundo Watson-Crick. A hetero-dúplex em que a primeira e a segunda cadeias são porções de um único polímero é designada uma "dúplex em gancho" ou uma estrutura de "caule e volta" ("stem and loop"). Aqui será utilizado o primeiro termo.
Tal como aqui se utiliza, quimerismo é uma propriedade de um polímero de ácido nucleico e hibridismo é uma propriedade de uma dúplex. Por exemplo, um ARNm e o seu molde formam uma dúplex híbrida embora nenhum seja quimérico, enquanto que, por exemplo, os octanucleótidos quiméricos 5'd(TTTT)-r(CCCC)3' e 5'r(GGGG)-d(AAAA)3' formarão uma dúplex de Watson-Crick um com o outro mas a dúplex resultante não é uma dúplex híbrida. Um ácido nucleico em dúplex que não é uma dúplex híbrida é designado a seguir uma "homo-dúplex". A menos que especificamente indicado em contrário, um ácido nucleico em homo-dúplex refere-se apenas a uma dúplex contendo um desoxinucleótido. Finalmente, observe-se que os peritos na arte se referem à formação de uma dúplex de Watson-Crick como "hibridação", mesmo quando não existem ácidos nucleicos em dúplex híbrida.
Os interessados na estabilidade de ácidos nucleicos em dúplex híbrida sintetizaram oligonucleótidos quiméricos possuindo uma conformação de "gancho" e 12 pares de bases em dúplex híbrida. Roberts, R.W. & Crothers, D.M., 1992 Science 258: 1463. Os interessados no estudo da estrutura de ácidos nucleicos em dúplex, quiméricos e/ou híbridos, através de difracção de raios X e de RMN bidimensional sintetizaram ácidos nucleicos quiméricos e ácidos nucleicos em dúplex híbrida para os utilizarem nos seus estudos. Ver, p. ex., Salazar, M., et a/., 1994, J. Mol. Biol. 241: 440-55 e Egli, M., et a!., 1993, Biochemistry 32: 3221-37 (em dúplex híbrida, quimérico, de duas cadeias na forma de r3d7.d10); Ban, C., et a/., 1994, J. Mol. Biol. 236: 275-85 (em dúplex híbrida, quimérico, auto-complementar na forma de d5r,d4); Chou, S.H., 1991, Biochemistry 30: 5248-57 (em dúplex híbrida, quiméricos, auto-complementares e não auto-complementares na forma de d4r4d4). As cadeias complementares destes ácidos nucleicos em dúplex não estavam
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 3 ligadas covalentemente uma à outra; estavam associadas apenas através de emparelhamento de Watson-Crick.
Um segundo grupo de cientistas que sintetizaram ácidos nucleicos quiméricos são os interessados no estudo e utilização de ribozimas, i.e., moléculas de ARN que são auto-clivantes ou que clivam outros ARN. Perreault, J.P., et al., 1990, Nature 344: 565; Taylor, N.R., et al., 1992, Nucleic Acids Research 20: 4559-65; Shimaya, T., 1993, Nucleic Acids Research 21: 2605. Estas investigações verificaram que as ribozimas quiméricas são activas e são mais resistentes à digestão por nucleases que as ribosimas de ARN. As ribozimas quiméricas são auto-complementares, i.e., as cadeias emparelhadas segundo Watson-Crick estão ligadas covalentemente. Os compostos sintetizados durante os estudos de ribozimas quiméricas diferem das moléculas em dúplex híbrida acima indicadas, que foram sintetizadas e utilizadas para estudos estruturais, por as ribozimas quiméricas não conterem dúplices híbridas estáveis. Assim, uma ribozima quimérica possuindo braços de ligação a ADN liga-se ao seu substrato e forma uma dúplex híbrida. Yang, J.H., et al., 1990, Biochemistry 29: 11 156-60. Ver também, Sawata, S., et al., 1993, Nucleic Acids Research 21: 5656-60; Hendry, P., et al., 1992, Nucleic Acids Research 20: 5737-41 Shimayama, T., 1993, Nucleic Acids Research 21: 2605. A ribozima catalisa a clivagem do ARN substrato e a dúplex híbrida é assim dissolvida. A substituição numa ribozima de 2'-OH-ribonucleótidos por 2'-metoxirribonucleótidos e 2'-aliloxirribonucleótidos é descrita por Paolella, G., et al., 1992, The EMBO Journal 11: 1913-1919. 2.2 Alteração Genética Dirigida ao Local em Células Eucarióticas Os peritos na arte da biologia molecular reconhecem que em frequentes ocasiões é desejada não apenas a introdução de uma nova sequência de poli(ácido nucleico), i.e., um novo gene, numa célula eucariótica alvo, mas sim a alteração de um gene definido, preexistente na célula alvo. A célula alvo pode ser utilizada em cultura ou pode ser utilizada para construir um animal transgénico.
Uma grande variedade de técnicas foi desenvolvida para a introdução de ADN em células eucarióticas cultivadas. Estas técnicas incluem a precipitação
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 4 com fosfato de cálcio e a endocitose mediada por DEAE-dextrano, a electroporação, a fusão mediada por lipossomas e a transdução com vírus incompetentes para replicação. No entanto, embora tais técnicas possam muito frequentemente introduzir genes funcionais nas células eucarióticas, estas técnicas não realizam prontamente uma alteração (mutação) num gene existente específico. Após a introdução é isolado ADN exógeno numa posição aleatória no genoma da célula através de recombinação ilegítima, em vez de ser numa posição específica através de recombinação homóloga.
Até hoje não existe um esquema geral satisfatório para a introdução de uma alteração genética dirigida a um local ou específica para um local (mutagénese) num eucariota superior, i.e., em células de mamíferos ou de aves. WO 93/16177 para J.G. Seidman descreve técnicas para utilização de recombi-nação homóloga para introduzir ADN numa célula eucariótica sob a circunstância especial de o ADN conter um marcador seleccionável. Embora a recombinação homóloga possa ser obtida em células eucarióticas superiores através da introdução de ácidos nucleicos muito longos (> 1 kb), estas técnicas requerem a aplicação de técnicas de selecção elaboradas porque a taxa de recombinação ilegítima em eucariotas superiores excede grandemente a da recombinação homóloga. Thomas, K.R. & Capecchi, M.R., 1987, Cell 52: 503. Ver, também, Valancius, V. & Smithies O., 1991, Mol. Cell Biol. 11: 4389 (comparação da recombinação homóloga de plasmídeos linearizados e de plasmídeos super-enrolados em células eucarióticas).
Uma abordagem para alcançar uma mutagénese predominantemente dirigida ao local foi a introdução de oligodesoxinucleótidos em cadeia simples directamente na célula. Estas técnicas foram empregues com sucesso na levedura Saccharomyces cerevisiae, na qual a recombinação homóloga é significativamente mais activa que em eucariotas superiores. Moerschell, R.P., et a!., 1988, Proc. Natl. Acad. Sei. 85: 524-28; Yamamoto, T., et aí., 1992, Yeast 8: 935-48. No entanto, até hoje não houve relatórios da transformação com sucesso de células de mamíferos ou de aves através de oligonucleótidos em cadeia simples.
Uma relação entre a estrutura do ADN alvo e a taxa de recombinação homóloga em células de mamífero pode ser inferida através de estudos que mostram que regiões de bases de purina e de pirimidina alternadas, i.e., 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ
demonstrados em estudos de plasmídeos não replicantes em células de mamífero cultivadas. Wahls, W.P., et a!., 1990, Mol. Cell Biol. 10: 785-93. Estas experiências não chegaram a demonstrar recombinação entre um ácido nucleico exógeno e o genoma da célula.
Foram feitas tentativas para utilizar RecA, uma proteína que promove a recombinação homóloga nas bactérias, E. coli, para promover a recombinação homóloga em células eucarióticas. No entanto, estas tentativas não tiveram um sucesso claro. Por exemplo a Patente U.S. No. 4950599 de W. Bertling divulga uma taxa muito reduzida de mutação dirigida ao local e nenhum aumento na taxa de recombinação homóloga através da utilização de RecA em células eucarióticas. As publicações de patentes WO 93/22443 de D. Zarling e E. Sena e a publicação 94/04032 de D.C. Gruenert e K. Kunzelmann dão ambas a entender corrigirem um defeito genético numa linha celular cultivada relacionado com a fibrose quística. Estas publicações divulgam principalmente dados experimentais que demonstram o princípio em vez de dados relacionados com exemplos de métodos operativos. Assim, para introduzir o acesso de complexos polinucleótido/RecA ao núcleo, Zarling e Gruenert empregam células cuja membrana foi permeabilizada, embora tais células sejam incapazes de continuarem a crescer. Além disso, mesmo quando foi afirmado que a recombinação homóloga promovida por RecA tinha lugar em células intactas, estas publicações não proporcionaram estimativas quantitativas da sua frequência. Assim, não se mostrou convincentemente que a utilização de RecA procariótica resultasse numa taxa de recombinação homóloga em qualquer célula eucariótica viável significativamente maior que a taxa expontânea de recombinação homóloga. O presente invento proporciona um ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo no máximo uma extremidade 3' e uma extremidade 5', ácido nucleico que compreende ainda: (a) pelo menos uma região de bases desemparelhadas contíguas disposta de forma a que a região desemparelhada separa o ácido nucleico numa primeira cadeia e numa segunda cadeia ligadas através da referida região de bases desemparelhadas contíguas; (b) pelo menos uma região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick de pelo menos 15 pares de bases de comprimento, na qual as
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 6 bases da primeira cadeia correspondem as bases da segunda cadeia; e no qual (c) a primeira cadeia compreende uma região de pelo menos três bases contendo ribose contíguas que formam uma dúplex híbrida dentro da região do ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick.
Um tal ácido ribo-desoxirribonucleico misto que compreende ainda duas regiões homólogas com uma sequência alvo e uma região heteróloga, disposta entre elas, codificando a alteração, pode ser utilizado para introduzir uma alteração predeterminada numa sequência alvo do genoma de uma célula cultivada, célula que contém um núcleo, num método que compreende a manutenção do referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida na sequência alvo. Uma célula cultivada possuindo características alteradas pode ser seleccionada. 0 presente invento proporciona ainda um composto para a introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo, composto que é um ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo uma primeira cadeia e uma segunda cadeia, em que a primeira cadeia compreende: (a) uma primeira região homóloga e uma segunda região homóloga que juntas possuem de 20 a 60 nucleótidos de comprimento, regiões que são homólogas ao gene alvo e que formam uma dúplex com a segunda cadeia, em que cada uma das referidas regiões homólogas da primeira cadeia compreende um segmento de pelo menos 4 nucleótidos contíguos que formam uma dúplex híbrida com desoxinucleótidos da segunda cadeia; e (b) uma região heteróloga, que se dispõem entre a primeira e a segunda região homóloga e possui de 1 a 20 nucleótidos de comprimento, que é heteróloga ao gene alvo e que contém a alteração predeterminada, em que o gene alvo é um gene de uma célula procariótica, que não é uma levedura nem um fungo.
Um tal ácido ribo-desoxirribonucleico misto pode ser utilizado para introduzir uma alteração predeterminada numa sequência alvo do genoma de uma célula cultivada que não é uma levedura nem um fungo, célula que contém um núcleo, num método que compreende a manutenção do referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida na sequência alvo.
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 7 Ο presente invento proporciona também um composto para a introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo, composto que é um ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo no máximo uma extremidade 3' e uma extremidade 5', ácido nucleico que compreende ainda: (a) pelo menos uma região de bases desemparelhadas contíguas disposta de forma a que a região desemparelhada separa o ácido nucleico numa primeira cadeia e numa segunda cadeia ligadas através da referida região de bases desemparelhadas contíguas; (b) pelo menos uma região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick de pelo menos 1 5 pares de bases de comprimento, em que as bases da primeira cadeia correspondem as bases da segunda cadeia; e no qual (c) a segunda cadeia compreende uma região de pelo menos nove desoxirribonucleótidos que formam uma dúplex híbrida com nucleótidos da primeira cadeia, e (d) as extremidades 5' e 3' estão emparelhadas segundo Watson-Crick com as bases adjacentes de uma cadeia complementar de ácido nucleico emparelhado segundo Watson-Crick.
Este composto pode ser utilizado para introduzir uma alteração predeterminada numa sequência alvo do genoma de uma célula cultivada, célula que contém um núcleo, através da manutenção do referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida na sequência alvo. 0 presente invento refere-se a oligonucleótidos em dúplex únicos ligados covalentemente que são homólogos a um gene de interesse possuindo desoxirribonucleótidos e ribonucleótidos. Para efectuar uma alteração genética existem dentro da região de homologia um ou mais pares de bases não correspondentes (a seguir designados "heterólogos" ou "mutadores"). Os processos normais, constitutivos celulares dos recombinantes homólogos fazem com que os nucleótidos mutadores sejam inseridos no local genómico alvo. Os oligonucleótidos em dúplex do invento (a seguir "vectores quiméricos") podem ser utilizados para alterar especificamente um gene de interesse através da introdução no gene dos pares de bases heterólogos. Os pares de bases heterólogos podem ser pares de bases diferentes do gene de interesse, ou pares de bases adicionais aos presentes no gene de interesse (uma inserção), ou, 8 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ
finalmente, os pares de bases heterólogas podem ser a ausência de pares de bases encontrados no gene de interesse (uma deleção). O presente invento baseia-se, em parte, na verificação de que a inclusão de uma região de entre cerca de 15 e 50 pares de bases de um ácido nucleico em duplex híbrida no vector causa uma taxa grandemente aumentada de alteração do gene de interesse. Quando a região dos pares de bases heterólogos é de entre 1 e 50 pares de bases, os pares de bases heterólogos podem estar presentes nos vectores do invento como uma homo-dúplex ou como uma dúplex híbrida. Quando os pares de bases heterólogos são de mais de 50 pares de bases de comprimento é preferido que estejam presentes como uma homo-dúplex. O vector pode ser introduzido na célula alvo através de qualquer método conhecido para permitir a introdução de ácidos nucleicos em células eucarióticas. Sem limitação teórica, erê-se que o vector quimérico participe nos mecanismos de recombinação/reparação da célula alvo e que dirija a alteração do gene alvo através de conversão génica ou através de recombinação homóloga.
4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 apresenta uma representação esquemática de dois vectores quiméricos. Estão especificamente marcados os seguintes: 1, uma primeira cadeia; 2, uma segunda cadeia; 3, uma região heteróloga; 4, uma região homóloga; 5, um ligante; 6, um local de ligação. Código dos Símbolos para a Figura 1
dúplex híbrida (tetrâmero) DNA'
DNA homo-dúplex (tetrâmero) DNA- desemparelhado 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 9
A Figura 1Α é um vector quimérico ligado na forma R-D-R. A Figura 1B é uma vector quimérico em gancho na forma R-D-R possuindo uma extremidade 3' e 5' simples.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO 5.1. Descrição dos Vectores Quiméricos do Invento O presente invento engloba ácidos nucleicos em dúplex que contêm bases contendo desoxirribose e ribose. Assim eles contêm regiões de ADN e de ARN e são portanto designados "vectores quiméricos". O 2'-0 dos ribonucleótidos do vector quimérico pode ser metilado. Qualquer fosfodiéster pode ser substituído por um fosforotiodiéster ou metifosfonodiéster.
Os vectores quiméricos do invento são um polímero de ácido nucleico simples. De acordo com isto, os vectores quiméricos do invento têm de conter pelo menos uma região de entre pelo menos 1 base e mais usualmente 3 ou 4 bases que não estão emparelhadas segundo Watson-Crick. Estas regiões desemparelhadas servem como ligantes entre as duas cadeias de bases emparelhadas segundo Watson-Crick. Em contraste com outros nucleótidos quiméricos que foram sintetizados possuindo regiões de nucleótidos desemparelhados, os vectores quiméricos não possuem actividade enzimática i.e., não catalisam reacções químicas nem sofrem eles próprios reacção química na ausência de uma fonte energética biológica tal como ATP.
As bases dos ligantes na concretização preferida são desoxirribonucleótidos. Um vector quimérico possuindo dois ligantes pode ser construído de forma a que as extremidades 3' e 5' do polímero estejam emparelhadas segundo Watson-Crick com nucleótidos adjacentes da cadeia complementar. Elas podem então ser prontamente ligadas de forma a que o vector quimérico forme um polímero de ácido nucleico circular contínuo simples.
Substancialmente todas as restantes bases do vector quimérico estão emparelhadas segundo Watson-Crick. Tal como aqui se utiliza a afirmação de que as bases estão emparelhadas segundo Watson-Crick ou de que formam um ácido nucleico em dúplex deve ser entendida significar que sob as condições apropriadas de temperatura e salinas são capazes de formar pares de bases ou 10 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ um ácido nucleico em dúplex. Deve ser entendido que em algumas condiçóeáfde baixa salinidade e/ou temperatura elevada os pares de bases de Watson-Crick podem deixar de ser termodinamicamente estáveis de forma que o ácido nucleico em dúplex funde ou desnatura. Deve também ser compreendido que um ou dois pares de bases mal emparelhados não afectam a operatividade do invento.
Os vectores quiméricos do presente invento são concebidos com o objectivo de introduzir especificamente alterações (uma mutação) num gene alvo. O local genético da alteração é determinado seieccionando uma porção do vector quimérico para possuir a mesma sequência que a (para ser homólogo à) sequência do local alvo, a seguir designada uma região homóloga. A área de diferenças entre a sequência do vector quimérico e o gene alvo é designada a região heteróloga. Note-se que o vector quimérico é heterólogo ao gene alvo, mas não é uma hetero-dúplex nesta região do vector. De acordo com a concretização preferida do invento existem duas regiões homólogas em cada vector quimérico flanqueando a região heteróloga interposta, estando as três regiões presentes num ácido nucleico em dúplex contínuo único. Ainda de acordo com o invento cada região homóloga contém uma porção de ácido nucleico em dúplex híbrida. A porção de cada dúplex híbrida pode ser de pelo menos 4 pares de bases e de preferência é de 8 pares de bases sendo ainda mais preferível de cerca de 20 a 30 pares de bases. A função do vector quimérico não é afectada por um par de bases dinucleotídico em homo-dúplex dentro de uma região em dúplex híbrida, colocado para permitir a ligação das extremidades 3' e 5' uma à outra. O comprimento total das duas regiões homólogas pode ser de pelo menos 20 pares de bases e de preferência é de entre 40 e 60 pares de bases.
De acordo com o invento, uma região de ácido nucleico em homo-dúplex pode ser disposta entre as regiões em dúplex híbrida/homóloga do vector. A homo-dúplex interposta pode conter a região heteróloga. Quando a região heteróloga tem menos de cerca de 50 pares de bases e de preferência de menos de cerca de 20 pares de bases, a presença de uma região em homo-dúplex interposta é opcional. Quando a região heteróloga excede cerca de 20 pares de bases, é preferida uma homo-dúplex interposta que contenha a região heteróloga.
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 11 5.2. Construção dos Vectores Quiméricos do Invento
Os vectores quiméricos do invento podem ser sintetizados através de qualquer método. Os vectores quiméricos podem ser o mais prontamente sintetizados através de modificação das técnicas utilizadas na síntese de ADN em fase sólida. Caruthers, M.H., 1985, Science 230: 281-85 revisto; Itakura, K., et a!., 1984, Ann. Rev. Biochem. 53: 523-56. Modificações que permitem a síntese de ARN e de ácidos nucleicos quiméricos são divulgadas em Scaringe, S.A., et a!., 1990, Nucleic Acids Research 18: 5433-41; Usman, N., et a/., 1992, Nucleic Acids Research 20: 6695-99; e Swiderski, P.M., et al., 1994, Anal. Biochem 216: 83-88. Os avanços recentes em relação à síntese de ácidos nucleicos quiméricos estão revistos em Usman, N. & Cedergren, R., 1992, Trends Bioch. Sei. 17: 334-9.
Os vectores quiméricos possuindo uma região em homo-dúplex interposta entre duas regiões em dúplex híbrida podem ser construídos utilizando técnicas semi-sintéticas. Têm de ser construídos dois poli (ácido nucleico) quiméricos sintéticos possuindo uma conformação em gancho. As extremidades 5' e 3' livres dos dois ácidos nucleicos quiméricos são construídas com extremidades alternadas sobrepostas complementares à sobreposição de dois produtos de digestão por enzimas de restrição diferentes. É proporcionada uma região em homo-dúplex possuindo as extremidades complementares digeridas por enzimas de restrição. A adição de locais para uma enzima de restrição às extremidades de um fragmento de ADN clonado pode ser alcançada através de técnicas bem compreendidas pelos peritos na arte, p. ex., sem limitação, amplificação por PCR com iniciadores estendidos ou ligação em extremidades lisas de ligantes contendo o local de restrição. Os dois nucleótidos quiméricos e a região em homo-dúplex podem ser ligados através de técnicas enzimáticas convencionais. 0 produto, possuindo oligonucleótidos quiméricos ligados em ambas as extremidades pode ser separado dos substratos que reagiram de forma incompleta através de electroforese em gel de poliacrilamida a 6% em tampão de Tris Borato EDTA sob condições não desnaturantes. As moléculas lineares coroadas são constrangidas e correm em electroforese sob estas condições mais devagar.
Vectores quiméricos contendo apenas nucleótidos de ocorrência natural podem ser utilizados para o presente invento. Verifica-se, que os vectores quiméricos possuindo regiões em dúplex híbrida de cerca de 20 ribonucleótidos 12 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ são irt vitro resistentes a ARNase Η. A resistência à degradação enzimática pode ser obtida através da substituição dos ribonucleótidos por ribonucleótidos metilados em 2'-0. Adicionalmente ou alternativamente as ligações fosfodiéster do ácido nucleico podem ser substituídas por fosforotiodiésteres. Shimayama, T. et a!., Nucleic Acids Research 21: 2605. Podem também ser utilizados nucleótidos contendo arabinose. Tal como aqui se utiliza o termo ácido nucleico pretende englobar ácidos nucieicos possuindo estas modificações. 5.3. Utilização dos Vectores Quiméricos do Invento
Os vectores quiméricos do presente invento podem ser utilizados para introduzir uma mutação num local específico no genoma de uma célula alvo. A localização específica do local alvo é definida através da sua sequência nucleica a seguir designada sequência alvo. De acordo com invento é construído um vector quimérico no qual as regiões de homologia são idênticas à sequência alvo, excepto quanto à presença de algumas regiões em duplex híbrida. A alteração a ser introduzida é codificada pela região heteróloga. A alteração pode ser uma alteração de uma ou mais bases da sequência ou a adição de uma ou mais bases. Quando a alteração na sequência alvo é a adição de menos de cerca de 20 bases o invento pode ser praticado utilizando uma ou mais regiões em dúplex híbrida. Quando a alteração na sequência alvo é a adição de mais de cerca de 50 bases é preferido que a região heteróloga esteja contida dentro de uma região em homo-dúplex. A prática do invento requer que o vector quimérico seja introduzido no núcleo da célula alvo. Qualquer método que conduza a tal introdução pode ser utilizado. Tais métodos incluem electroporação, DEAE-dextrano, precipitação com CaPO*, fusão mediada por lipossomas (UPOFECTIN, Marca Registada) e injecção directa. A electroporação é particularmente adequada.
Numa concretização do invento o vector quimérico pode ser utilizado para construir animais transgénicos. O vector quimérico pode ser introduzido no pronúcleo de um óvulo através de injecção directa, de acordo com o método descrito por Brinster, R.L. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sei. 86: 7087; ver também Patent U.S. No. 4873191 de T.E. Wagner e P.C. Hope. Alternativamente, o vector quimérico pode ser introduzido num hemocitoblasto embrionário, os animais quiméricos podem ser produzidos através da agregação do hemocitoblasto embrionário com células de blastocistos normais e os animais 13 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ transgénicos podem ser recuperados como descendência dos áííiffiais quiméricos, de acordo com o método de Capecchi, M.R., 1989, Science 244: 1288.
Utilizando a electroporação, pode ser especificamente mutada na sequência alvo 1 célula por 10000 células tratadas (a seguir "transformada"). A prática do invento, assim, inclui a utilização de um método para seleccionar as células transformadas de entre o número maior de células não mutadas. Numa concretização a transformação das células confere uma vantagem de crescimento. Exemplos não limitantes de tais vantagens de crescimento incluem resistência a drogas, alterações na regulação do crescimento e alterações na capacidade para utilizarem metabolitos. Numa concretização alternativa o método de selecção pode ser de selecção negativa pelo qual as células transformadas se tornam incapazes de crescerem sob as condições de selecção e as células não transformadas são removidas através de exposição a condições que selectivamente destroem células proliferantes.
Alternativamente, as células transformadas podem possuir um fenótipo antigénico da superfície celular alterado que pode ser detectado através de imunofluorescência e a selecção pode ser efectuada através de um Separador de Células Activadas por Fluorescência.
Quando o método de introdução do vector quimérico na célula é a injecção directa, tal como por exemplo quando se constroem animais transgénicos através de injecção pronuclear, a taxa de transformação pode ser superior a 1 por 10000 células. A necessidade de selecção é deste modo consideravelmente reduzida.
Tipicamente as quantidades úteis de um vector quimérico estão entre 10 e 1000 ng de vector quimérico por milhão de células em cultura a serem transformadas através de electroporação.
6. EXEMPLOS 6.1. Exemplo 1: Actividade in vivo em fungos Ustilago O Usti/ago de tipo selvagem possui um gene ura-3 funcional cujo produto é parte da via biossintética do uracilo. Quando o Ustilago de tipo selvagem
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EP 0 733 059/PT 14 cresce em meios de ácido 5'-fluororótico (5F0A) as células morrem de incorporação do ácido na via. Se o gene ura-3 for mutado de forma a que o ARNm de ura-3 não seja produzido, as células sobrevivem nos meios de 5FOA. A sequência do gene ura-3 endógena é conhecida na arte. Num conjunto de experiências, a base 358 da sequência foi mudada de uma timidina para uma adenina mutação que resulta numa proteína disfuncional.
Um vector quimérico foi sintetizado como se segue:
Vector para a mutação na base 358: (Vector 358 de ARN) 5' TGCCGATCGGCAAC7T7TGUUGCCGAUCGGCAAA7TT 3' (SEQ ID No. 1) O vector 358 adopta conformações em gancho. As bases sublinhadas indicam resíduos de ácidos ribonucleicos. A letra a negrito indica o mutador (região heteróloga). Os "T" em itálico indicam as bases desemparelhadas.
Um vector possuindo a mesma sequência mas não contendo ácidos ribonucleicos foi também construído para utilizar como controlo. No vector o uracilo foi substituído por timidina. O vector controlo para a mutação na base 358: (Vector 358 de ADN) 5' TGCCGATCGGCAAC7T7TGTTGCCGATCGGCAAA7TT 3' (SEQ ID No. 2) também adopta uma conformação em gancho. Novamente, o resíduo a negrito é o mutador.
Foi efectuada uma experiência de transformação in vivo na qual células {107) de U. maydis foram preparadas em protoplastos com uma recuperação de 106 células em 50 μΙ de solução tampão de transformação seguindo métodos bem conhecidos na arte e foram transfectadas com quantidades diferentes dos vectores quiméricos ou do vector homogéneo (só ADN) misturadas com os protoplastos a 37°C. As células foram então plaqueadas em meios selectivos e o número de colónias sobreviventes (transformantes) foi contado. Os resultados são apresentados na tabela abaixo:
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Quantidade de Tipo de ..... ' .............— 1 ^ Número de Colónias transfecção (pg) Vector - 358 Sobreviventes 0,1 ADN 0 0,1 quimérico 13 0,25 •ADN 1 0,25 quimérico 49 0*,75 ADN 12 0,75 quimérico 131 1,0 ADN 19 1,0 quimérico 573
Estes dados mostram que a transfecção de células com o Vector 358 de ARN aumenta a sobrevivência das células numa taxa muito superior que a transfecção com o vector correspondente de ADN. 6.2. Exemplo 2: Transformação de células NIH 3T3
As células NIH 3T3 são células humanas que possuem características de crescimento benigno (controlado). As características de crescimento maligno (descontrolado) são conferidas pela mutação pontual única no oncogene H-ras que substituí Gly12 por Thr. Assim, a mutação G—»T12 conduz a uma alteração prontamente seleccionável nas características de crescimento. Taparowsky, E., et a!., 1982, Nature 300: 762; Sukumar S., et al., 1983, Nature 306: 658.
Foram construídos vectores quiméricos para dirigirem a mutação G-»T12 possuindo a seguinte sequência: 5'-CACACCGACGGCGCCCACCAC77TGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTGGG7~7TGCC-3' (SEQ ID No. 3) A sequência é apresentada no código de letra única convencional com as características adicionais de ARN (sublinhadas), as bases desemparelhadas em itálico e a base mutadora a negrito.
Note-se que após a circularização o vector quimérico é dividido em duas cadeias substancialmente complementares através das duas sequências
84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 16 tritimidinilo e que todos os nucleótidos contendo ribose estão presen apenas uma das duas cadeias.
Foram sintetizadas duas formas do vector quimérico utilizando bases de 2'-OMe-ribose possuindo respectivamente uma região ("R") e duas regiões ("R-D-R") em dúplex híbrida flanqueando quatro resíduos de desoxirribose. A forma R-D-R é mostrada acima, SEQ ID No. 3, a forma R é idêntica excepto que as bases 6-9 ("CGAC") eram desoxinucleótidos. Note-se que os terminais 5' e 3' são desoxirribonucleótidos. Isto permite que os vectores quiméricos sejam circularizados após a síntese utilizando os mesmos procedimentos de ADNligase tal como são vulgarmente empregues em ADN recombinante. Após a ligação, os vectores quiméricos de circularização foram isolados do substrato através de duas iterações de electroforese preparativa em gel D600 (AT Biochem, Malvern, PA).
Os vectores de controlo foram: 1) a mesma sequência sem dúplex híbrida (dados mostrados, "homo-dúplex"); 2) o ADN desemparelhado (dados mostrados "ADNu") possuindo a sequência 5'-GCCCACACCGACGGCGCCACCAC-3' (SEQ ID No. 4); 3) o vector quimérico sem região heteróloga e por isso sem nucleótido mutador (dados não mostrados). A experiência foi conduzida através de transformação de células NIH 3T3 (1x106 células) utilizando um procedimento de electroporação. Após a electroporação, as células foram plaqueadas numa densidade de 4x103 células/cm2 e deixadas a crescer durante 14 dias em cultura. Os transformantes foram visualizados corando as células que formavam pontos de convergência com violeta de cristal. Como controlo positivo, foi empregue o plasmídeo pT24 que codifica a forma T12 de H ras. Este controlo foi utilizado para determinar o nível de recombinação ilegítima nas célula NIH 3T3 transfectadas. A experiência foi repetida cinco vezes e um resumo dos resultados é apresentado na tabela abaixo. Adicionalmente aos resultados apresentados abaixo as experiências de controlo que utilizaram um vector quimérico sem códão mutador não apresentaram pontos de convergência transformados de células NIH 3T3.
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Tipo de Vector Amt Transfectadas Transformantes Dor 106 células (por 106 células) (14 dias) pT24 (controlo 10 pg 57 positivo) ADNu 1 pg 2 ADNu 10 pg 13 homo-dúplex 1 μ9 0 homo-dúplex 10 pg 2 quimérico 50 ng R-D-R R 19 12 quimérico 200 ng 55 43 quimérico 1 μ9 139 103
Estes resultados mostram que os vectores quiméricos introduziram uma mutação específica através de recombinação homóloga de forma a transformarem células de mamífero. A taxa de transformação nesta experiência foi superior à taxa de transformação através de recombinação ilegítima que foi observada através de transfecção com o vector de controlo positivo p24T, o qual continha um gene H-ras completo mutado. Assim, através da utilização de vectores quiméricos foi alcançada uma taxa de recombinação homóloga numa célula de mamífero que foi superior à taxa de recombinação ilegítima.
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LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE: Kmiec, Eric (ii) TÍTULO DO INVENTO:Compostos e Métodos para Mutações Dirigidas ao Local em Células Eucarióticas (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS: 4 (iv) ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA: (A) DESTINATÁRIO: Pennie & Edmonds (B) RUA: 1 1 55 Avenue of the Américas (C) CIDADE: New York
(D) ESTADO: NY (F) CÓDIGO POSTAL: 10036-2711 (v) FORMATO LEGÍVEL EM COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: Disquete
(B) COMPUTADOR: Compatível com IBM PC
(C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) PROGRAMA: Patentln Release #1.0, Versão #1.25 (vi) DADOS DO PEDIDO ACTUAL:
(A) NÚMERO DO PEDIDO: US (B) DATA DE APRESENTAÇÃO: (C) CLASSIFICAÇÃO: (viii) INFORMAÇÃO SOBRE REPRESENTANTE/AGENTE: (A) NOME: Friebel, Thomas E. (B) NÚMERO DE REGISTO: 29258 (C) NÚMERO DE REFERÊNCIA/REGISTO: 7991-009 (ix) INFORMAÇÃO SOBRE TELECOMUNICAÇÕES: (A) TELEFONE: (212) 790-9090 (B) TELEFAX: (212)869-8864/9741
37 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 19 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 37 pares de bases (B) TIPO DE CADEIA: ácido nucleico (C) CADEIA: auto-complementar (D) TOPOLOGIA: linear
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN/ARN (ix) CARACTERÍSTICA: (A) NOME/CHAVE: - (B) LOCALIZAÇÃO: 19..32 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /label = a /note = "ARN"
(xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 1: TGCCGATCGG CAACTTTTGU UGCCGAUCGG CAAATTT (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 37 pares de bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: auto-complementar (D) TOPOLOGIA: linear
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 2: TGCCGATCGG CAACTTTTGT TGCCGATCGG CAAATTT 37 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 53 pares de bases (B) TIPO: ácido nucleico 20 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ (C) TIPO DE CADEIA: auto-complementar (D) TOPOLOGIA: linear
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN/ARN (ix) CARACTERÍSTICA: (A) NOME/CHAVE: - (B) LOCALIZAÇÃO: 2..5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /label = b /note = "ARN" (ix) CARACTERÍSTICA: (A) NOME/CHAVE: -(¾ LOCALIZAÇÃO: 10..21 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /label = d /note = "ARN" (ix) CARACTERÍSTICA: (A) NOME/CHAVE: - (B) LOCALIZAÇÃO: 51..52 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /label = f /note = "ARN" (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 3: CACACCGACG GCGCCCACCA CTTTGTGGTG GGCGCCGTCG GTGTGGGTTT GCC 53 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 4: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 23 pares de bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: auto-complementar (D) TOPOLOGIA: linear
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN

Claims (50)

  1. 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo no máximo uma extremidade 3' e uma extremidade 5', ácido nucleico que compreende ainda: (a) peio menos uma região de bases desemparelhadas contíguas disposta de forma a que a região desemparelhada separa o ácido nucleico numa primeira cadeia e numa segunda cadeia ligadas através da referida região de bases desemparelhadas contíguas; (b) pelo menos uma região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick de pelo menos 1 5 pares de bases de comprimento, em que as bases da primeira cadeia correspondem a bases da segunda cadeia; e no qual (c) a primeira cadeia compreende uma região de pelo menos três bases contíguas contendo ribose que formam uma duplex híbrida dentro da região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick.
  2. 2. Ácido nucleico de acordo com a reivindicação, no qual a segunda cadeia não contém bases contendo ribose.
  3. 3. Ácido nucleico de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, no qual as bases contendo ribose são ribonucleótidos 2'-0-metilados e/ou que compreendem um fosforotioato substituindo um fosfodiéster e/ou que compreendem um nucleótido contendo arabinose.
  4. 4. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, que compreende entre 15 e 50 pares de bases em dúplex híbrida.
  5. 5. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, no qual as extremidades 5' e 3' estão emparelhadas segundo Watson-Crick com bases adjacentes de uma cadeia complementar na região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick.
  6. 6. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, no qual as extremidades 5' e 3' estão emparelhadas segundo Watson-Crick com bases adjacentes da primeira cadeia.
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  7. 7. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicaçõe qual compreende ainda uma segunda região de bases desemparelhadas contíguas disposta de forma que a região desemparelhada separa o ácido nucleico numa primeira cadeia e numa segunda cadeia ligadas através da referida segunda região de bases desemparelhadas contíguas.
  8. 8. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, no qual a primeira cadeia compreende duas regiões de bases contendo ribose que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada região em duplex híbrida pelo menos 8 pares de bases de comprimento, e uma região interposta de pelo menos 4 pares de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrida.
  9. 9. Ácido nucleico de-acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, no qual a região interposta em homo-dúplex consiste em de entre 4 e 50 pares de bases de 2'- desoxirribose.
  10. 10. Método de introdução de uma alteração predeterminada numa sequência alvo do genoma de uma célula cultivada, célula que contém um núcleo, que compreende os passos de: a) proporcionar o ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, que compreende ainda duas regiões homólogas a uma sequência alvo e uma região heteróloga, disposta entre elas, que codifica a alteração; e b) manter o referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida na sequência alvo.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a primeira cadeia do ácido ribo-desoxirribonucleico misto compreende duas regiões de nucleótidos contíguos que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada região em dúplex híbrida pelo menos 4 pares de bases de comprimento, e uma região interposta de pelo menos 1 par de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrida que compreende a região heteróloga.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11, em que a célula não é uma levedura nem um fungo.
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  13. 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-12, que compreende ainda um passo de introdução do ácido ribo-desoxirribonucleico misto no núcleo através da utilização de um lipossoma.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11, em que o núcleo é um pronúcleo de um óvulo e o vector do ácido ribo-desoxirribonucleico misto é introduzido no pronúcleo através de injecção.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11, em que o núcleo é um núcleo de um hemocitoblasto embrionário e a introdução é através da utilização de um lipossoma ou através de electroporação.
  16. 16. Método de obtenção de uma célula cultivada possuindo características alteradas que compreende os passos de: a) proporcionar o ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 que compreende ainda duas regiões homólogas a uma sequência alvo e uma região heteróloga, disposta entre elas, codificando a alteração; b) manter do referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada pelo que o ácido nucleico misto e a sequência alvo se recombinam e a célula é alterada; e c) seleccionar de uma célula alterada.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a primeira cadeia do ácido ribo-desoxirribonucleico misto, compreende duas regiões de nucleótidos contíguos que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada uma das regiões em dúplex híbrida pelo menos 4 pares de bases de comprimento e uma região interposta de pelo menos 1 par de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrida que compreende a região heteróloga.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou na reivindicação 17, em que a célula é uma célula de mamífero.
  19. 19. Método de acordo com a reivindicação 1 6 ou na reivindicação 17, em que a célula não é uma levedura nem um fungo. 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 4/8
  20. 20. Método de introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo do genoma de uma célula eucariótica cultivada, que não é uma levedura nem um fungo, célula que contém um núcleo, que compreende os passos de: a) proporcionar o ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo uma primeira cadeia e uma segunda cadeia, em que a primeira cadeia compreende: i. uma primeira região homóloga e uma segunda região homóloga que juntas têm de 20 a 60 nucleótidos de comprimento, que são homólogas ao gene alvo e que formam uma dúplex com a segunda cadeia, em que cada uma das regiões homólogas da primeira cadeia compreende um segmento de pelo menos 4 nucleótidos contíguos que formam uma dúplex híbrida com desoxinucleótidos da segunda cadeia; e ii. uma região heteróloga, que se dispõem- entre a primeira e a segunda região homóloga e que tem de 1 a 20 nucleótidos de comprimento, que é heteróloga ao gene alvo e que contém a alteração predeterminada; e b) manter o ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida no gene alvo.
  21. 21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que cada um dos nucleótidos que formam a dúplex híbrida da primeira cadeia é uma base contendo ribose.
  22. 22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que um nucleótido que forma a dúplex híbrida da primeira cadeia está 2'-0-metilada.
  23. 23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que cada um dos nucleótidos que formam a dúplex híbrida da primeira cadeia está 2'-0-metilada.
  24. 24. Método de acordo com as reivindicações 20-23, em que a região heteróloga consiste em desoxirribonucleótidos.
  25. 25. Método de acordo com as reivindicações 20-24, em que a região heteróloga tem um nucleótido de comprimento.
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  26. 26. Método de acordo com as reivindicações 20-25, em que a alteração é uma inserção ou deleção no gene alvo.
  27. 27. Composto para introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo, composto .que é um ácido ribo-desoxirribonucleico misto para introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo, possuindo uma primeira cadeia e uma segunda cadeia, em que a primeira cadeia compreende (a) uma primeira região homóloga e uma segunda região homóloga que juntas têm de 20 a 60 nucleótidos de comprimento, regiões que são homólogas ao gene alvo e que formam uma dúplex com a segunda cadeia, em que cada uma das referidas regiões homólogas da primeira cadeia compreende um segmento de pelo menos 4 nucleótidos contíguos que formam uma dúplex híbrida com desoxinucleótidos da segunda cadeia; e (b) uma região heteróloga, que se dispõem entre a primeira e a segunda região homóloga e tem de 1 a 20 nucleótidos de comprimento, que é heteróloga ao gene alvo e que contém a alteração predeterminada, em que o gene alvo é um gene de uma célula procariótica, que não é uma levedura nem um fungo.
  28. 28. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com a reivindicação 27, em que cada um dos nucleótidos que formam a dúplex híbrida da primeira cadeia é uma base contendo ribose.
  29. 29. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com a reivindicação 27, em que um nucleótido que forma a dúplex híbrida da primeira cadeia está 2'-0-metilado.
  30. 30. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com a reivindicação 27, em que cada um dos nucleótidos que formam a dúplex híbrida da primeira cadeia está 2'-0-metilado.
  31. 31. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-30, em que a região heteróloga consiste em desoxirribonucleótidos. 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 6/8
  32. 32. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-31, em que a região heteróloga tem um nucleótido de comprimento.
  33. 33. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-32, em que a região heteróloga contém uma inserção ou uma deleção do gene alvo.
  34. 34. Composto para a introdução de uma alteração predeterminada num gene alvo, composto que é um ácido ribo-desoxirribonucleico misto possuindo no máximo uma extremidade 3' e uma extremidade 5', ácido nucleico que compreende ainda: a) pelo menos uma região de bases desemparelhadas contíguas disposta de forma a que a região desemparelhada separa o ácido nucleico numa primeira cadeia e numa segunda cadeia ligadas através da referida região de bases desemparelhadas contíguas; b) pelo menos uma região de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick de pelo menos 15 pares de bases de comprimento, em que as bases da primeira cadeia correspondem a bases da segunda cadeia; e, no qual c) a segunda cadeia compreende uma região de pelo menos nove desoxirribonucleótidos, que formam uma dúplex híbrida com os nucleótidos da primeira cadeia, e d) as extremidades 5' e 3' estão emparelhadas segundo Watson-Crick com bases adjacentes de uma cadeia complementar de ácido nucleico emparelhada segundo Watson-Crick.
  35. 35. Ácido nucleico de acordo com a reivindicação 34, no qual a primeira cadeia compreende um ribonucleótido 2'-0-metilado.
  36. 36. Ácido nucleico de acordo com a reivindicação 34, que compreende pelo menos nove pares de bases contíguos em dúplex híbrida.
  37. 37. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34- 36, em que a segunda cadeia compreende as extremidades 5' e 3'.
  38. 38. Ácido nucleico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34- 37, que compreende pelo menos quinze pares de bases em dúplex híbrida.
    84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 7/8
  39. 39. Ácido nucleico tal como reivindicado em qualquer u reivindicações 34-38, em que a primeira cadeia compreende duas regiões de nucleótidos contíguos que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada região em dúplex híbrida pelo menos 4 pares de bases de comprimento, e uma região interposta de pelo menos 1 par de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrida.
  40. 40. Método de introdução de uma alteração predeterminada numa sequência alvo do genoma de uma célula cultivada, célula que contém um núcleo, que compreende os passos de: a) proporcionar o ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-38 que compreende ainda duas regiões homólogas a uma sequência alvo e uma região heteróloga, disposta entre elas, codificando a alteração; e b) manter o referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada, pelo que a alteração é introduzida na sequência alvo.
  41. 41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a primeira cadeia do ácido ribo-desoxirribonucleico misto, compreende duas regiões de nucleótidos contíguos que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada região em dúplex híbrida pelo menos 4 pares de bases de comprimento, e uma região interposta de pelo menos 1 par de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrida que compreende a região heteróloga.
  42. 42. Método de acordo com a reivindicação 40 ou a reivindicação 41, em que a célula não é uma levedura nem um fungo.
  43. 43. Método de acordo com a reivindicação 42, que compreende ainda um passo de introdução do ácido ribo-desoxirribonucleico misto no núcleo através da utilização de um lipossoma.
  44. 44. Método de acordo com a reivindicação 40 ou a reivindicação 41, em que o núcleo é um pronúcleo de um óvulo e o vector do ácido ribo-desoxirribonucleico misto é introduzido no pronúcleo através de injecção. 84 964 ΕΡ Ο 733 059/ΡΤ 8/8
  45. 45. Método de acordo com a reivindicação 40 ou a reivindicação 41, em que o núcleo é um núcleo de um hemocitoblasto embrionário e a introdução é através da utilização de um lipossoma ou através de electroporação.
  46. 46. Método de obtenção de uma população de células cultivadas possuindo características alteradas que compreende os passos de: a) proporcionar o ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com a reivindicação 34, que compreende ainda duas regiões homólogas a uma sequência alvo e uma região heteróloga, disposta entre elas, codificando a alteração; b) manter o referido ácido ribo-desoxirribonucleico misto dentro do núcleo da célula cultivada pelo que o ácido nucleico misto e a sequência alvo se recombinam e a célula é alterada; e c) seleccionar uma célula alterada.-
  47. 47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a primeira cadeia do ácido ribo-desoxirribonucleico misto, compreende duas regiões de nucleótidos contíguos que formam duas regiões em dúplex híbrida, possuindo cada região em dúplex híbrida pelo menos 4 pares de bases de comprimento, e uma região interposta de pelo menos 1 par de bases em homo-dúplex disposta entre as regiões em dúplex híbrido que compreende a região heteróloga.
  48. 48. Método de acordo com a reivindicação 46 ou a reivindicação 47, em que a célula é uma célula de mamífero.
  49. 49. Método de acordo com a reivindicação 46 ou a reivindicação 47, em que a célula não é uma levedura nem um fungo.
  50. 50. Ácido ribo-desoxirribonucleico misto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de 27 a 33 ou de 34 a 39, para utilização na produção de um animal transgénico. Lisboa,
    Por THOMAS JEFFERSON UNIVERSITY 0 AG3%»
    ENG. . DA CUNHA FERRE1RA] Âg. 0[. Pr. Ind. Rao das Flores, 74 - 4.e
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Families Citing this family (794)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU739601B2 (en) * 1991-07-03 2001-10-18 Meditech Research Limited Use of hyaluronan in gene therapy
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US20020108136A1 (en) * 1997-03-21 2002-08-08 Sri Transgenic animals produced by homologous sequence targeting
US5523389A (en) * 1992-09-29 1996-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus
AU679566B2 (en) 1993-09-03 1997-07-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5731181A (en) * 1996-06-17 1998-03-24 Thomas Jefferson University Chimeric mutational vectors having non-natural nucleotides
US5760012A (en) * 1996-05-01 1998-06-02 Thomas Jefferson University Methods and compounds for curing diseases caused by mutations
US9096636B2 (en) * 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
AU6659898A (en) * 1997-03-03 1998-09-22 Perkin-Elmer Corporation, The Improved chimeric oligonucleotide vectors
US5948653A (en) 1997-03-21 1999-09-07 Pati; Sushma Sequence alterations using homologous recombination
US6524613B1 (en) 1997-04-30 2003-02-25 Regents Of The University Of Minnesota Hepatocellular chimeraplasty
GB9711015D0 (en) * 1997-05-28 1997-07-23 Zeneca Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP2002510319A (ja) 1997-07-01 2002-04-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法
EP1007712A4 (en) * 1997-08-05 2004-06-30 Kimeragen Inc USE OF DUPLEX OLIGONUCLEOTIDES TO AFFECT LOCAL GENETIC CHANGES IN PLANTS
US7102055B1 (en) 1997-11-18 2006-09-05 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Compositions and methods for the targeted insertion of a nucleotide sequence of interest into the genome of a plant
AU757672B2 (en) * 1997-11-18 2003-02-27 Pioneer Hi-Bred International, Inc. A method for directional stable transformation of eukaryotic cells
AU1526199A (en) 1997-11-18 1999-06-07 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Targeted manipulation of herbicide-resistance genes in plants
EP0945507A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Mannheim Gmbh Tumorspezifische Expressionskontrollregion und deren Verwendung
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US6010907A (en) 1998-05-12 2000-01-04 Kimeragen, Inc. Eukaryotic use of non-chimeric mutational vectors
US6004804A (en) 1998-05-12 1999-12-21 Kimeragen, Inc. Non-chimeric mutational vectors
WO1999060012A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
WO1999060167A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
US6693185B2 (en) 1998-07-17 2004-02-17 Bayer Bioscience N.V. Methods and means to modulate programmed cell death in eukaryotic cells
DE19836098A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pflanzen, die eine modifizierte Stärke synthetisieren, Verfahren zur Herstellung der Pflanzen, ihre Verwendung sowie die modifizierte Stärke
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
BR9914465A (pt) 1998-09-29 2001-10-09 Gamida Cell Ltd Métodos para controlar a proliferação e a diferenciação de células-tronco e células progenitoras e uma composição farmacêutica para induzir a diferenciação em uma população de células
AU773808B2 (en) 1998-11-09 2004-06-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Nucleic acid molecules from rice and their use for the production of modified starch
US6438561B1 (en) * 1998-11-19 2002-08-20 Navigation Technologies Corp. Method and system for using real-time traffic broadcasts with navigation systems
US6368861B1 (en) 1999-01-19 2002-04-09 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
AU2415200A (en) * 1999-01-18 2000-08-01 Maxygen, Inc. Methods of populating data structures for use in evolutionary simulations
US6917882B2 (en) * 1999-01-19 2005-07-12 Maxygen, Inc. Methods for making character strings, polynucleotides and polypeptides having desired characteristics
US6376246B1 (en) 1999-02-05 2002-04-23 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
US20030054390A1 (en) * 1999-01-19 2003-03-20 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
US6961664B2 (en) 1999-01-19 2005-11-01 Maxygen Methods of populating data structures for use in evolutionary simulations
EP1108783A3 (en) * 1999-01-19 2001-09-05 Maxygen, Inc. Oligonucleotide-mediated nucleic acid recombination
US20070065838A1 (en) 1999-01-19 2007-03-22 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
US7024312B1 (en) * 1999-01-19 2006-04-04 Maxygen, Inc. Methods for making character strings, polynucleotides and polypeptides having desired characteristics
US6127124A (en) * 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
EP1165132B1 (en) * 1999-04-08 2011-10-19 Intercell USA, Inc. Dry formulation for transcutaneous immunization
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
EP1177299B1 (en) 1999-05-07 2008-10-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Auxin transport proteins
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6271360B1 (en) * 1999-08-27 2001-08-07 Valigen (Us), Inc. Single-stranded oligodeoxynucleotide mutational vectors
EP1218524A2 (en) * 1999-10-07 2002-07-03 Valigen Inc. Compositions and methods for plant genetic modification
AR025996A1 (es) * 1999-10-07 2002-12-26 Valigen Us Inc Plantas no transgenicas resistentes a los herbicidas.
US7430477B2 (en) 1999-10-12 2008-09-30 Maxygen, Inc. Methods of populating data structures for use in evolutionary simulations
US7668658B2 (en) 1999-10-13 2010-02-23 Sequenom, Inc. Methods for generating databases and databases for identifying polymorphic genetic markers
US7253334B2 (en) 2000-12-22 2007-08-07 Aurox, Llc Methods for cloning non-human mammals using reprogrammed donor chromatin or donor cells
US7414170B2 (en) * 1999-11-19 2008-08-19 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Transgenic bovines capable of human antibody production
WO2001035735A1 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Hematech, Llc Production of ungulates, preferably bovines that produce human immunoglobulins
US7820878B2 (en) * 1999-11-19 2010-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Production of ungulates, preferably bovines that produce human immunoglobulins
US7074983B2 (en) * 1999-11-19 2006-07-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Transgenic bovine comprising human immunoglobulin loci and producing human immunoglobulin
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20060134629A1 (en) * 2000-03-20 2006-06-22 Link Charles J Methods and compositions for elucidating protein expression profiles in cells
US6897020B2 (en) * 2000-03-20 2005-05-24 Newlink Genetics Inc. Methods and compositions for elucidating relative protein expression levels in cells
US6936467B2 (en) * 2000-03-27 2005-08-30 University Of Delaware Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides
AP2002002638A0 (en) * 2000-03-27 2002-09-30 Univ Delaware Targeted chromosomal genomic alternations with modified single stranded oligonucleotides.
AU2001263271A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 University Of Delaware Plant gene targeting using oligonucleotides
US6686188B2 (en) 2000-05-26 2004-02-03 Amersham Plc Polynucleotide encoding a human myosin-like polypeptide expressed predominantly in heart and muscle
US6656700B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-02 Amersham Plc Isoforms of human pregnancy-associated protein-E
WO2001094610A2 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Thomas Jefferson University Binary hybrid mutational vectors
US7468475B2 (en) 2000-06-16 2008-12-23 Schmuelling Thomas Method for modifying plant morphology, biochemistry and physiology
US6958214B2 (en) 2000-07-10 2005-10-25 Sequenom, Inc. Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same
AU2001279069A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-13 University Of Delaware Methods for enhancing targeted gene alteration using oligonucleotides
US6875907B2 (en) 2000-09-13 2005-04-05 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Antimicrobial peptides and methods of use
WO2002026967A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-04 Thomas Jefferson University Targeted gene correction by single-stranded oligodeoxynucleotides
US20020123474A1 (en) * 2000-10-04 2002-09-05 Shannon Mark E. Human GTP-Rho binding protein2
US7560622B2 (en) 2000-10-06 2009-07-14 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Methods and compositions relating to the generation of partially transgenic organisms
US7491534B2 (en) 2000-12-22 2009-02-17 Kirin Holdings Kabushiki Kaisha Methods for altering cell fate to generate T-cells specific for an antigen of interest
US20020142397A1 (en) * 2000-12-22 2002-10-03 Philippe Collas Methods for altering cell fate
WO2002059337A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Georgetown University School Of Medicine Anti-apoptopic gene scc-s2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303176A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-15 University Of Delaware Genomics applications for modified oligonucleotides
WO2002081640A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene shinc-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002258728A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002305151A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081639A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US20030045830A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-06 De Bizemont Therese Gene therapy with chimeric oligonucleotides delivered by a method comprising a step of iontophoresis
US20040063922A1 (en) * 2001-04-17 2004-04-01 Conrad Charles A. Methods and compositions for catalytic DNA exchange in a sequence specific manner
US7053195B1 (en) * 2001-06-12 2006-05-30 Syngenta Participatious Ag Locked nucleic acid containing heteropolymers and related methods
DK2000545T3 (da) 2001-06-20 2011-11-28 Genentech Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til diagnose og behandling af lunge-tumor
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
AU2002315393A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
EP1925672A1 (en) 2001-06-22 2008-05-28 Syngeta Participations AG Abiotic stress responsive polynucleotides and polypeptides
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
AU2002326589B2 (en) * 2001-08-07 2008-06-05 University Of Delaware Compositions and methods for the prevention and treatment of Huntington's disease
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003013226A2 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Cibus Genetics Non-transgenic herbicide resistant plants
US7456335B2 (en) * 2001-09-03 2008-11-25 Basf Plant Science Gmbh Nucleic acid sequences and their use in methods for achieving pathogen resistance in plants
NZ573740A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly kidney tumor - TAT184
US20070136825A1 (en) 2001-09-18 2007-06-14 Wolf-Bernd Frommer Fusion proteins useful for detecting analytes
EP1437936A4 (en) 2001-09-27 2005-10-12 Pioneer Hi Bred Int PHYTATE POLYNUCLEOTIDES AND METHOD FOR THEIR USE
EP1446503A2 (en) * 2001-09-27 2004-08-18 University Of Delaware Composition and methods for enhancing oligonucleotide-directed nucleic acid sequence alteration
US20030207327A1 (en) * 2001-09-27 2003-11-06 Kmiec Eric B. Coisogenic eukaryotic cell collections
US7468244B2 (en) * 2001-09-27 2008-12-23 University Of Delaware Polymorphism detection and separation
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
ATE516364T1 (de) 2001-10-09 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-modulation der expression des insulinähnlicher-wachstumsfaktor-bindungsprotei s 5
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
WO2003064621A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Ambion, Inc. HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES
EP2221377B2 (en) 2002-02-01 2017-05-17 Life Technologies Corporation Oligonucleotide compositions with enhanced efficiency
US20060009409A1 (en) 2002-02-01 2006-01-12 Woolf Tod M Double-stranded oligonucleotides
US7135326B2 (en) * 2002-02-07 2006-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company UDP-glucosyltransferases
WO2003069984A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 American Integrated Biologics, Inc. Transgenic production in saliva
IL163875A0 (en) * 2002-03-07 2005-12-18 Univ Delaware Methods, compositions, and kits for enhancing oli gonucleotide mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone de
MXPA04009778A (es) 2002-04-08 2004-12-13 Pionner Hi Bred International Exsercion de fibra sedosa mejorada bajo estres.
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7244565B2 (en) * 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2484676A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Sequenom, Inc. Kinase anchor protein muteins, peptides thereof, and related methods
EP1506289B1 (de) 2002-05-08 2012-08-08 BASF Plant Science GmbH Verfahren zum erhöhen des ölgehaltes in pflanzen
US20030228317A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-11 Prafulla Gokhale Gene BRCC-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US20030228558A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-11 Bloom William Dennis Method of training brokers in a multi-level marketing business
AU2003231912A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Tel Aviv Medical Center Research Development Fund Methods of detecting and treating prostate cancer
WO2004026343A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Sumitomo Phamaceuticals Co., Ltd. 部位特異的遺伝子変換促進剤および遺伝子疾患治療剤
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
US20040175722A1 (en) * 2002-10-07 2004-09-09 Kmiec Eric B. Methods and compositions for reducing screening in oligonucleotide-directed nucleic acid sequence alteration
US9150605B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
EP1560839A4 (en) 2002-11-05 2008-04-23 Isis Pharmaceuticals Inc CHIMERIC OLIGOMER COMPOUNDS AND THEIR USE IN GENE MODULATION
US7429690B2 (en) * 2002-11-08 2008-09-30 Kirin Holdings Kabushiki Kaisha Transgenic bovines having reduced prion protein production
DK2336318T3 (da) 2002-11-13 2013-07-15 Genzyme Corp Antisense-modulering af apolipoprotein b-ekspression
JP4986109B2 (ja) 2002-11-13 2012-07-25 ジェンザイム・コーポレーション アポリポタンパク質ｂ発現のアンチセンス調節
CA2506127C (en) 2002-11-15 2013-07-09 Morphotek, Inc. Methods of generating high-production of antibodies from hybridomas created by in vitro immunization
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
ATE405653T1 (de) 2002-12-19 2008-09-15 Bayer Cropscience Ag Pflanzenzellen und pflanzen, die eine stärke mit erhöhter endviskosität synthetisieren
CA2515484C (en) 2003-02-11 2011-09-20 Antisense Therapeutics Ltd Modulation of insulin like growth factor i receptor expression
BRPI0407514A (pt) 2003-02-17 2006-02-14 Metanomics Gmbh método para preparar um organismo não humano, polinucleotìdeo, método para preparar um vetor, vetor, célula hospedeira, polipeptìdeo, anticorpo, ácido polinucléico de anti-sentido, método para preparar uma planta, célula vegetal, tecido vegetal transgênicos, célula de um animal útil, animal útil ou um microorganismo transgênico organismo não humano, microorganismo transgênico, rendimento ou um material de propagação de uma planta ou de um animal útil, biomassa de um microorganismo, método para preparar produtos quìmicos finos, e, uso de polipeptìdeo
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
AU2004225838B2 (en) 2003-03-31 2009-11-05 University Of Bristol Novel plant acyltransferases specific for long-chained, multiply unsaturated fatty acids
US20040205840A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Method for reducing gene expression
EP2361977A1 (en) 2003-04-15 2011-08-31 BASF Plant Science GmbH Nucleic acid sequences encoding proteins associated with abiotic stress response, and transgenic plant cells transformed with the same
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
CN1984921B (zh) 2003-06-03 2010-06-16 Isis药物公司 存活蛋白表达的调节
US7790691B2 (en) * 2003-06-20 2010-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded compositions comprising a 3′-endo modified strand for use in gene modulation
WO2005013901A2 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
WO2005012316A2 (de) 2003-08-01 2005-02-10 Basf Plant Science Gmbh Verfahren zur herstellung mehrfach ungesättigter fettsäuren in transgenen
EP2434019A1 (en) 2003-08-01 2012-03-28 BASF Plant Science GmbH Process for the production of fine chemicals
DK1654276T3 (da) 2003-08-11 2013-04-08 Kweek En Researchbed Agrico Bv Svamperesistente planter og anvendelser af disse
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
NZ545134A (en) 2003-09-18 2009-06-26 Lilly Co Eli Modulation of eIF4E expression
NZ546272A (en) 2003-10-10 2009-05-31 Alchemia Oncology Pty Ltd The modulation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
EP2083089A1 (en) 2003-10-23 2009-07-29 Illumigen Biosciences, Inc. Detection of mutations in a gene associated with resistance to viral infection, oas1
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
ES2472690T3 (es) 2003-11-17 2014-07-02 Genentech, Inc. Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico
US20050120397A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Hermann Steller Compounds and methods for regulation of spermatid differentiation
ATE524551T1 (de) 2003-12-17 2011-09-15 Cropdesign Nv Pflanzen mit modifizierten wachstumseigenschaften sowie herstellungsverfahren dafür
WO2005062923A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Massachusetts Institute Of Technology Gene targets for enhanced carotenoid production
US7741070B2 (en) 2003-12-24 2010-06-22 Massachusetts Institute Of Technology Gene targets for enhanced carotenoid production
US7608699B2 (en) * 2003-12-29 2009-10-27 Rockefeller University Synthetic nuclear localization signal derived from lentiviral integrase and methods of use thereof
EP2363480A3 (en) 2004-01-20 2015-10-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
BRPI0508068B1 (pt) 2004-02-25 2017-11-28 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Molecule of nucleic acid isolated, vector understanding, polyepeptide isolated, composition understanding the same and methods of transgenic plant production and increased insect resistance in transgenic plants
MXPA06009572A (es) 2004-02-27 2007-05-23 Basf Plant Science Gmbh Metodo para la produccion de acidos grasos poliinsaturados en plantas transgenicas.
WO2005083053A2 (de) 2004-02-27 2005-09-09 Basf Plant Science Gmbh Verfahren zur herstellung von ungesättigten omega-3-fettsäuren in transgenen organismen
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
EP1730309B1 (en) * 2004-03-15 2016-05-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
WO2005094370A2 (en) 2004-03-29 2005-10-13 The General Hospital Corporation Oligonucleotide complex compositions and methods of use as gene alteration tools
US20050267300A1 (en) 2004-04-05 2005-12-01 Muthiah Manoharan Processes and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US7420099B2 (en) * 2004-04-22 2008-09-02 Kirin Holdings Kabushiki Kaisha Transgenic animals and uses thereof
US20070072815A1 (en) * 2004-05-04 2007-03-29 Kmiec Eric B Methods and kits to increase the efficiency of oligonucleotide-directed nucleic acid sequence alteration
US7825293B2 (en) 2004-05-28 2010-11-02 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and a method for making the same
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
CA2734624A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Plastid transit peptides
EP2080769A3 (en) 2004-07-02 2010-12-01 Metanomics GmbH Process for the production of fine chemicals
WO2007087815A2 (en) 2004-12-17 2007-08-09 Metanomics Gmbh Process for the control of production of fine chemicals
US8680062B2 (en) 2004-07-06 2014-03-25 Deliversir Ltd. System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
AU2005261646B2 (en) 2004-07-12 2012-02-02 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and method for making the same
EP1774004B1 (en) 2004-07-31 2013-07-10 Metanomics GmbH Preparation of organisms with faster growth and/or higher yield
PT2409713E (pt) 2004-08-10 2015-10-09 Genzyme Corp Oligonucleótidos para utilização em modulação dos níveis de lipoproteínas e colesterol em humanos
AU2005273864B2 (en) 2004-08-16 2010-09-30 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and method for making the same
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006030442A2 (en) 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
JP2008513507A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 増強されたアンチセンスオリゴヌクレオチド
EP1794184A2 (en) 2004-09-24 2007-06-13 BASF Plant Science GmbH Nucleic acid sequences encoding proteins associated with abiotic stress response and plant cells and plants with increased tolerance to environmental stress
DK1809302T3 (da) 2004-10-20 2012-11-26 Antisense Therapeutics Ltd Antisense-modulation af integrin-alfa-4-ekspression
CN101090972A (zh) 2004-10-29 2007-12-19 克罗普迪塞恩股份有限公司 具有改良生长特性的植物及其制备方法
AR051866A1 (es) 2004-12-24 2007-02-14 Cropdesign Nv Plantas con aumento del rendimiento y metodo de prepracion
WO2006071219A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Improved grain quality through altered expression of seed proteins
US8426683B2 (en) 2005-01-27 2013-04-23 Cropdesign N.V. Plants having increased yield and a method for making the same
WO2006091194A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 North Carolina State University Alteration of tobacco alkaloid content through modification of specific cytochrome p450 genes
CA2598792A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Metanomics Gmbh Process for the production of fine chemicals
EP2573188A2 (en) 2005-03-02 2013-03-27 Metanomics GmbH Process for the production of fine chemicals
US8088971B2 (en) 2005-03-08 2012-01-03 Basf Plant Science Gmbh Expression enhancing intron sequences
KR20070110077A (ko) 2005-03-10 2007-11-15 제넨테크, 인크. 혈관 완전성을 조정하기 위한 방법 및 조성물
DE102005013779A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Basf Plant Science Gmbh Verfahren zur Herstellung von mehrfach ungesättigten C20- und C22-Fettsäuren mit mindestens vier Doppelbindungen in transgenen Pflanzen
EP1707632A1 (de) 2005-04-01 2006-10-04 Bayer CropScience GmbH Phosphorylierte waxy-Kartoffelstärke
US9085774B2 (en) 2005-04-19 2015-07-21 Basf Plant Science Gmbh Methods controlling gene expression
US8349991B2 (en) 2005-04-19 2013-01-08 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic polymers and methods of use thereof
US20070011752A1 (en) * 2005-05-06 2007-01-11 American Integrated Biologics, Inc. Production of human proteins in transgenic animal saliva
US20060272057A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Methods for improving crop plant architecture and yield
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
US8252756B2 (en) 2005-06-14 2012-08-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
CN101208432B (zh) 2005-06-23 2013-03-13 巴斯福植物科学有限公司 用于制备经稳定转化的、能育的玉米植物的改良方法
AU2006264937B2 (en) 2005-07-06 2011-01-27 Cropdesign N.V. Plant yield improvement by Ste20-like gene expression
DE102005038036A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Basf Plant Science Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arachidonsäure und/oder Eicosapentaensäure in transgenen Nutzpflanzen
BRPI0614367A2 (pt) 2005-08-12 2009-08-18 Basf Plant Science Gmbh célula de planta, planta, semente, molécula de ácido nucleico isolado, construto de ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, proteìna relacionada a estresse isolada, métodos para produzir uma planta transgênica, para modificar toleráncia a estresse de uma planta, para detectar estresse ambiental em células de planta ou plantas, para triar células de planta ou plantas para toleráncia e/ou resistência aumentada a estresse ambiental, e para reproduzir células de planta ou plantas para toleráncia e/ou resistência aumentada a estresse ambiental, e, uso de um ácido nucleico
US7842856B2 (en) 2005-08-25 2010-11-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Herbicide resistance gene, compositions and methods
WO2007031581A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Cropdesign N.V. Plant yield improvement by group 3 lea expression
EP1931789B1 (en) 2005-09-20 2016-05-04 BASF Plant Science GmbH Methods for controlling gene expression using ta-siran
GB2431158A (en) 2005-10-13 2007-04-18 Rothamsted Res Ltd Process for the production of arachidonic and/or eicosapentaenoic acid
US8853492B2 (en) 2005-11-07 2014-10-07 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and a method for making the same
RU2008122542A (ru) 2005-11-07 2009-12-20 КРОПДИЗАЙН Н.Фи. (BE) Растения, характеризующиеся улучшенными ростовыми характеристиками, и способ их получения
AU2006311089C1 (en) 2005-11-08 2012-11-08 Basf Plant Science Gmbh Use of armadillo repeat (ARM1) polynucleotides for obtaining pathogen resistance in plants
WO2007054522A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and a method for making the same
US20070107084A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Dof (DNA binding with one finger) sequences and methods of use
US20070199096A1 (en) 2005-11-14 2007-08-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Compositions and Methods for Altering Alpha- and Beta-Tocotrienol Content
EP1966377A2 (en) 2005-11-21 2008-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
US20090099075A1 (en) * 2005-11-24 2009-04-16 Basf Se Chimeric Keratin-Binding Effector Proteins
US7723574B2 (en) 2005-11-24 2010-05-25 Basf Plant Science Gmbh Process for the production of Δ5-unsaturated fatty acids in transgenic organisms
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8487160B2 (en) 2005-12-01 2013-07-16 Cropdesign N.V. Plants having improved growth characteristics and methods for making the same
CN101341254A (zh) 2005-12-24 2009-01-07 蒂加斯克乳制品研究中心 反-10，顺-12十八碳二烯酸的生产方法
EP1976567B1 (en) 2005-12-28 2020-05-13 The Scripps Research Institute Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets
US7592505B2 (en) 2005-12-30 2009-09-22 Pioneer Hi-Bred International, Inc. UDP-xylose synthases (UXS) polynucleotides, polypeptides, and uses thereof
PT2465341E (pt) 2006-01-12 2015-03-09 Cibus Europe Bv Mutantes de epsps
CA2632872A1 (en) 2006-01-12 2007-07-19 Basf Plant Science Gmbh Use of stomatin (stm1) polynucleotides for achieving a pathogen resistance in plants
US7951934B2 (en) 2006-01-26 2011-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
JP5213723B2 (ja) 2006-01-27 2013-06-19 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド マイクロｒｎａの調節に使用するためのオリゴマー化合物及び組成物
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2895745A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Genes for enhancing nitrogen utilization efficiency in crop plants
GB0603160D0 (en) 2006-02-16 2006-03-29 Rothamsted Res Ltd Nucleic acid
EP2221382A3 (en) 2006-03-24 2010-12-01 BASF Plant Science GmbH Proteins associated with abiotic stress response and homologs
EP2199398A1 (en) 2006-03-31 2010-06-23 BASF Plant Science GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP2090662A3 (en) 2006-04-05 2012-10-31 Metanomics GmbH Process for the production of a fine chemical
MX2008013354A (es) 2006-04-19 2008-11-10 Pioneer Hi Bred Int Moleculas de polinucleotidos aislados que corresponden a alelos mutantes y tipo salvaje del gen de maiz d9, y metodos para usarlas.
ES2471978T3 (es) 2006-05-05 2014-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimientos para modular la expresión de ApoB
WO2007134181A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
EP2410059A3 (en) 2006-05-30 2012-05-02 CropDesign N.V. Plants overexpressing Golden2-like protein (GLK) having enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP2029619B1 (en) 2006-05-31 2013-01-09 Metanomics GmbH Manipulation of the nitrogen metabolism using ammonium transporter or glucose 6-phosphate deshydrogenases or farnesyl phosphate synthetase (fpp)
EP2436761A1 (en) 2006-06-08 2012-04-04 BASF Plant Science GmbH Plants having improved growth characteristics and method for making the same
CA2654100A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Cropdesign N.V. Use of nac transcription factor for enchancing yield-related traits in plants
CN105087634A (zh) 2006-06-15 2015-11-25 克罗普迪塞恩股份有限公司 具有增强的产量相关性状的nac转录因子受调节表达的植物和用于产生该植物的方法
RU2483057C2 (ru) 2006-06-28 2013-05-27 Ньюселис Инк. Смеси жирных кислот и их применение
AU2007363151B2 (en) * 2006-06-28 2014-12-11 Cibus Europe B.V. Alkylester fatty acid blends and uses therefor
WO2008011473A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
ES2558133T3 (es) 2006-08-02 2016-02-02 Cropdesign N.V. Plantas transformadas con el polipéptido SYT que tienen el rendimiento aumentado en estrés abiótico y procedimiento de producción de las mismas
EP2199395A1 (en) 2006-08-02 2010-06-23 CropDesign N.V. Plants transformed with SYT-polypeptide having increased yield under abiotic stress and a method for making the same
WO2008025711A2 (de) 2006-08-30 2008-03-06 Basf Plant Science Gmbh Verfahren zur erhöhung der pathogenresistenz in transgenen pflanzen
US8454948B2 (en) 2006-09-14 2013-06-04 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
WO2008033375A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Medgenics Ltd. Long lasting drug formulations
EP3066934A1 (de) 2006-10-06 2016-09-14 BASF Plant Science GmbH Verfahren zur herstellung mehrfach ungesättigter fettsäuren in transgenen organismen
CA2660861A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Basf Plant Science Gmbh Method for increasing pathogen resistance in transgenic plants
WO2008043849A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Basf Plant Science Gmbh Plants with increased yield
CA2660439C (en) 2006-10-24 2016-02-16 Basf Plant Science Gmbh Methods for increasing the resistance in plants to biotropic fungi
MX2009005160A (es) 2006-11-16 2009-05-28 Basf Plant Science Gmbh Plantas que tienen rasgos relacionados con rendimiento mejorados y un metodo para hacer las mismas usando secuencias de consenso de la familia de proteina y abby.
BRPI0718977A2 (pt) 2006-11-24 2014-02-04 Cropdesign Nv Método para aumentar rendimento de sementes em plantas em relação às plantas de controle, construção, uso da mesma, planta, parte de planta ou célula de planta, método para a produção de uma planta transgênica tendo redimento aumentado de sementes em relação às plantas de controle, planta transgênica, partes colhíveis de uma planta, produtos, e, uso de um ácido nucleico
CA2671341A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Cropdesign N.V. Plants having enhanced seed yield and method of making the same comprising expressing a class iii tpp polypeptide
MX2009005524A (es) 2006-12-21 2009-06-08 Basf Plant Science Gmbh Plantas con rasgos relacionados con un rendimiento mejorado y un metodo para producirlas.
EP1935428A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-25 Antisense Pharma GmbH Oligonucleotide-polymer conjugates
US7872170B2 (en) 2006-12-28 2011-01-18 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Genetic markers for orobanche resistance in sunflower
DK2617431T3 (en) * 2007-01-10 2017-07-10 Purdue Research Foundation Polypeptide inhibitors of HSP27 kinase and applications therefor
EP2202314B1 (en) 2007-01-15 2014-03-12 BASF Plant Science GmbH Use of subtilisin (RNR9) polynucleotides for achieving a pathogen resistance in plants
WO2008092910A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Cropdesign N.V. Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
AR065121A1 (es) 2007-01-31 2009-05-20 Basf Plant Science Gmbh Plantas con rasgos aumentados relacionados con el rendimiento y/o resistencia incrementada al estres abiotico y un metodo para desarrollar las mismas
JP5512285B2 (ja) 2007-02-09 2014-06-04 ノースウェスタン ユニバーシティ 細胞内標的を検出するための粒子
DE112008000521T5 (de) 2007-02-28 2010-03-04 Cropdesign N.V. Pflanzen mit verbesserten Ertragsmerkmalen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8153863B2 (en) 2007-03-23 2012-04-10 New York University Transgenic plants expressing GLK1 and CCA1 having increased nitrogen assimilation capacity
EP2570024A1 (en) 2007-04-04 2013-03-20 BASF Plant Science GmbH AHAS mutants
US9156865B2 (en) 2007-04-23 2015-10-13 Deliversir Ltd System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
US9556210B2 (en) 2007-04-23 2017-01-31 Sabag-Rfa Ltd. System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
PL2144633T3 (pl) * 2007-04-23 2015-02-27 Sabag Rfa Ltd Układ do transportu czynników terapeutycznych do żywych komórek i jąder komórkowych
EP2069509B1 (en) 2007-05-03 2013-09-18 BASF Plant Science GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
DE112008001453T5 (de) 2007-05-22 2010-04-29 Basf Plant Science Gmbh Pflanzenzellen und Pflanzen mit erhöhter Toleranz und/oder Resistenz gegenüber Umweltstress und erhöhter Biomasseproduktion-KO
DE112008001452T5 (de) 2007-05-22 2010-12-16 Basf Plant Science Gmbh Pflanzen mit erhöhter Toleranz und/oder Resistenz gegen Umweltstress und erhöhter Biomasseproduktion
DE112008001326T5 (de) 2007-05-23 2010-07-01 Cropdesign N.V. Pflanzen mit verbesserten Ertragsmerkmalen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2008145629A2 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Cropdesign N.V. Yield enhancement in plants by modulation of maize alfins
EP2826863B1 (en) 2007-05-30 2017-08-23 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
CN102027120A (zh) 2007-06-29 2011-04-20 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物和用于制备该植物的方法
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
DE112008001879T5 (de) 2007-07-20 2010-07-29 Basf Plant Science Gmbh Pflanzen mit verbesserten Ertragsmerkmalen und Verfahren zu irer Herstellung
KR101269930B1 (ko) 2007-07-31 2013-05-31 재단법인 작물유전체기능연구사업단 향상된 수확량 관련 형질을 갖는 식물 및 이의 제조 방법
AR067748A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Basf Plant Science Gmbh Plantas que tienen rasgos mejorados relacionados con el rendimiento y un metodo para obtenerlas
WO2009021137A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
CN101821277B (zh) 2007-08-15 2014-05-07 Isis制药公司 四氢吡喃核酸类似物
MX2010002753A (es) 2007-09-14 2010-03-30 Basf Plant Science Gmbh Plantas que tienen rasgos aumentados relacionados con el rendimiento y un metodo para obtenerlas.
CN103695459A (zh) 2007-09-18 2014-04-02 巴斯夫植物科学有限公司 产量提高的植物
WO2009039442A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 California Institute Of Technology Nfia in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
EP2594646A3 (en) 2007-09-21 2013-11-06 BASF Plant Science GmbH Plant with increased yield
UA103176C2 (ru) 2007-09-21 2013-09-25 Басф Плант Саенс Гмбх Растение с повышенными показателями урожайности и способ его получения
US20100280098A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-04 Juliano Rudolph L Receptor targeted oligonucleotides
EP2203565B1 (en) * 2007-10-05 2015-08-26 Cibus Europe B.V. Mutated acetohydroxyacid synthase genes in brassica
US20090111099A1 (en) * 2007-10-27 2009-04-30 Yongsheng Ma Promoter Detection and Analysis
US20110071047A1 (en) * 2007-10-27 2011-03-24 O.D. 260 Inc. Promoter detection and analysis
WO2009056566A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
WO2009064771A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 North Carolina State University Alteration of tobacco alkaloid content through modification of specific cytochrome p450 genes
WO2009064920A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein expression
US8916531B2 (en) 2007-11-20 2014-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of CD40 expression
BRPI0819743A2 (pt) 2007-11-20 2014-10-07 Pioneer Hi Bred Int Ácido nucléico isolado, cassete de expressão, célula hospedeira, planta transgênica, semente transgênica, método para modular a resposta de etileno em uma planta, proteína isolada
WO2009067647A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
US8704043B2 (en) 2007-11-22 2014-04-22 Cropdesign N.V. Plants having increased yield-related traits and a method for making the same
ES2553652T3 (es) 2007-11-26 2015-12-10 Basf Plant Science Gmbh Plantas que tienen rasgos potenciados relacionados con el rendimiento y un procedimiento de producción de las mismas
AR069893A1 (es) 2007-12-19 2010-02-24 Basf Plant Science Gmbh Plantas con mayor rendimiento y/o mayor tolerancia al estres ambiental (iy-bm)
US8575421B2 (en) 2007-12-20 2013-11-05 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
CN101952444A (zh) * 2007-12-21 2011-01-19 巴斯夫植物科学有限公司 产量提高的植物(ko nue)
EP2599874A3 (en) 2008-01-25 2013-11-13 BASF Plant Science GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
AR070340A1 (es) 2008-01-31 2010-03-31 Nat Inst For Biolog Sciences Plantas que tienen crecimiento y/o desarrollo alterado mediante modulacion de la expresion de un acido nucleico que codifica una proteasa especifica de ubiquitina (ubp) proveniente de arabipdosis y oryza
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
BRPI0908093A2 (pt) 2008-02-27 2019-01-15 Basf Plant Science Gmbh núcleo de célula de planta transgênica, célula de planta transgênica, planta ou parte da mesma, molécula de ácido nucleico isolada, construto de ácido nucleico, vetor, núcleo hospedeiro ou célula hospedeira, anticorpo, tecido de planta, material de propagação, pólen, progênie, material colhido ou uma planta, processo para a identificação de um composto, composição, uso de uma molécula de ácido nucleico, processo para produzir um polipeptídeo, polipeptídeo, e, métodos para produzir uma planta transgênica ou uma parte da mesma, para produzir uma composição agrícola, para produzir um núcleo de célula de planta transgênica, uma célula de planta transgênica
WO2009117589A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
DK2285819T3 (da) 2008-04-04 2013-12-02 Isis Pharmaceuticals Inc Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider
US9234205B2 (en) 2008-04-16 2016-01-12 Basf Plant Science Gmbh Method for increasing plant yield by expressing a nucleic acid encoding an ornithine decarboxylase polypeptide and plants expressing the same
WO2009135810A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP3260549A1 (en) * 2008-05-23 2017-12-27 Nucelis LLC Production of squalene using yeast
DE112009001459T5 (de) 2008-06-20 2011-09-29 Basf Plant Science Gmbh Pflanzen mit gesteigerten ertragsbezogenen Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung derselben
AU2009264386B2 (en) 2008-06-26 2015-09-10 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP2297192A1 (en) 2008-07-04 2011-03-23 BASF Plant Science GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same by overexpressing a polynucleotide encoding a tfl1-like protein
US9175303B2 (en) 2008-07-17 2015-11-03 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
MX2011000778A (es) 2008-07-31 2011-03-15 Basf Plant Science Gmbh Plantas con caracteristicas modificadas de crecimiento y un metodo para obtenerlas.
US20110262485A1 (en) 2008-08-04 2011-10-27 University Of Miami Sting (stimulator of interferon genes), a regulator of innate immune responses
EP2352822A2 (en) 2008-08-19 2011-08-10 BASF Plant Science GmbH Plants with increased yield by increasing or generating one or more activities in a plant or a part thereof
AU2009284263B2 (en) 2008-08-20 2015-04-09 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
DK2331141T3 (en) 2008-08-25 2016-04-04 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides WHO IS TARGETING connective tissue, AND USES THEREOF
BRPI0913477A2 (pt) 2008-09-11 2015-07-28 Keygene Nv "método para desenvolvimento de marcador diagnóstico"
CA2736473A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Basf Plant Science Gmbh Plants with increased yield (lt)
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
EP2334797A1 (en) 2008-09-24 2011-06-22 BASF Plant Science GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
US8604192B2 (en) 2008-09-24 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acids analogs
PL2342331T3 (pl) 2008-09-26 2016-05-31 Basf Agrochemical Products Bv Mutanty ahas odporne na herbicydy i sposoby ich zastosowania
JP5809058B2 (ja) 2008-10-15 2015-11-10 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 第１１因子発現の調節
KR20170001756A (ko) * 2008-10-20 2017-01-04 모레 매트릭스 인코포레이티드 유착 치료 또는 예방용 폴리펩티드
AR075466A1 (es) 2008-10-22 2011-04-06 Basf Se Uso de herbicidas tipo auxina en plantas cultivadas
AR075465A1 (es) 2008-10-22 2011-04-06 Basf Se Uso de herbicidas de sulfonilurea en plantas cultivadas
EP2350289A1 (en) 2008-10-23 2011-08-03 BASF Plant Science GmbH Plants with increased yield (nue)
EP2350287A2 (en) 2008-10-23 2011-08-03 BASF Plant Science GmbH A method for producing a transgenic cell with increased gamma-aminobutyric acid (gaba) content
CN102264374B (zh) 2008-10-24 2015-01-07 Isis制药公司 5′和2′双取代的核苷和由其制备的低聚化合物
EP2358398A2 (en) 2008-10-24 2011-08-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
EP2184351A1 (en) 2008-10-30 2010-05-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polynucleotides encoding caryophyllene synthase and uses thereof
CN102197137A (zh) 2008-10-30 2011-09-21 先锋国际良种公司 对谷氨酰胺合成酶(gs)进行操作以改善高等植物中的氮利用效率和籽粒产量
AU2009315732A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced abiotic stress tolerance and/or enhanced yield-related traits and a method for making the same
BRPI0823236A2 (pt) 2008-11-14 2015-06-16 Fujian Fuda Biotech Co Ltd Fitase termotolerante de escherichia coli não-k12 e sua produção.
WO2010060110A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
CN104328137A (zh) 2008-12-03 2015-02-04 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的非生物胁迫耐受性和/或增强的产量相关性状的植物及其制备方法
US8921329B2 (en) 2008-12-04 2014-12-30 Curna, Inc. Treatment of erythropoietin (EPO) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to EPO
US20110237649A1 (en) 2008-12-04 2011-09-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
US8431775B2 (en) 2008-12-04 2013-04-30 Pioneer Hi Bred International Inc Methods and compositions for enhanced yield by targeted expression of knotted1
US20110294870A1 (en) 2008-12-04 2011-12-01 Opko Curna, Llc Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
US9327008B2 (en) 2008-12-10 2016-05-03 Purdue Research Foundation Cell-permeant peptide-based inhibitor of kinases
DE112009003708T5 (de) 2008-12-12 2012-09-13 Basf Plant Science Gmbh Desaturasen und Verfahren zur Herstellung mehrfach ungesättigter Fettsäuren in transgenenOrganismen
CA2745747A1 (en) 2008-12-17 2010-06-24 Basf Plant Science Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and/or abiotic stress tolerance and a method for making the same
EP2376633A1 (en) 2008-12-17 2011-10-19 AVI BioPharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
EP2204086A1 (en) 2009-01-02 2010-07-07 Leibniz-Institut für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung (IPK) Six row-type barley
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
JP2012515214A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 トヘ サルク インストイトウテ フオル ビオルオギクアル ストウドイエス スクリーニング方法、及びアミロイド病に対し保護する化合物
CN102365366A (zh) 2009-01-28 2012-02-29 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物及其制备方法
WO2010091308A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
WO2010090969A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
KR101805199B1 (ko) 2009-02-12 2017-12-05 큐알엔에이, 인크. 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (ｇｄｎｆ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (ｇｄｎｆ) 관련된 질환의 치료
DK2396038T3 (en) 2009-02-12 2016-02-01 Curna Inc TREATMENT OF BRAIN-DERIVATED NEUROTROPHIC FACTOR- (BDNF) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTION TO BDNF
DE112010000887T5 (de) 2009-02-25 2012-09-27 Basf Plant Science Company Gmbh Pflanzen mit gesteigerten Ertragsmerkmalen und Verfahren zu deren Herstellung
US8716553B2 (en) 2009-03-02 2014-05-06 Pioneer Hi Bred International Inc NAC transcriptional activators involved in abiotic stress tolerance
WO2010102058A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
EP2408919B1 (en) 2009-03-16 2017-10-18 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2
EP2408920B1 (en) 2009-03-17 2017-03-08 CuRNA, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
UA108071C2 (uk) 2009-04-14 2015-03-25 Піонер Хай-Бред Інтернешнл, Інк. Спосіб поліпшення витривалості до нестачі азоту у рослини
DE112010001705T5 (de) 2009-04-21 2013-01-24 Basf Plant Science Company Gmbh RNA-vermittelte lnduktion von Genexpression in Pflanzen
DE112010001703T5 (de) 2009-04-21 2012-09-20 Basf Plant Science Company Gmbh RNA-vermittelte Induktion von Genexpression in Pflanzen
EP3524275A1 (en) 2009-04-22 2019-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules
BRPI1014386A2 (pt) 2009-04-29 2015-08-25 Basf Plant Science Co Gmbh Métodos para intensificar traços relacionados com o rendimento em plantas com relação às plantas de controle, construção, uso de uma construção, planta, parte de planta ou célula de planta, método para a produção de uma planta transgênica, partes colhíveis de uma planta, produtos, uso de um ácido nucleico, molécula de ácido nucleico isolada, e, polipeptídeo.
MX2011011453A (es) 2009-04-29 2011-11-18 Basf Plant Science Co Gmbh Plantas que tienen mejores rasgos relacionados con el rendimiento y un metodo para producirlas.
ES2661787T3 (es) 2009-05-01 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con hemoglobina (hbf/hbg) por inhibición de transcrito antisentido natural para hbf/hbg
WO2010129501A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Yield enhancement in plants by modulation of ap2 transcription factor
WO2010129746A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Curna, Inc. Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp
DE112010002275T5 (de) 2009-05-06 2013-06-20 Basf Plant Science Company Gmbh Pflanzen mit gesteigerten Ertragsmerkmalen und/oder gesteigerter Toleranz gegenüberabiotischem Stress und Verfahren zu deren Herstellung
WO2010129799A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Curna, Inc. Treatment of lipid transport and metabolism gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a lipid transport and metabolism gene
DK2432881T3 (en) 2009-05-18 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
WO2010135695A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Curna, Inc. TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3
US8791085B2 (en) 2009-05-28 2014-07-29 Curna, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
EP2443237B1 (en) 2009-06-16 2017-02-22 CuRNA, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
KR101702689B1 (ko) 2009-06-16 2017-02-06 큐알엔에이, 인크. Ｐｏｎ1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 파라옥소나제 1(ｐｏｎ1) 관련된 질환의 치료
CN102656270B (zh) 2009-06-19 2015-05-13 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物和用于产生该植物的方法
WO2010151671A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
US20120174261A1 (en) 2009-06-30 2012-07-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plant seeds with alterred storage compound levels, related constructs and methods involving genes encoding cytosolic pyrophosphatase
EP2272862B1 (en) 2009-07-10 2012-03-21 Freie Universität Berlin Rock2 and rock3, two new gain-of-function variants of the cytokinin receptors AHK2 and AHK3
EP2275564A1 (en) 2009-07-17 2011-01-19 Freie Universität Berlin Means and method for the production of transgenic plants that are resistant to clubroot
US20120117867A1 (en) 2009-07-23 2012-05-17 Basf Plant Science Company Gmbh Plants with Increased Yield
US9175301B2 (en) 2009-07-24 2015-11-03 Pioneer Hi Bred International Inc Use of dimerization domain component stacks to modulate plant architecture
WO2011017132A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Purdue Research, Foundation Mk2 inhibitor compositions and methods to enhance neurite outgrowth, neuroprotection, and nerve regeneration
WO2011017516A2 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Curna, Inc. Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins)
US20110035843A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Novel eto1 genes and use of same for reduced ethylene and improved stress tolerance in plants
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
GB0914012D0 (en) 2009-08-11 2009-09-16 Plant Bioscience Ltd Stress tolerant plants
US20120144529A1 (en) 2009-08-19 2012-06-07 Basf Plant Science Company Gmbh Plants Having Enhanced Yield-Related Traits and a Method for Making the Same
BR112012003761A2 (pt) 2009-08-20 2015-09-08 Pionner Hi Bred International Inc polinucleotideo transportador de nitrato, vetor, cassete de expressao, celula hospedeira, planta transgenica, semente, metodo para aumentar a produtividade em uma planta, metodo de modulacao do nivel de proteina nt em uma celula de planta e em uma planta, metodo de modulacao de absorcao de nitrato em plantas, metodo de desacoplamento em um nitrato de planta que sinaliza a absorcao de nitrato, polinucleotideo de nitrato redutase (nr) recombinante ou isolado.
CA2771172C (en) 2009-08-25 2021-11-30 Opko Curna, Llc Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
CN112011566B (zh) 2009-08-31 2023-12-05 巴斯夫植物科学有限公司 用于在植物中增强种子特异性基因表达而促进增强的多不饱和脂肪酸合成的调节性核酸分子
WO2011023539A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Basf Plant Science Company Gmbh Regulatory nucleic acid molecules for enhancing seed-specific and/or seed-preferential gene expression in plants
KR20120092104A (ko) 2009-08-31 2012-08-20 바스프 플랜트 사이언스 컴퍼니 게엠베하 식물에서 구성적 유전자 발현을 향상시키기 위한 조절 핵산 분자
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2012003451A (es) 2009-09-25 2012-05-22 Basf Plant Science Co Gmbh Plantas que tienen rasgos mejorados relacionados con el rendimiento y un metodo para prepararlas.
WO2011036232A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Basf Plant Science Company Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
BR112012007516A2 (pt) 2009-10-02 2015-09-15 Pioneer Hi Bred Int ácido nucléico isolado, plantas , células vegetais, métodos de redução de produção de etileno em uma planta, de aumento de produtividade em uma planta e de aumento de tolerância à aridez, cassete de expressão e semente
CN102666858A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物和用于产生该植物的方法
MX2012004617A (es) 2009-10-22 2012-05-08 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago.
AR078829A1 (es) 2009-10-30 2011-12-07 Du Pont Plantas y semillas con niveles alterados de compuesto de almacenamiento, construcciones relacionadas y metodos relacionados con genes que codifican proteinas similares a las aldolasas bacterianas de la clase ii del acido 2,4- dihidroxi-hept-2-eno-1,7-dioico
KR20120136345A (ko) 2009-10-30 2012-12-18 노오쓰웨스턴 유니버시티 주형화된 나노컨쥬게이트
CA2779830C (en) 2009-11-13 2020-07-21 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
CN104651323A (zh) 2009-11-13 2015-05-27 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物和用于产生该植物的方法
CA2780707A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Basf Plant Science Company Gmbh Plants with increased yield
JP5978132B2 (ja) 2009-11-23 2016-08-24 ニューセリス インコーポレイテッド 酵母を用いるスクアレン生成のための方法および組成物
MX338694B (es) 2009-11-30 2016-04-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
JP6025567B2 (ja) 2009-12-16 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位１（ｍｂｔｐｓ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｂｔｐｓ１関連性疾患の治療
EP2516648B1 (en) 2009-12-23 2017-11-08 CuRNA, Inc. Treatment of hepatocyte growth factor (hgf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hgf
JP6031356B2 (ja) 2009-12-23 2016-11-24 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｕｃｐ２に対する天然アンチセンス転写産物の阻害による脱共役タンパク質２（ｕｃｐ２）関連疾患の治療
CA2784148A1 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Sorghum fertility restorer genotypes and methods of marker-assisted selection
KR101853508B1 (ko) 2009-12-29 2018-06-20 큐알엔에이, 인크. 종양 단백질 63 (ｐ63)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 ｐ63에 관련된 질환의 치료
CA2785173A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Curna, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
CA2786001A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Engineering plant resistance to diseases caused by pathogens
NO2521784T3 (pt) 2010-01-04 2018-05-05
CN102822342B (zh) 2010-01-06 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制胰腺发育基因的天然反义转录物而治疗胰腺发育基因相关疾病
WO2011085062A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Identification of diurnal rhythms in photosynthetic and non-photosynthetic tissues from zea mays and use in improving crop plants
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9200277B2 (en) 2010-01-11 2015-12-01 Curna, Inc. Treatment of sex hormone binding globulin (SHBG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to SHBG
WO2011091244A1 (en) 2010-01-21 2011-07-28 NellOne Therapeutics, Inc. Methods to treat or prevent a skin condition using a nell1 peptide
US8946182B2 (en) 2010-01-25 2015-02-03 Curna, Inc. Treatment of RNASE H1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to RNASE H1
CA2818599A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bailin Li Polynucleotide and polypeptide sequences associated with herbicide tolerance
EP2539452B1 (en) 2010-02-22 2016-07-27 CuRNA, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
PE20130214A1 (es) 2010-02-23 2013-03-11 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
CA2788241A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Basf Plant Science Company Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
BR112012021232A2 (pt) 2010-02-24 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar traços relacionados a rendimento em plantas, plantas, construções, usos de uma construção. métodos de produção de uma planta transgênica, planta transgênicas, partes colhíveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um a´cido nuclleíco
EP2361985A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 BASF Plant Science Company GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP2361927A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 BASF Plant Science Company GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
WO2011109618A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plant seeds with altered storage compound levels, related constructs and methods involving genes encoding oxidoreductase motif polypeptides
GB201003702D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Warwick Molecular engineering of a floral inducer for crop improvement
EP2544703A4 (en) 2010-03-12 2013-09-18 Brigham & Womens Hospital METHODS OF TREATING VASCULAR INFLAMMATORY DISORDERS
US9068185B2 (en) 2010-03-12 2015-06-30 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103037682A (zh) 2010-03-18 2013-04-10 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物及其制备方法
DE112011100940T5 (de) 2010-03-18 2013-01-24 Basf Plant Science Company Gmbh Pflanzen mit gesteigerten Ertragsmerkmalen und Verfahren zu deren Herstellung
BR112012023503A2 (pt) 2010-03-19 2015-09-01 Basf Plant Science Co Gmbh Método para aumentar o rendimento em plantas em relação a plantas de controle, planta, construção, uso de uma construção, métodos para a produção de uma planta transgênica e de um produto, partes colhíveis de uma planta, produtos derivados de uma planta e uso de um ácido nucleico
AU2011228665A1 (en) 2010-03-19 2012-11-08 Basf Plant Science Company Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and method for making the same
EP2371845A1 (en) 2010-03-22 2011-10-05 BASF Plant Science Company GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
RU2610661C2 (ru) 2010-04-09 2017-02-14 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с фактором роста фибробластов 21 (fgf21), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к fgf21
EP2385129A1 (en) 2010-05-03 2011-11-09 BASF Plant Science Company GmbH Enhanced methods for gene regulation in plants
AU2011248625B2 (en) 2010-04-26 2017-01-05 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-tRNA synthetase
CA2797362C (en) 2010-04-27 2020-12-08 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases
JP6005628B2 (ja) 2010-04-28 2016-10-12 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 修飾ヌクレオシド、その類似体、およびこれらから調製されるオリゴマー化合物
CA2797271C (en) 2010-04-28 2021-05-25 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases
EP3091027B1 (en) 2010-04-28 2018-01-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2011248490B2 (en) 2010-04-29 2016-11-10 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Asparaginyl tRNA synthetases
AU2011248457B2 (en) 2010-04-29 2017-02-16 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl tRNA synthetases
BR112012027547B1 (pt) 2010-04-29 2022-06-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc Oligonucleotídeo modificado de fita simples, composição, e seus usos para tratar amiloidose transtirretina, reduzir os seus sintomas e para reduzir a expressão de mrna ou de proteína de transtirretina
JP2013525483A (ja) 2010-05-03 2013-06-20 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド サーチュイン（ｓｉｒｔ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン（ｓｉｒｔ）関連疾患の治療
EP2566496B1 (en) 2010-05-03 2018-02-28 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-trna synthetases
US9034321B2 (en) 2010-05-03 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases
EP2566893A1 (en) 2010-05-03 2013-03-13 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2797277C (en) 2010-05-03 2021-02-23 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases
CA2798067A1 (en) 2010-05-04 2011-11-24 Basf Se Plants having increased tolerance to herbicides
AU2011248101B2 (en) 2010-05-04 2016-10-20 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex
MX2012012672A (es) 2010-05-06 2012-12-17 Du Pont Gen y proteina acc sintasa 3 de maiz y sus usos.
GB201007834D0 (en) 2010-05-11 2010-06-23 Vib Vzw Growth promoting fusion proteins
DK2569430T3 (en) 2010-05-12 2019-02-04 Univ Columbia PROCEDURES FOR MANUFACTURING ENTEROENDOCRIN CELLS WHICH MANUFACTURE AND SECRET INSULIN
EP3023496B1 (en) 2010-05-13 2020-07-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Compounds which modulate interleukins 17 and 23 signaling activity
CA2799197C (en) 2010-05-14 2019-10-29 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
AU2011256366C1 (en) 2010-05-17 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of leucyl-tRNA synthetases
US8895528B2 (en) 2010-05-26 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
JP6046607B2 (ja) 2010-05-27 2016-12-21 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド グルタミニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
WO2011156278A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8846637B2 (en) 2010-06-08 2014-09-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-amino and 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103260649A (zh) 2010-06-15 2013-08-21 迈德詹尼克斯医疗以色列有限公司 长效药物制剂
CN103068992A (zh) 2010-06-24 2013-04-24 巴斯夫植物科学有限公司 具有增强的产量相关性状的植物和用于制备该植物的方法
KR101429476B1 (ko) 2010-06-25 2014-08-22 바스프 플랜트 사이언스 컴퍼니 게엠베하 향상된 수확량 관련 형질을 갖는 식물 및 이의 제조 방법
CN103080320A (zh) 2010-07-01 2013-05-01 纳幕尔杜邦公司 涉及编码pae以及pae样多肽的基因并具有改变的贮藏化合物水平的植物种子、相关的构建体和的方法
WO2012004013A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Bayer Bioscience N.V. Glucosinolate transporter protein and uses thereof
AU2011289831C1 (en) 2010-07-12 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases
EP2593547B1 (en) 2010-07-14 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg
DE112011102378T5 (de) 2010-07-16 2013-04-18 Basf Plant Science Company Gmbh Pflanzen mit gesteigerten ertragsbezogenen Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung derselben
UA112969C2 (uk) 2010-08-03 2016-11-25 Сібас Юс Ллс Рослина, стійка до одного або більше ррх-інгібуючих гербіцидів, яка містить мутантний ген протопорфіриноген ix оксидази (ррх)
US20120122223A1 (en) 2010-08-03 2012-05-17 Cibus Us Llc Mutated protoporphyrinogen ix oxidase (ppx) genes
US9187762B2 (en) 2010-08-13 2015-11-17 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Compositions and methods comprising sequences having hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD) activity
BR112013004183A2 (pt) 2010-08-24 2016-05-10 Basf Plant Science Co Gmbh plantas com melhores características relacionadas ao rendimento e método para sua produção
EP2608801B1 (en) 2010-08-25 2019-08-21 aTyr Pharma, Inc. INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES
WO2012028673A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen Spontaneous organogenesis in plants
EP2426204A1 (en) 2010-09-02 2012-03-07 Ludwig-Maximilians-Universität München Spontaneous nodule organogenesis in plants
WO2012047968A2 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN103210086B (zh) 2010-10-06 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
CN103180445B (zh) 2010-10-22 2018-02-16 库尔纳公司 通过抑制α‑L‑艾杜糖醛酸酶(IDUA)的天然反义转录物而治疗IDUA相关疾病
CN103201387B (zh) 2010-10-27 2018-02-02 库尔纳公司 通过抑制干扰素相关发育调节因子1(ifrd1)的天然反义转录物而治疗ifrd1相关疾病
CN103298943A (zh) 2010-11-10 2013-09-11 巴斯夫植物科学有限公司 产量相关性状增强的植物及其制备方法
AU2011325956B2 (en) 2010-11-12 2016-07-14 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
US8609621B2 (en) 2010-11-15 2013-12-17 E I Du Pont De Nemours And Company Acid-cleavable linkers exhibiting altered rates of acid hydrolysis
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
JP6071893B2 (ja) 2010-11-23 2017-02-01 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｎａｎｏｇへの天然アンチセンス転写物の阻害によるｎａｎｏｇ関連疾患の治療
CA2818913C (en) 2010-12-06 2020-12-15 Basf Plant Science Company Gmbh Methods for the production of synthetic promoters with defined specificity
JP6334169B2 (ja) 2010-12-16 2018-05-30 ビーエーエスエフ アグロ ベー．ブイ． 除草剤耐性の増大した植物
CA2823467C (en) 2010-12-22 2020-10-27 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Qtls associated with and methods for identifying whole plant field resistance to sclerotinia
US9045749B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 The General Hospital Corporation Methods targeting miR-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
WO2012098517A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Basf Plant Science Company Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and method for making the same
WO2012101599A2 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9688719B2 (en) 2011-01-27 2017-06-27 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
UA123491C2 (uk) 2011-02-01 2021-04-14 Колорадо Уіт Рісерч Фаундейшн, Інк. РОСЛИНА, СТІЙКА ДО КВІЗАЛОФОП-р-ЕТИЛУ, ТА СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ
US20130338178A1 (en) 2011-02-02 2013-12-19 The Trustees Of Princeton University Sirtuin modulators as inhibitors of cytomegalovirus
TWI593416B (zh) 2011-02-02 2017-08-01 艾克厘德製藥公司 利用針對結締組織生長因子（ｃｔｇｆ）目標之反義化合物治療瘢痕或肥厚性疤痕之方法
US9273336B2 (en) 2011-02-21 2016-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recombinant host cells having an increase in buoyant density
AR085394A1 (es) 2011-02-25 2013-09-25 Univ Nac De La Plata Unlp Proteasa de plantas
WO2012117330A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Basf Plant Science Company Gmbh Plants having enhanced yield-related traits and producing methods thereof
EP2681323A4 (en) 2011-02-28 2015-03-18 Basf Plant Science Co Gmbh PLANTS WITH IMPROVED EFFICIENCY AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
BR112013022227A2 (pt) 2011-03-01 2017-09-19 Basf Plant Science Co Gmbh plantas possuindo características relacionadas ao rendimento melhoradas e métodos de produção das mesmas
JP6031510B2 (ja) 2011-04-12 2016-11-24 モイライ マトリックス インコーポレイテッド 異常な線維芽細胞増殖及び細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、症状又はプロセスを予防又は治療する組成物及び方法
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
CA2833876A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Down-regulation of a homeodomain-leucine zipper i-class homeobox gene for improved plant performance
CA2834183A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Enrique ROJO DE LA VIESCA Process for modifying the architecture and improving the yield of crop plants
CN103620036B (zh) 2011-06-09 2016-12-21 库尔纳公司 通过抑制共济蛋白(fxn)的天然反义转录物而治疗fxn 相关疾病
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20140216118A1 (en) 2011-06-14 2014-08-07 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Compositions and Methods for Making and Biocontaining Auxotrophic Transgenic Plants
AR087167A1 (es) 2011-07-12 2014-02-26 Two Blades Foundation Genes de resistencia al tizon tardio
WO2013012643A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Syngenta Participations Ag Polynucleotides encoding trehalose-6-phosphate phosphatase and methods of use thereof
US9556449B2 (en) 2011-07-15 2017-01-31 Syngenta Participations Ag Methods of increasing yield and stress tolerance in a plant by decreasing the activity of a trehalose-6-phosphate phosphatase
EP2739737A4 (en) 2011-08-01 2015-08-26 Basf Plant Science Co Gmbh METHOD OF IDENTIFYING AND INSULATING CLOSURE SEQUENCES FOR IMPROVED TRANSCRIPTION
AU2012308320C1 (en) 2011-09-14 2018-08-23 Translate Bio Ma, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
WO2013040499A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
MX2014004516A (es) 2011-10-11 2015-01-16 Brigham & Womens Hospital Micro-arns en trastornos neurodegenerativos.
CA2853449A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Methods to alter plant cell wall composition for improved biofuel production and silage digestibility
EP2773762A1 (en) 2011-10-31 2014-09-10 Pioneer Hi-Bred International Inc. Improving plant drought tolerance, nitrogen use efficiency and yield
DK2790736T3 (en) 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
US10047345B2 (en) 2012-02-13 2018-08-14 Gamida-Cell Ltd. Culturing of mesenchymal stem cells with FGF4 and nicotinamide
US9452218B2 (en) 2012-03-09 2016-09-27 Purdue Research Foundation Compositions and methods for delivery of kinase inhibiting peptides
EP2825551A1 (en) 2012-03-13 2015-01-21 Pioneer Hi-Bred International Inc. Genetic reduction of male fertility in plants
WO2013138309A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Genetic reduction of male fertility in plants
TR201815503T4 (tr) 2012-03-15 2018-11-21 Curna Inc Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (bknf) ile ilişkili hastalıkların doğal antisens transkriptinin bknf'ye inhibisyonu ile muamelesi.
CA2907072A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Valerion Therapeutics, Llc Antisense conjugates for decreasing expression of dmpk
US9221864B2 (en) 2012-04-09 2015-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN104704122A (zh) 2012-04-20 2015-06-10 艾珀特玛治疗公司 产热的miRNA调节剂
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
KR102028784B1 (ko) 2012-05-16 2019-10-04 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 유전자 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법
EA201492123A1 (ru) 2012-05-16 2015-10-30 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии семейства генов smn
US10045499B2 (en) 2012-05-24 2018-08-14 Iowa State University Research Foundation, Inc. Arabidopsis nonhost resistance gene(s) and use thereof to engineer disease resistant plants
WO2013184209A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder
AR091489A1 (es) 2012-06-19 2015-02-11 Basf Se Plantas que tienen una mayor tolerancia a herbicidas inhibidores de la protoporfirinogeno oxidasa (ppo)
EP2677035A1 (en) 2012-06-22 2013-12-25 BASF Plant Science Company GmbH Plants having enhanced yield-related traits and a method for making the same
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US20150216892A1 (en) 2012-08-03 2015-08-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
KR102237882B1 (ko) 2012-08-15 2021-04-07 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 변형된 캡핑 프로토콜을 이용하는 올리고머 화합물 제조 방법
EP2885411B1 (en) 2012-08-16 2018-12-05 VIB vzw Means and methods for altering the lignin pathway in plants
WO2014037735A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 University Of Leicester Atsp1, an e3 ubiquitin ligase, and its use
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2013336237A1 (en) 2012-10-22 2015-06-11 Sabag-Rfa Ltd A system for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
CN105473720A (zh) 2012-11-20 2016-04-06 先锋国际良种公司 用于高效摄取和利用尿素以提高作物产量的工程改造植物
CN105008541A (zh) 2012-12-21 2015-10-28 先锋国际良种公司 用于生长素类似物缀合的组合物和方法
EP2754715A1 (en) 2013-01-11 2014-07-16 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) Stress tolerant plants
US10462994B2 (en) 2013-01-29 2019-11-05 Basf Plant Science Company Gmbh Fungal resistant plants expressing HCP7
US10231397B2 (en) 2013-01-29 2019-03-19 Basf Plant Science Company Gmbh Fungal resistant plants expressing EIN2
CN104994725B (zh) 2013-01-29 2022-07-01 巴斯夫植物科学有限公司 表达hcp6的抗真菌植物
WO2014121436A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Plant Bioscience Limited Transgenic plants
BR112015021857B1 (pt) 2013-03-08 2022-05-10 Basf Plant Science Company Gmbh Método para aumentar a resistência à ferrugem da soja em uma planta de soja que expressa proteína mybtf e método para a produção de uma planta de soja transgênica que expressa proteína mybtf
US20160002648A1 (en) 2013-03-11 2016-01-07 Mei Guo Genes for improving nutrient uptake and abiotic stress tolerance in plants
US10329574B2 (en) 2013-03-12 2019-06-25 E I Du Pont De Nemours And Company Methods for the identification of variant recognition sites for rare-cutting engineered double-strand-break-inducing agents and compositions and uses thereof
US9803214B2 (en) 2013-03-12 2017-10-31 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Breeding pair of wheat plants comprising an MS45 promoter inverted repeat that confers male sterility and a construct that restores fertility
US20160017360A1 (en) 2013-03-13 2016-01-21 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Functional expression of bacterial major facilitator superfamily mfs gene in maize to improve agronomic traits and grain yield
WO2014164074A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Enhanced nitrate uptake and nitrate translocation by over-expressing maize functional low-affinity nitrate transporters in transgenic maize
EA037142B1 (ru) 2013-03-14 2021-02-10 Сибас Юс Ллс Мутированные гены алленоксидсинтазы 2 (aos2)
US20140304857A1 (en) 2013-03-14 2014-10-09 Pioneer Hi Bred International Inc Maize stress related transcription factor 18 and uses thereof
BR112015022848B1 (pt) 2013-03-15 2022-10-11 Cibus Europe B.V. Método para introdução de uma mutação mediada por gron em uma sequência de dna alvo em um protoplasto vegetal e uso de uma ou mais endonucleases sítio específica que introduzem cortes de fita única
US9957515B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Cibus Us Llc Methods and compositions for targeted gene modification
WO2014152507A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Modulation of acc deaminase expression
MY183741A (en) 2013-03-15 2021-03-10 Cibus Us Llc Methods and compositions for increasing efficiency of targeted gene modification using oligonucleotide-mediated gene repair
CN105143454A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 先锋国际良种公司 Acc氧化酶多核苷酸和多肽的组合物和使用方法
WO2014147249A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Vib Vzw Means and methods for the reduction of photorespiration in crops
AU2014259759B2 (en) 2013-05-01 2020-06-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods
DK3007704T3 (da) 2013-06-13 2021-03-29 Antisense Therapeutics Ltd Kombinationsterapi til akromegali
EP2816115A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 BASF Plant Science Company GmbH Plants having one or more enhanced yield-related traits and a method for making the same
EP3013850B1 (en) 2013-06-24 2018-07-25 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US11459579B2 (en) 2013-07-09 2022-10-04 Board Of Trustees Of Michigan State University Transgenic plants produced with a K-domain, and methods and expression cassettes related thereto
US10570409B2 (en) 2013-07-09 2020-02-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Transgenic plants produced with a K-domain, and methods and expression cassettes related thereto
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
EP2896698A1 (en) 2014-01-17 2015-07-22 BASF Plant Science Company GmbH Plants having one or more enhanced yield-related traits and a method for making the same
WO2015116680A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Two Blades Foundation Plants with enhanced resistance to phytophthora
WO2015117010A2 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Bag3 as a target for therapy of heart failure
JP6736467B2 (ja) 2014-02-04 2020-08-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 平滑化変異体及びその使用方法
EA201691581A1 (ru) 2014-03-14 2017-02-28 Кибус Юс Ллс Способы и композиции для повышения эффективности направленной модификации генов с применением опосредованной олигонуклеотидами репарации генов
EP3119789B1 (en) 2014-03-17 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
IL247600B (en) 2014-03-19 2022-06-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Preparations for the modulation of ataxin 2 expression
SI3126499T1 (sl) 2014-04-01 2020-09-30 Biogen Ma Inc. Sestave za moduliranje izražanja SOD-1
WO2015150465A2 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Basf Se Plants having increased tolerance to herbicides
WO2015164693A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
RU2701645C2 (ru) 2014-05-01 2019-09-30 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии фактора комплемента в
WO2015171603A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Two Blades Foundation Methods for producing plants with enhanced resistance to oomycete pathogens
PL3164113T3 (pl) 2014-06-04 2019-09-30 Exicure, Inc. Wielowartościowe dostarczanie modulatorów immunologicznych w liposomowych kolistych kwasach nukleinowych do zastosowań profilaktycznych lub terapeutycznych
EP4039807A1 (en) 2014-06-10 2022-08-10 Erasmus University Rotterdam Medical Center Antisense oligonucleotides useful in treatment of pompe disease
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
CA2985344A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of serotonin expression in gut enteroendocrine cells results in conversion to insulin-positive cells
WO2016005449A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Vib Vzw Means and methods to increase plant yield
PT3169778T (pt) 2014-07-14 2024-01-29 Univ Washington State Knock-out de nanos que conduz à ablação de células da linha germinativa
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
WO2016049512A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 University Of Massachusetts Rna-modulating agents
WO2016057515A2 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Altria Client Services Llc Genetic control of axillary bud growth in tobacco plants
SG11201703939XA (en) 2014-11-17 2017-06-29 Moerae Matrix Inc Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
CA2968531A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
CA2971425A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Restoration of male fertility in wheat
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
CR20170382A (es) 2015-01-21 2018-02-16 Basf Se Plantas que tienen una mayor tolerancia a herbicidas
CN108012523A (zh) 2015-02-03 2018-05-08 中国科学院遗传与发育生物学研究所 具有增加的种子大小的植物
US10485196B2 (en) 2015-02-03 2019-11-26 The Institute Of Genetics And Developmental Biology Chinese Academy Of Scinces Rice plants with altered seed phenotype and quality
BR112017016688B1 (pt) 2015-02-04 2024-01-23 Basf Plant Science Company Gmbh Método para aumentar a resistência fúngica, método para a produção de um produto e método para criar uma planta resistente a fungos
GB201501941D0 (en) 2015-02-05 2015-03-25 British American Tobacco Co Method
WO2016130600A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
AR103649A1 (es) 2015-02-11 2017-05-24 Basf Se Hidroxifenilpiruvato dioxigenasas resistentes a herbicidas
GB201502409D0 (en) 2015-02-13 2015-04-01 British American Tobacco Co Method
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
US9999655B2 (en) 2015-03-12 2018-06-19 Moerae Matrix, Inc. Use of MKS inhibitor peptide-containing compositions for treating non-small cell lung cancer with same
EP3271467A1 (en) 2015-03-18 2018-01-24 Basf Se Recombinant microorganism for improved production of fine chemicals
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US11697820B2 (en) 2015-05-09 2023-07-11 Two Blades Foundation Late blight resistance gene from Solanum americanum and methods of use
BR112017025923A2 (pt) 2015-06-04 2018-08-14 Basf Se molécula de ácido nucleico recombinante, molécula de aminoácido recombinante, construto de expressão recombinante, vetor recombinante, micro-organismo recombinante, composição, métodos para produção de um micro-organismo recombinante e para cultivo e crescimento de um micro-organismo geneticamente modificado, uso de uma molécula de ácido nucleico recombinante, e, processo para produção fermentativa de um composto.
EP3307902A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Basf Se Recombinant microorganism for improved production of alanine
WO2016210241A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells
EP3314027A4 (en) 2015-06-29 2019-07-03 Caris Science, Inc. THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
US10941176B2 (en) 2015-07-28 2021-03-09 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
EP3353303B1 (en) 2015-09-25 2023-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
WO2017062790A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Two Blades Foundation Cold shock protein receptors and methods of use
EP4089175A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
CA3007424A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Children's Hospital Los Angeles "mobilizing leukemia cells"
WO2017087708A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
WO2017099579A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
WO2017120365A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lrrk2 expression
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US11542515B2 (en) 2016-02-09 2023-01-03 Cibus Us Llc Methods and compositions for increasing efficiency of targeted gene modification using oligonucleotide-mediated gene repair
JP7033072B2 (ja) 2016-02-25 2022-03-09 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド Ｓｍｏｃ２を標的化する線維症のための治療方法
CN109715810B (zh) 2016-03-11 2023-07-14 奥驰亚客户服务有限公司 用于生产烟杈减少或消除的烟草植物和制品的组合物和方法
EP3429690A4 (en) 2016-03-16 2019-10-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MODULATING KEAP1
US10577607B2 (en) 2016-03-16 2020-03-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of DYRK1B expression
US10731166B2 (en) 2016-03-18 2020-08-04 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
HUE056865T2 (hu) 2016-03-30 2022-03-28 Basf Se N-Butil-akrilát fermentatív elõállítása alkohol-acil-transzferáz enzim segítségével
US10563216B2 (en) 2016-04-18 2020-02-18 Bloomsburg University of Pennsylvania Compositions and methods of delivering molecules to plants
EP4166661A1 (en) 2016-04-29 2023-04-19 BASF Plant Science Company GmbH Fused donor - guide nucleic acid and methods for modification of target nucleic acids
EP3054014A3 (en) 2016-05-10 2016-11-23 BASF Plant Science Company GmbH Use of a fungicide on transgenic plants
US11959086B2 (en) 2016-05-20 2024-04-16 BASF Agro B.V. Dual transit peptides for targeting polypeptides
CA3025047A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
US11293017B2 (en) 2016-05-25 2022-04-05 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
WO2017202715A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Nunhems B.V. Seedless fruit producing plants
AU2017286811A1 (en) 2016-06-17 2018-11-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
BR112018076811A2 (pt) 2016-06-22 2019-08-27 Univ North Carolina State métodos, usos, construção ou vetor, célula, planta, material de propagação de planta, folha colhida, folha processada, produto de planta, produto de tabaco, extrato de planta e artigo de fumar
EP3481430A4 (en) 2016-07-11 2020-04-01 Translate Bio Ma, Inc. NUCLEIC ACID CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3484278A4 (en) 2016-07-15 2020-02-19 Basf Se PLANTS WITH INCREASED TOLERANCE FOR HERBICIDES
US11149030B2 (en) 2016-07-27 2021-10-19 BASF Agro B.V. Plants having increased tolerance to herbicides
WO2018019842A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
WO2018019845A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
WO2018024696A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
US20210352900A1 (en) 2016-08-05 2021-11-18 Basf Se Method for Controlling PPO Resistant Weeds
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
EP3278667A1 (en) 2016-08-05 2018-02-07 Basf Se Method for controlling ppo-inhibitor resistant weeds
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
CA3032238A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
EP3281523A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
EP3281524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
US11193136B2 (en) 2016-08-09 2021-12-07 Vib Vzw Cellulose synthase inhibitors and mutant plants
BR112019001934B1 (pt) 2016-08-09 2022-09-20 Basf Se Método para controlar o crescimento de ervas daninhas, uso de compostos de fórmula (i) e uso da composição
EP3281525A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
WO2018029031A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Basf Se Method for controlling ppo resistant weeds
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
WO2018067985A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Altria Client Services Llc Composition and methods for producing tobacco plants and products having reduced tobacco-specific nitrosamines (tsnas)
EP3532638A4 (en) 2016-10-31 2020-07-29 University of Massachusetts TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
EP3548620A4 (en) 2016-12-02 2020-07-22 Cold Spring Harbor Laboratory MODULATION OF THE EXPRESSION OF LNC05
WO2018112356A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Two Blades Foundation Late blight resistance genes and methods of use
CN110382702A (zh) 2016-12-20 2019-10-25 巴斯夫农业公司 具有增加的除草剂耐性的植物
RU2019117393A (ru) 2016-12-27 2020-12-07 Инбиоз Н.В. Синтез сиалированных соединений in vivo
WO2018140214A1 (en) 2017-01-24 2018-08-02 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Nematicidal protein from pseudomonas
CN110573623A (zh) 2017-02-09 2019-12-13 福建农林大学 用于提高植物产量的磷酸盐转运蛋白的表达
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
CA3060514A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
EP3612232A1 (en) 2017-04-21 2020-02-26 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
US11445692B2 (en) 2017-05-15 2022-09-20 Equi-Nom Ltd. Quantitative trait loci (QTL) associated with shatter resistant capsules in sesame and uses thereof
WO2019023587A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Two Blades Foundation POTYVIRUS RESISTANCE GENES AND METHODS OF USE
EP3668984A4 (en) 2017-08-18 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATH FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
US10517889B2 (en) 2017-09-08 2019-12-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of SMAD7 expression
CN111108205B (zh) 2017-09-11 2024-05-28 奥驰亚客户服务有限公司 用于生产烟杈减少或消除的烟草植物和制品的组合物和方法
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
WO2019108619A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Two Blades Foundation Methods and compositions for enhancing the disease resistance of plants
CN111801012A (zh) 2017-11-29 2020-10-20 巴斯夫欧洲公司 具有增加的除草剂耐受性的植物
US11634698B2 (en) 2017-12-20 2023-04-25 Basf Se Nucleases and methods for making and using them
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
US11034969B2 (en) 2017-12-22 2021-06-15 Altria Client Services Llc Plant comprising recombinant polynucleotides encoding a pigment regulatory transcription factor with a tissue-preferred promoter
CN107868123B (zh) 2017-12-25 2020-05-12 中国农业科学院作物科学研究所 一种同时提高植物产量和抗性的基因及其应用
CA3087266A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Cibus Us Llc Shatterproof genes and mutations
EP3737226A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Two Blades Foundation Stem rust resistance genes and methods of use
PE20211242A1 (es) 2018-01-15 2021-07-09 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion dnm2
MX2020007682A (es) 2018-01-17 2020-09-14 Basf Se Plantas que tienen una mayor tolerancia a herbicidas.
CN111818794A (zh) 2018-02-14 2020-10-23 中国科学院遗传与发育生物学研究所 增加营养物利用效率的方法
US11732260B2 (en) 2018-03-02 2023-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein
AU2019228607B2 (en) 2018-03-02 2024-03-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of IRF4 expression
US11661601B2 (en) 2018-03-22 2023-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating FMR1 expression
WO2019186514A2 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
US11377665B2 (en) 2018-04-03 2022-07-05 Altria Client Services Llc Composition and methods for producing tobacco plants and products having increased phenylalanine and reduced tobacco-specific nitrosamines (TSNAs)
AU2019247490A1 (en) 2018-04-06 2020-10-22 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
CN112041440A (zh) 2018-04-11 2020-12-04 Ionis制药公司 Ezh2表达的调节剂
WO2019206994A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Basf Se Lipase enzymes
WO2019211143A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Basf Se Amylase enzymes
JOP20200280A1 (ar) 2018-05-09 2020-11-05 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير الوراثي عن fxi
MX2020011911A (es) 2018-05-09 2021-01-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para reducir de la expresion de atxn3.
WO2019219933A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Vib Vzw An engineered combinatorial module of transcription factors to boost production of monoterpenoid indole alkaloids
AU2019287635A1 (en) 2018-06-14 2020-12-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing STMN2 expression
US11291176B2 (en) 2018-06-15 2022-04-05 Nunhems B.V. Seedless watermelon plants comprising modifications in an ABC transporter gene
UY38282A (es) 2018-06-27 2019-12-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para la reducción de la expresión de lrrk2
EP3817747A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Aptamir Therapeutics, Inc. TARGETED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO HUMAN ADIPOCYTES
AU2019310097A1 (en) 2018-07-25 2021-02-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ATXN2 expression
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
CA3110656A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Basf Plant Science Company Gmbh Improved method for the production of high levels of pufa in plants
AU2019334672A1 (en) 2018-09-07 2021-03-25 Basf Plant Science Company Gmbh Improved method for the production of high levels of PUFA in plants
US20230183728A1 (en) 2018-09-07 2023-06-15 Basf Plant Science Company Gmbh Improved method for the production of high levels of pufa in plants
MX2021004433A (es) 2018-10-18 2021-07-06 Basf Se Metodo para la produccion de acido acrilico o sus sales.
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
JP2022509059A (ja) 2018-11-15 2022-01-20 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｉｒｆ５発現の調節因子
CA3124395A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Basf Plant Science Company Gmbh Native delivery of biomolecules into plant cells using ionic complexes with cell-penetrating peptides
CN113614242A (zh) 2019-01-22 2021-11-05 巴斯夫欧洲公司 4-氰基苯甲酸或其盐的生产方法
EP3914069A1 (en) 2019-01-24 2021-12-01 Altria Client Services LLC Tobacco plants comprising reduced nicotine and reduced tobacco specific nitrosamines
US11214803B2 (en) 2019-01-31 2022-01-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of YAP1 expression
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
GB201902253D0 (en) 2019-02-19 2019-04-03 Univ Court Univ Of Glasgow Methods for optogenetic manipulation of stomatal function
MX2021010152A (es) 2019-02-27 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de malat1.
US20220186200A1 (en) 2019-03-11 2022-06-16 Basf Se Amylases and methods for making and using them
WO2020183191A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Rothamsted Research Limited Genetically modified plants with enhanced drought tolerance
EP3947664A2 (en) 2019-03-25 2022-02-09 Basf Se Amylase enzymes
WO2020193532A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Basf Se Cleaning composition having amylase enzymes
EP3947665A2 (en) 2019-03-25 2022-02-09 Basf Se Amylase enzymes
JOP20210261A1 (ar) 2019-03-29 2023-01-30 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتعديل ube3a-ats
US20220220495A1 (en) 2019-05-10 2022-07-14 Basf Se Regulatory nucleic acid molecules for enhancing gene expression in plants
WO2020260104A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Basf Plant Science Company Gmbh Methods for transformation of fungal spores
WO2020264237A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Two Blades Foundation Engineered atrlp23 pattern recognition receptors and methods of use
WO2021011348A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 The Regents Of The University Of California Plants with enhanced resistance to bacterial pathogens
EP3956450A4 (en) 2019-07-26 2022-11-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF GFAP
JP2022544587A (ja) 2019-08-15 2022-10-19 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 結合修飾オリゴマー化合物及びその使用
BR112022000573A2 (pt) 2019-08-22 2022-03-15 Basf Se Polipeptídeo isolado, sintético ou recombinante com atividade alfa-amilase, ácido nucleico isolado, sintético ou recombinante, construto de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição, método para produzir polipeptídeo isolado, sintético ou recombinante, método para preparar uma massa ou um produto de panificação, e, métodos para usar o polipeptídeo isolado, sintético ou recombinante e um domínio c de uma primeira amilase
CA3150334A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 Frank Meulewaeter REGULATORY NUCLEIC ACID MOLECULES TO ENHANCE GENE EXPRESSION IN PLANTS
WO2021058691A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Basf Se Method for the production of beta-alanine or salts thereof
WO2021069387A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Basf Se Regulatory nucleic acid molecules for enhancing gene expression in plants
AU2020396138A1 (en) 2019-12-03 2022-06-16 Basf Se Regulatory nucleic acid molecules for enhancing gene expression in plants
US20230075913A1 (en) 2019-12-16 2023-03-09 BASF Agricultural Solutions Seed US LLC Codon-optimized cas9 endonuclease encoding polynucleotide
WO2021122081A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Basf Se Precise introduction of dna or mutations into the genome of wheat
WO2021122080A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 BASF Agricultural Solutions Seed US LLC Improved genome editing using paired nickases
BR112022016238A2 (pt) 2020-02-28 2022-10-11 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos e métodos para modular smn2
CN115176018A (zh) 2020-03-04 2022-10-11 巴斯夫欧洲公司 用于大肠杆菌和芽孢杆菌中表达的穿梭载体
CN115605597A (zh) 2020-03-04 2023-01-13 巴斯夫欧洲公司（De） 用于产生赋予低至中等表达的组成型细菌启动子的方法
JP2023524065A (ja) 2020-05-01 2023-06-08 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ａｔｘｎ１を調節するための化合物及び方法
US20230383321A1 (en) 2020-05-15 2023-11-30 Basf Se Improved method for the production of isoprenoids
KR20230029837A (ko) 2020-06-29 2023-03-03 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Plp1을 조절하기 위한 화합물 및 방법
US11730133B2 (en) 2020-10-21 2023-08-22 Equi-Nom Ltd High yield sesame
TW202227101A (zh) 2020-11-18 2022-07-16 美商Ionis製藥公司 用於調節血管收縮素原表現之化合物及方法
JP2024518825A (ja) 2021-05-11 2024-05-07 トゥー・ブレーズ・ファウンデーション 疾病耐性に関する機能検査のための植物疾病耐性遺伝子のライブラリーを調製する方法
EP4355759A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ifnar1 expression
CN118019447A (zh) 2021-08-06 2024-05-10 Kws蔬菜有限责任公司 菠菜对霜霉病的持久抗性
AU2022340861A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 BASF Agricultural Solutions Seed US LLC Plants having increased tolerance to herbicides
US11395470B1 (en) 2021-09-14 2022-07-26 Equi-Nom Ltd. Sesame with high oil content and/or high yield
WO2023043220A1 (ko) 2021-09-16 2023-03-23 주식회사 큐마인 Wfdc2의 발현을 조절하는 안티센스 화합물
CA3233676A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 The Sainsbury Laboratory Plant disease resistance genes against stem rust and methods of use
WO2023067192A1 (en) 2021-10-21 2023-04-27 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Methods for improving abiotic stress resistance
WO2023105244A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Pig Improvement Company Uk Limited Editing tmprss2/4 for disease resistance in livestock
WO2023118136A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 BASF Agricultural Solutions Seed US LLC Improved screening method for genome edited events
WO2023131616A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Vib Vzw Means and methods to increase abiotic stress tolerance in plants
WO2023131637A1 (en) 2022-01-06 2023-07-13 Vib Vzw Improved silage grasses
WO2023144199A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Vib Vzw Plants having reduced levels of bitter taste metabolites
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
WO2024044352A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions for prognosis and treatment of dilated cardiomyopathy and heart failure
WO2024083579A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Basf Se Regulatory nucleic acid molecules for enhancing gene expression in plants
WO2024089011A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 BASF Agricultural Solutions Seed US LLC Excision of recombinant dna from the genome of plant cells
WO2024094678A2 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Basf Se Improved method for the production of natural vanillin
WO2024098002A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
WO2024107765A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503151A (en) * 1980-12-10 1985-03-05 Research Corporation Recombinant cDNA construction method and hybrid nucleotides useful in cloning
US4873191A (en) * 1981-06-12 1989-10-10 Ohio University Genetic transformation of zygotes
US4882279A (en) * 1985-10-25 1989-11-21 Phillips Petroleum Company Site selective genomic modification of yeast of the genus pichia
EP0260032B1 (en) * 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US4950599A (en) * 1987-01-29 1990-08-21 Wolf Bertling Method for exchanging homologous DNA sequences in a cell using polyoma encapsulated DNA fragments
WO1990014092A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-29 Cell Genesys, Inc. Single-strand site-directed modification of mammalian genes in vivo
CA2128862C (en) * 1992-02-11 2008-05-20 Jonathan G. Seidman Homogenotization of gene-targeting events
EP0672159B1 (en) * 1992-04-24 2005-12-28 Sri International Homologous sequence targeting in eukaryotic cells
EP0656747A4 (en) * 1992-08-21 1997-05-07 Univ California COMPOSITION AND METHOD FOR CHANGING DNA SEQUENCES BY HOMOLOGOUS RECOMBINATION.
AU6527094A (en) * 1993-03-31 1994-10-24 Hybridon, Inc. Modified oligonucleotides having improved anti-influenza activity

Also Published As

Publication number Publication date
GR3034988T3 (en) 2001-03-30
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CA2178729A1 (en) 1995-06-15
KR100386337B1 (ko) 2004-03-24
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EP0733059A4 (en) 1997-05-21
KR960706500A (ko) 1996-12-09
EP0733059A1 (en) 1996-09-25
NZ278490A (en) 1998-03-25

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