JP6736467B2 - 平滑化変異体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年2月4日に出願された米国仮出願第61/935775号の優先権の利益を主張する。本明細書においてその全体が参照により本明細書に援用される。
分子標的癌治療薬が臨床において印象的な活性を示している。最も注目された例のいくつかとしては、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(CML)又はKIT/PDGFR変異消化管間質腫瘍(GIST)におけるチロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブ及びEGFR変異非小細胞肺癌(NSCLC)におけるエルロチニブが挙げられる(Krause,D.S.及びR.A.Van Etten(2005)N.Engl.J.Med.353(2):172−187)。これらの薬剤を用いた治療は、これらの分子異常を有する患者集団における劇的な抗腫瘍応答をもたらした。しかし、この印象的な初期臨床応答にもかかわらず、ほとんどの患者が薬剤耐性の獲得のため最終的に進行する(Engelman,J.A.及びJ.Settleman(2008)Curr.Opin.Genet.Dev.18(1):73−79)。耐性のメカニズムの同定は、結果として、より合理的な薬物の組み合わせ及び耐性の出現を潜在的に克服する又は避けることができる「第二世代」阻害剤の開発の扉を開いた。
本発明は、特定の実施形態では、単離された変異型SMO核酸及びタンパク質、例えば腫瘍の化学療法耐性に関連するものに関し、また、SMO変異に結合し又はSMO活性を調節する化合物についての及びスクリーニング方法、並びに癌診断及び治療、特に薬剤耐性腫瘍の診断及び/又は予後及び治療である変異の検出に関するものでもある。
ヘッジホッグ依存性腫瘍のための化学療法に対する耐性に関連する変異事象が、シクロパミン及びGDC−0449などのヘッジホッグシグナル伝達を阻害する化合物による治療に対する腫瘍の耐性を与える平滑化(SMO)で生じることが本発明の発見である。本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達に依存する癌についての予後、診断及び治療薬として有用な組成物及び方法を提供する。
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L1 LLL L30−L36
L2 LLL L46−L55
L3 LLL L89−L96
H1 H31−H35B H26−H35B H H30(Kabat番号付け)
H1 HHH H30(Chothia番号付け)
H2 HHH H47−H58
H3 H95−H102 H95−H102 H9 H93−H101
本発明の核酸は、単離変異型SMOコード配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ビスモデギブに対して部分的に又は完全に耐性である変異型SMOタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、ヘッジホッグシグナル伝達経路におけるタンパク質をコードする遺伝子内に追加の突然変異を有する細胞においてビスモデギブに対して部分的に又は完全に耐性である変異型SMOタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、追加の変異は、本明細書に記載されたパッチ及び/又はSUFU突然変異のいずれかである。
変異型SMOの潜在的なアンタゴニストは、GDC−0449によって野生型SMOに占拠される部位に結合する小分子を含み、それによって変異型SMOの生物学的活性を遮断する。小分子の例としては、小ペプチド又はペプチド様分子、例えば、可溶性ペプチド、及び合成非ペプチジル有機又は無機化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、単離された変異型SMOタンパク質を提供する。野生型ヒトSMOは、配列番号1に示されている。いくつかの実施形態では、変異型SMOタンパク質は、部分的に又は完全にビスモデギブに耐性である。いくつかの実施形態では、変異型SMOタンパク質は、ヘッジホッグシグナル伝達経路におけるタンパク質をコードする遺伝子に追加の変異を有する細胞内において部分的に又は完全にビスモデギブに耐性である。いくつかの実施形態では、追加の変異は、本明細書に記載のパッチ及び/又はSUFU変異のいずれかである。
A.抗変異型SMO抗体
一態様では、本発明は、SMO、特に変異型SMOに結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体のいずれかは、本明細書に記載の変異型SMOポリペプチドのいずれかと結合する。例えば、変異型SMOのポリペプチドは、本発明の抗体が特異的に結合するエピトープを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号1に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含むSMOタンパク質に結合するが、ただし、配列番号1の281、408、459、533及び/又は535位に相当するアミノ酸位置に変異が存在するものとする。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するSMOタンパク質には特異的に結合しない又は配列番号1のアミノ酸配列を有するSMOタンパク質と比較して変異SMOタンパク質を優先的に結合させる(例えば、結合は、変異型SMOタンパク質に選択的である)。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号1の281、408、459、533及び/又は535位に相当するアミノ酸位置のいずれかに変異を欠失するSMOタンパク質には結合しない。
本発明は抗体のフラグメントも包含する。抗体フラグメントは、酵素消化などの従来の手段又は組換え技術によって生成できる。所定の状況では、全抗体ではなく抗体フラグメントを使用する利点がある。フラグメントのサイズが小さければ、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセス改善につながる可能性がある。所定の抗体フラグメントの検討については、Hudson外.(2003)Nat.Med.9:129−134を参照されたい。
本発明はヒト化抗体を包含する。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当該技術分野で知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入された1個以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「導入」残基と呼ばれる場合が多く、これは典型的には「導入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的に、Winter及び共同研究者の方法に従って(Jones外.(1986)Nature 321:522−525;Riechmann外.(1988)Nature 332:323−327;Verhoeyen外.(1988)Science 239:1534−1536)、ヒト抗体の対応する配列の超可変領域配列を置換することによって実施できる。したがって、このような「ヒト化」抗体は、実質的にインタクトなヒト可変ドメイン未満が非ヒト種由来の対応する配列によって置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの超可変領域残基及び場合によってはいくつかのFR残基が齧歯類抗体の相同部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
本発明のヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変ドメイン配列と上記のような既知のヒト定常ドメイン配列とを組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法によって作製できる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス・ヒト異種細胞株が、例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur外,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及びBoerner外,J.Immunol.,147:86(1991)に記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2種の異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。所定の実施形態では、二重特異性抗体は、ヒト又はヒト化抗体である。所定の実施形態では、結合特異性の一方はSMOに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。所定の実施形態では、二重特異性抗体は、SMOの2種の異なるエピトープに結合することができる。また、二重特異性抗体は、SMOを発現する細胞に細胞障害剤を局在化するために使用することもできる。これらの抗体は、SMO結合アームと、細胞障害剤、例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、鎖、メトトレキサート又は放射性同位体ハプテンリシンAなどを結合するアームとを有する。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体フラグメントとして調製できる(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)できる。本発明の抗体は、3以上の抗原結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外である)であることができ(例えば四価抗体)、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生できる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3以上の抗原結合部位を含むことができる。所定の実施形態では、二量体化ドメインは、Fc領域又はヒンジ領域を含む(又はからなる)。このシナリオでは、抗体は、Fc領域及びFc領域に対してアミノ末端にある3以上の抗原結合部位を含むであろう。所定の実施形態では、多価抗体は、3〜約8個の抗原結合部位を含む(又はからなる)。このような一実施形態では、多価抗体は、4個の抗原結合部位を含む(又はからなる)。多価抗体は、少なくとも1個のポリペプチド鎖(例えば、2個のポリペプチド鎖)を含み、該ポリペプチド鎖は、2個以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含むことができ、ここで、VD1は第1可変ドメインであり、VD2は第2可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖は、VH−CH1−柔軟リンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;又はVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含むことができる。ここで、多価抗体は、少なくとも2個(例えば4個)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含むことができる。ここで、多価抗体は、例えば、約2〜約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含むことができる。ここで意図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意にCLドメインをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部又は軽鎖可変領域の全て若しくは一部を含む単一ポリペプチド鎖である。所定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis社、マサチューセッツ州ウォルサム;例えば、米国特許第6,248,516号を参照)。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部からなる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列の修飾が意図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって又はペプチド合成によって調製できる。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失及び/又は挿入及び/又は置換が挙げられる。欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせを行って最終構築物に到達させることができるが、ただし、該最終構築物は所望の特性を有するものとする。アミノ酸の変更は、その配列が作製された時に対象の抗体アミノ酸配列に導入できる。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明の抗体は、当該分野において知られておりかつ直ぐに利用できる追加の非タンパク質性部分を含むように修飾できる。いくつかの実施形態では、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性重合体である。水溶性重合体の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体のいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール単独重合体、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造の際に利点を有することができる。重合体は、任意の分子量のものであってよく、また、分岐又は非分岐であってよい。抗体に結合する重合体の数は様々なものであってよく、2種以上の重合体が結合される場合には、それらは同一又は異なる分子とすることができる。一般に、誘導体化に使用される重合体の数及び/又はタイプは、抗体誘導体が所定の条件下で治療に使用されるかどうかを問わず、改善されるべき抗体の特定の性質又は機能(これらに限定されない)を含めた考慮に基づいて決定できる。
1.所定のハイブリドーマベース法
本発明のモノクローナル抗体は、まずKohler外,Nature,256:495(1975)に記載され、さらにヒト・ヒトハイブリドーマに関するHongo外,Hybridoma,14(3):253−260(1995)、Harlow外,Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版.1988);Hammerling外,Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)及びNi,Xiandai Mianyixue,26(4):265−268(2006)に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製できる。
本発明の抗体を、コンビナトリアルライブラリーを使用することによって作製して、1以上の所望の活性を有する抗体をスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、このようなライブラリーを所望の結合特性を有する抗体についてスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野において知られている。このような方法は、Hoogenboom外.Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien外著.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に一般的に記載されている。例えば、Lee外,J.Mol.Biol.(2004),340(5):1073−93に記載されているように目的の抗体を生成する方法の一つは、ファージ抗体ライブラリーを使用することである。
また、抗体は、組換え法を使用して製造することもできる。抗変異型SMO抗体の組換え生成のために、抗体をコードする核酸を単離し、そしてさらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは容易に単離でき、従来の手順を用いて配列決定できる(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用して)。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分としては、一般的に、次の1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない:シグナル配列、複製起点、1個以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター及び転写終結配列。
本発明の抗体は、組換えにより直接生成できるのみのならず、異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても生成でき、これは、いくつかの実施形態では、シグナル配列又は成熟タンパク質若しくはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである。選択される異種シグナル配列は、いくつかの実施形態では、宿主細胞によって認識及びプロセシング(すなわちシグナルペプチダーゼによって切断)されるものである。天然抗体シグナル配列を認識及びプロセシングしない原核生物宿主細胞については、シグナル配列を、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp又は熱安定性エンテロトキシンIIリーダーから選択される原核生物シグナル配列によって置換する。酵母分泌のために、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(サッカロミセス及びクルイベロミセスα−因子リーダーを含む)又は酸性ホスファターゼリーダー、C.アルビカンスグルコアミラーゼリーダー又はWO90/13646号トに記載の信号に記載されたシグナルで置換できる。哺乳動物細胞発現では、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
発現ベクター及びクローニングベクターの両方は、1種以上の選択された宿主細胞内においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターでは、この配列は、宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製するのを可能にし、かつ、複製起点又は自律複製配列を含むものである。このような配列は、様々な細菌、酵母及びウイルスについてよく知られている。プラスミドpBR322からの複製起点は、ほとんどのグラム陰性細菌に適しており、2μプラスミド起点は酵母に適しており、様々なウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点成分は、哺乳動物発現ベクターには必要ではない(SV40起点が典型的にはそれのみで使用できる。これは初期プロモーターを含むからである)。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含むことができる。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質又は他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、又はテトラサイクリンに対する耐性を付与し、(b)栄養要求性欠損を補完し、又は(c)複合培地から利用できない重要な栄養素、例えば、BacilliのためのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは、一般に、宿主生物によって認識され、かつ、抗体をコードする核酸に機能的に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に適したプロモーターとしては、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターなどが挙げられる。しかしながら、他の公知の細菌プロモーターが好適である。また、細菌系で使用するためのプロモーターは、抗体をコードするDNAに機能的に連結されたシャイン・ダルガノ(SD)配列を有する。
高等真核生物による本発明の抗体をコードするDNAの転写は、ベクターにエンハンサー配列を挿入することによって増大される場合が多い。現在、哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン)からの多くのエンハンサー配列が知られている。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用するであろう。例としては、複製起点の後期側にあるSV40エンハンサー(100〜270bp)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側にあるポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。また、真核生物プロモーターの活性化のための増強要素についてのYaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照されたい。エンハンサーは、抗体コード配列に対して5’又は3’位でベクターにスプライシングできるが、ただし、いくつかの実施形態では、プロモーターから5’位に位置する。
また、真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト又は他の多細胞生物由来の有核細胞)において使用される発現ベクターは、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含有するであろう。このような配列は、真核生物又はウイルスDNA又はcDNAの5’及び場合によっては3’非翻訳領域から一般に入手できる。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。有用な転写終結成分の一つは、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそこに開示された発現ベクターを参照されたい。
ここで、ベクターにおいてDNAをクローニングする又は発現させるのに好適な宿主細胞は、上記原核生物、酵母菌又は高等真核生物細胞である。この目的に適した原核生物としては、グラム陰性又はグラム陽性生物などの真性細菌、例えば腸内細菌科、例えば大腸菌、例えばE.coli、エンテロバクター、エルビニア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えば、Salmonella typhimurium、セラチア、例えばSerratia marcescans及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えばB.subtilis及びB.licheniformis(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266710に開示されたB.licheniformis 41P)、シュードモナス属、例えばP.aeruginosa及びストレプトマイセス属が挙げられる。可能なE.coliクローニング宿主の一つは、E.coli 294(ATCC31,446)であるが、そのようなE.coli B、E.coli X1776(ATCC31,537)及びE.coli W3110(ATCC27,325)などの他の株も好適である。これらの例は限定ではなく例示である。
本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地で培養できる。例えばハムのF10(シグマ社)、最小必須培地((MEM)(シグマ社)、RPMI−1640(シグマ社)及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、シグマ社)などの市販の培地が宿主細胞の培養に好適である。
組換え技術を使用する場合には、抗体を細胞内、細胞膜周辺腔内で産生することができ又は培地に直接分泌させることができる。抗体が細胞内で産生される場合には、第一工程として、粒状の破片、宿主細胞又は溶解フラグメントのいずれかを、例えば、遠心分離や限外濾過によって除去する。Carter外,Bio/Technology 10:163−167(1992)には、E.coliの細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡単に述べると、細胞ペーストを約30分にわたって酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で柔らかくする。細胞破片を遠心分離により除去することができる。抗体を培地中に分泌させる場合には、このような発現系からの上清を、一般に、まず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmiconやMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を、タンパク質分解を阻害する上記の任意の工程に含めることができ、また、抗生物質を外来性の汚染物の成長を防止するために含めることができる。
また、本発明は、化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素又はそのフラグメント)又は放射性同位体(すなわち、放射性結合体)といった1種以上の細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含む(区別なく「抗体・薬剤結合体」又は「ADC」という。)免疫複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、1種以上のメイタンシノイド分子に結合した抗体(全長又はフラグメント)を含む。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、ドラスタチン又はドラスタチンペプチドアナログ及び誘導体、アウリスタチンに結合した抗体を含む(米国特許第5635483号;同5780588号)。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管ダイナミクス、GTP加水分解並びに核及び細胞分裂に干渉することが示されており(Woyke外(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)、また抗癌(米国特許第5663149号)及び抗真菌活性(Pettit外1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961−2965)を有する。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤部分は、ペプチド薬剤部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合できる(WO02/088172)。
他の実施形態では、免疫複合体は、1個以上のカリケアマイシン分子に結合した抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNA破壊を生じさせることができる。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全てアメリカンシアナミド社)を参照されたい。使用可能なカリケアマイシンの構造的アナログとしては、γ1I、α2I、α3I、N−アセチル−γ1I、PSAG及びθI1が挙げられるが、これらに限定されない(Hinman外,Cancer Research 53:3336−3342(1993)、Lode外,Cancer Research 58:2925−2928(1998)及び上記American Cyanamid社の米国特許)。抗体が結合できる他の抗腫瘍剤は、抗葉酸剤であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAの両方は細胞内に作用部位を有し、かつ、形質膜を容易に通過しない。したがって、抗体仲介インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞取り込みは、細胞障害効果を大きく向上させる。
抗体に結合できる他の抗腫瘍剤としては、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5−フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されているLL−E33288複合体としてまとめて知られている薬剤ファミリー並びにエスペラマイシン(米国特許第5877296号)が挙げられる。
抗体薬剤複合体(ADC)において、抗体(Ab)は、リンカー(L)を介して1種以上の薬剤部分(D)、例えば抗体当たり約1〜約20個の薬剤部分(P=1〜約20 )に結合される。以下に示す式のADCは、いくつかの経路によって、(1)抗体の求核基と二価のリンカー試薬とを反応させて共有結合を介してAb−Lを形成させ、その後薬剤部分Dと反応させること;及び(2)薬剤部分の求核基と二価のリンカー試薬とを反応させて共有結合を介してD−Lを形成させ、その後抗体の求核基と反応させることを含めて当業者に知られている有機化学反応、条件及び試薬を使用して調製できる。ADCを調製するためのさらなる方法は、本明細書に記載されている。
Ab(LD)p
A.抗体を有する変異体SMOの診断方法及び検出方法
一態様では、本発明の抗体は、生物学的サンプル中における変異型SMOの存在を検出するために有用である。本明細書で使用するときに、用語「検出する」は、定量的又は定性的検出を包含する。所定の実施形態では、生物学的サンプルは、細胞又は腫瘍組織などの組織を含む。
一態様では、本明細書に記載される核酸プローブは、生物学的サンプル中の変異型SMO核酸の存在を検出するために有用である。本明細書で使用するときに、用語「検出する」は、定量的又は定性的な検出を包含する。所定の実施形態では、生物学的サンプルは、腫瘍組織などの細胞又は組織を含む。
変異型SMOは、当該技術分野で知られている細胞ベースアッセイで検出することができる。この方法としては、変異型SMOを含む疑いのある腫瘍サンプル又は組織の組織学的製剤の試験管内免疫組織化学染色における腫瘍サンプルなどの細胞サンプルの表面への変異型SMO検出抗体の結合が挙げられるが、これらに限定されない。組織サンプルをGDC−0449及びヘッジホッグと接触させる機能アッセイは、Hhシグナル伝達が起こるかどうかを決定する(例えば、経路成分の活性化、Gliの発現等を測定することによって)。GDC−0449を使用して破壊することができるHhシグナル伝達経路を使用した任意の機能的アッセイを本発明の方法で使用して変異型SMOの存在及び活性を決定することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示された変異型SMOタンパク質のいずれかを発現する細胞内においてヘッジホッグシグナリングを阻害することができるヘッジホッグ経路阻害剤のスクリーニング方法を提供する。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、単剤又は離散数の薬剤のものである。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、薬剤のプールのものである。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、ハイスループットスクリーニングである。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、化合物の1以上のライブラリーのものである(例えば、小分子のライブラリー、アンチセンスオリゴヌクレオチドのライブラリー、又は抗体若しくはペプチドのライブラリー)。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、一次アッセイ単独又は一次アッセイと1回以上の二次アッセイを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤をアッセイ(例えばヘッジホッグシグナル伝達アッセイ)(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のGli1の発現アッセイのいずれかを使用して薬剤に応答したGli1の核酸又はタンパク質の発現を試験することによって)、変異型SMOタンパク質結合アッセイ(例えば、本明細書に記載の変異型SMO結合アッセイのいずれかを使用することによって)、細胞増殖アッセイ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知の細胞増殖アッセイのいずれかを使用することによって)評価できる。スクリーニングアッセイでの使用は、変異型SMOタンパク質及び本発明の核酸のための代表的な使用である(例えば、変異型SMOタンパク質を、細胞を含まない又は細胞ベースアッセイで使用することができる);変異型SMO核酸をベクターに与え、そして使用してスクリーニングアッセイに好適な宿主細胞又は宿主生物内で変異型SMOタンパク質を発現させることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の平滑化変異のいずれかを有する平滑化タンパク質を発現する細胞の分化状態、生存及び/又は増殖を調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、被験体(例えば、ヒト患者)におけるものである。いくつかの実施形態では、細胞は培養中のものであり、この方法は、試験管内方法を含む。所定の実施形態では、細胞は癌細胞である。所定の実施形態では、細胞は、望ましくない又は異常な細胞増殖によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の平滑化突然変異のいずれかを含む平滑化タンパク質を含む又はそれを発現させるために予め決定されている。所定の実施形態では、細胞は、ヒトSMO野生型に対して配列番号1の281、408、459、533及び/又は535のいずれか一つ以上に相当するアミノ酸に変異を含む平滑化ポリペプチドを発現するように予め決定されている。いくつかの実施形態では、細胞は、配列番号1のW281C、I408V、A459V、S533N及び/又はW535Lに相当するアミノ酸に次の置換のいずれかを含む平滑化ポリペプチドを発現する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載したヘッジホッグ経路阻害剤又は本発明に係るヘッジホッグ経路阻害剤のいずれかを、医薬組成物に製剤化することができる。
これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるヘッジホッグ経路阻害剤などの本発明のヘッジホッグ経路阻害剤は製品に製造される。同様に、本発明のポリペプチド及び核酸、例えば変異型SMOポリペプチドも製品として製造できる。いくつかの実施形態では、製品は、容器と、ヘッジホッグシグナル伝達の全体又は一部の阻害のための又はヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化に起因する疾患又は状態の治療のための使用を指示する該容器に関する又はそれに関連するラベル又はパッケージ挿入物を備える。他の実施形態では、製品は、容器と、スクリーニングアッセイにおける使用を示す該容器に関する又はそれに関連するラベル又は添付文書を備える。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成できる。いくつかの実施形態では、容器は、癌の症状を治療するのに有効な組成物を保持し、かつ、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであることができる)。組成物中における少なくとも1種の活性剤はヘッジホッグ経路阻害剤である。ラベル又はパッケージ挿入物は、ヘッジホッグ経路阻害剤を投与するための又はSMOポリペプチド若しくは核酸若しくはベクター若しくは宿主細胞を使用するための説明書をさらに備える。さらに、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2容器を備えることができる。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業的見地及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに備えることができる。
本発明を一般的に説明してきたが、これは以下の実施例を参照することによって理解されるであろう。実施例は、単に本発明の特定の態様及び実施形態を例示する目的のために含まれるに過ぎず、本発明を限定するものではない。
ビスモデギブ耐性基底細胞癌の遺伝子分析。
標的治療(例えば癌治療)に対する臨床応答は、薬剤耐性を付与する遺伝子変異の獲得のため短命な場合がある。耐性機構の同定は、新たな治療戦略を導くと考えられる。不適切なHhシグナル伝達は、基底細胞癌(BCC)を含めたいくつかの癌に関連する。PTCHにおける機能喪失変異(〜90%)及びSMOにおける活性化変異(〜10%)は、BCCにおける主要なドライバーである。ビスモデギブ(GDC−0449)に対する耐性の臨床的メカニズムを、再発基底細胞癌のエキソーム、RNA及びコピー数を使用して同定した。
ビスモデギブ耐性に関連する変異を同定するために、ゴーリン症候群(n=5)及び散発性(n=6)患者からのBCC及び追加のゴーリン患者からのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)サンプルの標的SMOシーケンシングの全エキソームシーケンシング(WES)を実施した。全ての患者は、最初にはビスモデギブについて臨床上の利益を経験したが、その後治療を受ける間に進行した。
BCC遺伝学に関する以前の報告と一致して(ayaraman外,2014;Reifenberger外,2005)、再発ゴーリンの全て(100%)及び散発性BCCの過半数(75%)は、腫瘍サプレッサーPTCH1に変異を示したが、これは遺伝子の全長にわたって発生しかつおそらく有害である:7つは切断であり、4つはエクソンのスプライシングに影響を与える可能性があり、2つはCondelアルゴリズムによって有害であることが予測される(Gonzalez−Perez and Lopez−Bigas,2011)。また、ゴーリン患者BCC(PT12)もPTCH1の変化によって開始された可能性があった。PTCH1の変化なしの再発散発性腫瘍(n=2)は、既知の発癌性突然変異SMO−W535Lを保持した(Xie外,1998)。これらPTCH1及びSMO変異体は、最初に応答し、その後ビスモデギブ耐性を示したBCCにおける開始事象である可能性が高い。
驚くべきことに、再発腫瘍生検の大半は、薬剤標的SMOに変異を保有し(11/16;69%)、ほとんどがPTCH1変異体と同時に生じた。比較すると、SMO変異体は、未処置ゴーリンBCCには完全に存在しておらず、4/27(15%)の未処置散発性BCCに存在していた。再発BCCで同定されたSMO変異を図8Aに概説している。SMO−L412F、SMO−W535L及びSMO−S533N変異は、発癌ドライバーとして以前に報告されている(Reifenberger外,1998;Sweeney外,2014;Xie外,1998)のに対し、SMO−W281C及びSMO−V321Mは、近年、ビスモデギブ耐性BCCで同定された(Brinkhuizen外,2014)。未処置BCCコホート又はHh誘導癌の依然のゲノム解析では観察されなかったSMO−I408V及びSMO−A459V(Brastianos外,2013;Clark外,2013;Jayaraman外,2014;Kool外,2014;Reifenberger外,1998)を含めて、4種のSMO変異が発見されたが、これは、これらのものがビスモデギブ耐性に関与することを強く示唆するものである。この研究からの全てのSMOの変異は、TM領域内に位置し(図8B及び図9A)、かつ、いくつかの種からSMOタンパク質間で高度に保存された残基にアミノ酸置換を付与するが、これはSMO機能におけるそれらの重要性を反映している可能性がある。
この研究で発見されたSMO変異の性質への洞察を得るために、近年解明されたSMO TM領域の結晶構造を利用した(Wang外,2013)。SMO構造上へのビスモデギブの計算ドッキングから、SMO−W281、SMO−V321及びSMO−I408が薬剤結合ポケットの近くに位置していることが明らかになった(DBP;図10A)。SMO−W281の芳香族インドールは、ビスモデギブのピリジン環とのエッジ・ツー・フェイスπスタッキング相互作用を形成し、かつ、狭い疎水性ポケットを形成するのに役立ち、これは、SMO−W281C変異体の嵩高性の低い硫黄に対する置換により破壊される(図10B、中央のパネル)。さらに、バリン321からメチオニンへの変異は、W281の配置を妨害しやすく、薬剤結合に二次的な効果を発揮する(図10B、右のパネル)。W281とは異なり、残基I408は、試験した計算モデルでは薬剤とは直接接触しない;その代わりに、このものは、結合ポケット残基H470及びV404に対してそのデルタメチル基でパックされるが、これは、これを失ったときに、これらの残基の立体構造を変化させることにより結合に影響を及ぼすと予想される(図10C)。
他のDBP変異が薬物耐性を促進することができるかどうかを調査するために、計算モデルを使用してビスモデギブの4.5Å内に位置する原子により21SMO残基を同定した(図13A)。アルゴリズムを使用して、この研究からのSMO−W281C及びSMO−I408Vを含めて、これらのDBP残基への非同義変化をもたらした160種の異なる一塩基変異体を同定した(表4)。
また、ビスモデギブ結合ポケットに対して遠位に位置するSMO変異もビスモデギブ耐性と関連していた(図14A)。興味深いことに、SMO−A459Vは、SMO−WTに対して基礎活性の増加を示したが、確立された発癌性変異よりも少ない程度であった(図14B)。この活性上昇は、ビスモデギブ(図15A)及びPTCH1過剰発現の両方による阻害に対する感受性の減少と相関しており、SMO−A459VはそれぞれビスモデギブのIC50を約9倍にシフトさせた。さらに、試験した全ての活性化変異体は、SMO−WTに匹敵するレベルの細胞表面発現にもかかわらず、ビスモデギブ結合障害を示した(図15B及び15C)。
複数のSMO変異がビスモデギブに対する耐性を付与することができることを確立されたので、次に、化学的に異なるSMO阻害剤がビスモデギブ耐性克服することができるかどうかに対処した。LY2940680及びLDE225は、近年、様々な癌のための臨床試験中でありClinicaltrials.gov)、化合物5は、SMO−D473Hに対する前臨床有効性を示したSMO阻害剤である(Dijkgraaf外,2011)。全ての化合物が同様にPPT CGNPを発現するSMO−WTの増殖を抑制したが、SMO−変異体発現細胞は、異なる程度にもかかわらず増殖し続けた(図16A)。この観察された様々なSMO阻害剤間の交差耐性は構造予測と一致し、これは、SMOアンタゴニストを組み合わせることが、獲得した耐性を克服するのに好適な治療オプションではないことを示唆する。さらに、再発腫瘍における再発SUFU及びGLI2変異体の同定から、SMOの下流Hh経路の構成要素を標的とすることについて論じることが可能である。これまでに開発されたGLI阻害剤は、有効性及び生物学的利用能に欠けるが、最近の研究から、ブロモドメイン含有タンパク質BRD4がGLIプロモーターを占有し、Hh経路の転写出力のために必要であることが分かった(Long外,2014;Tang外,2014)。ビスモデギブ耐性SMO変異体を発現するPPT CGNPは、ブロモドメイン阻害剤JQ1の存在下で増殖の減少を示した(図16B)。
患者及び組織試料
ビスモデギブ治療患者からの試料を、連邦政府のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセントを受けた後及び臨床研究SHH3925g、SHH4476g及びSTEVIEに参加する貢献センターの治験審査委員会(IRB)により承認されたとおりに収集した。ビスモデギブ耐性メカニズムの解析のために、生検を、従来技術に記載されたとおり、予め治療上の研究者評価臨床的利益を経験した、局所進行性又は転移性BCCを有する12人の患者から疾患進行時に得た(LoRusso外,2011;Sekulic外,2012)。43人の未治療患者から生検を採取し、ミシガン大学及びスタンフォード大学のIRBによって承認されたプロトコルに従って比較のために配列決定した。
15個のビスモデギブ耐性BCCサンプル、48個の未処置BCC及び52個の一致血液サンプルからのDNAをWESに供した。腫瘍生検のWESは、67倍を超える最小平均被覆率で達成された。コピー数の変化を、SNP又はCGHアレイによってビスモデギブ耐性BCCについて評価した。11個の抵抗性BCCサンプルからのRNAを、RNA−seqに供した。7個のFFPEサンプルからのDNAを、パイロシーケンシングによって分析した。5個の正常皮膚サンプルからのRNA配列データ(ProteoGenex社から入手)を、BCC患者サンプルとの比較のためにベースライン遺伝子発現として使用した。
全てのマウスは、ジェネンテック社の動物使用ガイドライン及びカリフォルニア州立法的・倫理的実践に適合した、ジェネンテック社の動物ケア及び使用委員協会によって承認されたプロトコルに従って飼育し、維持した。
SMO変異体は、記載されるとおりにpRK5−SMOベクターで生成し(Dijkgraaf外,2011;Yauch外,2009)、そして記載されるとおりにGliルシフェラーゼレポーターアッセイで利用し(Dijkgraaf外,2011)又は一次CGNP培養の形質導入用のレンチウイルスベクターにクローン化した。増殖は、メチル−[3H]−チミジン取り込みを使用してアッセイした(Kool外,2014)。SMO変異体に対する[3H]−ビスモデギブの結合を、記載されるとおりにHEK−293細胞で実施した(Dijkgraaf外,2011)。
再発腫瘍サンプルを、寄付センターでの連邦及び治験審査委員会(IRB)のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセントを受けた後に採取した。未処置の散発性BCCサンプルをミシガン大学IRB承認プロトコルのHUM00069052及びHUM00050085に従って得た。未処置ゴーリン患者サンプルを、スタンフォード大学IRB承認プロトコル2012−029に従って得た。
FFPE及びO.C.T.化合物(Tissue−Tek)包埋サンプルを切断し、そして標準的な手順に従ってH&E染色した。画像を、Zeiss Axioskop 2顕微鏡(Zeiss社)を使用して得た。
冷凍BCC腫瘍をBullet ブレンダー(Next Advance)又はTissue Lyzer(Qiagen)のいずれかを使用して、RLTプラス溶解緩衝液(Qiagen)中でホモジナイズした。核酸を、製造業者のプロトコールに従ってAllprep DNA/RNAミニキット(Qiagen)で単離した。FFPE腫瘍切片を、マクロ解剖し、脱パラフィンし、そしてAllprep DNA/RNA FFPEキット(Qiagen)を使用して抽出した。
エキソーム捕捉を、Agilent SureSelect(カリフォルニア州サンタクララ、)ヒト全エキソームキット(50Mb)を使用して実施した。エキソーム捕捉ライブラリーを、HiSeq2000(イルミナ、CA)で配列決定して2×75bpペアエンドデータを生成した。
エキソーム配列をUCSCヒトゲノム(GRCh37/hg19)にgsnap(Wu及びNacu,2010)バージョン2013−10−10を使用してパラメータ「-M 2−n 10−B 2−i 1−-pairmax-dna=1000−-terminal-threshold=1000−-gmap-mode=none−-clip-overlap」でアラインさせた。局所的再アラインメントを、GATK Indel Realignerを使用して実施した(DePristo外,2011)。重複読み取り値を、ピカードを使用して除去した。腫瘍及び対応する正常サンプルファイルについての体細胞バリアントコーリングを、デフォルトパラメータのVariantTools2を使用して実行した
(http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/VariantTools.html)。
dbSNP構築物131で表される(Sherry外,2001)がCOSMIC v62には存在しない(Forbes外,2010)既知の生殖系列変異体を、全てのサンプルについてフィルタリングした。遺伝子機能に及ぼす全ての非同義体細胞変異の効果を、Condelを使用して予測した(Gonzalez−Perez and Lopez−Bigas,2011)。全ての変異体に、Ensemblリリース63を使用して注釈をつけた。
RNA−seqライブラリーを、TruSeq RNAサンプル調製キット(Illumina、CA)を使用して調製た。ライブラリーは、レーン当たり3回多重化し、そしてHiSeq2000で配列決定してサンプル当たり少なくとも〜3000万ペアエンド(2×75bp)の測定値を得た。RNA−seq測定値を、gsnap(Wu and Nacu,2010)バージョン2013−10−10を使用してパラメータ「-M 2−n 10−B 2−i 1−N 1−w 200000−E 1−−pairmax-rna=200000−-clip-overlap」でUCSCヒトゲノム(GRCh37/hg19)にアラインメントした。遺伝子当たりの発現数を、ペア内で調和的にかつNCBI及びEnsembl遺伝子アノテーションによって定義されるような各遺伝子座及びRefSeq mRNA配列にユニークにアラインメントする測定値の数をカウントすることによって得た。差次的遺伝子発現解析を、Bioconductor DESeq2パッケージ(Anders and Huber,2010)を使用して実行した。
全ての配列決定読み取り値を、Bioconductor ShortReadパッケージを使用して品質について評価した(Morgan外,2009)。全てのサンプルが正しく識別されたことを確認するために、全てのエキソーム及びRNA−seqデータ変異体を相互比較し、そしてBioconductor VariantTools2パッケージを使用して遺伝的整合性を確認した。全ての患者対サンプルは正しく一致し、90%カットオフを使用した他の患者とは一致しなかった。
腫瘍サンプルを、AgilentヒトゲノムCGH1Mマイクロアレイでアッセイした。ヒト男性ゲノムDNA(Promega P/N G1471)を基準として使用した。バックグラウンド減算信号強度の個々のlog2比を、Agilent特徴抽出ソフトウェアバージョン10.7から得た。LOG2比を、ゲノムGC含量についての1MBウィンドウを使用してGC含量波効果について補正した(Diskin外,2008)。各プローブについて得られたlog2比の値を、cghFLassoアルゴリズムを使用して1つのサンプル及びその時の染色体にセグメント化した(Tibshirani and Wang,2008)。セグメンテーションを、パラメータlambda1=0及びlambda2=1000*現在の染色体上のプローブの割合を使用して行った。所定のセグメントのゲノム範囲内の全てのプローブは、そのセグメント内のプローブの平均コピー数の値が与えられた。
Illumina HumanOmni2.5−8アレイを、(Rudin外,2012)によって開発された方法の以前に使用された修正バージョンを使用して処理した。上記のように、正常サンプルの大きなパネルを使用して、各SNPについて2個のプローブの挙動を学習させた。現在の分析について、450個のHapMap正常サンプルを使用した。上記のように、各サンプル中における各プローブについての生信号を、所定の対立遺伝子の0、1又は2の真の基礎的コピーがPICNICの隠れマルコフモデルで必要とされるように1、2又は3にマッピングされたスケールに変換した。各対立遺伝子のためのプローブA及びBについてのこれらの値を使用して、コピー数比(CNR、式1)及びシータ(式2)を算出した。CNRを、全サンプル倍数、すなわち、ゲノム全体の平均コピー数に対する所定の遺伝子座での総コピー数の比として解釈できる。CNR値を、ゲノムGC含量についての1Mbウィンドウを使用してGC含量波効果に対して補正した(Diskin外,2008)。
式1:CNR=(A+B)/4
式2:シータ=2/π*アークタンジェント(B/A)
式3.δ=(1−α)/((2π)+φ(1−π)
式4.
腫瘍細胞割合を記載されるとおりに算出した(Nik−Zainal外,2012)。簡単に言えば、所定の変異を有する腫瘍細胞を、以下の式を使用して決定した:
ここで、rは、SNPアレイによって決定されるときの、腫瘍細胞である生検中における細胞の割合であり;rは、目的の基準にわたるR全読み値から外れる変異型対立遺伝子を報告する読み値の数であり;HT及びHNは、それぞれ腫瘍及び正常ゲノムにおけるその基準でのゲノムのコピー数である。全ての頻度をパーセンテージに変換した。いくつかの腫瘍細胞頻度は100%を超えた。というのは、このモデルは、生殖細胞変異を占めず又は中立のLOHをコピーしないからである。検証された生殖細胞変異について、次式を、汚染組織内の異なる比率での変異読み値を考慮して調節した:
LY2940680(PDB ID:4JKV)が結合したSMOの結晶構造は、ドッキングのための出発点として機能した。Maestroバージョン9.5(シュレーディンガー社)で利用可能なシュレーディンガープログラムパッケージソフトを使用して、PrepWizを有するタンパク質調、Ligprepを有するビスモデギブのリガンド調製及びグライドスタンダードプレシジョンとのドッキングを実施し、グライドドッキングステップで次の変更を除いて全てのステップについてデフォルトパラメータを保持した。フィフティポーズを、歪み補正項をオンにしてポストドッキング最小化を行うために含めた。トップ10のポーズを分析のために書きこみ、これらの全ては同様の結合モードを示した。ピリジン隣接オルト−クロロフェニル環は、ほぼ同じ位置にとどまり、アミドのねじれ角の変化により、メチルスルホン及びその結合環の位置のわずかな変化が生じた。トップポーズを本研究の数値のために選択したが、上記変化は、突然変異の効果に関するいかなる解釈も変更していないであろう。図2B、図3A〜C、図5A〜B及び図6Aは、MOE2013.0801(ケミカル・コンピューティング・グループ社)を使用して作製された。結合ポケット及びIle−408相互作用について示された表面領域は溶媒アクセス可能である。
変異特異的PCR(BSP)プライマーを、PyroMarkアッセイデザインソフトウェアV2.0(Qiagen社)を使用して設計した。PCRプライマーを、フォワード又はリバースプライマーのいずれかでの5’ビオチン標識で合成して、ストレプトアビジンセファロースビーズへのPCR産物の結合を容易にした。配列決定プライマーを、PyroMarkアッセイデザインソフトウェアV2.0(Qiagen社)を使用して5’−ビオチン標識PCRプライマーの逆方向で設計した。ゲノムDNA(20ng)を、プラチナムPCRスーパーミックス(Invitrogen社)を使用して25μl反応で増幅させ、そしてPCR産物の20μlをPyromark Q24(Qiagen社)でのシークエンシングのために使用した。PCR産物を、10分間にわたってストレプトアビジンセファロースビーズと共にインキュベートし、その後70%エタノール、Pyromark変性溶液、そしてPyromark洗浄緩衝液で洗浄した。次いで、変性したPCR産物を、0.3μMの配列決定プライマーを使用して配列決定した。パイログラムを可視化し、そして配列の品質を評価し、そしてSMO位置L412及びA549での変異体%を、PyroMarkソフトウェアバージョン2.0.4(Qiagen社)を使用して決定した。
ゲノムDNAを、血液、治療前後の腫瘍サンプルから単離し、そして反応あたり10ngを四重TaqManアッセイ(アプライドバイオシステムズ/ライフテクノロジーズ)における鋳型として使用して、CopyCallerソフトウェア(アプライドバイオシステムズ/ライフテクノロジーズ)でPTCH1及びRNase P(基準)コピー数を決定した。
総RNAの1〜4μgを、大容量cDNAキット(アプライドバイオシステムズ/ライフテクノロジーズ社)を使用して逆転写させた。定量的PCR反応を、TaqManユニバーサルPCRマスターミックス(アプライドバイオシステムズ/ライフテクノロジーズ社)を使用して実施した。遺伝子特異的Taqmanプライマー/プローブ配列は請求により入手可能である。
SMOの点変異体を、QuikChange II部位特異的突然変異誘発キット(ストラタジーン社)を用いてpRK5−SMOで生成した。SMOの点変異体を、pRK5−SMO−Flag及びpRK7−gD−SMO−mycにクローニングした。pRK5−PTCH1及びpRK5−eGFPは先に記載した(Yauch外,2009)。HhルシフェラーゼレポーターGli−BS構築物は先に記載され(Murone外,1999)、Renillaトランスフェクション対照プラスミドPRL−TKはプロメガ社製である。pGEIGCは、pGIPZ(オープンバイオシステムズ社)のZeoR−CMVie−tGFP−IRES−PuroR−shRNA−WREの内容物をEF1αプロモーター、多重クローニング部位(MCS)、内部リボソーム侵入部位(IRES)及び強化緑色蛍光タンパク質(EGFP−Cre;Harfe外,2004)のC末端に融合したCreリコンビナーゼを含むフラグメントで置換することによって作製されたHIVベースの自己不活性化レンチウイルスベクターである。全ての構築物を配列決定により確認した;クローニングの詳細、ベクターマップ及び配列ファイルは請求により入手可能である。
C3H10T1/2細胞(ATCC)を、6ウェルプレートに、4mMのグルタミン、10mMのヘペスpH7.2及び10%FBSを含むDMEM高グルコース中において1.75×105細胞/ウェルで播種した。16時間後に、細胞に、GeneJuiceクション試薬(Novagen社製)を使用してウェル当たり400ngの発現構築物、400 ngの9×−Gli−BS及び200ngのpRL−TKをトランスフェクトした。PTCH1阻害実験のために、細胞に、200ngのSMO発現構築物及び空ベクターに対する様々なPTCH1比を含む200ngの追加DNAをトランスフェクトした。6時間後に、1個のウェルからの細胞をトリプシン処理し、そして12ウェルプレートの4個のウェルにわたって再分配した。16時間後に、培地のFBS含有量を0.5%に減少させて一次繊毛の形成を誘導し、そして小分子Hh阻害剤を示された濃度で添加した。ホタルルシフェラーゼ活性を24時間後にデュアルGloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega社)を使用して決定し、Wallac EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer社)を使用して読み取った。値をrenillaルシフェラーゼ活性で割ってトランスフェクション効率を正規化した。個々の実験を 二重又は三重で行い、そして少なくとも1回繰り返した。用量反応データをグラフパッドプリズムにおける4パラメータ式にフィットさせた:
ここで、「Y」は、阻害剤を含まない対照の割合として算出された正規化Gli−ルシフェラーゼシグナル又は正規化チミジン取り込みであり、「X」は阻害剤濃度である。上及び下の(B)の値は、各サンプルについて等しくなるように制約される。「H」はヒルスロープである。
2×106個のHEK−293細胞を10cmプレートに播種し、16時間後にGeneJuice(Novagen社)を使用して空ベクター又はSMOの発現構築物のいずれかの3μgを細胞にトランスフェクションした。細胞を40時間後に1mMのEDTAを有するPBS中で回収し、そして室温で10分間にわたり4%PFAを含むPBSで固定し、その後、これらのものを1mMのEDTAを含むPBSで3回洗浄し、ウェル当たり100,000個の細胞で96ウェルプレートにプレーティングした。細胞を、室温で1時間にわたり5nMの[3H]−ビスモデギブ(Selcia)と共に50μMの非標識ビスモデギブの存在下又は非存在下でインキュベートし、続いてFiltermate細胞ハーベスター(パーキンエルマー社)を使用してフィルタープレート(パーキンエルマー社)に移した。MicroScint流体(パーキンエルマー社)の40μmをウェル毎に添加し、1分当たりのカウントを、パーキンエルマートップカウントNXTを使用して評価した。全てのサンプルを3回分析した。特異的結合を、全結合から非特異的結合を減算することにより過剰量の非標識ビスモデギブとの競合後に算出した。
1×106個のHEK−293細胞を10cmプレートに播種し、6時間後にGeneJuice(Novagen社)を使用してgD−SMO発現構築物3μgを細胞にトランスフェクトした。細胞を48時間後に1mMのEDTAを有するPBS中で除去し、その後、抗gD抗体(5B6、1μg/ml)と共に30分間インキュベートし、その後1:100ビオチン−SP共役Affinipureヤギ抗マウスIgG及び1:50R−フィコエリトリン結合ストレプトアビジン(両方ともジャクソンイムノリサーチ研究所)と共に20分間インキュベートした。細胞をヨウ化プロピジウム(500ng/ml)に再懸濁し、HTS FACSCalibur(BD Biosciences社)で分析した。
HEK−293T細胞を、15cmの皿にトランスフェクションの24時間前に10%熱不活性化FBSを含むDMEM高グルコース中1.5x106個の細胞/プレートで播種した。レンチウイルス上清を、6μgのpGEIGC−SMO、12μgのパッケージングベクターΔ8.9(Zufferey外,1997)、3μgのエンベロープベクターPVSV−G(Clontech社)及びトランスフェクション試薬GeneJuice(Novagen社)を使用して同時トランスフェクションにより調製した。培地をトランスフェクション後12時間で交換し、そしてウイルス上清を24時間後に採取し、0.45μmのPESフィルター(ナルゲン社)に通して濾過し、そしてさらなる処理まで4℃で保存した。ウイルス上清を1時間30分にわたって100,000×gでの超遠心分離によって200倍に濃縮した(Zufferey and Trono,2000)。ウイルスペレットをCGNP培地に再懸濁し、−80℃で保存した。ウイルス力価を、6ウェルプレートに2×105細胞/ウェルで播種したHEK−293T細胞について測定した。細胞を12時間にわたって付着させ、その後培地を1:400又は1:4000希釈ウイルス濃縮物2mlで置換した。ウェル当たりの細胞数をウイルスの添加の時点で計数し、6ウェルの平均を使用してウイルス力価を算出した。ウイルス上清を60時間にわたって細胞上に残し、その後、細胞を採取し、FACSによる蛍光タンパク質発現について分析した。ウイルス力価を、ウイルス濃縮物の1μl当たり、方程式[細胞数/100×%蛍光細胞]×1000に従って形質導入単位(TU)/mlで算出した(Zufferey and Trono,2000)。15%未満の蛍光細胞をもたらした形質導入のみを力価の計算に使用した。
Ptch1loxp株はR.Toftgard及びS.Teglund氏から提供された(スウェーデン国ストックホルムカロリンスカ研究所;Kasper et al.,2011)。Tp53loxp株はA. Berns氏から提供された(オランダ国アムステルダムのオランダ癌研究所;Jonkers外,2001年)。Rosa26LSL.tdTomato株は、Jackson Labs社から購入した(在庫番号:007909; Madisen外,2010)。全てのマウスを、カリフォルニア州法的及び倫理的プラクティスに従ってジェネンテック社の動物使用ガイドラインに従って飼育し、維持した。
出生後5〜7日のPtch1loxp/loxpRosa26LSL.tdTomatoTp53loxp/loxpマウスからの小脳を37℃で10分間にわたって0.05%トリプシンで解離させた。細胞を、4℃で10分間にわたって514×gでの遠心分離によって回収し、1×B27(ビタミンAなし;Life Technologies社)、0.45%グルコース(シグマアルドリッチ社)、25mMの塩化カリウム、0.4%ウシ血清アルブミン(シグマアルドリッチ社)、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン(Life Technologies社)、100μg/mlのストレプトマイシン(Life Technologies社)、200ng/mlのオクチル化組換えSHHを含むCGNP培地(Neurobasal培地中に再懸濁させ、そして0.45μmフィルター(ファルコン社)に通して濾過した。細胞をポリ−D−リジン被覆6ウェルプレート(Corning社)に5x105個の細胞/ウェルで播種し、1の感染多重度(MOI)でレンチウイルスに感染させた。24時間後に、細胞をトリプシン処理により回収し、CGNP培地中で収集し、そして下流の用途のために再播種した。
増殖に及ぼすHPIsの影響を調査するために、ウイルス形質導入CGNPを、ポリ−D−リジン被覆96ウェルプレート(Corning社)にSHHなしCGNP培地中において25,000細胞/ウェルで播種した。阻害剤の濃度を三重ウェルで試験し、この濃度は、ビスモデギブについては25、50、100、250、500、1000及び5000nM、LDE225については500nM、 LY2940680については500nM、化合物5については500nM、JQ1については1μM及びDMSOについては0.1%(最高濃度ビヒクル対照)であった。24時間後に、細胞を1μCi/mLのメチル−[3H]−チミジン(アマシャム/ GEヘルスケア社)でパルスし、そしてさらに16〜24時間培養した。細胞を、96ウェルフィルタープレート(パーキンエルマー)上にFiltermateセルハーベスター(パーキンエルマー社)を使用して回収し、そして取り込まれた放射線を、TopCount NXT(パーキンエルマー社)での液体シンチレーション分光光度法により定量した。
GDC−0449、化合物5及びJQ−1を、WO2006028956、W02007059157及びFilippakopoulos外,2010に記載されているように調製した。LDE225(HY−16582)及びLY2940680(HY−13242)はMedchemExpress社製のものであった。
・Amakye, D., Jagani, Z., and Dorsch, M. (2013). Unraveling the therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nature medicine 19, 1410-1422.
・Atwood, S. X., Li, M., Lee, A., Tang, J. Y., and Oro, A. E. (2013). GLI activation by atypical protein kinase C iota/lambda regulates the growth of basal cell carcinomas. Nature 494, 484-488.
・Brastianos, P. K., Horowitz, P. M., Santagata, S., Jones, R. T., McKenna, A., Getz, G., Ligon, K. L., Palescandolo, E., Van Hummelen, P., Ducar, M. D., et al. (2013). Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO and AKT1 mutations. Nature genetics 45, 285-289.
・Brinkhuizen, T., Reinders, M. G., van Geel, M., Hendriksen, A. J., Paulussen, A. D., Winnepenninckx, V. J., Keymeulen, K. B., Soetekouw, P. M., van Steensel, M. A., and Mosterd, K. (2014). Acquired resistance to the Hedgehog pathway inhibitor vismodegib due to smoothened mutations in treatment of locally advanced basal cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology.
・Buonamici, S., Williams, J., Morrissey, M., Wang, A., Guo, R., Vattay, A., Hsiao, K., Yuan, J., Green, J., Ospina, B., et al. (2010). Interfering with resistance to smoothened antagonists by inhibition of the PI3K pathway in medulloblastoma. Sci Transl Med 2, 51ra70.
・Chang, A. L., and Oro, A. E. (2012). Initial assessment of tumor regrowth after vismodegib in advanced Basal cell carcinoma. Archives of dermatology 148, 1324-1325.
・Clark, V. E., Erson-Omay, E. Z., Serin, A., Yin, J., Cotney, J., Ozduman, K., Avsar, T., Li, J., Murray, P. B., Henegariu, O., et al. (2013). Genomic analysis of non-NF2 meningiomas reveals mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and SMO. Science 339, 1077- 1080.
・Das Thakur, M., and Stuart, D. D. (2013). The evolution of melanoma resistance reveals therapeutic opportunities. Cancer research 73, 6106-6110.
・Dijkgraaf, G. J., Alicke, B., Weinmann, L., Januario, T., West, K., Modrusan, Z., Burdick, D., Goldsmith, R., Robarge, K., Sutherlin, D., et al. (2011). Small molecule inhibition of GDC-0449 refractory smoothened mutants and downstream mechanisms of drug resistance. Cancer research 71, 435-444.
・Gether, U., Ballesteros, J. A., Seifert, R., Sanders-Bush, E., Weinstein, H., and Kobilka, B. K. (1997). Structural instability of a constitutively active G protein-coupled receptor. Agonist-independent activation due to conformational flexibility. The Journal of biological chemistry 272, 2587-2590.
・Gonzalez-Perez, A., and Lopez-Bigas, N. (2011). Improving the assessment of the outcome of nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. American journal of human genetics 88, 440-449.
・Greenman, C. D., Bignell, G., Butler, A., Edkins, S., Hinton, J., Beare, D., Swamy, S., Santarius, T., Chen, L., Widaa, S., et al. (2010). PICNIC: an algorithm to predict absolute allelic copy number variation with microarray cancer data. Biostatistics 11, 164-175.
・Hahn, H., Wicking, C., Zaphiropoulous, P. G., Gailani, M. R., Shanley, S., Chidambaram, A., Vorechovsky, I., Holmberg, E., Unden, A. B., Gillies, S., et al. (1996). Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell 85, 841-851.
・Inukai, M., Toyooka, S., Ito, S., Asano, H., Ichihara, S., Soh, J., Suehisa, H., Ouchida, M., Aoe, K., Aoe, M., et al. (2006). Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer. Cancer research 66, 7854-7858.
・Jayaraman, S. S., Rayhan, D. J., Hazany, S., and Kolodney, M. S. (2014). Mutational landscape of basal cell carcinomas by whole-exome sequencing. The Journal of investigative dermatology 134, 213-220.
・Johnson, R. L., Rothman, A. L., Xie, J., Goodrich, L. V., Bare, J. W., Bonifas, J. M., Quinn, A. G., Myers, R. M., Cox, D. R., Epstein, E. H., Jr., and Scott, M. P. (1996). Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science 272, 1668-1671.
・Kandoth, C., McLellan, M. D., Vandin, F., Ye, K., Niu, B., Lu, C., Xie, M., Zhang, Q., McMichael, J. F., Wyczalkowski, M. A., et al. (2013). Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 502, 333-339.
・Katritch, V., Cherezov, V., and Stevens, R. C. (2013). Structure-function of the G protein-coupled receptor superfamily. Annual review of pharmacology and toxicology 53, 531-556.
・Kijima, C., Miyashita, T., Suzuki, M., Oka, H., and Fujii, K. (2012). Two cases of nevoid basal cell carcinoma syndrome associated with meningioma caused by a PTCH1 or SUFU germline mutation. Fam Cancer 11, 565-570.
・Kool, M., Jones, D. T., Jager, N., Northcott, P. A., Pugh, T J., Hovestadt, V., Piro, R. M., Esparza, L. A., Markant, S. L., Remke, M., et al. (2014). Genome Sequencing of SHH Medulloblastoma Predicts Genotype-Related Response to Smoothened Inhibition. Cancer cell 25, 393-405.
・Lackner, M. R., Wilson, T. R., and Settleman, J. (2012). Mechanisms of acquired resistance to targeted cancer therapies. Future Oncol 8, 999-1014.
・Lee, Y., Kawagoe, R., Sasai, K., Li, Y., Russell, H. R., Curran, T., and McKinnon, P. J. (2007). Loss of suppressor-of-fused function promotes tumorigenesis. Oncogene 26, 6442-6447.
・Long, J., Li, B., Rodriguez-Blanco, J., Pastori, C., Volmar, C. H., Wahlestedt, C., Capobianco, A., Bai, F., Pei, X. H., Ayad, N. G., and Robbins, D. J. (2014). The BET bromodomain inhibitor I-BET151 acts downstream of Smoothened to abrogate the growth of Hedgehog driven cancers. The Journal of biological chemistry.
・LoRusso, P. M., Rudin, C. M., Reddy, J. C., Tibes, R., Weiss, G. J., Borad, M. J., Hann, C. L., Brahmer, J. R., Chang, I., Darbonne, W. C., et al. (2011). Phase I trial of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with refractory, locally advanced or metastatic solid tumors. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 17, 2502-2511.
・Metcalfe, C., Alicke, B., Crow, A., Lamoureux, M., Dijkgraaf, G. J., Peale, F., Gould, S. E., and de Sauvage, F. J. (2013). PTEN loss mitigates the response of medulloblastoma to Hedgehog pathway inhibition. Cancer research 73, 7034-7042.
・Miller, J. H. (1985). Mutagenic specificity of ultraviolet light. J Mol Biol 182, 45-65.
・Nedelcu, D., Liu, J., Xu, Y., Jao, C., and Salic, A. (2013). Oxysterol binding to the extracellular domain of Smoothened in Hedgehog signaling. Nature chemical biology 9, 557-564.
・Negrini, S., Gorgoulis, V. G., and Halazonetis, T. D. (2010). Genomic instability−an evolving hallmark of cancer. Nature reviews Molecular cell biology 11, 220-228.
・Nik-Zainal, S., Van Loo, P., Wedge, D. C., Alexandrov, L. B., Greenman, C. D., Lau, K. W., Raine, K., Jones, D., Marshall, J., Ramakrishna, M., et al. (2012). The life history of 21 breast cancers. Cell 149, 994-1007.
・Oro, A. E., Higgins, K. M., Hu, Z., Bonifas, J. M., Epstein, E. H., Jr., and Scott, M. P. (1997). Basal cell carcinomas in mice overexpressing sonic hedgehog. Science 276, 817-821.
・Pastorino, L., Ghiorzo, P., Nasti, S., Battistuzzi, L., Cusano, R., Marzocchi, C., Garre, M. L., Clementi, M., and Scarra, G. B. (2009). Identification of a SUFU germline mutation in a family with Gorlin syndrome. Am J Med Genet A 149A, 1539-1543.
・Pesz, K. A., Bieniek, A., Makowska, I., and Sasiadek, M. M. (2013). Basal cell carcinoma of the skin: whole genome screening by comparative genome hybridization revisited. Journal of cutaneous pathology 40, 25-29.
・Pricl, S., Cortelazzi, B., Dal Col, V., Marson, D., Laurini, E., Fermeglia, M., Licitra, L.,
・Pilotti, S., Bossi, P., and Perrone, F. (2014). Smoothened (SMO) receptor mutations dictate resistance to vismodegib in basal cell carcinoma. Molecular oncology.
・Reifenberger, J., Wolter, M., Knobbe, C. B., Kohler, B., Schonicke, A., Scharwachter, C., Kumar, K., Blaschke, B., Ruzicka, T., and Reifenberger, G. (2005). Somatic mutations in the PTCH, SMOH, SUFUH and TP53 genes in sporadic basal cell carcinomas. Br J Dermatol 152, 43-51.
・Reifenberger, J., Wolter, M., Weber, R. G., Megahed, M., Ruzicka, T., Lichter, P., and Reifenberger, G. (1998). Missense mutations in SMOH in sporadic basal cell carcinomas of the skin and primitive neuroectodermal tumors of the central nervous system. Cancer research 58, 1798-1803.
・Sasai, K., Romer, J. T., Lee, Y., Finkelstein, D., Fuller, C., McKinnon, P. J., and Curran, T. (2006). Shh pathway activity is down-regulated in cultured medulloblastoma cells: implications for preclinical studies. Cancer research 66, 4215-4222.
・Sekulic, A., Migden, M. R., Oro, A. E., Dirix, L., Lewis, K. D., Hainsworth, J. D., Solomon, J. A., Yoo, S., Arron, S. T., Friedlander, P. A., et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. The New England journal of medicine 366, 2171-2179.
・Smith, M. J., Beetz, C., Williams, S. G., Bhaskar, S. S., O'Sullivan, J., Anderson, B., Daly, S. B., Urquhart, J. E., Bholah, Z., Oudit, D., et al. (2014). Germline Mutations in SUFU Cause Gorlin Syndrome-Associated Childhood Medulloblastoma and Redefine the Risk Associated With PTCH1 Mutations. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
・Stjernqvist, S., Ryden, T., and Greenman, C. D. (2011). Model-integrated estimation of normal tissue contamination for cancer SNP allelic copy number data. Cancer informatics 10, 159-173.
・Stone, D. M., Murone, M., Luoh, S., Ye, W., Armanini, M. P., Gurney, A., Phillips, H., Brush, J., Goddard, A., de Sauvage, F. J., and Rosenthal, A. (1999). Characterization of the human suppressor of fused, a negative regulator of the zinc-finger transcription factor Gli. Journal of cell science 112 ( Pt 23), 4437-4448.
・Svard, J., Heby-Henricson, K., Persson-Lek, M., Rozell, B., Lauth, M., Bergstrom, A., Ericson, J., Toftgard, R., and Teglund, S. (2006). Genetic elimination of Suppressor of fused reveals an essential repressor function in the mammalian Hedgehog signaling pathway. Developmental cell 10, 187-197.
・Sweeney, R. T., McClary, A. C., Myers, B. R., Biscocho, J., Neahring, L., Kwei, K. A., Qu, K., Gong, X., Ng, T., Jones, C. D., et al. (2014). Identification of recurrent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas. Nature genetics 46, 722-725.
・Tang, Y., Gholamin, S., Schubert, S., Willardson, M. I., Lee, A., Bandopadhayay, P., Bergthold, G., Masoud, S., Nguyen, B., Vue, N., et al. (2014). Epigenetic targeting of Hedgehog pathway transcriptional output through BET bromodomain inhibition. Nature medicine 20, 732-740.
・Taylor, M. D., Liu, L., Raffel, C., Hui, C. C., Mainprize, T. G., Zhang, X., Agatep, R., Chiappa, S., Gao, L., Lowrance, A., et al. (2002). Mutations in SUFU predispose to medulloblastoma. Nature genetics 31, 306-310.
・Wang, C., Wu, H., Katritch, V., Han, G. W., Huang, X. P., Liu, W., Siu, F. Y., Roth, B. L., Cherezov, V., and Stevens, R. C. (2013). Structure of the human smoothened receptor bound to an antitumour agent. Nature 497, 338-343.
・Wang, G. Y., So, P. L., Wang, L., Libove, E., Wang, J., and Epstein, E. H., Jr. (2011). Establishment of murine basal cell carcinoma allografts: a potential model for preclinical drug testing and for molecular analysis. The Journal of investigative dermatology 131, 2298-2305.
・Wechsler-Reya, R. J., and Scott, M. P. (1999). Control of neuronal precursor proliferation in the cerebellum by Sonic Hedgehog. Neuron 22, 103-114.
・Wong, H., Alicke, B., West, K. A., Pacheco, P., La, H., Januario, T., Yauch, R. L., de Sauvage, F. J., and Gould, S. E. (2011). Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of vismodegib in preclinical models of mutational and ligand-dependent Hedgehog pathway activation. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 17, 4682-4692.
・Xie, J., Murone, M., Luoh, S. M., Ryan, A., Gu, Q., Zhang, C., Bonifas, J. M., Lam, C. W., Hynes, M., Goddard, A., et al. (1998). Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature 391, 90-92.
・Yauch, R. L., Dijkgraaf, G. J., Alicke, B., Januario, T., Ahn, C. P., Holcomb, T., Pujara, K., Stinson, J., Callahan, C. A., Tang, T., et al. (2009). Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science 326, 572-574.
・Anders, S., and Huber, W. (2010). Differential expression analysis for sequence count data. Genome biology 11, R106.
・DePristo, M. A., Banks, E., Poplin, R., Garimella,K.V.,Maguire,J.R.,Hartl, C., Philippakis, A. A., del Angel, G., Rivas, M. A., Hanna, M., et al. (2011). A framework for variation discovery and genotyping using next--‐generation DNA sequencing data. Nature genetics 43, 491--‐498.
・Diskin, S. J., Li, M., Hou, C., Yang, S., Glessner, J., Hakonarson, H.,Bucan, M., Maris, J. M., and Wang, K. (2008). Adjustment of genomic waves in signal intensities from whole--‐genome SNP genotyping platforms. Nucleic acids research 36, e126.
・Filippakopoulos,P.,Qi,J.,Picaud,S.,Shen,Y.,Smith,W.B.,Fedorov,O.,Morse,E.M.,Keates,T.,Hickman,T.T.,Felletar,,et.al.(2010). Selective Inhibition.of BET bromodomains. Nature 468, 1067--‐1073.
・Forbes, S. A., Bindal, N., Bamford, S., Cole, C., Kok, C. Y., Beare, D., Jia, M., Shepherd, R., Leung, K., Menzies, A., et al. (2011). COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic acids research 39, D945--‐950.
・Forbes, S. A., Tang, G., Bindal, N., Bamford, S., Dawson, E., Cole, C., Kok, Y., Jia, M., Ewing, R., Menzies, A., et al. (2010). COSMIC (the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer. Nucleic acids research 38, D652-657.
・Gonzalez--‐Perez, A., and Lopez--‐Bigas, N. (2011). Improving the assessment of the outcome of nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. American journal of human genetics 88, 440-449.
・Harfe, B. D., Scherz, P. J., Nissim, S., Tian, H., McMahon, A. P., and Tabin, C. J. (2004). Evidence for an expansion--‐based temporal Shh gradient in specifying vertebrate digit identities. Cell 118, 517-528.
・Jonkers, J., Meuwissen, R., van der Gulden, H., Peterse, H., van der Valk, M., and Berns, A. (2001). Synergistic tumor suppressor activity of BRCA2 and p53 in a conditional mouse model for breast cancer. Nature genetics 29, 418-425
・Kasper, M., Jaks, V., Are, A., Bergstrom, A., Schwager, A., Svard, J., Teglund S., Barker, N. and Toftgard, R. (2011). Wounding enhances epidermal tumorigenesis by recruiting hair follicle keratinocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 4099-4104.
・Madisen, L., Zwingman, T. A., Sunkin, S. M., Oh, S. W., Zariwala, H.A., Gu, H., Ng, L. L., Palmiter, R. D., Hawrylycz, M. J., Jones, A. R., et al. (2010). Nature neuroscience 13, 133-140.
・Morgan, M., et al. (2009). Bioinformatics 25, 2607-2608.
・Murone, M. et al,. (1999). Current biology: CB 9, 76-84.
・Rudin, C et al., (2012). Nature genetics 44, 1111-1116.
・Sherry, S et al., (2001). Nucleic acids research 29, 308-311.
・Tibshirani, R., and Wang, P. (2008). Biostatistics 9, 18-29.
・Venkatraman, E. et al., (2007). Bioinformatics 23, 657-663.
・Wu, T. et al., (2010). Bioinformatics 26, 873-881.
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許文献は、それぞれの刊行物又は特許文献が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されたかのように本明細書においてその全体が参照によって援用される。
配列番号1:ヒト野生型平滑化アミノ酸配列(GenBankアクセッション番号NP_005622.1)
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Claims (35)
- 配列番号2に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む変異型SMOタンパク質をコードする単離核酸分子であって、該アミノ酸配列がアミノ酸281にシステイン(C)を含む単離核酸分子。
- 前記変異型SMOタンパク質が配列番号2のアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がアミノ酸281にシステイン(C)を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 配列番号5の親核酸配列を含み、該配列が該アミノ酸281コード配列をシステイン(C)をコードするように変化させる変異を有する、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 配列番号2に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む単離変異型SMOタンパク質であって、該アミノ酸配列がアミノ酸281にシステイン(C)を含む単離変異型SMOタンパク質。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がアミノ酸281にシステイン(C)を含む、請求項4に記載の変異型SMOタンパク質。
- 請求項4又は5に記載の変異型SMOタンパク質に特異的に結合する単離抗体であって、該抗体がアミノ酸281にトリプトファンを有する野生型SMOには結合しない単離抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項6に記載の抗体。
- 前記抗体が細胞毒性剤に結合されている、請求項6又は7に記載の抗体。
- 前記抗体が検出可能な標識に結合されている、請求項6又は7に記載の抗体。
- 前記抗体がSMO活性を阻害する、請求項6〜9のいずれかに記載の抗体。
- サンプルにおける少なくとも1つのSMO変異を同定する方法であって、該サンプルからの核酸と、アミノ酸281コード配列をシステインに変化させる変異を組み込む変異型SMOタンパク質又はそのフラグメントをコードする核酸に特異的にハイブリダイズすることのできる核酸プローブとを接触させ、及び該ハイブリダイゼーションを検出することを含む方法。
- 前記プローブが検出可能に標識されている、請求項11に記載の方法。
- 前記プローブがアンチセンスオリゴマーである、請求項11に記載の方法。
- 前記核酸サンプル中におけるSMO遺伝子又はそのフラグメントを増幅させ、そして該プローブと接触させる、請求項11に記載の方法。
- GDC−0449による治療に耐性である又は耐性になるヒト被験体において腫瘍を同定するための方法であって、該腫瘍のサンプルにおいて変異SMO遺伝子又は変異SMOタンパク質の存在を決定し、該変異SMO遺伝子がアミノ酸281に変異を含むSMOタンパク質をコードし、該SMOタンパク質がアミノ酸281にシステインを含み、それによって、該変異SMO遺伝子又は変異SMOタンパク質の存在は、該腫瘍がGDC−0449による治療に耐性であることを示すことを含む方法。
- 前記変異の存在又は非存在を、核酸サンプルを検査することによって決定する、請求項15に記載の方法。
- 前記変異の存在又は非存在を、タンパク質サンプルを検査することによって決定する、請求項15に記載の方法。
- アミノ酸281にシステインを組み込む変異型SMOタンパク質のシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニング方法であって、該変異型SMOと試験化合物とを接触させ、及び該化合物の該変異型SMOへの結合を検出し、それによって、該変異型SMOへの該試験化合物の結合は、該試験化合物が変異型SMOの阻害剤であることを示すことを含む方法。
- アミノ酸281にシステインを組み込む変異型SMOタンパク質のシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニング方法であって、該変異型SMOを発現する細胞と試験化合物とを接触させ、及び該細胞におけるGliの活性を検出し、それによって、該Gli活性の存在は、該試験化合物が変異型SMOの阻害剤ではないことを示すことを含む方法。
- ヘッジホッグ経路阻害剤を同定する方法であって、該方法は、細胞と試験薬剤の所定量とを接触させ、ここで、該細胞はヘッジホッグタンパク質に応答し又はヘッジホッグシグナル伝達経路の増大したヘッジホッグシグナル伝達及び/又は活性を有し、該細胞は請求項4又は5に記載の変異型SMOタンパク質を発現し;及び対照と比較して、該試験薬剤が該細胞内においてヘッジホッグシグナル伝達を阻害するかどうかを決定し、該試験薬剤が該対照に対して該細胞内におけるヘッジホッグシグナル伝達を阻害する場合には、該試験薬剤をヘッジホッグ経路阻害剤として同定することを含む方法。
- 前記試験薬剤が前記細胞内においてヘッジホッグシグナル伝達を阻害する能力を、Gli1発現アッセイを使用して決定する、請求項20に記載の方法。
- ヘッジホッグ経路阻害剤を同定する方法であって、該方法は、細胞と試験薬剤の所定量とを接触させ、ここで、該細胞はヘッジホッグタンパク質に応答し又はヘッジホッグシグナル伝達経路の増大したヘッジホッグシグナル伝達及び/又は活性を有し、該細胞は請求項4又は5に記載の変異型SMOタンパク質を発現し;及び対照と比較して、該試験薬剤が該細胞の成長及び/又は増殖を阻害するかどうかを決定し、該試験薬剤が該対照に対して該細胞の成長及び/又は増殖を阻害する場合には、該試験薬剤をヘッジホッグ経路阻害剤として同定することを含む方法。
- 対照が野生型SMOタンパク質を発現する細胞である、請求項20〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記対照が前記試験薬剤と接触させた細胞と同じ変異型SMOタンパク質を発現する細胞であり、該対照を該変異型SMOタンパク質が部分的又は完全に耐性である対照薬剤で処理する、請求項20〜22のいずれかに記載の方法。
- 対照薬剤がビスモデギブ、LY2940680、LDE225及び/又は化合物5である、請求項24に記載の方法。
- 前記試験薬剤が変異型SMOタンパク質に結合するが、野生型SMOタンパク質には結合しない、請求項20〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記試験薬剤が変異体SMOタンパク質と野生型SMOタンパク質の両方に結合する、請求項20〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記試験薬剤が野生型SMOタンパク質を発現する細胞よりも変異型SMOタンパク質を発現する細胞においてヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するのに有効である、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記試験薬剤が野生型SMOタンパク質を発現する細胞よりも変異型SMOタンパク質を発現する細胞の成長及び/又は増殖を阻害するのに有効である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
- 請求項30に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項30に記載のベクターを含む宿主細胞であって、該ベクターを発現することができる宿主細胞。
- ヘッジホッグ経路阻害剤を同定する方法であって、該方法は、細胞と試験薬剤の所定量とを接触させ、ここで、該細胞はヘッジホッグタンパク質に応答し又はヘッジホッグシグナル伝達経路の増大したヘッジホッグシグナル伝達及び/又は活性を有し、該細胞は請求項30に記載のベクターを発現し;及び対照と比較して、該試験薬剤が該細胞内においてヘッジホッグシグナル伝達を阻害するかどうかを決定し、該試験薬剤が該対照に対して該細胞内におけるヘッジホッグシグナル伝達を阻害する場合には、該試験薬剤をヘッジホッグ経路阻害剤として同定することを含む方法。
- 前記試験薬剤が前記細胞内においてヘッジホッグシグナル伝達を阻害する能力を、Gli1発現アッセイを使用して決定する、請求項33に記載の方法。
- ヘッジホッグ経路阻害剤を同定する方法であって、該方法は、細胞と試験薬剤の所定量とを接触させ、ここで、該細胞はヘッジホッグタンパク質に応答し又はヘッジホッグシグナル伝達経路の増大したヘッジホッグシグナル伝達及び/又は活性を有し、該細胞は請求項30に記載のベクターを発現し;及び対照と比較して、該試験薬剤が該細胞の成長及び/増殖を阻害するかどうかを決定し、該試験薬剤が該対照に対して該細胞の成長及び/増殖を阻害する場合には、該試験薬剤をヘッジホッグ経路阻害剤として同定する方法。
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US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
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JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
US4970198A (en) | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
DE3788914T2 (de) | 1986-09-08 | 1994-08-25 | Ajinomoto Kk | Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere. |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5079233A (en) | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
WO1988010264A1 (en) | 1987-06-24 | 1988-12-29 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology | Nucleoside derivatives |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
ATE151467T1 (de) | 1987-11-30 | 1997-04-15 | Univ Iowa Res Found | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
WO1989009221A1 (en) | 1988-03-25 | 1989-10-05 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
WO1990003430A1 (en) | 1988-09-23 | 1990-04-05 | Cetus Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5009772A (en) | 1989-02-27 | 1991-04-23 | Kerr-Mcgee Corporation | Solvent extraction process |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
JPH04503957A (ja) | 1989-03-07 | 1992-07-16 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 脂質とオリゴヌクレオチドの共有結合コンジュゲート |
US5354844A (en) | 1989-03-16 | 1994-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Protein-polycation conjugates |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
WO1990013641A1 (en) | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Stably transformed eucaryotic cells comprising a foreign transcribable dna under the control of a pol iii promoter |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
US5227170A (en) | 1989-06-22 | 1993-07-13 | Vestar, Inc. | Encapsulation process |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
WO1991004753A1 (en) | 1989-10-02 | 1991-04-18 | Cetus Corporation | Conjugates of antisense oligonucleotides and therapeutic uses thereof |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5527528A (en) | 1989-10-20 | 1996-06-18 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Solid-tumor treatment method |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
JPH05504553A (ja) | 1989-10-24 | 1993-07-15 | ギリアド サイエンシズ,インコーポレイテッド | 新規の結合を有するオリゴヌクレオチドアナログ |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
AU7579991A (en) | 1990-02-20 | 1991-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
ES2116977T3 (es) | 1990-05-11 | 1998-08-01 | Microprobe Corp | Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente. |
KR0149181B1 (ko) | 1990-06-29 | 1998-08-17 | 데이비드 알, 맥지 | 형질전환된 미생물에 의한 멜라닌의 제조방법 |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5614617A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
ES2083593T3 (es) | 1990-08-03 | 1996-04-16 | Sterling Winthrop Inc | Compuestos y metodos para inhibir la expresion de genes. |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0814159B1 (en) | 1990-08-29 | 2005-07-27 | GenPharm International, Inc. | Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
CA2095212A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sudhir Agrawal | Incorporation of multiple reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
ATE158415T1 (de) | 1991-04-30 | 1997-10-15 | Eukarion Inc | Kationisierte antikörper gegen intrazelluläre eiweisse |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
DE69229477T2 (de) | 1991-09-23 | 1999-12-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US5521291A (en) | 1991-09-30 | 1996-05-28 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
ES2103918T3 (es) | 1991-10-17 | 1997-10-01 | Ciba Geigy Ag | Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
JP3739785B2 (ja) | 1991-11-26 | 2006-01-25 | アイシス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 修飾されたピリミジンを含有するオリゴマーを使用する増強された三重らせんおよび二重らせんの成形 |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
AU4528493A (en) | 1992-06-04 | 1994-01-04 | Regents Of The University Of California, The | In vivo gene therapy with intron-free sequence of interest |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
AU687010B2 (en) | 1992-07-17 | 1998-02-19 | Dana-Farber Cancer Institute | Method of intracellular binding of target molecules |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
ATE191853T1 (de) | 1992-07-27 | 2000-05-15 | Us Health | Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke |
ATE149570T1 (de) | 1992-08-17 | 1997-03-15 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
AU6412794A (en) | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US5462854A (en) | 1993-04-19 | 1995-10-31 | Beckman Instruments, Inc. | Inverse linkage oligonucleotides for chemical and enzymatic processes |
WO1994029351A2 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
US5534259A (en) | 1993-07-08 | 1996-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Polymer compound and coated particle composition |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5417978A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
PT733059E (pt) | 1993-12-09 | 2001-03-30 | Univ Jefferson | Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5910486A (en) | 1994-09-06 | 1999-06-08 | Uab Research Foundation | Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues |
US5591721A (en) | 1994-10-25 | 1997-01-07 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5512295A (en) | 1994-11-10 | 1996-04-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic liposomes for enhanced uptake and delivery |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5792747A (en) | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
ATE390933T1 (de) | 1995-04-27 | 2008-04-15 | Amgen Fremont Inc | Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
AU2582897A (en) | 1996-03-15 | 1997-10-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of neoplastic cell growth and proliferation |
EP1386660B1 (en) | 1996-08-30 | 2009-09-02 | Upfront Chromatography A/S | Isolation of immunoglobulins |
US6136958A (en) * | 1996-09-30 | 2000-10-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vertebrate smoothened proteins |
AU5702298A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Abgenix, Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US20080318254A9 (en) | 1997-03-10 | 2008-12-25 | The Regents Of The University Of California | PSCA antibodies and hybridomas producing them |
US20020173629A1 (en) | 1997-05-05 | 2002-11-21 | Aya Jakobovits | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
CA2293829C (en) | 1997-06-24 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
EP1557424A1 (en) | 1997-09-12 | 2005-07-27 | Exiqon A/S | Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
EP1028751B1 (en) | 1997-10-31 | 2008-12-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
EP1034298B1 (en) | 1997-12-05 | 2011-11-02 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
CA2368734C (en) | 1999-03-30 | 2005-08-23 | Japan Tobacco Inc. | Method for preparing monoclonal antibody |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
DE60022369T2 (de) | 1999-10-04 | 2006-05-18 | Medicago Inc., Sainte Foy | Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
US20020065259A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-05-30 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
EP1331266B1 (en) | 2000-10-06 | 2017-01-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US7034036B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
US20030083299A1 (en) | 2000-11-04 | 2003-05-01 | Ferguson Ian A. | Non-invasive delivery of polypeptides through the blood-brain barrier |
AU2002338446A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-11-05 | University Of Rochester Medical Center | Methods of producing or identifying intrabodies in eukaryotic cells |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1463522A4 (en) | 2001-05-16 | 2005-04-13 | Einstein Coll Med | HUMAN ANTI-PNEUMOCOCCAL ANTIBODIES FROM NON-HUMAN ANIMALS |
ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ATE531390T1 (de) | 2001-08-23 | 2011-11-15 | Genmab As | Interleukin-15-(il-15-)spezifische menschliche antikörper |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030162695A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
AU2003219277A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-29 | Medical Research Council | Intracellular antibodies |
US20040259150A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
CN102911987B (zh) | 2002-04-09 | 2015-09-30 | 协和发酵麒麟株式会社 | 基因组被修饰的细胞 |
AU2003236015A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
JP4832719B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-12-07 | 協和発酵キリン株式会社 | FcγRIIIa多型患者に適応する抗体組成物含有医薬 |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
EP1581186A2 (en) | 2002-12-03 | 2005-10-05 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
US20060258841A1 (en) | 2003-01-17 | 2006-11-16 | Josef Michl | Pancreatic cancer associated antigen, antibody thereto, and diagnostic and treatment methods |
AU2004270103B2 (en) | 2003-05-21 | 2012-02-23 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies against Bacillusanthracis protective antigen |
WO2005025511A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
CA2542125A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
KR101247908B1 (ko) | 2004-09-02 | 2013-03-26 | 제넨테크, 인크. | 항-fc-감마 riib 수용체 항체 및 그의 용도 |
JP5225857B2 (ja) | 2005-11-14 | 2013-07-03 | ジェネンテック,インコーポレイティド | ヘッジホッグシグナル伝達のビスアミド阻害剤 |
DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
US8481680B2 (en) * | 2010-10-05 | 2013-07-09 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US10648034B2 (en) * | 2012-04-09 | 2020-05-12 | Yale University | Compositions and methods for diagnosing and treating meningioma |
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