JP2023524065A - Ａｔｘｎ１を調節するための化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

細胞または対象におけるＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の場合では細胞または対象におけるＡＴＸＮ１の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用である。そのような症状及び特徴には、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ることが含まれる。そのような神経変性疾患には、脊髄小脳失調症１型が含まれる。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願される。配列表は、２０２１年４月２６日に作成された１．３２ＭＢのサイズのＢＩＯＬ０３５５ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞または対象におけるＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の場合では細胞または対象におけるＡＴＸＮ１タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用である。そのような症状及び特徴には、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ることが含まれる。そのような神経変性疾患には、脊髄小脳失調症１型が含まれる。
脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）は、世界で１００，０００人に１～２人が罹患する進行性かつ致命的な神経変性障害である。ＳＣＡ１は、アタキシン－１（ＡＴＸＮ１）をコードする遺伝子のコード領域中のＣＡＧリピートが伸長することによって引き起こされる。変異アタキシン－１タンパク質が蓄積すると、プルキンエ細胞及び脳幹の核が変性する。ＳＣＡ１の症状及び特徴には、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ることが含まれる（例えば、Ｊｕ，Ｈ．，Ｋｏｋｕｂｕ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｍ，Ｊ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５０：８６６－８７４，２０１４、Ｏｒｔｉｚ，Ｊ．Ｐ．，Ｏｒｒ，Ｈ．Ｔ．，ｉｎ Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎｏｂｒｅｇａ，Ｃ．ａｎｄ Ａｌｍｅｉｄａ，Ｌ．，ｅｄｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ａｎｄ Ｂｉｏｌ．，１０４９：１３５－１４５，２０１８を参照のこと）。
ＳＣＡ１に対する特別な治療は存在せず、現在の治療は、個々の症状に対する補助的治療に限られている。
現在、神経変性疾患（ＳＣＡ１など）の治療として許容可能な選択肢が不足している。したがって、そのような疾患を治療するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが本明細書における目的である。
ＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の実施形態では細胞または対象におけるＡＴＸＮ１タンパク質の発現を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、対象は神経変性疾患を有する。特定の実施形態では、対象は脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）を有する。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量または活性の低減に有用な化合物はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量または活性の低減に有用な化合物は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１タンパク質の発現の低減に有用な化合物はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１タンパク質の発現の低減に有用な化合物は修飾オリゴヌクレオチドである。
神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用な方法も提供される。特定の実施形態では、神経変性疾患は、脊髄小脳失調症１型である。特定の実施形態では、症状または特徴には、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ることが含まれる。
上述の概略的な説明と、以下の詳細な説明はいずれも例示であり、単に説明するためのものであり、限定するものではないと理解するべきである。本明細書において、単数形の使用は、別途具体的に記述されない限り複数形を含む。本明細書において使用されるとき、「または（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含むこと）」、ならびに、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分と複数のサブユニットを含む要素及び成分との両方を包含する。
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ、ＥＮＳＥＭＢＬ、及びＮＣＢＩの参照配列記録を含むが、これらに限定されない本出願において引用される全ての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
特別な定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学、及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当該技術分野で一般に使用されるものである。許可されている場合、本開示全体で参照されている全ての特許、出願、公開された出願、その他の刊行物、及びその他のデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する：
定義
本明細書で使用されるとき、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄリボシル配置を有する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＭＯＥ」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに存在する２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指定がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置をとる。「ＭＯＥ」はＯ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」は、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＯＭｅ」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに存在する２’－ＯＣＨ３基を意味する。「２’－Ｏ－メチル糖部分」または「２’－ＯＭｅ糖部分」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指定がない限り、２’－ＯＭｅ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置をとる。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」は、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」は、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書において使用されるとき、糖部分に関連する「２’－置換」は、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を糖部分が含むことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「５－メチルシトシン」は、５位にメチル基が結合することによって修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
本明細書で使用されるとき、「投与すること」は、対象に薬剤を与えることを意味する。
本明細書において使用されるとき、「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。ある実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸またはそのような標的核酸にコードされるタンパク質の量または発現の、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した低下である。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」は、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、治療に関する「改善する」とは、治療がない場合の同じ症状と比較して、少なくとも１つの症状の改善を意味する。特定の実施形態において、改善は、症状の重篤度もしくは頻度の低減、または症状の重篤度もしくは頻度の発生の遅延もしくは進行の遅延である。特定の実施形態では、症状または特徴は、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ることである。
本明細書において使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」は、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書において使用されるとき、「二環式糖」または「二環式糖部分」は、二環を含む修飾糖部分を意味し、ここで第２の環は、第１の環の原子の２個を結び、それによって二環構造を形成する架橋を介して形成される。ある実施形態において、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある実施形態において、フラノシル糖部分は、リボシル部分である。ある実施形態において、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書において使用されるとき、「切断可能な部分」は、生理的条件（例えば、細胞、動物、またはヒトの内部）の下で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」は、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つ以上の部分の核酸塩基とが、このオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列ともう一方の核酸の核酸塩基配列とが相対する方向に整列されたときに、互いに水素結合し得ることを意味する。本明細書で使用されるとき、相補的な核酸塩基は、互いに水素結合を形成し得る核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または標的核酸は、各々のヌクレオシドにおいて核酸塩基の相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその一部に関する「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、オリゴヌクレオチドまたはその一部が別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸に対して、これら２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方の各核酸塩基の位置で相補的であるか、またはこれらのオリゴヌクレオチドの長さが同じ場合は各ヌクレオシドの位置で相補的であることを意味する。
本明細書において使用されるとき、「コンジュゲート基」は、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合される原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲートリンカー」は、単結合を意味するか、またはコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結する少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、「コンジュゲート部分」は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、オリゴヌクレオチドの文脈における「連続」は、ヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合が互いに直接隣接することを指す。例えば、「連続核酸塩基」は、配列内で互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｃＥｔ」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに存在する４’－２’架橋を意味し、この架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’という式を有し、この架橋のメチル基はＳ配置をとる。「ｃＥｔ糖部分」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’－２’架橋を有する二環式糖部分であり、この架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’という式を有し、この架橋のメチル基はＳ配置をとる。「ｃＥｔ」は拘束エチルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「キラル濃縮集団」は、分子式が同一である複数の分子を意味し、キラル濃縮集団では、特定のキラル中心に特定の立体化学配置を含む集団内分子の数またはパーセンテージが、特定のキラル中心が立体ランダムである場合に同じ特定のキラル中心に同じ特定の立体化学配置を含むと予想される集団内分子の数またはパーセンテージよりも高められている。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、立体ランダムなキラル中心を１つ以上含み得る。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシド間結合に関する「キラル制御された」は、当該結合のキラリティーが特定の立体化学配置が濃縮されたものであることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「デオキシ領域」は、ヌクレオチドが５～１２個連続する領域を意味し、これらのヌクレオシドの少なくとも７０％は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。特定の実施形態では、各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、二環式ヌクレオシド、及び２’－置換ヌクレオシドから選択される。特定の実施形態では、デオキシ領域はＲＮａｓｅＨ活性を支援する。特定の実施形態では、デオキシ領域は、ギャップマーのギャップまたは内部領域である。
本明細書において使用されるとき、「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するＲＮａｓｅ Ｈ切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を構成するヌクレオシドは、外部領域を構成するヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドとは、化学的に明確に異なる。内部領域を「ギャップ」と呼ぶことができ、外部領域を「ウィング」と呼ぶことができる。内部領域はデオキシ領域である。内部領域またはギャップの位置は、内部領域のヌクレオシドの順番を指し、内部領域の５’末端を開始位置として数えられる。別段の指定がない限り、「ギャップマー」は糖モチーフを指す。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの位置１、位置２、位置３、位置４、または位置５に２’－置換ヌクレオシドを１つ含み、ギャップの残りのヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥギャップマー」という用語は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップと、２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウィングと、を有するギャップマーを指す。本明細書で使用されるとき、「混合ウィングギャップマー」という用語は、少なくとも２つの異なる糖修飾を含む修飾ヌクレオシドを含むウィングを有するギャップマーを指す。特に明記しない限り、ギャップマーは１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含み得、そのような修飾は必ずしも糖修飾のギャップマーパターンに従うとは限らない。
本明細書で使用されるとき、「ホットスポット領域」は、標的核酸の量または活性をオリゴマー化合物介在性に低減する上で適した、当該標的核酸上の核酸塩基範囲である。
本明細書において使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」は、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、最も一般的なハイブリダイゼーションのメカニズムは水素結合を含み、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書において使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置き換えられている、修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書において使用されるとき、「リンカーヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接的または間接的に連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、たとえそれらがオリゴヌクレオチドと連続的である場合でさえ、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部であるとはみなされない。
本明細書で使用されるとき、「非二環式修飾糖部分」は、糖の２つの原子の間に架橋を形成して第２の環を形成することのない修飾（置換基など）含有修飾糖部分を意味する。
本明細書において使用されるとき、「ミスマッチ」または「非相補的」は、第１のオリゴヌクレオチドと第２のオリゴヌクレオチドとが整列されるとき、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応核酸塩基と相補的ではないことを意味する。
本明細書において使用されるとき、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合の非修飾及び／または修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」は、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書において使用されるとき、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対形成することができる、非修飾のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のうちのいずれの１つとも対形成することのできる修飾核酸塩基である。本明細書において使用されるとき、「核酸塩基配列」は、いずれの糖修飾またはヌクレオシド間結合修飾とも無関係に標的核酸中またはオリゴヌクレオチド中の連続核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含有する化合物または化合物断片を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して修飾されていないか修飾されている。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「連結ヌクレオシド」は、連続配列として連結されたヌクレオシドである（すなわち、連結されているヌクレオシドの間に追加のヌクレオシドは存在しない）。
本明細書において使用されるとき、「オリゴマー化合物」は、オリゴオリゴヌクレオチド及び任意選択の１つ以上の追加の特徴（コンジュゲート基または末端基など）を有するものを意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物と相補的な第２のオリゴマー化合物と対形成し得るか、または不対状態であり得る。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。「オリゴマー二本鎖」という用語は、相補的な核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と呼ばれてもよい。
本明細書において使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して連結された連結ヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及び各ヌクレオシド間結合は修飾または非修飾であり得る。別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾オリゴヌクレオチド」は、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、対象に投与することにおける使用に好適な任意の物質を意味する。特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、それに望ましくない毒物学的効果を付与しない。
本明細書において使用されるとき、「医薬組成物」は、対象に投与することに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物はオリゴマー化合物と滅菌水溶液とを含み得る。ある実施形態において、医薬組成物は、特定の細胞株におけるフリー取り込みアッセイ（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）において活性を示す。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、対象またはその細胞内で異なる形態に変換される、体外の形態の治療薬を意味する。典型的には、対象内におけるプロドラッグの変換は、細胞もしくは組織に存在する酵素（例えば内在性のもしくはウイルスの酵素）もしくは化学物質の活性によって、及び／または生理的条件によって促進される。
本明細書において使用されるとき、「量または活性を低減すること」は、未処理または対照の試料における転写発現または活性と比べた、転写発現または活性の減少または遮断を指し、必ずしも転写発現または活性の完全な排除を示すわけではない。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写物を意味し、特に明記しない限り、プレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書において使用されるとき、「ＲＮＡｉ化合物」は、少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するよう作用するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣物を含むマイクロＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語は、ＲＮａｓｅＨを介して作用するアンチセンス化合物を除外する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「自己相補型」は、少なくとも部分的にそれ自身とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「標準ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ」または「標準細胞アッセイ」は、実施例１に記載のアッセイ及びその合理的な変形形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ」は、実施例６に記載のアッセイ及びその合理的な変形形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、同一の分子式の分子の集団の文脈における「立体ランダムキラル中心」は、ランダムな立体化学配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体ランダムキラル中心を含む分子の集団において、立体ランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体ランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学配置は、立体化学配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムであるとみなされる。特定の実施形態では、立体ランダムキラル中心は、立体ランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書において使用されるとき、「糖部分」は、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書において使用されるとき、「非修飾糖部分」は、ＲＮＡに見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）またはＤＮＡに見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、４’位の各々において１個の水素を、３’位に酸素を、そして５’位に２個の水素を有する。本明細書において使用されるとき、「修飾糖部分」または「修飾糖」は、修飾フラノシル糖部分、または糖代替物を意味する。
本明細書において使用されるとき、「糖代替物」は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基のような別の基へと核酸塩基を連結することのできる、フラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込まれることができ、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または標的核酸へとハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用されるとき、「症状または特徴」は、疾患または障害の存在または程度を示す任意の物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状は、対象または当該対象を検査もしくは試験する医療専門家にとって明らかである。特定の実施形態では、特徴は、死後検査を含むがこれに限定されない侵襲的診断検査で明らかである。特定の実施形態では、特徴は、脳のＭＲＩスキャンで明らかである。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」は、アンチセンス化合物の設計によって影響を及ぼす対象とされる核酸を意味する。
本明細書で使用されるとき、「標的領域」は、標的核酸のうちで、オリゴマー化合物の設計によってハイブリダイズ対象とされる部分を意味する。
本明細書において使用されるとき、「末端基」は、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合で連結される化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、対象に治療的利益を提供する薬剤の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状または特徴を改善する。
特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態２．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号２２～３６２４または配列番号３６５５のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態３．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号３６２５～３６５４または配列番号３６５６～３６６９のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態４．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４の等しい長さの部分、または
配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６の等しい長さの部分
と相補的な少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態５．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
配列番号１９６、配列番号２７４、配列番号３５２、配列番号４３０、配列番号５０８、配列番号２５７８、配列番号２６５５、配列番号２７３２、配列番号２８０９、配列番号２８８６、配列番号２９６３、配列番号３１２１、配列番号３１２２、配列番号３１９０、配列番号３１９１、配列番号３１９２、配列番号３２６２、配列番号３３３０、配列番号３３３１、配列番号３３３２、配列番号３４０１、配列番号３４０２、配列番号３５７５、配列番号３５７７、配列番号３６２０、配列番号３６２４、配列番号３６３８～３６４０、配列番号３６５３～３６５５、配列番号３６６２、配列番号３６６５、配列番号３６６９、
配列番号４２、配列番号１２０、配列番号１９８、配列番号２７６、配列番号５０９、配列番号５８７、配列番号２５０２、配列番号２５７９、配列番号２６５６、配列番号２７３３、配列番号２８１０、配列番号２８８７、配列番号２９６４、配列番号３５８５、配列番号３５８８～３５９０、配列番号３６１５、配列番号３６１８、配列番号３６２２、配列番号３６５７、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６６３、配列番号３６６４、配列番号３６６６～３６６８、
配列番号４８、配列番号１２６、配列番号２０４４、配列番号２１２１、
配列番号１２８、配列番号２０６、配列番号２８４、配列番号１０４５、配列番号１１２２、配列番号１１９９、及び配列番号１２７６、または
配列番号２４７５、配列番号２５５２、配列番号２６２９、配列番号２７０６、配列番号２７８３、配列番号３６２７～３６３０、配列番号３６４４
から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態６．
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定される場合、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の核酸塩基配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１～６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態７～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．
前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ修飾糖部分である、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態７～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．
前記修飾オリゴヌクレオチドが二環式糖部分を含まない、実施形態１～８または実施形態１１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．
前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、実施形態１～１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシフラノシル糖部分を含む、実施形態１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８つの連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８つの連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ糖部分を含み、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含む、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、
前記中央領域が下記の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、
式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが６～８である、実施形態１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、
前記中央領域が下記の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、
式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが７である、実施形態１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態２４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６．
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２４または実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態２４または実施形態２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態２４、実施形態２６、または実施形態２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、
式中、ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１～２４または実施形態２６～２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態１～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１６～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、または１７～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８～２２個または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２、実施形態４～１９、実施形態２２、または実施形態２４～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～１７または実施形態２０～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５．
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２、実施形態４～１９、実施形態２２、または実施形態２４～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６．
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７．
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８．
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態３７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９．
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態３７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０．
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態３７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４１．
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態３７～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２．
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態３７～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３．
末端基を含む、実施形態１～３５または実施形態３７～４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４４．
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５．
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態１～３９または実施形態４１～４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６．
実施形態１～４３または実施形態４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態４７．
実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物もしくは実施形態４６に記載のオリゴマー二本鎖を含むアンチセンス化合物、または前記オリゴマー化合物もしくは前記オリゴマー二本鎖からなるアンチセンス化合物。
実施形態４８．
実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態４６に記載のオリゴマー二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態４９．
前記薬学的に許容される希釈剤が人工脳脊髄液である、実施形態４８に記載の医薬組成物。
実施形態５０．
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記人工脳脊髄液から本質的になる、実施形態４９に記載の医薬組成物。
実施形態５１．
実施形態４８～５０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
実施形態５２．
ＡＴＸＮ１関連疾患を治療する方法であって、ＡＴＸＮ１関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して、実施形態４８～５０のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＡＴＸＮ１関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
実施形態５３．
前記ＡＴＸＮ１関連疾患が脊髄小脳失調症１型である、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４．
前記ＡＴＸＮ１関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態５１～５２のいずれかに記載の方法。
実施形態５５．
前記症状または特徴が、失調性歩行または四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難または嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び／または脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び／または脳幹の神経化学的異常、もしくは症状発症から１０～１５年以内に死に至ることである、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６．
前記個体におけるＡＴＸＮ１レベルが低減される、実施形態５１～５３のいずれかに記載の方法。
実施形態５７．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000001
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態５８．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000002
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態５９．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000003
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態６０．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000004
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態６１．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000005
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態６２．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000006
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態６３．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000007
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６４．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000008
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６５．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000009
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６６．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000010
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６７．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000011
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６８．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000012
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６９．
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態５７～６２に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７０．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号１２６）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７１．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１０４５）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７２．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号２５５２）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７３．
下記の化学表記：
Ｔｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅ（配列番号３１９０）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７４．
下記の化学表記：
ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号３５９０）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７５．
下記の化学表記：
Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号３６３８）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態７６．
コンジュゲート基と共有結合で連結された前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、実施形態７３～７８のいずれかに記載の化合物。
実施形態７７．
実施形態５７～６８のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
実施形態７８．
前記集団が、（Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態７７に記載のキラル濃縮集団。
実施形態７９．
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態７７に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８０．
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態７７に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８１．
前記集団が、５’→３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態７７に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８２．
前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、実施形態５７～６８のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
実施形態８３．
実施形態７７～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
実施形態８４．
実施形態６２～７５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドまたは化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
実施形態８５．
前記薬学的に許容される希釈剤が人工脳脊髄液またはリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態８４に記載の医薬組成物。
実施形態８６．
前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドと前記人工脳脊髄液またはリン酸緩衝生理食塩水とから本質的になる、実施形態８５に記載の医薬組成物。
実施形態８７．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態８８．
前記ＡＴＸＮ１核酸が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９．
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、下記の核酸塩基内の等しい長さの部分：
配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４の等しい長さの部分、または
配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６の等しい長さの部分
と少なくとも８０％相補的である、実施形態８７または実施形態８８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０．
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、下記の核酸塩基内の等しい長さの部分：
配列番号１の核酸塩基５４８９～５５０８の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基５４９１～５５０７の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基５９１２～５９３１の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基７８９２～７９１１の等しい長さの部分、
配列番号１の核酸塩基８４８１～８５００の等しい長さの部分、または
配列番号２の核酸塩基４４６６８０～４４６６９９の等しい長さの部分
と少なくとも８０％相補的である、実施形態８７～８９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１．
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、実施形態８７～９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号２２～３６２４または配列番号３６５５のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態９３．
１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号３６２５～３６５４または配列番号３６５６～３６６９のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態９４．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２２～３６６９のいずれかの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９２または実施形態９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２２～３６６９のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態９４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６．
配列番号１９６、配列番号２７４、配列番号３５２、配列番号４３０、配列番号５０８、配列番号２５７８、配列番号２６５５、配列番号２７３２、配列番号２８０９、配列番号２８８６、配列番号２９６３、配列番号３１２１、配列番号３１２２、配列番号３１９０、配列番号３１９１、配列番号３１９２、配列番号３２６２、配列番号３３３０、配列番号３３３１、配列番号３３３２、配列番号３４０１、配列番号３４０２、配列番号３５７５、配列番号３５７７、配列番号３６２０、配列番号３６２４、配列番号３６３８～３６４０、配列番号３６５３～３６５５、配列番号３６６２、配列番号３６６５、配列番号３６６９、
配列番号４２、配列番号１２０、配列番号１９８、配列番号２７６、配列番号５０９、配列番号５８７、配列番号２５０２、配列番号２５７９、配列番号２６５６、配列番号２７３３、配列番号２８１０、配列番号２８８７、配列番号２９６４、配列番号３５８５、配列番号３５８８～３５９０、配列番号３６１５、配列番号３６１８、配列番号３６２２、配列番号３６５７、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６６３、配列番号３６６４、配列番号３６６６～３６６８、
配列番号４８、配列番号１２６、配列番号２０４４、配列番号２１２１、
配列番号１２８、配列番号２０６、配列番号２８４、配列番号１０４５、配列番号１１２２、配列番号１１９９、及び配列番号１２７６、または
配列番号２４７５、配列番号２５５２、配列番号２６２９、配列番号２７０６、配列番号２７８３、配列番号３６２７～３６３０、配列番号３６４４
から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態９２～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７．
配列番号３６３８の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態９２～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８．
配列番号１２６、配列番号１０４５、配列番号２５５２、配列番号３１９０、または配列番号３５９０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態９２～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１７～３０個の連結ヌクレオシドからなり、１２６、１０４５、２５５２、３１９０、３５９０、または３６３８のいずれかの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９７または実施形態９８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２６、１０４５、２５５２、３１９０、３５９０、または３６３８のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態９９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１．
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＡＴＸＮ１核酸が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の核酸塩基配列を有する、実施形態９２～１００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２．
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態８７～１０１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０３．
前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１０２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４．
前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１０３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５．
前記修飾ヌクレオシドが非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１０２～１０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６．
前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ修飾糖部分である、実施形態１０５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７．
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態１０２～１０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８．
前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、実施形態１０７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが二環式糖部分を含まない、実施形態８７～１０２または実施形態１０５～１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態８７～１０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１．
少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２．
各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１１０または実施形態１１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３．
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４．
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１１０～１１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５．
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態８７～１０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６．
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態８７～１１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、
式中、ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８．
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態８７～１１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９．
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、実施形態１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１．
前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２．
前記デオキシ領域が６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または６～１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１２０または実施形態１２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３．
前記デオキシ領域と直接隣接する各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２０～１２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４．
前記デオキシ領域が、１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と５’側で隣接し、かつ１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’外部領域と３’側で隣接し、
前記５’領域の最も３’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含み、
前記３’領域の最も５’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２０～１２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５．
前記３’領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６．
前記５’領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２４または実施形態１２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６つの連結ヌクレオシドからなる５’領域
６～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含む、実施形態１２０～１２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２８．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
６つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２９．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３０．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３１．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３２．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～７つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
６～８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’領域が、下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが１～５である、実施形態８７～１１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３３．
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
７つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
６つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’領域が、下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが５以上である、実施形態８７～１１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３４．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１６～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、または１７～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８７～１３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３５．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８～２２個または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８７～１３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３６．
前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８７～１３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３７．
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８７～１３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号１２６）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１３９．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１０４５）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１４０．
下記の化学表記：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号２５５２）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１４１．
下記の化学表記：
Ｔｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅ（配列番号３１９０）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１４２．
下記の化学表記：
ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号３５９０）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１４３．
下記の化学表記：
Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号３６３８）
によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
実施形態１４４．
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態８７～１４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４５．
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態８７～１４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６．
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態１４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７．
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態１４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８．
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態１４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９．
前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、実施形態１４５～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０．
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４５～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１．
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４５～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２．
末端基を含む、実施形態８７～１４３または実施形態１４６～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３．
前記末端基が脱塩基糖部分である、実施形態１５２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４．
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態８７～１５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000013
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１５６．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000014
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１５７．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000015
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１５８．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000016
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１５９．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000017
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１６０．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000018
を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
実施形態１６１．
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１５５～１６０のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６２．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000019
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６３．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000020
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６４．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000021
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６５．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000022
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６６．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000023
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６７．
下記の化学構造：
Figure 2023524065000024
を有する修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態１６８．
実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または実施形態１５５～１６７に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
実施形態１６９．
前記集団が、（Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態１６８に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１７０．
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態１６９に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１７１．
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態１７０に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１７２．
前記集団が、５’→３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態１７１に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１７３．
実施形態８７～１５４のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または実施形態１５５～１６７に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、前記集団。
実施形態１７４．
第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
実施形態１７５．
前記第２のオリゴマー化合物が、１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、実施形態１７４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７６．
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが５’安定化ホスフェート基を含む、実施形態１７４または実施形態１７５に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７７．
前記安定化ホスフェート基がシクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、実施形態１７６に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７８．
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドがグリコール核酸（ＧＮＡ）糖代替物を含む、実施形態１７４～１７７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７９．
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態１７４～１７８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８０．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１７４～１７９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８１．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１８０に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８２．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１８１に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８３．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１８２に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８４．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１８３に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８５．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態１７４～１８４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８６．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１７４～１８５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８７．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１８６に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８８．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１７４～１８７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８９．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１７４～１８８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９０．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１７４～１８９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９１．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１７４～１９０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９２．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１９１に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９３．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲート基を含む、実施形態１７４～１９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９４．
前記コンジュゲート基がコンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態１９３に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９５．
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１９３または実施形態１９４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９６．
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１９３または実施形態１９４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９７．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが末端基を含む、実施形態１９３～１９６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９８．
前記末端基が脱塩基糖部分である、実施形態１９７に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９９．
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５個、１０～３０個、１０～５０個、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１７４～１９８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態２００．
アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
実施形態２０１．
前記アンチセンス剤が、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖である、実施形態２００に記載のアンチセンス剤。
実施形態２０２．
前記アンチセンス剤が、ＲＮａｓｅＨの活性化によってＡＴＸＮ１核酸の量を低減する能力を有するＲＮａｓｅＨ剤である、実施形態２００または実施形態２０１に記載のアンチセンス剤。
実施形態２０３．
前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、実施形態２００～２０２のいずれかに記載のアンチセンス剤。
実施形態２０４．
実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、または実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態２０５．
前記薬学的に許容される希釈剤が水、リン酸緩衝生理食塩水、または人工脳脊髄液である、実施形態２０４に記載の医薬組成物。
実施形態２０６．
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記人工脳脊髄液から本質的になる、実施形態２０５に記載の医薬組成物。
実施形態２０７．
実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
実施形態２０８．
ＡＴＸＮ１関連疾患を治療する方法であって、ＡＴＸＮ１関連疾患を有する対象に対して、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＡＴＸＮ１関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
実施形態２０９．
前記ＡＴＸＮ１関連疾患が脊髄小脳失調症１型である、実施形態２０８に記載の方法。
実施形態２１０．
前記ＡＴＸＮ１関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態２０８～２０９のいずれかに記載の方法。
実施形態２１１．
前記症状または特徴が、失調性歩行または四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難または嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び／または脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び／または脳幹の神経化学的異常、もしくは症状発症から１０～１５年以内に死に至ることである、実施形態２１０に記載の方法。
実施形態２１２．
前記対象におけるＡＴＸＮ１レベルが低減される、実施形態２０８～２１１のいずれかに記載の方法。
実施形態２１３．
細胞におけるＡＴＸＮ１の発現を低減する方法であって、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の医薬組成物と前記細胞とを接触させることを前記方法が含む、前記方法。
実施形態２１４．
前記細胞がＣＮＳ細胞である、実施形態２１３に記載の方法。
実施形態２１５．
ＡＴＸＮ１関連疾患を治療するための、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の医薬組成物、の使用。
実施形態２１６．
ＡＴＸＮ１関連疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態８７～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１５５～１６７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１６８～１７３のいずれかに記載の集団、実施形態１７４～１９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２００～２０３のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の医薬組成物、の使用。
実施形態２１７．
前記ＡＴＸＮ１関連疾患が脊髄小脳失調症１型である、実施形態２１５または実施形態２１６に記載の使用。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡもしくはＤＮＡ）であってもよく、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾のＲＮＡまたはＤＮＡと比較して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分と修飾核酸塩基との両方を含む。
１．特定の糖部分
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式の糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の型の修飾糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分であり、そのいずれも、フラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しない。そのような非架橋置換基は、２’、４’、及び／または５’位の置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置にあってもよい。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基が分岐している。非二環式修飾糖部分に適した２’－置換基の例には、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、〔式中各Ｒｍ及びＲｎは、独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである〕、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１；及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’－置換基の中から選択される。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例は、アルコキシ（例えばメトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものを含むが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な２’置換基の例は：５’－メリル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、及び修飾糖部分、ならびに、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾ヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各々のＲｍ及びＲｎは、独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分、及びそのような修飾フラノシル糖部分を含むヌクレオシドは、異性配置によってさらに定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、天然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル配置以外に７つの異性配置をとり得る。そのような修飾糖部分については、例えばＷＯ２０１９／１５７５３１に記載されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。２’－修飾糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分と比較して２’位に立体中心が加わっており、それ故に、そのような糖部分は、合計１６個の異性配置をとることが可能である。別段の指定がない限り、本明細書に記載の２’－修飾糖部分は、β－Ｄ－リボシル異性配置をとる。
特定の修飾糖部分は、フラノシル環の２つの原子を架橋して第２の環を形成させて二環式糖部分を生じさせる置換基を含む。特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に架橋を含む。そのような４’から２’へと架橋する糖置換の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と呼ばれる）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照されたい）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５、及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照されたい）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が含まれ、式中各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立してＨ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照されたい）。
特定の実施形態では、そのような４’から２’への架橋は、以下から独立して選択される１から４の連結基を独立して含む：－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－；
式中：
ｘが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、
各々のＲａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり；
各々のＪ１及びＪ２が、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
さらなる二環式糖部分は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；Ｒａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；ならびに米国特許出願公開のＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。
特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を含むヌクレオシドは、異性配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書において記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であってよい。
Figure 2023524065000025
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡの二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な記載は、両方の異性配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えばＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態において同定されるとき、それらは別段の指定がない限り、β－Ｄ配置にある。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。特定のそのような実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。特定のこのような実施形態では、このような修飾糖部分は、上記のように架橋及び／または非架橋置換も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照されたい）及び／または５’位における置換を含む。
特定の実施形態では、糖代替物は５原子以外を有する環を含む。例えば、特定の実施形態において、糖代替物は、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換されていてもよい。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ． Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００２，１０，８４１－８５４を参照されたい）、フルオロＨＮＡ：
Figure 2023524065000026
（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えばＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７；及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照されたい；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと呼ぶこともできる）、ならびに以下の式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含むがそれらに限定されない：

Figure 2023524065000027
式中、修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、独立して、
Ｂｘが核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４が各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結コンジュゲート基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各々のＪ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は各々Ｈである。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオチドが提供され、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＦである。特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態では、糖代替物は、５つを超える原子及び１つを超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及び、オリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用は、報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照されたい）。本明細書において使用されるとき、用語「モルホリノ」は、以下の式：
Figure 2023524065000028
を有する糖代替物を意味する。
特定の実施形態において、例えば、モルホリノは、例えば様々な置換基を付加したり様々な置換基を改変したりすることによって上述のモルホリノ構造から修飾されてもよい。そのような糖代替物は、本明細書において「修飾モルホリノ」と呼ばれる。
特定の実施形態では、糖代替物は非環式部分を含む。そのような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例は、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照されたい）、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。
多くの他の二環式及び三環式の糖及び糖代替物の環系が当該技術分野において公知であり、修飾ヌクレオシドにおいて使用できる。
２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基を含まないヌクレオシド（脱塩基ヌクレオシドと称される）を１つ以上含む。
特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アラピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、及びＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡大塩基、及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基は、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンを含む。修飾核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環によって置換されている塩基、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンも含み得る。さらなる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ． ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、；ならびに、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものを含む。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のいくつかの調製を教示する刊行物は、非限定的に、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６；Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２；Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３；Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６；Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７；Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１；Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， ６，１６６，１９９；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６を含む。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間連結基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホジエステル（ホスホジエステル結合を含む）「Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ」（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ」）、ならびにホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が含まれる。代表的な非リン含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及び、Ｎ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するホスホジエステルヌクレオシド間結合と比べて修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を、改変、典型的には増加することができる。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または個別の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体ランダムヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学配置においてホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムであるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置のランダムな選択をもたらす合成方法を使用して生成することができる。それにもかかわらず、当業者によってよく理解されているように、個々のオリゴヌクレオチド分子のそれぞれ個々のホスホロチオエートは、定義された立体配置を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択された立体化学配置において、１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラル濃縮集団は、当該技術分野で知られている合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７ （２００３），Ｗａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ． ４２，１３４５６ （２０１４），ａｎｄ ＷＯ ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成できる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置において少なくとも１つの示されたホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置において少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、「Ｂ」は、核酸塩基を示す：
Figure 2023524065000029
特に明記しない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体ランダムまたは特定の立体化学配置であり得る。
中性ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）を含む非イオン性結合、カルボン酸エステルを含む非イオン性結合、カルボキサミドを含む非イオン性結合、スルフィドを含む非イオン性結合、スルホン酸エステルを含む非イオン性結合、及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ． Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ． Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照されたい）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ要素部分、Ｏ要素部分、Ｓ要素部分、及びＣＨ２要素部分が混ざって含まれる非イオン性結合が含まれる。特定の実施形態では、中性ヌクレオシド間結合は、ＷＯ２０２１／０３０７７８に記載のもののいずれかであり、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
Ｂ．特定のモチーフ
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾の糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、各々互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載され得る（本明細書において使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列と独立した核酸塩基に対する修飾を記載する）。
１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分及び／または非修飾糖部分を含む。ある場合において、そのような糖モチーフは、本明細書において議論される糖修飾のいずれかを含むがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーモチーフを有し、このギャップマーモチーフは、２つの外部領域または「ウィング」及び中央領域または内部領域または「ギャップ」によって定義される。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウィング、ギャップ、及び３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、ウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い各ウィングのヌクレオシド（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分が隣接ギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップジャンクション）を定義する。特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。特定の実施形態では、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称性糖ギャップマー）。
特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは１～６つのヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも２つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも３つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも４つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも５つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーはデオキシギャップマーである。特定の実施形態では、各ウィング／ギャップジャンクションのギャップ側のヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウィング／ギャップジャンクションのウィング側のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップのヌクレオシドのうちの１つは修飾糖部分を含み、ギャップの残りのヌクレオシドは各々、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾の糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなる。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの完全修飾部分の各々のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド全体の各々のヌレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなり、完全修飾部分内の各々のヌクレオシドは、同一の修飾糖部分を含み、本明細書において、均一修飾糖モチーフと呼ばれる。特定の実施形態では、完全修飾オリゴヌクレオチドは、均一修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、均一修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシドは、同一の２’－修飾を含む。
ここで、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウィングのヌクレオシドの数］－［ギャップのヌクレオシドの数］－［３’－ウィングのヌクレオシドの数］を使用して提供され得る。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウィングの５つの連結ヌクレオシドとギャップの１０の連結ヌクレオシドからなる。そのような命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は各ウィングの各糖部分の修飾であり、ギャップヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーは、５’－ウィングに存在する５つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドと、ギャップに存在する１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する５つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドと、からなる。３－１０－３ ｃＥｔギャップマーは、５’－ウィングに存在する３つの連結されたｃＥｔヌクレオシドと、ギャップに存在する１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する３つの連結されたｃＥｔヌクレオシドと、からなる。５－８－５ギャップマーは、５’－ウィングに存在する５つの連結された修飾糖部分含有ヌクレオシドと、ギャップに存在する８つの連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する５つの連結された修飾糖部分含有ヌクレオシドと、からなる。５－８－５混合ウィングギャップマーまたは５－８－４混合ウィングギャップマーは、少なくとも２つの異なる修飾糖部分を５’－ウィング及び／または３’－ウィングに有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５－８－４ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｚ ＭＯＥギャップマーであり、式中、Ｘ及びＺは、１つの２’－ＭＯＥヌクレオシド、２つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、３つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、４つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、５つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、６つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシド、または７つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドから独立して選択され、Ｙは、７つの連結されたデオキシヌクレオシド、８つの連結されたデオキシヌクレオシド、９つの連結されたデオキシヌクレオシド、１０個の連結されたデオキシヌクレオシド、または１１個の連結されたデオキシヌクレオシドから選択される。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、下記のもの（５’→３’）：
ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅまたはｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ
から選択される糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、ｙは、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各々の核酸塩基が修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各々のプリンまたは各々のピリミジンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のアデニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のグアニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のチミンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のウラシルが修飾されている。特定の実施形態では、各々のシトシンが修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のうちのいくつかもしくは全てが５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の全ての核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３つのヌクレオシド内に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３つのヌクレオシド内に存在する。
特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１個のヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップ中に存在する。特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間連結基はホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、立体ランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウィング内のいくつかまたは全てのヌクレオシド間結合は、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合は全て、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであり、キラルモチーフは下記のもの（５’→３’）：
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐまたは
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ
であり、式中、各「Ｓｐ」は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「Ｒｐ」は、Ｒｐヌクレオシド間結合であり、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
Ｃ．特定の長さ
活性を除去することなく、オリゴヌクレオチドの長さを増加しもしくは減少させることができる。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、標的核酸の切断を誘導するその能力について、卵母細胞注入モデルで試験された。オリゴヌクレオチドの末端近くに８または１１のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりは劣っていたが、標的核酸の特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断が、（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む、１３核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さの範囲のうちの任意のものを有し得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択され、但しＸ≦Ｙという条件である。例えば、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０の連結ヌクレオシドからなり得る。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、上述の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド内に組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全体の長さによって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、別段の指定がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても、異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても、異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別に示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列から独立している。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の全ての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、立体ランダム集団またはキラル濃縮集団であり得る。全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心は、立体ランダム集団において立体ランダムである。キラル濃縮集団では、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいて立体ランダムではない。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が濃縮されており、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学配置におけるβ－Ｄリボシル糖部分と少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮される。
Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに記載される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に対し、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意選択で１個以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物である。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端及び／または任意の内部位置に結合できる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’－位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端に結合するコンジュゲート基は、末端基である。特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端に結合する。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）はオリゴヌクレオチドの５’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。
末端基の例には、コンジュゲート基、キャッピング基、ホスフェート部分、保護基、修飾または未修飾のヌクレオシド、及び独立して修飾または未修飾である２つ以上のヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。
Ａ．特定のコンジュゲート基
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１つ以上のコンジュゲート基に共有結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスを含むが、これらに限定されない結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を調節する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基のような新規の特性を与える。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分はこれまでに記載され、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖質、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油性基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、ホリニン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメチシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗細菌薬、または抗生薬などの活性原薬を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分はコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、オリゴヌクレオチドに単結合を介して直接的に結合する）。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位の繰り返し単位のオリゴマーなどの鎖構造を含む。
特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。
特定の実施形態では、上述のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性連結部分、例えば、コンジュゲート基を、本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物へと結合するのに有用であると当該技術分野において知られているものである。一般的に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、親化合物上の特定の部位に結合するよう選択され、他方はコンジュゲート基に結合するよう選択される。二官能連結部分において使用される官能基の例は、求核基と反応する求電子剤及び求電子基と反応する求核剤を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例には、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニルであって、好ましい置換基の非限定的なリストが、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルを含むものが含まれるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは２～５のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは正確に３つのリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは非修飾である。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意選択で保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドにとって、オリゴマー化合物が標的部位に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが典型的に望まれる。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、切断可能な結合を介して、互いに、及びオリゴマー化合物の残りの部分に連結される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの部分であるとはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が特定の数または範囲の連結したヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定のパーセントの相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、オリゴマー化合物がまた、リンカーヌクレオシドを含む共役リンカーを含むコンジュゲート基を含む実施形態において、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに対してカウントされず、オリゴヌクレオチドの参照核酸に対する相補性パーセントの決定において使用されない。例えば、オリゴマー化合物が（１）８～３０のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続的である１～１０のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続的な連結ヌクレオシドの総数は、３０を超える。代替的にオリゴマー化合物は、８～３０のヌクレオシドからなり、コンジュゲート基を有さない修飾オリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続的な連結ヌクレオシドの総数は、３０を超えない。別段の指定がない限り、コンジュゲートリンカーは１０以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは５以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは３以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは２以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは１以下のリンカーヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、より良好に特定の細胞型に取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が切断されてコンジュゲートしていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなどの細胞内部または細胞内区画において選択的に切断される。特定の実施形態では、切断可能な部分はヌクレアーゼなどの内在性酵素によって選択的に切断される。
特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステルである。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のホスフェート結合またはホスホジエステル結合である。
特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに、及び／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に連結されている。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって、オリゴヌクレオチドの３’または５’末端のいずれかのヌクレオシドに結合し、リン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合する２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的指向性部分
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式：
Figure 2023524065000030
を有し、
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合のｍは０であり、ｎが２以上の場合のｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、細胞標的指向性部分は、分岐基と共有結合で結合した２つのテザーリガンドを含む。特定の実施形態では、細胞標的指向性部分は、分岐基と共有結合で結合した３つのテザーリガンドを含む。
Ｂ．特定の末端基
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートには、５’－ビニルホスホネートを含むがこれに限定されない５’－ホスファネートが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’連結ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二本鎖
特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対形成し、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基、ならびに（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基を含むかまたはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のいずれか一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。
ＩＶ．アンチセンス活性
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが、標準的な細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減する場合、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないかまたは顕著な望まないアンチセンス活性をもたらすような様式で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸配列を含む。
特定のアンチセンス活性において、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅＨを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」であるアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは許容される。
特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分がＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にロードされ、最終的に標的核酸が切断される。例えば、特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣにロードされるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸に対するハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は直接的または間接的に観察できる。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸もしくはそのような標的核酸にコードされる核酸の量における変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは対象における表現型の変化の観察または検出を含む。
Ｖ．特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソンジャンクションに及ぶ。特定の実施形態では、標的領域は少なくとも５０％イントロン内に存在する。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
活性を除去することなくミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２のｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬのｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できる活性を有することを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ （Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ． １６：３３４１－３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止する能力について、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチドと、それぞれ２つまたは３つのタンデムオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドとを試験した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で、２８核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりもレベルは低かったものの、翻訳を阻害することができた。
特定の実施形態では、リゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸と相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して、９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド全長にわたって標的核酸に対して少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に対して１００％または完全に相補的である部分を含む。特定のそのような実施形態では、完全な相補性を有する部分の核酸塩基長は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と比較して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのようなミスマッチによって低減するが、非標的に対する活性は、より大きな量で低減する。したがって、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性は改善する。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置する。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端を開始位置とすると位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、位置８、位置９、位置１０、または位置１１に存在する。特定の実施形態では、ミスマッチは、５’ウィング領域または３’ウィング領域の５’末端を開始位置とすると位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、または位置６に存在する。
Ｂ．ＡＴＸＮ１
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなり、標的核酸は、ＡＴＸＮ１核酸である。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１核酸は、配列番号１に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３３２．３）、配列番号２に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００６．１２のヌクレオチド１６２９６００１～１６７６４０００の相補鎖）、配列番号３に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１１２８１６４．１）、配列番号４に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＢＣ０１１０２６．１）、配列番号５に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＢＣ０２９４０１．１）、または配列番号６に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＢＣ０４７８９４．１）を有する。
特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれかの配列と相補的なオリゴマー化合物と細胞とを接触させると、細胞中のＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量が低減される。特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれかの配列と相補的なオリゴマー化合物と細胞とを接触させると、細胞中のＡＴＸＮ１の量が低減される。特定の実施形態では、細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのものである。特定の実施形態では、細胞は、対象中のものである。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれかの配列と相補的なオリゴマー化合物と対象中の細胞とを接触させると、神経変性疾患の１つ以上の症状または特徴が改善される。特定の実施形態では、神経変性疾患は、ＳＣＡ１である。特定の実施形態では、症状または特徴は、失調性歩行及び四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難及び嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び脳幹の神経化学的異常、ならびに症状発症から１０～１５年以内に死に至ること、から選択される。
特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれかの配列と相補的なオリゴマー化合物は、標準細胞アッセイに従って使用されるとｉｎ ｖｉｔｒｏでＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量を検出可能に低減する能力を有し、その低減率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。特定の実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の配列と相補的なオリゴマー化合物は、標準細胞アッセイに従って使用されるとｉｎ ｖｉｔｒｏでＡＴＸＮ１の量を低減する能力を有し、その低減率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。特定の実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の配列と相補的なオリゴマー化合物は、対象のＣＳＦ中のＡＴＸＮ１ ＲＮＡの量を検出可能に低減する能力を有し、その低減率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。特定の実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の配列と相補的なオリゴマー化合物は、対象のＣＳＦ中のＡＴＸＮ１の量を検出可能に低減する能力を有し、その低減率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現する。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、中枢神経系を構成する細胞及び組織である。そのような組織には、皮質、小脳、及び脳幹が含まれる。
ＶＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されているのは、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液及び１つ以上のアンチセンス化合物を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、医薬組成物は、本質的に、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬学的に許容される活性な、及び／または不活性な物質と混合され得る。組成物及び医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む対象への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合した１つ以上のコンジュゲート基を含み、コンジュゲート基は、体内の内在性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。特定のそのような方法において、オリゴマー化合物などの核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法において、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在を伴わずに形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、送達システムを含む。送達システムの例は、リポソーム及びエマルションを含むが、これらに限定されない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が用いられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供されるオリゴマー化合物を含む１つ以上の薬剤が特定の組織または細胞型に送達されるように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性の特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）のために調製される。特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水緩衝液などの中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、または多用量容器中で提供される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。注射用の医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒は、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームを含むが、これらに限定されない。
ＶＩＩ．特定の組成物
１．化合物番号９９４５０９
特定の実施形態では、化合物番号９９４５０９は、ＧＣＡＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＧＴＣＴＴＣＡ（５’→３’）という配列（配列番号１２６）を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１６～２０（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間、ヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間、及びヌクレオシド１７とヌクレオシド１８との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、ヌクレオシド１８とヌクレオシド１９との間、及びヌクレオシド１９とヌクレオシド２０との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号９９４５０９は、下記の化学表記（５’→３’）：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号１２６）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号９９４５０９は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000031
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号９９４５０９のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000032
によって表される。
２．化合物番号１０４０５００
特定の実施形態では、化合物番号１０４０５００は、ＧＣＴＴＣＴＣＡＡＡＴＣＡＧＧＴＧＴＡＣ（５’→３’）という配列（配列番号１０４５）を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１６～２０（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間、ヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間、及びヌクレオシド１７とヌクレオシド１８との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、ヌクレオシド１８とヌクレオシド１９との間、及びヌクレオシド１９とヌクレオシド２０との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号１０４０５００は、下記の化学表記（５’→３’）：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１０４５）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１０４０５００は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000033
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号１０４０５００のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000034
によって表される。
３．化合物番号１０４１９２７
特定の実施形態では、化合物番号１０４１９２７は、ＧＣＣＴＴＴＡＴＡＡＣＴＴＴＴＣＴＴＴＣ（５’→３’）という配列（配列番号２５５２）を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１６～２０（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間、ヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間、及びヌクレオシド１７とヌクレオシド１８との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、ヌクレオシド１８とヌクレオシド１９との間、及びヌクレオシド１９とヌクレオシド２０との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号１０４１９２７は、下記の化学表記（５’→３’）：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号２５５２）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１０４１９２７は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000035
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号１０４１９２７のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000036
によって表される。
４．化合物番号１０５５００１
特定の実施形態では、化合物番号１０５５００１は、ＴＴＣＡＧＴＴＴＡＧＴＴＧＣＡＧＣＣＡＴ（５’→３’）という配列（配列番号３１９０）を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１６～２０（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間、ヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間、及びヌクレオシド１７とヌクレオシド１８との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、ヌクレオシド１８とヌクレオシド１９との間、及びヌクレオシド１９とヌクレオシド２０との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号１０５５００１は、下記の化学表記（５’→３’）：
Ｔｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅ（配列番号３１９０）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１０５５００１は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000037
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号１０５５００１のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000038
によって表される。
５．化合物番号１３７１３１１
特定の実施形態では、化合物番号１３７１３１１は、ＣＣＣＧＴＡＴＴＣＣＴＣＴＴＡＣＣＡＴＣ（５’→３’）という配列（配列番号３５９０）を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１６～２０（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間、ヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間、及びヌクレオシド１７とヌクレオシド１８との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、ヌクレオシド１８とヌクレオシド１９との間、及びヌクレオシド１９とヌクレオシド２０との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号１３７１３１１は、下記の化学表記（５’→３’）：
ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号３５９０）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１３７１３１１は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000039
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号１３７１３１１のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000040
によって表される。
６．化合物番号１３８５２９３
特定の実施形態では、化合物番号１３８５２９３は、ＴＣＡＧＴＴＴＡＧＴＴＧＣＡＧＣＣ（５’→３’）という配列（配列番号３６３８）を有する５－８－４ ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及びヌクレオシド１４～１７（５’→３’）は各々、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１３は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド４とヌクレオシド５との間及びヌクレオシド１４とヌクレオシド１５との間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１とヌクレオシド２との間、ヌクレオシド３とヌクレオシド４との間、ヌクレオシド５とヌクレオシド６との間、ヌクレオシド６とヌクレオシド７との間、ヌクレオシド７とヌクレオシド８との間、ヌクレオシド８とヌクレオシド９との間、ヌクレオシド９とヌクレオシド１０との間、ヌクレオシド１０とヌクレオシド１１との間、ヌクレオシド１１とヌクレオシド１２との間、ヌクレオシド１２とヌクレオシド１３との間、ヌクレオシド１３とヌクレオシド１４との間、ヌクレオシド１５とヌクレオシド１６との間、及びヌクレオシド１６とヌクレオシド１７との間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物番号１３８５２９３は、下記の化学表記（５’→３’）：
Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号３６３８）によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｅは２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏはホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１３８５２９３は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000041
によって表される。
特定の実施形態では、化合物番号１３８５２９３のナトリウム塩は、下記の化学構造：
Figure 2023524065000042
によって表される。
ＶＩＩＩ．特定のホットスポット領域
特定の実施形態では、以下に特定される範囲中の核酸塩基は、ＡＴＸＮ１核酸のホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１核酸のホットスポット領域内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均７５％超のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１核酸のホットスポット領域内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均２４％以上のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、ＡＴＸＮ１核酸のホットスポット領域内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均４５％以上のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
１．配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は１７である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは混合ウィングギャップマーである。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、５－８－４ ＭＯＥギャップマーまたは５－８－４混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、混合ウィングギャップマーは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’の順）という糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。特定の実施形態では、ギャップマーは、２’－置換ヌクレオシドをギャップに含む。特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ糖部分を含む。特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドは、ギャップ（５’→３’）の位置２に存在する。特定の実施形態では、ギャップマーは、ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅまたはｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’の順）という糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１９６、配列番号２７４、配列番号３５２、配列番号４３０、配列番号５０８、配列番号２５７８、配列番号２６５５、配列番号２７３２、配列番号２８０９、配列番号２８８６、配列番号２９６３、配列番号３１２１、配列番号３１２２、配列番号３１９０、配列番号３１９１、配列番号３１９２、配列番号３２６２、配列番号３３３０、配列番号３３３１、配列番号３３３２、配列番号３４０１、配列番号３４０２、配列番号３５７５、配列番号３５７７、配列番号３６２０、配列番号３６２４、配列番号３６３８～３６４０、配列番号３６５３～３６５５、配列番号３６６２、配列番号３６６５、及び配列番号３６６９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的である。
化合物番号９９４４４６～９９４４５０、化合物番号１０４０２９６～１０４０３０１、化合物番号１０５５００１～１０５５０１１、化合物番号１３４２０６２、化合物番号１３４２０６３、化合物番号１３４２０６７、化合物番号１３４２０６８、化合物番号１３６５２７１、化合物番号１３６５２７２、化合物番号１３６５２７４、化合物番号１３６５２９４、化合物番号１３６５２９９、化合物番号１３６５３００、化合物番号１３７１８１８、化合物番号１３７１８２１、化合物番号１３７１８２７、化合物番号１３７１８２９、化合物番号１３７１８３７、化合物番号１３７１８４３、化合物番号１３７１８６６、化合物番号１３７１８６９、化合物番号１３７１８７１、化合物番号１３７１８７６、化合物番号１３８５２９３、化合物番号１３９４１５６～１３９４１６０、化合物番号１３９４１６２、化合物番号１３９４１６４、化合物番号１３９４１６６～１３９４１６８、化合物番号１３９４５３３、化合物番号１３９４５４４、化合物番号１３９４５４６、化合物番号１３９４５４９、及び化合物番号１３９４５５３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも５８％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均９０％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２内または配列番号２の核酸塩基４５９７２５～４５９８０５内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均５２％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
２．配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は１７である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは混合ウィングギャップマーである。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、５－８－４ ＭＯＥギャップマーまたは５－８－４混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、混合ウィングギャップマーは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’の順）という糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号４２、配列番号１２０、配列番号１９８、配列番号２７６、配列番号５０９、配列番号５８７、配列番号２５０２、配列番号２５７９、配列番号２６５６、配列番号２７３３、配列番号２８１０、配列番号２８８７、配列番号２９６４、配列番号３５８５、配列番号３５８８～３５９０、配列番号３６１５、配列番号３６１８、配列番号３６２２、配列番号３６５７、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６６３、配列番号３６６４、及び配列番号３６６６～３６６８の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５内または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８内と相補的である。
化合物番号９９４４５８～９９４４６３、化合物番号１０４０３２７～１０４０３３３、化合物番号１３６７５６９、化合物番号１３６７５８０～１３６７５８１、化合物番号１３６７５８９～１３６７５９１、化合物番号１３７１３１１、化合物番号１３７１８２０、化合物番号１３７１８２３、化合物番号１３７１８２５、化合物番号１３７１８４２、化合物番号１３７１８６５、化合物番号１３７１８６８、化合物番号１３７１８７０、化合物番号１３７１８７３、化合物番号１３７１８７５、化合物番号１３７１８７７、化合物番号１３９４１６１、化合物番号１３９４１６３、化合物番号１３９４１６５、化合物番号１３９４５２４、化合物番号１３９４５３８、化合物番号１３９４５４１、化合物番号１３９４５４３、化合物番号１３９４５４５、化合物番号１３９４５４８、及び化合物番号１３９４５５０～１３９４５５２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５内または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の５９０６～６００５内または配列番号２の４６０１５９～４６０２５８内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも２６％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５内または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均７８％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５内または配列番号２の核酸塩基４６０１５９～４６０２５８内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて平均５１％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
３．配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号４８、配列番号１２６、配列番号２０４４、及び配列番号２１２１の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１内または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４内と相補的である。
化合物番号９９４５０８、化合物番号９９４５０９、化合物番号１０４０４９９、化合物番号１０４０４５０、化合物番号１３９４５１３、及び化合物番号１３９４５２９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１内または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の７８６８～７９１１内または配列番号２の４６２１２１～４６２１４５内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも６１％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１内または配列番号２の４６２１２１～４６２１４５内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均７９％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１内または配列番号２の核酸塩基４６２１２１～４６２１６４内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均５３％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
４．配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１２８、配列番号２０６、配列番号２８４、配列番号１０４５、配列番号１１２２、配列番号１１９９、及び配列番号１２７６の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４内または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７内と相補的である。
化合物番号９９４５２５～９９４５２７、化合物番号１０４０５００～１０４０５０３、化合物番号１３９４５１４、及び化合物番号１３９４５２５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４内または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の８４８１～８５１４内または配列番号２の４６２７３４～４６２７６７内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも５４％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４内または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均７９％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４内または配列番号２の核酸塩基４６２７３４～４６２７６７内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均４８％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
５．配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。
特定の実施形態では、配列番号２の４４６６７９～４４６７０６はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の４４６６７９～４４６７０６内と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は１７である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号２４７５、配列番号２５５２、配列番号２６２９、配列番号２７０６、配列番号２７８３、配列番号３６２７～３６３０、及び配列番号３６４４の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６内と相補的である。
化合物番号１０４１９２６～１０４１９３０、化合物番号１３６４２８２、化合物番号１３６５２５８～１３６５２６１、化合物番号１３６５２８２～１３６５２８４、化合物番号１３６５２８７、及び化合物番号１３９４５２２の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも６７％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均８１％のＡＴＸＮ１ ＲＮＡ低減率を達成する。
６．追加のホットスポット領域
特定の実施形態では、以下の表に記載の範囲はホットスポット領域を含む。各ホットスポット領域は、「配列番号１開始部位」列で特定される配列番号１の核酸塩基から始まり、「配列番号１終結部位」列で特定される配列番号１の核酸塩基で終わる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に定義されるホットスポット領域１～５３のいずれかのホットスポット領域内と相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は１７である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基長は２０である。
特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、５－８－４ ＭＯＥギャップマーまたは５－８－４混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、混合ウィングギャップマーは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’の順）という糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。特定の実施形態では、ギャップマーは、２’－置換ヌクレオシドをギャップに含む。特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ糖部分を含む。特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドは、ギャップ（５’→３’）の位置２に存在する。特定の実施形態では、ギャップマーは、ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅまたはｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’の順）という糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、ホスホジエステル（「ｏ」）ヌクレオシド間結合及びホスホロチオエート（「ｓ」）ヌクレオシド間結合は５’→３’の順で配置され、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
以下の表中の「範囲内を標的とする化合物番号」列に記載の化合物の核酸塩基配列は、配列番号２の特定のホットスポット領域内と相補的である。以下の表中の「範囲内を標的とする配列番号」列に記載のオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２の特定のホットスポット領域内の標的配列と相補的である。
特定の実施形態では、ホットスポット領域内の核酸塩基と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくともＡＴＸＮ１ ＲＮＡの「ｉｎ ｖｉｔｒｏでの最小低減％」（非処理対照細胞と比較したときの最小低減％）（以下の表に示されるもの）を達成する。特定の実施形態では、ホットスポット領域内の核酸塩基と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均でＡＴＸＮ１ ＲＮＡの「ｉｎ ｖｉｔｒｏでの平均低減％」（非処理対照細胞と比較したときの平均低減％）（以下の表に示されるもの）を達成する。特定の実施形態では、ホットスポット領域内の核酸塩基と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで最大でＡＴＸＮ１ ＲＮＡの「ｉｎ ｖｉｔｒｏでの最大低減％」（非処理対照細胞と比較したときの最大低減％）（以下の表に示されるもの）を達成する。特定の実施形態では、ホットスポット領域内の核酸塩基と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、皮質組織での標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏで平均でＡＴＸＮ１ ＲＮＡの「ｉｎ ｖｉｖｏでの平均低減％」（ＰＢＳ処理動物と比較したときの平均低減％）（以下の表に示されるもの）を達成する。使用したトランスジェニックマウスモデル上の理由により、ｉｎ ｖｉｖｏで試験した化合物は、配列番号２のヌクレオシド４３５５３１～４６４８８９を標的とする化合物のみであることに留意されたい。「ｎ．ｄ．」は、その範囲内を標的とする化合物についてのｉｎ ｖｉｖｏデータが利用不可能であることを示す。他の場合、ｉｎ ｖｉｖｏでの平均低減率は、所与のホットスポット内を標的とする化合物サブセットに関するものであり、全ての化合物をｉｎ ｖｉｖｏで試験したわけではない。
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参照による非限定的な開示及び組み込み
本明細書に列挙される各文献及び特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号などの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各々の配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、特定の事例において、任意であることを容易に認識する。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりの２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりのチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書において提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含するよう意図されている。さらなる例として非限定的に、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」であって、式中、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示すものなどの他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含むものを含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。
本明細書に記載される特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマーなどの場合、αもしくはβ、またはアミノ酸などの場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性配置を生じさせる。特定の立体異性配置を有するものとして描画または記載されている本明細書で提供される化合物は、示された化合物のみを含む。未定義の立体化学で描画または記載されている本明細書で提供される化合物は、特に明記しない限り、それらの立体ランダム及び光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な異性体を含む。同様に、本明細書の化合物の互変異性形態もまた、他に示されない限り含まれる。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩形態を含むことを意図している。
本明細書において記載される化合物は、１つ以上の原子が示された元素の非放射性同位体または放射性同位体で置き換えられたような変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書における化合物は、１Ｈ水素原子の各々についての全ての起こりうる重水素置換を包含する。本明細書の化合物に包含される同位体置換は、１Ｈの代わりの２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりの１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりの１５Ｎ、１６Ｏの代わりの１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりの３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非放射性同位体置換は、治療または研究のツールとしての使用に有益である新規の特性をオリゴマー化合物に与え得る。特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物をイメージングなどの研究または診断の目的に好適になし得る。
特定の条件下で、本明細書に開示される特定の化合物は酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態、またはイオン化され、カチオン（塩）形態と関連して描画または記述され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合は、遊離酸、アニオン、及び塩の形態の間で平衡状態で存在する。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、そのような全ての形態を含むことを意図している。さらに、特定のオリゴヌクレオチドはいくつかのそのような結合を有し、それらの各々は平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て平衡状態にある複数の位置に形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、そのような全ての形態を含むことを意図している。描かれた構造は、必然的に単一の形態を表す。それにもかかわらず、特に明記しない限り、そのような図面は対応する形態を同様に含むことを意図している。本明細書において、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全にまたは部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと結合し得る全てのそのような形態を明示的に含む。特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが同定される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水中にある。特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。
ここでは、特定の具体的な用量について説明する。用量は、投与単位の形態であり得る。明確にするために、ミリグラム単位の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上述のように、水溶液中で、遊離酸はアニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的で、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、無水、遊離酸として存在すると想定されている。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）中にある場合、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと結合し得る。しかしながら、プロトンの質量は用量の重量にカウントされるにもかかわらず、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、化合物番号１３７１３１１の１０ｍｇの用量または投与単位は、１０ｍｇの重量の完全にプロトン化された分子の数に等しい。この重量は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、かつ無水のナトリウム化された化合物番号１３７１３１１の１０．５９ｍｇに相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含まれる。コンジュゲート基も酸を有する場合、コンジュゲート基は、用量を計算する目的で同様に完全にプロトン化されていると想定される。
実施例１：ヒトＡＴＸＮ１ ＲＮＡに対する５－１０－５ ＭＯＥギャップマー修飾オリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用（単一用量）
ヒトＡＴＸＮ１核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、その単一用量がＡＴＸＮ１ ｍＲＮＡに与える作用をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。こうした修飾オリゴヌクレオチドの試験は、培養条件が同様の一連の実験において行った。
以下の表中の修飾オリゴヌクレオチドは、混合ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、３’ウィング及び５’ウィングは各々、５つの２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドからなる。これらのギャップマーのモチーフはｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフはｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（５’→３’）であり、式中、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。表に記載の各修飾オリゴヌクレオチドは各々、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３３２．３）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００６．１２のヌクレオチド１６２９６００１～１６７６４０００の相補鎖）と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、その特定の遺伝子配列と修飾オリゴヌクレオチドとが１００％相補的ではないことを示す。
密度を１０，０００個細胞／ウェル、処理時間を４８時間として、フリー取り込みによって濃度４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで培養Ａ－４３１細胞を処理した。細胞の処理時間の終了時点で細胞から全ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルを測定した。ＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルは、ヒトＡＴＸＮ１プライマープローブセットＲＴＳ３７５７３（フォワード配列ＣＡＴＣＣＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＧＡＴＡＡＧＣ（本明細書では配列番号１１として指定される）、リバース配列ＡＣＴＣＴＡＣＣＡＡＡＡＣＴＴＣＡＡＣＧＣＴ（本明細書では配列番号１２として指定される）、プローブ配列ＡＧＡＧＧＡＴＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＣＡＴＡＧＣＣＣ（本明細書では配列番号１３として指定される））によって測定した。ＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量で正規化した。結果は、非処理対照細胞のものに対するＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルのパーセント（対対照％）として以下の表に示される。各表は、個々のアッセイプレートから得られた結果を表す。アスタリスク（＊）で印付けされた化合物番号は、修飾オリゴヌクレオチドとプライマープローブセットの増幅領域とが相補的であることを示す。増幅領域と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性の測定には、追加のアッセイが使用され得る。
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実施例２：ヒトＡＴＸＮ１ ＲＮＡに対する５－１０－５ ＭＯＥギャップマー修飾オリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用（単一用量）
ヒトＡＴＸＮ１核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、その単一用量がＡＴＸＮ１ ｍＲＮＡに与える作用をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。こうした修飾オリゴヌクレオチドの試験は、培養条件が同様の一連の実験において行った。
以下の表中の修飾オリゴヌクレオチドは、混合ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、３’ウィング及び５’ウィングは各々、５つの２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドからなる。これらのギャップマーのモチーフはｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフはｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（５’→３’）であり、式中、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。表に記載の各修飾オリゴヌクレオチドは各々、配列番号１、配列番号２、または配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１１２８１６４．１）と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、その特定の遺伝子配列と修飾オリゴヌクレオチドとが１００％相補的ではないことを示す。
密度を１０，０００個細胞／ウェル、処理時間を４８時間として、フリー取り込みによって濃度４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで培養Ａ－４３１細胞を処理した。細胞の処理時間の終了時点で細胞から全ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルを測定した。ＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルは、ヒトＡＴＸＮ１プライマープローブセットＲＴＳ３７５７５（フォワード配列ＧＴＡＴＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＡＣＣＴＧＴ（本明細書では配列番号１４として指定される）、リバース配列ＧＡＴＣＣＡＧＧＣＴＣＴＴＣＡＴＧＡＧＧ（本明細書では配列番号１５として指定される）、プローブ配列ＡＣＡＧＣＡＧＣＴＣＴＧＧＡＴＧＡＡＣＡＴＴＣＡＣＴ（本明細書では配列番号１６として指定される））によって測定した。ＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量で正規化した。結果は、非処理対照細胞のものに対するＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルのパーセント（対対照％）として以下の表に示される。アスタリスク（＊）で印付けされた化合物番号は、修飾オリゴヌクレオチドとプライマープローブセットの増幅領域とが相補的であることを示す。増幅領域と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性の測定には、追加のアッセイが使用され得る。
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実施例３：ヒトＡＴＸＮ１ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用（複数用量）
上記の実施例から選択した修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ－４３１細胞において様々な用量で試験した。以下の表に特定される修飾オリゴヌクレオチドを様々な濃度で用いてフリー取り込みを行って密度１０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ－４３１細胞を処理した。約４８時間の処理時間の経過後に細胞から全ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＡＴＸＮ１ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＮＡレベルの測定には上記のヒトＡＴＸＮ１プライマープローブセットＲＴＳ３７５７３を使用した。ＡＴＸＮ１レベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量によって調整した。以下の表に示される結果は、非処理対照のものに対するＡＴＸＮ１ ＲＮＡ量のパーセントの減少を示す。可能な場合、ｅｘｃｅｌにおいてデータの対数／線形プロットでの線形回帰を使用して各修飾オリゴヌクレオチドの５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
Figure 2023524065000200
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実施例４：ヒトＡＴＸＮ１核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
以下の表中に示される修飾オリゴヌクレオチドを設計及び合成した。
表５３中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000204
Figure 2023524065000205
表５４中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000206
表５５中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する６－１０－４ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、６つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ギャップマーは、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000207
Figure 2023524065000208
Figure 2023524065000209
表５６中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－８－４混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は１７であり、中央ギャップセグメントは、８つの２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２つのｃＥｔヌクレオシド及び２つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000210
表５７中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－８－４混合ギャップマーである。これらの混合ギャップマーは、混合ｃＥｔ／ＭＯＥウィングを有し、ギャップの位置２に２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを有する。これらのギャップマーのヌクレオシド長は１７であり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２つのｃＥｔヌクレオシド及び２つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップは、そのヌクレオシド長が８であり、ギャップの（５’末端から数えて）位置１、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、及び位置８に２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分含有ヌクレオシドを有し、ギャップの（５’末端から数えて）位置２に２’－ＯＭｅヌクレオシドを有する。これらの混合ギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｙ」は、２’－Ｏ－メチルリボース糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000211
表５８中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－８－４ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は１７であり、中央ギャップセグメントは、８つの２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000212
表５９中の化合物は、混合ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は２０であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシン残基は全て、５－メチルシトシンである。
Figure 2023524065000213
実施例５：ヒトＡＴＸＮ１と相補的な修飾オリゴヌクレオチドのラットにおける長期的な忍容性評価
同じ条件の下で行う個別試験において、上記の修飾オリゴヌクレオチドをＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで試験してそれらのオリゴヌクレオチドの長期忍容性を評価した。各Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに対して、３ｍｇ用量のオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳの単回のくも膜下腔内（ＩＴ）送達を行った。各動物の体重測定及び有害事象評価を熟練観察者が１週間に１回行った。有害事象については、ＰＢＳ処理した対照動物には見られない神経学的機能障害として定義した。こうした神経学的機能障害には、限定されないが、異常な股開き、歩行異常、振戦、呼吸異常、麻痺、及び痙縮が含まれる。化合物番号９９４５０９、化合物番号１０４０５００、化合物番号１０４１９２７、化合物番号１０５５００１、化合物番号１３７１３１１、または化合物番号１３８５２９３で処理した動物については、試験期間中に有害事象が見られることはなかった。
実施例６：ヒトＡＴＸＮ１と相補的な修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける活性
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＨａｒｒｙ Ｏｒｒ博士の研究室及びＭｉｃｈａｅｌ Ｋｏｏｂ博士の研究室においてトランスジェニックマウスモデルを開発した。コンストラクトは、ヒトＡｔｘｎ１のエクソン８、イントロン８、及びエクソン９（３’ＵＴＲ全体を含む）（Ｂａｎｆｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．７：５１３－５２０，１９９４）（配列番号２のヌクレオシド４３５５３１～４６４８８９を含む）（ＦＬＰリコンビナーゼのＦｒｔ部位と隣接する）と、選択マーカーＨｙｇｒｏ（ＣＲＥリコンビナーゼのＬｏｘＮ部位と隣接する）と、を含む。このコンストラクトをマウスの胚盤胞に注入した。上記のヒト配列（エクソン８、イントロン８、及びエクソン９）によって、マウスＡｔｘｎ１のエクソン７、イントロン７、及びエクソン８が置き換わる。組換えを介してＨｙｇｒｏカセットを除去することで、ヒトコード配列（エクソン８及びエクソン９）を発現するキメラマウスを得た。このモデルでは、脳及び脊髄にヒトＲＮＡの発現が見られる。アミノ酸１９０の位置に終止コドンが生じる１塩基欠失が存在しており、それ故にタンパク質は生成されない。
上記のトランスジェニックマウスを使用して上記の修飾オリゴヌクレオチドの活性を試験した。
処理
３００μｇの修飾オリゴヌクレオチドのＩＣＶボーラスによってＡＴＸＮ１トランスジェニックマウスを単回処理した。３～４匹のマウスからなる群に対してＰＢＳを陰性対照として各処理日に投与した。ＰＣＲ値は、同じ日に処理したマウスごとにＰＢＳ対照群で正規化した。場合によっては、所与の修飾オリゴヌクレオチドで処理する個々のマウスの処理を、異なる日に行った。以下の表中の各修飾オリゴヌクレオチドについて報告される結果は、１～３回の独立した実験の平均値を表しており、各修飾オリゴヌクレオチドについて１～５匹の処理マウスに相当するものである。
ＲＮＡ分析
処理から２週間後にマウスを屠殺し、大脳皮質組織からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットＲＴＳ３７５７３（前述の本明細書に記載のもの）を使用するＡＴＸＮ１のＲＮＡ発現のリアルタイムｑＰＣＲ分析用とした。結果はＲＮＡのパーセント（対ＰＢＳ対照）の変化として示される（ＲＮＡ量は、マウスシクロフィリンＡで正規化した）。「ｎ．ｄ．」（データなし）として示されるデータは、その化合物についてその組織のデータが利用不可能であることを意味する。
以下の表に示されるように、修飾オリゴヌクレオチドでの処理の結果、ＰＢＳ対照と比較してＡＴＸＮ１ ＲＮＡが低減された。
Figure 2023524065000214
Figure 2023524065000215
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Figure 2023524065000222
Figure 2023524065000223
Figure 2023524065000224
Figure 2023524065000225
実施例７：ヒトＡＴＸＮ１と相補的な修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける活性（複数用量）
前述の本明細書に記載のＡＴＸＮ１トランスジェニックマウスにおいて上記の修飾オリゴヌクレオチドを試験した。
処理
ＡＴＸＮ１トランスジェニックマウスを、各３～４匹のマウスからなる群に分けた。以下の表に記載の用量で修飾オリゴヌクレオチドのＩＣＶボーラスを各マウスに単回投与し、２週間後にマウスを屠殺した。各実験につき、４匹のマウスからなる群に対して陰性対照としてＰＢＳを投与した。各表は、個別の実験を表す。
ＲＮＡ分析
２週間後にマウスを屠殺し、大脳皮質組織からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットＲＴＳ３７５７３を使用してＡＴＸＮ１のＲＮＡ発現を測定するリアルタイムＰＣＲ分析用とした。結果はＲＮＡのパーセント（対ＰＢＳ対照）の変化として示される（ＲＮＡ量は、マウスシクロフィリンＡ（前述の本明細書に記載のプライマープローブセットｍ＿ｃｙｃｌｏ２４によって測定した）で正規化した）。ＥＤ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで計算した。Ｎ／Ａは、その実験について信頼性をもってＥＤ５０値を計算することが不可能であったことを意味する。
以下の表に示されるように、修飾オリゴヌクレオチドでの処理の結果、ＰＢＳ対照と比較してＡＴＸＮ１ ＲＮＡが用量依存的に低減された。
Figure 2023524065000226
Figure 2023524065000227
Figure 2023524065000228
Figure 2023524065000229
Figure 2023524065000230

Claims (131)

  1. １２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
  2. 前記ＡＴＸＮ１核酸が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６のいずれかの核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  3. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、下記の核酸塩基内の等しい長さの部分：
    配列番号１の核酸塩基５４７２～５５５２の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基５９０６～６００５の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基７８６８～７９１１の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基８４８１～８５１４の等しい長さの部分、または
    配列番号２の核酸塩基４４６６７９～４４６７０６の等しい長さの部分
    と少なくとも８０％相補的である、請求項１または請求項２に記載のオリゴマー化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、下記の核酸塩基内の等しい長さの部分：
    配列番号１の核酸塩基５４８９～５５０８の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基５４９１～５５０７の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基５９１２～５９３１の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基７８９２～７９１１の等しい長さの部分、
    配列番号１の核酸塩基８４８１～８５００の等しい長さの部分、または
    配列番号２の核酸塩基４４６６８０～４４６６９９の等しい長さの部分
    と少なくとも８０％相補的である、請求項１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  6. １２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号２２～３６２４または配列番号３６５５のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
  7. １２～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号３６２５～３６５４または配列番号３６５６～３６６９のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２２～３６６９のいずれかの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項６または請求項７に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２２～３６６９のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項８に記載のオリゴマー化合物。
  10. 配列番号１９６、配列番号２７４、配列番号３５２、配列番号４３０、配列番号５０８、配列番号２５７８、配列番号２６５５、配列番号２７３２、配列番号２８０９、配列番号２８８６、配列番号２９６３、配列番号３１２１、配列番号３１２２、配列番号３１９０、配列番号３１９１、配列番号３１９２、配列番号３２６２、配列番号３３３０、配列番号３３３１、配列番号３３３２、配列番号３４０１、配列番号３４０２、配列番号３５７５、配列番号３５７７、配列番号３６２０、配列番号３６２４、配列番号３６３８～３６４０、配列番号３６５３～３６５５、配列番号３６６２、配列番号３６６５、配列番号３６６９、
    配列番号４２、配列番号１２０、配列番号１９８、配列番号２７６、配列番号５０９、配列番号５８７、配列番号２５０２、配列番号２５７９、配列番号２６５６、配列番号２７３３、配列番号２８１０、配列番号２８８７、配列番号２９６４、配列番号３５８５、配列番号３５８８～３５９０、配列番号３６１５、配列番号３６１８、配列番号３６２２、配列番号３６５７、配列番号３６６０、配列番号３６６１、配列番号３６６３、配列番号３６６４、配列番号３６６６～３６６８、
    配列番号４８、配列番号１２６、配列番号２０４４、配列番号２１２１、
    配列番号１２８、配列番号２０６、配列番号２８４、配列番号１０４５、配列番号１１２２、配列番号１１９９、及び配列番号１２７６、または
    配列番号２４７５、配列番号２５５２、配列番号２６２９、配列番号２７０６、配列番号２７８３、配列番号３６２７～３６３０、配列番号３６４４
    から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、請求項６～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  11. 配列番号３６３８の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、請求項６～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  12. 配列番号１２６、配列番号１０４５、配列番号２５５２、配列番号３１９０、または配列番号３５９０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、請求項６～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１７～３０個の連結ヌクレオシドからなり、１２６、１０４５、２５５２、３１９０、３５９０、または３６３８のいずれかの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項１０または請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２６、１０４５、２５５２、３１９０、３５９０、または３６３８のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項１３に記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＡＴＸＮ１核酸の等しい長さの部分と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＡＴＸＮ１核酸が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、または配列番号６の核酸塩基配列を有する、請求項６～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項１～１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、請求項１６に記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
  19. 前記修飾ヌクレオシドが非二環式修飾糖部分を含む、請求項１６～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  20. 前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ修飾糖部分である、請求項１９に記載のオリゴマー化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項１６～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  22. 前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、請求項２１に記載のオリゴマー化合物。
  23. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二環式糖部分を含まない、請求項１～１６または請求項１９～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  25. 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２４に記載のオリゴマー化合物。
  26. 各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項２４または請求項２５に記載のオリゴマー化合物。
  27. 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２６に記載のオリゴマー化合物。
  28. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項２４～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  29. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  30. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  31. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、またはｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、
    式中、ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項２１に記載のオリゴマー化合物。
  32. 前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、請求項１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  33. 前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項３２に記載のオリゴマー化合物。
  34. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、請求項１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  35. 前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
  36. 前記デオキシ領域が６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または６～１０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項３４または請求項３５に記載のオリゴマー化合物。
  37. 前記デオキシ領域と直接隣接する各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３４～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  38. 前記デオキシ領域が、１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と５’側で隣接し、かつ１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’外部領域と３’側で隣接し、
    前記５’領域の最も３’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含み、
    前記３’領域の最も５’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含む、
    請求項３４～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  39. 前記３’領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
  40. 前記５’領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３８または請求項３９に記載のオリゴマー化合物。
  41. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １～６つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    ６～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    １～６つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含む、請求項３４～４０に記載のオリゴマー化合物。
  42. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ６つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    １０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項４１に記載のオリゴマー化合物。
  43. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    １０個の連結ヌクレオシドからなる中央領域、及び
    ５つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項４１に記載のオリゴマー化合物。
  44. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    ８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項４１に記載のオリゴマー化合物。
  45. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ５つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    ８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項４１に記載のオリゴマー化合物。
  46. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ３～７つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    ６～８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ３～６つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’領域が、下記の式：
    （Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
    を有し、
    式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
    ｎが１～５である、請求項１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  47. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ７つの連結ヌクレオシドからなる５’領域、
    ６つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ４つの連結ヌクレオシドからなる３’領域
    を有し、
    前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’領域が、下記の式：
    （Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
    を有し、
    式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
    ｎが５以上である、請求項１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  48. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１６～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、または１７～２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  49. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８～２２個または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  50. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  51. 前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  52. 下記の化学表記：
    Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号１２６）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  53. 下記の化学表記：
    Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１０４５）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  54. 下記の化学表記：
    Ｇｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号２５５２）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  55. 下記の化学表記：
    Ｔｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅ（配列番号３１９０）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  56. 下記の化学表記：
    ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ（配列番号３５９０）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  57. 下記の化学表記：
    Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号３６３８）
    によって表される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    表記中、
    Ａがアデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇがグアニン核酸塩基であり、
    Ｔがチミン核酸塩基であり、
    ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｄが２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分であり、
    ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
    ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記化合物。
  58. 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  59. コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項１～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  60. 前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  61. 前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  62. 前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  63. 前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、請求項５９～６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  64. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項５９～６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  65. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項５９～６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  66. 末端基を含む、請求項１～５７または請求項６０～６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  67. 前記末端基が脱塩基糖部分である、請求項６６に記載のオリゴマー化合物。
  68. 前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、請求項１～６７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  69. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000231
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  70. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000232
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  71. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000233
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  72. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000234
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  73. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000235
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  74. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000236
     を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
  75. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項６９～７４のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  76. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000237
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  77. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000238
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  78. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000239
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  79. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000240
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  80. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000241
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  81. 下記の化学構造：
    Figure 2023524065000242
     を有する修飾オリゴヌクレオチド。
  82. 請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または請求項６９～８１に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
  83. 前記集団が、（Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項８２に記載のキラル濃縮集団。
  84. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項８３に記載のキラル濃縮集団。
  85. 前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項８４に記載のキラル濃縮集団。
  86. 前記集団が、５’から３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項８５に記載のキラル濃縮集団。
  87. 請求項１～６８のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または請求項６９～８１に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、前記集団。
  88. 第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
  89. 前記第２のオリゴマー化合物が、１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、請求項８８に記載のオリゴマー二本鎖。
  90. 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが５’安定化ホスフェート基を含む、請求項８８または請求項８９に記載のオリゴマー二本鎖。
  91. 前記安定化ホスフェート基がシクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、請求項９０に記載のオリゴマー二本鎖。
  92. 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドがグリコール核酸（ＧＮＡ）糖代替物を含む、請求項８８～９１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  93. 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが２’－ＮＭＡ糖部分を含む、請求項８８～９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  94. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項８８～９３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  95. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、請求項９４に記載のオリゴマー二本鎖。
  96. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項９５に記載のオリゴマー二本鎖。
  97. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、請求項９６に記載のオリゴマー二本鎖。
  98. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項９７に記載のオリゴマー二本鎖。
  99. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項８８～９８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  100. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項８８～９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  101. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１００に記載のオリゴマー二本鎖。
  102. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項８８～１０１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  103. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項８８～１０２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  104. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項８８～１０３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  105. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項８８～１０４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  106. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項１０５に記載のオリゴマー二本鎖。
  107. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲート基を含む、請求項８８～１０６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  108. 前記コンジュゲート基がコンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項１０７に記載のオリゴマー二本鎖。
  109. 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項１０８または請求項１０９に記載のオリゴマー二本鎖。
  110. 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項１０８または請求項１０９に記載のオリゴマー二本鎖。
  111. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが末端基を含む、請求項１０８～１１１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  112. 前記末端基が脱塩基糖部分である、請求項１１２に記載のオリゴマー二本鎖。
  113. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５個、１０～３０個、１０～５０個、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項８８～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  114. アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
  115. 前記アンチセンス剤が、請求項８８～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖である、請求項１１５に記載のアンチセンス剤。
  116. 前記アンチセンス剤が、ＲＮａｓｅＨの活性化によってＡＴＸＮ１核酸の量を低減する能力を有するＲＮａｓｅＨ剤である、請求項１１５または請求項１１６に記載のアンチセンス剤。
  117. 前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤。
  118. 請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、または請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
  119. 前記薬学的に許容される希釈剤が水、リン酸緩衝生理食塩水、または人工脳脊髄液である、請求項１１８に記載の医薬組成物。
  120. 前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記人工脳脊髄液から本質的になる、請求項１１９に記載の医薬組成物。
  121. 請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１８～１２０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  122. ＡＴＸＮ１関連疾患を治療する方法であって、ＡＴＸＮ１関連疾患を有する対象に対して、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１８～１２０のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＡＴＸＮ１関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
  123. 前記ＡＴＸＮ１関連疾患が脊髄小脳失調症１型である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記ＡＴＸＮ１関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、請求項１２２～１２３のいずれかに記載の方法。
  125. 前記症状または特徴が、失調性歩行または四肢の運動失調、認知機能障害、発話困難または嚥下困難、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で見られる小脳及び／または脳幹の萎縮、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって検出される小脳及び／または脳幹の神経化学的異常、もしくは症状発症から１０～１５年以内に死に至ることである、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記対象におけるＡＴＸＮ１レベルが低減される、請求項１２２～１２５のいずれかに記載の方法。
  127. 細胞におけるＡＴＸＮ１の発現を低減する方法であって、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１８～１２０のいずれかに記載の医薬組成物と前記細胞とを接触させることを前記方法が含む、前記方法。
  128. 前記細胞がＣＮＳ細胞である、請求項１２７に記載の方法。
  129. ＡＴＸＮ１関連疾患を治療するための、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１８～１２０のいずれかに記載の医薬組成物、の使用。
  130. ＡＴＸＮ１関連疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１～６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６９～８１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８２～８７のいずれかに記載の集団、請求項８８～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１８～１２０のいずれかに記載の医薬組成物、の使用。
  131. 前記ＡＴＸＮ１関連疾患が脊髄小脳失調症１型である、請求項１２９または請求項１３０に記載の使用。
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