JP2022515140A - Ｐｍｐ２２の発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
細胞または動物におけるＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低下させ、場合によっては、細胞または動物におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低下させるための、化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに有用である。このような症状及び特徴には、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮が含まれる。このような神経変性疾患には、シャルコー・マリー・トゥース病が含まれる。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年１２月１９日に作成された、サイズが１．１０ＭＢのＢＩＯＬ０３４７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供されている。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年１２月１９日に作成された、サイズが１．１０ＭＢのＢＩＯＬ０３４７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供されている。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞または動物におけるＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低下させ、場合によっては、細胞または動物におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低下させるための、化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに有用である。そのような症状及び特徴には、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮が含まれる。このような神経変性疾患には、シャルコー・マリー・トゥース病、シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型、シャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型、及びデジェリン・ソッタス症候群が含まれる。
シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）は、最も一般的な遺伝性神経障害の１つであり、米国では約２，５００人に１人が罹患している。遺伝性運動感覚ニューロパチー（ＨＭＳＮ）または腓骨筋萎縮症としても知られるＣＭＴには、末梢神経に影響を及ぼす障害のグループが含まれる。シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型（ＣＭＴ１Ａ）は、ＰＭＰ２２遺伝子の重複によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。これは最も一般的な遺伝性末梢性ニューロパチーであり、進行性の遠位型運動衰弱を特徴とする。症状は、末梢ニューロンの進行性脱髄、続いて軸索機能障害及び／または変性によって引き起こされる（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，ｅｔ．ａｌ，“Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｘｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ １Ａ”，Ｂｒａｉｎ，２０００，１２３（Ｐｔ．７）：１５１６－１５２７）。症状には、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮が含まれる。さらに、ミエリン欠損は電気生理学的に検出でき、症状の発症の数年前に現れることが多い（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｖａｌｕｅｓ ｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ １Ａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＰＭＰ２２ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．，２０１２，８（２）：１３９－１４５）。シャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型（ＣＭＴ１Ｅ）及びデジェリン・ソッタス症候群は、ＰＭＰ２２遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。症状には、運動発達障害、遠位型筋肉の衰弱、足の変形、及び深部腱反射の消失などが含まれる（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＰＭＰ２２ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０１３，４７（２）：６７３－６９８）。
現在、ＣＭＴ疾患、ＣＭＴ１Ａ、ＣＭＴ１Ｅ、及びデジェリン・ソッタス症候群などの神経変性疾患を治療するための許容可能な選択肢が不足している。したがって、そのような疾患を治療するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが、本明細書の目的である。
ＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低下させ、特定の実施形態においては、細胞または動物におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低下させるための、化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、動物は、神経変性疾患に罹患する。特定の実施形態では、動物は、シャルコー・マリー・トゥース病に罹患する。特定の実施形態では、動物は、シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型（ＣＭＴ１Ａ）に罹患する。特定の実施形態では、動物は、シャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型（ＣＭＴ１Ｅ）に罹患する。特定の実施形態では、動物は、デジェリン・ソッタス症候群に罹患する。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの発現を減少させるのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの発現を減少させるのに有用な化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。
また、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに有用な方法も提供される。特定の実施形態では、神経変性疾患はシャルコー・マリー・トゥース病である。特定の実施形態では、神経変性疾患はＣＭＴ１Ａである。特定の実施形態では、神経変性疾患はＣＭＴ１Ｅである。特定の実施形態では、神経変性疾患はデジェリン・ソッタス症候群である。特定の実施形態では、症状または特徴には、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮が含まれる。
当該一般的な説明及び以下の詳細な説明はどちらも例示的かつ説明的であるにすぎず、限定するものではないと理解すべきである。本明細書において、単数形の使用は、別段の明示がある場合を除き、複数形を含む。本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」の使用は、別段の言明がある場合を除き、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、別段の言明がある場合を除き、１つのユニットを含む要素及び成分と２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分をどちらも包含する。
本明細書で使用する節の見出しは、構成上の目的のためだけにあり、記述の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願に挙げる全ての文書、または文書の部分は、これらに限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含み、本明細書で検討する文書の部分を参照することにより、その全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
定義
特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる術語、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。許可されている場合、本開示全体を通じて言及されている全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、ならびに他のデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる術語、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。許可されている場合、本開示全体を通じて言及されている全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、ならびに他のデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別段の指示がある場合を除き、以下の用語は、以下の意味を有する。
定義
本明細書で使用される場合、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄ配置を有する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシド、または非修飾２’－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用される場合、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄ配置を有する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシド、または非修飾２’－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用される場合、「２’－置換ヌクレオシド」は、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される場合、糖部分に関する「２’－置換」は、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、動物に医薬品を提供することを意味する。
本明細書で使用される場合、「動物」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能及び／または計測可能な変化を意味する。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、かかる標的核酸によってコードされる標的核酸またはタンパク質の量または発現の減少である。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス化合物」は、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、治療に関する「改善」は、治療がない場合の同じ症状と比較して、少なくとも１つの症状に改善が見られることを意味する。特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または症状の重症度もしくは頻度における発症の遅延もしくは進行の遅延である。特定の実施形態では、症状または特徴は、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮である。
本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」は、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式糖」または「二環式糖部分」は、２つの環を含有する修飾糖部分を意味し、ここで第２の環は、第１の環における原子の２つを結びつける架橋を介して形成されることにより、二環式構造を形成する。特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される場合、「切断可能な部分」は、生理学的条件下で、例えば、細胞、動物、またはヒトの内部で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関する「相補的」は、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基、及び別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基の少なくとも７０％が、オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び他の核酸が対向する方向にアラインメントしている場合、互いに水素結合することができることを意味する。相補的核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することができる核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対には、アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）が挙げられる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有することを必要としない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関して「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドにおいて別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に相補的であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「共役基」は、オリゴヌクレオチドに直接結合される原子団を意味する。共役基には、共役部分と、共役部分をオリゴヌクレオチドに結合する共役リンカーが含まれる。
本明細書で使用される場合、「共役リンカー」は、共役部分をオリゴヌクレオチドに接続する少なくとも１つの結合を含む単結合または原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「共役部分」は、共役リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドの文脈における「連続した」は、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」は、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」または「ｃＥｔ修飾糖部分」は、二環式糖の第２の環が、β－Ｄリボシル糖部分の４’炭素及び２’炭素を接続する架橋を介して形成されるβ－Ｄリボシル二環式糖部分を意味し、該架橋は式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有し、該架橋のメチル基はＳ配置にある。
本明細書で使用される場合、「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「キラルが豊富な集団」は、同一の分子式の複数の分子を意味し、特定のキラル中心に特定の立体化学配置を含む集団内の分子の数またはパーセンテージが、特定のキラル中心がステレオランダムである場合、集団内の同じ特定のキラル中心に同じ特定の立体化学配置を含むと予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラルが豊富な集団は、１つ以上のステレオランダムキラル中心を含有することができる。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用される場合、「ギャップマー」は、１個以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に配置されたＲＮａｓｅ Ｈ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、該内部領域を含むヌクレオシドは、該外部領域を含むヌクレオシド（複数可）とは化学的に異なる。内部領域は「ギャップ」と呼んでもよく、外部領域は「ウィング」と呼んでもよい。別段の指示がある場合を除き、「ギャップマー」は糖モチーフを指す。別段の指示がある場合を除き、ギャップの各ヌクレオシドの糖部分は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分である。したがって、「ｃＥｔギャップマー」という用語は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ及びｃＥｔヌクレオシドを含むウィングを有するギャップマーを示す。別段の指示がある場合を除き、ｃＥｔギャップマーは、１個以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含み得、そのような修飾は、必ずしも糖修飾のギャップマーパターンに従わなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「ホットスポット領域」は、標的核酸上の核酸塩基の範囲であり、オリゴマー化合物の介在によるその標的核酸の量または活性の低下の影響を受けやすい範囲である。
本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」は、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定の機構に限定するわけではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構では水素結合を伴い、これは、相補的な核酸塩基間のワトソン－クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置換された、修飾されたヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「リンカー－ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドを共役部分に直接的または間接的に連結するヌクレオシドを意味する。リンカー－ヌクレオシドは、オリゴマー化合物の共役リンカー内に位置する。リンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続している場合でも、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とは見なされない。
本明細書で使用される場合、「非二環式修飾糖部分」は、第２の環を形成するための糖の２つの原子間に架橋を形成しない、置換基などの修飾を含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「ミスマッチ」または「非相補的」は、第１及び第２のオリゴヌクレオチドがアラインメントされている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的ではない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＭＯＥ」はメトキシエチルを意味する。「２’－ＭＯＥ」または「２’－ＭＯＥ修飾糖」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」は、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける、修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」は、運動機能の喪失及びニューロンの死を含む、機能または構造の進行性の喪失によって特徴付けられる状態を意味する。特定の実施形態では、神経変性疾患はシャルコー・マリー・トゥース病である。特定の実施形態では、神経変性疾患はＣＭＴ１Ａである。特定の実施形態では、神経変性疾患はＣＭＴ１Ｅである。特定の実施形態では、疾患はデジェリン・ソッタス症候群である。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」は、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される場合、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対形成することができる、非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基の任意の１つと対形成できる修飾核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾と関係のない核酸またはオリゴヌクレオチドの連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、非修飾であるか、または修飾される。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「連結ヌクレオシド」は、連続した配列で接続されているヌクレオシドである（すなわち、連結されたものの間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用される場合、「オリゴマー化合物」は、オリゴヌクレオチド、及び任意選択で、共役基または末端基などの１つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的であるか、または対になっていない可能性がある第２のオリゴマー化合物と対形成し得る。「一本鎖オリゴマー化合物」は、対になっていないオリゴマー化合物である。「オリゴマー二重鎖」という用語は、相補的な核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二重鎖を意味する。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物は、「二重鎖オリゴマー化合物」と呼ばれることがある。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して結合した一本鎖の連結ヌクレオシドを意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されても、または非修飾でもよい。別段の指示がある場合を除き、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１個のヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されている、オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される場合、「非修飾オリゴヌクレオチド」は、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、動物への投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。このような特定の担体は、対象による経口摂取用の医薬組成物、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、及びロゼンジ剤の製剤化を可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬剤的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつそれに望ましくない毒物学的影響を与えない。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、対象への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物及び無菌水溶液を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の細胞株におけるフリー取込みアッセイ（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）において活性を示す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、動物またはその細胞内で異なる形態に変換される、体外にある形態の治療薬を意味する。典型的には、プロドラッグの動物内での変換は、細胞または組織に存在する酵素（例えば、内因性またはウイルス性酵素）もしくは化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。
本明細書で使用される場合、「量または活性を低下させるかまたは阻害する」は、未処置試料または対照試料における転写発現または活性と比べた、転写発現または活性の低下または遮断を指し、必ずしも転写発現または活性の完全消失を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」とはタンパク質をコードするＲＮＡ転写産物を意味し、別様に明記されない限り、プレｍＲＮＡ及びｍＲＮＡが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡｉ化合物」は、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物としては、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣物を含むマイクロＲＮＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語では、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス化合物は除外される。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関して「自己相補的な」は、それ自体に対して少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「ｓｉＲＮＡ」は、２つの逆平行かつ実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子を指す。二重鎖構造を形成する２本の鎖は、１つのより大きなＲＮＡ分子の異なる部分であり得るか、またはそれらは別個のＲＮＡ分子であり得る。２本の鎖が１つのより大きな分子の一部であり、したがって、二重鎖構造を形成する一方の鎖の３’末端とそれぞれの他方の鎖の５’末端との間の連続した核酸塩基によって接続されている場合、接続するＲＮＡ鎖は「ヘアピンループ」と呼ばれる。ＲＮＡ鎖は、同じ数または異なる数のヌクレオチドを持っていてもよい。
本明細書で使用される場合、「標準細胞アッセイ」は、実施例３に記載のアッセイ及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」は、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子の集団において、ステレオランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、ステレオランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムであると見なされる。特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「糖部分」は、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用される場合、「非修飾糖部分」は、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾糖部分」または「修飾糖」は、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。
本明細書で使用される場合、「糖代替物」は、別の基（例えば、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合、共役基、または末端基）に核酸塩基を連結することができる、フラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用される場合、「症状または特徴」は、疾患または障害の存在または程度を示す物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状は、対象、または該対象を検査もしくは試験する医療専門家にとって明らかなものである。特定の実施形態では、特徴は、死後検査を含むが、これに限定されない侵襲的診断検査で明らかである。
本明細書で使用される場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」は、アンチセンス化合物が影響を与えるように設計されている核酸を意味する。
本明細書で使用される場合、「標的領域」は、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される標的核酸の一部を意味する。
本明細書で使用される場合、「末端基」は、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合する、化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、動物に治療効果をもたらす医薬品の量を意味する。例えば、治療有効量は、病気の症状を改善する。
特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がＰＭＰ２２ ＲＮＡの等長部分に少なくとも９０％相補的であり、該修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、該オリゴマー化合物。
実施形態２．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号３７～５３７３のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、または１６の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。
実施形態３．１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、
配列番号２の核酸塩基４，１６９～４，１９８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基８，８１２～８，９０７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１０，０１９～１０，０５０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１１，２４７～１１，２７６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，０５８～１２，０９６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，３５７～１３，３８７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，７２１～１５，７６９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，９１４～１５，９７１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７，３５４～１７，４０３の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１９，９５９～１９，９９７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２７，０５４～２７，０８６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２９，７３４～２９，７６１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，５２８～３０，５５８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，６７８～３０，７１７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３１，４５０～３１，４７９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，３６３～３７，４０１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，６５１～３７，８５６の等長部分、または、
配列番号２の核酸塩基３８，１０７～３８，２２３の等長部分の、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。
配列番号２の核酸塩基４，１６９～４，１９８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基８，８１２～８，９０７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１０，０１９～１０，０５０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１１，２４７～１１，２７６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，０５８～１２，０９６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，３５７～１３，３８７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，７２１～１５，７６９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，９１４～１５，９７１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７，３５４～１７，４０３の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１９，９５９～１９，９９７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２７，０５４～２７，０８６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２９，７３４～２９，７６１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，５２８～３０，５５８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，６７８～３０，７１７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３１，４５０～３１，４７９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，３６３～３７，４０１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，６５１～３７，８５６の等長部分、または、
配列番号２の核酸塩基３８，１０７～３８，２２３の等長部分の、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。
実施形態４．該修飾オリゴヌクレオチドが、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合に、配列番号１～８の核酸塩基配列のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６．該修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７．該修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８．該修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、該２’－４’橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９．該修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０．該修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．該修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．該修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．該修飾オリゴヌクレオチドが、
１～５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域、を含む糖モチーフを有し、
該５’－領域ヌクレオシドの各々及び該３’－領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、該中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
１～５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域、を含む糖モチーフを有し、
該５’－領域ヌクレオシドの各々及び該３’－領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、該中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．該修飾オリゴヌクレオチドが、
３個の連結した５’－領域ヌクレオシドからなる５’－領域、
１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３個の連結した３’－領域ヌクレオシドからなる３’－領域、を含む糖モチーフを有し、
該５’－領域ヌクレオシドの各々及び該３’－領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ修飾糖部分を含み、該中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１３に記載のオリゴマー化合物。
３個の連結した５’－領域ヌクレオシドからなる５’－領域、
１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３個の連結した３’－領域ヌクレオシドからなる３’－領域、を含む糖モチーフを有し、
該５’－領域ヌクレオシドの各々及び該３’－領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ修飾糖部分を含み、該中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．少なくとも１個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５または１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５または１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１５、１７、または１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．該修飾オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．該修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．該修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．該修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．該修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．共役部分及び共役リンカーを含む共役基を含む、実施形態１～２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６．該共役リンカーが単結合からなる、実施形態２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７．該共役リンカーが切断可能である、実施形態２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．該共役リンカーが１～３個のリンカー－ヌクレオシドを含む、実施形態２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．該共役基が、該修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で該修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．該共役基が、該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で該修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．末端基を含む、実施形態１～３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．該オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．該オリゴマー化合物がリンカー－ヌクレオシドを含まない、実施形態１～２７または２９～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．実施形態１～２３、２５～３１、または３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖。
実施形態３５．実施形態１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態３４に記載のオリゴマー二重鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
実施形態３６．実施形態１～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または実施形態３５に記載のオリゴマー二重鎖、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
実施形態３７．該薬学的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
実施形態３８．該医薬組成物が、該修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態３７に記載の医薬組成物。
実施形態３９．実施形態３６～３８のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態４０．ＰＭＰ２２に関連した疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２に関連した疾患に罹患しているかまたは発症のリスクがある個体に、実施形態３６～３８のいずれかに記載の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによりＰＭＰ２２に関連した該疾患を治療することを含む、該方法。
実施形態４１．該ＰＭＰ２関連疾患がデジェリン・ソッタス症候群である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．該ＰＭＰ２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４３．該シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．該シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４５．該ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態４０～４４のいずれかに記載の方法。
実施形態４６．該症状または特徴が、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮である、実施形態４５に記載の方法。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、連結ヌクレオシドからなる、オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であり得るか、または修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡと比較して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む。
特定の実施形態では、連結ヌクレオシドからなる、オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であり得るか、または修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡと比較して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドには、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方が含まれる。
修飾ヌクレオシドには、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方が含まれる。
１．特定の糖部分
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分であり、そのいずれも、フラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しない。そのような非架橋置換基は、２’、４’、及び／または５’位にある置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置にあってもよい。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基は分岐している。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から選択され、式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている２’－置換基である。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例には、５－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載の、２つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびに修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシド非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらすフラノシル環の２つの原子を架橋する置換基を含む。特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、４’及び２’フラノース環原子との間に架橋を含む。そのような４’と２’を架橋する糖置換基の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）。
特定の実施形態では、このような４’と２’の架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４個の連結基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）；ならびに
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）；ならびに
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分が当技術分野で知られている、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ １９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；及び米国特許公開Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照のこと。
特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載の）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であってもよい。
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの一般的な説明に両方の異性体配置が含まれる。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が本明細書の例示的な実施形態で特定される場合、別様に明記されない限り、それらはβ－Ｄ配置である。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば５’－置換基及び４’－２’架橋糖）を含む。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば硫黄、炭素または窒素原子で置き換えられる。特定のこのような実施形態では、このような修飾糖部分は、本明細書に記載の架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、特定の糖代替物には、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えばＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／または５’位に置換が含まれる。
特定の実施形態では、糖代替物は５原子以外を有する環を含む。例えば、特定の実施形態では、糖代替物は６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ：
（「Ｆ－ＨＮＡ」，例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７；及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡは、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称すことができる）、及び、以下の式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられる：
式中、上記の修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれについて、独立して
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結共役基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から独立して選択され、式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結共役基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から独立して選択され、式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれＨである。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の１つがＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態では、糖代替物が、５超の原子及び２つ以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用される場合、用語「モルホリノ」は以下の構造を有する糖代替物を意味する：
特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、様々な置換基を付加するか、または改変することによって、上記モルホリノ構造から修飾されてもよい。そのような糖代替物を本明細書では「修飾モルホリノ」と称する。
特定の実施形態では、糖代替物は非環式部分を含む。そのような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
多くの他の二環式糖及び三環式糖ならびに糖代替物環システムが当技術分野で知られており、これらは修飾ヌクレオシドに使用することができる。
２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される核酸塩基を含まない、１個以上のヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される核酸塩基を含まない、１個以上のヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、広域塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂａｓｅ）、サイズ拡張塩基（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ ｂａｓｅ）及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基としては、三環式ピリミジン、例えば１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）が挙げられる。修飾核酸塩基としては、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環により置き換えられているもの、例えば７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンを挙げることもできる。さらなる核酸塩基としては、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６及び１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されているものが挙げられる。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちのいくつかについて調製を教示する刊行物には、Ｍａｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられるが、これに限定されない。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在により規定される。代表的なリンを含有するヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾または天然の結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミダート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が含まれるが、これらに限定されない。代表的な非リン酸を含有するヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然のリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変える（通常は増加させる）ために使用され得る。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在により規定される。代表的なリンを含有するヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾または天然の結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミダート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が含まれるが、これらに限定されない。代表的な非リン酸を含有するヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然のリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変える（通常は増加させる）ために使用され得る。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的ヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これに限定されるものではない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団としても、また特定の立体化学配置をしたホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団としても調製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合はいずれもステレオランダムである。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置がランダムに選択される合成方法を使用して作製することができる。それにもかかわらず、当業者に理解されるように、それぞれ個々のオリゴヌクレオチド分子の各々個々のホスホロチオエートには定義された立体配置がある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学配置にある特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を１つ以上含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオエート結合は、集団内分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオエート結合は、集団内分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオエート結合は、集団内分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオエート結合は、集団内分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオエート結合は、集団内分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラルが豊富な集団は、当該技術分野で公知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５などに記載の方法を使用して作製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）立体配置にある指示されたホスホロチオエートを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）立体配置にあるホスホロチオエートを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、（Ｒｐ）ホスホロチオエート及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式：の１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は核酸塩基を示す。
別段の指示がある場合を除き、本明細書に記載する修飾オリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオシド間結合は、ステレオランダムでも、特定の立体化学配置でもあり得る。
中性ヌクレオシド間結合には、限定することなく、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３及び４，４０－６５を参照のこと）。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の構成成分部を混合で含む非イオン結合が含まれる。
Ｂ．特定のモチーフ
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシド間結合を１つ以上含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの、修飾、非修飾、及び異なる修飾の、糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用する場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは関係のない核酸塩基に対する修飾を表す）。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシド間結合を１つ以上含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの、修飾、非修飾、及び異なる修飾の、糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用する場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは関係のない核酸塩基に対する修飾を表す）。
１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種以上の修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。特定の例では、そのような糖モチーフには本明細書で論じる糖修飾のうち任意のものが含まれるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種以上の修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。特定の例では、そのような糖モチーフには本明細書で論じる糖修飾のうち任意のものが含まれるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウィング」及び中央もしくは内部領域、すなわち「ギャップ」によって定義される、ギャップマーモチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウィング、ギャップ、及び３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、各ウィングのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかとは異なる。具体的には、少なくともギャップに最も近い各ウィングのヌクレオシドの糖部分（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’－側のヌクレオシド）は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウィングとギャップの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップ接合部）を定義する。特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性ギャップマー）。特定の実施形態では、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称性ギャップマー）。
特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、１～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも２個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも３個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも４個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーはデオキシギャップマーである。特定の実施形態では、各ウィング／ギャップ接合部のギャップ側のヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウィング／ギャップ接合部のウィング側のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの完全に修飾された領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、本明細書において均一に修飾された糖モチーフと呼ばれる同じ修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、均一に修飾されたものの各ヌクレオシドは、同じ２’修飾を含む。
本明細書では、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウィング中のヌクレオシドの数］－［ギャップ中のヌクレオシドの数］－［３’－ウィング中のヌクレオシドの数］を用いて提供されてもよい。したがって、３－１０－３ギャップマーは、各ウィング中の３個の連結ヌクレオシドと、ギャップ中の１０個の連結ヌクレオシドからなる。そのような用語が特定の修飾を伴う場合、この修飾は各ウィングの各糖部分の修飾であり、ギャップヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’－ウィング中の５個の連結２’－ＭＯＥヌクレオシドと、ギャップ中の１０個の連結２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィング中の５個の連結２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。３－１０－３ ｃＥｔギャップマーは、５’－ウィング中の３個の連結ｃＥｔヌクレオシドと、ギャップ中の１０個の連結２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィング中の３個の連結ｃＥｔヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ＢＮＡギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ＬＮＡギャップマーである。
２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾される。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されない。特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。特定の実施形態では、各アデニンが修飾される。特定の実施形態では、各グアニンが修飾される。特定の実施形態では、各チミンが修飾される。特定の実施形態では、各ウラシルが修飾される。特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基の一部または全ては、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の全ての核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾される。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されない。特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。特定の実施形態では、各アデニンが修飾される。特定の実施形態では、各グアニンが修飾される。特定の実施形態では、各チミンが修飾される。特定の実施形態では、各ウラシルが修飾される。特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基の一部または全ては、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の全ての核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオシド内に存在する。
特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１個のヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。特定のそのような実施形態では、該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムホスホロチオエート（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウィングにおけるヌクレオシド間結合のいくつかまたは全ては、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合はステレオランダムである。特定の実施形態では、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムホスホロチオエート（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウィングにおけるヌクレオシド間結合のいくつかまたは全ては、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合はステレオランダムである。特定の実施形態では、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。
Ｃ．特定の長さ
活性を失わずに、オリゴヌクレオチドの長さを増減することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、卵母細胞注射モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導するそれらの能力について、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドを試験した。オリゴヌクレオチドの末端近くに８または１１のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドほどではなかったものの、標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断が、１３核酸塩基オリゴヌクレオチド（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む）を使用して達成された。
活性を失わずに、オリゴヌクレオチドの長さを増減することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、卵母細胞注射モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導するそれらの能力について、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドを試験した。オリゴヌクレオチドの末端近くに８または１１のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドほどではなかったものの、標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断が、１３核酸塩基オリゴヌクレオチド（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む）を使用して達成された。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、任意の様々な長さ範囲を有し得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、Ｘは、当該範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙは、当該範囲のヌクレオシドの最大数を表す。特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹは、Ｘ≦Ｙの条件で、それぞれ独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０から選択される。例えば、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２９個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～３０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の連結ヌクレオシドからなる。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに独立している。したがって、別段の指示がある場合を除き、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは関係なく、１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がある場合を除き、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに独立している。したがって、別段の指示がある場合を除き、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは関係なく、１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がある場合を除き、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の修飾オリゴヌクレオチドの全てが同一の分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラルが豊富な集団とすることができる。修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心のうちの全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラルが豊富な集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が豊富であり、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てがステレオランダムである。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学的配置において、β－Ｄリボシル糖部分、及び少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が豊富である。
集団の修飾オリゴヌクレオチドの全てが同一の分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラルが豊富な集団とすることができる。修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心のうちの全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラルが豊富な集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が豊富であり、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てがステレオランダムである。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学的配置において、β－Ｄリボシル糖部分、及び少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が豊富である。
Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）及び任意選択で１つ以上の共役基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。共役基は、１つ以上の共役部分と、共役部分をオリゴヌクレオチドに連結する共役リンカーとからなる。共役基は、オリゴヌクレオチドの一端または両末端、及び／または任意の内部位置に結合し得る。特定の実施形態では、共役基は修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合する共役基は、末端基である。特定のそのような実施形態では、共役基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端に結合する。特定のそのような実施形態では、共役基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、共役基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合する。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）及び任意選択で１つ以上の共役基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。共役基は、１つ以上の共役部分と、共役部分をオリゴヌクレオチドに連結する共役リンカーとからなる。共役基は、オリゴヌクレオチドの一端または両末端、及び／または任意の内部位置に結合し得る。特定の実施形態では、共役基は修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合する共役基は、末端基である。特定のそのような実施形態では、共役基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端に結合する。特定のそのような実施形態では、共役基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、共役基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合する。
末端基の例には、共役基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾または非修飾のヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。
Ａ．特定の共役基
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１つ以上の共役基に共有結合する。特定の実施形態では、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取込み特性、電荷特性、及びクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、結合オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾する。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１つ以上の共役基に共有結合する。特定の実施形態では、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取込み特性、電荷特性、及びクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、結合オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾する。
特定の実施形態では、共役基は、結合オリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基を付与する。特定の共役基及び共役部分は、以前から説明されてきた、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８；Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチルアンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４；Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェノール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）。
特定の実施形態では、共役基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。
特定の実施形態では、共役基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択され得、該アルキル鎖は１つ以上の不飽和結合を有する。
１．共役部分
共役部分には、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれるが、これらに限定されない。
共役部分には、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、共役部分には、有効成分、例えばアスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジン、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン（ｉｎｄｏ－ｍｅｔｈｉｃｉｎ）、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質が含まれる。
２．共役リンカー
共役部分は、共役リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する。特定のオリゴマー化合物では、共役リンカーは単結合である（すなわち、共役部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。特定の実施形態では、共役リンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーなどの鎖構造を含む。
共役部分は、共役リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する。特定のオリゴマー化合物では、共役リンカーは単結合である（すなわち、共役部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。特定の実施形態では、共役リンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーなどの鎖構造を含む。
特定の実施形態では、共役リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のそのような実施形態では、共役リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
特定の実施形態では、上記の共役リンカーを含む共役リンカーは、二官能性の連結部分、例えば本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドなど、親化合物への結合共役基として有用であることが当分野で知られているものである。一般に、二官能性結合部分には少なくとも２つの官能基が含まれる。官能基のうち一方は、親化合物の特定の部位に結合するために選択され、他方は共役基に結合するために選択される。二官能性連結部分に使用される官能基の例としては、求核性基と反応するための求電子基、及び求電子基と反応するための求核性基が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、二官能性連結部分には、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基が含まれる。
共役リンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれるが、これらに限定されない。他の共役リンカーには、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニルが含まれるが、これらに限定されず、好ましい置換基の非限定的な一覧には、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられる。
特定の実施形態では、共役リンカーは１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは２～５個のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは正確に３個のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。特定の実施形態では、そのようなリンカー－ヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、そのようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは非修飾である。特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカー－ヌクレオシドは、標的組織に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが一般的に望ましい。したがって、リンカー－ヌクレオシドは、典型的には、互いに、及び切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に、連結されている。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書では、リンカー－ヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの一部とは見なされない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の連結ヌクレオシド及び／または参照核酸に対して特定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、該オリゴマー化合物が、リンカー－ヌクレオシドを含む共役リンカーを含む共役基も含む実施形態において、これらのリンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにはカウントされず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントの決定にも使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続する１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含む共役基を含み得る。そのようなオリゴマー化合物中の連続する連結ヌクレオシドの総数は３０を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、共役基を含まない修飾オリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物中の連続する連結ヌクレオシドの総数は３０以下である。特に明記しない限り、共役リンカーは１０個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、５個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、３個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、２個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、共役リンカーは、１個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、共役基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、特定の状況では、特定の共役部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によりよく取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれると、共役基が切断されて、非共役または親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。したがって、特定の共役リンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または５個以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなどの細胞内部または細胞内区画で選択的に切断される。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に切断される。
特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、一方または両方のホスホジエステルのエステル結合、リン酸エステル結合、カルバメート結合、またはジスルフィド結合の中から選択される。特定の実施形態では、切断可能な結合は、一方または両方のホスホジエステルのエステルである。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドと共役部分または共役基との間のリン酸結合である。
特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドは、互いに、及び／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に連結される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合し、リン酸またはホスホロチオエート結合によって共役リンカーまたは共役部分の残りに共有結合する２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的部分
特定の実施形態では、共役基は細胞標的部分を含む。特定の実施形態では、共役基は、以下の一般式を有し：
特定の実施形態では、共役基は細胞標的部分を含む。特定の実施形態では、共役基は、以下の一般式を有し：
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合ｍは０、ｎが２以上の場合ｍは１、ｊは１または０、及びｋは１または０である。
特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
特定の実施形態では、共役基は少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的部分を含む。特定の実施形態では、細胞標的部分は、分枝基に共有結合する２つのテザーリガンドを含む。特定の実施形態では、細胞標的部分は、分枝基に共有結合する３つのテザーリガンドを含む。
Ｂ．特定の末端基
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１個以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化した５’リン酸を含む。安定化した５’リン酸は、これらに限定されないが、５’－ビニルホスホネートを含むがこれに限定されない５’－リン酸を含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆位ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’連結ヌクレオシドは脱塩基ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１個以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化した５’リン酸を含む。安定化した５’リン酸は、これらに限定されないが、５’－ビニルホスホネートを含むがこれに限定されない５’－リン酸を含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆位ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’連結ヌクレオシドは脱塩基ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二重鎖
特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対になって、オリゴマー二重鎖を形成する。そのようなオリゴマー二重鎖は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、該第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意に共役基、ならびに（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意に共役基を含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二重鎖のオリゴマー化合物のいずれか一方または両方が、共役基を含んでいてもよい。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含んでいてもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対になって、オリゴマー二重鎖を形成する。そのようなオリゴマー二重鎖は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、該第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意に共役基、ならびに（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意に共役基を含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二重鎖のオリゴマー化合物のいずれか一方または両方が、共役基を含んでいてもよい。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含んでいてもよい。
ＩＶ．アンチセンス活性
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準的な細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上減少または阻害する場合、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に選択的に影響を及ぼす。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような方法で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準的な細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上減少または阻害する場合、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に選択的に影響を及ぼす。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような方法で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
特定のアンチセンス活性において、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈの介在による標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」であるアンチセンス化合物が、本明細書に記載される。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは許容される。
特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の一部がＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にロードされ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣにロードされるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）の場合がある。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察される可能性がある。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、そのような標的核酸によってコードされる標的核酸またはタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物の表現型の変化、の観察または検出を含む。
Ｖ．特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸はプレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソン接合部にまたがる。特定の実施形態では、標的領域はイントロン内で少なくとも５０％である。特定の実施形態では、標的核酸はレトロジーンのＲＮＡ転写産物である。特定の実施形態では、標的核酸は非コードＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的非コードＲＮＡは、長い非コードＲＮＡ、短い非コードＲＮＡ、イントロンＲＮＡ分子から選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸はプレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソン接合部にまたがる。特定の実施形態では、標的領域はイントロン内で少なくとも５０％である。特定の実施形態では、標的核酸はレトロジーンのＲＮＡ転写産物である。特定の実施形態では、標的核酸は非コードＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的非コードＲＮＡは、長い非コードＲＮＡ、短い非コードＲＮＡ、イントロンＲＮＡ分子から選択される。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
活性を失わずに、ミスマッチ塩基を導入することは可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できることを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ２つまたは３つの該タンデムオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させるその能力について、ウサギ網状赤血球アッセイで試験した。３つの１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８または４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりもレベルは低かったものの、翻訳を阻害することができた。
活性を失わずに、ミスマッチ塩基を導入することは可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できることを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ２つまたは３つの該タンデムオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させるその能力について、ウサギ網状赤血球アッセイで試験した。３つの１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８または４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりもレベルは低かったものの、翻訳を阻害することができた。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に対して１００％または完全に相補的である領域を含む。特定の実施形態では、完全な相補性の領域は、長さが６～２０、１０～１８、または１８～２０の核酸塩基である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチな核酸塩基を含む。特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのようなミスマッチによって減少するが、非標的に対する活性は、より大きな量だけ減少する。したがって、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。特定の実施形態では、ミスマッチは、ウィング領域の５’末端から１、２、３、または４位にある。特定の実施形態では、ミスマッチは、ウィング領域の３’末端から４、３、２、または１位にある。
Ｂ．ＰＭＰ２２
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該標的核酸は、ＰＭＰ２２である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）、配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿１５３３２１．２）、配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、配列番号６（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１７．１）、配列番号７（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１８．１）、または配列番号８（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＡＫ３００６９０．１）に記載の配列を有する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該標的核酸は、ＰＭＰ２２である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）、配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿１５３３２１．２）、配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、配列番号６（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１７．１）、配列番号７（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１８．１）、または配列番号８（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＡＫ３００６９０．１）に記載の配列を有する。
特定の実施形態では、細胞を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの量が減少し、特定の実施形態では、ＰＭＰ２２タンパク質の量を減少させる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、細胞を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、脱髄の低減及び／または軸索損傷及び／または喪失の低減をもたらす。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド及び共役基からなる。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現される。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、末梢神経系を構成する細胞及び組織である。このような組織には、坐骨神経、脛骨神経、腓骨神経、腓腹神経、橈骨神経、正中神経、及び尺骨神経が含まれる。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現される。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、末梢神経系を構成する細胞及び組織である。このような組織には、坐骨神経、脛骨神経、腓骨神経、腓腹神経、橈骨神経、正中神経、及び尺骨神経が含まれる。
ＶＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液及び１つ以上のオリゴマー化合物を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液及び１つ以上のオリゴマー化合物を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物には修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、医薬組成物は、本質的に、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬剤的に許容される活性及び／または不活性物質と混合され得る。組成物及び医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準によって決まる。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬剤的に許容される塩、及び他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬剤的に許容される塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合した１つ以上の共役基を含み、該共役基は、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。特定のそのような方法において、核酸、例えばオリゴマー化合物は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋肉組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例として、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を含む、特定の医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が用いられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の１つ以上の薬剤を特定の組織または細胞型に送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、バッカル投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注入による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液などの中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。特定の実施形態では、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。注入用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多回投与容器内に提供される。注入用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。注入用の医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームが含まれるが、これらに限定されない。
特定の条件下で、本明細書に開示される特定の化合物は酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化されて、及び陽イオン（塩）形態と会合して、描写または記載され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのリン酸結合は、遊離酸、陰イオン、及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別段の指示がある場合を除き、本明細書に記載の化合物は、そのような全ての形態を含むことを意図している。さらに、特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、それらの各々は平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て平衡状態にある複数の位置に形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、そのような全ての形態を含むことを意図している。描写された構造は、必然的に単一の形態を表す。それにもかかわらず、別段の指示がある場合を除き、そのような図面は同様に対応する形態を含むことを意図している。本明細書において、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全にまたは部分的に、プロトン化し得る／脱プロトン化し得る／カチオンと会合し得る、全てのそのような形態を明示的に含む。特定の場合には、１つ以上の特定の陽イオンが識別される。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中にある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水中にある。特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。
本明細書では、ある特定の用量について説明する。用量は、用量単位の形態であり得る。明確にするために、ミリグラム単位の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中で、遊離酸は陰イオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的で、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、無溶媒、酢酸ナトリウムを含まない、無水、遊離酸として存在すると想定されている。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウムを含む溶液中にある場合（例えば、生理食塩水）、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合し得る。しかしながら、プロトンの質量は、なお用量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、化合物番号６８４２６７の１０ｍｇの用量または投与単位は、１０ｍｇと計量される完全にプロトン化された分子の数に等しい。これは、１０．６ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウムを含まない、無水ナトリウム化した化合物番号６８４２６７に相当する。オリゴマー化合物が共役基を含む場合、共役基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含まれる。共役基も酸を有する場合、その共役基は同様に用量を計算する目的で完全にプロトン化されると想定される。
ＶＩＩ．特定のコンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）組成物
特定の実施形態では、化合物番号６８４２６７、ＡＴＣＴＴＣＡＡＴＣＡＡＣＡＧＣ（配列番号３０）の配列（５’から３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー（各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及び１４～１６のそれぞれがｃＥｔ修飾糖を含み、このことは参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されている）は、コンパレータ化合物である。
特定の実施形態では、化合物番号６８４２６７、ＡＴＣＴＴＣＡＡＴＣＡＡＣＡＧＣ（配列番号３０）の配列（５’から３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー（各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及び１４～１６のそれぞれがｃＥｔ修飾糖を含み、このことは参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されている）は、コンパレータ化合物である。
特定の実施形態では、化合物番号６８４３９４、ＡＴＴＡＴＴＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡ（配列番号３１）の配列（５’から３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー（各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及び１４～１６のそれぞれがｃＥｔ修飾糖を含み、このことは参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されている）は、コンパレータ化合物である。
本明細書の実施例１２、表１０２として複製されたＷＯ２０１７１５６２４２の実施例１、表２に示されるように、化合物番号６８４３９４は、化合物番号６８４２６７よりもトランスジェニックマウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより効果的である。例えば、表１０２に示すように、化合物番号６８４３９４は、Ｃ２２トランスジェニックマウスでの複数回投与試験（５０ｍｇ／ｋｇの週３回投与）において４５％の対照の発現レベルを達成したが、化合物番号６８４２６７は、Ｃ２２トランスジェニックマウスでの複数回投与試験において８３％の対照の発現レベルを達成した。したがって、化合物番号６８４３９４は、Ｃ２２トランスジェニックマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性のための適切なコンパレータ化合物である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性などの１つ以上の改善された特性を示すために、化合物番号６８４３９４と比較して優れている。
例えば、本明細書に記載されるように、特定のコンパレータ化合物である化合物番号９２３８６７は、コンパレータ化合物番号６８４３９４よりもｉｎ ｖｉｖｏで、より効果的である。例えば、実施例１２に示すように、化合物番号９２３８６７は、Ｃ２２トランスジェニックマウスでの単回投与試験（３０ｍｇ／ｋｇ）において３４％の対照の発現レベルを達成したが（表１０３）、コンパレータ化合物番号６８４３９４は、Ｃ２２トランスジェニックマウスでの単回投与試験（３０ｍｇ／ｋｇ）において７３％の対照の発現レベルを達成した。したがって、本明細書に記載の特定の化合物は、このアッセイにおいて、コンパレータ化合物番号６８４３９４よりも効果的である。
ＶＩＩＩ．特定のホットスポット領域
１．配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
１．配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１２６４、１６４、及び１８４２の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的である。
化合物８８５９５１、８６６５４２、及び９２３８２７は、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも６０％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４１６９～４１９８内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７６％の減少を平均して達成する。
２．配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号６４２、７１７、７９２、８６７、１０１８、１０９３、１１６８、１２４２、１３１７、１３９２、１４６８、１５４２、１６９２、１７６７、４８２３～４８２４、４８９０～４８９１、４９５０～４９５２、５０１９～５０２１、５０８９～５０９１、５１５７～５１５９、及び５２３９～５２４５の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的である。
化合物６８４１７４～６８４１８９、７１８２７２～７１８２７８、及び８８５４６９～８８５４８２は、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも３６％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基８８１２～８９０７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６４％の減少を平均して達成する。
３．配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１４９８、１５７３、１６４８、２２３２、３９５６、及び４０３３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的である。
化合物８８６１３１～８８６１３３、９２３８８２、及び１２１０７７５～１２１０７７６は、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも５９％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１００１９～１００５０内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７６％の減少を平均して達成する。
４．配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号６０１、６７６、２００３、２０８０、２１５７、２２３４、４０３６、４１１２、及び４３９０の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的である。
化合物８８６１７８～８８６１７９、９２３８９８～９２３９０１、１２０９９４５、及び１２１０８５８～１２１０８５９は、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも５４％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１１２４７～１１２７６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７８％の減少を平均して達成する。
５．配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１１２７、１２０２、４３４２、及び４４２２の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的である。
化合物８８６２０６～８８６２０７及び１２１０８９０～１２１０８９１は、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも５６％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２０５８～１２０９６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６６％の減少を平均して達成する。
６．配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号２３４８、３０７８、及び３８０７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的である。
化合物９２４２７２、１２０９９５６、及び１２１０９１１は、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも７０％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１２３５７～１２３８７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの８１％の減少を平均して達成する。
７．配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１２８２、１３５７、１４３２、１８５５、１９３２、２１２０、２１９７、２５４７、２８８７、２９６３、３０４０、３０７９、及び３１５７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的である。
化合物８８６３０７～８８６３０９、９２３９５５～９２３９５７、９２４２９９～９２４３００、１２０９９８４～１２０９９８５、及び１２１１０６７～１２１１０６９は、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも４７％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５７２１～１５７６９内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６７％の減少を平均して達成する。
８．配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号３８３、４５８、５３２、２０８６、２１６３、３５０４、３５８２、３６５９、３７３７、４００５、及び５１４７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的である。
化合物６８４５４０、８８６３１４～８８６３１６、９２３９５９～９２３９６０、１２０９９９６、及び１２１１０７５～１２１１０７８は、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも５０％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５９１４～１５９７１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６９％の減少を平均して達成する。
９．配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号３８５、４６０、５３４、２０８８、３８１５、３８９２、及び３９６９の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的である。
化合物８８６３５４～８８６３５６、９２３９７９、及び１２１１１３３～１２１１１３５は、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも３２％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１７３５４～１７４０３内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７０％の減少を平均して達成する。
１０．配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１１３８、１２１４、１２８８、１３６４、１４３９、１５１４、１５８９、３３９１、及び５３５４～５３５９の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的である。
化合物７１８３８８～７１８３９３、８８６４４４～８８６４５０、及び１２１００４４は、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも４３％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１９９５９～１９９９７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７２％の減少を平均して達成する。
１１．配列番号２の核酸塩基２７０５４～２７０８６
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号４１６３、４２４３、及び４２８７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的である。
化合物１２１０１６７～１２１０１６８及び１２１１４５１は、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも６３％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２７０８４～２７０８６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７４％の減少を平均して達成する。
１２．配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号２８５６、２９３３、３０１０、及び３８２９の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的である。
化合物１２１０２０６～１２１０２０８及び１２１１５６３は、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも４６％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基２９７３４～２９７６１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７８％の減少を平均して達成する。
１３．配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号８５２、３７０７、及び３７８３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的である。
化合物８８６７１８、１２１０２４６、及び１２１０２４７は、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも５０％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０５２８～３０５５８内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７９％の減少を平均して達成する。
１４．配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１１５２、１９４８、４２９２、４３６９、及び４９４２の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的である。
化合物６８４５６１、８８６７２３、９２４１１７、及び１２１１５９６～１２１１５９７は、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも３３％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３０６７８～３０７１７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６７％の減少を平均して達成する。
１５．配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号７０４、７８０、３５３６、及び３６１３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的である。
化合物８８６７５６～８８６７５７、１０７８９１４、１０７８９１６は、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも４９％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３１４５０～３１４７９内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７７％の減少を平均して達成する。
１６．配列番号２核酸塩基３７３６３～３７４０１
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号１３２３、１３９８、１４７４、１５４８、１６２３、２７２、３４７、４２５、５００、５７５、４８４３、４９０７、５０１４、５０３８、４９６９、５０８２、５１０７、５１０８、５１７７、及び５２７８の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的である。
化合物６８４２９５～６８４３０１、６８４５７２、６８４５７３、７１８３１４、及び８８５５９７～８８５６０６は、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも３８％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７３６３～３７４０１内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６６％の減少を平均して達成する。
１７．配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号３５０～３５２、４２８～４３０、５０３～５０５、５６６、５７８、５７９、６５２～６５４、７２７～７２９、８０２～８０４、８７７～８７９、１０２８～１０３０、１１０２～１１０４、１１６５、１１７８～１１７９、１２５２～１２５４、１３２７～１３２９、１４０１～１４０３、１４７７～１４７９、１５５１～１５５３、１６２６～１６２８、１７０２～１７０４、１７７７～１７７９、３９４０、４３２３、４３８３、４８５０～４８５７、４８８３、４９１４～４９２０、４９４４、４９７７～４９８４、５０４５～５０５２、５１１６～５１２３、及び５１８６～５１９３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的である。
化合物６８４３４３～６８４３９１、６８４５７６、６８４５７７、８８５６５８～８８５７１５、１０７８１６０、１２１０３３２、及び１２１０３４５は、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも１６％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３７６５１～３７８５６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの６４％の減少を平均して達成する。
１８．配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号２８１、３５６、４１５、１４８２、１５５７、１６３２、４８６４～４８６６、４９２７、４９４５、４９９５～４９９７、５０６２～５０６４、５１３３～５１３６、５２０３～５２０５、５３０３、５３０４、及び５３０６～５３３１の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的である。
化合物５９６９９４、５９６９９６、５９７０６０、６８４４４９～６８４４６６、６８４５７８、７１８３４０～７１８３６５、及び８８５７７５～８８５７７９は、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも４７％の減少を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３８１０７～３８２２３内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準的な細胞アッセイにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの７３％の減少を平均して達成する。
１９．追加のホットスポット領域
特定の実施形態では、以下の表の「開始部位」から「停止部位」の範囲の核酸塩基は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示されるように、配列番号２の核酸塩基「開始部位」から「停止部位」内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、以下の表の「開始部位」から「停止部位」の範囲の核酸塩基は、ホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示されるように、配列番号２の核酸塩基「開始部位」から「停止部位」内で相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーはｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
以下の表の「範囲内の配列番号」の核酸塩基配列は、配列番号２の「開始部位」から「停止部位」に相補的である。
以下の表の化合物「範囲内の化合物」は、配列番号２の「開始部位」から「停止部位」に相補的である。
特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基「開始部位」から「停止部位」内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示されるように、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの少なくとも「最小減少率（％）」を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基「開始部位」から「停止部位」内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示されるように、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの平均の「平均減少率（％）」を達成する。特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基「開始部位」から「停止部位」内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示されるように、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡの最大の「最大減少率（％）」を達成する。
参照による非限定的な開示及び組み込み
本明細書に列挙される文献及び特許公報の各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書に列挙される文献及び特許公報の各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物及び方法が、ある特定の実施形態に従った特異性を持って記載されたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するためだけに機能し、その化合物を限定することを意図するものではない。本出願に引用される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号などの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、ある特定の事例において、任意であることを容易に認識するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの１つの２’－Ｈに代えて２’－ＯＨ）または修飾塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡのウラシルに代えて、チミン（メチル化ウラシル））と記載され得る。したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴマー化合物、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するオリゴマー化合物、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」などの他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、式中、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
本明細書に記載の特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマーなどの場合、αもしくはβ、またはアミノ酸などの場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体配置を生じさせる。特定の立体異性体配置を有すると描写または記載される本明細書に提供される化合物には、指示された化合物のみが含まれる。未定義の立体化学を用いて描写または記載される本明細書に提供される化合物には、別途指定されない限り、それらのステレオランダム及び任意に純粋な形態を含む全てのそのような可能な異性体が含まれる。同様に、本明細書に記載の化合物の互変異性形態も、別途記載のない限り含まれる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の原子が、指示した元素の非放射性同位体または放射性同位体で置き換えられている変形例を含む。例えば、水素原子を含む本明細書に記載の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対する全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書に記載の化合物によって包含される同位体置換としては、１Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりに３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療用または研究用ツールとして使用するために有益である新しい特性をオリゴマー化合物に付与することができる。特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を撮像などの研究または診断目的に好適なものにすることができる。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）、配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、及び／または配列番号８（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＡＫ３００６９０．１）に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、その特定の遺伝子配列に１００％相補的ではないことを示す。
ウェルあたり５０，０００細胞の密度で培養されたＫ－５６２細胞を、エレクトロポレーションによって１０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（順方向配列ＣＴＴＧＣＴＧＧＴＣＴＧＴＧＣＧＴＧＡＴ、本明細書で配列番号１５と指定；逆配列ＡＣＣＧＴＡＧＧＡＧＴＡＡＴＣＣＧＡＧＴＴＧＡＧ、本明細書で配列番号１６と指定；プローブ配列ＣＡＴＣＴＡＣＡＣＧＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧ、本明細書で配列番号１７と指定）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされた値は、修飾オリゴヌクレオチドがプライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、及び／または配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、その特定の遺伝子配列に１００％相補的ではないことを示す。
ウェルあたり５０，０００細胞の密度で培養されたＫ－５６２細胞を、エレクトロポレーションによって１０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＲＴＳ４５７９（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされた値は、修飾オリゴヌクレオチドがプライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例３：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、及び／または配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、その特定の遺伝子配列に１００％相補的ではないことを示す。
ウェルあたり１５，０００細胞の密度で培養されたＡ－５４９細胞を、エレクトロポレーションによって４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（順方向配列ＡＧＡＡＡＴＣＴＧＣＴＴＧＧＡＡＧＡＡＧＧＧ、本明細書で配列番号９と指定；逆配列ＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＴＧＡＴＡＣＴ、本明細書で配列番号１０と指定；プローブ配列ＡＧＣＡＡＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＴＴＣＴＧＧＣ、本明細書で配列番号１１と指定）を使用してＲＮＡレベルを測定した。場合によっては、追加のヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６６７（順方向配列ＧＴＴＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＧ、本明細書で配列番号１２と指定；逆配列ＧＡＴＡＣＴＣＡＧＣＡＡＣＡＧＧＡＧＧＡＧ、本明細書で配列番号１３と指定；プローブ配列ＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＣＣＣＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧ、本明細書で配列番号１４と指定）もまた使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされた値は、修飾オリゴヌクレオチドがプライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例４：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
ヒトＰＭＰ２２核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルにおける効果について試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、上記の実施例１に記載の３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。各修飾オリゴヌクレオチド全体のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号２、及び／または配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿１５３３２１．２）に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性で標的としないことを示す。
ウェルあたり１５，０００細胞の密度で培養されたＡ－５４９細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドによってエレクトロポレーションを使用して処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。場合によっては、本明細書で上記に記載された追加のヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６６７もまた使用して、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされたコントロール％値を持つ修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例５：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列を標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２のいずれかを標的としている。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性で標的としないことを示す。
ウェルあたり１５，０００細胞の密度で培養されたＡ－５４９細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドによってエレクトロポレーションを使用して処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされたコントロール％値を持つ修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域を標的とする。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験において、その特定の修飾オリゴヌクレオチドについて％ＵＴＣが決定されなかったことを示す。
実施例６：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む１０個のヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む１０個のヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列を標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２（ヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＣ＿００００１７．１１）、または配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿１５３３２１．２）のいずれかを標的とする。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性で標的としないことを示す。
ウェルあたり１０，０００細胞の密度で培養されたＡ－４３１細胞を、２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドによってフリー取込み（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）を使用して処理した。約４８時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされたコントロール％値を持つ修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例７：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡの単回投与に対するホスホロチオエート結合を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－デオキシヌクレオシドからなり、５’末端及び３’末端にそれぞれ３個のヌクレオシドを有するウィングセグメントが隣接している。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドと３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ヌクレオシドである。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。修飾オリゴヌクレオチド全体の全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドがヒト遺伝子配列を標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、配列番号６（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１７．１）、配列番号７（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＲ＿１０４０１８．１）、または配列番号８（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＡＫ３００６９０．１）に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性で標的としないことを示す。
ウェルあたり１５，０００細胞の密度で培養されたＡ－５４９細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドによってエレクトロポレーションを使用して処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。アスタリスク（＊）でマークされたコントロール％値を持つ修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域を標的とする。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例８：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２の複数回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
上記の例から選択された修飾オリゴヌクレオチドは、Ｋ－５６２細胞において様々な用量で試験した。細胞は、ウェルあたり５０，０００細胞の密度でプレーティングし、以下の表に示されるように、様々な用量の修飾オリゴヌクレオチドを用いたエレクトロポレーションによって処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。
上記の例から選択された修飾オリゴヌクレオチドは、Ｋ－５６２細胞において様々な用量で試験した。細胞は、ウェルあたり５０，０００細胞の密度でプレーティングし、以下の表に示されるように、様々な用量の修飾オリゴヌクレオチドを用いたエレクトロポレーションによって処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。
実施例９：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２の複数回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
上記の例から選択された修飾オリゴヌクレオチドは、Ａ５４９細胞において様々な用量で試験した。ウェルあたり１５，０００細胞の密度でプレーティングされた細胞を、以下の表に示されるように、エレクトロポレーションによっていくつかの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＲＴＳ３５６７０に加えて、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３５６６８（順方向配列ＧＣＡＡＴＧＧＡＣＡＣＧＣＡＡＣＴＧ、本明細書で配列番号１８と指定；逆配列ＧＧＡＣＡＧＡＣＴＧＣＡＧＣＣＡＴＴ、本明細書で配列番号１９と指定；プローブ配列ＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＴＴＣＣＴＧＡＧ、本明細書で配列番号２０と指定）、及びＲＴＳ３５６６９（順方向配列ＣＴＧＧＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＧＴＴＡＣＡＧ、本明細書で配列番号２１と指定；逆配列ＣＣＡＡＡＴＧＣＡＡＧＧＧＡＴＧＴＴＡＡＧＧ、本明細書で配列番号２２と指定；プローブ配列ＴＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＡＧＧＣＴＴＡＧＴＣＴＧＴ、本明細書で配列番号２３と指定）もまた使用して、いくつかの化合物の有効性及び効力を測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。アスタリスク（＊）でマークされた修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。「Ｎ．Ｄ．」（「データなし」）は、その特定の実験において、その特定の修飾オリゴヌクレオチドについて阻害率（％）が決定されなかったことを示す。「Ｎ．Ｃ．」（「計算なし」）は、試験された濃度の範囲がＩＣ５０の正確な計算に十分ではなかったことを示す。
上記の例から選択された修飾オリゴヌクレオチドは、Ａ５４９細胞において様々な用量で試験した。ウェルあたり１５，０００細胞の密度でプレーティングされた細胞を、以下の表に示されるように、エレクトロポレーションによっていくつかの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＲＴＳ３５６７０に加えて、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３５６６８（順方向配列ＧＣＡＡＴＧＧＡＣＡＣＧＣＡＡＣＴＧ、本明細書で配列番号１８と指定；逆配列ＧＧＡＣＡＧＡＣＴＧＣＡＧＣＣＡＴＴ、本明細書で配列番号１９と指定；プローブ配列ＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＴＴＣＣＴＧＡＧ、本明細書で配列番号２０と指定）、及びＲＴＳ３５６６９（順方向配列ＣＴＧＧＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＧＴＴＡＣＡＧ、本明細書で配列番号２１と指定；逆配列ＣＣＡＡＡＴＧＣＡＡＧＧＧＡＴＧＴＴＡＡＧＧ、本明細書で配列番号２２と指定；プローブ配列ＴＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＡＧＧＣＴＴＡＧＴＣＴＧＴ、本明細書で配列番号２３と指定）もまた使用して、いくつかの化合物の有効性及び効力を測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。アスタリスク（＊）でマークされた修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。「Ｎ．Ｄ．」（「データなし」）は、その特定の実験において、その特定の修飾オリゴヌクレオチドについて阻害率（％）が決定されなかったことを示す。「Ｎ．Ｃ．」（「計算なし」）は、試験された濃度の範囲がＩＣ５０の正確な計算に十分ではなかったことを示す。
実施例１０：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２の複数回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの効果
上記の修飾オリゴヌクレオチドは、Ａ５４９細胞において様々な用量で試験した。ウェルあたり１５，０００細胞の密度でプレーティングされた細胞を、以下の表に示されるように、エレクトロポレーションによっていくつかの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。アスタリスク（＊）でマークされた修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
上記の修飾オリゴヌクレオチドは、Ａ５４９細胞において様々な用量で試験した。ウェルあたり１５，０００細胞の密度でプレーティングされた細胞を、以下の表に示されるように、エレクトロポレーションによっていくつかの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。各修飾オリゴヌクレオチドの最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。アスタリスク（＊）でマークされた修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、追加のアッセイを使用してもよい。
実施例１１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＭＰ２２の複数回投与に対する３－１０－３ ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドの効果
修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＡ－５４９細胞におけるヒトＰＭＰ２２のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害について試験した。化合物１０７８１５２は、完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、５’から３’までの配列はＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＡＴＴＡＣＡ（配列番号４８０７）であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。化合物１０７９０５１は、完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、５’から３’までの配列はＣＧＧＧＡＡＡＧＧＣＡＧＴＴＧＣ（配列番号４８０８）であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＡ－５４９細胞におけるヒトＰＭＰ２２のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害について試験した。化合物１０７８１５２は、完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、５’から３’までの配列はＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＡＴＴＡＣＡ（配列番号４８０７）であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。化合物１０７９０５１は、完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、５’から３’までの配列はＣＧＧＧＡＡＡＧＧＣＡＧＴＴＧＣ（配列番号４８０８）であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ウェルあたり１５，０００細胞の密度で培養されたＡ－５４９細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドによってエレクトロポレーションを使用して処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡが細胞から分離され、ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（本明細書で上記に記載された）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に応じて調節した。結果は、未処理の対照細胞と比較したＰＭＰ２２ ＲＮＡレベル（％）として以下の表に示されている。ＩＣ５０は、ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットで線形回帰を使用して計算した。
実施例１２：トランスジェニックマウスにおいてヒトＰＭＰ２２に対する３－１０－３ ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドの効果
Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のＣ２２マウスは、内因性マウスＰＭＰ２２を発現し、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を、症候性Ｃ２２マウスにおいて試験した。
Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のＣ２２マウスは、内因性マウスＰＭＰ２２を発現し、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を、症候性Ｃ２２マウスにおいて試験した。
試験１
Ｃ２２マウスをそれぞれ３匹ずつの群に分け、修飾オリゴヌクレオチド５０ｍｇ／ｋｇを週１回皮下注射で合計３回投与した。２匹のマウスの１つの群には、ＰＢＳを週１回皮下注射で計３回投与した。この群は、他の群と比較される対照群として機能する。マウスを最終注射の４８時間後に屠殺し、分析のために坐骨神経から全ＲＮＡを単離した。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルを、上記（実施例１）に記載したように、プライマープローブセットＲＴＳ４５７９を用いた定量的リアルタイムＲＴＰＣＲにより測定した。データを対照群に対して正規化し、以下の表に示した。これらのデータは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／１５６２４２の実施例１、表２において以前に報告された。
Ｃ２２マウスをそれぞれ３匹ずつの群に分け、修飾オリゴヌクレオチド５０ｍｇ／ｋｇを週１回皮下注射で合計３回投与した。２匹のマウスの１つの群には、ＰＢＳを週１回皮下注射で計３回投与した。この群は、他の群と比較される対照群として機能する。マウスを最終注射の４８時間後に屠殺し、分析のために坐骨神経から全ＲＮＡを単離した。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルを、上記（実施例１）に記載したように、プライマープローブセットＲＴＳ４５７９を用いた定量的リアルタイムＲＴＰＣＲにより測定した。データを対照群に対して正規化し、以下の表に示した。これらのデータは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／１５６２４２の実施例１、表２において以前に報告された。
これらのデータは、コンパレータ化合物６８４３９４がコンパレータ化合物６８４２６７よりもｉｎ ｖｉｖｏでより効果的であることを示している。
試験２
Ｃ２２マウスを３匹ずつの群に分け、修飾オリゴヌクレオチド３０ｍｇ／ｋｇを静脈注射で投与した。３匹のマウスの１つの群には、ＰＢＳを静脈注射で投与した。この群は、他の群と比較される対照群として機能する。投与２週間後にマウスを屠殺し、分析のために坐骨神経から全ＲＮＡを単離した。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルを、上記（実施例１）に記載したように、プライマープローブセットＲＴＳ４５７９を用いた定量的リアルタイムＲＴＰＣＲにより測定した。データを対照群に対して正規化し、以下の表に示した。これらのデータは、化合物９２３８６７がコンパレータ化合物６８４３９４よりもｉｎ ｖｉｖｏでより効果的であることを示している。
Ｃ２２マウスを３匹ずつの群に分け、修飾オリゴヌクレオチド３０ｍｇ／ｋｇを静脈注射で投与した。３匹のマウスの１つの群には、ＰＢＳを静脈注射で投与した。この群は、他の群と比較される対照群として機能する。投与２週間後にマウスを屠殺し、分析のために坐骨神経から全ＲＮＡを単離した。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルを、上記（実施例１）に記載したように、プライマープローブセットＲＴＳ４５７９を用いた定量的リアルタイムＲＴＰＣＲにより測定した。データを対照群に対して正規化し、以下の表に示した。これらのデータは、化合物９２３８６７がコンパレータ化合物６８４３９４よりもｉｎ ｖｉｖｏでより効果的であることを示している。
Claims (46)
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がＰＭＰ２２ ＲＮＡの等長部分に少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号３７～５３７３のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、または１６の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、
配列番号２の核酸塩基４，１６９～４，１９８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基８，８１２～８，９０７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１０，０１９～１０，０５０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１１，２４７～１１，２７６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，０５８～１２，０９６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１２，３５７～１３，３８７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，７２１～１５，７６９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，９１４～１５，９７１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７，３５４～１７，４０３の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１９，９５９～１９，９９７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２７，０５４～２７，０８６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基２９，７３４～２９，７６１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，５２８～３０，５５８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，６７８～３０，７１７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３１，４５０～３１，４７９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，３６３～３７，４０１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，６５１～３７，８５６の等長部分、または、
配列番号２の核酸塩基３８，１０７～３８，２２３の等長部分の、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合に、配列番号１～８の核酸塩基配列のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記２’－４’橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項５～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項９に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項５～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域、を含む糖モチーフを有し、
前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項１～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３個の連結した５’－領域ヌクレオシドからなる５’－領域、
１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３個の連結した３’－領域ヌクレオシドからなる３’－領域、を有し、
前記５’－領域ヌクレオシドの各々及び前記３’－領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項１３に記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも１個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１５または１６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１５または１７に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１５、１７、または１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を含む、請求項１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 共役部分及び共役リンカーを含む共役基を含む、請求項１～２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記共役リンカーが単結合からなる、請求項２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記共役リンカーが切断可能である、請求項２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記共役リンカーが、１～３個のリンカー－ヌクレオシドを含む、請求項２５～２６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項１～３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である請求項１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物がリンカー－ヌクレオシドを含まない、請求項１～２７または２９～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 請求項１～２３、２５～３１、または３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖。
- 請求項１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項３４に記載のオリゴマー二重鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
- 請求項１～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または請求項３５に記載のオリゴマー二重鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項３６に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、請求項３７に記載の医薬組成物。
- 請求項３６～３８のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
- ＰＭＰ２２に関連した疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２に関連した疾患に罹患しているかまたは発症のリスクがある個体に、請求項３６～３８のいずれかに記載の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによりＰＭＰ２２に関連した前記疾患を治療することを含む、前記方法。
- 前記ＰＭＰ２関連疾患がデジェリン・ソッタス症候群である、請求項４０に記載の方法。
- 前記ＰＭＰ２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項４０に記載の方法。
- 前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、請求項４２に記載の方法。
- 前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、請求項４２に記載の方法。
- 前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、請求項４０～４４のいずれかに記載の方法。
- 前記症状または特徴が、脱髄、進行性の軸索損傷及び／または喪失、足及び下肢筋肉の脱力及び衰弱、足の変形、ならびに手の脱力及び萎縮である、請求項４５に記載の方法。
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