TW202206596A - 調節ａｔｘｎ１之化合物及方法 - Google Patents

調節ａｔｘｎ１之化合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202206596A
TW202206596A TW110115799A TW110115799A TW202206596A TW 202206596 A TW202206596 A TW 202206596A TW 110115799 A TW110115799 A TW 110115799A TW 110115799 A TW110115799 A TW 110115799A TW 202206596 A TW202206596 A TW 202206596A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
modified oligonucleotide
modified
seq
oligomeric compound
nucleosides
Prior art date
Application number
TW110115799A
Other languages
English (en)
Inventor
周科明
蘇珊 M 弗瑞爾
崔西 Ａ 柯爾
賀利 科達席微茲
Original Assignee
美商Ionis製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商Ionis製藥公司 filed Critical 美商Ionis製藥公司
Publication of TW202206596A publication Critical patent/TW202206596A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl

Abstract

提供用於減少細胞或個體中的ATXN1 RNA之量或活性且在某些情況下減少細胞或個體中的ATXN1之量之化合物、方法及醫藥組合物。此等化合物、方法及醫藥組合物可用於改善神經退化性疾病之至少一種症狀或標誌。此等症狀及標誌包括步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡。此等神經退化性疾病包括1型脊髓小腦性共濟失調。

Description

調節ATXN1之化合物及方法
提供用於減少細胞或個體中的ATXN1 RNA之量或活性且在某些情況下減少細胞或個體中的ATXN1蛋白之量之化合物、方法及醫藥組合物。此等化合物、方法及醫藥組合物可用於改善神經退化性疾病之至少一種症狀或標誌。此等症狀及標誌包括步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡。此等神經退化性疾病包括1型脊髓小腦性共濟失調。
1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)係一種進行性及致命性神經退化性病症，在全球範圍內每100,000名個體中即有1-2人受到影響。SCA1係由編碼Ataxin-1之基因(ATXN1)編碼區中之CAG重複序列擴增引起。突變型Ataxin-1蛋白之累積導致浦肯野細胞(Purkinje cell)及腦幹核之退化。SCA1之症狀及標誌包括步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡(例如，參見Ju, H., Kokubu, H.及Lim, J.，Mol. Neurobiol. 50:866-874, 2014；Ortiz, J. P., Orr, H. T., Polyglutamine Disorders, Nóbrega, C及Almeida, L.編輯，Advances in Exp. Med. And Biol., 1049: 135-145, 2018)。
SCA1無特異性療法，當前治療限於針對個別症狀之支持性治療。
當前缺少可接受的用於治療諸如SCA1等神經退化性疾病之選擇。因此，本文之目標為提供用於治療此等疾病之化合物、方法及醫藥組合物。
本文提供用於減少細胞或個體中的ATXN1 RNA之量或活性且在某些實施例中減少ATXN1蛋白之表現之化合物、方法及醫藥組合物。在某些實施例中，個體患有神經退化性疾病。在某些實施例中，個體患有1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)。在某些實施例中，可用於減少ATXN1 RNA之量或活性之化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，可用於減少ATXN1 RNA之量或活性之化合物為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，可用於降低ATXN1蛋白之表現之化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，可用於降低ATXN1蛋白之表現之化合物為經修飾之寡核苷酸。
亦提供可用於改善神經退化性疾病之至少一種症狀或標誌之方法。在某些實施例中，神經退化性疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。在某些實施例中，症狀或標誌包括步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡。
序列表
本申請案係與呈電子格式之序列表一起提出申請。該序列表以創建於2021年4月26日之標題為BIOL0355TWSEQ_ST25.txt之檔案形式提供，其大小為1.32 MB。該序列表之電子格式中之資訊係以全文引用的方式併入本文中。
應理解，前述一般說明及以下詳細說明二者均僅為例示性及解釋性的，且不具有限制性。在本文中，除非另有明確說明，否則單數之使用包括複數。除非另有說明，否則如本文所用，使用「或」意指「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(includes及included)」等其他形式之使用不為限制性的。同樣，除非另有明確說明，否則諸如「要素」或「組分」等術語涵蓋構成一個單元之要素及組分以及構成一個以上亞單元之要素及組分。
本文所用之章節標題僅用於組織目的，而不應解釋為限制所描述之標的物。本申請案中引用之所有文件或文件部分，包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書、專著及GenBank、ENSEMBL及NCBI參考序列記錄在此關於本文所論述之文件部分以及全文以引用的方式明確併入。定義
除非提供具體定義，否則與本文所闡述之分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學結合使用之命名法以及其中之程序及技術係此項技術中熟知且常用之彼等命名法以及程序及技術。在允許的情形下，本揭示案中通篇所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他出版物以及其他資料均係以全文引用的方式併入本文中。
除非另有指示，否則以下術語具有以下含義：定義
如本文所用，「2’-去氧核苷」意指包含2’-H(H)去氧呋喃糖基糖部分之核苷。在某些實施例中，2’-去氧核苷係2’-β-D-去氧核苷且包含2’-β-D-去氧核糖基糖部分，其具有如在天然去氧核糖核酸(DNA)中所發現之β-D核糖基構形。在某些實施例中，2’-去氧核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
如本文所用，「2’-MOE」意指2’-OCH2 CH2 OCH3 基團替代呋喃糖基糖部分之2’-OH基團。「2’-MOE糖部分」意指2’-OCH2 CH2 OCH3 基團替代呋喃糖基糖部分之2’-OH基團的糖部分。除非另有指示，否則2’-MOE糖部分呈β-D-核糖基構形。「MOE」意指O-甲氧基乙基。
如本文所用，「2’-MOE核苷」意指包含2’-MOE糖部分之核苷。
如本文所用，「2’-OMe」意指2’-OCH3 基團替代呋喃糖基糖部分之2’-OH基團。「2’-O-甲基糖部分」或「2’-OMe糖部分」意指2’-OCH3 基團替代呋喃糖基糖部分之2’-OH基團的糖部分。除非另有指示，否則2’-OMe糖部分呈β-D-核糖基構形。
如本文所用，「2’-OMe核苷」意指包含2’-OMe糖部分之核苷。
如本文所用，「2’-取代之核苷」意指包含2’-取代之糖部分之核苷。如本文所用，關於糖部分之「2’-取代」意指包含至少一個不為H或OH之2'-取代基之糖部分。
如本文所用，「5-甲基胞嘧啶」意指經連接至5位之甲基修飾之胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶係經修飾之核鹼基。
如本文所用，「投與」意指向個體提供醫藥劑。
如本文所用，「反義活性」意指可歸因於反義化合物與其靶核酸之雜交的任何可偵測及/或可量測之變化。在某些實施例中，反義活性係靶核酸或由該靶核酸編碼之蛋白質的量或表現與在不存在反義化合物情形下之靶核酸水準或靶蛋白水準相比降低。
如本文所用，「反義化合物」意指能夠達成至少一種反義活性之寡聚化合物。
如本文所用，關於治療之「改善」意指至少一種症狀相對於不存在該治療之情形下的相同症狀得以改良。在某些實施例中，改善係症狀之嚴重程度或頻率降低，或症狀延遲出現或其嚴重程度或頻率之進展減緩。在某些實施例中，症狀或標誌係步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意指包含雙環糖部分之核苷。
如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意指包含兩個環之經修飾之糖部分，其中經由連結第一環中的兩個原子之橋形成第二環，藉此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一環係呋喃糖基部分。在某些實施例中，呋喃糖基糖部分係核糖基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。
如本文所用，「可裂解部分」意指在(例如)細胞、動物或人類內部之生理條件下裂解之鍵或原子團。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補」意指，當該寡核苷酸與另一核酸之核鹼基序列以相對方向對齊時，該寡核苷酸或其一或多個部分之至少70%的核鹼基能夠與另一核酸或其一或多個部分之核鹼基彼此氫鍵結。如本文所用，互補核鹼基意指能夠彼此形成氫鍵之核鹼基。互補核鹼基對包括腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)與鳥嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)與鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或靶核酸不需要在每一核苷處具有核鹼基互補性。相反地，一些錯配係可忍受的。如本文所用，關於寡核苷酸或其一部分之「完全互補」或「100%互補」意指，該寡核苷酸或其一部分與另一寡核苷酸或靶核酸在該兩個寡核苷酸中之較短者之每一核鹼基處互補，或若該等寡核苷酸具有相同長度，則在每一核苷處互補。
如本文所用，「結合基團」意指直接或間接地連接至寡核苷酸之原子團。結合基團包括結合部分及將該結合部分連接至寡核苷酸之結合連接體。
如本文所用，「結合連接體」意指單鍵或包含至少一個將結合部分連結至寡核苷酸之鍵的原子團。
如本文所用，「結合部分」意指經由結合連接體連接至寡核苷酸之原子團。
如本文所用，寡核苷酸背景中之「鄰接」係指彼此緊鄰之核苷、核鹼基、糖部分或核苷間鍵聯。舉例而言，「鄰接核鹼基」意指在序列中彼此緊鄰之核鹼基。
如本文所用，「cEt」意指4’至2’橋替代核糖基糖部分之2’OH-基團，其中該橋具有式4'-CH(CH3 )-O-2'，且其中該橋之甲基係呈S 構形。「cEt糖部分」係4’至2’橋替代核糖基糖部分之2’OH-基團的雙環糖部分，其中該橋具有式4'-CH(CH3 )-O-2'，且其中該橋之甲基係呈S 構形。「cEt」意指受約束乙基。
如本文所用，「cEt核苷」意指包含cEt糖部分之核苷。如本文所用，「手性富集群體」意指複數個具有相同分子式之分子，其中群體內在特定手性中心處含有特定立體化學構形之分子的數目或百分比大於在該特定手性中心為立體隨機的情況下群體內在相同特定手性中心處預期含有相同特定立體化學構形之分子的數目或百分比。在每一分子內具有多個手性中心之分子的手性富集群體可含有一或多個立體隨機手性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸之化合物。
如本文所用，關於核苷間鍵聯之「手性控制」意指，在該鍵聯處對於特定立體化學構形而言手性為富集的。
如本文所用，「去氧區」意指5-12個鄰接核苷酸之區域，其中至少70%之核苷為2’-β-D-去氧核苷。在某些實施例中，每一核苷選自2’-β-D-去氧核苷、雙環核苷及2’-取代之核苷。在某些實施例中，去氧區支持RNA酶H活性。在某些實施例中，去氧區為間隙聚體之間隙或內部區域。
如本文所用，「間隙聚體」意指包含內部區域之經修飾之寡核苷酸，該內部區域位於具有一或多個核苷之外部區域之間，具有複數個支持RNA酶H裂解之核苷，其中構成內部區域之核苷在化學上不同於構成外部區域之一或多個核苷。內部區域可稱為「間隙」，且外部區域可稱為「翼」。內部區域為去氧區。內部區域或間隙之位置係指內部區域之核苷之順序且自內部區域之5’端開始計數。除非另有指示，否則「間隙聚體」係指糖基元。在某些實施例中，間隙之每一核苷為2’-β-D-去氧核苷。在某些實施例中，間隙包含在間隙之位置1、2、3、4或5處的一個2’-取代之核苷，且間隙之其餘核苷為2’-β-D-去氧核苷。如本文所用，術語「MOE間隙聚體」指示具有包含2’-β-D-去氧核苷之間隙及包含2’-MOE核苷之翼的間隙聚體。如本文所用，術語「混合翼間隙聚體」指示具有翼之間隙聚體，該等翼包含含有至少兩種不同的糖修飾之經修飾之核苷。除非另有指示，否則間隙聚體可包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯及/或經修飾之核鹼基，且此等修飾不一定遵循糖修飾之間隙聚體模式。
如本文所用，「熱點區」係靶核酸上之一系列核鹼基，其易受寡聚化合物介導之靶核酸量或活性降低之影響。
如本文所用，「雜交」意指互補寡核苷酸及/或核酸之配對或退火。雖然不限於特定機制，但最常見的雜交機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵結，其可為沃森-克里克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵結。
如本文所用，「核苷間鍵聯」意指寡核苷酸中鄰接核苷之間的共價鍵聯。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵聯」意指除磷酸二酯核苷間鍵聯以外之任何核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯核苷間鍵聯」係經修飾之核苷間鍵聯，其中磷酸二酯核苷間鍵聯之一個非橋接氧原子經硫原子置換。
如本文所用，「連接體核苷」意指將寡核苷酸直接或間接地連接至結合部分之核苷。連接體核苷位於寡聚化合物之結合連接體內。連接體核苷不被視為寡聚化合物之寡核苷酸部分之一部分，即使其與寡核苷酸鄰接。
如本文所用，「經修飾之非雙環糖部分」意指包含修飾(諸如取代基)之經修飾之糖部分，其在糖之兩個原子之間不形成橋以形成第二環。
如本文所用，「錯配」或「非互補」意指當將第一寡核苷酸與第二寡核苷酸對齊時，第一寡核苷酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或靶核酸之相應核鹼基互補。
如本文所用，「基元」意指寡核苷酸中未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。
如本文所用，「核鹼基」意指未經修飾之核鹼基或經修飾之核鹼基。如本文所用，「未經修飾之核鹼基」係腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)或鳥嘌呤(G)。如本文所用，「經修飾之核鹼基」係除未經修飾之A、T、C、U或G以外的能夠與至少一種未經修飾之核鹼基配對之原子團。「5-甲基胞嘧啶」係經修飾之核鹼基。通用鹼基係經修飾之核鹼基，其可與該五種未經修飾之核鹼基中之任一者配對。如本文所用，「核鹼基序列」意指靶核酸或寡核苷酸中鄰接核鹼基之順序，該順序與任何糖或核苷間鍵聯修飾無關。
如本文所用，「核苷」意指包含核鹼基及糖部分之化合物或化合物片段。核鹼基及糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。如本文所用，「經修飾之核苷」意指包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。經修飾之核苷包括缺少核鹼基之無鹼基核苷。「連接之核苷」係以鄰接序列相連結之核苷(亦即，在彼等連接之核苷之間不存在其他核苷)。
如本文所用，「寡聚化合物」意指寡核苷酸及視情況存在之一或多種額外特徵，諸如結合基團或末端基團。寡聚化合物可與同第一寡聚化合物互補之第二寡聚化合物配對或可能不配對。「單股寡聚化合物」係未配對之寡聚化合物。術語「寡聚雙鏈體」意指由兩種具有互補核鹼基序列之寡聚化合物形成的雙鏈體。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物可稱為「雙鏈體化之寡聚化合物」。
如本文所用，「寡核苷酸」意指一股經由核苷間鍵聯連結的連接核苷，其中每一核苷及核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾。除非另有指示，否則寡核苷酸係由8-50個連接之核苷組成。如本文所用，「經修飾之寡核苷酸」意指其中至少一個核苷或核苷間鍵聯經修飾之寡核苷酸。如本文所用，「未經修飾之寡核苷酸」意指不包含任何核苷修飾或核苷間修飾之寡核苷酸。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意指適用於投與給個體之任何物質。某些此等載劑使得能夠將醫藥組合物調配為(例如)錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及菱形錠劑以供由個體經口攝取。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑係無菌水、無菌鹽水、無菌緩衝溶液或無菌人工腦脊髓液。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意指化合物之生理學及醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽保留母體化合物之期望生物活性，且不賦予其不期望之毒物學效應。
如本文所用，「醫藥組合物」意指適於向個體投與之物質混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含寡聚化合物及無菌水溶液。在某些實施例中，醫藥組合物在某些細胞株中在自由攝取分析中顯示活性。
如本文所用，「前藥」意指在個體或其細胞內轉化成與体外形式不同之形式的治療劑。通常，藉由存在於細胞或組織中之酶(例如內源性或病毒酶)或化學品之作用及/或藉由生理條件促進前藥在個體內之轉化。
如本文所用，「減少量或活性」係指相對於未經處理之樣品或對照樣品中之轉錄表現或活性減少或阻斷轉錄表現或活性，且不一定指示轉錄表現或活性之完全消除。
除非另有指定，否則如本文所用，「RNA」意指RNA轉錄物且包括前mRNA及成熟mRNA。
如本文所用，「RNAi化合物」意指反義化合物，其至少部分地經由RISC或Ago2起作用以調節靶核酸及/或由靶核酸編碼之蛋白質。RNAi化合物包括(但不限於)雙股siRNA、單股RNA (ssRNA)及微RNA，包括微RNA模擬物。在某些實施例中，RNAi化合物調節靶核酸之量、活性及/或剪接。術語RNAi化合物不包括經由RNA酶H起作用之反義化合物。
如本文所用，關於寡核苷酸之「自互補」意指寡核苷酸至少部分地與自身雜交。
如本文所用，「標準活體外分析」或「標準細胞分析」意指實例1中所闡述之分析及其合理變化形式。
如本文所用，「標準活體內分析」意指實例6中所闡述之分析及其合理變化形式。
如本文所用，「立體隨機手性中心」在具有相同分子式之分子群體背景下意指具有隨機立體化學構形之手性中心。舉例而言，在包含立體隨機手性中心之分子群體中，具有立體隨機手性中心(S)構形之分子的數目可與具有立體隨機手性中心(R)構形之分子的數目相同，但不一定相同。當手性中心之立體化學構形係並非為控制立體化學構形而設計之合成方法的結果時，可將其視為隨機的。在某些實施例中，立體隨機手性中心係立體隨機硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
如本文所用，「個體」意指人類或非人類動物。
如本文所用，「糖部分」意指未經修飾之糖部分或經修飾之糖部分。如本文所用，「未經修飾之糖部分」意指如在RNA中發現之2’-OH(H) β-D-核糖基部分(「未經修飾之RNA糖部分」)，或如在DNA中發現之2’-H(H) β-D-去氧核糖基糖部分(「未經修飾之DNA糖部分」)。未經修飾之糖部分在1’位、3’位及4’位中之每一者處具有一個氫，在3’位處具有氧且在5’位處具有兩個氫。如本文所用，「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意指經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。
如本文所用，「糖替代物」意指除呋喃糖基部分外，可將核鹼基連接至寡核苷酸中之另一基團(諸如核苷間鍵聯、結合基團或末端基團)的經修飾之糖部分。包含糖替代物之經修飾核苷可併入至寡核苷酸內之一或多個位置中，且此等寡核苷酸能夠與互補寡聚化合物或靶核酸雜交。
如本文所用，「症狀或標誌」意指指示疾病或病症之存在或程度的任何身體特徵或測試結果。在某些實施例中，症狀對於個體或檢查或測試該個體之醫學專業人士顯而易見。在某些實施例中，標誌在進行包括(但不限於)死後測試之侵入性診斷測試時顯而易見。在某些實施例中，標誌在進行腦部MRI掃描時顯而易見。
如本文所用，「靶核酸」及「靶RNA」意指反義化合物經設計欲影響之核酸。
如本文所用，「靶區」意指靶核酸中寡聚化合物經設計欲與之雜交之部分。
如本文所用，「末端基團」意指共價連接至寡核苷酸末端之化學基團或原子團。
如本文所用，「治療有效量」意指醫藥劑為個體提供治療益處之量。舉例而言，治療有效量改良疾病之症狀或標誌。某些實施例
本揭示案提供以下非限制性編號實施例： 實施例1。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與ATXN1核酸之等長部分至少90%互補，且其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之糖部分及經修飾之核苷間鍵聯之修飾。 實施例2。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 22-3624或3655中之任一者的至少12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例3。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 3625-3654或3656-3669中之任一者之至少12、13、14、15、16或17個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例4。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個鄰接核鹼基之核鹼基序列，該等鄰接核鹼基與以下各項互補： SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706之等長部分。 實施例5。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含選自以下之序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個鄰接核鹼基之核鹼基序列： SEQ ID NO: 196、274、352、430、508、2578、2655、2732、2809、2886、2963、3121、3122、3190、3191、3192、3262、3330、3331、3332、3401、3402、3575、3577、3620、3624、3638-3640、3653-3655、3662、3665、3669； SEQ ID NO: 42、120、198、276、509、587、2502、2579、2656、2733、2810、2887、2964、3585、3588-3590、3615、3618、3622、3657、3660、3661、3663、3664、3666-3668； SEQ ID NO: 48、126、2044、2121； SEQ ID NO: 128、206、284、1045、1122、1199及1276；或 SEQ ID NO: 2475、2552、2629、2706、2783、3627-3630、3644。 實施例6。如實施例1至5中任一實施例之寡聚化合物，其中當在該經修飾之寡核苷酸之整個核鹼基序列上量測時，該經修飾之寡核苷酸具有與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6之核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%或100%互補之核鹼基序列。 實施例7。如實施例1至6中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷。 實施例8。如實施例7之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個包含經修飾之糖部分的經修飾之核苷。 實施例9。如實施例8之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個包含雙環糖部分的經修飾之核苷。 實施例10。如實施例9之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷，該至少一個經修飾之核苷包含具有2’-4’橋之雙環糖部分，其中該2’-4’橋選自-O-CH2 -及-O-CH(CH3 )-。 實施例11。如實施例7至10中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個包含經修飾之非雙環糖部分的經修飾之核苷。 實施例12。如實施例11之寡聚化合物，其中該經修飾之非雙環糖部分係2’-MOE糖部分或2’-OMe修飾之糖部分。 實施例13。如實施例7至8中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個包含糖替代物的經修飾之核苷。 實施例14。如實施例13之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷，該至少一個經修飾之核苷包含選自嗎啉基及PNA之糖替代物。 實施例15。如實施例1至8或11至14中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸不包含雙環糖部分。 實施例16。如實施例1至15中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係間隙聚體。 實施例17。如實施例1至16中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 5’區，其由1-6個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由6-10個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由1-6個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者包含經修飾之糖部分，且該等中央區核苷中之每一者包含2’-去氧呋喃糖基糖部分。 實施例18。如實施例17之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 5’區，其由6個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由10個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由4個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等中央區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例19。如實施例17之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 5’區，其由5個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由10個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由5個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等中央區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例20。如實施例17之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由8個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由4個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等中央區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例21。如實施例17之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由8個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由4個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者包含2’-MOE糖部分，該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該等中央區核苷中之每一者包含2’-β-D-去氧核苷。 實施例22。如實施例1至16中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 5’區，其由1-6個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由6-10個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由1-6個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者包含經修飾之糖部分， 且該中央區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx係2’-OMe核苷且每一Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係6至8。 實施例23。如實施例1至16中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 5’區，其由5個連接之5’區核苷組成； 中央區，其由6-10個連接之中央區核苷組成；及 3’區，其由4個連接之3’區核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷， 且該中央區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx係2’-OMe核苷且每一Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係7。 實施例24。如實施例1至23中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。 實施例25。如實施例24之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。 實施例26。如實施例24或25之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例27。如實施例24或26之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例28。如實施例24、26或27中任一實施例之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵聯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例29。如實施例1至24或26至28中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有選自以下之核苷間鍵聯基元： sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss；其中， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯且o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例30。如實施例1至29中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基。 實施例31。如實施例30之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。 實施例32。如實施例1至31中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12-30個、12-22個、12-20個、14-18個、16-18個、 14-20個、15-17個、15-25個、16-20個或17-20個連接之核苷組成。 實施例33。如實施例1至2、4至19、22或24至31中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由18-22個或18-20個連接之核苷組成。 實施例34。如實施例1至17或20至32中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17個連接之核苷組成。 實施例35。如實施例1至2、4至19、22或24至31中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由20個連接之核苷組成。 實施例36。如實施例1至35中任一實施例之寡聚化合物，其由該經修飾之寡核苷酸組成。 實施例37。如實施例1至35中任一實施例之寡聚化合物，其包含結合基團，該結合基團包含結合部分及結合連接體。 實施例38。如實施例37之寡聚化合物，其中該結合連接體由單鍵組成。 實施例39。如實施例37之寡聚化合物，其中該結合連接體為可裂解的。 實施例40。如實施例37之寡聚化合物，其中該結合連接體包含1-3個連接體核苷。 實施例41。如實施例37至40中任一實施例之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之5’端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例42。如實施例37至40中任一實施例之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之3’端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例43。如實施例1至35或37至42中任一實施例之寡聚化合物，其包含末端基團。 實施例44。如實施例1至43中任一實施例之寡聚化合物，其中該寡聚化合物係單股寡聚化合物。 實施例45。如實施例1至39或41至42中任一實施例之寡聚化合物，其中該寡聚化合物不包含連接體核苷。 實施例46。一種寡聚雙鏈體，其包含如實施例1至43或45中任一實施例之寡聚化合物。 實施例47。一種反義化合物，該反義化合物包含如實施例1至45中任一實施例之寡聚化合物或如實施例46之寡聚雙鏈體或由其組成。 實施例48。一種醫藥組合物，其包含如實施例1至45中任一實施例之寡聚化合物或如實施例46之寡聚雙鏈體以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 實施例49。如實施例48之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係人工腦脊髓液。 實施例50。如實施例49之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液組成。 實施例51。一種方法，其包括向個體投與如實施例48至50中任一實施例之醫藥組合物。 實施例52。一種治療與ATXN1相關的疾病之方法，其包括向患有與ATXN1相關的疾病或處於發生該疾病風險下之個體投與治療有效量的如實施例48至50中任一實施例之醫藥組合物；及由此治療該與ATXN1相關的疾病。 實施例53。如實施例52之方法，其中該ATXN1相關之疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。 實施例54。如實施例51至52中任一實施例之方法，其中該ATXN1相關之疾病之至少一種症狀或標誌得以改善。 實施例55。如實施例54之方法，其中該症狀或標誌係步態或肢體性共濟失調、認知損害、說話或吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及/或腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及/或腦幹中之神經化學異常或在症狀出現後10-15年內死亡。 實施例56。如實施例51至53中任一實施例之方法，其中該個體中之ATXN1水準降低。 實施例57。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image001
(SEQ ID NO: 126)。 實施例58。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image003
(SEQ ID NO: 1045)。 實施例59。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image005
(SEQ ID NO: 2552)。 實施例60。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image007
(SEQ ID NO: 3190)。 實施例61。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image009
(SEQ ID NO: 3590)。 實施例62。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image011
(SEQ ID NO: 3638)。 實施例63。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image013
(SEQ ID NO: 126)。 實施例64。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image015
(SEQ ID NO: 1045)。 實施例65。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image017
(SEQ ID NO: 2552)。 實施例66。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image019
(SEQ ID NO: 3190)。 實施例67。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image021
(SEQ ID NO: 3590)。 實施例68。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image023
(SEQ ID NO: 3638)。 實施例69。如實施例57至62中任一實施例之經修飾之寡核苷酸，其為鈉鹽或鉀鹽。 實施例70。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Aeom Ceo Ges Gds Tds Ads Tds Tds Ads Gds Tds Gds Tdsm Ceo Teo Tesm Ces Ae (SEQ ID NO: 126)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例71。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Teo Teom Ces Tdsm Cds Ads Ads Ads Tdsm Cds Ads Gds Gds Teo Geo Tes Aes mCe (SEQ ID NO: 1045)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例72。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceom Ceo Teo Tes Tds Ads Tds Ads Adsm Cds Tds Tds Tds Tdsm Ceo Teo Tes Tesm Ce (SEQ ID  NO: 2552)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例73。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tes Teom Ceo Aeo Ges Tds Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Ads Geom Ceom Ces Aes Te (SEQ ID  NO: 3190)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例74。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸：m Cesm Ceom Ceo Geo Tes Ads Tds Tdsm Cdsm Cds Tdsm Cds Tds Tds Adsm Ceom Ceo Aes Tesm Ce (SEQ ID NO: 3590)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例75。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tesm Ces Aes Geo Tes Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Aeo Gesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 3638)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例76。如實施例73至78中任一實施例之化合物，其包含共價連接至結合基團之該經修飾之寡核苷酸。 實施例77。一種如實施例57至68中任一實施例之經修飾之寡核苷酸的手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例78。如實施例77之手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有(Sp) 或(Rp) 構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例79。如實施例77之手性富集群體，其中該群體富集了在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有特定獨立選擇之立體化學構形的經修飾之寡核苷酸。 實施例80。如實施例77之手性富集群體，其中該群體富集了在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp) 構形且在每一其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp) 構形的經修飾之寡核苷酸。 實施例81。如實施例77之手性富集群體，其中該群體富集了沿5’至3’方向具有呈Sp 、Sp 及Rp 構形的至少3個鄰接硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例82。一種如實施例57至68中任一實施例之經修飾之寡核苷酸的群體，其中該經修飾之寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。 實施例83。一種醫藥組合物，其包含如實施例77至82中任一實施例之經修飾之寡核苷酸的群體以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 實施例84。一種醫藥組合物，其包含如實施例62至75中任一實施例之經修飾之寡核苷酸或化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 實施例85。如實施例84之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係人工腦脊髓液或磷酸鹽緩衝鹽水。 實施例86。如實施例85之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液或磷酸鹽緩衝鹽水組成。 實施例87。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與ATXN1核酸之等長部分至少80%互補，且其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之糖部分及經修飾之核苷間鍵聯之修飾。 實施例88。如實施例87之寡聚化合物，其中該ATXN1核酸具有以下中之任一者之核鹼基序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6。 實施例89。如實施例87或實施例88之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與以下核鹼基內之等長部分至少80%互補： SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706之等長部分。 實施例90。如實施例87至89中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與以下核鹼基內之等長部分至少80%互補： SEQ ID NO: 1之核鹼基5489-5508之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5491-5507之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5912-5931之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基7892-7911之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8500之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基446680-446699之等長部分。 實施例91。如實施例87至90中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與該ATXN1核酸之等長部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。 實施例92。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 22-3624或3655中之任一者的至少12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例93。一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 3625-3654或3656-3669中之任一者的至少12、13、14、15、16或17個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例94。如實施例92或93之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 22-3669中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。 實施例95。如實施例94之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 22-3669中之任一者之核鹼基序列組成之核鹼基序列。 實施例96。如實施例92至95中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸 具有包含選自以下之序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個鄰接核鹼基之核鹼基序列： SEQ ID NO: 196、274、352、430、508、2578、2655、2732、2809、2886、2963、3121、3122、3190、3191、3192、3262、3330、3331、3332、3401、3402、3575、3577、3620、3624、3638-3640、3653-3655、3662、3665、3669； SEQ ID NO: 42、120、198、276、509、587、2502、2579、2656、2733、2810、2887、2964、3585、3588-3590、3615、3618、3622、3657、3660、3661、3663、3664、3666-3668； SEQ ID NO: 48、126、2044、2121； SEQ ID NO: 128、206、284、1045、1122、1199及1276；或 SEQ ID NO: 2475、2552、2629、2706、2783、3627-3630、3644。 實施例97。如實施例92至95中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸 具有包含SEQ ID NO: 3638之核鹼基序列中之任一者的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或17個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例98。如實施例92至95中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸 具有包含SEQ ID NO: 126、1045、2552、3190或3590之核鹼基序列中之任一者的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。 實施例99。如實施例97或98之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17至30個連接之核苷組成，且具有包含 126、1045、2552、3190、3590或3638中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。 實施例100。如實施例99之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有由126、1045、2552、3190、3590或3638中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。 實施例101。如實施例92至100中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與該ATXN1核酸之等長部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補，其中該ATXN1核酸具有SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6之核鹼基序列。 實施例102。如實施例87至101中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。 實施例103。如實施例102之寡聚化合物，其中該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。 實施例104。如實施例103之寡聚化合物，其中該雙環糖部分包含選自-O-CH2 -及-O-CH(CH3 )-之2’-4’橋。 實施例105。如實施例102至104中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含經修飾之非雙環糖部分。 實施例106。如實施例105之寡聚化合物，其中該經修飾之非雙環糖部分係2’-MOE糖部分或2’-OMe修飾之糖部分。 實施例107。如實施例102至106中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。 實施例108。如實施例107之寡聚化合物，其中 該糖替代物選自嗎啉基及PNA。 實施例109。如實施例87至102或105至108中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸不包含雙環糖部分。 實施例110。如實施例87至109中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。 實施例111。如實施例110之寡聚化合物，其中至少一個經修飾之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例112。如實施例110或111之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。 實施例113。如實施例112之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例114。如實施例110至111中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例115。如實施例87至109中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例116。如實施例87至115中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個或至少18個核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例117。如實施例116之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有選自sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元；其中， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯且o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例118。如實施例87至117中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基。 實施例119。如實施例118之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。 實施例120。如實施例1至33中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含由5-12個鄰接2’-去氧核苷組成之去氧區。 實施例121。如實施例120之寡聚化合物，其中該去氧區之每一核苷係2’-β-D-去氧核苷。 實施例122。如實施例120或121之寡聚化合物，其中該去氧區由6、7、8、9、10或6-10個連接之核苷組成。 實施例123。如實施例120至122中任一實施例之寡聚化合物，其中緊鄰該去氧區之每一核苷包含經修飾之糖部分。 實施例124。如實施例120至122中任一實施例之寡聚化合物，其中該去氧區在5’側側接有由1-6個連接之5’區核苷組成的5’區且在3’側側接有由1-6個連接之3’區核苷組成的3’外部區；其中 該5’區之最3’端核苷包含經修飾之糖部分；且 該3’區之最5’端核苷包含經修飾之糖部分。 實施例125。如實施例124之寡聚化合物，其中該3’區之每一核苷包含經修飾之糖部分。 實施例126。如實施例124或125之寡聚化合物，其中該5’區之每一核苷包含經修飾之糖部分。 實施例127。如實施例120至126之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由1-6個連接之核苷組成； 去氧區，其由6-10個連接之核苷組成；及 3’區，其由1-6個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者包含經修飾之糖部分。 實施例128。如實施例127之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由6個連接之核苷組成； 去氧區，其由10個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例129。如實施例127之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 中央區，其由10個連接之核苷組成；及 3’區，其由5個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例130。如實施例127之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 去氧區，其由8個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例131。如實施例127之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 去氧區，其由8個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。 實施例132。如實施例87至119中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由3-7個連接之核苷組成； 去氧區，其由6-8個連接之核苷組成；及 3’區，其由3-6個連接之核苷組成；其中 該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該5’區具有下式： (Nk)n(Nd)(Nx) 其中每一Nk係雙環核苷，Nx係2’-OMe核苷且Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係1至5。 實施例133。如實施例87至119中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由7個連接之核苷組成； 去氧區，其由6個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該5’區具有下式： (Nk)n(Nd)(Nx) 其中每一Nk係雙環核苷，Nx係2’-OMe核苷且Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係1至5。 實施例134。如實施例87至133中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12-30個、12-22個、12-20個、14-18個、16-18個、14-20個、15-17個、15-25個、16-20個或17-20個連接之核苷組成。 實施例135。如實施例87至132中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由18-22個或18-20個連接之核苷組成。 實施例136。如實施例87至133中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17個連接之核苷組成。 實施例137。如實施例87至132中任一實施例之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由20個連接之核苷組成。 實施例138。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Aeom Ceo Ges Gds Tds Ads Tds Ads Gds Tds Gds Tdsm Ceo Teo Tesm Ces Ae (SEQ ID NO: 126)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例139。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Teom Ces Tdsm Cds Ads Ads Ads Tdsm Cds Ads Gds Gds Teo Geo Tes Aes mCe (SEQ ID NO: 1045)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例140。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceom Ceo Teo Tes Tds Ads Tds Ads Adsm Cds Tds Tds u Tdsm Ceo Teo Tes Tesm Ce (SEQ ID  NO: 2552)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例141。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tes Teom Ceo Aeo Ges Tds Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Ads Geom Ceom Ces Aes Te (SEQ ID  NO: 3190)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例142。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸：m Cesm Ceom Ceo Geo Tes Ads Tds Tdsm Cdsm Cds Tdsm Cds Tds Tds Adsm Ceom Ceo Aes Tesm Ce (SEQ ID NO: 3590)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例143。一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tesm Ces Aes Geo Tes Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Aeo Gesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 3638)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例144。如實施例87至143中任一實施例之寡聚化合物，其由該經修飾之寡核苷酸組成。 實施例145。如實施例87至144中任一實施例之寡聚化合物，其包含結合基團，該結合基團包含結合部分及結合連接體。 實施例146。如實施例145之寡聚化合物，其中該結合連接體由單鍵組成。 實施例147。如實施例145之寡聚化合物，其中該結合連接體為可裂解的。 實施例148。如實施例145之寡聚化合物，其中該結合連接體包含1-3個連接體核苷。 實施例149。如實施例145至148中任一實施例之寡聚化合物，其中該結合連接體不包含任何連接體核苷。 實施例150。如實施例145至148中任一實施例之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之5’端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例151。如實施例145至148中任一實施例之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之3’端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例152。如實施例87至143或146至148中任一實施例之寡聚化合物，其包含末端基團。 實施例153。如實施例152之寡聚化合物，其中該末端基團係無鹼基糖部分。 實施例154。如實施例87至153中任一實施例之寡聚化合物，其中該寡聚化合物係單股寡聚化合物。 實施例155。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image001
(SEQ ID NO: 126)。 實施例156。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image003
(SEQ ID NO: 1045)。 實施例157。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image005
(SEQ ID NO: 2552)。 實施例158。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image007
(SEQ ID NO: 3190)。 實施例159。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image009
(SEQ ID NO: 3590)。 實施例160。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
Figure 02_image011
(SEQ ID NO: 3638)。 實施例161。如實施例155至160中任一實施例之經修飾之寡核苷酸，其為鈉鹽或鉀鹽。 實施例162。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image013
(SEQ ID NO: 126)。 實施例163。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image015
(SEQ ID NO: 1045)。 實施例164。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image017
(SEQ ID NO: 2552)。 實施例165。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image019
(SEQ ID NO: 3190)。 實施例166。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image021
(SEQ ID NO: 3590)。 實施例167。一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
Figure 02_image023
(SEQ ID NO: 3638)。 實施例168。一種如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物或如實施例155至167之經修飾之寡核苷酸的手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例169。如實施例168之手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有(Sp) 或(Rp) 構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例170。如實施例169之手性富集群體，其中該群體富集了在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有特定獨立選擇之立體化學構形的經修飾之寡核苷酸。 實施例171。如實施例170之手性富集群體，其中該群體富集了在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp) 構形且在每一其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp) 構形的經修飾之寡核苷酸。 實施例172。如實施例171之手性富集群體，其中該群體富集了沿5’至3’方向具有呈Sp 、Sp 及Rp 構形的至少3個鄰接硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。 實施例173。一種如實施例87至154中任一實施例之包含經修飾之寡核苷酸之寡聚化合物的群體或一種如實施例155至167之經修飾之寡核苷酸的群體，其中該經修飾之寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。 實施例174。一種寡聚雙鏈體，其包含第一寡聚化合物及包含第二經修飾之寡核苷酸之第二寡聚化合物，其中該第一寡聚化合物係如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物。 實施例175。如實施例174之寡聚雙鏈體，其中該第二寡聚化合物包含由12至30個連接之核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，且其中該第二經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分至少90%互補的具有至少8個核鹼基之互補區。 實施例176。如實施例174或175之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之該經修飾之寡核苷酸包含5’-穩定之磷酸基。 實施例177。如實施例176之寡聚雙鏈體，其中該穩定之磷酸基包含環丙基膦酸酯或乙烯基膦酸酯。 實施例178。如實施例174至177中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之該經修飾之寡核苷酸包含二醇核酸(GNA)糖替代物。 實施例179。如實施例174至178中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之該經修飾之寡核苷酸包含2’-NMA糖部分。 實施例180。如實施例174至179中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。 實施例181。如實施例180之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。 實施例182。如實施例181之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該雙環糖部分包含選自-O-CH2 -及-O-CH(CH3 )-之2’-4’橋。 實施例183。如實施例182之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之糖部分包含經修飾之非雙環糖部分。 實施例184。如實施例183之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之非雙環糖部分係2’-MOE糖部分、2’-F糖部分或2’-OMe糖部分。 實施例185。如實施例174至184中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。 實施例186。如實施例174至185中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。 實施例187。如實施例186之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個經修飾之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例188。如實施例174至187中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例189。如實施例174至188中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例190。如實施例174至189中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵聯、硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例191。如實施例174至190中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。 實施例192。如實施例191之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。 實施例193。如實施例174至192中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含結合基團。 實施例194。如實施例193之寡聚雙鏈體，其中該結合基團包含結合連接體及結合部分。 實施例195。如實施例193或194之寡聚雙鏈體，其中該結合基團在該第二經修飾之寡核苷酸之5’端連接至該第二經修飾之寡核苷酸。 實施例196。如實施例193或194之寡聚雙鏈體，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之3’端連接至該第二經修飾之寡核苷酸。 實施例197。如實施例193至196中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含末端基團。 實施例198。如實施例197之寡聚雙鏈體，其中該末端基團係無鹼基糖部分。 實施例199。如實施例174至198中任一實施例之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸由10至25個、10至30個、10至50個、12至20個、12至25個、12至30個、12至50個、13至20個、13至25個、13至30個、13至50個、14至20個、14至25個、14至30個、14至50個、15至20個、15至25個、15至30個、15至50個、16至18個、16至20個、16至25個、16至30個、16至50個、17至20個、17至25個、17至30個、17至50個、18至20個、18至25個、18至30個、18至50個、19至20個、19至25個、19至30個、19至50個、20至25個、20至30個、20至50個、21至25個、21至30個、21至50個、22至25個、22至30個、22至50個、23至25個、23至30個或23至50個連接之核苷組成。 實施例200。一種反義劑，其包含反義化合物，其中該反義化合物係如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物或如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸。 實施例201。如實施例200之反義劑，其中該反義劑係如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體。 實施例202。如實施例200或201之反義劑，其中該反義劑係能夠經由使RNA酶H活化而減少ATXN1核酸之量的RNA酶H劑。 實施例203。如實施例200至202中任一實施例之反義劑，其中該結合基團包含細胞靶向部分。 實施例204。一種醫藥組合物，其包含如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體或如實施例200至203中任一實施例之反義劑以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 實施例205。如實施例204之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係水、磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊髓液。 實施例206。如實施例205之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液組成。 實施例207。一種方法，其包括向個體投與如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體、如實施例200至203中任一實施例之反義劑或如實施例204至206中任一實施例之醫藥組合物。 實施例208。一種治療與ATXN1相關的疾病之方法，其包括向患有與ATXN1相關的疾病之個體投與治療有效量的如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體、如實施例200至203中任一實施例之反義劑或如實施例204至206中任一實施例之醫藥組合物；由此治療該與ATXN1相關的疾病。 實施例209。如實施例208之方法，其中該ATXN1相關之疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。 實施例210。如實施例208至209中任一實施例之方法，其中該ATXN1相關之疾病之至少一種症狀或標誌得以改善。 實施例211。如實施例210之方法，其中該症狀或標誌係步態或肢體性共濟失調、認知損害、說話或吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及/或腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及/或腦幹中之神經化學異常或在症狀出現後10-15年內死亡。 實施例212。如實施例208至211中任一實施例之方法，其中該個體中之ATXN1水準降低。 實施例213。一種降低細胞中的ATXN1表現之方法，其包括使該細胞與如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體、如實施例200至203中任一實施例之反義劑或如實施例204至206中任一實施例之醫藥組合物接觸。 實施例214。如實施例213之方法，其中該細胞係CNS細胞。 實施例215。一種如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體、如實施例200至203中任一實施例之反義劑或如實施例204至206中任一實施例之醫藥組合物之用途，其用於治療與ATXN1相關的疾病。 實施例216。一種如實施例87至154中任一實施例之寡聚化合物、如實施例155至167中任一實施例之經修飾之寡核苷酸、如實施例168至173中任一實施例之群體、如實施例174至199中任一實施例之寡聚雙鏈體、如實施例200至203中任一實施例之反義劑或如實施例204至206中任一實施例之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與ATXN1相關的疾病之藥劑。 實施例217。如實施例215或216之用途，其中該與ATXN1相關的疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。I. 某些寡核苷酸
在某些實施例中，本文提供寡聚化合物，該等寡聚化合物包含由連接之核苷組成的寡核苷酸。寡核苷酸可為未經修飾之寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一種修飾。亦即，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵聯。A. 某些經修飾之核苷 經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或經修飾之核鹼基或經修飾之糖部分及經修飾之核鹼基二者。1. 某些糖部分
在某些實施例中，經修飾之糖部分係經修飾之非雙環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分係雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分係糖替代物。此等糖替代物可包含一或多個對應於其他類型之經修飾之糖部分的彼等取代之取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分係經修飾之非雙環糖部分，其包含具有一或多個取代基之呋喃糖基環，該等取代基均不橋接該呋喃糖基環之兩個原子以形成雙環結構。此等非橋接取代基可位於呋喃糖基之任何位置，包括(但不限於)位於2’位、4’位及/或5’位之取代基。在某些實施例中，經修飾之非雙環糖部分之一或多個非橋接取代基具有支鏈。適於經修飾之非雙環糖部分的2’-取代基之實例包括(但不限於)：2’-F、2'-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)及2'-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」或「O-甲氧基乙基」)。在某些實施例中，2’-取代基選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 取代之烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 取代之烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-伸烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中每一Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基團或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基，以及Cook等人，U.S. 6,531,584；Cook等人，U.S. 5,859,221；及Cook等人，U.S. 6,005,087中所闡述之2’-取代基。該等2'-取代基之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基 (NO2 )、硫醇、硫基烷氧基、硫基烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。適於經修飾之非雙環糖部分的4’-取代基之實例包括(但不限於)烷氧基(例如甲氧基)、烷基及Manoharan等人，WO 2015/106128中所闡述之彼等基團。適於經修飾之非雙環糖部分的5’-取代基之實例包括(但不限於)：5-甲基(R或S)、5'-乙烯基及5’-甲氧基。在某些實施例中，經修飾之非雙環糖部分包含一個以上非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及Migawa等人，WO 2008/101157及Rajeev等人，US2013/0203836中所闡述的經修飾之糖部分及經修飾之核苷。
在某些實施例中，2’-取代之經修飾之非雙環核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、NH2 、N3 、OCF3 、OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及N-取代之乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中每一Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基團或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基。
在某些實施例中，2’-取代之經修飾之非雙環核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、OCF3 、OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施例中，2’-取代之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、OCH3 及OCH2 CH2 OCH3 。
在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分及併有此等經修飾之呋喃糖基糖部分的核苷進一步由異構構形定義。舉例而言，2'-去氧呋喃糖基糖部分可呈除天然β- D-去氧核糖基構形外之七種異構構形。此等經修飾之糖部分闡述於(例如) WO 2019/157531中，該案以引用的方式併入本文中。2’-經修飾之糖部分相對於2’-去氧呋喃糖基糖部分在2’位具有另一立體中心；因此，此等糖部分具有總計十六種可能的異構構形。除非另有指定，否則本文所闡述之2’-經修飾之糖部分係呈β-D-核糖基異構構形。
某些經修飾之糖部分包含取代基，該取代基橋接呋喃糖基環之兩個原子以形成第二環，從而產生雙環糖部分。在某些此等實施例中，雙環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包含橋。此等4’至2’橋接糖取代基之實例包括(但不限於)：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2' (「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2' (稱為「受約束乙基」或「cEt」)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2' (「受約束MOE」或「cMOE」)及其類似物(例如，參見Seth等人，U.S.  7,399,845；Bhat等人，U.S. 7,569,686；Swayze等人，U.S. 7,741,457；及Swayze等人，U.S. 8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(例如，參見Seth等人，U.S. 8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(例如，參見Prakash等人，U.S. 8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2' (例如，參見Allerson等人，U.S. 7,696,345及Allerson等人，U.S. 8,124,745)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2' (例如，參見Zhou等人，J. Org. Chem., 2009,74 , 118-134)、4'-CH2 -C(=CH2 )-2'及其類似物(例如，參見Seth等人，U.S. 8,278,426)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中每一R、Ra 及Rb 獨立地為H、保護基團或C1 -C12 烷基(例如，參見Imanishi等人，U.S.  7,427,672)。
在某些實施例中，此等4’至2’橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之連接基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-； 其中： x係0、1或2； n係1、2、3或4； 每一Ra 及Rb 獨立地為H、保護基團、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基團、經取代之雜環基團、雜芳基、經取代之雜芳基、C5 -C7 脂環族基團、經取代之C5 -C7 脂環族基團、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亚砜基(sulfoxyl)(S(=O)-J1 )；且 每一J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基團、經取代之雜環基團、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基團。
其他雙環糖部分為此項技術中所已知，例如，參見：Freier等人，Nucleic Acids Research , 1997,25 (22 ), 4429-4443；Albaek等人，J. Org. Chem ., 2006,71 , 7731-7740；Singh等人，Chem.  Commun. , 1998,4 , 455-456；Koshkin等人，Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630；Kumar等人，Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1998,8 , 2219-2222；Singh等人，J. Org. Chem ., 1998,63 , 10035-10039；Srivastava等人，J. Am. Chem. Soc ., 2007,129, 8362-8379；Wengel等人，U.S. 7,053,207；Imanishi等人，U.S. 6,268,490；Imanishi等人，U.S. 6,770,748；Imanishi等人，U.S. RE44,779；Wengel等人，U.S. 6,794,499；Wengel等人，U.S. 6,670,461； Wengel等人，U.S. 7,034,133；Wengel等人，U.S. 8,080,644；Wengel等人，U.S. 8,034,909；Wengel等人，U.S. 8,153,365；Wengel等人，U.S. 7,572,582；Ramasamy等人，U.S. 6,525,191；Torsten等人，WO 2004/106356；Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S. 7,547,684；Seth等人，U.S. 7,666,854；Seth等人，U.S. 8,088,746；Seth等人，U.S. 7,750,131；Seth等人，U.S. 8,030,467；Seth等人，U.S. 8,268,980；Seth等人，U.S. 8,546,556；Seth等人，U.S. 8,530,640；Migawa等人，U.S. 9,012,421；Seth等人，U.S. 8,501,805；以及Allerson等人，美國專利公開案第US2008/0039618號及Migawa等人，美國專利公開案第US2015/0191727號。
在某些實施例中，雙環糖部分及併有此等雙環糖部分之核苷進一步由異構構形定義。舉例而言，LNA核苷(本文所闡述)可呈α-L構形或呈β-D構形。
Figure 02_image037
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA雙環核苷已併入至顯示反義活性之寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research, 2003,21 , 6365-6372)。在本文中，雙環核苷之一般描述包括兩種異構構形。除非另有指定，否則當在本文中所例示之實施例中鑑別出特定雙環核苷(例如LNA或cEt)之位置時，其呈β-D構形。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一或多個非橋接糖取代基及一或多個橋接糖取代基(例如，5’-取代之糖及4’-2’橋接糖)。
在某些實施例中，經修飾之糖部分係糖替代物。在某些此等實施例中，糖部分之氧原子經(例如)硫、碳或氮原子置換。在某些此等實施例中，此等經修飾之糖部分亦包含如本文所闡述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4’-硫原子及位於2'位 (例如，參見Bhat等人，U.S. 7,875,733及Bhat等人，U.S. 7,939,677)及/或5’位之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含不為5個原子之環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含6員四氫吡喃(「THP」)。此等四氫吡喃可進一步經修飾或經取代。包含此等經修飾之四氫吡喃之核苷包括(但不限於)己糖醇核酸(「HNA」)、安醇(anitol)核酸(「ANA」)、甘露醇核酸(「MNA」) (例如，參見Leumann, CJ.Bioorg. & Med. Chem. 2002,10 , 841-854)、氟HNA:
Figure 02_image039
(「F-HNA」，例如，參見Swayze等人，U.S. 8,088,904；Swayze等人，U.S. 8,440,803；Swayze等人，U.S. 8,796,437；及Swayze等人，U.S. 9,005,906；F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)及具有下式之包含其他經修飾之THP化合物的核苷：
Figure 02_image041
其中，獨立地，對於每一經修飾之THP核苷： Bx為核鹼基部分； T3 及T4 各自獨立地為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團，或T3 及T4 中之一者為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團且T3 及T4 中之另一者為H、羥基保護基團、連接之結合基團或5'或3'末端基團； q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基；且 R1 及R2 各自獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 及CN，其中X為O、S或NJ1 ，且J1 、J2 及J3 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R1 及R2 中之一者為F。在某些實施例中，R1 為F且R2 為H，在某些實施例中，R1 為甲氧基且R2 為H，且在某些實施例中，R1 為甲氧基乙氧基且R2 為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有5個以上原子及一個以上雜原子之環。舉例而言，已報導包含嗎啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之用途(例如，參見Braasch等人，Biochemistry, 2002,41 , 4503-4510及Summerton等人，U.S. 5,698,685；Summerton等人，U.S. 5,166,315；Summerton等人，U.S. 5,185,444；及Summerton等人，U.S. 5,034,506)。如本文所用，術語「嗎啉基」意指具有以下結構之糖替代物：
Figure 02_image043
。
在某些實施例中，可(例如)藉由相較於以上嗎啉基結構添加或改變各種取代基對嗎啉基進行修飾。此等糖替代物在本文中稱為「經修飾之嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環狀部分。包含此等非環狀糖替代物之核苷及寡核苷酸之實例包括(但不限於)：肽核酸(「PNA」)、非環狀丁基核酸(例如，參見Kumar等人，Org. Biomol. Chem. , 2013,11 , 5853-5865)以及Manoharan等人，WO2011/133876中所闡述之核苷及寡核苷酸。
此項技術中已知許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統可用於經修飾之核苷中。2. 某些經修飾之核鹼基
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含未經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3 )尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫基烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-取代之嘌呤；5-鹵基、具體而言5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、大小擴大之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮雜吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮(G-鉗)。經修飾之核鹼基亦可包括嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換之彼等核鹼基，該等其他雜環例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括Merigan等人，U.S. 3,687,808中所揭示之彼等核鹼基；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering , Kroschwitz, J.I.編輯，John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie ，國際版，1991,30 , 613；Sanghvi, Y.S.,Antisense Research and Applications , Crooke, S.T.及Lebleu, B.編輯，CRC Press，第15章，1993, 273-288中所揭示之彼等核鹼基；及Antisense Drug Technology ，Crooke S.T.編輯，CRC Press，第6章及第15章，2008, 163-166及442-443中所揭示之彼等核鹼基。
教示某些上述經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基的製備之公開案包括(但不限於) Manoharan等人，US2003/0158403；Manoharan等人，US2003/0175906；Dinh等人，U.S. 4,845,205；Spielvogel等人，U.S. 5,130,302；Rogers等人，U.S. 5,134,066；Bischofberger等人，U.S. 5,175,273；Urdea等人，U.S. 5,367,066；Benner等人，U.S. 5,432,272；Matteucci等人，U.S. 5,434,257；Gmeiner等人，U.S. 5,457,187；Cook等人，U.S. 5,459,255；Froehler等人，U.S. 5,484,908；Matteucci等人，U.S. 5,502,177；Hawkins等人，U.S. 5,525,711；Haralambidis等人，U.S. 5,552,540；Cook等人，U.S. 5,587,469；Froehler等人，U.S. 5,594,121；Switzer等人，U.S. 5,596,091；Cook等人，U.S. 5,614,617；Froehler等人，U.S. 5,645,985；Cook等人，U.S. 5,681,941；Cook等人，U.S. 5,811,534；Cook等人，U.S. 5,750,692；Cook等人，U.S. 5,948,903；Cook等人，U.S. 5,587,470；Cook等人，U.S. 5,457,191；Matteucci等人，U.S. 5,763,588；Froehler等人，U.S. 5,830,653；Cook等人，U.S. 5,808,027；Cook等人，6,166,199；及Matteucci等人，U.S. 6,005,096。3. 某些經修飾之核苷間鍵聯
在某些實施例中，可使用任何核苷間鍵聯將經修飾之寡核苷酸之核苷連接在一起。根據存在或不存在磷原子來定義兩種主要類別之核苷間連接基團。代表性含磷核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸二酯，其含有磷酸二酯鍵(「P(O2 )=O」) (亦稱為未經修飾之鍵聯或天然鍵聯)；磷酸三酯；甲基膦酸酯；胺基磷酸酯；及硫代磷酸酯(「P(O2 )=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間連接基團包括(但不限於)亞甲基甲基亞胺基(-CH2 -N(CH3 )-O-CH2 -)、硫代二酯、硫羰胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2 -O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2 -N(CH3 )-N(CH3 )-)。經修飾之核苷間鍵聯與天然磷酸二酯核苷間鍵聯相比可用於改變、通常增加寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，可將具有手性原子之核苷間鍵聯製備成外消旋混合物或分開之鏡像異構物。製備含磷及不含磷核苷間鍵聯之方法為熟習此項技術者所熟知。
具有手性中心之代表性核苷間鍵聯包括(但不限於)烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。可將包含具有手性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸製備成包含立體隨機核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體，或製備成包含呈特定立體化學構形之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有該等硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。此等經修飾之寡核苷酸可使用導致隨機選擇每一硫代磷酸酯鍵聯之立體化學構形的合成方法來生成。儘管如此，如熟習此項技術者所充分理解，每一個別寡核苷酸分子之每一個別硫代磷酸酯具有確定之立體構形。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集了包含一或多個呈特定獨立選擇之立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，群體中至少65%之分子中存在特定構形之特定硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，群體中至少70%之分子中存在特定構形之特定硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，群體中至少80%之分子中存在特定構形之特定硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，群體中至少90%之分子中存在特定構形之特定硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，群體中至少99%之分子中存在特定構形之特定硫代磷酸酯鍵聯。經修飾之寡核苷酸之此等手性富集群體可使用此項技術中已知之合成方法來生成，例如以下文獻中所闡述之方法：Oka等人，JACS 125, 8307 (2003)；Wan等人Nuc. Acid. Res . 42, 13456 (2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集了具有至少一種呈(S p) 構形之所指示硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集了具有至少一種呈(R p) 構形之硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，包含(R p) 及/或(S p) 硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含以下各式中之一或多者，其中「B」指示核鹼基：
Figure 02_image045
除非另有指示，否則本文所闡述之經修飾之寡核苷酸的手性核苷間鍵聯可為立構隨機的或呈特定立體化學構形。
中性核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3'-CH2 -N(CH3 )-O-5')、醯胺-3 (3'-CH2 -C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH2 -N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH2 -O-5')、甲氧基丙基(MOP)及硫基甲縮醛(3'-S-CH2 -O-5')。其他中性核苷間鍵聯包括非離子鍵聯，其包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺(例如，參見Carbohydrate Modifications in Antisense Research ; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編輯，ACS Symposium Series 580；第3章及第4章，40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括包含混合之N、O、S及CH2 組成部分的非離子鍵聯。在某些實施例中，中性核苷間鍵聯為WO 2021/030778中所闡述之彼等核苷間鍵聯中之任一者，該案以引用的方式併入本文中。 B. 某些基元
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之糖部分的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在此等實施例中，經修飾之寡核苷酸之經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯定義模式或基元。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵聯之模式各自彼此獨立。因此，經修飾之寡核苷酸可由其糖基元、核鹼基基元及/或核苷間鍵聯基元來描述(如本文所用，核鹼基基元描述對核鹼基之修飾，與核鹼基之序列無關)。1. 某些糖基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含以限定模式或糖基元沿寡核苷酸或其一部分排列的一或多種類型之經修飾之糖及/或未經修飾之糖部分。在某些情況下，此等糖基元包括(但不限於)本文所論述之糖修飾中之任一者。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有間隙聚體基元，該間隙聚體基元由兩個外部區或「翼」及中央或內部區或「間隙」定義。間隙聚體基元之三個區(5’翼、間隙及3’翼)形成核苷之鄰接序列，其中每一翼之核苷之至少一些糖部分不同於間隙之核苷之至少一些糖部分。具體而言，至少每一翼中最靠近間隙之核苷(5’翼之最3’端核苷及3’翼之最5’端核苷)之糖部分不同於相鄰間隙核苷之糖部分，由此界定翼與間隙之間的邊界(亦即，翼/間隙接點)。在某些實施例中，間隙內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，間隙包括一或多個核苷，該(等)核苷所具有之糖部分不同於間隙之一或多個其他核苷之糖部分。在某些實施例中，兩個翼之糖基元彼此相同(對稱間隙聚體)。在某些實施例中，5'翼之糖基元不同於3'翼之糖基元(非對稱間隙聚體)。
在某些實施例中，間隙聚體之翼包含1-6個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之每一核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之至少兩個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之至少三個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之至少四個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之至少五個核苷包含經修飾之糖部分。
在某些實施例中，間隙聚體之間隙包含7-12個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之間隙之每一核苷包含2’-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之間隙之每一核苷包含2’-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之間隙之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之間隙之至少一個核苷包含2’-OMe糖部分。
在某些實施例中，間隙聚體為去氧間隙聚體。在某些實施例中，在每一翼/間隙接點之間隙側的核苷包含2’-去氧核糖基糖部分，且在每一翼/間隙接點之翼側的核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙之每一核苷包含2’-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，間隙聚體之每一翼之每一核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙之一個核苷包含經修飾之糖部分且間隙之每一其餘核苷包含2’-去氧核糖基糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖基元的部分或由其組成。在此等實施例中，經修飾之寡核苷酸的完全經修飾之部分的每一核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，整個經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖基元的部分或由其組成，其中完全經修飾之部分內的每一核苷包含相同的經修飾之糖部分，在本文中稱為均勻經修飾之糖基元。在某些實施例中，完全經修飾之寡核苷酸為均勻經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，均勻經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含相同的2’-修飾。
在本文中，間隙聚體之三個區之長度(核苷數目)可使用記法[5’翼中之核苷數目]-[間隙中之核苷數目]-[3’翼中之核苷數目]來提供。因此，5-10-5間隙聚體由每一翼中之5個連接之核苷及間隙中之10個連接之核苷組成。倘若此命名法隨後為特定修飾，則該修飾為每一翼之每一糖部分中的修飾且間隙核苷包含2’-β-D-去氧核糖基糖部分。因此，5-10-5 MOE間隙聚體由5’翼中之5個連接之2’-MOE核苷、間隙中之10個連接之2’-β-D-去氧核苷及3’翼中之5個連接之2’-MOE核苷組成。3-10-3 cEt間隙聚體由5’翼中之3個連接之cEt核苷、間隙中之10個連接之2’-β-D-去氧核苷及3’翼中之3個連接之cEt核苷組成。5-8-5間隙聚體由5’翼中之包含經修飾之糖部分的5個連接之核苷、間隙中之8個連接之2’-β-D-去氧核苷及3’翼中之包含經修飾之糖部分的5個連接之核苷組成。5-8-5或5-8-4混合翼間隙聚體在5’翼及/或3’翼中具有至少兩種不同的經修飾之糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為6-10-4 MOE間隙聚體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為5-8-4 MOE間隙聚體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為X-Y-Z MOE間隙聚體，其中X及Z獨立地選自1、2、3、4、5、6或7個連接之2’-MOE核苷，且Y選自7、8、9、10或11個連接之去氧核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有選自以下之糖基元(5’至3’)：eeeeeddddddddkkee或eeeeedyddddddkkee，其中『d』表示2’-去氧核糖基糖部分，『e』表示2’-MOE糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『y』表示2’-OMe糖部分。2. 某些核鹼基基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含以所定義之模式或基元沿寡核苷酸或其一部分排列的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，每一核鹼基均經修飾。在某些實施例中，核鹼基均不經修飾。在某些實施例中，每一嘌呤或每一嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一腺嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一鳥嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一胸腺嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一尿嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一胞嘧啶均經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之所有胞嘧啶核鹼基均為5-甲基胞嘧啶且所有其他核鹼基均為未經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之嵌段。在某些此等實施例中，嵌段位於寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之3’端的3個核苷內。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之5’端的3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隙聚體基元之寡核苷酸包含含有經修飾之核鹼基的核苷。在某些此等實施例中，一個包含經修飾之核鹼基的核苷位於具有間隙聚體基元之寡核苷酸之中央間隙中。在某些此等實施例中，該核苷之糖部分為2’-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：2-硫嘧啶及5-丙炔嘧啶。3. 某些核苷間鍵聯基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含以所定義之模式或基元沿寡核苷酸或其一部分排列的經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，每一核苷間連接基團為磷酸二酯核苷間鍵聯(P(O2 )=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之每一核苷間連接基團為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(P(O2 )=S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯獨立地選自立體隨機硫代磷酸酯、(Sp) 硫代磷酸酯及(Rp) 硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖基元為間隙聚體且間隙內之核苷間鍵聯全部均經修飾。在某些此等實施例中，翼中之一些或所有核苷間鍵聯為未經修飾之磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，末端核苷間鍵聯經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖基元為間隙聚體，且核苷間鍵聯基元在至少一個翼中包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯，其中該至少一個磷酸二酯鍵聯不為末端核苷間鍵聯，且其餘核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些此等實施例中，所有硫代磷酸酯鍵聯均為立體隨機的。在某些實施例中，翼中之所有硫代磷酸酯鍵聯均為(S p) 硫代磷酸酯，且間隙包含至少一個S p、S p、R p基元。在某些實施例中，所有核苷間鍵聯均為磷酸二酯核苷間鍵聯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且手性基元為(5’至3’)：S p-o-o-o-S p-S p-S p-R p-S p-S p-R p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p或S p-o-o-o-S p-S p-S p-R p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p-S p，其中每一『S p』表示(S p)硫代磷酸酯核苷間鍵聯，每一『R p』為R p核苷間鍵聯，且每一『o』表示磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集了包含此等核苷間鍵聯基元之經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有sooosssssssssssooss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有如下核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooooossssssssssoss，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有如下核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sssosssssssssssosss，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有如下核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sssosssssssssoss，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。C. 某些長度
可在不消除活性之情形下增加或減小寡核苷酸之長度。舉例而言，在Woolf等人 (Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA 89:7305-7309, 1992)中，測試了一系列長度為13-25個核鹼基之寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導靶核酸裂解之能力。長度為25個核鹼基且在寡核苷酸末端附近具有8個或11個錯配鹼基之寡核苷酸能夠引導靶核酸之特異性裂解，但程度較不含錯配之寡核苷酸低。類似地，使用13個核鹼基寡核苷酸(包括具有1或3個錯配之彼等寡核苷酸)達成靶標特異性裂解。
在某些實施例中，寡核苷酸(包括經修飾之寡核苷酸)可具有多種長度範圍中之任一者。在某些實施例中，寡核苷酸由X至Y個連接之核苷組成，其中X表示範圍內最少之核苷數目，且Y表示範圍內最大之核苷數目。在某些此等實施例中，X及Y各自獨立地選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50；條件係X≤Y。舉例而言，在某些實施例中，寡核苷酸由12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至29、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30個連接之核苷組成。D. 某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，將上述修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵聯)併入至經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之特徵在於其修飾基元及總長度。在某些實施例中，此等參數各自彼此獨立。因此，除非另有指示，否則具有間隙聚體糖基元之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾，且可遵循或可不遵循糖修飾之間隙聚體修飾模式。舉例而言，糖間隙聚體之翼區內的核苷間鍵聯可彼此相同或不同，且可與糖基元之間隙區之核苷間鍵聯相同或不同。同樣，此等糖間隙聚體寡核苷酸可包含一或多個經修飾之核鹼基，此與糖修飾之間隙聚體模式無關。除非另有指示，否則所有修飾均與核鹼基序列無關。E. 經修飾之寡核苷酸之某些群體
群體中所有經修飾之寡核苷酸均具有相同分子式的經修飾之寡核苷酸群體可為立體隨機群體或手性富集群體。在立體隨機群體中，所有經修飾之寡核苷酸之所有手性中心均為立體隨機的。在手性富集群體中，至少一個特定手性中心在該群體之經修飾之寡核苷酸中不為立體隨機的。在某些實施例中，手性富集群體之經修飾之寡核苷酸富集了β-D核糖基糖部分，且所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。在某些實施例中，手性富集群體之經修飾之寡核苷酸富集了β-D核糖基糖部分及至少一個呈特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯二者。F. 核鹼基序列
在某些實施例中，寡核苷酸(未經修飾或經修飾之寡核苷酸)進一步由其核鹼基序列描述。在某些實施例中，寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或鑑別之參照核酸(諸如靶核酸)互補之核鹼基序列。在某些此等實施例中，寡核苷酸之一部分具有與第二寡核苷酸或鑑別之參照核酸(諸如靶核酸)互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之一部分或整個長度上之核鹼基序列與第二寡核苷酸或核酸(諸如靶核酸)至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。II. 某些寡聚化合物
在某些實施例中，本文提供寡聚化合物，其由寡核苷酸(經修飾或未經修飾)及視情況存在之一或多個結合基團及/或末端基團組成。結合基團由一或多個結合部分及將結合部分連接至寡核苷酸之結合連接體組成。結合基團可連接至寡核苷酸之一端或兩端及/或連接在任一內部位置。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷的2'位。在某些實施例中，連接至寡核苷酸之一端或兩端的結合基團為末端基團。在某些此等實施例中，結合基團或末端基團連接在寡核苷酸之3’端及/或5’端。在某些此等實施例中，結合基團(或末端基團)連接在寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之3’端附近。在某些實施例中，結合基團(或末端基團)連接在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之5’端附近。
末端基團之實例包括(但不限於)結合基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾或未經修飾之核苷及兩個或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷。A. 某些結合基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個結合基團。在某些實施例中，結合基團使所連接之寡核苷酸之一或多種性質改質，包括(但不限於)藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除。在某些實施例中，結合基團賦予所連接之寡核苷酸新的性質，例如使得能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報導基團。某些結合基團及結合部分先前已予以闡述，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556)；膽酸(Manoharan等人，Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1994,4 , 1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann. N.Y. Acad. Sci ., 1992,660 , 306-309；Manoharan等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,3 , 2765-2770)；硫膽固醇(Oberhauser等人，Nucl. Acids Res ., 1992,20 , 533-538)；脂肪族鏈，例如十二烷-二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J., 1991,10 , 1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett ., 1990,259 , 327-330；Svinarchuk等人，Biochimie , 1993,75 , 49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸三乙基銨(Manoharan等人，Tetrahedron Lett ., 1995,36 , 3651-3654；Shea等人，Nucl. Acids Res ., 1990,18 , 3777-3783)；聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides , 1995,14 , 969-973)；或金剛烷乙酸、棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim. Biophys. Acta , 1995,1264, 229-237)；十八烷基胺或己胺基-羰基-羥膽固醇部分(Crooke等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996,277 , 923-937)；生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids , 2015,4 , e220；及Nishina等人，Molecular Therapy, 2008,16 , 734-740)；或GalNAc簇(例如 WO2014/179620)。 1.結合部分
結合部分包括(但不限於)嵌插物、報導分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫膽固醇、膽酸部分、葉酸鹽、脂質、親脂基團、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光黃、玫瑰紅、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合部分包含活性原料藥，例如阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S )-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺醯肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸、醛葉酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮呯、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺藥、抗糖尿病藥、抗細菌劑或抗生素。 2.結合連接體
結合部分經由結合連接體連接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，結合連接體為單一化學鍵(亦即，結合部分經由單鍵直接連接至寡核苷酸)。在某些實施例中，結合連接體包含諸如烴基鏈等鏈結構或諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元等重複單元之寡聚物。
在某些實施例中，結合連接體包含一或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基。在某些此等實施例中，結合連接體包含選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基。在某些實施例中，結合連接體包含選自烷基及醯胺基之基團。在某些實施例中，結合連接體包含選自烷基及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接體包含至少一個磷部分。在某些實施例中，結合連接體包含至少一個磷酸基。在某些實施例中，結合連接體包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，結合連接體、包括上文所闡述之結合連接體為雙官能連接部分，例如此項技術中已知可用於將結合基團連接至母化合物之彼等雙官能連接部分，諸如本文所提供之寡核苷酸。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。選擇一個官能基結合至母化合物上之特定位點，且選擇另一官能基結合至結合基團。雙官能連接部分中所用官能基之實例包括(但不限於)用於與親核基團反應之親電子體及用於與親電子基團反應之親核體。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一或多個選自以下之基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基。
結合連接體之實例包括(但不限於)吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺基酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接體包括(但不限於)經取代或未經取代之C1 -C10 烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 烯基或經取代或未經取代之C2 -C10 炔基，其中較佳取代基之非限制性列表包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫基烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，結合連接體包含1-10個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含2-5個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含恰好3個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含TCA基元。在某些實施例中，此等連接體核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此等連接體核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接體核苷未經修飾。在某些實施例中，連接體核苷包含選自以下之視情況經保護之雜環鹼基：嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶。在某些實施例中，可裂解部分為選自以下之核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。通常期望連接體核苷在寡聚化合物到達靶組織後自寡聚化合物裂解。因此，連接體核苷通常經由可裂解鍵彼此連接及連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，此等可裂解鍵係磷酸二酯鍵。
在本文中，連接體核苷不視為寡核苷酸之一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定數目或範圍之連接核苷組成及/或與參照核酸具有指定互補性百分比之寡核苷酸且寡聚化合物亦包含含有結合連接體(包含連接體核苷)之結合基團的實施例中，彼等連接體核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定寡核苷酸對於參照核酸之互補性百分比。舉例而言，寡聚化合物可包含(1)經修飾之寡核苷酸，其由8-30個核苷組成及(2)結合基團，其包含1-10個與經修飾之寡核苷酸之核苷鄰接的連接體核苷。在此一寡聚化合物中，鄰接連接之核苷總數大於30。或者，寡聚化合物可包含由8-30個核苷組成的經修飾之寡核苷酸且無結合基團。在此一寡聚化合物中，鄰接連接之核苷總數不超過30。除非另有指示，否則結合連接體包含不超過10個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過5個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過3個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過2個連接體核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過1個連接體核苷。
在某些實施例中，期望結合基團自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況中，包含特定結合部分之寡聚化合物較佳由特定細胞類型攝取，但一旦寡聚化合物已被攝取，則期望裂解結合基團以釋放未結合之寡核苷酸或母寡核苷酸。因此，某些結合連接體可包含一或多個可裂解 部分。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分為包含至少一個可裂解鍵之原子團。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或四個以上可裂解鍵之原子團。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞區室(諸如溶酶體)內部選擇性裂解。在某些實施例中，可裂解部分由內源性酶(諸如核酸酶)選擇性裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯之一個或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫化物。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯之一個或兩個酯。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為寡核苷酸與結合部分或結合基團之間的磷酸酯或磷酸二酯鍵聯。
在某些實施例中，可裂解部分包含一或多個連接體核苷或由其組成。在某些此等實施例中，該一或多個連接體核苷經由可裂解鍵彼此連接及/或連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，此等可裂解鍵為未經修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為2'-去氧核苷，該2'-去氧核苷藉由磷酸二酯核苷間鍵聯連接至寡核苷酸之3'或5'末端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯共價連接至結合連接體或結合部分之其餘部分。在某些此等實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。 3.細胞靶向部分
在某些實施例中，結合基團包含細胞靶向部分。在某些實施例中，結合基團具有以下通式：
Figure 02_image047
其中n為1至約3，當n為1時m為0，當n為2或大於2時m為1，j為1或0，且k為1或0。
在某些實施例中，n為1，j為1且k為0。在某些實施例中，n為1，j為0且k為1。在某些實施例中，n為1，j為1且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1且k為0。在某些實施例中，n為2，j為0且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1且k為0。在某些實施例中，n為3，j為0且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1且k為1。
在某些實施例中，結合基團包含具有至少一個拴系配位體之細胞靶向部分。在某些實施例中，細胞靶向部分包含兩個共價連接至分枝基團之拴系配位體。在某些實施例中，細胞靶向部分包含三個共價連接至分枝基團之拴系配位體。B. 某些末端基團
在某些實施例中，寡聚化合物包含一或多個末端基團。在某些此等實施例中，寡聚化合物包含經穩定化之5’-磷酸酯。經穩定化之5’-磷酸酯包括(但不限於) 5’-膦酸酯，包括(但不限於) 5’-乙烯基膦酸酯。在某些實施例中，末端基團包含一或多個無鹼基核苷及/或反向核苷。在某些實施例中，末端基團包含一或多個2’連接之核苷。在某些此等實施例中，2’連接之核苷為無鹼基核苷。III. 寡聚雙鏈體
在某些實施例中，本文所闡述之寡聚化合物包含具有與靶核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施例中，寡聚化合物與第二寡聚化合物配對以形成寡聚雙鏈體。此等寡聚雙鏈體包含具有與靶核酸互補之部分的第一寡聚化合物及具有與該第一寡聚化合物互補之部分的第二寡聚化合物。在某些實施例中，寡聚雙鏈體之第一寡聚化合物包含以下或由其組成：(1)經修飾或未經修飾之寡核苷酸及視情況存在之結合基團，及(2)第二經修飾或未經修飾之寡核苷酸及視情況存在之結合基團。寡聚雙鏈體之一種或全部兩種寡聚化合物可包含結合基團。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物之寡核苷酸可包括非互補懸垂核苷。IV. 反義活性
在某些實施例中，寡聚化合物及寡聚雙鏈體能夠與靶核酸雜交，從而產生至少一種反義活性；此等寡聚化合物及寡聚雙鏈體為反義化合物。在某些實施例中，當反義化合物在標準細胞分析中使靶核酸之量或活性降低25%或更多時，其具有反義活性。在某些實施例中，反義化合物選擇性地影響一或多種靶核酸。此等反義化合物包含如下核鹼基序列：其與一或多種靶核酸雜交，從而產生一或多種期望之反義活性，且不與一或多種非靶核酸雜交或不以導致產生顯著不期望之反義活性的方式與一或多種非靶核酸雜交。
在某些反義活性中，反義化合物與靶核酸之雜交使得裂解靶核酸之蛋白質募集。舉例而言，某些反義化合物導致RNA酶H介導之靶核酸裂解。RNA酶H係細胞內核酸酶，其裂解RNA:DNA雙鏈體之RNA股。此一RNA:DNA雙鏈體中之DNA不需要為未經修飾之DNA。在某些實施例中，本文闡述足夠為「DNA樣」以引發RNA酶H活性之反義化合物。在某些實施例中，容許間隙聚體之間隙中存在一或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，反義化合物或反義化合物之一部分加載至RNA誘導之沈默複合物(RISC)中，最終導致靶核酸裂解。舉例而言，某些反義化合物使得靶核酸由亞古爾蛋白(Argonaute)裂解。加載至RISC中之反義化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股(siRNA)或單股(ssRNA)。
在某些實施例中，反義化合物與靶核酸之雜交不會使裂解該靶核酸之蛋白質募集。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸之雜交導致靶核酸之剪接改變。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸之雜交導致抑制靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸之雜交導致靶核酸之轉譯改變。
可直接或間接地觀察反義活性。在某些實施例中，觀察或偵測反義活性涉及觀察或偵測靶核酸或由此靶核酸編碼的蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或個體中之表型變化。V. 某些靶核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含含有與靶核酸互補之部分的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，靶核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，靶核酸編碼蛋白質。在某些此等實施例中，靶核酸選自：成熟mRNA及前mRNA，包括內含子、外顯子及非轉譯區。在某些實施例中，靶核酸為成熟mRNA。在某些實施例中，靶核酸為前mRNA。在某些此等實施例中，靶區完全位於內含子內。在某些實施例中，靶區跨內含子/外顯子接點。在某些實施例中，靶區至少50%位於內含子內。A. 與靶核酸之互補性 / 錯配
可引入錯配鹼基而不消除活性。舉例而言，Gautschi等人(J.  Natl.  Cancer Inst.  93:463-471，2001年3月)展示與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個錯配之寡核苷酸能夠降低bcl-2及bcl-xL二者在活體外及活體內之表現。此外，此寡核苷酸展示強效活體內抗腫瘤活性。Maher及Dolnick (Nuc. Acid. Res.  16:3341-3358, 1988)測試了一系列串聯之14核鹼基寡核苷酸及包含兩個或三個串聯寡核苷酸之序列的28及42核鹼基寡核苷酸分別在兔網狀紅血球分析中阻止人類DHFR之轉譯的能力。三個14核鹼基寡核苷酸中之每一者單獨地能夠抑制轉譯，但較28或42核鹼基寡核苷酸處於更適中之水準。
在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與靶核酸互補。在某些實施例中，寡核苷酸與靶核酸99%、95%、90%、85%或80%互補。在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與靶核酸至少80%互補且包含與靶核酸100%或完全互補之部分。在某些實施例中，完全互補之部分的長度為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個核鹼基。
在某些實施例中，寡核苷酸相對於靶核酸包含一或多個錯配核鹼基。在某些實施例中，針對靶標之反義活性因該錯配而降低，但針對非靶標之活性所降低之量更大。因此，在某些實施例中，寡核苷酸之選擇性得以改良。在某些實施例中，錯配特定地定位於具有間隙聚體基元之寡核苷酸內。在某些實施例中，錯配位於自間隙區5’端之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11處。在某些實施例中，錯配位於自5’翼區或3’翼區5’端之位置1、2、3、4、5或6處。B.                      ATXN1
在某些實施例中，寡聚化合物包含與靶核酸互補之寡核苷酸或由其組成，其中該靶核酸係ATXN1核酸。在某些實施例中，ATXN1核酸具有以下中所示之序列：SEQ ID NO: 1  (GENBANK登錄號NM_000332.3)、SEQ ID NO: 2  (自核苷酸16296001至16764000截短之GENBANK登錄號NC_000006.12之互補序列)、SEQ ID NO: 3 (GENBANK登錄號NM_001128164.1)、SEQ ID NO: 4 (GENBANK登錄號BC011026.1)、SEQ ID NO: 5 (GENBANK登錄號BC029401.1)或SEQ ID NO: 6 (GENBANK登錄號BC047894.1)。
在某些實施例中，使細胞與同SEQ ID NO: 1-6中之任一者互補的寡聚化合物接觸降低細胞中ATXN1 RNA之量。在某些實施例中，使細胞與同SEQ ID NO: 1-6中之任一者互補的寡聚化合物接觸降低細胞中ATXN1之量。在某些實施例中，細胞在活體外。在某些實施例中，細胞在個體體內。在某些實施例中，寡聚化合物由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，使個體中之細胞與同SEQ ID NO: 1-6中之任一者互補的寡聚化合物接觸改善神經退化性疾病之一或多種症狀或標誌。在某些實施例中，神經退化性疾病係SCA1。在某些實施例中，症狀或標誌選自步態及肢體性共濟失調、認知損害、說話及吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及腦幹中之神經化學異常以及在症狀出現後10-15年內死亡。
在某些實施例中，當根據標準細胞分析投與時，與SEQ ID NO: 1-6中之任一者互補的寡聚化合物能夠使活體外ATXN1 RNA之可偵測量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，當根據標準細胞分析投與時，與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6互補之寡聚化合物能夠使活體外ATXN1之量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6互補之寡聚化合物能夠使個體CSF中ATXN1 RNA之可偵測量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6互補之寡聚化合物能夠使個體CSF中ATXN1之可偵測量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。C. 某些組織中之某些靶核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含含有與靶核酸互補之部分的寡核苷酸或由其組成，其中該靶核酸在藥理學相關組織中表現。在某些實施例中，藥理學相關組織係構成中樞神經系統之細胞及組織。此等組織包括皮質、小腦及腦幹。VI. 某些醫藥組合物
在某些實施例中，本文闡述包含一或多種寡聚化合物之醫藥組合物。在某些實施例中，該一或多種寡聚化合物各自由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含無菌鹽水溶液及一或多種寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，無菌鹽水係醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及無菌水或由其組成。在某些實施例中，無菌水係醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或由其組成。在某些實施例中，無菌PBS係醫藥級PBS。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及人工腦脊髓液或由其組成。在某些實施例中，人工腦脊髓液為醫藥級。
在某些實施例中，醫藥組合物包含經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液。在某些實施例中，醫藥組合物由經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液組成。在某些實施例中，醫藥組合物基本上由經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液組成。在某些實施例中，人工腦脊髓液為醫藥級。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及一或多種賦形劑。在某些實施例中，賦形劑選自水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在某些實施例中，寡聚化合物可與醫藥學上可接受之活性及/或惰性物質混合以供製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法取決於多種準則，包括(但不限於)投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。
在某些實施例中，包含寡聚化合物之醫藥組合物涵蓋該寡聚化合物之任何醫藥學上可接受之鹽、該寡聚化合物之酯或此等酯之鹽。在某些實施例中，包含含有一或多種寡核苷酸之寡聚化合物的醫藥組合物在投與給個體(包括人類)時能夠提供(直接或間接地)生物活性代謝物或其殘餘物。因此，舉例而言，本揭示案亦係關於寡聚化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此等前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效形式。適宜的醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。在某些實施例中，前藥包含一或多個連接至寡核苷酸之結合基團，其中結合基團由體內之內源性核酸酶裂解。
在多種方法中已將脂質部分用於核酸療法中。在某些此等方法中，將核酸(諸如寡聚化合物)引入至由陽離子脂質及中性脂質之混合物製得的預形成之脂質體或脂質複合物(lipoplex)中。在某些方法中，在不存在中性脂質之情形下形成具有單陽離子脂質或聚陽離子脂質之DNA複合物。在某些實施例中，選擇脂質部分以增加醫藥劑至特定細胞或組織之分佈。在某些實施例中，選擇脂質部分以增加醫藥劑至脂肪組織之分佈。在某些實施例中，選擇脂質部分以增加醫藥劑至肌肉組織之分佈。
在某些實施例中，醫藥組合物包含遞送系統。遞送系統之實例包括(但不限於)脂質體及乳液。某些遞送系統可用於製備某些醫藥組合物，包括彼等包含疏水性化合物之醫藥組合物。在某些實施例中，使用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種組織特異性遞送分子，該(等)組織特異性遞送分子經設計以將一或多種包含本文所提供之寡聚化合物之醫藥劑遞送至特定組織或細胞類型。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物包括包覆有組織特異性抗體之脂質體。
在某些實施例中，醫藥組合物包含共溶劑系統。某些此等共溶劑系統包含(例如)苄醇、非極性表面活性劑、水可混溶性有機聚合物及水相。在某些實施例中，此等共溶劑系統用於疏水性化合物。此一共溶劑系統之非限制性實例為VPD共溶劑系統，其係包含3% w/v苄醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80™及65% w/v聚乙二醇300之無水乙醇溶液。此等共溶劑系統之比例可相當大地改變，而不顯著地改變其溶解性及毒性特徵。此外，共溶劑組分之屬性(identity)可改變：例如，可使用其他表面活性劑代替聚山梨醇酯80™；聚乙二醇之分數大小可改變；其他生物相容性聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯啶酮；且可用其他糖或多糖取代右旋糖。
在某些實施例中，醫藥組合物經製備用於經口投與。在某些實施例中，醫藥組合物經製備用於經頰投與。在某些實施例中，醫藥組合物經製備用於藉由注射投與(例如靜脈內、皮下、肌內、鞘內(IT)、腦室內(ICV)等)。在某些此等實施例中，醫藥組合物包含載劑且在水溶液中調配，該水溶液為諸如水或生理學相容性緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，包括其他成分(例如幫助溶解或充當防腐劑之成分)。在某些實施例中，使用適當液體載劑、懸浮劑及諸如此類製備可注射懸浮液。某些注射用醫藥組合物係以單位劑型(例如於安瓿中或於多劑量容器中)呈現。某些注射用醫藥組合物係於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。適用於注射用醫藥組合物中之某些溶劑包括(但不限於)親脂性溶劑及脂肪油(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)及脂質體。VII. 某些組合物 1.                      994509號化合物
在某些實施例中，994509號化合物表徵為5-10-5 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) GCACGGTATTAGTGTCTTCA (SEQ ID NO: 126)之序列，其中核苷1-5及16-20 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯，且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，994509號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：Gesm Ceo Aeom Ceo Ges Gds Tds Ads Tds Tds Ads Gds Tds Gds Tdsm Ceo Teo Tesm Ces Ae (SEQ ID NO: 126)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，994509號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO: 126)。結構 1. 994509 號化合物
在某些實施例中，994509號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image013
(SEQ ID NO: 126)。結構 2. 994509 號化合物之鈉鹽 2.                      1040500號化合物
在某些實施例中，1040500號化合物表徵為5-10-5 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) GCTTCTCAAATCAGGTGTAC (SEQ ID NO: 1045)之序列，其中核苷1-5及16-20 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯，且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，1040500號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：Gesm Ceo Teo Teom Ces Tdsm Cds Ads Ads Ads Tdsm Cds Ads Gds Gds Teo Geo Tes Aes mCe (SEQ ID NO: 1045)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，1040500號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO: 1045)。結構 3. 1040500 號化合物
在某些實施例中，1040500號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image015
(SEQ ID NO: 1045)。結構 4. 1040500 號化合物之鈉鹽 3.                      1041927號化合物
在某些實施例中，1041927號化合物表徵為5-10-5 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) GCCTTTATAACTTTTCTTTC (SEQ ID NO: 2552)之序列，其中核苷1-5及16-20 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，1041927號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：Gesm Ceom Ceo Teo Tes Tds Ads Tds Ads Adsm Cds Tds Tds Tds Tdsm Ceo Teo Tes Tesm Ce (SEQ ID NO: 2552)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，1041927號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image005
(SEQ ID NO: 2552)。結構 5. 1041927 號化合物
在某些實施例中，1041927號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image017
(SEQ ID NO: 2552)。結構 6. 1041927 號化合物之鈉鹽 4.                      1055001號化合物
在某些實施例中，1055001號化合物表徵為5-10-5 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) TTCAGTTTAGTTGCAGCCAT (SEQ ID NO: 3190)之序列，其中核苷1-5及16-20 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯，且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，1055001號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：Tes Teom Ceo Aeo Ges Tds Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Ads Geom Ceom Ces Aes Te (SEQ ID NO: 3190)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，1055001號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image007
(SEQ ID NO: 3190)。結構 7. 1055001 號化合物
在某些實施例中，1055001號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image019
(SEQ ID NO: 3190)。結構 8. 1055001 號化合物之鈉鹽 5.                      1371311號化合物
在某些實施例中，1371311號化合物表徵為5-10-5 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) CCCGTATTCCTCTTACCATC (SEQ ID NO: 3590)之序列，其中核苷1-5及16-20 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯，且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，1371311號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：m Cesm Ceom Ceo Geo Tes Ads Tds Tdsm Cdsm Cds Tdsm Cds Tds Tds Adsm Ceom Ceo Aes Tesm Ce (SEQ ID NO: 3590)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，1371311號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image009
(SEQ ID NO: 3590)。結構 9. 1371311 號化合物
在某些實施例中，1371311號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image021
(SEQ ID NO: 3590)。結構 10. 1371311 號化合物之鈉鹽 6.                      1385293號化合物
在某些實施例中，1385293號化合物表徵為5-8-4 MOE間隙聚體，其具有(自5’至3’) TCAGTTTAGTTGCAGCC (SEQ ID NO: 3638)之序列，其中核苷1-5及14-17 (自5’至3’)中之每一者為2’-MOE核苷且核苷6-13中之每一者為2’-β-D-去氧核苷，其中核苷4至5及14至15之間的核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯，且核苷1至2、3至4、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、15至16及16至17之間的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，1385293號化合物由以下化學記法(5’至3’)表示：Tesm Ces Aes Geo Tes Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Aeo Gesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 3638)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，1385293號化合物由以下化學結構表示：
Figure 02_image011
(SEQ ID NO: 3638)。結構 11. 1385293 號化合物
在某些實施例中，1385293號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image023
(SEQ ID NO: 3638)。結構 12. 1385293 號化合物之鈉鹽 VIII. 某些熱點區
在某些實施例中，在下文指定之範圍內的核鹼基包含ATXN1核酸之熱點區。在某些實施例中，與ATXN1核酸之熱點區互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均超過75%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與ATXN1核酸之熱點區互補的經修飾之寡核苷酸在標準活體內分析中達成平均為24%或更大之活體內ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與ATXN1核酸之熱點區互補的經修飾之寡核苷酸在標準活體內分析中達成平均為45%或更大之活體內ATXN1 RNA減少。1.       SEQ ID NO: 1 之核鹼基 5472-5552 或 SEQ ID NO: 2 之 459725-459805
在某些實施例中，SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隙聚體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為混合翼間隙聚體。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為5-8-4 MOE間隙聚體或5-8-4混合MOE/cEt間隙聚體。在某些實施例中，混合翼間隙聚體按5’至3’順序具有糖基元eeeeeddddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。在某些實施例中，間隙聚體在間隙中包含2’-取代之核苷。在某些實施例中，2’-取代之核苷包含2’-OMe糖部分。在某些實施例中，2’-取代之核苷位於間隙之2位(5’至3’)。在某些實施例中，間隙聚體按5’至3’順序具有糖基元eeeeedyddddddddeeeee或eeeeedyddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，『e』表示2’-MOE糖部分，且「y」表示2’-OMe糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
SEQ ID NO: 196、274、352、430、508、2578、2655、2732、2809、2886、2963、3121、3122、3190、3191、3192、3262、3330、3331、3332、3401、3402、3575、3577、3620、3624、3638-3640、3653-3655、3662、3665及3669之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補。
化合物編號994446-994450、1040296-1040301、1055001-1055011、1342062、1342063、1342067、1342068、1365271、1365272、1365274、1365294、1365299、1365300、1371818、1371821、1371827、1371829、1371837,1371843、1371866、1371869、1371871、1371876、1385293、1394156-1394160、1394162、1394164、1394166-1394168、1394533、1394544、1394546、1394549及1394553之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補。
在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成至少58%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均90%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552或SEQ ID NO: 2之核鹼基459725-459805互補的經修飾之寡核苷酸在標準活體內分析中達成平均52%之活體內ATXN1 RNA減少。2.       SEQ ID NO: 1 之核鹼基 5906-6005 或 SEQ ID NO: 2 之核鹼基 460159-460258
在某些實施例中，SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258 包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或 SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為混合翼間隙聚體。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為5-8-4 MOE間隙聚體或5-8-4混合MOE/cEt間隙聚體。在某些實施例中，混合翼間隙聚體按5’至3’順序具有糖基元eeeeeddddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
SEQ ID NO: 42、120、198、276、509、587、2502、2579、2656、2733、2810、2887、2964、3585、3588-3590、3615、3618、3622、3657、3660、3661、3663、3664及3666-3668之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補。
化合物編號994458-994463、1040327-1040333、1367569、1367580-1367581、1367589-1367591、1371311、1371820、1371823、1371825、1371842、1371865、1371868、1371870、1371873、1371875、1371877、1394161、1394163、1394165、1394524、1394538、1394541、1394543、1394545、1394548及1394550-1394552之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補。
在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成至少26%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均78%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005或SEQ ID NO: 2之核鹼基460159-460258互補的經修飾之寡核苷酸在標準活體內分析中達成平均51%之活體內ATXN1 RNA減少。3.       SEQ ID NO: 1 之核鹼基 7868-7911 或 SEQ ID NO: 2 之核鹼基 462121-462164
在某些實施例中，SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462164包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462164互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隙聚體。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
SEQ ID NO: 48、126、2044及2121之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462164互補。
化合物編號994508、994509、1040499、1040450、1394513及1394529之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462164互補。
在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462145互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成至少61%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462145互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均79%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911或SEQ ID NO: 2之核鹼基462121-462164互補的經修飾之寡核苷酸 在標準活體內分析中達成平均53%之活體內ATXN1 RNA減少。4.       SEQ ID NO: 1 之核鹼基 8481-8514 或 SEQ ID NO: 2 之核鹼基 462734-462767
在某些實施例中，SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隙聚體。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
SEQ ID NO: 128、206、284、1045、1122、1199及1276之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767互補。
化合物編號994525-994527、1040500-1040503、1394514及1394525之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767互補。
在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767 互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成至少54%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均79%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514或SEQ ID NO: 2之核鹼基462734-462767互補的經修飾之寡核苷酸在標準活體內分析中達成平均48%之活體內ATXN1 RNA減少。5.       SEQ ID NO: 2 之核鹼基 446679-446706
在某些實施例中，SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隙聚體。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。
在某些實施例中，SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為MOE間隙聚體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
SEQ ID NO: 2475、2552、2629、2706、2783、3627-3630及3644之核鹼基序列與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補。
化合物編號1041926-1041930、1364282、1365258-1365261、1365282-1365284、1365287及1394522之核鹼基序列與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補。
在某些實施例中，與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成至少67%之活體外ATXN1 RNA減少。在某些實施例中，與SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成平均81%之活體外ATXN1 RNA減少。6. 其他熱點區
在某些實施例中，下表中所闡述之範圍包含熱點區。每一熱點區以「起始位點，SEQ ID NO: 1」欄中所鑑別的SEQ ID NO:1之核鹼基開始且以「終止位點，SEQ ID NO: 1」欄中所鑑別的SEQ ID NO: 1之核鹼基結束。在某些實施例中，如下表中所定義，經修飾之寡核苷酸與熱點區1-53中之任一者互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為20個核鹼基。
在某些實施例中，間隙聚體為5-10-5 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為6-10-4 MOE間隙聚體。在某些實施例中，間隙聚體為5-8-4 MOE間隙聚體或5-8-4混合MOE/cEt間隙聚體。在某些實施例中，混合翼間隙聚體按5’至3’順序具有糖基元eeeeeddddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。在某些實施例中，間隙聚體在間隙中包含2’-取代之核苷。在某些實施例中，2’-取代之核苷包含2’-OMe糖部分。在某些實施例中，2’-取代之核苷位於間隙之2位(5’至3’)。在某些實施例中，間隙聚體按5’至3’順序具有糖基元eeeeedyddddddddeeeee或eeeeedyddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，『e』表示2’-MOE糖部分，且「y」表示2’-OMe糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯 (「s」)核苷間鍵聯按5’至3’順序排列。在某些實施例中，經修飾之核苷酸具有sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元，其中每一「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。
下表中之「化合物編號，範圍」欄中所列示化合物之核鹼基序列在指定熱點區內與SEQ ID NO: 2互補。下表中之「SEQ ID NO:，範圍」欄中所列示寡核苷酸之核鹼基序列在指定熱點區內與靶序列SEQ ID NO: 2互補。
在某些實施例中，如下表中所指示，與熱點區內之核鹼基互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成活體外ATXN1 RNA之至少「Min.% Red.，活體外」(最小減少%，相對於未經處理之對照細胞)。在某些實施例中，如下表中所指示，與熱點區內之核鹼基互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成活體外ATXN1 RNA之「Avg.% Red.，活體外」(平均減少%，相對於未經處理之對照細胞)之平均值。在某些實施例中，如下表中所指示，與熱點區內之核鹼基互補的經修飾之寡核苷酸在標準細胞分析中達成活體外ATXN1 RNA之「Max. % Red.，活體外」(最大減少%，相對於未經處理之對照細胞)之最大值。在某些實施例中，如下表中所指示，與熱點區內之核鹼基互補的經修飾之寡核苷酸在皮質組織中之標準活體內分析中達成活體內ATXN1 RNA之「Avg. % Red.，活體內」(平均減少%，相對於PBS治療之動物)之平均值。注意，由於使用基因轉殖小鼠模型，因此僅在活體內測試靶向SEQ ID NO: 2之核苷435531-464889之化合物；「n.d.」指示沒有該範圍內化合物之活體內資料。在其他情形中，活體內平均減少包括在任何給定熱點中之化合物子集，此乃因並非所有化合物均在活體內測試。表 1 ATXN1 熱點
熱點ID SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 Min.% Red.，活體外 Max.% Red.，活體外 Avg.% Red.，活體外 Avg. % Red.，活體內(皮質) 化合物編號 ，範圍 SEQ ID NO，範圍
1 5477 5552 459730 459805 58 96 90 54 994446-994450、1040296-1040301、1055001-1055011、1342062、1342067、1365271、1365272、1365274、1365294、1365299-1365300、1371818、1371827、1371829、1371837、1371843,1371871、1371876、1385293、1394156-1394160、1394162、1394164、1394166-1394168、1394533、1394544、1394546、1394549、1394553 196、274、352、430、508、2578、2655、2732、2809、2886、2963、3121、3122、3190-3192、3262、3330-3332、3401、3402、3575、3577、3620、3624、3638-3640、3653-3655、3662、3665、3669
2 5906 6005 460159 460258 26 97 78 51 994458-994463、1040327-1040333、1367569、1367580-1367581、1367589-1367591、1371311、1371820、1371823、1371825、1371842、1371865、1371868、1371870、1371873、1371875、1371877、1394161、1394163、1394165、1394524、1394538、1394541、1394543、1394545、1394548、1394550-1394552 42、120、198、276、509、587、2502、2579、2656、2733、2810、2887、2964、3585、3588-3590、3615、3618、3622、3657、3660、3661、3663、3664、3666-3668
3 7868 7911 462121 462145 61 94 79 53 994508、994509、1040499、1040450、1394513、1394529 48、126、2044、2121
4 8481 8514 462734 462767 54 89 79 48 994525-994527、1040500-1040503、1394514、1394525 128、206、284、1045、1122、1199、1276
5 N/A N/A 446679 446706 67 89 81 24 1041926-1041930、1364282、1365258-1365261、1365282-1365284、1365287、1394522 2475、2552、2629、2706、2783、3627-3630、3644   
6 99 140 2609 2650 43 90 76 n.d. 994310-994313、1054946-1054957 179、257、335、413、3111-3113、3183、3253-3254、3321-3322、3394-3395、3464-3465
7 195 227 9911 9943 64 92 78 n.d. 994597-994601、1055055-1055061 137、215、293、371、449、3131-3132、3201、3341-3342、3410、3478
8 243 275 10654 10686 75 93 85 n.d. 994314、1054962-1054971 491、3114、3184-3185、3255-3256、3323-3324、3396、3466-3467
9 413 454 106155 106196 68 95 86 n.d. 994318-994324 25、180、258、336、414、492、570
10 500 589 178110 178199 60 98 88 n.d. 994325-994328、1054972-1054984 103、181、259、337、3115-3117、3186-3187、3257-3258、3325-3326、3397-3398、3468-3469
11 587 619 N/A N/A 80 99 94 n.d. 994329、1054990-1054999 415、3119、3188-3189、3260-3261、3328-3329、3400、3471-3472
12 3984 4031 458237 458284 77 95 83 24 994408-994409、1040170-1040173 347、425、2728、2805、2882、2959、3036
13 4434 4457 458687 458710 88* 88* 88* 49 994419、1342032、1364280、1365267、1365268、1365270、1365290-1365292、1365298、1371322、1371325、1371809、1371824、1371851、1371854、1371872、1385295、1394153-1394155、1394534、1394537、1394539、1394540、1394547 582、3563、3593、3605、3621、3635-3637、3648-3649、3652、3656、3658-3659
14 4497 4553 458750 458806 48 91 78 25 1040205-1040211 651、728、805、882、959、2960、3037
15 4586 4640 458839 458893 63 99 87 50 994420-994422、1040212-1040215 37、115、193、1036、1113、1190、1267
16 4725 4786 458978 459039 24 98 77 33 994429-994430、1040222-1040239、1342061、1342064、1342069、1342071、1342074-1342076、1364283、1365262-1356265、1365285-1365286、1365288-1365289、1371808、1371810、1371813、1371815-1371816、1371819、1371822、1371844-1371845、1371848、1371853、1385294、1394507、1394511、1394518、1394523、1394527 116、194、652、1806、1883、1960、2037、2114、2191、2268、2345、2422、2499、2576、2653、2730、2807、2884、2961、3038、3558、3560-3562、3574、3576、3578、3592、3594、3597、3604、3631-3635、3645、3646-3647
17 6015 6099 460268 460352 58 94 78 34 994464-994469、1040334-1040344、1055012-1055023、1342039、1342041、1342044、1342046、1342048 43、121、354、432、510、588、655、732、809、886、963、1040、1117、1194、1271、1348、3041、3123-3125、3193-3194、3263-3264、3333-3334、3403、3473-3474、3541、3543、3545、3565、3569
18 6919 6960 461172 461213 90 96 93 50 994484、1040382-1040384 45、1811、1888、1965
19 7076 7114 461329 461367 76 98 89 58 994490-994496、1040393-1040395、1394166-1394167、1394516、 1394530 46、124、202、280、358、513、591,2658、 2735、2812
20 7696 7741 461949 461994 74 94 87 29 994506、1040435-1040438 515、966、1043、1120、1197
21 8194 8257 462447 462510 58 97 82 37 994516-994521、1040472-1040482、1394512、1394517、1394528、1394531 49、127、205、283、361、439、1352、1429、1506、1583、1660、1737、1814、1891、1968、2045、2122
22 9181 9214 463434 463467 68 97 82 51 994549-994551、1040566-1040567 131、209、287、1201、1278
23 9472 9513 463725 463766 79 91 84 25 994559-994561、1055024-1055036 288、366、444、3126-3127、3195-3197、3265-3266、3335-3336、3404-3405、3475-3476
24 9667 9730 463920 463983 75 94 86 35 994562-994564、1040612-1040613 55、522、600、2280、2357
25 10095 10121 464348 464374 66 95 84 13 994571、1055043-1055048 601、3129、3199、3268、3339、3407、3408
26 10133 10158 464386 464411 84 92 88 n.d. 994572-994574、1040633 56、134、212、1434
27 10237 10277 464490 464530 72 90 82 n.d. 994579-994580、1040653-1040658 57、602、665、742、819、896、2974、3051
28 10311 10353 464564 464606 80 95 89 n.d. 994581-994583、1040663-1040666 135、213、291、1281、1358、1435、1512
29 N/A N/A 439072 439126 69 99 87 47 994809-994811、1041407-1041414、1364281、1365254-1365255、1365278、1365281、1394526 475、553、631、1920、1997、2074、2151、2228、2305、2382、2459、3625-3626、3642-3643
30 N/A N/A 17722 17748 72 99 87 n.d. 994605、1055065-1055071 138、3134、3202-3203、3270、3343、3412、3480
31 N/A N/A 85512 85545 64 92 76 n.d. 994630、1055084-1055094 219、3137、3206-3207、3273-3274、3346-3347、3415-3416、3483-3484
32 N/A N/A 179779 179809 43 96 81 n.d. 994690、1055106-1055113 538、3140、3210、3276-3277、3350、3419-3420、3487
33 N/A N/A 184181 184213 85 99 94 n.d. 994693、1055123-1055132 149、3143、3212-3213、3280、3352-3353、3422-3423、3490-3491
34 N/A N/A 203033 203066 48 94 76 n.d. 994700、1055137-1055147 72、3144-3145、3214-3215、3282-3283、3355-3356、3425、3493-3494
35 N/A N/A 203889 203914 81 98 92 n.d. 994701、1055151-1055156 150、3147、3285、3357-3358、3426、3495
36 N/A N/A 210720 210755 47 96 80 n.d. 994702、1055157-1055168 228、3148-3149、3217-3218、3286-3287、3359-3360、3427-3429、3496
37 N/A N/A 212027 212056 69 90 80 n.d. 994703、1055174-1055182 306、3151-3152、3220-3221、3362、3430-3431、3498-3499
38 N/A N/A 217274 217309 40 97 73 n.d. 994706、1055186-1055197 540、3153、3222-3223、3290-3291、3364-3365、3433-3434、3500-3502
39 N/A N/A 226995 227019 75 90 81 n.d. 994713、1055208-1055212 463、3156、3226、3294、3368、3436
40 N/A N/A 251500 251533 68 94 83 n.d. 994717、1055224-1055234 152、3159-3160、3229、3297-3298、3370-3371、3439-3440、3506-3507
41 N/A N/A 284223 284260 96 99 98 n.d. 994731、1055240-1055252 621、3162、3163、3231、3232、3299、3300、3374、3375、3442、3443、3509、3510
42 N/A N/A 284331 284370 39 98 88 n.d. 994732、1055253-1055266 76、3164-3166、3233-3234、3301-3302、3376-3377、3444-3446、3511-3512
43 N/A N/A 291004 291043 93 99 97 n.d. 994734、1055268-1055281 232、3167-3168、3236-3237、3303-3305、3378-3379、3447-3449、3513-3514
44 N/A N/A 296997 297034 73 99 95 n.d. 994735、1055283-1055295 310、3169-3170、3238-3240、3306-3307、3380-3381、3450-3451、3516-3517
45 N/A N/A 306737 306769 78 98 92 n.d. 994740、1055300-1055305 77、3171、3241、3309、3383、3453、3519
46 N/A N/A 318484 318519 88 99 96 n.d. 994743、1041154、1055310-1055317 311、2143、3173-3174、3243、3311、3385、3454-3455、3520
47 N/A N/A 332352 332391 54 99 90 n.d. 994756、1055321-1055334 79、3175-3177、3245-3246、3313-3314、3387-3388、3456- 3458、3521-3522
48 N/A N/A 347813 347852 57 99 84 n.d. 994761、1055337-1055350 469、3178-3179、3248-3249、3316-3317、3389-3391、3459-3460、3523-3525
49 N/A N/A 437786 437815 74 97 91 12 1041316-1041322 2302、2379、2456、2533、2610、2687、2764
50 N/A N/A 439429 439463 81 96 87 14 1041438-1041443、1342051、1342058、1342043、1342040 1844、1921、1998、2075、2152、2229、3547、3572
51 N/A N/A 442680 442711 78 93 87 30 1041636-1041639 2312、2389、2466、2543
52 N/A N/A 446727 446761 74 93 84 n.d. 1041936-1041941 782、859、936、1013、1090、1167
53 N/A N/A 446925 446970 59 91 77 n.d. 994871-994873、1041961-1041966 327、405、483、2707、2784、2861、2938、3015、3092
54 N/A N/A 451523 451560 82 95 89 n.d. 1042239-1042244 1946、2023、2100、2177、2254、2331
55 N/A N/A 451681 451718 72 91 83 0 1042253-1042258 715、792、869、946、3024、3101
6 99 140 2609 2650 43 90 76 n.d. 994310-994313、1054946-1054957 179、257、335、413、3111-3113、3183、3253-3254、3321-3322、3394-3395、3464-3465
*僅一種化合物在活體外進行測試；關於平均減少%，參見活體內欄。 非限制性揭示內容及以引用之方式併入
本文所列示之每一文獻及專利公開案均係以全文引用的方式併入本文中。
雖然已根據某些實施例具體地闡述本文所闡述之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用於闡釋本文所闡述之化合物且不意欲限制該等化合物。本申請案中所列舉之每一參考文獻、GenBank登錄號及諸如此類均係以全文引用的方式併入本文中。
儘管伴隨此申請之序列表視需要將每一序列鑑別為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可用任何化學修飾組合加以修飾。熟習此項技術者將容易地瞭解，在某些情況下，諸如「RNA」或「DNA」等描述經修飾之寡核苷酸之名稱為任意的。舉例而言，可將包含含有2’-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸描述為具有經修飾之糖(2’-OH替代DNA之一個2’-H)的DNA或描述為具有經修飾之鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)替代RNA之尿嘧啶)的RNA。因此，本文所提供之核酸序列(包括(但不限於)序列表中之彼等核酸序列)意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括(但不限於)具有經修飾之核鹼基的此等核酸。作為另一實例但無限制性，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡聚化合物涵蓋具有此核鹼基序列之任何寡聚化合物，無論經修飾抑或未經修飾，包括(但不限於)包含RNA鹼基之此等化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」之彼等化合物；及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基之彼等化合物，諸如「AUCGATCG」；及具有其他經修飾之核鹼基之寡聚化合物，諸如「ATm CGAUCG」，其中m C指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。
本文所闡述之某些化合物(例如經修飾之寡核苷酸)具有一或多個非對稱中心，且由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構構形，該等構形可就絕對立體化學而言定義為(R )或(S )、α或β (諸如對於糖變旋異構物)或者(D)或(L) (諸如對於胺基酸等)。本文所提供之繪製或描述為具有某些立體異構構形之化合物僅包括所指示之化合物。除非另有指定，否則本文所提供的以未定義之立體化學繪製或描述之化合物包括所有此等可能的異構物，包括其立體隨機形式及光學純形式。同樣，除非另有指示，否則亦包括本文化合物之互變異構形式。除非另有指示，否則本文所闡述之化合物意欲包括相應之鹽形式。
本文所闡述之化合物包括一或多個原子經指示元素之非放射性同位素或放射性同位素置換之變化形式。舉例而言，包含氫原子之本文化合物涵蓋針對每一1 H氫原子之所有可能的氘取代。本文化合物所涵蓋之同位素取代包括(但不限於)：2 H或3 H替代1 H，13 C或14 C替代12 C，15 N替代14 N，17 O或18 O替代16 O及33 S、34 S、35 S或36 S替代32 S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予寡聚化合物新的性質，該等新的性質對於用作治療或研究工具有益。在某些實施例中，放射性同位素取代可使化合物適於研究或診斷目的，諸如成像。
在某些條件下，本文所揭示之某些化合物充當酸。儘管此等化合物可以質子化(游離酸)形式、或電離及與陽離子締合(鹽)形式來繪製或描述，但此等化合物之水溶液以此等形式平衡存在。舉例而言，水溶液中寡核苷酸之磷酸二酯鍵聯以游離酸、陰離子及鹽形式平衡存在。除非另有指示，否則本文所闡述之化合物意欲包括所有此等形式。此外，某些寡核苷酸具有若干此等鍵聯，其各自處於平衡狀態。因此，溶液中之寡核苷酸於多個位置以一系列形式存在，全部處於平衡狀態。術語「寡核苷酸」意欲包括所有此等形式。所繪製之結構必然繪示單一形式。然而，除非另有指示，否則此等圖式同樣意欲包括對應形式。在本文中，繪示化合物之游離酸之結構繼之以術語「或其鹽」明確地包括可為完全或部分質子化/去質子化/與陽離子締合之所有此等形式。在某些情況下，鑑別出一或多種特定陽離子。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在含鈉水溶液中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在含鉀水溶液中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在PBS中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在水中。在某些此等實施例中，利用NaOH及/或HCl調整溶液之pH以達成期望pH。
在本文中，對某些具體劑量予以闡述。劑量可呈劑量單位形式。為清晰起見，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物之劑量(或劑量單位) (以毫克計)指示該經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物之游離酸形式之質量。如上文所闡述，在水溶液中，游離酸與陰離子及鹽形式處於平衡狀態。然而，出於計算劑量之目的，假定經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物以無溶劑、無乙酸鈉、無水之游離酸形式存在。舉例而言，倘若經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在包含鈉之溶液(例如鹽水)中，則該經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物可部分或完全去質子化且與Na+離子締合。然而，質子之質量仍然計入劑量之重量，而Na+離子之質量不計入劑量之重量。因此，舉例而言，10 mg 1371311號化合物之劑量或劑量單位等於重10 mg之完全質子化分子之數目。此將相當於10.59 mg無溶劑、無乙酸鈉、無水之鈉離子化(sodiated) 1371311號化合物。當寡聚化合物包含結合基團時，在計算此寡聚化合物之劑量時包括結合基團之質量。若結合基團亦具有酸，則出於計算劑量之目的，同樣假定結合基團完全質子化。實例 實例 1 ： 5-10-5 MOE 間隙聚體修飾之寡核苷酸對活體外人類 ATXN1 RNA 之效應，單一劑量
設計與人類ATXN1核酸互補的經修飾之寡核苷酸且測試其單一劑量對活體外ATXN1 mRNA之效應。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。
以下各表中之經修飾之寡核苷酸為具有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成且3’及5’翼各自由五個2’-MOE修飾之核苷組成。間隙聚體之基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中「d」表示2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』表示2’-MOE修飾之核糖基糖。間隙聚體之核苷間鍵聯基元為(自5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中『o』表示磷酸二酯核苷間鍵聯且『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中與經修飾之寡核苷酸互補之最5’端核苷。「終止位點」指示人類基因序列中與經修飾之寡核苷酸互補之最3’端核苷。以下各表中所列示之每一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1 (GENBANK登錄號NM_000332.3)或SEQ ID NO: 2 (自核苷酸16296001至16764000截短之GENBANK登錄號NC_000006.12之互補序列) 100%互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不與該特定基因序列100%互補。
在10,000個細胞/孔之密度下藉由自由攝取將所培養之A-431細胞用濃度為4,000 nM之經修飾之寡核苷酸處理達48小時之處理期。在細胞處理期結束時，自細胞中分離總RNA且藉由定量即時RTPCR量測ATXN1 RNA水準。藉由人類ATXN1引子探針集RTS37573 (正向序列CATCCAGAGTGCAGAGATAAGC，在本文中指定為SEQ ID NO: 11；反向序列ACTCTACCAAAACTTCAACGCT，在本文中指定為SEQ ID NO: 12；探針序列AGAGGATTGAAGACAGCCATAGCCC，在本文中指定為SEQ ID NO: 13)來量測ATXN1 RNA水準。以如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量對ATXN1 RNA水準作正規化。結果在以下各表中呈現為ATXN1 RNA水準相對於未經處理之對照細胞之百分比(對照%)。每一表格表示來自個別分析板之結果。標有星號(*)之化合物編號指示經修飾之寡核苷酸與引子探針集之擴增子區互補。可使用其他分析來量測與擴增子區互補的經修飾之寡核苷酸之效能及功效。表 2 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994308 6 25 2516 2535 CTGCGGTATACTCTGCTCTC 96 23
994316 305 324 10716 10735 GGAGGAGGAGATTGCTGTAC 13 24
994324 435 454 106177 106196 GTGCAGGCTGAAATCCACTC 32 25
994332 691 710 277909 277928 GTGTTCTTTCTTCCTTTCAC 37 26
994340 959 978 435678 435697 ATTTCATTTTTCGCCGTCCC 53 27
994348 1190 1209 435909 435928 CTTTGTGTAAACCTATTCCC 29 28
994356 1881 1900 436600 436619 TCAGCTTTCTTGGTGGCCTC 103 29
994364 2264 2283 436983 437002 GTGTGGTCTGAATGACCGTG 76 30
994372 2728 2747 437447 437466 GTCTTCCACCTTCTTTAGCT 65 31
994380* 2816 2835 437535 437554 GGCTGTCTTCAATCCTCTCT 4 32
994388 3139 3158 457392 457411 TCCGTTTTCCTGCTCGGCAT 32 33
994396 3398 3417 457651 457670 ACTTGCCTACATTAGACCGG 30 34
994404 3630 3649 457883 457902 ACCGCTCCTGCTGTGCCCTT 35 35
994412 4246 4265 458499 458518 CGCTCTCTCCCTCTCCCCCA 55 36
994420 4617 4636 458870 458889 TGTTTTTGTTTTTTCCCCAA 2 37
994428 4708 4727 458961 458980 ATTGAAACTTTCAATATCTT 50 38
994436 4858 4877 459111 459130 CCCTTTTCTCTCAGTTTCTC 37 39
994444 5428 5447 459681 459700 TTTTTTTTAAAGCACTTTAA 73 40
994452 5560 5579 459813 459832 GATTTTTTTTTTAATTTGTG 72 41
994460 5980 5999 460233 460252 TGTGTGTTTTTCTGAGTCCA 4 42
994468 6050 6069 460303 460322 GTGTTTTCCCATCTTAGTGT 7 43
994476 6324 6343 460577 460596 TGGGAGGCTCTCTCCCTCCT 86 44
994484 6937 6956 461190 461209 CGGTAAATATTGCAAAGTGG 4 45
994492 7083 7102 461336 461355 GTTTGTTGGTTTCTTATTAA 5 46
994500 7217 7236 461470 461489 GGCATCCATCTCTGTATCCC 34 47
994508 7868 7887 462121 462140 CATTGGAGATTTTTCTCTCT 17 48
994516 8196 8215 462449 462468 TCTCTATTTCAGAAATTCTG 34 49
994524 8379 8398 462632 462651 ATCTATGTAAAAGAAATCTC 58 50
994532 8542 8561 462795 462814 AATTTTTTAAAACATTACCT 57 51
994540 8764 8783 463017 463036 GGTATAGTTTAAGAGCCTTT 10 52
994548 9176 9195 463429 463448 GCCTCTTTATATTAAATAAA 76 53
994556 9296 9315 463549 463568 TCTGAATTTAAGAATTGTAA 52 54
994564 9707 9726 463960 463979 ACCTAATACTTGGTATTCTG 17 55
994572 10133 10152 464386 464405 GTGTCTGTTTTCCCTTGGCC 9 56
994580 10241 10260 464494 464513 GTATGCACTTAAAATTTTCT 11 57
994588 10381 10400 464634 464653 ATAGAATATGAATTCTTCCA 30 58
994596 10613 10632 464866 464885 ATTGGCACTGTTATTTTATT 48 59
994604 N/A N/A 15633 15652 GGCTCTTTAAATATTACTCC 63 60
994612 N/A N/A 31191 31210 GTTTGACTAGATGTGCTTCT 7 61
994620 N/A N/A 41645 41664 TCTTGAGCTTTTAATTTTAC 22 62
994628 N/A N/A 72785 72804 TGCTCCTTTTATCATTGTCA 16 63
994636 N/A N/A 94229 94248 CGGTGGTTTGTTGTACCCTT 62 64
994644 N/A N/A 111441 111460 TGTACTCTATAATTTTTTAA 82 65
994652 N/A N/A 134750 134769 TGAGCTGCTTTTCATATTCT 28 66
994660 N/A N/A 148412 148431 CAATAGACAAAAATTATCAT 78 67
149523 149542
994668 N/A N/A 148748 148767 TTTCCGAAGCTGCTATATGT 63 68
149859 149878
994676 N/A N/A 155724 155743 GTCTCTCTTTTTCTAAGTCA 46 69
994684 N/A N/A 169830 169849 AGACTAATATATATATATAT 52 70
170088 170107
994692 N/A N/A 180504 180523 GGGTCTCTTCATCTACCTTC 61 71
994700 N/A N/A 203037 203056 TGTTCCTTTCTTCTTTGTTC 21 72
994708 N/A N/A 219463 219482 GGGTGTGTATTCAATTCTCT 59 73
994716 N/A N/A 250181 250200 GTGACTTTAAAGCTTTCCTG 53 74
994724 N/A N/A 269848 269867 ACTGAGAGGCATCTCCAGTG 86 75
269877 269896
994732 N/A N/A 284341 284360 TGTCAACTAGTTCTTATCAC 7 76
994740 N/A N/A 306740 306759 GGTAAGGGCCACTAAATCTG 5 77
306826 306845
994748 N/A N/A 322467 322486 CTTACCACAGAGACATGCCC 56 78
323729 323748
994756 N/A N/A 332362 332381 GGAGTATTATAACAATTTGC 5 79
994764 N/A N/A 354092 354111 GTCTGGGCTGATGATGCTGG 16 80
994772 N/A N/A 369873 369892 GTCTGCCTTTAACATTTTTC 25 81
994780 N/A N/A 386759 386778 TGTTGTTTATAAGTTTACGG 12 82
994788 N/A N/A 406846 406865 TGCAGCTTATTTTATAGGTG 8 83
994796 N/A N/A 422947 422966 CGGTGTCTTAATATCCTCAG 32 84
994804 N/A N/A 437891 437910 GTTCCTCATCTTAATCACAG 24 85
994812 N/A N/A 439175 439194 GTGACTCATCTTGGCTACAG 32 86
994820 N/A N/A 440213 440232 ATTTTCCATGTGTCACCTGG 34 87
994828 N/A N/A 441396 441415 GTGCAGTGTCAGCAGTGCCT 44 88
994836 N/A N/A 443271 443290 GTTGTCTTACTGATCTGGAG 12 89
994844 N/A N/A 444292 444311 TGAGACCTCTCTCTACTTGC 43 90
994852 N/A N/A 445329 445348 TCAGTCCTTGGTGGAAGTGT 50 91
994860 N/A N/A 445809 445828 TCTGTTGTTTAAATATGTCT 49 92
994868 N/A N/A 446320 446339 TCTTTCATCTCTGGATGCCC 42 93
994876 N/A N/A 447587 447606 GTGTTCTATCTCCAGAGTCT 20 94
994884 N/A N/A 448144 448163 TGGTGAAGATAATGATGATC 28 95
994892 N/A N/A 449029 449048 TCCAGTTTTAATAAAAGTTC 61 96
994900 N/A N/A 451116 451135 ATTTTACTTAATTTTTACAA 77 97
994908 N/A N/A 452370 452389 ATGTGCATATATACATAGAC 23 98
994916 N/A N/A 453097 453116 CTTTTCTACTTCATCTTCTT 61 99
994924 N/A N/A 455432 455451 GTGTTCTCTGGTGAGCCCCA 59 100
表 3 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994309 23 42 2533 2552 TGTAGTAGAAATGATGTCTG 75 101
994317 368 387 106110 106129 AAATAGACTCTTTCACTATG 41 102
994325 500 519 178110 178129 GTGGCAGTGGAGAATCTCAG 10 103
994333 761 780 277979 277998 TCAGCCTATACTTCACCATG 40 104
994341 965 984 435684 435703 GGTTGGATTTCATTTTTCGC 17 105
994349 1363 1382 436082 436101 TCCACTGTATTGGGAGGACC 73 106
994357 1882 1901 436601 436620 CTCAGCTTTCTTGGTGGCCT 93 107
994365 2455 2474 437174 437193 CGCTTCCATGTCAGTGCTGC 62 108
994373 2739 2758 437458 437477 TCTGTTTTTAAGTCTTCCAC 35 109
994381* 2848 2867 437567 437586 GGCGAACTGTATCACGGCCA 49 110
994389 3147 3166 457400 457419 TGGTTGATTCCGTTTTCCTG 63 111
994397 3467 3486 457720 457739 CCTACAGTACAGTAATCTGG 32 112
994405 3750 3769 458003 458022 CACGGGACTTTTCTCCTGAC 49 113
994413 4249 4268 458502 458521 GTTCGCTCTCTCCCTCTCCC 13 114
994421 4618 4637 458871 458890 TTGTTTTTGTTTTTTCCCCA 1 115
994429 4759 4778 459012 459031 CATTTATTGTCACATACTAG 19 116
994437 4922 4941 459175 459194 GGTTCTTTAAAAGTTCATCT 2 117
994445 5429 5448 459682 459701 CTTTTTTTTAAAGCACTTTA 37 118
994453 5571 5590 459824 459843 GGTTGATACCAGATTTTTTT 19 119
994461 5981 6000 460234 460253 GTGTGTGTTTTTCTGAGTCC 6 120
994469 6054 6073 460307 460326 ATGTGTGTTTTCCCATCTTA 8 121
994477 6421 6440 460674 460693 GTCTCCTTGGCTGGCTCTTT 21 122
994485 7018 7037 461271 461290 GTGTTCCATTGTAAACGCAA 36 123
994493 7087 7106 461340 461359 TCTTGTTTGTTGGTTTCTTA 3 124
994501 7243 7262 461496 461515 TCCACTTTAAAAGATCTGAG 18 125
994509 7892 7911 462145 462164 GCACGGTATTAGTGTCTTCA 6 126
994517 8204 8223 462457 462476 TCTTAAATTCTCTATTTCAG 34 127
994525 8487 8506 462740 462759 TCTTCAGCTTCTCAAATCAG 46 128
994533 8648 8667 462901 462920 TCTGCTTTTTTTTTTTTACA 45 129
994541 8867 8886 463120 463139 AAGTACTTTCAGCATAGGAA 13 130
994549 9189 9208 463442 463461 CGTATTTATTCTGGCCTCTT 14 131
994557 9428 9447 463681 463700 AATACAGTTGAACCATTTGT 28 132
994565 9725 9744 463978 463997 ACAGCTTGAGCTAGTGTCAC 32 133
994573 10135 10154 464388 464407 TGGTGTCTGTTTTCCCTTGG 16 134
994581 10311 10330 464564 464583 GGAATTACAGAGAGTATGCA 11 135
994589 10506 10525 464759 464778 GTTTTATTATAATAATGAAA 76 136
994597 198 217 9914 9933 GTAGTAGTTTTTGTGAGGTA 14 137
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 6 138
994613 N/A N/A 33070 33089 ATTTTGACTTTTGATTGGTG 12 139
994621 N/A N/A 44962 44981 GGGACTCTGTCTTTATTTCC 75 140
44984 45003
994629 N/A N/A 77141 77160 ATGTTTCTATCTAAGTCCCA 40 141
994637 N/A N/A 98148 98167 GTGTGCATTTTTAATTTTGT 55 142
994645 N/A N/A 112180 112199 TGAGGACATCATGATGGTGC 20 143
994653 N/A N/A 139451 139470 GTTTTGTTTCAGTATTAGGT 3 144
994661 N/A N/A 148441 148460 TACATCCTGAAAATCACAGC 42 145
149552 149571
994669 N/A N/A 148797 148816 CTCTCACTTTTCTTCTCCTT 59 146
149908 149927
994677 N/A N/A 157700 157719 GTCTCCTTACATAGTGCTGC 42 147
994685 N/A N/A 169837 169856 ATATATTAGACTAATATATA 86 148
169922 169941
994693 N/A N/A 184184 184203 TCAGGTTTATATGTATACAA 7 149
994701 N/A N/A 203893 203912 GTTTGTTTAGATTTATCCTC 5 150
994709 N/A N/A 219913 219932 GTCATAGCTCTCCTCTGCAC 46 151
994717 N/A N/A 251504 251523 GTCAGCATACTTAGCTTTTC 16 152
994725 N/A N/A 269857 269876 CAGGGCTGGACTGAGAGGCA 58 153
269886 269905
994733 N/A N/A 288893 288912 TGAGACTATTATAGTTTCCA 12 154
994741 N/A N/A 308086 308105 TAAAATGCACCAATCAACGC 38 155
308110 308129
994749 N/A N/A 328172 328191 GTTACTTTATTTCTCTAGGG 10 156
994757 N/A N/A 333463 333482 ATTTGTCTTGTTGTATGTTG 15 157
994765 N/A N/A 355633 355652 GTTATTTTAAATAGTGGCCT 65 158
994773 N/A N/A 369913 369932 TCTTTGGCTTTTAGACCTGT 35 159
994781 N/A N/A 390011 390030 ATGTTATATCAATGTTCTGT 6 160
994789 N/A N/A 413612 413631 GTCTCAGCTCAAGAGTCTGT 75 161
994797 N/A N/A 430371 430390 TGGCCTGTATATCTATGGAC 75 162
994805 N/A N/A 438153 438172 TCAGCCATAGCTCACTACAG 26 163
994813 N/A N/A 439396 439415 GTCCCATTTGAATGTTTTCA 15 164
994821 N/A N/A 440225 440244 TCACTCATGTTTATTTTCCA 58 165
994829 N/A N/A 441413 441432 TCTGAATTTCTCTGTGGGTG 11 166
994837 N/A N/A 443454 443473 TGTACTCTTCAGAGAAGCTG 64 167
994845 N/A N/A 444302 444321 GTTAGGTGTGTGAGACCTCT 61 168
994853 N/A N/A 445380 445399 TCTGTGAGTGTTCTATTTAA 27 169
994861 N/A N/A 445876 445895 TGGTGCTATGTCTATATACA 25 170
994869 N/A N/A 446356 446375 TGGCCTTTATACTTTTGTAA 92 171
994877 N/A N/A 447624 447643 TGTATATTTGTCTGTTTTGC 9 172
994885 N/A N/A 448318 448337 CTTCCTTTTTTTATTTTGAG 17 173
994893 N/A N/A 449699 449718 TCTTTATTTTATAATTAGGT 63 174
994901 N/A N/A 451209 451228 TCTATGGTCCTCAGTCTCCT 57 175
994909 N/A N/A 452421 452440 GTGACACTATTTGGTTTCAA 59 176
994917 N/A N/A 453098 453117 GCTTTTCTACTTCATCTTCT 59 177
994925 N/A N/A 455497 455516 TGGGCTTTTGATAGTGTTAA 20 178
表 4 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994310 99 118 2609 2628 GTTGCTCTGGCTGCTGCTCC 23 179
994318 413 432 106155 106174 TCTCTCTTGTTCCTGGTCTG 9 180
994326 515 534 178125 178144 GCTTGAGTAGAAAGGGTGGC 40 181
994334 879 898 435598 435617 GTCACATTTGATTTCTGTAG 12 182
994342 966 985 435685 435704 TGGTTGGATTTCATTTTTCG 24 183
994350 1550 1569 436269 436288 GCTGCTGCTGCTCAGCCTTG 62 184
994358 1889 1908 436608 436627 GGCTGCTCTCAGCTTTCTTG 89 185
994366 2554 2573 437273 437292 GTTGAAGTTCTCGCTCTTGG 23 186
994374 2740 2759 437459 437478 TTCTGTTTTTAAGTCTTCCA 30 187
994382* 2849 2868 437568 437587 CGGCGAACTGTATCACGGCC 30 188
994390 3154 3173 457407 457426 ACTCCCCTGGTTGATTCCGT 54 189
994398 3481 3500 457734 457753 CTGTGTTATTTTAGCCTACA 5 190
994406 3932 3951 458185 458204 GTTCCTGATGTTGATTTTGC 27 191
994414 4251 4270 458504 458523 GTGTTCGCTCTCTCCCTCTC 24 192
994422 4621 4640 458874 458893 TTTTTGTTTTTGTTTTTTCC 14 193
994430 4762 4781 459015 459034 GGTCATTTATTGTCACATAC 2 194
994438 4971 4990 459224 459243 ACTGCAGGAATATCACACAA 54 195
994446 5485 5504 459738 459757 GTTTAGTTGCAGCCATCCAA 8 196
994454 5572 5591 459825 459844 GGGTTGATACCAGATTTTTT 29 197
994462 5983 6002 460236 460255 TGGTGTGTGTTTTTCTGAGT 7 198
994470 6121 6140 460374 460393 ATTTTATAATTCCTATACCT 74 199
994478 6470 6489 460723 460742 CATTCACTATTCCGTGTGGT 41 200
994486 7024 7043 461277 461296 GTGATTGTGTTCCATTGTAA 5 201
994494 7088 7107 461341 461360 TTCTTGTTTGTTGGTTTCTT 5 202
994502 7384 7403 461637 461656 TCACAATTCCAAGTTAGAAA 16 203
994510 7930 7949 462183 462202 GTACCGAGAGCTCTGCTTCC 54 204
994518 8208 8227 462461 462480 GTGTTCTTAAATTCTCTATT 3 205
994526 8492 8511 462745 462764 TGTTTTCTTCAGCTTCTCAA 18 206
994534 8649 8668 462902 462921 CTCTGCTTTTTTTTTTTTAC 45 207
994542 8893 8912 463146 463165 GTTTAGACTAAGAAGGGAGC 22 208
994550 9191 9210 463444 463463 TCCGTATTTATTCTGGCCTC 32 209
994558 9462 9481 463715 463734 AGATACTACCTATTGGCCAA 63 210
994566 9758 9777 464011 464030 GCACCGAGCTTCTTGGTAAC 60 211
994574 10139 10158 464392 464411 GTTCTGGTGTCTGTTTTCCC 8 212
994582 10328 10347 464581 464600 GTACAATATTTTACACTGGA 5 213
994590 10548 10567 464801 464820 ATTTATTTAAAACAATTTTG 86 214
994598 201 220 9917 9936 CTTGTAGTAGTTTTTGTGAG 36 215
994606 N/A N/A 18215 18234 GGAGGGTGCTTAGTCCTTCC 69 216
18273 18292
994614 N/A N/A 34101 34120 GTTTGGCACACAGTAGGTGC 29 217
355035 355054
994622 N/A N/A 46490 46509 GTGACTGCTGCTGATACCTG 39 218
994630 N/A N/A 85516 85535 GTTTGATATGCTATGCTCAC 26 219
994638 N/A N/A 98883 98902 TGTTTGGTTGAAGTATGTGG 30 220
994646 N/A N/A 115266 115285 ATGTGGGTATTTAATGTTTC 17 221
994654 N/A N/A 140695 140714 GTCTTTCTAAATGGTTGTAC 31 222
994662 N/A N/A 148489 148508 TTCAGCATGATCTCAGTTCT 25 223
149600 149619
994670 N/A N/A 148889 148908 ATGACATAATTCTAATAACT 58 224
150000 150019
994678 N/A N/A 159922 159941 TCTCCTTATCTTGTCCTCTC 47 225
994686 N/A N/A 169926 169945 TATTATATATTAGACTAATA 81 226
170006 170025
994694 N/A N/A 185906 185925 GTTCTATTTTATAATAGTAG 70 227
994702 N/A N/A 210730 210749 TGTGTAATACTCCATTTTTC 18 228
994710 N/A N/A 223261 223280 GTTTGTGTTGTGTTTTACAG 19 229
994718 N/A N/A 251771 251790 GTTTTCATACACAGTTCTTC 23 230
994726 N/A N/A 270287 270306 ATTATATTACATTATACTTG 100 231
994734 N/A N/A 291014 291033 TCCTGGGTTTTTAGTTTTCC 4 232
994742 N/A N/A 310465 310484 TGAGGATTACATCAGTGTAA 4 233
994750 N/A N/A 328842 328861 TCTTGGGTAGATGAGGTTTG 11 234
994758 N/A N/A 337233 337252 TCTTGTTTTTTCCTTTCTTG 25 235
994766 N/A N/A 357070 357089 GTCTCCTTTGTTCCGTGTAC 21 236
994774 N/A N/A 372154 372173 GTCTTTTTATTTCTCTGCCC 11 237
994782 N/A N/A 396255 396274 TTGCAAGAAGGTATGCCTAG 61 238
396277 396296
994790 N/A N/A 413815 413834 TCCTGTTTACAACAAAGCTC 66 239
994798 N/A N/A 430661 430680 TCTTTCTTTGCTATAATTTC 84 240
994806 N/A N/A 438267 438286 GTCTGCTGATCTATCTGTTG 20 241
994814 N/A N/A 439492 439511 ATTAGTTTATCTTTTTTTTC 78 242
994822 N/A N/A 440914 440933 CTGTCAGTAGAGAGATTTAG 41 243
994830 N/A N/A 441421 441440 TGCACATTTCTGAATTTCTC 13 244
994838 N/A N/A 443819 443838 GTACCAGCTAATCCATTCAA 43 245
994846 N/A N/A 444486 444505 TGTTCTGTATAATAATGTAA 60 246
994854 N/A N/A 445456 445475 CGAGAGACCCATTTACTGCA 16 247
994862 N/A N/A 446068 446087 TGGGCTCATAATTATTTTTT 71 248
994870 N/A N/A 446878 446897 AAGTCATTTTATGATCTTGC 55 249
994878 N/A N/A 447631 447650 ATTTACTTGTATATTTGTCT 12 250
994886 N/A N/A 448328 448347 GTTTCCATAGCTTCCTTTTT 37 251
994894 N/A N/A 449737 449756 TCTCAAATAGGTACACTCAA 40 252
994902 N/A N/A 451578 451597 TTTTGTTTAAAGGGTTTTAC 85 253
994910 N/A N/A 452423 452442 GTGTGACACTATTTGGTTTC 49 254
994918 N/A N/A 453104 453123 ATTGTTGCTTTTCTACTTCA 73 255
994926 N/A N/A 455500 455519 AAGTGGGCTTTTGATAGTGT 20 256
表 5 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994311 103 122 2613 2632 TGCTGTTGCTCTGGCTGCTG 62 257
994319 417 436 106159 106178 TCTTTCTCTCTTGTTCCTGG 5 258
994327 533 552 178143 178162 TCTTTTCACGAAGATTTTGC 22 259
994335 881 900 435600 435619 AAGTCACATTTGATTTCTGT 31 260
994343 969 988 435688 435707 TCTTGGTTGGATTTCATTTT 31 261
994351 1634 1653 436353 436372 TGAGGTGCTGCTGCTGCTGC 15 262
994359 1904 1923 436623 436642 TGGCCTGCTGCAGCCGGCTG 82 263
994367 2555 2574 437274 437293 GGTTGAAGTTCTCGCTCTTG 14 264
994375 2742 2761 437461 437480 TCTTCTGTTTTTAAGTCTTC 30 265
994383 2952 2971 457205 457224 TGGCTGGTTCTCTCCGGACA 71 266
994391 3245 3264 457498 457517 TGCTGGGTTCTATTTTGGTG 38 267
994399 3490 3509 457743 457762 ATGTAAATACTGTGTTATTT 32 268
994407 3933 3952 458186 458205 GGTTCCTGATGTTGATTTTG 33 269
994415 4254 4273 458507 458526 TGGGTGTTCGCTCTCTCCCT 37 270
994423 4636 4655 458889 458908 AAAGCAACTTAGTTTTTTTT 46 271
994431 4774 4793 459027 459046 GTAGTACTTGGTGGTCATTT 67 272
994439 5033 5052 459286 459305 TGCTACATTTATTTATGCTC 36 273
994447 5491 5510 459744 459763 TGTTCAGTTTAGTTGCAGCC 4 274
994455 5593 5612 459846 459865 AATACTAGACAGCCAAAATG 34 275
994463 5986 6005 460239 460258 AGGTGGTGTGTGTTTTTCTG 4 276
994471 6124 6143 460377 460396 ATTATTTTATAATTCCTATA 79 277
994479 6535 6554 460788 460807 TCCAGGCTACATGGCTCCAG 27 278
994487 7056 7075 461309 461328 ATTTTTTTCTTTTCGCCCTG 21 279
994495 7091 7110 461344 461363 AGGTTCTTGTTTGTTGGTTT 2 280
994503 7392 7411 461645 461664 ATAGAGGCTCACAATTCCAA 12 281
994511 8000 8019 462253 462272 TGTTGAGCTGCTTGTGGTTC 63 282
994519 8212 8231 462465 462484 TGATGTGTTCTTAAATTCTC 24 283
994527 8495 8514 462748 462767 TTTTGTTTTCTTCAGCTTCT 19 284
994535 8651 8670 462904 462923 TTCTCTGCTTTTTTTTTTTT 44 285
994543 8984 9003 463237 463256 CAAGATTATATTCTTTGGGT 11 286
994551 9194 9213 463447 463466 TGCTCCGTATTTATTCTGGC 3 287
994559 9472 9491 463725 463744 GTTATTGTATAGATACTACC 17 288
994567 9841 9860 464094 464113 GCACTAACTAAAGGATTTAC 14 289
994575 10146 10165 464399 464418 AACCCAAGTTCTGGTGTCTG 32 290
994583 10334 10353 464587 464606 GTGCAAGTACAATATTTTAC 5 291
994591 10601 10620 464854 464873 ATTTTATTAGTACGAGTATA 41 292
994599 204 223 9920 9939 GTGCTTGTAGTAGTTTTTGT 30 293
994607 N/A N/A 18221 18240 GTTAGTGGAGGGTGCTTAGT 24 294
18279 18298
994615 N/A N/A 39140 39159 TCCTGTTATTTTGGTACTGG 24 295
994623 N/A N/A 47154 47173 GTTTGCCTACTCCTGGTCTG 28 296
994631 N/A N/A 85766 85785 GTTGACTATCTTATTTTTTC 20 297
994639 N/A N/A 99612 99631 TCTTGCTTTTAATTTTTTTG 37 298
994647 N/A N/A 117178 117197 GTTCACCTACATGTTTCCCC 16 299
994655 N/A N/A 144856 144875 TCTTTTTTTTTTAATTACAG 79 300
994663 N/A N/A 148529 148548 TGGTGCACTCAGCTCTACCT 62 301
149640 149659
994671 N/A N/A 148965 148984 AAAAATCCTGATCAAAAAAA 76 302
150076 150095
994679 N/A N/A 160587 160606 GGCTCCATACTCCATTCTGT 40 303
994687 N/A N/A 170194 170213 TGTATAATATTCCATTCTGT 48 304
994695 N/A N/A 185938 185957 ATTTTATTACATTTTTCTTG 77 305
994703 N/A N/A 212031 212050 TCTATGTTAGTCATTTCTCT 98 306
994711 N/A N/A 223958 223977 TCTTGACATGATGTTTCCCT 60 307
994719 N/A N/A 256280 256299 ATTACCTTAAAACTACCTTG 54 308
994727 N/A N/A 271835 271854 TAAGCCATGCCTGGACTTCG 55 309
271877 271896
994735 N/A N/A 297005 297024 GTTTGCATTAAATGACTGTG 2 310
994743 N/A N/A 318485 318504 TGTTTGATATTTCTTTTTTT 10 311
994751 N/A N/A 328883 328902 TCTTGGGTAACTAGATGATG 15 312
994759 N/A N/A 341935 341954 GTTTTTTTTTTTATTTGCCT 4 313
994767 N/A N/A 357089 357108 GTCAGGTTATAATGACCCTG 49 314
994775 N/A N/A 376249 376268 TCTTCTGTATTTAATTCTTC 11 315
994783 N/A N/A 396693 396712 GTTATTGTGTTTATATTCAG 10 316
994791 N/A N/A 414662 414681 TGGTGACATCTTGTTTCTAC 15 317
994799 N/A N/A 433785 433804 TGAGCCACTGTGTGTAGCCA 52 318
994807 N/A N/A 438269 438288 TTGTCTGCTGATCTATCTGT 25 319
994815 N/A N/A 439696 439715 GTTTTTTATTTTTAAATTAG 62 320
994823 N/A N/A 441090 441109 CCTTGCACTTTTGTTTCTAC 7 321
994831 N/A N/A 442195 442214 TCAGTACATGTTCATCTTAA 10 322
994839 N/A N/A 443918 443937 CGGCATGTTCAATGTTGGCA 14 323
994847 N/A N/A 444822 444841 GTGAGCTATTATGGTGTCAC 101 324
994855 N/A N/A 445546 445565 GTCTGCTTTCCTGGAAGGCT 37 325
994863 N/A N/A 446159 446178 ATCCCCCTAAATCGACTCCT 63 326
994871 N/A N/A 446925 446944 GTTATTTTCTCTCCACTCTC 33 327
994879 N/A N/A 447641 447660 ATTCTTTTTTATTTACTTGT 43 328
994887 N/A N/A 448332 448351 TCTAGTTTCCATAGCTTCCT 17 329
994895 N/A N/A 450049 450068 TCTTTGTTTCTTTTTGCCTA 9 330
994903 N/A N/A 451583 451602 TCCATTTTTGTTTAAAGGGT 25 331
994911 N/A N/A 452493 452512 TGGTACAGATAATTGTGATG 29 332
994919 N/A N/A 453190 453209 TGGATTTTATACACATTCAG 49 333
994927 N/A N/A 456737 456756 CTTAGATTTTATGAGCTCAA 21 334
表 6 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994312 105 124 2615 2634 GCTGCTGTTGCTCTGGCTGC 46 335
994320 418 437 106160 106179 CTCTTTCTCTCTTGTTCCTG 7 336
994328 562 581 178172 178191 ACCATAAGCTATCAGTTCCT 8 337
994336 916 935 435635 435654 GTCTGGATGGCTCTGATTTT 39 338
994344 974 993 435693 435712 TCCGCTCTTGGTTGGATTTC 63 339
994352 1637 1656 436356 436375 TGCTGAGGTGCTGCTGCTGC 31 340
994360 1927 1946 436646 436665 GTTCAGGACCTCCTTGGCCT 69 341
994368 2560 2579 437279 437298 CTCAGGGTTGAAGTTCTCGC 36 342
994376* 2758 2777 437477 437496 TGCACTCTGGATGAAATCTT 34 343
994384 3025 3044 457278 457297 CTTCAGGTTCTTGAGGGTAA 33 344
994392 3248 3267 457501 457520 GCTTGCTGGGTTCTATTTTG 93 345
994400 3546 3565 457799 457818 CCTGCTGTAACTCTAATGAC 40 346
994408 3987 4006 458240 458259 TGGTTAACTTTCCAAATCTG 16 347
994416 4283 4302 458536 458555 GTTTTCCTAACACTGCACAG 23 348
994424 4661 4680 458914 458933 ATGTAGTTACAGTGTTGAAA 5 349
994432 4777 4796 459030 459049 CAGGTAGTACTTGGTGGTCA 76 350
994440 5037 5056 459290 459309 ATTTTGCTACATTTATTTAT 53 351
994448 5496 5515 459749 459768 GTATTTGTTCAGTTTAGTTG 5 352
994456 5682 5701 459935 459954 GCTATTCTAAACCTATTCAA 75 353
994464 6029 6048 460282 460301 GGTTTAGTGGATCCAGTCAA 7 354
994472 6143 6162 460396 460415 AAGTGTTTAGAAAGAACCAA 41 355
994480 6702 6721 460955 460974 TGGCAGGTGGTCCCCTCCAC 68 356
994488 7064 7083 461317 461336 ATAGTATTATTTTTTTCTTT 68 357
994496 7095 7114 461348 461367 AGAGAGGTTCTTGTTTGTTG 6 358
994504 7447 7466 461700 461719 TGCTGCCACTTCCTGGTGGG 87 359
994512 8003 8022 462256 462275 GTCTGTTGAGCTGCTTGTGG 32 360
994520 8230 8249 462483 462502 CTCTGTATATTTATTACTTG 5 361
994528 8496 8515 462749 462768 ATTTTGTTTTCTTCAGCTTC 34 362
994536 8653 8672 462906 462925 CCTTCTCTGCTTTTTTTTTT 73 363
994544 8987 9006 463240 463259 GTTCAAGATTATATTCTTTG 21 364
994552 9235 9254 463488 463507 GTCCGGCTTGATTTTTGGAC 78 365
994560 9477 9496 463730 463749 TTGTTGTTATTGTATAGATA 21 366
994568 9935 9954 464188 464207 TTTAGAGTTGAGCAGTTCAG 20 367
994576 10167 10186 464420 464439 TGTCAGTCTGGTAGTGCCCT 18 368
994584 10362 10381 464615 464634 ATTTTTTAATATTTGTTTAA 75 369
994592 10604 10623 464857 464876 GTTATTTTATTAGTACGAGT 25 370
994600 205 224 9921 9940 GGTGCTTGTAGTAGTTTTTG 27 371
994608 N/A N/A 22131 22150 TCCTCCTTTTATATCTGTTT 72 372
994616 N/A N/A 39208 39227 GTTTGATTACTGTCATGACT 36 373
994624 N/A N/A 51696 51715 GTGAAAAGAAAGATGTACTT 82 374
51749 51768
994632 N/A N/A 85767 85786 CGTTGACTATCTTATTTTTT 26 375
994640 N/A N/A 103358 103377 TCTCAATTATAATTTGTTTT 71 376
994648 N/A N/A 118549 118568 GTTTCCTTAAAAGCAACTGT 24 377
994656 N/A N/A 148250 148269 AGAGTCAATGATTAAATTCA 29 378
149361 149380
994664 N/A N/A 148584 148603 CATGACTCTTTCTTAAGAAT 49 379
149695 149714
994672 N/A N/A 149011 149030 AAATTTTCTAGAAACATTAA 60 380
150122 150141
994680 N/A N/A 160737 160756 GTTACCATTCTCCTTTCCCC 50 381
994688 N/A N/A 170872 170891 TGCTAGCTACAGAGCACTGA 122 382
170939 170958
994696 N/A N/A 188547 188566 CGTTGGATATTTTATTCTTT 2 383
994704 N/A N/A 213149 213168 ATGTTTGTATTCCATATTTG 20 384
994712 N/A N/A 224696 224715 TCTTTTCATCTTCAGCTCTG 50 385
994720 N/A N/A 264945 264964 GTTTGTGCTTTTGGTGTCAC 14 386
994728 N/A N/A 275360 275379 GTTTGCTTTCTTCATCCTAC 45 387
994736 N/A N/A 299651 299670 AATCGCAGGGAGGATTGAAA 47 388
308026 308045
994744 N/A N/A 318885 318904 TGACCTTTATTTGGATCTTG 26 389
994752 N/A N/A 329899 329918 TGGCATTTATAATATTTGTG 2 390
994760 N/A N/A 347724 347743 ATTTTCTTAGAAGGATCTCT 10 391
994768 N/A N/A 359649 359668 GTTTGAACTGAGCATGTTTT 17 392
994776 N/A N/A 380393 380412 TGGTCATTAGATCATGCTAC 31 393
994784 N/A N/A 396974 396993 TGTAGCTTTTAGTGACTTTG 11 394
994792 N/A N/A 415670 415689 ATTTTGGCTTTCCATAGTGT 44 395
994800 N/A N/A 434146 434165 GTTACTGCTGCTGTGTGGGC 64 396
994808 N/A N/A 439027 439046 CTAGGATTAGCTAATTCCTA 78 397
994816 N/A N/A 439709 439728 TCTCTACTAAAATGTTTTTT 43 398
994824 N/A N/A 441169 441188 GGAGTATTTTAGCTGTGATG 6 399
994832 N/A N/A 442536 442555 GCTTCCTTTGGTGCACGCAG 34 400
994840 N/A N/A 444077 444096 GTTTGACATAGTTTCTCTGT 15 401
994848 N/A N/A 444899 444918 TGGTGTGTACTTGTGGTCCC 49 402
994856 N/A N/A 445653 445672 GTTTCAGTAAGTATGTCTTG 11 403
994864 N/A N/A 446193 446212 GTTATAAGAGATCTGCCTAC 70 404
994872 N/A N/A 446936 446955 ATCACACTTCAGTTATTTTC 31 405
994880 N/A N/A 447652 447671 TCTTCTTATGCATTCTTTTT 29 406
994888 N/A N/A 448391 448410 CCACCCACTGTCCTTTTCAG 58 407
994896 N/A N/A 450077 450096 ATTCTTCTTTAATCACTTCA 55 408
994904 N/A N/A 452108 452127 GTTTGCTTATTCTTGCCCAA 11 409
994912 N/A N/A 452497 452516 TCCATGGTACAGATAATTGT 53 410
994920 N/A N/A 453505 453524 GTTGGATTCTTTTTTTCTTT 5 411
994928 N/A N/A 456851 456870 TCTATAGCTGGTCTCTGTTA 54 412
表 7 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994313 111 130 2621 2640 CTTGCGGCTGCTGTTGCTCT 28 413
994321 419 438 106161 106180 ACTCTTTCTCTCTTGTTCCT 7 414
994329 590 609 178200 178219 GTACCATGTGCTTTCATCAC 11 415
994337 924 943 435643 435662 GTTTCACTGTCTGGATGGCT 21 416
994345 977 996 435696 435715 TGCTCCGCTCTTGGTTGGAT 57 417
994353 1693 1712 436412 436431 GTACTGGTTCTGCTGGGCTG 32 418
994361 1949 1968 436668 436687 GCCGGCTCTTCTCCATCTCA 87 419
994369 2720 2739 437439 437458 CCTTCTTTAGCTCCCCGTTG 48 420
994377* 2768 2787 437487 437506 TGCTTATCTCTGCACTCTGG 6 421
994385 3034 3053 457287 457306 AGAGCCGTTCTTCAGGTTCT 90 422
994393 3279 3298 457532 457551 GCCGACCACCTCCTCTTCCT 89 423
994401 3568 3587 457821 457840 TGCACCAGTCTCCTGCGACA 41 424
994409 3999 4018 458252 458271 TGTTCTTTTAAATGGTTAAC 17 425
994417 4330 4349 458583 458602 GTTTGCATCTACCTCTTGGG 14 426
994425 4673 4692 458926 458945 TGCAGAGCTGAAATGTAGTT 38 427
994433 4780 4799 459033 459052 CGTCAGGTAGTACTTGGTGG 55 428
994441 5069 5088 459322 459341 AATGGCCTAGAGTTTAGGCA 81 429
994449 5499 5518 459752 459771 CAGGTATTTGTTCAGTTTAG 3 430
994457 5905 5924 460158 460177 TCCTCTTACCATCAAAGGCT 45 431
994465 6033 6052 460286 460305 TGTTGGTTTAGTGGATCCAG 13 432
994473 6194 6213 460447 460466 TGGCACAGAAAGTATTGCAC 34 433
994481 6716 6735 460969 460988 GTGGTGACCGTGGGTGGCAG 84 434
994489 7075 7094 461328 461347 GTTTCTTATTAATAGTATTA 38 435
994497 7125 7144 461378 461397 GTCATTTTATATATTTAGAA 74 436
994505 7454 7473 461707 461726 GGAGGGATGCTGCCACTTCC 67 437
994513 8005 8024 462258 462277 CAGTCTGTTGAGCTGCTTGT 55 438
994521 8232 8251 462485 462504 TTCTCTGTATATTTATTACT 42 439
994529 8503 8522 462756 462775 CTTCAAAATTTTGTTTTCTT 38 440
994537 8693 8712 462946 462965 TGACAAATTTCTATATACAA 66 441
994545 9036 9055 463289 463308 TGAGTCCTGTTTGATTGGTA 8 442
994553 9244 9263 463497 463516 GTTTCCACTGTCCGGCTTGA 29 443
994561 9486 9505 463739 463758 TCTTAGAGATTGTTGTTATT 12 444
994569 9942 9961 464195 464214 ATTTGGGTTTAGAGTTGAGC 6 445
994577 10193 10212 464446 464465 TCCCTAGTTCTCCTCTGTAC 74 446
994585 10365 10384 464618 464637 TCCATTTTTTAATATTTGTT 27 447
994593 10606 10625 464859 464878 CTGTTATTTTATTAGTACGA 42 448
994601 206 225 9922 9941 TGGTGCTTGTAGTAGTTTTT 33 449
994609 N/A N/A 22231 22250 TCTTCATTTTAATGTTGTTT 13 450
994617 N/A N/A 39411 39430 TCTGCTCTAAAACTTTCTAC 55 451
994625 N/A N/A 51702 51721 TTATTAGTGAAAAGAAAGAT 43 452
51755 51774
994633 N/A N/A 86196 86215 ATTCAGATATAATTGTTTAC 69 453
994641 N/A N/A 105012 105031 GTGTGAATAACTAATTCCTT 53 454
994649 N/A N/A 120191 120210 TGTTTGATAAATGTTATTCT 11 455
994657 N/A N/A 148273 148292 TATTATATTAAAAGTTAAAA 62 456
149384 149403
994665 N/A N/A 148615 148634 AGAGGCTTCTGGAAATCCCC 49 457
149726 149745
994673 N/A N/A 149065 149084 CCTGTCTTGATAAAATAAAA 96 458
150161 150180
994681 N/A N/A 162490 162509 TGCATCTATTTTCTATTCTG 96 459
994689 N/A N/A 176036 176055 GAAAATTCCTACTCATTTTT 99 460
176352 176371
994697 N/A N/A 189098 189117 GTTTCTGCTAATCTGTGACA 31 461
994705 N/A N/A 214840 214859 GTTTGCAGTTAACTTTTTTT 34 462
994713 N/A N/A 226996 227015 TGGTTATTTACTCATTCTAC 19 463
994721 N/A N/A 265218 265237 TCTTTTCATAAGCTTATTGG 71 464
994729 N/A N/A 279331 279350 GTCTGCTTTCAATGAAGCAC 69 465
994737 N/A N/A 299784 299803 ACTTTCCTGTCTTACAAGAG 19 466
299827 299846
994745 N/A N/A 320275 320294 GTGAGAACTGCTATTTTCAG 7 467
994753 N/A N/A 330357 330376 TCAGCTGTACAGCTCCTTAC 55 468
994761 N/A N/A 347823 347842 TGGTCATTATCTAGTTTCTG 5 469
994769 N/A N/A 365364 365383 GTGTGTCTAGTTTGTTTTTC 20 470
994777 N/A N/A 380610 380629 GTTATATATTTCCTATTTTC 34 471
994785 N/A N/A 398119 398138 TCTATATATTAATCATTTCC 68 472
994793 N/A N/A 417738 417757 GGGTTATATCATGTTGGCCA 67 473
994801 N/A N/A 437630 437649 CGGTGTGGTGTCCCATCCCT 71 474
994809 N/A N/A 439072 439091 CTTTGATATTTTAGTGTCTT 12 475
994817 N/A N/A 440059 440078 TCCTGATTTTCTTTTTTTTT 49 476
994825 N/A N/A 441229 441248 TGCTCTCTGTCTGAGTCTCC 68 477
994833 N/A N/A 442847 442866 GTGCCAGTTCCTGCATTTTC 43 478
994841 N/A N/A 444080 444099 GTGGTTTGACATAGTTTCTC 6 479
994849 N/A N/A 445236 445255 GTTTTTCTTACACATGGTAG 23 480
994857 N/A N/A 445654 445673 GGTTTCAGTAAGTATGTCTT 8 481
994865 N/A N/A 446197 446216 TGTGGTTATAAGAGATCTGC 28 482
994873 N/A N/A 446951 446970 TCATGATTTTATTGAATCAC 26 483
994881 N/A N/A 447992 448011 TCTTTATACCAGGGATCCCC 154 484
994889 N/A N/A 448705 448724 TCATACTTTCTTCCGCTCTT 38 485
994897 N/A N/A 450234 450253 GGGTTTCATTCACCATGTTG 47 486
994905 N/A N/A 452110 452129 CGGTTTGCTTATTCTTGCCC 43 487
994913 N/A N/A 452653 452672 ATTTTCTTTTTTCTGTGCCT 9 488
994921 N/A N/A 453506 453525 TGTTGGATTCTTTTTTTCTT 12 489
994929 N/A N/A 456930 456949 TGGGTTGTACCTCTACTTGC 69 490
表 8 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994314 246 265 10657 10676 TGGTGACTTGATGCACGATG 10 491
994322 422 441 106164 106183 TCCACTCTTTCTCTCTTGTT 17 492
994330 687 706 277905 277924 TCTTTCTTCCTTTCACAGAG 35 493
994338 930 949 435649 435668 GTGACTGTTTCACTGTCTGG 79 494
994346 980 999 435699 435718 CGTTGCTCCGCTCTTGGTTG 47 495
994354 1870 1889 436589 436608 GGTGGCCTCCCGAGGGACAA 76 496
994362 2074 2093 436793 436812 ATCACGACTGCTGTAGTCTG 42 497
994370 2724 2743 437443 437462 TCCACCTTCTTTAGCTCCCC 71 498
994378* 2771 2790 437490 437509 CGTTGCTTATCTCTGCACTC 16 499
994386 3115 3134 457368 457387 GTGTCTGCTGCCCGCCAGGC 77 500
994394 3310 3329 457563 457582 TTCTGACTTCTCCAGTTTGC 75 501
994402 3618 3637 457871 457890 GTGCCCTTCCTCCCGCCCGC 77 502
994410 4028 4047 458281 458300 TTTATTGTAAAATATGTTGG 71 503
994418 4334 4353 458587 458606 GGCAGTTTGCATCTACCTCT 19 504
994426 4691 4710 458944 458963 CTTGCTCTTCAGCAATTCTG 52 505
994434 4824 4843 459077 459096 ATGCCTTGAACTGATTCTCA 13 506
994442 5218 5237 459471 459490 CTCACATATATAAATGTCTT 17 507
994450 5532 5551 459785 459804 AAAGTACTATTTTCAATGGG 23 508
994458 5915 5934 460168 460187 CAGCCCGTATTCCTCTTACC 19 509
994466 6034 6053 460287 460306 GTGTTGGTTTAGTGGATCCA 22 510
994474 6208 6227 460461 460480 TGGTCAGACTCTATTGGCAC 36 511
994482 6842 6861 461095 461114 TGTTTGCTACACAGAAGCGG 61 512
994490 7077 7096 461330 461349 TGGTTTCTTATTAATAGTAT 24 513
994498 7127 7146 461380 461399 CAGTCATTTTATATATTTAG 44 514
994506 7707 7726 461960 461979 GTGCAAAGAGTGGATTTTAT 6 515
994514 8063 8082 462316 462335 TGGCCCTGTTTTCACCTGGT 76 516
994522 8333 8352 462586 462605 GTTTGGAGTTTCCCTATGCC 13 517
994530 8509 8528 462762 462781 TGAGTGCTTCAAAATTTTGT 42 518
994538 8741 8760 462994 463013 GTAGTAATTCTTCCAGGCCA 25 519
994546 9047 9066 463300 463319 TGTCCCCATAATGAGTCCTG 32 520
994554 9249 9268 463502 463521 GTCCAGTTTCCACTGTCCGG 49 521
994562 9685 9704 463938 463957 GGACAGTATGTTATCTTGGT 8 522
994570 9953 9972 464206 464225 GGCTGACACTAATTTGGGTT 22 523
994578 10196 10215 464449 464468 CCTTCCCTAGTTCTCCTCTG 24 524
994586 10367 10386 464620 464639 CTTCCATTTTTTAATATTTG 38 525
994594 10608 10627 464861 464880 CACTGTTATTTTATTAGTAC 77 526
994602 N/A N/A 5488 5507 ATAAAAGTTGAGTAGCTAGA 68 527
6515 6534
994610 N/A N/A 28064 28083 TCCGCATTATTTTTCCCTGC 9 528
994618 N/A N/A 40728 40747 TCCTACTTTTAAGTTTCCAG 10 529
994626 N/A N/A 51710 51729 AAACTAATTTATTAGTGAAA 94 530
51763 51782
994634 N/A N/A 86436 86455 TGTATAGTAGAATTTTTTTT 77 531
994642 N/A N/A 106495 106514 GTGTGTTTAGTTGTTTGGGT 3 532
994650 N/A N/A 122443 122462 GTTGAGACTTAATTGCTCAG 67 533
994658 N/A N/A 149437 149456 GAATACTATGTATTTGCCAC 14 534
148326 148345
994666 N/A N/A 149806 149825 TTTTGACAAGTCAGTCTTTT 87 535
148695 148714
994674 N/A N/A 155493 155512 GTTTCCTTAAAATATGTTGG 9 536
994682 N/A N/A 163871 163890 TCCATTGTATATGTATCTGT 26 537
994690 N/A N/A 179789 179808 GTTATATTTAATCATGTTCC 13 538
994698 N/A N/A 189111 189130 GTCATATTTCTTAGTTTCTG 4 539
994706 N/A N/A 217284 217303 GTTATGTTTAAGGTATTTTC 21 540
994714 N/A N/A 234290 234309 CGTCGGATAAATTTATCCAC 80 541
994722 N/A N/A 265414 265433 GTTTTCTATAGTGATTGCAC 44 542
994730 N/A N/A 281189 281208 TCTTTTTTTCTTTTAACCCT 6 543
994738 N/A N/A 299793 299812 CAATCAGGAACTTTCCTGTC 65 544
308168 308187
994746 N/A N/A 322234 322253 AGGAACACAAGAGGGAATAC 53 545
323496 323515
994754 N/A N/A 331549 331568 TCTTTCCTAAAGCTTATTAG 52 546
994762 N/A N/A 352034 352053 GTTTTAACTCAGCTCTCTCT 53 547
994770 N/A N/A 366558 366577 CGGCTAGTATTTATATTTTT 48 548
994778 N/A N/A 382060 382079 GTCTACATTTATAGATTTAG 11 549
994786 N/A N/A 400669 400688 GTGTTACATAAATTAATTCC 14 550
994794 N/A N/A 418949 418968 GTTACTGTTCTTATCTTGTG 47 551
994802 N/A N/A 437850 437869 GGTGAGTTTCTGGATTGTCT 7 552
994810 N/A N/A 439073 439092 GCTTTGATATTTTAGTGTCT 6 553
994818 N/A N/A 440092 440111 TGAGCTGTATTATTATGCCA 68 554
994826 N/A N/A 441272 441291 TCCAGATATGAGTTCTCTCT 28 555
994834 N/A N/A 442868 442887 GTTCAGACTCAGATCTCTTC 27 556
994842 N/A N/A 444247 444266 ATAGTCTTTAATTTTTTTCT 88 557
994850 N/A N/A 445319 445338 GTGGAAGTGTTTCAGGGTTG 14 558
994858 N/A N/A 445807 445826 TGTTGTTTAAATATGTCTCC 23 559
994866 N/A N/A 446198 446217 GTGTGGTTATAAGAGATCTG 27 560
994874 N/A N/A 447042 447061 CAGTGCTTTCTCCAGGGTGT 3 561
994882 N/A N/A 447995 448014 TCCTCTTTATACCAGGGATC 47 562
994890 N/A N/A 448758 448777 ATCTCCATAAATGGTATCCC 37 563
994898 N/A N/A 450475 450494 GGAGAGAGAGAATATTTGAG 22 564
994906 N/A N/A 452112 452131 TGCGGTTTGCTTATTCTTGC 14 565
994914 N/A N/A 452981 453000 ACTTGAGTACATTCATATGG 57 566
994922 N/A N/A 453610 453629 ATCTAGATTGAAGTTTGTAC 94 567
994930 N/A N/A 456945 456964 TGAGGCTCTTCTCTTTGGGT 35 568
表 9 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994315 295 314 10706 10725 ATTGCTGTACAAGGATGACA 16 569
994323 433 452 106175 106194 GCAGGCTGAAATCCACTCTT 20 570
994331 690 709 277908 277927 TGTTCTTTCTTCCTTTCACA 29 571
994339 932 951 435651 435670 CGGTGACTGTTTCACTGTCT 70 572
994347 1068 1087 435787 435806 CGGTGGTTGTCGCTGGGCAG 24 573
994355 1879 1898 436598 436617 AGCTTTCTTGGTGGCCTCCC 91 574
994363 2213 2232 436932 436951 GCTTCCCTAAATGCAGGCCA 64 575
994371 2727 2746 437446 437465 TCTTCCACCTTCTTTAGCTC 96 576
994379* 2812 2831 437531 437550 GTCTTCAATCCTCTCTACGG 3 577
994387 3127 3146 457380 457399 CTCGGCATACCTGTGTCTGC 58 578
994395 3313 3332 457566 457585 GTCTTCTGACTTCTCCAGTT 47 579
994403 3627 3646 457880 457899 GCTCCTGCTGTGCCCTTCCT 34 580
994411 4046 4065 458299 458318 ATACAATTAAAAGTTGCTTT 98 581
994419 4436 4455 458689 458708 ACCCGAGTTGTCCATAGTCA 12 582
994427 4701 4720 458954 458973 CTTTCAATATCTTGCTCTTC 25 583
994435 4856 4875 459109 459128 CTTTTCTCTCAGTTTCTCTG 23 584
994443 5219 5238 459472 459491 GCTCACATATATAAATGTCT 14 585
994451 5557 5576 459810 459829 TTTTTTTTTAATTTGTGAAA 95 586
994459 5979 5998 460232 460251 GTGTGTTTTTCTGAGTCCAC 3 587
994467 6040 6059 460293 460312 ATCTTAGTGTTGGTTTAGTG 14 588
994475 6231 6250 460484 460503 TGAGCTTTAACTATATAGCA 52 589
994483 6899 6918 461152 461171 TGGCTGATCCTTGTAAGCTG 64 590
994491 7080 7099 461333 461352 TGTTGGTTTCTTATTAATAG 12 591
994499 7151 7170 461404 461423 TCTTAAGTTAAACATTCTAA 49 592
994507 7839 7858 462092 462111 ATAGGTTTCCTTAGTAGTCA 17 593
994515 8068 8087 462321 462340 TCTGCTGGCCCTGTTTTCAC 23 594
994523 8356 8375 462609 462628 TCCGGAGTAGAGGTGTGCAA 68 595
994531 8510 8529 462763 462782 GTGAGTGCTTCAAAATTTTG 34 596
994539 8763 8782 463016 463035 GTATAGTTTAAGAGCCTTTT 8 597
994547 9121 9140 463374 463393 CATTGAAATCATGTTTTTAC 23 598
994555 9258 9277 463511 463530 CCCACAGCTGTCCAGTTTCC 62 599
994563 9700 9719 463953 463972 ACTTGGTATTCTGGAGGACA 6 600
994571 10096 10115 464349 464368 GGGTAATGATCTGATATTAA 5 601
994579 10239 10258 464492 464511 ATGCACTTAAAATTTTCTTT 10 602
994587 10368 10387 464621 464640 TCTTCCATTTTTTAATATTT 22 603
994595 10611 10630 464864 464883 TGGCACTGTTATTTTATTAG 41 604
994603 N/A N/A 15303 15322 TGCTCATTAAATAATTGCAG 57 605
994611 N/A N/A 28526 28545 GTGTCACTAGAAGATGCCCA 39 606
994619 N/A N/A 41522 41541 GTGCTCACTAATAATAGTCT 21 607
994627 N/A N/A 71054 71073 TCTCCTCTACTTAAGCTCAG 42 608
994635 N/A N/A 87298 87317 GTTTCCTATCCTGATTCCCA 43 609
994643 N/A N/A 106499 106518 GTTTGTGTGTTTAGTTGTTT 10 610
994651 N/A N/A 127663 127682 GTGACCACTCTCCTCCTCCC 55 611
994659 N/A N/A 148376 148395 AAGGTTTTCTCTTAAATATT 54 612
149487 149506
994667 N/A N/A 148746 148765 TCCGAAGCTGCTATATGTCA 51 613
149857 149876
994675 N/A N/A 155513 155532 GTGTGACACTATTATTCTTT 27 614
994683 N/A N/A 169801 169820 CGACCTTTAAAATTTTTTCA 63 615
994691 N/A N/A 180049 180068 ATTTGTTTACTTCTATATTG 65 616
994699 N/A N/A 198910 198929 GCTTCTTTAAATCTTAGCTC 72 617
994707 N/A N/A 218665 218684 GTTTGAGTCCAGTGACTTCT 44 618
994715 N/A N/A 244999 245018 TCTTGAGTTTATCTTTTCTT 36 619
994723 N/A N/A 269836 269855 CTCCAGTGCAGGGCTGGACT 86 620
269865 269884
269894 269913
994731 N/A N/A 284231 284250 GTTTGGGTTTTTCTGTACAA 2 621
994739 N/A N/A 305998 306017 TGGTAGGTATATAGATGTCC 3 622
994747 N/A N/A 322370 322389 ATCCCAATAAAAACATTCAG 61 623
323632 323651
994755 N/A N/A 331619 331638 TGTTCCATAGCTCATTTGCA 8 624
994763 N/A N/A 353740 353759 TGCTGTGTACTTAATTGACA 41 625
994771 N/A N/A 369407 369426 TCTTGTCTAGTTTTCTGCAG 54 626
994779 N/A N/A 384151 384170 GTCATTTTTGAACATATCCT 11 627
994787 N/A N/A 404260 404279 GTCTGTGTACCTCATTCTTT 13 628
994795 N/A N/A 420137 420156 GTGTGGGTGGCTGTGTCCTG 70 629
994803 N/A N/A 437851 437870 TGGTGAGTTTCTGGATTGTC 6 630
994811 N/A N/A 439088 439107 CTTTTATTTTCTGATGCTTT 7 631
994819 N/A N/A 440165 440184 GTAGTTCATTTTCTTTCTCC 6 632
994827 N/A N/A 441275 441294 AAGTCCAGATATGAGTTCTC 25 633
994835 N/A N/A 442870 442889 ATGTTCAGACTCAGATCTCT 26 634
994843 N/A N/A 444248 444267 AATAGTCTTTAATTTTTTTC 88 635
994851 N/A N/A 445325 445344 TCCTTGGTGGAAGTGTTTCA 57 636
994859 N/A N/A 445808 445827 CTGTTGTTTAAATATGTCTC 15 637
994867 N/A N/A 446255 446274 TCCTCCACTCTTTCCCTCCC 98 638
994875 N/A N/A 447189 447208 GTTTGCCTTCTGTATGGAAA 12 639
994883 N/A N/A 448112 448131 TGGAGCCTTGCTATGTTGGC 59 640
994891 N/A N/A 448954 448973 TGGTTAAGACCTAGTTTCTT 42 641
994899 N/A N/A 451089 451108 ATTTCTTGAGATGGATTCTC 24 642
994907 N/A N/A 452123 452142 TCTACCAGAGTTGCGGTTTG 53 643
994915 N/A N/A 453089 453108 CTTCATCTTCTTTGTTTCCT 36 644
994923 N/A N/A 455414 455433 CATTCTTTTGAGTTGTGACC 31 645
994931 N/A N/A 457057 457076 GTTTGATTTTATGCACACAC 63 646
實例 2 ： 5-10-5 MOE 間隙聚體修飾之寡核苷酸對活體外人類 ATXN1 RNA 之效應，單一劑量
設計與人類ATXN1核酸互補的經修飾之寡核苷酸且測試其單一劑量對活體外ATXN1 mRNA之效應。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。
以下各表中之經修飾之寡核苷酸為具有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成且3’及5’翼各自由五個2’-MOE修飾之核苷組成。間隙聚體之基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中「d」表示2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』表示2’-MOE修飾之核糖基糖。間隙聚體之核苷間鍵聯基元為(自5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中『o』表示磷酸二酯核苷間鍵聯且『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中與經修飾之寡核苷酸互補之最5’端核苷。「終止位點」指示人類基因序列中與經修飾之寡核苷酸互補之最3’端核苷。以下各表中所列示之每一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 3 (GENBANK登錄號NM_001128164.1) 100%互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不與該特定基因序列100%互補。
在10,000個細胞/孔之密度下藉由自由攝取將所培養之A-431細胞用濃度為4,000 nM之經修飾之寡核苷酸處理達48小時之處理期。在細胞處理期結束時，自細胞中分離總RNA且藉由定量即時RTPCR量測ATXN1 RNA水準。藉由人類ATXN1引子探針集RTS37575 (正向序列GTATAGGCTGAGGCTACCTGT，在本文中指定為SEQ ID NO: 14；反向序列GATCCAGGCTCTTCATGAGG，在本文中指定為SEQ ID NO: 15；探針序列ACAGCAGCTCTGGATGAACATTCACT，在本文中指定為SEQ ID NO: 16)來量測ATXN1 RNA水準。以如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量對ATXN1 RNA水準作正規化。結果在以下各表中呈現為ATXN1 RNA水準相對於未經處理之對照細胞之百分比(對照%)。標有星號(*)之化合物編號指示經修飾之寡核苷酸與引子探針集之擴增子區互補。可使用其他分析來量測與擴增子區互補的經修飾之寡核苷酸之效能及功效。表 10 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 4 138
1040079 468 487 N/A N/A AGACCAAAAACCATTTGTGT 9 647
1040111 2755 2774 437474 437493 ACTCTGGATGAAATCTTCTG 71 648
1040143 3244 3263 457497 457516 GCTGGGTTCTATTTTGGTGA 46 649
1040175 4029 4048 458282 458301 TTTTATTGTAAAATATGTTG 90 650
1040207 4510 4529 458763 458782 GATAGTAATATATGCTCATC 9 651
1040239 4767 4786 459020 459039 TTGGTGGTCATTTATTGTCA 8 652
1040271 5224 5243 459477 459496 ATCTTGCTCACATATATAAA 33 653
1040303 5589 5608 459842 459861 CTAGACAGCCAAAATGTGGG 29 654
1040335 6017 6036 460270 460289 CCAGTCAATTCAATACTCGA 14 655
1040367 6475 6494 460728 460747 CTCCACATTCACTATTCCGT 13 656
1040399 7152 7171 461405 461424 TTCTTAAGTTAAACATTCTA 75 657
1040431 7622 7641 461875 461894 GGAGTAATCCACAAGATGCA 48 658
1040463 8111 8130 462364 462383 TCCTTTCACATCACCACCGA 42 659
1040495 8375 8394 462628 462647 ATGTAAAAGAAATCTCAGCT 42 660
1040527 8696 8715 462949 462968 ACATGACAAATTTCTATATA 79 661
1040559 9109 9128 463362 463381 GTTTTTACTCCCCCCATTTA 106 662
1040591 9441 9460 463694 463713 TGCACTTAATTTTAATACAG 24 663
1040623 9885 9904 464138 464157 GGGCAGTATTCACAGAACTG 27 664
1040655 10254 10273 464507 464526 TCTTAACTATTATGTATGCA 18 665
1040687 10527 10546 464780 464799 TCAAATTTTGAATCAAACAT 88 666
1040719 N/A N/A 17960 17979 TGAGTGCACATTTAATCTTT 11 667
1040751 N/A N/A 31937 31956 TTGTCATATTTTTATAGCAT 76 668
1040783 N/A N/A 51100 51119 TGTTCATTCCCTTAGTAACT 21 669
1040815 N/A N/A 77282 77301 GGCAAGATCTTTTAAAGTCC 18 670
1040847 N/A N/A 94809 94828 AGACTGTTTCTTTACCACAT 14 671
1040879 N/A N/A 118132 118151 TCCACCAGTATTTATGGAGT 119 672
1040911 N/A N/A 151437 151456 CTTTAGTATTTTTATCATTA 40 673
1040943 N/A N/A 179378 179397 AACAGTACAATTTACTTGAC 56 674
1040975 N/A N/A 195960 195979 CCTTTAAAAACCAACACAGT 84 675
1041007 N/A N/A 216607 216626 TCTTGTCATTTTTAACATCC 28 676
1041039 N/A N/A 237165 237184 ACTCAATTTTAAAGACTCGG 38 677
1041071 N/A N/A 258705 258724 ATGTGTTGAATTTAACCAGC 22 678
1041103 N/A N/A 276428 276447 CTCATTAATTAAATCATTCG 105 679
1041135 N/A N/A 295010 295029 CACCTAAAAATACAGGAAGT 76 680
1041167 N/A N/A 324809 324828 CCAAGAATTTAAAAAGGACA 42 681
1041199 N/A N/A 345760 345779 TGTCTCAAACTATTCCCATT 26 682
1041231 N/A N/A 371655 371674 TTAACAATCTTTTAGACCTG 24 683
1041263 N/A N/A 393703 393722 GACATATTTCAAAAATGCAA 68 684
1041295 N/A N/A 426181 426200 AACTTGTTTCAAAGTGAGAG 88 685
1041327 N/A N/A 437896 437915 TCAGGGTTCCTCATCTTAAT 24 686
1041359 N/A N/A 438301 438320 AGAGAGTATAAAAATTATCT 72 687
1041391 N/A N/A 438910 438929 GCAGCCTCCTATATTGGTCC 40 688
1041423 N/A N/A 439178 439197 CCAGTGACTCATCTTGGCTA 48 689
1041455 N/A N/A 439863 439882 TGGTCCTTTCCTCACTTGGG 27 690
1041487 N/A N/A 440220 440239 CATGTTTATTTTCCATGTGT 8 691
1041519 N/A N/A 440788 440807 ACACACCTAGATCTTCCTCC 49 692
1041551 N/A N/A 441387 441406 CAGCAGTGCCTAACCAGTTG 43 693
1041583 N/A N/A 441652 441671 TGCCAGAGACCCAAATCCGC 64 694
1041615 N/A N/A 442276 442295 TCATCCCCAAACTAAACACC 100 695
1041647 N/A N/A 442821 442840 GCTAACCTACTTCCTACCCA 59 696
1041679 N/A N/A 443177 443196 CATGACATCATTTAGCCTTA 12 697
1041711 N/A N/A 443557 443576 GGCCCTAATAACACAGAGCC 113 698
1041743 N/A N/A 444006 444025 GCGGCACAAATCCAGGGCTG 71 699
1041775 N/A N/A 444407 444426 GTAGTATAAACTATGGACTT 26 700
1041807 N/A N/A 445306 445325 AGGGTTGTTCAGTAAACCCA 134 701
1041839 N/A N/A 445658 445677 GCTAGGTTTCAGTAAGTATG 9 702
1041871 N/A N/A 445920 445939 ACACGCATATTTATGCTGTT 64 703
1041903 N/A N/A 446128 446147 ACCTCCAACTCCCATTTTGG 54 704
1041935 N/A N/A 446724 446743 GTAAATATATCCTGTTTCAA 59 705
1041967 N/A N/A 446975 446994 TCACCTTGTCAGATGCTGAG 45 706
1041999 N/A N/A 447909 447928 GGTGAGCAACCATTCCAGAC 74 707
1042031 N/A N/A 448558 448577 CTCGGTCACCACATGCAAGC 102 708
1042063 N/A N/A 448821 448840 GACCTAAAACACACCAGACC 78 709
1042095 N/A N/A 449388 449407 ATAGCTTCAAAATATTGTTA 31 710
1042127 N/A N/A 449700 449719 ATCTTTATTTTATAATTAGG 87 711
1042159 N/A N/A 449981 450000 GATGCCACGACCAGATATCA 73 712
1042191 N/A N/A 450575 450594 ACCAAACTCCAAATCTCCAA 38 713
1042223 N/A N/A 451243 451262 TCAACCTTCTTGAACCCTCA 62 714
1042255 N/A N/A 451690 451709 TCATTATTTCCGCATCTCAA 13 715
1042287 N/A N/A 451970 451989 CCGGACACCTACCCATGGAG 82 716
1042319 N/A N/A 452312 452331 CACTGTATTCTAAGTAGGAG 81 717
1042351 N/A N/A 452637 452656 GCCTCCTGACCTCTACCCTT 56 718
1042383 N/A N/A 453119 453138 AGTAGATTTCCACAGATTGT 26 719
1042415 N/A N/A 453901 453920 AGCCTCTAGAACAAAATACA 97 720
1042447 N/A N/A 455088 455107 AGCTTGAGAATTTTGATAGG 22 721
1042479 N/A N/A 455365 455384 GAACCACAAGCCAACAGGCC 89 722
1042511 N/A N/A 456665 456684 ACTGTGAGTTCCAAGAAGCA 49 723
表 11 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040080* 824 843 435543 435562 TGGGTACAATCCGCCAACAG 32 724
1040112 2813 2832 437532 437551 TGTCTTCAATCCTCTCTACG 65 725
1040144 3334 3353 457587 457606 AGGAAGAGTCAAAGGTGGTT 41 726
1040176 4034 4053 458287 458306 GTTGCTTTTATTGTAAAATA 29 727
1040208 4512 4531 458765 458784 AAGATAGTAATATATGCTCA 11 728
1040240 4802 4821 459055 459074 CATCAAAGTGAAAAGTGCCT 48 729
1040272 5278 5297 459531 459550 CCATTCTGAAAATAACATTA 15 730
1040304 5614 5633 459867 459886 GGTGAACCCTAAATGTAAAT 40 731
1040336 6018 6037 460271 460290 TCCAGTCAATTCAATACTCG 26 732
1040368 6478 6497 460731 460750 ACACTCCACATTCACTATTC 55 733
1040400 7162 7181 461415 461434 ACTGAAATAATTCTTAAGTT 108 734
1040432 7653 7672 461906 461925 AGCATTATATTGCAATCTAT 31 735
1040464 8113 8132 462366 462385 TCTCCTTTCACATCACCACC 27 736
1040496 8385 8404 462638 462657 GAGGTCATCTATGTAAAAGA 15 737
1040528 8697 8716 462950 462969 GACATGACAAATTTCTATAT 12 738
1040560 9114 9133 463367 463386 ATCATGTTTTTACTCCCCCC 48 739
1040592 9454 9473 463707 463726 CCTATTGGCCAAATGCACTT 46 740
1040624 9970 9989 464223 464242 TCTTGAAACCTCCTTTCGGC 74 741
1040656 10255 10274 464508 464527 CTCTTAACTATTATGTATGC 25 742
1040688 10529 10548 464782 464801 GTTCAAATTTTGAATCAAAC 39 743
1040720 N/A N/A 18197 18216 CCCAAATTTCAAAGGTCCTT 6 744
1040752 N/A N/A 32181 32200 GTGGTCAAAGAATCTGTTTC 10 745
1040784 N/A N/A 51766 51785 TAGAAACTAATTTATTAGTG 119 746
1040816 N/A N/A 77793 77812 ACACAGATTATTTATAGTCA 13 747
1040848 N/A N/A 96129 96148 CACTTTCTAGATTATTCTTA 84 748
1040880 N/A N/A 118292 118311 ACTCTCTACCTTTAAGATTT 28 749
1040912 N/A N/A 153619 153638 CATCTATTTATTTACCTTCT 30 750
1040944 N/A N/A 179493 179512 GAACTTAAAATTCCCTAGGA 111 751
1040976 N/A N/A 195968 195987 TCTTTTAACCTTTAAAAACC 53 752
1041008 N/A N/A 216637 216656 ACCTGCTTTCAAAAGTCAAA 72 753
1041040 N/A N/A 238066 238085 CAAGTAATACAAATCCACAG 65 754
1041072 N/A N/A 259575 259594 CAGGACTTATTTTATATATG 32 755
1041104 N/A N/A 276769 276788 CTTCCCAAATACATCATCGA 101 756
1041136 N/A N/A 295238 295257 CATTTAAAAACTGTACATGG 20 757
1041168 N/A N/A 324921 324940 ATCTAAATTTAAACTGCACA 31 758
1041200 N/A N/A 347770 347789 TGGTCAATAATTTATATGGC 2 759
1041232 N/A N/A 372753 372772 AACTATTATATTTATAGATT 108 760
1041264 N/A N/A 395038 395057 AGCTGTAAAATATATCCCTG 8 761
1041296 N/A N/A 427897 427916 AACCTTACTTAAATATCTCA 62 762
1041328 N/A N/A 437897 437916 ATCAGGGTTCCTCATCTTAA 11 763
1041360 N/A N/A 438322 438341 GTGCCCTTTCCTCTTGGGAT 58 764
1041392 N/A N/A 438914 438933 CCCAGCAGCCTCCTATATTG 91 765
1041424 N/A N/A 439182 439201 ACTTCCAGTGACTCATCTTG 34 766
1041456 N/A N/A 439866 439885 ATTTGGTCCTTTCCTCACTT 28 767
1041488 N/A N/A 440222 440241 CTCATGTTTATTTTCCATGT 31 768
1041520 N/A N/A 440796 440815 AGGGAAAAACACACCTAGAT 39 769
1041552 N/A N/A 441389 441408 GTCAGCAGTGCCTAACCAGT 41 770
1041584 N/A N/A 441726 441745 ACAGAAAAACAAAACTCATT 105 771
1041616 N/A N/A 442285 442304 CCTTAAAAATCATCCCCAAA 99 772
1041648 N/A N/A 442823 442842 CAGCTAACCTACTTCCTACC 90 773
1041680 N/A N/A 443212 443231 TCAGAAATACAGATTGATAT 44 774
1041712 N/A N/A 443559 443578 ACGGCCCTAATAACACAGAG 94 775
1041744 N/A N/A 444009 444028 ACTGCGGCACAAATCCAGGG 32 776
1041776 N/A N/A 444408 444427 TGTAGTATAAACTATGGACT 23 777
1041808 N/A N/A 445316 445335 GAAGTGTTTCAGGGTTGTTC 8 778
1041840 N/A N/A 445659 445678 AGCTAGGTTTCAGTAAGTAT 7 779
1041872 N/A N/A 445921 445940 TACACGCATATTTATGCTGT 98 780
1041904 N/A N/A 446135 446154 AACTGTCACCTCCAACTCCC 57 781
1041936 N/A N/A 446727 446746 CCAGTAAATATATCCTGTTT 26 782
1041968 N/A N/A 446985 447004 CATAGCCACCTCACCTTGTC 72 783
1042000 N/A N/A 447963 447982 GCAACAGACCAGTAGCAGTC 79 784
1042032 N/A N/A 448600 448619 TACCTCCACCACCTTTGTCC 63 785
1042064 N/A N/A 448823 448842 GTGACCTAAAACACACCAGA 37 786
1042096 N/A N/A 449389 449408 GATAGCTTCAAAATATTGTT 20 787
1042128 N/A N/A 449708 449727 GCAAATCTATCTTTATTTTA 79 788
1042160 N/A N/A 449991 450010 CCTGCGAAAAGATGCCACGA 117 789
1042192 N/A N/A 450674 450693 AAGTTCAGTTACAGAGGTGC 19 790
1042224 N/A N/A 451247 451266 GTTCTCAACCTTCTTGAACC 110 791
1042256 N/A N/A 451693 451712 CTTTCATTATTTCCGCATCT 14 792
1042288 N/A N/A 451971 451990 GCCGGACACCTACCCATGGA 132 793
1042320 N/A N/A 452314 452333 CCCACTGTATTCTAAGTAGG 82 794
1042352 N/A N/A 452646 452665 TTTTTCTGTGCCTCCTGACC 59 795
1042384 N/A N/A 453143 453162 AAGTACCAAAAAAACTTTAA 77 796
1042416 N/A N/A 454243 454262 AGCCTCTAGAACAGGCTGGG 131 797
1042448 N/A N/A 455090 455109 ACAGCTTGAGAATTTTGATA 21 798
1042480 N/A N/A 455370 455389 ACAGTGAACCACAAGCCAAC 107 799
1042512 N/A N/A 456692 456711 ACAGGACTAAACATGGATCA 39 800
表 12 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 1 138
1040081* 856 875 435575 435594 ATCCAGGCTCTTCATGAGGA 5 801
1040113 2819 2838 437538 437557 TATGGCTGTCTTCAATCCTC 53 802
1040145 3369 3388 457622 457641 CAAATCTTAACCTCCTGAGG 48 803
1040177 4047 4066 458300 458319 TATACAATTAAAAGTTGCTT 110 804
1040209 4531 4550 458784 458803 CAGTATTTTTAAATGCTTAA 35 805
1040241 4815 4834 459068 459087 ACTGATTCTCAGACATCAAA 40 806
1040273 5279 5298 459532 459551 GCCATTCTGAAAATAACATT 9 807
1040305 5616 5635 459869 459888 CTGGTGAACCCTAAATGTAA 43 808
1040337 6019 6038 460272 460291 ATCCAGTCAATTCAATACTC 10 809
1040369 6480 6499 460733 460752 CCACACTCCACATTCACTAT 35 810
1040401 7190 7209 461443 461462 CCCCTCTGCCCCAGTGTGGC 96 811
1040433 7656 7675 461909 461928 TGCAGCATTATATTGCAATC 74 812
1040465 8114 8133 462367 462386 CTCTCCTTTCACATCACCAC 30 813
1040497 8417 8436 462670 462689 TCCTATCATCAGTAAGGTAA 92 814
1040529 8711 8730 462964 462983 AATCTGATCATTTAGACATG 42 815
1040561 9115 9134 463368 463387 AATCATGTTTTTACTCCCCC 76 816
1040593 9464 9483 463717 463736 ATAGATACTACCTATTGGCC 39 817
1040625 9971 9990 464224 464243 ATCTTGAAACCTCCTTTCGG 55 818
1040657 10257 10276 464510 464529 AGCTCTTAACTATTATGTAT 16 819
1040689 10559 10578 464812 464831 GTATACAGACAATTTATTTA 83 820
1040721 N/A N/A 18359 18378 ACATGGTATTTTTATCAGTC 3 821
1040753 N/A N/A 33291 33310 CCTAACAAAATTTCCCTTCA 73 822
1040785 N/A N/A 53624 53643 GTGAATTTTCCTTAAATTTC 23 823
1040817 N/A N/A 77899 77918 TGCAAATTCTAAAAATTACT 101 824
1040849 N/A N/A 96635 96654 TTCTTGTTTCAAAGTGAGGA 121 825
1040881 N/A N/A 118343 118362 GACCTCATCCATTATAATAT 52 826
1040913 N/A N/A 153709 153728 CCAACCAACCAAAAACTCAC 101 827
1040945 N/A N/A 179793 179812 CATAGTTATATTTAATCATG 64 828
1040977 N/A N/A 196970 196989 ATGCCTCACCTTTAAATAGT 82 829
1041009 N/A N/A 217125 217144 GACAAGTTTATTTATTTTTC 25 830
1041041 N/A N/A 239500 239519 AACTGATTTCAAAGTCAGAC 131 831
1041073 N/A N/A 260025 260044 ACTGAAACTTTTTAACATAC 37 832
1041105 N/A N/A 278198 278217 CAGCAAATACAAACAGGACC 3 833
1041137 N/A N/A 295336 295355 ACACAGTTACAAATCAATGC 1 834
1041169 N/A N/A 324924 324943 TGGATCTAAATTTAAACTGC 6 835
1041201 N/A N/A 348183 348202 ATGCTCAAACCTCATTCATT 23 836
1041233 N/A N/A 373954 373973 TACTCCTTATTTTAAATATA 114 837
1041265 N/A N/A 395428 395447 AAGGTTCTATTTTATATGCC 24 838
1041297 N/A N/A 428019 428038 AGTGTTAGAGAATACTTTTC 33 839
1041329 N/A N/A 437898 437917 AATCAGGGTTCCTCATCTTA 26 840
1041361 N/A N/A 438362 438381 TGCCCCCCACTTTACGGTGT 98 841
1041393 N/A N/A 438931 438950 CAGTCCAGAGCCCACTCCCC 96 842
1041425 N/A N/A 439188 439207 AACCATACTTCCAGTGACTC 10 843
1041457 N/A N/A 439897 439916 CCAGTCATTCACGAGTGGTT 60 844
1041489 N/A N/A 440232 440251 TGACTCTTCACTCATGTTTA 67 845
1041521 N/A N/A 440798 440817 GTAGGGAAAAACACACCTAG 87 846
1041553 N/A N/A 441417 441436 CATTTCTGAATTTCTCTGTG 15 847
1041585 N/A N/A 441728 441747 CCACAGAAAAACAAAACTCA 100 848
1041617 N/A N/A 442286 442305 CCCTTAAAAATCATCCCCAA 103 849
1041649 N/A N/A 442824 442843 GCAGCTAACCTACTTCCTAC 24 850
1041681 N/A N/A 443215 443234 TACTCAGAAATACAGATTGA 62 851
1041713 N/A N/A 443563 443582 ACAGACGGCCCTAATAACAC 106 852
1041745 N/A N/A 444022 444041 TGTATTACCAACAACTGCGG 37 853
1041777 N/A N/A 444419 444438 ACAGAGTGAACTGTAGTATA 3 854
1041809 N/A N/A 445337 445356 AGCCTGACTCAGTCCTTGGT 122 855
1041841 N/A N/A 445672 445691 GAATTCTCTCATAAGCTAGG 51 856
1041873 N/A N/A 445928 445947 ATGCACATACACGCATATTT 57 857
1041905 N/A N/A 446161 446180 CCATCCCCCTAAATCGACTC 84 858
1041937 N/A N/A 446729 446748 ATCCAGTAAATATATCCTGT 15 859
1041969 N/A N/A 447005 447024 GGCAGCTTTCTCAGCGGAGC 65 860
1042001 N/A N/A 447978 447997 ATCCCCAACCCCCAGGCAAC 110 861
1042033 N/A N/A 448602 448621 ACTACCTCCACCACCTTTGT 57 862
1042065 N/A N/A 448825 448844 AAGTGACCTAAAACACACCA 88 863
1042097 N/A N/A 449390 449409 TGATAGCTTCAAAATATTGT 30 864
1042129 N/A N/A 449710 449729 TAGCAAATCTATCTTTATTT 70 865
1042161 N/A N/A 450005 450024 AGGAGCTGTGTCACCCTGCG 71 866
1042193 N/A N/A 450685 450704 CAGCCAAACCTAAGTTCAGT 32 867
1042225 N/A N/A 451248 451267 AGTTCTCAACCTTCTTGAAC 78 868
1042257 N/A N/A 451698 451717 AAAGCCTTTCATTATTTCCG 9 869
1042289 N/A N/A 452004 452023 CCGGATAACTCCCTGTCTCC 80 870
1042321 N/A N/A 452315 452334 ACCCACTGTATTCTAAGTAG 23 871
1042353 N/A N/A 452658 452677 AACCCATTTTCTTTTTTCTG 119 872
1042385 N/A N/A 453188 453207 GATTTTATACACATTCAGAC 58 873
1042417 N/A N/A 454279 454298 CATCTTGTAAACTAAACAGG 58 874
1042449 N/A N/A 455116 455135 GCTTACAATAATTAAGAAGA 60 875
1042481 N/A N/A 455372 455391 AGACAGTGAACCACAAGCCA 95 876
1042513 N/A N/A 456694 456713 GGACAGGACTAAACATGGAT 23 877
表 13 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040082 896 915 435615 435634 AGTCTGATAAACGGAAAGTC 58 878
1040114 2839 2858 437558 437577 TATCACGGCCACGCCCGGGC 149 879
1040146 3372 3391 457625 457644 ATGCAAATCTTAACCTCCTG 12 880
1040178 4048 4067 458301 458320 CTATACAATTAAAAGTTGCT 111 881
1040210 4532 4551 458785 458804 ACAGTATTTTTAAATGCTTA 52 882
1040242 4816 4835 459069 459088 AACTGATTCTCAGACATCAA 39 883
1040274 5306 5325 459559 459578 GATTTGATTTTGAATAGAAA 64 884
1040306 5617 5636 459870 459889 CCTGGTGAACCCTAAATGTA 66 885
1040338 6025 6044 460278 460297 TAGTGGATCCAGTCAATTCA 22 886
1040370 6483 6502 460736 460755 TCTCCACACTCCACATTCAC 87 887
1040402 7241 7260 461494 461513 CACTTTAAAAGATCTGAGGT 51 888
1040434 7676 7695 461929 461948 GCTACTGTTCATCTTGAACA 76 889
1040466 8123 8142 462376 462395 AGTGTAATTCTCTCCTTTCA 17 890
1040498 8426 8445 462679 462698 AAGAAAAGATCCTATCATCA 76 891
1040530 8716 8735 462969 462988 ATACAAATCTGATCATTTAG 60 892
1040562 9116 9135 463369 463388 AAATCATGTTTTTACTCCCC 81 893
1040594 9466 9485 463719 463738 GTATAGATACTACCTATTGG 27 894
1040626 9991 10010 464244 464263 CCACAAATACTGACAGGACT 18 895
1040658 10258 10277 464511 464530 AAGCTCTTAACTATTATGTA 28 896
1040690 10561 10580 464814 464833 TGGTATACAGACAATTTATT 58 897
1040722 N/A N/A 18895 18914 AACTTTAAAACCAAAGAGCC 89 898
1040754 N/A N/A 33435 33454 TGTACAATAATATATTTCTT 63 899
1040786 N/A N/A 53693 53712 GCAGAAATTCATTAAAAAGG 44 900
1040818 N/A N/A 78103 78122 TACTGGTATATTTATTTGTT 25 901
1040850 N/A N/A 96906 96925 CTTGAGTTTCATTATCTCCT 62 902
1040882 N/A N/A 122955 122974 CATACATTCCCTTAAGCCAA 45 903
1040914 N/A N/A 154008 154027 AGTATTATTTAAAACTACAT 107 904
1040946 N/A N/A 180271 180290 CCATGGTTTCAAAGCTCTGT 68 905
1040978 N/A N/A 198120 198139 AGCTATAAAATATAAACTTC 116 906
1041010 N/A N/A 218069 218088 AGCTTTTGAATTTATTATGA 63 907
1041042 N/A N/A 240054 240073 CAGAGACTATTTTAAAGACG 67 908
1041074 N/A N/A 262925 262944 CTCTTATTTTAAACTGGTGC 17 909
1041106 N/A N/A 279276 279295 TTACTGATTATTTAACCCTG 1 910
1041138 N/A N/A 296194 296213 AGTTCATTTTAAACTGTATT 1 911
1041170 N/A N/A 326365 326384 TGTATTATTTTCTAACAGAA 17 912
1041202 N/A N/A 349100 349119 AAGTATACAATTTAAGGATC 18 913
1041234 N/A N/A 374001 374020 ATTAGATTTCCTTACTGCAA 16 914
1041266 N/A N/A 395704 395723 CCTCTCAAAACCACTTTTAT 123 915
1041298 N/A N/A 428253 428272 CCCTCAATTCAAAGACAAAT 128 916
1041330 N/A N/A 437904 437923 TTTCCTAATCAGGGTTCCTC 24 917
1041362 N/A N/A 438363 438382 GTGCCCCCCACTTTACGGTG 35 918
1041394 N/A N/A 438955 438974 CCTGACTTTCATATGCAAAC 23 919
1041426 N/A N/A 439190 439209 TTAACCATACTTCCAGTGAC 49 920
1041458 N/A N/A 439905 439924 CCCCATATCCAGTCATTCAC 91 921
1041490 N/A N/A 440236 440255 GCAATGACTCTTCACTCATG 49 922
1041522 N/A N/A 440800 440819 GAGTAGGGAAAAACACACCT 49 923
1041554 N/A N/A 441434 441453 AAGCTCAACAATTTGCACAT 37 924
1041586 N/A N/A 441742 441761 ACGAACACAAAAACCCACAG 65 925
1041618 N/A N/A 442287 442306 CCCCTTAAAAATCATCCCCA 84 926
1041650 N/A N/A 442825 442844 AGCAGCTAACCTACTTCCTA 34 927
1041682 N/A N/A 443218 443237 TCATACTCAGAAATACAGAT 19 928
1041714 N/A N/A 443616 443635 TTAAGCAGCCACCGAGTCAG 94 929
1041746 N/A N/A 444023 444042 GTGTATTACCAACAACTGCG 8 930
1041778 N/A N/A 444443 444462 TTCATCAAAAACAGCATGTA 85 931
1041810 N/A N/A 445344 445363 CACGCAAAGCCTGACTCAGT 50 932
1041842 N/A N/A 445673 445692 TGAATTCTCTCATAAGCTAG 96 933
1041874 N/A N/A 445931 445950 ACTATGCACATACACGCATA 108 934
1041906 N/A N/A 446163 446182 ATCCATCCCCCTAAATCGAC 54 935
1041938 N/A N/A 446730 446749 CATCCAGTAAATATATCCTG 17 936
1041970 N/A N/A 447020 447039 CTTTACCGCCTAACAGGCAG 123 937
1042002 N/A N/A 447979 447998 GATCCCCAACCCCCAGGCAA 94 938
1042034 N/A N/A 448606 448625 TTTTACTACCTCCACCACCT 61 939
1042066 N/A N/A 448836 448855 ACTCAAACTTAAAGTGACCT 66 940
1042098 N/A N/A 449409 449428 TGGGTATTCTCTATGATGCT 26 941
1042130 N/A N/A 449713 449732 TCATAGCAAATCTATCTTTA 74 942
1042162 N/A N/A 450017 450036 GCTTCCTACCAAAGGAGCTG 128 943
1042194 N/A N/A 450686 450705 GCAGCCAAACCTAAGTTCAG 78 944
1042226 N/A N/A 451252 451271 AAGAAGTTCTCAACCTTCTT 91 945
1042258 N/A N/A 451699 451718 GAAAGCCTTTCATTATTTCC 29 946
1042290 N/A N/A 452046 452065 TAGTTCCAAACATGTCAGCC 29 947
1042322 N/A N/A 452353 452372 GACAAATATACTTACAAGTG 17 948
1042354 N/A N/A 452664 452683 CCCCCAAACCCATTTTCTTT 121 949
1042386 N/A N/A 453191 453210 TTGGATTTTATACACATTCA 45 950
1042418 N/A N/A 454294 454313 GCTATAAATCAAAGACATCT 61 951
1042450 N/A N/A 455117 455136 TGCTTACAATAATTAAGAAG 75 952
1042482 N/A N/A 455402 455421 TTGTGACCCCAAAGCACTGT 100 953
1042514 N/A N/A 456708 456727 GCTATTATCATACAGGACAG 20 954
表 14 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040083 902 921 435621 435640 GATTTTAGTCTGATAAACGG 32 955
1040115 2852 2871 437571 437590 CGACGGCGAACTGTATCACG 120 956
1040147 3386 3405 457639 457658 TAGACCGGCCTTCAATGCAA 41 957
1040179 4050 4069 458303 458322 ATCTATACAATTAAAAGTTG 116 958
1040211 4534 4553 458787 458806 GAACAGTATTTTTAAATGCT 13 959
1040243 4817 4836 459070 459089 GAACTGATTCTCAGACATCA 15 960
1040275 5323 5342 459576 459595 ACCAAACATTAAATCTCGAT 36 961
1040307 5636 5655 459889 459908 GTTTATAAAAATCATTAGTC 76 962
1040339 6064 6083 460317 460336 GCTCCAAACCATGTGTGTTT 23 963
1040371 6493 6512 460746 460765 GCCTCCTTCCTCTCCACACT 54 964
1040403 7244 7263 461497 461516 TTCCACTTTAAAAGATCTGA 34 965
1040435 7696 7715 461949 461968 GGATTTTATGATTACTAGGA 9 966
1040467 8151 8170 462404 462423 GGCCTCCACGCCACTTAAAA 144 967
1040499 8432 8451 462685 462704 TGCTACAAGAAAAGATCCTA 63 968
1040531 8722 8741 462975 462994 ATAACCATACAAATCTGATC 61 969
1040563 9124 9143 463377 463396 TTACATTGAAATCATGTTTT 48 970
1040595 9467 9486 463720 463739 TGTATAGATACTACCTATTG 53 971
1040627 9996 10015 464249 464268 GGTCACCACAAATACTGACA 29 972
1040659 10269 10288 464522 464541 TGTCACAATAAAAGCTCTTA 47 973
1040691 10563 10582 464816 464835 ACTGGTATACAGACAATTTA 80 974
1040723 N/A N/A 19256 19275 CCCAGCAAAGCCATCCAGTG 80 975
1040755 N/A N/A 33606 33625 TTGATTACAATTTAAATTCA 90 976
1040787 N/A N/A 54456 54475 AAGGGAATATTTTACTTTAT 13 977
1040819 N/A N/A 78391 78410 CTATTATTATTTTACTGGCA 7 978
1040851 N/A N/A 97882 97901 TTTTATAGCCACTAACCAAC 96 979
1040883 N/A N/A 125349 125368 AACATATTTCATTATAATTC 100 980
1040915 N/A N/A 154957 154976 ACCCAGCATTTTTAACATTA 63 981
1040947 N/A N/A 180483 180502 CTTTCATTTATTTAGTGAAA 116 982
1040979 N/A N/A 200076 200095 TTCCTTACTTTTTAGGATAC 119 983
1041011 N/A N/A 218138 218157 GATTTATTTTAAAGTACTCT 83 984
1041043 N/A N/A 241942 241961 GATTCCAAAACCAGACTTGT 143 985
1041075 N/A N/A 263175 263194 CCATATATAGATTACAAAGC 39 986
1041107 N/A N/A 281181 281200 TCTTTTAACCCTAAGACTGT 67 987
1041139 N/A N/A 296440 296459 TGACAGTATTTTTAAAGACT 2 988
1041171 N/A N/A 326617 326636 ACTGGCAAACCCAAAAGCTA 103 989
1041203 N/A N/A 349644 349663 ACTGTTAAAACCCATCCAAC 63 990
1041235 N/A N/A 374559 374578 ATGCAGTTCTAAAAGAAAGC 66 991
1041267 N/A N/A 397171 397190 AGGCCCAAACCTCTAATCAA 123 992
1041299 N/A N/A 429792 429811 AAGATTCAAATATATCTTAA 130 993
1041331 N/A N/A 437924 437943 GGACCTGAAGTCCAGCAGCG 60 994
1041363 N/A N/A 438401 438420 ACTCCCTCCACCTCCTGACC 101 995
1041395 N/A N/A 438956 438975 GCCTGACTTTCATATGCAAA 45 996
1041427 N/A N/A 439210 439229 GCCTGTGGAAATTAAGAGCG 101 997
1041459 N/A N/A 439912 439931 TGCAAGCCCCCATATCCAGT 45 998
1041491 N/A N/A 440261 440280 TTAAGGATTCTAAGTACCAT 20 999
1041523 N/A N/A 440821 440840 TCATTAATTTTGCAAAGTTT 19 1000
1041555 N/A N/A 441445 441464 TTTTGCTTATTAAGCTCAAC 49 1001
1041587 N/A N/A 441743 441762 AACGAACACAAAAACCCACA 105 1002
1041619 N/A N/A 442289 442308 AGCCCCTTAAAAATCATCCC 116 1003
1041651 N/A N/A 442826 442845 AAGCAGCTAACCTACTTCCT 53 1004
1041683 N/A N/A 443220 443239 GTTCATACTCAGAAATACAG 33 1005
1041715 N/A N/A 443625 443644 CACTGAATATTAAGCAGCCA 76 1006
1041747 N/A N/A 444024 444043 TGTGTATTACCAACAACTGC 69 1007
1041779 N/A N/A 444458 444477 ACATGACATCATAAATTCAT 38 1008
1041811 N/A N/A 445353 445372 AATCATGTTCACGCAAAGCC 41 1009
1041843 N/A N/A 445675 445694 AATGAATTCTCTCATAAGCT 69 1010
1041875 N/A N/A 445943 445962 CTATATCTAAACACTATGCA 79 1011
1041907 N/A N/A 446164 446183 CATCCATCCCCCTAAATCGA 100 1012
1041939 N/A N/A 446731 446750 TCATCCAGTAAATATATCCT 21 1013
1041971 N/A N/A 447021 447040 GCTTTACCGCCTAACAGGCA 92 1014
1042003 N/A N/A 447994 448013 CCTCTTTATACCAGGGATCC 83 1015
1042035 N/A N/A 448607 448626 TTTTTACTACCTCCACCACC 93 1016
1042067 N/A N/A 448839 448858 GCAACTCAAACTTAAAGTGA 46 1017
1042099 N/A N/A 449410 449429 ATGGGTATTCTCTATGATGC 22 1018
1042131 N/A N/A 449715 449734 ATTCATAGCAAATCTATCTT 102 1019
1042163 N/A N/A 450018 450037 TGCTTCCTACCAAAGGAGCT 129 1020
1042195 N/A N/A 450687 450706 AGCAGCCAAACCTAAGTTCA 61 1021
1042227 N/A N/A 451307 451326 ACCCTCTATTAAAAATACTA 113 1022
1042259 N/A N/A 451702 451721 TTTGAAAGCCTTTCATTATT 85 1023
1042291 N/A N/A 452049 452068 CCTTAGTTCCAAACATGTCA 42 1024
1042323 N/A N/A 452358 452377 ACATAGACAAATATACTTAC 31 1025
1042355 N/A N/A 452665 452684 GCCCCCAAACCCATTTTCTT 113 1026
1042387 N/A N/A 453354 453373 ATGCACCACCACCACCACGC 79 1027
1042419 N/A N/A 454295 454314 TGCTATAAATCAAAGACATC 93 1028
1042451 N/A N/A 455129 455148 TTACAAAGACTATGCTTACA 68 1029
1042483 N/A N/A 455404 455423 AGTTGTGACCCCAAAGCACT 94 1030
1042515 N/A N/A 456709 456728 TGCTATTATCATACAGGACA 21 1031
表 15 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040084 909 928 435628 435647 TGGCTCTGATTTTAGTCTGA 34 1032
1040116 2895 2914 457148 457167 TACTCTACCAAAACTTCAAC 75 1033
1040148 3387 3406 457640 457659 TTAGACCGGCCTTCAATGCA 39 1034
1040180 4134 4153 458387 458406 GCAGAAATGAAATCCCGCAT 31 1035
1040212 4586 4605 458839 458858 TGAGATACAGTACTTGTTGA 12 1036
1040244 4866 4885 459119 459138 TTCTCCATCCCTTTTCTCTC 25 1037
1040276 5325 5344 459578 459597 GTACCAAACATTAAATCTCG 43 1038
1040308 5638 5657 459891 459910 CGGTTTATAAAAATCATTAG 80 1039
1040340 6065 6084 460318 460337 TGCTCCAAACCATGTGTGTT 42 1040
1040372 6500 6519 460753 460772 TGAATCTGCCTCCTTCCTCT 29 1041
1040404 7245 7264 461498 461517 TTTCCACTTTAAAAGATCTG 51 1042
1040436 7699 7718 461952 461971 AGTGGATTTTATGATTACTA 9 1043
1040468 8176 8195 462429 462448 GGTTAAAAACAAATGTGGAA 132 1044
1040500 8481 8500 462734 462753 GCTTCTCAAATCAGGTGTAC 11 1045
1040532 8726 8745 462979 462998 GGCCATAACCATACAAATCT 74 1046
1040564 9177 9196 463430 463449 GGCCTCTTTATATTAAATAA 135 1047
1040596 9510 9529 463763 463782 TCAGATAAGAAAAGTTATGG 54 1048
1040628 9997 10016 464250 464269 AGGTCACCACAAATACTGAC 36 1049
1040660 10275 10294 464528 464547 TTCTCCTGTCACAATAAAAG 93 1050
1040692 10565 10584 464818 464837 GTACTGGTATACAGACAATT 95 1051
1040724 N/A N/A 20058 20077 GTCCTCAAAACCTATGGAGC 127 1052
1040756 N/A N/A 34396 34415 TGGCTTAACCAGGGAGATGT 13 1053
1040788 N/A N/A 56211 56230 ACTGATAATTTTTAGACATA 41 1054
1040820 N/A N/A 79273 79292 ACCTCAATCATTTACTCTCT 22 1055
1040852 N/A N/A 99200 99219 ACTCCTAAAATTTATTGAGG 124 1056
1040884 N/A N/A 127408 127427 CCCTGAATAGTCTATGCCAT 37 1057
1040916 N/A N/A 155491 155510 TTCCTTAAAATATGTTGGCA 43 1058
1040948 N/A N/A 181346 181365 GGAAACAACCAAAAACTGCT 32 1059
1040980 N/A N/A 202475 202494 TGACACAATATTTACTGTGT 99 1060
1041012 N/A N/A 218314 218333 TCTCAGTTTCAAAATAGGAC 32 1061
1041044 N/A N/A 241960 241979 CCTCAAAAAGAATCTGCAGA 102 1062
1041076 N/A N/A 263468 263487 TCGGTTACTATTTACCTTTC 60 1063
1041108 N/A N/A 281316 281335 GGACCCTAAATTTAAACAGC 2 1064
1041140 N/A N/A 296918 296937 TGGAAATTTCAAAAAGCTAA 32 1065
1041172 N/A N/A 327619 327638 AACAACAAATAATTACCTAT 114 1066
1041204 N/A N/A 350026 350045 AAGGAAAATCAAACATTGCT 7 1067
1041236 N/A N/A 375439 375458 AGGTCTAGTATTTATCTTCT 1 1068
1041268 N/A N/A 398360 398379 GAAACATTATTTTACTTTTC 65 1069
1041300 N/A N/A 430468 430487 TCCTAAAAATACATCTTAAA 102 1070
1041332 N/A N/A 437957 437976 CTGGTAAGAAAAAGTGCCGA 120 1071
1041364 N/A N/A 438416 438435 GCCACATTTCCCCTCACTCC 23 1072
1041396 N/A N/A 438957 438976 AGCCTGACTTTCATATGCAA 56 1073
1041428 N/A N/A 439250 439269 GTAATCGATCTAAGAACCTG 21 1074
1041460 N/A N/A 439916 439935 TTTGTGCAAGCCCCCATATC 103 1075
1041492 N/A N/A 440277 440296 TGTTCACAAAAATGTGTTAA 71 1076
1041524 N/A N/A 440828 440847 CATTTAATCATTAATTTTGC 63 1077
1041556 N/A N/A 441446 441465 ATTTTGCTTATTAAGCTCAA 38 1078
1041588 N/A N/A 441811 441830 CCAATGATCCCATCACTGCA 103 1079
1041620 N/A N/A 442290 442309 CAGCCCCTTAAAAATCATCC 105 1080
1041652 N/A N/A 442846 442865 TGCCAGTTCCTGCATTTTCC 8 1081
1041684 N/A N/A 443222 443241 CAGTTCATACTCAGAAATAC 50 1082
1041716 N/A N/A 443626 443645 GCACTGAATATTAAGCAGCC 93 1083
1041748 N/A N/A 444025 444044 GTGTGTATTACCAACAACTG 16 1084
1041780 N/A N/A 444459 444478 TACATGACATCATAAATTCA 56 1085
1041812 N/A N/A 445359 445378 ACACTGAATCATGTTCACGC 7 1086
1041844 N/A N/A 445679 445698 GAGCAATGAATTCTCTCATA 27 1087
1041876 N/A N/A 445945 445964 TACTATATCTAAACACTATG 115 1088
1041908 N/A N/A 446169 446188 TCCTCCATCCATCCCCCTAA 75 1089
1041940 N/A N/A 446740 446759 CCCATTTTTTCATCCAGTAA 12 1090
1041972 N/A N/A 447022 447041 GGCTTTACCGCCTAACAGGC 107 1091
1042004 N/A N/A 447996 448015 CTCCTCTTTATACCAGGGAT 85 1092
1042036 N/A N/A 448608 448627 TTTTTTACTACCTCCACCAC 105 1093
1042068 N/A N/A 448842 448861 TGGGCAACTCAAACTTAAAG 57 1094
1042100 N/A N/A 449424 449443 AATTTAAAACCCATATGGGT 115 1095
1042132 N/A N/A 449743 449762 CACACATCTCAAATAGGTAC 54 1096
1042164 N/A N/A 450034 450053 GCCTAAATTCTGCCTTTGCT 35 1097
1042196 N/A N/A 450690 450709 GTGAGCAGCCAAACCTAAGT 45 1098
1042228 N/A N/A 451308 451327 AACCCTCTATTAAAAATACT 111 1099
1042260 N/A N/A 451730 451749 CTAAAGACTTCATAATGTTA 58 1100
1042292 N/A N/A 452051 452070 AGCCTTAGTTCCAAACATGT 107 1101
1042324 N/A N/A 452368 452387 GTGCATATATACATAGACAA 8 1102
1042356 N/A N/A 452666 452685 GGCCCCCAAACCCATTTTCT 114 1103
1042388 N/A N/A 453520 453539 AATATTTAAAATATTGTTGG 120 1104
1042420 N/A N/A 454296 454315 CTGCTATAAATCAAAGACAT 74 1105
1042452 N/A N/A 455135 455154 TAGACTTTACAAAGACTATG 46 1106
1042484 N/A N/A 455425 455444 CTGGTGAGCCCCATTCTTTT 39 1107
1042516 N/A N/A 456710 456729 CTGCTATTATCATACAGGAC 18 1108
表 16 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040085 964 983 435683 435702 GTTGGATTTCATTTTTCGCC 21 1109
1040117 2896 2915 457149 457168 ATACTCTACCAAAACTTCAA 90 1110
1040149 3411 3430 457664 457683 CCACGCTGCCTCTACTTGCC 49 1111
1040181 4135 4154 458388 458407 AGCAGAAATGAAATCCCGCA 33 1112
1040213 4588 4607 458841 458860 AGTGAGATACAGTACTTGTT 11 1113
1040245 4889 4908 459142 459161 ACTGGACAAAAATGAGTATT 39 1114
1040277 5326 5345 459579 459598 TGTACCAAACATTAAATCTC 53 1115
1040309 5639 5658 459892 459911 ACGGTTTATAAAAATCATTA 71 1116
1040341 6066 6085 460319 460338 TTGCTCCAAACCATGTGTGT 37 1117
1040373 6641 6660 460894 460913 CCACACTTCCCGTCCAGGCT 19 1118
1040405 7293 7312 461546 461565 CCAACATAGAAAATTATCCT 27 1119
1040437 7702 7721 461955 461974 AAGAGTGGATTTTATGATTA 26 1120
1040469 8177 8196 462430 462449 GGGTTAAAAACAAATGTGGA 67 1121
1040501 8482 8501 462735 462754 AGCTTCTCAAATCAGGTGTA 14 1122
1040533 8732 8751 462985 463004 CTTCCAGGCCATAACCATAC 23 1123
1040565 9179 9198 463432 463451 CTGGCCTCTTTATATTAAAT 83 1124
1040597 9518 9537 463771 463790 GAGTCCTTTCAGATAAGAAA 18 1125
1040629 10046 10065 464299 464318 CTCTGGAGCCAGGACTCCAC 111 1126
1040661 10289 10308 464542 464561 CATATGGAAAAAAGTTCTCC 69 1127
1040693 10566 10585 464819 464838 TGTACTGGTATACAGACAAT 79 1128
1040725 N/A N/A 21690 21709 CCAATAAAAGCCACAACTTG 101 1129
1040757 N/A N/A 34751 34770 AAGGTGTATATTTATATGTT 9 1130
1040789 N/A N/A 56964 56983 GCTCAAATTCAAAAGATGAA 44 1131
1040821 N/A N/A 79281 79300 TCAGTAAAACCTCAATCATT 51 1132
1040853 N/A N/A 100126 100145 TGGAATATTCTTTATTTTGG 68 1133
1040885 N/A N/A 127831 127850 TTACTCTTTCAAATGCAAAA 124 1134
1040917 N/A N/A 157778 157797 AGGTTCTATATTTAGAACAC 143 1135
1040949 N/A N/A 181515 181534 CTCACAATTCAAAAGTTGTG 93 1136
1040981 N/A N/A 203086 203105 TTAGTCAAACATATCAACCT 52 1137
1041013 N/A N/A 218395 218414 GGCTGCAAACTATTCAAGTA 99 1138
1041045 N/A N/A 242013 242032 TCATTATTAGATTACCAAGA 36 1139
1041077 N/A N/A 263601 263620 CAGTAATTTCAAAAGGGCCA 139 1140
1041109 N/A N/A 281523 281542 TGGATGCTATTTTATGTAGA 3 1141
1041141 N/A N/A 304301 304320 GACCACAAAACCCAACTTAC 41 1142
1041173 N/A N/A 329293 329312 TCAACAAATCAAATACTGAT 94 1143
1041205 N/A N/A 350846 350865 TGCTGCATATTTTATATTTA 21 1144
1041237 N/A N/A 375452 375471 AGTGTATTAGATTAGGTCTA 3 1145
1041269 N/A N/A 399227 399246 CTCCTTAAACCCCATTTTAT 79 1146
1041301 N/A N/A 430469 430488 CTCCTAAAAATACATCTTAA 129 1147
1041333 N/A N/A 437958 437977 CCTGGTAAGAAAAAGTGCCG 126 1148
1041365 N/A N/A 438420 438439 GTTTGCCACATTTCCCCTCA 20 1149
1041397 N/A N/A 438974 438993 CAGAGCTAATTCCTAGGAGC 35 1150
1041429 N/A N/A 439254 439273 GCATGTAATCGATCTAAGAA 16 1151
1041461 N/A N/A 439954 439973 TTCAGGGCTAAAAGCTCTCG 113 1152
1041493 N/A N/A 440278 440297 CTGTTCACAAAAATGTGTTA 54 1153
1041525 N/A N/A 440829 440848 TCATTTAATCATTAATTTTG 109 1154
1041557 N/A N/A 441447 441466 GATTTTGCTTATTAAGCTCA 23 1155
1041589 N/A N/A 441816 441835 GTGAGCCAATGATCCCATCA 68 1156
1041621 N/A N/A 442291 442310 TCAGCCCCTTAAAAATCATC 127 1157
1041653 N/A N/A 442874 442893 GGATATGTTCAGACTCAGAT 7 1158
1041685 N/A N/A 443223 443242 CCAGTTCATACTCAGAAATA 61 1159
1041717 N/A N/A 443628 443647 TGGCACTGAATATTAAGCAG 52 1160
1041749 N/A N/A 444026 444045 AGTGTGTATTACCAACAACT 13 1161
1041781 N/A N/A 444482 444501 CTGTATAATAATGTAATGCT 6 1162
1041813 N/A N/A 445369 445388 TCTATTTAAAACACTGAATC 88 1163
1041845 N/A N/A 445681 445700 GGGAGCAATGAATTCTCTCA 111 1164
1041877 N/A N/A 445946 445965 CTACTATATCTAAACACTAT 121 1165
1041909 N/A N/A 446170 446189 TTCCTCCATCCATCCCCCTA 108 1166
1041941 N/A N/A 446742 446761 AGCCCATTTTTTCATCCAGT 7 1167
1041973 N/A N/A 447025 447044 TGTGGCTTTACCGCCTAACA 106 1168
1042005 N/A N/A 447997 448016 TCTCCTCTTTATACCAGGGA 47 1169
1042037 N/A N/A 448611 448630 TATTTTTTTACTACCTCCAC 72 1170
1042069 N/A N/A 448882 448901 AGTGACCACACTATCCGATG 28 1171
1042101 N/A N/A 449428 449447 CTTGAATTTAAAACCCATAT 83 1172
1042133 N/A N/A 449745 449764 TGCACACATCTCAAATAGGT 40 1173
1042165 N/A N/A 450037 450056 TTTGCCTAAATTCTGCCTTT 68 1174
1042197 N/A N/A 450727 450746 CTCACCAACCTCATCTCTCG 98 1175
1042229 N/A N/A 451449 451468 ACAACTAACTATATATTGTT 97 1176
1042261 N/A N/A 451738 451757 GTTTCCCTCTAAAGACTTCA 17 1177
1042293 N/A N/A 452058 452077 GACCAGAAGCCTTAGTTCCA 26 1178
1042325 N/A N/A 452384 452403 ACACAGAAACATATATGTGC 87 1179
1042357 N/A N/A 452669 452688 ATTGGCCCCCAAACCCATTT 83 1180
1042389 N/A N/A 453547 453566 TCTGAATGAATATTGGCTAT 21 1181
1042421 N/A N/A 454309 454328 GATGAGAATTAAACTGCTAT 66 1182
1042453 N/A N/A 455147 455166 GAGTCATACATATAGACTTT 132 1183
1042485 N/A N/A 455452 455471 TCAGGATACACCAAGGGAGG 82 1184
1042517 N/A N/A 456712 456731 AACTGCTATTATCATACAGG 57 1185
表 17 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040086 1112 1131 435831 435850 CCCGGCCACCAGGGTTGCCC 110 1186
1040118 2897 2916 457150 457169 GATACTCTACCAAAACTTCA 64 1187
1040150 3412 3431 457665 457684 CCCACGCTGCCTCTACTTGC 56 1188
1040182 4147 4166 458400 458419 GCACTAGTAAAAAGCAGAAA 72 1189
1040214 4594 4613 458847 458866 GTTTAAAGTGAGATACAGTA 15 1190
1040246 4923 4942 459176 459195 AGGTTCTTTAAAAGTTCATC 12 1191
1040278 5330 5349 459583 459602 GGTTTGTACCAAACATTAAA 106 1192
1040310 5652 5671 459905 459924 TACACCCCAGAAAACGGTTT 124 1193
1040342 6069 6088 460322 460341 CTATTGCTCCAAACCATGTG 39 1194
1040374 6678 6697 460931 460950 ACTGGCCAACACGCTCAGAA 102 1195
1040406 7294 7313 461547 461566 ACCAACATAGAAAATTATCC 30 1196
1040438 7722 7741 461975 461994 AGTAAAGATCAAACTGTGCA 14 1197
1040470 8178 8197 462431 462450 TGGGTTAAAAACAAATGTGG 81 1198
1040502 8484 8503 462737 462756 TCAGCTTCTCAAATCAGGTG 13 1199
1040534 8740 8759 462993 463012 TAGTAATTCTTCCAGGCCAT 23 1200
1040566 9181 9200 463434 463453 TTCTGGCCTCTTTATATTAA 30 1201
1040598 9521 9540 463774 463793 CTTGAGTCCTTTCAGATAAG 28 1202
1040630 10087 10106 464340 464359 TCTGATATTAAAACATCCAG 34 1203
1040662 10290 10309 464543 464562 GCATATGGAAAAAAGTTCTC 24 1204
1040694 10583 10602 464836 464855 TACTGAAACAATAAACTTGT 102 1205
1040726 N/A N/A 22134 22153 TCTTCCTCCTTTTATATCTG 30 1206
1040758 N/A N/A 34802 34821 GGATTAAAAATTATGACCTC 57 1207
1040790 N/A N/A 59689 59708 GGAGCAGTTCCTTAACTATC 20 1208
1040822 N/A N/A 79548 79567 CCCCTTACCCAAACCCTTGG 124 1209
1040854 N/A N/A 102583 102602 AGAGATAATTTTTAATGCAG 34 1210
1040886 N/A N/A 129211 129230 CCATTAAACATTTATTTTGC 11 1211
1040918 N/A N/A 158178 158197 TCTATATTCCCTTAACCGTA 32 1212
1040950 N/A N/A 182959 182978 CATTTTCAACCTTATGATAT 42 1213
1040982 N/A N/A 203492 203511 CAGACATTCCTTTAATATGC 17 1214
1041014 N/A N/A 218412 218431 TAGAACTTTTAAAGCAAGGC 52 1215
1041046 N/A N/A 242061 242080 AGTCAAATAGTCTATCAGTA 11 1216
1041078 N/A N/A 263847 263866 ACATGATTTTAAAAGTCTTA 73 1217
1041110 N/A N/A 281874 281893 TCCCCACACCCTTAAACTGC 115 1218
1041142 N/A N/A 310242 310261 TACACATAAATTTATATCTG 78 1219
1041174 N/A N/A 329490 329509 TGGTTCTATATTTATGTACC 25 1220
1041206 N/A N/A 353449 353468 TTGTCTAAACCTGTTTGAGG 6 1221
1041238 N/A N/A 375665 375684 GCTACCAAAATACAGAACTT 66 1222
1041270 N/A N/A 399709 399728 GCACCATTTTAAAAATGGCT 123 1223
1041302 N/A N/A 430826 430845 TCATCTAAACCTAATACGGC 99 1224
1041334 N/A N/A 437968 437987 TCTGTCTTTTCCTGGTAAGA 11 1225
1041366 N/A N/A 438425 438444 CTGTTGTTTGCCACATTTCC 9 1226
1041398 N/A N/A 438975 438994 CCAGAGCTAATTCCTAGGAG 4 1227
1041430 N/A N/A 439288 439307 TTGGGCAGTGAAAGAAATGG 74 1228
1041462 N/A N/A 439989 440008 ACCTACAGTGACATCTCATA 63 1229
1041494 N/A N/A 440279 440298 TCTGTTCACAAAAATGTGTT 94 1230
1041526 N/A N/A 440834 440853 CTCTTTCATTTAATCATTAA 47 1231
1041558 N/A N/A 441464 441483 TCCCCAATCAAATTTGTGAT 62 1232
1041590 N/A N/A 441897 441916 GTAGTGGTACACACCCATAG 77 1233
1041622 N/A N/A 442320 442339 GGCATCTTTCCACAGTCTTA 43 1234
1041654 N/A N/A 442947 442966 CCGAGCCATCTAAGTTGAAG 30 1235
1041686 N/A N/A 443225 443244 ATCCAGTTCATACTCAGAAA 29 1236
1041718 N/A N/A 443659 443678 CACCCACGCCAGGACAGTCG 128 1237
1041750 N/A N/A 444049 444068 TTCCAGCACCAGAACAGACA 116 1238
1041782 N/A N/A 444483 444502 TCTGTATAATAATGTAATGC 11 1239
1041814 N/A N/A 445371 445390 GTTCTATTTAAAACACTGAA 25 1240
1041846 N/A N/A 445703 445722 CATACAAATTTCGCCTGTTG 55 1241
1041878 N/A N/A 445947 445966 ACTACTATATCTAAACACTA 109 1242
1041910 N/A N/A 446176 446195 TACCCCTTCCTCCATCCATC 88 1243
1041942 N/A N/A 446750 446769 CTCAATATAGCCCATTTTTT 47 1244
1041974 N/A N/A 447063 447082 GACCTCCCCCAGGGAGAGGA 75 1245
1042006 N/A N/A 447998 448017 TTCTCCTCTTTATACCAGGG 12 1246
1042038 N/A N/A 448613 448632 ACTATTTTTTTACTACCTCC 54 1247
1042070 N/A N/A 448885 448904 ACCAGTGACCACACTATCCG 45 1248
1042102 N/A N/A 449429 449448 CCTTGAATTTAAAACCCATA 42 1249
1042134 N/A N/A 449762 449781 GAAAGTTAAAATCTTGTTGC 57 1250
1042166 N/A N/A 450040 450059 CTTTTTGCCTAAATTCTGCC 70 1251
1042198 N/A N/A 450728 450747 TCTCACCAACCTCATCTCTC 77 1252
1042230 N/A N/A 451450 451469 AACAACTAACTATATATTGT 112 1253
1042262 N/A N/A 451767 451786 AGTGCAAAAGTCAGGATACA 12 1254
1042294 N/A N/A 452064 452083 TCAGAAGACCAGAAGCCTTA 62 1255
1042326 N/A N/A 452397 452416 ACATTTACATCACACACAGA 104 1256
1042358 N/A N/A 452685 452704 GGATTTTATCCCAGTCATTG 57 1257
1042390 N/A N/A 453577 453596 GAGGAATGAAAATGGTAGAT 25 1258
1042422 N/A N/A 454311 454330 CAGATGAGAATTAAACTGCT 62 1259
1042454 N/A N/A 455148 455167 AGAGTCATACATATAGACTT 129 1260
1042486 N/A N/A 455459 455478 ATGGAGTTCAGGATACACCA 54 1261
1042518 N/A N/A 456740 456759 GGTCTTAGATTTTATGAGCT 16 1262
表 18 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040087 1115 1134 435834 435853 GGCCCCGGCCACCAGGGTTG 104 1263
1040119 2898 2917 457151 457170 GGATACTCTACCAAAACTTC 20 1264
1040151 3423 3442 457676 457695 GTTTCCTTTCCCCCACGCTG 23 1265
1040183 4148 4167 458401 458420 TGCACTAGTAAAAAGCAGAA 99 1266
1040215 4609 4628 458862 458881 TTTTTTCCCCAAAGAGTTTA 37 1267
1040247 4924 4943 459177 459196 AAGGTTCTTTAAAAGTTCAT 20 1268
1040279 5332 5351 459585 459604 TGGGTTTGTACCAAACATTA 59 1269
1040311 5676 5695 459929 459948 CTAAACCTATTCAAATGTTT 90 1270
1040343 6078 6097 460331 460350 ATGATGTTCCTATTGCTCCA 11 1271
1040375 6750 6769 461003 461022 TCTTCCTATTTGAAGAGAAA 64 1272
1040407 7311 7330 461564 461583 GGGAAAACGAAAAGTTGACC 29 1273
1040439 7724 7743 461977 461996 TCAGTAAAGATCAAACTGTG 103 1274
1040471 8180 8199 462433 462452 TCTGGGTTAAAAACAAATGT 69 1275
1040503 8486 8505 462739 462758 CTTCAGCTTCTCAAATCAGG 26 1276
1040535 8767 8786 463020 463039 ATAGGTATAGTTTAAGAGCC 22 1277
1040567 9195 9214 463448 463467 ATGCTCCGTATTTATTCTGG 9 1278
1040599 9523 9542 463776 463795 GACTTGAGTCCTTTCAGATA 32 1279
1040631 10088 10107 464341 464360 ATCTGATATTAAAACATCCA 33 1280
1040663 10327 10346 464580 464599 TACAATATTTTACACTGGAA 11 1281
1040695 10609 10628 464862 464881 GCACTGTTATTTTATTAGTA 41 1282
1040727 N/A N/A 22675 22694 CTGTGGTTTTAAAGGCTGTA 4 1283
1040759 N/A N/A 34869 34888 GGTTTTAAAAACATCCTCCT 41 1284
1040791 N/A N/A 63051 63070 TTTTAGCACCTTTAAACTCT 85 1285
1040823 N/A N/A 79759 79778 CTCTCATTTTAAAGTTTTCT 44 1286
1040855 N/A N/A 103256 103275 ATCTTTATTCAAAAATGCAA 88 1287
1040887 N/A N/A 132848 132867 TTCATGTTTTAAAGCTGAGA 11 1288
1040919 N/A N/A 158451 158470 CTCACAATTCAAAATTATTC 44 1289
1040951 N/A N/A 182994 183013 AACCTTAGAAATGTACATTT 29 1290
1040983 N/A N/A 204258 204277 CTAGCAATTCAAAACAATAT 45 1291
1041015 N/A N/A 219043 219062 CTTCTCCTTCCTTAATAGAT 65 1292
1041047 N/A N/A 243398 243417 TCTCAAGGCCCTTAATTGCC 67 1293
1041079 N/A N/A 264140 264159 ACTTTTAAATCCCCCTAAAG 105 1294
1041111 N/A N/A 281939 281958 CTCACATTTCTTTATACACA 2 1295
1041143 N/A N/A 311352 311371 GTGAGATTTTAAAGACATTC 1 1296
1041175 N/A N/A 330016 330035 GATGCCAAACTATTATCTCA 7 1297
1041207 N/A N/A 354249 354268 AGACAATTTTAAAAGCTTCC 8 1298
1041239 N/A N/A 375816 375835 TCTCTTAACCAAAGAATCTG 132 1299
1041271 N/A N/A 400962 400981 ATGCTGTTCCTTTATAACGG 16 1300
1041303 N/A N/A 431185 431204 AATTTCTAAATTTAGCCCAG 55 1301
1041335 N/A N/A 437990 438009 TCCCCTCACTCCAACGGCAT 80 1302
1041367 N/A N/A 438448 438467 CTCCCATGAAACCACAATAA 142 1303
1041399 N/A N/A 439002 439021 CTGACTTTTATATGCAAACC 25 1304
1041431 N/A N/A 439344 439363 CTCGATAGCCAGGAAAGCTC 64 1305
1041463 N/A N/A 439996 440015 ACTGTAAACCTACAGTGACA 130 1306
1041495 N/A N/A 440280 440299 CTCTGTTCACAAAAATGTGT 95 1307
1041527 N/A N/A 440836 440855 TTCTCTTTCATTTAATCATT 16 1308
1041559 N/A N/A 441465 441484 TTCCCCAATCAAATTTGTGA 83 1309
1041591 N/A N/A 442071 442090 GAGATTATCTCCTATGAAGA 50 1310
1041623 N/A N/A 442374 442393 AGCATTTTTCTCCTACATTG 14 1311
1041655 N/A N/A 442950 442969 GGCCCGAGCCATCTAAGTTG 129 1312
1041687 N/A N/A 443226 443245 AATCCAGTTCATACTCAGAA 47 1313
1041719 N/A N/A 443664 443683 ACTCACACCCACGCCAGGAC 109 1314
1041751 N/A N/A 444094 444113 CCACAAACAAAAATGTGGTT 79 1315
1041783 N/A N/A 444487 444506 CTGTTCTGTATAATAATGTA 48 1316
1041815 N/A N/A 445372 445391 TGTTCTATTTAAAACACTGA 62 1317
1041847 N/A N/A 445705 445724 GACATACAAATTTCGCCTGT 22 1318
1041879 N/A N/A 445948 445967 AACTACTATATCTAAACACT 95 1319
1041911 N/A N/A 446181 446200 CTGCCTACCCCTTCCTCCAT 80 1320
1041943 N/A N/A 446755 446774 GACAGCTCAATATAGCCCAT 28 1321
1041975 N/A N/A 447085 447104 AGCCAGAACTAAAGTGGGCT 74 1322
1042007 N/A N/A 448000 448019 CCTTCTCCTCTTTATACCAG 35 1323
1042039 N/A N/A 448615 448634 ATACTATTTTTTTACTACCT 65 1324
1042071 N/A N/A 448888 448907 GACACCAGTGACCACACTAT 46 1325
1042103 N/A N/A 449430 449449 TCCTTGAATTTAAAACCCAT 55 1326
1042135 N/A N/A 449763 449782 TGAAAGTTAAAATCTTGTTG 75 1327
1042167 N/A N/A 450041 450060 TCTTTTTGCCTAAATTCTGC 43 1328
1042199 N/A N/A 450731 450750 TCCTCTCACCAACCTCATCT 77 1329
1042231 N/A N/A 451490 451509 CTTTTAGAAACTAACTCTGG 107 1330
1042263 N/A N/A 451782 451801 GTACTATAATTGATTAGTGC 50 1331
1042295 N/A N/A 452071 452090 GTGACATTCAGAAGACCAGA 15 1332
1042327 N/A N/A 452400 452419 ACTACATTTACATCACACAC 83 1333
1042359 N/A N/A 452688 452707 TTAGGATTTTATCCCAGTCA 28 1334
1042391 N/A N/A 453658 453677 GCATTATAGAAAATACTAAA 85 1335
1042423 N/A N/A 454312 454331 GCAGATGAGAATTAAACTGC 100 1336
1042455 N/A N/A 455154 455173 TCATATAGAGTCATACATAT 45 1337
1042487 N/A N/A 455532 455551 TGAACATTCCAAAGTGGAGC 44 1338
1042519 N/A N/A 456742 456761 GCGGTCTTAGATTTTATGAG 24 1339
表 19 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040088 1144 1163 435863 435882 CCCTGCCGGCCCATGCCTCC 159 1340
1040120 2908 2927 457161 457180 CACAAAAAAAGGATACTCTA 104 1341
1040152 3453 3472 457706 457725 ATCTGGATACAAATGATAAG 50 1342
1040184 4176 4195 458429 458448 GTCCACCACAACACCCTGGT 78 1343
1040216 4671 4690 458924 458943 CAGAGCTGAAATGTAGTTAC 12 1344
1040248 4926 4945 459179 459198 GCAAGGTTCTTTAAAAGTTC 11 1345
1040280 5347 5366 459600 459619 ATGAAATACCCTTTCTGGGT 124 1346
1040312 5684 5703 459937 459956 TAGCTATTCTAAACCTATTC 140 1347
1040344 6080 6099 460333 460352 TGATGATGTTCCTATTGCTC 15 1348
1040376 6870 6889 461123 461142 GAAGAATTTCTACCCCTGTC 39 1349
1040408 7336 7355 461589 461608 ATCCCAAACTAAACTGGGTG 105 1350
1040440 7732 7751 461985 462004 AACATATTTCAGTAAAGATC 13 1351
1040472 8194 8213 462447 462466 TCTATTTCAGAAATTCTGGG 11 1352
1040504 8505 8524 462758 462777 TGCTTCAAAATTTTGTTTTC 40 1353
1040536 8815 8834 463068 463087 TTCCCCTCCCTCAGACGAGG 109 1354
1040568 9206 9225 463459 463478 ATTCTGAGAAGATGCTCCGT 35 1355
1040600 9525 9544 463778 463797 AAGACTTGAGTCCTTTCAGA 26 1356
1040632 10089 10108 464342 464361 GATCTGATATTAAAACATCC 20 1357
1040664 10329 10348 464582 464601 AGTACAATATTTTACACTGG 14 1358
1040696 N/A N/A 5825 5844 GTCAAGTTTTAAAATGTGAC 68 1359
1040728 N/A N/A 22774 22793 ACTGAAACAATTTATCTAAG 83 1360
1040760 N/A N/A 36098 36117 ACAAAAATAATTTAAGCCAC 106 1361
1040792 N/A N/A 63073 63092 TACTATCACCTTTAAACTTT 71 1362
1040824 N/A N/A 80953 80972 ACCGCCAAAACCAACCAGGG 65 1363
1040856 N/A N/A 103405 103424 CTAATCTATCAAATAAAGGA 105 1364
1040888 N/A N/A 133117 133136 GAGAGGTTTCATTATGTAAA 5 1365
1040920 N/A N/A 158507 158526 GCACTTAGACAATGCTGCAG 106 1366
1040952 N/A N/A 183278 183297 GGTAAGTTATTTTAAAACTT 76 1367
1040984 N/A N/A 205648 205667 AGTTTTACGATATATGAATC 81 1368
1041016 N/A N/A 219199 219218 TACCATTATTTTTAGCTTTT 18 1369
1041048 N/A N/A 243460 243479 CAGTTTATTCTTTACCCAAA 10 1370
1041080 N/A N/A 264569 264588 CCCACATTTTAAAGATGCAG 46 1371
1041112 N/A N/A 282392 282411 TCCAGAAACCTTTATTATTG 1 1372
1041144 N/A N/A 311667 311686 AACAGGTTACAAATACGGTT 1 1373
1041176 N/A N/A 330322 330341 ATTCTGTTTTAAATTCCTTT 1 1374
1041208 N/A N/A 354293 354312 ATGCAATTTCAAAAGCTGGC 10 1375
1041240 N/A N/A 376063 376082 GTGGATACTTTTTAAAACTC 2 1376
1041272 N/A N/A 401167 401186 GTCGCAAACCTTTATGGAGT 6 1377
1041304 N/A N/A 431998 432017 CAAATCCAAATTTATTCTTC 76 1378
1041336 N/A N/A 437997 438016 CATCTAATCCCCTCACTCCA 92 1379
1041368 N/A N/A 438450 438469 GCCTCCCATGAAACCACAAT 122 1380
1041400 N/A N/A 439003 439022 CCTGACTTTTATATGCAAAC 11 1381
1041432 N/A N/A 439351 439370 AAGTACGCTCGATAGCCAGG 22 1382
1041464 N/A N/A 439999 440018 AAGACTGTAAACCTACAGTG 101 1383
1041496 N/A N/A 440281 440300 CCTCTGTTCACAAAAATGTG 121 1384
1041528 N/A N/A 440838 440857 ATTTCTCTTTCATTTAATCA 33 1385
1041560 N/A N/A 441466 441485 CTTCCCCAATCAAATTTGTG 87 1386
1041592 N/A N/A 442072 442091 AGAGATTATCTCCTATGAAG 70 1387
1041624 N/A N/A 442397 442416 AGGGATAGTGACAAACACGG 8 1388
1041656 N/A N/A 442952 442971 AGGGCCCGAGCCATCTAAGT 122 1389
1041688 N/A N/A 443233 443252 CCCCTCAAATCCAGTTCATA 111 1390
1041720 N/A N/A 443705 443724 CATCATGATAACAACTGCTG 47 1391
1041752 N/A N/A 444095 444114 CCCACAAACAAAAATGTGGT 100 1392
1041784 N/A N/A 444575 444594 GAGTAAAATGATCAGTGGGT 15 1393
1041816 N/A N/A 445373 445392 GTGTTCTATTTAAAACACTG 107 1394
1041848 N/A N/A 445706 445725 AGACATACAAATTTCGCCTG 45 1395
1041880 N/A N/A 445954 445973 GTCAATAACTACTATATCTA 54 1396
1041912 N/A N/A 446182 446201 TCTGCCTACCCCTTCCTCCA 61 1397
1041944 N/A N/A 446788 446807 CCACAGATAACCAAAGCACG 37 1398
1041976 N/A N/A 447087 447106 CCAGCCAGAACTAAAGTGGG 75 1399
1042008 N/A N/A 448004 448023 GGCCCCTTCTCCTCTTTATA 118 1400
1042040 N/A N/A 448617 448636 TGATACTATTTTTTTACTAC 97 1401
1042072 N/A N/A 448922 448941 GAGACAGAACATACACGCAA 35 1402
1042104 N/A N/A 449432 449451 ATTCCTTGAATTTAAAACCC 51 1403
1042136 N/A N/A 449764 449783 GTGAAAGTTAAAATCTTGTT 47 1404
1042168 N/A N/A 450045 450064 TGTTTCTTTTTGCCTAAATT 13 1405
1042200 N/A N/A 450734 450753 TTTTCCTCTCACCAACCTCA 67 1406
1042232 N/A N/A 451491 451510 ACTTTTAGAAACTAACTCTG 71 1407
1042264 N/A N/A 451796 451815 GCCCTTTATAACAGGTACTA 44 1408
1042296 N/A N/A 452072 452091 TGTGACATTCAGAAGACCAG 27 1409
1042328 N/A N/A 452405 452424 TCAAAACTACATTTACATCA 118 1410
1042360 N/A N/A 452691 452710 GGTTTAGGATTTTATCCCAG 25 1411
1042392 N/A N/A 453659 453678 TGCATTATAGAAAATACTAA 121 1412
1042424 N/A N/A 454313 454332 GGCAGATGAGAATTAAACTG 38 1413
1042456 N/A N/A 455163 455182 CAGGGCTTCTCATATAGAGT 31 1414
1042488 N/A N/A 455538 455557 GGCACTTGAACATTCCAAAG 10 1415
1042520 N/A N/A 456757 456776 GCTCACAAGCCCAGCGCGGT 90 1416
表 20 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040089 1170 1189 435889 435908 TGTTGTAAACCAAGCTCCAC 56 1417
1040121 2915 2934 457168 457187 GTCCAAACACAAAAAAAGGA 90 1418
1040153 3475 3494 457728 457747 TATTTTAGCCTACAGTACAG 70 1419
1040185 4179 4198 458432 458451 CCTGTCCACCACAACACCCT 80 1420
1040217 4683 4702 458936 458955 TCAGCAATTCTGCAGAGCTG 103 1421
1040249 4953 4972 459206 459225 AAGTTATAAACTCAATATGT 38 1422
1040281 5348 5367 459601 459620 TATGAAATACCCTTTCTGGG 106 1423
1040313 5686 5705 459939 459958 TCTAGCTATTCTAAACCTAT 80 1424
1040345 6092 6111 460345 460364 CCACAAAAATTATGATGATG 45 1425
1040377 6871 6890 461124 461143 CGAAGAATTTCTACCCCTGT 47 1426
1040409 7338 7357 461591 461610 TCATCCCAAACTAAACTGGG 87 1427
1040441 7734 7753 461987 462006 GCAACATATTTCAGTAAAGA 13 1428
1040473 8203 8222 462456 462475 CTTAAATTCTCTATTTCAGA 30 1429
1040505 8506 8525 462759 462778 GTGCTTCAAAATTTTGTTTT 27 1430
1040537 8821 8840 463074 463093 ACCGAGTTCCCCTCCCTCAG 106 1431
1040569 9217 9236 463470 463489 ACAGGAATACTATTCTGAGA 38 1432
1040601 9550 9569 463803 463822 GAAGCCTCCAATGTATCTGC 17 1433
1040633 10134 10153 464387 464406 GGTGTCTGTTTTCCCTTGGC 14 1434
1040665 10330 10349 464583 464602 AAGTACAATATTTTACACTG 20 1435
1040697 N/A N/A 6321 6340 GGCCATAAAATTGTAAACTG 44 1436
1040729 N/A N/A 23146 23165 AACATCTAAATTTATAATGA 113 1437
1040761 N/A N/A 36881 36900 AGGTGGTTACAAACATAAAT 35 1438
1040793 N/A N/A 63098 63117 AGCTAAAAACCCAACATGGG 81 1439
1040825 N/A N/A 81039 81058 GACAGTTATTTTTAAGAGGC 7 1440
1040857 N/A N/A 103451 103470 TTGGACTTTTAAATGTAAGT 83 1441
1040889 N/A N/A 135046 135065 TGTGTCTAAATTTATGGTAG 13 1442
1040921 N/A N/A 160360 160379 GTTGAATTTCAAAAATCAAA 59 1443
1040953 N/A N/A 184290 184309 CAGGAAAAAATACAGGGTGT 19 1444
1040985 N/A N/A 206209 206228 ACCTAAAAAAATATAGATCC 142 1445
1041017 N/A N/A 223097 223116 CTAATTAATCCTTAAATTGC 109 1446
1041049 N/A N/A 244961 244980 TTTCAATATATTTACACACT 63 1447
1041081 N/A N/A 266459 266478 CTCACACAAATTTACATTCT 89 1448
1041113 N/A N/A 284256 284275 ACCTAAAAAATACATCTTTA 94 1449
1041145 N/A N/A 313344 313363 CTGAAGATTCCTTAATATCT 1 1450
1041177 N/A N/A 331091 331110 CTAATGTTTTAAAACTCTTG 35 1451
1041209 N/A N/A 355246 355265 TTCCAATTTTAAAAAACCTG 44 1452
1041241 N/A N/A 376190 376209 CTGTCAAAAATATAATACCT 81 1453
1041273 N/A N/A 401168 401187 TGTCGCAAACCTTTATGGAG 33 1454
1041305 N/A N/A 432296 432315 AAGTCCTTTCAAAGCCAAGT 38 1455
1041337 N/A N/A 437999 438018 AGCATCTAATCCCCTCACTC 42 1456
1041369 N/A N/A 438464 438483 AACCCGTTTACCCTGCCTCC 77 1457
1041401 N/A N/A 439004 439023 GCCTGACTTTTATATGCAAA 13 1458
1041433 N/A N/A 439362 439381 ACACTTGTAGAAAGTACGCT 8 1459
1041465 N/A N/A 440005 440024 CTTCCAAAGACTGTAAACCT 65 1460
1041497 N/A N/A 440282 440301 GCCTCTGTTCACAAAAATGT 99 1461
1041529 N/A N/A 440844 440863 AAGCCAATTTCTCTTTCATT 57 1462
1041561 N/A N/A 441471 441490 CACAACTTCCCCAATCAAAT 70 1463
1041593 N/A N/A 442076 442095 CTCAAGAGATTATCTCCTAT 30 1464
1041625 N/A N/A 442399 442418 ACAGGGATAGTGACAAACAC 24 1465
1041657 N/A N/A 442969 442988 CTGTGAATCACTTTCTCAGG 73 1466
1041689 N/A N/A 443234 443253 ACCCCTCAAATCCAGTTCAT 129 1467
1041721 N/A N/A 443723 443742 GTAGACAGCCAGTAAGTACA 62 1468
1041753 N/A N/A 444096 444115 ACCCACAAACAAAAATGTGG 132 1469
1041785 N/A N/A 444648 444667 CGCCAATGTGAAAAGGCGAC 1470
1041817 N/A N/A 445374 445393 AGTGTTCTATTTAAAACACT 131 1471
1041849 N/A N/A 445708 445727 CCAGACATACAAATTTCGCC 40 1472
1041881 N/A N/A 445955 445974 AGTCAATAACTACTATATCT 46 1473
1041913 N/A N/A 446221 446240 CCAGCAAGCCCATGTGCTCA 109 1474
1041945 N/A N/A 446792 446811 AGTACCACAGATAACCAAAG 52 1475
1041977 N/A N/A 447180 447199 CTGTATGGAAAAACATTGCA 29 1476
1042009 N/A N/A 448133 448152 ATGATGATCATTATGTAGAG 24 1477
1042041 N/A N/A 448619 448638 AATGATACTATTTTTTTACT 77 1478
1042073 N/A N/A 448923 448942 GGAGACAGAACATACACGCA 44 1479
1042105 N/A N/A 449439 449458 TCTGTGAATTCCTTGAATTT 41 1480
1042137 N/A N/A 449765 449784 GGTGAAAGTTAAAATCTTGT 60 1481
1042169 N/A N/A 450072 450091 TCTTTAATCACTTCAAAGGC 54 1482
1042201 N/A N/A 450754 450773 GGCTTTCCCAATAAACCTGC 37 1483
1042233 N/A N/A 451493 451512 GTACTTTTAGAAACTAACTC 47 1484
1042265 N/A N/A 451798 451817 AAGCCCTTTATAACAGGTAC 38 1485
1042297 N/A N/A 452094 452113 GCCCAACACCAGGCAGAGGT 82 1486
1042329 N/A N/A 452407 452426 TTTCAAAACTACATTTACAT 117 1487
1042361 N/A N/A 452759 452778 TTGTAAATTTTACGAATAGT 63 1488
1042393 N/A N/A 453673 453692 ACCATCAACAGATCTGCATT 62 1489
1042425 N/A N/A 454359 454378 GCCTAGCCCCAAACAGGAAA 117 1490
1042457 N/A N/A 455172 455191 AGGATGCACCAGGGCTTCTC 79 1491
1042489 N/A N/A 455557 455576 GGGCCTGTTTTCTCCTGAAG 116 1492
1042521 N/A N/A 456758 456777 GGCTCACAAGCCCAGCGCGG 132 1493
表 21 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040090 1171 1190 435890 435909 CTGTTGTAAACCAAGCTCCA 64 1494
1040122 2927 2946 457180 457199 ATGACCAGCCCTGTCCAAAC 73 1495
1040154 3482 3501 457735 457754 ACTGTGTTATTTTAGCCTAC 11 1496
1040186 4224 4243 458477 458496 CCCAACCCCCCTTACCCCAT 82 1497
1040218 4709 4728 458962 458981 CATTGAAACTTTCAATATCT 43 1498
1040250 4967 4986 459220 459239 CAGGAATATCACACAAGTTA 17 1499
1040282 5349 5368 459602 459621 CTATGAAATACCCTTTCTGG 79 1500
1040314 5687 5706 459940 459959 TTCTAGCTATTCTAAACCTA 75 1501
1040346 6094 6113 460347 460366 AACCACAAAAATTATGATGA 59 1502
1040378 6872 6891 461125 461144 CCGAAGAATTTCTACCCCTG 31 1503
1040410 7339 7358 461592 461611 ATCATCCCAAACTAAACTGG 71 1504
1040442 7739 7758 461992 462011 TTTTGGCAACATATTTCAGT 16 1505
1040474 8207 8226 462460 462479 TGTTCTTAAATTCTCTATTT 18 1506
1040506 8508 8527 462761 462780 GAGTGCTTCAAAATTTTGTT 20 1507
1040538 8843 8862 463096 463115 CAGTATTCTCAAATCGCAGA 58 1508
1040570 9219 9238 463472 463491 GGACAGGAATACTATTCTGA 45 1509
1040602 9554 9573 463807 463826 GGGTGAAGCCTCCAATGTAT 29 1510
1040634 10151 10170 464404 464423 CCCTCAACCCAAGTTCTGGT 78 1511
1040666 10332 10351 464585 464604 GCAAGTACAATATTTTACAC 13 1512
1040698 N/A N/A 6643 6662 CACTGAAAAATATATGTTCA 28 1513
1040730 N/A N/A 23318 23337 CACTATAAAAACATCTAACA 98 1514
1040762 N/A N/A 38292 38311 TTCAACAATATTTATGCCCA 5 1515
1040794 N/A N/A 63099 63118 CAGCTAAAAACCCAACATGG 109 1516
1040826 N/A N/A 81067 81086 AGTTATATATTTTAGCTGAA 58 1517
1040858 N/A N/A 103630 103649 GCTATATTTTAAAAAGGATC 89 1518
1040890 N/A N/A 137052 137071 CTTTCATTTCAAACTTACTG 59 1519
1040922 N/A N/A 161567 161586 ACTTTCTTTTAAATTCTAAC 69 1520
1040954 N/A N/A 184602 184621 GATGGTAATTTTTAGAGGTG 4 1521
1040986 N/A N/A 206522 206541 TCTTTCTATATTTATCTATA 51 1522
1041018 N/A N/A 223242 223261 GTTTACAAAATATTTGCACA 37 1523
1041050 N/A N/A 245286 245305 TCTATCAAACCTAATCTATC 53 1524
1041082 N/A N/A 267260 267279 AAGGAATTTCTTTACACCAT 27 1525
1041114 N/A N/A 284274 284293 GCACTTCGAATTTATACCAC 2 1526
1041146 N/A N/A 314135 314154 AACATAAAAAATATACCTAA 109 1527
1041178 N/A N/A 331394 331413 GCTGTTAAAATATGCTTTCC 2 1528
1041210 N/A N/A 356766 356785 GGGCACTACCCTTATCTTAA 38 1529
1041242 N/A N/A 376191 376210 CCTGTCAAAAATATAATACC 89 1530
1041274 N/A N/A 402544 402563 CCTTTAAAAATATGCCTTTT 46 1531
1041306 N/A N/A 432451 432470 CCAATAAAACCCCACAGGGT 109 1532
1041338 N/A N/A 438003 438022 CTTTAGCATCTAATCCCCTC 59 1533
1041370 N/A N/A 438465 438484 AAACCCGTTTACCCTGCCTC 76 1534
1041402 N/A N/A 439005 439024 GGCCTGACTTTTATATGCAA 117 1535
1041434 N/A N/A 439383 439402 GTTTTCAAATCCTAGATGGA 26 1536
1041466 N/A N/A 440010 440029 GGGCCCTTCCAAAGACTGTA 124 1537
1041498 N/A N/A 440298 440317 ACCTCTTTTCACACCTGCCT 22 1538
1041530 N/A N/A 440851 440870 CACAGGGAAGCCAATTTCTC 76 1539
1041562 N/A N/A 441483 441502 CATCTCTTCTTCCACAACTT 52 1540
1041594 N/A N/A 442078 442097 CTCTCAAGAGATTATCTCCT 104 1541
1041626 N/A N/A 442489 442508 CTTTCCTCCCACAGCACCTA 49 1542
1041658 N/A N/A 442983 443002 GATTTATTTTTCAGCTGTGA 6 1543
1041690 N/A N/A 443237 443256 TGCACCCCTCAAATCCAGTT 99 1544
1041722 N/A N/A 443729 443748 CCATCGGTAGACAGCCAGTA 39 1545
1041754 N/A N/A 444105 444124 GGTACAAAGACCCACAAACA 51 1546
1041786 N/A N/A 444737 444756 AACATAATATTCAGTGCTAA 40 1547
1041818 N/A N/A 445375 445394 GAGTGTTCTATTTAAAACAC 82 1548
1041850 N/A N/A 445710 445729 TCCCAGACATACAAATTTCG 90 1549
1041882 N/A N/A 445956 445975 TAGTCAATAACTACTATATC 148 1550
1041914 N/A N/A 446222 446241 GCCAGCAAGCCCATGTGCTC 121 1551
1041946 N/A N/A 446793 446812 CAGTACCACAGATAACCAAA 30 1552
1041978 N/A N/A 447541 447560 GCTCAGTTAAAATCTGAAAG 38 1553
1042010 N/A N/A 448228 448247 GTGGGCTCAAGATATCTTCC 113 1554
1042042 N/A N/A 448621 448640 AGAATGATACTATTTTTTTA 92 1555
1042074 N/A N/A 448934 448953 GCCTCCCACCAGGAGACAGA 115 1556
1042106 N/A N/A 449466 449485 GATGTCATCTTCAACTGGAA 28 1557
1042138 N/A N/A 449771 449790 TTCTTTGGTGAAAGTTAAAA 91 1558
1042170 N/A N/A 450076 450095 TTCTTCTTTAATCACTTCAA 35 1559
1042202 N/A N/A 450757 450776 TCTGGCTTTCCCAATAAACC 62 1560
1042234 N/A N/A 451505 451524 AACAACAATCATGTACTTTT 36 1561
1042266 N/A N/A 451800 451819 ACAAGCCCTTTATAACAGGT 16 1562
1042298 N/A N/A 452096 452115 TTGCCCAACACCAGGCAGAG 104 1563
1042330 N/A N/A 452408 452427 GTTTCAAAACTACATTTACA 100 1564
1042362 N/A N/A 452769 452788 TCTTCCAATTTTGTAAATTT 35 1565
1042394 N/A N/A 453674 453693 CACCATCAACAGATCTGCAT 88 1566
1042426 N/A N/A 454361 454380 AGGCCTAGCCCCAAACAGGA 145 1567
1042458 N/A N/A 455185 455204 CAGATCTTAAAAAAGGATGC 59 1568
1042490 N/A N/A 455600 455619 ATCAGGAAAAGATGATGGCC 111 1569
1042522 N/A N/A 456802 456821 AGAGCACCCACTTAGCTTTC 98 1570
表 22 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040091 1181 1200 435900 435919 AACCTATTCCCTGTTGTAAA 23 1571
1040123 2969 2988 457222 457241 ACGGCAAATCAAAGAGCTGG 130 1572
1040155 3517 3536 457770 457789 ACAGAAACCTAAAATTAAGA 116 1573
1040187 4227 4246 458480 458499 ACCCCCAACCCCCCTTACCC 102 1574
1040219 4720 4739 458973 458992 CCTTTAAACCACATTGAAAC 69 1575
1040251 4968 4987 459221 459240 GCAGGAATATCACACAAGTT 14 1576
1040283 5351 5370 459604 459623 AACTATGAAATACCCTTTCT 130 1577
1040315 5696 5715 459949 459968 AAGGAACTATTCTAGCTATT 43 1578
1040347 6097 6116 460350 460369 TAGAACCACAAAAATTATGA 65 1579
1040379 6873 6892 461126 461145 ACCGAAGAATTTCTACCCCT 37 1580
1040411 7351 7370 461604 461623 AACAGAAATCAAATCATCCC 58 1581
1040443 7751 7770 462004 462023 AACAAAAATAAATTTTGGCA 103 1582
1040475 8210 8229 462463 462482 ATGTGTTCTTAAATTCTCTA 9 1583
1040507 8523 8542 462776 462795 TGTACTCCTCAAAGTGAGTG 126 1584
1040539 8844 8863 463097 463116 ACAGTATTCTCAAATCGCAG 67 1585
1040571 9251 9270 463504 463523 CTGTCCAGTTTCCACTGTCC 31 1586
1040603 9584 9603 463837 463856 CAGCAAACAAACTAAAGGGA 29 1587
1040635 10152 10171 464405 464424 GCCCTCAACCCAAGTTCTGG 129 1588
1040667 10375 10394 464628 464647 TATGAATTCTTCCATTTTTT 92 1589
1040699 N/A N/A 7015 7034 AACATTATTCAAAGAAATGT 108 1590
1040731 N/A N/A 24365 24384 AGGCAGAACATTTAACATCG 29 1591
1040763 N/A N/A 38732 38751 TCTGTGTTTATTTAGGTTTC 3 1592
1040795 N/A N/A 64787 64806 ACTGCATTTCAAAACCTACA 25 1593
1040827 N/A N/A 81310 81329 TTGAAGTTTTAAAGTACATG 87 1594
1040859 N/A N/A 105462 105481 ATGTTTAAAATATGCATGCC 152 1595
1040891 N/A N/A 137270 137289 TTTCTCAGAATATAACTGTA 44 1596
1040923 N/A N/A 162773 162792 GTGTAATTTCAAAATAGGGT 10 1597
1040955 N/A N/A 185622 185641 AGCTTTCAAATTTATCCACT 9 1598
1040987 N/A N/A 207222 207241 ACTTAGCCAATTTAACTGCA 26 1599
1041019 N/A N/A 224367 224386 TCTTTAAAACTATTAGTCAC 81 1600
1041051 N/A N/A 245290 245309 CTAATCTATCAAACCTAATC 142 1601
1041083 N/A N/A 267301 267320 TCAGTTAAAATACCTGATGA 94 1602
1041115 N/A N/A 284506 284525 GGTTAATATTTTTATGGTAT 1 1603
1041147 N/A N/A 314443 314462 GTTATAATTTAAAAAGTGTT 100 1604
1041179 N/A N/A 332631 332650 CCGTTTTATTTTTAAACTCG 9 1605
1041211 N/A N/A 356791 356810 GCTTCATTTTAAAAGATTGT 7 1606
1041243 N/A N/A 376226 376245 CCACATAAAATATCGAATCA 40 1607
1041275 N/A N/A 407589 407608 CAGGGCTGTATTTAATTCTG 14 1608
1041307 N/A N/A 433208 433227 GTTCTCAATCCTTAATGATT 55 1609
1041339 N/A N/A 438044 438063 GACATATTTTAAAACATGGA 13 1610
1041371 N/A N/A 438475 438494 AACCAATCCTAAACCCGTTT 62 1611
1041403 N/A N/A 439006 439025 AGGCCTGACTTTTATATGCA 137 1612
1041435 N/A N/A 439384 439403 TGTTTTCAAATCCTAGATGG 43 1613
1041467 N/A N/A 440042 440061 TTTTAAATAAGATCTTTGGG 62 1614
1041499 N/A N/A 440299 440318 AACCTCTTTTCACACCTGCC 26 1615
1041531 N/A N/A 440909 440928 AGTAGAGAGATTTAGTGATC 16 1616
1041563 N/A N/A 441492 441511 GGAGAAAACCATCTCTTCTT 76 1617
1041595 N/A N/A 442096 442115 GCATTAAAAAACGGAACCCT 103 1618
1041627 N/A N/A 442494 442513 TTCCCCTTTCCTCCCACAGC 99 1619
1041659 N/A N/A 442984 443003 TGATTTATTTTTCAGCTGTG 5 1620
1041691 N/A N/A 443239 443258 AATGCACCCCTCAAATCCAG 109 1621
1041723 N/A N/A 443762 443781 AGTCAACCAAAAAATAGTAG 40 1622
1041755 N/A N/A 444110 444129 AGAGAGGTACAAAGACCCAC 52 1623
1041787 N/A N/A 444740 444759 AACAACATAATATTCAGTGC 27 1624
1041819 N/A N/A 445394 445413 TGAGTGTAAGAATCTCTGTG 119 1625
1041851 N/A N/A 445716 445735 ACACTATCCCAGACATACAA 57 1626
1041883 N/A N/A 445961 445980 CCACTTAGTCAATAACTACT 34 1627
1041915 N/A N/A 446223 446242 TGCCAGCAAGCCCATGTGCT 98 1628
1041947 N/A N/A 446796 446815 GAGCAGTACCACAGATAACC 22 1629
1041979 N/A N/A 447542 447561 TGCTCAGTTAAAATCTGAAA 49 1630
1042011 N/A N/A 448333 448352 CTCTAGTTTCCATAGCTTCC 42 1631
1042043 N/A N/A 448635 448654 TTCCAAATACACCTAGAATG 68 1632
1042075 N/A N/A 448937 448956 CTTGCCTCCCACCAGGAGAC 100 1633
1042107 N/A N/A 449467 449486 TGATGTCATCTTCAACTGGA 27 1634
1042139 N/A N/A 449783 449802 GGTTTTTTTCCCTTCTTTGG 8 1635
1042171 N/A N/A 450078 450097 GATTCTTCTTTAATCACTTC 31 1636
1042203 N/A N/A 450777 450796 CTCATCATCTTCTCAATTTC 86 1637
1042235 N/A N/A 451509 451528 CACAAACAACAATCATGTAC 47 1638
1042267 N/A N/A 451802 451821 CTACAAGCCCTTTATAACAG 26 1639
1042299 N/A N/A 452101 452120 TATTCTTGCCCAACACCAGG 80 1640
1042331 N/A N/A 452409 452428 GGTTTCAAAACTACATTTAC 58 1641
1042363 N/A N/A 452840 452859 TCTCAGGTACAAACTTTACA 26 1642
1042395 N/A N/A 453676 453695 TTCACCATCAACAGATCTGC 80 1643
1042427 N/A N/A 454375 454394 AGACAGTTTCAAGAAGGCCT 111 1644
1042459 N/A N/A 455186 455205 TCAGATCTTAAAAAAGGATG 102 1645
1042491 N/A N/A 456123 456142 AAGATAGTAAAAAGGCCAGG 135 1646
1042523 N/A N/A 456821 456840 ATCGAACCCCAGTAATGACA 38 1647
表 23 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040092 1188 1207 435907 435926 TTGTGTAAACCTATTCCCTG 17 1648
1040124 2971 2990 457224 457243 ACACGGCAAATCAAAGAGCT 93 1649
1040156 3526 3545 457779 457798 AAGGTTAGAACAGAAACCTA 94 1650
1040188 4228 4247 458481 458500 CACCCCCAACCCCCCTTACC 112 1651
1040220 4721 4740 458974 458993 CCCTTTAAACCACATTGAAA 59 1652
1040252 5005 5024 459258 459277 CCCCAAACCTTTCCCACAAT 53 1653
1040284 5387 5406 459640 459659 ATGATATTTCGGATCTCTGG 11 1654
1040316 5699 5718 459952 459971 GTCAAGGAACTATTCTAGCT 22 1655
1040348 6113 6132 460366 460385 ATTCCTATACCTGAAATAGA 51 1656
1040380 6874 6893 461127 461146 CACCGAAGAATTTCTACCCC 54 1657
1040412 7385 7404 461638 461657 CTCACAATTCCAAGTTAGAA 23 1658
1040444 7827 7846 462080 462099 AGTAGTCACAGATGTTAAAG 16 1659
1040476 8211 8230 462464 462483 GATGTGTTCTTAAATTCTCT 14 1660
1040508 8526 8545 462779 462798 ACCTGTACTCCTCAAAGTGA 58 1661
1040540 8845 8864 463098 463117 AACAGTATTCTCAAATCGCA 73 1662
1040572 9267 9286 463520 463539 CTTAATATCCCCACAGCTGT 108 1663
1040604 9597 9616 463850 463869 TTGGCCATCCAGACAGCAAA 96 1664
1040636 10153 10172 464406 464425 TGCCCTCAACCCAAGTTCTG 82 1665
1040668 10376 10395 464629 464648 ATATGAATTCTTCCATTTTT 91 1666
1040700 N/A N/A 7886 7905 CGTTATAAAATATATTACTA 97 1667
1040732 N/A N/A 24555 24574 GCAAGATGAATTTATCCTCC 11 1668
1040764 N/A N/A 38983 39002 CACAACTTATTTTAATGTCA 13 1669
1040796 N/A N/A 66238 66257 TGAGTATTTTAAACTCTTCT 138 1670
1040828 N/A N/A 83133 83152 ATTCCATTATTTTAGAAAGC 50 1671
1040860 N/A N/A 105795 105814 ACTTGCAAAATTTCAAGTTT 131 1672
1040892 N/A N/A 138729 138748 AGCAAGTTAATTTATGGCCA 101 1673
1040924 N/A N/A 163155 163174 GATTGAATCATTTACCTCGC 49 1674
1040956 N/A N/A 185759 185778 ATCTGCTTTCTTTATTCCCT 9 1675
1040988 N/A N/A 207251 207270 ATCTCTGTTATTTAACACTG 70 1676
1041020 N/A N/A 224368 224387 TTCTTTAAAACTATTAGTCA 122 1677
1041052 N/A N/A 245320 245339 GACCTCAAAACCAAATTAGG 119 1678
1041084 N/A N/A 268039 268058 TCTGAAATTCAAAATCAGTG 122 1679
1041116 N/A N/A 284543 284562 CCACTGGAAATTTAACATGA 18 1680
1041148 N/A N/A 315438 315457 TGTATCACCCATTAACTGAC 2 1681
1041180 N/A N/A 332732 332751 GACTAAAAAATATACATCTC 57 1682
1041212 N/A N/A 356967 356986 GGTCTATTTCTTTACAGCAC 2 1683
1041244 N/A N/A 376250 376269 TTCTTCTGTATTTAATTCTT 18 1684
1041276 N/A N/A 407619 407638 ACTGAGTTTCAAAGCAAAGA 30 1685
1041308 N/A N/A 433762 433781 ATCCGATTTTAAAACAAACA 64 1686
1041340 N/A N/A 438045 438064 AGACATATTTTAAAACATGG 29 1687
1041372 N/A N/A 438476 438495 TAACCAATCCTAAACCCGTT 97 1688
1041404 N/A N/A 439022 439041 ATTAGCTAATTCCTAGAGGC 60 1689
1041436 N/A N/A 439388 439407 TGAATGTTTTCAAATCCTAG 31 1690
1041468 N/A N/A 440075 440094 CCATTTATTTTAAAAATCCT 69 1691
1041500 N/A N/A 440312 440331 CATTTCTAAACAAAACCTCT 95 1692
1041532 N/A N/A 440910 440929 CAGTAGAGAGATTTAGTGAT 15 1693
1041564 N/A N/A 441493 441512 TGGAGAAAACCATCTCTTCT 126 1694
1041596 N/A N/A 442101 442120 GTGAAGCATTAAAAAACGGA 28 1695
1041628 N/A N/A 442500 442519 CTGGCATTCCCCTTTCCTCC 92 1696
1041660 N/A N/A 442985 443004 TTGATTTATTTTTCAGCTGT 30 1697
1041692 N/A N/A 443241 443260 CCAATGCACCCCTCAAATCC 147 1698
1041724 N/A N/A 443784 443803 CCGATGACTCACAGCTCACA 46 1699
1041756 N/A N/A 444141 444160 GAGAGCATTTTTCTCCTTTT 25 1700
1041788 N/A N/A 444741 444760 GAACAACATAATATTCAGTG 10 1701
1041820 N/A N/A 445425 445444 TCATTAATAAAAACAGTCAA 102 1702
1041852 N/A N/A 445718 445737 TGACACTATCCCAGACATAC 34 1703
1041884 N/A N/A 445963 445982 CACCACTTAGTCAATAACTA 38 1704
1041916 N/A N/A 446261 446280 CCACCCTCCTCCACTCTTTC 138 1705
1041948 N/A N/A 446798 446817 GGGAGCAGTACCACAGATAA 34 1706
1041980 N/A N/A 447543 447562 GTGCTCAGTTAAAATCTGAA 29 1707
1042012 N/A N/A 448335 448354 CCCTCTAGTTTCCATAGCTT 60 1708
1042044 N/A N/A 448638 448657 CTTTTCCAAATACACCTAGA 46 1709
1042076 N/A N/A 448955 448974 TTGGTTAAGACCTAGTTTCT 52 1710
1042108 N/A N/A 449502 449521 TGGATGTGAAACAGAGACGG 17 1711
1042140 N/A N/A 449787 449806 ATAAGGTTTTTTTCCCTTCT 48 1712
1042172 N/A N/A 450079 450098 AGATTCTTCTTTAATCACTT 39 1713
1042204 N/A N/A 450800 450819 GAGATGGTACTTTAGAAGGC 14 1714
1042236 N/A N/A 451510 451529 ACACAAACAACAATCATGTA 56 1715
1042268 N/A N/A 451805 451824 TGTCTACAAGCCCTTTATAA 50 1716
1042300 N/A N/A 452105 452124 TGCTTATTCTTGCCCAACAC 35 1717
1042332 N/A N/A 452410 452429 TGGTTTCAAAACTACATTTA 105 1718
1042364 N/A N/A 452899 452918 GGCTATTTTTATAATGTGAA 25 1719
1042396 N/A N/A 453692 453711 ACAGTAATTAAAAGAATTCA 88 1720
1042428 N/A N/A 454436 454455 CAGAAGTTAATACTTGAGGA 71 1721
1042460 N/A N/A 455194 455213 GCAAAATATCAGATCTTAAA 65 1722
1042492 N/A N/A 456134 456153 GGACAGCAAATAAGATAGTA 48 1723
1042524 N/A N/A 456828 456847 CCAGTCAATCGAACCCCAGT 85 1724
表 24 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 1 138
1040093 1189 1208 435908 435927 TTTGTGTAAACCTATTCCCT 23 1725
1040125 2998 3017 457251 457270 GCAGACATCCCCAACTGAGA 41 1726
1040157 3559 3578 457812 457831 CTCCTGCGACACACCTGCTG 58 1727
1040189 4287 4306 458540 458559 ATTGGTTTTCCTAACACTGC 54 1728
1040221 4722 4741 458975 458994 TCCCTTTAAACCACATTGAA 65 1729
1040253 5006 5025 459259 459278 CCCCCAAACCTTTCCCACAA 61 1730
1040285 5394 5413 459647 459666 CCCACAAATGATATTTCGGA 20 1731
1040317 5719 5738 459972 459991 GGTAATGAAATTCGAGGAAA 12 1732
1040349 6120 6139 460373 460392 TTTTATAATTCCTATACCTG 61 1733
1040381 6876 6895 461129 461148 GGCACCGAAGAATTTCTACC 28 1734
1040413 7386 7405 461639 461658 GCTCACAATTCCAAGTTAGA 17 1735
1040445 7830 7849 462083 462102 CTTAGTAGTCACAGATGTTA 27 1736
1040477 8225 8244 462478 462497 TATATTTATTACTTGATGTG 24 1737
1040509 8541 8560 462794 462813 ATTTTTTAAAACATTACCTG 112 1738
1040541 8869 8888 463122 463141 AGAAGTACTTTCAGCATAGG 12 1739
1040573 9268 9287 463521 463540 GCTTAATATCCCCACAGCTG 120 1740
1040605 9624 9643 463877 463896 TTGGCCACAGAAAAGGAGAC 110 1741
1040637 10159 10178 464412 464431 TGGTAGTGCCCTCAACCCAA 43 1742
1040669 10394 10413 464647 464666 CCACGATTAGAAAATAGAAT 108 1743
1040701 N/A N/A 8020 8039 TCAAACAAAATATAATGCTT 87 1744
1040733 N/A N/A 24636 24655 CTACACAAAACCAATCACTT 78 1745
1040765 N/A N/A 39292 39311 CGCCTTAATTTTTATTATAG 83 1746
1040797 N/A N/A 66579 66598 CCATTTAGAATATAGCTGTT 25 1747
1040829 N/A N/A 83570 83589 ATTCTCATCCATTATACTTT 48 1748
1040861 N/A N/A 106210 106229 TTACCAAAAACCATTTGTGT 21 1749
1040893 N/A N/A 138831 138850 TCCTTCTTTCAAAGTTCACC 26 1750
1040925 N/A N/A 163322 163341 CTGCCACTATTTTATGTCTG 59 1751
1040957 N/A N/A 185775 185794 CCCAGGTTCCCTTATCATCT 19 1752
1040989 N/A N/A 207430 207449 TTCTGCAAATAATTCCGTCA 23 1753
1041021 N/A N/A 224375 224394 CCATCATTTCTTTAAAACTA 67 1754
1041053 N/A N/A 246302 246321 AAGTACATACAAATACATAT 146 1755
1041085 N/A N/A 268505 268524 CCTATCAAAGCCACAACTTC 117 1756
1041117 N/A N/A 284846 284865 TTGTATACCATTTATGTTTC 2 1757
1041149 N/A N/A 315942 315961 CCACTCAAACCTTTCAATGC 20 1758
1041181 N/A N/A 334092 334111 GAGCTCAAACCCAAGTCTGT 72 1759
1041213 N/A N/A 357527 357546 ACCCTATTTCCTTAATGTAA 41 1760
1041245 N/A N/A 377993 378012 CTCCTTCACCCTTAAGGCTA 68 1761
1041277 N/A N/A 409360 409379 ATCGAGTCCTTTTAAACAAA 19 1762
1041309 N/A N/A 434288 434307 ACAACTCGCCATTAACACTA 65 1763
1041341 N/A N/A 438053 438072 AGCTAATAAGACATATTTTA 109 1764
1041373 N/A N/A 438477 438496 CTAACCAATCCTAAACCCGT 101 1765
1041405 N/A N/A 439023 439042 GATTAGCTAATTCCTAGAGG 42 1766
1041437 N/A N/A 439389 439408 TTGAATGTTTTCAAATCCTA 41 1767
1041469 N/A N/A 440076 440095 GCCATTTATTTTAAAAATCC 10 1768
1041501 N/A N/A 440313 440332 GCATTTCTAAACAAAACCTC 62 1769
1041533 N/A N/A 441017 441036 TGAGGAAGCCCTTCCCGGCA 115 1770
1041565 N/A N/A 441494 441513 TTGGAGAAAACCATCTCTTC 108 1771
1041597 N/A N/A 442114 442133 GGAAAGTATAAAAGTGAAGC 25 1772
1041629 N/A N/A 442524 442543 GCACGCAGTAACAATGGACA 31 1773
1041661 N/A N/A 442987 443006 CTTTGATTTATTTTTCAGCT 11 1774
1041693 N/A N/A 443288 443307 CCCTTGTTTCTGCATTGGTT 46 1775
1041725 N/A N/A 443792 443811 TGTTACCACCGATGACTCAC 42 1776
1041757 N/A N/A 444158 444177 GCACATACAGTTTAAAGGAG 12 1777
1041789 N/A N/A 444885 444904 GGTCCCTGTTCCTAGGGAGG 143 1778
1041821 N/A N/A 445439 445458 GCAATGTTTAAAAATCATTA 71 1779
1041853 N/A N/A 445722 445741 TTCATGACACTATCCCAGAC 46 1780
1041885 N/A N/A 445968 445987 CCTTTCACCACTTAGTCAAT 33 1781
1041917 N/A N/A 446266 446285 GCCTCCCACCCTCCTCCACT 101 1782
1041949 N/A N/A 446814 446833 ATGAAAATAAACTCATGGGA 84 1783
1041981 N/A N/A 447571 447590 GTCTAAAAGACTTCCTAGCA 78 1784
1042013 N/A N/A 448352 448371 TCTATTTAAAATAACAACCC 107 1785
1042045 N/A N/A 448641 448660 TTCCTTTTCCAAATACACCT 59 1786
1042077 N/A N/A 448969 448988 TAGAAGAGTATCTATTGGTT 32 1787
1042109 N/A N/A 449541 449560 CATCTCAAAACATGCTGTCA 86 1788
1042141 N/A N/A 449797 449816 GAGAAGTAAAATAAGGTTTT 62 1789
1042173 N/A N/A 450080 450099 GAGATTCTTCTTTAATCACT 27 1790
1042205 N/A N/A 451120 451139 GGAGATTTTACTTAATTTTT 8 1791
1042237 N/A N/A 451511 451530 TACACAAACAACAATCATGT 54 1792
1042269 N/A N/A 451817 451836 CTCATTAAGAAATGTCTACA 69 1793
1042301 N/A N/A 452128 452147 GACTCTCTACCAGAGTTGCG 102 1794
1042333 N/A N/A 452413 452432 ATTTGGTTTCAAAACTACAT 91 1795
1042365 N/A N/A 452900 452919 GGGCTATTTTTATAATGTGA 20 1796
1042397 N/A N/A 453702 453721 GTTCAGACAAACAGTAATTA 18 1797
1042429 N/A N/A 454481 454500 ACATAATTTGAATCCTAGGA 135 1798
1042461 N/A N/A 455196 455215 TAGCAAAATATCAGATCTTA 41 1799
1042493 N/A N/A 456136 456155 CTGGACAGCAAATAAGATAG 35 1800
1042525 N/A N/A 456836 456855 TGTTAGAACCAGTCAATCGA 116 1801
表 25 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040094 1212 1231 435931 435950 TAGTCCAGCCCTGTGGACAA 47 1802
1040126 2999 3018 457252 457271 TGCAGACATCCCCAACTGAG 57 1803
1040158 3572 3591 457825 457844 CATATGCACCAGTCTCCTGC 65 1804
1040190 4299 4318 458552 458571 TGCAATAACCTGATTGGTTT 39 1805
1040222 4725 4744 458978 458997 TCATCCCTTTAAACCACATT 35 1806
1040254 5007 5026 459260 459279 TCCCCCAAACCTTTCCCACA 94 1807
1040286 5401 5420 459654 459673 TTCAAAACCCACAAATGATA 88 1808
1040318 5721 5740 459974 459993 AGGGTAATGAAATTCGAGGA 10 1809
1040350 6122 6141 460375 460394 TATTTTATAATTCCTATACC 108 1810
1040382 6919 6938 461172 461191 GGACATAGTACAGAGGCACA 8 1811
1040414 7387 7406 461640 461659 GGCTCACAATTCCAAGTTAG 32 1812
1040446 7840 7859 462093 462112 AATAGGTTTCCTTAGTAGTC 22 1813
1040478 8227 8246 462480 462499 TGTATATTTATTACTTGATG 10 1814
1040510 8546 8565 462799 462818 GTGCAATTTTTTAAAACATT 18 1815
1040542 8907 8926 463160 463179 GCAATGGCTTAAGAGTTTAG 9 1816
1040574 9269 9288 463522 463541 TGCTTAATATCCCCACAGCT 91 1817
1040606 9636 9655 463889 463908 AAGGCCTTCAGATTGGCCAC 125 1818
1040638 10161 10180 464414 464433 TCTGGTAGTGCCCTCAACCC 45 1819
1040670 10402 10421 464655 464674 TAGACACACCACGATTAGAA 68 1820
1040702 N/A N/A 8570 8589 ACTCAATATTTTTAAAACCC 28 1821
1040734 N/A N/A 25367 25386 GACTGAATTATTTATAGTTG 42 1822
1040766 N/A N/A 40104 40123 ATGCAATTTTAAATTCATGT 18 1823
1040798 N/A N/A 66787 66806 GGGAAAATTCCTTAGCATAT 30 1824
1040830 N/A N/A 83587 83606 GCTGAGTTCCAAAGCAAATT 35 1825
1040862 N/A N/A 106215 106234 ATGACTTACCAAAAACCATT 105 1826
1040894 N/A N/A 139215 139234 AGGGCTTAAATTTAACTGAA 28 1827
1040926 N/A N/A 163369 163388 AACGAAATTCCTTAAGGACA 62 1828
1040958 N/A N/A 185909 185928 TTGGTTCTATTTTATAATAG 66 1829
1040990 N/A N/A 207479 207498 AGACTACTATTTTATCACTG 19 1830
1041022 N/A N/A 225966 225985 TCACTTAAACCCAGGTCAGC 81 1831
1041054 N/A N/A 247054 247073 TTCCCCAAAATTTAGTTGTG 85 1832
1041086 N/A N/A 268668 268687 CTTCAACTATTTTATTTGGC 30 1833
1041118 N/A N/A 284950 284969 AGTAGAATTTAAAAGTAGAA 110 1834
1041150 N/A N/A 316219 316238 GGATTTCTAATTTAATCTTT 37 1835
1041182 N/A N/A 334729 334748 TAGTTCTTTCAAACTCCTTT 2 1836
1041214 N/A N/A 358497 358516 GCTATAATTCAAAATGCTCT 115 1837
1041246 N/A N/A 380363 380382 GCCTAAACAATTTATTCATT 31 1838
1041278 N/A N/A 409434 409453 ACCCTTCTATTTTATAAAGC 69 1839
1041310 N/A N/A 434517 434536 TGCAAGTTTCAAAAGAATTC 133 1840
1041342 N/A N/A 438074 438093 AAGGCATATACCACTGTACC 61 1841
1041374 N/A N/A 438478 438497 TCTAACCAATCCTAAACCCG 107 1842
1041406 N/A N/A 439043 439062 AGAGGTATAGTCTCTCCTAG 29 1843
1041438 N/A N/A 439430 439449 TGACTATTTTCAACTCAAGC 16 1844
1041470 N/A N/A 440085 440104 TATTATTATGCCATTTATTT 41 1845
1041502 N/A N/A 440315 440334 TCGCATTTCTAAACAAAACC 52 1846
1041534 N/A N/A 441019 441038 TTTGAGGAAGCCCTTCCCGG 119 1847
1041566 N/A N/A 441497 441516 GTTTTGGAGAAAACCATCTC 69 1848
1041598 N/A N/A 442146 442165 CTAATAAATTTTTACAAGGG 72 1849
1041630 N/A N/A 442542 442561 AAGGAGGCTTCCTTTGGTGC 70 1850
1041662 N/A N/A 442991 443010 AGGCCTTTGATTTATTTTTC 110 1851
1041694 N/A N/A 443385 443404 GATGGAAGCCAAAGGCTCCC 115 1852
1041726 N/A N/A 443794 443813 AATGTTACCACCGATGACTC 71 1853
1041758 N/A N/A 444206 444225 TCTGAGAGAATCAAAACATA 29 1854
1041790 N/A N/A 445090 445109 CTCACTTGCCTTCCTTTTCT 46 1855
1041822 N/A N/A 445440 445459 TGCAATGTTTAAAAATCATT 94 1856
1041854 N/A N/A 445730 445749 AACATTTTTTCATGACACTA 10 1857
1041886 N/A N/A 445969 445988 TCCTTTCACCACTTAGTCAA 47 1858
1041918 N/A N/A 446324 446343 TCTGTCTTTCATCTCTGGAT 44 1859
1041950 N/A N/A 446817 446836 CCAATGAAAATAAACTCATG 98 1860
1041982 N/A N/A 447576 447595 CCAGAGTCTAAAAGACTTCC 110 1861
1042014 N/A N/A 448353 448372 TTCTATTTAAAATAACAACC 116 1862
1042046 N/A N/A 448648 448667 GTATGGGTTCCTTTTCCAAA 7 1863
1042078 N/A N/A 449026 449045 AGTTTTAATAAAAGTTCAAC 96 1864
1042110 N/A N/A 449542 449561 CCATCTCAAAACATGCTGTC 78 1865
1042142 N/A N/A 449830 449849 ATGTACTTTTTCCCCCTTGG 65 1866
1042174 N/A N/A 450083 450102 TGGGAGATTCTTCTTTAATC 19 1867
1042206 N/A N/A 451121 451140 TGGAGATTTTACTTAATTTT 33 1868
1042238 N/A N/A 451518 451537 GATAATATACACAAACAACA 86 1869
1042270 N/A N/A 451821 451840 TAGACTCATTAAGAAATGTC 91 1870
1042302 N/A N/A 452129 452148 AGACTCTCTACCAGAGTTGC 100 1871
1042334 N/A N/A 452424 452443 TGTGTGACACTATTTGGTTT 74 1872
1042366 N/A N/A 452902 452921 CTGGGCTATTTTTATAATGT 30 1873
1042398 N/A N/A 453708 453727 AGACATGTTCAGACAAACAG 58 1874
1042430 N/A N/A 454483 454502 ACACATAATTTGAATCCTAG 110 1875
1042462 N/A N/A 455198 455217 ACTAGCAAAATATCAGATCT 49 1876
1042494 N/A N/A 456154 456173 ACTTTTTTTCTTATAGTACT 68 1877
1042526 N/A N/A 456838 456857 TCTGTTAGAACCAGTCAATC 51 1878
表 26 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040095 1514 1533 436233 436252 TCAGACTGCCCATGTTGGCC 71 1879
1040127 3033 3052 457286 457305 GAGCCGTTCTTCAGGTTCTT 93 1880
1040159 3643 3662 457896 457915 GCCTGGAGCCCTGACCGCTC 60 1881
1040191 4300 4319 458553 458572 ATGCAATAACCTGATTGGTT 16 1882
1040223 4727 4746 458980 458999 ATTCATCCCTTTAAACCACA 15 1883
1040255 5011 5030 459264 459283 TCAGTCCCCCAAACCTTTCC 20 1884
1040287 5407 5426 459660 459679 GATGCATTCAAAACCCACAA 21 1885
1040319 5766 5785 460019 460038 TGACTGCAAGAATGAGCCCA 60 1886
1040351 6126 6145 460379 460398 CAATTATTTTATAATTCCTA 82 1887
1040383 6921 6940 461174 461193 GTGGACATAGTACAGAGGCA 7 1888
1040415 7388 7407 461641 461660 AGGCTCACAATTCCAAGTTA 26 1889
1040447 7865 7884 462118 462137 TGGAGATTTTTCTCTCTATG 36 1890
1040479 8228 8247 462481 462500 CTGTATATTTATTACTTGAT 7 1891
1040511 8566 8585 462819 462838 TCGACATTCATTTTTCTTTT 10 1892
1040543 8940 8959 463193 463212 ATGTCAAACATCATCTCTGA 12 1893
1040575 9272 9291 463525 463544 GGGTGCTTAATATCCCCACA 115 1894
1040607 9637 9656 463890 463909 GAAGGCCTTCAGATTGGCCA 101 1895
1040639 10163 10182 464416 464435 AGTCTGGTAGTGCCCTCAAC 17 1896
1040671 10407 10426 464660 464679 ACAAATAGACACACCACGAT 77 1897
1040703 N/A N/A 9147 9166 GTTGAGTTACAAATATAAAT 70 1898
1040735 N/A N/A 25394 25413 CCAGGATTTTAAAAAAAGCA 15 1899
1040767 N/A N/A 40413 40432 GCTAAATTTCCTTAAGCTTT 42 1900
1040799 N/A N/A 70441 70460 CATCAGTTCCAAAACCTGGA 83 1901
1040831 N/A N/A 83929 83948 CCAATACACCTTTATTTTTC 22 1902
1040863 N/A N/A 106559 106578 CGATTAATCCCTTATGTTTT 4 1903
1040895 N/A N/A 140193 140212 CTCTTCAAAAACATATCCGA 55 1904
1040927 N/A N/A 163438 163457 TTCTAAATTTAAAACTCCAA 101 1905
1040959 N/A N/A 186773 186792 ACAGGCAATATTTACTATAA 1 1906
1040991 N/A N/A 207544 207563 GCCTTCTTCCTTTATAGCAC 32 1907
1041023 N/A N/A 227246 227265 TTAGGCTATTAAATAATAGA 124 1908
1041055 N/A N/A 247203 247222 CTCAGTATCTTTTAATTGCC 29 1909
1041087 N/A N/A 269929 269948 TGGGCCAAAAACACCCCTTT 95 1910
1041119 N/A N/A 284975 284994 CTGTTTAAAAATGTATTGAG 23 1911
1041151 N/A N/A 316940 316959 GTCCCTTATCCTTAACACAC 2 1912
1041183 N/A N/A 334783 334802 CCCTAAATTTAAATTCTCTG 62 1913
1041215 N/A N/A 358611 358630 ACCTTTATTTAAATTTTCCA 22 1914
1041247 N/A N/A 380517 380536 GCTCAATATATTTATCTATT 1 1915
1041279 N/A N/A 410051 410070 TCTGTATTTTAAAAATCTCT 27 1916
1041311 N/A N/A 437693 437712 CGAGAACCCTTAATCCTGCC 34 1917
1041343 N/A N/A 438076 438095 CGAAGGCATATACCACTGTA 48 1918
1041375 N/A N/A 438482 438501 CCACTCTAACCAATCCTAAA 48 1919
1041407 N/A N/A 439087 439106 TTTTATTTTCTGATGCTTTG 10 1920
1041439 N/A N/A 439432 439451 CATGACTATTTTCAACTCAA 4 1921
1041471 N/A N/A 440089 440108 GCTGTATTATTATGCCATTT 12 1922
1041503 N/A N/A 440316 440335 GTCGCATTTCTAAACAAAAC 64 1923
1041535 N/A N/A 441116 441135 AGTGACAAATCATTGGTTGC 28 1924
1041567 N/A N/A 441513 441532 AGTCACAATGCCATCTGTTT 10 1925
1041599 N/A N/A 442147 442166 GCTAATAAATTTTTACAAGG 56 1926
1041631 N/A N/A 442566 442585 TGCTATCACCCTCCACTGAA 85 1927
1041663 N/A N/A 443017 443036 CTTCCATAAACTCTTTTTAG 45 1928
1041695 N/A N/A 443387 443406 CAGATGGAAGCCAAAGGCTC 117 1929
1041727 N/A N/A 443815 443834 CAGCTAATCCATTCAATGCA 60 1930
1041759 N/A N/A 444223 444242 GCTATAAACAACAACAGTCT 26 1931
1041791 N/A N/A 445120 445139 CACGGAAGCCCTTAGGCACA 63 1932
1041823 N/A N/A 445455 445474 GAGAGACCCATTTACTGCAA 8 1933
1041855 N/A N/A 445739 445758 GTTTTACAAAACATTTTTTC 56 1934
1041887 N/A N/A 445972 445991 AATTCCTTTCACCACTTAGT 16 1935
1041919 N/A N/A 446325 446344 CTCTGTCTTTCATCTCTGGA 49 1936
1041951 N/A N/A 446818 446837 CCCAATGAAAATAAACTCAT 77 1937
1041983 N/A N/A 447604 447623 CTCTTTCCCCAAACTCAGTG 30 1938
1042015 N/A N/A 448354 448373 GTTCTATTTAAAATAACAAC 109 1939
1042047 N/A N/A 448660 448679 TATAAGCAAACTGTATGGGT 13 1940
1042079 N/A N/A 449037 449056 TCAGGCTTTCCAGTTTTAAT 16 1941
1042111 N/A N/A 449544 449563 CTCCATCTCAAAACATGCTG 82 1942
1042143 N/A N/A 449832 449851 CAATGTACTTTTTCCCCCTT 32 1943
1042175 N/A N/A 450112 450131 AATGAAATTTATGTTAACCT 75 1944
1042207 N/A N/A 451122 451141 TTGGAGATTTTACTTAATTT 30 1945
1042239 N/A N/A 451523 451542 ACCGAGATAATATACACAAA 5 1946
1042271 N/A N/A 451863 451882 TAGGTAAACTTATCTGAGGA 15 1947
1042303 N/A N/A 452153 452172 TCAGGTGTTAACATCTGTCT 99 1948
1042335 N/A N/A 452453 452472 CTCATACAATTCTAGTTACC 45 1949
1042367 N/A N/A 452919 452938 GGGAAAGTTTCATTGTTCTG 24 1950
1042399 N/A N/A 453742 453761 GCAAAAAGATCCTTCCAGAA 62 1951
1042431 N/A N/A 454491 454510 GCTAACAGACACATAATTTG 111 1952
1042463 N/A N/A 455199 455218 CACTAGCAAAATATCAGATC 54 1953
1042495 N/A N/A 456155 456174 AACTTTTTTTCTTATAGTAC 66 1954
1042527 N/A N/A 456877 456896 TTCAAAATATTCCATCAAGT 25 1955
表 27 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 1 138
1040096 1932 1951 436651 436670 TCACCGTTCAGGACCTCCTT 70 1956
1040128 3046 3065 457299 457318 GCCCTTTTTAACAGAGCCGT 122 1957
1040160 3669 3688 457922 457941 GCCCCGTTCCTTTCTTCCCC 67 1958
1040192 4313 4332 458566 458585 GGGAGTGAAGTCAATGCAAT 17 1959
1040224 4728 4747 458981 459000 CATTCATCCCTTTAAACCAC 22 1960
1040256 5013 5032 459266 459285 GTTCAGTCCCCCAAACCTTT 16 1961
1040288 5408 5427 459661 459680 AGATGCATTCAAAACCCACA 21 1962
1040320 5785 5804 460038 460057 CAGCACTAAATAAGCAGTAT 11 1963
1040352 6128 6147 460381 460400 ACCAATTATTTTATAATTCC 59 1964
1040384 6941 6960 461194 461213 CTGTCGGTAAATATTGCAAA 10 1965
1040416 7404 7423 461657 461676 CTAACAGAAAACATAGAGGC 28 1966
1040448 7866 7885 462119 462138 TTGGAGATTTTTCTCTCTAT 54 1967
1040480 8229 8248 462482 462501 TCTGTATATTTATTACTTGA 10 1968
1040512 8597 8616 462850 462869 GCCATATCTTTCAAACACTG 8 1969
1040544 8941 8960 463194 463213 AATGTCAAACATCATCTCTG 13 1970
1040576 9292 9311 463545 463564 AATTTAAGAATTGTAAGTGG 123 1971
1040608 9640 9659 463893 463912 AACGAAGGCCTTCAGATTGG 107 1972
1040640 10189 10208 464442 464461 TAGTTCTCCTCTGTACTGGC 14 1973
1040672 10409 10428 464662 464681 CTACAAATAGACACACCACG 70 1974
1040704 N/A N/A 9365 9384 AACAGTAGCCAAAATGTTCT 100 1975
1040736 N/A N/A 25410 25429 CTAGAATTTTAAAAAACCAG 80 1976
1040768 N/A N/A 40502 40521 AGTACAATCTTTTATAGATA 89 1977
1040800 N/A N/A 70463 70482 TGCCTGAGAATTTAATACTA 72 1978
1040832 N/A N/A 84147 84166 AGTAAGCTTCTTTAACTTTA 11 1979
1040864 N/A N/A 107690 107709 TGGATAATTATTTAATTCAT 70 1980
1040896 N/A N/A 140329 140348 CCAAACTAAGAATAATCTAG 89 1981
1040928 N/A N/A 165500 165519 GAGGAAATTATTTACTGGCT 5 1982
1040960 N/A N/A 187228 187247 ATGCACATACAAATAAGCTC 51 1983
1040992 N/A N/A 207564 207583 GAGATTAAAATACAATTGCT 36 1984
1041024 N/A N/A 227353 227372 GATTTCTCCTTTTAACCTCT 23 1985
1041056 N/A N/A 248796 248815 TTCTCAAAACCTTATCTCCT 92 1986
1041088 N/A N/A 270452 270471 CATTTTATTCCTTATCCTAC 118 1987
1041120 N/A N/A 285644 285663 CATTTGCACCTTTAATTTGT 24 1988
1041152 N/A N/A 316955 316974 TTCCAAAAAGAATGTGTCCC 16 1989
1041184 N/A N/A 335393 335412 GGTAGCTATCATTATTAAGC 19 1990
1041216 N/A N/A 358821 358840 CGACAGAAAATATATCTGCT 47 1991
1041248 N/A N/A 382312 382331 GACTGCAAAATTCCCATTGC 28 1992
1041280 N/A N/A 410115 410134 CTGTAAAAATACACATCCTC 38 1993
1041312 N/A N/A 437695 437714 CCCGAGAACCCTTAATCCTG 37 1994
1041344 N/A N/A 438160 438179 CACAGGTTCAGCCATAGCTC 21 1995
1041376 N/A N/A 438483 438502 TCCACTCTAACCAATCCTAA 66 1996
1041408 N/A N/A 439090 439109 CGCTTTTATTTTCTGATGCT 20 1997
1041440 N/A N/A 439433 439452 TCATGACTATTTTCAACTCA 18 1998
1041472 N/A N/A 440090 440109 AGCTGTATTATTATGCCATT 43 1999
1041504 N/A N/A 440317 440336 AGTCGCATTTCTAAACAAAA 66 2000
1041536 N/A N/A 441117 441136 AAGTGACAAATCATTGGTTG 21 2001
1041568 N/A N/A 441519 441538 GCCTAGAGTCACAATGCCAT 33 2002
1041600 N/A N/A 442148 442167 CGCTAATAAATTTTTACAAG 91 2003
1041632 N/A N/A 442620 442639 TCAACCAGAATCAAGGCATG 66 2004
1041664 N/A N/A 443022 443041 CTCTCCTTCCATAAACTCTT 69 2005
1041696 N/A N/A 443410 443429 GATGGGATAATATAGAACGC 45 2006
1041728 N/A N/A 443816 443835 CCAGCTAATCCATTCAATGC 34 2007
1041760 N/A N/A 444225 444244 ATGCTATAAACAACAACAGT 47 2008
1041792 N/A N/A 445122 445141 GACACGGAAGCCCTTAGGCA 46 2009
1041824 N/A N/A 445457 445476 GCGAGAGACCCATTTACTGC 11 2010
1041856 N/A N/A 445746 445765 GGCATCTGTTTTACAAAACA 9 2011
1041888 N/A N/A 445977 445996 AATAAAATTCCTTTCACCAC 35 2012
1041920 N/A N/A 446352 446371 CTTTATACTTTTGTAAGCTT 29 2013
1041952 N/A N/A 446819 446838 TCCCAATGAAAATAAACTCA 108 2014
1041984 N/A N/A 447606 447625 GCCTCTTTCCCCAAACTCAG 29 2015
1042016 N/A N/A 448356 448375 CAGTTCTATTTAAAATAACA 117 2016
1042048 N/A N/A 448668 448687 ATCCCAATTATAAGCAAACT 64 2017
1042080 N/A N/A 449039 449058 TTTCAGGCTTTCCAGTTTTA 20 2018
1042112 N/A N/A 449545 449564 TCTCCATCTCAAAACATGCT 108 2019
1042144 N/A N/A 449841 449860 CTACCTAGACAATGTACTTT 86 2020
1042176 N/A N/A 450127 450146 CCCACCTGGCCTGTTAATGA 86 2021
1042208 N/A N/A 451135 451154 CCAGCCTAAAAAATTGGAGA 94 2022
1042240 N/A N/A 451524 451543 CACCGAGATAATATACACAA 18 2023
1042272 N/A N/A 451875 451894 ACTGTGTTCTCATAGGTAAA 32 2024
1042304 N/A N/A 452173 452192 AAGTCATAAAAATAAAACTC 99 2025
1042336 N/A N/A 452454 452473 ACTCATACAATTCTAGTTAC 44 2026
1042368 N/A N/A 452952 452971 AGCATGAACCCCTTCTCCTG 78 2027
1042400 N/A N/A 453743 453762 AGCAAAAAGATCCTTCCAGA 90 2028
1042432 N/A N/A 454556 454575 ATAGAGACAAAAAGATGGTC 104 2029
1042464 N/A N/A 455200 455219 GCACTAGCAAAATATCAGAT 28 2030
1042496 N/A N/A 456172 456191 TCTGGACAAAATGTTTAAAC 35 2031
1042528 N/A N/A 456881 456900 AATATTCAAAATATTCCATC 64 2032
表 28 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040097 1933 1952 436652 436671 CTCACCGTTCAGGACCTCCT 73 2033
1040129 3048 3067 457301 457320 TGGCCCTTTTTAACAGAGCC 113 2034
1040161 3670 3689 457923 457942 AGCCCCGTTCCTTTCTTCCC 46 2035
1040193 4328 4347 458581 458600 TTGCATCTACCTCTTGGGAG 44 2036
1040225 4729 4748 458982 459001 ACATTCATCCCTTTAAACCA 33 2037
1040257 5032 5051 459285 459304 GCTACATTTATTTATGCTCG 14 2038
1040289 5417 5436 459670 459689 GCACTTTAAAGATGCATTCA 29 2039
1040321 5786 5805 460039 460058 ACAGCACTAAATAAGCAGTA 28 2040
1040353 6129 6148 460382 460401 AACCAATTATTTTATAATTC 112 2041
1040385 6942 6961 461195 461214 GCTGTCGGTAAATATTGCAA 36 2042
1040417 7406 7425 461659 461678 ACCTAACAGAAAACATAGAG 36 2043
1040449 7882 7901 462135 462154 AGTGTCTTCAAAAGCATTGG 22 2044
1040481 8231 8250 462484 462503 TCTCTGTATATTTATTACTT 10 2045
1040513 8598 8617 462851 462870 AGCCATATCTTTCAAACACT 8 2046
1040545 8973 8992 463226 463245 TCTTTGGGTTTATAGGAACA 14 2047
1040577 9297 9316 463550 463569 TTCTGAATTTAAGAATTGTA 83 2048
1040609 9647 9666 463900 463919 CACTTCCAACGAAGGCCTTC 100 2049
1040641 10192 10211 464445 464464 CCCTAGTTCTCCTCTGTACT 79 2050
1040673 10414 10433 464667 464686 GTATCCTACAAATAGACACA 56 2051
1040705 N/A N/A 9443 9462 ACTCACTATTTTTAAGAGCA 49 2052
1040737 N/A N/A 25793 25812 CTGGGAATTTAAAAAACAAA 77 2053
1040769 N/A N/A 40905 40924 TCCATAAACATTTATACAGA 5 2054
1040801 N/A N/A 71139 71158 GGTTCAAAACCTTAGTCAGA 69 2055
1040833 N/A N/A 85391 85410 ATAGAATATTTTTATCATTC 91 2056
1040865 N/A N/A 108193 108212 GAATAAATTATTTACTGCGG 8 2057
1040897 N/A N/A 140551 140570 GGTCAATTTCAAACTGTTCT 5 2058
1040929 N/A N/A 166245 166264 GGCCTAAAACTATTCTTGAT 118 2059
1040961 N/A N/A 187483 187502 ACACTTAAACCTGTTAATAT 78 2060
1040993 N/A N/A 208043 208062 GCTCATAAAATACCTCTCTA 16 2061
1041025 N/A N/A 227432 227451 CCAGGAAAGATTTATTTAGC 51 2062
1041057 N/A N/A 250936 250955 AGCACATTTCAAAAGTTCAG 53 2063
1041089 N/A N/A 270476 270495 ATTCATTTTCCTTATGTTAC 58 2064
1041121 N/A N/A 286774 286793 TCACCCAAACCCATTGCCTA 77 2065
1041153 N/A N/A 317256 317275 TTCTGTAAAATATATCCTGT 19 2066
1041185 N/A N/A 335931 335950 ATCTGTAAAATATGGTTGCA 7 2067
1041217 N/A N/A 362937 362956 AACTTATTTTAAAGTGTCCA 2 2068
1041249 N/A N/A 385646 385665 ACATTATACCCTTAATATCC 39 2069
1041281 N/A N/A 410116 410135 GCTGTAAAAATACACATCCT 18 2070
1041313 N/A N/A 437751 437770 GCTTATTTTTTCTAGAGAAC 54 2071
1041345 N/A N/A 438169 438188 AGTGATAGTCACAGGTTCAG 12 2072
1041377 N/A N/A 438486 438505 TTATCCACTCTAACCAATCC 101 2073
1041409 N/A N/A 439093 439112 CCACGCTTTTATTTTCTGAT 1 2074
1041441 N/A N/A 439441 439460 CAGCTATTTCATGACTATTT 7 2075
1041473 N/A N/A 440091 440110 GAGCTGTATTATTATGCCAT 107 2076
1041505 N/A N/A 440318 440337 CAGTCGCATTTCTAAACAAA 76 2077
1041537 N/A N/A 441122 441141 CGGTAAAGTGACAAATCATT 12 2078
1041569 N/A N/A 441521 441540 CTGCCTAGAGTCACAATGCC 31 2079
1041601 N/A N/A 442149 442168 ACGCTAATAAATTTTTACAA 109 2080
1041633 N/A N/A 442624 442643 ACTCTCAACCAGAATCAAGG 86 2081
1041665 N/A N/A 443023 443042 CCTCTCCTTCCATAAACTCT 85 2082
1041697 N/A N/A 443457 443476 CTGTGTACTCTTCAGAGAAG 27 2083
1041729 N/A N/A 443817 443836 ACCAGCTAATCCATTCAATG 17 2084
1041761 N/A N/A 444251 444270 AACAATAGTCTTTAATTTTT 109 2085
1041793 N/A N/A 445143 445162 GTGAGTGACCACAGCAGCTG 110 2086
1041825 N/A N/A 445458 445477 AGCGAGAGACCCATTTACTG 23 2087
1041857 N/A N/A 445767 445786 CTGTTTTCACAAATTGCGAA 44 2088
1041889 N/A N/A 445978 445997 CAATAAAATTCCTTTCACCA 37 2089
1041921 N/A N/A 446354 446373 GCCTTTATACTTTTGTAAGC 73 2090
1041953 N/A N/A 446832 446851 GTTTCTGATTAAATCCCAAT 18 2091
1041985 N/A N/A 447607 447626 TGCCTCTTTCCCCAAACTCA 47 2092
1042017 N/A N/A 448370 448389 GAGAACTCCCCTGACAGTTC 90 2093
1042049 N/A N/A 448679 448698 ACATCACAAACATCCCAATT 71 2094
1042081 N/A N/A 449045 449064 GATACATTTCAGGCTTTCCA 13 2095
1042113 N/A N/A 449571 449590 CTTGAAATTCCCTTGGAGAG 42 2096
1042145 N/A N/A 449843 449862 AACTACCTAGACAATGTACT 65 2097
1042177 N/A N/A 450452 450471 CGTACTAAAACAAGATGACG 51 2098
1042209 N/A N/A 451136 451155 ACCAGCCTAAAAAATTGGAG 72 2099
1042241 N/A N/A 451525 451544 GCACCGAGATAATATACACA 13 2100
1042273 N/A N/A 451891 451910 TCTGAAAATAACATCTACTG 43 2101
1042305 N/A N/A 452175 452194 CCAAGTCATAAAAATAAAAC 104 2102
1042337 N/A N/A 452460 452479 ATAGCCACTCATACAATTCT 34 2103
1042369 N/A N/A 452953 452972 AAGCATGAACCCCTTCTCCT 66 2104
1042401 N/A N/A 453745 453764 GGAGCAAAAAGATCCTTCCA 91 2105
1042433 N/A N/A 454600 454619 GGATTCTCTAATTAGAGCTT 41 2106
1042465 N/A N/A 455224 455243 GAGGAGACCAGATAGCTTGT 79 2107
1042497 N/A N/A 456173 456192 CTCTGGACAAAATGTTTAAA 82 2108
1042529 N/A N/A 456883 456902 TCAATATTCAAAATATTCCA 98 2109
表 29 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040098 2110 2129 436829 436848 GGGCAGGACCATCACAGAGG 60 2110
1040130 3049 3068 457302 457321 CTGGCCCTTTTTAACAGAGC 107 2111
1040162 3765 3784 458018 458037 CTGCAGGACCCTTCCCACGG 118 2112
1040194 4393 4412 458646 458665 TCAAAGACAAAAAGATTTCG 75 2113
1040226 4733 4752 458986 459005 ATTCACATTCATCCCTTTAA 35 2114
1040258 5048 5067 459301 459320 GTTAGAAAGAAATTTTGCTA 58 2115
1040290 5442 5461 459695 459714 CCTACTTATAAAACTTTTTT 114 2116
1040322 5787 5806 460040 460059 TACAGCACTAAATAAGCAGT 68 2117
1040354 6177 6196 460430 460449 CACATGCTAAAAAAGCAAGA 86 2118
1040386 6960 6979 461213 461232 AAGAAAGAACAAAAGACGGC 66 2119
1040418 7407 7426 461660 461679 CACCTAACAGAAAACATAGA 118 2120
1040450 7883 7902 462136 462155 TAGTGTCTTCAAAAGCATTG 39 2121
1040482 8238 8257 462491 462510 AGTATATTCTCTGTATATTT 29 2122
1040514 8599 8618 462852 462871 GAGCCATATCTTTCAAACAC 25 2123
1040546 8986 9005 463239 463258 TTCAAGATTATATTCTTTGG 52 2124
1040578 9328 9347 463581 463600 GTTGCCTTCAACGAGAAGGG 62 2125
1040610 9658 9677 463911 463930 ACTGTAAACAACACTTCCAA 22 2126
1040642 10204 10223 464457 464476 ACATCATTCCTTCCCTAGTT 29 2127
1040674 10415 10434 464668 464687 TGTATCCTACAAATAGACAC 78 2128
1040706 N/A N/A 9658 9677 GGCTGATTTTAAACTTAGTT 31 2129
1040738 N/A N/A 26160 26179 GTTTTATATTTTTAAGTGCT 7 2130
1040770 N/A N/A 40931 40950 ACATTTAAAATATTTCAGAC 108 2131
1040802 N/A N/A 71486 71505 TGTCTATTTTAAAGACTCAA 112 2132
1040834 N/A N/A 85731 85750 GGATATCTATTTTAATTCTT 62 2133
1040866 N/A N/A 108791 108810 ACAGTATTTCAAAAGAAGCC 73 2134
1040898 N/A N/A 140712 140731 CTGGATAATACCTAACTGTC 58 2135
1040930 N/A N/A 167395 167414 AGTGACTTAGATTATCCTTT 17 2136
1040962 N/A N/A 187991 188010 CACATCAAACCTCAAGGGCA 64 2137
1040994 N/A N/A 208238 208257 GTTTCCCTAATTTATGGAGT 52 2138
1041026 N/A N/A 227529 227548 ATTCTTACAATTTACTTGTA 96 2139
1041058 N/A N/A 251431 251450 ATTCTCTTTTAAAGATAAAG 119 2140
1041090 N/A N/A 270489 270508 CTATGGTTTTAAAATTCATT 82 2141
1041122 N/A N/A 287171 287190 ACTACCAGCCCTTATTTCAG 20 2142
1041154 N/A N/A 318500 318519 CTCTGCTTTCAAATGTGTTT 6 2143
1041186 N/A N/A 338862 338881 TCTTTCATATTTTAAAGTGC 3 2144
1041218 N/A N/A 365191 365210 TCCAGTAAAAACACAACACT 44 2145
1041250 N/A N/A 385654 385673 TATAATATACATTATACCCT 78 2146
1041282 N/A N/A 410286 410305 CCACAATTACAAACACACTT 41 2147
1041314 N/A N/A 437752 437771 GGCTTATTTTTTCTAGAGAA 18 2148
1041346 N/A N/A 438171 438190 GCAGTGATAGTCACAGGTTC 19 2149
1041378 N/A N/A 438490 438509 GGAATTATCCACTCTAACCA 56 2150
1041410 N/A N/A 439101 439120 TGTATTAACCACGCTTTTAT 31 2151
1041442 N/A N/A 439443 439462 AGCAGCTATTTCATGACTAT 19 2152
1041474 N/A N/A 440093 440112 GTGAGCTGTATTATTATGCC 62 2153
1041506 N/A N/A 440327 440346 GCAAGGAACCAGTCGCATTT 56 2154
1041538 N/A N/A 441144 441163 AGCCGATTTCTGATAGGCTC 78 2155
1041570 N/A N/A 441530 441549 GCAGGATTTCTGCCTAGAGT 39 2156
1041602 N/A N/A 442188 442207 ATGTTCATCTTAATGCTCTT 21 2157
1041634 N/A N/A 442625 442644 GACTCTCAACCAGAATCAAG 111 2158
1041666 N/A N/A 443025 443044 TGCCTCTCCTTCCATAAACT 89 2159
1041698 N/A N/A 443481 443500 TTTTACAACTCCACTGAGCA 53 2160
1041730 N/A N/A 443834 443853 CTCGGCTATTTTTAGGTACC 51 2161
1041762 N/A N/A 444258 444277 TGCTTTAAACAATAGTCTTT 81 2162
1041794 N/A N/A 445146 445165 CCAGTGAGTGACCACAGCAG 99 2163
1041826 N/A N/A 445484 445503 ACCCCGTCTCAAAGATGAAG 102 2164
1041858 N/A N/A 445769 445788 CCCTGTTTTCACAAATTGCG 62 2165
1041890 N/A N/A 445979 445998 TCAATAAAATTCCTTTCACC 60 2166
1041922 N/A N/A 446355 446374 GGCCTTTATACTTTTGTAAG 103 2167
1041954 N/A N/A 446834 446853 TGGTTTCTGATTAAATCCCA 49 2168
1041986 N/A N/A 447630 447649 TTTACTTGTATATTTGTCTG 15 2169
1042018 N/A N/A 448384 448403 CTGTCCTTTTCAGAGAGAAC 88 2170
1042050 N/A N/A 448680 448699 TACATCACAAACATCCCAAT 97 2171
1042082 N/A N/A 449048 449067 AATGATACATTTCAGGCTTT 47 2172
1042114 N/A N/A 449591 449610 ATATATCATCAAATCTGTTG 44 2173
1042146 N/A N/A 449851 449870 TTAGTGTGAACTACCTAGAC 85 2174
1042178 N/A N/A 450505 450524 CTGCCGAAAAATTCACGAGA 95 2175
1042210 N/A N/A 451137 451156 AACCAGCCTAAAAAATTGGA 88 2176
1042242 N/A N/A 451539 451558 AGGATAATTTTATGGCACCG 14 2177
1042274 N/A N/A 451905 451924 GCAATATTTAATTTTCTGAA 36 2178
1042306 N/A N/A 452185 452204 TGCTGCAAATCCAAGTCATA 51 2179
1042338 N/A N/A 452464 452483 CCTTATAGCCACTCATACAA 42 2180
1042370 N/A N/A 452976 452995 AGTACATTCATATGGCAGCT 27 2181
1042402 N/A N/A 453759 453778 GGCGAATTCTATATGGAGCA 98 2182
1042434 N/A N/A 454604 454623 AACTGGATTCTCTAATTAGA 59 2183
1042466 N/A N/A 455257 455276 GCATTCAATTTAAAAAAGGG 66 2184
1042498 N/A N/A 456187 456206 AATAAATTTAAAAACTCTGG 108 2185
1042530 N/A N/A 456884 456903 ATCAATATTCAAAATATTCC 89 2186
表 30 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040099 2149 2168 436868 436887 CTGTTGCACCTCCAGGTCAG 77 2187
1040131 3050 3069 457303 457322 GCTGGCCCTTTTTAACAGAG 110 2188
1040163 3800 3819 458053 458072 CCTGTGCACCCCCACATGCG 107 2189
1040195 4416 4435 458669 458688 TGAACTATAAACAGTACTAG 69 2190
1040227 4734 4753 458987 459006 AATTCACATTCATCCCTTTA 34 2191
1040259 5079 5098 459332 459351 AACCTTATAAAATGGCCTAG 70 2192
1040291 5446 5465 459699 459718 TCTCCCTACTTATAAAACTT 31 2193
1040323 5788 5807 460041 460060 ATACAGCACTAAATAAGCAG 77 2194
1040355 6207 6226 460460 460479 GGTCAGACTCTATTGGCACA 10 2195
1040387 6987 7006 461240 461259 TTACTAGTTTAAAAATGGAA 100 2196
1040419 7414 7433 461667 461686 ACACACTCACCTAACAGAAA 68 2197
1040451 7915 7934 462168 462187 CTTCCTCACCCATATCTGAA 45 2198
1040483 8250 8269 462503 462522 GCTTTATAAAAAAGTATATT 139 2199
1040515 8600 8619 462853 462872 AGAGCCATATCTTTCAAACA 31 2200
1040547 8988 9007 463241 463260 TGTTCAAGATTATATTCTTT 73 2201
1040579 9332 9351 463585 463604 AACAGTTGCCTTCAACGAGA 29 2202
1040611 9661 9680 463914 463933 ATTACTGTAAACAACACTTC 52 2203
1040643 10205 10224 464458 464477 AACATCATTCCTTCCCTAGT 33 2204
1040675 10418 10437 464671 464690 GAGTGTATCCTACAAATAGA 53 2205
1040707 N/A N/A 11372 11391 TCTAGCAAACCTCTTTTTCC 57 2206
1040739 N/A N/A 27282 27301 AGGTATAAATCCCCTTTCCA 31 2207
1040771 N/A N/A 41291 41310 GATAGTAATCAAACCTGAGT 43 2208
1040803 N/A N/A 71489 71508 ATTTGTCTATTTTAAAGACT 117 2209
1040835 N/A N/A 87443 87462 ATGAGTAAAATATGGTCCTT 43 2210
1040867 N/A N/A 109082 109101 CACTTCATAATTTAATATTT 92 2211
1040899 N/A N/A 141267 141286 GTGATATTTTAAAGACTTAC 6 2212
1040931 N/A N/A 168114 168133 AGGGCCTTATTTTAATCACA 106 2213
1040963 N/A N/A 188513 188532 CATTTATTTCCTTACCCAGT 6 2214
1040995 N/A N/A 208356 208375 GTGTCTAAAACCAACTGGGT 28 2215
1041027 N/A N/A 227703 227722 AAGCCAATATTTTATTTTGA 96 2216
1041059 N/A N/A 251853 251872 GGTGATAAAGATATCATTAC 67 2217
1041091 N/A N/A 270781 270800 TTCGAAATTCTTTATTTGAT 136 2218
1041123 N/A N/A 287520 287539 CACTATAAAGAATGATGAGT 5 2219
1041155 N/A N/A 318566 318585 TAGAGAAAACGATGTTGGCT 3 2220
1041187 N/A N/A 339528 339547 CCTTCGGCTATTTAATAATA 75 2221
1041219 N/A N/A 365605 365624 AGGCATCTAATTTAAATTCA 20 2222
1041251 N/A N/A 386171 386190 GCTTGTAAAACTATGGCGGC 87 2223
1041283 N/A N/A 413867 413886 GGCAATAAAATATTTAATGG 71 2224
1041315 N/A N/A 437753 437772 GGGCTTATTTTTTCTAGAGA 33 2225
1041347 N/A N/A 438223 438242 ACATTATATATATGTTGGAG 16 2226
1041379 N/A N/A 438493 438512 ACTGGAATTATCCACTCTAA 40 2227
1041411 N/A N/A 439103 439122 ATTGTATTAACCACGCTTTT 29 2228
1041443 N/A N/A 439444 439463 TAGCAGCTATTTCATGACTA 15 2229
1041475 N/A N/A 440117 440136 GTGAACAGCCACTACAGAGG 76 2230
1041507 N/A N/A 440360 440379 CCTTCATTCTCAAGCTGAAG 88 2231
1041539 N/A N/A 441150 441169 GATGTCAGCCGATTTCTGAT 30 2232
1041571 N/A N/A 441554 441573 AGGCATCCTCAAGAGTCTGT 32 2233
1041603 N/A N/A 442192 442211 GTACATGTTCATCTTAATGC 12 2234
1041635 N/A N/A 442626 442645 GGACTCTCAACCAGAATCAA 118 2235
1041667 N/A N/A 443027 443046 GCTGCCTCTCCTTCCATAAA 64 2236
1041699 N/A N/A 443488 443507 CAATACATTTTACAACTCCA 27 2237
1041731 N/A N/A 443871 443890 CTGACTCTACAGGCTCATGT 51 2238
1041763 N/A N/A 444259 444278 CTGCTTTAAACAATAGTCTT 70 2239
1041795 N/A N/A 445170 445189 AGGGATGGCCAGGAAGGACA 96 2240
1041827 N/A N/A 445492 445511 ATCAGAAAACCCCGTCTCAA 104 2241
1041859 N/A N/A 445770 445789 TCCCTGTTTTCACAAATTGC 68 2242
1041891 N/A N/A 445980 445999 TTCAATAAAATTCCTTTCAC 93 2243
1041923 N/A N/A 446357 446376 ATGGCCTTTATACTTTTGTA 116 2244
1041955 N/A N/A 446849 446868 ACACATTTTCCAGAATGGTT 16 2245
1041987 N/A N/A 447638 447657 CTTTTTTATTTACTTGTATA 80 2246
1042019 N/A N/A 448386 448405 CACTGTCCTTTTCAGAGAGA 68 2247
1042051 N/A N/A 448682 448701 CTTACATCACAAACATCCCA 95 2248
1042083 N/A N/A 449050 449069 CTAATGATACATTTCAGGCT 46 2249
1042115 N/A N/A 449593 449612 ATATATATCATCAAATCTGT 23 2250
1042147 N/A N/A 449862 449881 CTCCTCACTAATTAGTGTGA 110 2251
1042179 N/A N/A 450507 450526 GCCTGCCGAAAAATTCACGA 144 2252
1042211 N/A N/A 451139 451158 CCAACCAGCCTAAAAAATTG 122 2253
1042243 N/A N/A 451540 451559 TAGGATAATTTTATGGCACC 8 2254
1042275 N/A N/A 451908 451927 CAGGCAATATTTAATTTTCT 11 2255
1042307 N/A N/A 452186 452205 TTGCTGCAAATCCAAGTCAT 34 2256
1042339 N/A N/A 452466 452485 TGCCTTATAGCCACTCATAC 33 2257
1042371 N/A N/A 452978 452997 TGAGTACATTCATATGGCAG 13 2258
1042403 N/A N/A 453760 453779 TGGCGAATTCTATATGGAGC 63 2259
1042435 N/A N/A 454638 454657 AGTTGAATAGACATGGATTA 73 2260
1042467 N/A N/A 455281 455300 ACTTTCACAATTTTGCAAAT 45 2261
1042499 N/A N/A 456211 456230 TCTGAACAAAAATATAAGCA 106 2262
1042531 N/A N/A 456890 456909 AAGGTCATCAATATTCAAAA 19 2263
表 31 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040100 2215 2234 436934 436953 AGGCTTCCCTAAATGCAGGC 69 2264
1040132 3098 3117 457351 457370 GGCCGTCGGCCTTTGAGTGC 106 2265
1040164 3838 3857 458091 458110 AGGCAGAGAAAAAGAGACCC 72 2266
1040196 4421 4440 458674 458693 AGTCATGAACTATAAACAGT 34 2267
1040228 4736 4755 458989 459008 ATAATTCACATTCATCCCTT 28 2268
1040260 5084 5103 459337 459356 AACATAACCTTATAAAATGG 82 2269
1040292 5447 5466 459700 459719 TTCTCCCTACTTATAAAACT 48 2270
1040324 5798 5817 460051 460070 CGTTTAAAAAATACAGCACT 49 2271
1040356 6228 6247 460481 460500 GCTTTAACTATATAGCACAC 78 2272
1040388 6995 7014 461248 461267 GCCTGCTGTTACTAGTTTAA 31 2273
1040420 7415 7434 461668 461687 AACACACTCACCTAACAGAA 47 2274
1040452 7920 7939 462173 462192 CTCTGCTTCCTCACCCATAT 36 2275
1040484 8251 8270 462504 462523 TGCTTTATAAAAAAGTATAT 128 2276
1040516 8606 8625 462859 462878 TTCAACAGAGCCATATCTTT 65 2277
1040548 8989 9008 463242 463261 GTGTTCAAGATTATATTCTT 40 2278
1040580 9344 9363 463597 463616 GTTAGCTACCAGAACAGTTG 40 2279
1040612 9667 9686 463920 463939 GTAAGGATTACTGTAAACAA 12 2280
1040644 10208 10227 464461 464480 CAAAACATCATTCCTTCCCT 84 2281
1040676 10419 10438 464672 464691 CGAGTGTATCCTACAAATAG 56 2282
1040708 N/A N/A 11914 11933 TGCCAGAGAATTTATATGTA 10 2283
1040740 N/A N/A 27352 27371 CCTGTCAAAACCAGTCACTC 60 2284
1040772 N/A N/A 41515 41534 CTAATAATAGTCTAATTACA 134 2285
1040804 N/A N/A 71673 71692 TTGTGCTTTTAAATTCAAAC 10 2286
1040836 N/A N/A 87528 87547 ACATCCTTTTAAATGTTAGG 31 2287
1040868 N/A N/A 109301 109320 TGTCTTAATCAAACCTCCCG 50 2288
1040900 N/A N/A 141437 141456 CAGTTCTATTTTTAGTTATA 10 2289
1040932 N/A N/A 168436 168455 ATTTACCTTCTTTAACACAA 66 2290
1040964 N/A N/A 188787 188806 GGGATATTTTAAAATTCTAC 54 2291
1040996 N/A N/A 208934 208953 CCTGGGTTTCAAAGATTCCT 100 2292
1041028 N/A N/A 229640 229659 TAGAGAATTCAAAGCACCAA 46 2293
1041060 N/A N/A 253001 253020 TCAAAGTTTTAAAGAGTTTT 88 2294
1041092 N/A N/A 271090 271109 TGCTCCAAACCCAGCTCCTC 132 2295
1041124 N/A N/A 288911 288930 CCCTACTCCTTTTATAGATG 32 2296
1041156 N/A N/A 319014 319033 TCATCCAAACCCAGACGGGT 120 2297
1041188 N/A N/A 339984 340003 ATAAAGTCCTTTTAACCCCT 4 2298
1041220 N/A N/A 367208 367227 GTGCCCTTTTAAAATCTTTT 6 2299
1041252 N/A N/A 386698 386717 AGCCAAAAATACATCCACCT 24 2300
1041284 N/A N/A 413882 413901 ACTGTAATCTAAACAGGCAA 87 2301
1041316 N/A N/A 437786 437805 TTCATTACACACAGCAGAGA 26 2302
1041348 N/A N/A 438225 438244 AGACATTATATATATGTTGG 27 2303
1041380 N/A N/A 438512 438531 CCCCTACACCCCAGAGCACA 109 2304
1041412 N/A N/A 439104 439123 GATTGTATTAACCACGCTTT 18 2305
1041444 N/A N/A 439457 439476 TGAATGTCCCAAATAGCAGC 34 2306
1041476 N/A N/A 440138 440157 CACCCCTAATTCATGCAGGA 72 2307
1041508 N/A N/A 440361 440380 GCCTTCATTCTCAAGCTGAA 43 2308
1041540 N/A N/A 441162 441181 TTTAGCTGTGATGATGTCAG 51 2309
1041572 N/A N/A 441556 441575 TCAGGCATCCTCAAGAGTCT 68 2310
1041604 N/A N/A 442235 442254 CTTTAGTTCCCATGAGGTCT 41 2311
1041636 N/A N/A 442680 442699 AAGTGGATTATATTTGGCAG 7 2312
1041668 N/A N/A 443031 443050 ATCAGCTGCCTCTCCTTCCA 47 2313
1041700 N/A N/A 443489 443508 CCAATACATTTTACAACTCC 57 2314
1041732 N/A N/A 443874 443893 GGACTGACTCTACAGGCTCA 41 2315
1041764 N/A N/A 444260 444279 ACTGCTTTAAACAATAGTCT 65 2316
1041796 N/A N/A 445235 445254 TTTTTCTTACACATGGTAGC 28 2317
1041828 N/A N/A 445506 445525 TCAGCATGAAAAAAATCAGA 76 2318
1041860 N/A N/A 445772 445791 AGTCCCTGTTTTCACAAATT 45 2319
1041892 N/A N/A 446016 446035 GCTTTTAAGAAAAATTTTAG 123 2320
1041924 N/A N/A 446359 446378 GGATGGCCTTTATACTTTTG 52 2321
1041956 N/A N/A 446875 446894 TCATTTTATGATCTTGCTGG 25 2322
1041988 N/A N/A 447659 447678 CTGGTTATCTTCTTATGCAT 89 2323
1042020 N/A N/A 448422 448441 TTTGGAATCTTTTTTGCCTC 44 2324
1042052 N/A N/A 448684 448703 CTCTTACATCACAAACATCC 102 2325
1042084 N/A N/A 449054 449073 GTTCCTAATGATACATTTCA 52 2326
1042116 N/A N/A 449594 449613 AATATATATCATCAAATCTG 46 2327
1042148 N/A N/A 449866 449885 TTTTCTCCTCACTAATTAGT 112 2328
1042180 N/A N/A 450508 450527 AGCCTGCCGAAAAATTCACG 116 2329
1042212 N/A N/A 451152 451171 CCATAAAAACCCTCCAACCA 112 2330
1042244 N/A N/A 451541 451560 CTAGGATAATTTTATGGCAC 9 2331
1042276 N/A N/A 451909 451928 GCAGGCAATATTTAATTTTC 37 2332
1042308 N/A N/A 452218 452237 GGAAACCAATCCCACATCAA 78 2333
1042340 N/A N/A 452472 452491 AGTGTTTGCCTTATAGCCAC 20 2334
1042372 N/A N/A 452979 452998 TTGAGTACATTCATATGGCA 30 2335
1042404 N/A N/A 453783 453802 TGCTAAAGAAAAAGAATTGT 111 2336
1042436 N/A N/A 454643 454662 TTTCCAGTTGAATAGACATG 62 2337
1042468 N/A N/A 455285 455304 AATTACTTTCACAATTTTGC 27 2338
1042500 N/A N/A 456212 456231 CTCTGAACAAAAATATAAGC 87 2339
1042532 N/A N/A 456957 456976 ACACACTATAAATGAGGCTC 46 2340
表 32 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040101 2216 2235 436935 436954 CAGGCTTCCCTAAATGCAGG 70 2341
1040133 3109 3128 457362 457381 GCTGCCCGCCAGGCCGTCGG 111 2342
1040165 3880 3899 458133 458152 CCCCCCCGGCCCATGCCGAT 108 2343
1040197 4422 4441 458675 458694 TAGTCATGAACTATAAACAG 46 2344
1040229 4738 4757 458991 459010 TCATAATTCACATTCATCCC 16 2345
1040261 5106 5125 459359 459378 GACCAAAATGAATTTTCAAA 26 2346
1040293 5458 5477 459711 459730 TATTTAAAAATTTCTCCCTA 95 2347
1040325 5902 5921 460155 460174 TCTTACCATCAAAGGCTAAA 60 2348
1040357 6229 6248 460482 460501 AGCTTTAACTATATAGCACA 107 2349
1040389 7040 7059 461293 461312 CCTGACTAATTTCTTGGTGA 46 2350
1040421 7422 7441 461675 461694 AAAACCCAACACACTCACCT 116 2351
1040453 7964 7983 462217 462236 GACAACCAACACAGCTCAAG 83 2352
1040485 8252 8271 462505 462524 GTGCTTTATAAAAAAGTATA 94 2353
1040517 8613 8632 462866 462885 TCATTGTTTCAACAGAGCCA 12 2354
1040549 8990 9009 463243 463262 CGTGTTCAAGATTATATTCT 49 2355
1040581 9345 9364 463598 463617 AGTTAGCTACCAGAACAGTT 52 2356
1040613 9711 9730 463964 463983 TGTCACCTAATACTTGGTAT 25 2357
1040645 10211 10230 464464 464483 GTGCAAAACATCATTCCTTC 10 2358
1040677 10436 10455 464689 464708 AATTCAATAAACAGACTCGA 40 2359
1040709 N/A N/A 12342 12361 TTCAGAATTTAAAATTCAGC 15 2360
1040741 N/A N/A 27434 27453 ACAATTAGCCAAAACTGAAT 45 2361
1040773 N/A N/A 42923 42942 CGTTCCAAATTATTCCTGCT 7 2362
1040805 N/A N/A 72788 72807 ATTTGCTCCTTTTATCATTG 7 2363
1040837 N/A N/A 87598 87617 ACATTATTTCAAAACCCACA 49 2364
1040869 N/A N/A 110925 110944 TAGTGGTTAGATTAACAGCT 6 2365
1040901 N/A N/A 141588 141607 GTCTCATAACGATAACCAAA 23 2366
1040933 N/A N/A 169799 169818 ACCTTTAAAATTTTTTCAGC 94 2367
1040965 N/A N/A 189270 189289 GCTTACAAAGCCATAGAACC 67 2368
1040997 N/A N/A 209089 209108 GTCTACAGCCTTTAACGACT 85 2369
1041029 N/A N/A 229753 229772 CCAGTTAACCAAAAAATTTT 119 2370
1041061 N/A N/A 255397 255416 GGCTACTATCAAATACATTT 9 2371
1041093 N/A N/A 271117 271136 TGTTTATTTCAAACTTTCCC 55 2372
1041125 N/A N/A 289433 289452 GGTCTTGGCCCTTAACTGTT 20 2373
1041157 N/A N/A 319225 319244 CCCTGATAAATTTATGAATT 50 2374
1041189 N/A N/A 341174 341193 TTTGATCTGCCTTATCTCTG 14 2375
1041221 N/A N/A 367501 367520 TTTGTATTTTAAACTGAGTG 5 2376
1041253 N/A N/A 386699 386718 AAGCCAAAAATACATCCACC 46 2377
1041285 N/A N/A 414009 414028 CTTTTTAGAATACCATGCCC 95 2378
1041317 N/A N/A 437788 437807 AATTCATTACACACAGCAGA 8 2379
1041349 N/A N/A 438226 438245 AAGACATTATATATATGTTG 89 2380
1041381 N/A N/A 438520 438539 AAGGACAGCCCCTACACCCC 97 2381
1041413 N/A N/A 439106 439125 CAGATTGTATTAACCACGCT 5 2382
1041445 N/A N/A 439471 439490 TGTTTTATTTTATCTGAATG 61 2383
1041477 N/A N/A 440139 440158 CCACCCCTAATTCATGCAGG 67 2384
1041509 N/A N/A 440364 440383 GCTGCCTTCATTCTCAAGCT 81 2385
1041541 N/A N/A 441172 441191 GGTGGAGTATTTTAGCTGTG 10 2386
1041573 N/A N/A 441564 441583 TTATGAGTTCAGGCATCCTC 15 2387
1041605 N/A N/A 442237 442256 GGCTTTAGTTCCCATGAGGT 20 2388
1041637 N/A N/A 442682 442701 TTAAGTGGATTATATTTGGC 11 2389
1041669 N/A N/A 443041 443060 CTAGACTTTCATCAGCTGCC 53 2390
1041701 N/A N/A 443490 443509 ACCAATACATTTTACAACTC 34 2391
1041733 N/A N/A 443877 443896 AAGGGACTGACTCTACAGGC 16 2392
1041765 N/A N/A 444289 444308 GACCTCTCTCTACTTGCTGT 30 2393
1041797 N/A N/A 445239 445258 TGGGTTTTTCTTACACATGG 9 2394
1041829 N/A N/A 445574 445593 GTCTTGTTTTACCTGTAGAG 6 2395
1041861 N/A N/A 445787 445806 CATTTCCTTCACAAGAGTCC 78 2396
1041893 N/A N/A 446036 446055 CCTAATCTGACTAATGACTG 94 2397
1041925 N/A N/A 446361 446380 AGGGATGGCCTTTATACTTT 46 2398
1041957 N/A N/A 446885 446904 AATCATTAAGTCATTTTATG 79 2399
1041989 N/A N/A 447660 447679 ACTGGTTATCTTCTTATGCA 120 2400
1042021 N/A N/A 448436 448455 ACTCTCTCCATTCATTTGGA 52 2401
1042053 N/A N/A 448685 448704 TCTCTTACATCACAAACATC 94 2402
1042085 N/A N/A 449059 449078 TGAGGGTTCCTAATGATACA 41 2403
1042117 N/A N/A 449599 449618 GTGAGAATATATATCATCAA 100 2404
1042149 N/A N/A 449885 449904 CTTGCCAGCCCAATGCTAGT 95 2405
1042181 N/A N/A 450520 450539 CATAGCTAGAACAGCCTGCC 107 2406
1042213 N/A N/A 451153 451172 CCCATAAAAACCCTCCAACC 102 2407
1042245 N/A N/A 451542 451561 GCTAGGATAATTTTATGGCA 40 2408
1042277 N/A N/A 451926 451945 TATACACACTTCACAGGGCA 56 2409
1042309 N/A N/A 452223 452242 CAGAAGGAAACCAATCCCAC 80 2410
1042341 N/A N/A 452473 452492 CAGTGTTTGCCTTATAGCCA 11 2411
1042373 N/A N/A 452982 453001 AACTTGAGTACATTCATATG 72 2412
1042405 N/A N/A 453799 453818 TGGAATATCTTTACAGTGCT 38 2413
1042437 N/A N/A 454668 454687 CACTGAAATCAAGAATGCAA 81 2414
1042469 N/A N/A 455287 455306 TGAATTACTTTCACAATTTT 73 2415
1042501 N/A N/A 456214 456233 AACTCTGAACAAAAATATAA 151 2416
1042533 N/A N/A 456961 456980 AGCCACACACTATAAATGAG 99 2417
表 33 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040102 2217 2236 436936 436955 CCAGGCTTCCCTAAATGCAG 92 2418
1040134 3141 3160 457394 457413 ATTCCGTTTTCCTGCTCGGC 32 2419
1040166 3890 3909 458143 458162 CTGCTCTGAACCCCCCCGGC 100 2420
1040198 4429 4448 458682 458701 TTGTCCATAGTCATGAACTA 78 2421
1040230 4739 4758 458992 459011 TTCATAATTCACATTCATCC 10 2422
1040262 5119 5138 459372 459391 GATGTGGTAAAAAGACCAAA 38 2423
1040294 5459 5478 459712 459731 ATATTTAAAAATTTCTCCCT 90 2424
1040326 5904 5923 460157 460176 CCTCTTACCATCAAAGGCTA 57 2425
1040358 6230 6249 460483 460502 GAGCTTTAACTATATAGCAC 44 2426
1040390 7045 7064 461298 461317 TTCGCCCTGACTAATTTCTT 25 2427
1040422 7450 7469 461703 461722 GGATGCTGCCACTTCCTGGT 66 2428
1040454 7968 7987 462221 462240 CCATGACAACCAACACAGCT 131 2429
1040486 8278 8297 462531 462550 CCAACCCAACACAATAGCAG 33 2430
1040518 8615 8634 462868 462887 ACTCATTGTTTCAACAGAGC 27 2431
1040550 9008 9027 463261 463280 CCCTTGTTACAAACACTTCG 65 2432
1040582 9369 9388 463622 463641 CCCTCCCGCCATTACACAGG 83 2433
1040614 9714 9733 463967 463986 TAGTGTCACCTAATACTTGG 59 2434
1040646 10212 10231 464465 464484 GGTGCAAAACATCATTCCTT 21 2435
1040678 10442 10461 464695 464714 CCATAAAATTCAATAAACAG 108 2436
1040710 N/A N/A 13427 13446 ATAAGCTTTCTTTAAATGCA 9 2437
1040742 N/A N/A 27656 27675 GTGTTCTTTCTTTAACAGTT 4 2438
1040774 N/A N/A 42927 42946 CCCCCGTTCCAAATTATTCC 106 2439
1040806 N/A N/A 74008 74027 GTTTTTATCCATTACAAGAG 22 2440
1040838 N/A N/A 88730 88749 ACCCGCAATCAAATACTGCC 73 2441
1040870 N/A N/A 111213 111232 CTAATGTGCCCTTAACATGG 95 2442
1040902 N/A N/A 141663 141682 GCTCATAAAACCATGTGCTC 100 2443
1040934 N/A N/A 170327 170346 GCTTGATTTTAAACTTTATA 40 2444
1040966 N/A N/A 190544 190563 ACCCTCAAACGAATAGGCTC 145 2445
1040998 N/A N/A 209796 209815 TCCACACAAGAATAATCTAC 86 2446
1041030 N/A N/A 230401 230420 GCTAGGAAAATTTACCATAC 29 2447
1041062 N/A N/A 255626 255645 GATTAAATAATTTAAGCACA 110 2448
1041094 N/A N/A 271334 271353 TCTTGGGTTCCTTATATTAC 56 2449
1041126 N/A N/A 290352 290371 TAGGTGTTTATTTAGAACCC 12 2450
1041158 N/A N/A 319445 319464 TCATGCTTTCAAAACACAGT 11 2451
1041190 N/A N/A 342628 342647 AATGAAATCATTTACTGAAC 85 2452
1041222 N/A N/A 368463 368482 AGTGTAATACATTACTCATA 5 2453
1041254 N/A N/A 387051 387070 GTATACAAAGATATAACCTG 76 2454
1041286 N/A N/A 418439 418458 TGTTTGTTTTAAAATTAGGG 72 2455
1041318 N/A N/A 437792 437811 GGTTAATTCATTACACACAG 3 2456
1041350 N/A N/A 438237 438256 ACCTAAATAATAAGACATTA 141 2457
1041382 N/A N/A 438532 438551 AGCCAGACAACTAAGGACAG 80 2458
1041414 N/A N/A 439107 439126 TCAGATTGTATTAACCACGC 5 2459
1041446 N/A N/A 439472 439491 TTGTTTTATTTTATCTGAAT 95 2460
1041478 N/A N/A 440143 440162 GTACCCACCCCTAATTCATG 119 2461
1041510 N/A N/A 440366 440385 TGGCTGCCTTCATTCTCAAG 106 2462
1041542 N/A N/A 441188 441207 TGTGGCAAACACAGCTGGTG 45 2463
1041574 N/A N/A 441611 441630 ATACTATATCACACTGCTTT 58 2464
1041606 N/A N/A 442251 442270 GTTTTATATGCCATGGCTTT 58 2465
1041638 N/A N/A 442691 442710 TGGAGGATATTAAGTGGATT 22 2466
1041670 N/A N/A 443042 443061 TCTAGACTTTCATCAGCTGC 66 2467
1041702 N/A N/A 443492 443511 TTACCAATACATTTTACAAC 72 2468
1041734 N/A N/A 443917 443936 GGCATGTTCAATGTTGGCAA 16 2469
1041766 N/A N/A 444314 444333 ACAGGGAAAACTGTTAGGTG 7 2470
1041798 N/A N/A 445240 445259 CTGGGTTTTTCTTACACATG 10 2471
1041830 N/A N/A 445576 445595 CAGTCTTGTTTTACCTGTAG 6 2472
1041862 N/A N/A 445791 445810 CTCCCATTTCCTTCACAAGA 53 2473
1041894 N/A N/A 446044 446063 GTCACCTTCCTAATCTGACT 106 2474
1041926 N/A N/A 446679 446698 CCTTTATAACTTTTCTTTCT 28 2475
1041958 N/A N/A 446891 446910 GTTAGTAATCATTAAGTCAT 5 2476
1041990 N/A N/A 447677 447696 CCCTGGTGCCAAAAGGGACT 100 2477
1042022 N/A N/A 448475 448494 TCTTTAACCCCTCTTGCGCC 123 2478
1042054 N/A N/A 448687 448706 TTTCTCTTACATCACAAACA 116 2479
1042086 N/A N/A 449060 449079 TTGAGGGTTCCTAATGATAC 54 2480
1042118 N/A N/A 449600 449619 AGTGAGAATATATATCATCA 122 2481
1042150 N/A N/A 449916 449935 AATCTGATCATTGTAGGCAC 12 2482
1042182 N/A N/A 450530 450549 TGGTGTGAACCATAGCTAGA 120 2483
1042214 N/A N/A 451161 451180 ACCCCCCTCCCATAAAAACC 117 2484
1042246 N/A N/A 451566 451585 GGTTTTACCCTTTCCTGCAC 90 2485
1042278 N/A N/A 451931 451950 CACATTATACACACTTCACA 78 2486
1042310 N/A N/A 452244 452263 TCATTAACAACATAAACTGA 74 2487
1042342 N/A N/A 452495 452514 CATGGTACAGATAATTGTGA 57 2488
1042374 N/A N/A 453018 453037 TACTGGATCCATACAAGGCA 33 2489
1042406 N/A N/A 453800 453819 ATGGAATATCTTTACAGTGC 17 2490
1042438 N/A N/A 454669 454688 CCACTGAAATCAAGAATGCA 121 2491
1042470 N/A N/A 455290 455309 TCTTGAATTACTTTCACAAT 24 2492
1042502 N/A N/A 456227 456246 GAGGACAACTAAAAACTCTG 105 2493
1042534 N/A N/A 456962 456981 CAGCCACACACTATAAATGA 112 2494
表 34 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040103 2218 2237 436937 436956 GCCAGGCTTCCCTAAATGCA 135 2495
1040135 3180 3199 457433 457452 TCGCCATTCTCAGAGAGCAT 79 2496
1040167 3909 3928 458162 458181 TGGGAACCCCAGGAGGACAC 54 2497
1040199 4484 4503 458737 458756 ATCTAATTCCTCATGTCACA 15 2498
1040231 4740 4759 458993 459012 GTTCATAATTCACATTCATC 8 2499
1040263 5161 5180 459414 459433 CAGAGTTTCTAAGAGCCCGC 38 2500
1040295 5460 5479 459713 459732 AATATTTAAAAATTTCTCCC 110 2501
1040327 5906 5925 460159 460178 TTCCTCTTACCATCAAAGGC 38 2502
1040359 6232 6251 460485 460504 ATGAGCTTTAACTATATAGC 31 2503
1040391 7049 7068 461302 461321 TCTTTTCGCCCTGACTAATT 32 2504
1040423 7495 7514 461748 461767 AAGAGGTGTGAAAGGTTCCG 27 2505
1040455 7969 7988 462222 462241 GCCATGACAACCAACACAGC 96 2506
1040487 8283 8302 462536 462555 GGAAACCAACCCAACACAAT 73 2507
1040519 8662 8681 462915 462934 ACTTTCAACCCTTCTCTGCT 53 2508
1040551 9010 9029 463263 463282 ATCCCTTGTTACAAACACTT 33 2509
1040583 9370 9389 463623 463642 TCCCTCCCGCCATTACACAG 94 2510
1040615 9719 9738 463972 463991 TGAGCTAGTGTCACCTAATA 12 2511
1040647 10213 10232 464466 464485 AGGTGCAAAACATCATTCCT 36 2512
1040679 10447 10466 464700 464719 AGGGACCATAAAATTCAATA 22 2513
1040711 N/A N/A 14141 14160 CTCCTCCAAATTTATCTTCA 56 2514
1040743 N/A N/A 28302 28321 CACAAAATACATTAAGTCCT 27 2515
1040775 N/A N/A 43117 43136 TCCAGCAAAATATTTCTTTA 39 2516
1040807 N/A N/A 74082 74101 TTGATCAACCAAAGATGGCT 39 2517
1040839 N/A N/A 88777 88796 CCAATGGCTTTTTAACAGAT 27 2518
1040871 N/A N/A 112988 113007 AACACATTAGATTATGAGTA 11 2519
1040903 N/A N/A 141741 141760 AGGGTGTTATTTTAGAGTAA 13 2520
1040935 N/A N/A 171157 171176 GCTGGAAAAGAATCTGAGCA 114 2521
1040967 N/A N/A 190616 190635 GTTATATTATTTTATCCCTT 14 2522
1040999 N/A N/A 209931 209950 GAAGATATCTTTTATGACAC 23 2523
1041031 N/A N/A 231711 231730 CACAGTAGCCAAAAGCAGTC 95 2524
1041063 N/A N/A 255652 255671 GTATATATTATTTAAAATGT 101 2525
1041095 N/A N/A 273041 273060 AGCTGGTTTCTTTAGCCACC 81 2526
1041127 N/A N/A 290740 290759 GACTGAAAAATACCCAGCCA 102 2527
1041159 N/A N/A 322660 322679 TAGGCCTTATTTTATTCCAT 72 2528
1041191 N/A N/A 342814 342833 TGAGCTTTTTAAAAACAGTT 4 2529
1041223 N/A N/A 369251 369270 TTTCTTAGCCAAAGAGATAT 85 2530
1041255 N/A N/A 387144 387163 TGTTCAATTTAAAAGCCTTG 5 2531
1041287 N/A N/A 418795 418814 ATCTGCAAAGAATCTGCCCC 72 2532
1041319 N/A N/A 437793 437812 AGGTTAATTCATTACACACA 5 2533
1041351 N/A N/A 438241 438260 TCATACCTAAATAATAAGAC 102 2534
1041383 N/A N/A 438533 438552 CAGCCAGACAACTAAGGACA 57 2535
1041415 N/A N/A 439116 439135 CCTGACTTCTCAGATTGTAT 50 2536
1041447 N/A N/A 439505 439524 ATTCAAACCATTAATTAGTT 73 2537
1041479 N/A N/A 440144 440163 AGTACCCACCCCTAATTCAT 98 2538
1041511 N/A N/A 440368 440387 AGTGGCTGCCTTCATTCTCA 52 2539
1041543 N/A N/A 441206 441225 GACTCTGAACCTGTCACTTG 83 2540
1041575 N/A N/A 441613 441632 CCATACTATATCACACTGCT 21 2541
1041607 N/A N/A 442255 442274 CTCAGTTTTATATGCCATGG 44 2542
1041639 N/A N/A 442692 442711 TTGGAGGATATTAAGTGGAT 14 2543
1041671 N/A N/A 443043 443062 TTCTAGACTTTCATCAGCTG 102 2544
1041703 N/A N/A 443494 443513 CTTTACCAATACATTTTACA 61 2545
1041735 N/A N/A 443936 443955 ATTCATCGCCACCAAGCTCG 48 2546
1041767 N/A N/A 444343 444362 ATCTATCACACCAATGCAAG 29 2547
1041799 N/A N/A 445241 445260 GCTGGGTTTTTCTTACACAT 25 2548
1041831 N/A N/A 445587 445606 AGTGAAATTCTCAGTCTTGT 37 2549
1041863 N/A N/A 445806 445825 GTTGTTTAAATATGTCTCCC 8 2550
1041895 N/A N/A 446045 446064 TGTCACCTTCCTAATCTGAC 51 2551
1041927 N/A N/A 446680 446699 GCCTTTATAACTTTTCTTTC 11 2552
1041959 N/A N/A 446892 446911 TGTTAGTAATCATTAAGTCA 12 2553
1041991 N/A N/A 447705 447724 CCAAAAAATCTTCTTCCATG 45 2554
1042023 N/A N/A 448476 448495 TTCTTTAACCCCTCTTGCGC 94 2555
1042055 N/A N/A 448712 448731 CTTGGAATCATACTTTCTTC 55 2556
1042087 N/A N/A 449061 449080 ATTGAGGGTTCCTAATGATA 46 2557
1042119 N/A N/A 449602 449621 TCAGTGAGAATATATATCAT 98 2558
1042151 N/A N/A 449921 449940 CAGATAATCTGATCATTGTA 45 2559
1042183 N/A N/A 450531 450550 GTGGTGTGAACCATAGCTAG 97 2560
1042215 N/A N/A 451169 451188 CCCCCCATACCCCCCTCCCA 92 2561
1042247 N/A N/A 451567 451586 GGGTTTTACCCTTTCCTGCA 99 2562
1042279 N/A N/A 451933 451952 GCCACATTATACACACTTCA 13 2563
1042311 N/A N/A 452245 452264 GTCATTAACAACATAAACTG 21 2564
1042343 N/A N/A 452496 452515 CCATGGTACAGATAATTGTG 105 2565
1042375 N/A N/A 453045 453064 CTGATACATTTCTAGAATGA 28 2566
1042407 N/A N/A 453852 453871 TCACAGTTTACATCTCAACA 28 2567
1042439 N/A N/A 454686 454705 TAGAATTAAAATATACACCA 69 2568
1042471 N/A N/A 455291 455310 GTCTTGAATTACTTTCACAA 9 2569
1042503 N/A N/A 456245 456264 TGGACCAACCCTCCTTCTGA 81 2570
1042535 N/A N/A 456967 456986 TCCCCCAGCCACACACTATA 102 2571
表 35 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 1 138
1040104 2348 2367 437067 437086 TCAGGTAGCCGATGACAGGG 44 2572
1040136 3181 3200 457434 457453 TTCGCCATTCTCAGAGAGCA 57 2573
1040168 3937 3956 458190 458209 GCTGGGTTCCTGATGTTGAT 31 2574
1040200 4485 4504 458738 458757 AATCTAATTCCTCATGTCAC 21 2575
1040232 4741 4760 458994 459013 AGTTCATAATTCACATTCAT 13 2576
1040264 5162 5181 459415 459434 TCAGAGTTTCTAAGAGCCCG 17 2577
1040296 5477 5496 459730 459749 GCAGCCATCCAAGTAAGAAT 16 2578
1040328 5913 5932 460166 460185 GCCCGTATTCCTCTTACCAT 12 2579
1040360 6268 6287 460521 460540 GGAAGATCAACCAAACAAGG 46 2580
1040392 7061 7080 461314 461333 GTATTATTTTTTTCTTTTCG 11 2581
1040424 7563 7582 461816 461835 CAGAGCAGTCAAAGTGCTGC 118 2582
1040456 7970 7989 462223 462242 AGCCATGACAACCAACACAG 63 2583
1040488 8289 8308 462542 462561 AAGAGAGGAAACCAACCCAA 50 2584
1040520 8663 8682 462916 462935 AACTTTCAACCCTTCTCTGC 37 2585
1040552 9040 9059 463293 463312 ATAATGAGTCCTGTTTGATT 20 2586
1040584 9377 9396 463630 463649 CCGGTGTTCCCTCCCGCCAT 85 2587
1040616 9772 9791 464025 464044 CAGAGAAAACCTGTGCACCG 71 2588
1040648 10214 10233 464467 464486 AAGGTGCAAAACATCATTCC 35 2589
1040680 10463 10482 464716 464735 AAGCACCATCAAAGAAAGGG 24 2590
1040712 N/A N/A 14174 14193 ACCCAATTTCAAAGATCACT 29 2591
1040744 N/A N/A 28305 28324 GTTCACAAAATACATTAAGT 6 2592
1040776 N/A N/A 43918 43937 AGATCAATTCAAAGGCTCCT 62 2593
1040808 N/A N/A 74369 74388 GATTTGTATTTTTAATTGAC 58 2594
1040840 N/A N/A 89862 89881 TTGACATTTTAAAACAGCTC 40 2595
1040872 N/A N/A 114285 114304 AAGCTTATCCAAAAACATTT 70 2596
1040904 N/A N/A 143859 143878 CCCCTCAACCAAACTTTTAC 116 2597
1040936 N/A N/A 172540 172559 TATTAATTTCATTACCATGA 92 2598
1040968 N/A N/A 190768 190787 CCTAGAATACATTATTCCTC 56 2599
1041000 N/A N/A 209947 209966 AGCATATTTTAAAGAAGAAG 76 2600
1041032 N/A N/A 233011 233030 GTCCATACACCTTAATAAGT 29 2601
1041064 N/A N/A 256096 256115 GATTACTTTTAAAAGCAACA 54 2602
1041096 N/A N/A 273624 273643 CCTAAAAGAATTTATCCATA 96 2603
1041128 N/A N/A 290841 290860 CTTGGCAAATTATTATCTGC 12 2604
1041160 N/A N/A 322672 322691 GCTAAGAAAATATAGGCCTT 73 2605
1041192 N/A N/A 343258 343277 GGCTTTATAGTCTAAGTTGC 7 2606
1041224 N/A N/A 369453 369472 ACTTCAAACCTTTATCAGTT 3 2607
1041256 N/A N/A 388260 388279 CAAACCCAAATTTAGCTCTG 41 2608
1041288 N/A N/A 420471 420490 CCTTTAAGCCCTTAAAGCTG 110 2609
1041320 N/A N/A 437794 437813 GAGGTTAATTCATTACACAC 5 2610
1041352 N/A N/A 438248 438267 GGCCTTATCATACCTAAATA 61 2611
1041384 N/A N/A 438538 438557 ACCAGCAGCCAGACAACTAA 66 2612
1041416 N/A N/A 439148 439167 TACCCCAAGCCCAGCAGGTC 108 2613
1041448 N/A N/A 439513 439532 CCAAAACAATTCAAACCATT 40 2614
1041480 N/A N/A 440152 440171 TTTCTCCTAGTACCCACCCC 78 2615
1041512 N/A N/A 440369 440388 AAGTGGCTGCCTTCATTCTC 44 2616
1041544 N/A N/A 441287 441306 GGAACCTCAATTAAGTCCAG 38 2617
1041576 N/A N/A 441615 441634 CACCATACTATATCACACTG 29 2618
1041608 N/A N/A 442256 442275 CCTCAGTTTTATATGCCATG 6 2619
1041640 N/A N/A 442706 442725 TTATGGCCTCAAACTTGGAG 53 2620
1041672 N/A N/A 443046 443065 TCTTTCTAGACTTTCATCAG 33 2621
1041704 N/A N/A 443496 443515 CACTTTACCAATACATTTTA 80 2622
1041736 N/A N/A 443941 443960 TTAGGATTCATCGCCACCAA 19 2623
1041768 N/A N/A 444346 444365 CCAATCTATCACACCAATGC 24 2624
1041800 N/A N/A 445254 445273 TCCCACATTAAAAGCTGGGT 109 2625
1041832 N/A N/A 445593 445612 TCTGCAAGTGAAATTCTCAG 66 2626
1041864 N/A N/A 445849 445868 GTACATATCACCAAAAACAA 57 2627
1041896 N/A N/A 446046 446065 ATGTCACCTTCCTAATCTGA 26 2628
1041928 N/A N/A 446684 446703 AATAGCCTTTATAACTTTTC 18 2629
1041960 N/A N/A 446894 446913 TGTGTTAGTAATCATTAAGT 19 2630
1041992 N/A N/A 447708 447727 CTGCCAAAAAATCTTCTTCC 50 2631
1042024 N/A N/A 448482 448501 TGCTGGTTCTTTAACCCCTC 40 2632
1042056 N/A N/A 448729 448748 GCTGTTCAATCAAGCACCTT 76 2633
1042088 N/A N/A 449072 449091 CTCAAAATATTATTGAGGGT 35 2634
1042120 N/A N/A 449604 449623 TCTCAGTGAGAATATATATC 103 2635
1042152 N/A N/A 449922 449941 TCAGATAATCTGATCATTGT 54 2636
1042184 N/A N/A 450547 450566 CTTAGAATTAAATGCTGTGG 63 2637
1042216 N/A N/A 451173 451192 GTCTCCCCCCATACCCCCCT 81 2638
1042248 N/A N/A 451670 451689 AACTCCAAAGACACCACTCT 86 2639
1042280 N/A N/A 451934 451953 AGCCACATTATACACACTTC 16 2640
1042312 N/A N/A 452252 452271 TCTTAGAGTCATTAACAACA 15 2641
1042344 N/A N/A 452506 452525 TGGGCTTGTTCCATGGTACA 42 2642
1042376 N/A N/A 453046 453065 TCTGATACATTTCTAGAATG 36 2643
1042408 N/A N/A 453854 453873 ACTCACAGTTTACATCTCAA 16 2644
1042440 N/A N/A 454687 454706 GTAGAATTAAAATATACACC 17 2645
1042472 N/A N/A 455293 455312 AGGTCTTGAATTACTTTCAC 7 2646
1042504 N/A N/A 456246 456265 TTGGACCAACCCTCCTTCTG 114 2647
1042536 N/A N/A 456983 457002 TTTGCAAACCTCCCTCTCCC 106 2648
表 36 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040105 2350 2369 437069 437088 GCTCAGGTAGCCGATGACAG 84 2649
1040137 3185 3204 457438 457457 TCAGTTCGCCATTCTCAGAG 68 2650
1040169 3938 3957 458191 458210 AGCTGGGTTCCTGATGTTGA 45 2651
1040201 4488 4507 458741 458760 CAAAATCTAATTCCTCATGT 61 2652
1040233 4742 4761 458995 459014 TAGTTCATAATTCACATTCA 19 2653
1040265 5163 5182 459416 459435 CTCAGAGTTTCTAAGAGCCC 27 2654
1040297 5481 5500 459734 459753 AGTTGCAGCCATCCAAGTAA 26 2655
1040329 5914 5933 460167 460186 AGCCCGTATTCCTCTTACCA 22 2656
1040361 6269 6288 460522 460541 GGGAAGATCAACCAAACAAG 37 2657
1040393 7076 7095 461329 461348 GGTTTCTTATTAATAGTATT 23 2658
1040425 7575 7594 461828 461847 ACAACCCTACTCCAGAGCAG 59 2659
1040457 7976 7995 462229 462248 AACAGTAGCCATGACAACCA 80 2660
1040489 8317 8336 462570 462589 TGCCAGAAACACAACACTGT 88 2661
1040521 8668 8687 462921 462940 CATGTAACTTTCAACCCTTC 28 2662
1040553 9050 9069 463303 463322 TTTTGTCCCCATAATGAGTC 47 2663
1040585 9393 9412 463646 463665 ACATGAAAAACTGAAGCCGG 67 2664
1040617 9815 9834 464068 464087 CCTGGGCCAGAAAACTGAAA 131 2665
1040649 10226 10245 464479 464498 TTTCTTTTCAATAAGGTGCA 14 2666
1040681 10476 10495 464729 464748 CTAGAAAACCTGCAAGCACC 32 2667
1040713 N/A N/A 14562 14581 GCTGAATTTCAAACGCAGCA 96 2668
1040745 N/A N/A 28358 28377 GCAGTAATTTAAAGTATGAA 35 2669
1040777 N/A N/A 44806 44825 AACAAATTTTAAAGCTCTTT 36 2670
1040809 N/A N/A 75467 75486 AGCATCAACCAAATTCAGTA 20 2671
1040841 N/A N/A 91912 91931 CCCTGACCTATTTAACATAC 135 2672
1040873 N/A N/A 114340 114359 CTGTTTAACCAAAAACATCT 85 2673
1040905 N/A N/A 144629 144648 ATCACTAAACGATAGCACAA 102 2674
1040937 N/A N/A 172695 172714 AACTCCTTTTAAATTGAATT 111 2675
1040969 N/A N/A 193065 193084 GGGATTAAATAATTATGTGC 13 2676
1041001 N/A N/A 209950 209969 GCTAGCATATTTTAAAGAAG 138 2677
1041033 N/A N/A 233976 233995 CCAGCATTTCAAAGAGCAAC 69 2678
1041065 N/A N/A 256246 256265 GGCATGTTTATATAACAGCC 124 2679
1041097 N/A N/A 273626 273645 TTCCTAAAAGAATTTATCCA 108 2680
1041129 N/A N/A 291710 291729 GTTTCAATATTTTATGCAAA 3 2681
1041161 N/A N/A 322739 322758 GCAGTAATAATTTAGCCAAA 5 2682
1041193 N/A N/A 343540 343559 GCTATTAGACAATATAGAGT 2 2683
1041225 N/A N/A 369454 369473 CACTTCAAACCTTTATCAGT 30 2684
1041257 N/A N/A 389567 389586 AATCCTTTAATTTAACAACC 111 2685
1041289 N/A N/A 423903 423922 CCATGAAGAATTTAACCTCA 90 2686
1041321 N/A N/A 437795 437814 GGAGGTTAATTCATTACACA 6 2687
1041353 N/A N/A 438249 438268 TGGCCTTATCATACCTAAAT 80 2688
1041385 N/A N/A 438553 438572 ATTGATCACCCCAGCACCAG 88 2689
1041417 N/A N/A 439149 439168 TTACCCCAAGCCCAGCAGGT 95 2690
1041449 N/A N/A 439514 439533 CCCAAAACAATTCAAACCAT 69 2691
1041481 N/A N/A 440158 440177 ATTTTCTTTCTCCTAGTACC 69 2692
1041513 N/A N/A 440406 440425 AGAGGCTGCCAGGCCTGGGA 106 2693
1041545 N/A N/A 441288 441307 TGGAACCTCAATTAAGTCCA 75 2694
1041577 N/A N/A 441617 441636 ACCACCATACTATATCACAC 37 2695
1041609 N/A N/A 442257 442276 CCCTCAGTTTTATATGCCAT 17 2696
1041641 N/A N/A 442708 442727 ACTTATGGCCTCAAACTTGG 63 2697
1041673 N/A N/A 443057 443076 AAGTTCAGCCTTCTTTCTAG 28 2698
1041705 N/A N/A 443498 443517 AGCACTTTACCAATACATTT 46 2699
1041737 N/A N/A 443961 443980 ACTATCTATTTTTTGATACA 63 2700
1041769 N/A N/A 444350 444369 GTAACCAATCTATCACACCA 20 2701
1041801 N/A N/A 445255 445274 ATCCCACATTAAAAGCTGGG 121 2702
1041833 N/A N/A 445608 445627 GCATTCTTAACTTTGTCTGC 47 2703
1041865 N/A N/A 445874 445893 GTGCTATGTCTATATACACA 71 2704
1041897 N/A N/A 446067 446086 GGGCTCATAATTATTTTTTA 103 2705
1041929 N/A N/A 446685 446704 GAATAGCCTTTATAACTTTT 12 2706
1041961 N/A N/A 446928 446947 TCAGTTATTTTCTCTCCACT 9 2707
1041993 N/A N/A 447709 447728 CCTGCCAAAAAATCTTCTTC 127 2708
1042025 N/A N/A 448483 448502 TTGCTGGTTCTTTAACCCCT 31 2709
1042057 N/A N/A 448731 448750 CGGCTGTTCAATCAAGCACC 85 2710
1042089 N/A N/A 449073 449092 CCTCAAAATATTATTGAGGG 153 2711
1042121 N/A N/A 449627 449646 TGAAGAAATCTCACTGAGGG 149 2712
1042153 N/A N/A 449929 449948 AGATTATTCAGATAATCTGA 125 2713
1042185 N/A N/A 450548 450567 CCTTAGAATTAAATGCTGTG 84 2714
1042217 N/A N/A 451193 451212 TCCTCGATACTAACCCCTTC 93 2715
1042249 N/A N/A 451674 451693 TCAAAACTCCAAAGACACCA 67 2716
1042281 N/A N/A 451935 451954 GAGCCACATTATACACACTT 30 2717
1042313 N/A N/A 452254 452273 CCTCTTAGAGTCATTAACAA 62 2718
1042345 N/A N/A 452531 452550 AGTAGGATCCAAAGGCATGA 29 2719
1042377 N/A N/A 453048 453067 GTTCTGATACATTTCTAGAA 37 2720
1042409 N/A N/A 453856 453875 GAACTCACAGTTTACATCTC 53 2721
1042441 N/A N/A 454688 454707 TGTAGAATTAAAATATACAC 95 2722
1042473 N/A N/A 455314 455333 TGAGTCCCTAAAACTGGATT 112 2723
1042505 N/A N/A 456275 456294 TCCTTTCTAGATGTAGTAGA 25 2724
1042537 N/A N/A 456984 457003 GTTTGCAAACCTCCCTCTCC 101 2725
表 37 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040106 2686 2705 437405 437424 GGAGCCTTTCATGAAGTAGG 28 2726
1040138 3195 3214 457448 457467 TCTGGAAACTTCAGTTCGCC 91 2727
1040170 3984 4003 458237 458256 TTAACTTTCCAAATCTGCCA 21 2728
1040202 4491 4510 458744 458763 CTTCAAAATCTAATTCCTCA 43 2729
1040234 4745 4764 458998 459017 TACTAGTTCATAATTCACAT 29 2730
1040266 5164 5183 459417 459436 TCTCAGAGTTTCTAAGAGCC 28 2731
1040298 5494 5513 459747 459766 ATTTGTTCAGTTTAGTTGCA 10 2732
1040330 5934 5953 460187 460206 GAGAACAAAGTCTATGTGGC 19 2733
1040362 6304 6323 460557 460576 GGCTCCTTCCCTCCAGCCCT 115 2734
1040394 7078 7097 461331 461350 TTGGTTTCTTATTAATAGTA 11 2735
1040426 7579 7598 461832 461851 TTGTACAACCCTACTCCAGA 78 2736
1040458 7985 8004 462238 462257 GGTTCATGAAACAGTAGCCA 93 2737
1040490 8319 8338 462572 462591 TATGCCAGAAACACAACACT 86 2738
1040522 8669 8688 462922 462941 ACATGTAACTTTCAACCCTT 29 2739
1040554 9051 9070 463304 463323 TTTTTGTCCCCATAATGAGT 34 2740
1040586 9396 9415 463649 463668 GGGACATGAAAAACTGAAGC 22 2741
1040618 9830 9849 464083 464102 AGGATTTACCCCACTCCTGG 82 2742
1040650 10228 10247 464481 464500 ATTTTCTTTTCAATAAGGTG 17 2743
1040682 10481 10500 464734 464753 TCTACCTAGAAAACCTGCAA 44 2744
1040714 N/A N/A 14865 14884 CTCACATTTTAAAGAGTCTG 41 2745
1040746 N/A N/A 29049 29068 TCACTGAACCCTTATTTTTT 30 2746
1040778 N/A N/A 46649 46668 ACTAGAAAAGCCACCCTTCT 129 2747
1040810 N/A N/A 76238 76257 AGTCTGTATATTTATATTTA 47 2748
1040842 N/A N/A 92036 92055 CCTTTGTTTTAAAATAGGTA 122 2749
1040874 N/A N/A 114410 114429 AATGCCAAAGATATACGCCA 6 2750
1040906 N/A N/A 145082 145101 AGTTAATATCCTTAATACAA 44 2751
1040938 N/A N/A 173470 173489 AAGTACTATCATTATTGCAT 113 2752
1040970 N/A N/A 193239 193258 TTCCCCTTATTTTATTCATA 63 2753
1041002 N/A N/A 210713 210732 TTCCTTCTAGATTAAAGACT 62 2754
1041034 N/A N/A 234265 234284 AACACAATTTAAATTGAGTT 127 2755
1041066 N/A N/A 256364 256383 CCTAAGTACCCTTAATTTTT 65 2756
1041098 N/A N/A 273876 273895 TGTCTATTTCAAAGAAGCGA 80 2757
1041130 N/A N/A 292765 292784 CACACAATTCAAAACTTGAA 93 2758
1041162 N/A N/A 322761 322780 AGCAGAATCTAAATCGAACA 22 2759
1041194 N/A N/A 343565 343584 CGTGTTTTTATTTAACAATA 2 2760
1041226 N/A N/A 369541 369560 ATTTCTTATATTTATGGGCT 3 2761
1041258 N/A N/A 391393 391412 TATAGTAGTATTTATAGCTC 28 2762
1041290 N/A N/A 424357 424376 ACCCCATTTCAAAGACAAGG 59 2763
1041322 N/A N/A 437796 437815 TGGAGGTTAATTCATTACAC 12 2764
1041354 N/A N/A 438250 438269 TTGGCCTTATCATACCTAAA 34 2765
1041386 N/A N/A 438574 438593 GTGCCCAGCCCTTCCACCTG 55 2766
1041418 N/A N/A 439153 439172 GACTTTACCCCAAGCCCAGC 98 2767
1041450 N/A N/A 439516 439535 TGCCCAAAACAATTCAAACC 94 2768
1041482 N/A N/A 440163 440182 AGTTCATTTTCTTTCTCCTA 5 2769
1041514 N/A N/A 440419 440438 GTCTGGTTTCTGCAGAGGCT 42 2770
1041546 N/A N/A 441292 441311 CCTTTGGAACCTCAATTAAG 89 2771
1041578 N/A N/A 441621 441640 TGTCACCACCATACTATATC 26 2772
1041610 N/A N/A 442258 442277 CCCCTCAGTTTTATATGCCA 45 2773
1041642 N/A N/A 442717 442736 GCGCCACAGACTTATGGCCT 142 2774
1041674 N/A N/A 443092 443111 GGCAGGGTAAAAATGGCTTA 52 2775
1041706 N/A N/A 443499 443518 GAGCACTTTACCAATACATT 23 2776
1041738 N/A N/A 443965 443984 ACCAACTATCTATTTTTTGA 51 2777
1041770 N/A N/A 444351 444370 TGTAACCAATCTATCACACC 30 2778
1041802 N/A N/A 445261 445280 ACACAAATCCCACATTAAAA 92 2779
1041834 N/A N/A 445611 445630 TGGGCATTCTTAACTTTGTC 28 2780
1041866 N/A N/A 445897 445916 TTGTATATTTCAATCTTAGA 26 2781
1041898 N/A N/A 446071 446090 TTCTGGGCTCATAATTATTT 52 2782
1041930 N/A N/A 446687 446706 TAGAATAGCCTTTATAACTT 33 2783
1041962 N/A N/A 446929 446948 TTCAGTTATTTTCTCTCCAC 16 2784
1041994 N/A N/A 447710 447729 TCCTGCCAAAAAATCTTCTT 118 2785
1042026 N/A N/A 448513 448532 ACTCCCTACACTGTAGCAAC 97 2786
1042058 N/A N/A 448749 448768 AATGGTATCCCATTCTTCCG 63 2787
1042090 N/A N/A 449075 449094 GGCCTCAAAATATTATTGAG 107 2788
1042122 N/A N/A 449649 449668 TTAACTGATCATTAACCGTT 49 2789
1042154 N/A N/A 449930 449949 AAGATTATTCAGATAATCTG 178 2790
1042186 N/A N/A 450550 450569 GGCCTTAGAATTAAATGCTG 145 2791
1042218 N/A N/A 451194 451213 CTCCTCGATACTAACCCCTT 118 2792
1042250 N/A N/A 451676 451695 TCTCAAAACTCCAAAGACAC 80 2793
1042282 N/A N/A 451937 451956 GTGAGCCACATTATACACAC 69 2794
1042314 N/A N/A 452263 452282 TCTTGCAAACCTCTTAGAGT 74 2795
1042346 N/A N/A 452544 452563 ATTGACTGAAATAAGTAGGA 16 2796
1042378 N/A N/A 453050 453069 TAGTTCTGATACATTTCTAG 47 2797
1042410 N/A N/A 453883 453902 CATATTATCTCCAAATAAGC 124 2798
1042442 N/A N/A 454701 454720 GGTCTATGAGAATTGTAGAA 32 2799
1042474 N/A N/A 455315 455334 CTGAGTCCCTAAAACTGGAT 78 2800
1042506 N/A N/A 456290 456309 AGTCAATTTCCAATGTCCTT 21 2801
1042538 N/A N/A 456985 457004 AGTTTGCAAACCTCCCTCTC 117 2802
表 38 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040107 2687 2706 437406 437425 TGGAGCCTTTCATGAAGTAG 23 2803
1040139 3196 3215 457449 457468 CTCTGGAAACTTCAGTTCGC 87 2804
1040171 3985 4004 458238 458257 GTTAACTTTCCAAATCTGCC 23 2805
1040203 4493 4512 458746 458765 ATCTTCAAAATCTAATTCCT 45 2806
1040235 4746 4765 458999 459018 ATACTAGTTCATAATTCACA 35 2807
1040267 5172 5191 459425 459444 AAGAAAATTCTCAGAGTTTC 56 2808
1040299 5502 5521 459755 459774 AGTCAGGTATTTGTTCAGTT 5 2809
1040331 5952 5971 460205 460224 GTAAATAGTGATATTAATGA 53 2810
1040363 6365 6384 460618 460637 GCTCCCCGCCCCAGCACTCA 102 2811
1040395 7081 7100 461334 461353 TTGTTGGTTTCTTATTAATA 16 2812
1040427 7580 7599 461833 461852 ATTGTACAACCCTACTCCAG 70 2813
1040459 7987 8006 462240 462259 GTGGTTCATGAAACAGTAGC 88 2814
1040491 8321 8340 462574 462593 CCTATGCCAGAAACACAACA 72 2815
1040523 8683 8702 462936 462955 CTATATACAAAAAAACATGT 121 2816
1040555 9099 9118 463352 463371 CCCCCATTTAAATGAGGTGT 141 2817
1040587 9424 9443 463677 463696 CAGTTGAACCATTTGTATGC 22 2818
1040619 9842 9861 464095 464114 TGCACTAACTAAAGGATTTA 46 2819
1040651 10229 10248 464482 464501 AATTTTCTTTTCAATAAGGT 93 2820
1040683 10482 10501 464735 464754 TTCTACCTAGAAAACCTGCA 41 2821
1040715 N/A N/A 16686 16705 CTCGAAAAACATATCCCCCA 52 2822
1040747 N/A N/A 29088 29107 TGGTAATTTTAAAATATGGG 15 2823
1040779 N/A N/A 48578 48597 GTGTTAATTCAAAAAATTTC 119 2824
1040811 N/A N/A 76251 76270 TGCATACAAATTTAGTCTGT 21 2825
1040843 N/A N/A 93032 93051 TCTAGATTACAAACCATCCT 110 2826
1040875 N/A N/A 114768 114787 TTTCATTTTATTTAAGCCAA 20 2827
1040907 N/A N/A 146636 146655 AAGATGTTTTAAAATCTGAC 107 2828
1040939 N/A N/A 174742 174761 GTACTTGTTCCTTAACCAAG 149 2829
1040971 N/A N/A 193345 193364 TCAGTTTACCTTTAATGGAA 30 2830
1041003 N/A N/A 211774 211793 TGCTCAATATTTTAAACATT 44 2831
1041035 N/A N/A 234289 234308 GTCGGATAAATTTATCCACA 131 2832
1041067 N/A N/A 256544 256563 TTAGCAAACATTTATGAGCA 45 2833
1041099 N/A N/A 274538 274557 CTTCCAATCCATTACATCTT 81 2834
1041131 N/A N/A 293124 293143 CCTTCCAACCCTTAGCCTTT 12 2835
1041163 N/A N/A 323168 323187 AGCCAAAAACCCATGGACCA 120 2836
1041195 N/A N/A 343967 343986 ACAGTAATCTTTTATACAAG 19 2837
1041227 N/A N/A 369669 369688 TTCCCGAACCCTTAAGGATA 99 2838
1041259 N/A N/A 391405 391424 AGTTGACACCTTTATAGTAG 4 2839
1041291 N/A N/A 424646 424665 GTCTTAAAACTATTCACTGT 81 2840
1041323 N/A N/A 437820 437839 ATAACTAGCCCCACTCTCCA 98 2841
1041355 N/A N/A 438251 438270 GTTGGCCTTATCATACCTAA 21 2842
1041387 N/A N/A 438878 438897 GCTGCCTTCCATCTGTTTTT 90 2843
1041419 N/A N/A 439154 439173 TGACTTTACCCCAAGCCCAG 109 2844
1041451 N/A N/A 439554 439573 GAGACAAGAAACACTGTCTC 153 2845
1041483 N/A N/A 440171 440190 CTCAAGGTAGTTCATTTTCT 10 2846
1041515 N/A N/A 440723 440742 GCCTACAATCCCAGCTTTAG 88 2847
1041547 N/A N/A 441337 441356 GAGAAAACCCCTCAGGAAGG 115 2848
1041579 N/A N/A 441623 441642 TCTGTCACCACCATACTATA 57 2849
1041611 N/A N/A 442265 442284 CTAAACACCCCTCAGTTTTA 100 2850
1041643 N/A N/A 442722 442741 TGGATGCGCCACAGACTTAT 59 2851
1041675 N/A N/A 443093 443112 AGGCAGGGTAAAAATGGCTT 66 2852
1041707 N/A N/A 443502 443521 CCAGAGCACTTTACCAATAC 30 2853
1041739 N/A N/A 443966 443985 CACCAACTATCTATTTTTTG 47 2854
1041771 N/A N/A 444355 444374 CAGTTGTAACCAATCTATCA 22 2855
1041803 N/A N/A 445267 445286 CTCCTAACACAAATCCCACA 124 2856
1041835 N/A N/A 445625 445644 CGAAATTATTAAATTGGGCA 36 2857
1041867 N/A N/A 445899 445918 GATTGTATATTTCAATCTTA 55 2858
1041899 N/A N/A 446086 446105 ACAACACCGACTCACTTCTG 41 2859
1041931 N/A N/A 446708 446727 TCAAACACCCTAAGCAGTAA 74 2860
1041963 N/A N/A 446930 446949 CTTCAGTTATTTTCTCTCCA 10 2861
1041995 N/A N/A 447711 447730 ATCCTGCCAAAAAATCTTCT 100 2862
1042027 N/A N/A 448517 448536 CCTTACTCCCTACACTGTAG 99 2863
1042059 N/A N/A 448770 448789 ATGTTCTTCCCCATCTCCAT 36 2864
1042091 N/A N/A 449076 449095 CGGCCTCAAAATATTATTGA 165 2865
1042123 N/A N/A 449669 449688 GATATAAACATTCTTAAAGG 92 2866
1042155 N/A N/A 449932 449951 GGAAGATTATTCAGATAATC 24 2867
1042187 N/A N/A 450551 450570 AGGCCTTAGAATTAAATGCT 137 2868
1042219 N/A N/A 451198 451217 CAGTCTCCTCGATACTAACC 67 2869
1042251 N/A N/A 451677 451696 ATCTCAAAACTCCAAAGACA 87 2870
1042283 N/A N/A 451938 451957 TGTGAGCCACATTATACACA 69 2871
1042315 N/A N/A 452264 452283 CTCTTGCAAACCTCTTAGAG 99 2872
1042347 N/A N/A 452571 452590 TCCTGCTACCCCCCAACAGT 124 2873
1042379 N/A N/A 453088 453107 TTCATCTTCTTTGTTTCCTT 25 2874
1042411 N/A N/A 453892 453911 AACAAAATACATATTATCTC 99 2875
1042443 N/A N/A 454927 454946 CCGTTTCTACAGAAATTTAA 78 2876
1042475 N/A N/A 455316 455335 TCTGAGTCCCTAAAACTGGA 90 2877
1042507 N/A N/A 456620 456639 CCCAGCCCCTAAAAGGATGC 118 2878
1042539 N/A N/A 457035 457054 AGGTATGAACTCACACAGAC 63 2879
表 39 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040108 2725 2744 437444 437463 TTCCACCTTCTTTAGCTCCC 67 2880
1040140 3212 3231 457465 457484 CAGGCAATCCCATTTTCTCT 84 2881
1040172 4000 4019 458253 458272 ATGTTCTTTTAAATGGTTAA 15 2882
1040204 4494 4513 458747 458766 CATCTTCAAAATCTAATTCC 66 2883
1040236 4749 4768 459002 459021 CACATACTAGTTCATAATTC 20 2884
1040268 5188 5207 459441 459460 TCTCTCAATGAATCTGAAGA 26 2885
1040300 5514 5533 459767 459786 GGGTAAAAGAAAAGTCAGGT 10 2886
1040332 5954 5973 460207 460226 TTGTAAATAGTGATATTAAT 74 2887
1040364 6439 6458 460692 460711 CTGCGGTTCCTCCCCCGGGT 124 2888
1040396 7117 7136 461370 461389 ATATATTTAGAAATCCCTAG 82 2889
1040428 7581 7600 461834 461853 AATTGTACAACCCTACTCCA 98 2890
1040460 8014 8033 462267 462286 GCAACAGACCAGTCTGTTGA 113 2891
1040492 8323 8342 462576 462595 TCCCTATGCCAGAAACACAA 70 2892
1040524 8684 8703 462937 462956 TCTATATACAAAAAAACATG 103 2893
1040556 9100 9119 463353 463372 CCCCCCATTTAAATGAGGTG 114 2894
1040588 9426 9445 463679 463698 TACAGTTGAACCATTTGTAT 67 2895
1040620 9862 9881 464115 464134 GCACAGGTATCAAGTTCAAA 17 2896
1040652 10235 10254 464488 464507 ACTTAAAATTTTCTTTTCAA 109 2897
1040684 10493 10512 464746 464765 AATGAAATAATTTCTACCTA 55 2898
1040716 N/A N/A 16822 16841 GGCACATTTTAAAAAGAAGC 23 2899
1040748 N/A N/A 30745 30764 TGTTTGCTATTTTAAGAGCC 24 2900
1040780 N/A N/A 48620 48639 GCTAGTAAAATTTAGGGCAG 36 2901
1040812 N/A N/A 76786 76805 TCTGAAAAACCTCTTCCTCT 60 2902
1040844 N/A N/A 93297 93316 GATGCATTTCATTACTGCTT 41 2903
1040876 N/A N/A 114844 114863 ATGTAATATTAAATAGCATC 70 2904
1040908 N/A N/A 148861 148880 AGGTAATTTCAAAGCTTCCA 4 2905
149972 149991
1040940 N/A N/A 175616 175635 CTTTCAATTCCTTAAAAGGA 101 2906
1040972 N/A N/A 195063 195082 ACACACAAAGAATGAACCAT 57 2907
1041004 N/A N/A 212966 212985 ATCCTAATTCAAAAACTAGT 131 2908
1041036 N/A N/A 235568 235587 AGCCATAAAACCATGCGGTT 91 2909
1041068 N/A N/A 256941 256960 TTACCCAAATTATCACTGTA 47 2910
1041100 N/A N/A 274711 274730 GGACTTAACCCTTACTCCAA 84 2911
1041132 N/A N/A 293412 293431 TGTTAGCTATTTTATATGGA 2 2912
1041164 N/A N/A 323174 323193 TTACACAGCCAAAAACCCAT 100 2913
1041196 N/A N/A 344505 344524 TGAGTAATTTAAAATGCCCA 43 2914
1041228 N/A N/A 369876 369895 AAGGTCTGCCTTTAACATTT 14 2915
1041260 N/A N/A 392003 392022 GTAAAATTTCTTTATGTGTG 4 2916
1041292 N/A N/A 424647 424666 AGTCTTAAAACTATTCACTG 78 2917
1041324 N/A N/A 437831 437850 TCAAGGACTCCATAACTAGC 111 2918
1041356 N/A N/A 438263 438282 GCTGATCTATCTGTTGGCCT 58 2919
1041388 N/A N/A 438882 438901 TAGGGCTGCCTTCCATCTGT 51 2920
1041420 N/A N/A 439156 439175 GCTGACTTTACCCCAAGCCC 100 2921
1041452 N/A N/A 439834 439853 AATGCTCAAAAAAGCCAGAC 54 2922
1041484 N/A N/A 440190 440209 CTGTGAAGAGTCAACTTTGC 65 2923
1041516 N/A N/A 440724 440743 CGCCTACAATCCCAGCTTTA 93 2924
1041548 N/A N/A 441358 441377 GGAAGATTCTTCAGGCTAGG 11 2925
1041580 N/A N/A 441624 441643 GTCTGTCACCACCATACTAT 34 2926
1041612 N/A N/A 442271 442290 CCCAAACTAAACACCCCTCA 97 2927
1041644 N/A N/A 442787 442806 AGCCCCATCCTTCTTTTGAG 88 2928
1041676 N/A N/A 443103 443122 CGAGGATTACAGGCAGGGTA 15 2929
1041708 N/A N/A 443511 443530 CGTGTCAACCCAGAGCACTT 120 2930
1041740 N/A N/A 443969 443988 AGTCACCAACTATCTATTTT 53 2931
1041772 N/A N/A 444356 444375 TCAGTTGTAACCAATCTATC 20 2932
1041804 N/A N/A 445269 445288 GCCTCCTAACACAAATCCCA 93 2933
1041836 N/A N/A 445626 445645 GCGAAATTATTAAATTGGGC 50 2934
1041868 N/A N/A 445900 445919 TGATTGTATATTTCAATCTT 114 2935
1041900 N/A N/A 446090 446109 GGAGACAACACCGACTCACT 81 2936
1041932 N/A N/A 446710 446729 TTTCAAACACCCTAAGCAGT 92 2937
1041964 N/A N/A 446938 446957 GAATCACACTTCAGTTATTT 19 2938
1041996 N/A N/A 447713 447732 CCATCCTGCCAAAAAATCTT 111 2939
1042028 N/A N/A 448519 448538 CCCCTTACTCCCTACACTGT 95 2940
1042060 N/A N/A 448773 448792 CCCATGTTCTTCCCCATCTC 70 2941
1042092 N/A N/A 449077 449096 CCGGCCTCAAAATATTATTG 114 2942
1042124 N/A N/A 449672 449691 AAGGATATAAACATTCTTAA 73 2943
1042156 N/A N/A 449935 449954 AGCGGAAGATTATTCAGATA 18 2944
1042188 N/A N/A 450567 450586 CCAAATCTCCAAAGACAGGC 54 2945
1042220 N/A N/A 451224 451243 ACTGGTGCCCAAATGTCTAT 54 2946
1042252 N/A N/A 451679 451698 GCATCTCAAAACTCCAAAGA 31 2947
1042284 N/A N/A 451940 451959 TGTGTGAGCCACATTATACA 86 2948
1042316 N/A N/A 452275 452294 CTCCATAGATCCTCTTGCAA 106 2949
1042348 N/A N/A 452589 452608 AAGAGATGAACTAAGCATTC 52 2950
1042380 N/A N/A 453101 453120 GTTGCTTTTCTACTTCATCT 21 2951
1042412 N/A N/A 453897 453916 TCTAGAACAAAATACATATT 131 2952
1042444 N/A N/A 455045 455064 ATCCATGAAGCCAGGCATGG 165 2953
1042476 N/A N/A 455318 455337 CATCTGAGTCCCTAAAACTG 93 2954
1042508 N/A N/A 456623 456642 GTCCCCAGCCCCTAAAAGGA 101 2955
1042540 N/A N/A 457036 457055 CAGGTATGAACTCACACAGA 56 2956
表 40 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
1040109 2741 2760 437460 437479 CTTCTGTTTTTAAGTCTTCC 30 2957
1040141 3213 3232 457466 457485 GCAGGCAATCCCATTTTCTC 78 2958
1040173 4010 4029 458263 458282 GGAGAGAAAAATGTTCTTTT 5 2959
1040205 4497 4516 458750 458769 GCTCATCTTCAAAATCTAAT 9 2960
1040237 4758 4777 459011 459030 ATTTATTGTCACATACTAGT 76 2961
1040269 5216 5235 459469 459488 CACATATATAAATGTCTTTA 28 2962
1040301 5533 5552 459786 459805 GAAAGTACTATTTTCAATGG 27 2963
1040333 5959 5978 460212 460231 ATGAGTTGTAAATAGTGATA 22 2964
1040365 6440 6459 460693 460712 ACTGCGGTTCCTCCCCCGGG 111 2965
1040397 7126 7145 461379 461398 AGTCATTTTATATATTTAGA 58 2966
1040429 7601 7620 461854 461873 GAAATCCAAACATTCCTTGA 51 2967
1040461 8061 8080 462314 462333 GCCCTGTTTTCACCTGGTGC 57 2968
1040493 8325 8344 462578 462597 TTTCCCTATGCCAGAAACAC 63 2969
1040525 8685 8704 462938 462957 TTCTATATACAAAAAAACAT 107 2970
1040557 9101 9120 463354 463373 TCCCCCCATTTAAATGAGGT 145 2971
1040589 9439 9458 463692 463711 CACTTAATTTTAATACAGTT 44 2972
1040621 9883 9902 464136 464155 GCAGTATTCACAGAACTGAA 61 2973
1040653 10237 10256 464490 464509 GCACTTAAAATTTTCTTTTC 17 2974
1040685 10507 10526 464760 464779 TGTTTTATTATAATAATGAA 157 2975
1040717 N/A N/A 17529 17548 ACATCAAAACGATTTCTACT 25 2976
1040749 N/A N/A 31007 31026 AACCAAAACCAAAAGCCTCT 51 2977
1040781 N/A N/A 48839 48858 AATCTAAAATACATCTGCAT 103 2978
1040813 N/A N/A 77220 77239 CAGTTTATTTAAAGATATAA 119 2979
1040845 N/A N/A 94390 94409 ATCAGTAAAGAATTGATGTC 115 2980
1040877 N/A N/A 114917 114936 CTTCATAAAATTCCATTCTG 26 2981
1040909 N/A N/A 148914 148933 GCTTTCATAATATAACAACC 6 2982
150025 150044
1040941 N/A N/A 176494 176513 ATCAACAAAATTATGTATGG 124 2983
1040973 N/A N/A 195332 195351 GGAAACAACCAAAGTTTTTT 58 2984
1041005 N/A N/A 213451 213470 CTGTAGTTTTAAAAGTGCCT 15 2985
1041037 N/A N/A 236934 236953 ACCATATTTCTTTAGAAGGT 70 2986
1041069 N/A N/A 257007 257026 GTGACCAAAATACATATACT 47 2987
1041101 N/A N/A 274862 274881 ACTGGATTTATTTAAGTCTT 96 2988
1041133 N/A N/A 294752 294771 GAGTCTTGCCCTTAAGAAGC 4 2989
1041165 N/A N/A 323691 323710 TTGATATTTCAAAAGAGCTA 45 2990
1041197 N/A N/A 344706 344725 ATGTAAATATTTTAGCACAG 3 2991
1041229 N/A N/A 370271 370290 GACTAATTTTAAAATATGCT 36 2992
1041261 N/A N/A 392692 392711 GAGATAAAAATTATGTAGTT 86 2993
1041293 N/A N/A 425116 425135 TGGGATAATATTTATAAGTG 43 2994
1041325 N/A N/A 437884 437903 ATCTTAATCACAGAATTCAA 46 2995
1041357 N/A N/A 438268 438287 TGTCTGCTGATCTATCTGTT 14 2996
1041389 N/A N/A 438883 438902 TTAGGGCTGCCTTCCATCTG 58 2997
1041421 N/A N/A 439158 439177 CAGCTGACTTTACCCCAAGC 77 2998
1041453 N/A N/A 439844 439863 GCATTTAAGAAATGCTCAAA 132 2999
1041485 N/A N/A 440217 440236 GTTTATTTTCCATGTGTCAC 2 3000
1041517 N/A N/A 440772 440791 CTCCCCAAGAACAGAAGAGG 149 3001
1041549 N/A N/A 441359 441378 AGGAAGATTCTTCAGGCTAG 17 3002
1041581 N/A N/A 441646 441665 AGACCCAAATCCGCACCCCT 134 3003
1041613 N/A N/A 442273 442292 TCCCCAAACTAAACACCCCT 106 3004
1041645 N/A N/A 442814 442833 TACTTCCTACCCAAGGAGGA 124 3005
1041677 N/A N/A 443114 443133 GGATTCCACCCCGAGGATTA 120 3006
1041709 N/A N/A 443555 443574 CCCTAATAACACAGAGCCTG 113 3007
1041741 N/A N/A 443971 443990 GCAGTCACCAACTATCTATT 47 3008
1041773 N/A N/A 444357 444376 ATCAGTTGTAACCAATCTAT 16 3009
1041805 N/A N/A 445298 445317 TCAGTAAACCCACACCCTAG 109 3010
1041837 N/A N/A 445627 445646 GGCGAAATTATTAAATTGGG 100 3011
1041869 N/A N/A 445902 445921 TTTGATTGTATATTTCAATC 85 3012
1041901 N/A N/A 446109 446128 GATGGACGAACCTAGACAGG 54 3013
1041933 N/A N/A 446716 446735 ATCCTGTTTCAAACACCCTA 27 3014
1041965 N/A N/A 446945 446964 TTTTATTGAATCACACTTCA 41 3015
1041997 N/A N/A 447722 447741 TCCCTCTTCCCATCCTGCCA 89 3016
1042029 N/A N/A 448526 448545 GCATGTGCCCCTTACTCCCT 84 3017
1042061 N/A N/A 448774 448793 TCCCATGTTCTTCCCCATCT 72 3018
1042093 N/A N/A 449386 449405 AGCTTCAAAATATTGTTATT 53 3019
1042125 N/A N/A 449674 449693 ATAAGGATATAAACATTCTT 59 3020
1042157 N/A N/A 449937 449956 GGAGCGGAAGATTATTCAGA 33 3021
1042189 N/A N/A 450569 450588 CTCCAAATCTCCAAAGACAG 86 3022
1042221 N/A N/A 451237 451256 TTCTTGAACCCTCACTGGTG 100 3023
1042253 N/A N/A 451681 451700 CCGCATCTCAAAACTCCAAA 9 3024
1042285 N/A N/A 451942 451961 GGTGTGTGAGCCACATTATA 47 3025
1042317 N/A N/A 452277 452296 GGCTCCATAGATCCTCTTGC 95 3026
1042349 N/A N/A 452631 452650 TGACCTCTACCCTTGTGAGC 47 3027
1042381 N/A N/A 453102 453121 TGTTGCTTTTCTACTTCATC 73 3028
1042413 N/A N/A 453898 453917 CTCTAGAACAAAATACATAT 88 3029
1042445 N/A N/A 455059 455078 TCTGTTTTTAAAAGATCCAT 36 3030
1042477 N/A N/A 455353 455372 AACAGGCCTTTCAAGGTCTG 123 3031
1042509 N/A N/A 456640 456659 AGTGTGTTTATCACTGAGTC 97 3032
1042541 N/A N/A 457060 457079 CTTGTTTGATTTTATGCACA 92 3033
表 41 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
1040110 2743 2762 437462 437481 ATCTTCTGTTTTTAAGTCTT 41 3034
1040142 3214 3233 457467 457486 TGCAGGCAATCCCATTTTCT 99 3035
1040174 4012 4031 458265 458284 TTGGAGAGAAAAATGTTCTT 23 3036
1040206 4499 4518 458752 458771 ATGCTCATCTTCAAAATCTA 23 3037
1040238 4763 4782 459016 459035 TGGTCATTTATTGTCACATA 6 3038
1040270 5220 5239 459473 459492 TGCTCACATATATAAATGTC 36 3039
1040302 5570 5589 459823 459842 GTTGATACCAGATTTTTTTT 30 3040
1040334 6015 6034 460268 460287 AGTCAATTCAATACTCGAAG 6 3041
1040366 6474 6493 460727 460746 TCCACATTCACTATTCCGTG 17 3042
1040398 7128 7147 461381 461400 ACAGTCATTTTATATATTTA 34 3043
1040430 7604 7623 461857 461876 CAGGAAATCCAAACATTCCT 130 3044
1040462 8106 8125 462359 462378 TCACATCACCACCGAAGAAA 40 3045
1040494 8331 8350 462584 462603 TTGGAGTTTCCCTATGCCAG 17 3046
1040526 8692 8711 462945 462964 GACAAATTTCTATATACAAA 57 3047
1040558 9103 9122 463356 463375 ACTCCCCCCATTTAAATGAG 116 3048
1040590 9440 9459 463693 463712 GCACTTAATTTTAATACAGT 15 3049
1040622 9884 9903 464137 464156 GGCAGTATTCACAGAACTGA 41 3050
1040654 10253 10272 464506 464525 CTTAACTATTATGTATGCAC 17 3051
1040686 10508 10527 464761 464780 TTGTTTTATTATAATAATGA 195 3052
1040718 N/A N/A 17546 17565 GCAGGTAAAACCAAATGACA 121 3053
1040750 N/A N/A 31009 31028 GCAACCAAAACCAAAAGCCT 67 3054
1040782 N/A N/A 49205 49224 GGGCTATTAATTTATTAAAT 123 3055
1040814 N/A N/A 77279 77298 AAGATCTTTTAAAGTCCTAC 58 3056
1040846 N/A N/A 94692 94711 GTAAGCTCCATTTATAGAAT 30 3057
1040878 N/A N/A 117437 117456 CCTCACACACCTTAACCCTG 95 3058
1040910 N/A N/A 151015 151034 GAGATAAAAATTATTTTGGC 108 3059
1040942 N/A N/A 176706 176725 GCTAAATTTCATTAGAAACA 115 3060
1040974 N/A N/A 195854 195873 TTTTCTACAATTTATAGGCG 27 3061
1041006 N/A N/A 215585 215604 CTGCACCAAATTTATTTTTG 37 3062
1041038 N/A N/A 237026 237045 ACTGAAAAAACTGTATGATC 99 3063
1041070 N/A N/A 257572 257591 CCTTTTAAAATTTCCAGAAA 97 3064
1041102 N/A N/A 276104 276123 GAAGTTAGCCAGGCATCAGG 77 3065
1041134 N/A N/A 294914 294933 GCAGAGTTTTAAAATGCACT 14 3066
1041166 N/A N/A 324245 324264 AGGCATAGTATTTAGCAGAA 2 3067
1041198 N/A N/A 345616 345635 TACTTCTTTCCTTAAGCACA 6 3068
1041230 N/A N/A 370434 370453 TAGTTTAAAATATGTGACTC 96 3069
1041262 N/A N/A 393162 393181 CCAGAAAAACCTTAAACTAC 73 3070
1041294 N/A N/A 425225 425244 ACCTTCAAACTATCAATTCT 105 3071
1041326 N/A N/A 437890 437909 TTCCTCATCTTAATCACAGA 25 3072
1041358 N/A N/A 438300 438319 GAGAGTATAAAAATTATCTC 102 3073
1041390 N/A N/A 438894 438913 GTCCATCACACTTAGGGCTG 37 3074
1041422 N/A N/A 439161 439180 CTACAGCTGACTTTACCCCA 50 3075
1041454 N/A N/A 439848 439867 TTGGGCATTTAAGAAATGCT 116 3076
1041486 N/A N/A 440219 440238 ATGTTTATTTTCCATGTGTC 3 3077
1041518 N/A N/A 440776 440795 CTTCCTCCCCAAGAACAGAA 88 3078
1041550 N/A N/A 441384 441403 CAGTGCCTAACCAGTTGAGA 28 3079
1041582 N/A N/A 441650 441669 CCAGAGACCCAAATCCGCAC 65 3080
1041614 N/A N/A 442275 442294 CATCCCCAAACTAAACACCC 95 3081
1041646 N/A N/A 442820 442839 CTAACCTACTTCCTACCCAA 133 3082
1041678 N/A N/A 443164 443183 AGCCTTAGAAACAGGAACGG 46 3083
1041710 N/A N/A 443556 443575 GCCCTAATAACACAGAGCCT 142 3084
1041742 N/A N/A 444005 444024 CGGCACAAATCCAGGGCTGG 87 3085
1041774 N/A N/A 444387 444406 TAGTTAAAAATAAGGTATCG 87 3086
1041806 N/A N/A 445299 445318 TTCAGTAAACCCACACCCTA 110 3087
1041838 N/A N/A 445628 445647 TGGCGAAATTATTAAATTGG 102 3088
1041870 N/A N/A 445919 445938 CACGCATATTTATGCTGTTT 86 3089
1041902 N/A N/A 446110 446129 GGATGGACGAACCTAGACAG 34 3090
1041934 N/A N/A 446718 446737 ATATCCTGTTTCAAACACCC 43 3091
1041966 N/A N/A 446947 446966 GATTTTATTGAATCACACTT 19 3092
1041998 N/A N/A 447903 447922 CAACCATTCCAGACTGAGCT 109 3093
1042030 N/A N/A 448548 448567 ACATGCAAGCCTGATGTGGT 121 3094
1042062 N/A N/A 448818 448837 CTAAAACACACCAGACCTCC 91 3095
1042094 N/A N/A 449387 449406 TAGCTTCAAAATATTGTTAT 62 3096
1042126 N/A N/A 449684 449703 TAGGTTTGTCATAAGGATAT 11 3097
1042158 N/A N/A 449978 449997 GCCACGACCAGATATCAGCT 39 3098
1042190 N/A N/A 450570 450589 ACTCCAAATCTCCAAAGACA 95 3099
1042222 N/A N/A 451238 451257 CTTCTTGAACCCTCACTGGT 119 3100
1042254 N/A N/A 451682 451701 TCCGCATCTCAAAACTCCAA 28 3101
1042286 N/A N/A 451968 451987 GGACACCTACCCATGGAGAG 57 3102
1042318 N/A N/A 452311 452330 ACTGTATTCTAAGTAGGAGG 23 3103
1042350 N/A N/A 452636 452655 CCTCCTGACCTCTACCCTTG 77 3104
1042382 N/A N/A 453115 453134 GATTTCCACAGATTGTTGCT 66 3105
1042414 N/A N/A 453899 453918 CCTCTAGAACAAAATACATA 36 3106
1042446 N/A N/A 455060 455079 ATCTGTTTTTAAAAGATCCA 71 3107
1042478 N/A N/A 455364 455383 AACCACAAGCCAACAGGCCT 114 3108
1042510 N/A N/A 456663 456682 TGTGAGTTCCAAGAAGCAGG 54 3109
1042542 N/A N/A 457069 457088 CATTTTATTCTTGTTTGATT 149 3110
表 42 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
994630 N/A N/A 85516 85535 GTTTGATATGCTATGCTCAC 12 219
994693 N/A N/A 184184 184203 TCAGGTTTATATGTATACAA 2 149
994706 N/A N/A 217284 217303 GTTATGTTTAAGGTATTTTC 5 540
994735 N/A N/A 297005 297024 GTTTGCATTAAATGACTGTG 1 310
1054946 101 120 2611 2630 CTGTTGCTCTGGCTGCTGCT 10 3111
1054950 110 129 2620 2639 TTGCGGCTGCTGTTGCTCTG 14 3112
1054955 117 136 2627 2646 CAATGTCTTGCGGCTGCTGT 24 3113
1054966 248 267 10659 10678 CCTGGTGACTTGATGCACGA 25 3114
1054972 552 571 178162 178181 ATCAGTTCCTTGCAGCAGAT 3 3115
1054978 561 580 178171 178190 CCATAAGCTATCAGTTCCTT 2 3116
1054983 568 587 178178 178197 TGGAGAACCATAAGCTATCA 8 3117
1054989 586 605 178196 178215 CATGTGCTTTCATCACAATG 63 3118
1054994 592 611 178202 178221 CTGTACCATGTGCTTTCATC 2 3119
1055000 3487 3506 457740 457759 TAAATACTGTGTTATTTTAG 72 3120
1055004 5497 5516 459750 459769 GGTATTTGTTCAGTTTAGTT 6 3121
1055008 5503 5522 459756 459775 AAGTCAGGTATTTGTTCAGT 5 3122
1055014 6028 6047 460281 460300 GTTTAGTGGATCCAGTCAAT 16 3123
1055018 6035 6054 460288 460307 AGTGTTGGTTTAGTGGATCC 32 3124
1055023 6044 6063 460297 460316 TCCCATCTTAGTGTTGGTTT 28 3125
1055029 9484 9503 463737 463756 TTAGAGATTGTTGTTATTGT 13 3126
1055034 9490 9509 463743 463762 AAATTCTTAGAGATTGTTGT 14 3127
1055039 10090 10109 464343 464362 TGATCTGATATTAAAACATC 78 3128
1055044 10097 10116 464350 464369 TGGGTAATGATCTGATATTA 13 3129
1055050 10106 10125 464359 464378 GGCATATGGTGGGTAATGAT 12 3130
1055056 196 215 9912 9931 AGTAGTTTTTGTGAGGTAAA 11 3131
1055060 202 221 9918 9937 GCTTGTAGTAGTTTTTGTGA 29 3132
1055064 N/A N/A 17720 17739 TTTTCTATTTGCACTAGCTG 65 3133
1055070 N/A N/A 17728 17747 ATGTCACCTTTTCTATTTGC 3 3134
1055076 N/A N/A 24689 24708 AAACACTAGAAATCCAGGGA 7 3135
1055082 N/A N/A 85508 85527 TGCTATGCTCACAGAGAACC 78 3136
1055093 N/A N/A 85524 85543 TACAGTTAGTTTGATATGCT 25 3137
1055098 N/A N/A 108194 108213 GGAATAAATTATTTACTGCG 5 3138
1055104 N/A N/A 148323 148342 TACTATGTATTTGCCACAGT 6 3139
149434 149453
1055110 N/A N/A 179786 179805 ATATTTAATCATGTTCCCGA 13 3140
1055115 N/A N/A 179792 179811 ATAGTTATATTTAATCATGT 67 3141
1055120 N/A N/A 184176 184195 ATATGTATACAATTCTGACA 38 3142
1055131 N/A N/A 184192 184211 CAATGTTCTCAGGTTTATAT 15 3143
1055137 N/A N/A 203033 203052 CCTTTCTTCTTTGTTCATAG 6 3144
1055142 N/A N/A 203039 203058 CTTGTTCCTTTCTTCTTTGT 31 3145
1055148 N/A N/A 203883 203902 ATTTATCCTCAGGATGCAAA 55 3146
1055154 N/A N/A 203892 203911 TTTGTTTAGATTTATCCTCA 6 3147
1055159 N/A N/A 210724 210743 ATACTCCATTTTTCCTTCTA 19 3148
1055164 N/A N/A 210731 210750 ATGTGTAATACTCCATTTTT 25 3149
1055170 N/A N/A 210740 210759 TTATTACAAATGTGTAATAC 107 3150
1055176 N/A N/A 212029 212048 TATGTTAGTCATTTCTCTCT 28 3151
1055181 N/A N/A 212035 212054 CAAGTCTATGTTAGTCATTT 10 3152
1055187 N/A N/A 217276 217295 TAAGGTATTTTCATGGAGTT 12 3153
1055198 N/A N/A 217292 217311 TTGTAACAGTTATGTTTAAG 43 3154
1055204 N/A N/A 226990 227009 TTTACTCATTCTACCTTCAA 66 3155
1055209 N/A N/A 226997 227016 TTGGTTATTTACTCATTCTA 20 3156
1055215 N/A N/A 227006 227025 TCCATAAACTTGGTTATTTA 25 3157
1055221 N/A N/A 251494 251513 TTAGCTTTTCAAATACTAAA 91 3158
1055227 N/A N/A 251503 251522 TCAGCATACTTAGCTTTTCA 11 3159
1055232 N/A N/A 251510 251529 GACAGTGTCAGCATACTTAG 12 3160
1055238 N/A N/A 273793 273812 TACCCAGGTTATTACACTGT 116 3161
1055244 N/A N/A 284229 284248 TTGGGTTTTTCTGTACAAAG 1 3162
1055249 N/A N/A 284235 284254 TTTTGTTTGGGTTTTTCTGT 1 3163
1055255 N/A N/A 284335 284354 CTAGTTCTTATCACTATTCA 7 3164
1055260 N/A N/A 284342 284361 ATGTCAACTAGTTCTTATCA 5 3165
1055266 N/A N/A 284351 284370 GACTAAACAATGTCAACTAG 12 3166
1055272 N/A N/A 291011 291030 TGGGTTTTTAGTTTTCCTTC 4 3167
1055277 N/A N/A 291017 291036 AGGTCCTGGGTTTTTAGTTT 3 3168
1055283 N/A N/A 296997 297016 TAAATGACTGTGGTGCAGCC 9 3169
1055294 N/A N/A 297013 297032 AAGCCAGTGTTTGCATTAAA 1 3170
1055300 N/A N/A 306737 306756 AAGGGCCACTAAATCTGACC 22 3171
1055306 N/A N/A 318477 318496 ATTTCTTTTTTTTTTAAGTT 103 3172
1055311 N/A N/A 318486 318505 GTGTTTGATATTTCTTTTTT 1 3173
1055317 N/A N/A 318495 318514 CTTTCAAATGTGTTTGATAT 3 3174
1055323 N/A N/A 332356 332375 TTATAACAATTTGCATAGTC 4 3175
1055328 N/A N/A 332363 332382 GGGAGTATTATAACAATTTG 1 3176
1055334 N/A N/A 332372 332391 TATTTTCCAGGGAGTATTAT 36 3177
1055340 N/A N/A 347819 347838 CATTATCTAGTTTCTGGAAA 28 3178
1055345 N/A N/A 347825 347844 AATGGTCATTATCTAGTTTC 7 3179
1055351 N/A N/A 353593 353612 CTAAATCTGACTTACAAAGG 121 3180
1055357 N/A N/A 377459 377478 TAAAACCAATACATTAACAT 117 3181
1055363 N/A N/A 410197 410216 CATTATGCTTTAAGATCACA 5 3182
表 43 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994311 103 122 2613 2632 TGCTGTTGCTCTGGCTGCTG 33 257
994313 111 130 2621 2640 CTTGCGGCTGCTGTTGCTCT 14 413
994328 562 581 178172 178191 ACCATAAGCTATCAGTTCCT 2 337
994599 204 223 9920 9939 GTGCTTGTAGTAGTTTTTGT 23 293
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 1 138
994701 N/A N/A 203893 203912 GTTTGTTTAGATTTATCCTC 2 150
994717 N/A N/A 251504 251523 GTCAGCATACTTAGCTTTTC 8 152
1040945 N/A N/A 179793 179812 CATAGTTATATTTAATCATG 52 828
1054956 119 138 2629 2648 AACAATGTCTTGCGGCTGCT 24 3183
1054962 243 262 10654 10673 TGACTTGATGCACGATGCTC 10 3184
1054967 249 268 10660 10679 CCCTGGTGACTTGATGCACG 23 3185
1054973 554 573 178164 178183 CTATCAGTTCCTTGCAGCAG 3 3186
1054984 570 589 178180 178199 AATGGAGAACCATAAGCTAT 26 3187
1054990 587 606 178197 178216 CCATGTGCTTTCATCACAAT 20 3188
1054995 593 612 N/A N/A ACTGTACCATGTGCTTTCAT 1 3189
1055001 5489 5508 459742 459761 TTCAGTTTAGTTGCAGCCAT 7 3190
1055005 5498 5517 459751 459770 AGGTATTTGTTCAGTTTAGT 7 3191
1055009 5505 5524 459758 459777 AAAAGTCAGGTATTTGTTCA 15 3192
1055015 6030 6049 460283 460302 TGGTTTAGTGGATCCAGTCA 18 3193
1055019 6036 6055 460289 460308 TAGTGTTGGTTTAGTGGATC 23 3194
1055024 9476 9495 463729 463748 TGTTGTTATTGTATAGATAC 9 3195
1055030 9485 9504 463738 463757 CTTAGAGATTGTTGTTATTG 15 3196
1055035 9492 9511 463745 463764 GGAAATTCTTAGAGATTGTT 12 3197
1055040 10092 10111 464345 464364 AATGATCTGATATTAAAACA 43 3198
1055045 10098 10117 464351 464370 GTGGGTAATGATCTGATATT 13 3199
1055051 188 207 N/A N/A TTGTGAGGTAAAACTGTAAA 137 3200
1055057 197 216 9913 9932 TAGTAGTTTTTGTGAGGTAA 12 3201
1055065 N/A N/A 17722 17741 CCTTTTCTATTTGCACTAGC 28 3202
1055071 N/A N/A 17729 17748 AATGTCACCTTTTCTATTTG 16 3203
1055077 N/A N/A 36482 36501 AACTCTCTTAAGTACTTATA 16 3204
1055083 N/A N/A 85510 85529 TATGCTATGCTCACAGAGAA 55 3205
1055088 N/A N/A 85517 85536 AGTTTGATATGCTATGCTCA 8 3206
1055094 N/A N/A 85526 85545 CTTACAGTTAGTTTGATATG 26 3207
1055099 N/A N/A 125427 125446 AGCTTCCAGATAAAACCTCC 61 3208
1055105 N/A N/A 179272 179291 TTCAAAATTCTCAGCATTGG 5 3209
1055111 N/A N/A 179787 179806 TATATTTAATCATGTTCCCG 13 3210
1055121 N/A N/A 184178 184197 TTATATGTATACAATTCTGA 67 3211
1055126 N/A N/A 184185 184204 CTCAGGTTTATATGTATACA 1 3212
1055132 N/A N/A 184194 184213 GGCAATGTTCTCAGGTTTAT 1 3213
1055138 N/A N/A 203034 203053 TCCTTTCTTCTTTGTTCATA 9 3214
1055143 N/A N/A 203040 203059 TCTTGTTCCTTTCTTCTTTG 20 3215
1055149 N/A N/A 203885 203904 AGATTTATCCTCAGGATGCA 26 3216
1055160 N/A N/A 210726 210745 TAATACTCCATTTTTCCTTC 25 3217
1055165 N/A N/A 210732 210751 AATGTGTAATACTCCATTTT 51 3218
1055171 N/A N/A 212021 212040 TCATTTCTCTCTGGCTGTGC 27 3219
1055177 N/A N/A 212030 212049 CTATGTTAGTCATTTCTCTC 15 3220
1055182 N/A N/A 212037 212056 ATCAAGTCTATGTTAGTCAT 11 3221
1055188 N/A N/A 217278 217297 TTTAAGGTATTTTCATGGAG 7 3222
1055193 N/A N/A 217285 217304 AGTTATGTTTAAGGTATTTT 53 3223
1055199 N/A N/A 217294 217313 ACTTGTAACAGTTATGTTTA 44 3224
1055205 N/A N/A 226992 227011 TATTTACTCATTCTACCTTC 63 3225
1055210 N/A N/A 226998 227017 CTTGGTTATTTACTCATTCT 21 3226
1055216 N/A N/A 228677 228696 GGCTGATTCTAGTACTGTGA 51 3227
1055222 N/A N/A 251496 251515 ACTTAGCTTTTCAAATACTA 30 3228
1055233 N/A N/A 251512 251531 AGGACAGTGTCAGCATACTT 14 3229
1055239 N/A N/A 284221 284240 TTCTGTACAAAGTTCAGTTG 54 3230
1055245 N/A N/A 284230 284249 TTTGGGTTTTTCTGTACAAA ＜1 3231
1055250 N/A N/A 284237 284256 AGTTTTGTTTGGGTTTTTCT ＜1 3232
1055256 N/A N/A 284337 284356 AACTAGTTCTTATCACTATT 37 3233
1055261 N/A N/A 284343 284362 AATGTCAACTAGTTCTTATC 2 3234
1055267 N/A N/A 288842 288861 TATAAAATTCACCTAAAATT 110 3235
1055273 N/A N/A 291012 291031 CTGGGTTTTTAGTTTTCCTT 1 3236
1055278 N/A N/A 291018 291037 TAGGTCCTGGGTTTTTAGTT 3 3237
1055284 N/A N/A 296999 297018 ATTAAATGACTGTGGTGCAG 3 3238
1055289 N/A N/A 297006 297025 TGTTTGCATTAAATGACTGT 27 3239
1055295 N/A N/A 297015 297034 AAAAGCCAGTGTTTGCATTA 2 3240
1055301 N/A N/A 306738 306757 TAAGGGCCACTAAATCTGAC 12 3241
306824 306843
1055307 N/A N/A 318479 318498 ATATTTCTTTTTTTTTTAAG 134 3242
1055312 N/A N/A 318487 318506 TGTGTTTGATATTTCTTTTT ＜1 3243
1055318 N/A N/A 318632 318651 ATGCAAGGTCCAGGGAATAC 1 3244
1055324 N/A N/A 332358 332377 TATTATAACAATTTGCATAG 46 3245
1055329 N/A N/A 332364 332383 AGGGAGTATTATAACAATTT 1 3246
1055335 N/A N/A 333552 333571 TATGAGTAATTAGCACAAAG 11 3247
1055341 N/A N/A 347820 347839 TCATTATCTAGTTTCTGGAA 6 3248
1055346 N/A N/A 347826 347845 AAATGGTCATTATCTAGTTT 5 3249
1055352 N/A N/A 353767 353786 ACTTCCAATTTTGAAATACT 10 3250
1055358 N/A N/A 389235 389254 GAAAGCCCCAGCACATAAAT 114 3251
1055364 N/A N/A 420350 420369 TGAAAGCTGGCCGATATCCC 65 3252
表 44 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994312 105 124 2615 2634 GCTGCTGTTGCTCTGGCTGC 48 335
994447 5491 5510 459744 459763 TGTTCAGTTTAGTTGCAGCC 12 274
994449 5499 5518 459752 459771 CAGGTATTTGTTCAGTTTAG 8 430
994561 9486 9505 463739 463758 TCTTAGAGATTGTTGTTATT 13 444
994597 198 217 9914 9933 GTAGTAGTTTTTGTGAGGTA 10 137
994601 206 225 9922 9941 TGGTGCTTGTAGTAGTTTTT 31 449
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
994703 N/A N/A 212031 212050 TCTATGTTAGTCATTTCTCT 21 306
994731 N/A N/A 284231 284250 GTTTGGGTTTTTCTGTACAA 2 621
1040848 N/A N/A 96129 96148 CACTTTCTAGATTATTCTTA 102 748
1054951 112 131 2622 2641 TCTTGCGGCTGCTGTTGCTC 14 3253
1054957 121 140 2631 2650 GAAACAATGTCTTGCGGCTG 15 3254
1054963 244 263 10655 10674 GTGACTTGATGCACGATGCT 8 3255
1054968 250 269 10661 10680 ACCCTGGTGACTTGATGCAC 20 3256
1054974 556 575 178166 178185 AGCTATCAGTTCCTTGCAGC 11 3257
1054979 563 582 178173 178192 AACCATAAGCTATCAGTTCC 7 3258
1054985 572 591 178182 178201 ACAATGGAGAACCATAAGCT 101 3259
1054991 588 607 178198 178217 ACCATGTGCTTTCATCACAA 3 3260
1054996 594 613 N/A N/A AACTGTACCATGTGCTTTCA 3 3261
1055010 5507 5526 459760 459779 AGAAAAGTCAGGTATTTGTT 14 3262
1055016 6031 6050 460284 460303 TTGGTTTAGTGGATCCAGTC 31 3263
1055020 6037 6056 460290 460309 TTAGTGTTGGTTTAGTGGAT 20 3264
1055025 9478 9497 463731 463750 ATTGTTGTTATTGTATAGAT 18 3265
1055036 9494 9513 463747 463766 ATGGAAATTCTTAGAGATTG 16 3266
1055041 10093 10112 464346 464365 TAATGATCTGATATTAAAAC 111 3267
1055046 10099 10118 464352 464371 GGTGGGTAATGATCTGATAT 34 3268
1055052 190 209 N/A N/A TTTTGTGAGGTAAAACTGTA 136 3269
1055066 N/A N/A 17723 17742 ACCTTTTCTATTTGCACTAG 19 3270
1055072 N/A N/A 17730 17749 AAATGTCACCTTTTCTATTT 56 3271
1055078 N/A N/A 36986 37005 GCTATTTTTTCCAGAAAGTC 6 3272
1055084 N/A N/A 85512 85531 GATATGCTATGCTCACAGAG 23 3273
1055089 N/A N/A 85518 85537 TAGTTTGATATGCTATGCTC 33 3274
1055100 N/A N/A 133992 134011 AATTTTTTTTAACATCTTGC 88 3275
1055106 N/A N/A 179779 179798 ATCATGTTCCCGATATTGGA 15 3276
1055112 N/A N/A 179788 179807 TTATATTTAATCATGTTCCC 11 3277
1055116 N/A N/A 179795 179814 AACATAGTTATATTTAATCA 132 3278
1055122 N/A N/A 184180 184199 GTTTATATGTATACAATTCT 26 3279
1055127 N/A N/A 184186 184205 TCTCAGGTTTATATGTATAC 4 3280
1055133 N/A N/A 187811 187830 TCACAGGGAATAATGAAGAG 73 3281
1055139 N/A N/A 203035 203054 TTCCTTTCTTCTTTGTTCAT 45 3282
1055144 N/A N/A 203041 203060 CTCTTGTTCCTTTCTTCTTT 20 3283
1055150 N/A N/A 203887 203906 TTAGATTTATCCTCAGGATG 51 3284
1055155 N/A N/A 203894 203913 GGTTTGTTTAGATTTATCCT 11 3285
1055161 N/A N/A 210727 210746 GTAATACTCCATTTTTCCTT 4 3286
1055166 N/A N/A 210733 210752 AAATGTGTAATACTCCATTT 53 3287
1055172 N/A N/A 212023 212042 AGTCATTTCTCTCTGGCTGT 53 3288
1055183 N/A N/A 212039 212058 AAATCAAGTCTATGTTAGTC 63 3289
1055189 N/A N/A 217280 217299 TGTTTAAGGTATTTTCATGG 8 3290
1055194 N/A N/A 217286 217305 CAGTTATGTTTAAGGTATTT 19 3291
1055200 N/A N/A 222603 222622 CTGTTCTTAGCTTCCCAGCT 39 3292
1055206 N/A N/A 226993 227012 TTATTTACTCATTCTACCTT 82 3293
1055211 N/A N/A 226999 227018 ACTTGGTTATTTACTCATTC 17 3294
1055217 N/A N/A 230285 230304 AATCTCCAGTTATGAGTAAG 82 3295
1055223 N/A N/A 251498 251517 ATACTTAGCTTTTCAAATAC 83 3296
1055228 N/A N/A 251505 251524 TGTCAGCATACTTAGCTTTT 32 3297
1055234 N/A N/A 251514 251533 CCAGGACAGTGTCAGCATAC 29 3298
1055240 N/A N/A 284223 284242 TTTTCTGTACAAAGTTCAGT 4 3299
1055251 N/A N/A 284239 284258 TTAGTTTTGTTTGGGTTTTT 2 3300
1055257 N/A N/A 284338 284357 CAACTAGTTCTTATCACTAT 15 3301
1055262 N/A N/A 284344 284363 CAATGTCAACTAGTTCTTAT 4 3302
1055268 N/A N/A 291004 291023 TTAGTTTTCCTTCTTGTCTT 7 3303
1055274 N/A N/A 291013 291032 CCTGGGTTTTTAGTTTTCCT 3 3304
1055279 N/A N/A 291020 291039 ATTAGGTCCTGGGTTTTTAG 3 3305
1055285 N/A N/A 297001 297020 GCATTAAATGACTGTGGTGC 5 3306
1055290 N/A N/A 297007 297026 GTGTTTGCATTAAATGACTG 4 3307
1055296 N/A N/A 306730 306749 ACTAAATCTGACCTTCCTCA 35 3308
1055302 N/A N/A 306741 306760 TGGTAAGGGCCACTAAATCT 4 3309
306827 306846
1055308 N/A N/A 318481 318500 TGATATTTCTTTTTTTTTTA 104 3310
1055313 N/A N/A 318488 318507 ATGTGTTTGATATTTCTTTT 1 3311
1055319 N/A N/A 324476 324495 TGATCTAAATTGTGTCTTTT 17 3312
1055325 N/A N/A 332359 332378 GTATTATAACAATTTGCATA 6 3313
1055330 N/A N/A 332365 332384 CAGGGAGTATTATAACAATT 2 3314
1055336 N/A N/A 334250 334269 TCATAGAAGCATTCTGTGTT 90 3315
1055342 N/A N/A 347821 347840 GTCATTATCTAGTTTCTGGA 2 3316
1055347 N/A N/A 347827 347846 CAAATGGTCATTATCTAGTT 10 3317
1055353 N/A N/A 355980 355999 ATCTGCTAGGCATGCGGGAT 27 3318
1055359 N/A N/A 396488 396507 TGATTTGTACACACCCAGCA 62 3319
1055365 N/A N/A 432459 432478 GCACTGATCCAATAAAACCC 93 3320
表 45 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 2 138
994690 N/A N/A 179789 179808 GTTATATTTAATCATGTTCC 4 538
994734 N/A N/A 291014 291033 TCCTGGGTTTTTAGTTTTCC 2 232
1041358 N/A N/A 438300 438319 GAGAGTATAAAAATTATCTC 93 3073
1054947 107 126 2617 2636 CGGCTGCTGTTGCTCTGGCT 25 3321
1054952 113 132 2623 2642 GTCTTGCGGCTGCTGTTGCT 16 3322
1054964 245 264 10656 10675 GGTGACTTGATGCACGATGC 7 3323
1054969 252 271 10663 10682 CCACCCTGGTGACTTGATGC 13 3324
1054975 558 577 178168 178187 TAAGCTATCAGTTCCTTGCA 5 3325
1054980 564 583 178174 178193 GAACCATAAGCTATCAGTTC 24 3326
1054986 580 599 178190 178209 CTTTCATCACAATGGAGAAC 101 3327
1054992 589 608 178199 178218 TACCATGTGCTTTCATCACA 6 3328
1054997 596 615 N/A N/A AAAACTGTACCATGTGCTTT 4 3329
1055002 5493 5512 459746 459765 TTTGTTCAGTTTAGTTGCAG 17 3330
1055006 5500 5519 459753 459772 TCAGGTATTTGTTCAGTTTA 6 3331
1055011 5509 5528 459762 459781 AAAGAAAAGTCAGGTATTTG 42 3332
1055017 6032 6051 460285 460304 GTTGGTTTAGTGGATCCAGT 42 3333
1055021 6038 6057 460291 460310 CTTAGTGTTGGTTTAGTGGA 28 3334
1055026 9480 9499 463733 463752 AGATTGTTGTTATTGTATAG 20 3335
1055031 9487 9506 463740 463759 TTCTTAGAGATTGTTGTTAT 20 3336
1055037 9496 9515 463749 463768 TTATGGAAATTCTTAGAGAT 67 3337
1055042 10094 10113 464347 464366 GTAATGATCTGATATTAAAA 54 3338
1055047 10100 10119 464353 464372 TGGTGGGTAATGATCTGATA 14 3339
1055053 192 211 N/A N/A GTTTTTGTGAGGTAAAACTG 111 3340
1055058 199 218 9915 9934 TGTAGTAGTTTTTGTGAGGT 19 3341
1055061 208 227 9924 9943 CTTGGTGCTTGTAGTAGTTT 25 3342
1055067 N/A N/A 17724 17743 CACCTTTTCTATTTGCACTA 23 3343
1055073 N/A N/A 17732 17751 TCAAATGTCACCTTTTCTAT 52 3344
1055079 N/A N/A 49576 49595 ATAGCAAGTCCCCTGAAGCT 83 3345
1055085 N/A N/A 85513 85532 TGATATGCTATGCTCACAGA 25 3346
1055090 N/A N/A 85519 85538 TTAGTTTGATATGCTATGCT 36 3347
1055095 N/A N/A 99353 99372 CACAGAACACTTTTTCCAGA 41 3348
1055101 N/A N/A 144499 144518 ATCACACAGCAGCATGTTTA 72 3349
1055107 N/A N/A 179781 179800 TAATCATGTTCCCGATATTG 21 3350
1055117 N/A N/A 179797 179816 CTAACATAGTTATATTTAAT 121 3351
1055123 N/A N/A 184181 184200 GGTTTATATGTATACAATTC 3 3352
1055128 N/A N/A 184187 184206 TTCTCAGGTTTATATGTATA 5 3353
1055134 N/A N/A 203027 203046 TTCTTTGTTCATAGGAGAAC 91 3354
1055140 N/A N/A 203036 203055 GTTCCTTTCTTCTTTGTTCA 17 3355
1055145 N/A N/A 203043 203062 ACCTCTTGTTCCTTTCTTCT 10 3356
1055151 N/A N/A 203889 203908 GTTTAGATTTATCCTCAGGA 3 3357
1055156 N/A N/A 203895 203914 GGGTTTGTTTAGATTTATCC 19 3358
1055162 N/A N/A 210728 210747 TGTAATACTCCATTTTTCCT 15 3359
1055167 N/A N/A 210734 210753 CAAATGTGTAATACTCCATT 16 3360
1055173 N/A N/A 212025 212044 TTAGTCATTTCTCTCTGGCT 50 3361
1055178 N/A N/A 212032 212051 GTCTATGTTAGTCATTTCTC 13 3362
1055184 N/A N/A 212041 212060 AAAAATCAAGTCTATGTTAG 118 3363
1055190 N/A N/A 217281 217300 ATGTTTAAGGTATTTTCATG 41 3364
1055195 N/A N/A 217287 217306 ACAGTTATGTTTAAGGTATT 39 3365
1055201 N/A N/A 226199 226218 AAAACAGACTTCGATTTGGA 70 3366
1055207 N/A N/A 226994 227013 GTTATTTACTCATTCTACCT 42 3367
1055212 N/A N/A 227000 227019 AACTTGGTTATTTACTCATT 25 3368
1055218 N/A N/A 233991 234010 AAGTTGGAGAAGTCACCAGC 103 3369
1055224 N/A N/A 251500 251519 GCATACTTAGCTTTTCAAAT 6 3370
1055229 N/A N/A 251506 251525 GTGTCAGCATACTTAGCTTT 27 3371
1055235 N/A N/A 254560 254579 TCTTGGAGGTGACATTTGTG 55 3372
1055241 N/A N/A 284225 284244 GTTTTTCTGTACAAAGTTCA 2 3373
1055246 N/A N/A 284232 284251 TGTTTGGGTTTTTCTGTACA 1 3374
1055252 N/A N/A 284241 284260 CTTTAGTTTTGTTTGGGTTT 2 3375
1055258 N/A N/A 284339 284358 TCAACTAGTTCTTATCACTA 4 3376
1055263 N/A N/A 284345 284364 ACAATGTCAACTAGTTCTTA 2 3377
1055269 N/A N/A 291006 291025 TTTTAGTTTTCCTTCTTGTC 5 3378
1055280 N/A N/A 291022 291041 AGATTAGGTCCTGGGTTTTT 2 3379
1055286 N/A N/A 297002 297021 TGCATTAAATGACTGTGGTG 4 3380
1055291 N/A N/A 297008 297027 AGTGTTTGCATTAAATGACT 5 3381
1055297 N/A N/A 306732 306751 CCACTAAATCTGACCTTCCT 37 3382
1055303 N/A N/A 306746 306765 TCCATTGGTAAGGGCCACTA 2 3383
1055309 N/A N/A 318483 318502 TTTGATATTTCTTTTTTTTT 96 3384
1055314 N/A N/A 318489 318508 AATGTGTTTGATATTTCTTT 1 3385
1055320 N/A N/A 326832 326851 CAGTTTTGAGATGGTTTGAA 3 3386
1055326 N/A N/A 332360 332379 AGTATTATAACAATTTGCAT 22 3387
1055331 N/A N/A 332366 332385 CCAGGGAGTATTATAACAAT 2 3388
1055337 N/A N/A 347813 347832 CTAGTTTCTGGAAAGTAATG 36 3389
1055343 N/A N/A 347822 347841 GGTCATTATCTAGTTTCTGG 1 3390
1055348 N/A N/A 347829 347848 AACAAATGGTCATTATCTAG 9 3391
1055354 N/A N/A 358326 358345 CCAAATTCCTGGTTGCTGTG 4 3392
1055360 N/A N/A 397561 397580 AGGGCCTCTTGGATTTTGTT 130 3393
表 46 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994314 246 265 10657 10676 TGGTGACTTGATGCACGATG 12 491
994329 590 609 178200 178219 GTACCATGTGCTTTCATCAC 5 415
994465 6033 6052 460286 460305 TGTTGGTTTAGTGGATCCAG 21 432
994467 6040 6059 460293 460312 ATCTTAGTGTTGGTTTAGTG 20 588
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 4 138
994700 N/A N/A 203037 203056 TGTTCCTTTCTTCTTTGTTC 10 72
994761 N/A N/A 347823 347842 TGGTCATTATCTAGTTTCTG 2 469
1054948 108 127 2618 2637 GCGGCTGCTGTTGCTCTGGC 57 3394
1054953 114 133 2624 2643 TGTCTTGCGGCTGCTGTTGC 16 3395
1054970 254 273 10665 10684 GACCACCCTGGTGACTTGAT 9 3396
1054976 559 578 178169 178188 ATAAGCTATCAGTTCCTTGC 11 3397
1054981 565 584 178175 178194 AGAACCATAAGCTATCAGTT 7 3398
1054987 582 601 178192 178211 TGCTTTCATCACAATGGAGA 62 3399
1054998 598 617 N/A N/A GGAAAACTGTACCATGTGCT 4 3400
1055003 5495 5514 459748 459767 TATTTGTTCAGTTTAGTTGC 9 3401
1055007 5501 5520 459754 459773 GTCAGGTATTTGTTCAGTTT 9 3402
1055012 6024 6043 460277 460296 AGTGGATCCAGTCAATTCAA 34 3403
1055027 9482 9501 463735 463754 AGAGATTGTTGTTATTGTAT 16 3404
1055032 9488 9507 463741 463760 ATTCTTAGAGATTGTTGTTA 21 3405
1055038 10086 10105 464339 464358 CTGATATTAAAACATCCAGT 21 3406
1055043 10095 10114 464348 464367 GGTAATGATCTGATATTAAA 15 3407
1055048 10102 10121 464355 464374 TATGGTGGGTAATGATCTGA 16 3408
1055054 194 213 9910 9929 TAGTTTTTGTGAGGTAAAAC 83 3409
1055059 200 219 9916 9935 TTGTAGTAGTTTTTGTGAGG 28 3410
1055062 N/A N/A 17716 17735 CTATTTGCACTAGCTGCCTA 75 3411
1055068 N/A N/A 17725 17744 TCACCTTTTCTATTTGCACT 10 3412
1055074 N/A N/A 17734 17753 TCTCAAATGTCACCTTTTCT 44 3413
1055080 N/A N/A 54036 54055 AACCATATGACATCTCAACA 33 3414
1055086 N/A N/A 85514 85533 TTGATATGCTATGCTCACAG 18 3415
1055091 N/A N/A 85520 85539 GTTAGTTTGATATGCTATGC 36 3416
1055096 N/A N/A 103883 103902 CAACTGAAAATTCTACACAC 110 3417
1055102 N/A N/A 147181 147200 CAGTAGTCTCCCCATAGCCA 76 3418
1055108 N/A N/A 179783 179802 TTTAATCATGTTCCCGATAT 57 3419
1055113 N/A N/A 179790 179809 AGTTATATTTAATCATGTTC 17 3420
1055118 N/A N/A 179799 179818 CACTAACATAGTTATATTTA 72 3421
1055124 N/A N/A 184182 184201 AGGTTTATATGTATACAATT 13 3422
1055129 N/A N/A 184188 184207 GTTCTCAGGTTTATATGTAT 5 3423
1055135 N/A N/A 203029 203048 TCTTCTTTGTTCATAGGAGA 147 3424
1055146 N/A N/A 203045 203064 CAACCTCTTGTTCCTTTCTT 52 3425
1055152 N/A N/A 203890 203909 TGTTTAGATTTATCCTCAGG 5 3426
1055157 N/A N/A 210720 210739 TCCATTTTTCCTTCTAGATT 19 3427
1055163 N/A N/A 210729 210748 GTGTAATACTCCATTTTTCC 5 3428
1055168 N/A N/A 210736 210755 TACAAATGTGTAATACTCCA 6 3429
1055174 N/A N/A 212027 212046 TGTTAGTCATTTCTCTCTGG 23 3430
1055179 N/A N/A 212033 212052 AGTCTATGTTAGTCATTTCT 24 3431
1055185 N/A N/A 213048 213067 GATGATAAATTAAGGCAGAG 22 3432
1055191 N/A N/A 217282 217301 TATGTTTAAGGTATTTTCAT 47 3433
1055196 N/A N/A 217288 217307 AACAGTTATGTTTAAGGTAT 43 3434
1055202 N/A N/A 226986 227005 CTCATTCTACCTTCAACTCT 94 3435
1055208 N/A N/A 226995 227014 GGTTATTTACTCATTCTACC 14 3436
1055213 N/A N/A 227002 227021 TAAACTTGGTTATTTACTCA 79 3437
1055219 N/A N/A 236034 236053 GAGTGAGCATTAGATGGTCA 56 3438
1055225 N/A N/A 251501 251520 AGCATACTTAGCTTTTCAAA 10 3439
1055230 N/A N/A 251507 251526 AGTGTCAGCATACTTAGCTT 16 3440
1055236 N/A N/A 257663 257682 AGGGAAATGGTCATTTTCTA 87 3441
1055242 N/A N/A 284227 284246 GGGTTTTTCTGTACAAAGTT 4 3442
1055247 N/A N/A 284233 284252 TTGTTTGGGTTTTTCTGTAC 3 3443
1055253 N/A N/A 284331 284350 TTCTTATCACTATTCAGTCA 3 3444
1055259 N/A N/A 284340 284359 GTCAACTAGTTCTTATCACT 2 3445
1055264 N/A N/A 284347 284366 AAACAATGTCAACTAGTTCT 12 3446
1055270 N/A N/A 291008 291027 GTTTTTAGTTTTCCTTCTTG 3 3447
1055275 N/A N/A 291015 291034 GTCCTGGGTTTTTAGTTTTC 2 3448
1055281 N/A N/A 291024 291043 GAAGATTAGGTCCTGGGTTT 5 3449
1055287 N/A N/A 297003 297022 TTGCATTAAATGACTGTGGT 2 3450
1055292 N/A N/A 297009 297028 CAGTGTTTGCATTAAATGAC 3 3451
1055298 N/A N/A 306734 306753 GGCCACTAAATCTGACCTTC 54 3452
1055304 N/A N/A 306748 306767 AATCCATTGGTAAGGGCCAC 4 3453
1055310 N/A N/A 318484 318503 GTTTGATATTTCTTTTTTTT 2 3454
1055315 N/A N/A 318491 318510 CAAATGTGTTTGATATTTCT 3 3455
1055321 N/A N/A 332352 332371 AACAATTTGCATAGTCTCTC 3 3456
1055327 N/A N/A 332361 332380 GAGTATTATAACAATTTGCA 3 3457
1055332 N/A N/A 332368 332387 TTCCAGGGAGTATTATAACA 2 3458
1055338 N/A N/A 347815 347834 ATCTAGTTTCTGGAAAGTAA 22 3459
1055349 N/A N/A 347831 347850 ATAACAAATGGTCATTATCT 43 3460
1055355 N/A N/A 365965 365984 AATCCAAATCTTGTATTCTT 9 3461
1055361 N/A N/A 399995 400014 TCTAGAAATGATTTTGATTA 107 3462
1055366 N/A N/A 439847 439866 TGGGCATTTAAGAAATGCTC 140 3463
表 47 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
994448 5496 5515 459749 459768 GTATTTGTTCAGTTTAGTTG 9 352
994466 6034 6053 460287 460306 GTGTTGGTTTAGTGGATCCA 21 510
994571 10096 10115 464349 464368 GGGTAATGATCTGATATTAA 10 601
994598 201 220 9917 9936 CTTGTAGTAGTTTTTGTGAG 42 215
994605 N/A N/A 17726 17745 GTCACCTTTTCTATTTGCAC 3 138
994702 N/A N/A 210730 210749 TGTGTAATACTCCATTTTTC 8 228
994713 N/A N/A 226996 227015 TGGTTATTTACTCATTCTAC 10 463
994732 N/A N/A 284341 284360 TGTCAACTAGTTCTTATCAC 3 76
994743 N/A N/A 318485 318504 TGTTTGATATTTCTTTTTTT 3 311
994756 N/A N/A 332362 332381 GGAGTATTATAACAATTTGC 1 79
1040299 5502 5521 459755 459774 AGTCAGGTATTTGTTCAGTT 6 2809
1040631 10088 10107 464341 464360 ATCTGATATTAAAACATCCA 18 1280
1054949 109 128 2619 2638 TGCGGCTGCTGTTGCTCTGG 22 3464
1054954 115 134 2625 2644 ATGTCTTGCGGCTGCTGTTG 10 3465
1054965 247 266 10658 10677 CTGGTGACTTGATGCACGAT 21 3466
1054971 256 275 10667 10686 TGGACCACCCTGGTGACTTG 17 3467
1054977 560 579 178170 178189 CATAAGCTATCAGTTCCTTG 5 3468
1054982 566 585 178176 178195 GAGAACCATAAGCTATCAGT 11 3469
1054988 584 603 178194 178213 TGTGCTTTCATCACAATGGA 56 3470
1054993 591 610 178201 178220 TGTACCATGTGCTTTCATCA 3 3471
1054999 600 619 N/A N/A TTGGAAAACTGTACCATGTG 8 3472
1055013 6026 6045 460279 460298 TTAGTGGATCCAGTCAATTC 31 3473
1055022 6042 6061 460295 460314 CCATCTTAGTGTTGGTTTAG 23 3474
1055028 9483 9502 463736 463755 TAGAGATTGTTGTTATTGTA 14 3475
1055033 9489 9508 463742 463761 AATTCTTAGAGATTGTTGTT 19 3476
1055049 10104 10123 464357 464376 CATATGGTGGGTAATGATCT 62 3477
1055055 195 214 9911 9930 GTAGTTTTTGTGAGGTAAAA 8 3478
1055063 N/A N/A 17718 17737 TTCTATTTGCACTAGCTGCC 78 3479
1055069 N/A N/A 17727 17746 TGTCACCTTTTCTATTTGCA 2 3480
1055075 N/A N/A 17736 17755 CCTCTCAAATGTCACCTTTT 85 3481
1055081 N/A N/A 85506 85525 CTATGCTCACAGAGAACCTG 98 3482
1055087 N/A N/A 85515 85534 TTTGATATGCTATGCTCACA 13 3483
1055092 N/A N/A 85522 85541 CAGTTAGTTTGATATGCTAT 25 3484
1055097 N/A N/A 103952 103971 TGTGATTTATCGCTGACCTT 53 3485
1055103 N/A N/A 148568 148587 GAATGGTTCTCTTTTACGGG 8 3486
1055109 N/A N/A 179785 179804 TATTTAATCATGTTCCCGAT 19 3487
1055114 N/A N/A 179791 179810 TAGTTATATTTAATCATGTT 63 3488
1055119 N/A N/A 184174 184193 ATGTATACAATTCTGACAGT 49 3489
1055125 N/A N/A 184183 184202 CAGGTTTATATGTATACAAT 5 3490
1055130 N/A N/A 184190 184209 ATGTTCTCAGGTTTATATGT 5 3491
1055136 N/A N/A 203031 203050 TTTCTTCTTTGTTCATAGGA 71 3492
1055141 N/A N/A 203038 203057 TTGTTCCTTTCTTCTTTGTT 46 3493
1055147 N/A N/A 203047 203066 AACAACCTCTTGTTCCTTTC 13 3494
1055153 N/A N/A 203891 203910 TTGTTTAGATTTATCCTCAG 6 3495
1055158 N/A N/A 210722 210741 ACTCCATTTTTCCTTCTAGA 6 3496
1055169 N/A N/A 210738 210757 ATTACAAATGTGTAATACTC 62 3497
1055175 N/A N/A 212028 212047 ATGTTAGTCATTTCTCTCTG 20 3498
1055180 N/A N/A 212034 212053 AAGTCTATGTTAGTCATTTC 31 3499
1055186 N/A N/A 217274 217293 AGGTATTTTCATGGAGTTTC 3 3500
1055192 N/A N/A 217283 217302 TTATGTTTAAGGTATTTTCA 60 3501
1055197 N/A N/A 217290 217309 GTAACAGTTATGTTTAAGGT 8 3502
1055203 N/A N/A 226988 227007 TACTCATTCTACCTTCAACT 72 3503
1055214 N/A N/A 227004 227023 CATAAACTTGGTTATTTACT 65 3504
1055220 N/A N/A 248565 248584 CCACTACCACCCCCAAACCA 53 3505
1055226 N/A N/A 251502 251521 CAGCATACTTAGCTTTTCAA 16 3506
1055231 N/A N/A 251508 251527 CAGTGTCAGCATACTTAGCT 20 3507
1055237 N/A N/A 259737 259756 CATGTATTGCTAGGAGCCAG 46 3508
1055243 N/A N/A 284228 284247 TGGGTTTTTCTGTACAAAGT 2 3509
1055248 N/A N/A 284234 284253 TTTGTTTGGGTTTTTCTGTA 2 3510
1055254 N/A N/A 284333 284352 AGTTCTTATCACTATTCAGT 2 3511
1055265 N/A N/A 284349 284368 CTAAACAATGTCAACTAGTT 61 3512
1055271 N/A N/A 291010 291029 GGGTTTTTAGTTTTCCTTCT 2 3513
1055276 N/A N/A 291016 291035 GGTCCTGGGTTTTTAGTTTT 3 3514
1055282 N/A N/A 296995 297014 AATGACTGTGGTGCAGCCTC 27 3515
1055288 N/A N/A 297004 297023 TTTGCATTAAATGACTGTGG 2 3516
1055293 N/A N/A 297011 297030 GCCAGTGTTTGCATTAAATG 2 3517
1055299 N/A N/A 306736 306755 AGGGCCACTAAATCTGACCT 118 3518
1055305 N/A N/A 306750 306769 AGAATCCATTGGTAAGGGCC 6 3519
1055316 N/A N/A 318493 318512 TTCAAATGTGTTTGATATTT 12 3520
1055322 N/A N/A 332354 332373 ATAACAATTTGCATAGTCTC 4 3521
1055333 N/A N/A 332370 332389 TTTTCCAGGGAGTATTATAA 21 3522
1055339 N/A N/A 347817 347836 TTATCTAGTTTCTGGAAAGT 39 3523
1055344 N/A N/A 347824 347843 ATGGTCATTATCTAGTTTCT 2 3524
1055350 N/A N/A 347833 347852 TGATAACAAATGGTCATTAT 32 3525
1055356 N/A N/A 372672 372691 CATCAAAATTGTGCACAATT 81 3526
1055362 N/A N/A 402059 402078 TGAAAACATGTTGTGTGATT 57 3527
1055367 N/A N/A 453507 453526 TTGTTGGATTCTTTTTTTCT 27 3528
表 48 在 A-431 細胞中由具有混合 PO/PS 鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體引起的 ATXN1 RNA 減少
化合物編號 SEQ ID NO: 3 起始位點 SEQ ID NO: 3 終止位點 序列 (5' 至 3') ATXN1 ( 對照 %) SEQ ID NO
1054961 193 212 GACTTGATGCACGATGCTCT 8 3529
1054958 187 206 ATGCACGATGCTCTGTAAAG 51 3530
1054959 189 208 TGATGCACGATGCTCTGTAA 42 3531
1054960 191 210 CTTGATGCACGATGCTCTGT 48 3532
實例 3 ：經修飾之寡核苷酸對活體外人類 ATXN1 RNA 之效應，多劑量
在A-431細胞中以各種劑量測試選自以上實例之經修飾之寡核苷酸。使用自由攝取將密度為10,000個細胞/孔之所培養A-431細胞用如以下各表中指定的各種濃度之經修飾之寡核苷酸進行處理。在大約48小時之處理期後，自細胞中分離總RNA且藉由定量即時RTPCR量測ATXN1 RNA水準。如上文所闡述使用人類ATXN1引子探針集RTS37573來量測RNA水準。根據如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整ATXN1水準。結果在以下各表中呈現為ATXN1 RNA之量相對於未經處理之對照之減少百分比。在可能之情形下，在excel中使用數據之對數/直線圖之線性回歸計算每一經修飾之寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50 )。表 49 A-431 細胞中由經修飾之寡核苷酸引起的人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物編號 對照 % IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
994310 60 32 19 12 0.2
994316 36 15 9 9 ＜ 0.1
994318 46 12 9 7 ＜ 0.1
994319 31 13 8 7 ＜ 0.1
994392 50 26 13 10 ＜ 0.1
994421 16 8 8 10 ＜ 0.1
994492 48 25 15 15 ＜ 0.1
994542 55 36 25 22 0.1
994612 22 11 9 9 ＜ 0.1
994613 30 23 15 14 ＜ 0.1
994623 59 50 40 35 0.5
994628 21 9 7 9 ＜ 0.1
994631 42 25 12 10 ＜ 0.1
994645 90 78 68 56 ＞ 8.0
994646 64 39 28 21 0.3
994652 24 11 9 9 ＜ 0.1
994653 35 21 13 11 ＜ 0.1
994812 31 13 9 8 ＜ 0.1
表 50 A-431 細胞中由經修飾之寡核苷酸引起的人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物編號 對照 % IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
994315 7 6 6 7 ＜ 0.1
994320 11 7 4 5 ＜ 0.1
994321 42 25 13 6 ＜ 0.1
994395 41 27 21 12 ＜ 0.1
994609 18 9 8 7 ＜ 0.1
994610 94 95 79 63 ＞ 8.0
994612 23 11 9 10 ＜ 0.1
994616 70 51 40 27 0.7
994618 60 25 16 14 0.1
994619 53 32 18 10 ＜ 0.1
994642 52 26 16 11 ＜ 0.1
994643 56 35 23 17 0.2
994649 39 23 19 18 ＜ 0.1
994651 21 9 7 6 ＜ 0.1
994656 62 35 20 14 0.2
994696 34 17 12 9 ＜ 0.1
994698 82 58 51 36 1.9
994770 46 23 12 11 ＜ 0.1
994913 48 30 18 12 ＜ 0.1
表 51 由經修飾之寡核苷酸引起的人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物編號 對照 % IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
994328 115 120 134 116 ＞ 8.0
994597 57 24 11 10 ＜ 0.1
994599 55 36 30 22 0.1
994612 28 12 8 12 ＜ 0.1
994630 68 43 26 15 0.4
994638 76 40 22 15 0.4
994693 78 55 35 17 0.8
994700 12 5 4 4 ＜ 0.1
994701 63 36 19 16 0.2
994702 50 27 16 12 ＜ 0.1
994703 66 43 29 16 0.4
994717 11 8 9 6 ＜ 0.1
994732 21 11 9 9 ＜ 0.1
994734 9 4 2 2 ＜ 0.1
994735 49 21 15 14 ＜ 0.1
994740 67 37 20 15 0.3
994743 23 11 9 11 ＜ 0.1
994756 39 21 13 12 ＜ 0.1
994918 63 41 24 15 0.3
表 52 由經修飾之寡核苷酸引起的人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物編號 對照 % IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
994313 63 31 15 9 0.2
994314 41 19 10 15 ＜ 0.1
994329 18 7 5 5 ＜ 0.1
994346 17 8 6 8 ＜ 0.1
994449 28 9 8 10 ＜ 0.1
994466 103 104 79 79 ＞ 8.0
994474 36 14 13 11 ＜ 0.1
994497 16 9 9 10 ＜ 0.1
994561 34 17 12 10 ＜ 0.1
994571 95 77 76 73 ＞ 8.0
994612 26 12 10 9 ＜ 0.1
994690 87 60 42 40 1.9
994697 23 10 6 5 ＜ 0.1
994706 12 7 5 5 ＜ 0.1
994713 79 61 24 11 0.7
994731 65 31 18 16 0.2
994761 57 25 14 14 ＜ 0.1
994835 75 36 21 19 0.4
994848 61 33 22 16 0.2
實例 4 ：與人類 ATXN1 核酸互補的經修飾之寡核苷酸之設計
如以下各表中所指示設計並合成經修飾之寡核苷酸。
表53中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由五個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 53 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1342029 TGATTGTGTTCCATTGTAAA 7023 7042 461276 461295 3533
1342030 GAGTTGTCCATAGTCATGAA 4432 4451 458685 458704 3534
1342031 CGAGTTGTCCATAGTCATGA 4433 4452 458686 458705 3535
1342033 TGCACTTTTGTTTCTACAGC N/A N/A 441087 441106 3536
1342034 AGGCCTTGCACTTTTGTTTC N/A N/A 441093 441112 3537
1342035 AAGTGGCACCCGAGTTGTCC 4443 4462 458696 458715 3538
1342036 GCCTTGCACTTTTGTTTCTA N/A N/A 441091 441110 3539
1342037 GATTGTGTTCCATTGTAAAC 7022 7041 461275 461294 3540
1342039 GTGGATCCAGTCAATTCAAT 6023 6042 460276 460295 3541
1342040 AATAGCAGCTATTTCATGAC N/A N/A 439446 439465 3542
1342044 TGGATCCAGTCAATTCAATA 6022 6041 460275 460294 3543
1342045 TCAATTCAATACTCGAAGTA 6013 6032 460266 460285 3544
1342046 GGATCCAGTCAATTCAATAC 6021 6040 460274 460293 3545
1342050 CAATGACTCTTCACTCATGT N/A N/A 440235 440254 3546
1342051 ACTATTTTCAACTCAAGCTG N/A N/A 439428 439447 3547
1342052 GACTCTTCACTCATGTTTAT N/A N/A 440231 440250 3548
1342053 GGTACTGGCTCATCAGTTGT N/A N/A 444368 444387 3549
1342054 AATGACTCTTCACTCATGTT N/A N/A 440234 440253 3550
1342055 AGCAATGACTCTTCACTCAT N/A N/A 440237 440256 3551
1342057 AAGCAATGACTCTTCACTCA N/A N/A 440238 440257 3552
1342060 AACCAATCTATCACACCAAT N/A N/A 444348 444367 3553
1342063 AGCCATCCAAGTAAGAATAT 5475 5494 459728 459747 3554
1342065 ACCAATCTATCACACCAATG N/A N/A 444347 444366 3555
1342066 CAATCTATCACACCAATGCA N/A N/A 444345 444364 3556
1342068 CAGCCATCCAAGTAAGAATA 5476 5495 459729 459748 3557
1342069 TATTGTCACATACTAGTTCA 4755 4774 459008 459027 3558
1342070 CTGACTAATTTCTTGGTGAT 7039 7058 461292 461311 3559
1342074 GTGGTCATTTATTGTCACAT 4764 4783 459017 459036 3560
1342075 GTCACATACTAGTTCATAAT 4751 4770 459004 459023 3561
1342076 TTATTGTCACATACTAGTTC 4756 4775 459009 459028 3562
1342032 CCCGAGTTGTCCATAGTCAT 4435 4454 458688 458707 3563
1342038 CATTGTAAACGCAAAAGGCC 7012 7031 461265 461284 3564
1342041 CAGTCAATTCAATACTCGAA 6016 6035 460269 460288 3565
1342042 GTCCATAGTCATGAACTATA 4427 4446 458680 458699 3566
1342043 ATAGCAGCTATTTCATGACT N/A N/A 439445 439464 3567
1342047 GTCAATTCAATACTCGAAGT 6014 6033 460267 460286 3568
1342048 GATCCAGTCAATTCAATACT 6020 6039 460273 460292 3569
1342049 TAACCAATCTATCACACCAA N/A N/A 444349 444368 3570
1342056 ATGACTCTTCACTCATGTTT N/A N/A 440233 440252 3571
1342058 GACTATTTTCAACTCAAGCT N/A N/A 439429 439448 3572
1342059 CTTGGTGGTCATTTATTGTC 4768 4787 459021 459040 3573
1342061 GGTGGTCATTTATTGTCACA 4765 4784 459018 459037 3574
1342062 TAGTTGCAGCCATCCAAGTA 5482 5501 459735 459754 3575
1342064 TGGTGGTCATTTATTGTCAC 4766 4785 459019 459038 3576
1342067 GTTCAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5509 459743 459762 3577
1342071 CATACTAGTTCATAATTCAC 4747 4766 459000 459019 3578
1342072 TCGCCCTGACTAATTTCTTG 7044 7063 461297 461316 3579
1342073 CCCTGACTAATTTCTTGGTG 7041 7060 461294 461313 3580
1342077 GCCCTGACTAATTTCTTGGT 7042 7061 461295 461314 3581
表54中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由五個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sssosssssssssssosss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 54 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1364280 ACCCGAGTTGTCCATAGTCA 4436 4455 458689 458708 582
1364281 CCACGCTTTTATTTTCTGAT N/A N/A 439093 439112 2074
1364282 GCCTTTATAACTTTTCTTTC N/A N/A 446680 446699 2552
1364283 GGTCATTTATTGTCACATAC 4762 4781 459015 459034 194
1364285 ATTTTCTTTTTTCTGTGCCT N/A N/A 452653 452672 488
1367569 TTCCTCTTACCATCAAAGGC 5906 5925 460159 460178 2502
1367572 CGTGGGTGTTCGCTCTCTCC 4256 4275 458509 458528 3582
1367573 GCGTGGGTGTTCGCTCTCTC 4257 4276 458510 458529 3583
1367575 CTCTTACCATCAAAGGCTAA 5903 5922 460156 460175 3584
1367576 CCTCTTACCATCAAAGGCTA 5904 5923 460157 460176 2425
1367577 TCCTCTTACCATCAAAGGCT 5905 5924 460158 460177 431
1367580 CAGCCCGTATTCCTCTTACC 5915 5934 460168 460187 509
1367581 TGTGGCAGCCCGTATTCCTC 5920 5939 460173 460192 3585
1367586 GGGTGTTCGCTCTCTCCCTC 4253 4272 458506 458525 3586
1367588 GTGGGTGTTCGCTCTCTCCC 4255 4274 458508 458527 3587
1367589 CCGTATTCCTCTTACCATCA 5911 5930 460164 460183 3588
1367590 GTATTCCTCTTACCATCAAA 5909 5928 460162 460181 3589
1367591 CCCGTATTCCTCTTACCATC 5912 5931 460165 460184 3590
1394153 CCCGAGTTGTCCATAGTCAT 4435 4454 458688 458707 3563
1394154 GCACCCGAGTTGTCCATAGT 4438 4457 458691 458710 3605
1394155 CACCCGAGTTGTCCATAGTC 4437 4456 458690 458709 3593
1394156 GTCAGGTATTTGTTCAGTTT 5501 5520 459754 459773 3402
1394157 TGTTCAGTTTAGTTGCAGCC 5491 5510 459744 459763 274
1394158 TTGTTCAGTTTAGTTGCAGC 5492 5511 459745 459764 3655
1394159 GTTCAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5509 459743 459762 3577
1394160 TCAGGTATTTGTTCAGTTTA 5500 5519 459753 459772 3331
1394161 GCCCGTATTCCTCTTACCAT 5913 5932 460166 460185 2579
1394507 GGTGGTCATTTATTGTCACA 4765 4784 459018 459037 3574
1394508 GTGATTGTGTTCCATTGTAA 7024 7043 461277 461296 201
1394510 CCTTGCACTTTTGTTTCTAC N/A N/A 441090 441109 321
1394511 GTGGTCATTTATTGTCACAT 4764 4783 459017 459036 3560
1394512 ATGTGTTCTTAAATTCTCTA 8210 8229 462463 462482 1583
1394513 GCACGGTATTAGTGTCTTCA 7892 7911 462145 462164 126
1394514 GCTTCTCAAATCAGGTGTAC 8481 8500 462734 462753 1045
1394515 TGATTGTGTTCCATTGTAAA 7023 7042 461276 461295 3533
1394516 GTTTGTTGGTTTCTTATTAA 7083 7102 461336 461355 46
1394517 CTGTATATTTATTACTTGAT 8228 8247 462481 462500 1891
1394518 TGGTCATTTATTGTCACATA 4763 4782 459016 459035 3038
表55中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之6-10-4 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由六個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由四個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeeddddddddddeeee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sooooossssssssssoss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 55 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 6-10-4 MOE 間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1371806 GTTCGCTCTCTCCCTCTCCC 4249 4268 458502 458521 114
1371807 TTTTCTTTTCGCCCTGACTA 7052 7071 461305 461324 3591
1371808 TCATTTATTGTCACATACTA 4760 4779 459013 459032 3592
1371809 CACCCGAGTTGTCCATAGTC 4437 4456 458690 458709 3593
1371810 GTCATTTATTGTCACATACT 4761 4780 459014 459033 3594
1371811 TTTTTTCTTTTCGCCCTGAC 7054 7073 461307 461326 3595
1371812 GTTGTCCATAGTCATGAACT 4430 4449 458683 458702 3596
1371813 TAATTCACATTCATCCCTTT 4735 4754 458988 459007 3597
1371814 CCCTGACTAATTTCTTGGTG 7041 7060 461294 461313 3580
1371815 ATAATTCACATTCATCCCTT 4736 4755 458989 459008 2268
1371816 TGGTCATTTATTGTCACATA 4763 4782 459016 459035 3038
1371817 TTGTCCATAGTCATGAACTA 4429 4448 458682 458701 2421
1371818 AGTTGCAGCCATCCAAGTAA 5481 5500 459734 459753 2655
1371819 GTTCATAATTCACATTCATC 4740 4759 458993 459012 2499
1371820 GCCCCCAAACCCATTTTCTT N/A N/A 452665 452684 1026
1371821 CAGCCATCCAAGTAAGAATA 5476 5495 459729 459748 3557
1371822 TTCATAATTCACATTCATCC 4739 4758 458992 459011 2422
1371823 GAGAACAAAGTCTATGTGGC 5934 5953 460187 460206 2733
1371824 CCCGAGTTGTCCATAGTCAT 4435 4454 458688 458707 3563
1371825 AGCCCGTATTCCTCTTACCA 5914 5933 460167 460186 2656
1371826 TCCTAACACTGCACAGAAAC 4279 4298 458532 458551 3598
1371827 TCAGGTATTTGTTCAGTTTA 5500 5519 459753 459772 3331
1371828 TCCATAGTCATGAACTATAA 4426 4445 458679 458698 3599
1371829 GTCAGGTATTTGTTCAGTTT 5501 5520 459754 459773 3402
1371830 GTGATTGTGTTCCATTGTAA 7024 7043 461277 461296 201
1371831 CCATAGTCATGAACTATAAA 4425 4444 458678 458697 3600
1371832 TTTTTCTGTGCCTCCTGACC N/A N/A 452646 452665 795
1371833 TGATTGTGTTCCATTGTAAA 7023 7042 461276 461295 3533
1371834 CCTGACTAATTTCTTGGTGA 7040 7059 461293 461312 2350
1371835 CATAGTCATGAACTATAAAC 4424 4443 458677 458696 3601
1371836 GAGTTGTCCATAGTCATGAA 4432 4451 458685 458704 3534
1371837 AAAGAAAAGTCAGGTATTTG 5509 5528 459762 459781 3332
1371838 GCCCTGACTAATTTCTTGGT 7042 7061 461295 461314 3581
1371839 ACAGAAACCAGCGTGGGTGT 4267 4286 458520 458539 3602
1371840 CTGACTAATTTCTTGGTGAT 7039 7058 461292 461311 3559
1371841 CCTCTTACCATCAAAGGCTA 5904 5923 460157 460176 2425
1371842 GCCCGTATTCCTCTTACCAT 5913 5932 460166 460185 2579
1371843 GCAGCCATCCAAGTAAGAAT 5477 5496 459730 459749 2578
1371844 TCATAATTCACATTCATCCC 4738 4757 458991 459010 2345
1371845 AGTTCATAATTCACATTCAT 4741 4760 458994 459013 2576
1371846 GTGTTCCATTGTAAACGCAA 7018 7037 461271 461290 123
1371847 ATTTTCTTTTTTCTGTGCCT N/A N/A 452653 452672 488
1371848 GGTCATTTATTGTCACATAC 4762 4781 459015 459034 194
1371849 TCCTCTTACCATCAAAGGCT 5905 5924 460158 460177 431
1371850 TGGGTGTTCGCTCTCTCCCT 4254 4273 458507 458526 270
1371851 ACCCGAGTTGTCCATAGTCA 4436 4455 458689 458708 582
1371852 CTGCACAGAAACCAGCGTGG 4271 4290 458524 458543 3603
1371853 CATAATTCACATTCATCCCT 4737 4756 458990 459009 3604
1371854 GCACCCGAGTTGTCCATAGT 4438 4457 458691 458710 3605
1371855 TTTTTCTTTTCGCCCTGACT 7053 7072 461306 461325 3606
1371856 ACTGCACAGAAACCAGCGTG 4272 4291 458525 458544 3607
1371857 TGTGTTCCATTGTAAACGCA 7019 7038 461272 461291 3608
1371858 CCTAACACTGCACAGAAACC 4278 4297 458531 458550 3609
1371859 TTTTATCCCAGTCATTGGCC N/A N/A 452682 452701 3610
1371860 CCAGTCATTGGCCCCCAAAC N/A N/A 452675 452694 3611
1371861 GGGTGTTCGCTCTCTCCCTC 4253 4272 458506 458525 3586
1371862 TTTTCTGTGCCTCCTGACCT N/A N/A 452645 452664 3612
1371863 GACCTCTACCCTTGTGAGCA N/A N/A 452630 452649 3613
1371864 CACTGCACAGAAACCAGCGT 4273 4292 458526 458545 3614
1371865 TTAATGAGAACAAAGTCTAT 5939 5958 460192 460211 3615
1371866 CATCCAAGTAAGAATATTTA 5472 5491 459725 459744 3616
1371867 AACACTGCACAGAAACCAGC 4275 4294 458528 458547 3617
1371868 AATGAGAACAAAGTCTATGT 5937 5956 460190 460209 3618
1371869 GCCATCCAAGTAAGAATATT 5474 5493 459727 459746 3619
1371870 TGTGGCAGCCCGTATTCCTC 5920 5939 460173 460192 3585
1371871 GTTGCAGCCATCCAAGTAAG 5480 5499 459733 459752 3620
1371872 CCGAGTTGTCCATAGTCATG 4434 4453 458687 458706 3621
1371873 CAAAGTCTATGTGGCAGCCC 5929 5948 460182 460201 3622
1371874 TAACACTGCACAGAAACCAG 4276 4295 458529 458548 3623
1371875 CCCGTATTCCTCTTACCATC 5912 5931 460165 460184 3590
1371876 CAGTTTAGTTGCAGCCATCC 5487 5506 459740 459759 3624
1371877 GTATTCCTCTTACCATCAAA 5909 5928 460162 460181 3589
1394164 TGTTCAGTTTAGTTGCAGCC 5491 5510 459744 459763 274
1394165 CCGTATTCCTCTTACCATCA 5911 5930 460164 460183 3588
1394166 TTCAGTTTAGTTGCAGCCAT 5489 5508 459742 459761 3190
1394167 TTGTTCAGTTTAGTTGCAGC 5492 5511 459745 459764 3655
1394168 GTTCAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5509 459743 459762 3577
1394522 GCCTTTATAACTTTTCTTTC N/A N/A 446680 446699 2552
1394523 GGTGGTCATTTATTGTCACA 4765 4784 459018 459037 3574
1394524 CAGCCCGTATTCCTCTTACC 5915 5934 460168 460187 509
1394525 GCTTCTCAAATCAGGTGTAC 8481 8500 462734 462753 1045
1394526 CCACGCTTTTATTTTCTGAT N/A N/A 439093 439112 2074
1394527 GTGGTCATTTATTGTCACAT 4764 4783 459017 459036 3560
1394528 ATGTGTTCTTAAATTCTCTA 8210 8229 462463 462482 1583
1394529 GCACGGTATTAGTGTCTTCA 7892 7911 462145 462164 126
1394530 GTTTGTTGGTTTCTTATTAA 7083 7102 461336 461355 46
1394531 CTGTATATTTATTACTTGAT 8228 8247 462481 462500 1891
1394532 CCTTGCACTTTTGTTTCTAC N/A N/A 441090 441109 321
表56中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-8-4混合MOE/cEt間隙聚體。間隙聚體之長度為17個核苷，其中中央間隙區段由八個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由兩個cEt核苷及兩個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sssosssssssssoss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 56 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-8-4 MOE/cEt 混合翼間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1365254 CACGCTTTTATTTTCTG N/A N/A 439095 439111 3625
1365255 CCACGCTTTTATTTTCT N/A N/A 439096 439112 3626
1365258 TTTATAACTTTTCTTTC N/A N/A 446680 446696 3627
1365259 CTTTATAACTTTTCTTT N/A N/A 446681 446697 3628
1365260 CCTTTATAACTTTTCTT N/A N/A 446682 446698 3629
1365261 GCCTTTATAACTTTTCT N/A N/A 446683 446699 3630
1365262 TCATTTATTGTCACATA 4763 4779 459016 459032 3631
1365263 CATTTATTGTCACATAC 4762 4778 459015 459031 3632
1365264 GTCATTTATTGTCACAT 4764 4780 459017 459033 3633
1365265 GGTCATTTATTGTCACA 4765 4781 459018 459034 3634
1365267 CCGAGTTGTCCATAGTC 4437 4453 458690 458706 3635
1365268 CCCGAGTTGTCCATAGT 4438 4454 458691 458707 3636
1365270 ACCCGAGTTGTCCATAG 4439 4455 458692 458708 3637
1365271 TCAGTTTAGTTGCAGCC 5491 5507 459744 459760 3638
1365272 CAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5506 459743 459759 3639
1365274 TTCAGTTTAGTTGCAGC 5492 5508 459745 459761 3640
1365275 TTCTTTTTTCTGTGCCT N/A N/A 452653 452669 3641
表57中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-8-4混合間隙聚體。該等混合間隙聚體具有混合之cEt/MOE翼及位於間隙2位之2’-OMe修飾之核苷。間隙聚體之長度為17個核苷，其中5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，3’翼區段由兩個cEt核苷及兩個2’-MOE核苷組成。間隙之長度為八個核苷，且具有在間隙之1、3、4、5、6、7及8位(自5’端計數)之包含2’-β-D-去氧核糖基糖部分之核苷及位於間隙2位(自5’端計數)之2’-OMe核苷。混合間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeedyddddddkkee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『y』表示2'-O-甲基核糖糖部分，『k』表示cEt糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sssosssssssssoss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 57 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-8-4 MOE/cEt 混合間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1365278 CGCTTTUATTTTCTGAT N/A N/A 439093 439109 3642
1365281 CCACGCUTTTATTTTCT N/A N/A 439096 439112 3643
1365282 TTTATAACTTTTCTTTC N/A N/A 446680 446696 3627
1365283 CCTTTAUAACTTTTCTT N/A N/A 446682 446698 3644
1365284 GCCTTTATAACTTTTCT N/A N/A 446683 446699 3630
1365285 CATTTAUTGTCACATAC 4762 4778 459015 459031 3645
1365286 TCATTTATTGTCACATA 4763 4779 459016 459032 3631
1365287 CTTTATAACTTTTCTTT N/A N/A 446681 446697 3628
1365288 GTCATTUATTGTCACAT 4764 4780 459017 459033 3646
1365289 GGTCATUTATTGTCACA 4765 4781 459018 459034 3647
1365290 CCGAGTUGTCCATAGTC 4437 4453 458690 458706 3648
1365291 CGAGTTGTCCATAGTCA 4436 4452 458689 458705 3649
1365292 ACCCGAGTTGTCCATAG 4439 4455 458692 458708 3637
1365293 TTTCTTUTTTCTGTGCC N/A N/A 452654 452670 3650
1365294 CAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5506 459743 459759 3639
1365297 TTCTTTUTTCTGTGCCT N/A N/A 452653 452669 3651
1365298 CCCGAGUTGTCCATAGT 4438 4454 458691 458707 3652
1365299 TTCAGTUTAGTTGCAGC 5492 5508 459745 459761 3653
1365300 TCAGTTUAGTTGCAGCC 5491 5507 459744 459760 3654
表58中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-8-4 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為17個核苷，其中中央間隙區段由八個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由四個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddeeee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sssosssssssssoss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 58 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-8-4 MOE 間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1385293 TCAGTTTAGTTGCAGCC 5491 5507 459744 459760 3638
1385294 GGTCATTTATTGTCACA 4765 4781 459018 459034 3634
1385295 CCGAGTTGTCCATAGTC 4437 4453 458690 458706 3635
1394533 CAGTTTAGTTGCAGCCA 5490 5506 459743 459759 3639
1394534 CGAGTTGTCCATAGTCA 4436 4452 458689 458705 3649
1394537 GCACCCGAGTTGTCCAT 4441 4457 458694 458710 3656
1394538 CAGCCCGTATTCCTCTT 5918 5934 460171 460187 3657
1394539 CACCCGAGTTGTCCATA 4440 4456 458693 458709 3658
1394540 GAGTTGTCCATAGTCAT 4435 4451 458688 458704 3659
1394541 CCCGTATTCCTCTTACC 5915 5931 460168 460184 3660
1394543 AGCCCGTATTCCTCTTA 5917 5933 460170 460186 3661
1394544 AGTTTAGTTGCAGCCAT 5489 5505 459742 459758 3662
1394545 GTATTCCTCTTACCATC 5912 5928 460165 460181 3663
1394546 TTCAGTTTAGTTGCAGC 5492 5508 459745 459761 3640
1394547 CCCGAGTTGTCCATAGT 4438 4454 458691 458707 3636
1394548 CGTATTCCTCTTACCAT 5913 5929 460166 460182 3664
1394549 TGTTCAGTTTAGTTGCA 5494 5510 459747 459763 3665
1394550 TATTCCTCTTACCATCA 5911 5927 460164 460180 3666
1394551 CCGTATTCCTCTTACCA 5914 5930 460167 460183 3667
1394552 GCCCGTATTCCTCTTAC 5916 5932 460169 460185 3668
1394553 TTGTTCAGTTTAGTTGC 5495 5511 459748 459764 3669
表59中之化合物為具有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隙聚體。間隙聚體之長度為20個核苷，其中中央間隙區段由十個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由五個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由五個2’-MOE核苷組成。間隙聚體之糖基元為(自5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中『d』表示2’-β-D-去氧核糖基糖部分，且『e』表示2’-MOE糖部分。間隙聚體具有如下核苷間鍵聯基元(自5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」表示磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表 59 與人類 ATXN1 互補的具有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE 間隙聚體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1371311 CCCGTATTCCTCTTACCATC 5912 5931 460165 460184 3590
1371320 TGTGGCAGCCCGTATTCCTC 5920 5939 460173 460192 3585
1371322 CACCCGAGTTGTCCATAGTC 4437 4456 458690 458709 3593
1371325 GCACCCGAGTTGTCCATAGT 4438 4457 458691 458710 3605
1394162 TTGTTCAGTTTAGTTGCAGC 5492 5511 459745 459764 3655
1394163 CCGTATTCCTCTTACCATCA 5911 5930 460164 460183 3588
實例 5 ：與人類 ATXN1 互補的經修飾之寡核苷酸在大鼠中之耐受性，長期評價
在相同條件下運行之單獨研究中，在Sprague Dawley大鼠中測試上文所闡述的經修飾之寡核苷酸，以評價該等寡核苷酸之長期耐受性。Sprague Dawley大鼠各自接受3 mg寡核苷酸或PBS之單次鞘內(IT)遞送劑量。由經訓練之觀察者每週對每一動物進行稱重並評估不良事件。不良事件定義為在PBS治療之對照動物中不典型之神經功能障礙，包括(但不限於)：異常四肢張開、異常步態、震顫、異常呼吸、癱瘓及痙攣。經994509號化合物、1040500號化合物、1041927號化合物、1055001號化合物、1371311號化合物或1385293號化合物治療之動物在研究持續時間內未發生不良事件。實例 6 ：與人類 ATXN1 互補的經修飾之寡核苷酸在基因轉殖小鼠中之活性
基因轉殖小鼠模型係在明尼蘇達大學(University of Minnesota)的Dr. Harry Orr及Michael Koob實驗室中產生。該構築體含有人類Atxn1外顯子8、內含子8及外顯子9，包括側接FLP重組酶之Frt位點的整個3’ UTR (Banfi等人，Nat. Genet. 7: 513-520, 1994) (包括SEQ ID NO:2之核苷435531-464889 )及側接CRE重組酶之LoxN位點的選擇標記物Hygro。將該構築體注射至小鼠胚囊中。外顯子8、內含子8及外顯子9之人類序列替代小鼠Atxn1外顯子7、內含子7及外顯子8。經由重組去除Hygro盒以生成表現人類編碼序列外顯子8及外顯子9之嵌合體小鼠。在此模型之腦及脊髓中發現人類RNA表現。在胺基酸190處有一個鹼基缺失而產生終止密碼子，故不生成蛋白質。
使用上述基因轉殖小鼠測試上文所闡述的經修飾之寡核苷酸之活性。治療
利用300 μg經修飾之寡核苷酸之單次ICV濃注治療ATXN1基因轉殖小鼠。在每一治療日，一組3-4隻小鼠接受PBS作為陰性對照，且以在同一天治療之小鼠的PBS對照組對PCR值作正規化。在一些情形中，經給定經修飾之寡核苷酸治療之個別小鼠在不同日期進行治療，且下表中每一經修飾之寡核苷酸之報告結果代表1-3個代表每一經修飾之寡核苷酸之1-5隻治療小鼠的獨立實驗之平均值。RNA 分析
治療後兩週，將小鼠處死，且自皮質腦組織提取RNA以供使用引子探針集RTS37573 (闡述於上文中)即時qPCR分析ATXN1之RNA表現。結果呈現為相對於PBS對照之RNA變化百分比，其以小鼠親環素A作正規化。指示為「n.d.」(無數據)之數據意指在該組織中無該化合物之數據。
如下表中所示，與PBS對照相比，用經修飾之寡核苷酸治療引起ATXN1 RNA減少。表 60 基因轉殖小鼠中人類 ATXN1 RNA 之減少
化合物編號 ATXN1 RNA ( 對照 %)
994334 88
994341 80
994346 74
994351 51
994366 99
994367 83
994374 82
994375 88
994398 30
994408 72
994409 80
994413 18
994417 95
994418 54
994419 28
994421 15
994424 62
994429 63
994430 36
994434 63
994437 22
994442 76
994443 62
994447 52
994448 62
994449 58
994453 58
994458 24
994459 36
994460 50
994464 49
994465 65
994467 59
994468 43
994469 32
994484 50
994485 90
994486 37
994491 51
994492 37
994493 19
994494 26
994495 48
994501 69
994502 67
994503 63
994506 56
994507 73
994508 81
994509 33
994517 89
994518 45
994520 48
994522 55
994526 36
994527 38
994539 63
994540 44
994541 82
994543 91
994545 59
994559 84
994561 65
994562 57
994564 73
994567 81
994569 46
994571 75
994809 57
994810 50
994811 43
994813 66
994819 46
994823 42
994829 86
994831 91
994836 94
994840 71
994841 67
994854 89
994856 72
994857 73
994859 78
994874 88
994876 81
994877 42
994878 92
994885 61
994887 71
994895 52
994904 33
994906 68
994913 18
994921 51
994925 91
1040083 83
1040084 39
1040085 48
1040092 62
1040107 104
1040109 59
1040146 55
1040151 64
1040170 56
1040173 94
1040180 93
1040191 108
1040198 107
1040199 69
1040203 75
1040207 75
1040213 85
1040223 60
1040227 80
1040231 56
1040236 91
1040237 59
1040238 79
1040239 72
1040248 82
1040297 63
1040299 48
1040328 17
1040329 32
1040334 84
1040335 90
1040337 51
1040338 66
1040389 92
1040413 81
1040435 81
1040438 75
1040442 85
1040472 93
1040475 44
1040479 27
1040500 38
1040502 84
1040512 49
1040514 74
1040597 92
1040601 72
1041318 49
1041319 88
1041326 82
1041328 51
1041334 90
1041339 90
1041345 87
1041355 63
1041366 71
1041390 41
1041398 48
1041400 72
1041406 98
1041409 37
1041413 62
1041425 69
1041429 65
1041433 73
1041434 103
1041438 85
1041439 66
1041441 86
1041443 101
1041455 77
1041469 75
1041471 48
1041486 48
1041489 101
1041498 43
1041527 95
1041532 85
1041537 87
1041548 98
1041550 114
1041557 83
1041567 71
1041575 103
1041597 119
1041603 96
1041605 82
1041608 76
1041623 64
1041636 70
1041649 94
1041653 84
1041676 91
1041679 88
1041682 103
1041699 75
1041729 79
1041733 113
1041736 72
1041746 42
1041757 66
1041768 63
1041769 47
1041776 99
1041777 86
1041927 37
1042257 105
1042471 60
1055001 27
1055004 34
1055006 46
1055007 34
1055012 63
1055013 76
1055014 50
1055017 92
1055020 71
1055025 95
1055027 73
1055035 68
1055046 98
1055050 73
1342029 49
1342030 107
1342031 80
1342032 48
1342033 77
1342034 92
1342035 89
1342036 60
1342037 89
1342038 63
1342039 86
1342040 117
1342041 58
1342042 80
1342043 95
1342044 78
1342045 101
1342046 83
1342047 86
1342048 64
1342049 88
1342050 107
1342051 80
1342052 98
1342053 87
1342054 106
1342055 97
1342056 86
1342057 99
1342058 55
1342059 97
1342060 107
1342061 86
1342062 73
1342063 68
1342064 68
1342065 76
1342066 98
1342067 25
1342068 58
1342069 83
1342070 94
1342071 88
1342072 82
1342073 77
1342074 74
1342075 43
1342076 86
1342077 69
1364280 36
1364281 48
1364282 41
1364283 26
1364285 29
1365254 65
1365255 62
1365258 123
1365259 121
1365260 94
1365261 49
1365262 76
1365263 69
1365264 43
1365265 34
1365267 44
1365268 44
1365270 49
1365271 28
1365272 38
1365274 46
1365275 51
1365278 81
1365281 71
1365282 92
1365283 83
1365284 92
1365285 76
1365286 79
1365287 61
1365288 71
1365289 72
1365290 69
1365291 55
1365292 45
1365293 94
1365294 65
1365297 96
1365298 53
1365299 75
1365300 51
1367569 80
1367572 53
1367573 44
1367575 99
1367576 89
1367577 52
1367580 46
1367581 42
1367586 66
1367588 59
1367589 19
1367590 80
1367591 21
1371311 24
1371320 66
1371322 79
1371325 48
1371806 52
1371807 70
1371808 78
1371809 62
1371810 50
1371811 74
1371812 89
1371813 112
1371814 70
1371815 76
1371816 51
1371817 62
1371818 35
1371819 49
1371820 68
1371821 62
1371822 60
1371823 90
1371824 60
1371825 29
1371826 70
1371827 59
1371828 63
1371829 32
1371830 60
1371831 86
1371832 84
1371833 81
1371834 89
1371835 92
1371836 111
1371837 96
1371838 90
1371839 81
1371840 87
1371841 83
1371842 29
1371843 71
1371844 59
1371845 73
1371846 62
1371847 82
1371848 38
1371849 72
1371850 78
1371851 49
1371852 89
1371853 66
1371854 37
1371855 36
1371856 77
1371857 76
1371858 104
1371859 94
1371860 98
1371861 86
1371862 75
1371863 68
1371864 81
1371865 87
1371866 58
1371867 83
1371868 85
1371869 70
1371870 46
1371871 60
1371872 56
1371873 78
1371874 77
1371875 17
1371876 39
1371877 48
1385293 31
1385294 25
1385295 27
1394153 41
1394154 65
1394155 49
1394156 40
1394157 30
1394158 33
1394159 24
1394160 30
1394161 29
1394162 45
1394163 35
1394164 42
1394165 43
1394166 43
1394167 28
1394168 33
1394507 46
1394508 63
1394510 66
1394511 77
1394512 54
1394513 38
1394514 73
1394515 87
1394516 72
1394517 91
1394518 73
1394522 40
1394523 86
1394524 32
1394525 43
1394526 8
1394527 68
1394528 71
1394529 38
1394530 38
1394531 65
1394532 42
1394533 38
1394534 66
1394537 45
1394538 54
1394539 58
1394540 59
1394541 67
1394543 46
1394544 43
1394545 66
1394546 26
1394547 53
1394548 88
1394549 51
1394550 92
1394551 48
1394552 33
1394553 85
實例 7 ：與人類 ATXN1 互補的經修飾之寡核苷酸在基因轉殖小鼠中之活性，多劑量
在上文所闡述之ATXN1基因轉殖小鼠中測試上文所闡述的經修飾之寡核苷酸。治療
將ATXN1基因轉殖小鼠分組，每組3-4隻小鼠。每一小鼠以下文各表中所闡述之劑量接受經修飾之寡核苷酸之單次ICV濃注，且在兩週後處死。每一實驗中一組4隻小鼠接受PBS作為陰性對照。每一表格代表單獨實驗。RNA 分析
兩週後，將小鼠處死，且自皮質腦組織提取RNA以供使用引子探針集RTS37573即時PCR分析ATXN1之RNA表現量測值。結果呈現為相對於PBS對照之RNA變化百分比，其以小鼠親環素A (藉由上文所闡述之引子-探針集m_cyclo24量測)作正規化。在GraphPad Prism中計算ED50值。N/A意指無法為該實驗可靠地計算ED50值。
如以下各表中所示，與PBS對照相比，用經修飾之寡核苷酸治療引起ATXN1 RNA之劑量依賴性減少。表 61 基因轉殖小鼠之皮質中人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物 ID 劑量 (μg) ATXN1 RNA ( 對照 %) ED50 (μg)
1040479 10 97 669.1
30 86
100 87
300 59
700 51
1040500 10 87 126.2
30 83
100 59
300 44
700 22
1367591 10 80 40.59
30 66
100 32
300 23
700 22
1371311 10 76 36.11
30 57
100 45
300 19
700 14
1371875 10 70 30.41
30 67
100 25
300 12
700 9
1394161 10 71 36.04
30 68
100 35
300 18
700 8
表 62 基因轉殖小鼠中人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物 ID 劑量 (μg) 皮質
ATXN1 RNA ( 對照 %) ED50 (μg)
1041409 10 94 277.3
30 88
100 78
300 56
700 34
1055001 10 91 144
30 89
100 75
300 23
700 18
1055007 10 104 156.9
30 88
100 75
300 31
700 22
1371827 10 92 87.95
30 77
100 50
300 34
700 22
表 63 基因轉殖小鼠中人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物 ID 劑量 (μg) 皮質
ATXN1 RNA ( 對照 %) ED50 (μg)
994823 10 110 308.3
30 96
100 72
300 64
700 32
1385293 10 90 93.14
30 75
100 63
300 25
700 15
表 64 基因轉殖小鼠中人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物 ID 劑量 (μg) 皮質
ATXN1 RNA ( 對照 %) ED50 (μg)
994492 10 78 72.25
30 72
100 52
300 41
700 22
994509 10 80 27.84
30 53
100 30
300 20
700 17
表 65 基因轉殖小鼠中人類 ATXN1 RNA 之劑量依賴性減少百分比
化合物 ID 劑量 (μg) 皮質
ATXN1 RNA ( 對照 %) ED50 (μg)
1041927 10 72 52.22
30 71
100 41
300 29
700 33
994419 10 83 50.14
30 65
100 46
300 22
700 17
1394155 10 72 105.4
30 70
100 60
300 41
700 40
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186
Figure 12_A0101_SEQ_0187
Figure 12_A0101_SEQ_0188
Figure 12_A0101_SEQ_0189
Figure 12_A0101_SEQ_0190
Figure 12_A0101_SEQ_0191
Figure 12_A0101_SEQ_0192
Figure 12_A0101_SEQ_0193
Figure 12_A0101_SEQ_0194
Figure 12_A0101_SEQ_0195
Figure 12_A0101_SEQ_0196
Figure 12_A0101_SEQ_0197
Figure 12_A0101_SEQ_0198
Figure 12_A0101_SEQ_0199
Figure 12_A0101_SEQ_0200
Figure 12_A0101_SEQ_0201
Figure 12_A0101_SEQ_0202
Figure 12_A0101_SEQ_0203
Figure 12_A0101_SEQ_0204
Figure 12_A0101_SEQ_0205
Figure 12_A0101_SEQ_0206
Figure 12_A0101_SEQ_0207
Figure 12_A0101_SEQ_0208
Figure 12_A0101_SEQ_0209
Figure 12_A0101_SEQ_0210
Figure 12_A0101_SEQ_0211
Figure 12_A0101_SEQ_0212
Figure 12_A0101_SEQ_0213
Figure 12_A0101_SEQ_0214
Figure 12_A0101_SEQ_0215
Figure 12_A0101_SEQ_0216
Figure 12_A0101_SEQ_0217
Figure 12_A0101_SEQ_0218
Figure 12_A0101_SEQ_0219
Figure 12_A0101_SEQ_0220
Figure 12_A0101_SEQ_0221
Figure 12_A0101_SEQ_0222
Figure 12_A0101_SEQ_0223
Figure 12_A0101_SEQ_0224
Figure 12_A0101_SEQ_0225
Figure 12_A0101_SEQ_0226
Figure 12_A0101_SEQ_0227
Figure 12_A0101_SEQ_0228
Figure 12_A0101_SEQ_0229
Figure 12_A0101_SEQ_0230
Figure 12_A0101_SEQ_0231
Figure 12_A0101_SEQ_0232
Figure 12_A0101_SEQ_0233
Figure 12_A0101_SEQ_0234
Figure 12_A0101_SEQ_0235
Figure 12_A0101_SEQ_0236
Figure 12_A0101_SEQ_0237
Figure 12_A0101_SEQ_0238
Figure 12_A0101_SEQ_0239
Figure 12_A0101_SEQ_0240
Figure 12_A0101_SEQ_0241
Figure 12_A0101_SEQ_0242
Figure 12_A0101_SEQ_0243
Figure 12_A0101_SEQ_0244
Figure 12_A0101_SEQ_0245
Figure 12_A0101_SEQ_0246
Figure 12_A0101_SEQ_0247
Figure 12_A0101_SEQ_0248
Figure 12_A0101_SEQ_0249
Figure 12_A0101_SEQ_0250
Figure 12_A0101_SEQ_0251
Figure 12_A0101_SEQ_0252
Figure 12_A0101_SEQ_0253
Figure 12_A0101_SEQ_0254
Figure 12_A0101_SEQ_0255
Figure 12_A0101_SEQ_0256
Figure 12_A0101_SEQ_0257
Figure 12_A0101_SEQ_0258
Figure 12_A0101_SEQ_0259
Figure 12_A0101_SEQ_0260
Figure 12_A0101_SEQ_0261
Figure 12_A0101_SEQ_0262
Figure 12_A0101_SEQ_0263
Figure 12_A0101_SEQ_0264
Figure 12_A0101_SEQ_0265
Figure 12_A0101_SEQ_0266
Figure 12_A0101_SEQ_0267
Figure 12_A0101_SEQ_0268
Figure 12_A0101_SEQ_0269
Figure 12_A0101_SEQ_0270
Figure 12_A0101_SEQ_0271
Figure 12_A0101_SEQ_0272
Figure 12_A0101_SEQ_0273
Figure 12_A0101_SEQ_0274
Figure 12_A0101_SEQ_0275
Figure 12_A0101_SEQ_0276
Figure 12_A0101_SEQ_0277
Figure 12_A0101_SEQ_0278
Figure 12_A0101_SEQ_0279
Figure 12_A0101_SEQ_0280
Figure 12_A0101_SEQ_0281
Figure 12_A0101_SEQ_0282
Figure 12_A0101_SEQ_0283
Figure 12_A0101_SEQ_0284
Figure 12_A0101_SEQ_0285
Figure 12_A0101_SEQ_0286
Figure 12_A0101_SEQ_0287
Figure 12_A0101_SEQ_0288
Figure 12_A0101_SEQ_0289
Figure 12_A0101_SEQ_0290
Figure 12_A0101_SEQ_0291
Figure 12_A0101_SEQ_0292
Figure 12_A0101_SEQ_0293
Figure 12_A0101_SEQ_0294
Figure 12_A0101_SEQ_0295
Figure 12_A0101_SEQ_0296
Figure 12_A0101_SEQ_0297
Figure 12_A0101_SEQ_0298
Figure 12_A0101_SEQ_0299
Figure 12_A0101_SEQ_0300
Figure 12_A0101_SEQ_0301
Figure 12_A0101_SEQ_0302
Figure 12_A0101_SEQ_0303
Figure 12_A0101_SEQ_0304
Figure 12_A0101_SEQ_0305
Figure 12_A0101_SEQ_0306
Figure 12_A0101_SEQ_0307
Figure 12_A0101_SEQ_0308
Figure 12_A0101_SEQ_0309
Figure 12_A0101_SEQ_0310
Figure 12_A0101_SEQ_0311
Figure 12_A0101_SEQ_0312
Figure 12_A0101_SEQ_0313
Figure 12_A0101_SEQ_0314
Figure 12_A0101_SEQ_0315
Figure 12_A0101_SEQ_0316
Figure 12_A0101_SEQ_0317
Figure 12_A0101_SEQ_0318
Figure 12_A0101_SEQ_0319
Figure 12_A0101_SEQ_0320
Figure 12_A0101_SEQ_0321
Figure 12_A0101_SEQ_0322
Figure 12_A0101_SEQ_0323
Figure 12_A0101_SEQ_0324
Figure 12_A0101_SEQ_0325
Figure 12_A0101_SEQ_0326
Figure 12_A0101_SEQ_0327
Figure 12_A0101_SEQ_0328
Figure 12_A0101_SEQ_0329
Figure 12_A0101_SEQ_0330
Figure 12_A0101_SEQ_0331
Figure 12_A0101_SEQ_0332
Figure 12_A0101_SEQ_0333
Figure 12_A0101_SEQ_0334
Figure 12_A0101_SEQ_0335
Figure 12_A0101_SEQ_0336
Figure 12_A0101_SEQ_0337
Figure 12_A0101_SEQ_0338
Figure 12_A0101_SEQ_0339
Figure 12_A0101_SEQ_0340
Figure 12_A0101_SEQ_0341
Figure 12_A0101_SEQ_0342
Figure 12_A0101_SEQ_0343
Figure 12_A0101_SEQ_0344
Figure 12_A0101_SEQ_0345
Figure 12_A0101_SEQ_0346
Figure 12_A0101_SEQ_0347
Figure 12_A0101_SEQ_0348
Figure 12_A0101_SEQ_0349
Figure 12_A0101_SEQ_0350
Figure 12_A0101_SEQ_0351
Figure 12_A0101_SEQ_0352
Figure 12_A0101_SEQ_0353
Figure 12_A0101_SEQ_0354
Figure 12_A0101_SEQ_0355
Figure 12_A0101_SEQ_0356
Figure 12_A0101_SEQ_0357
Figure 12_A0101_SEQ_0358
Figure 12_A0101_SEQ_0359
Figure 12_A0101_SEQ_0360
Figure 12_A0101_SEQ_0361
Figure 12_A0101_SEQ_0362
Figure 12_A0101_SEQ_0363
Figure 12_A0101_SEQ_0364
Figure 12_A0101_SEQ_0365
Figure 12_A0101_SEQ_0366
Figure 12_A0101_SEQ_0367
Figure 12_A0101_SEQ_0368
Figure 12_A0101_SEQ_0369
Figure 12_A0101_SEQ_0370
Figure 12_A0101_SEQ_0371
Figure 12_A0101_SEQ_0372
Figure 12_A0101_SEQ_0373
Figure 12_A0101_SEQ_0374
Figure 12_A0101_SEQ_0375
Figure 12_A0101_SEQ_0376
Figure 12_A0101_SEQ_0377
Figure 12_A0101_SEQ_0378
Figure 12_A0101_SEQ_0379
Figure 12_A0101_SEQ_0380
Figure 12_A0101_SEQ_0381
Figure 12_A0101_SEQ_0382
Figure 12_A0101_SEQ_0383
Figure 12_A0101_SEQ_0384
Figure 12_A0101_SEQ_0385
Figure 12_A0101_SEQ_0386
Figure 12_A0101_SEQ_0387
Figure 12_A0101_SEQ_0388
Figure 12_A0101_SEQ_0389
Figure 12_A0101_SEQ_0390
Figure 12_A0101_SEQ_0391
Figure 12_A0101_SEQ_0392
Figure 12_A0101_SEQ_0393
Figure 12_A0101_SEQ_0394
Figure 12_A0101_SEQ_0395
Figure 12_A0101_SEQ_0396
Figure 12_A0101_SEQ_0397
Figure 12_A0101_SEQ_0398
Figure 12_A0101_SEQ_0399
Figure 12_A0101_SEQ_0400
Figure 12_A0101_SEQ_0401
Figure 12_A0101_SEQ_0402
Figure 12_A0101_SEQ_0403
Figure 12_A0101_SEQ_0404
Figure 12_A0101_SEQ_0405
Figure 12_A0101_SEQ_0406
Figure 12_A0101_SEQ_0407
Figure 12_A0101_SEQ_0408
Figure 12_A0101_SEQ_0409
Figure 12_A0101_SEQ_0410
Figure 12_A0101_SEQ_0411
Figure 12_A0101_SEQ_0412
Figure 12_A0101_SEQ_0413
Figure 12_A0101_SEQ_0414
Figure 12_A0101_SEQ_0415
Figure 12_A0101_SEQ_0416
Figure 12_A0101_SEQ_0417
Figure 12_A0101_SEQ_0418
Figure 12_A0101_SEQ_0419
Figure 12_A0101_SEQ_0420
Figure 12_A0101_SEQ_0421
Figure 12_A0101_SEQ_0422
Figure 12_A0101_SEQ_0423
Figure 12_A0101_SEQ_0424
Figure 12_A0101_SEQ_0425
Figure 12_A0101_SEQ_0426
Figure 12_A0101_SEQ_0427
Figure 12_A0101_SEQ_0428
Figure 12_A0101_SEQ_0429
Figure 12_A0101_SEQ_0430
Figure 12_A0101_SEQ_0431
Figure 12_A0101_SEQ_0432
Figure 12_A0101_SEQ_0433
Figure 12_A0101_SEQ_0434
Figure 12_A0101_SEQ_0435
Figure 12_A0101_SEQ_0436
Figure 12_A0101_SEQ_0437
Figure 12_A0101_SEQ_0438
Figure 12_A0101_SEQ_0439
Figure 12_A0101_SEQ_0440
Figure 12_A0101_SEQ_0441
Figure 12_A0101_SEQ_0442
Figure 12_A0101_SEQ_0443
Figure 12_A0101_SEQ_0444
Figure 12_A0101_SEQ_0445
Figure 12_A0101_SEQ_0446
Figure 12_A0101_SEQ_0447
Figure 12_A0101_SEQ_0448
Figure 12_A0101_SEQ_0449
Figure 12_A0101_SEQ_0450
Figure 12_A0101_SEQ_0451
Figure 12_A0101_SEQ_0452
Figure 12_A0101_SEQ_0453
Figure 12_A0101_SEQ_0454
Figure 12_A0101_SEQ_0455
Figure 12_A0101_SEQ_0456
Figure 12_A0101_SEQ_0457
Figure 12_A0101_SEQ_0458
Figure 12_A0101_SEQ_0459
Figure 12_A0101_SEQ_0460
Figure 12_A0101_SEQ_0461
Figure 12_A0101_SEQ_0462
Figure 12_A0101_SEQ_0463
Figure 12_A0101_SEQ_0464
Figure 12_A0101_SEQ_0465
Figure 12_A0101_SEQ_0466
Figure 12_A0101_SEQ_0467
Figure 12_A0101_SEQ_0468
Figure 12_A0101_SEQ_0469
Figure 12_A0101_SEQ_0470
Figure 12_A0101_SEQ_0471
Figure 12_A0101_SEQ_0472
Figure 12_A0101_SEQ_0473
Figure 12_A0101_SEQ_0474
Figure 12_A0101_SEQ_0475
Figure 12_A0101_SEQ_0476
Figure 12_A0101_SEQ_0477
Figure 12_A0101_SEQ_0478
Figure 12_A0101_SEQ_0479
Figure 12_A0101_SEQ_0480
Figure 12_A0101_SEQ_0481
Figure 12_A0101_SEQ_0482
Figure 12_A0101_SEQ_0483
Figure 12_A0101_SEQ_0484
Figure 12_A0101_SEQ_0485
Figure 12_A0101_SEQ_0486
Figure 12_A0101_SEQ_0487
Figure 12_A0101_SEQ_0488
Figure 12_A0101_SEQ_0489
Figure 12_A0101_SEQ_0490
Figure 12_A0101_SEQ_0491
Figure 12_A0101_SEQ_0492
Figure 12_A0101_SEQ_0493
Figure 12_A0101_SEQ_0494
Figure 12_A0101_SEQ_0495
Figure 12_A0101_SEQ_0496
Figure 12_A0101_SEQ_0497
Figure 12_A0101_SEQ_0498
Figure 12_A0101_SEQ_0499
Figure 12_A0101_SEQ_0500
Figure 12_A0101_SEQ_0501
Figure 12_A0101_SEQ_0502
Figure 12_A0101_SEQ_0503
Figure 12_A0101_SEQ_0504
Figure 12_A0101_SEQ_0505
Figure 12_A0101_SEQ_0506
Figure 12_A0101_SEQ_0507
Figure 12_A0101_SEQ_0508
Figure 12_A0101_SEQ_0509
Figure 12_A0101_SEQ_0510
Figure 12_A0101_SEQ_0511
Figure 12_A0101_SEQ_0512
Figure 12_A0101_SEQ_0513
Figure 12_A0101_SEQ_0514
Figure 12_A0101_SEQ_0515
Figure 12_A0101_SEQ_0516
Figure 12_A0101_SEQ_0517
Figure 12_A0101_SEQ_0518
Figure 12_A0101_SEQ_0519
Figure 12_A0101_SEQ_0520
Figure 12_A0101_SEQ_0521
Figure 12_A0101_SEQ_0522
Figure 12_A0101_SEQ_0523
Figure 12_A0101_SEQ_0524
Figure 12_A0101_SEQ_0525
Figure 12_A0101_SEQ_0526
Figure 12_A0101_SEQ_0527
Figure 12_A0101_SEQ_0528
Figure 12_A0101_SEQ_0529
Figure 12_A0101_SEQ_0530
Figure 12_A0101_SEQ_0531
Figure 12_A0101_SEQ_0532
Figure 12_A0101_SEQ_0533
Figure 12_A0101_SEQ_0534
Figure 12_A0101_SEQ_0535
Figure 12_A0101_SEQ_0536
Figure 12_A0101_SEQ_0537
Figure 12_A0101_SEQ_0538
Figure 12_A0101_SEQ_0539
Figure 12_A0101_SEQ_0540
Figure 12_A0101_SEQ_0541
Figure 12_A0101_SEQ_0542
Figure 12_A0101_SEQ_0543
Figure 12_A0101_SEQ_0544
Figure 12_A0101_SEQ_0545
Figure 12_A0101_SEQ_0546
Figure 12_A0101_SEQ_0547
Figure 12_A0101_SEQ_0548
Figure 12_A0101_SEQ_0549
Figure 12_A0101_SEQ_0550
Figure 12_A0101_SEQ_0551
Figure 12_A0101_SEQ_0552
Figure 12_A0101_SEQ_0553
Figure 12_A0101_SEQ_0554
Figure 12_A0101_SEQ_0555
Figure 12_A0101_SEQ_0556
Figure 12_A0101_SEQ_0557
Figure 12_A0101_SEQ_0558
Figure 12_A0101_SEQ_0559
Figure 12_A0101_SEQ_0560
Figure 12_A0101_SEQ_0561
Figure 12_A0101_SEQ_0562
Figure 12_A0101_SEQ_0563
Figure 12_A0101_SEQ_0564
Figure 12_A0101_SEQ_0565
Figure 12_A0101_SEQ_0566
Figure 12_A0101_SEQ_0567
Figure 12_A0101_SEQ_0568
Figure 12_A0101_SEQ_0569
Figure 12_A0101_SEQ_0570
Figure 12_A0101_SEQ_0571
Figure 12_A0101_SEQ_0572
Figure 12_A0101_SEQ_0573
Figure 12_A0101_SEQ_0574
Figure 12_A0101_SEQ_0575
Figure 12_A0101_SEQ_0576
Figure 12_A0101_SEQ_0577
Figure 12_A0101_SEQ_0578
Figure 12_A0101_SEQ_0579
Figure 12_A0101_SEQ_0580
Figure 12_A0101_SEQ_0581
Figure 12_A0101_SEQ_0582
Figure 12_A0101_SEQ_0583
Figure 12_A0101_SEQ_0584
Figure 12_A0101_SEQ_0585
Figure 12_A0101_SEQ_0586
Figure 12_A0101_SEQ_0587
Figure 12_A0101_SEQ_0588
Figure 12_A0101_SEQ_0589
Figure 12_A0101_SEQ_0590
Figure 12_A0101_SEQ_0591
Figure 12_A0101_SEQ_0592
Figure 12_A0101_SEQ_0593
Figure 12_A0101_SEQ_0594
Figure 12_A0101_SEQ_0595
Figure 12_A0101_SEQ_0596
Figure 12_A0101_SEQ_0597
Figure 12_A0101_SEQ_0598
Figure 12_A0101_SEQ_0599
Figure 12_A0101_SEQ_0600
Figure 12_A0101_SEQ_0601
Figure 12_A0101_SEQ_0602
Figure 12_A0101_SEQ_0603
Figure 12_A0101_SEQ_0604
Figure 12_A0101_SEQ_0605
Figure 12_A0101_SEQ_0606
Figure 12_A0101_SEQ_0607
Figure 12_A0101_SEQ_0608
Figure 12_A0101_SEQ_0609
Figure 12_A0101_SEQ_0610
Figure 12_A0101_SEQ_0611
Figure 12_A0101_SEQ_0612
Figure 12_A0101_SEQ_0613
Figure 12_A0101_SEQ_0614
Figure 12_A0101_SEQ_0615
Figure 12_A0101_SEQ_0616
Figure 12_A0101_SEQ_0617
Figure 12_A0101_SEQ_0618
Figure 12_A0101_SEQ_0619
Figure 12_A0101_SEQ_0620
Figure 12_A0101_SEQ_0621
Figure 12_A0101_SEQ_0622
Figure 12_A0101_SEQ_0623
Figure 12_A0101_SEQ_0624
Figure 12_A0101_SEQ_0625
Figure 12_A0101_SEQ_0626
Figure 12_A0101_SEQ_0627
Figure 12_A0101_SEQ_0628
Figure 12_A0101_SEQ_0629
Figure 12_A0101_SEQ_0630
Figure 12_A0101_SEQ_0631
Figure 12_A0101_SEQ_0632
Figure 12_A0101_SEQ_0633
Figure 12_A0101_SEQ_0634
Figure 12_A0101_SEQ_0635
Figure 12_A0101_SEQ_0636
Figure 12_A0101_SEQ_0637
Figure 12_A0101_SEQ_0638
Figure 12_A0101_SEQ_0639
Figure 12_A0101_SEQ_0640
Figure 12_A0101_SEQ_0641
Figure 12_A0101_SEQ_0642
Figure 12_A0101_SEQ_0643
Figure 12_A0101_SEQ_0644
Figure 12_A0101_SEQ_0645
Figure 12_A0101_SEQ_0646
Figure 12_A0101_SEQ_0647
Figure 12_A0101_SEQ_0648
Figure 12_A0101_SEQ_0649
Figure 12_A0101_SEQ_0650
Figure 12_A0101_SEQ_0651
Figure 12_A0101_SEQ_0652
Figure 12_A0101_SEQ_0653
Figure 12_A0101_SEQ_0654
Figure 12_A0101_SEQ_0655
Figure 12_A0101_SEQ_0656
Figure 12_A0101_SEQ_0657
Figure 12_A0101_SEQ_0658
Figure 12_A0101_SEQ_0659
Figure 12_A0101_SEQ_0660
Figure 12_A0101_SEQ_0661
Figure 12_A0101_SEQ_0662
Figure 12_A0101_SEQ_0663
Figure 12_A0101_SEQ_0664
Figure 12_A0101_SEQ_0665
Figure 12_A0101_SEQ_0666
Figure 12_A0101_SEQ_0667
Figure 12_A0101_SEQ_0668
Figure 12_A0101_SEQ_0669
Figure 12_A0101_SEQ_0670
Figure 12_A0101_SEQ_0671
Figure 12_A0101_SEQ_0672
Figure 12_A0101_SEQ_0673
Figure 12_A0101_SEQ_0674
Figure 12_A0101_SEQ_0675
Figure 12_A0101_SEQ_0676
Figure 12_A0101_SEQ_0677
Figure 12_A0101_SEQ_0678
Figure 12_A0101_SEQ_0679
Figure 12_A0101_SEQ_0680
Figure 12_A0101_SEQ_0681
Figure 12_A0101_SEQ_0682
Figure 12_A0101_SEQ_0683
Figure 12_A0101_SEQ_0684
Figure 12_A0101_SEQ_0685
Figure 12_A0101_SEQ_0686
Figure 12_A0101_SEQ_0687
Figure 12_A0101_SEQ_0688
Figure 12_A0101_SEQ_0689
Figure 12_A0101_SEQ_0690
Figure 12_A0101_SEQ_0691
Figure 12_A0101_SEQ_0692
Figure 12_A0101_SEQ_0693
Figure 12_A0101_SEQ_0694
Figure 12_A0101_SEQ_0695
Figure 12_A0101_SEQ_0696
Figure 12_A0101_SEQ_0697
Figure 12_A0101_SEQ_0698
Figure 12_A0101_SEQ_0699
Figure 12_A0101_SEQ_0700
Figure 12_A0101_SEQ_0701
Figure 12_A0101_SEQ_0702
Figure 12_A0101_SEQ_0703
Figure 12_A0101_SEQ_0704
Figure 12_A0101_SEQ_0705
Figure 12_A0101_SEQ_0706
Figure 12_A0101_SEQ_0707
Figure 12_A0101_SEQ_0708
Figure 12_A0101_SEQ_0709
Figure 12_A0101_SEQ_0710
Figure 12_A0101_SEQ_0711
Figure 12_A0101_SEQ_0712
Figure 12_A0101_SEQ_0713
Figure 12_A0101_SEQ_0714
Figure 12_A0101_SEQ_0715
Figure 12_A0101_SEQ_0716
Figure 12_A0101_SEQ_0717
Figure 12_A0101_SEQ_0718
Figure 12_A0101_SEQ_0719
Figure 12_A0101_SEQ_0720
Figure 12_A0101_SEQ_0721
Figure 12_A0101_SEQ_0722
Figure 12_A0101_SEQ_0723
Figure 12_A0101_SEQ_0724
Figure 12_A0101_SEQ_0725
Figure 12_A0101_SEQ_0726
Figure 12_A0101_SEQ_0727
Figure 12_A0101_SEQ_0728
Figure 12_A0101_SEQ_0729
Figure 12_A0101_SEQ_0730
Figure 12_A0101_SEQ_0731
Figure 12_A0101_SEQ_0732
Figure 12_A0101_SEQ_0733
Figure 12_A0101_SEQ_0734
Figure 12_A0101_SEQ_0735
Figure 12_A0101_SEQ_0736
Figure 12_A0101_SEQ_0737
Figure 12_A0101_SEQ_0738
Figure 12_A0101_SEQ_0739
Figure 12_A0101_SEQ_0740
Figure 12_A0101_SEQ_0741
Figure 12_A0101_SEQ_0742
Figure 12_A0101_SEQ_0743
Figure 12_A0101_SEQ_0744
Figure 12_A0101_SEQ_0745
Figure 12_A0101_SEQ_0746
Figure 12_A0101_SEQ_0747
Figure 12_A0101_SEQ_0748
Figure 12_A0101_SEQ_0749
Figure 12_A0101_SEQ_0750
Figure 12_A0101_SEQ_0751
Figure 12_A0101_SEQ_0752
Figure 12_A0101_SEQ_0753
Figure 12_A0101_SEQ_0754
Figure 12_A0101_SEQ_0755
Figure 12_A0101_SEQ_0756
Figure 12_A0101_SEQ_0757
Figure 12_A0101_SEQ_0758
Figure 12_A0101_SEQ_0759
Figure 12_A0101_SEQ_0760
Figure 12_A0101_SEQ_0761
Figure 12_A0101_SEQ_0762
Figure 12_A0101_SEQ_0763
Figure 12_A0101_SEQ_0764
Figure 12_A0101_SEQ_0765
Figure 12_A0101_SEQ_0766
Figure 12_A0101_SEQ_0767
Figure 12_A0101_SEQ_0768
Figure 12_A0101_SEQ_0769
Figure 12_A0101_SEQ_0770
Figure 12_A0101_SEQ_0771
Figure 12_A0101_SEQ_0772
Figure 12_A0101_SEQ_0773
Figure 12_A0101_SEQ_0774
Figure 12_A0101_SEQ_0775
Figure 12_A0101_SEQ_0776
Figure 12_A0101_SEQ_0777
Figure 12_A0101_SEQ_0778
Figure 12_A0101_SEQ_0779
Figure 12_A0101_SEQ_0780
Figure 12_A0101_SEQ_0781
Figure 12_A0101_SEQ_0782
Figure 12_A0101_SEQ_0783
Figure 12_A0101_SEQ_0784
Figure 12_A0101_SEQ_0785
Figure 12_A0101_SEQ_0786
Figure 12_A0101_SEQ_0787
Figure 12_A0101_SEQ_0788
Figure 12_A0101_SEQ_0789
Figure 12_A0101_SEQ_0790
Figure 12_A0101_SEQ_0791
Figure 12_A0101_SEQ_0792
Figure 12_A0101_SEQ_0793
Figure 12_A0101_SEQ_0794
Figure 12_A0101_SEQ_0795
Figure 12_A0101_SEQ_0796
Figure 12_A0101_SEQ_0797
Figure 12_A0101_SEQ_0798
Figure 12_A0101_SEQ_0799
Figure 12_A0101_SEQ_0800
Figure 12_A0101_SEQ_0801
Figure 12_A0101_SEQ_0802
Figure 12_A0101_SEQ_0803
Figure 12_A0101_SEQ_0804
Figure 12_A0101_SEQ_0805
Figure 12_A0101_SEQ_0806
Figure 12_A0101_SEQ_0807
Figure 12_A0101_SEQ_0808
Figure 12_A0101_SEQ_0809
Figure 12_A0101_SEQ_0810
Figure 12_A0101_SEQ_0811
Figure 12_A0101_SEQ_0812
Figure 12_A0101_SEQ_0813
Figure 12_A0101_SEQ_0814
Figure 12_A0101_SEQ_0815
Figure 12_A0101_SEQ_0816
Figure 12_A0101_SEQ_0817
Figure 12_A0101_SEQ_0818
Figure 12_A0101_SEQ_0819
Figure 12_A0101_SEQ_0820
Figure 12_A0101_SEQ_0821
Figure 12_A0101_SEQ_0822
Figure 12_A0101_SEQ_0823
Figure 12_A0101_SEQ_0824
Figure 12_A0101_SEQ_0825
Figure 12_A0101_SEQ_0826
Figure 12_A0101_SEQ_0827
Figure 12_A0101_SEQ_0828
Figure 12_A0101_SEQ_0829
Figure 12_A0101_SEQ_0830
Figure 12_A0101_SEQ_0831
Figure 12_A0101_SEQ_0832
Figure 12_A0101_SEQ_0833
Figure 12_A0101_SEQ_0834
Figure 12_A0101_SEQ_0835
Figure 12_A0101_SEQ_0836
Figure 12_A0101_SEQ_0837
Figure 12_A0101_SEQ_0838
Figure 12_A0101_SEQ_0839
Figure 12_A0101_SEQ_0840
Figure 12_A0101_SEQ_0841
Figure 12_A0101_SEQ_0842
Figure 12_A0101_SEQ_0843
Figure 12_A0101_SEQ_0844
Figure 12_A0101_SEQ_0845
Figure 12_A0101_SEQ_0846
Figure 12_A0101_SEQ_0847
Figure 12_A0101_SEQ_0848
Figure 12_A0101_SEQ_0849
Figure 12_A0101_SEQ_0850
Figure 12_A0101_SEQ_0851
Figure 12_A0101_SEQ_0852
Figure 12_A0101_SEQ_0853
Figure 12_A0101_SEQ_0854
Figure 12_A0101_SEQ_0855
Figure 12_A0101_SEQ_0856
Figure 12_A0101_SEQ_0857
Figure 12_A0101_SEQ_0858
Figure 12_A0101_SEQ_0859
Figure 12_A0101_SEQ_0860
Figure 12_A0101_SEQ_0861
Figure 12_A0101_SEQ_0862
Figure 12_A0101_SEQ_0863
Figure 12_A0101_SEQ_0864
Figure 12_A0101_SEQ_0865
Figure 12_A0101_SEQ_0866
Figure 12_A0101_SEQ_0867
Figure 12_A0101_SEQ_0868
Figure 12_A0101_SEQ_0869
Figure 12_A0101_SEQ_0870
Figure 12_A0101_SEQ_0871
Figure 12_A0101_SEQ_0872
Figure 12_A0101_SEQ_0873
Figure 12_A0101_SEQ_0874
Figure 12_A0101_SEQ_0875
Figure 12_A0101_SEQ_0876
Figure 12_A0101_SEQ_0877
Figure 12_A0101_SEQ_0878
Figure 12_A0101_SEQ_0879
Figure 12_A0101_SEQ_0880
Figure 12_A0101_SEQ_0881
Figure 12_A0101_SEQ_0882
Figure 12_A0101_SEQ_0883
Figure 12_A0101_SEQ_0884
Figure 12_A0101_SEQ_0885
Figure 12_A0101_SEQ_0886
Figure 12_A0101_SEQ_0887
Figure 12_A0101_SEQ_0888
Figure 12_A0101_SEQ_0889
Figure 12_A0101_SEQ_0890
Figure 12_A0101_SEQ_0891
Figure 12_A0101_SEQ_0892
Figure 12_A0101_SEQ_0893
Figure 12_A0101_SEQ_0894
Figure 12_A0101_SEQ_0895
Figure 12_A0101_SEQ_0896
Figure 12_A0101_SEQ_0897
Figure 12_A0101_SEQ_0898
Figure 12_A0101_SEQ_0899
Figure 12_A0101_SEQ_0900
Figure 12_A0101_SEQ_0901
Figure 12_A0101_SEQ_0902
Figure 12_A0101_SEQ_0903
Figure 12_A0101_SEQ_0904
Figure 12_A0101_SEQ_0905
Figure 12_A0101_SEQ_0906
Figure 12_A0101_SEQ_0907
Figure 12_A0101_SEQ_0908
Figure 12_A0101_SEQ_0909
Figure 12_A0101_SEQ_0910
Figure 12_A0101_SEQ_0911
Figure 12_A0101_SEQ_0912
Figure 12_A0101_SEQ_0913
Figure 12_A0101_SEQ_0914
Figure 12_A0101_SEQ_0915
Figure 12_A0101_SEQ_0916
Figure 12_A0101_SEQ_0917
Figure 12_A0101_SEQ_0918
Figure 12_A0101_SEQ_0919
Figure 12_A0101_SEQ_0920
Figure 12_A0101_SEQ_0921
Figure 12_A0101_SEQ_0922
Figure 12_A0101_SEQ_0923
Figure 12_A0101_SEQ_0924
Figure 12_A0101_SEQ_0925
Figure 12_A0101_SEQ_0926
Figure 12_A0101_SEQ_0927
Figure 12_A0101_SEQ_0928
Figure 12_A0101_SEQ_0929
Figure 12_A0101_SEQ_0930
Figure 12_A0101_SEQ_0931
Figure 12_A0101_SEQ_0932
Figure 12_A0101_SEQ_0933
Figure 12_A0101_SEQ_0934
Figure 12_A0101_SEQ_0935
Figure 12_A0101_SEQ_0936
Figure 12_A0101_SEQ_0937
Figure 12_A0101_SEQ_0938
Figure 12_A0101_SEQ_0939
Figure 12_A0101_SEQ_0940
Figure 12_A0101_SEQ_0941
Figure 12_A0101_SEQ_0942
Figure 12_A0101_SEQ_0943
Figure 12_A0101_SEQ_0944
Figure 12_A0101_SEQ_0945
Figure 12_A0101_SEQ_0946
Figure 12_A0101_SEQ_0947
Figure 12_A0101_SEQ_0948
Figure 12_A0101_SEQ_0949
Figure 12_A0101_SEQ_0950
Figure 12_A0101_SEQ_0951
Figure 12_A0101_SEQ_0952
Figure 12_A0101_SEQ_0953
Figure 12_A0101_SEQ_0954
Figure 12_A0101_SEQ_0955
Figure 12_A0101_SEQ_0956
Figure 12_A0101_SEQ_0957
Figure 12_A0101_SEQ_0958
Figure 12_A0101_SEQ_0959
Figure 12_A0101_SEQ_0960
Figure 12_A0101_SEQ_0961
Figure 12_A0101_SEQ_0962
Figure 12_A0101_SEQ_0963
Figure 12_A0101_SEQ_0964
Figure 12_A0101_SEQ_0965
Figure 12_A0101_SEQ_0966
Figure 12_A0101_SEQ_0967
Figure 12_A0101_SEQ_0968
Figure 12_A0101_SEQ_0969
Figure 12_A0101_SEQ_0970
Figure 12_A0101_SEQ_0971
Figure 12_A0101_SEQ_0972
Figure 12_A0101_SEQ_0973
Figure 12_A0101_SEQ_0974
Figure 12_A0101_SEQ_0975
Figure 12_A0101_SEQ_0976
Figure 12_A0101_SEQ_0977
Figure 12_A0101_SEQ_0978
Figure 12_A0101_SEQ_0979
Figure 12_A0101_SEQ_0980
Figure 12_A0101_SEQ_0981
Figure 12_A0101_SEQ_0982
Figure 12_A0101_SEQ_0983
Figure 12_A0101_SEQ_0984
Figure 12_A0101_SEQ_0985
Figure 12_A0101_SEQ_0986
Figure 12_A0101_SEQ_0987
Figure 12_A0101_SEQ_0988
Figure 12_A0101_SEQ_0989
Figure 12_A0101_SEQ_0990
Figure 12_A0101_SEQ_0991
Figure 12_A0101_SEQ_0992
Figure 12_A0101_SEQ_0993
Figure 12_A0101_SEQ_0994
Figure 12_A0101_SEQ_0995
Figure 12_A0101_SEQ_0996
Figure 12_A0101_SEQ_0997
Figure 12_A0101_SEQ_0998
Figure 12_A0101_SEQ_0999
Figure 12_A0101_SEQ_1000
Figure 12_A0101_SEQ_1001
Figure 12_A0101_SEQ_1002
Figure 12_A0101_SEQ_1003
Figure 12_A0101_SEQ_1004
Figure 12_A0101_SEQ_1005
Figure 12_A0101_SEQ_1006
Figure 12_A0101_SEQ_1007
Figure 12_A0101_SEQ_1008
Figure 12_A0101_SEQ_1009
Figure 12_A0101_SEQ_1010
Figure 12_A0101_SEQ_1011
Figure 12_A0101_SEQ_1012
Figure 12_A0101_SEQ_1013
Figure 12_A0101_SEQ_1014
Figure 12_A0101_SEQ_1015
Figure 12_A0101_SEQ_1016
Figure 12_A0101_SEQ_1017
Figure 12_A0101_SEQ_1018
Figure 12_A0101_SEQ_1019
Figure 12_A0101_SEQ_1020
Figure 12_A0101_SEQ_1021
Figure 12_A0101_SEQ_1022
Figure 12_A0101_SEQ_1023
Figure 12_A0101_SEQ_1024
Figure 12_A0101_SEQ_1025
Figure 12_A0101_SEQ_1026
Figure 12_A0101_SEQ_1027
Figure 12_A0101_SEQ_1028
Figure 12_A0101_SEQ_1029
Figure 12_A0101_SEQ_1030
Figure 12_A0101_SEQ_1031
Figure 12_A0101_SEQ_1032
Figure 12_A0101_SEQ_1033
Figure 12_A0101_SEQ_1034
Figure 12_A0101_SEQ_1035
Figure 12_A0101_SEQ_1036
Figure 12_A0101_SEQ_1037
Figure 12_A0101_SEQ_1038
Figure 12_A0101_SEQ_1039
Figure 12_A0101_SEQ_1040
Figure 12_A0101_SEQ_1041
Figure 12_A0101_SEQ_1042
Figure 12_A0101_SEQ_1043
Figure 12_A0101_SEQ_1044
Figure 12_A0101_SEQ_1045
Figure 12_A0101_SEQ_1046
Figure 12_A0101_SEQ_1047
Figure 12_A0101_SEQ_1048
Figure 12_A0101_SEQ_1049
Figure 12_A0101_SEQ_1050
Figure 12_A0101_SEQ_1051
Figure 12_A0101_SEQ_1052
Figure 12_A0101_SEQ_1053
Figure 12_A0101_SEQ_1054
Figure 12_A0101_SEQ_1055
Figure 12_A0101_SEQ_1056
Figure 12_A0101_SEQ_1057
Figure 12_A0101_SEQ_1058
Figure 12_A0101_SEQ_1059
Figure 12_A0101_SEQ_1060
Figure 12_A0101_SEQ_1061
Figure 12_A0101_SEQ_1062
Figure 12_A0101_SEQ_1063
Figure 12_A0101_SEQ_1064
Figure 12_A0101_SEQ_1065
Figure 12_A0101_SEQ_1066
Figure 12_A0101_SEQ_1067
Figure 12_A0101_SEQ_1068
Figure 12_A0101_SEQ_1069
Figure 12_A0101_SEQ_1070
Figure 12_A0101_SEQ_1071
Figure 12_A0101_SEQ_1072
Figure 12_A0101_SEQ_1073
Figure 12_A0101_SEQ_1074
Figure 12_A0101_SEQ_1075
Figure 12_A0101_SEQ_1076
Figure 12_A0101_SEQ_1077
Figure 12_A0101_SEQ_1078
Figure 12_A0101_SEQ_1079
Figure 12_A0101_SEQ_1080
Figure 12_A0101_SEQ_1081
Figure 12_A0101_SEQ_1082
Figure 12_A0101_SEQ_1083
Figure 12_A0101_SEQ_1084
Figure 12_A0101_SEQ_1085
Figure 12_A0101_SEQ_1086
Figure 12_A0101_SEQ_1087
Figure 12_A0101_SEQ_1088
Figure 12_A0101_SEQ_1089
Figure 12_A0101_SEQ_1090
Figure 12_A0101_SEQ_1091
Figure 12_A0101_SEQ_1092
Figure 12_A0101_SEQ_1093
Figure 12_A0101_SEQ_1094
Figure 12_A0101_SEQ_1095
Figure 12_A0101_SEQ_1096
Figure 12_A0101_SEQ_1097
Figure 12_A0101_SEQ_1098
Figure 12_A0101_SEQ_1099
Figure 12_A0101_SEQ_1100
Figure 12_A0101_SEQ_1101
Figure 12_A0101_SEQ_1102
Figure 12_A0101_SEQ_1103
Figure 12_A0101_SEQ_1104
Figure 12_A0101_SEQ_1105
Figure 12_A0101_SEQ_1106
Figure 12_A0101_SEQ_1107
Figure 12_A0101_SEQ_1108
Figure 12_A0101_SEQ_1109
Figure 12_A0101_SEQ_1110
Figure 12_A0101_SEQ_1111
Figure 12_A0101_SEQ_1112
Figure 12_A0101_SEQ_1113
Figure 12_A0101_SEQ_1114
Figure 12_A0101_SEQ_1115
Figure 12_A0101_SEQ_1116
Figure 12_A0101_SEQ_1117
Figure 12_A0101_SEQ_1118
Figure 12_A0101_SEQ_1119
Figure 12_A0101_SEQ_1120
Figure 12_A0101_SEQ_1121
Figure 12_A0101_SEQ_1122
Figure 12_A0101_SEQ_1123
Figure 12_A0101_SEQ_1124
Figure 12_A0101_SEQ_1125
Figure 12_A0101_SEQ_1126
Figure 12_A0101_SEQ_1127
Figure 12_A0101_SEQ_1128
Figure 12_A0101_SEQ_1129
Figure 12_A0101_SEQ_1130
Figure 12_A0101_SEQ_1131
Figure 12_A0101_SEQ_1132
Figure 12_A0101_SEQ_1133
Figure 12_A0101_SEQ_1134
Figure 12_A0101_SEQ_1135
Figure 12_A0101_SEQ_1136
Figure 12_A0101_SEQ_1137
Figure 12_A0101_SEQ_1138
Figure 12_A0101_SEQ_1139
Figure 12_A0101_SEQ_1140
Figure 12_A0101_SEQ_1141
Figure 12_A0101_SEQ_1142
Figure 12_A0101_SEQ_1143
Figure 12_A0101_SEQ_1144
Figure 12_A0101_SEQ_1145
Figure 12_A0101_SEQ_1146
Figure 12_A0101_SEQ_1147
Figure 12_A0101_SEQ_1148
Figure 12_A0101_SEQ_1149
Figure 12_A0101_SEQ_1150
Figure 12_A0101_SEQ_1151
Figure 12_A0101_SEQ_1152
Figure 12_A0101_SEQ_1153
Figure 12_A0101_SEQ_1154
Figure 12_A0101_SEQ_1155
Figure 12_A0101_SEQ_1156
Figure 12_A0101_SEQ_1157
Figure 12_A0101_SEQ_1158
Figure 12_A0101_SEQ_1159
Figure 12_A0101_SEQ_1160
Figure 12_A0101_SEQ_1161
Figure 12_A0101_SEQ_1162
Figure 12_A0101_SEQ_1163
Figure 12_A0101_SEQ_1164
Figure 12_A0101_SEQ_1165
Figure 12_A0101_SEQ_1166
Figure 12_A0101_SEQ_1167
Figure 12_A0101_SEQ_1168
Figure 12_A0101_SEQ_1169
Figure 12_A0101_SEQ_1170
Figure 12_A0101_SEQ_1171
Figure 12_A0101_SEQ_1172
Figure 12_A0101_SEQ_1173
Figure 12_A0101_SEQ_1174
Figure 12_A0101_SEQ_1175
Figure 12_A0101_SEQ_1176
Figure 12_A0101_SEQ_1177
Figure 12_A0101_SEQ_1178
Figure 12_A0101_SEQ_1179
Figure 12_A0101_SEQ_1180
Figure 12_A0101_SEQ_1181
Figure 12_A0101_SEQ_1182
Figure 12_A0101_SEQ_1183
Figure 12_A0101_SEQ_1184
Figure 12_A0101_SEQ_1185
Figure 12_A0101_SEQ_1186
Figure 12_A0101_SEQ_1187
Figure 12_A0101_SEQ_1188
Figure 12_A0101_SEQ_1189
Figure 12_A0101_SEQ_1190
Figure 12_A0101_SEQ_1191
Figure 12_A0101_SEQ_1192
Figure 12_A0101_SEQ_1193
Figure 12_A0101_SEQ_1194
Figure 12_A0101_SEQ_1195
Figure 12_A0101_SEQ_1196
Figure 12_A0101_SEQ_1197
Figure 12_A0101_SEQ_1198
Figure 12_A0101_SEQ_1199
Figure 12_A0101_SEQ_1200
Figure 12_A0101_SEQ_1201
Figure 12_A0101_SEQ_1202
Figure 12_A0101_SEQ_1203
Figure 12_A0101_SEQ_1204
Figure 12_A0101_SEQ_1205
Figure 12_A0101_SEQ_1206
Figure 12_A0101_SEQ_1207
Figure 12_A0101_SEQ_1208
Figure 12_A0101_SEQ_1209
Figure 12_A0101_SEQ_1210

Claims (131)

  1. 一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與ATXN1核酸之等長部分至少80%互補，且其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之糖部分及經修飾之核苷間鍵聯之修飾。
  2. 如請求項1之寡聚化合物，其中該ATXN1核酸具有SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6中之任一者之核鹼基序列。
  3. 如請求項1或2之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與以下核鹼基內之等長部分至少80%互補： SEQ ID NO: 1之核鹼基5472-5552之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5906-6005之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基7868-7911之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8514之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基446679-446706之等長部分。
  4. 如請求項1至3中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與以下核鹼基內之等長部分至少80%互補： SEQ ID NO: 1之核鹼基5489-5508之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5491-5507之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基5912-5931之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基7892-7911之等長部分； SEQ ID NO: 1之核鹼基8481-8500之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基446680-446699之等長部分。
  5. 如請求項1至4中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與該ATXN1核酸之等長部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。
  6. 一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 22-3624或3655中之任一者的至少12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  7. 一種寡聚化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 3625-3654或3656-3669中之任一者的至少12、13、14、15、16或17個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  8. 如請求項6或7之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 22-3669中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。
  9. 如請求項8之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 22-3669中之任一者之核鹼基序列組成之核鹼基序列。
  10. 如請求項6至9中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含選自以下之序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個鄰接核鹼基之核鹼基序列： SEQ ID NO: 196、274、352、430、508、2578、2655、2732、2809、2886、2963、3121、3122、3190、3191、3192、3262、3330、3331、3332、3401、3402、3575、3577、3620、3624、3638-3640、3653-3655、3662、3665、3669； SEQ ID NO: 42、120、198、276、509、587、2502、2579、2656、2733、2810、2887、2964、3585、3588-3590、3615、3618、3622、3657、3660、3661、3663、3664、3666-3668； SEQ ID NO: 48、126、2044、2121； SEQ ID NO: 128、206、284、1045、1122、1199及1276；或 SEQ ID NO: 2475、2552、2629、2706、2783、3627-3630、3644。
  11. 如請求項6至9中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 3638之核鹼基序列中之任一者的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或17個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  12. 如請求項6至9中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 126、1045、2552、3190或3590之核鹼基序列中之任一者的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  13. 如請求項10或11之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17至30個連接之核苷組成，且具有包含SEQ ID NO:126、1045、2552、3190、3590或3638中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。
  14. 如請求項13之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO:126、1045、2552、3190、3590或3638中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
  15. 如請求項6至14中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與該ATXN1核酸之等長部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補，其中該ATXN1核酸具有SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6之核鹼基序列。
  16. 如請求項1至15中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。
  17. 如請求項16之寡聚化合物，其中該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。
  18. 如請求項17之寡聚化合物，其中該雙環糖部分包含選自-O-CH2 -及-O-CH(CH3 )-之2’-4’橋。
  19. 如請求項16至18中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含經修飾之非雙環糖部分。
  20. 如請求項19之寡聚化合物，其中該經修飾之非雙環糖部分係2’-MOE糖部分或2’-OMe修飾之糖部分。
  21. 如請求項16至20中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。
  22. 如請求項21之寡聚化合物，其中該糖替代物選自嗎啉基及PNA。
  23. 如請求項1至16或19至22中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸不包含雙環糖部分。
  24. 如請求項1至23中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
  25. 如請求項24之寡聚化合物，其中至少一個經修飾之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  26. 如請求項24或25之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。
  27. 如請求項26之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  28. 如請求項24至25中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯。
  29. 如請求項1至23中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  30. 如請求項1至29中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個或至少18個核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  31. 如請求項21之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有選自sooosssssssssssooss、sssosssssssssssosss、sssosssssssssoss或sooooossssssssssoss之核苷間鍵聯基元；其中， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯且o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  32. 如請求項1至31中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基。
  33. 如請求項32之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
  34. 如請求項1至33中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含由5-12個鄰接2’-去氧核苷組成之去氧區。
  35. 如請求項34之寡聚化合物，其中該去氧區之每一核苷係2’-β-D-去氧核苷。
  36. 如請求項34或35之寡聚化合物，其中該去氧區由6、7、8、9、10或6-10個連接之核苷組成。
  37. 如請求項34至36中任一項之寡聚化合物，其中緊鄰該去氧區之每一核苷包含經修飾之糖部分。
  38. 如請求項34至36中任一項之寡聚化合物，其中該去氧區在5’側側接有由1-6個連接之5’區核苷組成的5’區且在3’側側接有由1-6個連接之3’區核苷組成的3’外部區；其中 該5’區之最3’端核苷包含經修飾之糖部分；且 該3’區之最5’端核苷包含經修飾之糖部分。
  39. 如請求項38之寡聚化合物，其中該3’區之每一核苷包含經修飾之糖部分。
  40. 如請求項38或39之寡聚化合物，其中該5’區之每一核苷包含經修飾之糖部分。
  41. 如請求項34至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由1-6個連接之核苷組成； 去氧區，其由6-10個連接之核苷組成；及 3’區，其由1-6個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者包含經修飾之糖部分。
  42. 如請求項41之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由6個連接之核苷組成； 去氧區，其由10個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。
  43. 如請求項41之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 中央區，其由10個連接之核苷組成；及 3’區，其由5個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。
  44. 如請求項41之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 去氧區，其由8個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者及該等3’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。
  45. 如請求項41之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由5個連接之核苷組成； 去氧區，其由8個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等5’區核苷中之每一者係2’-MOE核苷，該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該等去氧區核苷中之每一者係2’-β-D-去氧核苷。
  46. 如請求項1至33中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由3-7個連接之核苷組成； 去氧區，其由6-8個連接之核苷組成；及 3’區，其由3-6個連接之核苷組成；其中 該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該5’區具有下式： (Nk)n(Nd)(Nx) 其中每一Nk係雙環核苷，Nx係2’-OMe核苷且Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係1至5。
  47. 如請求項1至33中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 5’區，其由7個連接之核苷組成； 去氧區，其由6個連接之核苷組成；及 3’區，其由4個連接之核苷組成；其中 該等3’區核苷中之每一者選自2’-MOE核苷及cEt核苷，且該5’區具有下式： (Nk)n(Nd)(Nx) 其中每一Nk係雙環核苷，Nx係2’-OMe核苷且Nd係2’-β-D-去氧核苷； 且n係5。
  48. 如請求項1至47中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12-30個、12-22個、12-20個、14-18個、16-18個、14-20個、15-17個、15-25個、16-20個或17-20個連接之核苷組成。
  49. 如請求項1至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由18-22個或18-20個連接之核苷組成。
  50. 如請求項1至47中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17個連接之核苷組成。
  51. 如請求項1至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由20個連接之核苷組成。
  52. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Aeom Ceo Ges Gds Tds Ads Tds Ads Gds Tds Gds Tdsm Ceo Teo Tesm Ces Ae (SEQ ID NO: 126)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  53. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceo Teom Ces Tdsm Cds Ads Ads Ads Tdsm Cds Ads Gds Gds Teo Geo Tes Aes mCe (SEQ ID NO: 1045)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  54. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Gesm Ceom Ceo Teo Tes Tds Ads Tds Ads Adsm Cds Tds Tds u Tdsm Ceo Teo Tes Tesm Ce (SEQ ID  NO: 2552)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  55. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tes Teom Ceo Aeo Ges Tds Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Ads Geom Ceom Ces Aes Te (SEQ ID  NO: 3190)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  56. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸：m Cesm Ceom Ceo Geo Tes Ads Tds Tdsm Cdsm Cds Tdsm Cds Tds Tds Adsm Ceom Ceo Aes Tesm Ce (SEQ ID NO: 3590)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  57. 一種化合物，其包含根據以下化學記法之經修飾之寡核苷酸： Tesm Ces Aes Geo Tes Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gdsm Cds Aeo Gesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 3638)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE糖部分， d = 2’-β-D去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  58. 如請求項1至57中任一項之寡聚化合物，其由該經修飾之寡核苷酸組成。
  59. 如請求項1至58中任一項之寡聚化合物，其包含結合基團，該結合基團包含結合部分及結合連接體。
  60. 如請求項59之寡聚化合物，其中該結合連接體由單鍵組成。
  61. 如請求項59之寡聚化合物，其中該結合連接體為可裂解的。
  62. 如請求項59之寡聚化合物，其中該結合連接體包含1-3個連接體核苷。
  63. 如請求項59至61中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接體不包含任何連接體核苷。
  64. 如請求項59至62中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之5’端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  65. 如請求項59至62中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之3’端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  66. 如請求項1至57或60至65中任一項之寡聚化合物，其包含末端基團。
  67. 如請求項66之寡聚化合物，其中該末端基團係無鹼基糖部分。
  68. 如請求項1至67中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物係單股寡聚化合物。
  69. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image001
    (SEQ ID NO: 126)。
  70. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image003
    (SEQ ID NO: 1045)。
  71. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image005
    (SEQ ID NO: 2552)。
  72. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image007
    (SEQ ID NO: 3190)。
  73. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image009
    (SEQ ID NO: 3590)。
  74. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸或其鹽，
    Figure 03_image011
    (SEQ ID NO: 3638)。
  75. 如請求項69至74中任一項之經修飾之寡核苷酸，其為鈉鹽或鉀鹽。
  76. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image013
    (SEQ ID NO: 126)。
  77. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image015
    (SEQ ID NO: 1045)。
  78. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image017
    (SEQ ID NO: 2552)。
  79. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image019
    (SEQ ID NO: 3190)。
  80. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image021
    (SEQ ID NO: 3590)。
  81. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸，
    Figure 03_image023
    (SEQ ID NO: 3638)。
  82. 一種如請求項1至68中任一項之寡聚化合物或如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸的手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。
  83. 如請求項82之手性富集群體，其中該群體富集了包含至少一個具有(Sp) 或(Rp) 構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。
  84. 如請求項83之手性富集群體，其中該群體富集了在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有特定獨立選擇之立體化學構形的經修飾之寡核苷酸。
  85. 如請求項84之手性富集群體，其中該群體富集了在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp) 構形且在每一其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp) 構形的經修飾之寡核苷酸。
  86. 如請求項85之手性富集群體，其中該群體富集了沿5’至3’方向具有呈Sp 、Sp 及Rp 構形的至少3個鄰接硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。
  87. 一種如請求項1至68中任一項之包含經修飾之寡核苷酸之寡聚化合物的群體或一種如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸的群體，其中該經修飾之寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。
  88. 一種寡聚雙鏈體，其包含第一寡聚化合物及包含第二經修飾之寡核苷酸之第二寡聚化合物，其中該第一寡聚化合物係如請求項1至68中任一項之寡聚化合物。
  89. 如請求項88之寡聚雙鏈體，其中該第二寡聚化合物包含由12至30個連接之核苷組成的第二經修飾之寡核苷酸，且其中該第二經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含與第一經修飾之寡核苷酸之等長部分至少90%互補的具有至少8個核鹼基之互補區。
  90. 如請求項88或89之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸包含5’-穩定之磷酸基。
  91. 如請求項90之寡聚雙鏈體，其中該穩定之磷酸基包含環丙基膦酸酯或乙烯基膦酸酯。
  92. 如請求項88至91中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸包含二醇核酸(GNA)糖替代物。
  93. 如請求項88至92中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第一寡聚化合物之經修飾之寡核苷酸包含2'-NMA糖部分。
  94. 如請求項88至93中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。
  95. 如請求項94之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。
  96. 如請求項95之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該雙環糖部分包含選自-O-CH2 -及-O-CH(CH3 )-之2’-4’橋。
  97. 如請求項96之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之糖部分包含經修飾之非雙環糖部分。
  98. 如請求項97之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之非雙環糖部分係2’-MOE糖部分、2’-F糖部分或2’-OMe糖部分。
  99. 如請求項88至98中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。
  100. 如請求項88至99中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。
  101. 如請求項100之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個經修飾之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  102. 如請求項88至101中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯。
  103. 如請求項88至102中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  104. 如請求項88至103中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵聯、硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵聯。
  105. 如請求項88至104中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。
  106. 如請求項105之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
  107. 如請求項88至106中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含結合基團。
  108. 如請求項107之寡聚雙鏈體，其中該結合基團包含結合連接體及結合部分。
  109. 如請求項108或109之寡聚雙鏈體，其中該結合基團在該第二經修飾之寡核苷酸之5’端連接至該第二經修飾之寡核苷酸。
  110. 如請求項108或109之寡聚雙鏈體，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸之3’端連接至該第二經修飾之寡核苷酸。
  111. 如請求項108至111中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含末端基團。
  112. 如請求項112之寡聚雙鏈體，其中該末端基團係無鹼基糖部分。
  113. 如請求項88至113中任一項之寡聚雙鏈體，其中該第二經修飾之寡核苷酸由10至25個、10至30個、10至50個、12至20個、12至25個、12至30個、12至50個、13至20個、13至25個、13至30個、13至50個、14至20個、14至25個、14至30個、14至50個、15至20個、15至25個、15至30個、15至50個、16至18個、16至20個、16至25個、16至30個、16至50個、17至20個、17至25個、17至30個、17至50個、18至20個、18至25個、18至30個、18至50個、19至20個、19至25個、19至30個、19至50個、20至25個、20至30個、20至50個、21至25個、21至30個、21至50個、22至25個、22至30個、22至50個、23至25個、23至30個或23至50個連接之核苷組成。
  114. 一種反義劑，其包含反義化合物，其中該反義化合物係如請求項1至68中任一項之寡聚化合物或如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸。
  115. 如請求項115之反義劑，其中該反義劑係如請求項88至113中任一項之寡聚雙鏈體。
  116. 如請求項115或116之反義劑，其中該反義劑係能夠經由使RNA酶H活化而減少ATXN1核酸之量的RNA酶H劑。
  117. 如請求項115至117中任一項之反義劑，其中該結合基團包含細胞靶向部分。
  118. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體或如請求項115至117中任一項之反義劑以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  119. 如請求項118之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係水、磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊髓液。
  120. 如請求項119之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及人工腦脊髓液組成。
  121. 一種方法，其包括向個體投與如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體、如請求項115至117中任一項之反義劑或如請求項118至120中任一項之醫藥組合物。
  122. 一種治療與ATXN1相關的疾病之方法，其包括向患有與ATXN1相關的疾病之個體投與治療有效量的如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體、如請求項115至117中任一項之反義劑或如請求項118至120中任一項之醫藥組合物；由此治療該與ATXN1相關的疾病。
  123. 如請求項122之方法，其中該ATXN1相關之疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。
  124. 如請求項122至123中任一項之方法，其中該ATXN1相關之疾病之至少一種症狀或標誌得以改善。
  125. 如請求項124之方法，其中該症狀或標誌係步態或肢體性共濟失調、認知損害、說話或吞嚥困難、磁共振成像(MRI)中小腦及/或腦幹之萎縮、經由磁共振譜(MRS)偵測到之小腦及/或腦幹中之神經化學異常或在症狀出現後10-15年內死亡。
  126. 如請求項122至125中任一項之方法，其中該個體中之ATXN1水準降低。
  127. 一種降低細胞中的ATXN1表現之方法，其包括使該細胞與如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體、如請求項115至117中任一項之反義劑或如請求項118至120中任一項之醫藥組合物接觸。
  128. 如請求項127之方法，其中該細胞係CNS細胞。
  129. 一種如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體、如請求項115至117中任一項之反義劑或如請求項118至120中任一項之醫藥組合物之用途，其用於治療與ATXN1相關的疾病。
  130. 一種如請求項1至68中任一項之寡聚化合物、如請求項69至81中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項82至87中任一項之群體、如請求項88至114中任一項之寡聚雙鏈體、如請求項115至117中任一項之反義劑或如請求項118至120中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與ATXN1相關的疾病之藥劑。
  131. 如請求項129或130之用途，其中該與ATXN1相關的疾病係1型脊髓小腦性共濟失調。
TW110115799A 2020-05-01 2021-04-30 調節ａｔｘｎ１之化合物及方法 TW202206596A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063019089P 2020-05-01 2020-05-01
US63/019,089 2020-05-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202206596A true TW202206596A (zh) 2022-02-16

Family

ID=78374018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110115799A TW202206596A (zh) 2020-05-01 2021-04-30 調節ａｔｘｎ１之化合物及方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11542504B2 (zh)
EP (1) EP4143321A2 (zh)
JP (1) JP2023524065A (zh)
KR (1) KR20230005933A (zh)
CN (1) CN116096380A (zh)
AU (1) AU2021264010A1 (zh)
BR (1) BR112022021333A2 (zh)
CA (1) CA3181546A1 (zh)
IL (1) IL297435A (zh)
MX (1) MX2022013707A (zh)
TW (1) TW202206596A (zh)
WO (1) WO2021222768A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116096380A (zh) 2020-05-01 2023-05-09 Ionis制药公司 调节atxn1的化合物和方法

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
ATE113059T1 (de) 1987-06-24 1994-11-15 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
EP0348458B1 (en) 1987-11-30 1997-04-09 University Of Iowa Research Foundation Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
JPH03503894A (ja) 1988-03-25 1991-08-29 ユニバーシィティ　オブ　バージニア　アランミ　パテンツ　ファウンデイション オリゴヌクレオチド　ｎ‐アルキルホスホラミデート
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
EP0942000B1 (en) 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
WO1992002258A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
AU667459B2 (en) 1990-08-03 1996-03-28 Sanofi Compounds and methods for inhibiting gene expression
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
CA2092002A1 (en) 1990-09-20 1992-03-21 Mark Matteucci Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
CA2122365C (en) 1991-11-26 2010-05-11 Brian Froehler Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
DK0691968T3 (da) 1993-03-30 1998-02-23 Sanofi Sa Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
KR100386337B1 (ko) 1993-12-09 2004-03-24 토마스 제퍼슨 대학교 진핵세포에서부위-특이적돌연변이를위한화합물과그방법
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
AU1039397A (en) 1995-11-22 1997-06-27 Johns Hopkins University, The Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
CN102180924A (zh) 1999-05-04 2011-09-14 桑塔里斯制药公司 L-核糖-lna类似物
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
JP2004517634A (ja) 2000-10-27 2004-06-17 ベイラー カレッジ オブ メディシン 神経変性疾患の同定と治療のための方法及び組成物
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
WO2004044136A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7250496B2 (en) 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
EP1560931B1 (en) 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
US7605249B2 (en) 2002-11-26 2009-10-20 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050244851A1 (en) 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
ES2516815T3 (es) 2006-01-27 2014-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6
AU2007249349B2 (en) 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2526295T5 (es) 2006-10-18 2021-05-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos antisentido
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
CN101796062B (zh) 2007-07-05 2014-07-30 Isis制药公司 6-双取代双环核酸类似物
WO2009023855A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
EP3156077B1 (en) 2007-12-04 2022-03-09 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
WO2009100320A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
EP2356129B1 (en) 2008-09-24 2013-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
DK3031920T3 (da) 2010-07-19 2019-10-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulation af dystrofi myotonica-protein kinase (dmpk) ekspression
CA2805265A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
AU2011302152B2 (en) 2010-09-15 2015-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US10017764B2 (en) 2011-02-08 2018-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2013033230A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
EP3336189A1 (en) 2012-04-20 2018-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
MX363068B (es) 2012-11-15 2019-03-07 Roche Innovation Ct Copenhagen As Conjugados de oligonucleotido.
PL2992009T3 (pl) 2013-05-01 2020-11-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby modulowania ekspresji apolipoproteiny(a)
US11559588B2 (en) 2017-02-22 2023-01-24 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Spinocerebellar Ataxia Type 1 (SCA1) and other Spinocerebellar Ataxia Type 1 Protein (ATXN1) gene related conditions or disorders
CN116096380A (zh) 2020-05-01 2023-05-09 Ionis制药公司 调节atxn1的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021222768A2 (en) 2021-11-04
US20240067962A1 (en) 2024-02-29
BR112022021333A2 (pt) 2022-12-13
US11542504B2 (en) 2023-01-03
WO2021222768A3 (en) 2021-12-09
US20220290146A1 (en) 2022-09-15
JP2023524065A (ja) 2023-06-08
AU2021264010A1 (en) 2022-12-08
EP4143321A2 (en) 2023-03-08
CA3181546A1 (en) 2021-11-04
CN116096380A (zh) 2023-05-09
IL297435A (en) 2022-12-01
MX2022013707A (es) 2022-12-07
KR20230005933A (ko) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113286886A (zh) 用于减少朊病毒表达的化合物和方法
CN117106778A (zh) 用于降低kcnt1表达的化合物和方法
EP3976791A1 (en) Compounds and methods for reducing fus expression
TW202140788A (zh) 用於調節ｓｃｎ１ａ表現之化合物及方法
US11542504B2 (en) Compounds and methods for modulating ATXN1
CN113728104A (zh) 用于调节ube3a-ats的化合物和方法
WO2022165122A1 (en) Compounds and methods for modulating huntingtin
EP4192476A2 (en) Compounds and methods for modulating scn2a
CN116096899A (zh) 调节plp1的化合物和方法
EP4164656A2 (en) Compounds and methods for reducing msh3 expression
WO2021021673A1 (en) Compounds and methods for modulating gfap
TWI833770B (zh) 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
WO2023092057A1 (en) Compounds and methods for modulating progranulin expression
WO2023122681A2 (en) Compounds and methods for reducing pcdh19 expression
WO2021178769A1 (en) Compounds and methods for modulating kcnq2
EP4216964A1 (en) Compounds and methods for reducing apoe expression
WO2023164656A2 (en) Compounds and methods for modulating atn1 expression
EP4171576A2 (en) Compounds and methods for reducing kcnt1 expression