JP2023515974A - Ｓｃｎ１ａ発現を調節するための化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

細胞または対象におけるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／またはタンパク質を調節するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、ドラベ症候群などの発達性またはてんかん性脳症疾患の少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。そのような症状には、痙攣、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、及び自律神経障害が含まれる。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子形式で配列表とともに出願されている。配列表は、サイズが６２４ ＫＢである、２０２１年２月２４日に作成されたＢＩＯＬ０３８１ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
細胞または対象におけるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／またはタンパク質を調節するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、例えば、ドラベ症候群などの発達性またはてんかん性脳症疾患のうちの少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。そのような症状には、痙攣、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、及び自律神経障害が含まれる。
ヒト遺伝子ＳＣＮ１Ａは、電位依存性ナトリウムチャネルＮａＶ１．１のα－１サブユニットであるヒトＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする。ＳＣＮ１Ａにおける変異は、発達性てんかん性脳症（ＤＥＥ）を引き起こし、これには、ドラベ症候群（以前は、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）として知られていた）、最も重篤なてんかんの小児型のうちの１つ；例えば、素因性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）及び他の熱性痙攣、特発性／素因性全般てんかん（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉てんかん、ミオクロニー失立てんかん（ＭＡＥ）、レノックス・ガストー症候群、及び乳児移動性部分てんかん（ＭＭＰＳＩ）を含む他のてんかん性障害、ならびにてんかんを伴うまたは伴わない家族性片麻痺性偏頭痛、が含まれる（Ｈａｒｋｉｎ，Ｌ．Ａ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｒａｉｎ １３０，８４３－８５２、Ｅｓｃａｙｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５１，１６５０－１６５８、Ｍｉｌｌｅｒ Ｉ．Ｏ，ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｎｏｖ ２９［Ｕｐｄａｔｅｄ ２０１９ Ａｐｒ １８］。Ｉｎ：Ａｄａｍ ＭＰ，Ａｒｄｉｎｇｅｒ ＨＨ，Ｐａｇｏｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ（登録商標）［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｓｅａｔｔｌｅ（ＷＡ）：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；１９９３－２０２０。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１３１８／から入手可能）。
ＤＥＥは、ＳＣＮ１Ａハプロ不全（Ｐａｒｉｈａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５８，５７３－５８０）と関連付けられる。ドラベ症候群を含む、ＤＥＥに関連する症状には、遷延性痙攣（多くの場合、１０分以上）、頻回痙攣（例えば、痙攣性、ミオクローヌス性、欠神性、焦点性、昏蒙（ｏｂｔｕｎｄａｔｉｏｎ）状態、及び強直性痙攣）、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、錐体路、及び錐体外路徴候）、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、ならびに自律神経障害が含まれる。ドラベ症候群患者は、さらに神経発達遅延を経験し、重度の神経障害をもたらす（Ｇｕｚｚｅｔｔａ，Ｆ．，２０１１，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５２：Ｓ２，３５－３８、Ａｎｗａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｕｒｅｕｓ １１，ｅ５００６）。
ＳＣＮ１Ａの選択的スプライシングは、複数のＳＣＮ１Ａ転写バリアントをもたらす（Ｐａｒｉｈａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ある特定の転写産物バリアントとしては、ナンセンス変異依存分解機構誘導エキソン（ＮＩＥ）が挙げられる（Ｓｔｅｗａｒｄ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１９，ｎｐｊ Ｇｅｎｏｍ．Ｍｅｄ．４，３１、Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１０３，１０２２－１０２９）。そのようなＮＩＥ（ＮＩＥ－１）のうちの１つは、６４核酸塩基長であり、ＳＣＮ１Ａイントロン２０内に位置し、ＳＣＮ１Ａ転写産物の分解を引き起こす（Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。
現在、ドラベ症候群、ＧＥＦＳ＋、及び他のＤＥＥを治療するための療法の必要性が残っている。したがって、そのような疾患を治療するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが本明細書の目的である。
本明細書では、細胞または対象におけるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／またはタンパク質のスプライシングを調節するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／またはＳＣＮ１Ａタンパク質の量が増加する。ある特定の実施形態では、全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／または全長ＳＣＮ１Ａタンパク質の量が増加する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量は低減する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥを含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥは、ＮＩＥ－１である。ある特定の実施形態では、対象は、発達性またはてんかん性脳症（ＤＥＥ）を有する。ある特定の実施形態では、ＤＥＥは、ＳＣＮ１Ａハプロ不全によって引き起こされる。ある特定の実施形態では、ＤＥＥは、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡからＮＩＥを除くことができる化合物で、対象またはその細胞における全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／または全長ＳＣＮ１Ａタンパク質の量を増加させることによって治療される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡからのＮＩＥの除外は、全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／または全長ＳＣＮ１Ａタンパク質を増加させ、ＮＩＥの除外は、ＮＭＤ経路を介したＳＣＮ１Ａ転写産物の分解を防止する。ある特定の実施形態では、対象は、ドラベ症候群を有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
ＤＥＥのうちの少なくとも１つの症状を改善するのに有用な方法もまた提供される。ある実施形態では、ＤＥＥは、ドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、症状には、遷延性痙攣（多くの場合、１０分以上）、頻回痙攣（例えば、痙攣性、ミオクローヌス性、欠神性、焦点性、昏蒙状態、及び強直性痙攣）、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、錐体路、及び錐体外路徴候）、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、ならびに自律神経障害が含まれる。ある特定の実施形態では、ドラベ症候群を治療するための修飾されたオリゴヌクレオチドが本明細書に提供される。
前述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的であるにすぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数の使用は、明示的に別段の定めがない限り、複数形を含む。本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」の使用は、特に明記されない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、制限するものではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に別段の定めのない限り、１つのユニットを含む要素及び構成要素、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素の両方を包含する。
本明細書で使用される項の見出しは、組織的目的のためのみであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論説、書物、及び論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参考配列記録を含む、この出願に列挙される全ての書類、または書類の部分は、本明細書で考察される書類の部分、ならびにそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般に使用されている。許容される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄデオキシリボヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中に見出されるようなβ－Ｄ配置を有する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を有する糖部分である。別段に示されない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ配置にある。「ＭＯＥ」は、Ｏ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＮＭＡ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３基を意味する。「２’－ＮＭＡ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３基を有する糖部分である。別段に示されない限り、２’－ＮＭＡ糖部分は、β－Ｄ配置にある。「ＮＭＡ」は、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＮＭＡヌクレオシド」とは、２’－ＮＭＡ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＯＭｅ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を有する糖部分である。別段に示されない限り、２’－ＯＭｅ糖部分は、β－Ｄ立体配置にある。「ＯＭｅ」は、Ｏ－メチルを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される場合、糖部分に関する「２’－置換」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合されたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、医薬品を対象に提供することを意味する。
本明細書で使用される場合、治療に関連する「改善する」とは、治療の不在下で同じ症状に対する少なくとも１つの症状における改善を意味する。ある特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低減、または症状の発症の遅延、または症状の重症度もしくは頻度の進行の減速である。ある特定の実施形態では、症状は、遷延性痙攣（多くの場合、１０分以上）、頻回痙攣（例えば、痙攣性、ミオクローヌス性、欠神性、焦点性、昏蒙状態、及び強直性痙攣）、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、錐体路、及び錐体外路徴候）、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、ならびに自律神経障害である。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／または測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物またはオリゴマー二本鎖を意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、第２の環は、第１の環において原子のうち２つを連結する架橋を介して形成され、それにより二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、フラノシル部分は、リボシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される場合、「脳脊髄液」または「ＣＳＦ」とは、脳及び脊髄の周囲の空間を満たす流体を意味する。「人工脳脊髄液」または「ａＣＳＦ」とは、脳脊髄液の特定の特性を有する調製または製造された流体を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｃＥｔ」とは、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を意味し、架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’の式を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置にある。「ｃＥｔ糖部分」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’から２’への架橋を有する二環式糖部分であり、架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’の式を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置にある。「ｃＥｔ」とは、拘束されたエチル（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｅｔｈｙｌ）を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「キラル的に濃縮された集団」とは、同一の分子式の複数の分子を意味し、特定のキラル中心で特定の立体化学的配置を含む集団内の分子の数または割合は、特定のキラル中心がステレオランダムであった場合に、集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学的配置を含むと予期される分子の数または割合よりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、１つ以上のステレオランダムキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」とは、オリゴヌクレオチドと、別の核酸の核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の部分の核酸塩基と、別の核酸またはその１つ以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％が、互いに水素結合することができることを意味する。相補的核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することができる核酸塩基を意味する。相補的核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的オリゴヌクレオチド及び／または標的核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが耐容される。本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドまたはその一部に関連する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドまたはその一部が、２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方の各核酸塩基で、またはオリゴヌクレオチドが同じ長さである場合、各ヌクレオシドで、別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸と相補的であることを意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドの文脈における「隣接する」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「隣接する核酸塩基」とは、配列において互いにすぐに隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸の対合またはアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間のワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合に関与する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられる修飾されたヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「不適合」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドが整列されている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される場合、「ナンセンス変異依存分解機構誘導エキソン（ＮＩＥ）」は、ｍＲＮＡ転写産物に含まれる場合、ナンセンス変異依存分解機構（ＮＭＤ）経路を活性化することができるエキソンまたは偽エキソンである。「ＮＩＥ－１」は、イントロン２０（ｃｈｒ２：１６６８６３５７９－１６６８６４２７１、ｈｇ１９；Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に位置する６４核酸塩基長のＮＩＥであり、ＳＣＮ１Ａ転写産物の分解を引き起こす。ある特定の実施形態では、ヒトＮＩＥ－１は、配列番号１３の核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、マウスＮＩＥ－１は、配列番号１４の核酸塩基配列を有する。
本明細書で使用される場合、「非二環式の修飾された糖部分」とは、糖の２つの原子間に架橋を形成せず第２の環を形成する、置換などの修飾を含む修飾された糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」とは、修飾されていない核酸塩基または修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される場合、修飾された核酸塩基は、少なくとも１つの修飾されていない核酸塩基と対合することができる修飾されていないＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子の群である。「５－メチルシトシン」は、修飾された核酸塩基である。一般的な塩基は、５つの修飾されていない核酸塩基のうちのいずれか１つと対になることができる修飾された核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の核酸またはオリゴヌクレオチドにおける隣接する核酸塩基の順番を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ独立して、修飾されていないか、または修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド」は、修飾された核酸塩基及び／または修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「結合されたヌクレオシド」は、隣接する配列において連結されている（すなわち、結合されているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。
本明細書で使用される場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意に、コンジュゲート基または末端基などの１つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物と相補的な第２のオリゴマー化合物と対になっていてもよく、または対になっていなくてもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。用語「オリゴマー二本鎖」とは、相補的核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して連結されている結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、ヌクレオシド結合及びヌクレオシド間結合は各々、修飾されていても修飾されていなくてもよい。別段の指示がない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、オリゴヌクレオチドを意味し、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合は、修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されていないオリゴヌクレオチド」とは、任意のヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、対象に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、対象に投与することにおいて使用するのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化されることを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌食塩水、滅菌緩衝溶液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、それに対する望ましくない毒物学的影響を与えない。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」とは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別段の定めがない限り、プレｍＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用される場合、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」とは、ランダム立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子の集団において、ステレオランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、ステレオランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合に、ランダムとみなされる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用される場合、「糖部分」とは、修飾されていない糖部分または修飾された糖部分を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない糖部分」とは、ＲＮＡ（「修飾されていないＲＮＡ糖部分」）中に見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄリボシル部分、またはＤＮＡ（「修飾されていないＤＮＡ糖部分」）中に見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄデオキシリボシル部分を意味する。修飾されていない糖部分は、１’、３’、及び４’位置の各々で１つの水素、３’位置で酸素、及び５’位で２つの水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾された糖部分」または「修飾された糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本明細書で使用される場合、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基などの別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾された糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾されたヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で１つ以上の位置に抱合され得、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的オリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用される場合、「標準インビトロアッセイ」とは、実施例１に記載されるアッセイ及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、「標準インビボアッセイ」とは、実施例９に記載されるアッセイ及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、「症状」とは、疾患または障害の存在または程度を示す任意の身体的特徴または検査結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象またはその対象を診察または検査する医療専門家に明らかである。
本明細書で使用される場合、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物が影響するように設計されている核酸を意味する。
本明細書で使用される場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計されている標的核酸の部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、対象に治療効果を提供する医薬品の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
ある特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付きの実施形態を提供する。
実施形態１．１２～３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＳＣＮ１Ａ核酸の等長部分と少なくとも８５％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態２．１２～３０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号４１～８８９の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または１８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列と少なくとも９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１または２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、前記部分が、配列番号１３に相補的である、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、実施形態１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの二環式糖部分を含む、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７．前記二環式糖部分が、４’－２’架橋を有し、前記４’－２’架橋が、－ＣＨ２－Ｏ－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－から選択される、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非二環式の修飾された糖部分を含む、実施形態５～７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９．前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分のいずれかである、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの糖サロゲートを含む、実施形態５～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．前記糖サロゲートが、モルホリノ、修飾されたモルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡのいずれかである、実施形態１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．各修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分である、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．各修飾された糖部分が、２’－ＮＭＡ糖部分である、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５または１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５または１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．各ヌクレオシド間結合が独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１５、１７、または１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２２、１２～２０、１４～２０、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６、１７または１８個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．以下の化学表記に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、ＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎ（配列番号４１）、表記中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｎが、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態２６．以下の化学表記（５’から３’に）のうちのいずれか１つに従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
ｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｏＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｉｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｏＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｏＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｉｖ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｏＧｅｏＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｖｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｏ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｖｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｏＡｅｏＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｖｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｏＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｉｘ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｏＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｏＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｏＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｉｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｏＡｅｏＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｏＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｖｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｏＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｖｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｖｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｏＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｉｘ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｓＴｅｏＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｘ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｏＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｘｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
ｘｘｉｉ）ＡｅｏＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅ（配列番号８９０）、
ｘｘｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅ（配列番号８９１）、
ｘｘｉｖ）ＡｅｏＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号８９２）、
ｘｘｖ）ＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号８８１）、
ｘｘｖｉ）ＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎ（配列番号８８５）、
ｘｘｖｉｉ）Ｇｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号８８８）、
ｘｘｖｉｉｉ）ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎ（配列番号８８２）、
ｘｘｉｘ）ＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎ（配列番号８８０）、
ｘｘｘ）ＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎ（配列番号８８３）、
ｘｘｘｉ）ＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号５１１）、
ｘｘｘｉｉ）ＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号７５０）、
ｘｘｘｉｉｉ）ＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号７３６）、
ｘｘｘｉｖ）ＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号６４２）、
ｘｘｘｖ）ＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号５１９）、
ｘｘｘｖｉ）Ａｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号７４１）、
ｘｘｘｖｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎ（配列番号６６４）、
ｘｘｘｖｉｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号６４５）、
ｘｘｘｉｘ）ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号５５０）、
ｘｌ）ＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎ（配列番号８１４）、
ｘｌｉ）Ｔｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号６９２）、
ｘｌｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎ（配列番号５８７）、
ｘｌｉｉｉ）ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号５２３）、
ｘｌｉｖ）ＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号７７８）、
ｘｌｖ）ＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎ（配列番号５１０）、
ｘｌｖｉ）ＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号８１６）、
ｘｌｖｉｉ）ＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号６９６）、または
ｘｌｖｉｉｉ）ＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号５９０）、
表記中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｎが、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態２７．前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．コンジュゲート基及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート部分を含む、実施形態１～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．前記コンジュゲート基が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、実施形態２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、実施形態２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、実施形態２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態２９～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５．前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態２９～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６．末端基を含む、実施形態１～２７または２９～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７．前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、実施形態１～３２または３４～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８．以下の化学構造に従う、修飾されたオリゴヌクレオチド：
Figure 2023515974000001
実施形態３９．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
実施形態４０．以下の化学構造に従う、修飾されたオリゴヌクレオチド：
Figure 2023515974000002
実施形態４１．実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
実施形態４２．前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４３．前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４４．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４５．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４６．前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４７．前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態４８．実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記集団。
実施形態４９．実施形態１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、実施形態４１～４７のいずれかに記載のキラル的に濃縮された集団、または実施形態４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
実施形態５０．薬学的に許容される希釈剤を含み、前記薬学的に許容される希釈剤が、人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、実施形態４９に記載の医薬組成物。
実施形態５１．前記医薬組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、実施形態５０に記載の医薬組成物。
実施形態５２．前記医薬組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、実施形態５０に記載の医薬組成物。
実施形態５３．細胞内のＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する方法であって、実施形態１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、実施形態４１～４７のいずれかに記載のキラル的に濃縮された集団、実施形態４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
実施形態５４．ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が低減する、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５．ＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が低減する、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６．ＮＩＥを含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、実施形態５３～５５のいずれかに記載の方法。
実施形態５７．ＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、実施形態５３～５６のいずれかに記載の方法。
実施形態５８．細胞内の全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させる方法であって、実施形態１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、実施形態４１～４７のいずれかに記載のキラル的に濃縮された集団、実施形態４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
実施形態５９．細胞、組織または器官におけるＮＩＥ－１を欠くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡを増加させる方法であって、実施形態１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態３８～４０のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、実施形態４１～４７のいずれかに記載のキラル的に濃縮された集団、実施形態４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または実施形態４９～５２のいずれかに記載の薬学的組成物と、前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、前記方法。
実施形態６０．前記細胞が、インビトロである、実施形態５３～５９のいずれかに記載の方法。
実施形態６１．前記細胞が、動物内にある、実施形態５３～５９のいずれかに記載の方法。
実施形態６２．ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を改善する方法であって、ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある対象に、治療有効量の、実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物を投与し、それによりＳＣＮ１Ａに関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態６３．ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある対象を特定することを含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４．ＳＣＮ１Ａに関連する前記疾患が、発達性またはてんかん性脳症疾患である、実施形態６２または６３に記載の方法。
実施形態６５．前記発達性またはてんかん性脳症疾患が、ドラベ症候群である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．前記発達性またはてんかん性脳症疾患が、素因性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／素因性全般てんかん（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉てんかん、ミオクロニー失立てんかん（ＭＡＥ）、レノックス・ガストー症候群、または乳児移動性部分てんかん（ＭＭＰＳＩ）のうちのいずれかである、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．前記発達性またはてんかん性脳症疾患のうちの少なくとも１つの症状が改善される、実施形態６４～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態６８．前記症状が、痙攣、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、運動及び認知機能障害、言語及び発話の遅延、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、または自律神経障害のうちのいずれかである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．前記痙攣が、頻回性、または遷延性である、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．前記発作が、痙攣性、ミオクローヌス性、欠神性、焦点性、昏蒙（ｏｂｔｕｎｄａｔｉｏｎ）状態、または強直性のうちのいずれかである、実施形態６８または６９に記載の方法。
実施形態７１．前記医薬組成物が、中枢神経系にまたは全身に投与される、実施形態６２～７０のいずれかに記載の方法。
実施形態７２．前記医薬組成物が、中枢神経系に及び全身に投与される、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７３．前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のうちのいずれかに投与される、実施形態６２～７１のいずれかに記載の方法。
Ｉ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド（修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．ある特定の修飾されたヌクレオシド
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分もしくは修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、そのいずれもフラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しない１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式の修飾された糖部分である。そのような非架橋置換基は、これらに限定されないが、２’、４’、及び／または５’位を含むフラノシルの任意の位置にあり得る。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分の１つ以上の非架橋置換基は、分岐である。非二環式の修飾された糖部分に好適な２’－置換基の例には、これらに限定されないが、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）、ならびに２’－Ｏ－Ｎ－アルキルアセトアミド、例えば２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（「ＮＭＡ」）、２’－Ｏ－Ｎ－ジメチルアセトアミド、２’－Ｏ－Ｎ－エチルアセトアミド、または２’－Ｏ－Ｎ－プロピルアセトアミドが挙げられる。例えば、Ｕ．Ｓ．６，１４７，２００、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，４０３－６を参照されたい。「２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミドヌクレオシド」または「２’－ＮＭＡヌクレオシド」は、以下に示される：
Figure 2023515974000003
ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、Ｒｍ及びＲｎは各々独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、２’－置換基は、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。非二環式の修飾された糖部分に好適な４’－置換基の例には、これらに限定されないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものが挙げられる。非二環式の修飾された糖部分に好適な５’－置換基の例には、これらに限定されないが、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、２つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、２’置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）、ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、各Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、例えば、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）である。
ある特定の実施形態では、２’置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾された糖部分は、フラノシル環の２つの原子を架橋して第２の環を形成する置換基を含み、二環式糖部分をもたらす。ある特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、４’及び２’フラノース環原子の間に架橋を含む。そのような４’から２’への架橋糖置換基の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照されたい）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照されたい）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは各々独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、そのような４’から２’への架橋は独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から選択される１～４個の結合された基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒａ及びＲｂは各々独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
Ｊ１及びＪ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
さらなる二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００８／００３９６１８号（Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）及び同第ＵＳ２０１５／０１９１７２７号（Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置にあり得る。
Figure 2023515974000004
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに抱合されている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な説明は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が本明細書に例示される実施形態で特定される場合、別段の定めがない限り、それらはβ－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾された糖部分は、本明細書に記載される架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照）及び／または５’位置での置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾されているか、または置換されていてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ：
Figure 2023515974000005
 （「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、及び以下の式を有する追加の修飾されたＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含み、
Figure 2023515974000006
 式中、独立して、当該修飾されたＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は各々独立して、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮから選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれ、Ｈである。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個を超える原子及び２個以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２、４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用されるように、「モルホリノ」とは、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する：
Figure 2023515974000007
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加または改変することによって修飾され得る。そのような糖サロゲートは、本明細書で「修飾されたモルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、これらに限定されないが、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
多くの他の二環式及び三環式糖ならびに糖サロゲート環系は、修飾されたヌクレオシドで使用され得る当該技術分野で既知である。
２．ある特定の修飾された核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル、またはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾された核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが挙げられる。修飾された核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられるものも含み得る。さらなる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものを含む。
上記の修飾された核酸塩基、ならびに他の修飾された核酸塩基のある特定の調製を教示する出版物には、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれるが、これらに限定されない。
３．ある特定の修飾されたヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の２つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル結合Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ（修飾されていないまたは天然型結合とも称される）を含むホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、メトキシプロピルホスホネート（「ＭＯＰ」）、ホスホルアミデート、メシルホスホルアミデート、ホスホロチオエート（Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ）；及びホスホロジチオエート（ＨＳ－Ｐ＝Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドとして、または特定の立体化学的配置にあるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムである。そのような修飾されたオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学的配置のランダム選択をもたらす合成方法を使用して生成され得る。それにもかかわらず、当業者によって十分に理解されるように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、定義される立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、特定の独立して選択される立体化学的配置にある１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の特定の配置は、集団中の少なくとも６５％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の特定の配置は、集団中の少なくとも７０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の特定の配置は、集団中の少なくとも８０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９９％の分子に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのそのようなキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ，２００３，１２５，８３０７，Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，２０１４，４２，１３４５６及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの１つ以上を含み、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
Figure 2023515974000008
別段の指示がない限り、本明細書に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、（５’から３’に）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間モチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの特定の立体化学的配置は、（５’から３’に）Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－ＳｐまたはＳｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐであり、各「Ｓｐ」は、Ｓ配置におけるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「Ｒｐ」は、Ｒ配置におけるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれるが、これらに限定されない。さらなる中性ヌクレオシド間結合は、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル、及びアミドを含む非イオン結合を含む（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照されたい）。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２の混合構成部分を含む非イオン性結合が含まれる。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２１／０３０７７８に記載されるもののうちのいずれかである。
Ｂ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び／または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る（本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する）。
１．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配列される１つ以上の種類の修飾された糖及び／または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、本明細書で論じられる糖修飾のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２つの外部領域または「ウイング」及び中央もしくは内部領域または「ギャップ」によって定義されるギャップマーモチーフを有する。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）は、ヌクレオシドの隣接する配列を形成し、ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、ギャップに最も隣接する各ウイングのヌクレオシドの少なくとも糖部分（５’－ウイングの３’モストヌクレオシド（３’－ｍｏｓｔ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）及び３’－ウイングの５’－モストヌクレオシド（５’－ｍｏｓｔ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ））は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウイングとギャップとの間の境界を画定する（すなわち、ウイング／ギャップジャンクション）。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖モチーフは、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～６個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングのうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップのうちの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み、各残りのヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。
本明細書において、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウイングにおけるヌクレオシドの番号］－［ギャップにおけるヌクレオシドの番号］－［３’－ウイングにおけるヌクレオシドの番号］を使用して提供され得る。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウイングにおける５個の結合されたヌクレオシド及びギャップにおける１０個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分における修飾であり、ギャップヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を構成する。したがって、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーは、５’－ウイングにおける５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシド、ギャップにおける１０個の２’－デオキシリボヌクレオシド、及び３’－ウイングにおける５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド、またはその一部は、２’－置換糖部分、二環式糖部分、糖サロゲート、または２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、モルホリノ、修飾されたモルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。
ある特定の実施形態において、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖サロゲートから独立して選択される。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む（「完全に修飾されたオリゴヌクレオチド」）。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖サロゲートを含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同じ修飾された糖部分（「均一に修飾された糖モチーフ」）を含む。ある特定の実施形態では、均一に修飾された糖モチーフは、７～２０ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、均一に修飾された糖モチーフの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分、二環式糖部分、または糖サロゲートを含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、及び２’－Ｆ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分及びＬＮＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの完全に修飾された糖モチーフを有する修飾されたオリゴヌクレオチドはまた、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個の２’－デオキシリボヌクレオシドを含んでもよい。
２．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配列される修飾された及び／または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基は全て、５－メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基は全て、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端の３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端の３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、修飾された核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のそのような実施形態では、ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配列される修飾された及び／または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウイングにおいて少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエートのヌクレオシド間結合は全て、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
ある特定の実施形態において、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、または少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、ヌクレオシド間結合の残りは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ｃ．ある特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドを、卵母細胞注射モデルにおいて標的核酸の切断を誘導するそれらの能力について試験した。オリゴヌクレオチドの末端付近に８個または１１個のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度ではあるが、標的核酸の特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む１３個の核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されたオリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のうちのいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲内の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲内の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹは各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１７個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１８個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１９個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２０個の結合されたヌクレオシドからなる。
Ｄ．ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾されたオリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の１つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
Ｅ．修飾されたオリゴヌクレオチドのある特定の集団
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドが全て同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。全ての修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル中心は全て、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部または全体の長さの核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されたまたは修飾されていない）、ならびに任意に１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端及び／または任意の内部位置に結合していてもよい。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合していてもよい。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合しているコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’－末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’－末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’－末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’－末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’－末端に近接して結合される。
末端基の例には、コンジュゲート基、キャッピング基、ホスフェート部分、保護基、脱塩基ヌクレオシド、修飾されたまたは修飾されていないヌクレオシド、及び独立して修飾されたまたは修飾されていない２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含むが、これらに限定されない、結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改変する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０、５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性薬原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを構成するサブユニットである、１つ以上のコンジュゲートリンカー部分を含むより複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのホスフェート基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態では、上に記載されるコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性結合部分、例えば、コンジュゲート基を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物に結合するのに有用であることが当該技術分野で既知のものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも２つの官能性基を含む。官能基の一方は、親化合物の特定の部位に結合するように選択され、他方は、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分で使用される官能性基の例には、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例には、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが含まれ、好ましい置換基の非限定的リストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、正確に３個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、修飾されていない。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換されているプリン、ピリミジン、または置換されているピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドが、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されることが典型的には望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、互いに及び切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸との特定のパーセントの相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、かつそのオリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む実施形態では、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さには算入されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定する際に使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチド、及び（２）修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドと隣接する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。そのようなオリゴマー化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、かつコンジュゲート基が存在しない修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個以下である。別段の指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基をオリゴヌクレオチドから切断させることが望ましい。例えば、ある特定の状況では、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によってより良好に取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が切断されて、コンジュゲートされていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１、２、３、４、または５個以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなど細胞または細胞内コンパートメントの内側で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方または両方のエステル、ホスフェートエステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のホスフェート結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。ある特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに及び／または切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合しており、かつホスフェート結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合している２’－デオキシリボヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
Ｂ．ある特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートには、これらに限定されないが、５’－ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない５’－ホスファネート（５’－ｐｈｏｓｐｈａｎａｔｅ）が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’－結合ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、２’－結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
Ｃ．オリゴマー二本鎖
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対合して、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸と相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物と相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド、及び任意にコンジュゲート基と、（２）第２の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド、及び任意にコンジュゲート基とを含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
Ｄ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減、調節または増加させる場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、選択的に１つ以上の標的核酸に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような方法で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、標的核酸のＲＮａｓｅ Ｈ媒介切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＤＮＡは、修飾されていないＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」であるアンチセンス化合物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは、耐容される。
ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、Ａｒｇｏｎａｕｔｅによって標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれたアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの改変をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の改変をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、ＮＩＥを含むＲＮＡの量またはレベルの低減をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、エキソンの包含をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸の量または活性の増加をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、スプライシングの変化をもたらし、ｍＲＮＡへのエキソンの包含をもたらす。
アンチセンス活性は、直接または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、そのような標的核酸によってコードされる標的核酸またはタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び／または細胞もしくは対象の表現型変化の観察または検出を含む。
ＩＩＩ．ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的核酸は、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも５０％である。
Ａ．標的核酸との相補性／ミスマッチ
ミスマッチ塩基を、活性を排除することなく導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡとの１００％相補性を有し、ｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を低減させる能力を実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびに、それぞれ、タンデムオリゴヌクレオチドのうちの２つまたは３つの配列から構成される、２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止するそれらの能力について試験した。３個の１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８または４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と少なくとも８０％相補的であり、標的核酸と１００％または完全に相補的な部分を含む。ある特定の実施形態では、完全相補性の部分は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０核酸塩基長である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。ある特定のそのような実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’－末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０位にある。
Ｂ．ＳＣＮ１Ａ
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＣＮ１Ａをコードする標的核酸、またはその一部と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ標的核酸は、配列番号１（ヌクレオチドが１６５９８２００１～１６６１５２０００まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）に示される核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ標的核酸は、配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１１６５９６３．２）に示される核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、細胞または対象を、配列番号１または配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、細胞または対象におけるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する。ある特定の実施形態では、細胞または対象を、配列番号１または配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／またはタンパク質の量を増加させる。ある特定の実施形態では、細胞または対象を、配列番号１または配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を低減させる。ある特定の実施形態では、細胞または対象を、配列番号１または配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、ＮＩＥを含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させる。ある特定の実施形態では、ＮＩＥは、ＮＩＥ－１である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、対象の細胞を、配列番号１または配列番号２と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、脳症の１つ以上の症状を改善する。ある実施形態では、脳症は、ドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、症状は、遷延性または頻回痙攣、てんかんにおける突然死、てんかん重積症、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、整形外科的状態、運動及び認知機能障害、言語及び発話の遅延の問題、視覚運動統合障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、及び自律神経障害のうちのいずれかである。
Ｃ．ある特定の組織中のある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織中に発現される。ある特定の実施形態では、薬理学的関連する組織は、中枢神経系（ＣＮＳ）を含む細胞及び組織である。そのような組織には、大脳皮質などの脳組織が含まれる。
ＩＶ．ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水溶液及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品等級の水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品等級のＰＢＳを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液（「人工ＣＳＦ」または「ａＣＳＦ」）を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品等級である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品等級である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または配合物の調製のために薬学的に許容される活性及び／または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されない、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む対象への投与の際に、生物学的に活性な代謝産物またはその残留物を提供する（直接または間接的に）ことができる。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物も対象とする。好適な薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合している１つ以上のコンジュゲート基を含み、このコンジュゲート基は、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合している１つ以上のコンジュゲート基を含み、このコンジュゲート基は、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において使用されている。ある特定のそのような方法では、オリゴマー化合物などの核酸は、予め形成されたリポソームまたはカチオン性脂質及び中性脂質の混合物で作成されたリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノ－またはポリ－カチオン性脂質とのＤＮＡ錯体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織に対する医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織に対する医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する医薬品の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含むある特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が使用される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本明細書で提供されるオリゴマー化合物を含む１つ以上の医薬品を送達するように設計された、１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水性相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、それは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性特性を著しく改変することなく、かなり変化し得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化してもよく、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えてもよく、他の糖または多糖類は、デキストロースを置換してもよい。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）による投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水などの水溶液中、またはハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水緩衝剤などの生理学的に適合する緩衝剤で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を補助するか、または防腐剤として役立つ成分）。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁液などを使用して調製される。注射のためのある特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器内にある。注射のためのある特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁液、安定化剤、及び／または分散剤などの処方剤を含み得る。注射のための医薬組成物での使用に好適なある特定の溶媒には、ゴマ油などの親油性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の条件下で、本明細書に開示されるある特定の化合物は、酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化された（遊離酸）形態で、またはイオン化されてカチオンと会合する（塩）形態で描写または記載され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態の中でも平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、全てのそのような形態を含むよう意図されている。さらに、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、その各々は均衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て均衡状態で複数の位置でアンサンブルの形態で存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、全てのそのような形態を含むことが意図される。描写される構造は、必ず単一の形態を示す。それにもかかわらず、別段の指示がない限り、そのような描写は、同様に対応する形態を含むよう意図されている。本明細書では、化合物の遊離酸の後に「またはその塩」という用語が後に続く構造は、完全または部分的にプロトン化されている／脱プロトン化されている／カチオンと会合得る全てのそのような形態を明らかに含む。ある特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが特定される。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水中にある。ある特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整され、所望のｐＨを達成する。
本明細書において、ある特定の用量が記載される。用量は、投薬単位の形態であり得る。明確にするために、ミリグラム単位での、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投薬単位）は、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上述のように、水溶液中では、遊離酸は、アニオン性形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的のために、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物が、無溶媒、無酢酸ナトリウム、無水、遊離酸として存在すると仮定される。例えば、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウム（例えば、生理食塩水）を含む溶液中にある場合、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合している可能性がある。しかしながら、それでも、プロトンの質量は、用量の重量に計数され、Ｎａ＋イオンの質量は、用量の重量に計数されない。したがって、例えば、１０ｍｇの化合物番号１４２９２２６の用量または投薬単位は、１０ｍｇの重量を有する完全にプロトン化された分子の数に等しい。これは、無溶媒、無酢酸ナトリウム、無水ソディエーションした（ｓｏｄｉａｔｅｄ）化合物番号１４２９２２６の１０．５ｍｇに相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含まれる。コンジュゲート基がまた酸を有する場合、コンジュゲート基も同様に、用量を計算する目的で完全にプロトン化されていると仮定される。
Ｖ．ある特定の組成物
１．化合物番号：１４２９２２６
特定の実施形態では、化合物番号１４２９２２６は、（５’から３’へ）ＡＧＴＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＴＴＡＴＣ（配列番号４１）の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドとして特徴付けられ、各ヌクレオシドは、２’－ＮＭＡ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４２９２２６は、以下の化学表記（５’から３’に）で表され、ＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎ（配列番号４１）、
表記中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｎが、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、化合物。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４２９２２６は、以下の化学構造によって表される：
Figure 2023515974000009
ある特定の実施形態では、化合物番号１４２９２２６のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：
Figure 2023515974000010
参照による非限定的開示及び組み込み
本明細書に列記される文献及び特許公開は各々、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証するものにすぎず、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号などは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としての指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾された塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりのチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。したがって、配列表にあるものを含むが、これらに限定されない、本明細書に提供される核酸配列は、修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない、天然もしくは修飾されたＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含するよう意図されている。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかまたは修飾されていないかにかかわらず、これらに限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（表記中、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾された核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含む、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。
本明細書に記載されるある特定の化合物（例えば、修飾されたオリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）または（Ｓ）として、糖アノマーなどのαもしくはβとして、またはアミノ酸などの（Ｄ）もしくは（Ｌ）として、絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性体配置を生じさせる。ある特定の立体異性体配置を有するとして描写または記載される本明細書に提供される化合物は、示される化合物のみを含む。定義されていない立体化学で描写または記載される本明細書に提供される化合物には、別途指定されない限り、全てのそのような可能な異性体（それらのステレオランダム及び光学的に純粋な形態など）が含まれる。同様に、別段の指示がない限り、本明細書の化合物の全てのシス異性体及びトランス異性体ならびに互変異性形態も含まれる。本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、キラル的に純粋なまたは濃縮された混合物、ならびにラセミ混合物を含む。例えば、複数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のキラリティが制御されるか、またはランダムである、そのような化合物を含む。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、対応する塩形態を含むよう意図されている。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の原子が、示される要素の非放射性アイソトープまたは放射性アイソトープで置き換えられる変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書における化合物によって包含される同位体置換には、１Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりに３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、具体的な実施形態が提供される場合、発明者らは、それらの具体的な実施形態の一般的適用を企図した。
実施例１：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＳＣＮ１Ａを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性、単回投与、インビトロ
ヒトＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＳＣＮ１Ａ ＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分を含む。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として称されるヒトＳＣＮ１Ａゲノム配列（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）または本明細書で配列番号２として称されるヒトＳＣＮ１Ａ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１１６５９６３．２）のいずれかと、またはその両方に対して１００％相補的である「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。
１ウエル当たり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、４０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４０９７６（本明細書で配列番号１５と称されるフォワード配列ＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＴＧＧＡＡＴＡＴＣＴＴＴＧ、本明細書で配列番号１６と称されるリバース配列ＧＣＣＡＡＣＴＴＧＡＡＡＡＣＴＣＧＣＡ、本明細書で配列番号１７と称されるプローブ配列ＡＣＣＡＧＧＣＴＡＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＴＡＡＡＡＣＣＧ）を使用して、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルは、全ＲＮＡ含量に対して正規化した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、未処理の対照の平均の％（ＵＴＣ％）として提示される。以下の表に示されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡと相補的なある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、未処理の対照と比較して、ヒトＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させた。表１～６の各々は、異なる実験を表す。
Figure 2023515974000011
Figure 2023515974000012
Figure 2023515974000013
Figure 2023515974000014
Figure 2023515974000015
Figure 2023515974000016
Figure 2023515974000017
Figure 2023515974000018
Figure 2023515974000019
Figure 2023515974000020
Figure 2023515974000021
Figure 2023515974000022
Figure 2023515974000023
Figure 2023515974000024
Figure 2023515974000025
Figure 2023515974000026
Figure 2023515974000027
Figure 2023515974000028
実施例２：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＳＣＮ１Ａを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性、単回投与、インビトロ
ＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＳＣＮ１Ａ ＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分を含む。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１と称されるヒトＳＣＮ１Ａゲノム配列（本明細書で上記した）または本明細書で配列番号２と称されるヒトＳＣＮ１Ａ ｍＲＮＡ（本明細書で上記した）のいずれかまたはその両方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。
１ウエル当たり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、１５，０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４８１８９（本明細書で配列番号１８と称されるフォワード配列ＣＴＡＴＡＣＣＴＣＧＡＣＣＡＧＧＡＡＡＣＡＡＡ、本明細書で配列番号１９と称されるリバース配列ＴＧＡＣＣＡＴＧＴＴＡＡＧＡＣＡＧＡＴＧＡＧＡＡ、本明細書で配列番号２０と称されるプローブ配列ＴＧＴＣＴＧＧＴＴＡＣＧＡＡＧＴＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＴＣＣ）を使用して、全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルは、全ＲＮＡ含量に対して正規化した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、未処理の対照の平均の％（ＵＴＣ％）として提示される。以下の表に示されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡと相補的なある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、未処理の対照と比較して、ヒトＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させた。表７～１１の各々は、異なる実験を表す。
Figure 2023515974000029
Figure 2023515974000030
Figure 2023515974000031
Figure 2023515974000032
Figure 2023515974000033
Figure 2023515974000034
Figure 2023515974000035
Figure 2023515974000036
Figure 2023515974000037
Figure 2023515974000038
Figure 2023515974000039
Figure 2023515974000040
Figure 2023515974000041
Figure 2023515974000042
Figure 2023515974000043
実施例３：初代マウス脳神経細胞におけるマウスＳＣＮ１Ａに対するヒトマウス交差反応性の修飾されたオリゴヌクレオチドの活性、単回投与、インビトロ
上に記載されるある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを、インビトロでマウスＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベル対するそれらの効果について試験した。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分を含む。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示すように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として示されるヒトＳＣＮ １ Ａゲノム配列（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）及び本明細書で配列番号３として示されるマウスＳＣＮ １ Ａゲノム配列（ヌクレオチド６６２６８００１～６６４４４０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿００００６８．７の相補体）に相補的である。
１ウエル当たり６０，０００個の細胞の密度で培養した初代マウス脳神経細胞を、８０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込み（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）によって処理した。約３日間の処理期間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、マウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）の量、及びマウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。マウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書で配列番号２４と称されるフォワード配列ＣＣＣＴＡＡＧＡＧＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＴＴＴ、本明細書で配列番号２５と称されるリバース配列ＧＧＣＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＴＴＣ、本明細書で配列番号２６と称されるプローブ配列ＡＧＧＧＴＧＧＴＴＧＴＧＡＡＴＧＣＣＣＴＧＴＴＡ）を使用して、マウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ転写産物（ＮＩＥ－１－）の量を測定した。マウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（本明細書で配列番号２１と称されるフォワード配列ＡＧＣＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＧＧＧＴＧＧＴＴ、本明細書で配列番号２２と称されるリバース配列ＣＣＡＧＡＡＴＡＴＡＡＧＧＣＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧ、本明細書で配列番号２３と称されるプローブ配列ＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＴＧＣＴＣＣＴＡＡＣＡＧＧＧＣ）を使用して、マウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ転写産物（ＮＩＥ－１＋）の量を測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルは、全ＲＮＡ含量に対して正規化した。ＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ－１－ＲＮＡ及びＮＩＥ－１＋ＲＮＡは、未処理対照の平均の％（ＵＴＣ％）として提示される。
Figure 2023515974000044
 で印付けられた値は、プライマープローブセットのアンプリコン領域と相補的であるオリゴヌクレオチドから生じる。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。
以下の表に示されるように、ＳＣＮ１Ａ核酸と相補的なある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、処置されていない対照と比較して、マウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）の量を増加させ、マウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を低減した。
Figure 2023515974000045
Figure 2023515974000046
実施例４：複数回投与、インビトロでの、ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＳＣＮ１Ａを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
上の研究に記載されているある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを選択し、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験した。
修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各実験の結果を以下に示す別個の表に示す。１ウエル当たり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、以下の表に指定されるように異なる濃度に希釈された修飾されたオリゴヌクレオチドで、電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ヒトＲＴＳ４８１８９プライマープローブセットを使用して、全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを前述のように測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して正規化した。全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、未処理対照の平均の％（ＵＴＣ％）として提示される。２０μＭ用量での未処理対照に対する全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの倍率増加（ＵＴＣに対する倍率増加）もまた提供される。以下の表に示されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡと相補的なある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、未処理の対照と比較して、ヒト全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させた。
Figure 2023515974000047
Figure 2023515974000048
Figure 2023515974000049
実施例５：初代マウス脳神経細胞におけるマウスＳＣＮ１Ａに対するヒトマウス交差反応性の修飾されたオリゴヌクレオチドの活性、複数回投与、インビトロ
上の研究に記載されているある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを、初代マウス脳神経細胞において様々な用量で試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。
１ウエル当たり６０，０００個の細胞の密度で培養された初代マウス脳神経細胞を以下の表に示すように、様々な濃度に希釈された修飾されたオリゴヌクレオチドで、自由取り込みによって処理した。約３日間の治療期間の後、マウスプライマーセットＲＴＳ４８９５１（本明細書で上記した）を使用して、ＮＩＥ－１を含まないマウスＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１）の量を測定し、マウスプライマーセットＲＴＳ４８９４９（本明細書で上記した）を使用して、ＮＩＥ－１を含むマウスＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡレベルは、全ＲＮＡ含量に対して正規化した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、未処理の対照の平均の％（％ＵＴＣ％）として提示される。
Figure 2023515974000050
 で印付けられた値は、プライマープローブセットのアンプリコン領域と相補的であるオリゴヌクレオチドから生じる。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。また、８μＭ用量での未処理対照に対する（ＮＩＥ－１－）ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの倍率増加（ＵＴＣに対する倍率増加）も提供される。Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。以下の表の＞８μＭのＩＣ５０は、その値が計算可能ではなかったことを示している。
以下の表に示されるように、ＳＣＮ１Ａ核酸と相補的なある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、処置されていない対照と比較して、マウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）の量を増加させ、マウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を低減した。
Figure 2023515974000051
Figure 2023515974000052
実施例６：野生型マウスにおけるＳＣＮ１Ａを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、それぞれ４匹のマウスの群に分割した。各マウスは、以下の表に示される用量で、化合物番号１４２９２２６または比較化合物１３６７０１０の単回ＩＣＶボーラスを受けた。４匹のマウスの群は、陰性対照としてＰＢＳを受けた。
上述の化合物番号１４２９２２６は、（５’から３’へ）ＡＧＴＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＴＴＡＴＣ（配列番号４１）の核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドであり、各ヌクレオシドは、２’－ＮＭＡ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ＷＯ２０１９／０４０９２３（参照により本明細書に組み込まれる）で化合物Ｅｘ２０Ｘ＋１として以前に記載されている比較化合物１３６７０１０は、（５’から３’へ）ＡＧＴＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＴＴＡＴＣ（配列番号４１）の核酸塩基配列を有し、各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。配列番号４１は、開始部位１４４７０８から終結部位１４４７２５まで配列番号１と１００％相補的であり、開始部位１５０１０６から終結部位１５０１２３まで配列番号３と１００％相補的である。「開始部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
処置後３週間でマウスを屠殺し、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析のために、皮質脳組織及び脊髄からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書で上記した）を使用してマウス型のＮＩＥ－１を除外するＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）の量を測定し、プライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（本明細書で上記した）を使用して、マウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を測定した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化された未処理対照の平均の％（ＵＴＣ％）として提示される。マウスＧＡＰＤＨは、プライマープローブセット ｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（本明細書で配列番号３６と称されるフォワード配列ＧＧＣＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＣＡＧＴ、本明細書で配列番号３７と称されるリバース配列ＧＧＧＴＣＴＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＴ、本明細書で配列番号３８と称されるプローブ配列ＡＡＧＧＣＣＧＡＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＣＴＴＧＴＣＡＴＣ）を使用して増幅された。表１８及び１９の各々は、異なる実験を表す。
以下の表に示されるように、化合物番号１４２９２２６は、このアッセイにおいて、コンパレータ化合物１３６７０１０よりも強力である。
Figure 2023515974000053
Figure 2023515974000054
実施例７：野生型マウスにおけるＳＣＮ１Ａと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
両方とも上で記載される化合物番号１４２９２２６及び比較化合物１３６７０１０を野生型雌Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。野生型雌Ｃ５７／Ｂｌ６マウスは各々、５００μｇまたは７００μｇのいずれかの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶ投与を受け、以下の表に用量（μｇ）として示されている。各処理群は、４匹のマウスからなった。４匹のマウスの群は、各実験につき陰性対照としてＰＢＳを受けた（以下の別個の表に特定される）。注射後３時間で、マウスを７つの異なる基準に従って評価した。基準は、（１）マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、（２）マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、（３）マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、（４）マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、（５）マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、（６）マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、（７）正常な呼吸、である。７つの基準の各々について、マウスに、基準を満たした場合に０、満たさなかった場合に１のサブスコアを与えた（機能観察総合評価スコアまたはＦＯＢ）。全ての７つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各処理群内で平均化した。表２０～２２の各々は、異なる実験を表す。
以下の表に示されるように、このアッセイにおいて、化合物番号１４２９２２６は、比較化合物１３６７０１０よりも耐容性が高い。
Figure 2023515974000055
Figure 2023515974000056
Figure 2023515974000057
実施例８：ヒトＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの設計
ヒトＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを、以下の表２３に示すように設計し合成する。
表２３の修飾されたオリゴヌクレオチドは、指定される通り、１８、１９、または２０ヌクレオシド長である。修飾されたオリゴヌクレオチドは、指定されるように、２’－ＭＯＥ糖部分を含む。各修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフの列に提供され、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフの列に提供され、各「ｓ」は、ホスホロチオエートのヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルのヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、５－メチルシトシンである。
特に断りのない限り、以下の表２３に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）及び配列番号３（ヌクレオチド６６２６８００１～６６４４４０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿００００６８．７の相補体）と１００％相補的である。配列番号８９０は、開始部位１５０１０５から終結部位１５０１２４まで配列番号３と１００％相補的である。配列番号８９１は、開始部位１５０１０５から終結部位１５０１２３まで配列番号３と１００％相補的である。配列番号８９２は、開始部位１５０１０６から終結部位１５０１２４まで配列番号３と１００％相補的である。「開始部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
Figure 2023515974000058
Figure 2023515974000059
実施例９：野生型マウスにおけるヒトＳＣＮ１Ａと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの活性及び耐容性
治療
表２３に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを野生型雌Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性及び活性を評価した。野生型雌Ｃ５７／Ｂｌ６マウスは各々、以下の表に列記される７００μｇの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶ投与を受けた。各処理群は、３匹のマウスからなった。４匹のマウスの群は、陰性対照としてＰＢＳを受けた。
活性
処置後８週間でマウスを屠殺し、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの定量的リアルタイムＲＴＰＣＲ分析のためにＲＮＡを皮質脳組織から抽出し、プライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書で上記した）を使用して、マウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）の量を測定し、プライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（本明細書で上記した）を使用して、マウス型のＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１＋）の量を測定した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化されたＰＢＳ対照（対照％）の平均の％として提示される。マウスＧＡＰＤＨを、プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（本明細書で上記した）を使用して増幅した。以下の表２４に示されるように、化合物は、このアッセイにおいて活性を示す。
Figure 2023515974000060
耐容性
注射後３時間で、マウスを７つの異なる基準に従って評価した。基準は、（１）マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、（２）マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、（３）マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、（４）マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、（５）マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、（６）マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、（７）正常な呼吸、である。７つの基準の各々について、マウスに、基準を満たした場合に０、満たさなかった場合に１のサブスコアを与えた（機能観察総合評価スコアまたはＦＯＢ）。全ての７つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各処理群内で平均化した。上記の表２１及び下記の表２５に提供されるデータに示されるように、表２３に記載される化合物は、このアッセイにおいて、比較化合物１３６７０１０よりも耐容性が高い。
Figure 2023515974000061
実施例１０：ラットにおけるヒトＳＣＮ１Ａと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性、３時間試験
オリゴヌクレオチドの耐容性を評価するために、上記の表２３に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び比較化合物１３６７０１０をラットで試験した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは各々、以下の表に列記される３ｍｇのオリゴヌクレオチドの単回髄腔内（ＩＴ）投与を受けた。各処理群は、４匹のラットからなった。４匹のラットの群は、陰性対照としてＰＢＳを受けた。注射後３時間時点で、各ラットについて７つの異なる身体部分の動きを評価した。７つの体の部分は、（１）ラットの尾部、（２）ラットの後方姿勢、（３）ラットの後肢、（４）ラットの後足、（５）ラットの前足、（６）ラットの前方姿勢、（７）ラットの頭部である。７つの異なる体の部分の各々について、体の部分が動いていた場合に０、または体の部分が動いていなかった場合に１のサブスコアを各ラットに与えた（機能観察総合評価スコアまたはＦＯＢ）。７つの身体部分の各々を評価した後、各ラットのサブスコアを合計し、その後、各群で平均化した。例えば、ラットの尾部、頭部、及び全ての他の評価した身体部分が３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に動いていた場合、合計スコアを０とした。別のラットが３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に尾部を動かしていなかったが、他の評価した身体部分が動いていた場合、スコア１とした。結果を、各処理群の平均スコアとして提示する。
Figure 2023515974000062
Figure 2023515974000063
実施例１１：ラット、長期的評定におけるヒトＳＣＮ１Ａと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
同じ条件で行った別個の試験では、表２３に記載される修飾されたオリゴヌクレオチド及び比較化合物１３６７０１０をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで試験して、長期的耐容性を評価した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは各々、３ｍｇのオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳの単回の髄腔内（ＩＴ）送達による投与を受けた。処置後１週目で開始して、毎週各動物の体重を量り、訓練を受けた観察者が有害事象について評価した。有害事象は、ＰＢＳ処置を行った対照動物において典型的ではない神経機能障害、例えば、非限定的であるが、異常な肢の広がり（ｌｉｍｂ ｓｐｌａｙ）、歩行異常、振戦、呼吸異常、麻痺、及び痙直として定義した。有害事象の発症は、異常が最初に記録された投薬後の週として定義した。有害事象が成されなかった場合、発症なし（－）とする。動物が急性毒性により１週間前に死亡した場合、長期にわたる有害作用を検証することができず、そのような症例には
Figure 2023515974000064
 の記号が付けられた。類似の耐容性評価が、Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２０１３ Ｎｏｖ，４１（２１），９６３４－９６５０及びＳｏｕｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０１４ Ｄｅｃ，２２（１２），２０９３－２１０６に記載されている。
研究の終了時に、ラットを屠殺し、組織を採取した。組織病理学は、カルビンジン染色を使用して小脳の切片で実施された。カルビンジン染色小脳切片を、プルキンエ細胞損失について評価した。以下の表に示されるように、カルビンジン染色小脳切片においてプルキンエ細胞損失が観察された。また、小脳及び脊髄を修飾されたオリゴヌクレオチドに特異的な抗体を使用して評価した。オリゴヌクレオチド取り込みがないことを示した動物を、組織病理学的分析から除外した。有害事象のために早期に屠殺された動物については、組織学は完了しなかった。処置後１週間未満でのマウスの死亡によりプルキンエ細胞の喪失が評価できなかった場合、値は「Ｎ／Ａ」として示される。加えて、アストログリオーシスのマーカーである皮質ＧＦＡＰ（Ａｂｄｅｌｈａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８，１４７９８）をＲＴ－ＰＣＲを使用して測定し、２倍を超える平均上昇が以下に記されている。処置後１週間未満でのマウスの死亡によりＧＦＡＰレベルが評価できなかった場合、値は「Ｎ／Ａ」として示される。
Figure 2023515974000065
実施例１２：ヒトＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの設計
ヒトＳＣＮ１Ａ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを、以下の表２９に示すように設計し合成した。
表２９の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、２’－ＮＭＡ糖部分を含む。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
以下の表２９に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００までが切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）と１００％相補的である。「開始部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
Figure 2023515974000066
実施例１３：野生型マウスにおけるＳＣＮ１Ａを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、それぞれ３匹のマウスの群に分割した。各マウスは、５０μｇの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを受けた。４匹のマウスの群は、陰性対照としてＰＢＳを受けた。
ＷＯ２０１９／０４０９２３で以前に記載され及び本明細書で上に記載された化合物番号１３６７０１０を比較化合物として加えた。
処置後２週間でマウスを屠殺し、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析のために皮質脳組織からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書で上記した）を使用してマウス型のＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ（ＮＩＥ－１－）量を測定し、プライマープローブセットＲＴＳ４８８６９（本明細書で配列番号２７と称されるフォワード配列ＧＣＴＣＡＡＧＣＴＣＡＴＣＴＣＧＣＴ、本明細書で配列番号２８と称されるリバース配列ＡＧＣＴＣＣＧＣＡＡＧＡＡＡＣＡＴＣＣ、本明細書で配列番号２９と称されるプローブ配列ＴＴＣＧＡＴＴＴＴＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＣＣＴＣＴＣＣ）を使用して、ＳＣＮ１Ａ ｍＲＮＡ転写産物の総量を測定した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化されたＰＢＳ対照（対照％）の平均の％として提示される。マウスＧＡＰＤＨを、プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（本明細書で上記した）を使用して増幅した。
Figure 2023515974000067

Claims (73)

  1. １２～３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＳＣＮ１Ａ核酸の等長部分と少なくとも８５％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
  2. １２～３０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号４１～８８９の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または１８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
  3. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列と少なくとも９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  4. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、前記部分が、配列番号１３に相補的である、請求項１～３のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの二環式糖部分を含む、請求項５に記載のオリゴマー化合物。
  7. 前記二環式糖部分が、４’－２’架橋を有し、前記４’－２’架橋が、－ＣＨ２－Ｏ－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－から選択される、請求項６に記載のオリゴマー化合物。
  8. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非二環式の修飾された糖部分を含む、請求項５～７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＮＭＡ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分のうちのいずれかである、請求項８に記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの糖サロゲートを含む、請求項５～９のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記糖サロゲートが、モルホリノ、修飾されたモルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡのうちのいずれかである、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、請求項５に記載のオリゴマー化合物。
  13. 各修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分である、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
  14. 各修飾された糖部分が、２’－ＮＭＡ糖部分である、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項１～１４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  17. 少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１５または１６に記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１５または１７に記載のオリゴマー化合物。
  19. 各ヌクレオシド間結合が独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１５、１７、または１８のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  20. 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１６に記載のオリゴマー化合物。
  21. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  22. 前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項２１に記載のオリゴマー化合物。
  23. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～２２、１２～２０、１４～２０、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～２２のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  24. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６、１７または１８個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～２３のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  25. 以下の化学表記に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
    ＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎ（配列番号４１）
    表記中、
    Ａが、アデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
    Ｔが、チミン核酸塩基であり、
    ｎが、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
    ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
  26. 以下の化学表記（５’から３’に）のうちのいずれか１つに従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
    ｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｏＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｉｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｏＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｏＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｉｖ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｏＧｅｏＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｖｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｏ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｖｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｏＡｅｏＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｖｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｏＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｉｘ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｏＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｉ）ＡｅｓＧｅｏＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｏＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｏＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｉｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｏＡｅｏＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｖ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｏＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｖｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｏＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｖｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｏＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｖｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｏＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｉｘ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｏＡｅｓＴｅｏＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｘ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｏＴｅｓＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｘｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号４１）、
    ｘｘｉｉ）ＡｅｏＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅ（配列番号８９０）、
    ｘｘｉｉｉ）ＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅ（配列番号８９１）、
    ｘｘｉｖ）ＡｅｏＡｅｓＧｅｓＴｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅｓＡｅｓＧｅｓ ｍＣｅｓＡｅｓＡｅｓＧｅｓＡｅｓＴｅｓＴｅｓＡｅｓＴｅｓ ｍＣｅ（配列番号８９２）、
    ｘｘｖ）ＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号８８１）、
    ｘｘｖｉ）ＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎ（配列番号８８５）、
    ｘｘｖｉｉ）Ｇｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号８８８）、
    ｘｘｖｉｉｉ）ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎ（配列番号８８２）、
    ｘｘｉｘ）ＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎ（配列番号８８０）、
    ｘｘｘ）ＡｎｓＡｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎ（配列番号８８３）、
    ｘｘｘｉ）ＧｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号５１１）、
    ｘｘｘｉｉ）ＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号７５０）、
    ｘｘｘｉｉｉ）ＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号７３６）、
    ｘｘｘｉｖ）ＡｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号６４２）、
    ｘｘｘｖ）ＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号５１９）、
    ｘｘｘｖｉ）Ａｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＡｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号７４１）、
    ｘｘｘｖｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎ（配列番号６６４）、
    ｘｘｘｖｉｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎ（配列番号６４５）、
    ｘｘｘｉｘ）ｍＣｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎ（配列番号５５０）、
    ｘｌ）ＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎ（配列番号８１４）、
    ｘｌｉ）Ｔｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号６９２）、
    ｘｌｉｉ）ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎ（配列番号５８７）、
    ｘｌｉｉｉ）ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号５２３）、
    ｘｌｉｖ）ＡｎｓＡｎｓＧｎｓＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号７７８）、
    ｘｌｖ）ＴｎｓＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎ（配列番号５１０）、
    ｘｌｖｉ）ＴｎｓＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号８１６）、
    ｘｌｖｉｉ）ＧｎｓＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎ（配列番号６９６）、または
    ｘｌｖｉｉｉ）ＧｎｓＡｎｓＧｎｓ ｍＣｎｓＡｎｓＡｎｓＧｎｓＡｎｓＴｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓ ｍＣｎｓ ｍＣｎｓＴｎｓＡｎｓＴｎｓＡｎ（配列番号５９０）
    表記中、
    Ａが、アデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
    Ｔが、チミン核酸塩基であり、
    ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
    ｎが、２’－ＮＭＡ糖部分であり、
    ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
    ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
  27. 前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項１～２６のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  28. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項１～２７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  29. コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  30. 前記コンジュゲート基が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
  31. 前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  32. 前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
  33. 前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
  34. 前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項２９～３３のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  35. 前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項２９～３３のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  36. 末端基を含む、請求項１～２７または２９～３５のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  37. 前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項１～３２または３４～３５のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  38. 以下の化学構造に従う、修飾されたオリゴヌクレオチド：
    Figure 2023515974000068
     （配列番号４１）またはその塩。
  39. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項３８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
  40. 以下の化学構造に従う、修飾されたオリゴヌクレオチド：
    Figure 2023515974000069
     （配列番号４１）。
  41. 請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
  42. 前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
  43. 前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
  44. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４１に記載のキラル的に濃縮された集団。
  45. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
  46. 前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
  47. 前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項４４に記載のキラル的に濃縮された集団。
  48. 請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記集団。
  49. 請求項１～３７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、請求項４１～４７のいずれか１項に記載のキラル的に濃縮された集団、または請求項４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  50. 薬学的に許容される希釈剤を含み、前記薬学的に許容される希釈剤が、人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記医薬組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記医薬組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、請求項５０に記載の医薬組成物。
  53. 細胞内のＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する方法であって、請求項１～３７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、請求項４１～４７のいずれか１項に記載のキラル的に濃縮された集団、請求項４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または請求項４９～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
  54. ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が低減する、請求項５３に記載の方法。
  55. ＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が低減する、請求項５４に記載の方法。
  56. ＮＩＥを含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. ＮＩＥ－１を含まないＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 細胞内の全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を増加させる方法であって、請求項１～３７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、請求項４１～４７のいずれか１項に記載のキラル的に濃縮された集団、請求項４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または請求項４９～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
  59. 細胞、組織または器官におけるＮＩＥ－１を欠くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡを増加させる方法であって、請求項１～３７のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、請求項４１～４７のいずれか１項に記載のキラル的に濃縮された集団、請求項４８に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または請求項４９～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物と、前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、前記方法。
  60. 前記細胞が、インビトロである、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記細胞が、動物内にある、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  62. ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を改善する方法であって、ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある対象に、治療有効量の、請求項４９～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与し、それによりＳＣＮ１Ａに関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
  63. ＳＣＮ１Ａに関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある対象を特定することを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. ＳＣＮ１Ａに関連する前記疾患が、発達性またはてんかん性脳症疾患である、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記発達性またはてんかん性脳症疾患が、ドラベ症候群である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記発達性またはてんかん性脳症疾患が、素因性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／素因性全般てんかん（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉てんかん、ミオクロニー失立てんかん（ＭＡＥ）、レノックス・ガストー症候群、または乳児移動性部分てんかん（ＭＭＰＳＩ）のうちのいずれかである、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記発達性またはてんかん性脳症疾患のうちの少なくとも１つの症状が改善される、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記症状が、痙攣、行動及び発達の遅延、運動及びバランス機能障害、運動及び認知機能障害、言語及び発話の遅延、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、実行機能障害、成長及び栄養の問題、睡眠障害、慢性感染症、感覚統合障害、または自律神経障害のうちのいずれかである、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記痙攣が、頻回性、または遷延性である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記発作が、痙攣性、ミオクローヌス性、欠神性、焦点性、昏蒙状態、または強直性のうちのいずれかである、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記医薬組成物が、中枢神経系にまたは全身に投与される、請求項６２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記医薬組成物が、中枢神経系に及び全身に投与される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のうちのいずれかに投与される、請求項６２～７１のいずれか１項に記載の方法。
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