JP2024038076A - Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ATXN2 RNAの量または活性を低減するオリゴマー化合物、疾患を治療するための方法、及び薬学的組成物を提供する。【解決手段】一態様として、12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、オリゴマー化合物である。そのような化合物、方法、及び薬学的組成物は、神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴を改善するのに有用である。そのような症状及び特徴は、運動失調、神経障害、及び凝集体形成を含む。そのような神経変性疾患は、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムを含む。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが847KBである、2019年7月11日に作成されたBIOL0321WOSEQ_ST25.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが847KBである、2019年7月11日に作成されたBIOL0321WOSEQ_ST25.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
細胞または動物におけるATXN2 RNAの量または活性を低減するため、そしてある特定の例では、細胞または動物におけるアタキシン-2タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び薬学的組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び薬学的組成物は、神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴を改善するのに有用である。そのような症状及び特徴は、運動失調、神経障害、及び凝集体形成を含む。そのような神経変性疾患は、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムを含む。
脊髄小脳失調症2型(SCA2)は、小脳、脳幹、及び脊髄の神経細胞の進行性機能及び細胞損失によって特徴付けられる常染色体優性神経変性疾患である。SCA2の原因は、アタキシン-2タンパク質においてポリグルタミン(polyQ)伸長をもたらすATXN2遺伝子におけるCAG伸長である。SCA2を有する患者は、進行性小脳失調症、遅い衝動性眼球運動、及び神経障害などの他の神経学的特徴によって特徴付けられる(Pulst,S.M.(ed.),Genetics of Movement Disorders.Elsevier,Inc.,Amsterdam,2003,pp.19-34.)。ATXN2遺伝子における中程度のCAG伸長はまた、特発性形態のこれらの疾患と区別がつかないパーキンソニズムまたは筋萎縮性側索硬化症(ALS)と関連する(Kim et al.,Arch.Neurol.,2007,64:1510-1518、Ross et al.,Hum.Mol.Genet.,2011,20:3207-3212、Corrado et al.,Hum.Genet.,2011,130:575-580、Elden et al.,Nature,2010,466:1069-1075、Van Damme et al.,Neurology,2011,76:2066-2072)。
polyQ伸長と共に生じるpolyQ疾患タンパク質の病原性機能は、核内封入体の発達または可溶性毒性オリゴマーと関連する毒性の獲得に起因し得る(Lajoie et al.,PLoS One,2011,5:e15245)。SCA2患者の脳は、プルキンエ細胞の損失によって特徴付けられるが、一方、SCA2プルキンエ細胞は、封入体を欠乏し、封入体形成とは関連のないpolyQ-伸長アタキシン-2が毒性を引き起こし得ることを示す(Huynh et al.,Ann.Neurol.,1999,45:232-241)。polyQ-伸長アタキシン-2で得られる機能は、ゴルジ体の異常な蓄積(Huynh et al.,Hum.Mol.Genet.,2003,12:1485-1496)、正常機能獲得(Duvick et al.,Neur
on,2010,67:929-935)、ならびに他のpolyQタンパク質などの転写因子(TF)及びグリセルアルデヒド-3-ホスフェートデヒドロゲナーゼの隔離(Yamanaka et al.,Methods Mol.Biol.,2010:648,215-229、Koshy et al.,Hum.Mol.Genet.,1996,5:1311-1318、Burke et al.,Nat.Med.,1996,2:347-350)を含み得る。アタキシン-2のいくつかの正常な機能が特徴付けられている。アタキシン-2は、ストレス顆粒及びPボディ中に存在し、mRNAを隔離すること及びストレス中のタンパク質翻訳調節における機能を提案する(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。アタキシン-2の過剰発現は、Pボディアセンブリに干渉したが、一方で、過小発現は、ストレス顆粒アセンブリに干渉した(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。polyA-結合タンパク質1、RNAスプライシング因子A2BP1/Fox1、及びポリリボソームとの相互作用は、RNA代謝におけるアタキシン-2の役割をさらに支持する(Shibata et
al.,Hum.Mol.Genet.,2000,9:1303-1313、Ciosk et al.,Development,2004,131:4831-4841、Satterfield et al.,Hum.Mol.Genet.,2006,15:2523-2532)。アタキシン-2は、EGF受容体の内部移行ならびにSRCキナーゼ及びエンドサイトーシスタンパク質CIN85とのその相互作用によるシグナル伝達のレギュレーターである。(Nonis et al.,Cell Signal.,2008,20:1725-1739)。アタキシン-2はまた、RNA依存性様式でALS関連タンパク質TDP-43と相互作用し、家族性及び散発性ALSは、長い正常CAG繰り返し伸長ATXN2の発生と関連する(Elden et al.,Nature,2010,466:1069-1075;Van Damme et al.,Neurology,2011,76:2066-2072)。
on,2010,67:929-935)、ならびに他のpolyQタンパク質などの転写因子(TF)及びグリセルアルデヒド-3-ホスフェートデヒドロゲナーゼの隔離(Yamanaka et al.,Methods Mol.Biol.,2010:648,215-229、Koshy et al.,Hum.Mol.Genet.,1996,5:1311-1318、Burke et al.,Nat.Med.,1996,2:347-350)を含み得る。アタキシン-2のいくつかの正常な機能が特徴付けられている。アタキシン-2は、ストレス顆粒及びPボディ中に存在し、mRNAを隔離すること及びストレス中のタンパク質翻訳調節における機能を提案する(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。アタキシン-2の過剰発現は、Pボディアセンブリに干渉したが、一方で、過小発現は、ストレス顆粒アセンブリに干渉した(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。polyA-結合タンパク質1、RNAスプライシング因子A2BP1/Fox1、及びポリリボソームとの相互作用は、RNA代謝におけるアタキシン-2の役割をさらに支持する(Shibata et
al.,Hum.Mol.Genet.,2000,9:1303-1313、Ciosk et al.,Development,2004,131:4831-4841、Satterfield et al.,Hum.Mol.Genet.,2006,15:2523-2532)。アタキシン-2は、EGF受容体の内部移行ならびにSRCキナーゼ及びエンドサイトーシスタンパク質CIN85とのその相互作用によるシグナル伝達のレギュレーターである。(Nonis et al.,Cell Signal.,2008,20:1725-1739)。アタキシン-2はまた、RNA依存性様式でALS関連タンパク質TDP-43と相互作用し、家族性及び散発性ALSは、長い正常CAG繰り返し伸長ATXN2の発生と関連する(Elden et al.,Nature,2010,466:1069-1075;Van Damme et al.,Neurology,2011,76:2066-2072)。
現在、そのような神経変性疾患を治療するための許容される選択肢が不足している。したがって、そのような疾患の治療のための方法を提供することが本明細書の目標である。
ATXN2 RNAの量または活性を低減するため、ある特定の実施形態では、細胞または動物におけるアタキシン-2タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、動物は、神経変性疾患を有する。ある特定の実施形態では、動物は、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムを有する。ある特定の実施形態では、ATXN2 RNAの発現を低減するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴を改善するのに有用な方法もまた提供される。ある特定の実施形態では、神経変性疾患は、SCA2、ALS、またはパーキンソニズムである。ある特定の実施形態では、症状及び特徴は、運動失調、神経障害、及び凝集体形成を含む。ある特定の実施形態では、これらの症状の改善は、改善された運動機能、低減された神経障害、及び凝集体の数の低減をもたらす。
前述の概要及び以下の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的であるに過ぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数の使用は、特に明記されない限り、複数を含む。本明細書で使用される場合、「または(or)」の使用は、特に明記されない限り、「及び/または」を意味する。さらに、「含む(including)」という用語、ならびに「含む(includes)」及び「含まれる(included
)」などの他の形態の使用は、制限するものではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に別段の定めのない限り、1つのユニットを含む要素及び構成要素、ならびに2つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素の両方を包含する。
)」などの他の形態の使用は、制限するものではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に別段の定めのない限り、1つのユニットを含む要素及び構成要素、ならびに2つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素の両方を包含する。
本明細書で使用される項の見出しは、構造的目的のためのみであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論説、書物、及び論文を含む、この出願に列挙される全ての書類、または書類の一部は、本明細書で考察される書類の一部、ならびにそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される用語法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般的に使用される。許される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、それらの全体が本明細書において参照により組み込まれる。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される用語法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般的に使用される。許される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、それらの全体が本明細書において参照により組み込まれる。
別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「2’-デオキシヌクレオシド」とは、天然型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’-H(H)デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’-デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
本明細書で使用される場合、「2’-デオキシヌクレオシド」とは、天然型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’-H(H)デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’-デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
本明細書で使用される場合、「2’-置換ヌクレオシド」とは、2’-置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される場合、糖部分に関する「2’-置換」とは、HまたはOH以外の少なくとも1つの2’-置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「5-メチルシトシン」とは、5位置に結合されたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。5-メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。
本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、薬学的剤を動物に提供することを意味する。
本明細書で使用される場合、「動物」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び/または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の不在下で標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも1つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、治療に関連する「改善する」とは、治療の不在下で同じ症状に対する少なくとも1つの症状における改善を意味する。ある特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低減、または症状の発症の遅延、または症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。ある特定の実施形態では、症状または特徴は、運動失調、神経障害、及び凝集体形成である。ある特定の実施形態では、これらの症状の改善は
、改善された運動機能、低減された神経障害、または凝集体の数の低減をもたらす。
、改善された運動機能、低減された神経障害、または凝集体の数の低減をもたらす。
本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」または「BNA」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、2つの環を含む修飾された糖部分を意味し、第2の環は、第1の環において原子のうち2つを接続する架橋を介して形成され、それにより二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第1の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される場合、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、動物、またはヒト内で切断される原子の結合または群を意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」とは、オリゴヌクレオチドまたはその1つ以上の領域の核酸塩基及び別の核酸またはその1つ以上の領域の核酸塩基の少なくとも70%は、オリゴヌクレオチド及び他方の核酸の核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、互いに水素結合することができることを意味する。相補的核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することができる核酸塩基を意味する。相補的核酸塩基対は、アデニン(A)及びチミン(T)、アデニン(A)及びウラシル(U)、シトシン(C)及びグアニン(G)、5-メチルシトシン(mC)及びグアニン(G)を含む。相補的オリゴヌクレオチド及び/または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかの不適合が耐容される。本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「完全に相補的」または「100%相補的」とは、オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドで別のオリゴヌクレオチドまたは核酸と相補的であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート基(conjugate group)」とは、オリゴ
ヌクレオチドに直接的に結合される原子の群を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
ヌクレオチドに直接的に結合される原子の群を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続する少なくとも1つの結合を含む原子の単結合または群を意味する。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子の群を意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドの文脈における「隣接する」とは、ヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、または互いにすぐに隣接するヌクレオシド間結合を指す。例えば、「隣接する核酸塩基」とは、配列において互いにすぐに隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「拘束エチル」または「cEt」または「cEt修飾された糖」とは、β-Dリボシル二環式糖部分を意味し、二環式糖の第2の環は、4’-炭素及びβ-Dリボシル糖部分の2’-炭素を接続する架橋を介して形成され、架橋は、式4’-CH(CH3)-O-2’を有し、架橋のメチル基は、S配置にある。
本明細書で使用される場合、「cEtヌクレオシド」とは、cEt修飾された糖を含む
ヌクレオシドを意味する。
ヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「キラル的に濃縮された集団」とは、同一の分子式の複数の分子を意味し、特定のキラル中心で特定の立体化学的配置を含む集団内の分子の数または割合は、特定のキラル中心がステレオランダムであった場合に、集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学的配置を含むと予期される分子の数または割合よりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、1つ以上のステレオランダムキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用される場合、「ギャップマー」とは、1つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するRNase H切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドまたは外部領域を含むヌクレオシドとは化学的に異なる。内部領域は、「ギャップ」と称されてもよく、外部領域は、「ウイング」と称されてもよい。別段の指示がない限り、「ギャップマー」は、糖モチーフを指す。別段の指示がない限り、ギャップマーのギャップのヌクレオシドの糖部分は、修飾されていない2’-デオキシリボシルである。したがって、「MOEギャップマー」は、ウイング及び2’-デオキシヌクレオシドのギャップの両方において2’-MOEヌクレオシドの糖モチーフを有するギャップマーを示す。別段の指示がない限り、MOEギャップマーは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合及び/または修飾された核酸塩基を含み得、そのような修飾は、必ずしも糖修飾のギャップマーのパターンに従うわけではない。
本明細書で使用される場合、「ホットスポット領域」は、標的核酸の量または活性のオリゴマー化合物媒介低減に適合する標的核酸の核酸塩基の範囲である。
本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的オリゴヌクレオチド及び/または核酸の対合またはアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間の、Watson-Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合であり得る水素結合に関与する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド内の隣接するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの1つが硫黄原子で置き換えられる修飾されたヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接または間接的のいずれかで結合するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に配置される。リンカーヌクレオシドは、たとえそれらがオリゴヌクレオチドと隣接していても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部と考えられていない。
本明細書で使用される場合、「非二環式の修飾された糖部分」とは、糖の2つの原子間に架橋を形成せず第2の環を形成する、置換などの修飾を含む修飾された糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「不適合」または「非相補的」とは、第1及び第2のオリゴヌクレオチドが整列されている場合に、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第1のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「MOE」とは、メトキシエチルを意味する。「2’-MOE」または「2’-MOE修飾された糖」とは、リボシル糖部分の2’-OH基の代わりに2’-OCH2CH2OCH3基を意味する。本明細書で使用される場合、「2’-MOEヌクレオシド」とは、2’-MOE修飾された糖を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び/または修飾された糖部分、核酸塩基、及び/またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」とは、運動機能の損失及び神経細胞の死を含む機能または構造の進行性損失を特徴とする条件を意味する。ある特定の実施形態では、神経変性疾患は、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムである。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」は、修飾されていない核酸塩基または修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない核酸塩基」は、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U)、またはグアニン(G)である。本明細書で使用される場合、修飾された核酸塩基は、少なくとも1つの修飾されていない核酸塩基と対合することができる修飾されていないA、T、C、U、またはG以外の原子の群である。「5-メチルシトシン」は、修飾された核酸塩基である。一般的な塩基は、5つの修飾されていない核酸塩基のうちのいずれか1つと対になることがきる修飾された核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の核酸またはオリゴヌクレオチドにおける隣接する核酸塩基の順番を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ独立して、修飾されていないか、または修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド」は、修飾された核酸塩基及び/または修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾されたヌクレオシドは、核酸塩基を欠乏する脱塩基ヌクレオシドを含む。「結合されたヌクレオシド」は、連続する配列において接続されている(すなわち、追加のヌクレオシドが結合されているものの間に存在しない)ヌクレオシドである。
本明細書で使用される場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意に、コンジュゲート基または末端基などの1つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第1のオリゴマー化合物と相補的な第2のオリゴマー化合物と対になっていてもよく、または対になっていなくてもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。用語「オリゴマー二本鎖」とは、相補的核酸塩基配列を有する2つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続される結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されているか、または修飾されていない。特に指示がない限り、オリゴヌクレオチドは、8~50個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、オリゴヌクレオチドを意味し、少なくとも1
つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合は、修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されていないオリゴヌクレオチド」とは、任意のヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合は、修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されていないオリゴヌクレオチド」とは、任意のヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物に投与することにおいて使用するのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、薬学的組成物が、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤、及びトローチ剤として製剤化されることを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、減菌食塩水、減菌緩衝溶液、または減菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望でないそれに対する毒物学的効果を与えない。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」とは、対象に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、薬学的組成物は、オリゴマー化合物及び減菌水溶液を含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、ある特定の細胞株において自由取り込みアッセイで活性を示す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、動物またはその細胞内の異なる形態に変換される体外の形態である治療剤を意味する。典型的には、動物内のプロドラッグの変換は、酵素(例えば、内因性またはウイルス性酵素)または細胞もしくは組織中に存在する化学物質の作用によって及び/または生理的状態によって促進される。
本明細書で使用される場合、「量または活性を低減または阻害する」は、治療されていないまたは対照試料における転写発現または活性に対する転写発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも転写発現または活性の全排除を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「RNAi化合物」とは、少なくとも部分的に、RISCまたはAgo2を介して作用し、標的核酸及び/または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。RNAi化合物は、これらに限定されないが、二本鎖siRNA、一本鎖RNA(ssRNA)、及びmicroRNA模倣物を含むmicroRNAを含む。ある特定の実施形態では、RNAi化合物は、標的核酸の量、活性、及び/またはスプライシングを調節する。RNAi化合物という用語は、RNase Hを介して作用するアンチセンス化合物を除外する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「自己相補的」とは、それ自体に少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「標準細胞アッセイ」とは、実施例3に記載されるアッセイ及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、「標準インビボアッセイ」とは、実施例15に記載される実験、及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」とは、ランダム立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子の集団において、ステレオランダムキラル中心の(S)配置を有する分子の数は、ステレオランダムキラル中心の(R)配置を有する分
子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合に、ランダムと考えられる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合に、ランダムと考えられる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「糖部分」とは、修飾されていない糖部分または修飾された糖部分を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない糖部分」とは、RNA(「修飾されていないRNA糖部分」)中に見出されるような2’-OH(H)リボシル部分、またはDNA(「修飾されていないDNA糖部分」)中に見出されるような2’-H(H)デオキシリボシル部分を意味する。修飾されていない糖部分は、1’、3’、及び4’位置の各々で1つの水素、3’位置で酸素、及び5’位置で2つの水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾された糖部分」または「修飾された糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本明細書で使用される場合、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基などの別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾された糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾されたヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で1つ以上の位置に抱合され得、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的オリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用される場合、「標的核酸」及び「標的RNA」とは、アンチセンス化合物が影響するように設計されている核酸を意味する。
本明細書で使用される場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計されている標的核酸の部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合された化学基または原子の群を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、動物に治療効果を提供する薬学的剤の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
ある特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付きの実施形態を提供する。
実施形態1.12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
本開示は、以下の非限定的な番号付きの実施形態を提供する。
実施形態1.12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態2.12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
実施形態3.12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少な
くとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
くとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
実施形態4.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1~3のいずれか1つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態5.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態6.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態5に記載のオリゴマー化合物。
実施形態7.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態6に記載のオリゴマー化合物。
実施形態8.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH2-及び-O-CH(CH3)-から選択される、実施形態7に記載のオリゴマー化合物。
実施形態9.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態10.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態9に記載のオリゴマー化合物。
実施形態11.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態12.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態11に記載のオリゴマー化合物。
実施形態13.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態14.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態15.前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、実施形態14に記載のオリゴマー化合物。
実施形態16.少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態14または15に記載のオリゴマー化合物。
実施形態17.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態14または16に記載のオリゴマー化合物。
実施形態18.各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態19.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、実施形態1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態20.前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、実施形態19
に記載のオリゴマー化合物。
に記載のオリゴマー化合物。
実施形態21.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態22.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態23.前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、実施形態1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態24.コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態25.前記コンジュゲート基が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、実施形態24に記載のオリゴマー化合物。
実施形態26.前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、実施形態24または25に記載のオリゴマー化合物。
実施形態27.前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、実施形態25に記載のオリゴマー化合物。
実施形態28.前記コンジュゲートリンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態27に記載のオリゴマー化合物。
実施形態29.前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態30.前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態31.末端基を含む、実施形態1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態32.前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態33.前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、実施形態1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態34.実施形態1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態35.実施形態1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
実施形態36.実施形態1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
実施形態37.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1714)
またはその塩。
実施形態38.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1255)
またはその塩。
実施形態39.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1185)
またはその塩。
実施形態40.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号3235)
またはその塩。
実施形態41.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号158)
またはその塩。
実施形態42.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号2544)
またはその塩。
実施形態43.前記式のナトリウム塩である、実施形態37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
実施形態44.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1714)。
実施形態45.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1255)。
実施形態46.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号1185)。
実施形態47.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号3235)。
実施形態48.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号158)。
実施形態49.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド(配列番号2544)。
実施形態50.実施形態37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
実施形態51.前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態50に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態52.前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態53.前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態50に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態54.前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態5
3に記載のキラル的に濃縮された集団。
3に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態55.前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態53に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態56.前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態50または実施形態53に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態57.実施形態37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
実施形態58.実施形態37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
実施形態59.前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、実施形態58に記載の薬学的組成物。
実施形態60.前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、実施形態59に記載の薬学的組成物。
実施形態61.実施形態36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態62.ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、実施形態36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態63.ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、実施形態62に記載の方法。
実施形態64.前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、実施形態63に記載の方法。
実施形態65.前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、実施形態64に記載の方法。
実施形態66.前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、実施形態65に記載の方法。
実施形態67.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges
mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges
mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態68.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes
Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態69.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads
mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態70.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態71.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であ
って、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges
Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
って、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges
Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態72.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds
Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態73.前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、実施形態3に記載のオリゴマー化合物。
実施形態74.前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、実施形態73に記載のオリゴマー化合物。
I.ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
ある特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
A.ある特定の修飾されたヌクレオシド
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
1.ある特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、そのいずれもフラノシル環の2つの原子を架橋して二環式構造を形成しない1つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式の修飾された糖部分である。そのような非架橋置換基は、これらに限定されないが、2’、4’、及び/または5’位置を含むフラノシルの任意の位置にあり得る。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分の1つ以上の非架橋置換基は、分岐である。非二環式の修飾された糖部分に好適な2’-置換基群の例には、これらに限定されないが、2’-F、2’-OCH3(「OMe」または「O-メチル」)、及び2’-O(CH2)2OCH3(「MOE」)が挙げられる。ある特定の実施形態では、2’-置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10アルコキシ、O-C1-C10置換アルコキシ、O-C1-C10アルキル、O-C1-C10置換アルキル、S-アルキル、N(Rm)-アルキル、O-アルケニル、S-アルケニル、N(Rm)-アルケニル、O-アルキニル、S-アルキニル、N(Rm)-アルキニル、O-アルキレニル-O-アルキル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、O-アルカリール、O-アラルキル、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、またはOCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)の中から選択され、各Rm及びRnは独立して、H、アミノ保護基、または置換もしくは非置換C1-C10アルキルであり、2’-置換基は、Cook et al.,U.S.6,531,584、Cook et al.,U.S.5,859,221、及びCook et al.,U.S.6,005,087に記載されている。これらの2’-置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される1つ以上の置換基でさらに置換され得る。非二環式の修飾された糖部分に好適な4’-置換基の例には、これらに限定されないが、アルコキシ(例えば、メトキシ)、アルキル、及びManoharan et al.,WO2015/106128に記載されるものが挙げられる。非二環式の修飾された糖部分に好適な5’-置換基群の例には、これらに限定されないが、5-メチル(RまたはS)、5’-ビニル、及び5’-メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、2つ以上の非架橋糖置換基、例えば、2’-F-5’-メチル糖部分、ならびにMigawa et al.,WO2008/101157及びRajeev et al.,US2013/0203836に記載される修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、2’-置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH=CH2、OCH2CH=CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、及びN-置換アセトアミド(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))から選択される非架橋2’-置換基を含む糖部分を含み、各Rm及びRnは独立して、H、アミノ保護基、または置換もしくは非置換C1-C10アルキルである。
ある特定の実施形態では、2’-置換ヌクレオシド非二環式の修飾されたヌクレオシドは、F、OCF3、OCH3、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、及びOCH2C(=O)-N(H)CH3(「NMA」)から選択される非架橋2’-置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、2’-置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、F、OCH3、及びOCH2CH2OCH3から選択される非架橋2’-置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾された糖部分は、フラノシル環の2つの原子を架橋して第2の環を形成する置換基を含み、二環式糖部分をもたらす。ある特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、4’及び2’フラノース環原子の間に架橋を含む。そのような4’~2’架橋糖置換基の例には、これらに限定されないが、4’-CH2-2’、4’-(CH2)2-2’、4’-(CH2)3-2’、4’-CH2-O-2’(「LNA」)、4’-CH2-S-2’、4’-(CH2)2-O-2’(「ENA」)、4’-CH(CH3)-O-2’(「拘束エチル」または「cEt」と称される)、4’-CH2-O-CH2-2’、4’-CH2-N(R)-2’、4’-CH(CH2OCH3)-O-2’(「拘束MOE」または「cMOE」)及びその類似体(例えば、Seth et al.,U.S.7,399,845、Bhat et al.,U.S.7,569,686、Swayze et al.,U.S.7,741,457、及びSwayze et
al.,U.S.8,022,193を参照)、4’-C(CH3)(CH3)-O-2’及びその類似体(例えば、Seth et al.,U.S.8,278,283を参照)、4’-CH2-N(OCH3)-2’及びその類似体(例えば、Prakash
et al.,U.S.8,278,425を参照)、4’-CH2-O-N(CH3)-2’(例えば、Allerson et al.,U.S.7,696,345及びAllerson et al.,U.S.8,124,745を参照)、4’-CH2-C(H)(CH3)-2’(例えば、Zhou,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118-134を参照)、4’-CH2-C(=CH2)-2’及びその類似体(例えば、Seth et al.,U.S.8,278,426を参照)、4’-C(RaRb)-N(R)-O-2’、4’-C(RaRb)-O-N(R)-2’、4’-CH2-O-N(R)-2’、ならびに4’-CH2-N(R)-O-2’が挙げられ、各R、Ra、及びRbは独立して、H、保護基、またはC1-C12アルキルである(例えば、Imanishi et al.,U.S.7,427,672を参照)。
al.,U.S.8,022,193を参照)、4’-C(CH3)(CH3)-O-2’及びその類似体(例えば、Seth et al.,U.S.8,278,283を参照)、4’-CH2-N(OCH3)-2’及びその類似体(例えば、Prakash
et al.,U.S.8,278,425を参照)、4’-CH2-O-N(CH3)-2’(例えば、Allerson et al.,U.S.7,696,345及びAllerson et al.,U.S.8,124,745を参照)、4’-CH2-C(H)(CH3)-2’(例えば、Zhou,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118-134を参照)、4’-CH2-C(=CH2)-2’及びその類似体(例えば、Seth et al.,U.S.8,278,426を参照)、4’-C(RaRb)-N(R)-O-2’、4’-C(RaRb)-O-N(R)-2’、4’-CH2-O-N(R)-2’、ならびに4’-CH2-N(R)-O-2’が挙げられ、各R、Ra、及びRbは独立して、H、保護基、またはC1-C12アルキルである(例えば、Imanishi et al.,U.S.7,427,672を参照)。
ある特定の実施形態では、そのような4’~2’架橋は独立して、-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-C(=NRa)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(=O)x-、及び-N(Ra)-から独立して選択される1~4個の結合された基を含み、
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5-C7脂環式ラジカル、置換C5-C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1-C12アミノアルキル、置換C1-C12アミノアルキル、または保護基である。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5-C7脂環式ラジカル、置換C5-C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1-C12アミノアルキル、置換C1-C12アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Freier et al.,Nucleic Acids Research,1997,25(22),44
29-4443、Albaek et al.,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740、Singh et al.,Chem.Commun.,1998,4,455-456、Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607-3630、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,8362-8379、Wengel et a.,U.S.7,053,207、Imanishi et al.,U.S.6,268,490、Imanishi et al.U.S.6,770,748、Imanishi et al.,U.S.RE44,779、Wengel et al.,U.S.6,794,499、Wengel et al.,U.S.6,670,461、Wengel et al.,U.S.7,034,133、Wengel et al.,U.S.8,080,644、Wengel
et al.,U.S.8,034,909、Wengel et al.,U.S.8,153,365、Wengel et al.,U.S.7,572,582、及びRamasamy et al.,U.S.6,525,191、Torsten et
al.,WO2004/106356、Wengel et al.,WO1999/014226、Seth et al.,WO2007/134181、Seth et
al.,U.S.7,547,684、Seth et al.,U.S.7,666,854、Seth et al.,U.S.8,088,746、Seth et al.,U.S.7,750,131、Seth et al.,U.S.8,030,467、Seth et al.,U.S.8,268,980、Seth et al.,U.S.8,546,556、Seth et al.,U.S.8,530,640、Migawa et al.,U.S.9,012,421、Seth et al.,U.S.8,501,805、ならびに米国特許公開Allerson et al.,第US2008/0039618号及びMigawa et al.,同第US2015/0191727号を参照されたい。
29-4443、Albaek et al.,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740、Singh et al.,Chem.Commun.,1998,4,455-456、Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607-3630、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,8362-8379、Wengel et a.,U.S.7,053,207、Imanishi et al.,U.S.6,268,490、Imanishi et al.U.S.6,770,748、Imanishi et al.,U.S.RE44,779、Wengel et al.,U.S.6,794,499、Wengel et al.,U.S.6,670,461、Wengel et al.,U.S.7,034,133、Wengel et al.,U.S.8,080,644、Wengel
et al.,U.S.8,034,909、Wengel et al.,U.S.8,153,365、Wengel et al.,U.S.7,572,582、及びRamasamy et al.,U.S.6,525,191、Torsten et
al.,WO2004/106356、Wengel et al.,WO1999/014226、Seth et al.,WO2007/134181、Seth et
al.,U.S.7,547,684、Seth et al.,U.S.7,666,854、Seth et al.,U.S.8,088,746、Seth et al.,U.S.7,750,131、Seth et al.,U.S.8,030,467、Seth et al.,U.S.8,268,980、Seth et al.,U.S.8,546,556、Seth et al.,U.S.8,530,640、Migawa et al.,U.S.9,012,421、Seth et al.,U.S.8,501,805、ならびに米国特許公開Allerson et al.,第US2008/0039618号及びMigawa et al.,同第US2015/0191727号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を抱合するヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、LNAヌクレオシド(本明細書に記載される)は、α-L配置またはβ-D配置にあり得る。
α-L-メチレンオキシ(4’-CH2-O-2’)またはα-L-LNA二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに抱合されている(Frieden et al.,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な説明は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド(例えば、LNAまたはcEt)の位置が本明細書に例示される実施形態で特定される場合、別段の定めがない限り、それらはβ-D配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、1つ以上の非架橋糖置換基及び1つ以
上の架橋糖置換基(例えば、5’-置換及び4’-2’架橋糖)を含む。
上の架橋糖置換基(例えば、5’-置換及び4’-2’架橋糖)を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾された糖部分はまた、本明細書に記載されるように、架橋及び/または非架橋置換基を含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、4’-硫黄原子ならびに2’-位置(例えば、Bhat et al.,U.S.7,875,733及びBhat et al.,U.S.7,939,677を参照)及び/または5’位置での置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、5個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、6員テトラヒドロピラン(「THP」)を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾されているか、または置換されていてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸(「HNA」)、アニトール核酸(「ANA」)、マンニトール核酸(「MNA」)(例えば、Leumann,CJ.Bioorg.&Med.Chem.2002,10,841-854を参照)、フルオロHNA:
(「F-HNA」、例えば、Swayze et al.,U.S.8,088,904、Swayze et al.,U.S.8,440,803、Swayze et al.,U.S.8,796,437、及びSwayze et al.,U.S.9,005,906を参照;F-HNAはまた、F-THPまたは3’-フルオロテトラヒドロピランとも称され得る)、及び以下の式を有する追加の修飾されたTHP化合物を含むヌクレオシドを含み、
式中、独立して、当該修飾されたTHPヌクレオシドの各々について、
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であ
り、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、または置換C2-C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1-C6アルキルである。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であ
り、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、または置換C2-C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1-C6アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたTHPヌクレオシドが提供され、q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ、Hである。ある特定の実施形態では、q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7のうちの少なくとも1つは、H以外である。ある特定の実施形態では、q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7のうちの少なくとも1つは、メチルである。ある特定の実施形態では、修飾されたTHPヌクレオシドが提供され、R1及びR2のうちの1つは、Fである。ある特定の実施形態では、R1は、Fであり、R2は、Hであり、ある特定の実施形態では、R1は、メトキシであり、R2は、Hであり、ある特定の実施形態では、R1は、メトキシエトキシであり、R2は、Hである。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、5個を超える原子及び2個以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている(例えば、Braasch et al.,Biochemistry,2002、41,4503-4510及びSummerton et al.,U.S.5,698,685、Summerton et al.,U.S.5,166,315、Summerton et al.、U.S.5,185,444、ならびにSummerton et al.,U.S.5,034,506を参照)。本明細書で使用されるように、「モルホリノ」とは、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加または改変することによって修飾され得る。そのような糖サロゲートは、本明細書で「修飾されたモルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、これらに限定されないが、ペプチド核酸(「PNA」)、非環式ブチル核酸(例えば、Kumar et al.,Org.Biomol.Chem.,2013,11,5853-5865を参照)、ならびにManoharan et al.,WO2011/133876に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
多くの他の二環式及び三環式糖ならびに糖サロゲート環系は、修飾されたヌクレオシドで使用され得る当該技術分野で既知である。
2.ある特定の修飾された核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない1つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない1つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにN-2、N-6、及びO-6置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、2-アミノプロピルアデニン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-N-メチルグアニン、6-N-メチルアデニン、2-プロピルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニル(-C≡C-CH3)ウラシル、5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシン、6-アゾチミン、5-リボシルウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、8-アザ及び他の8-置換プリン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、5-ハロウラシル、及び5-ハロシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、2-N-イソブチリルグアニン、4-N-ベンゾイルシトシン、4-N-ベンゾイルウラシル、5-メチル4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチル4-N-ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらに修飾された核酸塩基は、1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン、1,3-ジアザフェノチアジン-2-オン、及び9-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン(Gクランプ)などの三環式ピリミジンを含む。修飾された核酸塩基はまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン、及び2-ピリドンで置き換えられるものを含み得る。さらなる核酸塩基は、Merigan et al.,U.S.3,687,808に開示されるもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley&Sons,1990,858-859、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613、Sanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273-288に開示されるもの、及びChapters 6 and 15,Antisense Drug Technology,Crooke S.T.,Ed.,CRC Press,2008,163-166 and 442-443に開示されるものを含む。
確実な上記の修飾された核酸塩基、ならびに他の修飾された核酸塩基の調製を教示する出版物は、限定することなく、Manohara et al.,US2003/0158403、Manoharan et al.,US2003/0175906、Dinh et al.,U.S.4,845,205、Spielvogel et al.,U.S.5,130,302、Rogers et al.,U.S.5,134,066、Bischofberger et al.,U.S.5,175,273、Ur
dea et al.,U.S.5,367,066、Benner et al.,U.S.5,432,272、Matteucci et al.,U.S.5,434,257、Gmeiner et al.,U.S.5,457,187、Cook et
al.,U.S.5,459,255、Froehler et al.,U.S.5,484,908、Matteucci et al.,U.S.5,502,177、Hawkins et al.,U.S.5,525,711、Haralambidis et al.,U.S.5,552,540、Cook et al.,U.S.5,587,469、Froehler et al.,U.S.5,594,121、Switzer et al.,U.S.5,596,091、Cook et al.,U.S.5,614,617、Froehler et al.,U.S.5,645,985、Cook et al.,U.S.5,681,941、Cook et al.,U.S.5,811,534、Cook et al.,U.S.5,750,692、Cook et al.,U.S.5,948,903、Cook et al.,U.S.5,587,470、Cook et al.,U.S.5,457,191、Matteucci et al.,U.S.5,763,588、Froehler et al.,U.S.5,830,653、Cook et al.,U.S.5,808,027、Cook et al.,6,166,199、及びMatteucci
et al.,U.S.6,005,096を含む。
dea et al.,U.S.5,367,066、Benner et al.,U.S.5,432,272、Matteucci et al.,U.S.5,434,257、Gmeiner et al.,U.S.5,457,187、Cook et
al.,U.S.5,459,255、Froehler et al.,U.S.5,484,908、Matteucci et al.,U.S.5,502,177、Hawkins et al.,U.S.5,525,711、Haralambidis et al.,U.S.5,552,540、Cook et al.,U.S.5,587,469、Froehler et al.,U.S.5,594,121、Switzer et al.,U.S.5,596,091、Cook et al.,U.S.5,614,617、Froehler et al.,U.S.5,645,985、Cook et al.,U.S.5,681,941、Cook et al.,U.S.5,811,534、Cook et al.,U.S.5,750,692、Cook et al.,U.S.5,948,903、Cook et al.,U.S.5,587,470、Cook et al.,U.S.5,457,191、Matteucci et al.,U.S.5,763,588、Froehler et al.,U.S.5,830,653、Cook et al.,U.S.5,808,027、Cook et al.,6,166,199、及びMatteucci
et al.,U.S.6,005,096を含む。
3.ある特定の修飾されたヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の2つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル結合(「P=O」)(修飾されていないまたは天然型結合とも称される)を含むホスフェート、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート(「P=S」)、及びホスホロジチオエート(「HS-P=S」)を含む。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、これらに限定されないが、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル、チオノカルバメート(-O-C(=O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-SiH2-O-)、及びN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)が含まれる。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の2つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル結合(「P=O」)(修飾されていないまたは天然型結合とも称される)を含むホスフェート、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート(「P=S」)、及びホスホロジチオエート(「HS-P=S」)を含む。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、これらに限定されないが、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル、チオノカルバメート(-O-C(=O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-SiH2-O-)、及びN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)が含まれる。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートを含む。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、特定の立体化学的配置において、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドとして、またはホスホロチオエート結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムである。そのような修飾されたオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学的配置のランダム選択をもたらす合成方法を使用して生成され得る。それにもかかわらず、当業者によって十分に理解されるように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、定義される立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択される立体化学的配置において1つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合
の特定の配置は、集団中の少なくとも65%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも70%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも80%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも90%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも99%の分子に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのそのようなキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Oka et al.,JACS 125,8307(2003)、Wan et al.Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)、及びWO2017/015555に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、(Sp)配置において少なくとも1つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、(Rp)配置において少なくとも1つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、(Rp)及び/または(Sp)ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの1つ以上を含み、「B」は、核酸塩基を示す。
特に指示がない限り、本明細書に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。
の特定の配置は、集団中の少なくとも65%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも70%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも80%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも90%の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも99%の分子に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのそのようなキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Oka et al.,JACS 125,8307(2003)、Wan et al.Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)、及びWO2017/015555に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、(Sp)配置において少なくとも1つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、(Rp)配置において少なくとも1つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、(Rp)及び/または(Sp)ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの1つ以上を含み、「B」は、核酸塩基を示す。
中性ヌクレオシド間結合には、限定することなく、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、MMI(3’-CH2-N(CH3)-O-5’)、アミド-3(3’-CH2-C(=O)-N(H)-5’)、アミド-4(3’-CH2-N(H)-C(=O)-5’)、ホルムアセタール(3’-O-CH2-O-5’)、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール(3’-S-CH2-O-5’)が含まれる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン(ジアルキルシロキサン)、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル、及びアミドを含む非イオン結合が含まれる(例えば、Carbohydrate Modifications in Antisense Research;Y.S.Sanghvi and P.D. Cook,Eds.,ACS Symposium Series 580;Chapters 3 and 4,40-65を参照)。さらなる中性ヌクレオシド間結合は、混合N
、O、S、及びCH2構成要素部分を含む非イオン結合を含む。
、O、S、及びCH2構成要素部分を含む非イオン結合を含む。
B.ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
1.ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、2つの外部領域または「ウイング」及び中心もしくは内部領域または「ギャップ」によって定義されるギャップマーモチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマーモチーフの3つの領域(5’-ウイング、ギャップ、及び3’-ウイング)は、ヌクレオシドの連続する配列を形成し、ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、ギャップに最も隣接する各ウイングのヌクレオシドの少なくとも糖部分(5’-ウイングの3’モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)及び3’-ウイングの5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside))は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウイングとギャップとの間の境界を画定する(すなわち、ウイング/ギャップジャンクション)。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの1つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、2つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである(対称ギャップマー)。ある特定の実施形態では、5’-ウイングの糖モチーフは、3’-ウイングの糖モチーフとは異なる(非対称ギャップマー)。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、1~5個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも1つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも2つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも3つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも4つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、7~12個のヌクレオシドを含
む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、修飾されていない2’-デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも1つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。
む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、修飾されていない2’-デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも1つのヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。ある特定の実施形態では、各ウイング/ギャップジャンクションのギャップ側のヌクレオシドは、修飾されていない2’-デオキシヌクレオシドであり、各ウイング/ギャップジャンクションのウイング側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、修飾されていない2’-デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。そのような実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの完全に修飾された領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、本明細書で均一に修飾された糖モチーフと称される同じ修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、均一に修飾されたものの各ヌクレオシドは、同じ2’-修飾を含む。
本明細書において、ギャップマーの3つの領域の長さ(ヌクレオシドの数)は、表記法[5’-ウイングにおけるヌクレオシドの番号]-[ギャップにおけるヌクレオシドの番号]-[3’-ウイングにおけるヌクレオシドの番号]を使用して提供され得る。したがって、5-10-5ギャップマーは、各ウイングにおける5個の結合されたヌクレオシド及びギャップにおける10個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような用語法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分における修飾であり、ギャップヌクレオシドは、修飾されていないデオキシヌクレオシド糖を含む。したがって、5-10-5MOEギャップマーは、5’-ウイングにおける5個の結合されたMOE修飾されたヌクレオシド、ギャップにおける10個のデオキシヌクレオシド、及び3’-ウイングにおける5個の結合されたMOEヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、3-10-3BNAギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、3-10-3cEtギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、3-10-3LNAギャップマーである。
2.ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核
酸塩基のいくつかまたは全ては、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全ては、5-メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基の全ては、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核
酸塩基のいくつかまたは全ては、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全ては、5-メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基の全ては、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの3’-末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの3’-末端の3ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの5’-末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの5’-末端の3ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、修飾された核酸塩基を含む1つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、2’-デオキシリボシル部分である。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、2-チオピリミジン及び5-プロピンピリミジンから選択される。
3.ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおいて少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおいて少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
C.ある特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)において、13~25核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的RNAの切断を誘発するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に8または11個の不適
合塩基を有する25核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、不適合を含まないオリゴヌクレオチドよりも少ない程度ではあるが、標的mRNAの特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、1または3つの不適合を有するものを含む13個の核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)において、13~25核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的RNAの切断を誘発するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に8または11個の不適
合塩基を有する25核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、不適合を含まないオリゴヌクレオチドよりも少ない程度ではあるが、標的mRNAの特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、1または3つの不適合を有するものを含む13個の核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されたオリゴヌクレオチドを含む)は、様々な長さの範囲のいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Xが、範囲内でヌクレオシドの最も少ない数を表し、Yが、範囲内でヌクレオシドの最も大きい数を表す、X~Yの結合されたヌクレオシドからなる。ある特定のそのような実施形態では、X及びYは各々独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50から選択され、但し、X≦Yを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、12~13、12~14、12~15、12~16、12~17、12~18、12~19、12~20、12~21、12~22、12~23、12~24、12~25、12~26、12~27、12~28、12~29、12~30、13~14、13~15、13~16、13~17、13~18、13~19、13~20、13~21、13~22、13~23、13~24、13~25、13~26、13~27、13~28、13~29、13~30、14~15、14~16、14~17、14~18、14~19、14~20、14~21、14~22、14~23、14~24、14~25、14~26、14~27、14~28、14~29、14~30、15~16、15~17、15~18、15~19、15~20、15~21、15~22、15~23、15~24、15~25、15~26、15~27、15~28、15~29、15~30、16~17、16~18、16~19、16~20、16~21、16~22、16~23、16~24、16~25、16~26、16~27、16~28、16~29、16~30、17~18、17~19、17~20、17~21、17~22、17~23、17~24、17~25、17~26、17~27、17~28、17~29、17~30、18~19、18~20、18~21、18~22、18~23、18~24、18~25、18~26、18~27、18~28、18~29、18~30、19~20、19~21、19~22、19~23、19~24、19~25、19~26、19~29、19~28、19~29、19~30、20~21、20~22、20~23、20~24、20~25、20~26、20~27、20~28、20~29、20~30、21~22、21~23、21~24、21~25、21~26、21~27、21~28、21~29、21~30、22~23、22~24、22~25、22~26、22~27、22~28、22~29、22~30、23~24、23~25、23~26、23~27、23~28、23~29、23~30、24~25、24~26、24~27、24~28、24~29、24~30、25~26、25~27、25~28、25~29、25~30、26~27、26~28、26~29、26~30、27~28、27~29、27~30、28~29、28~30、または29~30個の結合されたヌクレオシドからなる。
D.ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング
領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング
領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
E.修飾されたオリゴヌクレオチドのある特定の集団
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドの全てが同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドの全てのキラル中心の全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも1つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも1つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドの全てが同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドの全てのキラル中心の全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも1つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも1つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
F.核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド)は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全体の長さの核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド)は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全体の長さの核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
II.ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’-位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’-末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’-末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’-末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’-位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’-末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’-末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’-末端に近接して結合される。
末端基の例には、これらに限定されないが、コンジュゲート基、キャッピング基、ホスフェート部分、保護基、修飾されたまたは修飾されていないヌクレオシド、及び独立して
修飾されたまたは修飾されていない2つ以上のヌクレオシドが挙げられる。
修飾されたまたは修飾されていない2つ以上のヌクレオシドが挙げられる。
A.ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309、Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂肪族鎖、例えば、ド-デカン-ジオールもしくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111-1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327-330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールもしくはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分(Crooke
et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220、及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734-740)、またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309、Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂肪族鎖、例えば、ド-デカン-ジオールもしくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111-1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327-330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールもしくはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分(Crooke
et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220、及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734-740)、またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)である。
1.コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性薬原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)-(+)-プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシ
ン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質を含む。
ン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質を含む。
2.コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によってオリゴヌクレオチドに直接的に結合される)。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によってオリゴヌクレオチドに直接的に結合される)。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される1つ以上の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つのホスフェート基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態では、上に記載されるコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性結合部分、例えば、コンジュゲート基を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物に結合するのに有用であることが当該技術分野で既知のものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも2つの官能性基を含む。官能性基のうちの一方は、親化合物の特定の部位と反応するように選択され、他方は、コンジュゲート基と反応するように選択される。二官能性結合部分で使用される官能性基の例には、これらに限定されないが、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が含まれる。ある特定の実施形態では、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される1つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例には、これらに限定されないが、ピロリジン、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、及び6-アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)が含まれる。他のコンジュゲートリンカーには、これらに限定されないが、置換もしくは非置換C1-C10アルキル、置換もしくは非置換C2-C10アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C10アルキニルが含まれ、好ましい置換基の非限定的一覧には、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、1~10個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、2~5個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、正確に3個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、TCAモチーフを含む。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオ
シドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、修飾されていない。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換されているプリン、ピリミジン、または置換されているピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチルシトシン、4-N-ベンゾイル-5-メチルシトシン、アデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、グアニン、及び2-N-イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドが、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されることが典型的には望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、互いに及び切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
シドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、修飾されていない。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換されているプリン、ピリミジン、または置換されているピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチルシトシン、4-N-ベンゾイル-5-メチルシトシン、アデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、グアニン、及び2-N-イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドが、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されることが典型的には望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、互いに及び切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとは考えられていない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の結合されたヌクレオシド及び/または参照核酸との特定のパーセントの相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、オリゴマー化合物もまた、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む実施形態では、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに計算されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定することにおいて使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、(1)8~30個のヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドと、(2)修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドと隣接する1~10個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基とを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの合計数は、30個を超える。代替的には、オリゴマー化合物は、8~30個のヌクレオシドからなりかつコンジュゲート基は存在しない修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの合計数は、30個以下である。特に指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、10個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、5個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、3個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、2個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、1個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基を、オリゴヌクレオチドから切断させることが望ましい。例えば、ある特定の状況では、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によってよく取り込まれるが、一旦オリゴマー化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が切断されて非コンジュゲート体化または親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、1つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも1つの切断可能な結合を含む原子の群である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、1、2、3、4、または5個以上の切断可能な結合を有する原子の群を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなど細胞または細胞内コンパートメントの内側で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方または両方のエステル、ホスフェートエステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な
部分は、オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート部分またはコンジュゲート基の間のホスフェート結合である。
部分は、オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート部分またはコンジュゲート基の間のホスフェート結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、1つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。ある特定のそのような実施形態では、1つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに及び/または切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの3’または5’-末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、ホスフェートまたはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残りに共有結合される2’-デオキシヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、2’-デオキシアデノシンである。
B.ある特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、1つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された5’-ホフェート(5’-phophate)を含む。安定化された5’-ホスフェートには、これらに限定されないが、5’-ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない5’-ホスファネート(5’-phosphanate)が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び/または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の2’-結合ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、2’-結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、1つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された5’-ホフェート(5’-phophate)を含む。安定化された5’-ホスフェートには、これらに限定されないが、5’-ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない5’-ホスファネート(5’-phosphanate)が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び/または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の2’-結合ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、2’-結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
III.オリゴマー二本鎖
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第2のオリゴマー化合物と対合して、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸と相補的な領域を有する第1の第1のオリゴマー化合物、及び第1のオリゴマー化合物と相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第1のオリゴマー化合物は、(1)修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基と、(2)第2の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基とを含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第2のオリゴマー化合物と対合して、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸と相補的な領域を有する第1の第1のオリゴマー化合物、及び第1のオリゴマー化合物と相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第1のオリゴマー化合物は、(1)修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基と、(2)第2の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基とを含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
IV.アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を25%以上低減または阻害する場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を25%以上低減または阻害する場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼ
ーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、標的核酸のRNase H媒介切断をもたらす。RNase Hは、RNA:DNA二本鎖のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなRNA:DNA二本鎖のDNAは、修飾されていないDNAである必要はない。ある特定の実施形態では、RNase H活性を誘発するのに十分に「DNA様」であるアンチセンス化合物が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける1つ以上の非DNA様ヌクレオシドは、耐容される。
ーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、標的核酸のRNase H媒介切断をもたらす。RNase Hは、RNA:DNA二本鎖のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなRNA:DNA二本鎖のDNAは、修飾されていないDNAである必要はない。ある特定の実施形態では、RNase H活性を誘発するのに十分に「DNA様」であるアンチセンス化合物が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける1つ以上の非DNA様ヌクレオシドは、耐容される。
ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分は、RNA誘導型サイレンシング複合体(RISC)に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、Argonauteによって標的核酸の切断をもたらす。RISCに取り込まれたアンチセンス化合物は、RNAi化合物である。RNAi化合物は、二本鎖(siRNA)または一本鎖(ssRNA)であり得る。
ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの改変をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の改変をもたらす。
アンチセンス活性は、直接または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸またはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び/または細胞もしくは動物の表現型変化の観察または検出を含む。
V.ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む成熟mRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、成熟mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、レトロ遺伝子のRNA転写産物である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的非コードRNAは、長い非コードRNA、短い非コードRNA、イントロンRNA分子から選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む成熟mRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、成熟mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、レトロ遺伝子のRNA転写産物である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的非コードRNAは、長い非コードRNA、短い非コードRNA、イントロンRNA分子から選択される。
A.標的核酸との相補性/不適合
不適合塩基を、活性を排除することなく導入することが可能である。例えば、Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,March 2001)は、bcl-2 mRNAとの100%相補性を有し、bcl-xL mRNAとの3つの不適合を有し、インビトロ及びインビボでbcl-2及びbcl-xLの両方の発現を低減するオリゴヌクレオチドの能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。Maher及びDolni
ck(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)は、一連のタンデム14核酸塩基オリゴヌクレオチドを試験し、28及び42核酸塩基オリゴヌクレオチドは、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を停止するそれらの能力として、それぞれタンデムオリゴヌクレオチドのうちの2または3個の配列を含んだ。3個の14核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、28または42核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
不適合塩基を、活性を排除することなく導入することが可能である。例えば、Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,March 2001)は、bcl-2 mRNAとの100%相補性を有し、bcl-xL mRNAとの3つの不適合を有し、インビトロ及びインビボでbcl-2及びbcl-xLの両方の発現を低減するオリゴヌクレオチドの能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。Maher及びDolni
ck(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)は、一連のタンデム14核酸塩基オリゴヌクレオチドを試験し、28及び42核酸塩基オリゴヌクレオチドは、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を停止するそれらの能力として、それぞれタンデムオリゴヌクレオチドのうちの2または3個の配列を含んだ。3個の14核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、28または42核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と99%、95%、90%、85%、または80%相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と少なくとも80%相補的であり、標的核酸と100%または完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態では、完全な相補性の領域は、6~20、10~18、または18~20核酸塩基長である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して1つ以上の不適合核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのような不適合によって低減されるが、非標的に対する活性は、より大きな量によって低減される。したがって、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。ある特定の実施形態では、不適合は、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。ある特定の実施形態では、不適合は、ギャップ領域の5’-末端からの位置1、2、3、4、5、6、7、または8にある。ある特定の実施形態では、不適合は、ギャップ領域の3’-末端からの位置9、8、7、6、5、4、3、2、1にある。ある特定の実施形態では、不適合は、ウイング領域の5’-末端からの位置1、2、3、または4にある。ある特定の実施形態では、不適合は、ウイング領域の3’-末端からの位置4、3、2、または1にある。
B.ATXN2
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、ATXN2である。ある特定の実施形態では、ATXN2核酸は、配列番号1(GENBANK受託番号NM_002973.3)及び配列番号2(ヌクレオチド2465000~2616000から切断されたGENBANK受託番号NT_009775.17の相補体)に示される配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、ATXN2である。ある特定の実施形態では、ATXN2核酸は、配列番号1(GENBANK受託番号NM_002973.3)及び配列番号2(ヌクレオチド2465000~2616000から切断されたGENBANK受託番号NT_009775.17の相補体)に示される配列を有する。
ある特定の実施形態では、細胞を配列番号1または配列番号2と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、ATXN2 mRNAの量を低減し、ある特定の実施形態では、アタキシン-2タンパク質の量を低減する。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号1または配列番号2と相補的なオリゴマー化合物と接触させることは、神経変性疾患の1つ以上の症状または特徴を改善する。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、症状または特徴は、運動失調、神経障害、または凝集体形成である。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号1または配列番号2と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドと接触させることは、改善された運動機能、低減された神経障害、及び凝集体の数の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。
C.ある特定の組織中のある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織中に
発現される。ある特定の実施形態では、薬理学的関連する組織は、中枢神経系(CNS)を含む細胞及び組織である。そのような組織には、皮質、脊髄、海馬、橋、小脳、黒質、赤核、髄質、視床、及び後根神経節などの脳組織が含まれる。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織中に
発現される。ある特定の実施形態では、薬理学的関連する組織は、中枢神経系(CNS)を含む細胞及び組織である。そのような組織には、皮質、脊髄、海馬、橋、小脳、黒質、赤核、髄質、視床、及び後根神経節などの脳組織が含まれる。
VI.ある特定の薬学的組成物
ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、減菌食塩水溶液及び1つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌食塩水は、薬学的等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び減菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌水は、薬学的等級の水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水(PBS)を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌PBSは、薬学的等級のPBSを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、薬学的等級である。
ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、減菌食塩水溶液及び1つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌食塩水は、薬学的等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び減菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌水は、薬学的等級の水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水(PBS)を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌PBSは、薬学的等級のPBSを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、薬学的等級である。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、薬学的等級である。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び1つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、薬学的組成物または配合物の調製のために薬学的に許容される活性及び/または不活性物質と混合されてもよい。薬学的組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む薬学的組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む薬学的組成物は、ヒトを含む動物への投与の際に、生物学的に活性な代謝産物またはその残基を提供する(直接または間接的に)ことができる。したがって、例えば、本開示はまた、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的同等性にも注目する。好適な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された1つ以上のコンジュゲート基を含み、コンジュゲート基は、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において使用されている。ある特定のそのような方法では、オリゴマー化合物などの核酸は、予め形成されたリポソームまたはカチオン性脂
質及び中性脂質の混合物で作成されたリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノ-またはポリ-カチオン性脂質とのDNA錯体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。
質及び中性脂質の混合物で作成されたリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノ-またはポリ-カチオン性脂質とのDNA錯体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する薬学的剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、送達系を含む。送達系の例には、これらに限定されないが、リポソーム及びエマルジョンが含まれる。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含むある特定の薬学的組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が使用される。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、特定の組織または細胞型に本発明の1つ以上の薬学的剤を送達するように設計された1つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水性相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、VPD共溶媒系であり、それは、3%w/vベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤Polysorbate 80(商標)、及び65%w/vポリエチレングリコール300を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性特性を著しく改変することなく、かなり変化し得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤は、Polysorbate80(商標)の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化してもよく、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えてもよく、他の糖または多糖類は、デキストロースを置換してもよい。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、頬側投与のために調製される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、注射(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内(IT)、脳室内(ICV)など)による投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、薬学的組成物は、担体を含み、水などの水溶液中、またはハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水緩衝剤などの生理学的に適合する緩衝剤で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分が含まれる(例えば、溶解性を補助するかまたは防腐剤として役立つ成分)。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁剤は、適切な液体担体、懸濁剤などを使用して調製される。注射のためのある特定の薬学的組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器内にある。注射のためのある特定の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁剤、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁剤、安定化剤、及び/または分散剤などの処方剤を含み得る。注射のための薬学的組成物での使用に好適なある特定の溶媒は、これらに限定されないが、ゴマ油などの親油性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームを含む。
ある特定の条件下で、本明細書に開示されるある特定の化合物は、酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化(遊離酸)形態、イオン化(アニオン)形態、またはイオン化及びカチオン(塩)と関連する形態で、描かれるかまたは説明され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態の中でも均衡状態で存在する。例えば、水溶液中
のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の中でも均衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、全てのそのような形態を含むことが意図される。さらに、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、その各々は均衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て均衡状態で複数の位置でアンサンブルの形態で存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、全てのそのような形態を含むことが意図される。描かれた構造は、必ず単一の形態を示す。それにもかかわらず、特に指示がない限り、そのような図は、同様に対応する形態を含むことが意図される。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化/脱プロトン化/カチオンと関連し得る全てのそのような形態を明らかに含む。ある特定の例では、1つ以上の特定のカチオンが特定される。
のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の中でも均衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、全てのそのような形態を含むことが意図される。さらに、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、その各々は均衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て均衡状態で複数の位置でアンサンブルの形態で存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、全てのそのような形態を含むことが意図される。描かれた構造は、必ず単一の形態を示す。それにもかかわらず、特に指示がない限り、そのような図は、同様に対応する形態を含むことが意図される。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化/脱プロトン化/カチオンと関連し得る全てのそのような形態を明らかに含む。ある特定の例では、1つ以上の特定のカチオンが特定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶性中にある。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、人工CSF中である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、PBS中にある。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、水中にある。ある特定のそのような実施形態では、溶液のpHは、NaOH及び/またはHClで調節され、所望のpHを達成する。
VII.ある特定の組成物
1.化合物番号874218
化合物番号874218は、GTACTTTTCTCATGTGCGGC(配列番号1714として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
1.化合物番号874218
化合物番号874218は、GTACTTTTCTCATGTGCGGC(配列番号1714として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号780241は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特徴
付けられ得、Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
付けられ得、Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号874218は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号874218のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
2.化合物番号1008854
化合物番号1008854は、CTGCTAACTGGTTTGCCCTT(配列番号1255として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する4-10-6MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~4及び15~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド5~14の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、15~16、16~17、17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008854は、CTGCTAACTGGTTTGCCCTT(配列番号1255として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する4-10-6MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~4及び15~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド5~14の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、15~16、16~17、17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008854は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特
徴付けられ得、mCes Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
徴付けられ得、mCes Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008854は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号1008854のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
3.化合物番号1008862
化合物番号1008862は、TGTACTTCACATTTGGAGCC(配列番号1185として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008862は、TGTACTTCACATTTGGAGCC(配列番号1185として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008862は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特
徴付けられ得、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds
Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
徴付けられ得、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds
Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008862は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号1008862のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
4.化合物番号1008870
化合物番号1008870は、TGGATTCTGTACTTTTCTCA(配列番号3235として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008870は、TGGATTCTGTACTTTTCTCA(配列番号3235として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008870は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特
徴付けられ得、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
徴付けられ得、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008870は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号1008870のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
5.化合物番号1008874
化合物番号1008874は、CCTATCATCATTTTCCAGGG(配列番号158として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008874は、CCTATCATCATTTTCCAGGG(配列番号158として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008874は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特
徴付けられ得、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo
Ges Ges Ge、式中
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
徴付けられ得、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo
Ges Ges Ge、式中
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008874は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号1008874のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
6.化合物番号1008910
化合物番号1008910は、TCTGTACTTTTCTCATGTGC(配列番号2544として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008910は、TCTGTACTTTTCTCATGTGC(配列番号2544として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
化合物番号1008910は、以下の式(化学表記法:chemical notion)によって特
徴付けられ得、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds
Tds Tds Tds
mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
徴付けられ得、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds
Tds Tds Tds
mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008910は、以下の化学構造によって表され得る。
ある特定の実施形態では、化合物番号1008910のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表され得る。
VIII.ある特定のコンパレータ組成物
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles et
al.,Nature,2017,544(7650):362-366(それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された化合物番号564122は、コンパレータ化合物である。化合物番号564122は、TGCATAGATTCCATCAAAAG(配列番号67として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles et
al.,Nature,2017,544(7650):362-366(それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された化合物番号564122は、コンパレータ化合物である。化合物番号564122は、TGCATAGATTCCATCAAAAG(配列番号67として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564127は、コンパレータ化合物である。化合物番号564127は、CTCTCCATTATTTCTTCACG(配列番号33として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564133は、コンパレータ化合物である。化合物番号564133は、GCTAACTGGTTTGCCCTTGC(配列番号32として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564143は、コンパレータ化合物である。化合物番号564143は、GGAGCTGGAGAACCATGAGC(配列番号188として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564150は、コンパレータ化合物である。化合物番号564150は、CTGGTACAGTTGCTGCTGCT(配列番号330として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564188は、コンパレータ化合物である。化合物番号564188は、CCCAAAGGGTTAATTAGGAT(配列番号2901として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564210は、コンパレータ化合物である。化合物番号564210は、CCCATACGCGGTGAATTCTG(配列番号112として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles,2017に記載された化合物564216は、コンパレータ化合物である。化合物番号564216は、GTGGGATACAAATTCTAGGC(配列番号190として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらが1つ以上の改善さ
れた特性を示すため、WO2015/143246及びScoles,2017に記載される化合物に比べて優れている。
れた特性を示すため、WO2015/143246及びScoles,2017に記載される化合物に比べて優れている。
化合物874218
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物874218は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物874218は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物874218は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物874218は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
化合物1008854
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008854は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008854は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008854は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008854は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
化合物1008862
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008862は、野生型マウスにおいて2.50の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008862は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008862は、野生型マウスにおいて2.50の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008862は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
化合物1008870
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008870は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008870は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008870は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008870は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
化合物1008874
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008874は、野生型マウスにおいて1.25の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008874は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008874は、野生型マウスにおいて1.25の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008874は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
化合物1008910
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008910は、野生型マ
ウスにおいて0.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008910は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008910は、野生型マ
ウスにおいて0.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008910は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
IX.ある特定のホットスポット領域
1.配列番号1の核酸塩基2,455~2,483
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
1.配列番号1の核酸塩基2,455~2,483
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号286、287、1113、1188、1260、1336、1412、2391、2468、及び3002の核酸塩基配列は、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも67%の低減を達成する。
2.配列番号1の核酸塩基4,393~4,424
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1945、2020、2316、2392、2469、2546、2623、2697、2926、3003、3080、及び3157の核酸塩基配列は、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも64%の低減を達成する。
3.配列番号1の核酸塩基4,413~4,437
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437は、ホットス
ポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437は、ホットス
ポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2247、2317、2393、2470、2927、及び3004の核酸塩基配列は、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも68%の低減を達成する。
4.配列番号2の核酸塩基4,525~4,554
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1948、2319、2549、2625、2701、2777、2853、2929、3006、3083、及び3160の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも79%の低減を達成する。
5.配列番号2の核酸塩基4,748~4,771
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2175、2626、2702、2778、及び3161の核酸塩基配列は、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的である。
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも70%の低減を達成する。
6.配列番号2の核酸塩基9,927~9,954
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2177、2399、2476、2553、2629、2705、3010、3087、及び3164の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも62%の低減を達成する。
7.配列番号2の核酸塩基10,345~10,368
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2323、2400、2477、2933、及び3011の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも87%の低減を達成する。
RNAの少なくとも87%の低減を達成する。
8.配列番号2の核酸塩基17,153~17,182
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では
、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では
、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号973、2479、2556、2632、2708、2784、2860、2936、3013、3090、及び3167の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも68%の低減を達成する。
RNAの少なくとも68%の低減を達成する。
9.配列番号2の核酸塩基18,680~18,702
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2256、2557、3014、及び3091の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも65%の低減を達成する。
RNAの少なくとも65%の低減を達成する。
10.配列番号2の核酸塩基23,251~23,276
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1805、2635、2711、2787、2863、2939、及び3170の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも64%の低減を達成する。
RNAの少なくとも64%の低減を達成する。
11.配列番号2の核酸塩基28,081~28,105
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2259、2331、2713、2789、2865、及び2941の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも62%の低減を達成する。
RNAの少なくとも62%の低減を達成する。
12.配列番号2の核酸塩基28,491~28,526
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号669、746、2562、2638、2714、2790、2866、3019、3096、及び3173の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも67%の低減を達成する。
RNAの少なくとも67%の低減を達成する。
13.配列番号2の核酸塩基28,885~28,912
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾
されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾
されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号977、2486、2563、2639、2715、2791、3020、3097、及び3174の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも75%の低減を達成する。
RNAの少なくとも75%の低減を達成する。
14.配列番号2の核酸塩基32,328~32,352
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2109、2334、2411、2488、2565、及び3022の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも66%の低減を達成する。
RNAの少なくとも66%の低減を達成する。
15.配列番号2の核酸塩基32,796~32,824
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号902、2335、2412、2489、2566、2869、2945、3023、3100、及び3177の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも72%の低減を達成する。
RNAの少なくとも72%の低減を達成する。
16.配列番号2の核酸塩基32,809~32,838
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号979、2336、2413、2490、2567、2643、2870、2946、3024、3101、及び3178の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも60%の低減を達成する。
RNAの少なくとも60%の低減を達成する。
17.配列番号2の核酸塩基36,308~36,334
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1280、2338、2415、2644、2720、2796、2872、及び2948の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
18.配列番号2の核酸塩基36,845~36,872
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホ
スホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホ
スホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2035、2339、2645、2721、2797、2873、2949、3103、及び3180の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも63%の低減を達成する。
RNAの少なくとも63%の低減を達成する。
19.配列番号2の核酸塩基49,147~49,173
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1439、2575、2651、2727、2803、3032、3109、及び3186の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
20.配列番号2の核酸塩基57,469~57,494
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2045、2121、2426、2503、2580、3037、及び3114の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも49%の低減を達成する。
RNAの少なくとも49%の低減を達成する。
21.配列番号2の核酸塩基82,848~82,874
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1982、2359、2436、2513、2590、2969、3047、及び3124の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも57%の低減を達成する。
RNAの少なくとも57%の低減を達成する。
22.配列番号2の核酸塩基83,784~83,813
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号849、2361、2438、2515、2592、2668、2744、2971、3049、3126、及び3203の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも76%の低減を達成する。
RNAの少なくとも76%の低減を達成する。
23.配列番号2の核酸塩基84,743~84,782
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホ
スホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホ
スホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2210、2441、2518、2595、2671、2747、2823、2899、2975、3052、3129、及び3206の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも58%の低減を達成する。
RNAの少なくとも58%の低減を達成する。
24.配列番号2の核酸塩基84,813~84,839
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号542、2286、2672、2748、2824、2900、3130、及び3207の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
25.配列番号2の核酸塩基85,051~85,076
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号773、850、2673、2749、2825、3131、及び3208の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも57%の低減を達成する。
RNAの少なくとも57%の低減を達成する。
26.配列番号2の核酸塩基97,618~97,643
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1839、2370、2447、2524、2904、2980、及び3058の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2
RNAの少なくとも72%の低減を達成する。
RNAの少なくとも72%の低減を達成する。
27.配列番号2の核酸塩基119,023~119,048
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号2072、2606、2682、2758、2834、3140、及び3217の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも69%の低減を達成する。
28.配列番号2の核酸塩基132,161~132,195
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態で
は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態で
は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号1927、2002、2381、2458、2763、2839、2915、及び2991の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも78%の低減を達成する。
29.配列番号2の核酸塩基139,271~139,303
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号795、872、2540、2617、3074、及び3151の核酸塩基配列は、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも61%の低減を達成する。
30.配列番号1の核酸塩基1,075~1,146
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、6-10-4MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’の順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、6-10-4MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’の順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
配列番号33、1485、1561、1637、1714、1788、1861、1936、2013、2088、2164、2467、2544、3001、3232、3233、3234、3235、3237、3238、3239、3298、3299、33
00、及び3301の核酸塩基配列は、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的である。
00、及び3301の核酸塩基配列は、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 mRNAの少なくとも49%の低減を達成する。
参照による非限定的開示及び組み込み
本明細書に列挙される文献及び特許公開の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書に列挙される文献及び特許公開の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って、特異性と共に説明されている一方で、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を説明するためだけに役立ち、それを限定することは意図されていない。本出願に列挙される参考文献の各々、GenBank受託番号などは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「RNA」または「DNA」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「RNA」または「DNA」としての指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、2’-OH糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖(DNAの1つの2’-Hの代わりの2’-OH)を有するDNAとして、または修飾された塩基(RNAのウラシルの代わりのチミン(メチル化ウラシル))を有するRNAとして記載され得る。したがって、本明細書に提供される核酸配列は、これらに限定されないが、配列表にあるものを含め、これらに限定されないが修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含む、天然もしくは修飾されたRNA及び/またはDNAの任意の組み合わせを含む核酸を包含することが意図される。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ATCGATCG」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかまたは修飾されていないかにかかわらず、これらに限定されないが、配列「AUCGAUCG」を有するものならびにいくつかのDNA塩基及び「AUCGATCG」などのいくつかのRNA塩基を有するものなどのRNA塩基を含むそのような化合物と、「ATmCGAUCG」などの他の修飾された核酸塩基を有するオリゴマー化合物とを含む、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、mCは、5-位置でメチル基を含むシトシン塩基を示す。
本明細書に記載されるある特定の化合物(例えば、修飾されたオリゴヌクレオチド)は、1つ以上の不斉中心を有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び(R)または(S)として、糖アノマーなどのαもしくはβとして、またはアミノ酸などの(D)もしくは(L)として、絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性体配置を生じさせる。ある特定の立体異性体配置を有するとして注目または記載される本明細書に提供される化合物は、示される化合物のみを含む。定義されていない立体化学と共に注目されるかまたは記載される本明細書に記載される化合物は、別段の定めがない限り、それらのステレオランダム及び任意に純粋な形態を含む、全てのそのような可能な異性体を含む。同様に、本明細書の化合物の全ての互変異性型はまた、特に指示がない限り含まれる。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、対応する塩形態を含むことが意図される。
本明細書に記載される化合物は、1つ以上の原子が、示される要素の非放射性アイソトープまたは放射性アイソトープで置き換えられる変形を含む。例えば、水素原子を含む本
明細書の化合物は、1H水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換は、これらに限定されないが、1Hの代わりに2Hまたは3H、12Cの代わりに13Cまたは14C、14Nの代わりに15N、16Oの代わりに17Oまたは18O、及び32Sの代わりに33S、34S、35S、または36Sを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
出願時の請求の範囲
〔項1〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項2〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項3〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
〔項4〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項5〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項6〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5に記載のオリゴマー化合物。
〔項7〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
〔項8〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH 2 -及び-O-CH(CH 3 )-から選択される、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
〔項9〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項10〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項9に記載のオリゴマー化合物。
〔項11〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項12〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項11に記載のオリゴマー化合物。
〔項13〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された
糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、請求項1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項14〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項15〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
〔項16〕
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14または15に記載のオリゴマー化合物。
〔項17〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項14または16に記載のオリゴマー化合物。
〔項18〕
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項19〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、請求項1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項20〕
前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項19に記載のオリゴマー化合物。
〔項21〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項22〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項23〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項24〕
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項25〕
前記コンジュゲート基が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、請求項24に記載のオリゴマー化合物。
〔項26〕
前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項24または25に記載のオリゴマー化合物。
〔項27〕
前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項25に記載のオリゴマー化合物。
〔項28〕
前記コンジュゲートリンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項27に記載のオリゴマー化合物。
〔項29〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項30〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
末端基を含む、請求項1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項32〕
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項33〕
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項34〕
請求項1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
〔項35〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
〔項36〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
〔項37〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項38〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項39〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項40〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項41〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項42〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
〔項43〕
前記式のナトリウム塩である、請求項37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項44〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項45〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項46〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項47〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項48〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項49〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項50〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
〔項51〕
前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項52〕
前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項53〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項54〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有
する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項55〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項56〕
前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項57〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
〔項58〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
〔項59〕
前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、請求項36または58に記載の薬学的組成物。
〔項60〕
前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、請求項59に記載の薬学的組成物。
〔項61〕
請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
〔項62〕
ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
〔項63〕
ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
〔項64〕
前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、請求項63に記載の方法。
〔項65〕
前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、請求項64に記載の方法。
〔項66〕
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、請求項65に記載の方法。
〔項67〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項68〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項69〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項70〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項71〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項72〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項73〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、請求項3に記載のオリゴマー化合物。
〔項74〕
前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、請求項73に記載のオリゴマー化合物。
明細書の化合物は、1H水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換は、これらに限定されないが、1Hの代わりに2Hまたは3H、12Cの代わりに13Cまたは14C、14Nの代わりに15N、16Oの代わりに17Oまたは18O、及び32Sの代わりに33S、34S、35S、または36Sを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
出願時の請求の範囲
〔項1〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項2〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項3〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
〔項4〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項5〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項6〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5に記載のオリゴマー化合物。
〔項7〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
〔項8〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH 2 -及び-O-CH(CH 3 )-から選択される、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
〔項9〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項10〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項9に記載のオリゴマー化合物。
〔項11〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項12〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項11に記載のオリゴマー化合物。
〔項13〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された
糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、請求項1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項14〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項15〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
〔項16〕
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14または15に記載のオリゴマー化合物。
〔項17〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項14または16に記載のオリゴマー化合物。
〔項18〕
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項19〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、請求項1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項20〕
前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項19に記載のオリゴマー化合物。
〔項21〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項22〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項23〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項24〕
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項25〕
前記コンジュゲート基が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、請求項24に記載のオリゴマー化合物。
〔項26〕
前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項24または25に記載のオリゴマー化合物。
〔項27〕
前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項25に記載のオリゴマー化合物。
〔項28〕
前記コンジュゲートリンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項27に記載のオリゴマー化合物。
〔項29〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項30〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
末端基を含む、請求項1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項32〕
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項33〕
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項34〕
請求項1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
〔項35〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
〔項36〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
〔項37〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項38〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項39〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項40〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項41〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項42〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項43〕
前記式のナトリウム塩である、請求項37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項44〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
〔項51〕
前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項52〕
前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項53〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項54〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有
する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項55〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項56〕
前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項57〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
〔項58〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
〔項59〕
前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、請求項36または58に記載の薬学的組成物。
〔項60〕
前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、請求項59に記載の薬学的組成物。
〔項61〕
請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
〔項62〕
ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
〔項63〕
ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
〔項64〕
前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、請求項63に記載の方法。
〔項65〕
前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、請求項64に記載の方法。
〔項66〕
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、請求項65に記載の方法。
〔項67〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項68〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項69〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項70〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項71〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項72〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項73〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、請求項3に記載のオリゴマー化合物。
〔項74〕
前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、請求項73に記載のオリゴマー化合物。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を示し、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的応用を企図した。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、同じまたは類似のモチーフを有する追加のオリゴヌクレオチドに対する合理的な支持を提供する。さらに、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置で現れる場合、同じ位置での他の高親和性修飾は、特に指示がない限り、好適であると考えられる。
実施例1:インビトロ、単回投与でのヒトATXN2 RNAへの混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5MOEギャップマーの効果
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、SCA2-04細胞中でATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。SCA2-04は、34のCAG繰り返しを有する患者線維芽細胞株である。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、SCA2-04細胞中でATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。SCA2-04は、34のCAG繰り返しを有する患者線維芽細胞株である。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。
1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で培養したSCA2-04細胞を、未処理の対照に対して、以下の表に示されるように、2,000nMまたは7,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間後、RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットhAtaxin_LTS01321(配列番号10として本明細書で指定されるフォワード配列ATATGGACTCCAGTTATGCAAAAAGA、配列番号
11として本明細書で指定されるリバース配列TCGCCATTCACTTTAGCACTGA、配列番号12として本明細書で指定されるプローブ配列ATGCTTTTACTGACTCTGC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNAレベルパーセントとして以下の表に結果を表す。
11として本明細書で指定されるリバース配列TCGCCATTCACTTTAGCACTGA、配列番号12として本明細書で指定されるプローブ配列ATGCTTTTACTGACTCTGC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNAレベルパーセントとして以下の表に結果を表す。
アスタリスク(*)で印付けられた修飾されたオリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域を標的とするオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-10-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)soooossssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトATXN2の核酸塩基配列と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトATXN2 RNAの量を低減した。
実施例2:インビトロ、単回投与でのヒトATXN2 RNA発現への混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5MOEギャップマーの効果
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で培養したA431細胞を、未処理の対照に対して5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約24時間後、RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS5049(配列番号13として本明細書で指定されるフォワード配列CTACAGTCCTCAGCAGTTCC、配列番号14として本明細書で指定されるリバース配列GCCATCATTCTAGCATTACCCT、配列番号15として本明細書で指定されるプローブ配列ATCAGCCCCTTGTTCAGCATGTG)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対する対照ATXN2 RNAレベルパーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-10-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)soooossssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトATXN2 RNAの核酸塩基配列と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトATXN2 RNAの量を低減した。
実施例3:インビトロ、単回投与でのヒトATXN2 RNA発現への混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5MOEギャップマーの効果
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で培養したA431細胞を、未処理の対照に対して6,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間後、RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、実施例2に記載されるように定量的リアルタイムPCRによって測定した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNAレベルパーセントとして以下の表に結果を表す。アスタリスク(*)で印付けられた修飾されたオリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域を標的とするオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-10-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)soooossssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトATXN2の核酸塩基配列と相補的な修飾されたオリゴヌ
クレオチドは、ヒトATXN2 RNAの量を低減した。
クレオチドは、ヒトATXN2 RNAの量を低減した。
実施例4:インビトロ、複数回投与でのヒトATXN2 RNA発現への混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5MOEギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SCA2-04細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、31.25nM、125.00nM、500.00nM、及び2,000.00nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2
RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットhAtaxin_LTS01321(上述の実施例1に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SCA2-04細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、31.25nM、125.00nM、500.00nM、及び2,000.00nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2
RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットhAtaxin_LTS01321(上述の実施例1に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例5:インビトロ、複数回投与でのヒトATXN2 RNA発現への混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5MOEギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.44μM、1.33μM、4.00μM、及び12.00μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2
RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing
Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.44μM、1.33μM、4.00μM、及び12.00μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2
RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing
Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例6:インビトロ、複数回投与でのヒトATXN2への混合されたヌクレオシド間結合を有する5-10-5 MOEギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.094、0.375、1.500、及び6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.094、0.375、1.500、及び6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例7:ヒトATXN2 RNAと相補的な混合されたヌクレオシド間結合を有するギャップマーの設計
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ギャップマーは、2’-デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有し、2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。配列及び化学表記法の列は、5-メチルシトシン、糖化学、及びヌクレオシド間結合化学を含む配列を明記し、下付き文字「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、下付き文字「e」は、2’-MOE修飾された糖を表し、下付き文字「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の「m」の下付き文字は、5-メチルシトシンを示す。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ギャップマーは、2’-デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有し、2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。配列及び化学表記法の列は、5-メチルシトシン、糖化学、及びヌクレオシド間結合化学を含む配列を明記し、下付き文字「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、下付き文字「e」は、2’-MOE修飾された糖を表し、下付き文字「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の「m」の下付き文字は、5-メチルシトシンを示す。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。
実施例8:インビトロ、複数回投与でのヒトATXN2への混合されたヌクレオシド間結合を有するMOEギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり11,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(配列番号16として本明細書で指定されるフォワード配列TCCA
GTAGCAAGGACCAGT、配列番号17として本明細書で指定されるリバース配列CAATACTGTTCTGTCTGGGAGA、配列番号18として本明細書で指定されるプローブ配列ACTGACCACTGATGACCACGTTCC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり11,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(配列番号16として本明細書で指定されるフォワード配列TCCA
GTAGCAAGGACCAGT、配列番号17として本明細書で指定されるリバース配列CAATACTGTTCTGTCTGGGAGA、配列番号18として本明細書で指定されるプローブ配列ACTGACCACTGATGACCACGTTCC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例9:インビトロ、複数回投与でのヒトATXN2への修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SH-SY5Y細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり35,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNAパーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式
で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SH-SY5Y細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり35,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNAパーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式
で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例10:インビトロ、複数回投与でのアカゲザルATXN2 RNA発現への修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
アカゲザルATXN2と相補的でもある、上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、LLC-MK2サル細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を
、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
アカゲザルATXN2と相補的でもある、上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、LLC-MK2サル細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を
、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
実施例11:ヒトATXN2 RNAと相補的な混合されたヌクレオシド間結合を有する5-8-5MOEギャップマーの設計
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-8-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、18核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooosssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を
表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-8-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、18核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooosssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を
表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。
実施例12:ヒトATXN2 RNAと相補的な混合されたヌクレオシド間結合を有する4-10-6MOEギャップマーの設計
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、4-10-6MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeddddddddddeeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホ
ジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooossssssssssooossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、4-10-6MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeddddddddddeeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホ
ジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooossssssssssooossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトATXN2核酸配列の配列番号1または配列番号2と相補的である。「N/A」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、100%の相補性でその特定の核酸と相補的でないことを示す。
実施例13:野生型マウス、3時間のFOB評価においてヒトATXN2 RNAと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを野生型マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。本明細書に上述及びWO2015/143246に記載されるコンパレータオリゴヌクレオチド564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、564216もまた試験した。野生型C57/Bl6マウスは各々、以下の表に列挙される700μgの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ICV投与を受けた。各治療群は、4匹のマウスから構成された。
3匹のマウスの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、マウスを7つの異なる基準に従って評価した。基準は、(1)マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、(2)マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、(3)マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、(4)マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、(5)マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、(6)マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、(7)正常な呼吸、である。7つ基準の各々について、マウスに、基準が満たされた場合0、満たされなかった場合1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に各治療群の平均スコアとして結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを野生型マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。本明細書に上述及びWO2015/143246に記載されるコンパレータオリゴヌクレオチド564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、564216もまた試験した。野生型C57/Bl6マウスは各々、以下の表に列挙される700μgの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ICV投与を受けた。各治療群は、4匹のマウスから構成された。
3匹のマウスの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、マウスを7つの異なる基準に従って評価した。基準は、(1)マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、(2)マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、(3)マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、(4)マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、(5)マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、(6)マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、(7)正常な呼吸、である。7つ基準の各々について、マウスに、基準が満たされた場合0、満たされなかった場合1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に各治療群の平均スコアとして結果を表す。
実施例14:野生型ラット、FOB評価においてヒトATXN2 RNAと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドをSprague Dawleyラットで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。Sprague Dawleyラットは各々、以下の表に列挙される3mgのオリゴヌクレオチドの単回髄腔内(IT)投与を受けた。各治療群は、4匹のラットから構成された。4匹のラットの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、各ラットについて体の7つの異なる部分の動きを評価した。7つの体の部分は、(1)ラットの尾部、(2)ラットの後方姿勢、(3)ラットの後肢、(4)ラットの後足、(5)ラットの前足、(6)ラットの前方姿勢、(7)ラットの頭部である。7つの異なる体の部分の各々について、各ラットに、体の部分が動いていた場合に0、または体の部分が動いていなかった場合に1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各ラットについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドをSprague Dawleyラットで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。Sprague Dawleyラットは各々、以下の表に列挙される3mgのオリゴヌクレオチドの単回髄腔内(IT)投与を受けた。各治療群は、4匹のラットから構成された。4匹のラットの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、各ラットについて体の7つの異なる部分の動きを評価した。7つの体の部分は、(1)ラットの尾部、(2)ラットの後方姿勢、(3)ラットの後肢、(4)ラットの後足、(5)ラットの前足、(6)ラットの前方姿勢、(7)ラットの頭部である。7つの異なる体の部分の各々について、各ラットに、体の部分が動いていた場合に0、または体の部分が動いていなかった場合に1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各ラットについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に結果を表す。
実施例15:トランスジェニックマウスにおいてヒトATXN2 RNAと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、169kbのヒトBAC(細菌人工染色体)、コード配列において22のCAG繰り返しを有する150kbのヒトATXN2ローカス全体を含んだRP11-798L5、16kbの5’隣接ゲノム配列、及び3kbの3’隣接ゲノム配列を使用することによって生成されたBAC-ATXN2-Q22トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した(Dansithong et al.,PLoS Genetics,2015)。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、169kbのヒトBAC(細菌人工染色体)、コード配列において22のCAG繰り返しを有する150kbのヒトATXN2ローカス全体を含んだRP11-798L5、16kbの5’隣接ゲノム配列、及び3kbの3’隣接ゲノム配列を使用することによって生成されたBAC-ATXN2-Q22トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した(Dansithong et al.,PLoS Genetics,2015)。
hATXN2マウスを、それぞれ3~4匹のマウスの群に分割した。2つの群を各化合物で試験した。hATXN2マウスは各々、350μgの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回脳室内(ICV)投与を受けた。対照群として機能したPBS注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。2週間後、マウスを屠殺し、上の実施例1に記載されるプライマープローブセットhAtaxin_LTS01321を使用して、ヒトATXN2のRNA発現の測定のリアルタイムPCR分析のためにRNAを皮質脳組織及び脊髄から抽出した。GADPHに正規化された、PBS対照に対するATXN2 RNA発現パーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドでの治療は、PBS対照と比較して、ATXN2 RNAの意味をもたらした。
実施形態67.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges
mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges
mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態68.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes
Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態69.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads
mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態70.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態71.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges
Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態72.以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds
Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
化合物番号874218は、以下の化学表記法によって特徴付けられ得、Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds
Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
本明細書に記載される化合物は、1つ以上の原子が、示される要素の非放射性アイソトープまたは放射性アイソトープで置き換えられる変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、1H水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換は、これらに限定されないが、1Hの代わりに2Hまたは3H、12Cの代わりに13Cまたは14C、14Nの代わりに15N、
16Oの代わりに17Oまたは18O、及び32Sの代わりに33S、34S、35S、または36Sを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
本発明は、非限定的に、以下の態様を含む。
[態様1]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様2]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様3]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴ
マー化合物。
[態様4]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様5]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様6]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5に記載のオリゴマー化合物。
[態様7]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様6に記載のオリゴマー化合物。
[態様8]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH2-及び-O-CH(CH3)-から選択される、態様7に記載のオリゴマー化合物。
[態様9]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様10]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様9に記載のオリゴマー化合物。
[態様11]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様12]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様11に記載のオリゴマー化合物。
[態様13]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、態様1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様14]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、態様1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様15]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、態様14に記載のオリゴマー化合物。
[態様16]
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様14または15に記載のオリゴマー化合物。
[態様17]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様14または16に記載のオリゴマー化合物。
[態様18]
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、態様14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様19]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、態様1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様20]
前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、態様19に記載のオリゴマー化合物。
[態様21]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様22]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様23]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、態様1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様24]
複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含む、態様1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様25]
前記複合群が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、態様24に記載のオリゴマー化合物。
[態様26]
前記複合リンカーが、単結合からなる、態様24または25に記載のオリゴマー化合物。
[態様27]
前記複合リンカーが、切断可能である、態様25に記載のオリゴマー化合物。
[態様28]
前記複合リンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、態様27に記載のオリゴマー化合物。
[態様29]
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様30]
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様31]
末端基を含む、態様1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様32]
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、態様1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様33]
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、態様1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様34]
態様1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
[態様35]
態様1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
[態様36]
態様1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
[態様37]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様38]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様39]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様40]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様41]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様42]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
またはその塩。
[態様43]
前記式のナトリウム塩である、態様37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様44]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様45]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様46]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様47]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様48]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様49]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様50]
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
[態様51]
前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様52]
前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様53]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様54]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様55]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様56]
前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50または態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様57]
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
[態様58]
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
[態様59]
前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、態様36または58に記載の薬学的組成物。
[態様60]
前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、態様59に記載の薬学的組成物。
[態様61]
態様36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
[態様62]
ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、態様36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
[態様63]
ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、態様62に記載の方法。
[態様64]
前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、態様63に記載の方法。
[態様65]
前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、態様64に記載の方法。
[態様66]
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、態様65に記載の方法。
[態様67]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様68]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様69]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様70]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様71]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様72]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様73]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、態様3に記載のオリゴマー化合物。
[態様74]
前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、態様73に記載のオリゴマー化合物。
16Oの代わりに17Oまたは18O、及び32Sの代わりに33S、34S、35S、または36Sを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益なオリゴマー化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化などの研究または診断目的に好適にし得る。
本発明は、非限定的に、以下の態様を含む。
[態様1]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様2]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様3]
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴ
マー化合物。
[態様4]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様5]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様6]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5に記載のオリゴマー化合物。
[態様7]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様6に記載のオリゴマー化合物。
[態様8]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH2-及び-O-CH(CH3)-から選択される、態様7に記載のオリゴマー化合物。
[態様9]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様10]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様9に記載のオリゴマー化合物。
[態様11]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様12]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、態様11に記載のオリゴマー化合物。
[態様13]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、態様1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様14]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、態様1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様15]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、態様14に記載のオリゴマー化合物。
[態様16]
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様14または15に記載のオリゴマー化合物。
[態様17]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様14または16に記載のオリゴマー化合物。
[態様18]
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、態様14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様19]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、態様1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様20]
前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、態様19に記載のオリゴマー化合物。
[態様21]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様22]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様23]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、態様1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様24]
複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含む、態様1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様25]
前記複合群が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、態様24に記載のオリゴマー化合物。
[態様26]
前記複合リンカーが、単結合からなる、態様24または25に記載のオリゴマー化合物。
[態様27]
前記複合リンカーが、切断可能である、態様25に記載のオリゴマー化合物。
[態様28]
前記複合リンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、態様27に記載のオリゴマー化合物。
[態様29]
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様30]
前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、態様24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様31]
末端基を含む、態様1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様32]
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、態様1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様33]
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、態様1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
[態様34]
態様1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
[態様35]
態様1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
[態様36]
態様1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
[態様37]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様38]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様39]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様40]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様41]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様42]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
[態様43]
前記式のナトリウム塩である、態様37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
[態様44]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
[態様51]
前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様52]
前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様53]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様54]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様55]
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様56]
前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様50または態様53に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様57]
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
[態様58]
態様37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
[態様59]
前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、態様36または58に記載の薬学的組成物。
[態様60]
前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、態様59に記載の薬学的組成物。
[態様61]
態様36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
[態様62]
ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、態様36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
[態様63]
ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、態様62に記載の方法。
[態様64]
前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、態様63に記載の方法。
[態様65]
前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、態様64に記載の方法。
[態様66]
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、態様65に記載の方法。
[態様67]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様68]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様69]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様70]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様71]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様72]
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
[態様73]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、態様3に記載のオリゴマー化合物。
[態様74]
前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、態様73に記載のオリゴマー化合物。
Claims (74)
- 12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
- 12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴ
マー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH2-及び-O-CH(CH3)-から選択される、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項9に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項11に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、請求項1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14または15に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項14または16に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、請求項1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項19に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含む、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、請求項24に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、単結合からなる、請求項24または25に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、切断可能である、請求項25に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項27に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
- 請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
- 請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記式のナトリウム塩である、請求項37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
- 請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
- 請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、請求項36または58に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、請求項59に記載の薬学的組成物。
- 請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
- ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
- ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、請求項63に記載の方法。
- 前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、請求項64に記載の方法。
- 前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、請求項65に記載の方法。
- 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、請求項3に記載のオリゴマー化合物。
- 前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、請求項73に記載のオリゴマー化合物。
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