JP2021530241A - Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが847KBである、2019年7月11日に作成されたBIOL0321WOSEQ_ST25.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される用語法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般的に使用される。許される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、それらの全体が本明細書において参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「2’−デオキシヌクレオシド」とは、天然型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’−H(H)デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’−デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
本開示は、以下の非限定的な番号付きの実施形態を提供する。
実施形態1.12〜50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
配列番号1の核酸塩基2,455〜2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393〜4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413〜4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525〜4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748〜4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927〜9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345〜10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153〜17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680〜18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251〜23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081〜28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491〜28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885〜28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328〜32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796〜32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809〜32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308〜36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845〜36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147〜49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469〜57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848〜82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784〜83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743〜84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813〜84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051〜85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618〜97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023〜119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161〜132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271〜139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075〜1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
1〜5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6〜10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態1〜12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5’−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
ある特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合された複合群、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または置換C2−C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない1つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の2つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル結合(「P=O」)(修飾されていないまたは天然型結合とも称される)を含むホスフェート、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート(「P=S」)、及びホスホロジチオエート(「HS−P=S」)を含む。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、これらに限定されないが、メチレンメチルイミノ(−CH2−N(CH3)−O−CH2−)、チオジエステル、チオノカルバメート(−O−C(=O)(NH)−S−)、シロキサン(−O−SiH2−O−)、及びN,N’−ジメチルヒドラジン(−CH2−N(CH3)−N(CH3)−)が含まれる。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全ては、5−メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基の全ては、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおいて少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305−7309,1992)において、13〜25核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的RNAの切断を誘発するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に8または11個の不適合塩基を有する25核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、不適合を含まないオリゴヌクレオチドよりも少ない程度ではあるが、標的mRNAの特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、1または3つの不適合を有するものを含む13個の核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドの全てが同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドの全てのキラル中心の全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも1つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β−Dリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β−Dリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも1つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド)は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全体の長さの核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上の複合群及び/または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。複合群は、1つ以上の複合部分、及び複合部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーからなる。複合群は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、複合群は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’−位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合される複合群は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合群または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’−末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’−末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの3’−末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’−末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの5’−末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上の複合群に共有結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、複合群は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。ある特定の複合群及び複合部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053−1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306−309、Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533−538)、脂肪族鎖、例えば、ド−デカン−ジオールもしくはウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111−1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327−330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールもしくはトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651−3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777−3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969−973)、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229−237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923−937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220、及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734−740)、またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)である。
複合部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
複合部分は、複合リンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、複合リンカーは、単一の化学結合である(すなわち、複合部分は、単結合によってオリゴヌクレオチドに直接的に結合される)。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、1つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された5’−ホフェート(5’−phophate)を含む。安定化された5’−ホスフェートには、これらに限定されないが、5’−ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない5’−ホスファネート(5’−phosphanate)が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び/または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の2’−結合ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、2’−結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第2のオリゴマー化合物と対合して、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸と相補的な領域を有する第1の第1のオリゴマー化合物、及び第1のオリゴマー化合物と相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第1のオリゴマー化合物は、(1)修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意に複合群と、(2)第2の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意に複合群とを含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方は、複合群を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を25%以上低減または阻害する場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む成熟mRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、成熟mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、レトロ遺伝子のRNA転写産物である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的非コードRNAは、長い非コードRNA、短い非コードRNA、イントロンRNA分子から選択される。
不適合塩基を、活性を排除することなく導入することが可能である。例えば、Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463−471,March 2001)は、bcl−2 mRNAとの100%相補性を有し、bcl−xL mRNAとの3つの不適合を有し、インビトロ及びインビボでbcl−2及びbcl−xLの両方の発現を低減するオリゴヌクレオチドの能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。Maher及びDolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341−3358,1988)は、一連のタンデム14核酸塩基オリゴヌクレオチドを試験し、28及び42核酸塩基オリゴヌクレオチドは、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を停止するそれらの能力として、それぞれタンデムオリゴヌクレオチドのうちの2または3個の配列を含んだ。3個の14核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、28または42核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、ATXN2である。ある特定の実施形態では、ATXN2核酸は、配列番号1(GENBANK受託番号NM_002973.3)及び配列番号2(ヌクレオチド2465000〜2616000から切断されたGENBANK受託番号NT_009775.17の相補体)に示される配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織中に発現される。ある特定の実施形態では、薬理学的関連する組織は、中枢神経系(CNS)を含む細胞及び組織である。そのような組織には、皮質、脊髄、海馬、橋、小脳、黒質、赤核、髄質、視床、及び後根神経節などの脳組織が含まれる。
ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、減菌食塩水溶液及び1つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌食塩水は、薬学的等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び減菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌水は、薬学的等級の水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水(PBS)を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌PBSは、薬学的等級のPBSを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、薬学的等級である。
1.化合物番号874218
化合物番号874218は、GTACTTTTCTCATGTGCGGC(配列番号1714として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する5−10−5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜5及び16〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド6〜15の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、16〜17、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008854は、CTGCTAACTGGTTTGCCCTT(配列番号1255として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する4−10−6MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜4及び15〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド5〜14の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、15〜16、16〜17、17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008862は、TGTACTTCACATTTGGAGCC(配列番号1185として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する6−10−4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜6及び17〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド7〜16の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、16〜17、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008870は、TGGATTCTGTACTTTTCTCA(配列番号3235として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する6−10−4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜6及び17〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド7〜16の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、16〜17、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008874は、CCTATCATCATTTTCCAGGG(配列番号158として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する6−10−4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜6及び17〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド7〜16の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、16〜17、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008910は、TCTGTACTTTTCTCATGTGC(配列番号2544として本明細書に組み込まれる)の配列(5’〜3’)を有する5−10−5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1〜5及び16〜20の各々(5’〜3’)は、2’−MOE修飾を含み、ヌクレオシド6〜15の各々は、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、16〜17、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜2、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles et al.,Nature,2017,544(7650):362−366(それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された化合物番号564122は、コンパレータ化合物である。化合物番号564122は、TGCATAGATTCCATCAAAAG(配列番号67として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5−10−5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1〜5及び16〜20の各々は、2’−OCH2CH2OCH3基を含む。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物874218は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物874218は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008854は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008854は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008862は、野生型マウスにおいて2.50の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008862は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008870は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008870は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008874は、野生型マウスにおいて1.25の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008874は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008910は、野生型マウスにおいて0.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008910は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
1.配列番号1の核酸塩基2,455〜2,483
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基2,455〜2,483は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基2,455〜2,483と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,393〜4,424は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,393〜4,424と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,413〜4,437は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,413〜4,437と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,525〜4,554は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,525〜4,554と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,748〜4,771は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,748〜4,771と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基9,927〜9,954は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基9,927〜9,954と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基10,345〜10,368は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基10,345〜10,368と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基17,153〜17,182は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基17,153〜17,182と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基18,680〜18,702は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基18,680〜18,702と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基23,251〜23,276は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基23,251〜23,276と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,081〜28,105は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,081〜28,105と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,491〜28,526は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,491〜28,526と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,885〜28,912は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,885〜28,912と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,328〜32,352は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,328〜32,352と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,796〜32,824は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,796〜32,824と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,809〜32,838は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,809〜32,838と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,308〜36,334は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,308〜36,334と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,845〜36,872は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,845〜36,872と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基49,147〜49,173は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基49,147〜49,173と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基57,469〜57,494は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基57,469〜57,494と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基82,848〜82,874は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基82,848〜82,874と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基83,784〜83,813は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基83,784〜83,813と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,743〜84,782は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,743〜84,782と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,813〜84,839は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,813〜84,839と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基85,051〜85,076は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基85,051〜85,076と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基97,618〜97,643は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基97,618〜97,643と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基119,023〜119,048は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基119,023〜119,048と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基132,161〜132,195は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基132,161〜132,195と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基139,271〜139,303は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基139,271〜139,303と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基1,075〜1,146は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基1,075〜1,146と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、6−10−4MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’の順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
本明細書に列挙される文献及び特許公開の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、SCA2−04細胞中でATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。SCA2−04は、34のCAG繰り返しを有する患者線維芽細胞株である。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SCA2−04細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、31.25nM、125.00nM、500.00nM、及び2,000.00nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットhAtaxin_LTS01321(上述の実施例1に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.44μM、1.33μM、4.00μM、及び12.00μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.094、0.375、1.500、及び6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ギャップマーは、2’−デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有し、2’−MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。配列及び化学表記法の列は、5−メチルシトシン、糖化学、及びヌクレオシド間結合化学を含む配列を明記し、下付き文字「d」は、2’−デオキシリボース糖を表し、下付き文字「e」は、2’−MOE修飾された糖を表し、下付き文字「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の「m」の下付き文字は、5−メチルシトシンを示す。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’−モストヌクレオシド(5’−most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’−モストヌクレオシド(3’−most nucleoside)を示す。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり11,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(配列番号16として本明細書で指定されるフォワード配列TCCAGTAGCAAGGACCAGT、配列番号17として本明細書で指定されるリバース配列CAATACTGTTCTGTCTGGGAGA、配列番号18として本明細書で指定されるプローブ配列ACTGACCACTGATGACCACGTTCC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SH−SY5Y細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり35,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNAパーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
アカゲザルATXN2と相補的でもある、上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、LLC−MK2サル細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答−可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5−8−5MOEギャップマーである。ギャップマーは、18核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’−MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddeeeeeであり、「d」は、2’−デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’−MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooosssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’−モストヌクレオシド(5’−most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’−モストヌクレオシド(3’−most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、4−10−6MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’−MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeddddddddddeeeeeeであり、「d」は、2’−デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’−MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooossssssssssooossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’−モストヌクレオシド(5’−most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’−モストヌクレオシド(3’−most nucleoside)を示す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを野生型マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。本明細書に上述及びWO2015/143246に記載されるコンパレータオリゴヌクレオチド564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、564216もまた試験した。野生型C57/Bl6マウスは各々、以下の表に列挙される700μgの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ICV投与を受けた。各治療群は、4匹のマウスから構成された。3匹のマウスの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、マウスを7つの異なる基準に従って評価した。基準は、(1)マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、(2)マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、(3)マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、(4)マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、(5)マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、(6)マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、(7)正常な呼吸、である。7つ基準の各々について、マウスに、基準が満たされた場合0、満たされなかった場合1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に各治療群の平均スコアとして結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドをSprague Dawleyラットで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。Sprague Dawleyラットは各々、以下の表に列挙される3mgのオリゴヌクレオチドの単回髄腔内(IT)投与を受けた。各治療群は、4匹のラットから構成された。4匹のラットの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、各ラットについて体の7つの異なる部分の動きを評価した。7つの体の部分は、(1)ラットの尾部、(2)ラットの後方姿勢、(3)ラットの後肢、(4)ラットの後足、(5)ラットの前足、(6)ラットの前方姿勢、(7)ラットの頭部である。7つの異なる体の部分の各々について、各ラットに、体の部分が動いていた場合に0、または体の部分が動いていなかった場合に1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各ラットについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、169kbのヒトBAC(細菌人工染色体)、コード配列において22のCAG繰り返しを有する150kbのヒトATXN2ローカス全体を含んだRP11−798L5、16kbの5’隣接ゲノム配列、及び3kbの3’隣接ゲノム配列を使用することによって生成されたBAC−ATXN2−Q22トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した(Dansithong et al.,PLoS Genetics,2015)。
Claims (74)
- 12〜50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 12〜50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30〜3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
- 12〜50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455〜2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393〜4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413〜4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525〜4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748〜4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927〜9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345〜10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153〜17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680〜18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251〜23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081〜28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491〜28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885〜28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328〜32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796〜32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809〜32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308〜36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845〜36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147〜49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469〜57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848〜82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784〜83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743〜84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813〜84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051〜85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618〜97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023〜119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161〜132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271〜139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075〜1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1〜3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項1〜4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’−4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’−4’架橋が、−O−CH2−及び−O−CH(CH3)−から選択される、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5〜8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’−MOE修飾された糖または2’−OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項9に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5〜10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項11に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1〜5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6〜10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’−デオキシリボシル糖部分を含む、請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14または15に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項14または16に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、請求項1〜18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾された核酸塩基が、5−メチルシトシンである、請求項19に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12〜30、12〜22、12〜20、14〜20、15〜25、16〜20、18〜22、または18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1〜22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 複合部分及び複合リンカーを含む複合群を含む、請求項1〜22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、1〜3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、請求項24に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、単結合からなる、請求項24または25に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、切断可能である、請求項25に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合リンカーが、1〜3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項27に記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24〜28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記複合群が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24〜28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項1〜30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1〜31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項1〜27または29〜31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1〜31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
- 請求項1〜33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
- 請求項1〜33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記式のナトリウム塩である、請求項37〜42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
- 請求項37〜49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 前記集団が、5’から3’の方向で、Sp−Sp−Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
- 請求項37〜49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
- 請求項37〜49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、請求項36または58に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、請求項59に記載の薬学的組成物。
- 請求項36または58〜60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
- ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、請求項36または58〜60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
- ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、請求項63に記載の方法。
- 前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、請求項64に記載の方法。
- 前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、請求項65に記載の方法。
- 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5−メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’−MOE修飾された糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、請求項3に記載のオリゴマー化合物。
- 前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、請求項73に記載のオリゴマー化合物。
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WO2023239747A2 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | University Of Utah Research Foundation | Methods of modulating atxn2 expression |
WO2023250368A2 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Eli Lilly And Company | Atxn2 rna interference agents |
WO2024056902A2 (en) * | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Christopher Shaw | Compositions and methods for treating neurological diseases |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015143245A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
JP2017510271A (ja) * | 2014-03-19 | 2017-04-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | アタキシン2の発現を調節するための組成物 |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
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DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
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FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
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US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
EP0366685B1 (en) | 1987-06-24 | 1994-10-19 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Nucleoside derivatives |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
JP3019994B2 (ja) | 1987-11-30 | 2000-03-15 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 新規なオリゴデオキシヌクレオチド、それを使用した標的遺伝子の発現をブロックする方法、及び新規なオリゴデオキシヌクレオチド並びにそれを使用した標的遺伝子の発現を阻止する方法 |
EP0406309A4 (en) | 1988-03-25 | 1992-08-19 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
DE69034150T2 (de) | 1989-10-24 | 2005-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad | 2'-Modifizierte Oligonukleotide |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DK0455905T3 (da) | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
ATE154246T1 (de) | 1990-07-27 | 1997-06-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
DK0541722T3 (da) | 1990-08-03 | 1996-04-22 | Sterling Winthrop Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af genekspression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
JPH06505704A (ja) | 1990-09-20 | 1994-06-30 | ギリアド サイエンシズ,インコーポレイテッド | 改変ヌクレオシド間結合 |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
EP0637965B1 (en) | 1991-11-26 | 2002-10-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
CA2159631A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
ATE160572T1 (de) | 1993-03-31 | 1997-12-15 | Sanofi Sa | Oligonucleotide mit amidverkettungen die phosphoesterverkettungen einsetzen |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
NZ278490A (en) | 1993-12-09 | 1998-03-25 | Univ Jefferson | Chimeric polynucleotide with both ribo- and deoxyribonucleotides in one strand and deoxyribonucleotides in a second strand |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
JP2000501414A (ja) | 1995-11-22 | 2000-02-08 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド |
US6673535B1 (en) | 1996-05-08 | 2004-01-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of detecting spinocerebellar Ataxia-2 nucleic acids |
US6844431B1 (en) | 1996-05-08 | 2005-01-18 | Cedars-Sinai Medical Center | Nucleic acid encoding spinocerebellar ataxia-2 and products related thereto |
WO1997042314A1 (en) | 1996-05-08 | 1997-11-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Nucleic acid encoding spinocerebellar ataxia-2 and products related thereto |
WO1998018920A1 (fr) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Srl, Inc. | Fragments d'adnc du gene responsable de l'ataxie spino-cerebelleuse de type 2 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
NZ503765A (en) | 1997-09-12 | 2002-04-26 | Exiqon As | Bi-cyclic and tri-cyclic nucleotide analogues |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
AU6258999A (en) | 1998-09-16 | 2000-04-03 | Vitagenix, Inc. | Compositions and methods of use of uptake mechanisms for diagnostic and therapeutic applications of oligonucleotides targeting bacteria |
JP2002543214A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | エクシコン エ/エス | L−リボ−lna類縁体 |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
AU4739600A (en) | 1999-05-17 | 2000-12-05 | Mcgill University | Method for subtracting cdnas by suppressing the synthesis of specifically targeted mrnas |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US6372433B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of inhibitor of DNA binding-1 expression |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
WO2003033741A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Aclara Biosciences, Inc. | Universal e-tag primer and probe compositions and methods |
EP1520021A2 (en) | 2002-07-01 | 2005-04-06 | Pharmacia Corporation | Antisense modulation of lrh1 expression |
US20050042646A1 (en) | 2002-08-05 | 2005-02-24 | Davidson Beverly L. | RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof |
EP1560840B1 (en) | 2002-11-05 | 2015-05-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2003295600A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-15 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
US7250289B2 (en) | 2002-11-20 | 2007-07-31 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis of mouse |
US7829694B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-09 | Medtronic, Inc. | Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA |
US7605249B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-10-20 | Medtronic, Inc. | Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA |
WO2004070062A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating cancers |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7339051B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
US7888497B2 (en) | 2003-08-13 | 2011-02-15 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof |
ATE555118T1 (de) | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
CA2538252C (en) | 2003-09-18 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
US20050244851A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-11-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of alternative splicing in human |
EP1568383A3 (en) | 2004-02-27 | 2005-11-16 | Antisense Pharma GmbH | Use of an oligonucleotide or its active derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of metastases in cancer treatment |
US20050209178A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Stefan Pulst | Methods and compositions for the treatment of obesity |
US7374927B2 (en) | 2004-05-03 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of degraded nucleic acid samples |
EP1752536A4 (en) | 2004-05-11 | 2008-04-16 | Alphagen Co Ltd | POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME |
AU2005276242B2 (en) | 2004-07-08 | 2011-08-25 | Aimsco Limited | Medicament |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
US20060270727A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Christian Melander | Small molecule therapeutics and uses therefor |
WO2006131925A2 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treatment of fibrotic conditions and other diseases |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
CA2640171C (en) | 2006-01-27 | 2014-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007225238A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Wyeth | Microarray for monitoring gene expression in multiple strains of Streptococcus pneumoniae |
WO2007134181A2 (en) | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CA2660523C (en) | 2006-08-11 | 2019-03-19 | Prosensa Technologies B.V. | Methods and means for treating dna repeat instability associated genetic disorders |
EP2092065B2 (en) | 2006-10-18 | 2019-07-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2008109379A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting il17a gene expression and uses thereof |
WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
US8278425B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
WO2008152636A2 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting nadph oxidase expression |
CA2692579C (en) | 2007-07-05 | 2016-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
CN101821277B (zh) | 2007-08-15 | 2014-05-07 | Isis制药公司 | 四氢吡喃核酸类似物 |
MX2010003606A (es) | 2007-10-01 | 2010-07-02 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion antisentido de la expresion del receptor del factor de crecimiento fibroblastico 4. |
WO2009067647A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
CA2930393C (en) | 2007-12-04 | 2022-11-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
EP2265627A2 (en) | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
US8431692B2 (en) | 2008-06-06 | 2013-04-30 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of ear disorders |
EP2317847B1 (en) | 2008-07-29 | 2019-04-17 | The Board of Regents of The University of Texas System | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
DK2356129T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider |
CA2767621A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Abraxis Bioscience, Llc | Sparc antisense compositions and uses thereof |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
US20110142789A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and Methods for the Diagnosis and Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis |
CN102686729B (zh) | 2009-12-18 | 2015-09-23 | 箭头研究公司 | 用于治疗hsf1相关疾病的有机组合物 |
WO2011097388A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
WO2011097641A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion |
US9102938B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
EP2595664B1 (en) | 2010-07-19 | 2018-10-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of nuclear-retained rna |
US9290760B2 (en) | 2010-09-15 | 2016-03-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
WO2012079578A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Syddansk Universitet | Selective killing of cancer cells |
US10017764B2 (en) | 2011-02-08 | 2018-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2012149438A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
WO2012177639A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines |
EP2751270B1 (en) | 2011-08-29 | 2018-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
WO2013081864A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
ES2832531T3 (es) | 2011-11-30 | 2021-06-10 | Sarepta Therapeutics Inc | Oligonucleótidos para el tratamiento de enfermedades por expansión de repeticiones |
WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
CN110025628B (zh) * | 2012-04-23 | 2023-03-31 | 维科医疗有限公司 | 治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的rna调节寡核苷酸 |
JP2016522674A (ja) | 2012-05-16 | 2016-08-04 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法 |
CN104540946A (zh) | 2012-05-16 | 2015-04-22 | Rana医疗有限公司 | 用于调节utrn表达的组合物和方法 |
US9695418B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-07-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
EP2906255B1 (en) | 2012-10-12 | 2023-02-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds and uses thereof |
BR112015008399A8 (pt) | 2012-10-15 | 2017-10-03 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição |
PL2920304T3 (pl) | 2012-11-15 | 2019-07-31 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Koniugaty oligonukleotydowe |
AU2014259759B2 (en) | 2013-05-01 | 2020-06-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods |
AU2014284398B2 (en) | 2013-07-02 | 2019-10-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of growth hormone receptor |
JP2015092853A (ja) | 2013-11-12 | 2015-05-18 | 国立大学法人名古屋大学 | Als疾患関連遺伝子配列解析用の補足pcrプライマーセット、als疾患関連遺伝子配列の解析方法、及びals疾患の検査方法 |
MA43072A (fr) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
WO2017117496A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing ataxin-2 expression |
AU2019310097A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ATXN2 expression |
-
2019
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2021
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- 2021-04-23 US US17/238,814 patent/US11926825B2/en active Active
-
2023
- 2023-12-25 JP JP2023217671A patent/JP2024038076A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015143245A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
JP2017510271A (ja) * | 2014-03-19 | 2017-04-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | アタキシン2の発現を調節するための組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE, vol. 544, JPN6023030292, 2017, pages 362 - 366, ISSN: 0005111774 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202100077PA (en) | 2021-02-25 |
MX2021000922A (es) | 2021-03-31 |
PE20211398A1 (es) | 2021-07-27 |
US11926825B2 (en) | 2024-03-12 |
UY38316A (es) | 2020-02-28 |
JOP20210018A1 (ar) | 2021-01-21 |
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