CN110025628B - 治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的rna调节寡核苷酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的RNA调节寡核苷酸。具体而言，本发明提供了一种改善的寡核苷酸及其用于治疗、改善、预防、延缓和/或治疗人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传神经肌肉或神经退行性障碍的用途。

Description

治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的RNA调节寡核苷酸
本申请是申请日为2013年4月23日的题为“用于治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的RNA调节寡核苷酸”的中国专利申请号201380021505.X的分案申请。
技术领域
本发明涉及人类遗传学领域，更具体地涉及神经肌肉障碍(神经肌肉性失常，神经肌紊乱，neuromuscular disorder)。本发明特别地涉及如本文进一步定义的具有改善的增强临床适用性特性的反义寡核苷酸(AON)的应用。
背景技术
神经肌肉疾病的特征是由肌肉或神经病理(肌病和神经病变)引起的肌肉功能受损。神经病变的特征是神经退行性病变和导致运动、痉挛或麻痹问题的神经控制受损。例子包括亨廷顿氏病(HD)、多种类型的脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)、弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia，FA)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(AmyotrophicLateral Sclerosis，ALS)和额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)。神经病变的亚组是由顺式元件重复体(重复子，重复，重复序列，repeat)不稳定引起的。例如，HD是由HTT基因的外显子1中的三重(CAG)n重复体扩展引起的。这些重复体的扩展导致348kDa细胞质亨廷顿(huntingtin)蛋白的N-末端的谷氨酰胺伸长(stretch)的扩展。亨廷顿具有正常形态的6-29个谷氨酰胺的氨基酸残基的特征序列；引起疾病的突变的亨廷顿具有超过38个残基。突变亨廷顿分子在神经元细胞中的连续表达导致较大蛋白质沉积物的形成，这最终导致细胞死亡，特别是在额叶和基底神经节中(主要在尾状核中)。该疾病的严重程度通常与额外残基的数目成正比。特异性靶向扩展的CAG重复体的AON(例如作为2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA的PS57(CUG)7；SEQ ID NO:1Evers等)可以用来有效地减少HD患者源细胞中的突变亨廷顿转录物和(毒性)蛋白质水平。对于神经病变治疗，全身性给予的AON需要通过血脑屏障。因此，需要优化寡聚化学(oligochemistry)以允许和/或表现出改善的脑递送。
肌病包括以进行性无力以及骨骼、心脏和/或平滑肌退化为特征的遗传性肌肉营养不良症(营养失调，dystrophy)。肌病的例子是迪谢纳型(Duchenne)肌营养不良症(DMD)、强直性肌营养不良1型(DM1)和强直性肌营养不良2型(DM2)。DM1和DM2b也均由顺式元件重复体不稳定引起；DM1是由DMPK基因的外显子15的3’非翻译区中的三核苷酸(CTG)n重复体扩展引起的，且DM2是由DM2/ZNF9基因中的四核苷酸(CCTG)n重复体扩展引起的。此处相同，特异性靶向扩展的重复体的AON(例如，PS58，(CAG)7，一种用于DM1的2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA(Mulders等))已被证明能够有效地诱导(毒性)扩展的重复体转录物的特异性降解。DMD中基因缺陷与肌肉纤维膜对小化合物如AON的透过性增加有关，与此相反，对于大多数其他肌病，AON在肌肉组织中增强的分布和吸收是获得治疗效果必不可少的。因此，此处也需要优化寡聚化学以允许和/或表现出改善的肌肉递送。
至少部分地影响AON向靶转录物递送的选定化学的特定特征：给药途径、生物稳定性、生物分布、组织内分布和细胞摄取和转运(trafficking)。另外，寡核苷酸化学的进一步优化设想为通过减少长度或改善合成和/或纯化工序以增强结合亲和性和稳定性、增强活性、提高安全性和/或降低商品成本。多重化学修饰已经成为普遍的和/或对于研究界是商用的(例如2’-O-甲基RNA和5-取代的嘧啶和2,6-二氨基嘌呤)，而大多数其它化学修饰仍需要显著合成的努力来获得。特别是如本文中所确定的，使用在嘧啶和嘌呤碱基上含有修饰的2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA已经获得了初步令人鼓舞的结果。
总之，为了增强AON治疗本文所例示的人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍的治疗适用性，需要具有进一步改善特性的AON。
发明内容
寡核苷酸
在第一方面，本发明提供一种包含2’-O-甲基RNA核苷酸残基的寡核苷酸，其具有其中至少一个磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链并且包含一个或多个5-甲基嘧啶和/或一个或多个2,6-二氨基嘌呤碱基；或者一种由2’-O-甲基RNA核苷酸残基组成的寡核苷酸，并且其具有其中所有的磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链并且包含一个或多个5-甲基嘧啶和/或一个或多个2,6-二氨基嘌呤碱基，所述寡核苷酸用作用于治疗人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍的药物。
在本发明的上下文中，“主链”用于识别交替的核糖环和核苷间(internucleoside)连键的链，核苷碱基连接至该链。术语“连键”用于两个核糖单元之间的连接(即“核苷间连键”)，其通常为磷酸酯部分。因此，具有10个核苷酸的寡核苷酸可以含有9个连键将10个核糖单元连接在一起。另外，在该寡核苷酸的一侧或两侧可以存在一个或多个最后连键，其只连接至一个核苷酸。术语“连键”和“核苷间连键”也意指此类垂饰连键(pendant linkage)。根据本发明的寡核苷酸的主链中的连键的至少一个由连接两个核糖单元的硫代磷酸酯部分组成。因此，存在于RNA中的至少一个天然存在的3'至5'磷酸二酯部分被替代为硫代磷酸酯部分。
在本发明的上下文中，在下列表述的每一个中的“一个(a)”是指“至少一个”：一个2’-O-甲基RNA核苷酸残基、一个2’-O-甲基RNA残基、一个硫代磷酸酯部分、一个2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA残基、一个5-甲基嘧啶碱基、一个5-甲基胞嘧啶碱基、一个5-甲基尿嘧啶碱基、一个胸腺嘧啶碱基、一个2,6-二氨基嘌呤碱基。
优选地，根据本发明的寡核苷酸是具有少于37个核苷酸的寡核苷酸。所述寡核苷酸可以具有12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸。这样的寡核苷酸也可被识别为具有12-36个核苷酸的寡核苷酸。
相应地，具有其中至少一个磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链的包含2’-O-甲基RNA核苷酸残基的本发明的寡核苷酸包含少于37个核苷酸(即，其包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸)和5-甲基嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基。
相应地，由2'-O-甲基RNA核苷酸残基组成并且具有其中所有的磷酸酯部分均被替代为硫酸磷酸酯的主链的本发明的寡核苷酸包含少于34个核苷酸(即，其包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸)和5-甲基嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基。
在优选的实施方式中，本发明的寡核苷酸包含2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基、或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基组成。此种寡核苷酸包含2’-O-甲基RNA残基，其通过硫代磷酸酯连键连接至序列中的下一个核苷酸。该下一个核苷酸可以但不一定是另一种2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基。或者，此种寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基组成，其中所有的核苷酸均包含2’-O-甲基部分和硫代磷酸酯部分。优选地，此种寡核苷酸由2'-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基组成。这种化学是本领域技术人员所公知的。在整个本申请中，包含2’-O-甲基RNA残基和硫代磷酸酯连键的寡核苷酸可以替代为包含2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基的寡核苷酸或包含2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA残基的寡核苷酸。在整个本申请中，由通过硫代磷酸酯连键链接或连接的2’-O-甲基RNA残基组成的寡核苷酸或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA核苷酸残基组成的寡核苷酸可以替代为由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸。
另外，本发明的寡核苷酸包含至少一个碱基修饰，其增加对靶链(strand)的结合亲和力、增加所述寡核苷酸与其靶标所得到的双链体(duplex)的解链温度(溶解温度，melting temperature)、和/或降低免疫刺激作用、和/或增加生物稳定性、和/或提高生物分布和/或组织内分布、和/或细胞摄取和转运。在一个实施方式中，本发明的寡核苷酸包含5-甲基嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基。5-甲基嘧啶碱基选自5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或胸腺嘧啶，其中胸腺嘧啶与5-甲基尿嘧啶是相同的。在本发明的寡核苷酸具有两个或更多此类碱基修饰时，所述碱基修饰可以相同，例如所述寡核苷酸中所有此类修饰的碱基均为5-甲基胞嘧啶，或者所述碱基修饰可以是不同碱基修饰的组合，例如所述寡核苷酸可以具有一个或多个5-甲基胞嘧啶和一个或多个5-甲基尿嘧啶。
在一个优选的实施方式中，本发明的寡核苷酸(即，包含2’-O-甲基RNA核苷酸残基、具有其中至少一个磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链并且包含一个或多个5-甲基嘧啶和/或一个或多个2,6-二氨基嘌呤碱基的寡核苷酸；或者由2’-O-甲基RNA核苷酸残基组成并且具有其中所有的磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链并且包含一个或多个5-甲基嘧啶和/或一个或多个2,6-二氨基嘌呤碱基的寡核苷酸)是这样的，其不包含2’-脱氧2’-氟代核苷酸(即2’-脱氧2’-氟代-腺苷、-鸟苷、-尿苷和/或-胞苷)。此类包含2’-氟代(2’-F)核苷酸的寡核苷酸已被证明能够召集(recruit)白细胞介素增强子结合因子2和3(ILF2/3)并且由此在靶向的前-mRNA中能够诱导外显子跳跃(遗漏，skipping)(Rigo F等,WO2011/097614)。在本发明中，所使用的寡核苷酸优选地不能吸收此类因子和/或本发明的寡核苷酸不与被ILF2/3特异性识别的RNA形成异源双链体。本发明的寡核苷酸的作用机制被认为不同于具有2’-F核苷酸的寡核苷酸的作用机制：预期本发明的寡核苷酸主要诱导(毒性)扩展的重复体转录物的特异性降解。
在整个文档中，‘胸腺嘧啶’和‘5-甲基尿嘧啶’可以互换使用。类似地，2,6-二氨基嘌呤与2-氨基腺嘌呤是相同的，且这些术语在整个文档中可以互换使用。
本文中所确定的术语“碱基修饰”或“修饰的碱基”是指RNA中天然存在的碱基(即嘧啶或嘌呤碱基)的修饰或指碱基的从头合成(de novo synthesis)。这种从头合成的碱基通过与现有碱基的比较可以被定性为“修饰的”。
包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基的本发明的寡核苷酸分别是指，所述寡核苷酸的至少一个胞嘧啶核苷碱基通过将嘧啶环的5-位的质子取代为甲基而被修饰(即，5-甲基胞嘧啶)、和/或所述寡核苷酸的至少一个尿嘧啶核苷碱基通过将嘧啶环的5-位的质子取代为甲基而被修饰(即，5-甲基尿嘧啶)、和/或所述寡核苷酸的至少一个腺嘌呤核苷碱基通过将2-位的质子取代为氨基而被修饰(即，2,6-二氨基嘌呤)。在本发明的上下文中，表述“用甲基取代嘧啶环的5位上的质子”可以替代为表述“用5-甲基嘧啶取代嘧啶”，所述嘧啶仅指尿嘧啶、仅指胞嘧啶或两者。同样地，在本发明的上下文中，表述“用氨基取代腺嘌呤的2位上的质子”可以替代为表述“用2,6-二氨基嘌呤取代腺嘌呤”。如果所述寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个胞嘧啶、尿嘧啶和/或腺嘌呤，则至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个胞嘧啶、尿嘧啶和/或腺嘌呤分别以这种方式被修饰。优选地，所有的胞嘧啶、尿嘧啶和/或腺嘌呤均分别以这种方式被修饰或者被5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤替代。不必说的是，本发明可以仅适用于在它们的序列中分别包含至少一个胞嘧啶、尿嘧啶或腺嘌呤的寡核苷酸。
我们发现，本发明的寡核苷酸中存在的5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤对至少一个参数具有积极影响或改善所述寡核苷酸的至少一个参数。在本上下文中，参数可以包括：结合亲和力和/或动力学、沉默活性、生物稳定性、(组织内)分布、细胞摄取和/或转运、和/或所述寡核苷酸的免疫原性，如下文中说明的。
结合亲和力和动力学取决于AON的热力学性质。这些至少部分地通过所述寡核苷酸的解链温度(Tm；使用例如寡核苷酸属性计算器(http://www.unc.edu/～cail/biotool/oligo/index.html或http://eu.idtdna.com/analyzer/Applications/OligoAnalyzer/)进行计算，对于单链RNA使用基本Tm和最接近的邻居模型(neighbor model))和/或寡核苷酸-靶外显子复合物的自由能(使用RNA结构第4.5版或RNA mfold第3.5版)来确定。如是Tm增加，则外显子跳跃的活性通常会增加，但是当Tm太高时，预期AON会变得更不具有序列特异性。可接受的Tm和自由能取决于该寡核苷酸的序列。因此，很难给出这些参数各自的优选范围。
本发明的寡核苷酸的一种活性是在患者的细胞中、在患者的组织中和/或在后文所说明的患者中抑制突变体蛋白的形成和/或沉默或减少或降低疾病相关的或引起疾病的或含有扩展的或不稳定数目的重复体的突变体转录物的数量。包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA和5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基组成的本发明的寡核苷酸，与包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成、但没有任何5-甲基胞嘧啶、没有任何5-甲基尿嘧啶且没有任何2,6-二氨基嘌呤碱基的寡核苷酸相比，预期能够更加有效地沉默或减少或降低所述转录物的数量。在效率方面的这种差异可以至少为1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％。所述减少或降低可以通过转录水平的Northern印迹或(半-)定量RT-PCR(优选如在实验部分中所进行的)或通过蛋白质水平的Western印迹来评估。本发明的寡核苷酸可以首先在细胞体系(如实施例1中所描述的患者来源的成纤维细胞)中进行测试。
生物分布和生物稳定性优选至少部分地通过经验证的改编自Yu等,2002的杂交连接测定来确定。在一个实施方式中，使用特异性捕获寡核苷酸探针来培育血浆或均质组织样品。分离之后，将DIG-标记的寡核苷酸连接至所述复合物并且随后使用抗-DIG抗体连接的过氧化物酶来检测。使用WINNONLIN软件包(模型200,5.2版,Pharsight,Mountainview,CA)来进行非房室药物动力学分析。随时间监测每mL血浆或mg组织的AON水平(ug)，以评估曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、达到峰浓度的时间(Tmax)、末端半衰期和吸收滞后时间(tlag)。在实验部分公开了此种优选的测定。
AON可以通过活化Toll样受体(TLR)(包括TLR9和TLR7)而刺激先天免疫应答(Krieg等,1995)。TLR9的活化通常是由于寡脱氧核苷酸(ODN)中存在的非甲基化的CG所致而发生的，所述非甲基化的CG模仿通过TLR9-介导的细胞因子释放而活化先天性免疫系统的细菌DNA。但是，认为2’-O-甲基修饰显著地降低此种可能的作用。TLR7已经被描述为识别RNA中的尿嘧啶重复体(Diebold等,2006)。
TLR9和TLR7的活化引起一组协调的免疫反应，其包括先天免疫(巨噬细胞、树突状细胞(DC)和NK细胞)(Krieg等,1995；Krieg,2000)。这个过程中牵连了多种化学-和细胞因子，例如IP-10、TNFα、IL-6、MCP-1和IFNα(Wagner,1999；Popovic等,2006)。炎性细胞因子吸引血液中额外的防御细胞，例如T细胞和B细胞。这些细胞因子的水平可以通过体外测试来进行研究。简而言之，使用增加浓度的AON来培育人类全血，然后通过标准市售的ELISA试剂盒来确定细胞因子的水平。通过将使用包含至少一个5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤的寡核苷酸处理的细胞与使用相应不具有5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶或2,6-二氨基嘌呤的寡核苷酸处理的细胞进行对比，通过比较测定中相应细胞因子的浓度，免疫原性的降低优选地对应于上述细胞因子的至少一种的可检测浓度降低。
相应地，与相应的由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成但不具有5-甲基胞嘧啶、不具有5-甲基尿嘧啶且不具有2,6-二氨基嘌呤的寡核苷酸相比，本发明的优选的寡核苷酸具有改善的参数，例如可接受或降低的免疫原性和/或更好的生物分布和/或可接受的或改善的RNA结合动力学和/或热力学性质。这些参数的每一个均可以通过本领域技术人员公知的测定法或优选如本文中公开的测定法来评估。
以下定义了本发明的寡核苷酸的其它化学和修饰。这些额外的化学或修饰可以与已经为所述寡核苷酸定义的化学(即存在的5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤)组合存在，并且所述寡核苷酸包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成。
优选的本发明的寡核苷酸包含或由RNA分子或修饰的RNA分子组成。在优选的实施方式中，寡核苷酸为单链。本领域技术人员可以理解的是，然而可能的是单链寡核苷酸可以形成内部双链结构。不过，在本发明的上下文中，将这种寡核苷酸仍然命名为单链寡核苷酸。与双链siRNA寡核苷酸相比，单链寡核苷酸具有多个优点：(i)其合成预期比两个互补的siRNA链容易；(ii)能够增强在细胞中的摄取、更好的(生理学)稳定性和减少潜在的一般副作用的化学修饰的范围更加宽泛；(iii)siRNA对于非特异性作用(包括脱靶(off-target)基因具有更高的潜能)和放大的药理性(例如，通过治疗方案或剂量来控制有效性和选择性的可能性更低)和(iv)siRNA不太可能在核中发挥作用且不能指向内含子。
除了以上所述的修饰之外，本发明的寡核苷酸可以包含其它修饰，例如，如下文所述的不同类型的核酸的核苷酸残基或核苷酸。不同类型的核酸的核苷残基可以用来生成本发明的寡核苷酸。相比于基于RNA的寡核苷酸，所述寡核苷酸可以具有至少一个主链修饰(核苷间连键和/或糖修饰)和/或至少一个碱基修饰。
碱基修饰包括修饰版本的天然嘌呤和嘧啶碱基(例如腺嘌呤、尿嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，例如次黄嘌呤(例如肌苷)、乳清酸、2-胍丁胺胞苷(agmatidine)、赖西丁、假尿嘧啶、2-硫代嘧啶(例如2-硫尿嘧啶2-硫代胸腺嘧啶)、G-钳及其衍生物、5-取代的嘧啶(例如5-卤代尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-氨基甲基尿嘧啶、5-羟基甲基尿嘧啶、5-氨基甲基胞嘧啶、5-羟基甲基胞嘧啶、超极T(Super T))、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、7-氮杂-2,6-二氨基嘌呤、8-氮杂-7-脱氮鸟嘌呤、8-氮杂-7-脱氮腺嘌呤、8-氮杂-7-脱氮-2,6-二氨基嘌呤、超级G(Super G)、超级A(Super A)、和N4-乙基胞嘧啶、或它们的衍生物；N2-环戊基鸟嘌呤(cPent-G)、N2-环戊基-2-氨基嘌呤(cPent-AP)、和N2-丙基-2-氨基嘌呤(Pr-AP)、或它们的衍生物；和简并或通用碱基，如2,6-二氟甲苯或缺席碱基(absent base)如脱碱基位点(例如1-脱氧核糖、1,2-二脱氧核糖、1-脱氧-2-O-甲基核糖；或其中环氧被替代为氮的吡咯烷衍生物(氮杂核糖))。超级A、超级G和超级T的衍生物的例子可以在美国专利6,683,173(Epoch Biosciences)中找到，其通过引用整体的并入本文。经证明，当将cPent-G、cPent-AP和Pr-AP并入到siRNA时降低了免疫刺激作用(Peacock H.等)。
在一个实施方式中，本发明的寡核苷酸包含脱碱基位点或脱碱基单体。在本发明的上下文中，这样的单体可被称为脱碱基位点或脱碱基单体。相比于包含核苷碱基的相应核苷酸残基，脱碱基单体或脱碱基位点是一种缺少核苷碱基的核苷酸残基或结构单元(building block)。在本发明中，脱碱基单体因此是寡核苷酸的结构单元部分但缺少核苷碱基。这种脱碱基单体可以存在于或链接至或连接至或结合至寡核苷酸的游离末端。
在更优选的实施方式中，本发明的寡核苷酸包含1-10个或更多个脱碱基单体。因此，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个脱碱基单体可以存在于本发明的寡核苷酸中。
脱碱基单体可以是本领域技术人员已知的及能够想到的任何类型，其非限制性的例子如下所描述：
Figure BDA0001895153380000091
此处，R1和R2独立地为H、寡核苷酸或其它脱碱基位点，但是R1和R2不同时为H且R1和R2不同时为寡核苷酸。脱碱基单体可以连接至先前列举的寡核苷酸的任一端或两端。但是应当注意的是，连接至一个或两个脱碱基位点或脱碱基单体的寡核苷酸可以包含少于12个核苷酸。在这点上，本发明所述的寡核苷酸可以包含至少12个核苷酸，可选地在一个或两个末端包括一个或多个脱碱基位点或脱碱基单体。
在序列表中，包含脱碱基单体的本发明的寡核苷酸可以由其核苷酸或碱基序列来表示；未显示脱碱基单体，因为其可以被认为是链接至或连接至或结合至寡核苷酸的游离末端。碱基序列SEQ ID NO:107和108正是这种情形。在表2中，提供了优选的包含SEQ IDNO:107或108的寡核苷酸的全序列：此种寡核苷酸包含SEQ ID NO:107或108和在相应SEQID NO:107或108的3’末端的4个脱碱基单体。对应于SEQ ID NO:107和108的SEQ ID NO:220和221在寡核苷酸的3’末端进一步包含4个额外的脱碱基单体。
当脱碱基单体存在于寡核苷酸的碱基序列中时，所述脱碱基单体在序列表中被识别为SEQ ID NO:210和213中的所述寡核苷酸的序列的一部分。
在表1和2中，使用字母Q来标识脱碱基单体。
取决于其长度，本发明的寡核苷酸可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个碱基修饰。本发明也包含将多于一个不同的碱基修饰引入到所述寡核苷酸中。
“糖修饰”表示存在修饰版本的天然存在于RNA的核糖基部分(即，呋喃糖部分)，例如双环糖、四氢吡喃、吗啉代、2'-修饰的糖、4'-修饰的糖、5'-修饰的糖和4'-取代的糖。合适的糖修饰的例子包括但不限于2’-O-修饰的RNA核苷酸残基，例如2’-O-烷基或2’-O-(取代的)烷基，例如2’-O-甲基、2’-O-(2-氰基乙基)、2’-O-(2-甲氧基)乙基(2’-MOE)、2’-O-(2-硫代甲基)乙基、2’-O-丁酰基、2’-O-炔丙基、2’-O-烯丙基、2’-O-(2-氨基)丙基、2’-O-(2-(二甲基氨基)丙基)、2’-O-(2-氨基)乙基、2’-O-(2-(二甲基氨基)乙基)；2’-脱氧(DNA)；2’-O-(卤代烷氧基)甲基(Arai K.等)，例如2’-O-(2-氯代乙氧基)甲基(MCEM)、2’-O-(2,2-二氯代乙氧基)甲基(DCEM)；2’-O-烷氧基羰基，例如2’-O-[2-(甲氧基羰基)乙基](MOCE)、2’-O-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基](MCE)、2’-O-[2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基](DCME)；2’-卤代，例如2’-F、FANA(2’-F阿拉伯糖核酸)；碳环糖和氮杂糖修饰；3’-O-烷基，例如3’-O-甲基、3’-O-丁酰基、3’-O-炔丙基、5’-烷基，例如5’-甲基；和它们的衍生物。
另一种糖修饰包括“桥连”或“双环”核酸(BNA)，例如锁核酸(LNA)、xylo-LNA、α-L-LNA、β-D-LNA、cEt(2’-O,4’-C受限乙基)LNA、cMOEt(2’-O,4’-C受限甲氧基乙基)LNA、亚乙基-桥连的核酸(ENA)、BNANC[N-Me](如Chem.Commun.2007,3765中所述的，其通过引用整体并入)；三环DNA(tcDNA)；解锁核酸(UNA)；5’-甲基取代的BNA(如US专利申请13/530,218中所述的，其通过引用整体并入)；环己烯基核酸(CeNA)、altriol核酸(ANA)、己糖醇核酸(HNA)、氟化的HNA(F-HNA)、吡喃糖基-RNA(p-RNA)、3’-脱氧吡喃糖基-DNA(p-DNA)；吗啉代(如例如在PMO、PMOPlus、PMO-X中)和它们的衍生物，优选锁核酸(LNA)、xylo-LNA、α-L-LNA、β-D-LNA、cEt(2’-O,4’-C受限乙基)LNA、cMOEt(2’-O,4’-C受限甲氧基乙基)LNA、亚乙基桥连的核酸(ENA)、三环DNA(tcDNA)；环己烯基核酸(CeNA)、altriol核酸(ANA)、己糖醇核酸(HNA)、氟化的HNA(F-HNA)、吡喃糖基-RNA(p-RNA),3’-脱氧吡喃糖基-DNA(p-DNA)；吗啉代(如例如在PMO、PMOPlus、PMO-X中)和它们的衍生物。优选的tcDNA是tc-PS-DNA(包含硫代磷酸酯核苷间连键的三环DNA)。取决于其长度，本发明的寡核苷酸可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个糖修饰。本发明还包含向所述寡核苷酸中引入多于一个不同的糖修饰。在一个实施方式中，本文所定义的寡核苷酸包含或由LNA或其衍生物组成。BNA衍生物例如描述于WO 2011/097641中，其通过引用整体并入。在更加优选的实施方式中，本发明的寡核苷酸是完全2’-O-甲基修饰的。PMO-X的例子描述于WO2011150408中，其通过引用整体并入本文。
在优选的实施方式中，除了强制的2’-O-甲基糖修饰之外，本发明所述的寡核苷酸还包含选自2’-O-甲基、2’-O-(2-甲氧基)乙基、吗啉代、桥连的核苷酸或BNA、或包含桥连的核苷酸和2’-脱氧修饰的核苷酸两者的寡核苷酸(BNA/DNA混合体)中的至少一个其它糖修饰。更优选地，根据本发明的寡核苷酸在其全长上被选自2’-O-甲基、2’-O-(2-甲氧基)乙基、吗啉代、桥连的核酸(BNA)或BNA/DNA混合体中的糖修饰所修饰。
在更优选的实施方式中，根据本发明的寡核苷酸完全地被2’-O-甲基修饰，优选完全地被2’-O-甲基硫代磷酸酯修饰。
“主链修饰”表示存在如上所指出的修饰版本的核糖基部分(“糖修饰”)和/或存在修饰版本的天然存在于RNA中的磷酸二酯(“核苷间连键修饰”)。可与本发明相容的核苷间连键修饰的例子是硫代磷酸酯(PS)、手性纯硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯(PS2)、膦酰基乙酸酯(PACE)、膦酰基乙酰胺(PACA)、硫代膦酰基乙酸酯、硫代膦酰基乙酰胺、硫代磷酸酯前药、H-膦酸酯、膦酸甲酯、硫代膦酸甲酯、磷酸甲基酯、硫代磷酸甲基酯、磷酸三乙酯、乙基硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯(boranophosphate)、硼烷硫代磷酸酯、硼烷磷酸甲酯、甲基硼烷硫代磷酸酯、甲基硼烷膦酸酯、甲基硼烷硫代膦酸酯和它们的衍生物。另一种修饰包括亚磷酰胺、氨基磷酸酯、N3’→P5’氨基磷酸酯、亚氨基磷酸酯(phosphordiamidate)、磷酰硫代二胺(phosphorothiodiamidate)、氨基磺酸酯、二甲基亚砜、磺酸酯、三唑、草酰基、氨基甲酸酯、亚甲基亚氨基(MMI)和硫代乙酰胺核酸(TANA)；和它们的衍生物。取决于其长度，本发明的寡核苷酸可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个主链修饰。本发明还包含向所述寡核苷酸中引入多于一个不同的主链修饰。
本发明的寡核苷酸包括至少一个硫代磷酸酯修饰。在更优选的实施方式中，本发明的寡核苷酸是完全硫代磷酸酯修饰的。
本发明的寡核苷酸的其它化学修饰包括肽-碱基核酸(PNA)、硼-簇修饰的PNA、基于吡咯烷的氧肽核酸(POPNA)、基于二醇或丙三醇的核酸(GNA)、基于苏糖的核酸(TNA)、基于无环苏氨醇的核酸(aTNA)、基于吗啉代的寡核苷酸(PMO、PPMO、PMO-X)、基于阳离子吗啉代的寡聚物(PMOPlus)、具有整合的碱基和主链的寡核苷酸(ONIB)、吡咯烷酰胺寡聚核苷酸(POM)；和它们的衍生物。
在另一个实施方式中，寡核苷酸包含肽核酸和/或吗啉代磷酰二胺(morpholinophosphorodiamidate)或它们的衍生物。
因此，根据本发明的一个方面，优选的寡核苷酸包含：
(a)选自5-甲基嘧啶和2,6-二氨基嘌呤中的至少一个碱基修饰；和/或
(b)至少一个糖修饰，其为2’-O-甲基，和/或
(c)至少一个主链修饰，其为硫代磷酸酯。
因此，根据本发明该方面的优选的寡核苷酸包含碱基修饰(a)且无糖修饰(b)且无主链修饰(c)。根据本发明该方面的另一个优选的寡核苷酸包含糖修饰(b)且无碱基修饰(a)且无主链修饰(c)。根据本发明该方面的另一个优选的寡核苷酸包含主链修饰(c)且无碱基修饰(a)且无糖修饰(b)。另外还需要理解的是，不具有上述修饰的寡核苷酸以及包括上述定义的修饰(a)、(b)和(c)中的两个(即(a)和(b)、(a)和(c)和/或(b)和(c))或全部三个的寡核苷酸也均包括在本发明的范围内。在另一个优选的实施方式中，任何前述段落中所描述的寡核苷酸可以包含：
(a)选自2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶、胸腺嘧啶、2,6-二氨基嘌呤中的至少一个(附加的)碱基修饰；和/或
(b)选自2’-O-甲基、2’-O-(2-甲氧基)乙基、2’-脱氧(DNA)、吗啉代、桥连的核苷酸或BNA、或同时包括桥连的核苷酸和2’-脱氧修饰的核苷酸(BNA/DNA混合体)的寡核苷酸中的至少一个(附加的)糖修饰；和/或
(c)选自(另一个)硫代磷酸酯或亚氨基磷酸酯中的至少一个(附加的)主链修饰。
在另一个优选的实施方式中，根据本发明的寡核苷酸在其全长上修饰有选自(a)所述碱基修饰之一和/或(b)所述糖修饰之一和/或(c)所述主链修饰之一中的一个或多个相同的修饰。
随着核酸模拟技术的出现，已经能够生成与核酸本身在种类上具有相似(优选相同)杂交特性但在量上则不一定相似的分子。此种功能等效物也当然地适用于本发明。
本领域技术人员可以理解，不是每个糖、碱基和/或主链均可以同样的方式来修饰。多个不同修饰的糖、碱基和/或主链可以结合到一个单一的本发明的寡核苷酸中。
本领域技术人员也可认识到存在寡核苷酸的许多合成衍生物。
优选地，所述寡核苷酸包含RNA，因为RNA/RNA双链体非常稳定。优选RNA寡核苷酸包含为该RNA提供附加性质的修饰，所述附加性质如对核酸内切酶、核酸外切酶和RNaseH的耐受性、附加的杂交强度、提高的稳定性(例如在体液中)、增加或减少的柔性、增加的活性、降低的毒性、增加细胞内运输、组织特异性等。另外，与本发明的寡核苷酸复合的mRNA优选不容易受RNaseH裂解。上文已经确定优选的修饰。
含有至少部分天然存在的DNA核苷酸的寡核苷酸可用于在细胞中诱导通过RNaseH活性(EC.3.1.26.4)的DNA-RNA杂交分子的降解。
本文包括天然存在的RNA核糖核苷酸或含有寡核苷酸的RNA样合成核糖核苷酸以形成双链RNA-RNA杂交体，其通过RNA干扰或沉默(RNAi/siRNA)途径而充当酶依赖性反义，涉及通过正义-反义链配对的靶RNA识别、随后通过RNA诱导的沉默复合体(RISC)进行靶RNA的降解。
可替代地地或另外地，寡核苷酸通过结合至RNA转录物的靶序列上并且妨碍如翻译等加工或阻断剪接供体或剪接受体位点，能够干扰前体RNA或信使RNA的加工或表达(空间阻断、RNaseH非依赖性加工)，特别是但不限于RNA剪接和外显子跳跃。另外，通过空间位阻和/或干扰靶RNA的真实的空间折叠和/或使自身结合至本来结合到靶RNA的蛋白质和/或对靶RNA的其它作用，所述寡核苷酸可以抑制蛋白质、核因子及其它的结合，由此有助于靶RNA(优选前-mRNA)的去稳定作用和/或有助于降低患病或毒性转录物和/或患病的蛋白质(如后文中确定的HD)的量。
如本文所定义的，寡核苷酸可以包含在其5’或3’末端中的至少一个上具有(RNaseH耐受性的)化学取代的核苷酸，以提供细胞内的稳定性，并且在其序列的其余部分中包含少于9(更优选少于6)个连续的(RNaseH-敏感性)脱氧核糖核苷酸。所述序列的其余部分优选是序列的中心。此种寡核苷酸称为间隙聚体(缺口聚物，gapmer)。在WO 2007/089611中已经广泛地描述了间隙聚体。间隙聚体被设计用于促使召集(recuitment)和/或活化RNaseH。不希望受到理论的束缚，认为RNaseH是通过结合至由脱氧核糖制成的间隙聚体的中心区而被召集和/或活化的。设计本发明的寡核苷酸，其优选基本上独立于或独立于RNaseH，以使具有基本上不能或不能召集和/或活化RNaseH的中心区。在优选的实施方式中，所述寡核苷酸的序列的其余部分，更优选其中心部，包含少于9、8、7、6、5、4、3、2、1个脱氧核糖或无脱氧核糖。因此，本发明的这种寡核苷酸优选地部分地至完全地如本文先前所定义的被替代。“部分地被替代”是指所述寡核苷酸包含至少一些已经被替代的核苷酸，优选其核苷酸的至少50％已经被替代，或至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％已经被替代。核苷酸的100％替代对应于“完全地被替代”。
因此，本发明提供一种寡核苷酸，其包含2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA残基或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基。最优选地，这种寡核苷酸由通过硫代磷酸酯主链连接的2’-O-甲基RNA残基组成并且所有其胞嘧啶和/或所有其尿嘧啶和/或所有其腺嘌呤各自独立地分别已经被替代为5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤。因此，本发明的寡核苷酸可以具有：
至少一个且优选所有的胞嘧啶被替代为5-甲基胞嘧啶，
至少一个且优选所有的胞嘧啶被替代为5-甲基胞嘧啶并且至少一个且优选所有的尿嘧啶被替代为5-甲基尿嘧啶，
至少一个且优选所有的胞嘧啶被替代为5-甲基胞嘧啶并且至少一个且优选所有的腺嘌呤被替代为2,6-二氨基嘌呤，
至少一个且优选所有的胞嘧啶被替代为5-甲基胞嘧啶并且至少一个且优选所有的尿嘧啶被替代为5-甲基尿嘧啶并且至少一个且优选所有的腺嘌呤被替代为2,6-二氨基嘌呤，
至少一个且优选所有的尿嘧啶被替代为5-甲基尿嘧啶，
至少一个且优选所有的尿嘧啶被替代为5-甲基尿嘧啶并且至少一个且优选所有的腺嘌呤被替代为2,6-二氨基嘌呤，或者
至少一个且优选所有的腺嘌呤被替代为2,6-二氨基嘌呤。
本发明的寡核苷酸用作用于预防、延缓和/或治疗人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍(遗传疾病，genetic disorder)(优选如本文中所例示的)的药物。本文中所确定的人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍优选为神经肌肉障碍。优选地，所述寡核苷酸在治疗性RNA调控中使用。因此，根据本发明的寡核苷酸可以被描述为反义寡核苷酸(AON)。反义寡核苷酸是一种结合(或能够结合)、靶向、杂交至(或能够杂交至)和/或反向互补于基因的转录物的特定序列的寡核苷酸，已知所述基因涉及人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传性神经肌肉障碍或与之相关联。
根据本发明，包含或由2’-O-甲基RNA核苷酸残基组成、具有其中至少一个磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链、并且进一步包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤中的至少一个的反义寡核苷酸由以下核苷酸序列表示，该核苷酸序列包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于具有选自(CAG)n、(GCG)n、(CGG)n、(GAA)n、(GCC)n、(CCG)n、(AUUCU)n、(GGGGCC)n或(CCUG)n中的重复核苷酸单元作为重复核苷酸单元的RNA转录物中的重复元件的序列组成。
所述寡核苷酸优选是单链寡核苷酸。
尽管可以理解的是，本发明的寡核苷酸结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于如上所确定的RNA转录物中存在的重复元件，但是不能排除此类寡核苷酸还可以干扰或结合(或能够结合)或杂交至(或能够杂交)这种RNA转录物所衍生自的相应DNA。
重复体或重复元件或重复序列或重复伸长在本文中定义为：在受试者(包括人类受试者)的基因组中转录的基因序列中，至少3、4、5、10、100、1000或更多个重复单元或重复核苷酸单元或重复核苷酸单元(如(CAG)n、(GCG)n、(CGG)n、(GAA)n、(GCC)n、(CCG)n、(AUUCU)n、(GGGGCC)n或(CCUG)n)的重复体，包含三核苷酸重复单元、或者4、5或6个核苷酸的重复单元。相应地，n为整数并且可以为至少3、4、5、10、100、1000或更大。本发明不限于例示的重复核苷酸单元。其它的重复核苷酸单元可在以下网址上找到：http://neuromuscular.wustl.edu/mother/dnarep.htm。在大多数患者中，“纯的”如上确定的重复体或重复元件或重复序列或重复伸长(如(CAG)n、(GCG)n、(CGG)n、(GAA)n、(GCC)n、(CCG)n、(AUUCU)n、(GGGGCC)n或(CCUG)n)存在于所述患者的基因组中的转录的基因序列中。然而，在本发明还包含，在一些患者中，当例如所述如上确定的重复体或重复元件或重复序列或重复伸长插入至少1、2或3个不符合所述重复体或重复元件或重复序列或重复伸长的核苷酸的核苷酸时，所述如上确定的重复体或重复元件或重复序列或重复伸长不被认定为“纯的”或被认定为“变体”(Braida C.等)。
因此，根据本发明的寡核苷酸可不需要100％反向互补于靶重复体。通常，本发明的寡核苷酸可以至少90％、95％、97％、99％或100％反向互补于靶重复体。
在一个实施方式中，反义寡核苷酸包含或者由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤，其由包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于转录物中的(CAG)n段的序列组成的核苷酸序列表示，并且其特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防由HTT(SEQ ID NO:80)、ATXN1(SEQID NO:81)、ATXN2(SEQ ID NO:82)ATXN3(SEQ ID NO:83)、CACNA1A(SEQ ID NO:84)、ATXN7(SEQ ID NO:85)、PPP2R2B(SEQ ID NO:86)、TBP(SEQ ID NO:87)、AR(SEQ ID NO:88)或ATN1(SEQ ID NO:89)基因的转录物中的CAG重复体扩展所致的人类遗传障碍亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)1型、2型、3型、6型、7型、12型或17型、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、X-联脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)和/或齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)。优选地，这些基因来自于人类来源。在该实施方式中，寡核苷酸包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤，其由包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于如上确定的(CAG)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且具有重复核苷酸单元(CUG)m。(CUG)m中的m优选为4、5、6、7、8、9、10、11、12的整数。在优选的实施方式中，m为5或6或7或8或9或10或11或12。
但应当指出的是，对于ALS和FTD，已知在至少两种不同的转录物中的至少两种不同的重复体可以涉及所述疾病或可以对所述疾病负责或与所述疾病相关联。一种已经在前面的段落中已经被确定(即ATXN2转录物中的(CAG)n)。另一种后来被确定为C9ORF72转录物中的(GGGGCC)n重复体或段。这意味着，对于这两种疾病的每一个，可以设想使用本发明的这两种不同的寡核苷酸的任一种以特异地诱导相应(毒性)扩展的重复体转录物的特异性降解。
在整个本申请中，被定义为反向互补于、结合(能够结合)、杂交(能够杂交)或靶向如上所确定的重复体并且具有或包含重复核苷酸单元的寡核苷酸可以具有12-36个核苷酸的任意长度。如果我们以作为重复核苷酸单元包含于所述寡核苷酸中的CUG为例的话，包含UGC或GCU作为重复核苷酸单元的任何寡核苷酸也包括于本发明中。取决于所述寡核苷酸的长度(例如，12-36个核苷酸)，所给定的重复核苷酸单元在所述寡核苷酸的5’侧和/或3’侧可以是不完整的。所述寡核苷酸的每一个均包括在本发明的范围内。
可替代地，如果我们仍以具有CUG作为重复核苷酸单元的寡核苷酸为例，其可以表示为H–(P)p–(CUG)m–(Q)q–H，其中m为如上定义的整数。每次出现的P和Q各自地为如上所定义的脱碱基单体或核苷酸(如A、C、G、U或其类似物或等同物)且p和q各自独立地为整数，优选为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或高达100。因此，p和q各自独立地为0-100的整数，优选为0-20的整数，更优选为0-10的整数，更优选为0-6，甚至更优选为0-3。因此，当p为0时，P不存在且当q为0时，Q不存在。本领域技术人员可以理解，寡核苷酸总是以氢原子(H)开始并以氢原子(H)结束，而与该寡核苷酸中存在的核苷酸的量和性质无关。
应当理解的是，本文中的(CUG)m可以被本发明的范围内的任何重复核苷酸单元所替代。因此，优选的根据本发明的寡核苷酸可以表示为H–(P)p–(R)r–(Q)q–H，其中(R)r为本发明的范围内的重复核苷酸单元且P、Q、p和q如上所定义。
在本发明的上下文中，核苷酸的“类似物”或“等同物”应当理解为，相对于天然存在于RNA中的核苷酸(例如A、C、G和U)而言，包含至少一个修饰的核苷酸。此类修饰可以是如上说明和例示的核苷间连键修饰和/或糖修饰和/或碱基修饰。
再次，以具有CUG作为重复核苷酸单元的寡核苷酸为例，应当理解的是，所述重复序列可以以C、U或G为起始。因此，在优选的实施方式中，p不为0，且(P)p由(P’)p’UG或(P’)p”G表示，其中每次出现的P’独立地为脱碱基位点或核苷酸(例如A、C、G、U或其类似物或等同物)，并且p’为p–2且p”为p–1。此类寡核苷酸可以表示为：
H–(P’)p’UG–(CUG)m–(Q)q–H或
H–(P’)p”G–(CUG)m–(Q)q–H。
在同样优选的实施方式中，q不为0，且(Q)q由CU(Q’)q’或C(Q’)q”表示且每次出现的Q’独立地为脱碱基位点或核苷酸(例如A、C、G、U或其类似物或等同物)，并且q’为q–2且q”为q–1。此类寡核苷酸可以表示为：
H–(P)p–(CUG)m–CU(Q’)q’–H或
H–(P)p–(CUG)m–C(Q’)q”–H。
在另一个优选的实施方式中，p和q均不为0，并且(P)p和(Q)q均分别由(P’)p’UG或(P’)p”G和CU(Q’)q’or C(Q’)q”表示，其中P’、Q’、p’、p”、q’和q”如上所定义。此类寡核苷酸可以表示为：
H–(P’)p’UG–(CUG)m–CU(Q’)q’–H、
H–(P’)p”G–(CUG)m–CU(Q’)q’–H、
H–(P’)p’UG–(CUG)m–C(Q’)q”–H或
H–(P’)p”G–(CUG)m–C(Q’)q”–H。
应当理解的是，p’、p”、q’和q”不能是负整数。因此，当(P)p由(P’)p’UG或(P’)p”G表示时，p分别至少为1或至少为2，并且当(Q)q由CU(Q’)q’或C(Q’)q”表示时，q分别至少为1或至少为2。
应当理解的是，此处对于CUG重复单元的所述描述均可扩展至本发明的范围内的任何重复单元。
在优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(CAG)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XYG)m组成，并且具有12-36个核苷酸的长度，且其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y为U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X为5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶。m为整数。在该实施方式的上下文中，m可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12。优选m的值为7。
因此，更加优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XYG)m组成，其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y为U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶，并且m是4-12的整数(SEQ ID NO:2至12)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XYG)m组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶，和/或每个Y是5-甲基尿嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:2至12)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XYG)5、(XYG)6或(XYG)7、(XYG)8或(XYG)9组成，其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y为U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶。更优选的是包含或由(XYG)7组成的寡核苷酸，其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y为U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶(SEQ ID NO:7)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XYG)7组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶且每个Y是尿嘧啶(SEQ ID NO:2)，或者每个X为胞嘧啶且每个Y是5-甲基尿嘧啶(SEQ ID NO:3)。甚至更优选的寡核苷酸包含SEQ ID NO:2或3并且具有21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个核苷酸的长度。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(XYG)m组成的寡核苷酸序列已经在表2中确定为SEQ ID NO:90-118。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:90-106中的一个，并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:90-106中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:90-106中的一个组成的碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:107或108中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:107或108中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:107或108中的一个组成的碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA，具有由碱基序列SEQ ID NO:107或108中的一个组成的碱基序列，具有21个核苷酸的长度并且额外地在其末端之一(优选在3’末端)包含4个脱碱基单体。所述最优选的寡核苷酸以由SEQ ID NO:220或221组成的碱基序列表示。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:109或110中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:109或110中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:109或110中的一个组成的碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:111或112中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:111或112中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:111或112中的一个组成的碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:113或114中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:113或114中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:113或114中的一个组成的碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:115或116中的一个并且具有33-36个核苷酸的长度，更优选33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:115或116中的一个并且具有33-36个核苷酸的长度，更优选33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:115或116中的一个组成的碱基序列并且具有33个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:117或118中的一个并且具有36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:117或118中的一个组成的碱基序列并且具有36个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶的反义寡核苷酸由包含或由结合(或者能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于转录物中的(GCG)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防由ARX、CBFA1、FOXL2、HOXA13、HOXD13、OPDM/PABP2、TCFBR1或ZIC2基因中的重复体扩展所致的人类遗传疾病：婴儿痉挛症、锁骨颅骨发育不全(deidocranialdysplasia)、睑裂狭小、手足生殖器疾病、并指/趾多指/趾、眼咽型肌肉营养不良症和/或前脑无裂畸形。优选地，这些基因来自于人类来源。
在一个优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(GCG)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XGX)m组成，并且具有12-36个核苷酸的长度，并且其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，以使至少一个X为5-甲基胞嘧啶。在本实施方式的上下文中，m可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12。优选m值为7。
因此，更优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XGX)m组成，其中至少一个X为5-甲基胞嘧啶且m是4-12的整数(SEQ ID NO:13至21)。甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGX)m组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:13至21)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGX)7(SEQ ID NO:16)组成，其中至少一个X为5-甲基胞嘧啶。甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGX)7(SEQ ID NO:16)组成，其中每个X均为5-甲基胞嘧啶。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(XGX)m组成的寡核苷酸序列已经在表2中被确定为SEQ ID NO:119-132。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:119或120中的一个并有具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:119或120中的一个并且具有16-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:119或120中的一个组成的碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:121或122中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:90-106中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:121或122中的一个组成的碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:123或124中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:123或124中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQID NO:123或124中的一个组成的碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:125或126中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:125或126中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:125或126中的一个组成的碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:127或128中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:127或128中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:127或128中的一个组成的碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:129或130中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:129或130中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:129或130中的一个组成的碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:131或132中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:131或132中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:131或132中的一个组成的碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶的寡核苷酸由包含或由结合(或能够结合)、靶向、杂交(或能够杂交)和/或反向互补于转录物中的(CGG)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防由FMR1基因中的重复体扩展所致的人类脆性X综合征。优选地，这些基因来自于人类来源。
在优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(CGG)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XXG)m组成并且具有12-36个核苷酸的长度并且其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，以使至少一个X为5-甲基胞嘧啶。
m为整数，在本实施方式的上下文中，m可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12。优选的m值为7。
因此，更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XXG)m组成，其中每个X为C或5-甲基胞嘧啶，以使至少一个X为5-甲基胞嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:22至30)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XXG)m组成，其中每个X均为5-甲基胞嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:22至30)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XXG)7(SEQ ID NO:25)组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，使得至少一个X为5-甲基胞嘧啶。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XXG)7(SEQ ID NO:25)组成，其中每个X均为5-甲基胞嘧啶。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(XXG)m组成的寡核苷酸已经在表2中被确定为SEQ ID NO:133-146。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:133或134中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:133或134中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:133或134中的一个组成的碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:135或136中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:135或136中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:135或136中的一个组成的碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:137或138中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:137或138中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQID NO:137或138中的一个组成的碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:139或140中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:139或140中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:139或140中的一个组成的碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:141或142中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:141或142中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:141或142中的一个组成的碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:143或144中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:143或144中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:143或144中的一个组成的碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:145或146中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:145或146中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:145或146中的一个组成的碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶的寡核苷酸由包含或由结合(或能够结合)、靶向、杂交(或能够杂交)和/或反向互补于转录物中的(GAA)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓和/或预防人类遗传障碍弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)。
在一个优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(GAA)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(YYX)m组成并且具有12-36个核苷酸的长度并且其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y是U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶。
m为整数。在本实施方式的上下文中，m可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12。优选的m值为7。
因此，更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(YYX)m组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y是U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:31至39)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(YYX)m组成，其中每个X是5-甲基胞嘧啶和/或每个Y是5-甲基尿嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:31至39)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(YYX)7(SEQ ID NO:34)组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Y是U或5-甲基尿嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Y是5-甲基尿嘧啶。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(YYX)7(SEQ ID NO:34)组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶，和/或每个Y是5-甲基尿嘧啶。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(XYG)m组成的寡核苷酸序列在表2中已经被确定为SEQ ID NO:147-167。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:147或148中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:147或148中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:147或148中的一个组成的碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:149或150中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:149或150中的一个并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:149或150中的一个组成的碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:151或152中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:151或152中的一个并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQID NO:151或152中的一个组成的碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:153-157中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:153-157中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:153-157中的一个组成的碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:158或159中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:158或159中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:158或159中的一个组成的碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:160或161中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:160或161中的一个并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:160或161中的一个组成的碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:162或163中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:162或163中的一个并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:162或163中的一个组成的碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:164或165中的一个并且具有33-36个核苷酸的长度，更优选33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:164或165中的一个并且具有33-36个核苷酸的长度，更优选33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:164或165中的一个组成的碱基序列并且具有33个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:166或167中的一个并且具有36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且具有由碱基序列SEQ ID NO:166或167中的一个组成的碱基序列并且具有36个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶的反义寡核苷酸由包含或者由结合至(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于转录物中的(CCG)n或(GCC)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防由FMR2基因中的重复体扩展所致的人类遗传障碍脆弱XE智力低下。优选地，这些基因来自于人类来源。
在优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(CCG)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XGG)m或(GGX)m组成并且具有12-36个核苷酸的长度并且其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶。m是整数。在本实施方式的上下文中，m可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12。优选的m值为7。
因此，更优选的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(XGG)m或(GGX)m组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:49至57)或(SEQ ID NO:40至48)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGG)m或(GGX)m组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶，且m是4-12的整数(SEQ ID NO:49至57)或(SEQ ID NO:40至48)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGG)7(SEQ ID NO:52)或(GGX)7(SEQ ID NO:43)组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XGG)7(SEQ ID NO:52)或(GGX)7(SEQ ID NO:43)组成，其中每个X为5-甲基胞嘧啶。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(GGX)m组成的寡核苷酸已经在表2中被确定为SEQ ID NO:168-177。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:168并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:168并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:168组成的碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:169并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:169并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ IDNO:169组成的碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:170并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:170并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:170组成的碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:171-174中的一个、具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:171-174中的一个并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:171-174中的一个组成的其碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:175并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:175并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:175组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:176并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQID NO:176并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ IDNO:176组成的其碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:177并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:177并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:177组成的其碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
包含或由重复核苷酸单元(XGG)m组成的寡核苷酸已经在表2中被确定为SEQ IDNO:178-184。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:178并有具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:178并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:178组成的其碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:179并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:179并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ IDNO:179组成的其碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:180并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:180并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:180组成的其碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:181并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:181并且具有21-36个核苷酸的长度，更优选21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:181组成的其碱基序列并且具有21个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:182并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:182并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:182组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:183并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQID NO:183并且具有27-36个核苷酸的长度，更优选27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ IDNO:183组成的其碱基序列并且具有27个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:184并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:184并且具有30-36个核苷酸长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:184组成的其碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤的寡核苷酸由包含或者由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于转录物中的(CCUG)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓和/或预防由DM2/ZNF9基因中的重复体扩展引起的人类遗传障碍强直性肌营养不良2型(DM2)。优选地，这些基因来自于人类来源。
在优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(CCUG)n重复体的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XZGG)m组成并且具有12-36个核苷酸的长度并且其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Z是2,6-二氨基嘌呤。
m是整数。在本实施方式的上下文中，m可以为3、4、5、6、7、8、9。优选的m值是5。
因此，更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XZGG)m组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个X是5-甲基-胞嘧啶和/或至少一个A是2,6-二氨基嘌呤，且m是3-9的整数(SEQ ID NO:63至69)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XZGG)m组成，其中每个X是5-甲基胞嘧啶，和/或每个Z是2,6-二氨基嘌呤，且m是3-9的整数(SEQ ID NO:63至69)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者重复核苷酸单元(XZGG)5(SEQ ID NO:65)组成，其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个X为5-甲基胞嘧啶和/或至少一个Z是2,6-二氨基嘌呤。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(XZGG)5(SEQ ID NO:65)组成，其中每个X是5-甲基-胞嘧啶，和/或每个Z是2,6-二氨基嘌呤。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(XZGG)m组成的寡核苷酸已经在表2中被确定为SEQ ID NO:193-208。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:193或194中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQID NO:193或194中的一个并且具有12-36个核苷酸的长度，更优选12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:193或194中的一个组成的其碱基序列并且具有12个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:195或196中的一个并且具有16-36个核苷酸的长度，更优选16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:195或196中的一个并且具有16-36个核苷酸的长度，更优选16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:195或196中的一个组成的其碱基序列并且具有16个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:197-200中的一个并且具有20-36个核苷酸的长度，更优选20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:197-200中的一个并且具有20-36个核苷酸的长度，更优选20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:197-200中的一个组成的其碱基序列并且具有20个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:201或202中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:201或202中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:201或202中的一个组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:203或204中的一个并且具有28-36个核苷酸的长度，更优选28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:203或204中的一个并且具有28-36个核苷酸的长度，更优选28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有碱基序列SEQ ID NO:203或204中的一个组成的其碱基序列并且具有28个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:205或206中的一个并且具有32-36个核苷酸的长度，更优选32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ IDNO:205或206中的一个并且具有32-36个核苷酸的长度，更优选32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:205或206中的一个组成的其碱基序列并且具有32个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:207或208中的一个并且具有36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且具有由碱基序列SEQ ID NO:207或208中的一个组成的其碱基序列并且具有36个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤的寡核苷酸由包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于内含子中的(AUUCU)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防人类遗传障碍脊髓小脑性共济失调型10(SCA10)。优选地，这种基因来自于人类来源。
在一个优选的实施方式中，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(AUUCU)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(ZGZZY)m组成，并且具有12-36个核苷酸的长度并且其中每个Y是U或5-甲基尿嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个Y是5-甲基尿嘧啶和/或至少一个Z是2,6-二氨基嘌呤。
m是整数。在本实施方式的上下文中，m可以是3、4、5、6、7。优选的m值是4。
因此，更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(ZGZZY)m组成，其中每个Y是U或5-甲基尿嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个Y是5-甲基尿嘧啶和/或至少一个Z是2,6-二氨基嘌呤，且m是整数3-7(SEQ ID NO:58至62)。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(ZGZZY)m组成，其中每个Y是5-甲基尿嘧啶，和/或每个Z是2,6-二氨基嘌呤，且m是整数3-7(SEQ ID NO:58至62)。
因此，甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(ZGZZY)4(SEQ ID NO:59)组成，其中每个Y是C或5-甲基尿嘧啶，且每个Z是A或2,6-二氨基嘌呤，使得至少一个Y是5-甲基尿嘧啶和/或至少一个Z是2,6-二氨基嘌呤。
甚至更优选的寡核苷酸包含或者由重复核苷酸单元(ZGZZY)4(SEQ ID NO:59)组成，其中每个Y是5-甲基尿嘧啶，和/或每个Z是2,6-二氨基嘌呤。
最优选的包含或由重复核苷酸单元(ZGZZY)m组成的寡核苷酸已经在表2中被确定为SEQ ID NO:185-192。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:185并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:185并且具有15-36个核苷酸的长度，更优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ IDNO:185组成的其碱基序列并且具有15个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:186-189中的一个并且具有20-36个核苷酸的长度，更优选20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:186-189中的一个并且具有20-36个核苷酸的长度，更优选20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有碱基序列SEQ ID NO:186-189中的一个组成的其碱基序列并且具有20个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:190并且具有25-36个核苷酸的长度，更优选25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:190并且具有25-36个核苷酸的长度，更优选25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:190组成的其碱基序列并且具有25个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:191并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:191并且具有30-36个核苷酸的长度，更优选30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:191组成的其碱基序列并且具有30个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:192并且具有35-36个核苷酸的长度，更优选35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:192并且具有35-36个核苷酸的长度，最优选35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:192组成的其碱基序列并且具有35个核苷酸的长度。
在另一个实施方式中，包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含5-甲基胞嘧啶和/或脱碱基单体和/或肌苷的寡核苷酸由包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于存在于C9ORF72人类转录物中的(GGGGCC)n重复体的序列组成的核苷酸序列表示，并且特别有用于治疗、延缓、改善和/或预防人类遗传障碍肌萎缩性侧索硬化(ALS)或额颞叶痴呆(FTD)。优选地，这种基因来自于人类来源。
在优选的实施方式，被定义为反向互补于、结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)或靶向(GGGGCC)n重复体的寡核苷酸包含或由重复核苷酸单元(GGXUXX)m、(GGXQXX)m、(GGXIXX)m或(GGCCUC)m组成，并且具有17-36个核苷酸的长度，并且其中每个X是C或5-甲基胞嘧啶，使得至少一个X是5-甲基胞嘧啶，其中每个Q是脱碱基单体，其中每个I是肌苷，并且其中m是整数。在本实施方式的上下文中，m可以为3、4、5、6、7。优选的m值是3或4。
更优选地，所述寡核苷酸包含或由表1中定义的重复核苷酸单元SEQ ID NO:216-219组成。甚至更优选的包含或由重复核苷酸单元(GGXUXX)m、(GGXQXX)m、(GGXIXX)m或(GGCCUC)m组成的寡核苷酸序列已经在表2中被确定为SEQ ID NO:209-215。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:209或211中的一个并且具有17-36个核苷酸的长度，更优选17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:209或211中的一个并且具有17-36个核苷酸的长度，更优选17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:209或211中的一个组成的其碱基序列并且具有17或18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:210并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:210并且具有18-36个核苷酸的长度，更优选18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:210组成的其碱基序列并且具有18个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:212或215中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:212或215中的一个并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:212或215中的一个组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:213并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:213并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:213组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
优选的包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成的寡核苷酸包含碱基序列SEQ IDNO:214并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。甚至更优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成并且包含碱基序列SEQ ID NO:214并且具有24-36个核苷酸的长度，更优选24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸的长度。最优选的寡核苷酸由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，具有由碱基序列SEQ ID NO:214组成的其碱基序列并且具有24个核苷酸的长度。
在一个实施方式中，寡核苷酸优选包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成，包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤碱基，由包含或由至少12-36个连续核苷酸组成的核苷酸序列表示，所述寡核苷酸靶向、杂交(或能够杂交)、结合(或能够结合)和/或反向互补于本文先前所定义的重复体。更优选的，所述核苷酸序列包含或由至少12-36个核苷酸(甚至更优选15-14，且更优选20或21个核苷酸)组成。所述寡核苷酸的长度可以为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸。所述寡核苷酸可以反向互补于和/或能够杂交至和/或能够靶向和/或能够结合至转录物的编码区中的重复体，优选聚谷氨酰胺(CAG)n编码段。所述寡核苷酸也可以反向互补于和/或能够杂交至和/或能够靶向和/或能够结合至非编码区(例如5’或3’非翻译区)或存在于前体RNA分子中的内含子序列。
在本发明的上下文中，表述“能”可以替代为“能够”。
在第二方面，本发明涉及一种寡核苷酸，其在一个或两个末端包含一个或多个如下进一步定义的脱碱基位点。优选地在所述寡核苷酸的单个末端或在两个末端存在1-10，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10且最优选4个脱碱基位点。在所述寡核苷酸的两个游离末端(5’和3’)或仅在一个上可以存在一个或多个脱碱基位点。根据本发明该方面的寡核苷酸优选地由包含或由结合(或能够结合)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于RNA转录物中的选自如上所指出的(CAG)n、(GCG)n、(CGG)n、(GAA)n、(GCC)n、(CCG)n、(AUUCU)n、(GGGGCC)n或(CCUG)n中的重复元件的序列组成的核苷酸序列或碱基序列表示。所述寡核苷酸优选是单链寡核苷酸并且可以可选地包含本文中所讨论的任何修饰，例如一个或多个碱基修饰、糖修饰和/或主链修饰，例如5-甲基-C、5-甲基-U、2,6-二氨基嘌呤、2'-O-甲基、硫代磷酸酯及它们的组合。应当理解的是，在本发明的该方面中，这些修饰不是强制性的。
根据本发明这一方面的在一个或两个末端包含一个或多个脱碱基位点的寡核苷酸相对于不具有此类脱碱基位点的寡核苷酸具有改善的参数。在本上下文中，参数可以包括：所述寡核苷酸的结合亲和力和/或动力学、沉默活性、等位基因选择性、生物稳定性、(组织内)分布、细胞摄取和/或转运、和/或免疫原性，如本文先前结合第一方面的本发明的寡核苷酸的改善的参数所做的说明。本文中结合第一方面的寡核苷酸的参数的改善所提供的每一个测定和定义也适用于第二方面的寡核苷酸。
以下，以包含或由2’-O-甲基硫代磷酸酯RNA组成、包含5-甲基胞嘧啶和/或5-甲基尿嘧啶碱基并且由包含(CUG)m的核苷酸序列或碱基序列表示并因此结合至(或能够结合至)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于(CAG)n的寡核苷酸作为一个例子来进一步说明本发明。在这样的寡核苷酸的上下文中定义的类似参数，可以由本领域技术人员对落入本发明的范围内并且结合至(或能够结合至)、杂交(或能够杂交)、靶向和/或反向互补于本文中确定的其它重复体的其它寡核苷酸进行定义。关于本文中所确定的其它疾病，可以由本领域技术人员来确定其它或类似症状。
在优选的实施方式中，在本发明的上下文中，本文所设计的寡核苷酸能够延缓和/或治愈和/或治疗和/或预防和/或改善由HTT(SEQ ID NO:80)、ATXN1(SEQ ID NO:81)、ATXN2(SEQ ID NO:82)、ATXN3(SEQ ID NO:83)、CACNA1A(SEQ ID NO:84)、ATXN7(SEQ IDNO:85)、PPP2R2B(SEQ ID NO:86)、TBP(SEQ ID NO:87)、AR(SEQ ID NO:88)、ATN1(SEQ IDNO:89)基因的转录物中的CAG重复体扩展引起的人类遗传障碍如亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)1型、2型、3型、6型、7型、12型或17型、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、X-联脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)和/或齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)，此时这种寡核苷酸能够降低或减少患者的细胞、患者的组织和/或患者中的HTT、ATXN1、ATXN2ATXN3、CACNA1A、ATXN7、PPP2R2B、TBP、AR或ATN1基因的患病等位基因的(毒性)转录物的量。在一个实施方式中，所述HTT、ATXN1、ATXN2ATXN3、CACNA1A、ATXN7、PPP2R2B、TBP、AR或ATN1基因是人类基因。
在HD的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的HTT基因的外显子1中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在HTT基因的转录序列中包含38-180个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA1的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATXN1基因的外显子8中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATXN1基因的转录序列中包含41-83个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA2的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATXN2基因的外显子1中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATXN2基因的转录序列中包含32-200个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA3的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATXN3基因的外显子8中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATXN3基因的转录序列中包含52-86个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA6的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的CACNA1A基因的外显子47中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在CACNA1A基因的转录序列中包含20-33个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA7的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATXN7基因的外显子3中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATXN7基因的转录序列中包含36-至少460个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA12的情况下，扩展的CAG重复区可以存在于患者的基因组中的PPP2R2B基因的5’非翻译区(UTR)中、内含子中或开放阅读框中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在PPP2R2B基因的转录序列中包含66-78个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在SCA17的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的TBP基因的外显子3中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在TBP基因的转录序列中包含45-66个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在ALS或FTD的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATXN2基因的外显子1中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATXN2基因的转录序列中包含27-33个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在ALS或FTD的情况下，扩展的GGGGCC重复区可以存在于患者的基因组中的C9ORF72基因的第一内含子中。在本文中，扩展的GGGGCC重复区可以被定义为在C9ORF72基因的转录序列中包含>30个包含GGGGCC六核苷酸的重复单元的连续重复。
在SBMA的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的AR基因的外显子1中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在AR基因的转录序列中包含40个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在DRPLA的情况下，扩展的CAG重复区存在于患者的基因组中的ATN1基因的外显子5中。在本文中，扩展的CAG重复区可以被定义为在ATN1基因的转录序列中包含49-88个包含CAG三核苷酸的重复单元的连续重复。
在整个本发明中，术语CAG重复体可以被替代为(CAG)n，且反之亦然，其中，当该重复体存在于键康个体的HTT转录物的外显子1中时，n可以为6-29的整数；当该重复体存在于健康个体的ATXN1基因的外显子8中时，n可以为6-39的整数；当该重复体存在于健康个体的ATXN2基因的外显子1中时，n可以是小于31的整数；当该重复体存在于健康个体的ATXN3基因的外显子8中时，n可以为12-40的整数；当该重复体存在于健康个体的CACNA1A基因的外显子47中时，n可以是小于18的整数；当该重复体存在于健康个体的ATXN7基因的外显子3中时，n可以为4-17；当该重复体存在于健康个体的PPP2R2B基因的5'UTR中时，n可以为7-28的整数；当该重复体存在于健康个体的TBP基因的外显子3中时，n可以为25-42的整数；当该重复体存在于健康个体的AR基因的外显子1中时，n可以为13-31的整数；当该重复体存在于健康个体的ATXN3基因的外显子8中时，n可以为12-40的整数；或者当该重复体存在于健康个体的ATN1基因的外显子5中时，n可以为6-35的整数。
其优选的是指，本发明的寡核苷酸降低所述患者的细胞中、所述患者的组织中和/或患者中的含有扩展或不稳定数目的CAG重复体的疾病相关的或引起疾病的或突变转录物的可检测数量。可替代地或与前一句结合，所述寡核苷酸可以降低所述突变转录物的翻译并且因此降低突变(毒性)蛋白质的含量。与治疗前的扩展的CAG重复体转录物的量相比，扩展的CAG重复体转录物的降低或减少的量可以为至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％。另一个参数可以是减少(CAG)n转录物或减少所述突变转录物的量。与在开始治疗时检测到的所述转录物的量相比，这可以为至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％。
所述降低或减少可以通过Northern印迹或Q-RT-PCR来评估，优选的如实验部分中的来进行。本发明的寡核苷酸可以首先如在实验部分的实施例1中所述的细胞体系中进行测试。
可替代地或与先前优选实施方式组合，在本发明的上下文中，本文中设计的寡核苷酸能够延缓和/或治愈和/或治疗和/或预防和/或改善由HTT、ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、PPP2R2B、TBP、AR或ATN1基因的转录物中的CAG重复体扩展所引起的人类遗传疾病，如亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)1型、2型、3型、6型、7型、12型或17型、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、X-联脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)和/或齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)，此时这种寡核苷酸能够在个体中缓解与亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)1型、2型、3型、6型、7型、12型或17型、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、X-联脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)和/或齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)相关联或与它们相联系的一种或多种症状和/或特征和/或改善参数。如果在使用一定剂量的本文所确定的本发明的所述寡核苷酸进行至少一周、一个月、六个月、一年以上的治疗之后，本文所定义的寡核苷酸能够改善一个参数或减少一种症状或特征，则所述参数被认为已经得到了改善或所述症状或特征被认为已经被减少。
本上下文中的改善可以是指，所述参数已经显著地向健康人员的所述参数的值变化和/或向所述参数对应于在开始治疗时同一个体的所述参数值的值变化。
本上下文中的降低或改善可以是指，所述症状或特征已经显著地向作为健康人员的特征的不存在所述症状或特征的方向变化和/或向对应于在开始治疗时的同一个体的状态的所述症状或特征变化。
在本上下文中，亨廷顿氏病的症状是舞蹈病样运动，进行性痴呆和精神病表现(抑郁、精神异常等)。舞蹈病样运动由不由自主的、快速的、不规则的、生涩的运动动作(包括面部抽搐或扭动和远端肢体抽搐)组成，并且后者是可能影响步态的更普遍形式(Ropper和Brown,2005)。这些症状的每一个均可以通过使用已知的和描述的方法由内科医生进行评估。优选的方法是监测全功能能力(TFC)，其是通过验证的等级量表测量的关于HD的三个主要对症区的验证的等级或病症进展。这些区是运动病征的具体进展、神经精神症状的进展和认知能力下降的进展。因此，另一个优选的等级是统一的HD等级量表(UHDRS；HuntingtonStudy Group(Kieburtz K.等1996；11:136-142))。
亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)1型、2型、3型、6型、7型或17型、X-联脊髓与延髓肌肉萎缩(SBMA)和/或齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)均是由基因的编码区中的CAG三联体重复体扩展所引起的。虽然这些疾病中的引起疾病的蛋白质不相同，但是在所有情况下，所得到的扩展的谷氨酰胺伸长产生毒性增益功能的蛋白质并且这将导致神经退行性变。在细胞的细胞核和细胞质中发现了蛋白质聚集体，表明蛋白质错误折叠是这些疾病的共同特点。因此，共同优选的参数是可以通过Western印迹分析(Evers等)来测定的(突变)蛋白质水平或可以通过原位杂交来监测的细胞核和/或细胞质中蛋白质聚集体的存在。HD参数的改善可以是检测的蛋白质的数量或量的减少。与在开始治疗前的蛋白质聚集体的数量或量相比，这种减少可以为至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％。
在HD的上下文中，已经发现其它各种蛋白质与htt聚集体共同存在，即TATA盒结合蛋白质(TBP)、CREB结合蛋白质(CBP)和多种分子伴侣蛋白(Huang等；Muchowski等；Roon-Mom等；Steffan等)。在HD中还确定了许多受影响的细胞过程，例如转录脱调节(transcriptional de-regulation)、线粒体功能障碍和受损的囊泡运输，这可以为HD提供替代的参数(Bauer等,2009；Ross等)。每一个这些可能的替代HD参数(即TATA盒结合蛋白质(TBP)、CREB结合蛋白质(CBP)和多种分子伴侣蛋白)的改善均可以被定义为如上定义的蛋白质聚集体的改善。
组合物
在第二方面，提供了一种组合物，其包含如命名为“寡核苷酸”的先前章节中描述的寡核苷酸。这种组合物优选地包含上述的寡核苷酸或由上述的寡核苷酸组成或基本上由上述的寡核苷酸组成。
如本发明的第一方面对ALS和FTD所说明的，已知至少两个不同的转录物中的至少两个不同的重复体可以涉及、负责或与所述疾病相关。涉及每一个这些寡核苷酸的所有优选特征均已经公开于命名为“寡核苷酸”的章节中。
在优选的实施方式中，所述组合物用作药物。因此，所述组合物是一种药物组合物。药物组合物通常包含药用载体，稀释剂和/或赋形剂。在优选的实施方式中，本发明的组合物包含本文所定义的化合物且可选地进一步包含药用配方、填料、防腐剂、增溶剂、载体、稀释剂、赋形剂、盐、辅剂和/或溶剂。这样的药用载体、填料、防腐剂、增溶剂、稀释剂、盐、辅剂、溶剂和/或赋形剂可以例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Baltimore,MD:Lippincott Williams&Wilkins,2000中找到。本发明中描述的化合物具有至少一个可离子化基团。可离子化基团可以是碱或酸，且可以是带电荷的或中性的。可离子化基因可以作为与带有相反电荷的适当反离子的离子对存在。阳离子反离子的例子是钠、钾、铯、Tris、锂、钙、镁、三烷基铵、三乙基铵和四烷基铵。阴离子反离子的例子是氯离子、溴离子、碘离子、乳酸根、甲磺酸根、乙酸根、三氟乙酸根、二氯醋酸根和柠檬酸根。已经描述了反离子的例子[例如Kumar L.等,2008,其通过引用整体并入本文]。
药物组合物可以进一步配制以进一步协助提高所述化合物的稳定性、溶解性、吸收、生物利用度、药代动力学和细胞摄取，特别是包含能够形成复合物、纳米颗粒、微米颗粒、纳米管、纳米凝胶、水凝胶、泊洛沙姆类或普流罗尼类(pluronics)、聚合物囊泡(polymersome)、胶体、微泡、小泡、胶团、脂质复合物和/或脂质体的赋形剂的配方。纳米颗粒的例子包括聚合物纳米颗粒、金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、脂质纳米粒、糖粒子、蛋白纳米颗粒和肽纳米颗粒。
优选的组合物包含可以进一步协助增强所述组合物和/或所述寡核苷酸的靶向和/或递送至和/或进入肌肉和/或脑组织和/或对神经组织和/或细胞的至少一种赋形剂。细胞可以是肌肉细胞或神经细胞。
许多这些赋形剂是本领域已知的(例如参见Bruno,2011)且可以被分类为第一类型赋形剂。第一类型赋形剂的例子包括聚合物(例如聚乙烯亚胺(PEI)、聚丙烯亚胺(PPI)、葡聚糖衍生物、氰基丙烯酸丁酯(PBCA)、氰基丙烯酸己酯(PHCA)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、多胺(例如精胺、亚精胺、腐胺、尸胺)、壳聚糖、聚(酰胺基胺)(PAMAM)、聚(酯胺)、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、环糊精、透明质酸、多聚乙酰神经氨糖酸以及它们的衍生物)、树状聚合物(例如聚(酰胺基胺))、脂质{例如1,2-二油酰基-3-二甲基铵丙烷(DODAP)、二油酰基二甲基氯化铵(DODAC)、磷脂酰胆碱衍生物[例如1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基(glycero)-3-磷酸胆碱(DSPC)]、溶血磷脂酰胆碱衍生物[例如1-硬脂酰基-2-溶血-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(S-LysoPC)]、鞘磷脂、2-{3-[双-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基氨基}-N-双十四烷基(ditetracedyl)氨基甲酰基甲基乙酰胺(RPR209120)、磷酸甘油衍生物[例如1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油钠盐(DPPG-Na)、磷脂酸衍生物[1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷脂酸钠盐(DSPA)、磷脂酰乙醇胺衍生物[例如二油酰基-磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、2-二植烷酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DPhyPE)]、N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵(DOTMA)、1,3-二-油酰氧基-2-(6-羧基-精胺基)-丙基酰胺(DOSPER)、(1,2-二豆蔻酰氧基丙基-3-二甲基羟基乙基铵(DMRIE)、(N1-胆甾醇基氧基羰基-3,7-二氮杂壬烷-1,9-二胺(CDAN)、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)、1-棕榈酰基-2-油酸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、(b-L-精氨酰基-2,3-L-二氨基丙酸-N-棕榈基-N-油酰基-酰胺三盐酸盐(AtuFECT01)、N,N-二甲基-3-氨基丙烷衍生物[例如1,2-二硬脂酰基氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DSDMA)、1,2-二油酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DoDMA)、1,2-二亚油基氧基-N,N-3-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)、磷脂酰丝氨酸衍生物[1,2-二油酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DOPS)]、胆固醇}蛋白质(例如白蛋白、明胶、酰缺端胶原(atellocollagen))和肽(例如精蛋白、PepFects、NickFects、聚精氨酸、聚赖氨酸、CADY、MPG)。
另一种优选的组合物可以包含分类为第二类型赋形剂的至少一种赋形剂。第二类型赋形剂可以包含或含有本文所述的结合基团，以增强所述组合物和/或本发明的寡核苷酸靶向和/或递送至组织和/或细胞和/或进入组织和/或细胞，如例如肌肉或神经组织或细胞。两种类型的赋形剂可以在本文所确定的单一组合物中组合在一起。
本领域技术人员可以选择、组合和/或修改一种或多种上述或其它替代性的赋形剂和递送系统以配制并递送在本发明中使用的化合物。
本发明的这样的药物组合物可以在设定的时间以有效浓度向动物进行给药，优选哺乳动物。更优选的哺乳动物是人类。根据本发明使用的本文所定义的寡核苷酸或组合物可适合于向受本文所确定的疾病或病症影响的或具有患本文所确定的疾病或病症的风险的个体体内的细胞、组织和/或器官直接给药，并且可以直接在体内、离体或体外给药。给药可以通过全身性途径和/或肠胃外途径，例如静脉内、皮下、心室内、鞘内、肌内、鼻内、肠内、玻璃体内、脑内、硬膜外或口服途径。
优选地，本发明的此种药物组合物可以被封装为乳剂、悬浮剂、丸剂、片剂、胶囊剂或软凝胶剂的形式以用于口服递送，或者被封装为气雾剂或干粉的形式以递送至呼吸道和肺部。
在一个实施方式中，本发明的寡核苷酸可以与已知用于治疗所述疾病的另一种化合物一起使用。这样的其它化合物可用于减缓疾病的进展、用于降低异常行为或动作、用于减少肌肉组织发炎、用于改善肌肉纤维和/或神经元功能、完整性和/或存活力和/或改善、提高或恢复心脏功能。例子是但不限于类固醇(优选(葡萄糖)皮质类固醇)、ACE抑制剂(优选培哚普利(perindopril))、血管紧张素II 1型受体阻断剂(优选氯沙坦)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)抑制剂、TGF抑制剂(优选核心蛋白聚糖)、人类重组二聚糖、mIGF-1源、肌肉生长抑制素抑制剂、甘露糖-6-磷酸酯、丹曲林、常山酮、抗氧化剂、离子通道抑制剂、蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂(优选PDE5抑制剂，例如西地那非或他达拉非、和/或PDE10A抑制剂和/或MP-10)、L-精氨酸、多巴胺受体阻滞剂、金刚烷胺、四苯嗪、辅酶Q10、抗抑郁剂、抗精神病药、抗癫痫药、通用情绪稳定剂、ω-3-脂肪酸、一水合肌酸、KMO抑制剂(犬尿氨酸单加氧酶)(如CHDI246)或者HDAC4抑制剂(如PBT2)。此类组合使用可以是顺次使用：每个组分以不同的组合物给药。替代地，每种化合物可以单一组合物而一起使用。
用途
在进一步的方面，提供了先前章节中所描述的组合物或寡核苷酸用作药物或疗法的一部分或其中所述寡核苷酸发挥其在细胞内的活性的应用的用途。
优选地，本发明的寡核苷酸或组合物用作药物或疗法的一部分以预防、延缓、治愈、改善和/或治疗人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍。人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍优选为神经肌肉的遗传障碍，更优选如本文先前所确定的疾病。
方法
在进一步的方面，提供了一种用于在个体中、在所述个体的细胞、组织或器官中预防、治疗、治愈、缓解和/或延缓先前章节中定义的病症或疾病的方法。该方法包含向所述个体或有此需要的受试者给予本发明的寡核苷酸或组合物。
根据本发明所述的方法，其中本文所定义的寡核苷酸或组合物可适合于给药至受任何本文所定义的疾病影响的或处于患所述疾病的风险的个体体内的细胞、组织和/或器官中，且可以体内、离体或体外给药。有需求的个体或受试者优选为哺乳动物，更优选人类。
在进一步的方面，提供了一种用于诊断的方法，其中本发明的寡核苷酸被提供有放射性标记或荧光标记。在本方法中，本发明的寡核苷酸可以用作原位探针以检测来自受试者的样品中的病灶(foci)(由重复体扩展产生的RNA/蛋白质聚集体)。所述样品包含来自所述受试者的细胞。
在一个实施方式中，在本发明的方法中，寡核苷酸或组合物的浓度为0.01nM-1μM。更优选地，所使用的浓度为0.05-500nM、或0.1-500nM、或0.02-500nM、或0.05-500nM，甚至更优选1-200nM。
本发明所述的寡核苷酸或组合物的剂量范围优选地是基于临床试验中的上升剂量研究(体内使用)来进行设计的，其存在严格的协议要求。本文所定义的寡核苷酸可以0.01-200mg/kg或0.05-100mg/kg或0.1-50mg/kg或0.1-20mg/kg、优选0.5-10mg/kg的剂量来使用。
本发明所述的寡核苷酸或组合物的剂量范围也可以下列剂量来使用：
100-300μg/周，总共8-12针剂或
150-250μg/周，总共9-11针剂或
200μg/周，总共11针剂或
10-350μg/天，持续两周或
50-250μg/天，持续两周或
100-200μg/天，持续两周或
20-80μg/天，持续两周或
200-320μg/天，持续两周或
320μg/天，持续两周或
30μg/天，持续两周。
如上给出的寡核苷酸或组合物的浓度或剂量的范围是体外或离体用途的优选浓度或剂量。本领域技术人员可以理解，依赖于所使用的寡核苷酸的同一性、待治疗的靶细胞、基因靶及其表达水平、所使用的培养基和转染及培养条件，所使用的寡核苷酸的浓度或剂量可以进一步变化并且可以需要的任何进一步的优化。
在本文件中，动词“包含”及其变型(conjugation)是在其非限制性意义上来使用的，是指包括接着该措词的项目，但不排除没有具体提到的项目。动词“包含”与动词“具有”是同义的，除非另有说明。此外，动词“由……组成”可以替代为“基本上由……组成”，是指本文所定义的寡核苷酸或组合物除了所具体确定的组分之外可以包含额外的组分，所述额外的组分不会改变本发明的独特特征。另外，通过不定冠词“一”或“一种”提到的要素不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文中清楚地要求有且仅有一个所述要素。因此，不定冠词“一”或“一种”通常是指“至少一种/个”。
本文所确定的每个实施方式均可以组合在一起，除非另有说明。本说明书中所引用的所有专利和参考文献均通过引用以其整体并入本文。
定义
在整个本申请中，措词“结合(bind)”、“靶向(target)”、“杂交(hybridize)”在反义寡核苷酸的上下文中使用时可以交替使用，该反义寡核苷酸与本文中所确定的前-mRNA的一部分反向互补。在本发明的上下文中，“杂交”和“结合”是在生理条件下在细胞中使用的，优选人类细胞，除非另有说明。
本文中使用的“杂交(hybridization)”是指互补的寡聚化合物(例如反义化合物和它的靶核酸)的配对。虽然不限定于特定的机理，但是配对的最常见的机理涉及互补的核苷或核苷酸碱基(核苷碱基)之间的氢键，其可以是Watson-Crick、Hoogsteen或反向的Hoogsteen氢键。例如，天然碱基腺嘌呤核苷碱基互补于天然核苷碱基胸腺嘧啶、5-甲基尿嘧啶和尿嘧啶，它们通过形成氢键进行配对。天然碱基鸟嘌呤核苷碱基互补于天然碱基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶。杂交可以发生在不同的情况下。特别地，本发明的寡核苷酸与靶向的前-mRNA的杂交可发生在不同的情况下。类似地，本发明的寡核苷酸与靶向的前-mRNA的结合可以发生在不同的情况下。优选地，所述杂交或所述结合是在生理条件下在细胞中进行评估的，更优选在人类细胞中。本发明的寡核苷酸优选地说是能结合至或能够结合至或能杂交或能够杂交，当所述结合或杂交发生在生理条件下的细胞中，优选人类细胞。
本文中使用的“核苷酸”是指进一步包含修饰的或未修饰的磷酸酯连接基团或者非磷酸酯核苷间连键的核苷。
本文中使用的“核苷酸类似物”或“核苷酸等同物”是指相对于天然存在于RNA中的核苷酸(如A、C、G和U)而言包含至少一个修饰的核苷酸。这样的修饰可以是核苷间连键修饰和/或糖修饰和/或碱基修饰。
本文中使用的“单体”是指寡聚或聚合化合物的合成中的前体。另外，处于此种寡聚或聚合化合物中的单体单元或残基也包含在术语“单体”中。因此，“单体”和“核苷酸残基”在整个说明书中可以互换使用。在本发明的上下文中，单体优选核苷酸。欲并入本发明所述的寡核苷酸中的优选的单体是包含2’-O-甲基取代基、硫代磷酸酯核苷间连键和5-甲基嘧啶和/或2,6-二氨基嘌呤核苷碱基的核苷酸。
本文中使用的“核苷碱基(nucleobase)”是指核苷的杂环碱基部分。核苷碱基可以是天然存在的或可以是经修饰的并因此包括但不限于腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶及它们的类似物(例如5-甲基胞嘧啶)。在某些实施方式中，核苷碱基可以包含能够氢键键合于另一种核酸的碱基的任何原子或原子团。
本文中使用的“Tm”是指解链温度，其为双链体核酸的两条链分离时的温度。Tm经常被用作双键体稳定性或反义化合物对互补的RNA分子的结合亲和力的量度。
本文中使用的“2'-修饰的”或“2'-取代的”是指包含在2’位包含除了H或OH之外的取代基的戊糖的核苷。2'-修饰的核苷包含但不限于双环核苷，其中连接糖环的两个碳原子的桥连接糖环的2’碳和另一个碳；和具有非桥接2’-取代基(例如烯丙基、氨基、叠氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基)的核苷。2’-修饰的核苷可以进一步包含其它修饰，例如在糖和/或在核苷碱基的其它位置。
本文中使用的“2’-O-Me”、“2'-OMe”或“2'-OCH3”或“2'-O-甲基”各自指代包含糖的核苷，该糖在糖环的2’位上包含-OCH3基团。
本文中使用的“MOE”或“2'-MOE”或“2'-OCH2CH2OCH3”或“2'-O-甲氧基乙基”各自指代包含在糖环的2’位上含有-OCH2CH2OCH3基团的核苷。
本文中使用的术语“腺嘌呤类似物”是指化学修饰的嘌呤核苷碱基，当并入到寡聚物中时，其能够与RNA或DNA的互补链的胸腺嘧啶或尿嘧啶形成碱基对。优选地，此种碱基对是Watson-Crick碱基对，但是其类似物和轻微的偏差在本发明的上下文中也被认为是允许的。
本文中使用的术语“尿嘧啶类似物”是指化学修饰的嘧啶核苷碱基，当并入到寡聚物中时，其能够与RNA或DNA的互补链的腺嘌呤形成碱基对。优选地，此种碱基对是Watson-Crick碱基对，但是其类似物和轻微的偏差在本发明的上下文中也被认为是允许的。
本文中使用的术语“胸腺嘧啶类似物”是指化学修饰的嘧啶核苷碱基，当并入到寡聚物中时，其能够与RNA或DNA的互补链的腺嘌呤形成碱基对。优选地，此种碱基对是Watson-Crick碱基对，但是其类似物和轻微的偏差在本发明的上下文中也被认为是允许的。
本文中使用的术语“胞嘧啶类似物”是指化学修饰的嘧啶核苷碱基，当并入到寡聚物中时，其能够与RNA或DNA的互补链的鸟嘌呤形成碱基对。例如，胞嘧啶类似物可以是5-甲基胞嘧啶。优选地，此种碱基对是Watson-Crick碱基对，但是其类似物和轻微的偏差在本发明的上下文中也被认为是允许的。
本文中使用的术语“鸟嘌呤类似物”是指化学修饰的嘌呤核苷碱基，当并入到寡聚物中时，其能够与RNA或DNA的互补链的胞嘧啶形成碱基对。优选地，此种碱基对是Watson-Crick碱基对，但是其类似物和轻微的偏差在本发明的上下文中也被认为是允许的。
本文中使用的术语“鸟苷”是指包含鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物核苷碱基的核苷或糖修饰的核苷。
本文中使用的术语“尿苷”是指包含尿嘧啶或尿嘧啶类似物核苷碱基的核苷或糖修饰的核苷。
本文中使用的术语“胸苷”是指包含胸腺嘧啶或胸腺嘧啶类似物核苷碱基的核苷或糖修饰的核苷。
本文中使用的术语“胞苷”是指包含胞嘧啶或胞嘧啶类似物核苷碱基的核苷或糖修饰的核苷。
本文中使用的术语“腺苷”是指包含腺嘌呤或腺嘌呤类似物核苷碱基的核苷或糖修饰的核苷。
本文中使用的“寡核苷酸”是指包含多个连接的核苷的化合物。在某些实施方式中，所述多个核苷中的一个或多个是经修饰的。在某些实施方式中，寡核苷酸包含一个或多个核糖核苷(RNA)和/或脱氧核糖核苷(DNA)。
本文中使用的“核苷间连键”是指相邻核苷之间的共价键。核苷间连键可以是天然存在的核苷间连键(即3'至5'磷酸二酯键)或经修饰的核苷间连键。
本文中使用的“经修饰的核苷间连键”是指除了天然存在的核苷间连键之外的任何核苷间连键。
本文中使用的“主链”是指交替糖部分和核苷间连键的链，如同在寡核苷酸中产生的一样。本发明的寡核苷酸包含至少一个二硫代磷酸酯核苷间连键，但是应当理解的是在主链中可以存在更多个主链修饰，如糖修饰和/或核苷间连键修饰。
本文中使用的“寡聚化合物”是指包含两个或更多个子结构的聚合结构。在某些实施方式中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些实施方式中，寡聚化合物是单链寡核苷酸。在某些实施方式中，寡聚化合物是包含两个寡核苷酸的双链双链体。在某些实施方式中，寡聚化合物是包含一个或多个结合物基团和/或末端基团的单链或双链寡核苷酸。
本文中使用的“结合物”是指结合至寡核苷酸和寡聚化合物的原子或原子团。一般来说，结合物基团改变它们所连接的化合物的一种或多种性质，包括但不限于药效学、药代动力学、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除。结合基团常规地用于化学领域并且直接连接至或通过任选的连接部分或连接基团而连接至母体化合物，例如寡聚化合物。在某些实施方式中，结合物基团包含但不限于嵌入剂类、报告分子类、多胺类、聚酰胺类、聚乙二醇类、硫醚类、聚醚类、胆固醇类、硫代胆固醇类、胆酸部分、叶酸、脂质类、磷脂类、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素类、罗丹明类、香豆素类和染料类。在某些实施方式中，结合物是末端基团。在某些实施方式中，结合物连接至寡核苷酸的3’或5’末端核苷或内部核苷。
本文中使用的“结合物连接基团”是指用于将结合物连接至寡核苷酸或寡聚化合物的任何原子或原子团。连接基团或双官能连接部分(如本领域中公知的那些)适合于本发明。
本文中使用的“反义化合物”是指寡聚化合物，它的至少一部分至少部分地互补于或至少部分地定向至靶核酸，与该靶核酸杂交并且调节所述靶核酸的活性、加工和表达。
本文中使用的“表达”是指基因最终产生蛋白质的过程。表达包括但不限于转录、剪接、转录后修饰和翻译。
本文中使用的“反义寡核苷酸”是指反义化合物，其为寡核苷酸。
本文中使用的“反义活性”是指可归因于反义化合物与它的靶核酸的杂交的任何可检测的和/或可测量的活性。在某些实施方式中，此种活性可以是核酸或蛋白质的量的增加或减少。在某些实施方式中，此种活性可以是核酸或蛋白质的剪接变体的比例的改变。反义活性的检测和/或测量可以是直接的或间接的。在某些实施方式中，反义活性是通过观察细胞或动物中的表形变化来评估的。
本文中使用的“靶核酸”是指任何核酸分子，其表达、量或活性通过通过反义化合物来进行调节。在某些实施方式中，靶核酸是DNA或RNA。在某些实施方式中，靶RNA是miRNA、mRNA、前-mRNA、非编码RNA、或天然反义转录物。例如，所述靶核酸可以是细胞基因(或由该基因转录的mRNA)，其表达与特定的病症或疾病状态相关联。
本文中使用的“靶mRNA”是指编码蛋白质的预选的RNA分子。
本文中使用的“靶向(targeting)”或“靶向(targeted to)”是指反义化合物与特定的靶核酸分子或靶核酸分子中的核苷酸的特定区域的缔合。如果反义化合物充分地反向互补于靶核酸以允许在生理条件下的杂交，该反应义化合物即靶向该靶核酸。在本上下文中，“充分地反向互补”可以是至少90％、95％、97％、99％或100％地与所述被靶向的核酸分子反向互补。
本文中使用的“靶位点”是指反义化合物结合的靶核酸的区域。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的3’非翻译区内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的5'非翻译区内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的编码区内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的外显子内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的内含子内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的miRNA靶位点内。在某些实施方式中，靶位点至少部分地处于RNA分子的重复区内。
本文中使用的“靶蛋白质”是指一种蛋白质，其表达由反义化合物调节。在某些实施方式中，靶蛋白质是由靶核酸编码的。在某些实施方式中，靶蛋白质的表达还受到靶核酸的影响。
在提及核苷碱基时本文中使用的“互补性”是指能够与另一种核苷碱基进行碱基配对的核苷碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方式中，互补的核苷碱基是指熊包与其靶核酸的核苷碱基进行碱在配对的反义化合物的核苷碱基。例如，如果反义化合物的某个位置的核苷碱基能够与靶核酸的某个位置的核苷碱基进行氢键键合，那么该寡核苷酸和该靶核酸之间的氢键的位置即被视为在所述核苷碱基对处是互补的。包含某些修饰的核苷碱基可以维持与对应物核苷碱基配对的能力，并因此仍然能够具有核苷碱基互补性。
在提及核苷碱基时本文中使用的“非互补的”是指彼此不形成氢键或以其它方式支持杂交的一对核苷碱基。
在提及连接的核苷、寡核苷酸或核酸时本文中使用的“互补的”是指一种寡聚化合物通过核苷碱基互补性杂交至另一种寡聚化合物或核酸的能力。在某些实施方式中，当反义化合物及其靶的各自分子中有足够数目的对应位置被核苷碱基(该核苷碱基能够相互键合，以允许所述反义化合物与所述靶之间的稳定缔合)所占据时，那么该反义化合物与其靶是彼此互补的。本领域技术人员能够认识到，包括错配序列(mismatch)是可能的，而不会消除所述寡聚化合物保持缔合的能力。因此，本文描述的反义化合物可以包含多达约约20％的错配的核苷酸(即，没有核苷碱基互补于靶的相应核苷酸)。优选地，所述反义化合物含有不超过约15％、更优选不超过约10％、最优选不超过5％的错配序列或无错配序列。其余的核苷酸是核苷碱基互补的或以其它方式不干扰杂交的(例如，通用碱基)。本领域普通技术人员能够认识到，本文提供的化合物至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％互补于靶核酸或反向互补于靶核酸。
本文中使用的“调节(modulation)”是指与调节之前的功能或活性相比时，功能或活性的数量或质量的微扰。例如，调节包括基因表达的变化，或者增加(刺激或诱导)或者减少(抑制或降低)。作为进一步的例子，表达的调节可以包括微扰前-mRNA加工的剪接位点的选择，导致与未微扰的条件相比的特定剪接变体的存在数量的变化。作为进一步的例子，调节包括微扰蛋白质的翻译。
本文中使用的“基序(motif)”是指寡聚化合物或其区域中的修饰模式。基序可以由在寡聚化合物的某些核苷和/或某些连接基团处的修饰来定义。
本文中使用的“相同的修饰”是指相对于天然存在的分子而言，彼此相同的修饰，包括没有修饰(absence of modification)。因此，例如，两个未经修饰的DNA核苷具有“相同的修饰”，尽管所述DNA核苷是未经修饰的。
在提及核苷或“类型”的核苷时本文中所使用的“修饰的类型”是指核苷的修饰并且包括经修饰的和未经修饰的核苷。相应地，除非另有说明，“具有第一类型修饰的核苷”可以是未经修饰的核苷。
本文中使用的“药用盐”是指活性化合物的盐，其保留了该活性化合物的所需生物活性并且没有向其赋予不需要的毒理学效应。
本文中使用的术语“独立地(independently)”是指每次出现在所要求保护的寡核苷酸中的重复体变量均是独立于彼此而选择的。例如，可以选择每个重复体变量使得(i)每个所述重复体变量均相同、(ii)两个或更多个相同、或(iii)每个所述重复体变量可以不同。
通用的化学定义
本文中使用的“烷基”是指饱和直链或支链的烃取代基或基团，典型地含有多达二十四个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基典型地包括1-24个碳原子，更典型地为1-12个碳原子(C1-C12烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-C6烷基)。本文中使用的术语“低级烷基”包括1-6个碳原子(C1-C6烷基)。本文中使用的烷基可以可选地含有一个或多个另外的取代基。
本文中使用的“烯基”是指直链或支链的烃链基团或取代基，典型地含有多达二十四个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-l-基、二烯(如1,3-丁二烯基)等。烯基典型地包括2-24个碳原子，更典型地为2-12个碳原子，更优选2-6个碳原子。本文中使用的烯基可以可选地含有一个或多个另外的取代基。
本文中使用的“炔基”是指直链或支链的烃基或取代基，典型地含有多达二十四个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键。炔基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基典型地包括2-24个碳原子，更典型地为2-12个碳原子，更优选2-6个碳原子。本文中使用的炔基可以可选地含有一个或多个另外的取代基。
本文中使用的“氨基烷基”是指氨基取代的烷基基团或取代基。这个术语旨在包括在任何位置具有氨基取代基的C1-C12烷基并且其中该氨基烷基通过其烷基部分连接至母体分子。所述氨基烷基的烷基和/或氨基部分可以可选地进一步取代有另外的取代基。
本文中使用的“脂肪族的(aliphatic)”是指直链或支链的烃基或取代基，典型含有多达二十四个碳原子，其中任意两个碳原子之间的饱和度是单、双或三键。脂肪族的基团优选地含有1-24个碳原子，更典型地为1-12个碳原子，更优选1-6个碳原子。脂肪族的基团的直链或支链可以被一个或多个杂原子(包括氮、氧、硫和磷)中断。此种被杂原子中断的脂肪族的基团包括但不限于聚烷氧基类(例如聚亚烷基二醇)、聚胺类和聚亚胺类。本文中使用的脂肪族的基团可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“脂环族(alicyclic)”或“脂环(alicyclyl)”是指环基团或取代基，其中该环体系是脂肪族的。该环体系可以包含一个或多个环，其中至少一个环是脂肪族的。优选的脂环族部分包括在环中具有5-9个碳原子的环。本文所用的脂环族基团可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“烷氧基”是指包含烷基和氧原子的基团或取代基，其中该烷氧基通过其氧原子连接至母体分子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。本文中使用的烷氧基可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“卤代(halo)”、“卤代物(halide)”和“卤素(halogen)”是指选自于氟、氯、溴和碘的原子、基团或取代基。
本文中使用的“芳基”和“芳香族的”是指包含具有一个或多个芳香族环的单环或多环碳环体系的基团或取代基。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基(idenyl)等。优选的芳环体系在一个或多个环中具有5-20个碳原子。本文中使用的芳基可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“芳烷基”和“芳基烷基”是指包含烷基和芳基的基团或取代基，其中，该芳烷基或芳基烷基通过其烷基部分连接至母体分子。例子包括但不限于苄基、苯乙基等。本文中使用的芳烷基可以可选地含有连接到形成所述基团或取代基的烷基、芳基或两部分的另外的取代基。
本文中使用的“杂环基”是指包含包括至少一个杂原子并且是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的单环或多环环体系的基团或取代基，因此包括杂芳基。杂环基也指包括稠合环体系部分，其中所述稠和环的一个或多个含有至少一个杂原子并且其它环可以含有一个或多个杂原子或任选的不含有杂原子。杂环基团典型地包括从硫、氮或氧中选择的至少一个原子。杂环基团的例子包括[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃等。本文中使用的杂环基团可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“杂芳基”和“杂芳香族的”是指包含单环或多环芳香环、环体系或稠环体系的基团或取代基，其中至少一个所述环是芳香族的并且包括一个或多个杂原子。杂芳基还指包括稠环体系，该稠环体系包括其中一个或多个稠和的环不含有杂原子的体系。杂芳基典型地包括从硫、氮或氧中选择的一个环原子。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。杂芳基团或取代基可以直接或通过连接部分(例如脂肪族基团或杂原子)连接到母体分子。本文所用的杂芳基可可选地包含另外的取代基。
本文中使用的“杂芳基烷基”是指包含如先前定义的杂芳基和烷基部分的基团或取代基，其中所述杂芳基烷基通过其烷基部分连接至母体分子。例子包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基、萘啶基丙基等。本文所使用的杂芳基烷基可以在所述杂芳基或烷基部分的一个或两个上可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“单环或多环”是指任何的环体系(例如单一的环或具有稠合或连接的环的多环体系)，并且是指包括个别地从脂肪族的、脂环族的、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳香族的和杂芳基烷基中选择的单一及混合的环体系。这样的单环和多环结构可以含有具有均匀或变化的饱和度的环，包括完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的环。每个环均可以包含选自于C、N、O和S的环原子以产生杂环环以及仅包含C环原子的环。杂环和全碳环可以存在于混合基序中，如例如苯并咪唑，其中所述稠环体系中的一个环仅具有碳环原子而另一个环具有两个氮原子。所述单环或多环结构可以进一步取代有取代基，如例如，邻苯二甲酰亚胺具有连接至所述环中的一个的两个氧代基团(＝O)。在另一方面，单环或多环结构可以直接通过环原子、通过取代基或双官能连接部分而连接到母体分子。
本文中使用的“酰基”是指包含羰基部分(C＝O或-C(O)-)和进一步的取代基X的基团或取代基，其中所述酰基通过其羰基部分连接至母体分子。就其本身而论，酰基形式上是通过从有机酸上除去羟基而获得的并且具有通式-C(O)-X，其中X为典型的脂肪族的、脂环族的或芳香族的。术语“酰基”还指包括具有通式-Y(O)n-X的杂酰基团或取代基，其中X如上所定义并且Y(O)n是典型的磺酰基、亚硫酰基或磷酸酯。酰基的例子包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳香族磷酸酯、脂肪族磷酸酯等。本文所使用的酰基可以可选地含有另外的取代基。
本文中使用的“取代基”和“取代基基团”包括典型地加入到其它取代基或母体化合物以增强所述的性质或得到所需的效果的基团。取代基基团可以被保护或未被保护并且可以连接至母体化合物中的一个可用位点或许多个可用位点。取代基基团也可以进一步取代有其它取代基基团并且可以直接或通过连接基团(例如烷基或烃基)连接至母体化合物。本文中，“烃基(hydrocarbyl)”是指包含C、O和H的任何基团。包括的是具有任何饱和度的直链、支链和环状基团。此种烃基可以包括选自于N、O和S中的一个或多个杂原子并且可以进一步取代有一个或多个取代基。
除非另有说明，术语“被取代的”或“可选地被取代的”是指任何下列取代基的(任选的)存在：卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、酰基(-C(O)Raa)、羧基(-C(O)O-Raa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧代基(-O-Raa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-NRbbRcc)、亚氨基(＝NRbb)、酰胺基(-C(O)NRbbRcc或-N(Rbb)C(O)Raa)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、脲基(-OC(O)NRbbRcc或-N(Rbb)C(O)ORaa)、脲基(-N(Rbb)C(O)NRbbRcc)、硫脲基(-N(Rbb)C(S)NRbbRcc)、胍基(-N(Rbb)C(＝NRbb)NRbbRcc)、脒基(-C(＝NRbb)NRbbRcc或-N(Rbb)C(NRbb)Raa)、硫醇基(-SRbb)、亚硫酰基(-S(O)Rbb)、磺酰基(-S(O)2Rbb)、磺酰氨基(-S(O)2NRbbRcc或-N(Rbb)S(O)2Rbb)以及结合基团。本文中，每个Raa、Rbb和Rcc独立地是H、可选地连接的化学官能团或另外的取代基(优选但不限于选自于由H、烷基、烯基、炔基、脂肪族基、烷氧基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、脂环族基、杂环和杂芳基烷基组成的组)。本文所述的化合物中选择的取代基存在于一个递归度。
在本上下文中，“递归取代基”是指取代基可以引用其本身的另一个实例。由于这样的取代基的递归性质，理论上，在本发明中可以存在巨大的数量。药物化学和有机化学领域的普通技术人员了解，这类取代基的总数受到预定化合物的所需性质的合理限制。例如而非限制的，此类性质包括物理性质(如分子量、溶解度或log P)、应用性质(如针对预定靶的活性)和实用性质(如易于合成)。
递归取代基(recursive substituent)是本发明的一个预期方面。药物化学和有机化学领域的普通技术人员了解这样的取代基的通用性。根据递归取代基存在于本发明中的程度，总数可以通过如上所述来确定。
本文中在指示特定单元的数目范围中使用的零(0)是指该单元可以不存在。例如，包含0-2个特定基序的区的寡聚化合物是指该寡聚化合物可以包含一个或两个具有所述特定基序的区、或者该寡聚化合物可以不具有任何具有所述特定基序的区。在分子的内部部分不存在的情况下，位于该不存在部分的侧翼的部分直接彼此结合。同样地，本文中使用的“无/均不”是指不存在某些特征。
本文中使用的“类似物”或“衍生物”是指化合物或部分在结构上相似于母体化合物，但是在元素组成上不同于母体化合物，而与该化合物是如何制得的无关。例如，类似物或衍生化合物不需要以母体化合物作为化学原料来制成。
下列实施例仅供说明之用，而并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
附图说明
图1和图2.(XYG)7(其中X＝5-甲基胞嘧啶且Y＝U(PS659SEQ ID NO:90；来源于SEQID NO:2))和(XYG)7(其中X＝C且Y是5-甲基尿嘧啶(PS661SEQ ID NO:97；来源于SEQ IDNO:3))的体外活性测定。以增加的浓度(0.5-200nM)将PS659(1)和PS661(2)转染至HD成纤维细胞(GM04022)中。使用RT-PCR和芯片实验室分析(lab-on-a-chip analysis)确定功效和选择性。将扩展的((CAG)44)和健康的((CAG)18)HTT转录物的沉默与模拟样品中的相对HTT转录物水平进行比较。除了模拟品(n＝3)之外，对于所有的AON，n＝2。
图3a-图3d.PS659((XYG)7(其中X＝5-甲基胞嘧啶且Y＝U；SEQ ID NO:2)在转基因HD大鼠模型中的体内效力。转基因HD大鼠((CAG)51重复体)在18周的时间内接受15次脑室内注射PS659(SEQ ID NO:90，来源于SEQ ID NO:2)，最后的剂量为200μg每次注射，对照HD大鼠仅接受赋形药。在最后一次注射后的一周将大鼠杀死。从所有的大鼠中分离出组织并且使用Q-RT-PCR分析来确定HTT水平。与对照相比，在PS659治疗后的(A)皮层、(B)海马区、(C)嗅球和(D)丘脑中发现了降低水平的HTT转录物。
具体实施方式
表1.AON的一般结构。X＝C或5-甲基胞嘧啶，Y＝U或5-甲基尿嘧啶，Z＝A或2,6-二氨基嘌呤，I＝肌苷且Q＝脱碱基单体。
注：具有SEQ ID NO:4-69或216-219的所有的AON均包含选自5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶和2,6-二氨基嘌呤中的至少一个碱基修饰。
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表2.AON的一般结构。所有的AON均为2’-O-甲基硫代磷酸酯AON，其中C是5-甲基胞嘧啶，U是5-甲基尿嘧啶，A是2,6-二氨基嘌呤，I是肌苷且Q是脱碱基单体。
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实施例1
介绍
通过减少长度或改善合成和/或纯化工序，所选择的反义寡核苷酸(AON)化学的特定特征可至少部分地增强产品的结合亲和力和稳定性、增强活性、提高安全性和/或降低成本。本实施例描述了设计用于靶向HD成纤维细胞中的HTT转录物中的扩展的(CAG)n重复体的AON在体外的活性的比较分析，并且包括具有5-甲基胞嘧啶的AON(XYG)7(其中X是5-甲基胞嘧啶且Y＝U，也被确定为SEQ ID NO:90(且来源于SEQ ID NO:2))或具有5-甲基尿嘧啶的AON(XYG)7(其中X＝C且Y＝5-甲基尿嘧啶，也被确定为SEQ ID NO:97(且来源于SEQ ID NO:3))。
材料和方法
细胞培养.在具有15％热灭活的胎牛血清(FBS)(Clontech,Palo Alto USA)、1％Glutamax(Gibco)和100U/ml青霉素/链霉素(P/S)(Gibco)的最低必需培养基(MEM)(GibcoInvitrogen,Carlsbad,USA)中，在37℃和5％CO2下培养源自患者的HD成纤维细胞(GM04022)(购自Coriell Cell Repositories,Camden,USA)。
寡核苷酸.AON是完全2’-O-甲基硫代磷酸酯修饰的：PS659：(XYG)7，其中X是5-甲基胞嘧啶且Y＝U，也被确定为SEQ ID NO:90(且来源于SEQ ID NO:2)，和PS661：(XYG)7，其中X＝C且Y＝5-甲基尿嘧啶，也被确定为SEQ ID NO:97(且来源于SEQ ID NO:3)。
转染.使用复合有PEI的AON(2μL每μg AON，在0.15M NaC l中)对细胞进行转染。将处于具有5％FBS的MEM培养基中的AON-PEI复合物加入到细胞中至最终的AON浓度为0.5-200nM。4小时之后补充新鲜的培养基，并且在24小时之后分离出RNA。
RNA分离.使用Aurum总RNA小型试剂盒(Bio-Rad,Hercules,CA)根据制造商的方案从培养的细胞中分离出RNA。
RT-PCR和芯片实验室分析.使用SuperScript第一链合成系统(Invitrogen)以20μL的总体积用随机六聚体将约200ng RNA进行cDNA合成。使用HTT的引物(横跨CAG重复体)和β-肌动蛋白进行PCR。PCR程序以在95℃下4分钟的初始变性为起始，其次是35个循环的在94℃下30秒变性、在60℃下30秒退火、在72℃下45秒延伸，随后在72℃下进行7分钟的最后延伸步骤。芯片实验室是使用Agilent DNA 1000试剂盒在Agilent 2100生物分析仪(AgilentTechnologies,Waldbronn,Germany)上进行的。相对于未转染的转录物水平对β-肌动蛋白水平的表达水平进行归一化。使用了下列引物：
HTT正向：5’-ATGGCGACCCTGGAAAAGCTGAT-3’(SEQ ID NO:70)
HTT反向：5’-TGAGGCAGCAGCGGCTG-3’(SEQ ID NO:71)
β-肌动蛋白正向：5’-GGACTTCGAGCAAGAGATGG-3’(SEQ ID NO:72)
β-肌动蛋白反向：5’-AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3’(SEQ ID NO:73)
结果
PS659(SEQ ID NO:90，来源于SEQ ID NO:2)和PS661(SEQ ID NO:97，来源于SEQID NO:3)均高度有效并且以剂量依赖的方式减少了HD成纤维细胞中的HTT转录物(图1、图2)。两个AON也都显示出了对具有扩展的CAG重复体的等位基因的偏好。与PS661(SEQ IDNO:97，来源于SEQ ID NO:3)(最强的效果在20nM)(图2)相比，PS659(SEQ ID NO:90，来源于SEQ ID NO:2)更加有效并且在较低的浓度下更具等位基因特异性(最强的效果在5nM)(图1)。
实施例2
介绍
在体外研究中，PS659(XYG)7(其中X是5-甲基胞嘧啶且Y＝U，也被确定为SEQ IDNO:90(来源于SEQ ID NO:2))被选定为最有效且最安全的候选物。本实施例描述了在一系列直接脑室注射后，其在转基因HD大鼠模型中活性。
材料和方法
动物.转基因HD大鼠携带有在原生鼠亨廷顿启动子的控制下被截短的具有51个CAG重复体的亨廷顿cDNA片段。在886bp大鼠亨廷顿启动子的控制下，所表达的基因产物为约75kDa，对应于22％的全长亨廷顿(相应于外显子1-16，cDNA位置324–2321，氨基酸位置1-709/825)(von
Figure BDA0001895153380000741
S.等)。所有的动物实验均获得了Maastricht University,Maastricht的机构动物护理和使用委员会的批准。
寡核苷酸.PS659(XYG)7(其中X是5-甲基胞嘧啶且Y＝U，也被确定为SEQ ID NO:90(来源于SEQ ID NO:2))是完全2’-O-甲基硫代磷酸酯修饰的AON。
体内治疗.在18周中，转基因HD大鼠接受15次最终剂量为200μg PS659(也被确定为SEQ ID NO:90(来源于SEQ ID NO:2))的脑室内注射。对照HD大鼠仅接受赋形药。在最后一次注射的一周后将大鼠杀死。
RNA分离.使用RNA-Bee试剂(Tel Test,Inc)从脑组织中分离出RNA。简言之，通过添加RNA-Bee(50mg组保/mL RNA-Bee)并且使用MagNA Lyser仪器(Roche)进行均质化，在MagNA Lyser仪(Roche)中均质组织样品。将裂解物转移到新的管中，加入氯仿(SIGMA)(0.2mL每mL RNA-Bee)，混合，在冰上培育5分钟并且在4℃、在13,000rpm下离心15分钟。收集上层水相并且加入等体积的异丙醇(SIGMA)，随后在4℃下培育1小时，并且离心(13,000rpm,15min,4℃)。使用70％(v/v)乙醇(BioSolve)洗涤RNA沉淀物，风干并溶解于MilliQ中。
定量RT-PCR分析.使用SuperScript第一链合成系统(Invitrogen)以20μL的总体积用随机六聚体将约200ng进行cDNA合成。随后，在iQTM
Figure BDA0001895153380000742
Green Supermix(Bio-Rad)的存在下，根据标准工序将3μL的1/40cDNA稀释制剂用于定量PCR分析中。定量PCR引物是基于NCBI数据库序列信息来设计的。通过DNA测序来确认产物同一性。将Rab2和YWHAZ的信号用于归一化。使用了下列引物：
大鼠Htt-F：5’-CGCCGCCTCCTCAGCTTC-3’(SEQ ID NO:74)
大鼠Htt-R：5’-GAGAGTTCCTTCTTTGGTCGGTGC-3’(SEQ ID NO:75)
Rab2-F：5’-TGGGAAACAGATAAAACTCCAGA-3’(SEQ ID NO:76)
Rab2-R：5’-AATATGACCTTGTGATAGAACGAAAG-3’(SEQ ID NO:77)
YWHAZ-F：5’-AAATGAGCTGGTGCAGAAGG-3’(SEQ ID NO:78)
YWHAZ-R：5’-GGCTGCCATGTCATCGTAT-3’(SEQ ID NO:79)
结果
当与盐水治疗的大鼠相比时，PS659(也被确定为SEQ ID NO:90或来源于SEQ IDNO:2)降低了皮层(图3a)、海马区(图3b)、嗅球(图3c)以及丘脑(图3d)中的转基因Htt转录物的水平。这些结果表明，在直接脑室内注射后，PS659(也被确定为SEQ ID NO:90或来源于SEQ ID NO:2)在体内是有效的。
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atggcgaccc tggaaaagct gat 23
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tgaggcagca gcggctg 17
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
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ggacttcgag caagagatgg 20
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<212> DNA
<213> 人工
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<223> 引物
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<223> 引物
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cgccgcctcc tcagcttc 18
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<212> DNA
<213> 人工
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<223> 引物
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gagagttcct tctttggtcg gtgc 24
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<212> DNA
<213> 人工
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<223> 引物
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tgggaaacag ataaaactcc aga 23
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<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> 引物
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aatatgacct tgtgatagaa cgaaag 26
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物
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aaatgagctg gtgcagaagg 20
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
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ggctgccatg tcatcgtat 19
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<212> DNA
<213> 智人
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gctgccggga cgggtccaag atggacggcc gctcaggttc tgcttttacc tgcggcccag 60
agccccattc attgccccgg tgctgagcgg cgccgcgagt cggcccgagg cctccgggga 120
ctgccgtgcc gggcgggaga ccgccatggc gaccctggaa aagctgatga aggccttcga 180
gtccctcaag tccttccagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca 240
gcagcagcag cagcagcagc aacagccgcc accgccgccg ccgccgccgc cgcctcctca 300
gcttcctcag ccgccgccgc aggcacagcc gctgctgcct cagccgcagc cgcccccgcc 360
gccgcccccg ccgccacccg gcccggctgt ggctgaggag ccgctgcacc gaccaaagaa 420
agaactttca gctaccaaga aagaccgtgt gaatcattgt ctgacaatat gtgaaaacat 480
agtggcacag tctgtcagaa attctccaga atttcagaaa cttctgggca tcgctatgga 540
actttttctg ctgtgcagtg atgacgcaga gtcagatgtc aggatggtgg ctgacgaatg 600
cctcaacaaa gttatcaaag ctttgatgga ttctaatctt ccaaggttac agctcgagct 660
ctataaggaa attaaaaaga atggtgcccc tcggagtttg cgtgctgccc tgtggaggtt 720
tgctgagctg gctcacctgg ttcggcctca gaaatgcagg ccttacctgg tgaaccttct 780
gccgtgcctg actcgaacaa gcaagagacc cgaagaatca gtccaggaga ccttggctgc 840
agctgttccc aaaattatgg cttcttttgg caattttgca aatgacaatg aaattaaggt 900
tttgttaaag gccttcatag cgaacctgaa gtcaagctcc cccaccattc ggcggacagc 960
ggctggatca gcagtgagca tctgccagca ctcaagaagg acacaatatt tctatagttg 1020
gctactaaat gtgctcttag gcttactcgt tcctgtcgag gatgaacact ccactctgct 1080
gattcttggc gtgctgctca ccctgaggta tttggtgccc ttgctgcagc agcaggtcaa 1140
ggacacaagc ctgaaaggca gcttcggagt gacaaggaaa gaaatggaag tctctccttc 1200
tgcagagcag cttgtccagg tttatgaact gacgttacat catacacagc accaagacca 1260
caatgttgtg accggagccc tggagctgtt gcagcagctc ttcagaacgc ctccacccga 1320
gcttctgcaa accctgaccg cagtcggggg cattgggcag ctcaccgctg ctaaggagga 1380
gtctggtggc cgaagccgta gtgggagtat tgtggaactt atagctggag ggggttcctc 1440
atgcagccct gtcctttcaa gaaaacaaaa aggcaaagtg ctcttaggag aagaagaagc 1500
cttggaggat gactctgaat cgagatcgga tgtcagcagc tctgccttaa cagcctcagt 1560
gaaggatgag atcagtggag agctggctgc ttcttcaggg gtttccactc cagggtcagc 1620
aggtcatgac atcatcacag aacagccacg gtcacagcac acactgcagg cggactcagt 1680
ggatctggcc agctgtgact tgacaagctc tgccactgat ggggatgagg aggatatctt 1740
gagccacagc tccagccagg tcagcgccgt cccatctgac cctgccatgg acctgaatga 1800
tgggacccag gcctcgtcgc ccatcagcga cagctcccag accaccaccg aagggcctga 1860
ttcagctgtt accccttcag acagttctga aattgtgtta gacggtaccg acaaccagta 1920
tttgggcctg cagattggac agccccagga tgaagatgag gaagccacag gtattcttcc 1980
tgatgaagcc tcggaggcct tcaggaactc ttccatggcc cttcaacagg cacatttatt 2040
gaaaaacatg agtcactgca ggcagccttc tgacagcagt gttgataaat ttgtgttgag 2100
agatgaagct actgaaccgg gtgatcaaga aaacaagcct tgccgcatca aaggtgacat 2160
tggacagtcc actgatgatg actctgcacc tcttgtccat tgtgtccgcc ttttatctgc 2220
ttcgtttttg ctaacagggg gaaaaaatgt gctggttccg gacagggatg tgagggtcag 2280
cgtgaaggcc ctggccctca gctgtgtggg agcagctgtg gccctccacc cggaatcttt 2340
cttcagcaaa ctctataaag ttcctcttga caccacggaa taccctgagg aacagtatgt 2400
ctcagacatc ttgaactaca tcgatcatgg agacccacag gttcgaggag ccactgccat 2460
tctctgtggg accctcatct gctccatcct cagcaggtcc cgcttccacg tgggagattg 2520
gatgggcacc attagaaccc tcacaggaaa tacattttct ttggcggatt gcattccttt 2580
gctgcggaaa acactgaagg atgagtcttc tgttacttgc aagttagctt gtacagctgt 2640
gaggaactgt gtcatgagtc tctgcagcag cagctacagt gagttaggac tgcagctgat 2700
catcgatgtg ctgactctga ggaacagttc ctattggctg gtgaggacag agcttctgga 2760
aacccttgca gagattgact tcaggctggt gagctttttg gaggcaaaag cagaaaactt 2820
acacagaggg gctcatcatt atacagggct tttaaaactg caagaacgag tgctcaataa 2880
tgttgtcatc catttgcttg gagatgaaga ccccagggtg cgacatgttg ccgcagcatc 2940
actaattagg cttgtcccaa agctgtttta taaatgtgac caaggacaag ctgatccagt 3000
agtggccgtg gcaagagatc aaagcagtgt ttacctgaaa cttctcatgc atgagacgca 3060
gcctccatct catttctccg tcagcacaat aaccagaata tatagaggct ataacctact 3120
accaagcata acagacgtca ctatggaaaa taacctttca agagttattg cagcagtttc 3180
tcatgaacta atcacatcaa ccaccagagc actcacattt ggatgctgtg aagctttgtg 3240
tcttctttcc actgccttcc cagtttgcat ttggagttta ggttggcact gtggagtgcc 3300
tccactgagt gcctcagatg agtctaggaa gagctgtacc gttgggatgg ccacaatgat 3360
tctgaccctg ctctcgtcag cttggttccc attggatctc tcagcccatc aagatgcttt 3420
gattttggcc ggaaacttgc ttgcagccag tgctcccaaa tctctgagaa gttcatgggc 3480
ctctgaagaa gaagccaacc cagcagccac caagcaagag gaggtctggc cagccctggg 3540
ggaccgggcc ctggtgccca tggtggagca gctcttctct cacctgctga aggtgattaa 3600
catttgtgcc cacgtcctgg atgacgtggc tcctggaccc gcaataaagg cagccttgcc 3660
ttctctaaca aacccccctt ctctaagtcc catccgacga aaggggaagg agaaagaacc 3720
aggagaacaa gcatctgtac cgttgagtcc caagaaaggc agtgaggcca gtgcagcttc 3780
tagacaatct gatacctcag gtcctgttac aacaagtaaa tcctcatcac tggggagttt 3840
ctatcatctt ccttcatacc tcaaactgca tgatgtcctg aaagctacac acgctaacta 3900
caaggtcacg ctggatcttc agaacagcac ggaaaagttt ggagggtttc tccgctcagc 3960
cttggatgtt ctttctcaga tactagagct ggccacactg caggacattg ggaagtgtgt 4020
tgaagagatc ctaggatacc tgaaatcctg ctttagtcga gaaccaatga tggcaactgt 4080
ttgtgttcaa caattgttga agactctctt tggcacaaac ttggcctccc agtttgatgg 4140
cttatcttcc aaccccagca agtcacaagg ccgagcacag cgccttggct cctccagtgt 4200
gaggccaggc ttgtaccact actgcttcat ggccccgtac acccacttca cccaggccct 4260
cgctgacgcc agcctgagga acatggtgca ggcggagcag gagaacgaca cctcgggatg 4320
gtttgatgtc ctccagaaag tgtctaccca gttgaagaca aacctcacga gtgtcacaaa 4380
gaaccgtgca gataagaatg ctattcataa tcacattcgt ttgtttgaac ctcttgttat 4440
aaaagcttta aaacagtaca cgactacaac atgtgtgcag ttacagaagc aggttttaga 4500
tttgctggcg cagctggttc agttacgggt taattactgt cttctggatt cagatcaggt 4560
gtttattggc tttgtattga aacagtttga atacattgaa gtgggccagt tcagggaatc 4620
agaggcaatc attccaaaca tctttttctt cttggtatta ctatcttatg aacgctatca 4680
ttcaaaacag atcattggaa ttcctaaaat cattcagctc tgtgatggca tcatggccag 4740
tggaaggaag gctgtgacac atgccatacc ggctctgcag cccatagtcc acgacctctt 4800
tgtattaaga ggaacaaata aagctgatgc aggaaaagag cttgaaaccc aaaaagaggt 4860
ggtggtgtca atgttactga gactcatcca gtaccatcag gtgttggaga tgttcattct 4920
tgtcctgcag cagtgccaca aggagaatga agacaagtgg aagcgactgt ctcgacagat 4980
agctgacatc atcctcccaa tgttagccaa acagcagatg cacattgact ctcatgaagc 5040
ccttggagtg ttaaatacat tatttgagat tttggcccct tcctccctcc gtccggtaga 5100
catgctttta cggagtatgt tcgtcactcc aaacacaatg gcgtccgtga gcactgttca 5160
actgtggata tcgggaattc tggccatttt gagggttctg atttcccagt caactgaaga 5220
tattgttctt tctcgtattc aggagctctc cttctctccg tatttaatct cctgtacagt 5280
aattaatagg ttaagagatg gggacagtac ttcaacgcta gaagaacaca gtgaagggaa 5340
acaaataaag aatttgccag aagaaacatt ttcaaggttt ctattacaac tggttggtat 5400
tcttttagaa gacattgtta caaaacagct gaaggtggaa atgagtgagc agcaacatac 5460
tttctattgc caggaactag gcacactgct aatgtgtctg atccacatct tcaagtctgg 5520
aatgttccgg agaatcacag cagctgccac taggctgttc cgcagtgatg gctgtggcgg 5580
cagtttctac accctggaca gcttgaactt gcgggctcgt tccatgatca ccacccaccc 5640
ggccctggtg ctgctctggt gtcagatact gctgcttgtc aaccacaccg actaccgctg 5700
gtgggcagaa gtgcagcaga ccccgaaaag acacagtctg tccagcacaa agttacttag 5760
tccccagatg tctggagaag aggaggattc tgacttggca gccaaacttg gaatgtgcaa 5820
tagagaaata gtacgaagag gggctctcat tctcttctgt gattatgtct gtcagaacct 5880
ccatgactcc gagcacttaa cgtggctcat tgtaaatcac attcaagatc tgatcagcct 5940
ttcccacgag cctccagtac aggacttcat cagtgccgtt catcggaact ctgctgccag 6000
cggcctgttc atccaggcaa ttcagtctcg ttgtgaaaac ctttcaactc caaccatgct 6060
gaagaaaact cttcagtgct tggaggggat ccatctcagc cagtcgggag ctgtgctcac 6120
gctgtatgtg gacaggcttc tgtgcacccc tttccgtgtg ctggctcgca tggtcgacat 6180
ccttgcttgt cgccgggtag aaatgcttct ggctgcaaat ttacagagca gcatggccca 6240
gttgccaatg gaagaactca acagaatcca ggaatacctt cagagcagcg ggctcgctca 6300
gagacaccaa aggctctatt ccctgctgga caggtttcgt ctctccacca tgcaagactc 6360
acttagtccc tctcctccag tctcttccca cccgctggac ggggatgggc acgtgtcact 6420
ggaaacagtg agtccggaca aagactggta cgttcatctt gtcaaatccc agtgttggac 6480
caggtcagat tctgcactgc tggaaggtgc agagctggtg aatcggattc ctgctgaaga 6540
tatgaatgcc ttcatgatga actcggagtt caacctaagc ctgctagctc catgcttaag 6600
cctagggatg agtgaaattt ctggtggcca gaagagtgcc ctttttgaag cagcccgtga 6660
ggtgactctg gcccgtgtga gcggcaccgt gcagcagctc cctgctgtcc atcatgtctt 6720
ccagcccgag ctgcctgcag agccggcggc ctactggagc aagttgaatg atctgtttgg 6780
ggatgctgca ctgtatcagt ccctgcccac tctggcccgg gccctggcac agtacctggt 6840
ggtggtctcc aaactgccca gtcatttgca ccttcctcct gagaaagaga aggacattgt 6900
gaaattcgtg gtggcaaccc ttgaggccct gtcctggcat ttgatccatg agcagatccc 6960
gctgagtctg gatctccagg cagggctgga ctgctgctgc ctggccctgc agctgcctgg 7020
cctctggagc gtggtctcct ccacagagtt tgtgacccac gcctgctccc tcatctactg 7080
tgtgcacttc atcctggagg ccgttgcagt gcagcctgga gagcagcttc ttagtccaga 7140
aagaaggaca aataccccaa aagccatcag cgaggaggag gaggaagtag atccaaacac 7200
acagaatcct aagtatatca ctgcagcctg tgagatggtg gcagaaatgg tggagtctct 7260
gcagtcggtg ttggccttgg gtcataaaag gaatagcggc gtgccggcgt ttctcacgcc 7320
attgctaagg aacatcatca tcagcctggc ccgcctgccc cttgtcaaca gctacacacg 7380
tgtgccccca ctggtgtgga agcttggatg gtcacccaaa ccgggagggg attttggcac 7440
agcattccct gagatccccg tggagttcct ccaggaaaag gaagtcttta aggagttcat 7500
ctaccgcatc aacacactag gctggaccag tcgtactcag tttgaagaaa cttgggccac 7560
cctccttggt gtcctggtga cgcagcccct cgtgatggag caggaggaga gcccaccaga 7620
agaagacaca gagaggaccc agatcaacgt cctggccgtg caggccatca cctcactggt 7680
gctcagtgca atgactgtgc ctgtggccgg caacccagct gtaagctgct tggagcagca 7740
gccccggaac aagcctctga aagctctcga caccaggttt gggaggaagc tgagcattat 7800
cagagggatt gtggagcaag agattcaagc aatggtttca aagagagaga atattgccac 7860
ccatcattta tatcaggcat gggatcctgt cccttctctg tctccggcta ctacaggtgc 7920
cctcatcagc cacgagaagc tgctgctaca gatcaacccc gagcgggagc tggggagcat 7980
gagctacaaa ctcggccagg tgtccataca ctccgtgtgg ctggggaaca gcatcacacc 8040
cctgagggag gaggaatggg acgaggaaga ggaggaggag gccgacgccc ctgcaccttc 8100
gtcaccaccc acgtctccag tcaactccag gaaacaccgg gctggagttg acatccactc 8160
ctgttcgcag tttttgcttg agttgtacag ccgctggatc ctgccgtcca gctcagccag 8220
gaggaccccg gccatcctga tcagtgaggt ggtcagatcc cttctagtgg tctcagactt 8280
gttcaccgag cgcaaccagt ttgagctgat gtatgtgacg ctgacagaac tgcgaagggt 8340
gcacccttca gaagacgaga tcctcgctca gtacctggtg cctgccacct gcaaggcagc 8400
tgccgtcctt gggatggaca aggccgtggc ggagcctgtc agccgcctgc tggagagcac 8460
gctcaggagc agccacctgc ccagcagggt tggagccctg cacggcgtcc tctatgtgct 8520
ggagtgcgac ctgctggacg acactgccaa gcagctcatc ccggtcatca gcgactatct 8580
cctctccaac ctgaaaggga tcgcccactg cgtgaacatt cacagccagc agcacgtact 8640
ggtcatgtgt gccactgcgt tttacctcat tgagaactat cctctggacg tagggccgga 8700
attttcagca tcaataatac agatgtgtgg ggtgatgctg tctggaagtg aggagtccac 8760
cccctccatc atttaccact gtgccctcag aggcctggag cgcctcctgc tctctgagca 8820
gctctcccgc ctggatgcag aatcgctggt caagctgagt gtggacagag tgaacgtgca 8880
cagcccgcac cgggccatgg cggctctggg cctgatgctc acctgcatgt acacaggaaa 8940
ggagaaagtc agtccgggta gaacttcaga ccctaatcct gcagcccccg acagcgagtc 9000
agtgattgtt gctatggagc gggtatctgt tctttttgat aggatcagga aaggctttcc 9060
ttgtgaagcc agagtggtgg ccaggatcct gccccagttt ctagacgact tcttcccacc 9120
ccaggacatc atgaacaaag tcatcggaga gtttctgtcc aaccagcagc cataccccca 9180
gttcatggcc accgtggtgt ataaggtgtt tcagactctg cacagcaccg ggcagtcgtc 9240
catggtccgg gactgggtca tgctgtccct ctccaacttc acgcagaggg ccccggtcgc 9300
catggccacg tggagcctct cctgcttctt tgtcagcgcg tccaccagcc cgtgggtcgc 9360
ggcgatcctc ccacatgtca tcagcaggat gggcaagctg gagcaggtgg acgtgaacct 9420
tttctgcctg gtcgccacag acttctacag acaccagata gaggaggagc tcgaccgcag 9480
ggccttccag tctgtgcttg aggtggttgc agccccagga agcccatatc accggctgct 9540
gacttgttta cgaaatgtcc acaaggtcac cacctgctga gcgccatggt gggagagact 9600
gtgaggcggc agctggggcc ggagcctttg gaagtctgcg cccttgtgcc ctgcctccac 9660
cgagccagct tggtccctat gggcttccgc acatgccgcg ggcggccagg caacgtgcgt 9720
gtctctgcca tgtggcagaa gtgctctttg tggcagtggc caggcaggga gtgtctgcag 9780
tcctggtggg gctgagcctg aggccttcca gaaagcagga gcagctgtgc tgcaccccat 9840
gtgggtgacc aggtcctttc tcctgatagt cacctgctgg ttgttgccag gttgcagctg 9900
ctcttgcatc tgggccagaa gtcctccctc ctgcaggctg gctgttggcc cctctgctgt 9960
cctgcagtag aaggtgccgt gagcaggctt tgggaacact ggcctgggtc tccctggtgg 10020
ggtgtgcatg ccacgccccg tgtctggatg cacagatgcc atggcctgtg ctgggccagt 10080
ggctgggggt gctagacacc cggcaccatt ctcccttctc tcttttcttc tcaggattta 10140
aaatttaatt atatcagtaa agagattaat tttaacgtaa ctctttctat gcccgtgtaa 10200
agtatgtgaa tcgcaaggcc tgtgctgcat gcgacagcgt ccggggtggt ggacagggcc 10260
cccggccacg ctccctctcc tgtagccact ggcatagccc tcctgagcac ccgctgacat 10320
ttccgttgta catgttcctg tttatgcatt cacaaggtga ctgggatgta gagaggcgtt 10380
agtgggcagg tggccacagc aggactgagg acaggccccc attatcctag gggtgcgctc 10440
acctgcagcc cctcctcctc gggcacagac gactgtcgtt ctccacccac cagtcaggga 10500
cagcagcctc cctgtcactc agctgagaag gccagccctc cctggctgtg agcagcctcc 10560
actgtgtcca gagacatggg cctcccactc ctgttccttg ctagccctgg ggtggcgtct 10620
gcctaggagc tggctggcag gtgttgggac ctgctgctcc atggatgcat gccctaagag 10680
tgtcactgag ctgtgttttg tctgagcctc tctcggtcaa cagcaaagct tggtgtcttg 10740
gcactgttag tgacagagcc cagcatccct tctgcccccg ttccagctga catcttgcac 10800
ggtgacccct tttagtcagg agagtgcaga tctgtgctca tcggagactg ccccacggcc 10860
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gcccagagga gccaagtcat taaaatggaa gtggattctg gatggccggg ctgctgctga 10980
tgtaggagct ggatttggga gctctgcttg ccgactggct gtgagacgag gcaggggctc 11040
tgcttcctca gccctagagg cgagccaggc aaggttggcg actgtcatgt ggcttggttt 11100
ggtcatgccc gtcgatgttt tgggtattga atgtggtaag tggaggaaat gttggaactc 11160
tgtgcaggtg ctgccttgag acccccaagc ttccacctgt ccctctccta tgtggcagct 11220
ggggagcagc tgagatgtgg acttgtatgc tgcccacata cgtgaggggg agctgaaagg 11280
gagcccctcc tctgagcagc ctctgccagg cctgtatgag gcttttccca ccagctccca 11340
acagaggcct cccccagcca ggaccacctc gtcctcgtgg cggggcagca ggagcggtag 11400
aaaggggtcc gatgtttgag gaggccctta agggaagcta ctgaattata acacgtaaga 11460
aaatcaccat tccgtattgg ttgggggctc ctgtttctca tcctagcttt ttcctggaaa 11520
gcccgctaga aggtttggga acgaggggaa agttctcaga actgttggct gctccccacc 11580
cgcctcccgc ctcccccgca ggttatgtca gcagctctga gacagcagta tcacaggcca 11640
gatgttgttc ctggctagat gtttacattt gtaagaaata acactgtgaa tgtaaaacag 11700
agccattccc ttggaatgca tatcgctggg ctcaacatag agtttgtctt cctcttgttt 11760
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tgtcccccac ccccaaagac ctgcctgtgt gctccggaga tgaatatgag ctcattagta 11880
aaaatgactt cacccacgca tatacataaa gtatccatgc atgtgcatat agacacatct 11940
ataattttac acacacacct ctcaagacgg agatgcatgg cctctaagag tgcccgtgtc 12000
ggttcttcct ggaagttgac tttccttaga cccgccaggt caagttagcc gcgtgacgga 12060
catccaggcg tgggacgtgg tcagggcagg gctcattcat tgcccactag gatcccactg 12120
gcgaagatgg tctccatatc agctctctgc agaagggagg aagactttat catgttccta 12180
aaaatctgtg gcaagcaccc atcgtattat ccaaattttg ttgcaaatgt gattaatttg 12240
gttgtcaagt tttgggggtg ggctgtgggg agattgcttt tgttttcctg ctggtaatat 12300
cgggaaagat tttaatgaaa ccagggtaga attgtttggc aatgcactga agcgtgtttc 12360
tttcccaaaa tgtgcctccc ttccgctgcg ggcccagctg agtctatgta ggtgatgttt 12420
ccagctgcca agtgctcttt gttactgtcc accctcattt ctgccagcgc atgtgtcctt 12480
tcaaggggaa aatgtgaagc tgaaccccct ccagacaccc agaatgtagc atctgagaag 12540
gccctgtgcc ctaaaggaca cccctcgccc ccatcttcat ggagggggtc atttcagagc 12600
cctcggagcc aatgaacagc tcctcctctt ggagctgaga tgagccccac gtggagctcg 12660
ggacggatag tagacagcaa taactcggtg tgtggccgcc tggcaggtgg aacttcctcc 12720
cgttgcgggg tggagtgagg ttagttctgt gtgtctggtg ggtggagtca ggcttctctt 12780
gctacctgtg agcatccttc ccagcagaca tcctcatcgg gctttgtccc tcccccgctt 12840
cctccctctg cggggaggac ccgggaccac agctgctggc cagggtagac ttggagctgt 12900
cctccagagg ggtcacgtgt aggagtgaga agaaggaaga tcttgagagc tgctgaggga 12960
ccttggagag ctcaggatgg ctcagacgag gacactcgct tgccgggcct gggcctcctg 13020
ggaaggaggg agctgctcag aatgccgcat gacaactgaa ggcaacctgg aaggttcagg 13080
ggccgctctt cccccatgtg cctgtcacgc tctggtgcag tcaaaggaac gccttcccct 13140
cagttgtttc taagagcaga gtctcccgct gcaatctggg tggtaactgc cagccttgga 13200
ggatcgtggc caacgtggac ctgcctacgg agggtgggct ctgacccaag tggggcctcc 13260
ttgtccaggt ctcactgctt tgcaccgtgg tcagagggac tgtcagctga gcttgagctc 13320
ccctggagcc agcagggctg tgatgggcga gtcccggagc cccacccaga cctgaatgct 13380
tctgagagca aagggaagga ctgacgagag atgtatattt aattttttaa ctgctgcaaa 13440
cattgtacat ccaaattaaa ggaaaaaaat ggaaaccatc a 13481
<210> 81
<211> 10636
<212> DNA
<213> 智人
<400> 81
gaggagagag cagagtatac cgcagacatc atttctacta cagtggcgga gccgtacagg 60
acctgtttca ctgcaggggg atccaaaaca agccccgtgg agcagcagcc agagcaacag 120
cagccgcaag acattgtttc tctccctctg cccccccttc cccacgcaac cccagatcca 180
tttacacttt acagttttac ctcacaaaaa ctactacaag caccaagctc cctgatggaa 240
aggagcatcg tgcatcaagt caccagggtg gtccattcaa gctgcagatt tgtttgtcat 300
ccttgtacag caatctcctc ctccactgcc actacaggga agtgcatcac atgtcagcat 360
actggagcat agtgaaagag tctattttga agcttcaaac ttagtgctgc tgcagaccag 420
gaacaagaga gaaagagtgg atttcagcct gcacggatgg tcttgaaaca caaatggttt 480
ttggtctagg cgttttacac tgagattctc cactgccacc ctttctactc aagcaaaatc 540
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acatggtaca gttttccaaa gaaattagac cattttcttc gtgagaaaga aatcgacgtg 660
ctgttttcat agggtatttc tcacttctct gtgaaaggaa gaaagaacac gcctgagccc 720
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ggctacctgt gaacagtacg cagtgaatgt tcatccagag ctgctgttgg cggattgtac 840
ccacggggag atgattcctc atgaagagcc tggatcccct acagaaatca aatgtgactt 900
tccgtttatc agactaaaat cagagccatc cagacagtga aacagtcacc gtggaggggg 960
gacggcgaaa aatgaaatcc aaccaagagc ggagcaacga atgcctgcct cccaagaagc 1020
gcgagatccc cgccaccagc cggtcctccg aggagaaggc ccctaccctg cccagcgaca 1080
accaccgggt ggagggcaca gcatggctcc cgggcaaccc tggtggccgg ggccacgggg 1140
gcgggaggca tgggccggca gggacctcgg tggagcttgg tttacaacag ggaataggtt 1200
tacacaaagc attgtccaca gggctggact actccccgcc cagcgctccc aggtctgtcc 1260
ccgtggccac cacgctgcct gccgcgtacg ccaccccgca gccagggacc ccggtgtccc 1320
ccgtgcagta cgctcacctg ccgcacacct tccagttcat tgggtcctcc caatacagtg 1380
gaacctatgc cagcttcatc ccatcacagc tgatcccccc aaccgccaac cccgtcacca 1440
gtgcagtggc ctcggccgca ggggccacca ctccatccca gcgctcccag ctggaggcct 1500
attccactct gctggccaac atgggcagtc tgagccagac gccgggacac aaggctgagc 1560
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ggtccccccc accagcccag cagaaccagt acgtccacat ttccagttct ccgcagaaca 1740
ccggccgcac cgcctctcct ccggccatcc ccgtccacct ccacccccac cagacgatga 1800
tcccacacac gctcaccctg gggcccccct cccaggtcgt catgcaatac gccgactccg 1860
gcagccactt tgtccctcgg gaggccacca agaaagctga gagcagccgg ctgcagcagg 1920
ccatccaggc caaggaggtc ctgaacggtg agatggagaa gagccggcgg tacggggccc 1980
cgtcctcagc cgacctgggc ctgggcaagg caggcggcaa gtcggttcct cacccgtacg 2040
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gggtccgggc ctctgtgatg gtcctgccca acagcaacac gcccgcagct gacctggagg 2160
tgcaacaggc cactcatcgt gaagcctccc cttctaccct caacgacaaa agtggcctgc 2220
atttagggaa gcctggccac cggtcctacg cgctctcacc ccacacggtc attcagacca 2280
cacacagtgc ttcagagcca ctcccggtgg gactgccagc cacggccttc tacgcaggga 2340
ctcaaccccc tgtcatcggc tacctgagcg gccagcagca agcaatcacc tacgccggca 2400
gcctgcccca gcacctggtg atccccggca cacagcccct gctcatcccg gtcggcagca 2460
ctgacatgga agcgtcgggg gcagccccgg ccatagtcac gtcatccccc cagtttgctg 2520
cagtgcctca cacgttcgtc accaccgccc ttcccaagag cgagaacttc aaccctgagg 2580
ccctggtcac ccaggccgcc tacccagcca tggtgcaggc ccagatccac ctgcctgtgg 2640
tgcagtccgt ggcctccccg gcggcggctc cccctacgct gcctccctac ttcatgaaag 2700
gctccatcat ccagttggcc aacggggagc taaagaaggt ggaagactta aaaacagaag 2760
atttcatcca gagtgcagag ataagcaacg acctgaagat cgactccagc accgtagaga 2820
ggattgaaga cagccatagc ccgggcgtgg ccgtgataca gttcgccgtc ggggagcacc 2880
gagcccaggt cagcgttgaa gttttggtag agtatccttt ttttgtgttt ggacagggct 2940
ggtcatcctg ctgtccggag agaaccagcc agctctttga tttgccgtgt tccaaactct 3000
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cgggcagcag acacaggtat gccgagcagg aaaacggaat caaccagggg agtgcccaga 3180
tgctctctga gaatggcgaa ctgaagtttc cagagaaaat gggattgcct gcagcgccct 3240
tcctcaccaa aatagaaccc agcaagcccg cggcaacgag gaagaggagg tggtcggcgc 3300
cagagagccg caaactggag aagtcagaag acgaaccacc tttgactctt cctaagcctt 3360
ctctaattcc tcaggaggtt aagatttgca ttgaaggccg gtctaatgta ggcaagtaga 3420
ggcagcgtgg gggaaaggaa acgtggctct cccttatcat ttgtatccag attactgtac 3480
tgtaggctaa aataacacag tatttacatg ttatcttctt aattttaggt ttctgttcta 3540
accttgtcat tagagttaca gcaggtgtgt cgcaggagac tggtgcatat gctttttcca 3600
cgagtgtctg tcagtgagcg ggcgggagga agggcacagc aggagcggtc agggctccag 3660
gcatccccgg ggaagaaagg aacggggctt cacagtgcct gccttctcta gcggcacaga 3720
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gcaggggtgc agggttgcac gcatgtgggg gtgcacaggc gctgtggcgg cgagtgaggg 3840
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gggcatcgcg gagacgcgtc agatggcaga tttggaaagt taaccattta aaagaacatt 4020
tttctctcca acatatttta caataaaagc aacttttaat tgtatagata tatatttccc 4080
cctatggggc ctgactgcac tgatatatat tttttttaaa gagcaactgc cacatgcggg 4140
atttcatttc tgctttttac tagtgcagcg atgtcaccag ggtgttgtgg tggacaggga 4200
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gagcgaacac ccacgctggt ttctgtgcag tgttaggaaa accaatcagg ttattgcatt 4320
gacttcactc ccaagaggta gatgcaaact gcccttcagt gagagcaaca gaagctcttc 4380
acgttgagtt tgcgaaatct ttttgtcttt gaactctagt actgtttata gttcatgact 4440
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gattttgaag atgagcatat attactatct ttaagcattt aaaaatactg ttcacacttt 4560
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gcgggctctt agaaactctg agaattttct tcagattcat tgagagagtt ttccataaag 5220
acatttatat atgtgagcaa gatttttttt aaacaattac tttattattg ttgttattaa 5280
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<213> 智人
<400> 84
gatgtcccga gctgctatcc ccggctcggc ccgggcagcc gccttctgag cccccgaccc 60
gaggcgccga gccgccgccg cccgatgggc tgggccgtgg agcgtctccg cagtcgtagc 120
tccagccgcc gcgctcccag ccccggcagc ctcagcatca gcggcggcgg cggcggcggc 180
ggcgtcttcc gcatcgttcg ccgcagcgta acccggagcc ctttgctctt tgcagaatgg 240
cccgcttcgg agacgagatg ccggcccgct acgggggagg aggctccggg gcagccgccg 300
gggtggtcgt gggcagcgga ggcgggcgag gagccggggg cagccggcag ggcgggcagc 360
ccggggcgca aaggatgtac aagcagtcaa tggcgcagag agcgcggacc atggcactct 420
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gcgaagacaa cgtggtgaga aaatacgcca aaaagatcac cgaatggcct ccctttgaat 540
atatgatttt agccaccatc atagcgaatt gcatcgtcct cgcactggag cagcatctgc 600
ctgatgatga caagaccccg atgtctgaac ggctggatga cacagaacca tacttcattg 660
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gctcctactt gaggaatggc tggaatgtca tggactttgt ggtggtgcta acgggcatct 780
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cgctcaagct ggtgtctgga atcccaagtt tacaagtcgt cctgaagtcg atcatgaagg 900
cgatgatccc tttgctgcag atcggcctcc tcctattttt tgcaatcctt atttttgcaa 960
tcatagggtt agaattttat atgggaaaat ttcataccac ctgctttgaa gaggggacag 1020
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ggagaaccac cataaagaaa agcaagacag atttgctcaa ccccgaagag gctgaggatc 1560
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tgtgtgttgc tattgttcac tacaaccagc ccgagtggct ctccgacttc ctttactatg 1800
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gcatcttcga ggtcatctgg gctgtcataa aacctggcac atcctttgga atcagcgtgt 1980
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tcaccaccga ttcctttgct tcttttttcc ttttttccta ccttgtttga aaaccgtggg 8580
cttgggactg tgaattattg catgacattc aaaaagaaaa aaaaaataaa aaaaagttga 8640
atcaaa 8646
<210> 85
<211> 7242
<212> DNA
<213> 智人
<400> 85
gaaaaagggt gaaagagaaa cttggcgacc tcccggagga gttcgcgaag cgaccaggag 60
cgtgttgcca tcgtcctcac ccggcaccca attccaccac agagtcggga tttcgtcggt 120
gatcgtgatg gggtgctttt atttttctct ttgattttca aaaaatgtct atgtgactgt 180
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aaccaagata atttttatat tctttccaat agaatttcat gacaactcct gcagttttct 5760
taacctacaa aaaaaaaaaa aaagtgctgc aatgatgaac aaagaattat acaaaaccta 5820
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
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ggcggaagtg acattatcaa cgcgcgccag gggttcagtg aggtcgggca ggttcgctgt 60
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gagcaaattg ttgaagctcc atcattgcat ggttggaaat ggagctgttc ttagccactg 8400
tgtttgctag tgcccatgtt agcttatctg aagatgtgaa acccttgctg ataagggagc 8460
atttaaagta ctagattttg cactagaggg acagcaggca gaaatcctta tttctgccca 8520
ctttggatgg cacaaaaagt tatctgcagt tgaaggcaga aagttgaaat acattgtaaa 8580
tgaatatttg tatccatgtt tcaaaattga aatatatata tatatatata tatatatata 8640
tatatatata tagtgtgtgt gtgtgttctg atagctttaa ctttctctgc atctttatat 8700
ttggttccag atcacacctg atgccatgta cttgtgagag aggatgcagt tttgttttgg 8760
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tattgggttt gacccacagg tcctgtgaag gagcagaggg ataaaaagag tagaggacat 8880
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<220>
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<222> (6)..(6)
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<223> n是脱碱基单体
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<222> (12)..(12)
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<221> misc_feature
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nugcugnugc ugnugcugnu gnnnn 25

Claims (6)

1.一种寡核苷酸，由2’-O-甲基RNA核苷酸残基组成，具有其中所有的磷酸酯部分均被替代为硫代磷酸酯部分的主链，所述寡核苷酸具有由SEQ ID NO:90组成的碱基序列。
2.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中与由2’-O-甲基RNA核苷酸残基组成并且具有其中所有的磷酸酯部分被替代为硫代磷酸酯部分的主链但不具有5-甲基胞嘧啶的相应寡核苷酸相比，所述寡核苷酸具有改善的参数。
3.根据权利要求1或2所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸为单链寡核苷酸。
4.一种组合物，包含权利要求1-3中任一项所限定的寡核苷酸。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中其包含可以进一步有助于增强所述组合物和/或所述寡核苷酸靶向和/或递送至组织和/或细胞和/或进入组织和/或细胞中的至少一种赋形剂。
6.权利要求1-3中任一项所述的寡核苷酸或者权利要求4或5所述的组合物用于制备预防、治疗和/或延缓人类顺式元件重复体不稳定相关性遗传障碍的药物的用途，其中所述药物被给予需要其的受试者。
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