JP2024523363A - Ｉｆｎａｒ１の発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
細胞または動物におけるＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量または活性を低減し、場合によっては、細胞または動物におけるＩＦＮＡＲ１タンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。かかるオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調を含めた神経炎症に関連する疾患及び状態を治療するのに有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
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本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。当該配列表は、２０２２年６月８日に作成された５８９ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０４１６ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。該配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
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細胞または動物におけるＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量または活性を低減し、場合によっては、細胞または動物におけるＩＦＮＡＲ１タンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。かかるオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調を含めた神経炎症に関連する神経疾患または状態を治療するのに有用である。
エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）は、発作、摂取困難、ジストニア、痙性、運動発達遅延、言語発達遅延、及び社会能力発達遅延を含めたいくつかの神経病理学的兆候に関連する進行性の炎症性脳症である。ＡＧＳ患者の画像は、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、及び小脳髄症を示し、患者はまた、脳脊髄液中で高レベルのインターフェロンアルファ（ＩＦＮａ）及びリンパ球増加も有する。ＡＧＳは、１０個の遺伝子、すなわち、ＴＲＥＸ１（ＤＮＡエキソヌクレアーゼ）、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＢまたはＣ（ＲＮＡＳＥＨ２のサブユニット）、ＳＡＭＨＤ１（ｄＮＴＰヒドロラーゼ）、ＡＤＡＲ１（ＲＮＡ編集酵素）、ＭＤＡ５（ｄｓＲＮＡセンサー）、ＵＳＰ１８（Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の負の調節因子）、ＬＳＭ１１及びＲＮＵ７－１（複製依存的ヒストンｐｒｅ－ｍＲＮＡプロセッシング複合体の成分）のうちの１つにおける変異に関連している。これらの遺伝子のいずれか１つにおける変異により、抗ウイルス応答の異常活性化及び高レベルのＩＦＮａがもたらされる（Ａｄａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．，３５，７０１６、Ｒｏｄｅｒｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ．Ｅｓｐ．Ｍｅｄ．，２１３，２５２７－２５３８）。
インターフェロンアルファ及びベータ受容体サブユニット１（ＩＦＮＡＲ１）は、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関与するインターフェロンアルファ受容体の２つの成分のうちの１つである。Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達は、ＡＧＳ患者で上昇し、神経病理学の重要なメディエーターであると考えられている。Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達のレベルの上昇はまた、脳卒中、脳損傷、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、視神経脊髄炎、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、及び毛細血管拡張性運動失調に関連する神経炎症等の疾患または状態にも関連している（Ｗｌｏｄａｒｃｚｙｋ，ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｇｌｉａ ６９，９４３－９５３、Ｓａｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２，１１９２－１２０１、Ｚｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２１，２０５．０１７、Ｋａｒａｇｅｏｒｇａｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１１，２７３９０７、Ｒｏｙ，ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１３０，１９１２－１９３０、Ｗｉｔｃｈｅｒ，２０２１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．ＪＮ－ＲＭ－２４６９－２４２０、Ｂｌａｎｋ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４，９０１－９１２、Ｈａｒｔｌｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４，９０１－９１２、ＭｃＤｏｎｕｇｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３７，８２９２－８３０８）。トランスジェニックマウスにおいて、ＩＦＮａの過剰発現により、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達のレベルが上昇し、神経変性の変化、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、ミクログリア細胞活性化、反応性星状細胞増加症、内皮細胞の活性化、ならびに視床及び小脳の石灰化がもたらされる（Ｈｏｆｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２４，２５７－２６７、Ｋｌｏｋ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２，７７４－７７９）。Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達により、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ １（Ｉｆｉｔ１）、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ ３（Ｉｆｉｔ３）、及びＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ７（Ｉｒｆ７）を含めた数百の遺伝子の発現が誘導される（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９２，Ｐ５８４５－Ｐ５８５９）。アルツハイマー病のマウスモデルとＩＦＮＡＲ１ノックアウトマウスを掛け合わせると、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達が抑制され、グリア細胞の抗炎症反応がもたらされ、神経炎症が減少した（Ｍｉｎｔｅｒ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ Ｃｏｍｍｕｎ．４：７２）。
本明細書に記載のある特定の実施形態のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、細胞または動物におけるＩＦＮＡＲ１の発現の低減または阻害に有用である。ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡまたはタンパク質のレベルが細胞または動物において低減され得る。ある特定の実施形態では、該対象は、エカルディ・グティエール症候群を有する。ある特定の実施形態では、該対象は、ＴＲＥＸ１、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｃ、ＳＡＭＨＤ１、ＡＤＡＲ１、ＭＤＡ５、ＵＳＰ１８、ＬＳＭ１１、またはＲＮＵ７－１における変異に関連する疾患または障害を有する。
Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇に関連する疾患または障害の治療方法もまた提供し、ある特定の実施形態では、該疾患または障害は、ＡＧＳ、脳卒中、てんかん、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、または毛細血管拡張性運動失調である。
前述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも、例示及び説明にすぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用される、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「を含めて」という用語、ならびに「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
別段の指示がない限り、下記の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄリボシル配置を有する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む場合もあれば、ＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含む場合もある。
本明細書で使用される、「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」または「２’－Ｏ－メトキシエチル糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指示がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。「ＭＯＥ」は、Ｏ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用される、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「２’－ＯＭｅ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ３基を意味する。「２’－Ｏ－メチル糖部分」または「２’－ＯＭｅ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指示がない限り、２’－ＯＭｅ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。
本明細書で使用される、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「２’－Ｆ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－フルオロ基を意味する。「２’－Ｆ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－Ｆ基を有する糖部分を意味する。別段の指示がない限り、２’－Ｆ糖部分は、β－Ｄリボシル立体化学配置にある。
本明細書で使用される、「２’－Ｆヌクレオシド」とは、２’－Ｆ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「２’－ＮＭＡ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨの代わりの２’－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基を意味する。「２－ＮＭＡ糖部分」または「２’－Ｏ－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基を有する糖部分を意味する。
「２’－ＮＭＡ糖部分」とは、２’－ＮＭＡヌクレオシドの糖部分を意味する。
本明細書で使用される、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される、糖部分に関する「２’－置換」は、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される、「３’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズされる際の該アンチセンスオリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸の最も３’側のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される、「５’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズされる際の該アンチセンスオリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸の最も５’側のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される、「５－メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。
本明細書で使用される、「脱塩基糖部分」は、核酸塩基に結合していないヌクレオシドの糖部分を意味する。かかる脱塩基糖部分は、当技術分野では「脱塩基ヌクレオシド」と呼ばれることがある。
本明細書で使用される、治療に関する「改善する」とは、少なくとも１つの症状または特徴における、治療をしない場合の同じ症状または特徴と比較した改善を意味する。ある特定の実施形態では、改善とは、症状もしくは特徴の重症度もしくは頻度の低下、または症状もしくは特徴の重症度もしくは頻度における発症の遅延もしくは進行の遅延である。ある特定の実施形態では、該症状または特徴は、てんかん、摂取困難、ジストニア、痙性、運動発達遅延、言語発達遅延、社会能力発達遅延、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、及び小脳髄症のうちの１つ以上である。ある特定の実施形態では、該特徴は、当該対象の脳脊髄液におけるＩＦＮａまたはリンパ球増加のレベルである。
本明細書で使用される、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、ここでは、第一の環の原子のうちの２つを結合する架橋を介して第二の環が形成され、それによって二環式構造が形成される。ある特定の実施形態では、該二環式糖部分の第一の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、該二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。二環式糖部分の例としては、本明細書に定義するＬＮＡ（ロックド核酸）糖部分及びｃＥｔ糖部分が挙げられる。「二環式ヌクレオシド」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドである。
本明細書で使用される、集団に関する「キラル濃縮」とは、同一の分子式の複数の分子を意味し、ここでは、特定のキラル中心で特定の立体化学配置を含む該集団内の分子の数またはパーセンテージは、該特定のキラル中心が本明細書に定義するステレオランダムであった場合に該集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学配置を含むことが予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、１つ以上のステレオランダムなキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該キラル中心は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のリン原子にある。ある特定の実施形態では、該キラル中心は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合のリン原子にある。
本明細書で使用される、「脳脊髄液」または「ＣＳＦ」とは、脳及び脊髄の周囲の空間を満たす流体を意味する。「人工脳脊髄液」または「ａＣＳＦ」とは、脳脊髄液と同様のある特定の特性（例えば、浸透圧、ｐＨ、及び／または電解質）を有し、ＣＳＦと生体適合性のある調製または製造された流体を意味する。
本明細書で使用される、「切断可能な部分」は、生理学的条件下で、例えば、細胞、動物、またはヒトの内部で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書で使用される、オリゴヌクレオチドに関する「相補的」とは、当該オリゴヌクレオチド及び別の核酸の核酸塩基配列を反対の向きでアラインした場合に、該オリゴヌクレオチドの核酸塩基の少なくとも７０％と、該別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基が、互いに水素結合が可能であることを意味する。オリゴヌクレオチドの領域に関する「相補的領域」とは、当該オリゴヌクレオチド及び別の核酸の核酸塩基配列を反対の向きでアラインした場合に、その領域の核酸塩基の少なくとも７０％と、該別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基が、互いに水素結合が可能であることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することが可能な核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対としては、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が挙げられる。天然の核酸塩基または他の修飾核酸塩基と対合するある特定の修飾核酸塩基は、当技術分野で知られており、別段の指示がない限り、本明細書に定義する相補的核酸塩基とは見なされない。例えば、イノシンは、アデノシン、シトシン、またはウラシルと対合することができるが、これらと相補的であるとは見なされない。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有することを必要としない。むしろ、いくつかのミスマッチは許容される。本明細書で使用される、オリゴヌクレオチドに関する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドが別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に対して、該オリゴヌクレオチドの各核酸塩基において相補的であることを意味する。
本明細書で使用される、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合した原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及び該コンジュゲート部分を該オリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
本明細書で使用される、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドにつなげる単結合、または少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書で使用される、「コンジュゲート部分」とは、該コンジュゲート部分を欠く同一の分子と比較して、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の分子特性を修飾する共有結合した原子団を意味する。
本明細書で使用される、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」または「ｃＥｔ修飾糖部分」とは、二環式糖の第二の環がβ－Ｄリボシル糖部分の４’－炭素及び２’－炭素を結合する架橋を介して形成されているβ－Ｄリボシル二環式糖部分を意味し、ここでは、該架橋は、式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有し、該架橋のメチル基は、Ｓ配置をとる。
本明細書で使用される、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「デオキシ領域」とは、ヌクレオシドの少なくとも７０％がβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分を含む５～１２個の連続するヌクレオチドの領域を意味する。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、ギャップマーのギャップである。
本明細書で使用される、「ホットスポット領域」とは、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、アンチセンス化合物、またはアンチセンス剤の作用による標的核酸の量または活性の低減に適した標的核酸上の核酸塩基の範囲である。
本明細書で使用される、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される、「修飾ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用される、「連結ヌクレオシド」とは、連続した配列においてつながっているヌクレオシドである（すなわち、連結されているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用される、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接または間接的のいずれかで連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、それらが該オリゴヌクレオチドと連続していても、該オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とは見なされない。
本明細書で使用される、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第一及び第二の核酸配列がアラインされる場合に、第二の核酸配列または標的核酸の対応する核酸塩基と相補的ではない第一の核酸配列の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「非二環式修飾糖部分」とは、第二の環を形成するための糖の２つの原子間に架橋を形成しない、置換基等の修飾を含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用される、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。核酸塩基は、複素環式部分である。本明細書で使用される、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの他の核酸塩基と対合することが可能な非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基とは、該５種類の非修飾核酸塩基のいずれか１つと対合することできる修飾核酸塩基である。
本明細書で使用される、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の核酸またはオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用される、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物または化合物の断片を意味する。該核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、非修飾であるか、または修飾されている。
本明細書で使用される、「オリゴマー剤」とは、オリゴマー化合物及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、第二のオリゴマー化合物を意味する。オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物であってもよいし、２つの相補的なオリゴマー化合物によって形成されるオリゴマー二重鎖であってもよい。
本明細書で使用される、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意に、コンジュゲート基または末端基等の１つ以上のさらなる特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第一のオリゴマー化合物に相補的な第二のオリゴマー化合物と対合してもよく、不対でもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。
「オリゴマー二重鎖」という用語は、相補的核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二重鎖を意味する。
本明細書で使用される、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続した連結ヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されていても非修飾でもよい。別段の指示がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与に使用するのに適した任意の物質を意味する。ある特定のかかる担体により、医薬組成物を、対象による経口摂取用の、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びロゼンジとして製剤化することが可能になる。ある特定の実施形態では、医薬的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び医薬的に許容される塩を意味する。医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつそれに望ましくない毒物学的影響を与えない。
本明細書で使用される、「医薬組成物」とは、対象への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ある特定の細胞株における遊離状態での取り込み（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）アッセイにおいて活性を示す。
本明細書で使用される、「プロドラッグ」とは、動物またはその細胞内で第二の形態に変換される、体外での第一の形態の治療薬を意味する。典型的には、動物内でのプロドラッグの変換は、細胞または組織に存在する酵素（例えば、内因性もしくはウイルス性酵素）もしくは化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。ある特定の実施形態では、該プロドラッグの第一の形態は、第二の形態よりも活性が低い。
本明細書で使用される、「安定化リン酸基」とは、生物学的条件下で、非修飾ヌクレオシドの非修飾５’－リン酸の安定性と比較して、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドの５’－リン酸部分の安定化をもたらす５’－化学部分を指す。かかる５’－リン酸基の安定化としては、ホスファターゼによる除去に対する耐性が挙げられるがこれに限定されない。安定化リン酸基としては、５’－ビニルホスホネート及び５’－シクロプロピルホスホネートが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「標準細胞アッセイ」とは、実施例１及び２に記載されるアッセイならびにそれらの合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダム」または「ステレオランダムキラル中心」とは、特定の絶対立体化学的配置に関して、合成の過程で制御されないか、または合成後に濃縮されないキラル中心を意味する。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成法の結果である場合にはランダムであると見なされる。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子集団において、（Ｓ）配置のステレオランダムキラル中心を有する分子の数は、（Ｒ）配置のステレオランダムキラル中心を有する分子の数と同じである場合もあるが、必ずしも同じではない（「ラセミ」）。ある特定の実施形態では、該ステレオランダムキラル中心は、１つの絶対配置が、合成の結果、例えば、濃縮された立体化学の隣接する糖部分に近接した非キラル試薬の作用によって優位を占めるために、ラセミではない。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合のリン原子にある。
本明細書で使用される、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用される、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に酸素、及び５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用される、「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本明細書で使用される、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基等の別の基に結合し得るが、フラノシル糖部分でも二環式糖部分でもない修飾糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で１つ以上の位置に組み込まれることができ、かかるオリゴヌクレオチドは、相補的オリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることが可能である。糖サロゲートの例としては、ＧＮＡ（グリコール核酸）、ＦＨＮＡ（フルオロヘキシトール核酸）、モルホリノ、ならびに本明細書に記載の及び当技術分野で既知の他の構造が挙げられる。
本明細書で使用される、「症状または特徴」とは、疾患または障害の存在または程度を示す任意の物理的特徴または試験結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象またはかかる対象を検査または試験する医療専門家にとって明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、死後検査が挙げられるがこれに限定されない侵襲的診断検査により明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、脳のＭＲＩスキャンにより明らかである。
本明細書で使用される、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」は、オリゴマー化合物が作用するように設計されている核酸を意味する。標的ＲＮＡとは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別様に明記されない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用される、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される標的核酸の一部を意味する。
本明細書で使用される、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングの調節である。
本明細書で使用される、「アンチセンス剤」とは、アンチセンス化合物及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、センス化合物を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、コンジュゲート基を意味する。
本明細書で使用される、「センス化合物」とは、センスオリゴヌクレオチド及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、コンジュゲート基を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸にハイブリダイズすることが可能でありかつ少なくとも１つのアンチセンス活性が可能なアンチセンス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含めたオリゴヌクレオチドを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びアンチセンスＲＮａｓｅ Ｈオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「センスオリゴヌクレオチド」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドにハイブリダイズすることが可能なセンス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含めたオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される、「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に配置される内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、該内部領域を含むヌクレオシドは、該外部領域を含むヌクレオシド（複数可）とは化学的に異なり、該修飾オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｓｅ Ｈの切断を支援する。該内部領域は、「ギャップ」と称される場合があり、該外部領域は、「ウイング」と称される場合がある。ある特定の実施形態では、該内部領域は、デオキシ領域である。該内部領域またはギャップの位置は、該内部領域のヌクレオシドの順序を指し、該内部領域の５’末端から数えられる。別段の指示がない限り、「ギャップマー」は、糖モチーフを指す。ある特定の実施形態では、該内部領域は、デオキシ領域である。ある特定の実施形態では、該ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、該ギャップは、該ギャップの１、２、３、４、または５位に１つの２’－置換ヌクレオシドを含み、該ギャップのヌクレオシドの残りは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。本明細書で使用される、「ＭＯＥギャップマー」という用語は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ及び２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウイングを有するギャップマーを示す。本明細書で使用される、「混合ウイングギャップマー」という用語は、少なくとも２つの異なる糖修飾を含む修飾ヌクレオシドを含むウイングを有するギャップマーを示す。別段の指示がない限り、ギャップマーは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含んでもよく、かかる修飾は、必ずしも該糖修飾のギャップマーパターンに従うとは限らない。
本明細書で使用される、「細胞標的化部分」とは、特定の細胞型（複数可）に結合することが可能なコンジュゲート基またはコンジュゲート基の部分を意味する。
本明細書で使用される、「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／または核酸のアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間のワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合に関与する。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、アンチセンス化合物と核酸標的が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、オリゴヌクレオチドと核酸標的が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「ＲＮＡｉ剤」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用するアンチセンス剤を意味する。ＲＮＡｉ剤としては、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）、及びマイクロＲＮＡ模倣体を含めたマイクロＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。ＲＮＡｉ剤は、コンジュゲート基及び／または末端基を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮＡｉ剤という用語は、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス剤は除外する。
本明細書で使用される、「ＲＮａｓｅ Ｈ剤」とは、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス剤を意味する。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、二本鎖である。ＲＮａｓｅ Ｈ化合物は、コンジュゲート基及び／または末端基を含み得る。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮａｓｅ Ｈ剤という用語は、主にＲＩＳＣ／Ａｇｏ２を介して作用するアンチセンス剤を除外する。
本明細書で使用される、「治療すること」とは、本明細書に記載のオリゴマー剤またはオリゴマー化合物を投与することによって対象の疾患または状態を改善することを意味する。ある特定の実施形態では、対象を治療することにより、治療をしない場合の同じ症状と比較して症状が改善される。ある特定の実施形態では、治療により、症状の重症度もしくは頻度が低下するか、または症状の発現が遅れ、症状の進行が遅延し、もしくは症状の重症度もしくは頻度が低下する。
本明細書で使用される、「治療有効量」とは、動物に治療効果をもたらす薬剤または組成物の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
特定の実施形態
実施形態１．８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態１．８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態２．前記ＩＦＮＡＲ１核酸が、配列番号１または配列番号２のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３、１９９９７～２００６１、２００７６～２０１３３、２０５２８～２０６１６、２２２９４～２２３２９、２２４５３～２２４７６、２２５９５～２２６２６、２５５３０～２５５６５、２５６０６～２５６５２、２５７１０～２５７６７、２５７６８～２５８２７、２８４２１～２８４６８、２９９２４～２９９４９、２９９６８～３００２１、３１０７２～３１０９６、３１７９２～３１８３７、３２３５３～３２３８６、または３５０１６～３５０４２内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、実施形態１または実施形態２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基２０００３～２００２２、２０１０４～２０１２３、２０５９１～２０６１０、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、または２９９８１～３００００内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、実施形態１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６．８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態７．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２～８９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または１６個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態６～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９０～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態６～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態６～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＩＦＮＡＲ１核酸が、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列を有する、実施形態６～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８，１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２２、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．前記修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、実施形態１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態２２または実施形態２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６．各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２２～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１～２６または２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を含み、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、実施形態２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１～３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．各シトシンが、５－メチルシトシンである、実施形態３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、デオキシ領域を含む、実施形態１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５．前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６．前記デオキシ領域が、６、７、８、９、１０、または６～１０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態３４または実施形態３５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７．前記デオキシ領域に直接隣接した各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３４～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８．前記デオキシ領域が、５’側に１～６個の連結した５’外部領域ヌクレオシドからなる５’外部領域、及び３’側に１～６個の連結した３’外部領域ヌクレオシドからなる３’外部領域が配置され、
前記５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ
前記３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、実施形態３４～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ
前記３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、実施形態３４～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９．前記３’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０．前記５’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３８または実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
５個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
５個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
５個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
３個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
１～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が、以下の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、ここで、各Ｎｋは、二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘは、２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ｎは、１～４である、実施形態３８～３９または４１～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が、以下の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、ここで、各Ｎｋは、二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘは、２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ｎは、１～４である、実施形態３８～３９または４１～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す、実施形態１～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｅｓＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏ ｍＣｄｓＴｄｓＧｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｅｏ ｍＣｅｓＧｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６６８）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ｍＣｅｓＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏ ｍＣｄｓＴｄｓＧｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｅｏ ｍＣｅｓＧｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６６８）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態４８．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｅｓＴｅｏＧｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２０４０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ｍＣｅｓＴｅｏＧｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２０４０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態４９．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態５０．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
Ｔｅｓ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
Ｔｅｓ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態５１．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓＴｅ（配列番号２６２５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓＴｅ（配列番号２６２５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態５２．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓＡｅ（配列番号１３１７）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓＡｅ（配列番号１３１７）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
実施形態５３．前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５４．コンジュゲート基を含む、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５．前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６．前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、実施形態５４または実施形態５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７．前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、実施形態５５または５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８．前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態５５～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９．前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、実施形態５５～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態５４～５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態５４～５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２．末端基を含む、実施形態１～６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３．前記末端基が、脱塩基糖部分である、実施形態６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４．一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～６２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５．以下の化学構造：
（配列番号２６６８）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態６６．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態６５に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６７．以下の化学構造：
（配列番号２６６８）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態６８．以下の化学構造：
（配列番号２０４０）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態６９．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態６８に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７０．以下の化学構造：
（配列番号２０４０）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７１．以下の化学構造：
（配列番号２６７０）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態７２．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７３．以下の化学構造：
（配列番号２６７０）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７４．以下の化学構造：
（配列番号２６７９）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態７５．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７４に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７６．以下の化学構造：
（配列番号２６７９）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７７．以下の化学構造：
（配列番号２６２５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態７８．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態７９．以下の化学構造：
（配列番号２６２５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態８０．以下の化学構造：
（配列番号１３１７）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
実施形態８１．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態８０に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態８２．以下の化学構造：
（配列番号１３１７）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態８３．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記集団。
実施形態８４．（Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態８３に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８５．各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態８３に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８６．１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態８３に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８７．５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態８３に記載のキラル濃縮集団。
実施形態８８．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物の集団、または実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、前記集団。
実施形態８９．第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物、及び第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖であって、前記第一のオリゴマー化合物が、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二重鎖。
実施形態９０．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、実施形態８９に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９１．前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、実施形態８９または実施形態９０に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９２．前記５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、実施形態９１に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９３．前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、実施形態８９～９２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９４．前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態８９～９２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９５．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態８９～９４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９６．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態９５に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９７．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態９６に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９８．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、実施形態９５に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態９９．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態９８に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１００．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、実施形態８９～９９のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０１．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態８９～１００のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０２．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１０１に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０３．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態８９～１０２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０４．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態８９～１０１または１０３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０５．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態８９～１０４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０６．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態１０５に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０７．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、実施形態８９～１０６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０８．前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態１０７に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１０９．前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１０７または実施形態１０８に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１０．前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１０７または実施形態１０８に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１１．前記コンジュゲート基が、脂質を含む、実施形態１０７～１１０のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１２．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、末端基を含む、実施形態１０７～１１１のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１３．前記末端基が、脱塩基糖部分である、実施形態１１２に記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１４．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８，１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２２、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態８９～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
実施形態１１５．アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
実施形態１１６．実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖である、実施形態１１５に記載のアンチセンス剤。
実施形態１１７．実施形態１１５または実施形態１１６に記載のアンチセンス剤であって、
ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮａｓｅ Ｈ剤、または
ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤
である、前記アンチセンス剤。
ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮａｓｅ Ｈ剤、または
ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤
である、前記アンチセンス剤。
実施形態１１８．コンジュゲート基を含む、実施形態１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤であって、前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、前記アンチセンス剤。
実施形態１１９．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、または実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、及び医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
実施形態１２０．前記医薬的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水または人工脳脊髄液である、実施形態１１９に記載の医薬組成物。
実施形態１２１．前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、または前記アンチセンス剤、及び前記リン酸緩衝生理食塩水または前記人工脳脊髄液から本質的になる、実施形態１２０に記載の医薬組成物。
実施形態１２２．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
実施形態１２３．Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物を、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を有する対象に投与し、それにより、前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態１２４．前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患が、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、または毛細血管拡張性運動失調である、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２５．前記疾患が、インターフェロンアルファのレベルの上昇に関連している、実施形態１２３または実施形態１２４に記載の方法。
実施形態１２６．前記対象が、ＴＲＥＸ１、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｃ、ＳＡＭＨＤ１、ＡＤＡＲ１、ＭＤＡ５、ＵＳＰ１８、ＬＳＭ１１、及びＲＮＵ７－１から選択される遺伝子に変異を有する、実施形態１２２～１２５のいずれかに記載の方法。
実施形態１２７．前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、前記アンチセンス剤、または前記医薬組成物の投与により、前記対象において、発作、ジストニア、痙性、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、もしくは小脳髄症が減少するか、または摂取、運動発達、言語発達、もしくは社会能力の発達が改善する、実施形態１２３～１２６に記載の方法。
実施形態１２８．前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、前記アンチセンス剤、または前記医薬組成物の投与により、前記対象の脳脊髄液中のインターフェロンアルファ及び／またはリンパ球増加が減少する、実施形態１２３～１２７のいずれかに記載の方法。
実施形態１２９．前記対象がヒトである、実施形態１２２～１２８のいずれかに記載の方法。
実施形態１３０．細胞におけるＩＦＮＡＲ１の発現を低減する方法であって、前記細胞を、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
実施形態１３１．前記細胞が、ニューロンまたはグリア細胞であり、任意に、前記細胞が、星状膠細胞またはミクログリア細胞である、実施形態１３０に記載の方法。
実施形態１３２．前記細胞がヒト細胞である、実施形態１３０または実施形態１３１に記載の方法。
実施形態１３３．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物の、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療するための使用。
実施形態１３４．実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態８３～８８のいずれかに記載の集団、実施形態８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物の、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における使用。
実施形態１３５．前記疾患が、インターフェロンアルファのレベルの上昇に関連している、実施形態１３３または実施形態１３４に記載の使用。
実施形態１３６．前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患が、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、または毛細血管拡張性運動失調である、実施形態１３３～１３５のいずれかに記載の使用。
特定のオリゴマー剤及びオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１核酸を標的とするオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、該ＩＦＮＡＲ１核酸は、各々が参照により全体として組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２１．９、３３３２１００１から３３３６３０００まで切断されているもの（配列番号１）またはＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００６２９．２（配列番号２）に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、オリゴマー二重鎖である。
ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１核酸を標的とするオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、該ＩＦＮＡＲ１核酸は、各々が参照により全体として組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２１．９、３３３２１００１から３３３６３０００まで切断されているもの（配列番号１）またはＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００６２９．２（配列番号２）に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、オリゴマー二重鎖である。
ある特定の実施形態は、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、該修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する。ある特定の実施形態では、該ＩＦＮＡＲ１核酸は、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３９６４～３９８３、４０５０～４０６９、４５７３～４５９２、４５７４～４５９３、４６００～４６１９、４６０１～４６２０、４６０３～４６２２、４６０６～４６２５、４６１９～４６３８、４６２０～４６３９、４６８１～４７００、４７１６～４７３５、４７１７～４７３６、４７２４～４７４３、４７２５～４７４４、４７３１～４７５０、４７３２～４７５１、４７３３～４７５２、４７４０～４７５９、４７４４～４７６３、４７７１～４７９０、４７７２～４７９１、４７７３～４７９２、４７８６～４８０５、４７８８～４８０７、４７９７～４８１６、４７９８～４８１７、４８０１～４８２０、４８０８～４８２７、４８１２～４８３１、４８１４～４８３３、４８１５～４８３４、４８２３～４８３８、４８２５～４８４４、４８２７～４８４６、４８４１～４８６０、４８４６～４８６５、４８４７～４８６６、４８６２～４８８１、４８７５～４８９４、４８８８～４９０７、４８８９～４９０８、４９０５～４９２４、４９０６～４９２５、４９４２～４９６１、４９５２～４９７１、４９５７～４９７６、４９５８～４９７７、５０３５～５０５４、５０３６～５０５５、５０６１～５０８０、５０８２～５１０１、５０８３～５１０２、５０８４～５１０３、５０８５～５１０４、５０８６～５１０１、５０８６～５１０５、５０８７～５１０２、５０８７～５１０６、５０８９～５１０４、５０８９～５１０８、５０９０～５１０５、５０９６～５１１５、５１１３～５１３２、５１１４～５１３３、５１３７～５１５６、５１４２～５１６１、５１４７～５１６２、５１６６～５１８５、５１７９～５１９８、５１８１～５２００、５１８２～５２０１、５１８３～５２０２、５５１９～５５３８、５５３２～５５５１、５５３３～５５５２、５５３７～５５５６、５５４６～５５６５、５５９８～５６１７、５５９９～５６１８、５６００～５６１９、５６３７～５６５６、５６５３～５６７２、５６５７～５６７６、５６６９～５６８８、５６７３～５６９２、５７０１～５７２０、５７０２～５７２１、５７０３～５７２２、５７０９～５７２８、５７５５～５７７４、５７５７～５７７６、５７６１～５７８０、５８５０～５８６９、５８７８～５８９７、５９０１～５９２０、５９０２～５９２１、５９０４～５９２３、５９０７～５９２６、５９１０～５９２９、５９１５～５９３４、５９１６～５９３５、５９１７～５９３６、５９２０～５９３９、５９２１～５９４０、５９２２～５９４１、５９２３～５９４２、５９２４～５９４３、５９３１～５９５０、５９３４～５９５３、５９３５～５９５４、５９５５～５９７４、５９８４～６００３、５９８５～６００４、６０２８～６０４７、６０３３～６０５２、６０３５～６０５４、６０５１～６０７０、６０５２～６０７１、６０９０～６１０９、６１１１～６１３０、６１１２～６１３１、６１１３～６１３２、６１４５～６１６４、６１７０～６１８９、６１７１～６１９０、６１９５～６２１４、６２０３～６２２２、６２０４～６２２３、６２０６～６２２５、６２０７～６２２６、６２３７～６２５６、６２６４～６２８３、６２７９～６２９８、６３０６～６３２５、６３５７～６３７６、６３６１～６３８０、６４０７～６４２６、６４０８～６４２７、６４０９～６４２８、６４１２～６４３１、６４２０～６４３９、６４２５～６４４４、６４８１～６５００、６４８２～６５０１、６５１２～６５２７、６６７２～６６９１、６６７４～６６８９、６７１０～６７２９、６７３４～６７５３、６７４９～６７６８、６７５９～６７７８、６７６０～６７７９、６８３１～６８５０、６８３５～６８５４、６８３８～６８５７、６９１６～６９３５、６９１９～６９３８、６９２１～６９４０、６９２６～６９４５、６９３５～６９５４、６９３６～６９５５、６９４１～６９６０、６９４５～６９６４、７２１１～７２３０、７２３０～７２４９、７２３４～７２５３、７２３７～７２５６、７３０７～７３２６、７３１０～７３２９、７３１１～７３３０、７３１２～７３３１、７３１５～７３３４、７３３１～７３５０、７４３７～７４５６、７４３８～７４５７、７４４３～７４６２、７４５８～７４７７、７５２６～７５４５、７５２８～７５４７、７５４３～７５６２、７５４５～７５６４、７５６９～７５８８、７５７０～７５８９、７５８５～７６０４、７５８８～７６０７、７５８９～７６０８、７５９０～７６０９、７５９１～７６１０、７５９２～７６０７、７５９２～７６１１、７５９３～７６０８、７５９３～７６１２、７５９５～７６１０、７５９５～７６１４、７５９６～７６１１、７６０２～７６２１、７６１４～７６３３、７６１７～７６３６、７６１８～７６３７、７６１９～７６３８、７６３９～７６５８、７６４０～７６５９、７６４４～７６６３、７６４９～７６６４、７６６１～７６８０、７６６２～７６８１、７６６３～７６８２、７６６５～７６８４、７６６７～７６８６、７６６８～７６８７、７６８１～７７００、７６８３～７７０２、７６８４～７７０３、７６８５～７７０４、７７４７～７７６６、７７７１～７７９０、７７７２～７７９１、７７７３～７７９２、７７７４～７７９３、７７７５～７７９４、７７７７～７７９６、７７７８～７７９７、７７８１～７８００、７７８２～７８０１、７７８４～７８０３、７７８５～７８０４、７７８７～７８０６、７７８８～７８０７、７７９０～７８０９、７８０３～７８２２、７８０５～７８２４、７８０６～７８２５、７８３１～７８５０、７８６７～７８８２、７９３１～７９５０、７９５７～７９７６、７９７８～７９９７、７９７９～７９９８、７９８０～７９９９、８１４４～８１６３、８１９６～８２１５、８２１０～８２２９、８２１１～８２３０、８２２６～８２４５、８２２７～８２４６、８２３１～８２５０、８２３２～８２５１、８２６１～８２８０、８２７１～８２８６、８３００～８３１９、８３０１～８３２０、８３１０～８３２９、８３２４～８３４３、８３２５～８３４４、８３３９～８３５８、８３４３～８３６２、８３４７～８３６６、８３５１～８３７０、８３５６～８３７５、８３５７～８３７６、８３５９～８３７８、８３６０～８３７９、８３６１～８３８０、８３６２～８３８１、８３６４～８３８３、８３６６～８３８５、８３６８～８３８７、８３６９～８３８８、８３８３～８４０２、８３８７～８４０６、８３８８～８４０７、８３９１～８４１０、８３９２～８４１１、８３９３～８４１２、８３９４～８４１３、８３９８～８４１７、８４０８～８４２７、８４０９～８４２８、８４２１～８４４０、８４２５～８４４４、８４２８～８４４７、８４２９～８４４８、８４３３～８４５２、８４４３～８４６２、８４４４～８４６３、８５２４～８５４３、８５４９～８５６８、８５５０～８５６９、８５５１～８５７０、８５８４～８６０３、８６２４～８６４３、８６２６～８６４５、８６２７～８６４６、８６２９～８６４８、８６３０～８６４９、８６３１～８６５０、８６３２～８６５１、８６３６～８６５５、８６３７～８６５６、８６５２～８６７１、８６５３～８６７２、８６５６～８６７５、８６５７～８６７６、８６５９～８６７８、８６６０～８６７９、８６６１～８６８０、８６８２～８７０１、８６９８～８７１７、８７１６～８７３５、８７１７～８７３６、８７２１～８７４０、８７２２～８７４１、８７２４～８７４３、８７３１～８７５０、８７３３～８７５２、８７４８～８７６７、８７６１～８７８０、８７６２～８７８１、８７６３～８７８２、８７６４～８７８３、８７６５～８７８４、８７７０～８７８９、８７７６～８７９５、８７７７～８７９６、８７７８～８７９７、８７８２～８８０１、８７９１～８８０６、８７９１～８８１０、８７９２～８８１１、８７９３～８８０８、８７９３～８８１２、８７９４～８８０９、８７９４～８８１３、８７９５～８８１０、８７９５～８８１４、８８０７～８８２６、８８０８～８８２７、８８０９～８８２８、８８２２～８８４１、８８３１～８８５０、８８３４～８８５３、８８３５～８８５４、８８３６～８８５５、８８５７～８８７６、８９３８～８９５７、８９３９～８９５８、８９５７～８９７２、８９８０～８９９９、９０２１～９０４０、９０２２～９０４１、９０２５～９０４４、９０２６～９０４１、９０２６～９０４５、９０３８～９０５７、９１５６～９１７５、９１６４～９１８３、９２０４～９２２３、９２０５～９２２４、９２５２～９２７１、９２５３～９２７２、９２５４～９２７３、９２５５～９２７４、９２５７～９２７６、９３１９～９３３８、９３２９～９３４８、９３７４～９３９３、９３７５～９３９４、９３７６～９３９５、９３７７～９３９６、９３７９～９３９８、９３８８～９４０７、９３９３～９４１２、９３９４～９４１３、９４１４～９４３３、９４１６～９４３５、９４１９～９４３８、９４２１～９４４０、９４２２～９４４１、９４２３～９４４２、９４２５～９４４４、９４４６～９４６５、９４６７～９４８６、９４６９～９４８８、９４９９～９５１８、９５５７～９５７６、９５６０～９５７９、９５６１～９５８０、９５６３～９５８２、９５６４～９５８３、９５６６～９５８５、９５６７～９５８６、９５６８～９５８７、９５６９～９５８８、９５７０～９５８９、９５７１～９５９０、９５７８～９５９７、９５７９～９５９８、９６６７～９６８６、９６６８～９６８７、９６７６～９６９５、９６７７～９６９６、９６８５～９７０４、９７０７～９７２６、９７１３～９７３２、９７１４～９７３３、９７１５～９７３４、９７４０～９７５９、９７４１～９７６０、９７４２～９７６１、９７４３～９７６２、９７４４～９７６３、９７４８～９７６７、９８０５～９８２４、９８０６～９８２５、９８１７～９８３６、９８９６～９９１５、１０１０７～１０１２６、１０１３７～１０１５６、１０１５０～１０１６９、１０２７０～１０２８９、１０２７４～１０２９３、１０４２０～１０４３９、１０４２１～１０４４０、１０６２８～１０６４７、１０６３５～１０６５４、１０６９１～１０７１０、１０７００～１０７１９、１０７０２～１０７２１、１０７０４～１０７２３、１０７０５～１０７２４、１０７７９～１０７９８、１０７８０～１０７９９、１１００７～１１０２６、１１００８～１１０２７、１１００９～１１０２８、１１０１６～１１０３５、１１０６７～１１０８６、１１１２７～１１１４６、１１１６８～１１１８７、１１１７０～１１１８９、１１１７３～１１１９２、１１１７４～１１１９３、１１１７５～１１１９４、１１２８８～１１３０７、１１３７８～１１３９７、１１３７９～１１３９８、１１３９４～１１４１３、１１４１１～１１４３０、１１４１２～１１４３１、１１４１３～１１４３２、１１４１５～１１４３４、１１４１７～１１４３６、１１４２１～１１４４０、１１４２２～１１４４１、１１４２３～１１４４２、１１４２４～１１４４３、１１４２６～１１４４５、１１４２９～１１４４８、１１４９５～１１５１４、１１４９６～１１５１５、１１５２０～１１５３９、１１５２１～１１５４０、１１５２２～１１５４１、１１５４８～１１５６７、１１５４９～１１５６８、１１５５２～１１５７１、１１５７２～１１５９１、１１５７４～１１５９３、１１６１０～１１６２９、１１６１４～１１６３３、１１６６６～１１６８５、１１６６７～１１６８６、１１６６９～１１６８８、１１６９８～１１７１７、１１７０６～１１７２５、１１７５２～１１７７１、１１７９９～１１８１８、１１８１２～１１８３１、１１８１６～１１８３５、１１８１７～１１８３６、１１８１８～１１８３７、１１８４７～１１８６６、１１８５３～１１８７２、１１８５５～１１８７０、１１８８２～１１８９７、１１８８３～１１９０２、１１８９５～１１９１４、１１８９６～１１９１５、１１８９７～１１９１６、１１８９９～１１９１８、１１９００～１１９１９、１１９０１～
１１９２０、１１９０３～１１９２２、１１９０４～１１９２３、１１９０６～１１９２５、１１９１０～１１９２９、１１９１１～１１９３０、１１９１５～１１９３０、１１９６０～１１９７９、１１９６４～１１９８３、１１９６５～１１９８４、１１９９９～１２０１８、１２０２５～１２０４４、１２０４６～１２０６５、１２０８５～１２１０４、１２０８６～１２１０５、１２１００～１２１１９、１２１４８～１２１６７、１２１８０～１２１９９、１２１８１～１２２００、１２１８５～１２２０４、１２１８７～１２２０６、１２１８９～１２２０４、１２１８９～１２２０８、１２１９１～１２２１０、１２２１２～１２２２７、１２２４５～１２２６４、１２２４７～１２２６６、１２２４８～１２２６７、１２２５０～１２２６９、１２３０９～１２３２４、１２３１０～１２３２５、１２３１１～１２３２６、１２３１３～１２３３２、１２３１４～１２３３３、１２３１５～１２３３４、１２３４７～１２３６６、１２３５０～１２３６９、１２３５５～１２３７４、１２３７７～１２３９６、１２３８１～１２４００、１２３８５～１２４０４、１２３８６～１２４０５、１２３８７～１２４０６、１２４２６～１２４４５、１２４２７～１２４４６、１２４３２～１２４５１、１２４３３～１２４５２、１２４７１～１２４９０、１２４７２～１２４９１、１２４７９～１２４９８、１２４８２～１２５０１、１２４８７～１２５０６、１２４９８～１２５１７、１２４９９～１２５１８、１２５００～１２５１９、１２５０２～１２５２１、１２５０３～１２５２２、１２５０４～１２５２３、１２５７３～１２５９２、１２５７５～１２５９４、１２５７６～１２５９５、１２５７７～１２５９６、１２９６８～１２９８７、１２９６９～１２９８８、１３０１１～１３０３０、１３０３４～１３０５３、１３１７７～１３１９６、１３１７８～１３１９７、１３２１３～１３２３２、１３２１５～１３２３４、１３２１７～１３２３６、１３２２０～１３２３９、１３３３７～１３３５６、１３３３８～１３３５７、１３３３９～１３３５８、１３３６７～１３３８６、１３４１３～１３４３２、１３４１４～１３４３３、１３４２７～１３４４６、１３４２８～１３４４７、１３４２９～１３４４８、１３４３０～１３４４９、１３４３１～１３４５０、１３４６１～１３４８０、１３４９０～１３５０９、１３４９１～１３５１０、１３４９２～１３５１１、１３４９３～１３５１２、１３４９６～１３５１５、１３４９７～１３５１６、１３４９８～１３５１７、１３４９９～１３５１８、１３５００～１３５１９、１３５０５～１３５２４、１３５１０～１３５２９、１３５１１～１３５３０、１３５３２～１３５５１、１３５５７～１３５７６、１３５６７～１３５８６、１３５６８～１３５８７、１３５６９～１３５８８、１３５７０～１３５８９、１３５８０～１３５９９、１３５８１～１３６００、１３５８２～１３６０１、１３５８６～１３６０５、１３５８７～１３６０６、１３５８９～１３６０８、１３５９０～１３６０９、１３５９１～１３６１０、１３６０８～１３６２７、１３６４４～１３６６３、１３６４５～１３６６４、１３６６３～１３６８２、１３７１８～１３７３７、１３７２５～１３７４４、１３７２７～１３７４６、１３７２８～１３７４７、１３７２９～１３７４８、１３７３６～１３７５５、１３７３７～１３７５６、１３７３８～１３７５７、１３７４０～１３７５９、１３７４３～１３７６２、１３７５４～１３７７３、１３７５５～１３７７４、１３７７６～１３７９５、１３８１８～１３８３７、１３８１９～１３８３８、１３８２０～１３８３９、１３８３０～１３８４９、１３８３２～１３８５１、１３８４５～１３８６４、１３８６４～１３８８３、１３８６５～１３８８４、１３８７８～１３８９７、１３９１１～１３９３０、１３９１３～１３９３２、１３９２１～１３９４０、１３９２４～１３９４３、１３９５４～１３９７３、１３９７４～１３９９３、１４０１６～１４０３５、１４０１７～１４０３６、１４０１８～１４０３７、１４０１９～１４０３８、１４０２０～１４０３９、１４０２１～１４０４０、１４０２３～１４０４２、１４０２４～１４０４３、１４０２５～１４０４４、１４０２６～１４０４５、１４０５２～１４０７１、１４１１４～１４１３３、１４１４１～１４１６０、１４１６０～１４１７９、１４１６１～１４１８０、１４１６３～１４１８２、１４１７７～１４１９６、１４２９６～１４３１５、１４３００～１４３１９、１４３３８～１４３５７、１４３４１～１４３６０、１４３４３～１４３６２、１４４５４～１４４６９、１４５２１～１４５４０、１４５４９～１４５６８、１４５８２～１４６０１、１４５８３～１４６０２、１４５９８～１４６１７、１４５９９～１４６１８、１４６０７～１４６２６、１４６１３～１４６３２、１４６４０～１４６５９、１４６４２～１４６６１、１４６４４～１４６６３、１４７２１～１４７４０、１４８０４～１４８１９、１４８３０～１４８４９、１４８３４～１４８５３、１４８４５～１４８６４、１４８４８～１４８６７、１５６１０～１５６２９、１５６１１～１５６３０、１５６２６～１５６４５、１５９７９～１５９９８、１６０４６～１６０６５、１６０５５～１６０７４、１６０５６～１６０７５、１６０５９～１６０７８、１６０６０～１６０７９、１６０６１～１６０８０、１６０６２～１６０８１、１６０６３～１６０８２、１６０６４～１６０８３、１６２５２～１６２７１、１６２５３～１６２７２、１６２５４～１６２７３、１６２６９～１６２８８、１６２９２～１６３１１、１６２９３～１６３１２、１６２９５～１６３１４、１６２９６～１６３１５、１６２９７～１６３１６、１６３２３～１６３４２、１６３２４～１６３４３、１６３２７～１６３４６、１６３３４～１６３５３、１６３５０～１６３６９、１６３５２～１６３７１、１６３５３～１６３７２、１６３５４～１６３７３、１６３５６～１６３７５、１６３５７～１６３７６、１６３６０～１６３７９、１６３６１～１６３８０、１６３６３～１６３８２、１６３６５～１６３８４、１６４０８～１６４２７、１６４５０～１６４６９、１６４６３～１６４８２、１６４６４～１６４８３、１６４６５～１６４８４、１６４６６～１６４８５、１６４７２～１６４９１、１６４７９～１６４９８、１６５３９～１６５５８、１６５４３～１６５５８、１６５５９～１６５７８、１６５７７～１６５９６、１６５８０～１６５９９、１６５９１～１６６１０、１６６５０～１６６６９、１６７０２～１６７２１、１６７０３～１６７２２、１６７０５～１６７２４、１６７２７～１６７４６、１６７２８～１６７４７、１６７３０～１６７４９、１６８７３～１６８９２、１６８７５～１６８９４、１６９０７～１６９２６、１６９１５～１６９３４、１６９４６～１６９６５、１６９４７～１６９６６、１６９５１～１６９７０、１６９６８～１６９８７、１６９８０～１６９９９、１６９８３～１７００２、１７０８１～１７１００、１７０８４～１７１０３、１７１０９～１７１２８、１７１３４～１７１５３、１７１３５～１７１５４、１７１３６～１７１５５、１７１３７～１７１５６、１７１９５～１７２１４、１７２３６～１７２５５、１７３９２～１７４１１、１７５５６～１７５７５、１７５５７～１７５７６、１７５５８～１７５７７、１７６１７～１７６３６、１７６１８～１７６３７、１７６２７～１７６４６、１７６３１～１７６５０、１７６３２～１７６５１、１７６３４～１７６５３、１７６４９～１７６６８、１７６５９～１７６７８、１７６６０～１７６７９、１７７０８～１７７２７、１８０５６～１８０７５、１８０５７～１８０７６、１８０５８～１８０７７、１８０５９～１８０７８、１８０６１～１８０８０、１８０８８～１８１０７、１８０９１～１８１１０、１８０９２～１８１１１、１８０９３～１８１１２、１８１３８～１８１５７、１８１３９～１８１５８、１８１４９～１８１６８、１８１５１～１８１７０、１８１５８～１８１７７、１８１５９～１８１７８、１８１６０～１８１７９、１８１６１～１８１８０、１８１６５～１８１８４、１８１６６～１８１８５、１８１６７～１８１８６、１８１７１～１８１９０、１８１７４～１８１９３、１８２１２～１８２３１、１８２３１～１８２５０、１８２３２～１８２５１、１８２４１～１８２６０、１８２４２～１８２６１、１８２４４～１８２６３、１８２４８～１８２６７、１８２７９～１８２９８、１８２８１～１８３００、１８２８２～１８３０１、１８３１２～１８３３１、１８３１３～１８３３２、１８３１６～１８３３５、１８３１８～１８３３７、１８３２４～１８３４３、１８３２７～１８３４６、１８３２９～１８３４８、１８３３０～１８３４９、１８３４４～１８３６３、１８３４５～１８３６４、１８３５１～１８３７０、１８３５２～１８３７１、１８３６７～１８３８６、１８３６８～１８３８７、１８４０５～１８４２４、１８４２０～１８４３９、１８４２５～１８４４４、１８４７３～１８４９２、１８４８７～１８５０６、１８４８８～１８５０７、１８５３０～１８５４９、１８５３３～１８５５２、１８５３４～１８５５３、１８５４５～１８５６４、１８５６４～１８５８３、１８５６５～１８５８４、１８５８４～１８６０３、１８５９０～１８６０９、１８６０６～１８６２５、１８６０７～１８６２６、１８６０８～１８６２７、１８６１１～１８６３０、１８６２８～１８６４７、１８７１４～１８７３３、１９０８１～１９１００、１９１６５～１９１８４、１９１７３～１９１９２、１９１７６～１９１９５、１９１８２～１９２０１、１９２１０～１９２２９、１９２１２～１９２３１、１９２１６～１９２３５、１９２３７～１９２５６、１９２３８～１９２５７、１９２３９～１９２５８、１９２８３～１９３０２、１９２８５～１９３０４、１９３１０～１９３２９、１９３１１～１９３３０、１９４０７～１９４２６、１９５５５～１９５７４、１９５８７～１９６０６、１９５８８～１９６０７、１９５８９～１９６０８、１９５９３～１９６１２、１９５９４～１９６１３、１９６４０～１９６５９、１９６５６～１９６７１、１９６５９～１９６７４、１９６８５～１９７０４、１９６８７～１９７０６、１９６８８～１９７０７、１９７２５～１９７４４、１９７４１～１９７６０、１９７６２～１９７８１、１９７６３～１９７８２、１９７７８～１９７９７、１９７８５～１９８０４、１９７８６～１９８０５、１９７９３～１９８１２、１９７９７～１９８１６、１９７９９～１９８１８、１９８００～１９８１９、１９８０１～１９８２０、１９８０６～１９８２５、１９８１３～１９８３２、１９８１４～１９８３３、１９８１５～１９８３４、１９８２０～１９８３９、１９８２９～１９８４４、１９８３８～１９８５７、１９８４１～１９８６０、１９８６３～１９８８２、１９９００～１９９１９、１９９２２～１９９４１、１９９９７～２００１６、１９９９８～２００１７、１９９９９～２００１８、２００００～２００１９、２０００１～２００２０、２０００２～２００２１、２０００３～２００２２、２０００４～２００２３、２０００８～２００２７、２００１２～２００３１、２００１３～２００３２、２００１４～２００３３、２００１５～２００３４、２００２４～２００４３、２００３２～２００５１、２００３３～２００５２、２００３７～２００５２、２００３８～２００５７、２００４４～２００５９、２００４６～２００６１、２００７５～２００９４、２００７６～２００９５、２００８６～２０１０５、２００８７～２０１０６、２００８８～２０１０７、２００９０～２０１０９、２００９１～２０１１０、２０１０２～２０１２１、２０１０４～２０１２３、２０１０５～２０１２４、２０１０６～２０１２５、２０１０７～２０１２６、２０１０８～２０１２７、２０１０９～２０１２８、２０１１０～２０１２９、２０１１１～２０１３０、２０１１２～２０１３１、２０１１３～２０１３２、
２０１１４～２０１３３、２０１３５～２０１５４、２０１３７～２０１５６、２０１３８～２０１５７、２０１６５～２０１８４、２０１６６～２０１８５、２０１６７～２０１８６、２０１６９～２０１８８、２０１７１～２０１９０、２０１７２～２０１９１、２０１７６～２０１９５、２０１９２～２０２１１、２０２０３～２０２２２、２０２０７～２０２２６、２０２４０～２０２５９、２０２５０～２０２６９、２０２５５～２０２７０、２０３００～２０３１９、２０３４２～２０３６１、２０３８８～２０４０７、２０３８９～２０４０８、２０３９０～２０４０９、２０４１６～２０４３５、２０４７９～２０４９８、２０４８５～２０５０４、２０４８７～２０５０６、２０４８９～２０５０８、２０４９１～２０５１０、２０４９２～２０５１１、２０４９３～２０５１２、２０４９５～２０５１４、２０４９６～２０５１５、２０４９７～２０５１６、２０４９８～２０５１７、２０４９９～２０５１８、２０５００～２０５１９、２０５０１～２０５２０、２０５０３～２０５２２、２０５０５～２０５２４、２０５０６～２０５２５、２０５０８～２０５２７、２０５１７～２０５３６、２０５２８～２０５４７、２０５３８～２０５５７、２０５３９～２０５５８、２０５８７～２０６０６、２０５８８～２０６０７、２０５８９～２０６０８、２０５９０～２０６０９、２０５９１～２０６１０、２０５９２～２０６１１、２０５９３～２０６１２、２０５９４～２０６１３、２０５９５～２０６１４、２０５９６～２０６１５、２０５９７～２０６１６、２０６３８～２０６５７、２０６３９～２０６５８、２０６５３～２０６７２、２０６５８～２０６７７、２０９９６～２１０１５、２０９９９～２１０１８、２１０１０～２１０２９、２１０１２～２１０３１、２１０１４～２１０３３、２１０３４～２１０５３、２１０４９～２１０６８、２１０５０～２１０６９、２１０５１～２１０７０、２１０５３～２１０７２、２１０７０～２１０８９、２１０８３～２１１０２、２１０８５～２１１０４、２１１０６～２１１２５、２１１０７～２１１２６、２１１０８～２１１２７、２１１１２～２１１３１、２１１１３～２１１３２、２１１１５～２１１３４、２１１１６～２１１３５、２１１２４～２１１４３、２１１２５～２１１４４、２１１２６～２１１４５、２１４０５～２１４２４、２１９５２～２１９７１、２２０５７～２２０７６、２２１８７～２２２０６、２２１９１～２２２１０、２２２０１～２２２２０、２２２０２～２２２２１、２２２０３～２２２２２、２２２０６～２２２２５、２２２０７～２２２２６、２２２１７～２２２３６、２２２１８～２２２３７、２２２１９～２２２３８、２２２２２～２２２４１、２２２２３～２２２４２、２２２３７～２２２５６、２２２３８～２２２５７、２２２４９～２２２６８、２２２８８～２２３０７、２２２９４～２２３１３、２２２９９～２２３１８、２２３００～２２３１９、２２３０８～２２３２７、２２３０９～２２３２８、２２３１０～２２３２９、２２３４２～２２３６１、２２３４７～２２３６６、２２３４８～２２３６７、２２３５８～２２３７７、２２３６３～２２３８２、２２３６４～２２３７９、２２３６５～２２３８０、２２３８６～２２４０１、２２３９１～２２４１０、２２４１１～２２４３０、２２４１３～２２４３２、２２４２０～２２４３９、２２４２４～２２４４３、２２４２５～２２４４４、２２４２６～２２４４５、２２４３６～２２４５５、２２４３７～２２４５６、２２４３８～２２４５３、２２４４６～２２４６５、２２４４７～２２４６６、２２４４８～２２４６７、２２４４９～２２４６８、２２４５０～２２４６９、２２４５１～２２４７０、２２４５２～２２４７１、２２４５３～２２４７２、２２４５４～２２４７３、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、２２４５７～２２４７６、２２４５８～２２４７７、２２４６８～２２４８３、２２４６９～２２４８８、２２４７０～２２４８９、２２４７９～２２４９８、２２４９５～２２５１４、２２４９６～２２５１５、２２５２１～２２５４０、２２５２２～２２５４１、２２５２４～２２５４３、２２５２５～２２５４４、２２５２６～２２５４５、２２５２７～２２５４６、２２５３２～２２５５１、２２５３３～２２５５２、２２５４１～２２５６０、２２５４２～２２５６１、２２５５９～２２５７８、２２５６０～２２５７９、２２５６５～２２５８４、２２５９５～２２６１４、２２５９７～２２６１６、２２５９８～２２６１７、２２５９９～２２６１８、２２６０３～２２６２２、２２６１１～２２６２６、２２６３３～２２６５２、２２６３８～２２６５７、２２６５６～２２６７５、２２６５７～２２６７６、２２６６９～２２６８８、２２６７３～２２６９２、２２６７５～２２６９４、２２６９９～２２７１８、２２７０１～２２７２０、２２７２３～２２７４２、２２７４６～２２７６５、２２７４７～２２７６６、２２７４８～２２７６７、２２７６８～２２７８７、２２７７３～２２７９２、２２８０３～２２８２２、２２８０４～２２８２３、２２８０５～２２８２４、２２８０６～２２８２５、２２８０８～２２８２７、２２８１９～２２８３８、２２８３２～２２８５１、２２８４３～２２８６２、２２８５６～２２８７５、２２８５７～２２８７６、２３１３４～２３１５３、２３１７４～２３１９３、２３１７５～２３１９４、２３２２４～２３２４３、２３２３１～２３２５０、２３２６７～２３２８６、２３２６９～２３２８８、２３３２６～２３３４５、２３３２７～２３３４６、２３３２８～２３３４７、２３３２９～２３３４８、２３３３０～２３３４９、２３３３６～２３３５５、２３３７４～２３３９３、２３４６２～２３４８１、２３６７７～２３６９６、２４１１５～２４１３４、２４１５０～２４１６９、２４１５３～２４１７２、２４１５４～２４１７３、２４１９７～２４２１６、２４１９８～２４２１７、２４２００～２４２１９、２４２０１～２４２２０、２４２３６～２４２５５、２４２３７～２４２５６、２４２４０～２４２５９、２４２４１～２４２６０、２４２４３～２４２６２、２４２４５～２４２６４、２４２６８～２４２８７、２４２６９～２４２８８、２４２８７～２４３０６、２４２９９～２４３１８、２４３０３～２４３２２、２４３０４～２４３２３、２４３０５～２４３２４、２４３０６～２４３２５、２４３０７～２４３２６、２４３０９～２４３２８、２４３１０～２４３２９、２４３１１～２４３３０、２４３１２～２４３３１、２４３１３～２４３３２、２４３１４～２４３３３、２４３１５～２４３３０、２４３１５～２４３３４、２４３１６～２４３３５、２４３１８～２４３３７、２４３１９～２４３３８、２４３２０～２４３３９、２４３４１～２４３６０、２４３５３～２４３７２、２４３５５～２４３７４、２４３７０～２４３８９、２４３７１～２４３９０、２４３８８～２４４０７、２４３８９～２４４０８、２４３９４～２４４１３、２４３９５～２４４１４、２４４５４～２４４７３、２４５２５～２４５４４、２４５２９～２４５４８、２４５７９～２４５９８、２４５８０～２４５９９、２４５８５～２４６０４、２４５８６～２４６０５、２４５８７～２４６０６、２４５８８～２４６０７、２４５８９～２４６０８、２４６０５～２４６２４、２４６２１～２４６４０、２４６２２～２４６４１、２４６２３～２４６４２、２４６３０～２４６４９、２４６３３～２４６５２、２４６４６～２４６６５、２４６５１～２４６７０、２４６９８～２４７１７、２４７２８～２４７４７、２４７２９～２４７４８、２４７３１～２４７５０、２４７６６～２４７８５、２４７８２～２４８０１、２４７８３～２４８０２、２４７９０～２４８０９、２４７９５～２４８１４、２４７９６～２４８１５、２４７９７～２４８１６、２４７９８～２４８１７、２４７９９～２４８１８、２４８０１～２４８２０、２４８１２～２４８３１、２４８１３～２４８３２、２４８１４～２４８３３、２４８１６～２４８３５、２４８１８～２４８３７、２４８２１～２４８４０、２４８２４～２４８４３、２４８３１～２４８５０、２４８３２～２４８５１、２４８３５～２４８５４、２４８３８～２４８５７、２４８３９～２４８５８、２４８４０～２４８５９、２４８４１～２４８６０、２４８４４～２４８６３、２４８４５～２４８６４、２４８４６～２４８６５、２４８４８～２４８６７、２４８６３～２４８８２、２４８６４～２４８８３、２４８６５～２４８８４、２４８６６～２４８８５、２４８６７～２４８８６、２４８７３～２４８９２、２４８７８～２４８９７、２４８８５～２４９０４、２４８９３～２４９１２、２４８９４～２４９１３、２４９１３～２４９３２、２４９１５～２４９３４、２４９１７～２４９３６、２４９１８～２４９３７、２４９２１～２４９４０、２５００４～２５０２３、２５０１８～２５０３７、２５０１９～２５０３８、２５０２１～２５０４０、２５０２２～２５０４１、２５０２６～２５０４５、２５０９５～２５１１４、２５０９６～２５１１５、２５１１１～２５１３０、２５１１５～２５１３４、２５１１６～２５１３５、２５１１７～２５１３６、２５１１９～２５１３８、２５１３３～２５１５２、２５１３６～２５１５５、２５１３７～２５１５６、２５１３８～２５１５７、２５１３９～２５１５８、２５１４１～２５１６０、２５１４３～２５１６２、２５１４４～２５１６３、２５１４５～２５１６４、２５１４６～２５１６５、２５１４８～２５１６７、２５１４９～２５１６８、２５１５０～２５１６９、２５１５２～２５１７１、２５１５３～２５１７２、２５１５４～２５１７３、２５１５５～２５１７４、２５１５７～２５１７６、２５１５８～２５１７７、２５１５９～２５１７８、２５１６０～２５１７９、２５１６１～２５１８０、２５１６２～２５１８１、２５１６３～２５１８２、２５１６４～２５１８３、２５１６５～２５１８４、２５１６８～２５１８７、２５１６９～２５１８８、２５１７０～２５１８９、２５１７１～２５１９０、２５１７４～２５１９３、２５１７７～２５１９６、２５１８０～２５１９９、２５１８１～２５２００、２５１８２～２５２０１、２５１８３～２５２０２、２５１８６～２５２０５、２５１８７～２５２０６、２５１８８～２５２０７、２５１８９～２５２０８、２５１９０～２５２０９、２５１９１～２５２１０、２５１９６～２５２１５、２５１９７～２５２１６、２５１９８～２５２１７、２５２００～２５２１９、２５２０３～２５２２２、２５２０４～２５２２３、２５２０５～２５２２４、２５２０６～２５２２５、２５２０７～２５２２６、２５２１１～２５２３０、２５２１２～２５２３１、２５２１３～２５２３２、２５２１４～２５２３３、２５２１５～２５２３４、２５２１７～２５２３６、２５２１８～２５２３７、２５２１９～２５２３８、２５２２０～２５２３９、２５２２２～２５２４１、２５２２３～２５２４２、２５２２４～２５２４３、２５２２６～２５２４５、２５２２７～２５２４６、２５２２８～２５２４７、２５２３０～２５２４９、２５２３２～２５２５１、２５２３３～２５２５２、２５２３５～２５２５４、２５２３８～２５２５７、２５２３９～２５２５８、２５２４７～２５２６６、２５２５３～２５２７２、２５２５５～２５２７４、２５２５６～２５２７５、２５２５７～２５２７６、２５２５８～２５２７７、２５２６１～２５２８０、２５２６２～２５２８１、２５２６３～２５２８２、２５２６４～２５２８３、２５２６５～２５２８４、２５２７３～２５２９２、２５２７９～２５２９８、２５２８０～２５２９９、２５２８９～２５３０８、２５２９３～２５３１２、２５２９５～２５３１４、２５２９６～２５３１５、２５２９７～２５３１６、２５２９８～２５３１７、２５２９９～２５３１８、２５３０９～２５３２８、２５３１８～２５３３７、２５３２７～２５３４６、２５３２８～２５３４７、２５３３２～２５３５１、２５３３４～２５３５３、２５３３５～
２５３５４、２５３３６～２５３５５、２５３３７～２５３５６、２５３３８～２５３５７、２５３４１～２５３６０、２５３４２～２５３６１、２５３４３～２５３６２、２５３４４～２５３６３、２５３４５～２５３６４、２５３４６～２５３６５、２５３４７～２５３６６、２５３５０～２５３６９、２５３５１～２５３７０、２５３５２～２５３７１、２５３５３～２５３７２、２５３８５～２５４０４、２５３８８～２５４０７、２５３８９～２５４０８、２５３９０～２５４０９、２５３９１～２５４１０、２５３９２～２５４１１、２５３９３～２５４１２、２５３９４～２５４１３、２５４０２～２５４２１、２５４０３～２５４２２、２５４０８～２５４２７、２５４０９～２５４２８、２５４１３～２５４３２、２５４２４～２５４４３、２５４２９～２５４４８、２５４３０～２５４４９、２５４７７～２５４９６、２５４９９～２５５１８、２５５００～２５５１９、２５５２２～２５５４１、２５５２５～２５５４４、２５５２６～２５５４５、２５５２７～２５５４６、２５５２８～２５５４７、２５５２９～２５５４８、２５５３０～２５５４９、２５５３１～２５５５０、２５５３２～２５５５１、２５５３３～２５５５２、２５５３４～２５５５３、２５５３５～２５５５４、２５５３６～２５５５５、２５５４２～２５５５７、２５５４３～２５５５８、２５５４６～２５５６５、２５５４８～２５５６７、２５５５０～２５５６９、２５５５１～２５５７０、２５５５４～２５５７３、２５５５６～２５５７５、２５５５８～２５５７７、２５５６０～２５５７９、２５５６１～２５５８０、２５５６４～２５５８３、２５５６５～２５５８４、２５５６８～２５５８７、２５５９０～２５６０９、２５５９１～２５６１０、２５６０６～２５６２５、２５６１７～２５６３６、２５６１８～２５６３７、２５６１９～２５６３８、２５６２０～２５６３９、２５６２１～２５６４０、２５６２２～２５６４１、２５６２３～２５６４２、２５６２４～２５６４３、２５６２５～２５６４４、２５６２８～２５６４７、２５６２９～２５６４８、２５６３０～２５６４９、２５６３３～２５６５２、２５６５９～２５６７８、２５６６０～２５６７９、２５６６１～２５６８０、２５６６２～２５６８１、２５６６４～２５６８３、２５６６６～２５６８５、２５６９０～２５７０９、２５６９１～２５７１０、２５６９２～２５７１１、２５６９４～２５７１３、２５６９５～２５７１４、２５６９６～２５７１５、２５６９７～２５７１６、２５６９８～２５７１７、２５６９９～２５７１８、２５７００～２５７１９、２５７０１～２５７２０、２５７０２～２５７２１、２５７０３～２５７２２、２５７０４～２５７２３、２５７０６～２５７２５、２５７１０～２５７２９、２５７１２～２５７３１、２５７１３～２５７３２、２５７１４～２５７３３、２５７１５～２５７３４、２５７２８～２５７４７、２５７２９～２５７４８、２５７３０～２５７４９、２５７４３～２５７６２、２５７４４～２５７６３、２５７４５～２５７６４、２５７４６～２５７６５、２５７４７～２５７６６、２５７４８～２５７６７、２５７５０～２５７６９、２５７５１～２５７７０、２５７５２～２５７７１、２５７５３～２５７７２、２５７５４～２５７７３、２５７５５～２５７７４、２５７５７～２５７７６、２５７５８～２５７７７、２５７５９～２５７７８、２５７６０～２５７７９、２５７６１～２５７８０、２５７６２～２５７８１、２５７６３～２５７８２、２５７６４～２５７８３、２５７６５～２５７８４、２５７６６～２５７８５、２５７６８～２５７８３、２５７７５～２５７９４、２５７８４～２５８０３、２５７９２～２５８１１、２５７９３～２５８１２、２５７９４～２５８１３、２５７９５～２５８１４、２５７９９～２５８１８、２５８０１～２５８２０、２５８０２～２５８２１、２５８０３～２５８２２、２５８０５～２５８２４、２５８０６～２５８２５、２５８０７～２５８２６、２５８０８～２５８２７、２５８２１～２５８３６、２５８２４～２５８４３、２５８２５～２５８４４、２５８２６～２５８４５、２５８４１～２５８６０、２５８４２～２５８６１、２５８６１～２５８８０、２５８６２～２５８８１、２５８６５～２５８８４、２５８６７～２５８８６、２５８６８～２５８８７、２５８６９～２５８８８、２５８７２～２５８９１、２５８７５～２５８９４、２５９２１～２５９４０、２５９２２～２５９４１、２５９２３～２５９４２、２５９４９～２５９６８、２５９６８～２５９８７、２５９８９～２６００８、２５９９０～２６００９、２６０３８～２６０５７、２６０４０～２６０５９、２６０４２～２６０６１、２６０５２～２６０７１、２６０５５～２６０７４、２６０５６～２６０７５、２６０７１～２６０９０、２６０８７～２６１０６、２６０９６～２６１１５、２６１０２～２６１２１、２６１０５～２６１２４、２６５６３～２６５８２、２６５７６～２６５９５、２６５８６～２６６０５、２６６１７～２６６３６、２６６２１～２６６４０、２６６３１～２６６５０、２６６５４～２６６７３、２６６７９～２６６９８、２６６８０～２６６９９、２６６９１～２６７１０、２６６９２～２６７１１、２６６９７～２６７１６、２６６９９～２６７１８、２６７００～２６７１９、２６７１５～２６７３４、２６７１８～２６７３７、２６７４０～２６７５９、２６７４２～２６７６１、２６７４８～２６７６７、２６７５２～２６７７１、２６７５８～２６７７７、２６７６０～２６７７９、２６７６１～２６７８０、２６７８６～２６８０５、２６７９６～２６８１５、２６８１７～２６８３６、２６８１８～２６８３７、２６８２０～２６８３９、２６８２４～２６８４３、２６８２５～２６８４４、２６８３５～２６８５４、２６８５２～２６８７１、２６８６８～２６８８７、２６８６９～２６８８８、２６８７０～２６８８９、２６８７１～２６８９０、２６８７５～２６８９４、２６８８０～２６８９９、２６８８２～２６９０１、２６８８４～２６９０３、２６８８５～２６９０４、２６８８６～２６９０５、２６８８８～２６９０７、２６８８９～２６９０８、２６８９１～２６９１０、２６８９２～２６９１１、２６８９３～２６９１２、２６９０２～２６９２１、２６９０３～２６９２２、２６９０５～２６９２４、２６９２５～２６９４４、２６９３０～２６９４９、２６９３６～２６９５５、２６９３７～２６９５６、２６９３８～２６９５７、２６９４１～２６９６０、２６９４２～２６９６１、２６９４３～２６９６２、２６９４４～２６９６３、２６９４７～２６９６６、２６９５０～２６９６９、２６９５２～２６９７１、２６９５３～２６９７２、２６９５４～２６９７３、２６９５６～２６９７５、２６９５７～２６９７６、２６９５８～２６９７７、２６９５９～２６９７８、２６９７６～２６９９５、２６９７７～２６９９６、２６９７８～２６９９７、２６９８０～２６９９９、２６９８１～２７０００、２６９８２～２７００１、２６９８３～２７００２、２６９８４～２７００３、２６９８５～２７００４、２６９８７～２７００６、２７００７～２７０２６、２７００８～２７０２７、２７００９～２７０２８、２７０１０～２７０２９、２７０１１～２７０３０、２７０１３～２７０３２、２７０１４～２７０３３、２７０１５～２７０３４、２７０１６～２７０３５、２７０１７～２７０３６、２７０１８～２７０３７、２７０２３～２７０４２、２７０２６～２７０４５、２７０２７～２７０４６、２７０３７～２７０５６、２７０３８～２７０５７、２７０４３～２７０６２、２７０４４～２７０６３、２７０４５～２７０６４、２７０４６～２７０６５、２７０４７～２７０６６、２７０４８～２７０６７、２７０６７～２７０８６、２７０６８～２７０８７、２７０６９～２７０８８、２７０７０～２７０８９、２７０７５～２７０９４、２７０７６～２７０９５、２７０９０～２７１０９、２７０９７～２７１１６、２７１０５～２７１２４、２７１０７～２７１２６、２７１１２～２７１３１、２７１８１～２７２００、２７１９２～２７２１１、２７２０６～２７２２５、２７２０７～２７２２６、２７２０８～２７２２７、２７２１２～２７２３１、２７２２１～２７２４０、２７２２２～２７２４１、２７２２３～２７２４２、２７２４４～２７２６３、２７２４５～２７２６４、２７２５９～２７２７８、２７２６０～２７２７９、２７２７４～２７２９３、２７２７５～２７２９４、２７２７６～２７２９５、２７２８６～２７３０５、２７２８７～２７３０６、２７２８９～２７３０８、２７２９０～２７３０９、２７３３６～２７３５５、２７３４１～２７３６０、２７３４２～２７３６１、２７３４５～２７３６４、２７３４９～２７３６８、２７３８８～２７４０７、２７３９２～２７４１１、２７３９３～２７４１２、２７４１４～２７４３３、２７４１６～２７４３５、２７４２０～２７４３９、２７４２１～２７４４０、２７４３４～２７４５３、２７４３５～２７４５４、２７４３６～２７４５５、２７４３７～２７４５６、２７４３８～２７４５７、２７４３９～２７４５８、２７４４０～２７４５９、２７４４７～２７４６６、２７４５５～２７４７４、２７４５６～２７４７５、２７４８４～２７５０３、２７４９８～２７５１７、２７４９９～２７５１８、２７５００～２７５１９、２７５１１～２７５３０、２７５１２～２７５３１、２７５２９～２７５４８、２７５４３～２７５６２、２７５４５～２７５６４、２７５４７～２７５６６、２７５４８～２７５６７、２７５４９～２７５６８、２７５５１～２７５７０、２７７９７～２７８１６、２７８０５～２７８２４、２７８０６～２７８２５、２７８０７～２７８２６、２７８０８～２７８２７、２７８０９～２７８２８、２７８１０～２７８２９、２７８１１～２７８３０、２７８１２～２７８３１、２７８１４～２７８３３、２７８１５～２７８３４、２７８３９～２７８５８、２７８４０～２７８５９、２７８６９～２７８８８、２７８７０～２７８８９、２７８７１～２７８９０、２７９３０～２７９４９、２７９３１～２７９５０、２７９３４～２７９５３、２７９３５～２７９５４、２７９３６～２７９５５、２７９４１～２７９６０、２７９６５～２７９８４、２７９６６～２７９８５、２７９７７～２７９９６、２７９７８～２７９９７、２７９８８～２８００７、２７９９２～２８０１１、２８０２８～２８０４７、２８０３２～２８０５１、２８０３３～２８０５２、２８０４２～２８０６１、２８０４５～２８０６４、２８０９０～２８１０９、２８０９２～２８１１１、２８０９７～２８１１６、２８０９８～２８１１７、２８１０３～２８１２２、２８１１６～２８１３５、２８１２０～２８１３９、２８１２４～２８１４３、２８１４１～２８１６０、２８１４５～２８１６４、２８１６６～２８１８５、２８１９３～２８２１２、２８１９４～２８２１３、２８１９５～２８２１４、２８２２６～２８２４５、２８２２７～２８２４６、２８２３０～２８２４９、２８２５３～２８２７２、２８２５４～２８２７３、２８２５５～２８２７４、２８２５９～２８２７８、２８２６３～２８２８２、２８２７４～２８２９３、２８２７７～２８２９６、２８２８５～２８３０４、２８２９４～２８３１３、２８２９５～２８３１４、２８３０７～２８３２６、２８３０８～２８３２７、２８３１０～２８３２９、２８３１１～２８３３０、２８３１２～２８３３１、２８３２９～２８３４８、２８３５８～２８３７７、２８４２１～２８４４０、２８４３６～２８４５５、２８４４１～２８４６０、２８４４３～２８４５８、２８４４８～２８４６３、２８４５２～２８４７１、２８４５３～２８４６８、２８４８２～２８５０１、２８４９３～２８５１２、２８４９４～２８５１３、２８５０６～２８５２５、２８５３４～２８５５３、２８５３６～２８５５５、２８５３７～２８５５６、２８５３８～２８５５７、２８５４１～２８５６０、２８５４９～２８５６８、２８５５２～２８５７１、２８５５４～２８５７３、
２８５５５～２８５７４、２８５５６～２８５７５、２８５５７～２８５７６、２８５５８～２８５７７、２８５５９～２８５７８、２８５６０～２８５７９、２８５６１～２８５８０、２８５７５～２８５９４、２８５７６～２８５９５、２８５７７～２８５９６、２８５７９～２８５９８、２８５８０～２８５９９、２８５８１～２８６００、２８５８２～２８６０１、２８５８８～２８６０７、２８５９０～２８６０９、２８５９１～２８６１０、２８５９２～２８６１１、２８５９４～２８６１３、２８５９５～２８６１４、２８５９６～２８６１５、２８６０５～２８６２４、２８６０６～２８６２５、２８６０７～２８６２６、２８６０９～２８６２８、２８６１０～２８６２９、２８６１１～２８６３０、２８６１２～２８６３１、２８６２１～２８６４０、２８６２２～２８６４１、２８６２３～２８６４２、２８６２４～２８６４３、２８６２５～２８６４４、２８６２６～２８６４５、２８６２７～２８６４６、２８６３６～２８６５５、２８６３７～２８６５６、２８６３８～２８６５７、２８６３９～２８６５８、２８６４８～２８６６７、２８８１４～２８８３３、２８８１５～２８８３４、２８９２７～２８９４６、２８９２８～２８９４７、２８９２９～２８９４８、２８９３０～２８９４９、２８９４１～２８９６０、２８９４２～２８９６１、２８９５７～２８９７６、２８９６０～２８９７９、２８９６１～２８９８０、２８９６２～２８９８１、２８９７６～２８９９５、２８９８６～２９００５、２８９８７～２９００６、２８９８８～２９００７、２８９８９～２９００８、２８９９３～２９０１２、２８９９４～２９０１３、２８９９５～２９０１４、２８９９６～２９０１５、２８９９７～２９０１６、２９０２７～２９０４６、２９０２８～２９０４７、２９０２９～２９０４８、２９０５１～２９０７０、２９０５２～２９０７１、２９０７３～２９０９２、２９０７６～２９０９５、２９０８８～２９１０７、２９０９８～２９１１７、２９１００～２９１１９、２９１１６～２９１３５、２９１１７～２９１３６、２９１３４～２９１５３、２９１６４～２９１８３、２９１６５～２９１８４、２９１６６～２９１８５、２９１６９～２９１８８、２９１７５～２９１９４、２９１７６～２９１９５、２９１７７～２９１９６、２９２０２～２９２２１、２９２４３～２９２６２、２９３２５～２９３４４、２９３２６～２９３４５、２９３２７～２９３４６、２９３２８～２９３４７、２９３３５～２９３５４、２９３３６～２９３５５、２９３５２～２９３７１、２９３５３～２９３７２、２９３５４～２９３７３、２９３６０～２９３７９、２９３６５～２９３８４、２９３６６～２９３８５、２９３６８～２９３８７、２９３７０～２９３８９、２９３９１～２９４１０、２９４４６～２９４６５、２９４４７～２９４６６、２９４４８～２９４６７、２９４４９～２９４６８、２９４５４～２９４７３、２９４５５～２９４７４、２９４５６～２９４７５、２９４５８～２９４７７、２９４６１～２９４８０、２９４６２～２９４８１、２９４６４～２９４７９、２９４６４～２９４８３、２９４６５～２９４８４、２９４６６～２９４８５、２９４６７～２９４８６、２９４６８～２９４８７、２９４６９～２９４８８、２９４７０～２９４８９、２９４７１～２９４９０、２９４７２～２９４９１、２９４７５～２９４９４、２９４７６～２９４９５、２９４８７～２９５０６、２９４８８～２９５０７、２９４９１～２９５１０、２９４９６～２９５１５、２９５０２～２９５２１、２９５０３～２９５２２、２９５０４～２９５２３、２９５０５～２９５２４、２９５０６～２９５２５、２９５０７～２９５２６、２９５０８～２９５２７、２９５０９～２９５２８、２９５１０～２９５２９、２９５１１～２９５３０、２９５１２～２９５３１、２９５１５～２９５３４、２９５１６～２９５３５、２９５１７～２９５３６、２９５１８～２９５３７、２９５１９～２９５３８、２９５３６～２９５５１、２９５６９～２９５８８、２９５７４～２９５９３、２９６７３～２９６９２、２９７０２～２９７２１、２９７０３～２９７２２、２９７２５～２９７４４、２９７２６～２９７４５、２９７２７～２９７４６、２９７３０～２９７４９、２９７４４～２９７６３、２９７４５～２９７６４、２９７４６～２９７６５、２９７７７～２９７９６、２９７７９～２９７９８、２９７８８～２９８０７、２９７８９～２９８０８、２９７９０～２９８０９、２９７９５～２９８１４、２９７９６～２９８１５、２９７９７～２９８１６、２９８０７～２９８２６、２９８１１～２９８３０、２９８１９～２９８３８、２９８２２～２９８４１、２９８９２～２９９１１、２９８９３～２９９１２、２９９１８～２９９３７、２９９２１～２９９４０、２９９２２～２９９４１、２９９２３～２９９４２、２９９２４～２９９４３、２９９２６～２９９４５、２９９２７～２９９４６、２９９２８～２９９４３、２９９３０～２９９４９、２９９５１～２９９７０、２９９５４～２９９７３、２９９５７～２９９７６、２９９５９～２９９７８、２９９６０～２９９７９、２９９６１～２９９８０、２９９６３～２９９８２、２９９６４～２９９８３、２９９６５～２９９８４、２９９６６～２９９８５、２９９６７～２９９８６、２９９６８～２９９８７、２９９７２～２９９９１、２９９７３～２９９９２、２９９７４～２９９９３、２９９７６～２９９９５、２９９７７～２９９９６、２９９７８～２９９９７、２９９７９～２９９９８、２９９８０～２９９９９、２９９８１～３００００、２９９８２～３０００１、２９９８３～３０００２、２９９８４～３０００３、２９９８５～３０００４、２９９８６～３０００５、２９９８７～３０００６、２９９８８～３０００７、２９９８９～３０００８、３０００２～３００２１、３０００６～３００２５、３００１８～３００３７、３００２１～３００４０、３００２２～３００４１、３００２４～３００４３、３００２９～３００４８、３００３１～３００５０、３００３２～３００５１、３００３３～３００５２、３００３５～３００５４、３００３７～３００５６、３００３９～３００５８、３００４２～３００６１、３００５９～３００７８、３００６３～３００８２、３００６４～３００８３、３００７５～３００９４、３００７６～３００９５、３００７９～３００９８、３００８２～３０１０１、３００８６～３０１０５、３００８８～３０１０７、３００８９～３０１０８、３００９８～３０１１７、３０１００～３０１１９、３０１０９～３０１２８、３０１１０～３０１２９、３０１１１～３０１３０、３０１１２～３０１３１、３０１１３～３０１３２、３０１１５～３０１３４、３０１３０～３０１４９、３０１３１～３０１５０、３０１３２～３０１５１、３０１４２～３０１６１、３０１８０～３０１９９、３０１８１～３０２００、３０１８２～３０２０１、３０１８３～３０２０２、３０１８４～３０２０３、３０１８５～３０２０４、３０１８７～３０２０６、３０１８８～３０２０７、３０１８９～３０２０８、３０１９２～３０２１１、３０１９９～３０２１８、３０２０４～３０２２３、３０２０５～３０２２４、３０２１２～３０２３１、３０２５２～３０２７１、３０２５４～３０２７３、３０２６７～３０２８６、３０２６８～３０２８７、３０２６９～３０２８８、３０２７２～３０２９１、３０２８５～３０３０４、３０２９３～３０３１２、３０２９４～３０３１３、３０２９５～３０３１４、３０２９６～３０３１５、３０３０９～３０３２８、３０３４５～３０３６４、３０３５０～３０３６９、３０３５１～３０３７０、３０３７８～３０３９７、３０３７９～３０３９８、３０３８０～３０３９９、３０３８４～３０４０３、３０３８６～３０４０５、３０３８７～３０４０６、３０３９６～３０４１５、３０４２８～３０４４７、３０４４８～３０４６７、３０４５８～３０４７７、３０４６０～３０４７９、３０４８３～３０５０２、３０５０８～３０５２７、３０５０９～３０５２８、３０５１０～３０５２９、３０６０２～３０６２１、３０６０４～３０６２３、３０７７７～３０７９６、３０７７９～３０７９８、３０７８０～３０７９９、３０７８１～３０８００、３０７８２～３０８０１、３０７８３～３０８０２、３０７８４～３０８０３、３０７８５～３０８０４、３０７９０～３０８０９、３０７９１～３０８１０、３０７９２～３０８１１、３０７９３～３０８１２、３０７９４～３０８１３、３０８６６～３０８８５、３０９８５～３１００４、３０９９２～３１０１１、３０９９４～３１０１３、３１０１１～３１０３０、３１０１５～３１０３４、３１０１９～３１０３８、３１０４１～３１０６０、３１０４３～３１０６２、３１０５２～３１０７１、３１０５４～３１０７３、３１０６０～３１０７９、３１０６４～３１０８３、３１０６６～３１０８５、３１０６７～３１０８６、３１０７０～３１０８９、３１０７１～３１０９０、３１０７２～３１０９１、３１０７３～３１０９２、３１０７４～３１０９３、３１０７５～３１０９４、３１０７６～３１０９５、３１０７７～３１０９６、３１０７８～３１０９７、３１０７９～３１０９８、３１０８２～３１１０１、３１１０４～３１１２３、３１１０７～３１１２６、３１１１８～３１１３７、３１１２８～３１１４７、３１１２９～３１１４８、３１１３０～３１１４９、３１１７３～３１１９２、３１２１５～３１２３４、３１２２２～３１２４１、３１２２４～３１２４３、３１２２６～３１２４５、３１２３６～３１２５５、３１２３７～３１２５６、３１２４１～３１２６０、３１２４２～３１２６１、３１２４３～３１２５８、３１２５４～３１２７３、３１２５５～３１２７４、３１２５６～３１２７５、３１２７０～３１２８９、３１２８０～３１２９９、３１２８２～３１３０１、３１２８４～３１３０３、３１２８５～３１３０４、３１２８６～３１３０５、３１２８８～３１３０７、３１２８９～３１３０８、３１２９１～３１３１０、３１２９２～３１３１１、３１２９３～３１３１２、３１２９４～３１３１３、３１２９５～３１３１４、３１２９６～３１３１５、３１３１３～３１３３２、３１３１５～３１３３４、３１３１７～３１３３６、３１４４４～３１４６３、３１４５６～３１４７５、３１４５７～３１４７６、３１４５８～３１４７７、３１６５８～３１６７７、３１６５９～３１６７８、３１６６０～３１６７９、３１６７４～３１６９３、３１６７６～３１６９５、３１６７７～３１６９６、３１６８０～３１６９９、３１６８１～３１７００、３１６８２～３１７０１、３１６８３～３１７０２、３１７０７～３１７２６、３１７０８～３１７２７、３１７１０～３１７２９、３１７１９～３１７３８、３１７２０～３１７３９、３１７３０～３１７４９、３１７３１～３１７５０、３１７３５～３１７５４、３１７３７～３１７５６、３１７３８～３１７５７、３１７４０～３１７５９、３１７４１～３１７６０、３１７５１～３１７７０、３１７５２～３１７７１、３１７５５～３１７７４、３１７５８～３１７７７、３１７６５～３１７８０、３１７６５～３１７８４、３１７６６～３１７８５、３１７９２～３１８１１、３１７９３～３１８１２、３１８１０～３１８２９、３１８１１～３１８３０、３１８１２～３１８３１、３１８１３～３１８３２、３１８１４～３１８３３、３１８１５～３１８３４、３１８１６～３１８３５、３１８１８～３１８３７、３１８４０～３１８５９、３１８４２～３１８６１、３１８５０～３１８６９、３１８５１～３１８７０、３１８５２～３１８７１、３１８５３～３１８７２、３１８５４～３１８７３、３１８５５～３１８７４、３１８６４～３１８８３、３１８６５～３１８８４、３１８８３～３１９０２、３１８８６～３１９０５、３１８８８～３１９０７、３１９４１～３１９６０、３１９４６～３１９６５、３２００６～３２０２５、３２０９６～３２１１５、３２２４６～３２２６５、３２２５９～３２２７８、３２３５３～３２３７２、３２３５４～
３２３７３、３２３５５～３２３７４、３２３５６～３２３７５、３２３５７～３２３７６、３２３５９～３２３７８、３２３６７～３２３８６、３２４０１～３２４２０、３２４２４～３２４３９、３２４５１～３２４７０、３２４５６～３２４７５、３２４５７～３２４７６、３２４７３～３２４９２、３２４８０～３２４９９、３２５５４～３２５７３、３２６６１～３２６８０、３２６６２～３２６８１、３２６７６～３２６９５、３２６７７～３２６９６、３２７２８～３２７４７、３２７６８～３２７８７、３２８１３～３２８２８、３２８１４～３２８３３、３２８２５～３２８４４、３２８７４～３２８９３、３２８７５～３２８９４、３２８８９～３２９０８、３２９４７～３２９６６、３２９５７～３２９７６、３２９６１～３２９８０、３２９６２～３２９８１、３２９６７～３２９８６、３２９６８～３２９８７、３２９６９～３２９８８、３２９７０～３２９８９、３３０３７～３３０５６、３３０４６～３３０６５、３３３４６～３３３６５、３３３４７～３３３６６、３３３５６～３３３７５、３３３５７～３３３７６、３３３５８～３３３７７、３３３５９～３３３７８、３３３６１～３３３８０、３３４３５～３３４５４、３３４３７～３３４５６、３３４３８～３３４５７、３３４３９～３３４５８、３３４４３～３３４６２、３３４４６～３３４６５、３３４５６～３３４７５、３３４７５～３３４９４、３３４７６～３３４９５、３３４９３～３３５１２、３３４９６～３３５１５、３３４９７～３３５１６、３３４９８～３３５１７、３３５０７～３３５２６、３３５０８～３３５２７、３３５１１～３３５３０、３３５４９～３３５６８、３３５７１～３３５９０、３３５８７～３３６０６、３３５８８～３３６０７、３３６００～３３６１９、３３６０１～３３６２０、３３６０４～３３６２３、３３６０５～３３６２４、３３６０６～３３６２５、３３６１９～３３６３８、３３６２２～３３６４１、３３６２５～３３６４４、３３６２６～３３６４５、３３６３１～３３６４６、３３６３６～３３６５５、３３６５０～３３６６９、３３６７９～３３６９８、３３６８０～３３６９９、３３６８３～３３７０２、３３６８４～３３７０３、３３６８５～３３７０４、３３６８６～３３７０５、３３６８８～３３７０７、３３７０６～３３７２５、３３７１３～３３７３２、３３７１４～３３７３３、３３７５４～３３７７３、３３７５６～３３７７５、３３７６２～３３７８１、３３７６４～３３７８３、３３７６５～３３７８４、３３７６９～３３７８８、３３７９３～３３８１２、３３８０７～３３８２６、３３８６５～３３８８４、３３８６７～３３８８６、３３８６９～３３８８８、３３８８３～３３９０２、３３８８４～３３９０３、３３９２２～３３９４１、３３９４６～３３９６５、３３９４８～３３９６７、３３９５０～３３９６９、３３９５１～３３９７０、３３９５２～３３９７１、３３９５３～３３９７２、３３９５８～３３９７７、３３９５９～３３９７８、３４１０９～３４１２８、３４１１０～３４１２９、３４１１３～３４１３２、３４１１７～３４１３６、３４１２９～３４１４４、３４１５７～３４１７６、３４１５８～３４１７７、３４１５９～３４１７８、３４１６０～３４１７９、３４１６２～３４１８１、３４１６５～３４１８４、３４１６６～３４１８５、３４１７８～３４１９７、３４１９８～３４２１７、３４２１４～３４２３３、３４２２３～３４２４２、３４２７８～３４２９７、３４２９８～３４３１７、３４３０９～３４３２８、３４３２７～３４３４６、３４３２９～３４３４８、３４３３０～３４３４９、３４３６９～３４３８８、３４３８３～３４４０２、３４３８６～３４４０５、３４３８７～３４４０６、３４４０７～３４４２６、３４４０９～３４４２８、３４４１１～３４４３０、３４４１８～３４４３７、３４４３８～３４４５７、３４４４０～３４４５９、３４４７５～３４４９４、３４４７９～３４４９８、３４４８１～３４５００、３４４８５～３４５０４、３４４８７～３４５０６、３４４８８～３４５０７、３４４８９～３４５０８、３４４９０～３４５０９、３４４９２～３４５１１、３４４９３～３４５１２、３４４９４～３４５１３、３４５０２～３４５２１、３４５０４～３４５２３、３４５０５～３４５２４、３４５０６～３４５２５、３４５１５～３４５３４、３４５３６～３４５５５、３４５３７～３４５５６、３４５４７～３４５６６、３４５４８～３４５６７、３４５６４～３４５８３、３４５６６～３４５８５、３４５６７～３４５８６、３４５６８～３４５８７、３４５８１～３４６００、３４５８２～３４６０１、３４６４７～３４６６６、３４６４８～３４６６７、３４６４９～３４６６８、３４６５２～３４６７１、３４６５５～３４６７４、３４６５６～３４６７５、３４６５７～３４６７６、３４７１２～３４７３１、３４７１８～３４７３７、３４７１９～３４７３８、３５０１６～３５０３５、３５０１７～３５０３６、３５０１８～３５０３７、３５０１９～３５０３８、３５０２１～３５０４０、３５０２３～３５０４２、３５０５７～３５０７６、３５０５８～３５０７７、３５０５９～３５０７８、３５０６９～３５０８８、３５０９６～３５１１５、３５０９７～３５１１６、３５１００～３５１１９、３５１０１～３５１２０、３５１０２～３５１２１、３５１０４～３５１２３、３５２６７～３５２８６、３５２８９～３５３０８、３５３３６～３５３５５、３５３３７～３５３５６、３５３４３～３５３６２、３５３４４～３５３６３、３５３４５～３５３６４、３５３４９～３５３６８、３５３５０～３５３６９、３５３５１～３５３７０、３５３８１～３５４００、３５３８２～３５４０１、３５３８５～３５４０４、３５３９１～３５４０６、３５３９６～３５４１１、３５４０１～３５４２０、３５４０２～３５４２１、３５４２３～３５４４２、３５４２４～３５４４３、３５４２５～３５４４４、３５４３５～３５４５４、３５４３８～３５４５７、３５４４２～３５４６１、３５４４５～３５４６４、３５４４６～３５４６５、３５４９５～３５５１０、３５５０２～３５５１７、３５５０９～３５５２４、３５５１１～３５５３０、３５５１２～３５５３１、３５５１４～３５５３３、３５５１５～３５５３４、３５５１６～３５５３５、３５５２０～３５５３５、３５５３３～３５５５２、３５５４３～３５５６２、３５５４７～３５５６６、３５５７０～３５５８９、３５６１３～３５６３２、３５６１５～３５６３４、３５６１９～３５６３８、３５６２０～３５６３９、３５６２１～３５６４０、３５６３１～３５６５０、３５６３９～３５６５８、３５６４０～３５６５９、３５６４２～３５６６１、３５６４３～３５６６２、３５６４４～３５６６３、３５６５２～３５６７１、３５６５３～３５６７２、３５６５４～３５６７３、３５６５５～３５６７４、３５６５７～３５６７６、３５６６４～３５６８３、３５６６７～３５６８６、３５６６８～３５６８７、３５６７５～３５６９０、３５６８１～３５７００、３５６８３～３５７０２、３５６８５～３５７０４、３５７０５～３５７２４、３５７０６～３５７２５、３５７０９～３５７２８、３５７１１～３５７３０、３５７１２～３５７３１、３５７１９～３５７３８、３５７２０～３５７３９、３５７３６～３５７５５、３５７４５～３５７６４、３５７４６～３５７６５、３５７４７～３５７６６、３５７４８～３５７６７、３５７５３～３５７７２、３５７６４～３５７８３、３５７６５～３５７８４、３５７６９～３５７８８、３５７８３～３５８０２、３５７８４～３５８０３、３５７８８～３５８０７、３５７８９～３５８０８、３５７９９～３５８１８、３５８０２～３５８２１、３５８０９～３５８２８、３５８１０～３５８２９、３５８１１～３５８３０、３５８１２～３５８３１、３５８１５～３５８３４、３５８１６～３５８３５、３５８１７～３５８３６、３５８１８～３５８３７、３５８１９～３５８３８、３５８２０～３５８３９、３５８３０～３５８４９、３５８４４～３５８５９、３５８７７～３５８９６、３５８７９～３５８９８、３５８８１～３５９００、３５８８２～３５９０１、３５９１４～３５９３３、３５９８７～３６００６、３５９８８～３６００７、３５９９２～３６０１１、３５９９４～３６０１３、３５９９５～３６０１４、３５９９６～３６０１５、３５９９８～３６０１７、３６００７～３６０２６、３６０２１～３６０４０、３６０２２～３６０４１、３６０２３～３６０４２、３６０６５～３６０８４、３６０６８～３６０８７、３６０６９～３６０８８、３６１０９～３６１２８、３６１１２～３６１３１、３６１１３～３６１３２、３６１１６～３６１３５、３６１２１～３６１４０、３６１２４～３６１４３、３６１２５～３６１４４、３６１８１～３６２００、３６１８２～３６２０１、３６１８６～３６２０５、３６２４８～３６２６７、３６２５１～３６２７０、３６２６２～３６２８１、３６２８０～３６２９９、３６２８１～３６３００、３６２８６～３６３０５、３６２８７～３６３０６、３６２８８～３６３０７、３６２８９～３６３０８、３６２９２～３６３１１、３６３１３～３６３３２、３６４２６～３６４４５、３６８３３～３６８５２、３６９５９～３６９７８、３６９９７～３７０１２、３７００２～３７０２１、３７０１８～３７０３７、３７０１９～３７０３８、３７０２０～３７０３９、３７０２９～３７０４８、３７０３１～３７０５０、３７０３２～３７０５１、３７０３３～３７０５２、３７０３４～３７０５３、３７０３５～３７０５４、３７０３６～３７０５５、３７０７０～３７０８９、３７０７１～３７０９０、３７０７４～３７０９３、３７０７５～３７０９４、３７０７６～３７０９５、３７０８６～３７１０５、３７０８７～３７１０６、３７０８８～３７１０７、３７０８９～３７１０８、３７０９３～３７１１２、３７１２５～３７１４４、３７１３５～３７１５４、３７２１３～３７２３２、３７２２４～３７２４３、３７２４１～３７２６０、３７２６６～３７２８５、３７２６７～３７２８６、３７２８０～３７２９９、３７２８１～３７３００、３７２９１～３７３１０、３７２９２～３７３１１、３７３０８～３７３２７、３７３１８～３７３３７、３７３４０～３７３５５、３７３４１～３７３５６、３７３４３～３７３５８、３７３５３～３７３７２、３７３５５～３７３７０、３７３５６～３７３７５、３７３６７～３７３８６、３７３６８～３７３８７、３７３６９～３７３８８、３７３７０～３７３８９、３７３７５～３７３９４、３７３９０～３７４０９、３７３９１～３７４１０、３７３９２～３７４０７、３７３９２～３７４１１、３７４０１～３７４２０、３７４０２～３７４２１、３７４０６～３７４２５、３７４０７～３７４２６、３７４１６～３７４３５、３７４２０～３７４３９、３７４２５～３７４４４、３７４３６～３７４５５、３７４８０～３７４９９、３７４８１～３７５００、３７４８２～３７５０１、３７４８３～３７５０２、３７５２９～３７５４８、３７５３０～３７５４９、３７５３１～３７５５０、３７５６２～３７５８１、３７６１４～３７６３３、３７６１７～３７６３６、３７６３４～３７６４９、３７６３７～３７６５６、３７６６０～３７６７９、３７６６５～３７６８４、３７６７６～３７６９５、３７６８０～３７６９９、３７８８６～３７９０５、３７８８８～３７９０７、３７８８９～３７９０８、３７８９０～３７９０９、３７９２３～３７９４２、３７９２４～３７９４３、３７９６８～３７９８３、３８０４２～３８０６１、３８０５８～３８０７３、３８０６０～３８０７９、３８０９５～３８１１４、３８１１３～３８１３２、３８１１４～３８１３３、３８１１５～３８１３４、３８１１６～３８１３５、３８１２１～３８１４０、３８１３９～３８１５８、３８１４０～３８１５９、３８１４５～３８１６４、３８１５４～３８１７３、３８１５５～３８１７４、３８１５６～３８１７５、３８１５７～３８１７６、３８１５９～３８１７８、
３８１６８～３８１８７、３８１７１～３８１９０、３８１７２～３８１９１、３８１７５～３８１９４、３８１７６～３８１９５、３８１７７～３８１９６、３８１８１～３８１９６、３８２０４～３８２２３、３８２０５～３８２２４、３８２７２～３８２９１、３８２７３～３８２９２、３８２７７～３８２９６、３８２７９～３８２９８、３８２９５～３８３１４、３８３１８～３８３３７、３８３１９～３８３３８、３８３２１～３８３４０、３８３２２～３８３４１、３８３２６～３８３４５、３８３２８～３８３４７、３８３６１～３８３８０、３８３６２～３８３８１、３８３６３～３８３８２、３８３６７～３８３８６、３８３７５～３８３９４、３８４１７～３８４３６、３８４６８～３８４８７、３８４６９～３８４８８、３８４７０～３８４８９、３８５１６～３８５３５、３８５３７～３８５５６、３８５４０～３８５５９、３８５４２～３８５６１、３８５５２～３８５７１、３８５５３～３８５７２、３８５５７～３８５７６、３８５８３～３８６０２、３８６２０～３８６３９、３８６２３～３８６４２、３８６３３～３８６５２、３８６５９～３８６７８、３８６９８～３８７１７、３８７２０～３８７３９、３８７４３～３８７６２、３８７４５～３８７６４、３８７４７～３８７６６、３８７８３～３８８０２、３８７８５～３８８０４、３８７８８～３８８０７、３８７８９～３８８０８、３８７９０～３８８０９、３８７９１～３８８１０、３８７９２～３８８１１、３８８２９～３８８４８、３８８３０～３８８４５、３８８３１～３８８５０、３９０１１～３９０２６、または３９０１４～３９０２９内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
１１９２０、１１９０３～１１９２２、１１９０４～１１９２３、１１９０６～１１９２５、１１９１０～１１９２９、１１９１１～１１９３０、１１９１５～１１９３０、１１９６０～１１９７９、１１９６４～１１９８３、１１９６５～１１９８４、１１９９９～１２０１８、１２０２５～１２０４４、１２０４６～１２０６５、１２０８５～１２１０４、１２０８６～１２１０５、１２１００～１２１１９、１２１４８～１２１６７、１２１８０～１２１９９、１２１８１～１２２００、１２１８５～１２２０４、１２１８７～１２２０６、１２１８９～１２２０４、１２１８９～１２２０８、１２１９１～１２２１０、１２２１２～１２２２７、１２２４５～１２２６４、１２２４７～１２２６６、１２２４８～１２２６７、１２２５０～１２２６９、１２３０９～１２３２４、１２３１０～１２３２５、１２３１１～１２３２６、１２３１３～１２３３２、１２３１４～１２３３３、１２３１５～１２３３４、１２３４７～１２３６６、１２３５０～１２３６９、１２３５５～１２３７４、１２３７７～１２３９６、１２３８１～１２４００、１２３８５～１２４０４、１２３８６～１２４０５、１２３８７～１２４０６、１２４２６～１２４４５、１２４２７～１２４４６、１２４３２～１２４５１、１２４３３～１２４５２、１２４７１～１２４９０、１２４７２～１２４９１、１２４７９～１２４９８、１２４８２～１２５０１、１２４８７～１２５０６、１２４９８～１２５１７、１２４９９～１２５１８、１２５００～１２５１９、１２５０２～１２５２１、１２５０３～１２５２２、１２５０４～１２５２３、１２５７３～１２５９２、１２５７５～１２５９４、１２５７６～１２５９５、１２５７７～１２５９６、１２９６８～１２９８７、１２９６９～１２９８８、１３０１１～１３０３０、１３０３４～１３０５３、１３１７７～１３１９６、１３１７８～１３１９７、１３２１３～１３２３２、１３２１５～１３２３４、１３２１７～１３２３６、１３２２０～１３２３９、１３３３７～１３３５６、１３３３８～１３３５７、１３３３９～１３３５８、１３３６７～１３３８６、１３４１３～１３４３２、１３４１４～１３４３３、１３４２７～１３４４６、１３４２８～１３４４７、１３４２９～１３４４８、１３４３０～１３４４９、１３４３１～１３４５０、１３４６１～１３４８０、１３４９０～１３５０９、１３４９１～１３５１０、１３４９２～１３５１１、１３４９３～１３５１２、１３４９６～１３５１５、１３４９７～１３５１６、１３４９８～１３５１７、１３４９９～１３５１８、１３５００～１３５１９、１３５０５～１３５２４、１３５１０～１３５２９、１３５１１～１３５３０、１３５３２～１３５５１、１３５５７～１３５７６、１３５６７～１３５８６、１３５６８～１３５８７、１３５６９～１３５８８、１３５７０～１３５８９、１３５８０～１３５９９、１３５８１～１３６００、１３５８２～１３６０１、１３５８６～１３６０５、１３５８７～１３６０６、１３５８９～１３６０８、１３５９０～１３６０９、１３５９１～１３６１０、１３６０８～１３６２７、１３６４４～１３６６３、１３６４５～１３６６４、１３６６３～１３６８２、１３７１８～１３７３７、１３７２５～１３７４４、１３７２７～１３７４６、１３７２８～１３７４７、１３７２９～１３７４８、１３７３６～１３７５５、１３７３７～１３７５６、１３７３８～１３７５７、１３７４０～１３７５９、１３７４３～１３７６２、１３７５４～１３７７３、１３７５５～１３７７４、１３７７６～１３７９５、１３８１８～１３８３７、１３８１９～１３８３８、１３８２０～１３８３９、１３８３０～１３８４９、１３８３２～１３８５１、１３８４５～１３８６４、１３８６４～１３８８３、１３８６５～１３８８４、１３８７８～１３８９７、１３９１１～１３９３０、１３９１３～１３９３２、１３９２１～１３９４０、１３９２４～１３９４３、１３９５４～１３９７３、１３９７４～１３９９３、１４０１６～１４０３５、１４０１７～１４０３６、１４０１８～１４０３７、１４０１９～１４０３８、１４０２０～１４０３９、１４０２１～１４０４０、１４０２３～１４０４２、１４０２４～１４０４３、１４０２５～１４０４４、１４０２６～１４０４５、１４０５２～１４０７１、１４１１４～１４１３３、１４１４１～１４１６０、１４１６０～１４１７９、１４１６１～１４１８０、１４１６３～１４１８２、１４１７７～１４１９６、１４２９６～１４３１５、１４３００～１４３１９、１４３３８～１４３５７、１４３４１～１４３６０、１４３４３～１４３６２、１４４５４～１４４６９、１４５２１～１４５４０、１４５４９～１４５６８、１４５８２～１４６０１、１４５８３～１４６０２、１４５９８～１４６１７、１４５９９～１４６１８、１４６０７～１４６２６、１４６１３～１４６３２、１４６４０～１４６５９、１４６４２～１４６６１、１４６４４～１４６６３、１４７２１～１４７４０、１４８０４～１４８１９、１４８３０～１４８４９、１４８３４～１４８５３、１４８４５～１４８６４、１４８４８～１４８６７、１５６１０～１５６２９、１５６１１～１５６３０、１５６２６～１５６４５、１５９７９～１５９９８、１６０４６～１６０６５、１６０５５～１６０７４、１６０５６～１６０７５、１６０５９～１６０７８、１６０６０～１６０７９、１６０６１～１６０８０、１６０６２～１６０８１、１６０６３～１６０８２、１６０６４～１６０８３、１６２５２～１６２７１、１６２５３～１６２７２、１６２５４～１６２７３、１６２６９～１６２８８、１６２９２～１６３１１、１６２９３～１６３１２、１６２９５～１６３１４、１６２９６～１６３１５、１６２９７～１６３１６、１６３２３～１６３４２、１６３２４～１６３４３、１６３２７～１６３４６、１６３３４～１６３５３、１６３５０～１６３６９、１６３５２～１６３７１、１６３５３～１６３７２、１６３５４～１６３７３、１６３５６～１６３７５、１６３５７～１６３７６、１６３６０～１６３７９、１６３６１～１６３８０、１６３６３～１６３８２、１６３６５～１６３８４、１６４０８～１６４２７、１６４５０～１６４６９、１６４６３～１６４８２、１６４６４～１６４８３、１６４６５～１６４８４、１６４６６～１６４８５、１６４７２～１６４９１、１６４７９～１６４９８、１６５３９～１６５５８、１６５４３～１６５５８、１６５５９～１６５７８、１６５７７～１６５９６、１６５８０～１６５９９、１６５９１～１６６１０、１６６５０～１６６６９、１６７０２～１６７２１、１６７０３～１６７２２、１６７０５～１６７２４、１６７２７～１６７４６、１６７２８～１６７４７、１６７３０～１６７４９、１６８７３～１６８９２、１６８７５～１６８９４、１６９０７～１６９２６、１６９１５～１６９３４、１６９４６～１６９６５、１６９４７～１６９６６、１６９５１～１６９７０、１６９６８～１６９８７、１６９８０～１６９９９、１６９８３～１７００２、１７０８１～１７１００、１７０８４～１７１０３、１７１０９～１７１２８、１７１３４～１７１５３、１７１３５～１７１５４、１７１３６～１７１５５、１７１３７～１７１５６、１７１９５～１７２１４、１７２３６～１７２５５、１７３９２～１７４１１、１７５５６～１７５７５、１７５５７～１７５７６、１７５５８～１７５７７、１７６１７～１７６３６、１７６１８～１７６３７、１７６２７～１７６４６、１７６３１～１７６５０、１７６３２～１７６５１、１７６３４～１７６５３、１７６４９～１７６６８、１７６５９～１７６７８、１７６６０～１７６７９、１７７０８～１７７２７、１８０５６～１８０７５、１８０５７～１８０７６、１８０５８～１８０７７、１８０５９～１８０７８、１８０６１～１８０８０、１８０８８～１８１０７、１８０９１～１８１１０、１８０９２～１８１１１、１８０９３～１８１１２、１８１３８～１８１５７、１８１３９～１８１５８、１８１４９～１８１６８、１８１５１～１８１７０、１８１５８～１８１７７、１８１５９～１８１７８、１８１６０～１８１７９、１８１６１～１８１８０、１８１６５～１８１８４、１８１６６～１８１８５、１８１６７～１８１８６、１８１７１～１８１９０、１８１７４～１８１９３、１８２１２～１８２３１、１８２３１～１８２５０、１８２３２～１８２５１、１８２４１～１８２６０、１８２４２～１８２６１、１８２４４～１８２６３、１８２４８～１８２６７、１８２７９～１８２９８、１８２８１～１８３００、１８２８２～１８３０１、１８３１２～１８３３１、１８３１３～１８３３２、１８３１６～１８３３５、１８３１８～１８３３７、１８３２４～１８３４３、１８３２７～１８３４６、１８３２９～１８３４８、１８３３０～１８３４９、１８３４４～１８３６３、１８３４５～１８３６４、１８３５１～１８３７０、１８３５２～１８３７１、１８３６７～１８３８６、１８３６８～１８３８７、１８４０５～１８４２４、１８４２０～１８４３９、１８４２５～１８４４４、１８４７３～１８４９２、１８４８７～１８５０６、１８４８８～１８５０７、１８５３０～１８５４９、１８５３３～１８５５２、１８５３４～１８５５３、１８５４５～１８５６４、１８５６４～１８５８３、１８５６５～１８５８４、１８５８４～１８６０３、１８５９０～１８６０９、１８６０６～１８６２５、１８６０７～１８６２６、１８６０８～１８６２７、１８６１１～１８６３０、１８６２８～１８６４７、１８７１４～１８７３３、１９０８１～１９１００、１９１６５～１９１８４、１９１７３～１９１９２、１９１７６～１９１９５、１９１８２～１９２０１、１９２１０～１９２２９、１９２１２～１９２３１、１９２１６～１９２３５、１９２３７～１９２５６、１９２３８～１９２５７、１９２３９～１９２５８、１９２８３～１９３０２、１９２８５～１９３０４、１９３１０～１９３２９、１９３１１～１９３３０、１９４０７～１９４２６、１９５５５～１９５７４、１９５８７～１９６０６、１９５８８～１９６０７、１９５８９～１９６０８、１９５９３～１９６１２、１９５９４～１９６１３、１９６４０～１９６５９、１９６５６～１９６７１、１９６５９～１９６７４、１９６８５～１９７０４、１９６８７～１９７０６、１９６８８～１９７０７、１９７２５～１９７４４、１９７４１～１９７６０、１９７６２～１９７８１、１９７６３～１９７８２、１９７７８～１９７９７、１９７８５～１９８０４、１９７８６～１９８０５、１９７９３～１９８１２、１９７９７～１９８１６、１９７９９～１９８１８、１９８００～１９８１９、１９８０１～１９８２０、１９８０６～１９８２５、１９８１３～１９８３２、１９８１４～１９８３３、１９８１５～１９８３４、１９８２０～１９８３９、１９８２９～１９８４４、１９８３８～１９８５７、１９８４１～１９８６０、１９８６３～１９８８２、１９９００～１９９１９、１９９２２～１９９４１、１９９９７～２００１６、１９９９８～２００１７、１９９９９～２００１８、２００００～２００１９、２０００１～２００２０、２０００２～２００２１、２０００３～２００２２、２０００４～２００２３、２０００８～２００２７、２００１２～２００３１、２００１３～２００３２、２００１４～２００３３、２００１５～２００３４、２００２４～２００４３、２００３２～２００５１、２００３３～２００５２、２００３７～２００５２、２００３８～２００５７、２００４４～２００５９、２００４６～２００６１、２００７５～２００９４、２００７６～２００９５、２００８６～２０１０５、２００８７～２０１０６、２００８８～２０１０７、２００９０～２０１０９、２００９１～２０１１０、２０１０２～２０１２１、２０１０４～２０１２３、２０１０５～２０１２４、２０１０６～２０１２５、２０１０７～２０１２６、２０１０８～２０１２７、２０１０９～２０１２８、２０１１０～２０１２９、２０１１１～２０１３０、２０１１２～２０１３１、２０１１３～２０１３２、
２０１１４～２０１３３、２０１３５～２０１５４、２０１３７～２０１５６、２０１３８～２０１５７、２０１６５～２０１８４、２０１６６～２０１８５、２０１６７～２０１８６、２０１６９～２０１８８、２０１７１～２０１９０、２０１７２～２０１９１、２０１７６～２０１９５、２０１９２～２０２１１、２０２０３～２０２２２、２０２０７～２０２２６、２０２４０～２０２５９、２０２５０～２０２６９、２０２５５～２０２７０、２０３００～２０３１９、２０３４２～２０３６１、２０３８８～２０４０７、２０３８９～２０４０８、２０３９０～２０４０９、２０４１６～２０４３５、２０４７９～２０４９８、２０４８５～２０５０４、２０４８７～２０５０６、２０４８９～２０５０８、２０４９１～２０５１０、２０４９２～２０５１１、２０４９３～２０５１２、２０４９５～２０５１４、２０４９６～２０５１５、２０４９７～２０５１６、２０４９８～２０５１７、２０４９９～２０５１８、２０５００～２０５１９、２０５０１～２０５２０、２０５０３～２０５２２、２０５０５～２０５２４、２０５０６～２０５２５、２０５０８～２０５２７、２０５１７～２０５３６、２０５２８～２０５４７、２０５３８～２０５５７、２０５３９～２０５５８、２０５８７～２０６０６、２０５８８～２０６０７、２０５８９～２０６０８、２０５９０～２０６０９、２０５９１～２０６１０、２０５９２～２０６１１、２０５９３～２０６１２、２０５９４～２０６１３、２０５９５～２０６１４、２０５９６～２０６１５、２０５９７～２０６１６、２０６３８～２０６５７、２０６３９～２０６５８、２０６５３～２０６７２、２０６５８～２０６７７、２０９９６～２１０１５、２０９９９～２１０１８、２１０１０～２１０２９、２１０１２～２１０３１、２１０１４～２１０３３、２１０３４～２１０５３、２１０４９～２１０６８、２１０５０～２１０６９、２１０５１～２１０７０、２１０５３～２１０７２、２１０７０～２１０８９、２１０８３～２１１０２、２１０８５～２１１０４、２１１０６～２１１２５、２１１０７～２１１２６、２１１０８～２１１２７、２１１１２～２１１３１、２１１１３～２１１３２、２１１１５～２１１３４、２１１１６～２１１３５、２１１２４～２１１４３、２１１２５～２１１４４、２１１２６～２１１４５、２１４０５～２１４２４、２１９５２～２１９７１、２２０５７～２２０７６、２２１８７～２２２０６、２２１９１～２２２１０、２２２０１～２２２２０、２２２０２～２２２２１、２２２０３～２２２２２、２２２０６～２２２２５、２２２０７～２２２２６、２２２１７～２２２３６、２２２１８～２２２３７、２２２１９～２２２３８、２２２２２～２２２４１、２２２２３～２２２４２、２２２３７～２２２５６、２２２３８～２２２５７、２２２４９～２２２６８、２２２８８～２２３０７、２２２９４～２２３１３、２２２９９～２２３１８、２２３００～２２３１９、２２３０８～２２３２７、２２３０９～２２３２８、２２３１０～２２３２９、２２３４２～２２３６１、２２３４７～２２３６６、２２３４８～２２３６７、２２３５８～２２３７７、２２３６３～２２３８２、２２３６４～２２３７９、２２３６５～２２３８０、２２３８６～２２４０１、２２３９１～２２４１０、２２４１１～２２４３０、２２４１３～２２４３２、２２４２０～２２４３９、２２４２４～２２４４３、２２４２５～２２４４４、２２４２６～２２４４５、２２４３６～２２４５５、２２４３７～２２４５６、２２４３８～２２４５３、２２４４６～２２４６５、２２４４７～２２４６６、２２４４８～２２４６７、２２４４９～２２４６８、２２４５０～２２４６９、２２４５１～２２４７０、２２４５２～２２４７１、２２４５３～２２４７２、２２４５４～２２４７３、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、２２４５７～２２４７６、２２４５８～２２４７７、２２４６８～２２４８３、２２４６９～２２４８８、２２４７０～２２４８９、２２４７９～２２４９８、２２４９５～２２５１４、２２４９６～２２５１５、２２５２１～２２５４０、２２５２２～２２５４１、２２５２４～２２５４３、２２５２５～２２５４４、２２５２６～２２５４５、２２５２７～２２５４６、２２５３２～２２５５１、２２５３３～２２５５２、２２５４１～２２５６０、２２５４２～２２５６１、２２５５９～２２５７８、２２５６０～２２５７９、２２５６５～２２５８４、２２５９５～２２６１４、２２５９７～２２６１６、２２５９８～２２６１７、２２５９９～２２６１８、２２６０３～２２６２２、２２６１１～２２６２６、２２６３３～２２６５２、２２６３８～２２６５７、２２６５６～２２６７５、２２６５７～２２６７６、２２６６９～２２６８８、２２６７３～２２６９２、２２６７５～２２６９４、２２６９９～２２７１８、２２７０１～２２７２０、２２７２３～２２７４２、２２７４６～２２７６５、２２７４７～２２７６６、２２７４８～２２７６７、２２７６８～２２７８７、２２７７３～２２７９２、２２８０３～２２８２２、２２８０４～２２８２３、２２８０５～２２８２４、２２８０６～２２８２５、２２８０８～２２８２７、２２８１９～２２８３８、２２８３２～２２８５１、２２８４３～２２８６２、２２８５６～２２８７５、２２８５７～２２８７６、２３１３４～２３１５３、２３１７４～２３１９３、２３１７５～２３１９４、２３２２４～２３２４３、２３２３１～２３２５０、２３２６７～２３２８６、２３２６９～２３２８８、２３３２６～２３３４５、２３３２７～２３３４６、２３３２８～２３３４７、２３３２９～２３３４８、２３３３０～２３３４９、２３３３６～２３３５５、２３３７４～２３３９３、２３４６２～２３４８１、２３６７７～２３６９６、２４１１５～２４１３４、２４１５０～２４１６９、２４１５３～２４１７２、２４１５４～２４１７３、２４１９７～２４２１６、２４１９８～２４２１７、２４２００～２４２１９、２４２０１～２４２２０、２４２３６～２４２５５、２４２３７～２４２５６、２４２４０～２４２５９、２４２４１～２４２６０、２４２４３～２４２６２、２４２４５～２４２６４、２４２６８～２４２８７、２４２６９～２４２８８、２４２８７～２４３０６、２４２９９～２４３１８、２４３０３～２４３２２、２４３０４～２４３２３、２４３０５～２４３２４、２４３０６～２４３２５、２４３０７～２４３２６、２４３０９～２４３２８、２４３１０～２４３２９、２４３１１～２４３３０、２４３１２～２４３３１、２４３１３～２４３３２、２４３１４～２４３３３、２４３１５～２４３３０、２４３１５～２４３３４、２４３１６～２４３３５、２４３１８～２４３３７、２４３１９～２４３３８、２４３２０～２４３３９、２４３４１～２４３６０、２４３５３～２４３７２、２４３５５～２４３７４、２４３７０～２４３８９、２４３７１～２４３９０、２４３８８～２４４０７、２４３８９～２４４０８、２４３９４～２４４１３、２４３９５～２４４１４、２４４５４～２４４７３、２４５２５～２４５４４、２４５２９～２４５４８、２４５７９～２４５９８、２４５８０～２４５９９、２４５８５～２４６０４、２４５８６～２４６０５、２４５８７～２４６０６、２４５８８～２４６０７、２４５８９～２４６０８、２４６０５～２４６２４、２４６２１～２４６４０、２４６２２～２４６４１、２４６２３～２４６４２、２４６３０～２４６４９、２４６３３～２４６５２、２４６４６～２４６６５、２４６５１～２４６７０、２４６９８～２４７１７、２４７２８～２４７４７、２４７２９～２４７４８、２４７３１～２４７５０、２４７６６～２４７８５、２４７８２～２４８０１、２４７８３～２４８０２、２４７９０～２４８０９、２４７９５～２４８１４、２４７９６～２４８１５、２４７９７～２４８１６、２４７９８～２４８１７、２４７９９～２４８１８、２４８０１～２４８２０、２４８１２～２４８３１、２４８１３～２４８３２、２４８１４～２４８３３、２４８１６～２４８３５、２４８１８～２４８３７、２４８２１～２４８４０、２４８２４～２４８４３、２４８３１～２４８５０、２４８３２～２４８５１、２４８３５～２４８５４、２４８３８～２４８５７、２４８３９～２４８５８、２４８４０～２４８５９、２４８４１～２４８６０、２４８４４～２４８６３、２４８４５～２４８６４、２４８４６～２４８６５、２４８４８～２４８６７、２４８６３～２４８８２、２４８６４～２４８８３、２４８６５～２４８８４、２４８６６～２４８８５、２４８６７～２４８８６、２４８７３～２４８９２、２４８７８～２４８９７、２４８８５～２４９０４、２４８９３～２４９１２、２４８９４～２４９１３、２４９１３～２４９３２、２４９１５～２４９３４、２４９１７～２４９３６、２４９１８～２４９３７、２４９２１～２４９４０、２５００４～２５０２３、２５０１８～２５０３７、２５０１９～２５０３８、２５０２１～２５０４０、２５０２２～２５０４１、２５０２６～２５０４５、２５０９５～２５１１４、２５０９６～２５１１５、２５１１１～２５１３０、２５１１５～２５１３４、２５１１６～２５１３５、２５１１７～２５１３６、２５１１９～２５１３８、２５１３３～２５１５２、２５１３６～２５１５５、２５１３７～２５１５６、２５１３８～２５１５７、２５１３９～２５１５８、２５１４１～２５１６０、２５１４３～２５１６２、２５１４４～２５１６３、２５１４５～２５１６４、２５１４６～２５１６５、２５１４８～２５１６７、２５１４９～２５１６８、２５１５０～２５１６９、２５１５２～２５１７１、２５１５３～２５１７２、２５１５４～２５１７３、２５１５５～２５１７４、２５１５７～２５１７６、２５１５８～２５１７７、２５１５９～２５１７８、２５１６０～２５１７９、２５１６１～２５１８０、２５１６２～２５１８１、２５１６３～２５１８２、２５１６４～２５１８３、２５１６５～２５１８４、２５１６８～２５１８７、２５１６９～２５１８８、２５１７０～２５１８９、２５１７１～２５１９０、２５１７４～２５１９３、２５１７７～２５１９６、２５１８０～２５１９９、２５１８１～２５２００、２５１８２～２５２０１、２５１８３～２５２０２、２５１８６～２５２０５、２５１８７～２５２０６、２５１８８～２５２０７、２５１８９～２５２０８、２５１９０～２５２０９、２５１９１～２５２１０、２５１９６～２５２１５、２５１９７～２５２１６、２５１９８～２５２１７、２５２００～２５２１９、２５２０３～２５２２２、２５２０４～２５２２３、２５２０５～２５２２４、２５２０６～２５２２５、２５２０７～２５２２６、２５２１１～２５２３０、２５２１２～２５２３１、２５２１３～２５２３２、２５２１４～２５２３３、２５２１５～２５２３４、２５２１７～２５２３６、２５２１８～２５２３７、２５２１９～２５２３８、２５２２０～２５２３９、２５２２２～２５２４１、２５２２３～２５２４２、２５２２４～２５２４３、２５２２６～２５２４５、２５２２７～２５２４６、２５２２８～２５２４７、２５２３０～２５２４９、２５２３２～２５２５１、２５２３３～２５２５２、２５２３５～２５２５４、２５２３８～２５２５７、２５２３９～２５２５８、２５２４７～２５２６６、２５２５３～２５２７２、２５２５５～２５２７４、２５２５６～２５２７５、２５２５７～２５２７６、２５２５８～２５２７７、２５２６１～２５２８０、２５２６２～２５２８１、２５２６３～２５２８２、２５２６４～２５２８３、２５２６５～２５２８４、２５２７３～２５２９２、２５２７９～２５２９８、２５２８０～２５２９９、２５２８９～２５３０８、２５２９３～２５３１２、２５２９５～２５３１４、２５２９６～２５３１５、２５２９７～２５３１６、２５２９８～２５３１７、２５２９９～２５３１８、２５３０９～２５３２８、２５３１８～２５３３７、２５３２７～２５３４６、２５３２８～２５３４７、２５３３２～２５３５１、２５３３４～２５３５３、２５３３５～
２５３５４、２５３３６～２５３５５、２５３３７～２５３５６、２５３３８～２５３５７、２５３４１～２５３６０、２５３４２～２５３６１、２５３４３～２５３６２、２５３４４～２５３６３、２５３４５～２５３６４、２５３４６～２５３６５、２５３４７～２５３６６、２５３５０～２５３６９、２５３５１～２５３７０、２５３５２～２５３７１、２５３５３～２５３７２、２５３８５～２５４０４、２５３８８～２５４０７、２５３８９～２５４０８、２５３９０～２５４０９、２５３９１～２５４１０、２５３９２～２５４１１、２５３９３～２５４１２、２５３９４～２５４１３、２５４０２～２５４２１、２５４０３～２５４２２、２５４０８～２５４２７、２５４０９～２５４２８、２５４１３～２５４３２、２５４２４～２５４４３、２５４２９～２５４４８、２５４３０～２５４４９、２５４７７～２５４９６、２５４９９～２５５１８、２５５００～２５５１９、２５５２２～２５５４１、２５５２５～２５５４４、２５５２６～２５５４５、２５５２７～２５５４６、２５５２８～２５５４７、２５５２９～２５５４８、２５５３０～２５５４９、２５５３１～２５５５０、２５５３２～２５５５１、２５５３３～２５５５２、２５５３４～２５５５３、２５５３５～２５５５４、２５５３６～２５５５５、２５５４２～２５５５７、２５５４３～２５５５８、２５５４６～２５５６５、２５５４８～２５５６７、２５５５０～２５５６９、２５５５１～２５５７０、２５５５４～２５５７３、２５５５６～２５５７５、２５５５８～２５５７７、２５５６０～２５５７９、２５５６１～２５５８０、２５５６４～２５５８３、２５５６５～２５５８４、２５５６８～２５５８７、２５５９０～２５６０９、２５５９１～２５６１０、２５６０６～２５６２５、２５６１７～２５６３６、２５６１８～２５６３７、２５６１９～２５６３８、２５６２０～２５６３９、２５６２１～２５６４０、２５６２２～２５６４１、２５６２３～２５６４２、２５６２４～２５６４３、２５６２５～２５６４４、２５６２８～２５６４７、２５６２９～２５６４８、２５６３０～２５６４９、２５６３３～２５６５２、２５６５９～２５６７８、２５６６０～２５６７９、２５６６１～２５６８０、２５６６２～２５６８１、２５６６４～２５６８３、２５６６６～２５６８５、２５６９０～２５７０９、２５６９１～２５７１０、２５６９２～２５７１１、２５６９４～２５７１３、２５６９５～２５７１４、２５６９６～２５７１５、２５６９７～２５７１６、２５６９８～２５７１７、２５６９９～２５７１８、２５７００～２５７１９、２５７０１～２５７２０、２５７０２～２５７２１、２５７０３～２５７２２、２５７０４～２５７２３、２５７０６～２５７２５、２５７１０～２５７２９、２５７１２～２５７３１、２５７１３～２５７３２、２５７１４～２５７３３、２５７１５～２５７３４、２５７２８～２５７４７、２５７２９～２５７４８、２５７３０～２５７４９、２５７４３～２５７６２、２５７４４～２５７６３、２５７４５～２５７６４、２５７４６～２５７６５、２５７４７～２５７６６、２５７４８～２５７６７、２５７５０～２５７６９、２５７５１～２５７７０、２５７５２～２５７７１、２５７５３～２５７７２、２５７５４～２５７７３、２５７５５～２５７７４、２５７５７～２５７７６、２５７５８～２５７７７、２５７５９～２５７７８、２５７６０～２５７７９、２５７６１～２５７８０、２５７６２～２５７８１、２５７６３～２５７８２、２５７６４～２５７８３、２５７６５～２５７８４、２５７６６～２５７８５、２５７６８～２５７８３、２５７７５～２５７９４、２５７８４～２５８０３、２５７９２～２５８１１、２５７９３～２５８１２、２５７９４～２５８１３、２５７９５～２５８１４、２５７９９～２５８１８、２５８０１～２５８２０、２５８０２～２５８２１、２５８０３～２５８２２、２５８０５～２５８２４、２５８０６～２５８２５、２５８０７～２５８２６、２５８０８～２５８２７、２５８２１～２５８３６、２５８２４～２５８４３、２５８２５～２５８４４、２５８２６～２５８４５、２５８４１～２５８６０、２５８４２～２５８６１、２５８６１～２５８８０、２５８６２～２５８８１、２５８６５～２５８８４、２５８６７～２５８８６、２５８６８～２５８８７、２５８６９～２５８８８、２５８７２～２５８９１、２５８７５～２５８９４、２５９２１～２５９４０、２５９２２～２５９４１、２５９２３～２５９４２、２５９４９～２５９６８、２５９６８～２５９８７、２５９８９～２６００８、２５９９０～２６００９、２６０３８～２６０５７、２６０４０～２６０５９、２６０４２～２６０６１、２６０５２～２６０７１、２６０５５～２６０７４、２６０５６～２６０７５、２６０７１～２６０９０、２６０８７～２６１０６、２６０９６～２６１１５、２６１０２～２６１２１、２６１０５～２６１２４、２６５６３～２６５８２、２６５７６～２６５９５、２６５８６～２６６０５、２６６１７～２６６３６、２６６２１～２６６４０、２６６３１～２６６５０、２６６５４～２６６７３、２６６７９～２６６９８、２６６８０～２６６９９、２６６９１～２６７１０、２６６９２～２６７１１、２６６９７～２６７１６、２６６９９～２６７１８、２６７００～２６７１９、２６７１５～２６７３４、２６７１８～２６７３７、２６７４０～２６７５９、２６７４２～２６７６１、２６７４８～２６７６７、２６７５２～２６７７１、２６７５８～２６７７７、２６７６０～２６７７９、２６７６１～２６７８０、２６７８６～２６８０５、２６７９６～２６８１５、２６８１７～２６８３６、２６８１８～２６８３７、２６８２０～２６８３９、２６８２４～２６８４３、２６８２５～２６８４４、２６８３５～２６８５４、２６８５２～２６８７１、２６８６８～２６８８７、２６８６９～２６８８８、２６８７０～２６８８９、２６８７１～２６８９０、２６８７５～２６８９４、２６８８０～２６８９９、２６８８２～２６９０１、２６８８４～２６９０３、２６８８５～２６９０４、２６８８６～２６９０５、２６８８８～２６９０７、２６８８９～２６９０８、２６８９１～２６９１０、２６８９２～２６９１１、２６８９３～２６９１２、２６９０２～２６９２１、２６９０３～２６９２２、２６９０５～２６９２４、２６９２５～２６９４４、２６９３０～２６９４９、２６９３６～２６９５５、２６９３７～２６９５６、２６９３８～２６９５７、２６９４１～２６９６０、２６９４２～２６９６１、２６９４３～２６９６２、２６９４４～２６９６３、２６９４７～２６９６６、２６９５０～２６９６９、２６９５２～２６９７１、２６９５３～２６９７２、２６９５４～２６９７３、２６９５６～２６９７５、２６９５７～２６９７６、２６９５８～２６９７７、２６９５９～２６９７８、２６９７６～２６９９５、２６９７７～２６９９６、２６９７８～２６９９７、２６９８０～２６９９９、２６９８１～２７０００、２６９８２～２７００１、２６９８３～２７００２、２６９８４～２７００３、２６９８５～２７００４、２６９８７～２７００６、２７００７～２７０２６、２７００８～２７０２７、２７００９～２７０２８、２７０１０～２７０２９、２７０１１～２７０３０、２７０１３～２７０３２、２７０１４～２７０３３、２７０１５～２７０３４、２７０１６～２７０３５、２７０１７～２７０３６、２７０１８～２７０３７、２７０２３～２７０４２、２７０２６～２７０４５、２７０２７～２７０４６、２７０３７～２７０５６、２７０３８～２７０５７、２７０４３～２７０６２、２７０４４～２７０６３、２７０４５～２７０６４、２７０４６～２７０６５、２７０４７～２７０６６、２７０４８～２７０６７、２７０６７～２７０８６、２７０６８～２７０８７、２７０６９～２７０８８、２７０７０～２７０８９、２７０７５～２７０９４、２７０７６～２７０９５、２７０９０～２７１０９、２７０９７～２７１１６、２７１０５～２７１２４、２７１０７～２７１２６、２７１１２～２７１３１、２７１８１～２７２００、２７１９２～２７２１１、２７２０６～２７２２５、２７２０７～２７２２６、２７２０８～２７２２７、２７２１２～２７２３１、２７２２１～２７２４０、２７２２２～２７２４１、２７２２３～２７２４２、２７２４４～２７２６３、２７２４５～２７２６４、２７２５９～２７２７８、２７２６０～２７２７９、２７２７４～２７２９３、２７２７５～２７２９４、２７２７６～２７２９５、２７２８６～２７３０５、２７２８７～２７３０６、２７２８９～２７３０８、２７２９０～２７３０９、２７３３６～２７３５５、２７３４１～２７３６０、２７３４２～２７３６１、２７３４５～２７３６４、２７３４９～２７３６８、２７３８８～２７４０７、２７３９２～２７４１１、２７３９３～２７４１２、２７４１４～２７４３３、２７４１６～２７４３５、２７４２０～２７４３９、２７４２１～２７４４０、２７４３４～２７４５３、２７４３５～２７４５４、２７４３６～２７４５５、２７４３７～２７４５６、２７４３８～２７４５７、２７４３９～２７４５８、２７４４０～２７４５９、２７４４７～２７４６６、２７４５５～２７４７４、２７４５６～２７４７５、２７４８４～２７５０３、２７４９８～２７５１７、２７４９９～２７５１８、２７５００～２７５１９、２７５１１～２７５３０、２７５１２～２７５３１、２７５２９～２７５４８、２７５４３～２７５６２、２７５４５～２７５６４、２７５４７～２７５６６、２７５４８～２７５６７、２７５４９～２７５６８、２７５５１～２７５７０、２７７９７～２７８１６、２７８０５～２７８２４、２７８０６～２７８２５、２７８０７～２７８２６、２７８０８～２７８２７、２７８０９～２７８２８、２７８１０～２７８２９、２７８１１～２７８３０、２７８１２～２７８３１、２７８１４～２７８３３、２７８１５～２７８３４、２７８３９～２７８５８、２７８４０～２７８５９、２７８６９～２７８８８、２７８７０～２７８８９、２７８７１～２７８９０、２７９３０～２７９４９、２７９３１～２７９５０、２７９３４～２７９５３、２７９３５～２７９５４、２７９３６～２７９５５、２７９４１～２７９６０、２７９６５～２７９８４、２７９６６～２７９８５、２７９７７～２７９９６、２７９７８～２７９９７、２７９８８～２８００７、２７９９２～２８０１１、２８０２８～２８０４７、２８０３２～２８０５１、２８０３３～２８０５２、２８０４２～２８０６１、２８０４５～２８０６４、２８０９０～２８１０９、２８０９２～２８１１１、２８０９７～２８１１６、２８０９８～２８１１７、２８１０３～２８１２２、２８１１６～２８１３５、２８１２０～２８１３９、２８１２４～２８１４３、２８１４１～２８１６０、２８１４５～２８１６４、２８１６６～２８１８５、２８１９３～２８２１２、２８１９４～２８２１３、２８１９５～２８２１４、２８２２６～２８２４５、２８２２７～２８２４６、２８２３０～２８２４９、２８２５３～２８２７２、２８２５４～２８２７３、２８２５５～２８２７４、２８２５９～２８２７８、２８２６３～２８２８２、２８２７４～２８２９３、２８２７７～２８２９６、２８２８５～２８３０４、２８２９４～２８３１３、２８２９５～２８３１４、２８３０７～２８３２６、２８３０８～２８３２７、２８３１０～２８３２９、２８３１１～２８３３０、２８３１２～２８３３１、２８３２９～２８３４８、２８３５８～２８３７７、２８４２１～２８４４０、２８４３６～２８４５５、２８４４１～２８４６０、２８４４３～２８４５８、２８４４８～２８４６３、２８４５２～２８４７１、２８４５３～２８４６８、２８４８２～２８５０１、２８４９３～２８５１２、２８４９４～２８５１３、２８５０６～２８５２５、２８５３４～２８５５３、２８５３６～２８５５５、２８５３７～２８５５６、２８５３８～２８５５７、２８５４１～２８５６０、２８５４９～２８５６８、２８５５２～２８５７１、２８５５４～２８５７３、
２８５５５～２８５７４、２８５５６～２８５７５、２８５５７～２８５７６、２８５５８～２８５７７、２８５５９～２８５７８、２８５６０～２８５７９、２８５６１～２８５８０、２８５７５～２８５９４、２８５７６～２８５９５、２８５７７～２８５９６、２８５７９～２８５９８、２８５８０～２８５９９、２８５８１～２８６００、２８５８２～２８６０１、２８５８８～２８６０７、２８５９０～２８６０９、２８５９１～２８６１０、２８５９２～２８６１１、２８５９４～２８６１３、２８５９５～２８６１４、２８５９６～２８６１５、２８６０５～２８６２４、２８６０６～２８６２５、２８６０７～２８６２６、２８６０９～２８６２８、２８６１０～２８６２９、２８６１１～２８６３０、２８６１２～２８６３１、２８６２１～２８６４０、２８６２２～２８６４１、２８６２３～２８６４２、２８６２４～２８６４３、２８６２５～２８６４４、２８６２６～２８６４５、２８６２７～２８６４６、２８６３６～２８６５５、２８６３７～２８６５６、２８６３８～２８６５７、２８６３９～２８６５８、２８６４８～２８６６７、２８８１４～２８８３３、２８８１５～２８８３４、２８９２７～２８９４６、２８９２８～２８９４７、２８９２９～２８９４８、２８９３０～２８９４９、２８９４１～２８９６０、２８９４２～２８９６１、２８９５７～２８９７６、２８９６０～２８９７９、２８９６１～２８９８０、２８９６２～２８９８１、２８９７６～２８９９５、２８９８６～２９００５、２８９８７～２９００６、２８９８８～２９００７、２８９８９～２９００８、２８９９３～２９０１２、２８９９４～２９０１３、２８９９５～２９０１４、２８９９６～２９０１５、２８９９７～２９０１６、２９０２７～２９０４６、２９０２８～２９０４７、２９０２９～２９０４８、２９０５１～２９０７０、２９０５２～２９０７１、２９０７３～２９０９２、２９０７６～２９０９５、２９０８８～２９１０７、２９０９８～２９１１７、２９１００～２９１１９、２９１１６～２９１３５、２９１１７～２９１３６、２９１３４～２９１５３、２９１６４～２９１８３、２９１６５～２９１８４、２９１６６～２９１８５、２９１６９～２９１８８、２９１７５～２９１９４、２９１７６～２９１９５、２９１７７～２９１９６、２９２０２～２９２２１、２９２４３～２９２６２、２９３２５～２９３４４、２９３２６～２９３４５、２９３２７～２９３４６、２９３２８～２９３４７、２９３３５～２９３５４、２９３３６～２９３５５、２９３５２～２９３７１、２９３５３～２９３７２、２９３５４～２９３７３、２９３６０～２９３７９、２９３６５～２９３８４、２９３６６～２９３８５、２９３６８～２９３８７、２９３７０～２９３８９、２９３９１～２９４１０、２９４４６～２９４６５、２９４４７～２９４６６、２９４４８～２９４６７、２９４４９～２９４６８、２９４５４～２９４７３、２９４５５～２９４７４、２９４５６～２９４７５、２９４５８～２９４７７、２９４６１～２９４８０、２９４６２～２９４８１、２９４６４～２９４７９、２９４６４～２９４８３、２９４６５～２９４８４、２９４６６～２９４８５、２９４６７～２９４８６、２９４６８～２９４８７、２９４６９～２９４８８、２９４７０～２９４８９、２９４７１～２９４９０、２９４７２～２９４９１、２９４７５～２９４９４、２９４７６～２９４９５、２９４８７～２９５０６、２９４８８～２９５０７、２９４９１～２９５１０、２９４９６～２９５１５、２９５０２～２９５２１、２９５０３～２９５２２、２９５０４～２９５２３、２９５０５～２９５２４、２９５０６～２９５２５、２９５０７～２９５２６、２９５０８～２９５２７、２９５０９～２９５２８、２９５１０～２９５２９、２９５１１～２９５３０、２９５１２～２９５３１、２９５１５～２９５３４、２９５１６～２９５３５、２９５１７～２９５３６、２９５１８～２９５３７、２９５１９～２９５３８、２９５３６～２９５５１、２９５６９～２９５８８、２９５７４～２９５９３、２９６７３～２９６９２、２９７０２～２９７２１、２９７０３～２９７２２、２９７２５～２９７４４、２９７２６～２９７４５、２９７２７～２９７４６、２９７３０～２９７４９、２９７４４～２９７６３、２９７４５～２９７６４、２９７４６～２９７６５、２９７７７～２９７９６、２９７７９～２９７９８、２９７８８～２９８０７、２９７８９～２９８０８、２９７９０～２９８０９、２９７９５～２９８１４、２９７９６～２９８１５、２９７９７～２９８１６、２９８０７～２９８２６、２９８１１～２９８３０、２９８１９～２９８３８、２９８２２～２９８４１、２９８９２～２９９１１、２９８９３～２９９１２、２９９１８～２９９３７、２９９２１～２９９４０、２９９２２～２９９４１、２９９２３～２９９４２、２９９２４～２９９４３、２９９２６～２９９４５、２９９２７～２９９４６、２９９２８～２９９４３、２９９３０～２９９４９、２９９５１～２９９７０、２９９５４～２９９７３、２９９５７～２９９７６、２９９５９～２９９７８、２９９６０～２９９７９、２９９６１～２９９８０、２９９６３～２９９８２、２９９６４～２９９８３、２９９６５～２９９８４、２９９６６～２９９８５、２９９６７～２９９８６、２９９６８～２９９８７、２９９７２～２９９９１、２９９７３～２９９９２、２９９７４～２９９９３、２９９７６～２９９９５、２９９７７～２９９９６、２９９７８～２９９９７、２９９７９～２９９９８、２９９８０～２９９９９、２９９８１～３００００、２９９８２～３０００１、２９９８３～３０００２、２９９８４～３０００３、２９９８５～３０００４、２９９８６～３０００５、２９９８７～３０００６、２９９８８～３０００７、２９９８９～３０００８、３０００２～３００２１、３０００６～３００２５、３００１８～３００３７、３００２１～３００４０、３００２２～３００４１、３００２４～３００４３、３００２９～３００４８、３００３１～３００５０、３００３２～３００５１、３００３３～３００５２、３００３５～３００５４、３００３７～３００５６、３００３９～３００５８、３００４２～３００６１、３００５９～３００７８、３００６３～３００８２、３００６４～３００８３、３００７５～３００９４、３００７６～３００９５、３００７９～３００９８、３００８２～３０１０１、３００８６～３０１０５、３００８８～３０１０７、３００８９～３０１０８、３００９８～３０１１７、３０１００～３０１１９、３０１０９～３０１２８、３０１１０～３０１２９、３０１１１～３０１３０、３０１１２～３０１３１、３０１１３～３０１３２、３０１１５～３０１３４、３０１３０～３０１４９、３０１３１～３０１５０、３０１３２～３０１５１、３０１４２～３０１６１、３０１８０～３０１９９、３０１８１～３０２００、３０１８２～３０２０１、３０１８３～３０２０２、３０１８４～３０２０３、３０１８５～３０２０４、３０１８７～３０２０６、３０１８８～３０２０７、３０１８９～３０２０８、３０１９２～３０２１１、３０１９９～３０２１８、３０２０４～３０２２３、３０２０５～３０２２４、３０２１２～３０２３１、３０２５２～３０２７１、３０２５４～３０２７３、３０２６７～３０２８６、３０２６８～３０２８７、３０２６９～３０２８８、３０２７２～３０２９１、３０２８５～３０３０４、３０２９３～３０３１２、３０２９４～３０３１３、３０２９５～３０３１４、３０２９６～３０３１５、３０３０９～３０３２８、３０３４５～３０３６４、３０３５０～３０３６９、３０３５１～３０３７０、３０３７８～３０３９７、３０３７９～３０３９８、３０３８０～３０３９９、３０３８４～３０４０３、３０３８６～３０４０５、３０３８７～３０４０６、３０３９６～３０４１５、３０４２８～３０４４７、３０４４８～３０４６７、３０４５８～３０４７７、３０４６０～３０４７９、３０４８３～３０５０２、３０５０８～３０５２７、３０５０９～３０５２８、３０５１０～３０５２９、３０６０２～３０６２１、３０６０４～３０６２３、３０７７７～３０７９６、３０７７９～３０７９８、３０７８０～３０７９９、３０７８１～３０８００、３０７８２～３０８０１、３０７８３～３０８０２、３０７８４～３０８０３、３０７８５～３０８０４、３０７９０～３０８０９、３０７９１～３０８１０、３０７９２～３０８１１、３０７９３～３０８１２、３０７９４～３０８１３、３０８６６～３０８８５、３０９８５～３１００４、３０９９２～３１０１１、３０９９４～３１０１３、３１０１１～３１０３０、３１０１５～３１０３４、３１０１９～３１０３８、３１０４１～３１０６０、３１０４３～３１０６２、３１０５２～３１０７１、３１０５４～３１０７３、３１０６０～３１０７９、３１０６４～３１０８３、３１０６６～３１０８５、３１０６７～３１０８６、３１０７０～３１０８９、３１０７１～３１０９０、３１０７２～３１０９１、３１０７３～３１０９２、３１０７４～３１０９３、３１０７５～３１０９４、３１０７６～３１０９５、３１０７７～３１０９６、３１０７８～３１０９７、３１０７９～３１０９８、３１０８２～３１１０１、３１１０４～３１１２３、３１１０７～３１１２６、３１１１８～３１１３７、３１１２８～３１１４７、３１１２９～３１１４８、３１１３０～３１１４９、３１１７３～３１１９２、３１２１５～３１２３４、３１２２２～３１２４１、３１２２４～３１２４３、３１２２６～３１２４５、３１２３６～３１２５５、３１２３７～３１２５６、３１２４１～３１２６０、３１２４２～３１２６１、３１２４３～３１２５８、３１２５４～３１２７３、３１２５５～３１２７４、３１２５６～３１２７５、３１２７０～３１２８９、３１２８０～３１２９９、３１２８２～３１３０１、３１２８４～３１３０３、３１２８５～３１３０４、３１２８６～３１３０５、３１２８８～３１３０７、３１２８９～３１３０８、３１２９１～３１３１０、３１２９２～３１３１１、３１２９３～３１３１２、３１２９４～３１３１３、３１２９５～３１３１４、３１２９６～３１３１５、３１３１３～３１３３２、３１３１５～３１３３４、３１３１７～３１３３６、３１４４４～３１４６３、３１４５６～３１４７５、３１４５７～３１４７６、３１４５８～３１４７７、３１６５８～３１６７７、３１６５９～３１６７８、３１６６０～３１６７９、３１６７４～３１６９３、３１６７６～３１６９５、３１６７７～３１６９６、３１６８０～３１６９９、３１６８１～３１７００、３１６８２～３１７０１、３１６８３～３１７０２、３１７０７～３１７２６、３１７０８～３１７２７、３１７１０～３１７２９、３１７１９～３１７３８、３１７２０～３１７３９、３１７３０～３１７４９、３１７３１～３１７５０、３１７３５～３１７５４、３１７３７～３１７５６、３１７３８～３１７５７、３１７４０～３１７５９、３１７４１～３１７６０、３１７５１～３１７７０、３１７５２～３１７７１、３１７５５～３１７７４、３１７５８～３１７７７、３１７６５～３１７８０、３１７６５～３１７８４、３１７６６～３１７８５、３１７９２～３１８１１、３１７９３～３１８１２、３１８１０～３１８２９、３１８１１～３１８３０、３１８１２～３１８３１、３１８１３～３１８３２、３１８１４～３１８３３、３１８１５～３１８３４、３１８１６～３１８３５、３１８１８～３１８３７、３１８４０～３１８５９、３１８４２～３１８６１、３１８５０～３１８６９、３１８５１～３１８７０、３１８５２～３１８７１、３１８５３～３１８７２、３１８５４～３１８７３、３１８５５～３１８７４、３１８６４～３１８８３、３１８６５～３１８８４、３１８８３～３１９０２、３１８８６～３１９０５、３１８８８～３１９０７、３１９４１～３１９６０、３１９４６～３１９６５、３２００６～３２０２５、３２０９６～３２１１５、３２２４６～３２２６５、３２２５９～３２２７８、３２３５３～３２３７２、３２３５４～
３２３７３、３２３５５～３２３７４、３２３５６～３２３７５、３２３５７～３２３７６、３２３５９～３２３７８、３２３６７～３２３８６、３２４０１～３２４２０、３２４２４～３２４３９、３２４５１～３２４７０、３２４５６～３２４７５、３２４５７～３２４７６、３２４７３～３２４９２、３２４８０～３２４９９、３２５５４～３２５７３、３２６６１～３２６８０、３２６６２～３２６８１、３２６７６～３２６９５、３２６７７～３２６９６、３２７２８～３２７４７、３２７６８～３２７８７、３２８１３～３２８２８、３２８１４～３２８３３、３２８２５～３２８４４、３２８７４～３２８９３、３２８７５～３２８９４、３２８８９～３２９０８、３２９４７～３２９６６、３２９５７～３２９７６、３２９６１～３２９８０、３２９６２～３２９８１、３２９６７～３２９８６、３２９６８～３２９８７、３２９６９～３２９８８、３２９７０～３２９８９、３３０３７～３３０５６、３３０４６～３３０６５、３３３４６～３３３６５、３３３４７～３３３６６、３３３５６～３３３７５、３３３５７～３３３７６、３３３５８～３３３７７、３３３５９～３３３７８、３３３６１～３３３８０、３３４３５～３３４５４、３３４３７～３３４５６、３３４３８～３３４５７、３３４３９～３３４５８、３３４４３～３３４６２、３３４４６～３３４６５、３３４５６～３３４７５、３３４７５～３３４９４、３３４７６～３３４９５、３３４９３～３３５１２、３３４９６～３３５１５、３３４９７～３３５１６、３３４９８～３３５１７、３３５０７～３３５２６、３３５０８～３３５２７、３３５１１～３３５３０、３３５４９～３３５６８、３３５７１～３３５９０、３３５８７～３３６０６、３３５８８～３３６０７、３３６００～３３６１９、３３６０１～３３６２０、３３６０４～３３６２３、３３６０５～３３６２４、３３６０６～３３６２５、３３６１９～３３６３８、３３６２２～３３６４１、３３６２５～３３６４４、３３６２６～３３６４５、３３６３１～３３６４６、３３６３６～３３６５５、３３６５０～３３６６９、３３６７９～３３６９８、３３６８０～３３６９９、３３６８３～３３７０２、３３６８４～３３７０３、３３６８５～３３７０４、３３６８６～３３７０５、３３６８８～３３７０７、３３７０６～３３７２５、３３７１３～３３７３２、３３７１４～３３７３３、３３７５４～３３７７３、３３７５６～３３７７５、３３７６２～３３７８１、３３７６４～３３７８３、３３７６５～３３７８４、３３７６９～３３７８８、３３７９３～３３８１２、３３８０７～３３８２６、３３８６５～３３８８４、３３８６７～３３８８６、３３８６９～３３８８８、３３８８３～３３９０２、３３８８４～３３９０３、３３９２２～３３９４１、３３９４６～３３９６５、３３９４８～３３９６７、３３９５０～３３９６９、３３９５１～３３９７０、３３９５２～３３９７１、３３９５３～３３９７２、３３９５８～３３９７７、３３９５９～３３９７８、３４１０９～３４１２８、３４１１０～３４１２９、３４１１３～３４１３２、３４１１７～３４１３６、３４１２９～３４１４４、３４１５７～３４１７６、３４１５８～３４１７７、３４１５９～３４１７８、３４１６０～３４１７９、３４１６２～３４１８１、３４１６５～３４１８４、３４１６６～３４１８５、３４１７８～３４１９７、３４１９８～３４２１７、３４２１４～３４２３３、３４２２３～３４２４２、３４２７８～３４２９７、３４２９８～３４３１７、３４３０９～３４３２８、３４３２７～３４３４６、３４３２９～３４３４８、３４３３０～３４３４９、３４３６９～３４３８８、３４３８３～３４４０２、３４３８６～３４４０５、３４３８７～３４４０６、３４４０７～３４４２６、３４４０９～３４４２８、３４４１１～３４４３０、３４４１８～３４４３７、３４４３８～３４４５７、３４４４０～３４４５９、３４４７５～３４４９４、３４４７９～３４４９８、３４４８１～３４５００、３４４８５～３４５０４、３４４８７～３４５０６、３４４８８～３４５０７、３４４８９～３４５０８、３４４９０～３４５０９、３４４９２～３４５１１、３４４９３～３４５１２、３４４９４～３４５１３、３４５０２～３４５２１、３４５０４～３４５２３、３４５０５～３４５２４、３４５０６～３４５２５、３４５１５～３４５３４、３４５３６～３４５５５、３４５３７～３４５５６、３４５４７～３４５６６、３４５４８～３４５６７、３４５６４～３４５８３、３４５６６～３４５８５、３４５６７～３４５８６、３４５６８～３４５８７、３４５８１～３４６００、３４５８２～３４６０１、３４６４７～３４６６６、３４６４８～３４６６７、３４６４９～３４６６８、３４６５２～３４６７１、３４６５５～３４６７４、３４６５６～３４６７５、３４６５７～３４６７６、３４７１２～３４７３１、３４７１８～３４７３７、３４７１９～３４７３８、３５０１６～３５０３５、３５０１７～３５０３６、３５０１８～３５０３７、３５０１９～３５０３８、３５０２１～３５０４０、３５０２３～３５０４２、３５０５７～３５０７６、３５０５８～３５０７７、３５０５９～３５０７８、３５０６９～３５０８８、３５０９６～３５１１５、３５０９７～３５１１６、３５１００～３５１１９、３５１０１～３５１２０、３５１０２～３５１２１、３５１０４～３５１２３、３５２６７～３５２８６、３５２８９～３５３０８、３５３３６～３５３５５、３５３３７～３５３５６、３５３４３～３５３６２、３５３４４～３５３６３、３５３４５～３５３６４、３５３４９～３５３６８、３５３５０～３５３６９、３５３５１～３５３７０、３５３８１～３５４００、３５３８２～３５４０１、３５３８５～３５４０４、３５３９１～３５４０６、３５３９６～３５４１１、３５４０１～３５４２０、３５４０２～３５４２１、３５４２３～３５４４２、３５４２４～３５４４３、３５４２５～３５４４４、３５４３５～３５４５４、３５４３８～３５４５７、３５４４２～３５４６１、３５４４５～３５４６４、３５４４６～３５４６５、３５４９５～３５５１０、３５５０２～３５５１７、３５５０９～３５５２４、３５５１１～３５５３０、３５５１２～３５５３１、３５５１４～３５５３３、３５５１５～３５５３４、３５５１６～３５５３５、３５５２０～３５５３５、３５５３３～３５５５２、３５５４３～３５５６２、３５５４７～３５５６６、３５５７０～３５５８９、３５６１３～３５６３２、３５６１５～３５６３４、３５６１９～３５６３８、３５６２０～３５６３９、３５６２１～３５６４０、３５６３１～３５６５０、３５６３９～３５６５８、３５６４０～３５６５９、３５６４２～３５６６１、３５６４３～３５６６２、３５６４４～３５６６３、３５６５２～３５６７１、３５６５３～３５６７２、３５６５４～３５６７３、３５６５５～３５６７４、３５６５７～３５６７６、３５６６４～３５６８３、３５６６７～３５６８６、３５６６８～３５６８７、３５６７５～３５６９０、３５６８１～３５７００、３５６８３～３５７０２、３５６８５～３５７０４、３５７０５～３５７２４、３５７０６～３５７２５、３５７０９～３５７２８、３５７１１～３５７３０、３５７１２～３５７３１、３５７１９～３５７３８、３５７２０～３５７３９、３５７３６～３５７５５、３５７４５～３５７６４、３５７４６～３５７６５、３５７４７～３５７６６、３５７４８～３５７６７、３５７５３～３５７７２、３５７６４～３５７８３、３５７６５～３５７８４、３５７６９～３５７８８、３５７８３～３５８０２、３５７８４～３５８０３、３５７８８～３５８０７、３５７８９～３５８０８、３５７９９～３５８１８、３５８０２～３５８２１、３５８０９～３５８２８、３５８１０～３５８２９、３５８１１～３５８３０、３５８１２～３５８３１、３５８１５～３５８３４、３５８１６～３５８３５、３５８１７～３５８３６、３５８１８～３５８３７、３５８１９～３５８３８、３５８２０～３５８３９、３５８３０～３５８４９、３５８４４～３５８５９、３５８７７～３５８９６、３５８７９～３５８９８、３５８８１～３５９００、３５８８２～３５９０１、３５９１４～３５９３３、３５９８７～３６００６、３５９８８～３６００７、３５９９２～３６０１１、３５９９４～３６０１３、３５９９５～３６０１４、３５９９６～３６０１５、３５９９８～３６０１７、３６００７～３６０２６、３６０２１～３６０４０、３６０２２～３６０４１、３６０２３～３６０４２、３６０６５～３６０８４、３６０６８～３６０８７、３６０６９～３６０８８、３６１０９～３６１２８、３６１１２～３６１３１、３６１１３～３６１３２、３６１１６～３６１３５、３６１２１～３６１４０、３６１２４～３６１４３、３６１２５～３６１４４、３６１８１～３６２００、３６１８２～３６２０１、３６１８６～３６２０５、３６２４８～３６２６７、３６２５１～３６２７０、３６２６２～３６２８１、３６２８０～３６２９９、３６２８１～３６３００、３６２８６～３６３０５、３６２８７～３６３０６、３６２８８～３６３０７、３６２８９～３６３０８、３６２９２～３６３１１、３６３１３～３６３３２、３６４２６～３６４４５、３６８３３～３６８５２、３６９５９～３６９７８、３６９９７～３７０１２、３７００２～３７０２１、３７０１８～３７０３７、３７０１９～３７０３８、３７０２０～３７０３９、３７０２９～３７０４８、３７０３１～３７０５０、３７０３２～３７０５１、３７０３３～３７０５２、３７０３４～３７０５３、３７０３５～３７０５４、３７０３６～３７０５５、３７０７０～３７０８９、３７０７１～３７０９０、３７０７４～３７０９３、３７０７５～３７０９４、３７０７６～３７０９５、３７０８６～３７１０５、３７０８７～３７１０６、３７０８８～３７１０７、３７０８９～３７１０８、３７０９３～３７１１２、３７１２５～３７１４４、３７１３５～３７１５４、３７２１３～３７２３２、３７２２４～３７２４３、３７２４１～３７２６０、３７２６６～３７２８５、３７２６７～３７２８６、３７２８０～３７２９９、３７２８１～３７３００、３７２９１～３７３１０、３７２９２～３７３１１、３７３０８～３７３２７、３７３１８～３７３３７、３７３４０～３７３５５、３７３４１～３７３５６、３７３４３～３７３５８、３７３５３～３７３７２、３７３５５～３７３７０、３７３５６～３７３７５、３７３６７～３７３８６、３７３６８～３７３８７、３７３６９～３７３８８、３７３７０～３７３８９、３７３７５～３７３９４、３７３９０～３７４０９、３７３９１～３７４１０、３７３９２～３７４０７、３７３９２～３７４１１、３７４０１～３７４２０、３７４０２～３７４２１、３７４０６～３７４２５、３７４０７～３７４２６、３７４１６～３７４３５、３７４２０～３７４３９、３７４２５～３７４４４、３７４３６～３７４５５、３７４８０～３７４９９、３７４８１～３７５００、３７４８２～３７５０１、３７４８３～３７５０２、３７５２９～３７５４８、３７５３０～３７５４９、３７５３１～３７５５０、３７５６２～３７５８１、３７６１４～３７６３３、３７６１７～３７６３６、３７６３４～３７６４９、３７６３７～３７６５６、３７６６０～３７６７９、３７６６５～３７６８４、３７６７６～３７６９５、３７６８０～３７６９９、３７８８６～３７９０５、３７８８８～３７９０７、３７８８９～３７９０８、３７８９０～３７９０９、３７９２３～３７９４２、３７９２４～３７９４３、３７９６８～３７９８３、３８０４２～３８０６１、３８０５８～３８０７３、３８０６０～３８０７９、３８０９５～３８１１４、３８１１３～３８１３２、３８１１４～３８１３３、３８１１５～３８１３４、３８１１６～３８１３５、３８１２１～３８１４０、３８１３９～３８１５８、３８１４０～３８１５９、３８１４５～３８１６４、３８１５４～３８１７３、３８１５５～３８１７４、３８１５６～３８１７５、３８１５７～３８１７６、３８１５９～３８１７８、
３８１６８～３８１８７、３８１７１～３８１９０、３８１７２～３８１９１、３８１７５～３８１９４、３８１７６～３８１９５、３８１７７～３８１９６、３８１８１～３８１９６、３８２０４～３８２２３、３８２０５～３８２２４、３８２７２～３８２９１、３８２７３～３８２９２、３８２７７～３８２９６、３８２７９～３８２９８、３８２９５～３８３１４、３８３１８～３８３３７、３８３１９～３８３３８、３８３２１～３８３４０、３８３２２～３８３４１、３８３２６～３８３４５、３８３２８～３８３４７、３８３６１～３８３８０、３８３６２～３８３８１、３８３６３～３８３８２、３８３６７～３８３８６、３８３７５～３８３９４、３８４１７～３８４３６、３８４６８～３８４８７、３８４６９～３８４８８、３８４７０～３８４８９、３８５１６～３８５３５、３８５３７～３８５５６、３８５４０～３８５５９、３８５４２～３８５６１、３８５５２～３８５７１、３８５５３～３８５７２、３８５５７～３８５７６、３８５８３～３８６０２、３８６２０～３８６３９、３８６２３～３８６４２、３８６３３～３８６５２、３８６５９～３８６７８、３８６９８～３８７１７、３８７２０～３８７３９、３８７４３～３８７６２、３８７４５～３８７６４、３８７４７～３８７６６、３８７８３～３８８０２、３８７８５～３８８０４、３８７８８～３８８０７、３８７８９～３８８０８、３８７９０～３８８０９、３８７９１～３８８１０、３８７９２～３８８１１、３８８２９～３８８４８、３８８３０～３８８４５、３８８３１～３８８５０、３９０１１～３９０２６、または３９０１４～３９０２９内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基２１６～２３５、２１８～２３７、２２０～２３９、５２１～５４０、６７０～６８９、１１１９～１１３８、１２８３～１３０２、１２８４～１３０３、１２８７～１３０６、１２８８～１３０７、１５８０～１５９９、１５８１～１６００内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５０８４～５１３３、１９９９７～２００６１、２００７６～２０１３３、２０５２８～２０６１１２０６１６、２２２９４～２２３２９、２２４５３～２２４７６、２２５９７２２５９５～２２６２６、２５５３０～２５５６５、２５６０６～２５６５２、２５７１０～２５７６７、２５７６８～２５８２７、２８４２１～２８４６８、２９９２４～２９９４９、２９９６８～３００２１、３１０７２～３１０９６、３１７９２～３１８３７、３２３５３～３２３８６、または３５０１６～３５０４２内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２０００３～２００２２、２０１０４～２０１２３、２０５９１～２０６１０、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、２９９８１～３００００内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態は、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１２～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態は、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１２～８９の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態は、１６個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１２～８９の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態は、２０～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１２～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号９０～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態は、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態は、２０～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である可能性があり、該ＩＦＮＡＲ１核酸は、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８，１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２２、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなり得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾糖部分は、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む二環式糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該修飾糖部分は、非二環式糖部分、例えば、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合、例えば、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり得るか、または該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択され得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６個のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基、例えば、５－メチルシトシンであり得る。ある特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含み得る。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域の各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域は、６、７、８、９、１０、または６～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域に直接隣接する各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域は、５’側に１～６個の連結した５’外部領域ヌクレオシドからなる５’外部領域、及び３’側に１～６個の連結した３’外部領域ヌクレオシドからなる３’外部領域が配置され、該５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ該３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該３’外部領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該５’外部領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
１．化合物番号１４８９４７７
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４７７は、配列（５’から３’へ）ＣＴＴＴＴＴＣＴＧＣＴＣＴＴＡＴＡＣＧＣ（配列番号２６６８）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４７７は、配列（５’から３’へ）ＣＴＴＴＴＴＣＴＧＣＴＣＴＴＡＴＡＣＧＣ（配列番号２６６８）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４７７は、以下の化学表記：
ｍＣｅｓＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏ ｍＣｄｓＴｄｓＧｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｅｏ ｍＣｅｓＧｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６６８）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ｍＣｅｓＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏ ｍＣｄｓＴｄｓＧｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｅｏ ｍＣｅｓＧｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６６８）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４７７は、以下の化学構造：
（配列番号２６６８）によって表される。
構造１．化合物番号１４８９４７７
構造１．化合物番号１４８９４７７
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造１によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４７７のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号２６６８）によって表される。
構造２．化合物番号１４８９４７７のナトリウム塩
構造２．化合物番号１４８９４７７のナトリウム塩
２．化合物番号１４８９４９４
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４９４は、配列（５’から３’へ）ＣＴＧＴＴＴＴＡＣＡＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣ（配列番号２０４０）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４９４は、配列（５’から３’へ）ＣＴＧＴＴＴＴＡＣＡＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣ（配列番号２０４０）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４９４は、以下の化学表記：
ｍＣｅｓＴｅｏＧｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２０４０）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ｍＣｅｓＴｅｏＧｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２０４０）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４９４は、以下の化学構造：
（配列番号２０４０）によって表される。
構造３．化合物番号１４８９４９４
構造３．化合物番号１４８９４９４
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造３によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９４９４のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号２０４０）によって表される。
構造４．化合物番号１４８９４９４のナトリウム塩
構造４．化合物番号１４８９４９４のナトリウム塩
３．化合物番号１４８９５２５
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９５２５は、配列（５’から３’へ）ＴＴＴＡＴＣＣＡＡＴＴＡＴＣＣＡＴＣＣＣ（配列番号２６７０）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、１６から１７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、５から６、６から７、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９５２５は、配列（５’から３’へ）ＴＴＴＡＴＣＣＡＡＴＴＡＴＣＣＡＴＣＣＣ（配列番号２６７０）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、１６から１７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、５から６、６から７、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９５２５は、以下の化学表記：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７０）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７０）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９５２５は、以下の化学構造：
（配列番号２６７０）によって表される。
構造５．化合物番号１４８９５２５
構造５．化合物番号１４８９５２５
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造５によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４８９５２５のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号２６７０）によって表される。
構造６．化合物番号１４８９５２５のナトリウム塩
構造６．化合物番号１４８９５２５のナトリウム塩
４．化合物番号１４９２０６９
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０６９は、配列（５’から３’へ）ＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＡＣ（配列番号２６７９）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、１６から１７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、５から６、６から７、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０６９は、配列（５’から３’へ）ＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＡＣ（配列番号２６７９）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、１６から１７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、５から６、６から７、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０６９は、以下の化学表記：
Ｔｅｓ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７９）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
Ｔｅｓ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７９）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０６９は、以下の化学構造：
（配列番号２６７９）によって表される。
構造７．化合物番号１４９２０６９
構造７．化合物番号１４９２０６９
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造７によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０６９のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号２６７９）によって表される。
構造８．化合物番号１４９２０６９のナトリウム塩
構造８．化合物番号１４９２０６９のナトリウム塩
５．化合物番号１４９２０８２
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０８２は、配列（５’から３’へ）ＴＴＴＣＡＴＡＴＴＴＧＴＴＡＣＴＴＣＣＴ（配列番号２６２５）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０８２は、配列（５’から３’へ）ＴＴＴＣＡＴＡＴＴＴＧＴＴＡＣＴＴＣＣＴ（配列番号２６２５）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０８２は、以下の化学表記：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓＴｅ（配列番号２６２５）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓＴｅ（配列番号２６２５）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０８２は、以下の化学構造：
（配列番号２６２５）によって表される。
構造９．化合物番号１４９２０８２
構造９．化合物番号１４９２０８２
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造９によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２０８２のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号２６２５）によって表される。
構造１０．化合物番号１４９２０８２のナトリウム塩
構造１０．化合物番号１４９２０８２のナトリウム塩
６．化合物番号１４９２１３１
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２１３１は、配列（５’から３’へ）ＴＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＡ（配列番号１３１７）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２１３１は、配列（５’から３’へ）ＴＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＡ（配列番号１３１７）を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーと特徴づけられ、ここで、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’から３’へ）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２から３、３から４、４から５、５から６、６から７、及び１７から１８のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１から２、７から８、８から９、９から１０、１０から１１、１１から１２、１２から１３、１３から１４、１４から１５、１５から１６、１６から１７、１８から１９、及び１９から２０のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２１３１は、以下の化学表記：
ＴｅｓＴｅｏ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓＡｅ（配列番号１３１７）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ＴｅｓＴｅｏ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓＡｅ（配列番号１３１７）によって表され、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２１３１は、以下の化学構造：
（配列番号１３１７）によって表される。
構造１１．化合物番号１４９２１３１
構造１１．化合物番号１４９２１３１
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、構造１１によって表される修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。
ある特定の実施形態では、化合物番号１４９２１３１のナトリウム塩は、以下の化学構造：
（配列番号１３１７）によって表される。
構造１２．化合物番号１４９２１３１のナトリウム塩
構造１２．化合物番号１４９２１３１のナトリウム塩
特定のオリゴマー二重鎖
ある特定の実施形態は、第一のオリゴマー化合物及び第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖を対象とする。
ある特定の実施形態は、第一のオリゴマー化合物及び第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖を対象とする。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基３９６４～３９８３、４０５０～４０６９、４５７３～４５９２、４５７４～４５９３、４６００～４６１９、４６０１～４６２０、４６０３～４６２２、４６０６～４６２５、４６１９～４６３８、４６２０～４６３９、４６８１～４７００、４７１６～４７３５、４７１７～４７３６、４７２４～４７４３、４７２５～４７４４、４７３１～４７５０、４７３２～４７５１、４７３３～４７５２、４７４０～４７５９、４７４４～４７６３、４７７１～４７９０、４７７２～４７９１、４７７３～４７９２、４７８６～４８０５、４７８８～４８０７、４７９７～４８１６、４７９８～４８１７、４８０１～４８２０、４８０８～４８２７、４８１２～４８３１、４８１４～４８３３、４８１５～４８３４、４８２３～４８３８、４８２５～４８４４、４８２７～４８４６、４８４１～４８６０、４８４６～４８６５、４８４７～４８６６、４８６２～４８８１、４８７５～４８９４、４８８８～４９０７、４８８９～４９０８、４９０５～４９２４、４９０６～４９２５、４９４２～４９６１、４９５２～４９７１、４９５７～４９７６、４９５８～４９７７、５０３５～５０５４、５０３６～５０５５、５０６１～５０８０、５０８２～５１０１、５０８３～５１０２、５０８４～５１０３、５０８５～５１０４、５０８６～５１０１、５０８６～５１０５、５０８７～５１０２、５０８７～５１０６、５０８９～５１０４、５０８９～５１０８、５０９０～５１０５、５０９６～５１１５、５１１３～５１３２、５１１４～５１３３、５１３７～５１５６、５１４２～５１６１、５１４７～５１６２、５１６６～５１８５、５１７９～５１９８、５１８１～５２００、５１８２～５２０１、５１８３～５２０２、５５１９～５５３８、５５３２～５５５１、５５３３～５５５２、５５３７～５５５６、５５４６～５５６５、５５９８～５６１７、５５９９～５６１８、５６００～５６１９、５６３７～５６５６、５６５３～５６７２、５６５７～５６７６、５６６９～５６８８、５６７３～５６９２、５７０１～５７２０、５７０２～５７２１、５７０３～５７２２、５７０９～５７２８、５７５５～５７７４、５７５７～５７７６、５７６１～５７８０、５８５０～５８６９、５８７８～５８９７、５９０１～５９２０、５９０２～５９２１、５９０４～５９２３、５９０７～５９２６、５９１０～５９２９、５９１５～５９３４、５９１６～５９３５、５９１７～５９３６、５９２０～５９３９、５９２１～５９４０、５９２２～５９４１、５９２３～５９４２、５９２４～５９４３、５９３１～５９５０、５９３４～５９５３、５９３５～５９５４、５９５５～５９７４、５９８４～６００３、５９８５～６００４、６０２８～６０４７、６０３３～６０５２、６０３５～６０５４、６０５１～６０７０、６０５２～６０７１、６０９０～６１０９、６１１１～６１３０、６１１２～６１３１、６１１３～６１３２、６１４５～６１６４、６１７０～６１８９、６１７１～６１９０、６１９５～６２１４、６２０３～６２２２、６２０４～６２２３、６２０６～６２２５、６２０７～６２２６、６２３７～６２５６、６２６４～６２８３、６２７９～６２９８、６３０６～６３２５、６３５７～６３７６、６３６１～６３８０、６４０７～６４２６、６４０８～６４２７、６４０９～６４２８、６４１２～６４３１、６４２０～６４３９、６４２５～６４４４、６４８１～６５００、６４８２～６５０１、６５１２～６５２７、６６７２～６６９１、６６７４～６６８９、６７１０～６７２９、６７３４～６７５３、６７４９～６７６８、６７５９～６７７８、６７６０～６７７９、６８３１～６８５０、６８３５～６８５４、６８３８～６８５７、６９１６～６９３５、６９１９～６９３８、６９２１～６９４０、６９２６～６９４５、６９３５～６９５４、６９３６～６９５５、６９４１～６９６０、６９４５～６９６４、７２１１～７２３０、７２３０～７２４９、７２３４～７２５３、７２３７～７２５６、７３０７～７３２６、７３１０～７３２９、７３１１～７３３０、７３１２～７３３１、７３１５～７３３４、７３３１～７３５０、７４３７～７４５６、７４３８～７４５７、７４４３～７４６２、７４５８～７４７７、７５２６～７５４５、７５２８～７５４７、７５４３～７５６２、７５４５～７５６４、７５６９～７５８８、７５７０～７５８９、７５８５～７６０４、７５８８～７６０７、７５８９～７６０８、７５９０～７６０９、７５９１～７６１０、７５９２～７６０７、７５９２～７６１１、７５９３～７６０８、７５９３～７６１２、７５９５～７６１０、７５９５～７６１４、７５９６～７６１１、７６０２～７６２１、７６１４～７６３３、７６１７～７６３６、７６１８～７６３７、７６１９～７６３８、７６３９～７６５８、７６４０～７６５９、７６４４～７６６３、７６４９～７６６４、７６６１～７６８０、７６６２～７６８１、７６６３～７６８２、７６６５～７６８４、７６６７～７６８６、７６６８～７６８７、７６８１～７７００、７６８３～７７０２、７６８４～７７０３、７６８５～７７０４、７７４７～７７６６、７７７１～７７９０、７７７２～７７９１、７７７３～７７９２、７７７４～７７９３、７７７５～７７９４、７７７７～７７９６、７７７８～７７９７、７７８１～７８００、７７８２～７８０１、７７８４～７８０３、７７８５～７８０４、７７８７～７８０６、７７８８～７８０７、７７９０～７８０９、７８０３～７８２２、７８０５～７８２４、７８０６～７８２５、７８３１～７８５０、７８６７～７８８２、７９３１～７９５０、７９５７～７９７６、７９７８～７９９７、７９７９～７９９８、７９８０～７９９９、８１４４～８１６３、８１９６～８２１５、８２１０～８２２９、８２１１～８２３０、８２２６～８２４５、８２２７～８２４６、８２３１～８２５０、８２３２～８２５１、８２６１～８２８０、８２７１～８２８６、８３００～８３１９、８３０１～８３２０、８３１０～８３２９、８３２４～８３４３、８３２５～８３４４、８３３９～８３５８、８３４３～８３６２、８３４７～８３６６、８３５１～８３７０、８３５６～８３７５、８３５７～８３７６、８３５９～８３７８、８３６０～８３７９、８３６１～８３８０、８３６２～８３８１、８３６４～８３８３、８３６６～８３８５、８３６８～８３８７、８３６９～８３８８、８３８３～８４０２、８３８７～８４０６、８３８８～８４０７、８３９１～８４１０、８３９２～８４１１、８３９３～８４１２、８３９４～８４１３、８３９８～８４１７、８４０８～８４２７、８４０９～８４２８、８４２１～８４４０、８４２５～８４４４、８４２８～８４４７、８４２９～８４４８、８４３３～８４５２、８４４３～８４６２、８４４４～８４６３、８５２４～８５４３、８５４９～８５６８、８５５０～８５６９、８５５１～８５７０、８５８４～８６０３、８６２４～８６４３、８６２６～８６４５、８６２７～８６４６、８６２９～８６４８、８６３０～８６４９、８６３１～８６５０、８６３２～８６５１、８６３６～８６５５、８６３７～８６５６、８６５２～８６７１、８６５３～８６７２、８６５６～８６７５、８６５７～８６７６、８６５９～８６７８、８６６０～８６７９、８６６１～８６８０、８６８２～８７０１、８６９８～８７１７、８７１６～８７３５、８７１７～８７３６、８７２１～８７４０、８７２２～８７４１、８７２４～８７４３、８７３１～８７５０、８７３３～８７５２、８７４８～８７６７、８７６１～８７８０、８７６２～８７８１、８７６３～８７８２、８７６４～８７８３、８７６５～８７８４、８７７０～８７８９、８７７６～８７９５、８７７７～８７９６、８７７８～８７９７、８７８２～８８０１、８７９１～８８０６、８７９１～８８１０、８７９２～８８１１、８７９３～８８０８、８７９３～８８１２、８７９４～８８０９、８７９４～８８１３、８７９５～８８１０、８７９５～８８１４、８８０７～８８２６、８８０８～８８２７、８８０９～８８２８、８８２２～８８４１、８８３１～８８５０、８８３４～８８５３、８８３５～８８５４、８８３６～８８５５、８８５７～８８７６、８９３８～８９５７、８９３９～８９５８、８９５７～８９７２、８９８０～８９９９、９０２１～９０４０、９０２２～９０４１、９０２５～９０４４、９０２６～９０４１、９０２６～９０４５、９０３８～９０５７、９１５６～９１７５、９１６４～９１８３、９２０４～９２２３、９２０５～９２２４、９２５２～９２７１、９２５３～９２７２、９２５４～９２７３、９２５５～９２７４、９２５７～９２７６、９３１９～９３３８、９３２９～９３４８、９３７４～９３９３、９３７５～９３９４、９３７６～９３９５、９３７７～９３９６、９３７９～９３９８、９３８８～９４０７、９３９３～９４１２、９３９４～９４１３、９４１４～９４３３、９４１６～９４３５、９４１９～９４３８、９４２１～９４４０、９４２２～９４４１、９４２３～９４４２、９４２５～９４４４、９４４６～９４６５、９４６７～９４８６、９４６９～９４８８、９４９９～９５１８、９５５７～９５７６、９５６０～９５７９、９５６１～９５８０、９５６３～９５８２、９５６４～９５８３、９５６６～９５８５、９５６７～９５８６、９５６８～９５８７、９５６９～９５８８、９５７０～９５８９、９５７１～９５９０、９５７８～９５９７、９５７９～９５９８、９６６７～９６８６、９６６８～９６８７、９６７６～９６９５、９６７７～９６９６、９６８５～９７０４、９７０７～９７２６、９７１３～９７３２、９７１４～９７３３、９７１５～９７３４、９７４０～９７５９、９７４１～９７６０、９７４２～９７６１、９７４３～９７６２、９７４４～９７６３、９７４８～９７６７、９８０５～９８２４、９８０６～９８２５、９８１７～９８３６、９８９６～９９１５、１０１０７～１０１２６、１０１３７～１０１５６、１０１５０～１０１６９、１０２７０～１０２８９、１０２７４～１０２９３、１０４２０～１０４３９、１０４２１～１０４４０、１０６２８～１０６４７、１０６３５～１０６５４、１０６９１～１０７１０、１０７００～１０７１９、１０７０２～１０７２１、１０７０４～１０７２３、１０７０５～１０７２４、１０７７９～１０７９８、１０７８０～１０７９９、１１００７～１１０２６、１１００８～１１０２７、１１００９～１１０２８、１１０１６～１１０３５、１１０６７～１１０８６、１１１２７～１１１４６、１１１６８～１１１８７、１１１７０～１１１８９、１１１７３～１１１９２、１１１７４～１１１９３、１１１７５～１１１９４、１１２８８～１１３０７、１１３７８～１１３９７、１１３７９～１１３９８、１１３９４～１１４１３、１１４１１～１１４３０、１１４１２～１１４３１、１１４１３～１１４３２、１１４１５～１１４３４、１１４１７～１１４３６、１１４２１～１１４４０、１１４２２～１１４４１、１１４２３～１１４４２、１１４２４～１１４４３、１１４２６～１１４４５、１１４２９～１１４４８、１１４９５～１１５１４、１１４９６～１１５１５、１１５２０～１１５３９、１１５２１～１１５４０、１１５２２～１１５４１、１１５４８～１１５６７、１１５４９～１１５６８、１１５５２～１１５７１、１１５７２～１１５９１、１１５７４～１１５９３、１１６１０～１１６２９、１１６１４～１１６３３、１１６６６～１１６８５、１１６６７～１１６８６、１１６６９～１１６８８、１１６９８～１１７１７、１１７０６～１１７２５、１１７５２～１１７７１、１１７９９～１１８１８、１１８１２～１１８３１、１１８１６～１１８３５、１１８１７～１１８３６、１１８１８～１１８３７、１１８４７～１１８６６、１１８５３～１１８７２、１１８５５～１１８７０、１１８８２～１１８９７、１１８８３～１１９０２、１１８９５～１１９１４、１１８９６～
１１９１５、１１８９７～１１９１６、１１８９９～１１９１８、１１９００～１１９１９、１１９０１～１１９２０、１１９０３～１１９２２、１１９０４～１１９２３、１１９０６～１１９２５、１１９１０～１１９２９、１１９１１～１１９３０、１１９１５～１１９３０、１１９６０～１１９７９、１１９６４～１１９８３、１１９６５～１１９８４、１１９９９～１２０１８、１２０２５～１２０４４、１２０４６～１２０６５、１２０８５～１２１０４、１２０８６～１２１０５、１２１００～１２１１９、１２１４８～１２１６７、１２１８０～１２１９９、１２１８１～１２２００、１２１８５～１２２０４、１２１８７～１２２０６、１２１８９～１２２０４、１２１８９～１２２０８、１２１９１～１２２１０、１２２１２～１２２２７、１２２４５～１２２６４、１２２４７～１２２６６、１２２４８～１２２６７、１２２５０～１２２６９、１２３０９～１２３２４、１２３１０～１２３２５、１２３１１～１２３２６、１２３１３～１２３３２、１２３１４～１２３３３、１２３１５～１２３３４、１２３４７～１２３６６、１２３５０～１２３６９、１２３５５～１２３７４、１２３７７～１２３９６、１２３８１～１２４００、１２３８５～１２４０４、１２３８６～１２４０５、１２３８７～１２４０６、１２４２６～１２４４５、１２４２７～１２４４６、１２４３２～１２４５１、１２４３３～１２４５２、１２４７１～１２４９０、１２４７２～１２４９１、１２４７９～１２４９８、１２４８２～１２５０１、１２４８７～１２５０６、１２４９８～１２５１７、１２４９９～１２５１８、１２５００～１２５１９、１２５０２～１２５２１、１２５０３～１２５２２、１２５０４～１２５２３、１２５７３～１２５９２、１２５７５～１２５９４、１２５７６～１２５９５、１２５７７～１２５９６、１２９６８～１２９８７、１２９６９～１２９８８、１３０１１～１３０３０、１３０３４～１３０５３、１３１７７～１３１９６、１３１７８～１３１９７、１３２１３～１３２３２、１３２１５～１３２３４、１３２１７～１３２３６、１３２２０～１３２３９、１３３３７～１３３５６、１３３３８～１３３５７、１３３３９～１３３５８、１３３６７～１３３８６、１３４１３～１３４３２、１３４１４～１３４３３、１３４２７～１３４４６、１３４２８～１３４４７、１３４２９～１３４４８、１３４３０～１３４４９、１３４３１～１３４５０、１３４６１～１３４８０、１３４９０～１３５０９、１３４９１～１３５１０、１３４９２～１３５１１、１３４９３～１３５１２、１３４９６～１３５１５、１３４９７～１３５１６、１３４９８～１３５１７、１３４９９～１３５１８、１３５００～１３５１９、１３５０５～１３５２４、１３５１０～１３５２９、１３５１１～１３５３０、１３５３２～１３５５１、１３５５７～１３５７６、１３５６７～１３５８６、１３５６８～１３５８７、１３５６９～１３５８８、１３５７０～１３５８９、１３５８０～１３５９９、１３５８１～１３６００、１３５８２～１３６０１、１３５８６～１３６０５、１３５８７～１３６０６、１３５８９～１３６０８、１３５９０～１３６０９、１３５９１～１３６１０、１３６０８～１３６２７、１３６４４～１３６６３、１３６４５～１３６６４、１３６６３～１３６８２、１３７１８～１３７３７、１３７２５～１３７４４、１３７２７～１３７４６、１３７２８～１３７４７、１３７２９～１３７４８、１３７３６～１３７５５、１３７３７～１３７５６、１３７３８～１３７５７、１３７４０～１３７５９、１３７４３～１３７６２、１３７５４～１３７７３、１３７５５～１３７７４、１３７７６～１３７９５、１３８１８～１３８３７、１３８１９～１３８３８、１３８２０～１３８３９、１３８３０～１３８４９、１３８３２～１３８５１、１３８４５～１３８６４、１３８６４～１３８８３、１３８６５～１３８８４、１３８７８～１３８９７、１３９１１～１３９３０、１３９１３～１３９３２、１３９２１～１３９４０、１３９２４～１３９４３、１３９５４～１３９７３、１３９７４～１３９９３、１４０１６～１４０３５、１４０１７～１４０３６、１４０１８～１４０３７、１４０１９～１４０３８、１４０２０～１４０３９、１４０２１～１４０４０、１４０２３～１４０４２、１４０２４～１４０４３、１４０２５～１４０４４、１４０２６～１４０４５、１４０５２～１４０７１、１４１１４～１４１３３、１４１４１～１４１６０、１４１６０～１４１７９、１４１６１～１４１８０、１４１６３～１４１８２、１４１７７～１４１９６、１４２９６～１４３１５、１４３００～１４３１９、１４３３８～１４３５７、１４３４１～１４３６０、１４３４３～１４３６２、１４４５４～１４４６９、１４５２１～１４５４０、１４５４９～１４５６８、１４５８２～１４６０１、１４５８３～１４６０２、１４５９８～１４６１７、１４５９９～１４６１８、１４６０７～１４６２６、１４６１３～１４６３２、１４６４０～１４６５９、１４６４２～１４６６１、１４６４４～１４６６３、１４７２１～１４７４０、１４８０４～１４８１９、１４８３０～１４８４９、１４８３４～１４８５３、１４８４５～１４８６４、１４８４８～１４８６７、１５６１０～１５６２９、１５６１１～１５６３０、１５６２６～１５６４５、１５９７９～１５９９８、１６０４６～１６０６５、１６０５５～１６０７４、１６０５６～１６０７５、１６０５９～１６０７８、１６０６０～１６０７９、１６０６１～１６０８０、１６０６２～１６０８１、１６０６３～１６０８２、１６０６４～１６０８３、１６２５２～１６２７１、１６２５３～１６２７２、１６２５４～１６２７３、１６２６９～１６２８８、１６２９２～１６３１１、１６２９３～１６３１２、１６２９５～１６３１４、１６２９６～１６３１５、１６２９７～１６３１６、１６３２３～１６３４２、１６３２４～１６３４３、１６３２７～１６３４６、１６３３４～１６３５３、１６３５０～１６３６９、１６３５２～１６３７１、１６３５３～１６３７２、１６３５４～１６３７３、１６３５６～１６３７５、１６３５７～１６３７６、１６３６０～１６３７９、１６３６１～１６３８０、１６３６３～１６３８２、１６３６５～１６３８４、１６４０８～１６４２７、１６４５０～１６４６９、１６４６３～１６４８２、１６４６４～１６４８３、１６４６５～１６４８４、１６４６６～１６４８５、１６４７２～１６４９１、１６４７９～１６４９８、１６５３９～１６５５８、１６５４３～１６５５８、１６５５９～１６５７８、１６５７７～１６５９６、１６５８０～１６５９９、１６５９１～１６６１０、１６６５０～１６６６９、１６７０２～１６７２１、１６７０３～１６７２２、１６７０５～１６７２４、１６７２７～１６７４６、１６７２８～１６７４７、１６７３０～１６７４９、１６８７３～１６８９２、１６８７５～１６８９４、１６９０７～１６９２６、１６９１５～１６９３４、１６９４６～１６９６５、１６９４７～１６９６６、１６９５１～１６９７０、１６９６８～１６９８７、１６９８０～１６９９９、１６９８３～１７００２、１７０８１～１７１００、１７０８４～１７１０３、１７１０９～１７１２８、１７１３４～１７１５３、１７１３５～１７１５４、１７１３６～１７１５５、１７１３７～１７１５６、１７１９５～１７２１４、１７２３６～１７２５５、１７３９２～１７４１１、１７５５６～１７５７５、１７５５７～１７５７６、１７５５８～１７５７７、１７６１７～１７６３６、１７６１８～１７６３７、１７６２７～１７６４６、１７６３１～１７６５０、１７６３２～１７６５１、１７６３４～１７６５３、１７６４９～１７６６８、１７６５９～１７６７８、１７６６０～１７６７９、１７７０８～１７７２７、１８０５６～１８０７５、１８０５７～１８０７６、１８０５８～１８０７７、１８０５９～１８０７８、１８０６１～１８０８０、１８０８８～１８１０７、１８０９１～１８１１０、１８０９２～１８１１１、１８０９３～１８１１２、１８１３８～１８１５７、１８１３９～１８１５８、１８１４９～１８１６８、１８１５１～１８１７０、１８１５８～１８１７７、１８１５９～１８１７８、１８１６０～１８１７９、１８１６１～１８１８０、１８１６５～１８１８４、１８１６６～１８１８５、１８１６７～１８１８６、１８１７１～１８１９０、１８１７４～１８１９３、１８２１２～１８２３１、１８２３１～１８２５０、１８２３２～１８２５１、１８２４１～１８２６０、１８２４２～１８２６１、１８２４４～１８２６３、１８２４８～１８２６７、１８２７９～１８２９８、１８２８１～１８３００、１８２８２～１８３０１、１８３１２～１８３３１、１８３１３～１８３３２、１８３１６～１８３３５、１８３１８～１８３３７、１８３２４～１８３４３、１８３２７～１８３４６、１８３２９～１８３４８、１８３３０～１８３４９、１８３４４～１８３６３、１８３４５～１８３６４、１８３５１～１８３７０、１８３５２～１８３７１、１８３６７～１８３８６、１８３６８～１８３８７、１８４０５～１８４２４、１８４２０～１８４３９、１８４２５～１８４４４、１８４７３～１８４９２、１８４８７～１８５０６、１８４８８～１８５０７、１８５３０～１８５４９、１８５３３～１８５５２、１８５３４～１８５５３、１８５４５～１８５６４、１８５６４～１８５８３、１８５６５～１８５８４、１８５８４～１８６０３、１８５９０～１８６０９、１８６０６～１８６２５、１８６０７～１８６２６、１８６０８～１８６２７、１８６１１～１８６３０、１８６２８～１８６４７、１８７１４～１８７３３、１９０８１～１９１００、１９１６５～１９１８４、１９１７３～１９１９２、１９１７６～１９１９５、１９１８２～１９２０１、１９２１０～１９２２９、１９２１２～１９２３１、１９２１６～１９２３５、１９２３７～１９２５６、１９２３８～１９２５７、１９２３９～１９２５８、１９２８３～１９３０２、１９２８５～１９３０４、１９３１０～１９３２９、１９３１１～１９３３０、１９４０７～１９４２６、１９５５５～１９５７４、１９５８７～１９６０６、１９５８８～１９６０７、１９５８９～１９６０８、１９５９３～１９６１２、１９５９４～１９６１３、１９６４０～１９６５９、１９６５６～１９６７１、１９６５９～１９６７４、１９６８５～１９７０４、１９６８７～１９７０６、１９６８８～１９７０７、１９７２５～１９７４４、１９７４１～１９７６０、１９７６２～１９７８１、１９７６３～１９７８２、１９７７８～１９７９７、１９７８５～１９８０４、１９７８６～１９８０５、１９７９３～１９８１２、１９７９７～１９８１６、１９７９９～１９８１８、１９８００～１９８１９、１９８０１～１９８２０、１９８０６～１９８２５、１９８１３～１９８３２、１９８１４～１９８３３、１９８１５～１９８３４、１９８２０～１９８３９、１９８２９～１９８４４、１９８３８～１９８５７、１９８４１～１９８６０、１９８６３～１９８８２、１９９００～１９９１９、１９９２２～１９９４１、１９９９７～２００１６、１９９９８～２００１７、１９９９９～２００１８、２００００～２００１９、２０００１～２００２０、２０００２～２００２１、２０００３～２００２２、２０００４～２００２３、２０００８～２００２７、２００１２～２００３１、２００１３～２００３２、２００１４～２００３３、２００１５～２００３４、２００２４～２００４３、２００３２～２００５１、２００３３～２００５２、２００３７～２００５２、２００３８～２００５７、２００４４～２００５９、２００４６～２００６１、２００７５～２００９４、２００７６～２００９５、２００８６～２０１０５、２００８７～２０１０６、２００８８～２０１０７、２００９０～２０１０９、２００９１～２０１１０、２０１０２～２０１２１、２０１０４～２０１２３、２０１０５～２０１２４、２０１０６～２０１２５、２０１０７～２０１２６、２０１０８～２０１２７、２０１０９～２０１２８、
２０１１０～２０１２９、２０１１１～２０１３０、２０１１２～２０１３１、２０１１３～２０１３２、２０１１４～２０１３３、２０１３５～２０１５４、２０１３７～２０１５６、２０１３８～２０１５７、２０１６５～２０１８４、２０１６６～２０１８５、２０１６７～２０１８６、２０１６９～２０１８８、２０１７１～２０１９０、２０１７２～２０１９１、２０１７６～２０１９５、２０１９２～２０２１１、２０２０３～２０２２２、２０２０７～２０２２６、２０２４０～２０２５９、２０２５０～２０２６９、２０２５５～２０２７０、２０３００～２０３１９、２０３４２～２０３６１、２０３８８～２０４０７、２０３８９～２０４０８、２０３９０～２０４０９、２０４１６～２０４３５、２０４７９～２０４９８、２０４８５～２０５０４、２０４８７～２０５０６、２０４８９～２０５０８、２０４９１～２０５１０、２０４９２～２０５１１、２０４９３～２０５１２、２０４９５～２０５１４、２０４９６～２０５１５、２０４９７～２０５１６、２０４９８～２０５１７、２０４９９～２０５１８、２０５００～２０５１９、２０５０１～２０５２０、２０５０３～２０５２２、２０５０５～２０５２４、２０５０６～２０５２５、２０５０８～２０５２７、２０５１７～２０５３６、２０５２８～２０５４７、２０５３８～２０５５７、２０５３９～２０５５８、２０５８７～２０６０６、２０５８８～２０６０７、２０５８９～２０６０８、２０５９０～２０６０９、２０５９１～２０６１０、２０５９２～２０６１１、２０５９３～２０６１２、２０５９４～２０６１３、２０５９５～２０６１４、２０５９６～２０６１５、２０５９７～２０６１６、２０６３８～２０６５７、２０６３９～２０６５８、２０６５３～２０６７２、２０６５８～２０６７７、２０９９６～２１０１５、２０９９９～２１０１８、２１０１０～２１０２９、２１０１２～２１０３１、２１０１４～２１０３３、２１０３４～２１０５３、２１０４９～２１０６８、２１０５０～２１０６９、２１０５１～２１０７０、２１０５３～２１０７２、２１０７０～２１０８９、２１０８３～２１１０２、２１０８５～２１１０４、２１１０６～２１１２５、２１１０７～２１１２６、２１１０８～２１１２７、２１１１２～２１１３１、２１１１３～２１１３２、２１１１５～２１１３４、２１１１６～２１１３５、２１１２４～２１１４３、２１１２５～２１１４４、２１１２６～２１１４５、２１４０５～２１４２４、２１９５２～２１９７１、２２０５７～２２０７６、２２１８７～２２２０６、２２１９１～２２２１０、２２２０１～２２２２０、２２２０２～２２２２１、２２２０３～２２２２２、２２２０６～２２２２５、２２２０７～２２２２６、２２２１７～２２２３６、２２２１８～２２２３７、２２２１９～２２２３８、２２２２２～２２２４１、２２２２３～２２２４２、２２２３７～２２２５６、２２２３８～２２２５７、２２２４９～２２２６８、２２２８８～２２３０７、２２２９４～２２３１３、２２２９９～２２３１８、２２３００～２２３１９、２２３０８～２２３２７、２２３０９～２２３２８、２２３１０～２２３２９、２２３４２～２２３６１、２２３４７～２２３６６、２２３４８～２２３６７、２２３５８～２２３７７、２２３６３～２２３８２、２２３６４～２２３７９、２２３６５～２２３８０、２２３８６～２２４０１、２２３９１～２２４１０、２２４１１～２２４３０、２２４１３～２２４３２、２２４２０～２２４３９、２２４２４～２２４４３、２２４２５～２２４４４、２２４２６～２２４４５、２２４３６～２２４５５、２２４３７～２２４５６、２２４３８～２２４５３、２２４４６～２２４６５、２２４４７～２２４６６、２２４４８～２２４６７、２２４４９～２２４６８、２２４５０～２２４６９、２２４５１～２２４７０、２２４５２～２２４７１、２２４５３～２２４７２、２２４５４～２２４７３、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、２２４５７～２２４７６、２２４５８～２２４７７、２２４６８～２２４８３、２２４６９～２２４８８、２２４７０～２２４８９、２２４７９～２２４９８、２２４９５～２２５１４、２２４９６～２２５１５、２２５２１～２２５４０、２２５２２～２２５４１、２２５２４～２２５４３、２２５２５～２２５４４、２２５２６～２２５４５、２２５２７～２２５４６、２２５３２～２２５５１、２２５３３～２２５５２、２２５４１～２２５６０、２２５４２～２２５６１、２２５５９～２２５７８、２２５６０～２２５７９、２２５６５～２２５８４、２２５９５～２２６１４、２２５９７～２２６１６、２２５９８～２２６１７、２２５９９～２２６１８、２２６０３～２２６２２、２２６１１～２２６２６、２２６３３～２２６５２、２２６３８～２２６５７、２２６５６～２２６７５、２２６５７～２２６７６、２２６６９～２２６８８、２２６７３～２２６９２、２２６７５～２２６９４、２２６９９～２２７１８、２２７０１～２２７２０、２２７２３～２２７４２、２２７４６～２２７６５、２２７４７～２２７６６、２２７４８～２２７６７、２２７６８～２２７８７、２２７７３～２２７９２、２２８０３～２２８２２、２２８０４～２２８２３、２２８０５～２２８２４、２２８０６～２２８２５、２２８０８～２２８２７、２２８１９～２２８３８、２２８３２～２２８５１、２２８４３～２２８６２、２２８５６～２２８７５、２２８５７～２２８７６、２３１３４～２３１５３、２３１７４～２３１９３、２３１７５～２３１９４、２３２２４～２３２４３、２３２３１～２３２５０、２３２６７～２３２８６、２３２６９～２３２８８、２３３２６～２３３４５、２３３２７～２３３４６、２３３２８～２３３４７、２３３２９～２３３４８、２３３３０～２３３４９、２３３３６～２３３５５、２３３７４～２３３９３、２３４６２～２３４８１、２３６７７～２３６９６、２４１１５～２４１３４、２４１５０～２４１６９、２４１５３～２４１７２、２４１５４～２４１７３、２４１９７～２４２１６、２４１９８～２４２１７、２４２００～２４２１９、２４２０１～２４２２０、２４２３６～２４２５５、２４２３７～２４２５６、２４２４０～２４２５９、２４２４１～２４２６０、２４２４３～２４２６２、２４２４５～２４２６４、２４２６８～２４２８７、２４２６９～２４２８８、２４２８７～２４３０６、２４２９９～２４３１８、２４３０３～２４３２２、２４３０４～２４３２３、２４３０５～２４３２４、２４３０６～２４３２５、２４３０７～２４３２６、２４３０９～２４３２８、２４３１０～２４３２９、２４３１１～２４３３０、２４３１２～２４３３１、２４３１３～２４３３２、２４３１４～２４３３３、２４３１５～２４３３０、２４３１５～２４３３４、２４３１６～２４３３５、２４３１８～２４３３７、２４３１９～２４３３８、２４３２０～２４３３９、２４３４１～２４３６０、２４３５３～２４３７２、２４３５５～２４３７４、２４３７０～２４３８９、２４３７１～２４３９０、２４３８８～２４４０７、２４３８９～２４４０８、２４３９４～２４４１３、２４３９５～２４４１４、２４４５４～２４４７３、２４５２５～２４５４４、２４５２９～２４５４８、２４５７９～２４５９８、２４５８０～２４５９９、２４５８５～２４６０４、２４５８６～２４６０５、２４５８７～２４６０６、２４５８８～２４６０７、２４５８９～２４６０８、２４６０５～２４６２４、２４６２１～２４６４０、２４６２２～２４６４１、２４６２３～２４６４２、２４６３０～２４６４９、２４６３３～２４６５２、２４６４６～２４６６５、２４６５１～２４６７０、２４６９８～２４７１７、２４７２８～２４７４７、２４７２９～２４７４８、２４７３１～２４７５０、２４７６６～２４７８５、２４７８２～２４８０１、２４７８３～２４８０２、２４７９０～２４８０９、２４７９５～２４８１４、２４７９６～２４８１５、２４７９７～２４８１６、２４７９８～２４８１７、２４７９９～２４８１８、２４８０１～２４８２０、２４８１２～２４８３１、２４８１３～２４８３２、２４８１４～２４８３３、２４８１６～２４８３５、２４８１８～２４８３７、２４８２１～２４８４０、２４８２４～２４８４３、２４８３１～２４８５０、２４８３２～２４８５１、２４８３５～２４８５４、２４８３８～２４８５７、２４８３９～２４８５８、２４８４０～２４８５９、２４８４１～２４８６０、２４８４４～２４８６３、２４８４５～２４８６４、２４８４６～２４８６５、２４８４８～２４８６７、２４８６３～２４８８２、２４８６４～２４８８３、２４８６５～２４８８４、２４８６６～２４８８５、２４８６７～２４８８６、２４８７３～２４８９２、２４８７８～２４８９７、２４８８５～２４９０４、２４８９３～２４９１２、２４８９４～２４９１３、２４９１３～２４９３２、２４９１５～２４９３４、２４９１７～２４９３６、２４９１８～２４９３７、２４９２１～２４９４０、２５００４～２５０２３、２５０１８～２５０３７、２５０１９～２５０３８、２５０２１～２５０４０、２５０２２～２５０４１、２５０２６～２５０４５、２５０９５～２５１１４、２５０９６～２５１１５、２５１１１～２５１３０、２５１１５～２５１３４、２５１１６～２５１３５、２５１１７～２５１３６、２５１１９～２５１３８、２５１３３～２５１５２、２５１３６～２５１５５、２５１３７～２５１５６、２５１３８～２５１５７、２５１３９～２５１５８、２５１４１～２５１６０、２５１４３～２５１６２、２５１４４～２５１６３、２５１４５～２５１６４、２５１４６～２５１６５、２５１４８～２５１６７、２５１４９～２５１６８、２５１５０～２５１６９、２５１５２～２５１７１、２５１５３～２５１７２、２５１５４～２５１７３、２５１５５～２５１７４、２５１５７～２５１７６、２５１５８～２５１７７、２５１５９～２５１７８、２５１６０～２５１７９、２５１６１～２５１８０、２５１６２～２５１８１、２５１６３～２５１８２、２５１６４～２５１８３、２５１６５～２５１８４、２５１６８～２５１８７、２５１６９～２５１８８、２５１７０～２５１８９、２５１７１～２５１９０、２５１７４～２５１９３、２５１７７～２５１９６、２５１８０～２５１９９、２５１８１～２５２００、２５１８２～２５２０１、２５１８３～２５２０２、２５１８６～２５２０５、２５１８７～２５２０６、２５１８８～２５２０７、２５１８９～２５２０８、２５１９０～２５２０９、２５１９１～２５２１０、２５１９６～２５２１５、２５１９７～２５２１６、２５１９８～２５２１７、２５２００～２５２１９、２５２０３～２５２２２、２５２０４～２５２２３、２５２０５～２５２２４、２５２０６～２５２２５、２５２０７～２５２２６、２５２１１～２５２３０、２５２１２～２５２３１、２５２１３～２５２３２、２５２１４～２５２３３、２５２１５～２５２３４、２５２１７～２５２３６、２５２１８～２５２３７、２５２１９～２５２３８、２５２２０～２５２３９、２５２２２～２５２４１、２５２２３～２５２４２、２５２２４～２５２４３、２５２２６～２５２４５、２５２２７～２５２４６、２５２２８～２５２４７、２５２３０～２５２４９、２５２３２～２５２５１、２５２３３～２５２５２、２５２３５～２５２５４、２５２３８～２５２５７、２５２３９～２５２５８、２５２４７～２５２６６、２５２５３～２５２７２、２５２５５～２５２７４、２５２５６～２５２７５、２５２５７～２５２７６、２５２５８～２５２７７、２５２６１～２５２８０、２５２６２～２５２８１、２５２６３～２５２８２、２５２６４～２５２８３、２５２６５～２５２８４、２５２７３～２５２９２、２５２７９～２５２９８、２５２８０～２５２９９、２５２８９～２５３０８、２５２９３～２５３１２、２５２９５～２５３１４、２５２９６～２５３１５、２５２９７～２５３１６、２５２９８～２５３１７、２５２９９～２５３１８、２５３０９～２５３２８、２５３１８～２５３３７、２５３２７～
２５３４６、２５３２８～２５３４７、２５３３２～２５３５１、２５３３４～２５３５３、２５３３５～２５３５４、２５３３６～２５３５５、２５３３７～２５３５６、２５３３８～２５３５７、２５３４１～２５３６０、２５３４２～２５３６１、２５３４３～２５３６２、２５３４４～２５３６３、２５３４５～２５３６４、２５３４６～２５３６５、２５３４７～２５３６６、２５３５０～２５３６９、２５３５１～２５３７０、２５３５２～２５３７１、２５３５３～２５３７２、２５３８５～２５４０４、２５３８８～２５４０７、２５３８９～２５４０８、２５３９０～２５４０９、２５３９１～２５４１０、２５３９２～２５４１１、２５３９３～２５４１２、２５３９４～２５４１３、２５４０２～２５４２１、２５４０３～２５４２２、２５４０８～２５４２７、２５４０９～２５４２８、２５４１３～２５４３２、２５４２４～２５４４３、２５４２９～２５４４８、２５４３０～２５４４９、２５４７７～２５４９６、２５４９９～２５５１８、２５５００～２５５１９、２５５２２～２５５４１、２５５２５～２５５４４、２５５２６～２５５４５、２５５２７～２５５４６、２５５２８～２５５４７、２５５２９～２５５４８、２５５３０～２５５４９、２５５３１～２５５５０、２５５３２～２５５５１、２５５３３～２５５５２、２５５３４～２５５５３、２５５３５～２５５５４、２５５３６～２５５５５、２５５４２～２５５５７、２５５４３～２５５５８、２５５４６～２５５６５、２５５４８～２５５６７、２５５５０～２５５６９、２５５５１～２５５７０、２５５５４～２５５７３、２５５５６～２５５７５、２５５５８～２５５７７、２５５６０～２５５７９、２５５６１～２５５８０、２５５６４～２５５８３、２５５６５～２５５８４、２５５６８～２５５８７、２５５９０～２５６０９、２５５９１～２５６１０、２５６０６～２５６２５、２５６１７～２５６３６、２５６１８～２５６３７、２５６１９～２５６３８、２５６２０～２５６３９、２５６２１～２５６４０、２５６２２～２５６４１、２５６２３～２５６４２、２５６２４～２５６４３、２５６２５～２５６４４、２５６２８～２５６４７、２５６２９～２５６４８、２５６３０～２５６４９、２５６３３～２５６５２、２５６５９～２５６７８、２５６６０～２５６７９、２５６６１～２５６８０、２５６６２～２５６８１、２５６６４～２５６８３、２５６６６～２５６８５、２５６９０～２５７０９、２５６９１～２５７１０、２５６９２～２５７１１、２５６９４～２５７１３、２５６９５～２５７１４、２５６９６～２５７１５、２５６９７～２５７１６、２５６９８～２５７１７、２５６９９～２５７１８、２５７００～２５７１９、２５７０１～２５７２０、２５７０２～２５７２１、２５７０３～２５７２２、２５７０４～２５７２３、２５７０６～２５７２５、２５７１０～２５７２９、２５７１２～２５７３１、２５７１３～２５７３２、２５７１４～２５７３３、２５７１５～２５７３４、２５７２８～２５７４７、２５７２９～２５７４８、２５７３０～２５７４９、２５７４３～２５７６２、２５７４４～２５７６３、２５７４５～２５７６４、２５７４６～２５７６５、２５７４７～２５７６６、２５７４８～２５７６７、２５７５０～２５７６９、２５７５１～２５７７０、２５７５２～２５７７１、２５７５３～２５７７２、２５７５４～２５７７３、２５７５５～２５７７４、２５７５７～２５７７６、２５７５８～２５７７７、２５７５９～２５７７８、２５７６０～２５７７９、２５７６１～２５７８０、２５７６２～２５７８１、２５７６３～２５７８２、２５７６４～２５７８３、２５７６５～２５７８４、２５７６６～２５７８５、２５７６８～２５７８３、２５７７５～２５７９４、２５７８４～２５８０３、２５７９２～２５８１１、２５７９３～２５８１２、２５７９４～２５８１３、２５７９５～２５８１４、２５７９９～２５８１８、２５８０１～２５８２０、２５８０２～２５８２１、２５８０３～２５８２２、２５８０５～２５８２４、２５８０６～２５８２５、２５８０７～２５８２６、２５８０８～２５８２７、２５８２１～２５８３６、２５８２４～２５８４３、２５８２５～２５８４４、２５８２６～２５８４５、２５８４１～２５８６０、２５８４２～２５８６１、２５８６１～２５８８０、２５８６２～２５８８１、２５８６５～２５８８４、２５８６７～２５８８６、２５８６８～２５８８７、２５８６９～２５８８８、２５８７２～２５８９１、２５８７５～２５８９４、２５９２１～２５９４０、２５９２２～２５９４１、２５９２３～２５９４２、２５９４９～２５９６８、２５９６８～２５９８７、２５９８９～２６００８、２５９９０～２６００９、２６０３８～２６０５７、２６０４０～２６０５９、２６０４２～２６０６１、２６０５２～２６０７１、２６０５５～２６０７４、２６０５６～２６０７５、２６０７１～２６０９０、２６０８７～２６１０６、２６０９６～２６１１５、２６１０２～２６１２１、２６１０５～２６１２４、２６５６３～２６５８２、２６５７６～２６５９５、２６５８６～２６６０５、２６６１７～２６６３６、２６６２１～２６６４０、２６６３１～２６６５０、２６６５４～２６６７３、２６６７９～２６６９８、２６６８０～２６６９９、２６６９１～２６７１０、２６６９２～２６７１１、２６６９７～２６７１６、２６６９９～２６７１８、２６７００～２６７１９、２６７１５～２６７３４、２６７１８～２６７３７、２６７４０～２６７５９、２６７４２～２６７６１、２６７４８～２６７６７、２６７５２～２６７７１、２６７５８～２６７７７、２６７６０～２６７７９、２６７６１～２６７８０、２６７８６～２６８０５、２６７９６～２６８１５、２６８１７～２６８３６、２６８１８～２６８３７、２６８２０～２６８３９、２６８２４～２６８４３、２６８２５～２６８４４、２６８３５～２６８５４、２６８５２～２６８７１、２６８６８～２６８８７、２６８６９～２６８８８、２６８７０～２６８８９、２６８７１～２６８９０、２６８７５～２６８９４、２６８８０～２６８９９、２６８８２～２６９０１、２６８８４～２６９０３、２６８８５～２６９０４、２６８８６～２６９０５、２６８８８～２６９０７、２６８８９～２６９０８、２６８９１～２６９１０、２６８９２～２６９１１、２６８９３～２６９１２、２６９０２～２６９２１、２６９０３～２６９２２、２６９０５～２６９２４、２６９２５～２６９４４、２６９３０～２６９４９、２６９３６～２６９５５、２６９３７～２６９５６、２６９３８～２６９５７、２６９４１～２６９６０、２６９４２～２６９６１、２６９４３～２６９６２、２６９４４～２６９６３、２６９４７～２６９６６、２６９５０～２６９６９、２６９５２～２６９７１、２６９５３～２６９７２、２６９５４～２６９７３、２６９５６～２６９７５、２６９５７～２６９７６、２６９５８～２６９７７、２６９５９～２６９７８、２６９７６～２６９９５、２６９７７～２６９９６、２６９７８～２６９９７、２６９８０～２６９９９、２６９８１～２７０００、２６９８２～２７００１、２６９８３～２７００２、２６９８４～２７００３、２６９８５～２７００４、２６９８７～２７００６、２７００７～２７０２６、２７００８～２７０２７、２７００９～２７０２８、２７０１０～２７０２９、２７０１１～２７０３０、２７０１３～２７０３２、２７０１４～２７０３３、２７０１５～２７０３４、２７０１６～２７０３５、２７０１７～２７０３６、２７０１８～２７０３７、２７０２３～２７０４２、２７０２６～２７０４５、２７０２７～２７０４６、２７０３７～２７０５６、２７０３８～２７０５７、２７０４３～２７０６２、２７０４４～２７０６３、２７０４５～２７０６４、２７０４６～２７０６５、２７０４７～２７０６６、２７０４８～２７０６７、２７０６７～２７０８６、２７０６８～２７０８７、２７０６９～２７０８８、２７０７０～２７０８９、２７０７５～２７０９４、２７０７６～２７０９５、２７０９０～２７１０９、２７０９７～２７１１６、２７１０５～２７１２４、２７１０７～２７１２６、２７１１２～２７１３１、２７１８１～２７２００、２７１９２～２７２１１、２７２０６～２７２２５、２７２０７～２７２２６、２７２０８～２７２２７、２７２１２～２７２３１、２７２２１～２７２４０、２７２２２～２７２４１、２７２２３～２７２４２、２７２４４～２７２６３、２７２４５～２７２６４、２７２５９～２７２７８、２７２６０～２７２７９、２７２７４～２７２９３、２７２７５～２７２９４、２７２７６～２７２９５、２７２８６～２７３０５、２７２８７～２７３０６、２７２８９～２７３０８、２７２９０～２７３０９、２７３３６～２７３５５、２７３４１～２７３６０、２７３４２～２７３６１、２７３４５～２７３６４、２７３４９～２７３６８、２７３８８～２７４０７、２７３９２～２７４１１、２７３９３～２７４１２、２７４１４～２７４３３、２７４１６～２７４３５、２７４２０～２７４３９、２７４２１～２７４４０、２７４３４～２７４５３、２７４３５～２７４５４、２７４３６～２７４５５、２７４３７～２７４５６、２７４３８～２７４５７、２７４３９～２７４５８、２７４４０～２７４５９、２７４４７～２７４６６、２７４５５～２７４７４、２７４５６～２７４７５、２７４８４～２７５０３、２７４９８～２７５１７、２７４９９～２７５１８、２７５００～２７５１９、２７５１１～２７５３０、２７５１２～２７５３１、２７５２９～２７５４８、２７５４３～２７５６２、２７５４５～２７５６４、２７５４７～２７５６６、２７５４８～２７５６７、２７５４９～２７５６８、２７５５１～２７５７０、２７７９７～２７８１６、２７８０５～２７８２４、２７８０６～２７８２５、２７８０７～２７８２６、２７８０８～２７８２７、２７８０９～２７８２８、２７８１０～２７８２９、２７８１１～２７８３０、２７８１２～２７８３１、２７８１４～２７８３３、２７８１５～２７８３４、２７８３９～２７８５８、２７８４０～２７８５９、２７８６９～２７８８８、２７８７０～２７８８９、２７８７１～２７８９０、２７９３０～２７９４９、２７９３１～２７９５０、２７９３４～２７９５３、２７９３５～２７９５４、２７９３６～２７９５５、２７９４１～２７９６０、２７９６５～２７９８４、２７９６６～２７９８５、２７９７７～２７９９６、２７９７８～２７９９７、２７９８８～２８００７、２７９９２～２８０１１、２８０２８～２８０４７、２８０３２～２８０５１、２８０３３～２８０５２、２８０４２～２８０６１、２８０４５～２８０６４、２８０９０～２８１０９、２８０９２～２８１１１、２８０９７～２８１１６、２８０９８～２８１１７、２８１０３～２８１２２、２８１１６～２８１３５、２８１２０～２８１３９、２８１２４～２８１４３、２８１４１～２８１６０、２８１４５～２８１６４、２８１６６～２８１８５、２８１９３～２８２１２、２８１９４～２８２１３、２８１９５～２８２１４、２８２２６～２８２４５、２８２２７～２８２４６、２８２３０～２８２４９、２８２５３～２８２７２、２８２５４～２８２７３、２８２５５～２８２７４、２８２５９～２８２７８、２８２６３～２８２８２、２８２７４～２８２９３、２８２７７～２８２９６、２８２８５～２８３０４、２８２９４～２８３１３、２８２９５～２８３１４、２８３０７～２８３２６、２８３０８～２８３２７、２８３１０～２８３２９、２８３１１～２８３３０、２８３１２～２８３３１、２８３２９～２８３４８、２８３５８～２８３７７、２８４２１～２８４４０、２８４３６～２８４５５、２８４４１～２８４６０、２８４４３～２８４５８、２８４４８～２８４６３、２８４５２～２８４７１、２８４５３～２８４６８、２８４８２～２８５０１、２８４９３～２８５１２、２８４９４～２８５１３、２８５０６～２８５２５、２８５３４～２８５５３、２８５３６～２８５５５、２８５３７～２８５５６、２８５３８～２８５５７、
２８５４１～２８５６０、２８５４９～２８５６８、２８５５２～２８５７１、２８５５４～２８５７３、２８５５５～２８５７４、２８５５６～２８５７５、２８５５７～２８５７６、２８５５８～２８５７７、２８５５９～２８５７８、２８５６０～２８５７９、２８５６１～２８５８０、２８５７５～２８５９４、２８５７６～２８５９５、２８５７７～２８５９６、２８５７９～２８５９８、２８５８０～２８５９９、２８５８１～２８６００、２８５８２～２８６０１、２８５８８～２８６０７、２８５９０～２８６０９、２８５９１～２８６１０、２８５９２～２８６１１、２８５９４～２８６１３、２８５９５～２８６１４、２８５９６～２８６１５、２８６０５～２８６２４、２８６０６～２８６２５、２８６０７～２８６２６、２８６０９～２８６２８、２８６１０～２８６２９、２８６１１～２８６３０、２８６１２～２８６３１、２８６２１～２８６４０、２８６２２～２８６４１、２８６２３～２８６４２、２８６２４～２８６４３、２８６２５～２８６４４、２８６２６～２８６４５、２８６２７～２８６４６、２８６３６～２８６５５、２８６３７～２８６５６、２８６３８～２８６５７、２８６３９～２８６５８、２８６４８～２８６６７、２８８１４～２８８３３、２８８１５～２８８３４、２８９２７～２８９４６、２８９２８～２８９４７、２８９２９～２８９４８、２８９３０～２８９４９、２８９４１～２８９６０、２８９４２～２８９６１、２８９５７～２８９７６、２８９６０～２８９７９、２８９６１～２８９８０、２８９６２～２８９８１、２８９７６～２８９９５、２８９８６～２９００５、２８９８７～２９００６、２８９８８～２９００７、２８９８９～２９００８、２８９９３～２９０１２、２８９９４～２９０１３、２８９９５～２９０１４、２８９９６～２９０１５、２８９９７～２９０１６、２９０２７～２９０４６、２９０２８～２９０４７、２９０２９～２９０４８、２９０５１～２９０７０、２９０５２～２９０７１、２９０７３～２９０９２、２９０７６～２９０９５、２９０８８～２９１０７、２９０９８～２９１１７、２９１００～２９１１９、２９１１６～２９１３５、２９１１７～２９１３６、２９１３４～２９１５３、２９１６４～２９１８３、２９１６５～２９１８４、２９１６６～２９１８５、２９１６９～２９１８８、２９１７５～２９１９４、２９１７６～２９１９５、２９１７７～２９１９６、２９２０２～２９２２１、２９２４３～２９２６２、２９３２５～２９３４４、２９３２６～２９３４５、２９３２７～２９３４６、２９３２８～２９３４７、２９３３５～２９３５４、２９３３６～２９３５５、２９３５２～２９３７１、２９３５３～２９３７２、２９３５４～２９３７３、２９３６０～２９３７９、２９３６５～２９３８４、２９３６６～２９３８５、２９３６８～２９３８７、２９３７０～２９３８９、２９３９１～２９４１０、２９４４６～２９４６５、２９４４７～２９４６６、２９４４８～２９４６７、２９４４９～２９４６８、２９４５４～２９４７３、２９４５５～２９４７４、２９４５６～２９４７５、２９４５８～２９４７７、２９４６１～２９４８０、２９４６２～２９４８１、２９４６４～２９４７９、２９４６４～２９４８３、２９４６５～２９４８４、２９４６６～２９４８５、２９４６７～２９４８６、２９４６８～２９４８７、２９４６９～２９４８８、２９４７０～２９４８９、２９４７１～２９４９０、２９４７２～２９４９１、２９４７５～２９４９４、２９４７６～２９４９５、２９４８７～２９５０６、２９４８８～２９５０７、２９４９１～２９５１０、２９４９６～２９５１５、２９５０２～２９５２１、２９５０３～２９５２２、２９５０４～２９５２３、２９５０５～２９５２４、２９５０６～２９５２５、２９５０７～２９５２６、２９５０８～２９５２７、２９５０９～２９５２８、２９５１０～２９５２９、２９５１１～２９５３０、２９５１２～２９５３１、２９５１５～２９５３４、２９５１６～２９５３５、２９５１７～２９５３６、２９５１８～２９５３７、２９５１９～２９５３８、２９５３６～２９５５１、２９５６９～２９５８８、２９５７４～２９５９３、２９６７３～２９６９２、２９７０２～２９７２１、２９７０３～２９７２２、２９７２５～２９７４４、２９７２６～２９７４５、２９７２７～２９７４６、２９７３０～２９７４９、２９７４４～２９７６３、２９７４５～２９７６４、２９７４６～２９７６５、２９７７７～２９７９６、２９７７９～２９７９８、２９７８８～２９８０７、２９７８９～２９８０８、２９７９０～２９８０９、２９７９５～２９８１４、２９７９６～２９８１５、２９７９７～２９８１６、２９８０７～２９８２６、２９８１１～２９８３０、２９８１９～２９８３８、２９８２２～２９８４１、２９８９２～２９９１１、２９８９３～２９９１２、２９９１８～２９９３７、２９９２１～２９９４０、２９９２２～２９９４１、２９９２３～２９９４２、２９９２４～２９９４３、２９９２６～２９９４５、２９９２７～２９９４６、２９９２８～２９９４３、２９９３０～２９９４９、２９９５１～２９９７０、２９９５４～２９９７３、２９９５７～２９９７６、２９９５９～２９９７８、２９９６０～２９９７９、２９９６１～２９９８０、２９９６３～２９９８２、２９９６４～２９９８３、２９９６５～２９９８４、２９９６６～２９９８５、２９９６７～２９９８６、２９９６８～２９９８７、２９９７２～２９９９１、２９９７３～２９９９２、２９９７４～２９９９３、２９９７６～２９９９５、２９９７７～２９９９６、２９９７８～２９９９７、２９９７９～２９９９８、２９９８０～２９９９９、２９９８１～３００００、２９９８２～３０００１、２９９８３～３０００２、２９９８４～３０００３、２９９８５～３０００４、２９９８６～３０００５、２９９８７～３０００６、２９９８８～３０００７、２９９８９～３０００８、３０００２～３００２１、３０００６～３００２５、３００１８～３００３７、３００２１～３００４０、３００２２～３００４１、３００２４～３００４３、３００２９～３００４８、３００３１～３００５０、３００３２～３００５１、３００３３～３００５２、３００３５～３００５４、３００３７～３００５６、３００３９～３００５８、３００４２～３００６１、３００５９～３００７８、３００６３～３００８２、３００６４～３００８３、３００７５～３００９４、３００７６～３００９５、３００７９～３００９８、３００８２～３０１０１、３００８６～３０１０５、３００８８～３０１０７、３００８９～３０１０８、３００９８～３０１１７、３０１００～３０１１９、３０１０９～３０１２８、３０１１０～３０１２９、３０１１１～３０１３０、３０１１２～３０１３１、３０１１３～３０１３２、３０１１５～３０１３４、３０１３０～３０１４９、３０１３１～３０１５０、３０１３２～３０１５１、３０１４２～３０１６１、３０１８０～３０１９９、３０１８１～３０２００、３０１８２～３０２０１、３０１８３～３０２０２、３０１８４～３０２０３、３０１８５～３０２０４、３０１８７～３０２０６、３０１８８～３０２０７、３０１８９～３０２０８、３０１９２～３０２１１、３０１９９～３０２１８、３０２０４～３０２２３、３０２０５～３０２２４、３０２１２～３０２３１、３０２５２～３０２７１、３０２５４～３０２７３、３０２６７～３０２８６、３０２６８～３０２８７、３０２６９～３０２８８、３０２７２～３０２９１、３０２８５～３０３０４、３０２９３～３０３１２、３０２９４～３０３１３、３０２９５～３０３１４、３０２９６～３０３１５、３０３０９～３０３２８、３０３４５～３０３６４、３０３５０～３０３６９、３０３５１～３０３７０、３０３７８～３０３９７、３０３７９～３０３９８、３０３８０～３０３９９、３０３８４～３０４０３、３０３８６～３０４０５、３０３８７～３０４０６、３０３９６～３０４１５、３０４２８～３０４４７、３０４４８～３０４６７、３０４５８～３０４７７、３０４６０～３０４７９、３０４８３～３０５０２、３０５０８～３０５２７、３０５０９～３０５２８、３０５１０～３０５２９、３０６０２～３０６２１、３０６０４～３０６２３、３０７７７～３０７９６、３０７７９～３０７９８、３０７８０～３０７９９、３０７８１～３０８００、３０７８２～３０８０１、３０７８３～３０８０２、３０７８４～３０８０３、３０７８５～３０８０４、３０７９０～３０８０９、３０７９１～３０８１０、３０７９２～３０８１１、３０７９３～３０８１２、３０７９４～３０８１３、３０８６６～３０８８５、３０９８５～３１００４、３０９９２～３１０１１、３０９９４～３１０１３、３１０１１～３１０３０、３１０１５～３１０３４、３１０１９～３１０３８、３１０４１～３１０６０、３１０４３～３１０６２、３１０５２～３１０７１、３１０５４～３１０７３、３１０６０～３１０７９、３１０６４～３１０８３、３１０６６～３１０８５、３１０６７～３１０８６、３１０７０～３１０８９、３１０７１～３１０９０、３１０７２～３１０９１、３１０７３～３１０９２、３１０７４～３１０９３、３１０７５～３１０９４、３１０７６～３１０９５、３１０７７～３１０９６、３１０７８～３１０９７、３１０７９～３１０９８、３１０８２～３１１０１、３１１０４～３１１２３、３１１０７～３１１２６、３１１１８～３１１３７、３１１２８～３１１４７、３１１２９～３１１４８、３１１３０～３１１４９、３１１７３～３１１９２、３１２１５～３１２３４、３１２２２～３１２４１、３１２２４～３１２４３、３１２２６～３１２４５、３１２３６～３１２５５、３１２３７～３１２５６、３１２４１～３１２６０、３１２４２～３１２６１、３１２４３～３１２５８、３１２５４～３１２７３、３１２５５～３１２７４、３１２５６～３１２７５、３１２７０～３１２８９、３１２８０～３１２９９、３１２８２～３１３０１、３１２８４～３１３０３、３１２８５～３１３０４、３１２８６～３１３０５、３１２８８～３１３０７、３１２８９～３１３０８、３１２９１～３１３１０、３１２９２～３１３１１、３１２９３～３１３１２、３１２９４～３１３１３、３１２９５～３１３１４、３１２９６～３１３１５、３１３１３～３１３３２、３１３１５～３１３３４、３１３１７～３１３３６、３１４４４～３１４６３、３１４５６～３１４７５、３１４５７～３１４７６、３１４５８～３１４７７、３１６５８～３１６７７、３１６５９～３１６７８、３１６６０～３１６７９、３１６７４～３１６９３、３１６７６～３１６９５、３１６７７～３１６９６、３１６８０～３１６９９、３１６８１～３１７００、３１６８２～３１７０１、３１６８３～３１７０２、３１７０７～３１７２６、３１７０８～３１７２７、３１７１０～３１７２９、３１７１９～３１７３８、３１７２０～３１７３９、３１７３０～３１７４９、３１７３１～３１７５０、３１７３５～３１７５４、３１７３７～３１７５６、３１７３８～３１７５７、３１７４０～３１７５９、３１７４１～３１７６０、３１７５１～３１７７０、３１７５２～３１７７１、３１７５５～３１７７４、３１７５８～３１７７７、３１７６５～３１７８０、３１７６５～３１７８４、３１７６６～３１７８５、３１７９２～３１８１１、３１７９３～３１８１２、３１８１０～３１８２９、３１８１１～３１８３０、３１８１２～３１８３１、３１８１３～３１８３２、３１８１４～３１８３３、３１８１５～３１８３４、３１８１６～３１８３５、３１８１８～３１８３７、３１８４０～３１８５９、３１８４２～３１８６１、３１８５０～３１８６９、３１８５１～３１８７０、３１８５２～３１８７１、３１８５３～３１８７２、３１８５４～３１８７３、３１８５５～３１８７４、３１８６４～３１８８３、３１８６５～３１８８４、３１８８３～３１９０２、３１８８６～３１９０５、３１８８８～３１９０７、３１９４１～３１９６０、３１９４６～３１９６５、３２００６～３２０２５、３２０９６～
３２１１５、３２２４６～３２２６５、３２２５９～３２２７８、３２３５３～３２３７２、３２３５４～３２３７３、３２３５５～３２３７４、３２３５６～３２３７５、３２３５７～３２３７６、３２３５９～３２３７８、３２３６７～３２３８６、３２４０１～３２４２０、３２４２４～３２４３９、３２４５１～３２４７０、３２４５６～３２４７５、３２４５７～３２４７６、３２４７３～３２４９２、３２４８０～３２４９９、３２５５４～３２５７３、３２６６１～３２６８０、３２６６２～３２６８１、３２６７６～３２６９５、３２６７７～３２６９６、３２７２８～３２７４７、３２７６８～３２７８７、３２８１３～３２８２８、３２８１４～３２８３３、３２８２５～３２８４４、３２８７４～３２８９３、３２８７５～３２８９４、３２８８９～３２９０８、３２９４７～３２９６６、３２９５７～３２９７６、３２９６１～３２９８０、３２９６２～３２９８１、３２９６７～３２９８６、３２９６８～３２９８７、３２９６９～３２９８８、３２９７０～３２９８９、３３０３７～３３０５６、３３０４６～３３０６５、３３３４６～３３３６５、３３３４７～３３３６６、３３３５６～３３３７５、３３３５７～３３３７６、３３３５８～３３３７７、３３３５９～３３３７８、３３３６１～３３３８０、３３４３５～３３４５４、３３４３７～３３４５６、３３４３８～３３４５７、３３４３９～３３４５８、３３４４３～３３４６２、３３４４６～３３４６５、３３４５６～３３４７５、３３４７５～３３４９４、３３４７６～３３４９５、３３４９３～３３５１２、３３４９６～３３５１５、３３４９７～３３５１６、３３４９８～３３５１７、３３５０７～３３５２６、３３５０８～３３５２７、３３５１１～３３５３０、３３５４９～３３５６８、３３５７１～３３５９０、３３５８７～３３６０６、３３５８８～３３６０７、３３６００～３３６１９、３３６０１～３３６２０、３３６０４～３３６２３、３３６０５～３３６２４、３３６０６～３３６２５、３３６１９～３３６３８、３３６２２～３３６４１、３３６２５～３３６４４、３３６２６～３３６４５、３３６３１～３３６４６、３３６３６～３３６５５、３３６５０～３３６６９、３３６７９～３３６９８、３３６８０～３３６９９、３３６８３～３３７０２、３３６８４～３３７０３、３３６８５～３３７０４、３３６８６～３３７０５、３３６８８～３３７０７、３３７０６～３３７２５、３３７１３～３３７３２、３３７１４～３３７３３、３３７５４～３３７７３、３３７５６～３３７７５、３３７６２～３３７８１、３３７６４～３３７８３、３３７６５～３３７８４、３３７６９～３３７８８、３３７９３～３３８１２、３３８０７～３３８２６、３３８６５～３３８８４、３３８６７～３３８８６、３３８６９～３３８８８、３３８８３～３３９０２、３３８８４～３３９０３、３３９２２～３３９４１、３３９４６～３３９６５、３３９４８～３３９６７、３３９５０～３３９６９、３３９５１～３３９７０、３３９５２～３３９７１、３３９５３～３３９７２、３３９５８～３３９７７、３３９５９～３３９７８、３４１０９～３４１２８、３４１１０～３４１２９、３４１１３～３４１３２、３４１１７～３４１３６、３４１２９～３４１４４、３４１５７～３４１７６、３４１５８～３４１７７、３４１５９～３４１７８、３４１６０～３４１７９、３４１６２～３４１８１、３４１６５～３４１８４、３４１６６～３４１８５、３４１７８～３４１９７、３４１９８～３４２１７、３４２１４～３４２３３、３４２２３～３４２４２、３４２７８～３４２９７、３４２９８～３４３１７、３４３０９～３４３２８、３４３２７～３４３４６、３４３２９～３４３４８、３４３３０～３４３４９、３４３６９～３４３８８、３４３８３～３４４０２、３４３８６～３４４０５、３４３８７～３４４０６、３４４０７～３４４２６、３４４０９～３４４２８、３４４１１～３４４３０、３４４１８～３４４３７、３４４３８～３４４５７、３４４４０～３４４５９、３４４７５～３４４９４、３４４７９～３４４９８、３４４８１～３４５００、３４４８５～３４５０４、３４４８７～３４５０６、３４４８８～３４５０７、３４４８９～３４５０８、３４４９０～３４５０９、３４４９２～３４５１１、３４４９３～３４５１２、３４４９４～３４５１３、３４５０２～３４５２１、３４５０４～３４５２３、３４５０５～３４５２４、３４５０６～３４５２５、３４５１５～３４５３４、３４５３６～３４５５５、３４５３７～３４５５６、３４５４７～３４５６６、３４５４８～３４５６７、３４５６４～３４５８３、３４５６６～３４５８５、３４５６７～３４５８６、３４５６８～３４５８７、３４５８１～３４６００、３４５８２～３４６０１、３４６４７～３４６６６、３４６４８～３４６６７、３４６４９～３４６６８、３４６５２～３４６７１、３４６５５～３４６７４、３４６５６～３４６７５、３４６５７～３４６７６、３４７１２～３４７３１、３４７１８～３４７３７、３４７１９～３４７３８、３５０１６～３５０３５、３５０１７～３５０３６、３５０１８～３５０３７、３５０１９～３５０３８、３５０２１～３５０４０、３５０２３～３５０４２、３５０５７～３５０７６、３５０５８～３５０７７、３５０５９～３５０７８、３５０６９～３５０８８、３５０９６～３５１１５、３５０９７～３５１１６、３５１００～３５１１９、３５１０１～３５１２０、３５１０２～３５１２１、３５１０４～３５１２３、３５２６７～３５２８６、３５２８９～３５３０８、３５３３６～３５３５５、３５３３７～３５３５６、３５３４３～３５３６２、３５３４４～３５３６３、３５３４５～３５３６４、３５３４９～３５３６８、３５３５０～３５３６９、３５３５１～３５３７０、３５３８１～３５４００、３５３８２～３５４０１、３５３８５～３５４０４、３５３９１～３５４０６、３５３９６～３５４１１、３５４０１～３５４２０、３５４０２～３５４２１、３５４２３～３５４４２、３５４２４～３５４４３、３５４２５～３５４４４、３５４３５～３５４５４、３５４３８～３５４５７、３５４４２～３５４６１、３５４４５～３５４６４、３５４４６～３５４６５、３５４９５～３５５１０、３５５０２～３５５１７、３５５０９～３５５２４、３５５１１～３５５３０、３５５１２～３５５３１、３５５１４～３５５３３、３５５１５～３５５３４、３５５１６～３５５３５、３５５２０～３５５３５、３５５３３～３５５５２、３５５４３～３５５６２、３５５４７～３５５６６、３５５７０～３５５８９、３５６１３～３５６３２、３５６１５～３５６３４、３５６１９～３５６３８、３５６２０～３５６３９、３５６２１～３５６４０、３５６３１～３５６５０、３５６３９～３５６５８、３５６４０～３５６５９、３５６４２～３５６６１、３５６４３～３５６６２、３５６４４～３５６６３、３５６５２～３５６７１、３５６５３～３５６７２、３５６５４～３５６７３、３５６５５～３５６７４、３５６５７～３５６７６、３５６６４～３５６８３、３５６６７～３５６８６、３５６６８～３５６８７、３５６７５～３５６９０、３５６８１～３５７００、３５６８３～３５７０２、３５６８５～３５７０４、３５７０５～３５７２４、３５７０６～３５７２５、３５７０９～３５７２８、３５７１１～３５７３０、３５７１２～３５７３１、３５７１９～３５７３８、３５７２０～３５７３９、３５７３６～３５７５５、３５７４５～３５７６４、３５７４６～３５７６５、３５７４７～３５７６６、３５７４８～３５７６７、３５７５３～３５７７２、３５７６４～３５７８３、３５７６５～３５７８４、３５７６９～３５７８８、３５７８３～３５８０２、３５７８４～３５８０３、３５７８８～３５８０７、３５７８９～３５８０８、３５７９９～３５８１８、３５８０２～３５８２１、３５８０９～３５８２８、３５８１０～３５８２９、３５８１１～３５８３０、３５８１２～３５８３１、３５８１５～３５８３４、３５８１６～３５８３５、３５８１７～３５８３６、３５８１８～３５８３７、３５８１９～３５８３８、３５８２０～３５８３９、３５８３０～３５８４９、３５８４４～３５８５９、３５８７７～３５８９６、３５８７９～３５８９８、３５８８１～３５９００、３５８８２～３５９０１、３５９１４～３５９３３、３５９８７～３６００６、３５９８８～３６００７、３５９９２～３６０１１、３５９９４～３６０１３、３５９９５～３６０１４、３５９９６～３６０１５、３５９９８～３６０１７、３６００７～３６０２６、３６０２１～３６０４０、３６０２２～３６０４１、３６０２３～３６０４２、３６０６５～３６０８４、３６０６８～３６０８７、３６０６９～３６０８８、３６１０９～３６１２８、３６１１２～３６１３１、３６１１３～３６１３２、３６１１６～３６１３５、３６１２１～３６１４０、３６１２４～３６１４３、３６１２５～３６１４４、３６１８１～３６２００、３６１８２～３６２０１、３６１８６～３６２０５、３６２４８～３６２６７、３６２５１～３６２７０、３６２６２～３６２８１、３６２８０～３６２９９、３６２８１～３６３００、３６２８６～３６３０５、３６２８７～３６３０６、３６２８８～３６３０７、３６２８９～３６３０８、３６２９２～３６３１１、３６３１３～３６３３２、３６４２６～３６４４５、３６８３３～３６８５２、３６９５９～３６９７８、３６９９７～３７０１２、３７００２～３７０２１、３７０１８～３７０３７、３７０１９～３７０３８、３７０２０～３７０３９、３７０２９～３７０４８、３７０３１～３７０５０、３７０３２～３７０５１、３７０３３～３７０５２、３７０３４～３７０５３、３７０３５～３７０５４、３７０３６～３７０５５、３７０７０～３７０８９、３７０７１～３７０９０、３７０７４～３７０９３、３７０７５～３７０９４、３７０７６～３７０９５、３７０８６～３７１０５、３７０８７～３７１０６、３７０８８～３７１０７、３７０８９～３７１０８、３７０９３～３７１１２、３７１２５～３７１４４、３７１３５～３７１５４、３７２１３～３７２３２、３７２２４～３７２４３、３７２４１～３７２６０、３７２６６～３７２８５、３７２６７～３７２８６、３７２８０～３７２９９、３７２８１～３７３００、３７２９１～３７３１０、３７２９２～３７３１１、３７３０８～３７３２７、３７３１８～３７３３７、３７３４０～３７３５５、３７３４１～３７３５６、３７３４３～３７３５８、３７３５３～３７３７２、３７３５５～３７３７０、３７３５６～３７３７５、３７３６７～３７３８６、３７３６８～３７３８７、３７３６９～３７３８８、３７３７０～３７３８９、３７３７５～３７３９４、３７３９０～３７４０９、３７３９１～３７４１０、３７３９２～３７４０７、３７３９２～３７４１１、３７４０１～３７４２０、３７４０２～３７４２１、３７４０６～３７４２５、３７４０７～３７４２６、３７４１６～３７４３５、３７４２０～３７４３９、３７４２５～３７４４４、３７４３６～３７４５５、３７４８０～３７４９９、３７４８１～３７５００、３７４８２～３７５０１、３７４８３～３７５０２、３７５２９～３７５４８、３７５３０～３７５４９、３７５３１～３７５５０、３７５６２～３７５８１、３７６１４～３７６３３、３７６１７～３７６３６、３７６３４～３７６４９、３７６３７～３７６５６、３７６６０～３７６７９、３７６６５～３７６８４、３７６７６～３７６９５、３７６８０～３７６９９、３７８８６～３７９０５、３７８８８～３７９０７、３７８８９～３７９０８、３７８９０～３７９０９、３７９２３～３７９４２、３７９２４～３７９４３、３７９６８～３７９８３、３８０４２～３８０６１、３８０５８～３８０７３、３８０６０～３８０７９、３８０９５～３８１１４、３８１１３～３８１３２、３８１１４～３８１３３、３８１１５～３８１３４、３８１１６～３８１３５、３８１２１～３８１４０、３８１３９～３８１５８、３８１４０～３８１５９、３８１４５～３８１６４、３８１５４～３８１７３、
３８１５５～３８１７４、３８１５６～３８１７５、３８１５７～３８１７６、３８１５９～３８１７８、３８１６８～３８１８７、３８１７１～３８１９０、３８１７２～３８１９１、３８１７５～３８１９４、３８１７６～３８１９５、３８１７７～３８１９６、３８１８１～３８１９６、３８２０４～３８２２３、３８２０５～３８２２４、３８２７２～３８２９１、３８２７３～３８２９２、３８２７７～３８２９６、３８２７９～３８２９８、３８２９５～３８３１４、３８３１８～３８３３７、３８３１９～３８３３８、３８３２１～３８３４０、３８３２２～３８３４１、３８３２６～３８３４５、３８３２８～３８３４７、３８３６１～３８３８０、３８３６２～３８３８１、３８３６３～３８３８２、３８３６７～３８３８６、３８３７５～３８３９４、３８４１７～３８４３６、３８４６８～３８４８７、３８４６９～３８４８８、３８４７０～３８４８９、３８５１６～３８５３５、３８５３７～３８５５６、３８５４０～３８５５９、３８５４２～３８５６１、３８５５２～３８５７１、３８５５３～３８５７２、３８５５７～３８５７６、３８５８３～３８６０２、３８６２０～３８６３９、３８６２３～３８６４２、３８６３３～３８６５２、３８６５９～３８６７８、３８６９８～３８７１７、３８７２０～３８７３９、３８７４３～３８７６２、３８７４５～３８７６４、３８７４７～３８７６６、３８７８３～３８８０２、３８７８５～３８８０４、３８７８８～３８８０７、３８７８９～３８８０８、３８７９０～３８８０９、３８７９１～３８８１０、３８７９２～３８８１１、３８８２９～３８８４８、３８８３０～３８８４５、３８８３１～３８８５０、３９０１１～３９０２６、もしくは３９０１４～３９０２９内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、または配列番号２の核酸塩基２１６～２３５、２１８～２３７、２２０～２３９、５２１～５４０、６７０～６８９、１１１９～１１３８、１２８３～１３０２、１２８４～１３０３、１２８７～１３０６、１２８８～１３０７、１５８０～１５９９、１５８１～１６００内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基３９６４～３９８３、４０５０～４０６９、４５７３～４５９２、４５７４～４５９３、４６００～４６１９、４６０１～４６２０、４６０３～４６２２、４６０６～４６２５、４６１９～４６３８、４６２０～４６３９、４６８１～４７００、４７１６～４７３５、４７１７～４７３６、４７２４～４７４３、４７２５～４７４４、４７３１～４７５０、４７３２～４７５１、４７３３～４７５２、４７４０～４７５９、４７４４～４７６３、４７７１～４７９０、４７７２～４７９１、４７７３～４７９２、４７８６～４８０５、４７８８～４８０７、４７９７～４８１６、４７９８～４８１７、４８０１～４８２０、４８０８～４８２７、４８１２～４８３１、４８１４～４８３３、４８１５～４８３４、４８２３～４８３８、４８２５～４８４４、４８２７～４８４６、４８４１～４８６０、４８４６～４８６５、４８４７～４８６６、４８６２～４８８１、４８７５～４８９４、４８８８～４９０７、４８８９～４９０８、４９０５～４９２４、４９０６～４９２５、４９４２～４９６１、４９５２～４９７１、４９５７～４９７６、４９５８～４９７７、５０３５～５０５４、５０３６～５０５５、５０６１～５０８０、５０８２～５１０１、５０８３～５１０２、５０８４～５１０３、５０８５～５１０４、５０８６～５１０１、５０８６～５１０５、５０８７～５１０２、５０８７～５１０６、５０８９～５１０４、５０８９～５１０８、５０９０～５１０５、５０９６～５１１５、５１１３～５１３２、５１１４～５１３３、５１３７～５１５６、５１４２～５１６１、５１４７～５１６２、５１６６～５１８５、５１７９～５１９８、５１８１～５２００、５１８２～５２０１、５１８３～５２０２、５５１９～５５３８、５５３２～５５５１、５５３３～５５５２、５５３７～５５５６、５５４６～５５６５、５５９８～５６１７、５５９９～５６１８、５６００～５６１９、５６３７～５６５６、５６５３～５６７２、５６５７～５６７６、５６６９～５６８８、５６７３～５６９２、５７０１～５７２０、５７０２～５７２１、５７０３～５７２２、５７０９～５７２８、５７５５～５７７４、５７５７～５７７６、５７６１～５７８０、５８５０～５８６９、５８７８～５８９７、５９０１～５９２０、５９０２～５９２１、５９０４～５９２３、５９０７～５９２６、５９１０～５９２９、５９１５～５９３４、５９１６～５９３５、５９１７～５９３６、５９２０～５９３９、５９２１～５９４０、５９２２～５９４１、５９２３～５９４２、５９２４～５９４３、５９３１～５９５０、５９３４～５９５３、５９３５～５９５４、５９５５～５９７４、５９８４～６００３、５９８５～６００４、６０２８～６０４７、６０３３～６０５２、６０３５～６０５４、６０５１～６０７０、６０５２～６０７１、６０９０～６１０９、６１１１～６１３０、６１１２～６１３１、６１１３～６１３２、６１４５～６１６４、６１７０～６１８９、６１７１～６１９０、６１９５～６２１４、６２０３～６２２２、６２０４～６２２３、６２０６～６２２５、６２０７～６２２６、６２３７～６２５６、６２６４～６２８３、６２７９～６２９８、６３０６～６３２５、６３５７～６３７６、６３６１～６３８０、６４０７～６４２６、６４０８～６４２７、６４０９～６４２８、６４１２～６４３１、６４２０～６４３９、６４２５～６４４４、６４８１～６５００、６４８２～６５０１、６５１２～６５２７、６６７２～６６９１、６６７４～６６８９、６７１０～６７２９、６７３４～６７５３、６７４９～６７６８、６７５９～６７７８、６７６０～６７７９、６８３１～６８５０、６８３５～６８５４、６８３８～６８５７、６９１６～６９３５、６９１９～６９３８、６９２１～６９４０、６９２６～６９４５、６９３５～６９５４、６９３６～６９５５、６９４１～６９６０、６９４５～６９６４、７２１１～７２３０、７２３０～７２４９、７２３４～７２５３、７２３７～７２５６、７３０７～７３２６、７３１０～７３２９、７３１１～７３３０、７３１２～７３３１、７３１５～７３３４、７３３１～７３５０、７４３７～７４５６、７４３８～７４５７、７４４３～７４６２、７４５８～７４７７、７５２６～７５４５、７５２８～７５４７、７５４３～７５６２、７５４５～７５６４、７５６９～７５８８、７５７０～７５８９、７５８５～７６０４、７５８８～７６０７、７５８９～７６０８、７５９０～７６０９、７５９１～７６１０、７５９２～７６０７、７５９２～７６１１、７５９３～７６０８、７５９３～７６１２、７５９５～７６１０、７５９５～７６１４、７５９６～７６１１、７６０２～７６２１、７６１４～７６３３、７６１７～７６３６、７６１８～７６３７、７６１９～７６３８、７６３９～７６５８、７６４０～７６５９、７６４４～７６６３、７６４９～７６６４、７６６１～７６８０、７６６２～７６８１、７６６３～７６８２、７６６５～７６８４、７６６７～７６８６、７６６８～７６８７、７６８１～７７００、７６８３～７７０２、７６８４～７７０３、７６８５～７７０４、７７４７～７７６６、７７７１～７７９０、７７７２～７７９１、７７７３～７７９２、７７７４～７７９３、７７７５～７７９４、７７７７～７７９６、７７７８～７７９７、７７８１～７８００、７７８２～７８０１、７７８４～７８０３、７７８５～７８０４、７７８７～７８０６、７７８８～７８０７、７７９０～７８０９、７８０３～７８２２、７８０５～７８２４、７８０６～７８２５、７８３１～７８５０、７８６７～７８８２、７９３１～７９５０、７９５７～７９７６、７９７８～７９９７、７９７９～７９９８、７９８０～７９９９、８１４４～８１６３、８１９６～８２１５、８２１０～８２２９、８２１１～８２３０、８２２６～８２４５、８２２７～８２４６、８２３１～８２５０、８２３２～８２５１、８２６１～８２８０、８２７１～８２８６、８３００～８３１９、８３０１～８３２０、８３１０～８３２９、８３２４～８３４３、８３２５～８３４４、８３３９～８３５８、８３４３～８３６２、８３４７～８３６６、８３５１～８３７０、８３５６～８３７５、８３５７～８３７６、８３５９～８３７８、８３６０～８３７９、８３６１～８３８０、８３６２～８３８１、８３６４～８３８３、８３６６～８３８５、８３６８～８３８７、８３６９～８３８８、８３８３～８４０２、８３８７～８４０６、８３８８～８４０７、８３９１～８４１０、８３９２～８４１１、８３９３～８４１２、８３９４～８４１３、８３９８～８４１７、８４０８～８４２７、８４０９～８４２８、８４２１～８４４０、８４２５～８４４４、８４２８～８４４７、８４２９～８４４８、８４３３～８４５２、８４４３～８４６２、８４４４～８４６３、８５２４～８５４３、８５４９～８５６８、８５５０～８５６９、８５５１～８５７０、８５８４～８６０３、８６２４～８６４３、８６２６～８６４５、８６２７～８６４６、８６２９～８６４８、８６３０～８６４９、８６３１～８６５０、８６３２～８６５１、８６３６～８６５５、８６３７～８６５６、８６５２～８６７１、８６５３～８６７２、８６５６～８６７５、８６５７～８６７６、８６５９～８６７８、８６６０～８６７９、８６６１～８６８０、８６８２～８７０１、８６９８～８７１７、８７１６～８７３５、８７１７～８７３６、８７２１～８７４０、８７２２～８７４１、８７２４～８７４３、８７３１～８７５０、８７３３～８７５２、８７４８～８７６７、８７６１～８７８０、８７６２～８７８１、８７６３～８７８２、８７６４～８７８３、８７６５～８７８４、８７７０～８７８９、８７７６～８７９５、８７７７～８７９６、８７７８～８７９７、８７８２～８８０１、８７９１～８８０６、８７９１～８８１０、８７９２～８８１１、８７９３～８８０８、８７９３～８８１２、８７９４～８８０９、８７９４～８８１３、８７９５～８８１０、８７９５～８８１４、８８０７～８８２６、８８０８～８８２７、８８０９～８８２８、８８２２～８８４１、８８３１～８８５０、８８３４～８８５３、８８３５～８８５４、８８３６～８８５５、８８５７～８８７６、８９３８～８９５７、８９３９～８９５８、８９５７～８９７２、８９８０～８９９９、９０２１～９０４０、９０２２～９０４１、９０２５～９０４４、９０２６～９０４１、９０２６～９０４５、９０３８～９０５７、９１５６～９１７５、９１６４～９１８３、９２０４～９２２３、９２０５～９２２４、９２５２～９２７１、９２５３～９２７２、９２５４～９２７３、９２５５～９２７４、９２５７～９２７６、９３１９～９３３８、９３２９～９３４８、９３７４～９３９３、９３７５～９３９４、９３７６～９３９５、９３７７～９３９６、９３７９～９３９８、９３８８～９４０７、９３９３～９４１２、９３９４～９４１３、９４１４～９４３３、９４１６～９４３５、９４１９～９４３８、９４２１～９４４０、９４２２～９４４１、９４２３～９４４２、９４２５～９４４４、９４４６～９４６５、９４６７～９４８６、９４６９～９４８８、９４９９～９５１８、９５５７～９５７６、９５６０～９５７９、９５６１～９５８０、９５６３～９５８２、９５６４～９５８３、９５６６～９５８５、９５６７～９５８６、９５６８～９５８７、９５６９～９５８８、９５７０～９５８９、９５７１～９５９０、９５７８～９５９７、９５７９～９５９８、９６６７～９６８６、９６６８～９６８７、９６７６～９６９５、９６７７～９６９６、９６８５～９７０４、９７０７～９７２６、９７１３～９７３２、９７１４～９７３３、９７１５～９７３４、９７４０～９７５９、９７４１～９７６０、９７４２～９７６１、９７４３～９７６２、９７４４～９７６３、９７４８～９７６７、９８０５～９８２４、９８０６～９８２５、９８１７～９８３６、９８９６～９９１５、１０１０７～１０１２６、１０１３７～１０１５６、１０１５０～１０１６９、１０２７０～１０２８９、１０２７４～１０２９３、１０４２０～１０４３９、１０４２１～１０４４０、１０６２８～１０６４７、１０６３５～１０６５４、１０６９１～１０７１０、１０７００～１０７１９、１０７０２～１０７２１、１０７０４～１０７２３、１０７０５～１０７２４、１０７７９～１０７９８、１０７８０～１０７９９、１１００７～１１０２６、１１００８～１１０２７、１１００９～１１０２８、１１０１６～１１０３５、１１０６７～１１０８６、１１１２７～１１１４６、１１１６８～１１１８７、１１１７０～１１１８９、１１１７３～１１１９２、１１１７４～１１１９３、１１１７５～１１１９４、１１２８８～１１３０７、１１３７８～１１３９７、１１３７９～１１３９８、１１３９４～１１４１３、１１４１１～１１４３０、１１４１２～１１４３１、１１４１３～１１４３２、１１４１５～１１４３４、１１４１７～１１４３６、１１４２１～１１４４０、１１４２２～１１４４１、１１４２３～１１４４２、１１４２４～１１４４３、１１４２６～１１４４５、１１４２９～１１４４８、１１４９５～１１５１４、１１４９６～１１５１５、１１５２０～１１５３９、１１５２１～１１５４０、１１５２２～１１５４１、１１５４８～１１５６７、１１５４９～１１５６８、１１５５２～１１５７１、１１５７２～１１５９１、１１５７４～１１５９３、１１６１０～１１６２９、１１６１４～１１６３３、１１６６６～１１６８５、１１６６７～１１６８６、１１６６９～１１６８８、１１６９８～１１７１７、１１７０６～１１７２５、１１７５２～１１７７１、１１７９９～１１８１８、１１８１２～１１８３１、１１８１６～１１８３５、１１８１７～１１８３６、１１８１８～１１８３７、１１８４７～１１８６６、１１８５３～１１８７２、１１８５５～１１８７０、１１８８２～１１８９７、１１８８３～１１９０２、１１８９５～１１９１４、１１８９６～
１１９１５、１１８９７～１１９１６、１１８９９～１１９１８、１１９００～１１９１９、１１９０１～１１９２０、１１９０３～１１９２２、１１９０４～１１９２３、１１９０６～１１９２５、１１９１０～１１９２９、１１９１１～１１９３０、１１９１５～１１９３０、１１９６０～１１９７９、１１９６４～１１９８３、１１９６５～１１９８４、１１９９９～１２０１８、１２０２５～１２０４４、１２０４６～１２０６５、１２０８５～１２１０４、１２０８６～１２１０５、１２１００～１２１１９、１２１４８～１２１６７、１２１８０～１２１９９、１２１８１～１２２００、１２１８５～１２２０４、１２１８７～１２２０６、１２１８９～１２２０４、１２１８９～１２２０８、１２１９１～１２２１０、１２２１２～１２２２７、１２２４５～１２２６４、１２２４７～１２２６６、１２２４８～１２２６７、１２２５０～１２２６９、１２３０９～１２３２４、１２３１０～１２３２５、１２３１１～１２３２６、１２３１３～１２３３２、１２３１４～１２３３３、１２３１５～１２３３４、１２３４７～１２３６６、１２３５０～１２３６９、１２３５５～１２３７４、１２３７７～１２３９６、１２３８１～１２４００、１２３８５～１２４０４、１２３８６～１２４０５、１２３８７～１２４０６、１２４２６～１２４４５、１２４２７～１２４４６、１２４３２～１２４５１、１２４３３～１２４５２、１２４７１～１２４９０、１２４７２～１２４９１、１２４７９～１２４９８、１２４８２～１２５０１、１２４８７～１２５０６、１２４９８～１２５１７、１２４９９～１２５１８、１２５００～１２５１９、１２５０２～１２５２１、１２５０３～１２５２２、１２５０４～１２５２３、１２５７３～１２５９２、１２５７５～１２５９４、１２５７６～１２５９５、１２５７７～１２５９６、１２９６８～１２９８７、１２９６９～１２９８８、１３０１１～１３０３０、１３０３４～１３０５３、１３１７７～１３１９６、１３１７８～１３１９７、１３２１３～１３２３２、１３２１５～１３２３４、１３２１７～１３２３６、１３２２０～１３２３９、１３３３７～１３３５６、１３３３８～１３３５７、１３３３９～１３３５８、１３３６７～１３３８６、１３４１３～１３４３２、１３４１４～１３４３３、１３４２７～１３４４６、１３４２８～１３４４７、１３４２９～１３４４８、１３４３０～１３４４９、１３４３１～１３４５０、１３４６１～１３４８０、１３４９０～１３５０９、１３４９１～１３５１０、１３４９２～１３５１１、１３４９３～１３５１２、１３４９６～１３５１５、１３４９７～１３５１６、１３４９８～１３５１７、１３４９９～１３５１８、１３５００～１３５１９、１３５０５～１３５２４、１３５１０～１３５２９、１３５１１～１３５３０、１３５３２～１３５５１、１３５５７～１３５７６、１３５６７～１３５８６、１３５６８～１３５８７、１３５６９～１３５８８、１３５７０～１３５８９、１３５８０～１３５９９、１３５８１～１３６００、１３５８２～１３６０１、１３５８６～１３６０５、１３５８７～１３６０６、１３５８９～１３６０８、１３５９０～１３６０９、１３５９１～１３６１０、１３６０８～１３６２７、１３６４４～１３６６３、１３６４５～１３６６４、１３６６３～１３６８２、１３７１８～１３７３７、１３７２５～１３７４４、１３７２７～１３７４６、１３７２８～１３７４７、１３７２９～１３７４８、１３７３６～１３７５５、１３７３７～１３７５６、１３７３８～１３７５７、１３７４０～１３７５９、１３７４３～１３７６２、１３７５４～１３７７３、１３７５５～１３７７４、１３７７６～１３７９５、１３８１８～１３８３７、１３８１９～１３８３８、１３８２０～１３８３９、１３８３０～１３８４９、１３８３２～１３８５１、１３８４５～１３８６４、１３８６４～１３８８３、１３８６５～１３８８４、１３８７８～１３８９７、１３９１１～１３９３０、１３９１３～１３９３２、１３９２１～１３９４０、１３９２４～１３９４３、１３９５４～１３９７３、１３９７４～１３９９３、１４０１６～１４０３５、１４０１７～１４０３６、１４０１８～１４０３７、１４０１９～１４０３８、１４０２０～１４０３９、１４０２１～１４０４０、１４０２３～１４０４２、１４０２４～１４０４３、１４０２５～１４０４４、１４０２６～１４０４５、１４０５２～１４０７１、１４１１４～１４１３３、１４１４１～１４１６０、１４１６０～１４１７９、１４１６１～１４１８０、１４１６３～１４１８２、１４１７７～１４１９６、１４２９６～１４３１５、１４３００～１４３１９、１４３３８～１４３５７、１４３４１～１４３６０、１４３４３～１４３６２、１４４５４～１４４６９、１４５２１～１４５４０、１４５４９～１４５６８、１４５８２～１４６０１、１４５８３～１４６０２、１４５９８～１４６１７、１４５９９～１４６１８、１４６０７～１４６２６、１４６１３～１４６３２、１４６４０～１４６５９、１４６４２～１４６６１、１４６４４～１４６６３、１４７２１～１４７４０、１４８０４～１４８１９、１４８３０～１４８４９、１４８３４～１４８５３、１４８４５～１４８６４、１４８４８～１４８６７、１５６１０～１５６２９、１５６１１～１５６３０、１５６２６～１５６４５、１５９７９～１５９９８、１６０４６～１６０６５、１６０５５～１６０７４、１６０５６～１６０７５、１６０５９～１６０７８、１６０６０～１６０７９、１６０６１～１６０８０、１６０６２～１６０８１、１６０６３～１６０８２、１６０６４～１６０８３、１６２５２～１６２７１、１６２５３～１６２７２、１６２５４～１６２７３、１６２６９～１６２８８、１６２９２～１６３１１、１６２９３～１６３１２、１６２９５～１６３１４、１６２９６～１６３１５、１６２９７～１６３１６、１６３２３～１６３４２、１６３２４～１６３４３、１６３２７～１６３４６、１６３３４～１６３５３、１６３５０～１６３６９、１６３５２～１６３７１、１６３５３～１６３７２、１６３５４～１６３７３、１６３５６～１６３７５、１６３５７～１６３７６、１６３６０～１６３７９、１６３６１～１６３８０、１６３６３～１６３８２、１６３６５～１６３８４、１６４０８～１６４２７、１６４５０～１６４６９、１６４６３～１６４８２、１６４６４～１６４８３、１６４６５～１６４８４、１６４６６～１６４８５、１６４７２～１６４９１、１６４７９～１６４９８、１６５３９～１６５５８、１６５４３～１６５５８、１６５５９～１６５７８、１６５７７～１６５９６、１６５８０～１６５９９、１６５９１～１６６１０、１６６５０～１６６６９、１６７０２～１６７２１、１６７０３～１６７２２、１６７０５～１６７２４、１６７２７～１６７４６、１６７２８～１６７４７、１６７３０～１６７４９、１６８７３～１６８９２、１６８７５～１６８９４、１６９０７～１６９２６、１６９１５～１６９３４、１６９４６～１６９６５、１６９４７～１６９６６、１６９５１～１６９７０、１６９６８～１６９８７、１６９８０～１６９９９、１６９８３～１７００２、１７０８１～１７１００、１７０８４～１７１０３、１７１０９～１７１２８、１７１３４～１７１５３、１７１３５～１７１５４、１７１３６～１７１５５、１７１３７～１７１５６、１７１９５～１７２１４、１７２３６～１７２５５、１７３９２～１７４１１、１７５５６～１７５７５、１７５５７～１７５７６、１７５５８～１７５７７、１７６１７～１７６３６、１７６１８～１７６３７、１７６２７～１７６４６、１７６３１～１７６５０、１７６３２～１７６５１、１７６３４～１７６５３、１７６４９～１７６６８、１７６５９～１７６７８、１７６６０～１７６７９、１７７０８～１７７２７、１８０５６～１８０７５、１８０５７～１８０７６、１８０５８～１８０７７、１８０５９～１８０７８、１８０６１～１８０８０、１８０８８～１８１０７、１８０９１～１８１１０、１８０９２～１８１１１、１８０９３～１８１１２、１８１３８～１８１５７、１８１３９～１８１５８、１８１４９～１８１６８、１８１５１～１８１７０、１８１５８～１８１７７、１８１５９～１８１７８、１８１６０～１８１７９、１８１６１～１８１８０、１８１６５～１８１８４、１８１６６～１８１８５、１８１６７～１８１８６、１８１７１～１８１９０、１８１７４～１８１９３、１８２１２～１８２３１、１８２３１～１８２５０、１８２３２～１８２５１、１８２４１～１８２６０、１８２４２～１８２６１、１８２４４～１８２６３、１８２４８～１８２６７、１８２７９～１８２９８、１８２８１～１８３００、１８２８２～１８３０１、１８３１２～１８３３１、１８３１３～１８３３２、１８３１６～１８３３５、１８３１８～１８３３７、１８３２４～１８３４３、１８３２７～１８３４６、１８３２９～１８３４８、１８３３０～１８３４９、１８３４４～１８３６３、１８３４５～１８３６４、１８３５１～１８３７０、１８３５２～１８３７１、１８３６７～１８３８６、１８３６８～１８３８７、１８４０５～１８４２４、１８４２０～１８４３９、１８４２５～１８４４４、１８４７３～１８４９２、１８４８７～１８５０６、１８４８８～１８５０７、１８５３０～１８５４９、１８５３３～１８５５２、１８５３４～１８５５３、１８５４５～１８５６４、１８５６４～１８５８３、１８５６５～１８５８４、１８５８４～１８６０３、１８５９０～１８６０９、１８６０６～１８６２５、１８６０７～１８６２６、１８６０８～１８６２７、１８６１１～１８６３０、１８６２８～１８６４７、１８７１４～１８７３３、１９０８１～１９１００、１９１６５～１９１８４、１９１７３～１９１９２、１９１７６～１９１９５、１９１８２～１９２０１、１９２１０～１９２２９、１９２１２～１９２３１、１９２１６～１９２３５、１９２３７～１９２５６、１９２３８～１９２５７、１９２３９～１９２５８、１９２８３～１９３０２、１９２８５～１９３０４、１９３１０～１９３２９、１９３１１～１９３３０、１９４０７～１９４２６、１９５５５～１９５７４、１９５８７～１９６０６、１９５８８～１９６０７、１９５８９～１９６０８、１９５９３～１９６１２、１９５９４～１９６１３、１９６４０～１９６５９、１９６５６～１９６７１、１９６５９～１９６７４、１９６８５～１９７０４、１９６８７～１９７０６、１９６８８～１９７０７、１９７２５～１９７４４、１９７４１～１９７６０、１９７６２～１９７８１、１９７６３～１９７８２、１９７７８～１９７９７、１９７８５～１９８０４、１９７８６～１９８０５、１９７９３～１９８１２、１９７９７～１９８１６、１９７９９～１９８１８、１９８００～１９８１９、１９８０１～１９８２０、１９８０６～１９８２５、１９８１３～１９８３２、１９８１４～１９８３３、１９８１５～１９８３４、１９８２０～１９８３９、１９８２９～１９８４４、１９８３８～１９８５７、１９８４１～１９８６０、１９８６３～１９８８２、１９９００～１９９１９、１９９２２～１９９４１、１９９９７～２００１６、１９９９８～２００１７、１９９９９～２００１８、２００００～２００１９、２０００１～２００２０、２０００２～２００２１、２０００３～２００２２、２０００４～２００２３、２０００８～２００２７、２００１２～２００３１、２００１３～２００３２、２００１４～２００３３、２００１５～２００３４、２００２４～２００４３、２００３２～２００５１、２００３３～２００５２、２００３７～２００５２、２００３８～２００５７、２００４４～２００５９、２００４６～２００６１、２００７５～２００９４、２００７６～２００９５、２００８６～２０１０５、２００８７～２０１０６、２００８８～２０１０７、２００９０～２０１０９、２００９１～２０１１０、２０１０２～２０１２１、２０１０４～２０１２３、２０１０５～２０１２４、２０１０６～２０１２５、２０１０７～２０１２６、２０１０８～２０１２７、２０１０９～２０１２８、
２０１１０～２０１２９、２０１１１～２０１３０、２０１１２～２０１３１、２０１１３～２０１３２、２０１１４～２０１３３、２０１３５～２０１５４、２０１３７～２０１５６、２０１３８～２０１５７、２０１６５～２０１８４、２０１６６～２０１８５、２０１６７～２０１８６、２０１６９～２０１８８、２０１７１～２０１９０、２０１７２～２０１９１、２０１７６～２０１９５、２０１９２～２０２１１、２０２０３～２０２２２、２０２０７～２０２２６、２０２４０～２０２５９、２０２５０～２０２６９、２０２５５～２０２７０、２０３００～２０３１９、２０３４２～２０３６１、２０３８８～２０４０７、２０３８９～２０４０８、２０３９０～２０４０９、２０４１６～２０４３５、２０４７９～２０４９８、２０４８５～２０５０４、２０４８７～２０５０６、２０４８９～２０５０８、２０４９１～２０５１０、２０４９２～２０５１１、２０４９３～２０５１２、２０４９５～２０５１４、２０４９６～２０５１５、２０４９７～２０５１６、２０４９８～２０５１７、２０４９９～２０５１８、２０５００～２０５１９、２０５０１～２０５２０、２０５０３～２０５２２、２０５０５～２０５２４、２０５０６～２０５２５、２０５０８～２０５２７、２０５１７～２０５３６、２０５２８～２０５４７、２０５３８～２０５５７、２０５３９～２０５５８、２０５８７～２０６０６、２０５８８～２０６０７、２０５８９～２０６０８、２０５９０～２０６０９、２０５９１～２０６１０、２０５９２～２０６１１、２０５９３～２０６１２、２０５９４～２０６１３、２０５９５～２０６１４、２０５９６～２０６１５、２０５９７～２０６１６、２０６３８～２０６５７、２０６３９～２０６５８、２０６５３～２０６７２、２０６５８～２０６７７、２０９９６～２１０１５、２０９９９～２１０１８、２１０１０～２１０２９、２１０１２～２１０３１、２１０１４～２１０３３、２１０３４～２１０５３、２１０４９～２１０６８、２１０５０～２１０６９、２１０５１～２１０７０、２１０５３～２１０７２、２１０７０～２１０８９、２１０８３～２１１０２、２１０８５～２１１０４、２１１０６～２１１２５、２１１０７～２１１２６、２１１０８～２１１２７、２１１１２～２１１３１、２１１１３～２１１３２、２１１１５～２１１３４、２１１１６～２１１３５、２１１２４～２１１４３、２１１２５～２１１４４、２１１２６～２１１４５、２１４０５～２１４２４、２１９５２～２１９７１、２２０５７～２２０７６、２２１８７～２２２０６、２２１９１～２２２１０、２２２０１～２２２２０、２２２０２～２２２２１、２２２０３～２２２２２、２２２０６～２２２２５、２２２０７～２２２２６、２２２１７～２２２３６、２２２１８～２２２３７、２２２１９～２２２３８、２２２２２～２２２４１、２２２２３～２２２４２、２２２３７～２２２５６、２２２３８～２２２５７、２２２４９～２２２６８、２２２８８～２２３０７、２２２９４～２２３１３、２２２９９～２２３１８、２２３００～２２３１９、２２３０８～２２３２７、２２３０９～２２３２８、２２３１０～２２３２９、２２３４２～２２３６１、２２３４７～２２３６６、２２３４８～２２３６７、２２３５８～２２３７７、２２３６３～２２３８２、２２３６４～２２３７９、２２３６５～２２３８０、２２３８６～２２４０１、２２３９１～２２４１０、２２４１１～２２４３０、２２４１３～２２４３２、２２４２０～２２４３９、２２４２４～２２４４３、２２４２５～２２４４４、２２４２６～２２４４５、２２４３６～２２４５５、２２４３７～２２４５６、２２４３８～２２４５３、２２４４６～２２４６５、２２４４７～２２４６６、２２４４８～２２４６７、２２４４９～２２４６８、２２４５０～２２４６９、２２４５１～２２４７０、２２４５２～２２４７１、２２４５３～２２４７２、２２４５４～２２４７３、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、２２４５７～２２４７６、２２４５８～２２４７７、２２４６８～２２４８３、２２４６９～２２４８８、２２４７０～２２４８９、２２４７９～２２４９８、２２４９５～２２５１４、２２４９６～２２５１５、２２５２１～２２５４０、２２５２２～２２５４１、２２５２４～２２５４３、２２５２５～２２５４４、２２５２６～２２５４５、２２５２７～２２５４６、２２５３２～２２５５１、２２５３３～２２５５２、２２５４１～２２５６０、２２５４２～２２５６１、２２５５９～２２５７８、２２５６０～２２５７９、２２５６５～２２５８４、２２５９５～２２６１４、２２５９７～２２６１６、２２５９８～２２６１７、２２５９９～２２６１８、２２６０３～２２６２２、２２６１１～２２６２６、２２６３３～２２６５２、２２６３８～２２６５７、２２６５６～２２６７５、２２６５７～２２６７６、２２６６９～２２６８８、２２６７３～２２６９２、２２６７５～２２６９４、２２６９９～２２７１８、２２７０１～２２７２０、２２７２３～２２７４２、２２７４６～２２７６５、２２７４７～２２７６６、２２７４８～２２７６７、２２７６８～２２７８７、２２７７３～２２７９２、２２８０３～２２８２２、２２８０４～２２８２３、２２８０５～２２８２４、２２８０６～２２８２５、２２８０８～２２８２７、２２８１９～２２８３８、２２８３２～２２８５１、２２８４３～２２８６２、２２８５６～２２８７５、２２８５７～２２８７６、２３１３４～２３１５３、２３１７４～２３１９３、２３１７５～２３１９４、２３２２４～２３２４３、２３２３１～２３２５０、２３２６７～２３２８６、２３２６９～２３２８８、２３３２６～２３３４５、２３３２７～２３３４６、２３３２８～２３３４７、２３３２９～２３３４８、２３３３０～２３３４９、２３３３６～２３３５５、２３３７４～２３３９３、２３４６２～２３４８１、２３６７７～２３６９６、２４１１５～２４１３４、２４１５０～２４１６９、２４１５３～２４１７２、２４１５４～２４１７３、２４１９７～２４２１６、２４１９８～２４２１７、２４２００～２４２１９、２４２０１～２４２２０、２４２３６～２４２５５、２４２３７～２４２５６、２４２４０～２４２５９、２４２４１～２４２６０、２４２４３～２４２６２、２４２４５～２４２６４、２４２６８～２４２８７、２４２６９～２４２８８、２４２８７～２４３０６、２４２９９～２４３１８、２４３０３～２４３２２、２４３０４～２４３２３、２４３０５～２４３２４、２４３０６～２４３２５、２４３０７～２４３２６、２４３０９～２４３２８、２４３１０～２４３２９、２４３１１～２４３３０、２４３１２～２４３３１、２４３１３～２４３３２、２４３１４～２４３３３、２４３１５～２４３３０、２４３１５～２４３３４、２４３１６～２４３３５、２４３１８～２４３３７、２４３１９～２４３３８、２４３２０～２４３３９、２４３４１～２４３６０、２４３５３～２４３７２、２４３５５～２４３７４、２４３７０～２４３８９、２４３７１～２４３９０、２４３８８～２４４０７、２４３８９～２４４０８、２４３９４～２４４１３、２４３９５～２４４１４、２４４５４～２４４７３、２４５２５～２４５４４、２４５２９～２４５４８、２４５７９～２４５９８、２４５８０～２４５９９、２４５８５～２４６０４、２４５８６～２４６０５、２４５８７～２４６０６、２４５８８～２４６０７、２４５８９～２４６０８、２４６０５～２４６２４、２４６２１～２４６４０、２４６２２～２４６４１、２４６２３～２４６４２、２４６３０～２４６４９、２４６３３～２４６５２、２４６４６～２４６６５、２４６５１～２４６７０、２４６９８～２４７１７、２４７２８～２４７４７、２４７２９～２４７４８、２４７３１～２４７５０、２４７６６～２４７８５、２４７８２～２４８０１、２４７８３～２４８０２、２４７９０～２４８０９、２４７９５～２４８１４、２４７９６～２４８１５、２４７９７～２４８１６、２４７９８～２４８１７、２４７９９～２４８１８、２４８０１～２４８２０、２４８１２～２４８３１、２４８１３～２４８３２、２４８１４～２４８３３、２４８１６～２４８３５、２４８１８～２４８３７、２４８２１～２４８４０、２４８２４～２４８４３、２４８３１～２４８５０、２４８３２～２４８５１、２４８３５～２４８５４、２４８３８～２４８５７、２４８３９～２４８５８、２４８４０～２４８５９、２４８４１～２４８６０、２４８４４～２４８６３、２４８４５～２４８６４、２４８４６～２４８６５、２４８４８～２４８６７、２４８６３～２４８８２、２４８６４～２４８８３、２４８６５～２４８８４、２４８６６～２４８８５、２４８６７～２４８８６、２４８７３～２４８９２、２４８７８～２４８９７、２４８８５～２４９０４、２４８９３～２４９１２、２４８９４～２４９１３、２４９１３～２４９３２、２４９１５～２４９３４、２４９１７～２４９３６、２４９１８～２４９３７、２４９２１～２４９４０、２５００４～２５０２３、２５０１８～２５０３７、２５０１９～２５０３８、２５０２１～２５０４０、２５０２２～２５０４１、２５０２６～２５０４５、２５０９５～２５１１４、２５０９６～２５１１５、２５１１１～２５１３０、２５１１５～２５１３４、２５１１６～２５１３５、２５１１７～２５１３６、２５１１９～２５１３８、２５１３３～２５１５２、２５１３６～２５１５５、２５１３７～２５１５６、２５１３８～２５１５７、２５１３９～２５１５８、２５１４１～２５１６０、２５１４３～２５１６２、２５１４４～２５１６３、２５１４５～２５１６４、２５１４６～２５１６５、２５１４８～２５１６７、２５１４９～２５１６８、２５１５０～２５１６９、２５１５２～２５１７１、２５１５３～２５１７２、２５１５４～２５１７３、２５１５５～２５１７４、２５１５７～２５１７６、２５１５８～２５１７７、２５１５９～２５１７８、２５１６０～２５１７９、２５１６１～２５１８０、２５１６２～２５１８１、２５１６３～２５１８２、２５１６４～２５１８３、２５１６５～２５１８４、２５１６８～２５１８７、２５１６９～２５１８８、２５１７０～２５１８９、２５１７１～２５１９０、２５１７４～２５１９３、２５１７７～２５１９６、２５１８０～２５１９９、２５１８１～２５２００、２５１８２～２５２０１、２５１８３～２５２０２、２５１８６～２５２０５、２５１８７～２５２０６、２５１８８～２５２０７、２５１８９～２５２０８、２５１９０～２５２０９、２５１９１～２５２１０、２５１９６～２５２１５、２５１９７～２５２１６、２５１９８～２５２１７、２５２００～２５２１９、２５２０３～２５２２２、２５２０４～２５２２３、２５２０５～２５２２４、２５２０６～２５２２５、２５２０７～２５２２６、２５２１１～２５２３０、２５２１２～２５２３１、２５２１３～２５２３２、２５２１４～２５２３３、２５２１５～２５２３４、２５２１７～２５２３６、２５２１８～２５２３７、２５２１９～２５２３８、２５２２０～２５２３９、２５２２２～２５２４１、２５２２３～２５２４２、２５２２４～２５２４３、２５２２６～２５２４５、２５２２７～２５２４６、２５２２８～２５２４７、２５２３０～２５２４９、２５２３２～２５２５１、２５２３３～２５２５２、２５２３５～２５２５４、２５２３８～２５２５７、２５２３９～２５２５８、２５２４７～２５２６６、２５２５３～２５２７２、２５２５５～２５２７４、２５２５６～２５２７５、２５２５７～２５２７６、２５２５８～２５２７７、２５２６１～２５２８０、２５２６２～２５２８１、２５２６３～２５２８２、２５２６４～２５２８３、２５２６５～２５２８４、２５２７３～２５２９２、２５２７９～２５２９８、２５２８０～２５２９９、２５２８９～２５３０８、２５２９３～２５３１２、２５２９５～２５３１４、２５２９６～２５３１５、２５２９７～２５３１６、２５２９８～２５３１７、２５２９９～２５３１８、２５３０９～２５３２８、２５３１８～２５３３７、２５３２７～
２５３４６、２５３２８～２５３４７、２５３３２～２５３５１、２５３３４～２５３５３、２５３３５～２５３５４、２５３３６～２５３５５、２５３３７～２５３５６、２５３３８～２５３５７、２５３４１～２５３６０、２５３４２～２５３６１、２５３４３～２５３６２、２５３４４～２５３６３、２５３４５～２５３６４、２５３４６～２５３６５、２５３４７～２５３６６、２５３５０～２５３６９、２５３５１～２５３７０、２５３５２～２５３７１、２５３５３～２５３７２、２５３８５～２５４０４、２５３８８～２５４０７、２５３８９～２５４０８、２５３９０～２５４０９、２５３９１～２５４１０、２５３９２～２５４１１、２５３９３～２５４１２、２５３９４～２５４１３、２５４０２～２５４２１、２５４０３～２５４２２、２５４０８～２５４２７、２５４０９～２５４２８、２５４１３～２５４３２、２５４２４～２５４４３、２５４２９～２５４４８、２５４３０～２５４４９、２５４７７～２５４９６、２５４９９～２５５１８、２５５００～２５５１９、２５５２２～２５５４１、２５５２５～２５５４４、２５５２６～２５５４５、２５５２７～２５５４６、２５５２８～２５５４７、２５５２９～２５５４８、２５５３０～２５５４９、２５５３１～２５５５０、２５５３２～２５５５１、２５５３３～２５５５２、２５５３４～２５５５３、２５５３５～２５５５４、２５５３６～２５５５５、２５５４２～２５５５７、２５５４３～２５５５８、２５５４６～２５５６５、２５５４８～２５５６７、２５５５０～２５５６９、２５５５１～２５５７０、２５５５４～２５５７３、２５５５６～２５５７５、２５５５８～２５５７７、２５５６０～２５５７９、２５５６１～２５５８０、２５５６４～２５５８３、２５５６５～２５５８４、２５５６８～２５５８７、２５５９０～２５６０９、２５５９１～２５６１０、２５６０６～２５６２５、２５６１７～２５６３６、２５６１８～２５６３７、２５６１９～２５６３８、２５６２０～２５６３９、２５６２１～２５６４０、２５６２２～２５６４１、２５６２３～２５６４２、２５６２４～２５６４３、２５６２５～２５６４４、２５６２８～２５６４７、２５６２９～２５６４８、２５６３０～２５６４９、２５６３３～２５６５２、２５６５９～２５６７８、２５６６０～２５６７９、２５６６１～２５６８０、２５６６２～２５６８１、２５６６４～２５６８３、２５６６６～２５６８５、２５６９０～２５７０９、２５６９１～２５７１０、２５６９２～２５７１１、２５６９４～２５７１３、２５６９５～２５７１４、２５６９６～２５７１５、２５６９７～２５７１６、２５６９８～２５７１７、２５６９９～２５７１８、２５７００～２５７１９、２５７０１～２５７２０、２５７０２～２５７２１、２５７０３～２５７２２、２５７０４～２５７２３、２５７０６～２５７２５、２５７１０～２５７２９、２５７１２～２５７３１、２５７１３～２５７３２、２５７１４～２５７３３、２５７１５～２５７３４、２５７２８～２５７４７、２５７２９～２５７４８、２５７３０～２５７４９、２５７４３～２５７６２、２５７４４～２５７６３、２５７４５～２５７６４、２５７４６～２５７６５、２５７４７～２５７６６、２５７４８～２５７６７、２５７５０～２５７６９、２５７５１～２５７７０、２５７５２～２５７７１、２５７５３～２５７７２、２５７５４～２５７７３、２５７５５～２５７７４、２５７５７～２５７７６、２５７５８～２５７７７、２５７５９～２５７７８、２５７６０～２５７７９、２５７６１～２５７８０、２５７６２～２５７８１、２５７６３～２５７８２、２５７６４～２５７８３、２５７６５～２５７８４、２５７６６～２５７８５、２５７６８～２５７８３、２５７７５～２５７９４、２５７８４～２５８０３、２５７９２～２５８１１、２５７９３～２５８１２、２５７９４～２５８１３、２５７９５～２５８１４、２５７９９～２５８１８、２５８０１～２５８２０、２５８０２～２５８２１、２５８０３～２５８２２、２５８０５～２５８２４、２５８０６～２５８２５、２５８０７～２５８２６、２５８０８～２５８２７、２５８２１～２５８３６、２５８２４～２５８４３、２５８２５～２５８４４、２５８２６～２５８４５、２５８４１～２５８６０、２５８４２～２５８６１、２５８６１～２５８８０、２５８６２～２５８８１、２５８６５～２５８８４、２５８６７～２５８８６、２５８６８～２５８８７、２５８６９～２５８８８、２５８７２～２５８９１、２５８７５～２５８９４、２５９２１～２５９４０、２５９２２～２５９４１、２５９２３～２５９４２、２５９４９～２５９６８、２５９６８～２５９８７、２５９８９～２６００８、２５９９０～２６００９、２６０３８～２６０５７、２６０４０～２６０５９、２６０４２～２６０６１、２６０５２～２６０７１、２６０５５～２６０７４、２６０５６～２６０７５、２６０７１～２６０９０、２６０８７～２６１０６、２６０９６～２６１１５、２６１０２～２６１２１、２６１０５～２６１２４、２６５６３～２６５８２、２６５７６～２６５９５、２６５８６～２６６０５、２６６１７～２６６３６、２６６２１～２６６４０、２６６３１～２６６５０、２６６５４～２６６７３、２６６７９～２６６９８、２６６８０～２６６９９、２６６９１～２６７１０、２６６９２～２６７１１、２６６９７～２６７１６、２６６９９～２６７１８、２６７００～２６７１９、２６７１５～２６７３４、２６７１８～２６７３７、２６７４０～２６７５９、２６７４２～２６７６１、２６７４８～２６７６７、２６７５２～２６７７１、２６７５８～２６７７７、２６７６０～２６７７９、２６７６１～２６７８０、２６７８６～２６８０５、２６７９６～２６８１５、２６８１７～２６８３６、２６８１８～２６８３７、２６８２０～２６８３９、２６８２４～２６８４３、２６８２５～２６８４４、２６８３５～２６８５４、２６８５２～２６８７１、２６８６８～２６８８７、２６８６９～２６８８８、２６８７０～２６８８９、２６８７１～２６８９０、２６８７５～２６８９４、２６８８０～２６８９９、２６８８２～２６９０１、２６８８４～２６９０３、２６８８５～２６９０４、２６８８６～２６９０５、２６８８８～２６９０７、２６８８９～２６９０８、２６８９１～２６９１０、２６８９２～２６９１１、２６８９３～２６９１２、２６９０２～２６９２１、２６９０３～２６９２２、２６９０５～２６９２４、２６９２５～２６９４４、２６９３０～２６９４９、２６９３６～２６９５５、２６９３７～２６９５６、２６９３８～２６９５７、２６９４１～２６９６０、２６９４２～２６９６１、２６９４３～２６９６２、２６９４４～２６９６３、２６９４７～２６９６６、２６９５０～２６９６９、２６９５２～２６９７１、２６９５３～２６９７２、２６９５４～２６９７３、２６９５６～２６９７５、２６９５７～２６９７６、２６９５８～２６９７７、２６９５９～２６９７８、２６９７６～２６９９５、２６９７７～２６９９６、２６９７８～２６９９７、２６９８０～２６９９９、２６９８１～２７０００、２６９８２～２７００１、２６９８３～２７００２、２６９８４～２７００３、２６９８５～２７００４、２６９８７～２７００６、２７００７～２７０２６、２７００８～２７０２７、２７００９～２７０２８、２７０１０～２７０２９、２７０１１～２７０３０、２７０１３～２７０３２、２７０１４～２７０３３、２７０１５～２７０３４、２７０１６～２７０３５、２７０１７～２７０３６、２７０１８～２７０３７、２７０２３～２７０４２、２７０２６～２７０４５、２７０２７～２７０４６、２７０３７～２７０５６、２７０３８～２７０５７、２７０４３～２７０６２、２７０４４～２７０６３、２７０４５～２７０６４、２７０４６～２７０６５、２７０４７～２７０６６、２７０４８～２７０６７、２７０６７～２７０８６、２７０６８～２７０８７、２７０６９～２７０８８、２７０７０～２７０８９、２７０７５～２７０９４、２７０７６～２７０９５、２７０９０～２７１０９、２７０９７～２７１１６、２７１０５～２７１２４、２７１０７～２７１２６、２７１１２～２７１３１、２７１８１～２７２００、２７１９２～２７２１１、２７２０６～２７２２５、２７２０７～２７２２６、２７２０８～２７２２７、２７２１２～２７２３１、２７２２１～２７２４０、２７２２２～２７２４１、２７２２３～２７２４２、２７２４４～２７２６３、２７２４５～２７２６４、２７２５９～２７２７８、２７２６０～２７２７９、２７２７４～２７２９３、２７２７５～２７２９４、２７２７６～２７２９５、２７２８６～２７３０５、２７２８７～２７３０６、２７２８９～２７３０８、２７２９０～２７３０９、２７３３６～２７３５５、２７３４１～２７３６０、２７３４２～２７３６１、２７３４５～２７３６４、２７３４９～２７３６８、２７３８８～２７４０７、２７３９２～２７４１１、２７３９３～２７４１２、２７４１４～２７４３３、２７４１６～２７４３５、２７４２０～２７４３９、２７４２１～２７４４０、２７４３４～２７４５３、２７４３５～２７４５４、２７４３６～２７４５５、２７４３７～２７４５６、２７４３８～２７４５７、２７４３９～２７４５８、２７４４０～２７４５９、２７４４７～２７４６６、２７４５５～２７４７４、２７４５６～２７４７５、２７４８４～２７５０３、２７４９８～２７５１７、２７４９９～２７５１８、２７５００～２７５１９、２７５１１～２７５３０、２７５１２～２７５３１、２７５２９～２７５４８、２７５４３～２７５６２、２７５４５～２７５６４、２７５４７～２７５６６、２７５４８～２７５６７、２７５４９～２７５６８、２７５５１～２７５７０、２７７９７～２７８１６、２７８０５～２７８２４、２７８０６～２７８２５、２７８０７～２７８２６、２７８０８～２７８２７、２７８０９～２７８２８、２７８１０～２７８２９、２７８１１～２７８３０、２７８１２～２７８３１、２７８１４～２７８３３、２７８１５～２７８３４、２７８３９～２７８５８、２７８４０～２７８５９、２７８６９～２７８８８、２７８７０～２７８８９、２７８７１～２７８９０、２７９３０～２７９４９、２７９３１～２７９５０、２７９３４～２７９５３、２７９３５～２７９５４、２７９３６～２７９５５、２７９４１～２７９６０、２７９６５～２７９８４、２７９６６～２７９８５、２７９７７～２７９９６、２７９７８～２７９９７、２７９８８～２８００７、２７９９２～２８０１１、２８０２８～２８０４７、２８０３２～２８０５１、２８０３３～２８０５２、２８０４２～２８０６１、２８０４５～２８０６４、２８０９０～２８１０９、２８０９２～２８１１１、２８０９７～２８１１６、２８０９８～２８１１７、２８１０３～２８１２２、２８１１６～２８１３５、２８１２０～２８１３９、２８１２４～２８１４３、２８１４１～２８１６０、２８１４５～２８１６４、２８１６６～２８１８５、２８１９３～２８２１２、２８１９４～２８２１３、２８１９５～２８２１４、２８２２６～２８２４５、２８２２７～２８２４６、２８２３０～２８２４９、２８２５３～２８２７２、２８２５４～２８２７３、２８２５５～２８２７４、２８２５９～２８２７８、２８２６３～２８２８２、２８２７４～２８２９３、２８２７７～２８２９６、２８２８５～２８３０４、２８２９４～２８３１３、２８２９５～２８３１４、２８３０７～２８３２６、２８３０８～２８３２７、２８３１０～２８３２９、２８３１１～２８３３０、２８３１２～２８３３１、２８３２９～２８３４８、２８３５８～２８３７７、２８４２１～２８４４０、２８４３６～２８４５５、２８４４１～２８４６０、２８４４３～２８４５８、２８４４８～２８４６３、２８４５２～２８４７１、２８４５３～２８４６８、２８４８２～２８５０１、２８４９３～２８５１２、２８４９４～２８５１３、２８５０６～２８５２５、２８５３４～２８５５３、２８５３６～２８５５５、２８５３７～２８５５６、２８５３８～２８５５７、
２８５４１～２８５６０、２８５４９～２８５６８、２８５５２～２８５７１、２８５５４～２８５７３、２８５５５～２８５７４、２８５５６～２８５７５、２８５５７～２８５７６、２８５５８～２８５７７、２８５５９～２８５７８、２８５６０～２８５７９、２８５６１～２８５８０、２８５７５～２８５９４、２８５７６～２８５９５、２８５７７～２８５９６、２８５７９～２８５９８、２８５８０～２８５９９、２８５８１～２８６００、２８５８２～２８６０１、２８５８８～２８６０７、２８５９０～２８６０９、２８５９１～２８６１０、２８５９２～２８６１１、２８５９４～２８６１３、２８５９５～２８６１４、２８５９６～２８６１５、２８６０５～２８６２４、２８６０６～２８６２５、２８６０７～２８６２６、２８６０９～２８６２８、２８６１０～２８６２９、２８６１１～２８６３０、２８６１２～２８６３１、２８６２１～２８６４０、２８６２２～２８６４１、２８６２３～２８６４２、２８６２４～２８６４３、２８６２５～２８６４４、２８６２６～２８６４５、２８６２７～２８６４６、２８６３６～２８６５５、２８６３７～２８６５６、２８６３８～２８６５７、２８６３９～２８６５８、２８６４８～２８６６７、２８８１４～２８８３３、２８８１５～２８８３４、２８９２７～２８９４６、２８９２８～２８９４７、２８９２９～２８９４８、２８９３０～２８９４９、２８９４１～２８９６０、２８９４２～２８９６１、２８９５７～２８９７６、２８９６０～２８９７９、２８９６１～２８９８０、２８９６２～２８９８１、２８９７６～２８９９５、２８９８６～２９００５、２８９８７～２９００６、２８９８８～２９００７、２８９８９～２９００８、２８９９３～２９０１２、２８９９４～２９０１３、２８９９５～２９０１４、２８９９６～２９０１５、２８９９７～２９０１６、２９０２７～２９０４６、２９０２８～２９０４７、２９０２９～２９０４８、２９０５１～２９０７０、２９０５２～２９０７１、２９０７３～２９０９２、２９０７６～２９０９５、２９０８８～２９１０７、２９０９８～２９１１７、２９１００～２９１１９、２９１１６～２９１３５、２９１１７～２９１３６、２９１３４～２９１５３、２９１６４～２９１８３、２９１６５～２９１８４、２９１６６～２９１８５、２９１６９～２９１８８、２９１７５～２９１９４、２９１７６～２９１９５、２９１７７～２９１９６、２９２０２～２９２２１、２９２４３～２９２６２、２９３２５～２９３４４、２９３２６～２９３４５、２９３２７～２９３４６、２９３２８～２９３４７、２９３３５～２９３５４、２９３３６～２９３５５、２９３５２～２９３７１、２９３５３～２９３７２、２９３５４～２９３７３、２９３６０～２９３７９、２９３６５～２９３８４、２９３６６～２９３８５、２９３６８～２９３８７、２９３７０～２９３８９、２９３９１～２９４１０、２９４４６～２９４６５、２９４４７～２９４６６、２９４４８～２９４６７、２９４４９～２９４６８、２９４５４～２９４７３、２９４５５～２９４７４、２９４５６～２９４７５、２９４５８～２９４７７、２９４６１～２９４８０、２９４６２～２９４８１、２９４６４～２９４７９、２９４６４～２９４８３、２９４６５～２９４８４、２９４６６～２９４８５、２９４６７～２９４８６、２９４６８～２９４８７、２９４６９～２９４８８、２９４７０～２９４８９、２９４７１～２９４９０、２９４７２～２９４９１、２９４７５～２９４９４、２９４７６～２９４９５、２９４８７～２９５０６、２９４８８～２９５０７、２９４９１～２９５１０、２９４９６～２９５１５、２９５０２～２９５２１、２９５０３～２９５２２、２９５０４～２９５２３、２９５０５～２９５２４、２９５０６～２９５２５、２９５０７～２９５２６、２９５０８～２９５２７、２９５０９～２９５２８、２９５１０～２９５２９、２９５１１～２９５３０、２９５１２～２９５３１、２９５１５～２９５３４、２９５１６～２９５３５、２９５１７～２９５３６、２９５１８～２９５３７、２９５１９～２９５３８、２９５３６～２９５５１、２９５６９～２９５８８、２９５７４～２９５９３、２９６７３～２９６９２、２９７０２～２９７２１、２９７０３～２９７２２、２９７２５～２９７４４、２９７２６～２９７４５、２９７２７～２９７４６、２９７３０～２９７４９、２９７４４～２９７６３、２９７４５～２９７６４、２９７４６～２９７６５、２９７７７～２９７９６、２９７７９～２９７９８、２９７８８～２９８０７、２９７８９～２９８０８、２９７９０～２９８０９、２９７９５～２９８１４、２９７９６～２９８１５、２９７９７～２９８１６、２９８０７～２９８２６、２９８１１～２９８３０、２９８１９～２９８３８、２９８２２～２９８４１、２９８９２～２９９１１、２９８９３～２９９１２、２９９１８～２９９３７、２９９２１～２９９４０、２９９２２～２９９４１、２９９２３～２９９４２、２９９２４～２９９４３、２９９２６～２９９４５、２９９２７～２９９４６、２９９２８～２９９４３、２９９３０～２９９４９、２９９５１～２９９７０、２９９５４～２９９７３、２９９５７～２９９７６、２９９５９～２９９７８、２９９６０～２９９７９、２９９６１～２９９８０、２９９６３～２９９８２、２９９６４～２９９８３、２９９６５～２９９８４、２９９６６～２９９８５、２９９６７～２９９８６、２９９６８～２９９８７、２９９７２～２９９９１、２９９７３～２９９９２、２９９７４～２９９９３、２９９７６～２９９９５、２９９７７～２９９９６、２９９７８～２９９９７、２９９７９～２９９９８、２９９８０～２９９９９、２９９８１～３００００、２９９８２～３０００１、２９９８３～３０００２、２９９８４～３０００３、２９９８５～３０００４、２９９８６～３０００５、２９９８７～３０００６、２９９８８～３０００７、２９９８９～３０００８、３０００２～３００２１、３０００６～３００２５、３００１８～３００３７、３００２１～３００４０、３００２２～３００４１、３００２４～３００４３、３００２９～３００４８、３００３１～３００５０、３００３２～３００５１、３００３３～３００５２、３００３５～３００５４、３００３７～３００５６、３００３９～３００５８、３００４２～３００６１、３００５９～３００７８、３００６３～３００８２、３００６４～３００８３、３００７５～３００９４、３００７６～３００９５、３００７９～３００９８、３００８２～３０１０１、３００８６～３０１０５、３００８８～３０１０７、３００８９～３０１０８、３００９８～３０１１７、３０１００～３０１１９、３０１０９～３０１２８、３０１１０～３０１２９、３０１１１～３０１３０、３０１１２～３０１３１、３０１１３～３０１３２、３０１１５～３０１３４、３０１３０～３０１４９、３０１３１～３０１５０、３０１３２～３０１５１、３０１４２～３０１６１、３０１８０～３０１９９、３０１８１～３０２００、３０１８２～３０２０１、３０１８３～３０２０２、３０１８４～３０２０３、３０１８５～３０２０４、３０１８７～３０２０６、３０１８８～３０２０７、３０１８９～３０２０８、３０１９２～３０２１１、３０１９９～３０２１８、３０２０４～３０２２３、３０２０５～３０２２４、３０２１２～３０２３１、３０２５２～３０２７１、３０２５４～３０２７３、３０２６７～３０２８６、３０２６８～３０２８７、３０２６９～３０２８８、３０２７２～３０２９１、３０２８５～３０３０４、３０２９３～３０３１２、３０２９４～３０３１３、３０２９５～３０３１４、３０２９６～３０３１５、３０３０９～３０３２８、３０３４５～３０３６４、３０３５０～３０３６９、３０３５１～３０３７０、３０３７８～３０３９７、３０３７９～３０３９８、３０３８０～３０３９９、３０３８４～３０４０３、３０３８６～３０４０５、３０３８７～３０４０６、３０３９６～３０４１５、３０４２８～３０４４７、３０４４８～３０４６７、３０４５８～３０４７７、３０４６０～３０４７９、３０４８３～３０５０２、３０５０８～３０５２７、３０５０９～３０５２８、３０５１０～３０５２９、３０６０２～３０６２１、３０６０４～３０６２３、３０７７７～３０７９６、３０７７９～３０７９８、３０７８０～３０７９９、３０７８１～３０８００、３０７８２～３０８０１、３０７８３～３０８０２、３０７８４～３０８０３、３０７８５～３０８０４、３０７９０～３０８０９、３０７９１～３０８１０、３０７９２～３０８１１、３０７９３～３０８１２、３０７９４～３０８１３、３０８６６～３０８８５、３０９８５～３１００４、３０９９２～３１０１１、３０９９４～３１０１３、３１０１１～３１０３０、３１０１５～３１０３４、３１０１９～３１０３８、３１０４１～３１０６０、３１０４３～３１０６２、３１０５２～３１０７１、３１０５４～３１０７３、３１０６０～３１０７９、３１０６４～３１０８３、３１０６６～３１０８５、３１０６７～３１０８６、３１０７０～３１０８９、３１０７１～３１０９０、３１０７２～３１０９１、３１０７３～３１０９２、３１０７４～３１０９３、３１０７５～３１０９４、３１０７６～３１０９５、３１０７７～３１０９６、３１０７８～３１０９７、３１０７９～３１０９８、３１０８２～３１１０１、３１１０４～３１１２３、３１１０７～３１１２６、３１１１８～３１１３７、３１１２８～３１１４７、３１１２９～３１１４８、３１１３０～３１１４９、３１１７３～３１１９２、３１２１５～３１２３４、３１２２２～３１２４１、３１２２４～３１２４３、３１２２６～３１２４５、３１２３６～３１２５５、３１２３７～３１２５６、３１２４１～３１２６０、３１２４２～３１２６１、３１２４３～３１２５８、３１２５４～３１２７３、３１２５５～３１２７４、３１２５６～３１２７５、３１２７０～３１２８９、３１２８０～３１２９９、３１２８２～３１３０１、３１２８４～３１３０３、３１２８５～３１３０４、３１２８６～３１３０５、３１２８８～３１３０７、３１２８９～３１３０８、３１２９１～３１３１０、３１２９２～３１３１１、３１２９３～３１３１２、３１２９４～３１３１３、３１２９５～３１３１４、３１２９６～３１３１５、３１３１３～３１３３２、３１３１５～３１３３４、３１３１７～３１３３６、３１４４４～３１４６３、３１４５６～３１４７５、３１４５７～３１４７６、３１４５８～３１４７７、３１６５８～３１６７７、３１６５９～３１６７８、３１６６０～３１６７９、３１６７４～３１６９３、３１６７６～３１６９５、３１６７７～３１６９６、３１６８０～３１６９９、３１６８１～３１７００、３１６８２～３１７０１、３１６８３～３１７０２、３１７０７～３１７２６、３１７０８～３１７２７、３１７１０～３１７２９、３１７１９～３１７３８、３１７２０～３１７３９、３１７３０～３１７４９、３１７３１～３１７５０、３１７３５～３１７５４、３１７３７～３１７５６、３１７３８～３１７５７、３１７４０～３１７５９、３１７４１～３１７６０、３１７５１～３１７７０、３１７５２～３１７７１、３１７５５～３１７７４、３１７５８～３１７７７、３１７６５～３１７８０、３１７６５～３１７８４、３１７６６～３１７８５、３１７９２～３１８１１、３１７９３～３１８１２、３１８１０～３１８２９、３１８１１～３１８３０、３１８１２～３１８３１、３１８１３～３１８３２、３１８１４～３１８３３、３１８１５～３１８３４、３１８１６～３１８３５、３１８１８～３１８３７、３１８４０～３１８５９、３１８４２～３１８６１、３１８５０～３１８６９、３１８５１～３１８７０、３１８５２～３１８７１、３１８５３～３１８７２、３１８５４～３１８７３、３１８５５～３１８７４、３１８６４～３１８８３、３１８６５～３１８８４、３１８８３～３１９０２、３１８８６～３１９０５、３１８８８～３１９０７、３１９４１～３１９６０、３１９４６～３１９６５、３２００６～３２０２５、３２０９６～
３２１１５、３２２４６～３２２６５、３２２５９～３２２７８、３２３５３～３２３７２、３２３５４～３２３７３、３２３５５～３２３７４、３２３５６～３２３７５、３２３５７～３２３７６、３２３５９～３２３７８、３２３６７～３２３８６、３２４０１～３２４２０、３２４２４～３２４３９、３２４５１～３２４７０、３２４５６～３２４７５、３２４５７～３２４７６、３２４７３～３２４９２、３２４８０～３２４９９、３２５５４～３２５７３、３２６６１～３２６８０、３２６６２～３２６８１、３２６７６～３２６９５、３２６７７～３２６９６、３２７２８～３２７４７、３２７６８～３２７８７、３２８１３～３２８２８、３２８１４～３２８３３、３２８２５～３２８４４、３２８７４～３２８９３、３２８７５～３２８９４、３２８８９～３２９０８、３２９４７～３２９６６、３２９５７～３２９７６、３２９６１～３２９８０、３２９６２～３２９８１、３２９６７～３２９８６、３２９６８～３２９８７、３２９６９～３２９８８、３２９７０～３２９８９、３３０３７～３３０５６、３３０４６～３３０６５、３３３４６～３３３６５、３３３４７～３３３６６、３３３５６～３３３７５、３３３５７～３３３７６、３３３５８～３３３７７、３３３５９～３３３７８、３３３６１～３３３８０、３３４３５～３３４５４、３３４３７～３３４５６、３３４３８～３３４５７、３３４３９～３３４５８、３３４４３～３３４６２、３３４４６～３３４６５、３３４５６～３３４７５、３３４７５～３３４９４、３３４７６～３３４９５、３３４９３～３３５１２、３３４９６～３３５１５、３３４９７～３３５１６、３３４９８～３３５１７、３３５０７～３３５２６、３３５０８～３３５２７、３３５１１～３３５３０、３３５４９～３３５６８、３３５７１～３３５９０、３３５８７～３３６０６、３３５８８～３３６０７、３３６００～３３６１９、３３６０１～３３６２０、３３６０４～３３６２３、３３６０５～３３６２４、３３６０６～３３６２５、３３６１９～３３６３８、３３６２２～３３６４１、３３６２５～３３６４４、３３６２６～３３６４５、３３６３１～３３６４６、３３６３６～３３６５５、３３６５０～３３６６９、３３６７９～３３６９８、３３６８０～３３６９９、３３６８３～３３７０２、３３６８４～３３７０３、３３６８５～３３７０４、３３６８６～３３７０５、３３６８８～３３７０７、３３７０６～３３７２５、３３７１３～３３７３２、３３７１４～３３７３３、３３７５４～３３７７３、３３７５６～３３７７５、３３７６２～３３７８１、３３７６４～３３７８３、３３７６５～３３７８４、３３７６９～３３７８８、３３７９３～３３８１２、３３８０７～３３８２６、３３８６５～３３８８４、３３８６７～３３８８６、３３８６９～３３８８８、３３８８３～３３９０２、３３８８４～３３９０３、３３９２２～３３９４１、３３９４６～３３９６５、３３９４８～３３９６７、３３９５０～３３９６９、３３９５１～３３９７０、３３９５２～３３９７１、３３９５３～３３９７２、３３９５８～３３９７７、３３９５９～３３９７８、３４１０９～３４１２８、３４１１０～３４１２９、３４１１３～３４１３２、３４１１７～３４１３６、３４１２９～３４１４４、３４１５７～３４１７６、３４１５８～３４１７７、３４１５９～３４１７８、３４１６０～３４１７９、３４１６２～３４１８１、３４１６５～３４１８４、３４１６６～３４１８５、３４１７８～３４１９７、３４１９８～３４２１７、３４２１４～３４２３３、３４２２３～３４２４２、３４２７８～３４２９７、３４２９８～３４３１７、３４３０９～３４３２８、３４３２７～３４３４６、３４３２９～３４３４８、３４３３０～３４３４９、３４３６９～３４３８８、３４３８３～３４４０２、３４３８６～３４４０５、３４３８７～３４４０６、３４４０７～３４４２６、３４４０９～３４４２８、３４４１１～３４４３０、３４４１８～３４４３７、３４４３８～３４４５７、３４４４０～３４４５９、３４４７５～３４４９４、３４４７９～３４４９８、３４４８１～３４５００、３４４８５～３４５０４、３４４８７～３４５０６、３４４８８～３４５０７、３４４８９～３４５０８、３４４９０～３４５０９、３４４９２～３４５１１、３４４９３～３４５１２、３４４９４～３４５１３、３４５０２～３４５２１、３４５０４～３４５２３、３４５０５～３４５２４、３４５０６～３４５２５、３４５１５～３４５３４、３４５３６～３４５５５、３４５３７～３４５５６、３４５４７～３４５６６、３４５４８～３４５６７、３４５６４～３４５８３、３４５６６～３４５８５、３４５６７～３４５８６、３４５６８～３４５８７、３４５８１～３４６００、３４５８２～３４６０１、３４６４７～３４６６６、３４６４８～３４６６７、３４６４９～３４６６８、３４６５２～３４６７１、３４６５５～３４６７４、３４６５６～３４６７５、３４６５７～３４６７６、３４７１２～３４７３１、３４７１８～３４７３７、３４７１９～３４７３８、３５０１６～３５０３５、３５０１７～３５０３６、３５０１８～３５０３７、３５０１９～３５０３８、３５０２１～３５０４０、３５０２３～３５０４２、３５０５７～３５０７６、３５０５８～３５０７７、３５０５９～３５０７８、３５０６９～３５０８８、３５０９６～３５１１５、３５０９７～３５１１６、３５１００～３５１１９、３５１０１～３５１２０、３５１０２～３５１２１、３５１０４～３５１２３、３５２６７～３５２８６、３５２８９～３５３０８、３５３３６～３５３５５、３５３３７～３５３５６、３５３４３～３５３６２、３５３４４～３５３６３、３５３４５～３５３６４、３５３４９～３５３６８、３５３５０～３５３６９、３５３５１～３５３７０、３５３８１～３５４００、３５３８２～３５４０１、３５３８５～３５４０４、３５３９１～３５４０６、３５３９６～３５４１１、３５４０１～３５４２０、３５４０２～３５４２１、３５４２３～３５４４２、３５４２４～３５４４３、３５４２５～３５４４４、３５４３５～３５４５４、３５４３８～３５４５７、３５４４２～３５４６１、３５４４５～３５４６４、３５４４６～３５４６５、３５４９５～３５５１０、３５５０２～３５５１７、３５５０９～３５５２４、３５５１１～３５５３０、３５５１２～３５５３１、３５５１４～３５５３３、３５５１５～３５５３４、３５５１６～３５５３５、３５５２０～３５５３５、３５５３３～３５５５２、３５５４３～３５５６２、３５５４７～３５５６６、３５５７０～３５５８９、３５６１３～３５６３２、３５６１５～３５６３４、３５６１９～３５６３８、３５６２０～３５６３９、３５６２１～３５６４０、３５６３１～３５６５０、３５６３９～３５６５８、３５６４０～３５６５９、３５６４２～３５６６１、３５６４３～３５６６２、３５６４４～３５６６３、３５６５２～３５６７１、３５６５３～３５６７２、３５６５４～３５６７３、３５６５５～３５６７４、３５６５７～３５６７６、３５６６４～３５６８３、３５６６７～３５６８６、３５６６８～３５６８７、３５６７５～３５６９０、３５６８１～３５７００、３５６８３～３５７０２、３５６８５～３５７０４、３５７０５～３５７２４、３５７０６～３５７２５、３５７０９～３５７２８、３５７１１～３５７３０、３５７１２～３５７３１、３５７１９～３５７３８、３５７２０～３５７３９、３５７３６～３５７５５、３５７４５～３５７６４、３５７４６～３５７６５、３５７４７～３５７６６、３５７４８～３５７６７、３５７５３～３５７７２、３５７６４～３５７８３、３５７６５～３５７８４、３５７６９～３５７８８、３５７８３～３５８０２、３５７８４～３５８０３、３５７８８～３５８０７、３５７８９～３５８０８、３５７９９～３５８１８、３５８０２～３５８２１、３５８０９～３５８２８、３５８１０～３５８２９、３５８１１～３５８３０、３５８１２～３５８３１、３５８１５～３５８３４、３５８１６～３５８３５、３５８１７～３５８３６、３５８１８～３５８３７、３５８１９～３５８３８、３５８２０～３５８３９、３５８３０～３５８４９、３５８４４～３５８５９、３５８７７～３５８９６、３５８７９～３５８９８、３５８８１～３５９００、３５８８２～３５９０１、３５９１４～３５９３３、３５９８７～３６００６、３５９８８～３６００７、３５９９２～３６０１１、３５９９４～３６０１３、３５９９５～３６０１４、３５９９６～３６０１５、３５９９８～３６０１７、３６００７～３６０２６、３６０２１～３６０４０、３６０２２～３６０４１、３６０２３～３６０４２、３６０６５～３６０８４、３６０６８～３６０８７、３６０６９～３６０８８、３６１０９～３６１２８、３６１１２～３６１３１、３６１１３～３６１３２、３６１１６～３６１３５、３６１２１～３６１４０、３６１２４～３６１４３、３６１２５～３６１４４、３６１８１～３６２００、３６１８２～３６２０１、３６１８６～３６２０５、３６２４８～３６２６７、３６２５１～３６２７０、３６２６２～３６２８１、３６２８０～３６２９９、３６２８１～３６３００、３６２８６～３６３０５、３６２８７～３６３０６、３６２８８～３６３０７、３６２８９～３６３０８、３６２９２～３６３１１、３６３１３～３６３３２、３６４２６～３６４４５、３６８３３～３６８５２、３６９５９～３６９７８、３６９９７～３７０１２、３７００２～３７０２１、３７０１８～３７０３７、３７０１９～３７０３８、３７０２０～３７０３９、３７０２９～３７０４８、３７０３１～３７０５０、３７０３２～３７０５１、３７０３３～３７０５２、３７０３４～３７０５３、３７０３５～３７０５４、３７０３６～３７０５５、３７０７０～３７０８９、３７０７１～３７０９０、３７０７４～３７０９３、３７０７５～３７０９４、３７０７６～３７０９５、３７０８６～３７１０５、３７０８７～３７１０６、３７０８８～３７１０７、３７０８９～３７１０８、３７０９３～３７１１２、３７１２５～３７１４４、３７１３５～３７１５４、３７２１３～３７２３２、３７２２４～３７２４３、３７２４１～３７２６０、３７２６６～３７２８５、３７２６７～３７２８６、３７２８０～３７２９９、３７２８１～３７３００、３７２９１～３７３１０、３７２９２～３７３１１、３７３０８～３７３２７、３７３１８～３７３３７、３７３４０～３７３５５、３７３４１～３７３５６、３７３４３～３７３５８、３７３５３～３７３７２、３７３５５～３７３７０、３７３５６～３７３７５、３７３６７～３７３８６、３７３６８～３７３８７、３７３６９～３７３８８、３７３７０～３７３８９、３７３７５～３７３９４、３７３９０～３７４０９、３７３９１～３７４１０、３７３９２～３７４０７、３７３９２～３７４１１、３７４０１～３７４２０、３７４０２～３７４２１、３７４０６～３７４２５、３７４０７～３７４２６、３７４１６～３７４３５、３７４２０～３７４３９、３７４２５～３７４４４、３７４３６～３７４５５、３７４８０～３７４９９、３７４８１～３７５００、３７４８２～３７５０１、３７４８３～３７５０２、３７５２９～３７５４８、３７５３０～３７５４９、３７５３１～３７５５０、３７５６２～３７５８１、３７６１４～３７６３３、３７６１７～３７６３６、３７６３４～３７６４９、３７６３７～３７６５６、３７６６０～３７６７９、３７６６５～３７６８４、３７６７６～３７６９５、３７６８０～３７６９９、３７８８６～３７９０５、３７８８８～３７９０７、３７８８９～３７９０８、３７８９０～３７９０９、３７９２３～３７９４２、３７９２４～３７９４３、３７９６８～３７９８３、３８０４２～３８０６１、３８０５８～３８０７３、３８０６０～３８０７９、３８０９５～３８１１４、３８１１３～３８１３２、３８１１４～３８１３３、３８１１５～３８１３４、３８１１６～３８１３５、３８１２１～３８１４０、３８１３９～３８１５８、３８１４０～３８１５９、３８１４５～３８１６４、３８１５４～３８１７３、
３８１５５～３８１７４、３８１５６～３８１７５、３８１５７～３８１７６、３８１５９～３８１７８、３８１６８～３８１８７、３８１７１～３８１９０、３８１７２～３８１９１、３８１７５～３８１９４、３８１７６～３８１９５、３８１７７～３８１９６、３８１８１～３８１９６、３８２０４～３８２２３、３８２０５～３８２２４、３８２７２～３８２９１、３８２７３～３８２９２、３８２７７～３８２９６、３８２７９～３８２９８、３８２９５～３８３１４、３８３１８～３８３３７、３８３１９～３８３３８、３８３２１～３８３４０、３８３２２～３８３４１、３８３２６～３８３４５、３８３２８～３８３４７、３８３６１～３８３８０、３８３６２～３８３８１、３８３６３～３８３８２、３８３６７～３８３８６、３８３７５～３８３９４、３８４１７～３８４３６、３８４６８～３８４８７、３８４６９～３８４８８、３８４７０～３８４８９、３８５１６～３８５３５、３８５３７～３８５５６、３８５４０～３８５５９、３８５４２～３８５６１、３８５５２～３８５７１、３８５５３～３８５７２、３８５５７～３８５７６、３８５８３～３８６０２、３８６２０～３８６３９、３８６２３～３８６４２、３８６３３～３８６５２、３８６５９～３８６７８、３８６９８～３８７１７、３８７２０～３８７３９、３８７４３～３８７６２、３８７４５～３８７６４、３８７４７～３８７６６、３８７８３～３８８０２、３８７８５～３８８０４、３８７８８～３８８０７、３８７８９～３８８０８、３８７９０～３８８０９、３８７９１～３８８１０、３８７９２～３８８１１、３８８２９～３８８４８、３８８３０～３８８４５、３８８３１～３８８５０、３９０１１～３９０２６、もしくは３９０１４～３９０２９内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、または配列番号２の核酸塩基２１６～２３５、２１８～２３７、２２０～２３９、５２１～５４０、６７０～６８９、１１１９～１１３８、１２８３～１３０２、１２８４～１３０３、１２８７～１３０６、１２８８～１３０７、１５８０～１５９９、１５８１～１６００内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基５０８４～５１３３、１９９９７～２００６１、２００７６～２０１３３、２０５２８～２０６１１２０６１６、２２２９４～２２３２９、２２４５３～２２４７６、２２５９７２２５９５～２２６２６、２５５３０～２５５６５、２５６０６～２５６５２、２５７１０～２５７６７、２５７６８～２５８２７、２８４２１～２８４６８、２９９２４～２９９４９、２９９６８～３００２１、３１０７２～３１０９６、３１７９２～３１８３７、３２３５３～３２３８６、または３５０１６～３５０４２内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基５０８４～５１３３、１９９９７～２００６１、２００７６～２０１３３、２０５２８～２０６１１２０６１６、２２２９４～２２３２９、２２４５３～２２４７６、２２５９７２２５９５～２２６２６、２５５３０～２５５６５、２５６０６～２５６５２、２５７１０～２５７６７、２５７６８～２５８２７、２８４２１～２８４６８、２９９２４～２９９４９、２９９６８～３００２１、３１０７２～３１０９６、３１７９２～３１８３７、３２３５３～３２３８６、または３５０１６～３５０４２内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～８９のいずれかの核酸塩基配列を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも１６個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～８９のいずれかの核酸塩基配列を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも１６個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み得る。適切な修飾糖部分の例としては、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む二環式糖部分、ならびに非二環式糖部分、例えば、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－ＮＭＡ糖部分が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％は、２’－Ｆ糖部分及び２’－ＯＭｅ糖部分から選択される修飾糖部分を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。適切な糖サロゲートの例としては、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びアンロックド核酸（ＵＮＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み、それはＧＮＡであり得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から一番目、二番目、または三番目のヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から一番目、二番目、または三番目のヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択され得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、最も５’側のヌクレオシドの５’位に結合した安定化リン酸基を含み得る。ある特定の実施形態では、該５’－安定化リン酸基は、シクロプロピルホスホネートまたは（Ｅ）－ビニルホスホネートを含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第一の修飾オリゴヌクレオチドに該第一の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第一の修飾オリゴヌクレオチドに該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、またはＣ５アルキルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第二の修飾オリゴヌクレオチドに該第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第二の修飾オリゴヌクレオチドに該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、またはＣ５アルキルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。
ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、アンチセンス化合物を含み、これは、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を含み得るアンチセンス剤は、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤である。
ある特定の実施形態は、２つ以上のオリゴマー二重鎖を含むオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかの２つ以上を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、２つ以上の同じオリゴマー二重鎖を含み、これは、本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかであり得る。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、合わせて結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、合わせて共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖の第二の修飾オリゴヌクレオチドは、合わせて共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖の第二の修飾オリゴヌクレオチドは、合わせてそれらの３’末端で共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、グリコールリンカー、例えば、テトラエチレングリコールリンカーによって合わせて共有結合される。ある特定のかかる化合物は、例えば、Ａｌｔｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，３７：８４４－８９４，２０１９に記載されている。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、連結したヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を本明細書に提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）の場合もあれば、修飾オリゴヌクレオチドの場合もある。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。修飾オリゴヌクレオチドでの使用に適切なある特定の修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオシド間結合を以下に記載する。
ある特定の実施形態では、連結したヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を本明細書に提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）の場合もあれば、修飾オリゴヌクレオチドの場合もある。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。修飾オリゴヌクレオチドでの使用に適切なある特定の修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオシド間結合を以下に記載する。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。ある特定の実施形態では、以下の修飾糖部分及び／または以下の修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。ある特定の実施形態では、以下の修飾糖部分及び／または以下の修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。
１．特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖サロゲートである。かかる糖サロゲートは、他のタイプの修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖サロゲートである。かかる糖サロゲートは、他のタイプの修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分であり、該置換基のいずれも、該フラノシル環の２つの原子を２環式構造を形成するために架橋しない。かかる非架橋置換基は、２’、３’、４’、及び／または５’位での置換基が挙げられるがこれらに限定されない任意の該フラノシルの位置にあってよい。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基は分岐している。非二環式修飾糖部分に適切な２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から選択され、式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２（「ＤＭＡＯＥ」）、２’－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２（「ＤＭＡＥＯＥ」）、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている２’－置換基である。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、３’位に置換基を含む。修飾糖部分の３’位に適切な置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル（例えば、メチル、エチル）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、４’位に置換基を含む。非二環式修飾糖部分に適切な４’置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。非二環式修飾糖部分に適切な５’置換基の例としては、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、エチル、及び５’－メトキシが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載の、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドなど、２つ以上の非架橋糖置換基を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシド非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２（「ＤＭＡＯＥ」）、ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２（「ＤＭＡＥＯＥ」）、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分及びかかる修飾フラノシル糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、天然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル配置以外に７種の異性体配置をとり得る。かかる修飾糖部分は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／１５７５３１に記載されている。２’修飾糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分に対して２’位にさらなる立体中心を有する。従って、かかる糖部分は、合計で１６種の異性体配置を有する可能性がある。本明細書に記載の２’修飾糖部分は、別様に明記されない限り、β－Ｄ－リボシル異性体配置にある。
天然に存在する核酸では、糖は３’と５’で互いに連結している。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、代替位置、例えば２’位において連結された、または５’から３’に逆に連結した、１つ以上のヌクレオシドもしくは糖部分を含む。例えば、連結が２’位にある場合、２’－置換基は、代わりに３’位にあってもよい。
ある特定の修飾糖部分は、第二の環を形成して二環式糖部分をもたらすフラノシル環の２つの原子を架橋する置換基を含む。かかる二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシド（ＢＮＡ）、ロックドヌクレオシド、または配座固定されたヌクレオチド（ＣＲＮ）と呼ばれている。ある特定のかかる化合物は、米国特許公開第２０１３／０１９０３８３号及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３６８６８号に記載されている。ある特定のかかる実施形態では、該二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子の間に架橋を含む。ある特定のかかる実施形態では、該フラノース環は、リボース環である。かかる４’と２’を架橋する糖置換基の例としては、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ配置にある場合、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６参照）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるがこれらに限定されず、式中、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照）。
ある特定の実施形態では、かかる４’と２’の架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から選択される１～４個の連結基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分が当技術分野で知られている。例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１，Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８、及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びかかる二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置でもβ－Ｄ配置でもよい。
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。ロックド核酸をｓｉＲＮＡに添加すると、血清中のｓｉＲＮＡの安定性が高まり、オフターゲット効果が減少することが示されている（Ｅｌｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３（１）：４３９－４４７、Ｍｏｏｋ，ＯＲ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍａｌ Ｃａｎｅ Ｔｈｅｒ ６（３）：８３３－８４３、Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１２）：３１８５－３１９３）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの一般的表現には両方の異性体配置が含まれる。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態において特定される場合、それらは別段に特定されない限り、β－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のかかる実施形態では、該糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のかかる実施形態では、かかる修飾糖部分はまた、本明細書に記載の架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７参照）及び／または５’位における置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。かかるテトラヒドロピランは、さらに修飾されても置換されてもよい。かかる修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ：
（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６参照、Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、ならびに以下の式を有するさらなる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されず、
式中、上記の修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、独立して
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７が各々Ｈである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個よりも多くの原子及び１個よりも多くのヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６参照）。本明細書で使用される、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から種々の置換基を付加するかまたは変更することによって修飾されてもよい。かかる糖サロゲートは本明細書では「修飾モルホリノ」と呼ばれる。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは非環式部分を含む。かかる非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは非環式部分を含む。かかる非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／１３０３７８に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＮＡ化合物の調製を教示する代表的な米国特許としては、米国特許第５，５３９，０８２号、第５，７１４，３３１号、及び第５，７１９，２６２号が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のオリゴヌクレオチドでの使用に適したさらなるＰＮＡ化合物は、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，１４９７－１５００に記載されている。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、ＵＮＡ（アンロックド核酸）ヌクレオシドの「アンロックド」糖構造である。ＵＮＡは、アンロックド非環式核酸であり、糖の結合のいずれかが除去されており、アンロックド糖サロゲートが形成される。ＵＮＡの調製を教示する代表的な米国公開としては、これらに限定されるわけではないが、米国特許第８，３１４，２２７号、ならびに米国特許公開第２０１３／００９６２８９号、第２０１３／００１１９２２号、及び第２０１１／０３１３０２０号が挙げられ、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、以下に示されるＧＮＡ（グリコール核酸）ヌクレオシドに見られるグリセロールであり：
式中、Ｂｘは任意の核酸塩基を表す。
多くの他の二環式糖及び三環式糖ならびに糖サロゲートが当技術分野で知られており、これらは修飾ヌクレオシドに使用することができる。
２．特定の修飾核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上のイノシンヌクレオシド（すなわち、ヒポキサンチン核酸塩基を含むヌクレオシド）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上のイノシンヌクレオシド（すなわち、ヒポキサンチン核酸塩基を含むヌクレオシド）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシン、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂａｓｅ）、サイズ拡張塩基（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ ｂａｓｅ）及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基としては、三環式ピリミジン、例えば、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）が挙げられる。修飾核酸塩基としては、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環により置き換えられているもの、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンを挙げることもできる。さらなる核酸塩基としては、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６及び１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されているものが挙げられる。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちのいくつかについての調製を教示する刊行物としては、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられるがこれらに限定されない。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を使用して連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在により規定される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。リンを含まない代表的なヌクレオシド間結合基としては、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられるがこれらに限定されない。天然に存在するリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、典型的には増加させるために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として調製される場合もあれば別々のエナンチオマーとして調製される場合もある。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者には周知である。
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を使用して連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在により規定される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。リンを含まない代表的なヌクレオシド間結合基としては、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられるがこれらに限定されない。天然に存在するリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、典型的には増加させるために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として調製される場合もあれば別々のエナンチオマーとして調製される場合もある。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者には周知である。
ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ／２０２１／０３０７７８に記載されているもののいずれかである。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、以下の式を含み：
式中、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基に関して独立して、
Ｘは、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｔは、ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及びＰ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、ジアゾール、置換ジアゾール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ３は、アリール、置換アリール、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ４は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ５は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される。
Ｘは、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｔは、ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及びＰ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、ジアゾール、置換ジアゾール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ３は、アリール、置換アリール、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ４は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ５は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される。
ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、以下の式を有するメシルホスホロアミデート結合基を含む：
ある特定の実施形態では、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合は、キラル中心を含んでもよい。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）メシルホスホロアミデートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す：
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合としては、アルキルホスホネート、メシルホスホロアミデート、及びホスホロチオエートが挙げられるがこれらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学的配置にあるキラル中心を含むホスホロチオエートまたは他の結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を含み、該メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。かかる修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の立体化学配置がランダムに選択される合成方法を使用して作製することができる。それにもかかわらず、各々個々のオリゴヌクレオチド分子の各々個々のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデートには定義された立体配置がある。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学配置にある特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を１つ以上含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９９％に存在する。かかる修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団は、当技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートまたはメシルホスホロアミデートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
別段の指示がない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムの場合もあれば、特定の立体化学的配置にある場合もある。
中性のヌクレオシド間結合としては、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに中性のヌクレオシド間結合としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む、非イオン性結合が挙げられる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３及び４，４０－６５参照）。さらなる中性ヌクレオシド間結合としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の構成成分を混合で含む非イオン結合が挙げられる。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、以下に示す１つ以上の反転ヌクレオシドを含み：
式中、各Ｂｘは、独立して任意の核酸塩基を表す。
ある特定の実施形態では、反転ヌクレオシドは、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一端の最後のヌクレオシド）であり、従って、上に示したヌクレオシド間結合は１つのみ存在する。ある特定のかかる実施形態では、さらなる特徴（コンジュゲート基等）を該反転ヌクレオシドに結合させてもよい。かかる末端反転ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合させることができる。
ある特定の実施形態では、かかる基は、核酸塩基を欠き、本明細書では反転糖部分と呼ばれる。ある特定の実施形態では、反転糖部分は、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一端の最後のヌクレオシドに結合されている）であり、従って、上記ヌクレオシド間結合は１つのみ存在する。ある特定のかかる実施形態では、さらなる特徴（コンジュゲート基等）を該反転糖部分に結合させてもよい。かかる末端反転糖部分は、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合させることができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、標準的な３’から５’への結合ではなく、２’から５’へ結合される場合がある。かかる結合を以下に示す。
式中、各Ｂｘは任意の核酸塩基を表す。
Ｂ．特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。かかる実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを規定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用される、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立して、核酸塩基に対する修飾を表す）。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。かかる実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを規定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用される、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立して、核酸塩基に対する修飾を表す）。
１．特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは糖モチーフで配置された１つ以上のタイプの修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。場合によっては、かかる糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは糖モチーフで配置された１つ以上のタイプの修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。場合によっては、かかる糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない。
ギャップマーオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウイング」と、中央または内部領域、すなわち「ギャップ」とによって画定されるギャップマーモチーフを有する領域を含むかまたはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’ウイング、ギャップ、及び３’ウイング）は、連続したヌクレオシド配列を形成し、ここで、両ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分のうちの少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかとは異なる。具体的には、各ウイングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、ひいてはウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ連結部）を画定する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、該ギャップは、該ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、該２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウイング」と、中央または内部領域、すなわち「ギャップ」とによって画定されるギャップマーモチーフを有する領域を含むかまたはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’ウイング、ギャップ、及び３’ウイング）は、連続したヌクレオシド配列を形成し、ここで、両ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分のうちの少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかとは異なる。具体的には、各ウイングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、ひいてはウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ連結部）を画定する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、該ギャップは、該ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、該２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～６個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも２つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも３つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも４つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、デオキシギャップマーである。ある特定の実施形態では、各ウイング／ギャップ連結部のギャップ側のヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウイング／ギャップ連結部のウイング側のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該ギャップの１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、該ギャップの各残りのヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
本明細書では、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウイング中のヌクレオシドの数］－［ギャップ中のヌクレオシドの数］－［３’－ウイング中のヌクレオシドの数］を用いて提供され得る。従って、３－１０－３ギャップマーは、３個の連結したヌクレオシドを含む各ウイング及び１０個の連結したヌクレオシドを含むギャップからなる。かかる命名の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分の修飾であり、該ギャップヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。従って、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５個の連結した２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む５’－ウイング、１０個の連結した２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ、及び５個の連結した２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む３’－ウイングからなる。６－１０－４ＭＯＥギャップマーは、６個の連結した２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む５’－ウイング、１０個の連結した２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ、及び４個の連結した２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む３’－ウイングからなる。３－１０－３ｃＥｔギャップマーは、３個の連結したｃＥｔヌクレオシドを含む５’－ウイング、１０個の連結した２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ、及び３個の連結したｃＥｔヌクレオシドを含む３’－ウイングからなる。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅから選択される糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅから選択される糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋの糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅの糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｅｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅの糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ：ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋの糖モチーフを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
２．特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。ある特定の実施形態では、該核酸塩基のうちのいずれも修飾されない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態では、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態では、各ウラシルが修飾される。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちのいくつかまたはすべてが５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該シトシン核酸塩基のすべては５－メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基のすべては非修飾核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。ある特定の実施形態では、該核酸塩基のうちのいずれも修飾されない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態では、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態では、各ウラシルが修飾される。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちのいくつかまたはすべてが５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該シトシン核酸塩基のすべては５－メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基のすべては非修飾核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のかかる実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のかかる実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。ある特定のかかる実施形態では、かかるヌクレオシドの糖部分は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ギャップ内のヌクレオシド間結合はすべて修飾されている。ある特定のかかる実施形態では、該両ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたはすべては、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端のヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも一方のウイングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、この少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のかかる実施形態では、該ホスホロチオエート結合のすべてが、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、該両ウイング内のすべてのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、該ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、かかるヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上のメシルホスホロアミデート結合基を含むヌクレオシド間結合モチーフを含む。ある特定の実施形態では、本明細書におけるヌクレオシド間結合モチーフの１つ以上のホスホロチオエートヌクレオシド間結合または１つ以上のホスホジエステルヌクレオシド間結合は、メシルホスホロアミデート結合基で置換される。
Ｃ．特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５個の核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験された。当該オリゴヌクレオチドの末端近くに８個または１１個のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、１個または３個のミスマッチを有するものを含む１３核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的切断が達成された。
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５個の核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験された。当該オリゴヌクレオチドの末端近くに８個または１１個のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、１個または３個のミスマッチを有するものを含む１３核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的切断が達成された。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙは、その範囲のヌクレオシドの最大数を表す。ある特定のかかる実施形態では、Ｘ及びＹは、各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択されるが、Ｘ≦Ｙであることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２９個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～３０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の連結したヌクレオシドからなる。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、かかるパラメータは、各々互いに独立している。従って、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じでも異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じでも異なってもよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列とは独立している。
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、かかるパラメータは、各々互いに独立している。従って、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じでも異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じでも異なってもよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列とは独立している。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の修飾オリゴヌクレオチドがすべて同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団の場合もキラル濃縮集団の場合もある。すべての修飾オリゴヌクレオチドのキラル中心のすべては、ステレオランダム集団ではステレオランダムである。キラル濃縮集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、該集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいてはステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分について濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮されている。
集団の修飾オリゴヌクレオチドがすべて同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団の場合もキラル濃縮集団の場合もある。すべての修飾オリゴヌクレオチドのキラル中心のすべては、ステレオランダム集団ではステレオランダムである。キラル濃縮集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、該集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいてはステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分について濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮されている。
Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに表される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のかかる実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第二のオリゴヌクレオチドまたは核酸、例えば、標的核酸に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに表される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のかかる実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第二のオリゴヌクレオチドまたは核酸、例えば、標的核酸に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意に１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物を本明細書に提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分及び該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一端もしくは両末端及び／または任意の内部位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意に１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物を本明細書に提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分及び該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一端もしくは両末端及び／または任意の内部位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合される。
末端基の例としては、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されない。
Ａ．特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドの薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の特性を修飾する。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドの薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の特性を修飾する。
ある特定の実施形態では、１つ以上の炭水化物部分の修飾オリゴヌクレオチドへのコンジュゲーションにより、当該修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性が最適化され得る。ある特定の実施形態では、該炭水化物部分は、該修飾オリゴヌクレオチドの修飾サブユニットに結合される。例えば、修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上のリボヌクレオチドサブユニットのリボース糖は、別の部分、例えば、炭水化物リガンドが結合した非炭水化物（好ましくは環状）担体で置き換えられ得る。サブユニットのリボース糖がそのように置き換えられたリボヌクレオチドサブユニットは、本明細書では、修飾糖部分であるリボース置換修飾サブユニット（ＲＲＭＳ）と呼ばれる。環状担体は、炭素環系でよく、すなわち、１つ以上の環原子は、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であり得る。該環状担体は、単環式環系の場合もあれば、２つ以上の環、例えば、縮合環を含む場合もある。該環状担体は、完全に飽和した環系の場合もあれば、１つ以上の二重結合を含む場合もある。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えば、該オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基を付与する。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分についてはこれまでに記載されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えばヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えばド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４），リン脂質、例えばジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えばＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、またはＣ５アルキルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含み得る。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の構造を有する脂質である。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分としては、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられるがこれらに限定されない。
コンジュゲート部分としては、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性原薬、例えば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ薬、糖尿病治療薬、抗菌薬または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合される）。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位等の繰り返し単位のオリゴマーを含む。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合される）。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位等の繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ピロリジンを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノ基から選択される１つ以上の基を含む。ある特定のかかる実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される１つ以上の基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される１つ以上の基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される１つ以上の基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態では、上記のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性の連結部分、例えば、本明細書に提供するオリゴヌクレオチド等の化合物にコンジュゲート部分を結合させるために有用であることが当分野で既知のものである。一般に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。該官能基のうちの一方は、化合物上の特定の部位と反応するように選択され、他方は、コンジュゲート部分と反応するように選択される。二官能性連結部分に使用される官能基の例としては、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーとしては、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、厳密に３個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、非修飾である。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される、任意に保護される複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが通常は望ましい。従って、リンカーヌクレオシドは通常、切断可能な結合を介して互いにかつオリゴマー化合物の残部に結合される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとは見なされない。従って、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の連結したヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、かつ該オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む実施形態では、これらのリンカーヌクレオシドは、該オリゴヌクレオチドの長さにカウントされず、該参照核酸に対する該オリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定するうえで用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。かかるオリゴマー化合物中の連続する連結したヌクレオシドの総数は３０よりも多い。代替的に、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、コンジュゲート基を含まない修飾オリゴヌクレオチドを含んでもよい。かかるオリゴマー化合物中の連続する連結したヌクレオシドの総数は、３０以下である。別段の指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、わずか１個のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある特定の状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型により取り込まれやすいが、オリゴマー化合物が取り込まれた後、コンジュゲート基が切断されて、非コンジュゲートまたは親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。従って、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または４つよりも多くの切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソーム等の細胞の内部または細胞内区画で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内在性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、該切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むかまたはそれからなる。ある特定のかかる実施形態では、該１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに及び／または切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合した２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、該切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的化部分
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式を有し、
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式を有し、
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合ｍは０であり、ｎが２以上の場合ｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した２つのテザーリガンドを含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上の少なくとも１つの受容体型に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳類の肝臓細胞の表面上の少なくとも１つの受容体型に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、肝臓のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、炭水化物である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式を有し、
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合ｍは０であり、ｎが２以上の場合ｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した２つのテザーリガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した３つのテザーリガンドを含む。
Ｂ．特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のかかる実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化５’－リン酸を含む。安定化５’－リン酸としては、５’－ビニルホスホネートが挙げられるがこれに限定されない５’－ホスホネートが挙げられる。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基糖部分及び／または反転ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’－連結ヌクレオシドまたは糖部分を含む。ある特定のかかる実施形態では、該２’－連結基は、脱塩基糖部分である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のかかる実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化５’－リン酸を含む。安定化５’－リン酸としては、５’－ビニルホスホネートが挙げられるがこれに限定されない５’－ホスホネートが挙げられる。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基糖部分及び／または反転ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’－連結ヌクレオシドまたは糖部分を含む。ある特定のかかる実施形態では、該２’－連結基は、脱塩基糖部分である。
ＩＩＩ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることが可能である。かかるオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減するかまたは阻害する場合にアンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。かかるアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることが可能である。かかるオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減するかまたは阻害する場合にアンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。かかるアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、該標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。かかるＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するうえで充分に「ＤＮＡ様」のアンチセンス化合物を本明細書に記載する。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ内で１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。
ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれるアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡもしくはｄｓＲＮＡｉ）の場合も一本鎖（ｓｓＲＮＡ）の場合もある。
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、該アンチセンス化合物の該標的核酸へのハイブリダイゼーションは、該標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、該標的核酸とタンパク質または他の核酸との結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、該標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸の量もしくはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化を観察または検出することを伴う。
ＩＶ．特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のかかる実施形態では、該標的核酸は、成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡ（イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む）から選択される。ある特定の実施形態では、該標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン／エクソン接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン内に少なくとも５０％位置する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のかかる実施形態では、該標的核酸は、成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡ（イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む）から選択される。ある特定の実施形態では、該標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン／エクソン接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン内に少なくとも５０％位置する。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ及び二重鎖相補性
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に１００％または完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態では、該完全な相補性の領域は、６～２０、１０～１８、または１８～２０核酸塩基長である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に１００％または完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態では、該完全な相補性の領域は、６～２０、１０～１８、または１８～２０核酸塩基長である。
活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を低減できることを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連の核酸塩基１４個からなるタンデムオリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ、２つまたは３つの該タンデムオリゴヌクレオチド配列を含む２８個及び４２個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドを、ウサギ網状赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力について試験した。これら３つの１４個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドの各々は単独で翻訳を阻害することができたが、２８個または４２個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドよりもレベルは低かった。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、かかるミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性はより大きく低減される。従って、ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ウイング領域の５’末端から１、２、３、または４位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ウイング領域の３’末端から４、３、２、または１位にある。
Ｂ．ＩＦＮＡＲ１
ある特定の実施形態では、オリゴマー剤またはオリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、ＩＦＮＡＲ１核酸である。ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２１．９、ヌクレオシド３３３２１００１から３３３６３０００まで切断されている）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００６２９．２）に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号１または配列番号２に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量が減少し、ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１タンパク質の量が減少する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなる。
ある特定の実施形態では、オリゴマー剤またはオリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、ＩＦＮＡＲ１核酸である。ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２１．９、ヌクレオシド３３３２１００１から３３３６３０００まで切断されている）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００６２９．２）に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号１または配列番号２に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量が減少し、ある特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１タンパク質の量が減少する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなる。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現される。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する組織は、脳及び脊髄である。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、薬理学的に関連する細胞において発現される。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、ニューロンまたはグリア細胞である。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、星状膠細胞またはミクログリア細胞である。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、または周皮細胞である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現される。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する組織は、脳及び脊髄である。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、薬理学的に関連する細胞において発現される。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、ニューロンまたはグリア細胞である。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、星状膠細胞またはミクログリア細胞である。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する細胞は、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、または周皮細胞である。
Ｖ．特定の方法及び使用
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＩＦＮＡＲ１の発現を阻害する方法に関し、これは、対象における神経炎症に関連する疾患、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩ型インターフェロンの過剰発現に関連する疾患の治療に有用である可能性があり、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドをそのいずれもが含むオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することによる。
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＩＦＮＡＲ１の発現を阻害する方法に関し、これは、対象における神経炎症に関連する疾患、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩ型インターフェロンの過剰発現に関連する疾患の治療に有用である可能性があり、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドをそのいずれもが含むオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することによる。
本明細書に提供するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、オリゴマー二重鎖、及び方法で治療することができる疾患の例としては、神経炎症に関連する神経疾患または状態、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩ型インターフェロンの過剰発現に関連する疾患が挙げられ、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される。ある特定の実施形態では、ある方法は、対象に対して、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該対象は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態を有する。ある特定の実施形態では、対象におけるエカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態を治療する方法は、該対象に対して、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有する治療有効量のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することを含み、それにより、該対象を治療する。ある特定の実施形態では、該治療有効量のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、または修飾オリゴヌクレオチドを投与することにより、神経炎症に関連する疾患または状態の症状または特徴が改善される。ある特定の実施形態では、該症状または特徴は、てんかん、摂取困難、ジストニア、痙性、運動発達遅延、言語発達遅延、社会能力発達遅延、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、及び小脳髄症から選択される。ある特定の実施形態では、該治療有効量のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、または修飾オリゴヌクレオチドを投与することにより、当該対象の脳脊髄液におけるＩ型ＩＦＮのシグナル伝達またはリンパ球増加が減少する。
ある特定の実施形態では、神経炎症に関連する疾患、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩ型インターフェロンの過剰発現に関連する疾患を有する対象における、ＩＦＮＡＲ１核酸、例えば、ＲＮＡの発現を阻害する方法は、該対象に対して、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することを含み、それにより、該対象においてＩＦＮＡＲ１核酸の発現が阻害される。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤、該オリゴマー化合物、該修飾オリゴヌクレオチド、または該オリゴマー二重鎖を投与することにより、脳内または脊髄内のＩＦＮＡＲ１の発現が阻害される。ある特定の実施形態では、該対象は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態を有する。ある特定の実施形態では、細胞におけるＩＦＮＡＲ１核酸の発現を阻害する方法は、該細胞を、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖と接触させることを含み、それにより、該細胞においてＩＦＮＡＲ１核酸の発現が阻害される。ある特定の実施形態では、該細胞は、グリア細胞、例えば、星状膠細胞またはミクログリア細胞である。ある特定の実施形態では、該細胞は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態を有する対象中に存在する。
ある特定の実施形態では、神経炎症に関連する疾患、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩＦＮａの過剰発現に関連する疾患の治療に使用するための、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を示す。ある特定の実施形態では、該疾患は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態である。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する疾患または状態の症状または特徴の改善に使用するためのものである。ある特定の実施形態では、該症状または特徴は、てんかん、摂取困難、ジストニア、痙性、運動発達遅延、言語発達遅延、社会能力発達遅延、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、及び小脳髄症から選択される。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、対象の脳脊髄液におけるＩ型ＩＦＮのシグナル伝達またはリンパ球増加の低減に使用するためのものである。
ある特定の実施形態では、神経炎症に関連する疾患、例えば、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達の上昇、またはＩＦＮａの過剰発現に関連する疾患の治療のための薬剤の製造または調製のための、ＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドをそのいずれもが含むオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を示す。ある特定の実施形態では、該疾患は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調から選択される神経炎症に関連する神経疾患または状態である。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、及び毛細血管拡張性運動失調に関連する症状または特徴の改善のための薬剤の製造または調製のためのものである。ある特定の実施形態では、該症状または特徴は、てんかん、摂取困難、ジストニア、痙性、運動発達遅延、言語発達遅延、社会能力発達遅延、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、及び小脳髄症から選択される。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、対象の脳脊髄液におけるＩ型ＩＦＮのシグナル伝達またはリンパ球増加の低減に使用するための薬剤の製造または調製のためのものである。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかにおいて、該オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、本明細書に記載のいずれであってもよい。
ＶＩ．特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該１つ以上のオリゴマー化合物は、各々修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該人工脳脊髄液は、医薬品グレードの人工脳脊髄液である。
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該１つ以上のオリゴマー化合物は、各々修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該人工脳脊髄液は、医薬品グレードの人工脳脊髄液である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる。ある特定の実施形態では、該ＰＢＳは、医薬品グレードである。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。ある特定の実施形態では、該人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために医薬的に許容される活性及び／または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量が挙げられるがこれらに限定されないくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、該オリゴマー化合物の任意の医薬的に許容される塩、該オリゴマー化合物のエステル、またはかかるエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含めた動物への投与時に、生物学的に活性な代謝産物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することが可能である。従って、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの医薬的に許容される塩、及び他の生物学的等価物にも関する。適切な医薬的に許容される塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合している１つ以上のコンジュゲート基を含み、該コンジュゲート基は、体内で内在性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において使用されている。ある特定のかかる方法において、オリゴマー化合物等の核酸は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物でできた予め形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の非存在下で形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含めたある特定の医薬組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本発明の１つ以上の薬剤を送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のかかる共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、かかる共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。かかる共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。かかる共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性を著しく変えることがなければ、大幅に変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤をＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させてもよく、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンでポリエチレングリコールを置き換えてもよく、他の糖または多糖類でデキストロースを置換してもよい。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）等）による投与用に調製される。ある特定のかかる実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水の緩衝液で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を補助するか、または防腐剤として役立つ成分）。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤等を使用して調製される。注射用のある特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器に含まれる。注射用のある特定の医薬組成物は、油性または水性媒体の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤化剤を含み得る。注射用の医薬組成物における使用に適したある特定の溶媒としては、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームが挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の条件下では、本明細書で開示するある特定の化合物は、酸として機能する。かかる化合物は、プロトン化された（遊離酸）形態で、またはイオン化されてカチオンと会合する（塩）形態で描写または記載され得るが、かかる化合物の水溶液は、かかる形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのリン酸結合は、遊離酸、アニオン及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示する化合物は、すべてのかかる形態を含むことが意図される。さらに、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのかかる結合を有し、その各々は均衡状態にある。従って、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置ですべて均衡状態である形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、すべてのかかる形態を含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態を示す。それにもかかわらず、別段の指示がない限り、かかる図面は、同様に対応する形態を含むことを意図する。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化され得る／脱プロトン化され得る／カチオンと会合し得るすべてのかかる形態を明示的に含む。ある特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが特定される。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムとともに水溶液に含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムとともに水溶液に含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳに含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水に含まれる。ある特定のかかる実施形態では、該溶液のｐＨは、所望のｐＨに達するまでＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。
本明細書では、ある特定の用量が記載される。用量は、用量単位の形態であり得る。明確にするため、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物のミリグラム単位での用量（または用量単位）は、当該修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中では、該遊離酸は、アニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的のため、該修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、無溶媒、無酢酸ナトリウム、無水、遊離酸として存在すると仮定される。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物が、ナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）に含まれる場合、該修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合している可能性がある。しかしながら、このプロトンの質量は用量の重量に考慮され、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量に考慮されない。従って、例えば、１０ｍｇの化合物番号１４９２０６９の用量または用量単位は、重量が１０ｍｇの完全にプロトン化された分子の数と等しい。これは、１０．７６ｍｇの無溶媒、無酢酸ナトリウム、無水のナトリウム化された（ｓｏｄｉａｔｅｄ）化合物番号１４９２０６９に相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、該コンジュゲート基の質量は、かかるオリゴマー化合物の用量を計算する際に含まれ得る。該コンジュゲート基が酸も有する場合、該コンジュゲート基も同様に、用量を計算する目的で完全にプロトン化されていると仮定される。
ＶＩＩ．特定のホットスポット領域
１．配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
１．配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号３１、３３、３７、６９、３７６、４１１、５２８、６１６、７０９、７６６、８３８、及び９４５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１５６、１２７３１５７、１２７３１６０、１２７３１９０、１３２１４３５、１３２２４６９、１３２２６１８、１３２２６７８、１３２２７９４、１３２２８０１、１３２３２３９、及び１３２３３４３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも３８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６１％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
２．配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１３、１５、１８、１１６、１８７、１６０４、１６５７、１７７９、１８０９、１８６８、１９５５、２０７９、２１５６、２２３１、２３０４、２３３４、２４３４、２５３１、２６６９、２６７０、及び２６６９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１２７、１２７３１２９、１２７３１３２、１３２１１０２、１３２１３７４、１３２１４５８、１３２１６５１、１３２１６７１、１３２１７１７、１３２１７７９、１３２１９４３、１３２２４６０、１３２２６１１、１３２２８８７、１３２２９６２、１３２３０１０、１３２３０５６、１３２３０９０、１４８９５２４、１４８９５２５、１４８９５２７、１４８９５３１、１４８９５３２、１４８９５３３、１４８９５３４、１４８９５３５、１４８９５３６、１５２１４４５、１５２１４４６、１５２１４４７、１５２１４４８、１５２１４４９、１５２１５９３、１５２１５９４、１５２１５９５、１５２１５９６、１５２１５９７、１５２１５９８、１５２１５９９、１５２１６００、１５２１６０１、１５２１６０２、１５２１６０３、１５２１６０４、１５２１６０８、１５２１６０９、１５２１６１０、１５２１６１１、１５２１６１２、１５２１６１３、１５２１６１４、１５２１６１５、１５２１６１６、１５２１６１７、及び１５２１６１８の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも２８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１９９９７～２００６１内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６５％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
３．配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号７０９、７１４、８１１、８１８、９３３、９４３、１００４、１０１７、１０９１、１１２０、１２４０、１２６６、１４１６、１４２４、２５５６、２５５７、２６６４、２６６５、２６６６、２６６７、２６６８、及び２６８２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２０９８２、１３２１０４９、１３２１２３０、１３２１３３０、１３２１８１７、１３２２７０７、１３２２７９３、１３２３０５９、１３２３１６９、１３２３３１４、１４１０６８３、１４１３５２３、１４１３５２９、１４８９４５５、１４８９４５６、１４８９４５７、１４８９４５８、１４８９４５９、１４８９４７７、１４８９４７８、１４８９４７９、１４８９４８０、１４８９４８１、１４８９４８２、１４８９４８３、１４８９４８４、１４８９４８５、１４８９４８６、及び１４８９４８７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも２８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２００７６～２０１３３内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６０％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
４．配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１９５２、１９８０、２０４０、２０６９、２１６４、２１９５、２２７２、２２９９、２３８８、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６８３、及び２６８４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１４０８、１３２１５４１、１３２１７５１、１３２１８７８、１３２３１７３、１３２３２２４、１４１３５１９、１４８９４６８、１４８９４６９、１４８９４７１、１４８９４７２、１４８９４７３、１４８９４７４、１４８９４７５、１４８９４７６、１４８９４８８、１４８９４８９、１４８９４９１、１４８９４９３、１４８９４９４、１４８９４９７、１４８９４９８、１４８９５００、１４８９５０３、１４８９５０５、１４８９５０８、１５２１４６７、１５２１４６８、１５２１４６９、１５２１４７０、１５２１４７１、１５２１４７２、１５２１４７３、及び１５２１４７４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６０％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２０５２８～２０６１６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７１％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
５．配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号４４０、５２５、６０７、６７７、７８３、及び８５０の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２２２７０、１３２２４２４、１３２２４２８、１３２２７２５、１３２２９０５、及び１３２３３４７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６５％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２２９４～２２３２９内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８４％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
６．配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１２１０、１３１７、１３６６、１４４９、及び２６７９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２２１６９、１３２２３１９、１３２２４９７、１３２３０８４、１４９２０６９、１４９２１２８、１４９２１２９、１４９２１３０、１４９２１３１、１４９２１３２、１５２１４７８、１５２１４７９、１５２１４８０、１５２１４８１、１５２１４８２、１５２１４８３、１５２１４８４、１５２１４８５、１５２１４８６、１５２１４８７、１５２１４８８、及び１５２１４８９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４２％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２４５３～２２４７６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均５６％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
７．配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号２２、１９８５、２０５９、２１５７、２１９９、及び２５７４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１３６、１３２２１６５、１３２２１８３、１３２２１９７、１３２３１１０、１４１３５８０、及び１４１３７４１の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６６％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２２５９５～２２６２６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８５％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
８．配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号６７、７１、１８３６、１８８７、１９８０、２０２９、２１１５、２２４２、２２５３、及び２３９４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１８１、１２７３１８５、１３２１１７７、１３２１３２１、１３２１６８７、１３２１７３７、１３２２０９３、１３２２４６８、１３２２９７６、１３２３１８７、及び１４１３６８２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも３３％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５５３０～２５５６５内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７２％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
９．配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号２０１、２８７、３４１、４１５、５４７、５８７、６７６、７５４、２６５９、２６６０、２６６１、２６６２、２６６３、及び２６８７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１３３２、１３２１４７５、１３２２０４５、１３２２０５７、１３２２２０２、１３２２３６４、１３２２６７０、１３２３１７２、１４１３７４２、１４８９４６１、１４８９４６２、１４８９４６３、１４８９４６４、１４８９４６７、１４８９５１３、１４８９５１４、１４８９５１５、１４８９５１６、１４８９５１７、１４８９５１８、１４８９５１９、１４８９５２０、１４９２０８７、１４９２０８８、１４９２０８９、１４９２０９０、１４９２０９１、１４９２０９２、１４９２１３６、１４９２１３７、１４９２１３８、１４９２１３９、１４９２１４０、１４９２１４１、１４９２１４２、１４９２１４３、１５２１５０２、１５２１５０３、１５２１５０４、１５２１５０５、１５２１５０６、１５２１５０７、１５２１５０８、１５２１５０９、１５２１５１０、１５２１５１１、及び１５２１５１２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも５６％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５６０６～２５６５２内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７２％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１０．配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１３９、２２９、２７５、３６９、４６８、５４０、５８１、６９１、７７３、７９０、９００、１０１３、１０２４、及び２５６６の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１０６２、１３２１１９２、１３２１５７１、１３２２１１６、１３２２１７０、１３２２３３４、１３２２３９５、１３２２９９７、１３２３０２１、１３２３０４３、１３２３０９８、１３２３２１９、１３２３３１５、及び１４１３５６０の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４０％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７１０～２５７６７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均５８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１１．配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号８０、４５０、５３２、５５９、６４３、７７２、８４２、８９５、１００８、１０６５、１１１１、１２００、１２４７、１３７７、及び２６３７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１９４、１３２０９２３、１３２１１４５、１３２１１９１、１３２１３４９、１３２２００５、１３２２０８０、１３２２２７１、１３２２４６６、１３２２７１８、１３２２７５８、１３２２７９５、１３２３０３７、１３２３１６５、１４１３６９２、及び１４１３７３８の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも３７％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２５７６８～２５８２７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均５５％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１２．配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号２１、３０、３３、４４９、５２２、６１７、及び６６０の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１３５、１２７３１４４、１２７３１４７、１３２１７１３、１３２２３２１、１３２２７２４、及び１３２２９３３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６５％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２８４２１～２８４６８内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８６％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１３．配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号７８、６９３、７５９、７９９、及び８７５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的である。
化合物番号１２７３１９２、１３２１２４９、１３２１４４０、１３２２８００、及び１３２３０７３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６９％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９２４～２９９４９内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８１％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１４．配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１５００、１６２５、１６７７、１７３３、１７９０、１８９６、１９８１、２０３６、２１０６、２２１７、２６２０、２６２５、２６３６、２６５４、２６５５、２６５６、２６５７、２６５８、及び２６８５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１０７４、１３２１３２８、１３２１４６２、１３２１５９９、１３２１７００、１３２１９６７、１３２２０９４、１３２２２５２、１３２２６９７、１３２３１２７、１４１３６８５、１４１３７１１、１４１３７３６、１４９２０５１、１４９２０５２、１４９２０５３、１４９２０５４、１４９２０５５、１４９２０５６、１４９２０７４、１４９２０７５、１４９２０７６、１４９２０７７、１４９２０７８、１４９２０８０、１４９２０８１、及び１４９２０８２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも２４％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２９９６８～３００２１内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１５．配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１２５、２１０、２８９、３３５、２５０９、及び２６１４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１１８７、１３２１７８９、１３２１８７７、１３２２１１１、１３２２２４６、１４１３５９８、及び１４１３６６６の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４８％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１０７２～３１０９６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７７％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１６．配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１３４５、１４５２、１４７７、１６２６、１６８５、１７７５、１８３８、１８６６、２０１４、及び２０８３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２０８９３、１３２０９５２、１３２１６８２、１３２２５２５、１３２２５９０、１３２２５９６、１３２２９１４、１３２３１６７、１３２３２１７、及び１３２３２６２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４１％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３１７９２～３１８３７内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６４％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１７．配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号９９、２１５１、２２１０、２３２０、２３５３、２４０８、及び２４８３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１０６８、１３２１１４９、１３２１１７２、１３２１８４６、１３２２５４３、１３２２８３２、及び１３２３２７３の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４７％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３２３５３～３２３８６内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６４％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
１８．配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。ある特定の実施形態では、これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
配列番号１８１４、１９３３、１９６２、２０５６、２１３０、及び２２３７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的である。
化合物番号１３２１７２９、１３２１８８２、１３２２１２８、１３２２３４５、１３２３０１７、１３２３０９７、及び１４１３５３５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも７２％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基３５０１６～３５０４２内の等長部分に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８３％のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を達成する。
非限定的な開示及び参照による援用
本明細書に列記される文献及び特許公開は各々、参照により全体として組み込まれる。
本明細書に列記される文献及び特許公開は各々、参照により全体として組み込まれる。
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を説明するためにのみ役立ち、それを限定することを意図しない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号、ＥＮＳＥＭＢＬ識別番号等の各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表は、必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかと特定しているが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者には、修飾オリゴヌクレオチドを記載するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としての指定が、ある特定の例では任意であることが容易に理解されよう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載することができる。従って、配列表中のものが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に提供する核酸配列は、修飾核酸塩基を有するかかる核酸が挙げられるがこれらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含することを意図している。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかされていないかにかかわらず、これらに限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むかかる化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するものならびにいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基、例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」を有するもの、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）等の他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含めたかかる核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。
本明細書に記載のある特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、ひいては絶対立体化学に関して、（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、糖アノマー等の場合にはαもしくはβとして、またはアミノ酸等の場合では（Ｄ）もしくは（Ｌ）等として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体配置を生じる。ある特定の立体異性体配置を有するものとして描写または記載される本明細書に提供する化合物は、示される化合物のみを含む。定義されていない立体化学で描写または記載される本明細書に提供する化合物は、別途指定されない限り、それらのステレオランダム及び光学的に純粋な形態を含めたすべてのかかる可能な異性体を含む。同様に、本明細書における化合物の互変異性体もまた、別段の指示がない限り含まれる。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩形態を含むことを意図している。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の原子が示される元素の非放射性同位体または放射性同位体と置き換えられている変形形態を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々について、考えられるすべての重水素置換を包含する。本明細書における化合物により包含される同位体の置換としては、１Ｈに代わる２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃに代わる１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎに代わる１５Ｎ、１６Ｏに代わる１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓに代わる３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体の置換は、治療ツールまたは研究ツールとしての使用に有益である新たな特性をオリゴマー化合物に与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体の置換は、該化合物を研究目的または診断目的、例えば、画像化に適したものにし得る。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、同じモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にある場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別段の指示がない限り、適切であると見なされる。
実施例１：３－１０－３ｃＥｔ完全ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響を調べた。
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響を調べた。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、完全ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。これらのギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２１．９、３３３２１００１から３３３６３０００まで切断されている）、配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００６２９．２）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養Ａ４３１細胞を、濃度２０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり１０，０００細胞の密度で処理した。約４８時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルは、ヒトＩＦＮＡＲ１プライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（順方向配列ＣＴＴＴＣＡＡＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＴＣＣＡ、本明細書では配列番号６として指定、逆方向配列ＣＧＴＴＴＴＧＡＧＧＡＡＡＧＡＣＡＣＡＣＴＧ、本明細書では配列番号７として指定、プローブ配列ＡＧＴＴＴＴＧＡＣＡＴＴＴＴＣＡＣＡＧＴＣＡＧＧＴＡＴＴＴＧＴＴＴＣＣ、本明細書では配列番号８として指定）によって測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。各表は、個々のアッセイプレートの結果を表す。「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。
実施例２：５－１０－５ＭＯＥ混合骨格修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合の５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓであり、ここで、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養Ａ４３１細胞を、濃度４０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり１０，０００細胞の密度で処理した。約４８時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）によって測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。各表は、個々のアッセイプレートの結果を表す。「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。以下の表におけるＮ．Ｄ．とは、その値が不定義であったものを指す。
実施例３：修飾オリゴヌクレオチドがインビトロ、複数回投与でヒトＩＦＮＡＲ１に与える影響
上記の実施例から選択された修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。１ウェルあたり１０，０００細胞の密度の培養Ａ４３１細胞を、遊離状態での取り込みにより、以下の表に指定する様々な濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約４８時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＩＦＮＡＲ１プライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用して、ＲＮＡレベルを上記の通りに測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞に対するＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
上記の実施例から選択された修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。１ウェルあたり１０，０００細胞の密度の培養Ａ４３１細胞を、遊離状態での取り込みにより、以下の表に指定する様々な濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約４８時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＩＦＮＡＲ１プライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用して、ＲＮＡレベルを上記の通りに測定した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞に対するＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
各修飾オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットに線形回帰を使用して計算し、これも以下の表に示す。以下の表におけるＮ．Ｄ．とは、その値が不定義であったものを指す。
実施例４：ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に記載の通りに設計した。「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
ヒトＩＦＮＡＲ１核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に記載の通りに設計した。「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのヌクレオシド間結合は、以下の表に記載されており、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、６－１０－４ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのギャップマーは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、６－１０－４ＭＯＥギャップマーである。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、これらのギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらのヌクレオシド間結合は、以下の表に記載されており、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
実施例５：トランスジェニックマウスにおけるヒトＩＦＮＡＲ１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した。ヒトＩＦＮＡＲ１転写産物を発現するトランスジェニックマウスを生成した。
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した。ヒトＩＦＮＡＲ１転写産物を発現するトランスジェニックマウスを生成した。
フォスミドＡＢＣＳ－４１０９１＿４００Ｎ２からヒトＩＦＮＡＲ１遺伝子のエクソン１～６及び約４．９ｋＢの上流配列を、ヒトＩＦＮＡＲ１遺伝子のエクソン７～１１及び５６ｋＢの下流配列を含むＢＡＣ、ＣＴＤ－２２８９Ｎ２１にサブクローニングし、完全なＩＦＮＡＲ１導入遺伝子を生成した。この操作されたＢＡＣを、Ｎｏｔ１で消化し、ＢＡＣ骨格を除去した。この完全なヒトＩＦＮＡＲ１遺伝子を含む精製されたＢＡＣ断片を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの受精卵に前核注入により導入し、３つの樹立系統を生成した。本明細書に記載の実験では系統１７５０５を使用した。
処理
トランスジェニックマウスを、各２匹のマウスの群に分けた。各マウスに、２００または３００μｇの修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。２～４匹のマウスの１つの群には、陰性対照としてＰＢＳを投与した。
トランスジェニックマウスを、各２匹のマウスの群に分けた。各マウスに、２００または３００μｇの修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。２～４匹のマウスの１つの群には、陰性対照としてＰＢＳを投与した。
ＲＮＡ分析
処理後２週間でマウスを屠殺し、ＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを大脳皮質組織及び脊髄から抽出し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量をヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用して測定した。結果は、１８ＳリボソームＲＮＡに対して正規化した、ＰＢＳ対照に対するヒトＩＦＮＡＲ１のパーセントとして表す。１８ＳリボソームＲＮＡは、マウス１８Ｓプライム・プローブセットＰＰＳ５４３６０（順方向配列ＧＧＡＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＴＧＡＴＴＡＡＧＡ、本明細書では配列番号９として指定、逆方向配列ＡＣＣＴＣＣＧＡＣＴＴＴＣＧＴＴＣＴＴＧ、本明細書では配列番号１０として指定、プローブ配列ＡＡＧＡＣＧＧＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴ、本明細書では配列番号１１として指定）を使用して増幅した。記号「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。
処理後２週間でマウスを屠殺し、ＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを大脳皮質組織及び脊髄から抽出し、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの量をヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用して測定した。結果は、１８ＳリボソームＲＮＡに対して正規化した、ＰＢＳ対照に対するヒトＩＦＮＡＲ１のパーセントとして表す。１８ＳリボソームＲＮＡは、マウス１８Ｓプライム・プローブセットＰＰＳ５４３６０（順方向配列ＧＧＡＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＴＧＡＴＴＡＡＧＡ、本明細書では配列番号９として指定、逆方向配列ＡＣＣＴＣＣＧＡＣＴＴＴＣＧＴＴＣＴＴＧ、本明細書では配列番号１０として指定、プローブ配列ＡＡＧＡＣＧＧＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴ、本明細書では配列番号１１として指定）を使用して増幅した。記号「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。
実施例６：トランスジェニックマウスにおけるヒトＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウス（本明細書の上記）において試験した。
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウス（本明細書の上記）において試験した。
処理
ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスの群に分けた。各マウスに、以下の表に示す用量の修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。４匹のマウスの１つの群には、陰性対照としてＰＢＳを投与した。
ヒトＩＦＮＡＲ１トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスの群に分けた。各マウスに、以下の表に示す用量の修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。４匹のマウスの１つの群には、陰性対照としてＰＢＳを投与した。
ＲＮＡ分析
処理後２週間でマウスを屠殺し、プライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用するＩＦＮＡＲ１のＲＮＡ発現の定量的リアルタイムＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを脊髄、大脳皮質、及び小脳から抽出した。結果は、１８Ｓ ＰＣＲに調整した（本明細書の上記）、ＰＢＳ対照に対するヒトＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡのパーセントとして示す。
処理後２週間でマウスを屠殺し、プライマー・プローブセットＲＴＳ４４３５２（本明細書の上記）を使用するＩＦＮＡＲ１のＲＮＡ発現の定量的リアルタイムＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを脊髄、大脳皮質、及び小脳から抽出した。結果は、１８Ｓ ＰＣＲに調整した（本明細書の上記）、ＰＢＳ対照に対するヒトＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡのパーセントとして示す。
各修飾オリゴヌクレオチドの半数効果用量（ＥＤ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。ＥＤ５０値は、用量及び個々の動物のＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡレベルから、カスタム式：アゴニストｖｓ反応－可変傾斜（４パラメータ）Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（１０＾ｌｏｇＥＤ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）、制限：ｂｏｔｔｏｍ＞０、ｔｏｐ＝１００を使用して計算した。
以下の表に示す通り、修飾オリゴヌクレオチドでの処理により、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡの用量反応性の低減がＰＢＳ対照と比較して得られた。
Claims (136)
- ８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
- 前記ＩＦＮＡＲ１核酸が、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基５０８５～５１３３、１９９９７～２００６１、２００７６～２０１３３、２０５２８～２０６１６、２２２９４～２２３２９、２２４５３～２２４７６、２２５９５～２２６２６、２５５３０～２５５６５、２５６０６～２５６５２、２５７１０～２５７６７、２５７６８～２５８２７、２８４２１～２８４６８、２９９２４～２９９４９、２９９６８～３００２１、３１０７２～３１０９６、３１７９２～３１８３７、３２３５３～３２３８６、または３５０１６～３５０４２内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１または請求項２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基２０００３～２００２２、２０１０４～２０１２３、２０５９１～２０６１０、２２４５５～２２４７４、２２４５６～２２４７５、または２９９８１～３００００内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- ８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２～２６８７のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２～８９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または１６個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項６～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９０～２６８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項６～８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項６～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１３１７、２０４０、２６２５、２６６８、２６７０、または２６７９のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＩＦＮＡＲ１核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＩＦＮＡＲ１核酸が、配列番号１または配列番号２の核酸塩基配列を有する、請求項６～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８，１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２２、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項１８に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項２２または請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項２２～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～２６または２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）を含み、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１～３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項３１に記載のオリゴマー化合物。
- 各シトシンが、５－メチルシトシンである、請求項３２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、デオキシ領域を含む、請求項１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域が、６、７、８、９、１０、または６～１０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項３４または請求項３５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域に直接隣接した各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３４～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域が、５’側に１～６個の連結した５’外部領域ヌクレオシドからなる５’外部領域、及び３’側に１～６個の連結した３’外部領域ヌクレオシドからなる３’外部領域が配置され、
前記５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ
前記３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、請求項３４～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記３’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
- 前記５’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３８または請求項３９に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
５個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
４個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシドである、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドである、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項４０に記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が、以下の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、ここで、各Ｎｋは、二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘは、２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ｎは、１～４である、請求項３８～３９または４１～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ、及びｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す、請求項１～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｅｓＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏ ｍＣｄｓＴｄｓＧｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｅｏ ｍＣｅｓＧｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６６８）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｅｓＴｅｏＧｅｏＴｅｏＴｅｏＴｅｏＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２０４０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
Ｔｅｓ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｏ ｍＣｅｓＡｅｓ ｍＣｅ（配列番号２６７９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏＴｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓＴｅ（配列番号２６２５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＴｅｓＴｅｏ ｍＣｅｏＧｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＴｄｓＡｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｅｏＴｅｓ ｍＣｅｓＡｅ（配列番号１３１７）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- コンジュゲート基を含む、請求項１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項５４に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項５４または請求項５５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項５５または５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項５５～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、請求項５５～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項５４～５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項５４～５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項１～６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
- 一本鎖オリゴマー化合物である、請求項１～６２のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項６５に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項６８に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７４に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 以下の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項８０に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造：
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記集団。
- （Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項８３に記載のキラル濃縮集団。
- 各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項８３に記載のキラル濃縮集団。
- １つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項８３に記載のキラル濃縮集団。
- ５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項８３に記載のキラル濃縮集団。
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物の集団、または請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、前記集団。
- 第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物、及び第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖であって、前記第一のオリゴマー化合物が、請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、請求項８９に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、請求項８９または請求項９０に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、請求項９１に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、請求項８９～９２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第一の修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、請求項８９～９２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項８９～９４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項９５に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項９６に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、請求項９５に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項９８に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項８９～９９のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項８９～１００のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１０１に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項８９～１０２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項８９～１０１または１０３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項８９～１０４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１０５に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、請求項８９～１０６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項１０７に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項１０７または請求項１０８に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項１０７または請求項１０８に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記コンジュゲート基が、脂質を含む、請求項１０７～１１０のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、末端基を含む、請求項１０７～１１１のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項１１２に記載のオリゴマー二重鎖。
- 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８，１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２２、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項８９～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
- アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
- 請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖である、請求項１１５に記載のアンチセンス剤。
- 請求項１１５または請求項１１６に記載のアンチセンス剤であって、
ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮａｓｅ Ｈ剤、または
ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＩＦＮＡＲ１核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤
である、前記アンチセンス剤。 - コンジュゲート基を含む、請求項１１５～１１７のいずれかに記載のアンチセンス剤であって、前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、前記アンチセンス剤。
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、または請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、及び医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水または人工脳脊髄液である、請求項１１９に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、または前記アンチセンス剤、及び前記リン酸緩衝生理食塩水または前記人工脳脊髄液から本質的になる、請求項１２０に記載の医薬組成物。
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
- Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物を、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を有する対象に投与し、それにより、前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療することを含む、前記方法。
- 前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患が、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、または毛細血管拡張性運動失調である、請求項１２３に記載の方法。
- 前記疾患が、前記対象におけるインターフェロンアルファのレベルの上昇に関連している、請求項１２３または請求項１２４に記載の方法。
- 前記対象が、ＴＲＥＸ１、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｃ、ＳＡＭＨＤ１、ＡＤＡＲ１、ＭＤＡ５、ＵＳＰ１８、ＬＳＭ１１、及びＲＮＵ７－１から選択される遺伝子に変異を有する、請求項１２２～１２５のいずれかに記載の方法。
- 前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、前記アンチセンス剤、または前記医薬組成物の投与により、前記対象において、発作、ジストニア、痙性、白質異常、Ｔ細胞浸潤、Ｂ細胞浸潤、線条体壊死、脳萎縮、基底核石灰化、もしくは小脳髄症が減少するか、または前記対象において、摂取、運動発達、言語発達、もしくは社会能力の発達が改善する、請求項１２３～１２６のいずれかに記載の方法。
- 前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、前記アンチセンス剤、または前記医薬組成物の投与により、前記対象の脳脊髄液中のインターフェロンアルファ及び／またはリンパ球増加が減少する、請求項１２３～１２７のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１２２～１２８のいずれかに記載の方法。
- 細胞におけるＩＦＮＡＲ１の発現を低減する方法であって、前記細胞を、請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が、ニューロンまたはグリア細胞であり、任意に、前記細胞が、星状膠細胞またはミクログリア細胞である、請求項１３０に記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項１３０または請求項１３１に記載の方法。
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物の、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療するための使用。
- 請求項１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６５～８２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項８３～８８のいずれかに記載の集団、請求項８９～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１１５～１１８のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１１９～１２１のいずれかに記載の医薬組成物の、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における使用。
- 前記疾患が、インターフェロンアルファのレベルの上昇に関連している、請求項１３３または請求項１３４に記載の使用。
- 前記Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達に関連する疾患が、エカルディ・グティエール症候群、脳卒中、全身性エリテマトーデスによる神経精神病変、外傷性脳損傷後の神経炎症、神経自己免疫障害、アルツハイマー病、術後せん妄及び認識低下、頭蓋照射によって引き起こされる認識低下、ウイルス感染によって引き起こされる認識低下、視神経脊髄炎、または毛細血管拡張性運動失調である、請求項１３３～１３５のいずれかに記載の使用。
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| US63/212,476 | 2021-06-18 |
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