CN112041440A - Ezh2表达的调节剂 - Google Patents

Ezh2表达的调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN112041440A
CN112041440A CN201980024671.2A CN201980024671A CN112041440A CN 112041440 A CN112041440 A CN 112041440A CN 201980024671 A CN201980024671 A CN 201980024671A CN 112041440 A CN112041440 A CN 112041440A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
certain embodiments
modified
cancer
modified oligonucleotide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980024671.2A
Other languages
English (en)
Inventor
赵敏智
金英洙
R·马克雷德
苏珊·M·弗赖尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ionis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ionis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ionis Pharmaceuticals Inc filed Critical Ionis Pharmaceuticals Inc
Publication of CN112041440A publication Critical patent/CN112041440A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y201/00—Transferases transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12Y201/01—Methyltransferases (2.1.1)
    • C12Y201/01043—Histone-lysine N-methyltransferase (2.1.1.43)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/345—Spatial arrangement of the modifications having at least two different backbone modifications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明实施方案提供可用于抑制EZH2表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。

Description

EZH2表达的调节剂
序列表
本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表作为2019年4月8日创建、大小为426kb、名称为BIOL0334WOSEQ_ST25.txt的文件提供。所述电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明实施方案提供可用于抑制EZH2表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。
背景技术
Zeste Homologue 2(EZH2)的增强子是一种基因表达的表观遗传调节剂，其在若干种人类癌症中过表达或被突变激活。EZH2是作为组蛋白甲基转移酶起作用的PolycombRepressive Complex 2(PRC2)的催化亚基，其催化H3的K27的单甲基化至三甲基化(H3K27me3)并抑制特定基因的转录。EZH2表达或活性增加与多种实体瘤(前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和横纹肌肉瘤)的不良预后以及血液系统恶性肿瘤相关。EZH2通过多种机制的异常表达驱动肿瘤发生。
发明内容
本文所提供的某些实施方案涉及可用于抑制EZH2表达的有效且可耐受的化合物和组合物，所述化合物和组合物可用于治疗、预防、改善与EZH2相关联的癌症或减慢所述癌症的进展。
具体实施方式
应理解上文一般性描述和下文详细描述仅是示例性和解释性的并且不限制实施方案，如所要求保护的。在本文中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(诸如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不具有限制性。
本文所用的章节标题仅用于组织目的而不视为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文、以及GenBank和NCBI参考序列记录)针对本文所讨论的文献部分明确地以引用方式并入本文以及以引用方式整体并入本文。
应理解，本文含有的实施例中的每个SEQ ID NO中阐述的序列与糖部分、核苷间键联或核碱基的任何修饰无关。因此，由SEQ ID NO限定的化合物可独立地包含糖部分、核苷间键联或核碱基的一处或多处修饰。由ION编号描述的化合物指示核碱基序列、化学修饰以及基序的组合。
除非另外指示，否则以下术语具有以下含义：
“2'-脱氧核苷”意指包含2'-H(H)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中所见。在某些实施方案中，2'-脱氧核苷可包含经修饰的核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
“2'-O-甲氧基乙基”(也为2'-MOE及2'-O(CH2)2-OCH3)是指在呋喃糖基环的2'位处的O-甲氧基-乙基修饰。2'-O-甲氧基乙基修饰糖为经修饰的糖。
“2'-MOE核苷”(也为2'-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2'-MOE修饰糖部分的核苷。
“2'-取代核苷”或“2-修饰核苷”意指包含2'-取代糖部分或2'-修饰糖部分的核苷。如本文所用，关于糖部分的“2'-取代”或“2-修饰”意指糖部分包含至少一个除H或OH之外的2'-取代基团。
“3'目标位点”是指目标核酸中与具体化合物的3'-最近核苷酸互补的核苷酸。
“5'目标位点”是指目标核酸中与具体化合物的最5'-核苷酸互补的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指具有连接于5位的甲基的胞嘧啶。
“约”意指在值的±10％内。例如，若说明“化合物实现对EZH2的约70％抑制”，则意味在60％及80％的范围内的EZH2水平受到抑制。
“施用(administration或administering)”是指向个体引入本文所提供的化合物或组合物以执行其预期功能的途径。可使用的施用途径的实例包括但不限于肠胃外施用，诸如皮下、静脉内或肌肉内注射或输注。
“伴随施用”或“共同施用”意指两种或更多种化合物以其两者的药理学作用均在患者体内显现的任何方式施用。伴随施用不需要两种化合物于单一药物组合物中、以相同剂型、通过相同施用途径或同时施用。两种化合物的作用本身无需同时显现。所述作用仅需重叠一段时间而无需共同延长。伴随施用或共同施用涵盖并行或依序施用。
“改善”是指改进或减轻相关联的疾病、病症或病状的至少一种指标、征象或症状。在某些实施方案中，改善包括延迟或减慢病状或疾病的一种或多种指标的进展或严重程度。指标的进展或严重程度可通过所属领域技术人员已知的主观或客观量度来确定。
“动物”是指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪以及非人灵长类动物包括但不限于猴及黑猩猩。
“反义活性”意指可归因于反义化合物与其目标核酸杂交的任何可检测和/或可测量活性。在某些实施方案中，反义活性为目标核酸或由此类目标核酸编码的蛋白的量或表达与不存在针对所述靶标的反义化合物时目标核酸水平或目标蛋白水平相比的减少。
“反义化合物”意指包含寡核苷酸及任选地一种或多种额外特征(诸如缀合基团或末端基)的化合物。反义化合物的实例包括单链及双链化合物，诸如寡核苷酸、核酶(ribozyme)、siRNA、shRNA、ssRNA以及基于占位的化合物。
“反义抑制”意指在与目标核酸互补的反义化合物存在下目标核酸水平相比于在不存在反义化合物下的目标核酸水平有所减少。
“反义机制”为所有涉及化合物与目标核酸杂交的机制，其中杂交的结果或效应为靶标降解或靶标占有，伴随阻碍涉及例如转录或剪接的细胞机构。
“反义寡核苷酸”意指具有与目标核酸或其区域或区段互补的核碱基序列的寡核苷酸。在某些实施方案中，反义寡核苷酸可与目标核酸或其区域或区段特异性杂交。
“双环核苷”或“BNA”意指包含双环糖部分的核苷。“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的经修饰的糖部分，其中第二环经由桥连接第一环中的两个原子而形成，从而形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一环为呋喃糖基部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包含呋喃糖基部分。
“支化基团”是指具有至少3个能够与至少3个基团形成共价键联的位置的原子团。在某些实施方案中，支化基团提供多个反应性位点，所述多个反应性位点用于经由缀合接头和/或可裂解部分将系留配体连接至寡核苷酸。
“细胞靶向部分”意指能够结合至一种或多种具体细胞型的缀合基团或缀合基团的一部分。
“cEt”或“限制性乙基(constrained ethyl)”意指包含连接4'-碳与2'-碳的桥的双环呋喃糖基糖部分，其中所述桥有式：4'-CH(CH3)-O-2'。
“cEt核苷”意指包含cEt修饰糖部分的核苷。
化合物中的“化学修饰”描述化合物中的任何单元相对于此类单元的原始状态的通过化学反应的取代或变化。“经修饰的核苷”意指独立地具有经修饰的糖部分和/或经修饰的核碱基的核苷。“经修饰的寡核苷酸”意指包含至少一个经修饰的核苷间键联、经修饰的糖和/或经修饰的核碱基的寡核苷酸。
“化学相异区”是指化合物的在某种程度上与同一化合物的另一个区域在化学上不同的区域。例如，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸的区域在化学上异于具有无2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域。
“嵌合反义化合物”意指具有至少2个化学相异区的反义化合物，每个位置具有多个次单元。
“手性富集群体”意指多个具有相同分子式的分子，其中群体内在特定手性中心含有特定立体化学构型的分子的数目或百分比大于当所述特定手性中心为无规立构时预期群体内在相同特定手性中心含有相同特定立体化学构型的分子的数目或百分比。在每个分子内具有多个手性中心的手性富集分子群体可含有一个或多个无规立构手性中心。在某些实施方案中，分子为经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，分子为包含经修饰的寡核苷酸的化合物。
“可裂解键”意指能够分裂的任何化学键。在某些实施方案中，可裂解键选自：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一酯或二酯、磷酸酯、氨甲酸酯、二硫化物或肽。
“可裂解部分”意指在生理条件下(例如在细胞、动物或人体内)裂解的键或原子团。
关于寡核苷酸的“互补”意指当在相反方向上对齐两个核碱基序列时，此类寡核苷酸或其一个或多个区域的核碱基序列与另一寡核苷酸或核酸或其一个或多个区域的核碱基序列匹配。除非另外指定，否则如本文所述的核碱基匹配或互补核碱基不限于以下各对：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鸟嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)及鸟嘌呤(G)。互补寡核苷酸和/或核酸不必在每个核苷均具有核碱基互补性且可包括一处或多处核碱基错配。相反，关于寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指此类寡核苷酸在每个核苷处均具有核碱基匹配而无任何核碱基错配。
“缀合基团”意指连接至寡核苷酸的原子团。缀合基团包括缀合部分及将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头。
“缀合接头”意指包含至少一个将缀合部分连接至寡核苷酸的键的原子团。
“缀合部分”意指经由缀合接头连接至寡核苷酸的原子团。
在寡核苷酸的情境中的“连续”是指核苷、核碱基、糖部分或核苷间键联彼此紧邻。例如，“连续核碱基”意指在序列中彼此紧邻的核碱基。
“设计”或“经设计”是指设计与所选核酸分子特异性杂交的化合物的方法。
“稀释剂”意指组合物中缺乏药理学活性，但为医药学上必需或期望的成分。例如，注射组合物中的稀释剂可为液体，例如盐水溶液。
“经不同修饰”意指彼此不同的化学修饰或化学取代基，包括不存在修饰。因此，例如，MOE核苷及未修饰的DNA核苷为“经不同修饰”，尽管DNA核苷未修饰。同样地，DNA及RNA为“经不同修饰”，尽管两者均为天然存在的未修饰的核苷。若非包含不同核碱基便相同的核苷不为经不同修饰。例如，包含2'-OMe修饰的糖与未修饰的腺嘌呤的核苷及包含2'-OMe修饰的糖与未修饰的胸腺嘧啶核碱基的核苷不为经不同修饰。
“剂量”意指单次施用中或指定时段内提供的化合物或医药药剂的指定量。在某些实施方案中，可以两次或更多次推注、锭剂或注射施用剂量。例如，在某些实施方案中，在需要皮下施用时，所要剂量可需要不易由单次注射提供的体积。在此类实施方案中，可使用两次或更多次注射来达成所要剂量。在某些实施方案中，可以两次或更多次注射施用剂量以使个体的注射部位反应减至最小。在其他实施方案中，化合物或医药药剂通过经长时间段或连续输注来施用。剂量可规定为每小时、每天、每周或每个月的医药药剂的量。
“给药方案”为经设计以达成一种或多种所需效应的剂量组合。
“双链反义化合物”意指包含两种彼此互补且形成双螺旋的低聚化合物的反义化合物，并且其中所述两种低聚化合物的一包含寡核苷酸。
“有效量”意指足以在需要所述化合物的个体中达成所要的生理结果的化合物的量。在个体中，有效量可视以下因素而变化：待治疗个体的健康及身体状况、待治疗个体的分类学群组、组合物的制剂、个体的医学病状的评估以及其他相关因素。
“功效”意指产生所要效应的能力。
“表达”包括基因的编码信息借以转化成细胞中存在且运作的结构的所有功能。此类结构包括但不限于转录及翻译的产物。
“间隔体(gapmer)”意指一种寡核苷酸，其包含具有多个核苷的内部区域，所述内部区域支持位于具有一个或多个核苷的外部区域之间的核糖核酸酶H裂解，其中包含内部区域的核苷酸在化学上异于包含外部区域的一个或多个核苷。内部区域可称为“间隔”且外部区域可称为“侧翼”。
“杂交”意指寡核苷酸和/或核酸的退火。尽管不限于特定机制，但杂交的最常见机制涉及互补核碱基之间的氢键结，其可以是沃森-克立克、胡斯特或反向胡斯特氢键结。.在某些实施方案中，互补核酸分子包括但不限于反义化合物及核酸靶标。在某些实施方案中，互补核酸分子包括但不限于寡核苷酸及核酸靶标。
“紧邻”意指直接相邻的相同类型要素之间不存在介入要素(例如，紧邻核碱基之间无介入核碱基)。
“个体”意指经选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“抑制表达或活性”是指相对于未治疗或对照样品中的表达或活性降低或阻断表达或活性且不一定指示完全消除表达或活性。
“核苷间键联”是指在寡核苷酸中的相邻核苷之间形成共价键联的基团或键。“经修饰的核苷间键联”意指除天然存在的磷酸酯核苷间键联之外的任何核苷间键联。非磷酸酯键联在本文中称为经修饰的核苷间键联。
“延长寡核苷酸”为相对于本文所公开的寡核苷酸(例如亲本寡核苷酸)具有一个或多个额外核苷的寡核苷酸。
“连接的核苷”意指由核苷间键联连接于一起的相邻核苷。
“接头-核苷”意指核苷将寡核苷酸连接至缀合部分。接头-核苷位于化合物的缀合接头内。接头-核苷不视为化合物的寡核苷酸部分的一部分，即使其与寡核苷酸连续也如此。
“错配”或“非互补”意指当将第一寡核苷酸及第二寡核苷酸对齐时第一寡核苷酸的核碱基不与第二寡核苷酸或目标核酸的对应核碱基互补。例如，核碱基包括但不限于通用核碱基、肌苷以及次黄嘌呤，能够与至少一个核碱基杂交但相对于与其杂交的核碱基仍为错配或非互补的。作为另一实例，当第一寡核苷酸及第二寡核苷酸对齐时，第一核苷酸的不能与第二寡核苷酸或目标核酸的对应核碱基杂交的核碱基为错配或非互补核碱基。
“调节”是指改变或调整细胞、组织、器官或有机体中的特征。例如，调节EZH2 RNA可意指增加或降低细胞、组织、器官或有机体中EZH2 RNA和/或EZH2蛋白的水平。“调节剂”实现细胞、组织、器官或有机体中的变化。例如，EZH2化合物可为降低细胞、组织、器官或有机体中EZH2 RNA和/或EZH2蛋白的量的调节剂。
“MOE”意指甲氧基乙基。
“单体”是指低聚物的单个单元。单体包括但不限于核苷及核苷酸。
“基序”意指寡核苷酸中的未修饰和/或经修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键联的模式。
“天然的或天然存在的”意指在自然界中发现。
“非双环经修饰的糖”或“非双环经修饰的糖部分”意指包含修饰(诸如取代基)的经修饰的糖基部分，其不形成糖的两个原子之间的桥以形成第二环。
“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括但不限于核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸以及双链核酸。
“核碱基”意指能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。如本文所用，“天然存在的核碱基”为腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)以及鸟嘌呤(G)。“经修饰的核碱基”为经化学修饰的天然存在的核碱基。“通用碱基”或“通用核碱基”为除天然存在的核碱基及经修饰的核碱基之外的核碱基，并且能够与任一核碱基配对。
“核碱基序列”意指核酸或寡核苷酸中与任何糖或核苷间键联无关的连续核碱基的次序。
“核苷”意指包含核碱基及糖部分的化合物。核碱基及糖部分各自独立地未修饰或经修饰。“经修饰的核苷”意指包含经修饰的核碱基和/或经修饰的糖部分的核苷。经修饰的核苷包括缺乏核碱基的无碱基核苷。
“低聚化合物”意指包含单个寡核苷酸及任选地一种或多种额外特征(诸如缀合基团或末端基)的化合物。
“寡核苷酸”意指具有各自可彼此独立地经修饰或未修饰连接的核苷的聚合物。除非另外指示，否则寡核苷酸由8-80个连接的核苷组成。“经修饰的寡核苷酸”意指一种寡核苷酸，其中至少一个糖、核碱基或核苷间键联经修饰。“未修饰的寡核苷酸”意指不包含任何糖、核碱基或核苷间修饰的寡核苷酸。
“亲本寡核苷酸”意指一种寡核苷酸，其序列用作针对更多具有类似序列但具有不同长度、基序和/或化学性质的寡核苷酸的设计基础。新设计的寡核苷酸可具有与亲本寡核苷酸相同或重叠的序列。
“肠胃外施用”意指通过注射或输注的施用。肠胃外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用例如鞘内或脑室内施用。
“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适用于向个体施用的任何物质。例如，药学上可接受的载体可为无菌水溶液，诸如PBS或注射用水。
“药学上可接受的盐”意指化合物(诸如低聚化合物或寡核苷酸)的生理学上及药学上可接受的盐，即保留亲本化合物的所要生物活性且不赋予其非所要毒理学作用的盐。
“医药药剂”意指当向个体施用时提供治疗益处的化合物。
“药物组合物”意指适用于向个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种化合物或其盐及无菌水溶液。
“硫代磷酸酯键联”意指其中非桥联氧原子之一经硫原子置换的经修饰的磷酸酯键联。硫代磷酸酯核苷间键联为经修饰的核苷间键联。
“磷部分”意指包含磷原子的原子团。在某些实施方案中，磷部分包含单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或者硫代磷酸酯。
“部分”意指核酸中中的数目的连续(即连接)核碱基。在某些实施方案中，部分为目标核酸中限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分为低聚化合物中限定数目的连续核碱基。
“预防”是指延迟或预先阻止疾病、病症或病状发作、发展或进展达数分钟至无限期的时间段。
“前药”意指在体外为一种形式、在体内或其细胞内代谢成另一形式的化合物。在某些实施方案中，代谢的形式为化合物(例如，药物)的活性或更具活性的形式。一般而言，前药在体内的转化是通过细胞或组织中存在的一种或多种酶(例如，内源酶或病毒酶)或一种或多种化学物的作用和/或通过生理学条件促进。
“降低”意指降至较小程度、大小、量或数目。
“RefSeq No.”为分配给序列以指示所述序列的具体目标转录物(例如，目标基因)的字母及数字的独特组合。关于目标基因的此类序列及消息(统称为基因记录)可见于遗传序列数据库。遗传序列数据库包括NCBI参考序列数据库、GenBank、欧洲核苷酸档案库(European Nucleotide Archive)以及日本DNA数据库(后三者形成国际核苷酸序列数据库合作(International Nucleotide Sequence Database Collaboration)或INSDC)。
“区域”定义为目标核酸中具有至少一个可鉴别结构、功能或特征的部分。
“RNAi化合物”意指至少部分通过RISC或Ago2但不通过核糖核酸酶H起作用以调节目标核酸和/或目标核酸所编码的蛋白的反义化合物。RNAi化合物包括但不限于双链siRNA、单链RNA(ssRNA)以及微小RNA(包括微小RNA模拟物)。
“区段”定义为核酸内区域的较小部分或子部分。
“副作用”意指除所要作用以外的可归因于治疗的生理疾病和/或病状。在某些实施方案中，副作用包括注射部位反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝中毒、肾中毒、中枢神经系统异常、肌病以及不适。例如，血清中的转氨酶水平增加可指示肝毒性或肝功能异常。例如，胆红素增加可指示肝毒性或肝功能异常。
关于化合物的“单链”意指所述化合物仅具有一个寡核苷酸。“自身互补”意指寡核苷酸至少部分地与自身杂交。由一个寡核苷酸组成的化合物为单链化合物，其中所述化合物的寡核苷酸为自身互补。单链化合物可以能够结合至互补化合物以形成双螺旋。
“位点”定义为目标核酸内的独特核碱基位置。
“可特异性杂交”是指寡核苷酸在所述寡核苷酸与目标核酸之间具有足够程度的互补性以诱导所要作用，同时对非目标核酸表现出最小作用或没有作用。在某些实施方案中，特异性杂交在生理条件下发生。
关于目标核酸的“特异性抑制”意指降低或阻断目标核酸的表达，同时对非目标核酸表现出较少作用、最小作用或没有作用。降低不一定指示完全消除目标核酸的表达。
“标准细胞测定”意指实施例中所述的一项或多项测定及其合理的变化。
“标准体内实验”意指一个或多个实施例中所述的一项或多项程序及其合理的变化。
在具有相同分子式的分子群体的情境下，“无规立构手性中心”意指具有随机立体化学构型的手性中心。例如，在包含无规立构手性中心的分子群体中，具有无规立构手性中心的(S)构型的分子数可与具有无规立构手性中心的(R)构型的分子数相同但不是必要的。当手性中心的立体化学构型为未设计成控制立体化学构型的合成方法的结果时，其被视为随机的。在某些实施方案中，无规立构手性中心为无规立构硫代磷酸酯核苷间键联。
“糖部分”意指未修饰的糖部分或经修饰的糖部分。“未修饰的糖部分”或“未修饰的糖”意指2'-OH(H)呋喃糖基部分，如见于RNA(“未修饰的RNA糖部分”)；或2'-H(H)部分，如见于DNA(“未修饰的DNA糖部分”)。未修饰的糖部分在1'、3'以及4'位中的每一者具有一个氢，在3'位具有氧，并且在5'位具有两个氢。“经修饰的糖部分”或“经修饰的糖”意指经修饰的呋喃糖基糖部分或糖替代物。“经修饰的呋喃糖基糖部分”意指包含非氢取代基代替未修饰的糖部分的至少一个氢的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，经修饰的呋喃糖基糖部分为2'-取代糖部分。此类经修饰的呋喃糖基糖部分包括双环糖及非双环糖。
“糖替代物”意指除呋喃糖基部分之外具有可将核碱基连接至另一基团的部分(诸如核苷间键联、缀合基团或寡核苷酸的末端基)的经修饰的糖部分。包含糖替代物的经修饰的核苷可并入至寡核苷酸内的一个或多个位置，并且此类寡核苷酸能够与互补化合物或核酸杂交。
“协同(synergy)”或“协同(synergize)”是指大于在相同剂量下每种组分单独的作用的加成的组合作用。
“EZH2”意指EZH2的任何核酸或蛋白。“EZH2核酸”意指任何编码EZH2的核酸。例如，在某些实施方案中，EZH2核酸包括编码EZH2的DNA序列、自编码EZH2的DNA(包括包含内含子及外显子的基因组DNA)转录的RNA序列以及编码EZH2的mRNA序列。“EZH2mRNA”是指编码EZH2蛋白的mRNA。靶标可以大写或小写来引用。
“EZH2特异性抑制剂”是指能够在分子水平上特异性抑制EZH2RNA和/或EZH2蛋白表达或活性的任何药剂。例如，EZH2特异性抑制剂包括能够抑制EZH2 RNA和/或EZH2蛋白的核酸(包括反义化合物)、肽、抗体、小分子以及其他药剂。
“目标基因”是指编码靶标的基因。
“靶向”是指化合物与目标核酸特异性杂交以诱导所要作用。
“目标核酸”、“目标RNA”、“目标RNA转录物”以及“核酸靶标”均意指能够由本文所述的化合物靶向的核酸。
“目标区域”意指目标核酸中由一种或多种化合物所靶向的部分。
“目标区段”意指目标核酸中由化合物所靶向的核苷酸序列。“5'目标位点”是指目标区段的5'-最近核苷酸。“3'目标位点”是指目标区段的3'-最近核苷酸。
“末端基”意指共价连接至寡核苷酸的末端的化学基团或原子团。
“治疗有效量”意指向个体提供治疗益处的化合物、医药药剂或组合物的量。
“治疗”是指向动物施用化合物或药物组合物以实现动物的疾病、病症或病状的改变或改进。
某些实施方案
某些实施方案提供用于抑制EZH2表达的方法、化合物以及组合物。
某些实施方案提供靶向EZH2核酸的化合物。在某些实施方案中，EZH2核酸具有RefSeq或GENBANK登录号NM_001203248.1(SEQ ID NO:1)、NC_000007.14_TRUNC_148804001_148888000_COMP(SEQ ID NO:2)或NM_004456.4(SEQ ID NO:3)中所阐述的序列，其各自以引用方式整体并入本文。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由9至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少9个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由10至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少10个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由11至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少11个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由11至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少12个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
某些实施方案提供一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且至少具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连续的核碱基部分，所述部分与SEQ ID NO:1的核苷酸700-715、964-979、1074-1089或2509-2524内的相等长度部分互补。。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且至少具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连续的核碱基部分，所述部分与SEQ ID NO:2的核苷酸6589-6604、59170-59185、61438-61453、68329-68344或80457-80472内的相等长度部分互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含由8至80个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸在SEQ ID NO:1的核苷酸700-715、964-979、1074-1089或2509-2524内互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含由8至80个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸在SEQ ID NO:2的核苷酸6589-6604、59170-59185、61438-61453、68329-68344或80457-80472内互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有至少包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个连续核碱基部分的核碱基序列。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成且具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。
在某些实施方案中，靶向EZH2的化合物是ION 633365。在如以下实施例章节中所述所筛选出的超过2,800种化合物中，ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175脱颖而出成为前导化合物。具体而言，在超过2,800种化合物中，就效力及耐受性而言，ION 633365表现出最佳性质组合。
在某些实施方案中，前述经修饰的寡核苷酸的任一者具有至少一个经修饰的核苷间键联、至少一个经修饰的糖和/或至少一个经修饰的核碱基。
在某些实施方案中，前述经修饰的寡核苷酸的任一者的至少一个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的糖包含2'-O-甲氧基乙基。在某些实施方案中，经修饰的糖为双环糖，诸如4'-CH(CH3)-O-2'基团、4'-CH2-O-2'基团或4'-(CH2)2-O-2'基团。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键联为经修饰的核苷间键联，诸如硫代磷酸酯核苷间键联。
在某些实施方案中，前述经修饰的寡核苷酸的任一者的至少一个核碱基为经修饰的核碱基，诸如5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，前述经修饰的寡核苷酸的任一者具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成且具有包含SEQID NO:102、252、387、998或1038中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成且具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者所述的核碱基序列组成的核碱基序列。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252、387或998中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252中所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:1038中所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252中所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由经修饰的寡核苷酸组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102中所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由9个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002715438180000231
或其盐。
在某些实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002715438180000241
在前述实施方案中的任一项中，化合物或寡核苷酸可与编码EZH2的核酸至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％互补。
在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物。在某些实施方案中，化合物包含脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，化合物为双链化合物。在某些实施方案中，化合物为双链化合物且包含核糖核苷酸。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。
在前述实施方案中的任一项中，化合物可由8至80个、10至30个、12至50个、13至30个、13至50个、14至30个、14至50个、15至30个、15至50个、16至30个、16至50个、17至30个、17至50个、18至22个、18至24个、18至30个、18至50个、19至22个、19至30个、19至50个或20至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物包含寡核苷酸或由寡核苷酸组成。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物或组合物包含经修饰的寡核苷酸的盐。在某些实施方案中，盐为钠盐。在某些实施方案中，盐为钾盐。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物或组合物具有高度耐受性，如通过以下至少一者所表明：与盐水治疗动物相比丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)值增加不多于4倍、3倍或2倍或与对照治疗动物相比肝、脾或肾重量增加不多于30％、20％、15％、12％、10％、5％或2％。在某些实施方案中，如本文所述的化合物或组合物具有高度耐受性，如通过与对照治疗动物相比ALT或AST未增加所表明。在某些实施方案中，如本文所述的化合物或组合物具有高度耐受性，如通过与对照动物相比肝、脾或肾重量未增加所表明。
某些实施方案提供一种组合物，其包含前述实施方案中的任一项所述的化合物或其盐及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施方案中，组合物的粘度小于约40厘泊(cP)、小于约30厘泊(cP)、小于约20厘泊(cP)、小于约15厘泊(cP)或小于约10厘泊(cP)。在某些实施方案中，具有前述粘度中的任一者的组合物包含在约100mg/mL、约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约225mg/mL、约250mg/mL、约275mg/mL或约300mg/mL的浓度下的本文所提供的化合物。在某些实施方案中，具有前述粘度和/或化合物浓度中的任一者的组合物的温度为室温或约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃或约30℃。
非限制性编号的实施方案包括：
E1.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
E2.一种化合物，其包含长度为9至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少9个连续核碱基的核碱基序列。
E3.一种化合物，其包含长度为10至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少10个连续核碱基的核碱基序列。
E4.一种化合物，其包含长度为11至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少11个连续核碱基的核碱基序列。
E5.一种化合物，其包含长度为12至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
E6.一种化合物，其包含长度为16至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。
E7.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ IDNO:10-1592中任一者组成的核碱基序列。
E8.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸在SEQ ID NO:1的核苷酸700-715、964-979、1074-1089或2509-2524内或在SEQ ID NO:2的核苷酸6589-6604、59170-59185、61438-61453、68329-68344或80457-80472内互补。
E9.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列。
E10.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQID NO:102、252、387、998或1038中任一者组成的核碱基序列。
E11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键联、至少一个经修饰的糖或至少一个经修饰的核碱基。
E12.如权利要求11所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
E13.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为双环糖。
E14.如权利要求13所述的化合物，其中所述双环糖选自由以下组成的组：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。
E15.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为2'-O-甲氧基乙基。
E16.如权利要求11-15中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。
E17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
E18.一种化合物，其包含长度为16至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
E19.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:252、387或998中任一者所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
E20.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:1038所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
E21.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:252所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
E22.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:102所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由9个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
E23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸与SEQ ID NO:1-3中任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补。
E24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物为单链化合物。
E25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物为双链化合物。
E26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含核糖核苷酸。
E27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含脱氧核糖核苷酸。
E28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
E29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
E30.一种化合物，其由如权利要求1-29所述的化合物中任一者的药学上可接受的盐组成。
E31.如权利要求30所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
E32.如权利要求30所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钾盐。
E33.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0002715438180000311
或其盐。
E34.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0002715438180000321
E35.一种组合物，其包含如权利要求1-34中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
E36.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸，所述组合物用于疗法。
E37.一种治疗或改善个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用靶向EZH2的化合物，从而治疗或改善所述癌症。
E38.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
E39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC-DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
E40.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
E41.一种抑制细胞的EZH2表达的方法，其包括将所述细胞与靶向EZH2的化合物接触，从而抑制所述细胞的EZH2表达。
E42.如权利要求41所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
E43.如权利要求42所述的方法，其中所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
E44.一种减少或抑制患有癌症的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移的方法，其包括向所述个体施用靶向EZH2的化合物，从而减少或抑制所述个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
E45.如权利要求44所述的方法，其中所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。
E46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
E47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
E48.如权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述化合物以肠胃外方式施用。
E49.靶向EZH2的化合物的用途，其用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。
E50.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
E51.如权利要求49或50所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
E52.如权利要求49-51中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
E53.靶向EZH2的化合物的用途，其用于制造用于治疗或改善与EZH2相关联的癌症的药物。
E54.如权利要求53所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
E55.如权利要求53或54所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
E56.如权利要求53-55中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
E57.靶向EZH2的化合物的用途，其用于制备用于治疗或改善与EZH2相关联的癌症的药物。
E58.如权利要求57所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
E59.如权利要求57或58所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
E60.如权利要求57-59中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
某些适应症
本文所提供的某些实施方案涉及抑制EZH2表达的方法，其可通过施用靶向EZH2的化合物用于治疗、预防或改善个体的与EZH2相关联的癌症。在某些实施方案中，化合物可为EZH2特异性抑制剂。在某些实施方案中，化合物可为靶向EZH2的反义化合物、低聚化合物或寡核苷酸。
可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善与EZH2相关联的癌症的实例包括血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0002715438180000351
macroglobulinemia)、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。
在某些实施方案中，治疗、预防或改善个体的与EZH2相关联的癌症的方法包括向所述个体施用包含EZH2特异性抑制剂的化合物，从而治疗、预防或改善所述癌症。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ IDNO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
在某些实施方案中，治疗、预防或改善癌症的方法包括向所述个体施用包含EZH2特异性抑制剂的化合物，从而治疗或改善所述癌症。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
在某些实施方案中，抑制患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险的个体的EZH2表达的方法包括向所述个体施用包含EZH2特异性抑制剂的化合物，从而抑制个体的EZH2表达。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制骨髓、淋巴组织或淋巴结中EZH2的表达。在某些实施方案中，所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病或处于患有所述癌症的风险。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
在某些实施方案中，抑制细胞的EZH2表达的方法包括将所述细胞与包含EZH2特异性抑制剂的化合物接触，从而抑制所述细胞的EZH2表达。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，细胞为骨髓细胞、淋巴组织细胞或淋巴结细胞。在某些实施方案中，细胞在骨髓、淋巴组织或淋巴结中。在某些实施方案中，细胞在患有癌症(诸如血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病)或处于患有所述癌症的风险的个体的骨髓、淋巴组织或淋巴结中。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。
在某些实施方案中，降低或抑制患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移的方法包括向所述个体施用包含EZH2特异性抑制剂的化合物，从而降低或抑制个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病或处于患有所述癌症的风险。可用本文所提供的方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的实例包括血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION 633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物，其用于治疗癌症。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION 633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物，其用于降低或抑制患有癌症的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION 633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。
某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物的用途，其用于制造或制备用于治疗癌症的药物。某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物的用途，其用于制备用于治疗与EZH2相关联的癌症的药物。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，可用本文所提供的化合物治疗的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物的用途，其用于制造或制备用于降低或抑制患有癌症的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移的药物。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。某些实施方案涉及包含EZH2特异性抑制剂的化合物的用途，其用于制备用于降低或抑制患有癌症的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移的药物。在某些实施方案中，所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GCDLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含靶向EZH2的寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物为ION 633365、662368、662950、702334、702366以及754175。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为单链化合物或双链化合物。在前述实施方案中的任一项中，化合物可为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物以肠胃外方式向个体施用。在某些实施方案中，施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。在某些实施方案中，个体经鉴别为患有与EZH2相关联的癌症或处于患有所述癌症的风险。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可靶向EZH2。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的核苷酸或由其组成，例如由8至80个连接的核苷、10至30个连接的核苷、12至30个连接的核苷或20个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO:1-3所述的核碱基序列中任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键联是经修饰的核苷间键联，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰的糖，并且/或者经修饰的寡核苷酸的至少一个核碱基是经修饰的核碱基。在某些实施方案中，经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，经修饰的糖为双环糖或2'-O-甲氧基乙基，并且经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有：间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及3'侧翼段，其由连接的核苷组成，其中所述间隔段位于紧邻所述5'侧翼段及所述3'侧翼段且在两者之间，并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
在前述实施方案中的任一项中，经修饰的寡核苷酸可由12至30、15至30、15至25、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、19至22、20至22、16至20、或17或20个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO:1-3所述的核碱基序列中任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键联是经修饰的核苷间键联，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰的糖，并且/或者经修饰的寡核苷酸的至少一个核碱基是经修饰的核碱基。在某些实施方案中，经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，经修饰的糖为双环糖或2'-O-甲氧基乙基，并且经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有：间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及3'侧翼段，其由连接的核苷组成，其中所述间隔段位于紧邻所述5'侧翼段及所述3'侧翼段且在两者之间，并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252、387或998中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:1038所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:252所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由9个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16-30个连接的核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可具有以下结构：
Figure BDA0002715438180000531
或其盐。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可具有以下结构：
Figure BDA0002715438180000541
在前述方法或用途中任一者中，化合物可以肠胃外方式施用。例如，在某些实施方案中，化合物可通过注射或输注施用。肠胃外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用例如鞘内或脑室内施用。
某些组合和组合疗法
在某些实施方案中，包含本文所述的化合物的第一药剂与一种或多种二级药剂共同施用。在某些实施方案中，此类第二药剂经设计以治疗与本文所述的第一药剂相同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，此类第二药剂经设计以治疗与本文所述的第一药剂不同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，第一药剂经设计以处理第二药剂的非所要副作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以处理第一药剂的非所要作用。在某些实施方案中，这些第二药剂经设计以处理一种或多种如本文所述的药物组合物的非所要副作用。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生组合效应。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生协同效应。在某些实施方案中，与作为独立疗法施用药剂时达成治疗或防治作用所需剂量相比，第一药剂及第二药剂的共同施用允许使用较低剂量。
在某些实施方案中，一种或多种本文所提供的化合物或组合物与一种或多种二级药剂共同施用。在某些实施方案中，一种或多种本文所提供的化合物或组合物及一种或多种二级药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本文所提供的化合物或组合物及一种或多种二级药剂一起制备成单一制剂。在某些实施方案中，一种或多种本文所提供的化合物或组合物及一种或多种二级药剂分开制备。在某些实施方案中，二级药剂选自：蛋白酶体抑制剂，包括但不限于硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)以及伊沙佐米(ixazomib)；BTK抑制剂，包括但不限于依鲁替尼(ibrutinib)；IMiD，包括但不限于沙利度胺(thalidomide)、来那度胺以及泊马度胺(pomalidomide)；BCL2抑制剂，包括但不限于维奈托克(venetoclax)；HDAC抑制剂，包括但不限于帕比司他(panobinostat)；CDK抑制剂，包括但不限于地那西利(dinaciclib)；XPO1抑制剂，包括但不限于selinexor；BET抑制剂，包括但不限于CPI-0610；抗CD38抗体，包括但不限于达雷木单抗(daratumumab)、伊莎妥昔单抗(isatuximab)以及MOR202；抗CD319或抗SLAMF7抗体，包括但不限于埃罗妥珠单抗(elotuzumab)；地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺以及依托泊苷。在某些实施方案中，二级药剂选自他泽美司他(tazemetostat)、EPZ-6438、E7438、GSK2816126、CPI-1205、CPI-360、CPI-169和CPI-1205。
某些实施方案涉及与二级药剂组合的如本文所述的靶向EZH2的化合物的用途。在具体实施方案中，此类用途在于治疗罹患癌症的患者的方法，癌症包括但不限于血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，此类用途在于制备或制造用于治疗癌症的药物，癌症包括但不限于血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。某些实施方案中可用本文所提供的化合物治疗的非霍奇金氏B细胞淋巴瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)(GC DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，T细胞淋巴瘤包括但不限于外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在某些实施方案中，白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)。可用本文所提供的化合物和方法治疗、预防和/或改善的与EZH2相关联的癌症的其他实例包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、胃肠癌(例如大肠癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤(例如上皮、横纹肌和滑膜)、脊索瘤、肾癌、神经母细胞瘤和脑癌(例如胶质母细胞瘤)。在某些实施方案中，二级药剂选自：蛋白酶体抑制剂，包括但不限于硼替佐米、卡非佐米以及伊沙佐米；BTK抑制剂，包括但不限于依鲁替尼；IMiD，包括但不限于沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺；BCL2抑制剂，包括但不限于维奈托克；HDAC抑制剂，包括但不限于帕比司他；CDK抑制剂，包括但不限于地那西利；XPO1抑制剂，包括但不限于selinexor；BET抑制剂，包括但不限于CPI-0610；抗CD38抗体，包括但不限于达雷木单抗、伊莎妥昔单抗以及MOR202；抗CD319或抗SLAMF7抗体，包括但不限于埃罗妥珠单抗；地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺以及依托泊苷。在某些实施方案中，二级药剂选自他泽美司他、EPZ-6438、E7438、GSK2816126、CPI-1205、CPI-360、CPI-169和CPI-1205。
某些实施方案涉及如本文所述的靶向EZH2的化合物与二级药剂的组合，诸如选自以下的二级药剂：蛋白酶体抑制剂，包括但不限于硼替佐米、卡非佐米以及伊沙佐米；BTK抑制剂，包括但不限于依鲁替尼；IMiD，包括但不限于沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺；BCL2抑制剂，包括但不限于维奈托克；HDAC抑制剂，包括但不限于帕比司他；CDK抑制剂，包括但不限于地那西利；XPO1抑制剂，包括但不限于selinexor；BET抑制剂，包括但不限于CPI-0610；地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺以及依托泊苷。在某些实施方案中，如本文所述的靶向EZH2的化合物及二级药剂的这一组合，诸如选自以下的二级药剂：蛋白酶体抑制剂，包括但不限于硼替佐米、卡非佐米以及伊沙佐米；BTK抑制剂，包括但不限于依鲁替尼；IMiD，包括但不限于来那度胺；BCL2抑制剂，包括但不限于维奈托克；HDAC抑制剂，包括但不限于帕比司他；CDK抑制剂，包括但不限于地那西利；XPO1抑制剂，包括但不限于selinexor；BET抑制剂，包括但不限于CPI-0610；抗CD38抗体，包括但不限于达雷木单抗、伊莎妥昔单抗以及MOR202；抗CD319或抗SLAMF7抗体，包括但不限于埃罗妥珠单抗；地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺以及依托泊苷。在某些实施方案中，二级药剂选自他泽美司他、EPZ-6438、E7438、GSK2816126、CPI-1205、CPI-360、CPI-169和CPI-1205。此类组合可用于降低或抑制癌细胞增殖、肿瘤生长或转移和/或治疗癌症，癌症包括但不限于血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。
在某些实施方案中，如本文所述的包含靶向EZH2的化合物及二级药剂通过同时、分开或依序施用所述两种药剂来用于组合治疗中。在某些实施方案中，所述两种药剂经调配成固定剂量组合产品。在其他实施方案中，所述两种药剂呈单独的单元向患者提供，所述单独的单元然后可同时或连续(依序)使用。
某些化合物
在某些实施方案中，本文所述的化合物可为反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物包含低聚化合物或由其组成。在某些实施方案中，低聚化合物包含经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有与目标核酸的核碱基序列互补的核碱基序列。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有与目标核酸的核碱基序列互补的核碱基序列。
在某些实施方案中，化合物或反义化合物为单链化合物。这一单链化合物或反义化合物包含低聚化合物或由其组成。在某些实施方案中，这一低聚化合物包含寡核苷酸及任选地缀合基团或由其组成。在某些实施方案中，寡核苷酸为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸是经修饰的。在某些实施方案中，单链反义化合物或低聚化合物的寡核苷酸包含自身互补的核碱基序列。
在某些实施方案中，化合物为双链化合物。此类双链化合物包含第一经修饰的寡核苷酸及第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸具有与目标核酸互补的区域，所述第二经修饰的寡核苷酸具有与所述第一经修饰的寡核苷酸互补的区域。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸为RNA寡核苷酸。在此类实施方案中，经修饰的寡核苷酸中的胸腺嘧啶核碱基由尿嘧啶核碱基置换。在某些实施方案中，化合物包含缀合基团。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸之一经缀合。在某些实施方案中，两种经修饰的寡核苷酸经缀合。在某些实施方案中，第一经修饰的寡核苷酸经缀合。在某些实施方案中，第二经修饰的寡核苷酸经缀合。在某些实施方案中，第一经修饰的寡核苷酸的长度为12-30个连接的核苷，并且第二经修饰的寡核苷酸的长度为12-30个连接的核苷。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸之一具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
在某些实施方案中，反义化合物为双链化合物。此类双链反义化合物包含第一低聚化合物及第二低聚化合物，所述第一低聚化合物具有与目标核酸互补的区域，所述第二低聚化合物具有与所述第一低聚化合物互补的区域。此类双链反义化合物的第一低聚化合物通常包含经修饰的寡核苷酸及任选地缀合基团或由其组成。此类双链反义化合物的第二低聚化合物的寡核苷酸可经修饰或未修饰。双链反义化合物的任一种或两种低聚化合物可包含缀合基团。双链反义化合物的低聚化合物可包括非互补悬突核苷。
单链化合物及双链化合物的实例包括但不限于寡核苷酸、siRNA、微小RNA靶向寡核苷酸以及单链RNAi化合物，诸如小发夹RNA(shRNA)、单链siRNA(ssRNA)以及微小RNA模拟物。
在某些实施方案中，本文所述的化合物具有以下核碱基序列，所述核碱基序列当以5'至3'方向书写时包含其所靶向的目标核酸的目标区段的反向补体。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为10至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为12至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为12至22个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为14至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为14至20个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为15至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为15至20个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为16至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为16至20个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为17至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为17至20个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为18至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为18至21个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为18至20个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为20至30个连接的亚单元的寡核苷酸。换言之，此类寡核苷酸的长度分别为12至30个连接的亚单元、14至30个连接的亚单元、14至20个亚单元、15至30个亚单元、15至20个亚单元、16至30个亚单元、16至20个亚单元、17至30个亚单元、17至20个亚单元、18至30个亚单元、18至20个亚单元、18至21个亚单元、20至30个亚单元或12至22个连接的亚单元。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为14个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为16个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为17个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为18个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为19个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所述的化合物包含长度为20个连接的亚单元的寡核苷酸。在其他实施方案中，本文所述的化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50或20至30个连接的亚单元的寡核苷酸。在某些此类实施方案中，本文所述的化合物包含长度为以下的寡核苷酸：8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80个连接的亚单元或上述值的任何两者所限定的范围。在一些实施方案中，连接的亚单元为核苷酸、核苷或核碱基。
在某些实施方案中，化合物还可包含连接至寡核苷酸的额外的特征或元件，诸如缀合基团。在某些实施方案中，此类化合物为反义化合物。在某些实施方案中，此类化合物为低聚化合物。在缀合基团包含核苷(即，将缀合基团连接至寡核苷酸的核苷)的实施方案中，缀合基团的核苷不计入寡核苷酸的长度。
在某些实施方案中，化合物可经缩短或截断。例如，单个亚单元可自5'端缺失(5'截短)，或替代地自3'端缺失(3'截断)。靶向EZH2核酸的经缩短或截断化合物可具有两个自化合物的5'端缺失的亚单元，或替代地可具有两个自化合物的3'端缺失的亚单元。替代地，缺失的核苷可遍及化合物分布。
当单个额外亚单元存在于延长化合物中时，所述额外亚单元可位于化合物的5'端或3'端。当存在两个或更多个额外亚单元时，例如在两个亚单元添加至化合物的5'端(5'添加)或替代地添加至化合物的3'端(3'添加)的化合物中，添加的亚单元可彼此相邻。替代地，添加的亚单元可遍及化合物分布。
有可能增加或减小化合物(诸如寡核苷酸)的长度，和/或引入错配碱基而不消除活性(Woolf等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89:7305-7309；Gautschi等人J.Natl.Cancer Inst.March 2001,93:463-471；Maher和Dolnick Nuc.Acid.Res.1998,16:3341-3358)。但是，寡核苷酸序列、化学性质和基序的看似微小的变化可能会导致临床开发所需的许多性质中的一者或多者产生很大差异(Seth等人J.Med.Chem.2009,52,10；Egli等人J.Am.Chem.Soc.2011,133,16642)。
在某些实施方案中，本文所述的化合物为干扰型RNA化合物(RNAi)，其包括双链RNA化合物(也称为短干扰型RNA或siRNA)及单链RNAi化合物(或ssRNA)。此类化合物至少部分地通过RISC途径起作用以降解和/或螯合目标RISC核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA-模拟物化合物)。如本文所述，术语siRNA意指等效于其他用于描述能够介导序列特异性RNAi的核酸分子的术语，例如短干扰型RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、短干扰型寡核苷酸、短干扰型核酸、短干扰型经修饰的寡核苷酸、经化学修饰的siRNA、转录后基因静默RNA(ptgsRNA)等等。此外，如本文所用，术语“RNAi”意指等效于其他用于描述序列特异性RNA干扰的术语，诸如转录后基因静默、转录抑制或表观遗传学。
在某些实施方案中，本文所述的化合物可包含本文所述的靶向EZH2的任一寡核苷酸序列。在某些实施方案中，化合物可为双链化合物。在某些实施方案中，化合物包含第一链及第二链，所述第一链包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基部分。在某些实施方案中，化合物包含第一链及第二链，所述第一链包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含核糖核苷酸，在所述核糖核苷酸中第一链具有尿嘧啶(U)代替SEQ ID NO:10-1592中任一者中的胸腺嘧啶(T)。在某些实施方案中，化合物包含：(i)第一链，其包含与SEQ ID NO:10-1592中任一者所靶向的EZH2上的位点互补的核碱基序列，以及(ii)第二链。在某些实施方案中，化合物包含一个或多个经修饰的核苷酸，在所述一个或多个经修饰的核苷酸中糖中的2'位含有卤素(诸如氟基；2'-F)或含有烷氧基(诸如甲氧基；2'-OMe)。在某些实施方案中，化合物包含至少两个2'-F糖修饰和至少一个2'-OMe糖修饰。在某些实施方案中，所述至少一个2'-F糖修饰和所述至少一个2'-OMe糖修饰沿着dsRNA化合物的链以交替的模式排列至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基。在某些实施方案中，化合物在相邻核苷酸之间包含一个或多个除天然存在的磷酸二酯键联之外的键联。此类键联的实例包括磷酰胺、硫代磷酸酯以及二硫代磷酸酯键联。化合物也可为经化学修饰的核酸分子，如美国专利号6,673,661所教示。在其他实施方案中，化合物含有一或两个加帽链，如例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所公开。
在某些实施方案中，化合物的第一链为siRNA引导链，并且化合物的第二链为siRNA随从链。在某些实施方案中，化合物的第二链与第一链互补。在某些实施方案中，化合物的每个链的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个连接的核苷。在某些实施方案中，化合物的第一链或第二链可包含共轭基团。
在某些实施方案中，本文所述的化合物可包含本文所述的靶向EZH2的任一寡核苷酸序列。在某些实施方案中，化合物为单链化合物。在某些实施方案中，这一化合物为单链RNAi(ssRNAi)化合物。在某些实施方案中，化合物包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基的部分。在某些实施方案中，化合物包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列。在某些实施方案中，化合物包含核糖核苷酸，在所述核糖核苷酸中尿嘧啶(U)代替SEQ ID NO:10-1592中任一者中的胸腺嘧啶(T)。在某些实施方案中，化合物包含核碱基序列，其与SEQ ID NO:10-1592中任一者所靶向的EZH2上的位点互补。在某些实施方案中，化合物包含一个或多个经修饰的核苷酸，在所述一个或多个经修饰的核苷酸中糖中的2'位含有卤素(诸如氟基；2'-F)或含有烷氧基(诸如甲氧基；2'-OMe)。在某些实施方案中，化合物包含至少两个2'-F糖修饰和至少一个2'-OMe糖修饰。在某些实施方案中，所述至少一个2'-F糖修饰和所述至少一个2'-OMe糖修饰沿着化合物的链以交替的模式排列至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基。在某些实施方案中，化合物在相邻核苷酸之间包含一个或多个除天然存在的磷酸二酯键联之外的键联。此类键联的实例包括磷酰胺、硫代磷酸酯以及二硫代磷酸酯键联。化合物也可为经化学修饰的核酸分子，如美国专利号6,673,661所教示。在其他实施方案中，化合物含有加帽链，如例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所公开。在某些实施方案中，化合物由16、17、18、19、20、21、22或23个连接的核苷组成。在某些实施方案中，化合物可包含缀合基团。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸。某些经修饰的寡核苷酸具有一个或多个不对称中心且因此产生对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构构型，其可定义为(R)或(S)(就绝对立体化学而言)、α或β(诸如就糖变旋异构体而言)或(D)或(L)(诸如就氨基酸而言)等等。除非另外指定，否则本文所提供的经修饰的寡核苷酸包括所有此类可能的异构体，包括其外消旋及任选地纯形式。同样地，也包括所有顺式及反式异构体以及互变异构形式。
本文所述的化合物包括以下变化，其中一个或多个原子经指示元素的非放射同位素或放射同位素置换。例如，本文包含氢原子的化合物涵盖每个1H氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物所涵盖的同位素取代包括但不限于：2H或3H代替1H，13C或14C代替12C，15N代替14N，17O或18O代替16O，以及33S、34S、35S或36S代替32S。在某些实施方案中，非放射同位素取代可对化合物赋予新的有利于用作治疗或研究工具的性质。在某些实施方案中，放射同位素取代可制备合适于研究或诊断目的诸如成像测定的化合物。
某些机制
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，本文所述的化合物为反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含低聚化合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够与目标核酸杂交，得到至少一种反义活性。在某些实施方案中，本文所述的化合物选择性地影响一种或多种目标核酸。此类化合物包含核碱基序列，所述核碱基序列与一种或多种目标核酸杂交，得到一种或多种所要的反义活性，并且不与一种或多种非目标核酸杂交或不与一种或多种以这一方式产生显著非所要的反义活性的非目标核酸杂交。
在某些反义活性中，本文所述的化合物与目标核酸的杂交导致裂解目标核酸的蛋白的补充。例如，本文所述的某些化合物导致目标核酸的核糖核酸酶H介导的裂解。核糖核酸酶H为裂解RNA:DNA双螺旋的RNA链的细胞内切酶。这一RNA:DNA双螺旋中的DNA不必为未修饰的DNA。在某些实施方案中，本文所述的化合物足够“像DNA”以引出核糖核酸酶H活性。此外，在某些实施方案中，间隔体的间隔中一个或多个不像DNA的核苷是耐受的。
在某些反义活性中，本文所述的化合物或化合物的一部分被加载至RNA诱导的沉默复合物(RISC)中，最终导致目标核酸的裂解。例如，本文所述的某些化合物导致目标核酸由Argonaute裂解。加载至RISC中的化合物为RNAi化合物。RNAi化合物可为双链化合物(siRNA)或单链化合物(ssRNA)。
在某些实施方案中，本文所述的化合物与目标核酸的杂交不导致裂解目标核酸的蛋白的补充。在某些此类实施方案中，化合物与目标核酸的杂交导致目标核酸的剪接的改变。在某些实施方案中，化合物与目标核酸的杂交导致目标核酸与蛋白或另一核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些此类实施方案中，化合物与目标核酸的杂交导致目标核酸的翻译的改变。
可直接或间接观察到反义活性。在某些实施方案中，观察或检测反义活性涉及观察或检测目标核酸或此类目标核酸所编码的蛋白的量、核酸或蛋白的剪接变体的比率和/或细胞或动物的表型变化。
目标核酸、目标区域以及核苷酸序列
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含以下寡核苷酸或由其组成，所述核苷酸包含与目标核酸互补的区域。在某些实施方案中，目标核酸为内源性RNA分子。在某些实施方案中，目标核酸编码蛋白。在某些此类实施方案中，目标核酸分子选自：mRNA及前体mRNA，包括内含子区域、外显子区域以及未翻译区域。在某些实施方案中，目标RNA为mRNA。在某些实施方案中，目标核酸为前体mRNA。在某些此类实施方案中，目标区域完全在内含子内。在某些实施方案中，目标区域跨越内含子/外显子接点。在某些实施方案中，目标区域至少50％在内含子内。
编码EZH2的核苷酸序列包括但不限于以下：RefSEQ No.NM_001203248.1(SEQ IDNO:1)、NC_000007.14_TRUNC_148804001_148888000_COMP(SEQ ID NO:2)或NM_004456.4(SEQ ID NO:3)，其各自以引用方式整体并入本文。
杂交
在一些实施方案中，在本文所公开的化合物与EZH2核酸之间进行杂交。杂交的最常见机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键结(例如，沃森-克立克、胡斯特或反向胡斯特氢键结)。
可在不同条件下进行杂交。杂交条件具有序列依赖性且由待杂交的核酸分子的性质及组成确定。
确定序列是否可与目标核酸特异性杂交的方法是所属领域中熟知的。在某些实施方案中，本文所提供的化合物可与EZH2核酸特异性杂交。
互补性
当在相反方向上对齐两个核碱基序列时，寡核苷酸或其一个或多个区域的核碱基序列与另一寡核苷酸或核酸或其一个或多个区域的核碱基序列匹配时，这种寡核苷酸被认为与另一核酸互补。除非另外指定，否则如本文所述的核碱基匹配或互补核碱基不限于以下各对：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鸟嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)及鸟嘌呤(G)。互补寡核苷酸和/或核酸不必在每个核苷均具有核碱基互补性且可包括一处或多处核碱基错配。当此类寡核苷酸在每个核苷处具均具有核碱基匹配而无任何核碱基错配时，寡核苷酸为完全互补或100％互补。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，本文所述的化合物为反义化合物。在某些实施方案中，化合物包含低聚化合物。可容许化合物与EZH2核酸之间的非互补性核碱基，限制条件为所述化合物仍能够与目标核酸特异性杂交。此外，化合物可在EZH2核酸的一个或多个区段上杂交，使得介入或相邻区段不涉及杂交事件(例如，环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物或其指定部分与EZH2核酸、其目标区域、目标区段或指定部分为、为至少或为至多70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％互补。在某些实施方案中，本文所提供的化合物或其指定部分与EZH2核酸、其目标区域、目标区段或指定部分为70％至75％、75％至80％、80％至85％、85％至90％、90％至95％、95％至100％或这些范围中的任何数字互补。化合物与目标核酸的互补性百分比可使用常规方法确定。
例如，化合物中化合物的20个核碱基中有18个核碱基与目标区域互补且因此特异性杂交将表示90％互补性。在此实例中，其余非互补核碱基可与互补核碱基簇集或交替且不必彼此邻接或与互补核碱基邻接。因此，长度为18个核碱基并具有4个非互补核碱基且所述非互补核碱基由与目标核酸完全互补的两个区域侧接的化合物与目标核酸应具有77.8％总体互补性。化合物与目标核酸的区域的互补性百分比可常规地使用所属领域中已知的BLAST程序(基本本地比对检索工具(basic local alignment search tool))及PowerBLAST程序来确定(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403 410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649 656)。同源性、序列同一性或互补性百分比可通过例如使用Smith和Waterman(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)的算法的Gap程序(威斯康星序列分析数据包(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用于Unix的版本8，GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用默认设置来确定。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其指定部分与目标核酸或其指定部分完全互补(即，100％互补)。例如，化合物可与EZH2核酸或其目标区域或目标区段或目标序列完全互补。如本文所用，“完全互补”意指化合物的每个核碱基均与目标核酸的对应的核碱基互补。例如，具有20个核碱基的化合物与长400个核碱基的目标序列完全互补，只要目标核酸中有对应的具有20个核碱基的部分与化合物完全互补即可。完全互补也可关于第一核酸和/或第二核酸的指定部分使用。例如，具有30个核碱基的化合物中具有20个核碱基的部分可与长400个核碱基的目标序列“完全互补”。如果目标序列具有对应的具有20个核碱基的部分，其中每个核碱基与化合物中所述具有20个核碱基的部分互补，则具有30个核碱基的化合物中具有20个核碱基的部分与目标序列完全互补。同时，整个具有30个核碱基的化合物与目标序列可完全互补或未必完全互补，视化合物的其余10个核碱基是否也与目标序列互补而定。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含一个或多个相对于目标序列错配的核碱基。在某些此类实施方案中，对目标的反义活性因此类错配而减小，但是对于非目标的活性减少较大量。因此，在某些此类实施方案中，化合物的选择性经改良。在某些实施方案中，错配特别定位于具有间隔体基序的寡核苷酸中。在某些此类实施方案中，错配位于自间隔区的5'端的1、2、3、4、5、6、7或8位。在某些此类实施方案中，错配位于自间隔区的3'端的9、8、7、6、5、4、3、2、1位。在某些此类实施方案中，错配位于自侧翼区的5'端的1、2、3或4位。在某些此类实施方案中，错配位于自侧翼区的3'端的4、3、2或1位。在某些实施方案中，错配特别定位于不具有间隔体基序的寡核苷酸中。在某些此类实施方案中，错配位于自寡核苷酸的5'端的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12位。在某些此类实施方案中，错配位于自寡核苷酸的3'端的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12位。
非互补核碱基的位置可位于化合物的5'端或3'端。替代地，所述一个或多个非互补核碱基可位于化合物的内部位置。当存在两个或更多个非互补核碱基时，其可为连续(即连接)或不连续的。在一个实施方案中，非互补核碱基位于间隔体寡核苷酸的侧翼段中。
在某些实施方案中，长度为或为至多11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个核碱基的化合物相对于目标核酸(诸如EZH2核酸)或其指定部分包含不多于4个、不多于3个、不多于2个或不多于1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，长度为或为至多11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个核碱基的本文所述化合物相对于目标核酸(诸如EZH2核酸)或其指定部分包含不多于6个、不多于5个、不多于4个、不多于3个、不多于2个或不多于1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，本文所述的化合物也包括与目标核酸的一部分互补的化合物。如本文所用的“部分”是指目标核酸的区域或区段内限定数目的连续(即连接)核碱基。“部分”也可指化合物中限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少8个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少9个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少10个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少11个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少12个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少13个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少14个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少15个核碱基的部分互补。在某些实施方案中，化合物与目标区段中具有至少16个核碱基的部分互补。也涵盖与目标区段中具有至少9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或更多(或由这些值中的任何两者所限定的范围)核碱基的部分互补的化合物。
同一性
本文所提供的化合物也可与具体核苷酸序列SEQ ID NO或由特定ION编号表示的化合物或其部分具有经限定的同一性百分比。在某些实施方案中，本文所述的化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物为经修饰的寡核苷酸。如本文所用，若化合物具有相同核碱基配对能力，则其与本文所公开的序列相同。例如，在所公开的DNA序列中含有尿嘧啶而非胸腺嘧啶的RNA将视作与DNA序列具有同一性，因为尿嘧啶及胸腺嘧啶均与腺嘌呤配对。也涵盖本文所述的化合物的缩短及延长型式以及相对于本文所以提供的反义化合物具有非同一性碱基的化合物。非同一性碱基可彼此相邻或分布于整个化合物中。化合物的同一性百分比根据相对于与其比较的序列具有相同碱基配对的碱基的数目来计算。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其部分与本文所公开的一种或多种化合物或SEQ ID NO或其部分具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。在某些实施方案中，本文所述的化合物与具体核苷酸序列SEQ ID NO或由特定ION编号表示的化合物或其部分具有约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性，其中所述化合物包含具有一个或多个错配核碱基的寡核苷酸。在某些此类实施方案中，错配位于自寡核苷酸的5'端的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12位。在某些此类实施方案中，错配位于自寡核苷酸的3'端的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12位。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含反义化合物或由其组成。在某些实施方案中，将反义化合物的一部分与目标核酸的等长部分相比较。在某些实施方案中，将具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个核碱基的部分与目标核酸的等长部分相比较。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，将寡核苷酸的一部分与目标核酸的等长部分相比较。在某些实施方案中，将具有8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个核碱基的部分与目标核酸的等长部分相比较。
某些经修饰的化合物
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含由连接的核苷组成的寡核苷酸或由其组成。寡核苷酸可为未修饰的寡核苷酸(RNA或DNA)或可为经修饰的寡核苷酸。经修饰的寡核苷酸未修饰的RNA或DNA包含至少一个修饰(即包含至少一个经修饰的核苷(包含经修饰的糖部分和/或经修饰的核碱基)和/或至少一个经修饰的核苷间键联)。
A.经修饰的核苷
经修饰的核苷包含经修饰的糖部分或经修饰的核碱基或经修饰的糖部分及经修饰的核碱基两者。
1.经修饰的糖部分
在某些实施方案中，糖部分为非双环经修饰的糖部分。在某些实施方案中，经修饰的糖部分为双环或三环糖部分。在某些实施方案中，经修饰的糖部分为糖替代物。此类糖替代物可包含一个或多个对应于其他类型经修饰的糖部分的取代的取代。
在某些实施方案中，经修饰的糖部分为包含具有一个或多个非环取代基的呋喃糖基环的非双环经修饰的糖部分，所述一个或多个非环取代基包括但不限于在2'、4'和/或5'位的取代基。在某些实施方案中，非双环经修饰的糖部分的一个或多个非环取代基为具支链的。合适于非双环经修饰的糖部分的2'-取代基的实例包括但不限于：2'-F、2'-OCH3(“OMe”或“O-甲基”)和2'-O(CH2)2OCH3(“MOE”)。在某些实施方案中，2'-取代基选自：卤基、烯丙基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10烷氧基、O-C1-C10取代的烷氧基、O-C1-C10烷基、O-C1-C10取代的烷基、S-烷基、N(Rm)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm)-炔基、O-亚烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)或OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或者取代或未取代的C1-C10烷基，并且2'-取代基在以下中描述：Cook等人,U.S.6,531,584；Cook等人,U.S.5,859,221；Cook等人,U.S.6,005,087。这些2'-取代基的某些实施方案可进一步经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2)、硫醇、硫烷氧基、硫烷基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。合适于线性非双环经修饰的糖部分的4'-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如，甲氧基)、烷基以及Manoharan等人,WO 2015/106128中所述者。合适于非双环经修饰的糖部分的5'-取代基的实例包括但不限于：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基和5'-甲氧基。在某些实施方案中，非双环经修饰的糖包含多于一种非桥联糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及以下中所述的经修饰的糖部分及经修饰的核苷：Migawa等人,US2010/190837及Rajeev等人,US2013/0203836。
在某些实施方案中，2'-取代核苷或2'-非双环经修饰的核苷包含糖部分，所述糖部分包含选自以下的线性2'-取代基：F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH＝CH2、OCH2CH＝CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2和N-取代的乙酰胺(OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn))，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或者取代或未取代的C1-C10烷基。
在某些实施方案中，2'-取代核苷或2'-非双环经修饰的核苷包含糖部分，所述糖部分包含选自以下的线性2'-取代基：F、OCF3、OCH3、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2和OCH2C(＝O)-N(H)CH3(“NMA”)。
在某些实施方案中，2'-取代核苷或2'-非双环经修饰的核苷包含糖部分，所述糖部分包含选自以下的线性2'-取代基：F、OCH3和OCH2CH2OCH3。
包含经修饰的糖部分(诸如非双环经修饰的糖部分)的核苷根据核苷的糖部分上的一个或多个取代基的一个或多个位置来指代。例如，包含2'-取代或2-修饰的糖部分的核苷被称为2'-取代核苷或2-修饰的核苷。
某些经修饰的糖部分包含形成第二环从而得到双环糖部分的桥联糖取代基。在某些此类实施方案中，双环糖部分在4'与2'呋喃糖环原子之间包含桥。此类4'至2'桥联糖取代基的实例包括但不限于：4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'(“LNA”)、4'-CH2-S-2'、4'-(CH2)2-O-2'(“ENA”)、4'-CH(CH3)-O-2'(出于S构型时称为“限制性乙基”或“cEt”)、4'-CH2-O-CH2-2'、4'-CH2-N(R)-2'、4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(“限制性MOE”或“cMOE”)及其类似物(参见例如，Seth等人,U.S.7,399,845，Bhat等人,U.S.7,569,686，Swayze等人,U.S.7,741,457，以及Swayze等人,U.S.8,022,193)，4'-C(CH3)(CH3)-O-2'及其类似物(参见例如，Seth等人,U.S.8,278,283)、4'-CH2-N(OCH3)-2'及其类似物(参见例如，Prakash等人,U.S.8,278,425)、4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见例如，Allerson等人,U.S.7,696,345以及Allerson等人,U.S.8,124,745)、4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(参见例如，Zhou,等人,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)、4'-CH2-C(＝CH2)-2'及其类似物(参见例如，Seth等人,U.S.8,278,426)、4'-C(RaRb)-N(R)-O-2'、4'-C(RaRb)-O-N(R)-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'以及4'-CH2-N(R)-O-2'，其中每个R、Ra和Rb独立地为H、保护基或C1-C12烷基(参见例如，Imanishi等人,U.S.7,427,672)。
在某些实施方案中，此类4'至2'桥独立地包含1至4个独立地选自以下的连接基团：-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝NRa)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-以及-N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个Ra和Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基、取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚砜基(sulfoxyl)(S(＝O)-J1)；并且每个J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
额外的双环糖部分是所属领域已知的，参见例如：Freier等人,Nucleic AcidsResearch,1997,25(22),4429-4443，Albaek等人,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740，Singh等人,Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Wahlestedt等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633-5638；Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,8362-8379；Elayadi等人,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558-561；Braasch等人,Chem.Biol.,2001,8,1-7；Orum等人,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239-243；Wengel等人,U.S.7,053,207，Imanishi等人,U.S.6,268,490，Imanishi等人U.S.6,770,748，Imanishi等人,U.S.RE44,779；Wengel等人,U.S.6,794,499，Wengel等人,U.S.6,670,461；Wengel等人,U.S.7,034,133，Wengel等人,U.S.8,080,644；Wengel等人,U.S.8,034,909；Wengel等人,U.S.8,153,365；Wengel等人,U.S.7,572,582；以及Ramasamy等人,U.S.6,525,191，Torsten等人,WO2004/106356，Wengel等人,WO 1999/014226；Seth等人,WO2007/134181；Seth等人,U.S.7,547,684；Seth等人,U.S.7,666,854；Seth等人,U.S.8,088,746；Seth等人,U.S.7,750,131；Seth等人,U.S.8,030,467；Seth等人,U.S.8,268,980；Seth等人,U.S.8,546,556；Seth等人,U.S.8,530,640；Migawa等人,U.S.9,012,421；Seth等人,U.S.8,501,805；Allerson等人,US2008/0039618；以及Migawa等人,US2015/0191727。
在某些实施方案中，双环糖部分及并入此类双糖部分的核苷进一步由异构构型限定。例如，LNA核苷(本文所述)可处于α-L构型或处于β-D构型。
Figure BDA0002715438180000751
α-L-亚甲氧基(4'-CH2-O-2')或α-L-LNA双环核苷已并入表明反义活性的寡核苷酸(Frieden等人,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。因此，双环核苷的一般描述包括两种异构构型。除非另外指定，否则当在本文例示性实施方案中鉴别特定双环核苷(例如，LNA或cEt)的位置时，它们处于β-D构型。
在某些实施方案中，经修饰的糖部分包含一个或多个非桥联糖取代基及一个或多个桥联糖取代基(例如，5'-取代的及4'-2'桥联的糖)。
在某些实施方案中，经修饰的糖部分为糖替代物。在某些此类实施方案中，糖部分的氧原子经例如硫、碳或氮原子置换。在某些此类实施方案中，此类经修饰的糖部分也包含如本文所述的桥联和/或非桥联取代基。例如，某些糖替代物包含4'-硫原子及在2'-位(参见例如，Bhat等人,U.S.7,875,733及Bhat等人,U.S.7,939,677)和/或5'位的取代。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有除5个原子之外的环。例如，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“THP”)。此类四氢吡喃可进一步经修饰或取代。包含此类经修饰的四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“HNA”)、anitol核酸(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(参见例如，Leumann,CJ.Bioorg.&Med.Chem.2002,10,841-854)、氟HNA：
Figure BDA0002715438180000761
(“F-HNA”，参见例如Swayze等人,U.S.8,088,904；Swayze等人,U.S.8,440,803；以及Swayze等人,U.S.9,005,906；F-HNA也可称为F-THP或3'-氟四氢吡喃)以及包含额外具有下式的经修饰THP化合物的核苷：
Figure BDA0002715438180000771
其中，对于所述经修饰的THP核苷的每一者，独立地：
Bx为核碱基部分；
T3和T4各自独立地为将经修饰的THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，或者T3和T4中的一个是将经修饰的THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，而T3和T4中的另一个为H、羟基保护基、连接的缀合基团或者5'或3'末端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；并且R1和R2中的每一个独立地选自以下：氢、卤素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2、和CN，其中X为O、S或NJ1，并且每个J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供了经修饰的THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个不是H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个是甲基在某些实施方案中，提供了经修饰的THP核苷，其中R1和R2中的一个为F。在某些实施方案中，R1为F并且R2为H，在某些实施方案中，R1为甲氧基并且R2为H，并且在某些实施方案中，R1为甲氧基乙氧基并且R2为H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子及多于一个杂原子的环。例如，已经报道了包含吗啉基糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的用途(参见例如，Braasch等人,Biochemistry,2002,41,4503-4510以及Summerton等人,U.S.5,698,685；Summerton等人,U.S.5,166,315；Summerton等人,U.S.5,185,444；和Summerton等人,U.S.5,034,506)。如本文所用，属于“吗啉基”意指具有以下结构的糖替代物：
Figure BDA0002715438180000781
在某些实施方案中，吗啉基可例如通过添加或改变来自以上吗啉基结构的各种取代基来修饰。此类糖替代物在本文中称为“经修饰的吗啉基”。
在某些实施方案中，糖替代物包含非环部分。包含此类非环糖替代物的核苷及寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“PNA”)、非环丁基核酸(参见例如，Kumar等人,Org.Biomol.Chem.,2013,11,5853-5865)以及Manoharan等人,US2013/130378中所述的核苷及寡核苷酸。
许多其他双环及三环糖及糖替代物环系在所属领域中已知可用于经修饰的核苷。
2.经修饰的核碱基
核碱基(或碱基)修饰或取代在结构上可与天然存在或合成的未修饰核碱基区分，但在功能上可与天然存在或合成的未修饰核碱基互换。天然核碱基与经修饰核碱基两者均能够参与氢键结。这些核碱基修饰可对反义化合物赋予核酸酶稳定性、结合亲和力或一些其他有益生物学性质。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个包含未修饰的核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰的核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个不包含核碱基的核苷，称为无碱基核苷。
在某些实施方案中，经修饰的核碱基选自：5-取代的嘧啶，6-氮杂嘧啶，烷基或炔基取代的嘧啶，烷基取代的嘌呤以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些实施方案中，经修饰的核碱基选自：2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-N-甲基鸟嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代嘌呤、8-氨基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫代烷基嘌呤、8-羟基嘌呤、8-氮杂嘌呤和其他8-取代的嘌呤、5-卤代尿嘧啶特别是5-溴尿嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、7-脱氮杂腺嘌呤、3-脱氮杂鸟嘌呤、3-脱氮杂腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、2-N-异丁酰基鸟嘌呤、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、尺寸扩大的碱基和氟化碱基。≡另外经修饰的核碱基包括三环嘧啶，诸如1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮、1,3-疏水性吩噻嗪-2-酮以及9-(2-氨基乙氧基)-1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮(G-clamp)。经修饰的核碱基还可包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环(例如7-脱氮杂腺嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮)替代的那些核碱基。另外的核碱基包括Merigan等人,U.S.3,687,808中公开的那些；The ConciseEncyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.编,John Wiley&Sons,1990,858-859；Englisch等,Angewandte Chemie,国际版,1991,30,613；Sanghvi,Y.S.，第15章,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.和Lebleu,B.编,CRCPress,1993,273-288中公开的那些；以及第6和15章,Antisense Drug Technology,CrookeS.T.编,CRC Press,2008,163-166和442-443中公开的那些。
教导某些上文所说明的经修饰的核碱基以及其他经修饰的核碱基的制备的出版物包括但不限于：Manoharan等人,US2003/0158403；Manoharan等人,US2003/0175906；Dinh等人,U.S.4,845,205；Spielvogel等人,U.S.5,130,302；Rogers等人,U.S.5,134,066；Bischofberger等人,U.S.5,175,273；Urdea等人,U.S.5,367,066；Benner等人,U.S.5,432,272；Matteucci等人,U.S.5,434,257；Gmeiner等人,U.S.5,457,187；Cook等人,U.S.5,459,255；Froehler等人,U.S.5,484,908；Matteucci等人,U.S.5,502,177；Hawkins等人,U.S.5,525,711；Haralambidis等人,U.S.5,552,540；Cook等人,U.S.5,587,469；Froehler等人,U.S.5,594,121；Switzer等人,U.S.5,596,091；Cook等人,U.S.5,614,617；Froehler等人,U.S.5,645,985；Cook等人,U.S.5,681,941；Cook等人,U.S.5,811,534；Cook等人,U.S.5,750,692；Cook等人,U.S.5,948,903；Cook等人,U.S.5,587,470；Cook等人,U.S.5,457,191；Matteucci等人,U.S.5,763,588；Froehler等人,U.S.5,830,653；Cook等人,U.S.5,808,027；Cook等人,U.S.6,166,199；以及Matteucci等人,U.S.6,005,096。
在某些实施方案中，靶向EZH2核酸的化合物包含一种或多种经修饰的核碱基。在某些实施方案中，经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
3.经修饰的核苷间键联
RNA及DNA的天然存在的核苷间键联为3'至5'磷酸二酯键联。在某些实施方案中，相比于具有天然存在的核苷间键联的化合物，经常优先选择本文所述的具有一个或多个经修饰的(即非天然存在的)核苷间键联的化合物，因为其具有期望的性质，例如像细胞吸收增强、对目标核酸的亲和力增强以及在核酸酶存在下的稳定性增加。
具有手性中心的代表性核苷间键联包括但不限于烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。包含具有手性中心的核苷间键联的经修饰的寡核苷酸可制备成包含无规立构核苷间键联的经修饰的寡核苷酸群体或包含处于特定立体化学构型的硫代磷酸酯键联的经修饰的寡核苷酸群体。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸群体包含硫代磷酸酯核苷间键联，其中所有硫代磷酸酯核苷间键联为无规立构。此类经修饰的寡核苷酸可使用导致任意选择每个硫代磷酸酯键联的立体化学构型的合成方法生成。然而，如所属领域技术人员所理解，每个个别寡核苷酸分子的每个个别硫代磷酸酯具有限定的立体构型。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸群体富含包含一个或多个处于特定独立选择的立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于群体中至少65％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于群体中至少70％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于群体中至少80％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于群体中至少90％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于群体中至少99％的分子中。经修饰的寡核苷酸的此类手性富集群体可使用所属领域中已知的合成方法生成，例如以下中所述的方法：Oka等人,JACS 125,8307(2003)，Wan等人Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)以及WO 2017/015555。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸群体富含具有至少一个处于(Sp)构型的指示的硫代磷酸酯的经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸群体富含具有至少一个处于(Rp)构型的硫代磷酸酯的经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，包含(Rp)和/或(Sp)硫代磷酸酯的经修饰的寡核苷酸分别包含下式的一者或多者，其中“B”指示核碱基：
Figure BDA0002715438180000821
除非另外指示，否则本文所述的经修饰的寡核苷酸的手性核苷间键联可为无规立构或处于特定立体化学构型。
在某些实施方案中，靶向EZH2核酸的化合物包含一个或多个经修饰的核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯键联。在某些实施方案中，反义化合物的每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸。具有经修饰的核苷间键联的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键联以及不具磷原子的核苷间键联。代表性含磷核苷间键联包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基磷酸酯、氨基磷酸酯以及硫代磷酸酯。制备含磷键联及不含磷键联的方法为熟知的。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷可使用任何核苷间键联连接在一起。两种主要类别的核苷间连接基团通过存在或不存在磷原子来限定。代表性含磷核苷间键联包括但不限于磷酸酯(其含有磷酸二酯键(“P＝O”)(也称为未修饰或天然存在的键联))、磷酸三酯、甲基磷酸酯、磷酰胺酯以及硫代磷酸酯(“P＝S”)、以及二硫代磷酸酯(“HS-P＝S”)。代表性非含磷核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯、硫羰氨基甲酸酯(-O-C(＝O)(NH)-S-)；硅氧烷(-O-SiH2-O-)；以及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。与天然存在的磷酸酯键联相比，经修饰的核苷间键联可用于改变(通常增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些实施方案中，具有手性原子的核苷间键联可呈外消旋混合物或呈单独对映异构体来制备。代表性手性核苷间键联包括但不限于烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。制备含磷及不含磷的核苷间键联的方法为所属领域技术人员熟知的。
中性核苷间键联包括但不限于磷酸三酯、甲基磷酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5')、酰胺-3(3'-CH2-C(＝O)-N(H)-5')、酰胺-4(3'-CH2-N(H)-C(＝O)-5')、甲乙缩醛(formacetal)(3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基以及硫甲乙缩醛(3'-S-CH2-O-5')。其他中性核苷间键联包括包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯以及酰胺的非离子型键联(参见例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi and P.D.Cook,编,ACS Symposium Series 580；第3和4章,40-65)。另外的中性核苷间键联包括包含混合的N、O、S以及CH2组分部分的非离子型键联。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或经修饰的核苷间键联基序的形式沿寡核苷酸或其区域排列的经修饰的核苷间键联。在某些实施方案中，核苷间键联以间隔基序的形式排列。在此类实施方案中，两个侧翼区的每一者中的核苷间键联不同于间隔区中的核苷间键联。在某些实施方案中，侧翼中的核苷间键联为磷酸二酯，并且间隔中的核苷间键联为硫代磷酸酯。核苷基序经独立选择，所以此类具有间隔核苷间键联基序的寡核苷酸可具有或不具有间隔核苷基序，并且若其不具有间隔核苷基序，则侧翼长度及间隔长度可相同或不同。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有交替核苷间键联基序的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸包含均匀修饰的核苷间键联的区域。在某些此类实施方案中，寡核苷酸包含通过硫代磷酸酯核苷间键联均匀连接的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸通过硫代磷酸酯均匀连接。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键联选自磷酸二酯及硫代磷酸酯。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键联选自磷酸二酯及硫代磷酸酯，并且至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少6个硫代磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少8个硫代磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少10个硫代磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少6个连续硫代磷酸酯核苷间键联的至少一个区块。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少8个连续硫代磷酸酯核苷间键联的至少一个区块。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少10个连续硫代磷酸酯核苷间键联的至少一个区块。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少12个连续硫代磷酸酯核苷间键联的至少一个区块。在某些此类实施方案中，至少一个此类区块位于寡核苷酸的3'端。在某些此类实施方案中，至少一个此类区块位于寡核苷酸的3'端的3个核苷内。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个甲基磷酸酯键联。在某些实施方案中，具有间隔体核苷基序的寡核苷酸包含除一或两个甲基磷酸酯键联之外包含全部硫代磷酸酯键联的键联基序。在某些实施方案中，一个甲基磷酸酯键联在具有间隔体核苷基序的寡核苷酸的中心间隔中。
在某些实施方案中，期望排列硫代磷酸酯核苷间键联及磷酸二酯核苷间键联的数目以维持核酸酶抗性。在某些实施方案中，期望排列硫代磷酸酯核苷间键联的数目及位置以及磷酸二酯核苷间键联的数目及位置以维持核酸酶抗性。在某些实施方案中，可减少硫代磷酸酯核苷间键联的数目，并且可增加磷酸二酯核苷间键联的数目。在某些实施方案中，可减少硫代磷酸酯核苷间键联的数目，并且可增加磷酸二酯核苷间键联的数目，同时仍维持核酸酶抗性。在某些实施方案中，期望减少硫代磷酸酯核苷间键联的数目，同时保留核酸酶抗性。在某些实施方案中，期望增加磷酸二酯核苷间键联的数目，同时保留核酸酶抗性。
某些基序
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸。寡核苷酸可具有基序，例如未修饰和/或经修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键联的模式。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰的糖的经修饰的核苷。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰的核碱基的经修饰的核苷。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷间键联。在此类实施方案中，经修饰的寡核苷酸的经修饰、未修饰以及经不同修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键联限定模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基以及核苷间键联的模式各自彼此独立。因此，经修饰的寡核苷酸可通过其糖基序、核碱基基序和/或核苷间键联基序进行描述(如本文所用，核碱基基序描述独立于核碱基序列对核碱基进行的修饰)。
a.某些糖基序
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一种或多种类型的以限定的模式或糖基序的形式沿寡核苷酸或其区域排列的经修饰的糖和/或未修饰的糖部分。在某些情况下，此类糖基序包括但不限于本文所讨论的糖修饰中的任一种。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含具有间隔体基序的区域或由其组成，所述间隔体基序包含两个外部区域或“侧翼”及中心或内部区域或“间隔”。间隔体基序的三个区域(5'-侧翼区、间隔区以及3'-侧翼区)形成连续的核苷序列，其中每个侧翼的核苷的至少一些糖部分不同于间隔的核苷的至少一些糖部分。具体而言，至少每个侧翼的最靠近间隔的核苷(5'-侧翼的3'-最近核苷及3'-侧翼的5'-最近核苷)的糖部分不同于相邻间隔核苷的糖部分，由此限定侧翼与间隔之间的边界(即，侧翼/间隔接点)。在某些实施方案中，间隔内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，间隔包括一个或多个具有不同于间隔的一个或多个其他核苷的糖部分的糖部分的核苷。在某些实施方案中，两个侧翼的糖基序彼此相同(对称间隔体)。在某些实施方案中，5'-侧翼的糖基序不同于3'-侧翼的糖基序(不对称间隔体)。
在某些实施方案中，间隔体的侧翼包含1-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的侧翼包含2-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的侧翼包含3-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的核苷全部为经修饰的核苷。
在某些实施方案中，间隔体的间隔包含7-12个核苷。在某些实施方案中，间隔体的间隔包含7-10个核苷。在某些实施方案中，间隔体的间隔包含8-10个核苷。在某些实施方案中，间隔体的间隔包含10个核苷。在某一实施方案中，间隔体的间隔的每个核苷为未修饰的2'-脱氧核苷。
在某些实施方案中，间隔体为脱氧间隔体。在此类实施方案中，每个侧翼/间隔接点的间隔侧的核苷为未修饰的2'-脱氧核苷，并且每个侧翼/间隔接点的侧翼侧的核苷为经修饰的核苷。在某些此类实施方案中，间隔的每个核苷为未修饰的2'-脱氧核苷。在某些此类实施方案中，每个侧翼的每个核苷为经修饰的核苷。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有完全经修饰的糖基序，其中每个经修饰的寡核苷酸的每个核苷包含经修饰的糖部分。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含具有完全经修饰的糖基序的区域或由其组成，其中所述区域的每个核苷包含经修饰的糖部分。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含具有完全经修饰的糖基序的区域或由其组成，其中完全经修饰的区域内的每个核苷包含相同经修饰的糖部分，本文中称为均匀修饰的糖基序。在某些实施方案中，完全经修饰的寡核苷酸为均匀修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸的每个核苷包含相同2'-修饰。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸可包含以下中所述的糖基序：Swayze等人,US2010/0197762；Freier等人,US2014/0107330；Freier等人,US2015/0184153；以及Seth等人,US2015/0267195，其各自以引用的方式整体并入本文。
本文所提供的某些实施方案涉及可用于抑制目标核酸表达的经修饰的低聚化合物，其可用于治疗、预防、改善与这一目标核酸相关联的疾病或减慢所述疾病的进展。在某些实施方案中，经修饰的低聚化合物包含作为具有某些糖基序的间隔体的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，本文所提供的间隔体糖基序可与任何核碱基序列及任何核苷间键联基序组合以形成有效的反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序ekk-d9-kkee，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序k-d9-kekeke，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kkk-d8-kekek，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kkk-d9-keke，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kk-d9-kdkdk，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kk-d9-eeekk，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kk-d9-eeekk，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
在某些实施方案中，方法包括将细胞与化合物接触或向受试者施用所述化合物，所述化合物包含长度为16个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，其具有基序kk-d9-ekeke，其中‘d’表示2'-脱氧核糖，‘k’表示cEt核苷，并且‘e’表示2'-MOE核苷。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，向受试者施用化合物治疗所述受试者的癌症。
b.某些核碱基基序
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序的形式沿寡核苷酸或其区域排列的经修饰和/或未修饰的核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基是经修饰的。在某些实施方案中，没有核碱基是经修饰的。在某些实施方案中，每个嘌呤或各嘧啶是经修饰的。在某些实施方案中，每个腺嘌呤是经修饰的。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤是经修饰的。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶是经修饰的。在某些实施方案中，每个尿嘧啶是经修饰的。在某些实施方案中，每个胞嘧啶是经修饰的。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核碱基为5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含经修饰的核碱基的区块。在某些此类实施方案中，区块位于寡核苷酸的3'-端。在某些实施方案中，区块在寡核苷酸的3'-端的3个核苷内。在某些实施方案中，区块位于寡核苷酸的5'-端。在某些实施方案中，区块在寡核苷酸的5'-端的3个核苷内。
在某些实施方案中，具有间隔体基序的寡核苷酸包含有包含经修饰的核碱基的核苷。在某些此类实施方案中，一个包含经修饰的核碱基的核苷在具有间隔体基序的寡核苷酸的中心间隔中。在某些此类实施方案中，所述核苷的糖部分为2'-脱氧核糖基部分。在某些实施方案中，经修饰的核碱基选自：2-硫嘧啶及5-丙炔嘧啶。
c.某些核苷间键联基序
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序的形式沿寡核苷酸或其区域排列的经修饰和/或未修饰的核苷间键联。在某些实施方案中，基本上每个核苷间连接基团为磷酸酯核苷间键联(P＝O)。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的每个核苷间连接基团为硫代磷酸酯(P＝S)。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的每个核苷间连接基团独立地选自硫代磷酸酯核苷间键联及磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的糖基序为间隔体，并且间隔内的核苷间键联全部是经修饰的。在某些此类实施方案中，侧翼中的一些或全部核苷间键联为未修饰的磷酸酯键联。在某些实施方案中，末端核苷间键联是经修饰的。
4.某些经修饰的寡核苷酸
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，将上文修饰(糖、核碱基、核苷间键联)并入至经修饰的寡核苷酸中。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸通过其修饰、基序以及总体长度来表征。在某些实施方案中，此类参数各自彼此独立。因此，除非另外指示，否则具有间隔体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键联可为经修饰的或未修饰的，并且可遵循或不遵循糖修饰的间隔体修饰模式。例如，糖间隔体的侧翼区内的核苷间键联可彼此相同或不同，并且可与糖基序的间隔区的核苷间键联相同或不同。同样，此类间隔体寡核苷酸可包含一个或多个独立于糖修饰的间隔体模式的经修饰的核碱基。此外，在某些情况下，通过总体长度或范围及通过两个或更多个区域(例如，具有指定糖修饰的核苷区域)的长度或长度范围描述寡核苷酸，在此类情形下，有可能选择每个范围的数目，所述数目得到总体长度落在指定范围之外的寡核苷酸。在此类情形下，两种要素必须均满足。例如，在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由15-20个连接的核苷组成且具有由三个区域A、B以及C组成的糖基序，其中区域A由2-6个具有指定糖基序的连接的核苷组成，区域B由6-10个具有指定糖基序的连接的核苷组成，并且区域C由2-6个具有指定糖基序的连接的核苷组成。此类实施方案不包括以下经修饰的寡核苷酸，在所述经修饰的寡核苷酸中A及C各自由6个连接的核苷组成且B由10个连接的核苷组成(即使允许那些数目的核苷在A、B以及C的要求内)，因为此类寡核苷酸的总体长度为22，其超过经修饰的寡核苷酸的总体长度的上限(20)。在本文中，若寡核苷酸的描述为关于一个或多个参数为缄默的，则此类参数不受限制。因此，仅描述为具有间隔体糖基序而无进一步描述的经修饰的寡核苷酸可具有任何长度、核苷间键联基序以及核碱基基序。除非另外指示，否则所有修饰均与核碱基序列无关。
某些缀合化合物
在某些实施方案中，本文所述的化合物包含寡核苷酸(经修饰或未修饰)及任选地一个或多个缀合基团和/或末端基或由其组成。缀合基团由一个或多个缀合部分及将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头组成。缀合基团可连接至寡核苷酸的任一端或两端和/或在任何内部位置。在某些实施方案中，缀合基团连接至经修饰的寡核苷酸的核苷的2'-位。在某些实施方案中，连接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合基团为末端基。在某些此类实施方案中，缀合基团或末端基连接在寡核苷酸的3'-端和/或5'-端。在某些此类实施方案中，缀合基团(或末端基)连在寡核苷酸的3'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的3'-端附近。在某些实施方案中，缀合基团(或末端基)连在寡核苷酸的5'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的5'-端附近。
在某些实施方案中，寡核苷酸是经修饰的。在某些实施方案中，化合物的寡核苷酸具有与目标核酸互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸与信使RNA(mRNA)互补。在某些实施方案中，寡核苷酸与有义转录物互补。
末端基的实例包括但不限于缀合基团、加帽基团、磷酸酯部分、保护基、经修饰或未修饰的核苷以及两个或更多个独立地经修饰或未修饰的核苷。
A.某些缀合基团
在某些实施方案中，寡核苷酸共价连接至一个或多个缀合基团。在某些实施方案中，缀合基团修改所连接的寡核苷酸的一个或多个性质，包括但不限于药效学性质、药物动力学性质、稳定性、结合性、吸收性、组织分布、细胞分布、细胞吸收、电荷以及清除率。在某些实施方案中，缀合基团对所连接的寡核苷酸赋予新的性质，例如能够检测寡核苷酸的荧光基团或报告基团。
某些缀合基团和缀合部分先前已有描述，例如：胆固醇部分(Letsinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、胆酸(Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等人,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂族链例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等人,EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等人,FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等人,Biochimie,1993,75,49-54)、磷脂例如二-十六基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六基-外消旋-甘油-3-H-磷酸三乙铵(Manoharan等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654；Shea等人,Nucl.AcidsRes.,1990,18,3777-3783)、多胺或聚乙二醇链(Manoharan等人,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)或金刚烷乙酸，棕榈基部分(Mishra等人,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、十八胺或己氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,i,923-937)、生育酚基团(Nishina等人,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220；doi:10.1038/mtna.2014.72以及Nishina等人,Molecular Therapy,2008,16,734-740)或GalNAc集群(例如WO2014/179620)。
1.缀合部分
缀合部分包括但不限于：嵌入剂、报告分子、多胺、聚酰胺、肽、碳水化合物(例如GalNAc)、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素、荧光素和染料。
在某些实施方案中，缀合部分包含活性药物物质，例如阿司匹林、华法林、苯基丁氮酮、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬，(S)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹磺肌氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德、氟芬那酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂
Figure BDA0002715438180000931
吲哚美辛、巴比妥酸盐、头孢菌素、磺胺类药、抗糖尿病药、抗菌药或抗生素。
2.缀合接头
缀合部分通过缀合接头连接到寡核苷酸。在某些化合物中，缀合基团为单一化学键(即缀合部分经由缀合接头通过单键连接到寡核苷酸)。在某些实施方案中，缀合接头包含链结构，诸如烃基链；或重复单元的低聚物，重复单元诸如乙二醇、核苷或氨基酸单元。
在某些实施方案中，缀合接头包含一个或多个选自以下的基团：烷基、氨基、氧代基、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羟氨基。在某些此类实施方案中，缀合接头包含选自以下的基团：烷基、氨基、氧代基、酰胺以及醚基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自以下的基团：烷基及酰胺基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自以下的基团：烷基及醚基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷酸酯部分。在某些实施方案中，缀合接头包括至少一个中性连接基团。
在某些实施方案中，包括上文所述的缀合接头的缀合接头为双官能连接部分，例如，所属领域中已知可用于将缀合基团连接至亲本化合物的缀合接头，诸如本文所提供的寡核苷酸。一般而言，双官能连接部分包含至少两个官能基。官能团之一经选择以结合至化合物的特定位点，并且另一官能团经选择以结合至缀合基团。双官能连接部分中所用的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子剂及用于与亲电子基团反应的亲核剂。在某些实施方案中，双官能连接部分包含一个或多个选自以下的基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇、烷基、烯基以及炔基。
缀合接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)以及6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他缀合接头包括但不限于取代的或未取代的C1-C10烷基、取代的或未取代的C2-C10烯基或取代的或未取代的C2-C10炔基，其中优选取代基的非限制性清单包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。
在某些实施方案中，缀合接头包含1-10个接头-核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷为经修饰的核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷包含经修饰的糖部分。在某些实施方案中，接头-核苷未修饰。在某些实施方案中，接头-核苷包含任选地经保护的杂环碱基，其选自嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些实施方案中，可裂解部分未选自以下的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤以及2-N-异丁酰基鸟嘌呤。通常期望接头-核苷在化合物到达目标组织之后从化合物裂解。据此，接头-核苷通常连接彼此连接且通过可裂解键连接到化合物的其余部分。在某些实施方案中，此类可裂解键为磷酸二酯键。
在本文中，接头-核苷不视为寡核苷酸的一部分。据此，在化合物包含由指定数目或范围的连接的核苷组成和/或与参考核酸具有指定互补性百分比的寡核苷酸且化合物也包含接头-核苷的实施方案中，那些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度且不用于确定参考核酸的寡核苷酸的互补性百分比。例如，化合物可包含(1)由8-30个核苷组成的经修饰的寡核苷酸及(2)包含1-10个与经修饰的寡核苷酸的核苷邻接的接头-核苷。这一化合物中连续连接的核苷的总数多于30。替代地，化合物可包含由8-30个核苷组成且无缀合基团的经修饰的寡核苷酸。这一化合物中连续连接的核苷的综述为不多于30。除非另外指示，否则缀合接头包含不多于10个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于5个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于2个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于1个接头-核苷。
在某些实施方案中，期望缀合基团自寡核苷酸裂解。例如，在某些情形下，包含特定缀合部分的化合物较佳由特定细胞型吸收，但是一旦化合物经吸收，期望所述缀合基团裂解以释放未缀合或亲本寡核苷酸。因此，某些缀合可包含一个或多个可裂解部分，通常在缀合接头内。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分未包含至少一个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可裂解碱的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞区室诸如溶酶体内选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分由内源性酶诸如核酸酶选择性裂解。
在某些实施方案中，可裂解键选自：酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一酯或二酯、磷酸酯、氨甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可裂解键为磷酸二酯的一酯或二酯。在某些实施方案中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分为寡核苷酸与缀合部分或缀合基团之间的磷酸酯键联。
在某些实施方案中，可裂解部分包含一个或多个接头-核苷或由其组成。在某些此类实施方案中，一个或多个接头-核苷彼此连接和/或通过可裂解键连接到化合物的其余部分。在某些实施方案中，此类可裂解键为未修饰的磷酸二酯键。在某些实施方案中，可裂解部分为通过磷酸酯核苷间键联连接至寡核苷酸的3'或5'-末端核苷且通过磷酸酯或硫代磷酸酯键联共价连接至缀合接头或缀合部分的其余部分的2'-脱氧核苷。在某些此类实施方案中，可裂解部分为2'-脱氧腺苷。
组合物和调配药物组合物的方法
本文所述的化合物可与药学上可接受的活性或惰性物质混合以用于制备药物组合物或制剂。组合物及调配药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或待施用的剂量。
某些实施方案提供包含一种或多种化合物或其盐的药物组合物。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些此类实施方案中，药物组合物包含合适的药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液及一种或多种化合物。在某些实施方案中，此类药物组合物由无菌盐水溶液及一种或多种化合物组成。在某些实施方案中，无菌盐水为医药级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种化合物及无菌水。在某些实施方案中，药物组合物由一种化合物及无菌水组成。在某些实施方案中，无菌水为医药级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种化合物及磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种化合物及无菌PBS组成。在某些实施方案中，无菌PBS为医药级PBS。组合物及调配药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或待施用的剂量。
本文所述的靶向EZH2核酸的化合物可通过将化合物与合适的药学上可接受的稀释剂或载体组合来用于药物组合物中。在某些实施方案中，药学上可接受的稀释剂为水，诸如合适于注射的无菌水。据此，在一个实施方案中，在本文所述的方法中采用包含靶向EZH2核酸的化合物及药学上可接受的稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，药学上可接受的稀释剂为水。在某些实施方案中，化合物包含本文所提供的经修饰的寡核苷酸或由其组成。
包含本文所提供的化合物的药物组合物涵盖在向动物(包括人)施用之后能够提供(直接或间接)其生物活性代谢物或残余物的任何药学上可接受的盐、酯或此类酯的盐或任何其他寡核苷酸。在某些实施方案中，化合物为反义化合物或低聚化合物。在某些实施方案中，化合物包含经修饰的寡核苷酸或由其组成。据此，例如，本公开也涉及化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐以及其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐及钾盐。
前药可包括在化合物的一端或两端并入可由体内内源性核酸酶裂解而形成活性化合物的额外核苷。
在某些实施方案中，化合物或组合物进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
实施例
以下实施例描述鉴别靶向EZH2的前导化合物的筛选过程。在筛选的超过2,800种寡核苷酸中，ION 633365、662368、662950、702334、702366以及754175脱颖而出成为前导化合物。具体而言，在超过2,800种寡核苷酸中，就效力及耐受性而言，ION 633365表现出最佳性质组合。
非限制性公开和以引用的方式并入
尽管随附于本申请的序列表根据需要将每个序列鉴别为“RNA”或“DNA”，但实际上，那些序列可用任何化学修饰组合修饰。所属领域技术人员将易于了解诸如“RNA”或“DNA”的用以描经修饰寡核苷酸的名称在某些情况下为随意的。例如，包含有包含2'-OH糖部分及胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可描述为具有经修饰的糖(2'-OH，针对DNA的天然2'-H)的DNA或具有经修饰的碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)，针对RNA的天然尿嘧啶)的RNA。
据此，本文所提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的核酸序列)旨在涵盖含有天然或经修饰的RNA和/或DNA的任何组合的核酸，包括但不限于具有经修饰的核碱基的此类核酸。进一步举例且不加限制，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡核苷酸涵盖具有此核碱基序列(无论经修饰或未修饰)的任何寡核苷酸，包括但不限于包含RNA碱基的此类化合物，诸如具有序列“AUCGAUCG”者及具有一些DNA碱基及一些RNA碱基者(诸如“AUCGATCG”)及具有其他经修饰的核碱基的化合物，诸如“ATmCGAUCG”，其中mC指示在5位包含甲基的胞嘧啶碱基。
尽管本文所述的某些化合物、组合物和方法已根据某些实施方案特地描述，但以下实施例仅用于说明本文所述的化合物且不旨在限制本文所述的化合物。本申请中叙述的参考文献各自以引用的方式整体并入本文。
实施例1：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
使用电穿孔，用2,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔20,000个细胞的密度下的培养的HepG2细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(正向序列CCTCCTCCCCCCTCCTCT，在本文中指定为SEQ ID NO:4；反向序列TGTTCTTTTTCTAAATTGCCCACA，在本文中指定为SEQ ID NO:5；探针序列AAACAGCTGCCTTAGCTTCAGGAACCTCG，在本文中指定为SEQ ID NO:6)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180000981
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照(UTC)细胞的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核碱基，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷，其在5'末端及包含3个cEt核苷的3'末端侧接侧翼段。间隔体的糖基序为(自5'至3')：kkkddddddddddkkk；其中‘d’表示2'-脱氧核糖且‘k’表示cEt经修饰的糖。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1(RefSEQNo.NM_001203248.1)、SEQ ID NO:2(RefSEQ No.NC_000007.14_TRUNC_148804001_148888000_COMP)或SEQ ID NO:3(RefSEQ No.NM_004456.4)，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表1
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180000991
Figure BDA0002715438180001001
Figure BDA0002715438180001011
表2
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001012
Figure BDA0002715438180001021
Figure BDA0002715438180001031
表3
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001032
Figure BDA0002715438180001041
Figure BDA0002715438180001051
表4
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001052
Figure BDA0002715438180001061
Figure BDA0002715438180001071
表5
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001072
实施例2：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸经并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
使用电穿孔，用2,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔20,000个细胞的密度下的培养的HepG2细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001082
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为含有cEt和/或MOE的间隔体。间隔体具有包含2'-脱氧核苷的中心间隔段，所述中心间隔段在5'端及3'端上侧接侧翼段。5'侧翼段中的至少一个核苷和/或3'侧翼段中的一个核苷具有MOE和/或cEt糖修饰。“化学性质”栏描述每个寡核苷酸的糖修饰。“k”指示cEt糖修饰；“d”指示脱氧核糖；并且“e”指示MOE修饰。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表6
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001081
Figure BDA0002715438180001091
Figure BDA0002715438180001101
实施例3：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
使用电穿孔，用2,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔20,000个细胞的密度下的培养的HepG2细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001102
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核碱基，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷且在5'末端及包含3个cEt核苷的3'末端侧接侧翼段。间隔体的糖基序为(自5'至3')：kkkddddddddddkkk；其中‘d’表示2'-脱氧核糖且‘k’表示cEt经修饰的糖。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表7
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001111
Figure BDA0002715438180001121
表8
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001131
Figure BDA0002715438180001141
表9
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001151
Figure BDA0002715438180001161
表10
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001171
Figure BDA0002715438180001181
表11
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001191
Figure BDA0002715438180001201
表12
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001211
Figure BDA0002715438180001221
表13
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001231
Figure BDA0002715438180001241
表14
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001251
Figure BDA0002715438180001261
实施例4：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
使用电穿孔，用2,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔20,000个细胞的密度下的培养的HepG2细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1985(正向序列CCCACCATTAATGTGCTGGAA，在本文中指定为SEQ ID NO:7；反向序列TTGTTCTCTCCCCCCGTTT，在本文中指定为SEQ ID NO:8；探针序列AGGATACAGACAGTGATAGGGAAGCAGGGACT，在本文中指定为SEQ ID NO:9)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001271
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核碱基，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷且在5'末端及包含3个cEt核苷的3'末端侧接侧翼段。间隔体的糖基序为(自5'至3')：kkkddddddddddkkk；其中‘d’表示2'-脱氧核糖且‘k’表示cEt经修饰的糖。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表15
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001281
Figure BDA0002715438180001291
实施例5：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
通过自由吸收，用1,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔5,000个细胞的密度下的培养的A431细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001301
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为含有cEt和/或MOE的间隔体。间隔体具有包含2'-脱氧核苷的中心间隔段，所述中心间隔段在5'端及3'端上侧接侧翼段。5'侧翼段中的至少一个核苷和/或3'侧翼段中的一个核苷具有MOE和/或cEt糖修饰。“化学性质”栏描述每个寡核苷酸的糖修饰。“k”指示cEt糖修饰；“d”指示脱氧核糖；并且“e”指示MOE修饰。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表16
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001311
Figure BDA0002715438180001321
表17
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001331
Figure BDA0002715438180001341
表18
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001351
Figure BDA0002715438180001361
表19
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001371
Figure BDA0002715438180001381
实施例6：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
通过自由吸收，用1,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔5,000个细胞的密度下的培养的A431细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001391
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为含有cEt和/或MOE的间隔体。间隔体具有包含2'-脱氧核苷的中心间隔段，所述中心间隔段在5'端及3'端上侧接侧翼段。5'侧翼段中的至少一个核苷和/或3'侧翼段中的一个核苷具有MOE和/或cEt糖修饰。“化学性质”栏描述每个寡核苷酸的糖修饰。“k”指示cEt糖修饰；“d”指示脱氧核糖；并且“e”指示MOE修饰。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表20
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001401
实施例7：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，单一剂量
设计与人EZH2核酸互补的经修饰的寡核苷酸并测试其体外对EZH2 mRNA的作用。
通过自由吸收，用1,000nM浓度经修饰的寡核苷酸或针对未处理对照的未修饰寡核苷酸转染处于每孔5,000个细胞的密度下的培养的A431细胞。在约24小时之后，自细胞分离RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001412
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。
下表中经修饰的寡核苷酸为3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核碱基，其中中心间隔段包含10个2'-脱氧核苷且在5'末端及包含3个cEt核苷的3'末端侧接侧翼段。间隔体的糖基序为(自5'至3')：kkkddddddddddkkk；其中‘d’表示2'-脱氧核糖且‘k’表示cEt经修饰的糖。每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的5'-最近核苷。“终止位点”指示人核酸序列中与间隔体互补的3'-最近核苷。
下表中所列举的每个经修饰的寡核苷酸与人EZH2核酸序列SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2互补，如所指示。‘N/A’指示经修饰的寡核苷酸不以100％互补性与那个具体核酸序列互补。如以下所示，与人EZH2互补的经修饰的寡核苷酸减少人EZH2 mRNA的量。
表21
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001411
Figure BDA0002715438180001421
Figure BDA0002715438180001431
表22
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001432
Figure BDA0002715438180001441
Figure BDA0002715438180001451
表23
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001452
Figure BDA0002715438180001461
Figure BDA0002715438180001471
表24
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001472
Figure BDA0002715438180001481
Figure BDA0002715438180001491
表25
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001492
Figure BDA0002715438180001501
Figure BDA0002715438180001511
表26
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001512
Figure BDA0002715438180001521
Figure BDA0002715438180001531
表27
人EZH2 mRNA与具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体的对照百分比
Figure BDA0002715438180001532
Figure BDA0002715438180001541
Figure BDA0002715438180001551
实施例8：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于HepG2细胞中进行测试。将细胞在每孔20,000个细胞的密度下涂铺且使用电穿孔，用如下表中指定的222.2nM、666.6nM、2,000nM以及6,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001563
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表28
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001561
表29
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001562
Figure BDA0002715438180001571
实施例9：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于HepG2细胞中进行测试。将细胞在每孔20,000个细胞的密度下涂铺且使用电穿孔，用如下表中指定的62.5nM、250nM、1,000nM以及4,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001573
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表30
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001572
Figure BDA0002715438180001581
表31
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001582
Figure BDA0002715438180001591
表32
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001592
表33
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001593
Figure BDA0002715438180001601
表34
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001602
表35
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001611
表36
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001612
Figure BDA0002715438180001621
表37
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001622
表38
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001631
表39
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001632
Figure BDA0002715438180001641
实施例10：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于HepG2细胞中进行测试。将细胞在每孔20,000个细胞的密度下涂铺且使用电穿孔，用如下表中指定的62.5nM、250nM、1,000nM以及4,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1985(本文上文在实施例4中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001643
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表40
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001642
Figure BDA0002715438180001651
实施例11：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔5,000个细胞的密度下涂铺且通过自由吸收，用如下表中指定的40nM、200nM、1,000nM以及5,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001653
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表41
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001652
Figure BDA0002715438180001661
表42
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001662
表43
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001671
表44
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001672
Figure BDA0002715438180001681
表45
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001682
表46
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001683
Figure BDA0002715438180001691
表47
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001692
Figure BDA0002715438180001701
表48
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001702
实施例12：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔20,000个细胞的密度下涂铺且使用电穿孔，用如下表中指定的40nM、200nM、1,000nM以及5,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001703
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表49
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001711
表50
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001712
Figure BDA0002715438180001721
表51
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001722
表52
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001731
表53
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001732
Figure BDA0002715438180001741
表54
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001742
表55
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001751
表56
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001752
Figure BDA0002715438180001761
实施例13：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔5,000个细胞的密度下涂铺且通过自由吸收，用如下表中指定的40nM、200nM、1,000nM以及5,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1985(本文上文在实施例4中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001763
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表57
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001762
Figure BDA0002715438180001771
实施例14：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔5,000个细胞的密度下涂铺且通过自由吸收，用如下表中指定的24nM、120nM、600nM以及3,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001772
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表58
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001773
Figure BDA0002715438180001781
表59
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001782
表60
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001791
表61
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001792
实施例15：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔5,000个细胞的密度下涂铺且通过自由吸收，用如下表中指定的111.1nM、333.3nM、1,000nM以及3,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001801
测量的总RNA含量调节EZH2mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2 mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表62
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001802
Figure BDA0002715438180001811
表63
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001812
实施例16：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于A431细胞中进行测试。将细胞在每孔12,000个细胞的密度下涂铺且通过自由吸收，用如下表中指定的19.5nM、78.1nM、312.5nM、1,250nM以及5,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约48小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001813
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。ION 754175是含有cEt和MOE的间隔体，其具有基序k-d10-kekek和核碱基序列TGTATTTGTGCAAGGC(SEQ ID NO:1038)，其中“k”指示cEt糖修饰；“d”指示脱氧核糖；并且“e”指示MOE修饰。ION 754175的每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
表64
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001821
实施例17：具有硫代磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体和混合MOE及cEt间隔体体外对人EZH2的作用，多个剂量
将选自上文实施例的经修饰的寡核苷酸在各种剂量下于SH-SY5Y细胞中进行测试。将细胞在每孔35,000个细胞的密度下涂铺且使用电穿孔，用如下表中指定的19.5nM、78.1nM、312.5nM、1,250nM以及5,000nM浓度的经修饰的寡核苷酸进行转染。在约20小时的处理期之后，自细胞分离总RNA且通过定量实时PCR测量EZH2 mRNA水平。人EZH2引物探针组RTS1986(本文上文在实施例1中描述)用于测量mRNA水平。根据如通过
Figure BDA0002715438180001822
测量的总RNA含量调节EZH2 mRNA水平。结果在下表中呈现为相对于未处理对照细胞(UTC)的EZH2mRNA的量的对照百分比。如以下各表中所说明，经修饰的寡核苷酸处理的细胞中EZH2 mRNA水平以剂量依赖性方式减少。
表65
通过经修饰的寡核苷酸的人EZH2 mRNA的剂量依赖性减少百分比
Figure BDA0002715438180001831
实施例18：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在癌细胞系中的活性
在表皮样癌A431、神经母细胞瘤SHSY和神经母细胞瘤Kelly细胞系中以各种剂量测试上文所述的经修饰的寡核苷酸。将化合物与各种浓度的细胞一起孵育，以确定剂量反应曲线。A431和Kelly细胞通过自由吸收进行转染，而SHSY细胞通过电穿孔进行转染。添加经修饰的寡核苷酸之后，分离细胞，并提取RNA且将其通过RT-qPCR进行分析。引物探针组RTS1985(本文上文在实施例4中描述)用于测定hEZH2。
表66
hEZH2经修饰的寡核苷酸在癌细胞系中的活性
Figure BDA0002715438180001832
Figure BDA0002715438180001841
实施例19：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在KARPAS422(Y641N)细胞中的活性
实验条件
在EZH2上携带Y641N突变的人非霍奇金氏B细胞淋巴瘤KARPAS422中以各种剂量测试上文所述的经修饰的寡核苷酸633365。还测试了对照寡核苷酸549148。549148是3-10-3cEt间隔体，其具有全部的硫代磷酸酯骨架，其序列GGCTACTACGCCGTCA(SEQ ID NO:X)与任何已知的人基因都不互补。将细胞在0.5x106个细胞/孔下涂铺，且通过自由吸收用所指示浓度的化合物进行处理。细胞每3天分裂一次，且在0.5x106个细胞/孔的原始细胞密度下重新涂铺。
细胞活力
在添加经修饰的寡核苷酸之后的所指示日期，使用BD Vi-细胞计数器对细胞活力进行计数。
表67
活细胞总数
Figure BDA0002715438180001842
蛋白质水平
在添加经修饰的寡核苷酸之后的第2、4、7和11天，运行蛋白质印迹法以评估EZH2和H3K27me3的蛋白质水平，这是EZH2活性的指标。如通过BCA测定所确定的，将等量的蛋白质添加到每个泳道。用633365处理以剂量依赖性方式降低了EZH2和H3K27me的蛋白质水平。
实施例20：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)SU-DHL-6细胞中的活性
实验条件
在人B细胞淋巴瘤SU-DHL-6细胞中以各种剂量测试上文所述的经修饰的寡核苷酸。将细胞在0.5x106个细胞/孔下涂铺，且通过自由吸收用所指示浓度的化合物进行处理。细胞每3天分裂一次，且在0.5x106个细胞/孔的原始细胞密度下重新涂铺。在整个实验过程中，将经修饰的寡核苷酸在给定浓度下保持在培养基中。
细胞活力
在添加经修饰的寡核苷酸之后的所指示日期，使用BD Vi-细胞计数器对细胞活力进行计数。
表68
活细胞总数
Figure BDA0002715438180001851
Figure BDA0002715438180001861
*未处理的对照值表示四个独立实验的平均值
633365以剂量依赖性方式抑制细胞增殖和存活。
表69
第18天凋亡的细胞
Figure BDA0002715438180001862
633365以剂量依赖性方式诱导凋亡。
实施例21：与E7438组合的靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在SU-DHL-6细胞中的活性
实验条件
在SU-DHL-6细胞中以各种剂量测试了与EZH2抑制剂E7438组合的上文所述的经修饰的寡核苷酸。将细胞在0.5x106个细胞/孔下涂铺，且通过自由吸收用所指示浓度的经修饰的寡核苷酸进行处理。在第3天，添加所指示的浓度的E7438用于组合条件。细胞在第4天且每3天分裂一次，且在0.5x106个细胞/孔的原始细胞密度下重新涂铺。在整个实验过程中，将经修饰的寡核苷酸和E7438在给定浓度下保持在培养基中。
细胞活力
在添加经修饰的寡核苷酸之后的所指示日期，使用BD Vi-细胞计数器对细胞活力进行计数。使用CalcuSyn软件计算组合指数，如果所述值低于1.0，则两种化合物之间的组合具有协同作用。
表70
活细胞总数
Figure BDA0002715438180001871
表71
组合指数
Figure BDA0002715438180001881
实施例22：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在肝癌HepG2细胞中的活性
实验条件
在肝癌Hep2G细胞中以所指示的剂量测试上文所述的经修饰的寡核苷酸。将细胞在100,000个细胞/孔涂铺在6孔板中，且在24小时后使用RNAi MAX用经修饰的寡核苷酸进行转染。
细胞增殖
在第6天通过克隆形成测定测量细胞增殖。结果相对于未处理对照细胞(UTC)呈现于下表中。
表72
活细胞总数
ION编号 0.5nM 2.5nM 10nM 20nM
549148 85.4 100.5 98.4 88.5
633365 76.4 84.4 49.5 18.0
702366 76.1 93.0 57.2 34.4
蛋白质水平
在添加经修饰的寡核苷酸之后的第3天，运行蛋白质印迹法以评估EZH2、H3、H3K27me3和SUZ12的蛋白质水平。微管蛋白被包括作为蛋白质加载的对照。如通过BCA测定所确定的，将等量的蛋白质添加到每个泳道。633365以剂量依赖性方式降低EZH2、SUZ12和H3K27me3。
mRNA分析
在加入经修饰的寡核苷酸或小分子抑制剂之后三天，对细胞执行RT-qPCR分析。使用引物探针组RTS1985(本文上文在实施例4中描述)以检测hEZH2，且EZH2 mRNA的水平相对于未处理对照在下表中表示。
表73
EZH2 mRNA
ION编号 0.5nM 2.5nM 10nM 20nM
549148 107 104 102 81
633365 73 30 3.6 n.d.*
702366 83 67 18 3.3
680122 83 63 55 50
*未确定
实施例23：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在人B细胞淋巴瘤TMD8异种移植肿瘤模型中的活性
异种移植肿瘤模型用于评估靶向人EZH2的经修饰的寡核苷酸的活性。将4.5x106个ABC-DLBCL TMD8细胞植入至NOD/SCID小鼠的侧腹中。当肿瘤达到平均体积100mm3时，植入后约两周，向8只小鼠的组施用50mg/kg/天的经修饰的寡核苷酸达两周。ION792169施用作为对照。ION 792169是3-10-3cEt间隔体，其具有完全的硫代磷酸酯骨架和序列CGCCGATAAGGTACAC(SEQ ID NO:X)，且与任何已知的人基因都不互补。在下表中所指示的天数测量肿瘤体积。当来自PBS处理的小鼠的肿瘤达到2,000mm3时，处死小鼠。收集肿瘤样品以通过RT-qPCR测量EZH2 mRNA水平，且相对于PBS处理的动物呈现。
表74
肿瘤体积(mm3)
Figure BDA0002715438180001901
表75
肿瘤中的hEZH2 mRNA水平
Figure BDA0002715438180001902
实施例24：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在CD1小鼠中的耐受性
Figure BDA0002715438180001903
小鼠(Charles River,MA)常用于安全性及功效测试。用选自上文所述的研究的反义寡核苷酸处理小鼠且评估各种血浆化学性质标记物的水平的变化。
处理
将雄性CD1小鼠的组每周两次皮下注射50mg/kg的经修饰的寡核苷酸达4周(100mg/kg/周剂量)。将一组CD1小鼠每周两次皮下注射PBS达4周。在最后一次剂量之后48小时将小鼠安乐死，并且收集器官及血浆以供进一步分析。
血浆化学性质标记物
为评估经修饰的寡核苷酸对肝及肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶、胆红素和BUN的血浆水平。结果呈现于下表中。进一步研究中不包括引起在经修饰的寡核苷酸的预期范围之外的任何肝或肾功能标记物水平变化的经修饰的寡核苷酸。
表76
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001911
*值表示2-3只小鼠的平均值
表77
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001912
Figure BDA0002715438180001921
*值表示3只小鼠的平均值
表78
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001922
*值表示3只小鼠的平均值
表79
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001923
Figure BDA0002715438180001931
*值表示2-3只小鼠的平均值
表80
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001932
*值表示2-3只小鼠的平均值
表81
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001941
*值表示2只小鼠的平均值
表82
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001942
表83
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001943
表84
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001944
Figure BDA0002715438180001951
*值表示2-3只小鼠的平均值
表85
第4周CD1小鼠血浆中的血浆化学性质标记物
Figure BDA0002715438180001952
器官重量
在研究结束时测量肝、肾和脾重量，并且呈现于下表中。进一步研究中不包括引起在经修饰的寡核苷酸的预期范围之外的器官重量的任何变化的经修饰的寡核苷酸。
表86
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 2.00 0.60 0.11
662285 3.20 0.54 0.17
662454 2.06 0.49 0.14
662455 2.34 0.46 0.14
662456 2.20 0.52 0.13
662578 1.95 0.44 0.10
662579 2.29 0.55 0.24
662610 3.18 0.36 0.05
662962 2.33 0.56 0.19
表87
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.96 0.56 0.12
633365 2.01 0.58 0.12
633358 2.95 0.57 0.16
633483 2.52 0.50 0.13
662312 2.23 0.49 0.12
662358 1.96 0.56 0.15
662368 1.86 0.51 0.13
662423 2.49 0.63 0.31
662442 2.27 0.56 0.17
662868 2.46 0.55 0.16
662940 2.06 0.54 0.13
662941 2.59* 0.58* 0.16*
*值表示3只小鼠的平均值
表88
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.94 0.57 0.16
662212 2.29 0.56 0.16
662438 2.94* 0.62* 0.35*
662453 2.34 0.39 0.14
662950 2.38 0.54 0.18
662964 3.53 0.65 0.50
662992 2.10 0.58 0.15
663092 2.24 0.66 0.13
663097 1.72 0.43 0.08
663116 2.76 0.60 0.24
663117 1.85* 0.42* 0.08*
663144 2.69 0.58 0.23
663180 2.33 0.60 0.15
663343 2.32 0.68 0.17
*值表示3只小鼠的平均值
表89
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.87 0.60 0.13
662252 1.95 0.51 0.19
662301 2.22 0.52 0.13
662320 2.68 0.70 0.28
662380 1.97 0.56 0.10
662466 1.91 0.59 0.19
662565 2.32 0.55 0.13
662616 3.05 0.59 0.08
662648 2.89 0.69 0.40
662649 2.37* 0.64* 0.23*
662704 2.08 0.65 0.20
662843 2.07 0.57 0.17
662875 1.86 0.54 0.15
662882 1.82* 0.45* 0.05*
662944 1.51 0.41 0.06
662951 2.20 0.51 0.40
663143 1.84* 0.47* 0.17*
663202 3.30 0.66 0.25
663354 3.56 0.51 0.17
*值表示2-3只小鼠的平均值
表90
器官重量(g)
Figure BDA0002715438180001971
Figure BDA0002715438180001981
*值表示2-3只小鼠的平均值
表91
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.80 0.55 0.13
633365 1.92 0.53 0.14
702366 2.14* 0.51* 0.19*
702954 2.22 0.55 0.20
702909 1.91 0.45 0.16
*值表示2只小鼠的平均值
表92
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.74 0.54 0.12
702366 2.14 0.57 0.20
表93
器官重量(g)
Figure BDA0002715438180001982
Figure BDA0002715438180001991
表94
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.75 0.55 0.14
754175 1.74 0.53 0.12
754179 2.67* 0.56* 0.16*
754181 2.11 0.42 0.13
754182 2.31 0.53 0.17
754205 2.64 0.52 0.23
754206 1.80 0.40 0.11
754207 1.40 0.37 0.10
754208 1.48* 0.39* 0.06*
*值表示2-3只小鼠的平均值
表95
器官重量(g)
ION编号 肝 肾 脾
PBS 1.84 0.56 0.14
756188 2.45 0.52 0.17
上文数据表明，633365在CD1小鼠中具有耐受性。
实施例25：靶向hEZH2的经修饰的寡核苷酸在Sprague-Dawley大鼠中的耐受性
Sprague-Dawley大鼠为用于安全性及功效评估的多目的模型。用上文实施例中所述的研究的经修饰的反义寡核苷酸处理大鼠且评估各种血浆化学性质标记物的水平的变化。
处理
将雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时明/暗循环且随意喂食Purina正常大鼠食物，膳食5001。将4只Sprague-Dawley大鼠的组各自每周一次皮下注射50mg/kg的经修饰的寡核苷酸达6周(50mg/kg每周剂量)。最后一次给药后48小时，将大鼠安乐死，并且收集器官及血浆以供进一步分析。
肝及肾功能
为评估经修饰的寡核苷酸对肝功能的影响，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e,Melville,NY)测量转氨酶的血浆水平。测量ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、血尿素氮(BUN)和总胆红素(T.bilirubin)的血浆水平并呈现于下表中。也使用相同的临床化学分析仪测量胆红素的血浆水平且结果也呈现于下表中。值表示归一化至PBS处理动物的变化％。进一步研究中不包括引起在反义寡核苷酸的预期范围之外的任何肝功能标记物水平变化的经修饰的寡核苷酸。
表96
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标记物
Figure BDA0002715438180002001
表97
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标记物
Figure BDA0002715438180002002
Figure BDA0002715438180002011
表98
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标记物
Figure BDA0002715438180002012
血液学测定
测量从所有大鼠组获得的血液的血细胞比容(HCT)、血细胞(诸如WBC、RBC)和总血红蛋白含量。结果呈现于下表中。进一步研究中不包括引起在反义寡核苷酸的预期范围之外的任何血液学标记物水平变化的经修饰的寡核苷酸。
表99
Sprague-Dawley大鼠中的血液学标记物
Figure BDA0002715438180002013
表100
Sprague-Dawley大鼠中的血液学标记物
表101
Sprague-Dawley大鼠中的血液学标记物
Figure BDA0002715438180002021
器官重量
在研究结束时测量肝、心脏、脾和肾重量，并且呈现于下表中。进一步研究中不包括引起在反义寡核苷酸的预期范围之外的器官重量的任何变化的经修饰的寡核苷酸。
表102
器官重量(g)
ION编号 肝(g) 肾(g) 脾(g)
PBS 14.33 3.37 0.82
633365 14.31 3.33 1.61
662368 14.69 3.80 2.40
662442 12.33 3.63 1.29
662950 13.28 2.89 1.27
表103
器官重量(g)
ION编号 肝(g) 肾(g) 脾(g)
PBS 14.78 3.52 0.83
702334 15.22 3.26 1.84
702366 12.68 3.30 1.70
702909 11.03 3.47 1.51
702954 12.03 3.46 1.87
表104
器官重量(g)
ION编号 肝(g) 肾(g) 脾(g)
PBS 16.14 3.22 0.75
754175 16.28 3.43 1.66
上文数据表明，633365在Sprague Dawley大鼠中具有耐受性。
实施例26：经修饰的寡核苷酸在非人灵长类动物(NHP)中的耐受性
进一步评估上文所述的经修饰的寡核苷酸在非人灵长类动物中的效力。
处理
将雄性食蟹猴分成各4只动物NHP的组。各组在第1、3、5和7天通过皮下注射接受40mg/kg经修饰的寡核苷酸，然后每周一次达六周。一组NHP接受PBS剂量。注射PBS的组充当与寡核苷酸处理组相比较的对照组。六周之后，将NHP杀死且收集组织以供分析。
耐受性
为了评估这些反义寡核苷酸对肝及肾功能的作用，在第44天自所有研究组收集血液、血浆、血清和尿液样品。在给药后48小时，经由股静脉穿刺收集血液样品。在血液收集之前，将猴子禁食过夜。自各动物收集约1.5mL血液至没有抗凝血剂的管中以供血清分离。使用自动化临床化学分析仪(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)测量各种标记物水平。测量总尿蛋白及尿肌酸酐水平，并确定总尿蛋白与肌酸酐之比(P/C比)。
为了评估反义寡核苷酸对肝功能的作用，测量转氨酶(ALT、AST)、白蛋白(Alb)和总胆红素(“T.Bil”)的血浆浓度。为了评估反义寡核苷酸对肾功能的作用，测量血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cre)的血浆浓度。测量白蛋白(Alb)、肌酸酐(Cre)和总尿蛋白(微量总蛋白(MTP))的尿液水平，并确定总尿蛋白与肌酸酐之比(P/C比)。
为了评估翻译寡核苷酸在食蟹猴中的任何炎症作用，在第44天测量在肝中合成且充当炎症标记物的C反应蛋白(CRP)。为此，自禁食的猴子取得血液样品，将管在室温下保持最少90分钟，并在室温下以3,000rpm离心10分钟以获得血清。结果呈现于下表中且指示大多数靶向人EZH2的反义寡核苷酸在食蟹猴中耐受良好。
表105
血清和尿液临床化学
Figure BDA0002715438180002041
表106
体重
ION编号 第8天的体重(g) 第42天的体重(g)
PBS 2479 2492
633365 2479 2743
662368 2461 2573
662950 2451 2459
702334 2425 2416
702366 2494 2645
754175 2502 2653
RNA分析
如先前实施例自各种组织提取RNA以供EZH2的mRNA表达的实时PCR分析。结果呈现为相对于PBS对照的mRNA水平，以NHP Cyclophylin A归一化。如下表所示，与PBS对照与一些处理组相比，以经修饰的寡核苷酸进行的处理导致EZH2 mRNA的减少。633365大大降低了EZH2 mRNA的表达。
表107
肝中的食蟹猴EZH2 mRNA水平
Figure BDA0002715438180002051
*化合物与食蟹猴EZH2具有一个错配
**化合物与食蟹猴EZH2具有两个错配
上文数据表明，633365在非人灵长类动物中对猴EZH2具有耐受性和活性。
序列表
<110> IONIS制药公司
<120> EZH2表达的调节剂
<130> BIOL0334WO
<150> 62/656,244
<151> 2018-04-11
<160> 1592
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2681
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
ggcggcgctt gattgggctg ggggggccaa ataaaagcga tggcgattgg gctgccgcgt 60
ttggcgctcg gtccggtcgc gtccgacacc cggtgggact cagaaggcag tggagccccg 120
gcggcggcgg cggcggcgcg cgggggcgac gcgcgggaac aacgcgagtc ggcgcgcggg 180
acgaagaata atcatgggcc agactgggaa gaaatctgag aagggaccag tttgttggcg 240
gaagcgtgta aaatcagagt acatgcgact gagacagctc aagaggttca gacgagctga 300
tgaagtaaag agtatgttta gttccaatcg tcagaaaatt ttggaaagaa cggaaatctt 360
aaaccaagaa tggaaacagc gaaggataca gcctgtgcac atcctgactt cttgttcggt 420
gaccagtgac ttggattttc caacacaagt catcccatta aagactctga atgcagttgc 480
ttcagtaccc ataatgtatt cttggtctcc cctacagcag aattttatgg tggaagatga 540
aactgtttta cataacattc cttatatggg agatgaagtt ttagatcagg atggtacttt 600
cattgaagaa ctaataaaaa attatgatgg gaaagtacac ggggatagag aatgtgggtt 660
tataaatgat gaaatttttg tggagttggt gaatgccctt ggtcaatata atgatgatga 720
cgatgatgat gatggagacg atcctgaaga aagagaagaa aagcagaaag atctggagga 780
tcaccgagat gataaagaaa gccgcccacc tcggaaattt ccttctgata aaatttttga 840
agccatttcc tcaatgtttc cagataaggg cacagcagaa gaactaaagg aaaaatataa 900
agaactcacc gaacagcagc tcccaggcgc acttcctcct gaatgtaccc ccaacataga 960
tggaccaaat gctaaatctg ttcagagaga gcaaagctta cactcctttc atacgctttt 1020
ctgtaggcga tgttttaaat atgactgctt cctacatcct tttcatgcaa cacccaacac 1080
ttataagcgg aagaacacag aaacagctct agacaacaaa ccttgtggac cacagtgtta 1140
ccagcatttg gagggagcaa aggagtttgc tgctgctctc accgctgagc ggataaagac 1200
cccaccaaaa cgtccaggag gccgcagaag aggacggctt cccaataaca gtagcaggcc 1260
cagcaccccc accattaatg tgctggaatc aaaggataca gacagtgata gggaagcagg 1320
gactgaaacg gggggagaga acaatgataa agaagaagaa gagaagaaag atgaaacttc 1380
gagctcctct gaagcaaatt ctcggtgtca aacaccaata aagatgaagc caaatattga 1440
acctcctgag aatgtggagt ggagtggtgc tgaagcctca atgtttagag tcctcattgg 1500
cacttactat gacaatttct gtgccattgc taggttaatt gggaccaaaa catgtagaca 1560
ggtgtatgag tttagagtca aagaatctag catcatagct ccagctcccg ctgaggatgt 1620
ggatactcct ccaaggaaaa agaagaggaa acaccggttg tgggctgcac actgcagaaa 1680
gatacagctg aaaaaggacg gctcctctaa ccatgtttac aactatcaac cctgtgatca 1740
tccacggcag ccttgtgaca gttcgtgccc ttgtgtgata gcacaaaatt tttgtgaaaa 1800
gttttgtcaa tgtagttcag agtgtcaaaa ccgctttccg ggatgccgct gcaaagcaca 1860
gtgcaacacc aagcagtgcc cgtgctacct ggctgtccga gagtgtgacc ctgacctctg 1920
tcttacttgt ggagccgctg accattggga cagtaaaaat gtgtcctgca agaactgcag 1980
tattcagcgg ggctccaaaa agcatctatt gctggcacca tctgacgtgg caggctgggg 2040
gatttttatc aaagatcctg tgcagaaaaa tgaattcatc tcagaatact gtggagagat 2100
tatttctcaa gatgaagctg acagaagagg gaaagtgtat gataaataca tgtgcagctt 2160
tctgttcaac ttgaacaatg attttgtggt ggatgcaacc cgcaagggta acaaaattcg 2220
ttttgcaaat cattcggtaa atccaaactg ctatgcaaaa gttatgatgg ttaacggtga 2280
tcacaggata ggtatttttg ccaagagagc catccagact ggcgaagagc tgttttttga 2340
ttacagatac agccaggctg atgccctgaa gtatgtcggc atcgaaagag aaatggaaat 2400
cccttgacat ctgctacctc ctcccccctc ctctgaaaca gctgccttag cttcaggaac 2460
ctcgagtact gtgggcaatt tagaaaaaga acatgcagtt tgaaattctg aatttgcaaa 2520
gtactgtaag aataatttat agtaatgagt ttaaaaatca actttttatt gccttctcac 2580
cagctgcaaa gtgttttgta ccagtgaatt tttgcaataa tgcagtatgg tacatttttc 2640
aactttgaat aaagaatact tgaacttgtc cttgttgaat c 2681
<210> 2
<211> 84000
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
ctaggccctg gggttacaac tttggggctt aactgttttt cgtttcatct tttaacttta 60
ataccaaatc tttgttgttc acacagaaca atctttacag aaatgaaaaa gcttggtgac 120
cctcaacctc catatccacc tttgtgttta gcctggcttt ctgcttcatc taggcccctt 180
gagtaactgg cattcacaca cacacttgct tatatgttta ctattcatta cacacattaa 240
aaattttttt tcccattgaa atagtcatag aggtctgtta aataggcctg tatattttct 300
tgctttcctg ggttagacat cttcagacag tttttctttt ggtagcaaaa gcaaaatact 360
tcttccccct cctaactttg ctgtatttgt catatacgga aaggagtcgc gagacatcat 420
gaaccccaca tacaatgaag tccttctgga atattttcaa attatcccct ttttctgcca 480
ttactgtggc ctaaactacc ttgcttaaat ggacaatgtc atcattgaat caagaaaata 540
ctgtgatcca ctggcatccc ttttcacctt agccttcata tcatatttat attaaatgtc 600
tgttatatat atttagtatc atcccaccta gctctttaat ggttagagtc caacctacac 660
actcttccca gtgggaatgg ctgctctata aagttctttg tacgtgtttt ttttttttcc 720
taacattcac ttggtgccaa taattatatt ttgtccaatc actttttttt ttttttaaag 780
agatagggtc tcactctgtt gctcaggctg gagcacagtg atgtgatcat agctcacggt 840
aaccttggga tcctgagctc aagcagaccc ctcacctcag cctcaggggc aggtgggacc 900
ataggtactt ctgtgccacc acactcagtt attttttaaa tttcttgtag agatagggtc 960
ttgctatgtt gcccaggctg gtctcggagc ttcccacctc gacttctgaa agtactgggg 1020
ttacaggtgt gaaccactaa gtctggcctg gaatatcttg atccatccat tccttgattc 1080
taaacgtcta gcaatttaca tgacatttca caccatgttg cagagttata tactgctttg 1140
atttgcttta tggtagtctc taatttcgtt gatcttcctc ttaaaaatgc cttgttttaa 1200
tatttagtat tacaggactg ataagttcag taatttgata agcaacttag ggataagtag 1260
ttaatttctg aggtttaaat tgctggtttt aaaaaattgt aaattggtgg cctagacaga 1320
tgcattttat cttggagaat gaatgtattc gtgactggaa gtaatggcag ctataattcg 1380
ttacgttatt ttacagtcac atctcagctg cataacctat ttactttttg cagtgttatc 1440
actgattcac aagacaattt tgcttttatc tgggcacatg attgcttgtt tctccttatc 1500
ttttagcttc cctttatata tactttccaa cattggagtg attcagaata tatgtgagga 1560
atgggatggt gatttaggaa aggcgggaaa attatgggct aaatcatctg atgaaaaatt 1620
ctggcccagc gcagtggctc acgcctgtaa tcccagcact ttgggaggcc gagacgggcg 1680
gatcacaaag tcaggagatc gagaccatcc tggctaacac ggtgaaaccc cgtctctact 1740
aaaaacacaa aaaattagtc gggtgtggtg gcaggcacct gtggtcccca gctactcggg 1800
aggctgaggc aggagaatgg tgtgaacccg ggaggcgggg cttgcagtga gctgagatgg 1860
tgccactgca ctccagcctg ggcgacagtg tgagactccg tttcttaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaaaaaaatt ctggctagtt attaaattca ttaaaaatat ttcttcagat ttttacccca 1980
acagttcata ggtgaccttt tttcagtttc cagtatgaac tctcaatatg gaatctcagt 2040
ttacatgaca atggtatttt accccataga tacatcctag taaaaataaa ttcggaatac 2100
tcttaactgc attgccacat gaagcaatag gagagactgt atcctaagca gaatccctct 2160
aattcctctg ggttgaggta gcttgacccc ccataaccaa gatcaatttt tttttttttt 2220
ttgagatgga gtctcgctct gtcgcccagg ctggagtgca gtggcgtgat ctcggctcac 2280
tgcaagctcc gcctcccggg ttcacgccat tctcctgcct cagcctcccg agtagctggg 2340
actacaggcg cccgccacca cgcccggcta attttttgta tttttagtag agacggggtt 2400
tcaccgttat tagccaggat ggtctcgatc tcctgacctt atgatccgcc cgcctcggcc 2460
tcccaaagtg ctgggattac aggcgtgagc caccgcgcct tgcaaatatc ctcacacttt 2520
gcagaggcgg caagtgaaca gtgctcatct tgataaagga tttttaacac tgacacgtgc 2580
ttagaactac gaacagtgga agggtctgaa atggcagcaa tgtcgccctt tcacaggttt 2640
ctagggcgat aagcactgca agctcggcca gccaaagtcc agcggtgggg gaaaaaacgg 2700
ccaaggcagc agcagacata atcaaacagg gcccgggtcg gcggcggtgg ctcacgcctg 2760
taatcccagc actttgggag gccgaggcgg gcggatcacc agaagtcggg agttcgagac 2820
cagcctgacc aagacccgtc tctactaaaa atagaaaatt agccgggcgt ggtggcgcat 2880
gcctgtaatc cagctactcg ggaggctgag gcatgagaat cgcttgaacc cggaaggcgg 2940
aggttgcggt gagtcgagat cgcgccattg cactccagcc tggacaacca gagcgaaact 3000
ccgtctcagg agaaaaaaaa aaaagtagta acgggtccgg cggcagcgcg cgggccgggc 3060
gagcgtctcc cggcaaacgc ggcgccacag ctgagccgac ctccggggcc cgcgccctcc 3120
cctccccggg caccactagg agcggccagc ccgggcctcg gctccgcgcg cggggaaacg 3180
agcgcggcgg ttaaaaccgt taccaccccc gagttttgaa ctggttcaaa cttggcttcc 3240
agcacccgcc ccgcccctcc cccgcccggg aactctgcgg cgccggttcc cgccaagagc 3300
cgccggcgct tcgtcccgcc cttcggccgg ttcccgccac ctatcctccc cgcctcccgt 3360
ccgcggcggg ctccgggccc ccgcgatgtc tcccggtccc cgcgtgcctg cacaccgcct 3420
tcctgagagg cgccgtgtgt tcagcgaaag aacaaagaga cggcggcggc gcttccacac 3480
ggccagtggc gtcccttaca gcgaaccccg ccgccgcccg cgcgcgcacg cgctgccagt 3540
gcccgcccgc ccacgagccc tgagcgcact ctgcgtgggg ctggctcggc gcctccgagc 3600
ccggcgggcc ctgtgattgg acgggcgccc gcctcgcgtc ccgccaatcg gggcggcgct 3660
tgattgggct gggggggcca aataaaagcg atggcgattg ggctgccgcg tttggcgctc 3720
ggtccggtcg cgtccgacac ccggtgggac tcagaaggca gtggagcccc ggcggcggcg 3780
gcggcggcgc gcgggggcga cgcgcgggaa caacgcgagt cggcgcgcgg gacgaaggta 3840
acgcgccgct gcgggcggcc cggccggcgg ggctccggga gtgcgaaccg ggcggcggcg 3900
gcggcgccag gacctccccg ccactgctgt gccggtcccg ggtatcgccg agcggggctc 3960
accggggcgc cgcgtttgta ggcgtgcggg gggtggaggg tgaggggaga gcccccctcc 4020
ccggaaggag ctgtgagctt cgggctggcc cgcgggaccc tgcgagtgag gcagcgcaca 4080
cccctggagc tgcggggcgg ggggcgtgtg gggggctcct ttcccggtgc ttgtcctggc 4140
cggggcgccg gggccggggt cggggcgttc cggtgcccgg tccagggtgg cagctcgagc 4200
ctcaagtctc ctttgtgtgg cgcggccgcg gcgggagcgc ccgggtggga cgggacagac 4260
acaagttggt gggacccagc cgccgagtcc gcactcagac aaaggacgga ctgtgtctcc 4320
ggagggctcg gcgcgagggg aaggggcatg acacccgggc ccgccggcgg gcgggagagg 4380
ggcgtgggga ggcgcgggcc gctgccgggg tgggcagggc tcggccctcg cctcgcgcac 4440
gcccccggtc ccgggcgcgc cgaccccggg ctggggccgc ggcgctcgcg ggacgacgtt 4500
cgcggcgggg aactcggagt agcttcgcct ctgacgtttc cccacgacgc accccgaaat 4560
ccccctgagc tccggcggtc gcgggctgcc ctcgccgcct ggtctggctt tatgctaagt 4620
ttgagggaag agtcgagctg ctctgctctc tattgattgt gtttctggag ggcgtcctgt 4680
tgaattccca cttcattgtg tacatcccct tccgttcccc ccaaaaatct gtgccacagg 4740
gttacttttt gaaagcggga ggaatcgaga agcacgatct tttggaaaac ttggtgaacg 4800
cctagtgagt tgccactttc taaagaatcg taatccttaa acattacaag ctgttttggc 4860
caacttgtgt gatacatctg agaatggcga caggtgctaa cgaaatcaac tgtcattcag 4920
ccagattatt ccccaaatcc cgacgggttg aatgaggatg aggtggtaga agtaggtgat 4980
caaaatagaa tggctatgac aaatgtgtgt ttagattata cggttagcag tttcttatta 5040
attggtctcg ttttctgtga acaatagctt tggtgattca gaaaagactg catggagaaa 5100
tgtttgttgc ctaagaaatt taacgtgtgc tgtccacagt taaacttcct ttatcacaca 5160
ggatctgtaa catttaaatt catttggaaa taaaaatgtg tctttgctat ttacttaaag 5220
gcttgctttt tagggttcaa gcaagttatt attagtttaa ttttgtggcg ttttgatgtc 5280
atcataaaac agcatttaat aaacctttga aaaacacgaa tgctgtcaca attgaatgta 5340
gtttatactt ttaggggttt tggagtttat tttctattac tcttcataag cattagcaac 5400
taattcatgt ttaggaatac tgtacaagtg tgtaatccta acttgtttat ttgtaatttt 5460
atttgcagga aaacaagtat ttaagatata ttttaatttt ctattcatgg tctctaaagt 5520
taggaatagg taggattcta gtcatagata taaagcgtct tgttctctct tttcggaggt 5580
gtgttgggtg atgtaatatt taaggtttcc cggaaacagg aacactgcat cttaaattct 5640
cgtttttgtg gaaagtgaat atattccaag aaaacaagtt agaaaaacat aggcgttctt 5700
ctggttgcac tgtcctatat gataaagatc taatgtgcat ctgctaactt aaggtttcat 5760
aaaaatggag acaaataaat gcaatataaa tttattacat atattttgga gagtgttgac 5820
accactgtac gggcattcca ggtgctggtc taagtgttga gacattataa caaaaaagta 5880
acgtttatat tagttactat taattctgta tttaaaaaat cctattaata atcttgtcca 5940
ttatgagata aggtagttat gcagattttt ggcagaaatt cggatatttt aggatacata 6000
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgcg cgcgcgtgtg tgtgtgtgta tatgtttttt 6060
tttttttgag acagagcctt gctctgtcgt ccaggctgga gtgcagtggc tggatctggg 6120
ctcactacaa tctctgcctc ccgggtttaa ggaattcccc tgcctcagcc tcccgagtag 6180
ctggaactac aggcacgcac cacgacaccc ggctaatttt tgtattttta gcagagacag 6240
ggtttcacca tgttggccag gctggtctcg aactcctgac ctgaagtgat gtacccgcct 6300
ccgcctccca aaatgctgat ccagacgtga gccaccacgc ccagcctagg ataaaaattt 6360
ctaactttgc ccttgagtgt tctctgtatt tgataattac tattctttgt acttgccatg 6420
agatattttg aaaaacatct ctttggggaa ttggtttaaa aattcatatt aaattatttt 6480
ctggtacaat tgagaatgta tttagtcagt ttaagtagca gtgacttaaa acacacttgt 6540
tgatctagtg tagttagaaa aagttctgat actttgatac ctagctttgc cttgcacaaa 6600
tacatttaag tgaatatctt tatgttggcc atttaaaaat tttaggcaaa tttctccaag 6660
tcatactgga attttcccag gataccttcc ttcttttgag gtagtgtgct caaggattct 6720
gaatttattt cagtattacc ctttacatga gcagtgattg agaaagttga tctgcttttt 6780
aaaaaccaac aaggacaaat cctccaatat aatgtattct gtggttaatt agcaatgatt 6840
tatggattag ccttgaagtc tttatatcag tatagatgac aaattttctg taaatcatga 6900
tagattctat atgagtaggt gaaatcttcg ggggagagca taagtgaaca gcagcaattc 6960
attaaattca gagaaaggtt catggtcaga tgatacatac tttaccttct ggaggtcttc 7020
cctgaattcc cactcttgtg ttcccacagg gttttatcat attttattgt agcatgactc 7080
aattgtattg taatcacttg tttatgcatc cctctcttcc ctacagtcaa agtgcctcct 7140
ggtagaggct ctgtcttatt tttttctttg tatacctagt acctacgttg gtatttgcta 7200
gagaataggg gttttaaata tagttgaatg aattaaggaa atatgaaaaa tgtagggaaa 7260
taatttgaca aaggaacttg caaagtgaac aggatatgtt agtattcatg tgaggaactt 7320
tgaaatgtgt ttttctccct ctttaatagg gaatgattac aaagaaaaat agttgtcaag 7380
gtgaacaagt tccaagtttt tcctagttat aatctgtagt actaaacatt agatatcctt 7440
tagatgcaac tattacactc ggacaactgg agagaacttg atgaatcatc tggatattta 7500
gtaatagtat ttgcttaatt tgatttaatg ttgatattga tgatctcttt gcaaaaatat 7560
aaggaaggga aagggcgaga gagggtagta gatcttttaa ctgaaaagct gttttgttat 7620
aattcatgag ttctttattg gagtaaattg aggtaggttt tggagctaaa actgaaggat 7680
gtagcgacag tgtaattgga tcatttattg ggatgctttt catcattctt ttaaaatgat 7740
ttaaatacag attagcaaat ttagtgatac ctcaaaagtt acagctggta aatttctaag 7800
atagttgcac cattccatat cttgccactg ttccactact tggtataaaa atatgacaaa 7860
tttgtgttta gattatgtgg ttagcagttt cttaataatt ggtcttgttt tccattaaca 7920
atagcaagac agaacaagat catagctcac tgcatcctta aactcctggg ctcaagggat 7980
cctcctgtct cagcctcctg agtaactggt attaccagtg cacaccattg tggtgactta 8040
tttaattttt taattttttg tagagatggg atcctgcttt gttgcccacg ttgatctcaa 8100
actcctggct ccaggcaatc ctcctgcctt ggcctcttaa agtacaggga tgacaggctg 8160
agccattgtg tttgacccag atactttttt tttttgagac ggagtctcga aagtgattct 8220
tgtgcctcag cctcctgagt agctgggact acaagcgtgc gccaccacgc tcggctaatt 8280
tatttattta ttatttatta tttatttttt tgagatgcag tgtcactctg tcacctagac 8340
tggagtgcag tggcaccatc ttggctcact gcaacctcca cctcctgggt tcaaatgatt 8400
ctcctgcctc acctctcaag tagttgggat tacaggcatg caccaccagg cctggctaat 8460
ttttgtattt ttagtagtga tgggatttca ccatgttggc caggctggtc tcgaactccc 8520
gacctcaggt gatccacctg ccctggcctc ccaaagtact aggattacag gcgtcagtca 8580
ctgtgcccag cctccgataa tttttatatt ttagtagaaa ctgggtttca ctgtgttggc 8640
caggctggtc tggaactcct gacctcaagt gattgacctg cctcgtcctc ccaaagtggt 8700
gggattatag gtgtgagcca ccacaccctg ctgtgttgtt tttgtttttg ttttttgttt 8760
ttgtttttgt tttttgatat ggagtctcac acttgttgcc caggctggag tgcagtggcg 8820
tgatctcggc tcactgcaac ctctgcctcc tgggttcaag cgattctcct acctcagcct 8880
cccgagtagc tgggattacg ggaacgcacc accacacctg gctaattttt gtatttttag 8940
ttgagatggg gtttcaccac gttggccaag ctagtctcga actgctgacc tcagatgatc 9000
cgcctgcctc ggcctcccaa agtgctggga ttacaggcgt gagctactgc gcacgcctgg 9060
cctggatact ttttaaacat ttttaaatta aaaatttttt tttggagaca gggtcttgtt 9120
gtcacccagg ctggagtgca gatgcgtgat ctcagttcac tgcaacctct gcctcctggg 9180
ctcaagcgat ccttccatct cagcctccca agtagctggg actacaagtg catgccacca 9240
cgcctggcta atttttgtat tttttgtaga gacagggttt tgccatgttg cccaggctgg 9300
tcttgaactc ctgaactcaa gagatccacc tacctcagcc tcccaaagtg ctgggattat 9360
aggtgtgacc cactgcaccc agcttttgtt tttaatattt gtaagaacca ccttgtgtct 9420
gccaacaggc gaattaacaa aatgtggtat ataaaccaat gaaaacataa aaggagtgaa 9480
ataaagacgt aaaaggagtg aaatttcaaa ataaaagtaa aaagatttca aaataattca 9540
gacataaaag gagtgaaatt ctgatacatg gatggagctg gagaatatta tgcttagtga 9600
aataagccag atacaacctt ttgtacaaaa atacaaaatt gtatgatctc atttatatga 9660
ggtagttaga agaggcaact ctatggagac agaaagtaga atagaggtta ccagggctgt 9720
gaggggagag gtgaatgggg agtttaatga atacagagtt tctgtttgga atggtgaaaa 9780
aattctggag atggataata gtgatggttg aacaatattt tgaatatatt taatgccaca 9840
gaattgtaca cttaaaaatg gttaaaatgg taaattttac acgatatgta tctgtatcta 9900
tatatatctc tctctatatc tatatatctt accagaatac aaaatttaat aacacactcc 9960
gaaaaccttt acagatgagg aaactgaaga aaactgtcta caggggagga gttaagaatt 10020
tgcccaggat tattcagctg ggaatttgca ttcgggatcc aaacttagtt ctgtttcact 10080
acatattatc tactccatat tatctgttct gtgttatctg ctggctttct gggtgattaa 10140
agatatgtca gctccgagaa gaatgagttt atttgaatca ttcagaaagt tacatttaaa 10200
agtaggtaat tgtagtttga tggaaggtac agtgtgaaac cctagacaga ctaaaggtta 10260
actttgagga tttctttctc agccagagtg gtaatagtat gcatttgaga ggggaggaga 10320
gtagagttct aaggatgtgg tctttggaga cagtttcttg ggttccagtc cctgagctac 10380
caatttgtgt ctggggtgtt atcctcttga tgtcttagca tccctatctg taaattggtg 10440
aggataatga taacatctga taaggtggtt gtgaggatta aaggaattga tacatgtgaa 10500
atccttagaa ctgtacctgg caaaaagtgt ttgataaatg attttcagtt attgtgccaa 10560
tattatttta gagttgatgt actttctcat taatggaacc aaacacttct caagttaaaa 10620
ttacgtgctt aggactggta agttacaaaa atggtaccac acgttttatc tatttcaatt 10680
tagaaatgtc tgttgattaa atgtgttcgc tttaaactac tgaaacaatg tagacattta 10740
taaaatgaaa gcgtattgat ccctgttatc tcattcgcta cctttaacgg tttggtgtat 10800
attcttcccc aaattttcaa atatattcat atatgaatat gtatttttac atacatttta 10860
taaaaatggg accaagttat ttggttctaa catggctttt ttttaaggtc aatacaaaga 10920
tctgttttat taaaaaataa ttgatattcc tttagggctc actatatgct tggtactctt 10980
ctaagtcatt attttatata gatactataa tatcgagaga tggagagatt aagtaacaac 11040
tagttagtgg tagaggaagg attttaattt gggtacgtta gcttcaaagt cctgatctcc 11100
cagccaggga tcatttttgg taaggcctgt gagctggaaa cgttaacact tttaaaagag 11160
ttgtaaaaca ataccacccc acttccctga agaacatata agggagacta gataccgcct 11220
gccaagccta aaatacttac catgtggccc tttacagaga aagtttgctg ccccttgctc 11280
taagccatcc agctgtacct ctttggtgta aggggggtgc atagtattcc agtttatgaa 11340
tgtgcattac gcagcaaacc aatctgttgt gattgacatt gttttctctc ctgaaaagaa 11400
gtgaacatcc ttatgtatct ttgaacattt gtgtgacaat tttctataga gttggctctt 11460
tcaagattat gaacatttct agttttaata ggtgttgtca agttatatta atttttagtt 11520
aaaacaacaa ctgtattgaa gtataattta catacaataa aaagcacaca tttgaagggt 11580
atgatttgag gagttttgac aaatgtatgc acctgcaccg ctgcctggat caagatctat 11640
aatggttgcc atcatctcag agtcctttca tcctctttta cagtcattct ctcaactttt 11700
ttttttttcc ctccaagatg gagtcttgct ctgtcaccca ggctggagtg caatggcatg 11760
atctcggctc actgcaacct ccgcctcctg ggttcaagca attctcctgc ctcagtctcc 11820
cgagtagctg ggattacagg cgtctgccac cacacccagc taatttttgt agttttaggc 11880
gagatctcag ctcactgcaa ccttgacctc ctgggctcaa tcgaacctct cacctcagcc 11940
tcccaagtag ctaggaccac aggcatgtac caccatgccc agctaacatt tattattaat 12000
atttttttgt agagatgggg ttttcctgtg tcgcccagga tggtttccaa ctcctgggct 12060
caaatgattc tgccttggcc tcccaaagtg ttgggattac aggcatgagc cgcggcacct 12120
gacttgtagt aaactctctg aattaatatt ccattgtagg catgtgctac agtttttaaa 12180
ttcatttacc catggatgga cacataggac tgttgtcagc tgttgataaa gctgctatca 12240
ccatttgtat gtctttcctg gacatgtttt agtggtaaat attgatttta ctttgtaaga 12300
aaccgttaaa ctcttttcca aaatagttgt accattttaa attgaaagtt acagttgtaa 12360
ctgtgcagga gttacagttt cttcacattt tcattgacac ttcgtgttgc cagtctttta 12420
aattttggcc atcaaatgag tattaagtat ctcattgtgg gtttgtgttt ctcagatgat 12480
caatgatgtt ggaacatctt ttcatatgct tattggccat ttgtgtactt tttttggttc 12540
aagccttttg tccctttaaa aaattggatt gtttgtctgg ttgagtggca agaggtcttt 12600
atatgttctg ggtacatagt cacattatct gtcagattgt gttgcaaata ttttattgtt 12660
catttttgtt tgattttgtg tatttttaat actataaaga tcaagttaaa actttaatat 12720
gggaagcata atcagataaa ttatgtgaaa caaattgtcc ttaattcacg agtcatttaa 12780
ttagtgtaac aaaatgttat gcatttgcag aaacttgtaa actaaaagga tattattcat 12840
atgctgttag gtgtatggat gataattttt tttaattaaa ctagttttga aaattattgt 12900
atttagtaat tctcttcatt ttgcataatt caaacctttt catttattag tgagttaagc 12960
cttaaatttt ttcttcaaag gataaatgag aatattaaaa gtaaaaagtg accttgatct 13020
tagaatgggg tatgtagaaa tgatgattgc caaacttagt ttccctactt tgacaatcaa 13080
gtaaaatttt tttttttttt ttttgagacg gagtcttgct ctgtccccca ggctggagtg 13140
cggtggcgcg atctcggctc actgcaagct ctgcctcctg ggttcacgct gttctcctgc 13200
ctaagcctcc cgtaaatttt tttattatag aaatggatgg cttttcagat tatatatact 13260
tggtttctat acactatttt atttttgtaa agtagcagtt cttttgctca acacctgaat 13320
tgcccccaca ataaattttt agtttttctt caatattcaa gtaatacata acttttcctt 13380
ttcctgttta acaaagaaaa aaatatataa agcaagctgt tggacctcca ttgggtgttg 13440
tttaccacca ctgtaggtga tcgtggcatt gtccacctca gtcttctcat ggctgtggat 13500
tcaagttaag aaattcctga aggtagcatt ccaggtagtc tgtagaacag cccaaactct 13560
ctgaattagt attatctctg ataggtgttt tttttttctt tgctttttta tttgagacgg 13620
ggttttgctc tgtcacccag cctggatttc agtggcacaa tcttggctta ctgcaacctc 13680
cacctcctgg gctgaaacaa tcctcccaca tcagtctcct gagtagctgg gaccacaggc 13740
acatgccacc atgcccagct aattttttat atttttgtta gagacagagt ttcactatgt 13800
tgcccaggtt ggtctcaaga ttcctgagct caagcgatgt tcccatcttg gcctcccaaa 13860
gtgctgggat tacaggcatg agccgctgtg cctggccctg gtagttttct tcttatatct 13920
ttctcctgtt gatctcactt gattttctta ctagtctaca ggaaatttca cgtggagatt 13980
ctgtgcctgt cctctttctg gaatatcttc cttattttag catctcaaca tgctgttcag 14040
cttctggctt gaaaccaccc ctctcccatc ccaaccaagt taagcagctt ctttcctgct 14100
tagaagtacc ataacatgtg tattaatctt tttttttttc tctctccttc ccttcatttt 14160
aagctccttt ttattaatct gtagggcaga gcttagaaaa aggtttttgt atattgtaag 14220
tactaataaa atatttgtga agttgatttg ggacttggga gacctctctt ctgtaagcaa 14280
ctcaataaat aattatttaa gtaccatcct cacccagtgt actgttagct gctgttatga 14340
tattgattac tgtaaaattt taaagtatat ccttggtaga ctgttgatca aagtcagaaa 14400
gcttgagaaa ctctgaggca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaatgaagag catgaaatga 14460
ttctgcaaac tgatcttaca atgatctttc tttttttttt tttttttttg agacagagtc 14520
tcactctgtc acccaggctg gcgtgcagtg gcaggatctt ggctcactgc agtctctgcc 14580
tcccaggttc cagtgattct cctgcttcag cctcccaggt agctgggatt acaggcacac 14640
gccactacgc ccggctagtt tttgtatttt tagtagagat ggggtttcac tatgttggcc 14700
agactggtct tgaactcctg acctcaggtg atctgcctgc cttggccttg caaagtgcta 14760
ggattacagg catgagccac catgcccggc ctcttttttt cttttttctt ttcttttttg 14820
tacacagttt cactctgttg cccaggctgg agtatagtgg cgtgatcata gctcactaca 14880
tcctcagact cctgggttca ggggatcttc ccatctcagc ctcccaagta gctaggacta 14940
tagacgtgag acacgatgtc tggctaattt tttacatttt ttattttttg tagagttggg 15000
gtcttatatg ttgcccaggg tggcctgcca ccttgtcctc ccaaagctgg gattataggc 15060
ttgaatcaga tcccagtgat ctttatccct cagctgcatt tatatgggct aaattcatac 15120
atagtatatc aagatgtctt caggaagttt aaaaaaaaaa aggtatcaaa aagacagtat 15180
gtcatgactg ctttatctat tttagtctct tagtttttga tactaaagac tagaccggag 15240
aaatgcttta acaaatcaca aaaatctaag aaaatagaca gttaattatt tttaaacagt 15300
ggaagaattt caatcataat taaagcagct tttgtatttt ttgatgtcat agcctatagt 15360
gaaatttcat atattctgtt tgtagataca tgagttccta cgatatgctt gcacataata 15420
gaactaatta ctatttgttg agaacctaac ctgtacctaa tatacatgta gtttctaaat 15480
caaacatttt acttttttta aaaattgtaa aaagcccata gtaaattaat catgtttacc 15540
atttaaaaat gtacagttca gtagtgttaa atacattcac attgttgcac aacagatctc 15600
tagaactttt ttgtcttgca gaactgaaat tctgtaccca ttgagcacta attcccactt 15660
ccccctcccc ccaaattctt ggcagccacc tttctacttt ctgtttccat gatttttgac 15720
tgttttagat acttacatgc atgggattaa acagtatttg cccctttgtg attagcttat 15780
tttgcttagc ataatgtcat tgaggttctt ccatgttgta gcatgtgaca gaattttttt 15840
cttttctgta aaggctgtat actatttcgt tgtatgtata gactgcattt taaaatccat 15900
ttatctattg gtggacattt gggttgcttg gtgatttggt gattcactat tcatggttag 15960
ccaggagtaa tatgcagtaa atgttggtat acaaatatct ctttgagatc ctgctttgaa 16020
ttcttttgga tatatggttg cccattgaac aacacagctt tgaactatgt ggatccatct 16080
ataagtggat ttttttcaac cagccataga tagaaaatat actattcggc tgggcgtggt 16140
ggctgatgcc tgtaatccca gcacttggga ggctggggtg ggaggatcag ttgaggccag 16200
gagttcgaga ccagcctgga caacatagtg agacctcatc tctacaaaaa ataaaaaagt 16260
tagctaggtg tggtggcatg cgcctgtagt ttcagctact taggaggctg agacaggagg 16320
attgcttgag cctgggaggt cgaggctgca gtgagctgtt attcatgcca ttgcactcca 16380
gccagggcaa cagaacaaga ccctgctcaa aaaaaaaaaa aaagaaaata cactatttgt 16440
gggatgtgaa acttgtgtat agggtgggtg ggctttttgt atatgcaggt tccataggtc 16500
agatttgggg gtttgagtat gagtgaattt ggatgtatac aggtggtcct ggaaccagtc 16560
ttattcttcc tcttcttttt tttttttttt tttttttaat tattcgtctt ttattttttg 16620
gaaccactct tctgcatatg ctgtgggatg actgtatatc cagaattgtg attgctggat 16680
catatggtag ttctatttta atgttttgag taacctcagt actgttttcc ataatggctg 16740
cacgattttt acagtcctac ccacagtgca caaaggtttc gatgtctctg catccttgcc 16800
aacacttgtt attttctgtt tcttttggta gtggccaaca taatgggtgt gaggtgctat 16860
ctcattgtgg ttttgatttg cattaacaat gttgagtatc cttcatgttt attcacccca 16920
aatattttac ttttgaattt attgaaaatc atgcatttta attatgtaaa actcaatacc 16980
atgcatcatt tgttaaatgg gaaaaggaga atttgtcctt atgactatta taaaatattc 17040
taataaggtg aacctttttt ttttttttct ttgagacaag gtctcgctgt gtcatccagg 17100
ctggaatgca gtggcgcagt cttggcttac tgcagcctct gcctcctggg ttcaagtgat 17160
tctcctgcct cagcctcctg agtagttggt attacaggta tgcaccacca cacctggcta 17220
atttttgcat ttttatagag tcggggtttc accatgttgg cctggctggt aataagatga 17280
actttatact tttttttttt tttttgagac agagtcccac tctgtcacct aggtgcagtg 17340
gcacgatgat ggctcactgc agccttgacc tcctgggctc aagtgatcct ccacctcagc 17400
ctctcaggta tctgggatta caggtatgca ccaccacccc tagctaattt ttgtattttt 17460
ttgtagagat ggggtttcgc catgttgccc cggctggtct agaactccta ggatcaagtg 17520
atctcccacc ttggagtccc caggtgctgg gattacaggc atgagccact gcattgggcc 17580
agaactttat acttattaaa cagtatgctg atgataggaa aaaactgtgc aatccttatt 17640
cataaaattc tgatctaaaa cgtgttatat taaaattaat taataatgca agcaaaattg 17700
gcaaatttat ttgtaaaccc cattttgggc tacttcgaaa attatttatg gatcagaaaa 17760
ggttgggaaa tacttttcta gagtaattga gcaggccctg tagatggcag aagtgttgct 17820
tgaactggcg tagaggaaga aagtgttgaa ttgccccact taattcctta agtaattttg 17880
cctctttgga gaatatttgc ctgaaataga gaactcaagt tatgctatga agattctttt 17940
tgaaaaatag agacagggtc tcacattgcc caggctggtc tcaaactcgt gggctcaagt 18000
gaccctttca ccttggcctc ccagagtgca gggattacag gcatgagcca tcatgccaga 18060
ccaagaagat attttggagg gctacatccc accagtagct tgatgttgta caaagagtgg 18120
taggctctgg gcgaggctct gccattatac tagttgtatt tccttggcac gtagcttttg 18180
tggatctctc ctcttcatgg tgacatgaat gagatgaata aataatggaa caacttgtgt 18240
ttactgagta tctaccatgt atgtgcctgc agagaggatg tcttcatttt gcagatgaag 18300
taattagtaa ataacttgcc taggttccct caggtagtgg gcccttgaag aatgggcttt 18360
tatggccaag tgcattggct cacgccagta atcccagcac tttgagcggc tgaggtggga 18420
ggattgcttg agcccaggag ttcaagacca gcctggacaa caaagtgagg ccccatttct 18480
acaaaaaatt agccacatgt ggtggcattt gcctgtagtc ccagctgcat gggagagtga 18540
ggtgagaggg tcgcttgagc ccagaaggta gagactgcag tgagccgtgt ttgcacccct 18600
gcactccagc ctgtgtgaca gagtgagact gtgtctccaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 18660
aaggctattg ctgcctatag ggtccttttt agtgcaaata ctaggattct aagcacttgg 18720
tttctgttac ccaggtcaaa ctatttcttt ggagagtttg attaccatca caggtgatgg 18780
taagattctc cctagctggc atttaatcca gtggttatat gcatctttcc caaattcttt 18840
atcaagttgg tcaattcata gaacatctaa tgctgattat aagcctatta tcttgcttgt 18900
gtctctgcac tatgggcata atagcaccta aaagcttttg ctataatgga ctatgatgta 18960
tctgaataaa ttacctttat aaacaatcaa atctaaattg gcaagttcaa atttacccaa 19020
tttttcttat agaatttacc tttgcagtta aagaaataat tgttttttac catttgtcta 19080
gtatgacttg ttatttacaa atagcatgta actggccagc tgtactatac acattttcta 19140
gaaaagaaaa tttcttcaaa tttcttattg ggtgccttag tcttttaccc attagggcta 19200
ttcaaataaa gaatgagata ttctcttatt ctctagaaag agacattcta tactaatgga 19260
aataccaact tttaaatcta gactaccaaa aaaaaagtca tgtttttcta ccctagaggc 19320
tatagattct taatgtcagc cactcatcct ggccctctca ttttcttctt ttcccatatg 19380
gaagttctag ggtgatatag tttggctctg tggccccacc caaatcacgc gtcaaattgt 19440
aatccccaaa gttggaggag gggtctggtg ggaagtgatt gaatcatggg ggcagacttt 19500
tcccttgctg ttctcctgac agtgagttct cgtgacagtg agttctcgtg agatctggtt 19560
gtttaaaatt atgtagcacc tgccactttg ctctctcttc cccctgcatc agccacgtat 19620
aatgtgctgg cttccccttt gctttccact gtgatgataa gtttcctgag gcttccccag 19680
ccatgcttcc tgtatagcct gctgaactgt aagcaaatta aacctctttt ctttataaat 19740
tacccaccct cagctcttta tagcaatgtg agaatggact aatacagaaa atatgtacca 19800
cagaagtggg gcatcacaat aaagatacct gaaaatgtgg atgcagcttt tggactgagt 19860
aatgggcaca ggttggtaca gtttggaggg ctcagaacaa gacaggaaga taagggaatg 19920
tttggaactt cctagagact tgttgaatgg ttttgaccaa aatgctgata gtgatatgga 19980
cagagatggc taggctgatg aagtctcaga tgaagatgag gaacttattg gggaactgga 20040
gtaaaagtca ctcttgctat gtgttagcaa agagactggc agcattgtgc tcctgctcta 20100
gggatctgtt gaactttaaa cttgagatgt ttagggtatc tggcggaaga aatttctaaa 20160
agcagcaacg tgttcaagaa gtggcctggc tgcttctaaa agcctgtgct catttgcata 20220
agcaaataaa tgacctgaaa ctggaactta aatttaaaag ggaagcagaa cataaaagtt 20280
tagaaaattt gcagcctgcc atgtggtaga aaagaaaatc tcactttctg gggagaaatt 20340
caagctggct gcagaaattt acataagagg acgatacatg gggtaaaatg ctttttcctc 20400
ccctaaaagc cttggtatta atctggaaat agcaggaagg taactgtagg aattatataa 20460
tgggtttccc tgtgcttggt catgtctttg tatcatttcc ataggtcagt ggagactcag 20520
aaaaccagtt tctctgggct tttgataagt aatgttatag taatcaacag atggtaactt 20580
tcggtaaaac aaattgtctt catctgtttt gtgctggtat aacggaatat ctgagactgg 20640
gtaattttta aaattattta tttatttatt tttgagatgg gagttttgct ctttttgccc 20700
aggctggact acaatggtgc gatctcggcc cactgcaacc tccgcctcct gggttcaagt 20760
gattctcctg cctcagcctc ccgagtagct gggattacag ttgcctacca ccatgcctag 20820
ctaattttgt atttttagta gagacagggt ttcaccatgt tggccaggct ggtgttgaac 20880
tcctgccctc aggttatctg cctgcctcgg cttcccaaag tgctgggatt acaggcgtga 20940
gccaccacgc ctggccaaga ctgggtaatt tataaagaat agaagttggc caggcacagt 21000
ggctcacgtc tgtaatccca gcactttggg aggctgaggc gggtggatca cttgaggtta 21060
ggagttcgag accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat ctctaccaaa aaataaaaat 21120
tagccgggtg cgttgatgtg cacctgtagt ctcagctact tggaaggctg aggtgggaga 21180
atcacttgaa cccaggaggt ggaggttgca gtgagacaga attacgccac tgccctctag 21240
cccaggcaac agagtgagac cctgtctcac aaaaggaata aatatatata tatatgcata 21300
tatgtatata tatatgcata tacgtacata tatatgcata tacgtatata cgtatatgta 21360
tatgtatata tacatatatg catatatatt atatataata tatagtgtat acaatatatg 21420
tatatacgta tatatatgta tatatgtata tatatgtata tacgtatata tatgtatata 21480
cacatatata tgtatatacg tatatatatt tttcacagtt ttgggggctg ggaagtttaa 21540
gatcaaggta cctgcatctc atgaaggctt tcttactgtg tcctcttata gcagaagata 21600
gaaggggcaa gctgggaata actccctcag tcagactctt gtataagggc attcacaagg 21660
caggaaccgt cgtggtctaa tcacctctga aaggccccat ctcttaatac tgttacatgg 21720
acaacacctg agtttttgag ggacaccttc agaccatagc acagatactg acaagtctca 21780
tcaattatta agtaaatagt acttgaaggg tttgaaattt tgtagtaccc cggcagtgtg 21840
tttatatttg tgataaattt taagtatagg aaaatcatgg aaagacttac tgctcataac 21900
tgccgtacct cgtttacctc tatctttccc taaactacta ctgttcttag caagatcatg 21960
aactgtgggg ccgacataag ccagaggagt ttctgaagag tctgcttcag tgaggggttc 22020
tgttgatagc catagaataa agaaatggca ctttgcagac attggtactt ccttgaaaga 22080
actggctgtg gcatatacag aactcaaaaa ttgaaattac tagataatgg ttacttggtt 22140
tagattgcct ggaaattatg agaggttctg taaatgcttt gggattagta gtttgaacca 22200
cctagtccat tttatgattc tgtcttcaga atatagaagg aattgcatct tatttgggga 22260
ttaggatata aagttagtgt acaaggcaaa atagcatgta ggcaaagtta cccatgcaga 22320
gtttgtggga agatgcctta ccacaaacca gtaccttctt tttaggttca agaccagccc 22380
atttttcctc tagaatgaga acagatcatt gctcttctgt tgagcacaga gttgttggtt 22440
tgtacttaag ggcaatcctg ttagaatcac tcctgagtgg ctaaatatct tcagtctgag 22500
agacttgtcc agcaggttat gggaacagca gattcatgtc acctgtctct tgctcactta 22560
ggcaaacgct tagtgtctgg aatggtgggt agaacccttg tatttactac caaaattgag 22620
ctttctctga catttttgct caatgtatgt tagatttgtg taagttaaat tagatgttgg 22680
cttatgcgtg gtataagatt taaaatagac ttcttagcaa aaagaacacc tggtatcaga 22740
ttgacttacc ccttcatttt gtttgctttt attcagtgaa gtgttgaaat aacaggtatc 22800
tcatgtctca tctttgaatt ataatgaatt ttgtatcata gctttagttt ctggtacttt 22860
tttttttttt tttttgagac aagtctcgct ctgtcaccca ggctgaagag cagtggcgcg 22920
atctcagctt aacgcatcct ctgcctccta ggttcaagcg attctcctgc ctcagactcc 22980
caaatagctg agatcacagg cacctgccac catacccggc taatttttgt atttttagta 23040
gagatggggt tttaccgtgt tggccaggct gatctccaac tcctgacctc aggtgattcg 23100
cccgccttgg cctcccaaag tgctaggatt acaggcgtga gccacttggc cccagcctct 23160
gatacctatt tttttccgtt tttcctccaa cagtgtttct gtaaactgag tatatactcg 23220
atgaaatgag aagatttaac ttataaaatc gatttagtat agttttcaag aaaaacttaa 23280
actttttttt tctttttttc cttttttttt tttttttgag acagtctcac tgtgattgcc 23340
caggctggag tgcagtggca caatcttggc tcactgcagc cttggcctcc tgggctcagg 23400
tgattggttc tcccacctca gcctccagag tatcttggac tataggcaca tgccatcacg 23460
cctggctaat ttgtattttt agtagagaca gggtttcacc atattgtcca ggctggtctc 23520
aaactcctgg actcaggcaa tctgcctgcc ttagcctccc aaagtgctgg gattacaggt 23580
gtgagccatg gcccccagct gaaaacttta acctttagat gtcaattcag ttagtgagtc 23640
tgttttatct gttgttcaag caaattcttt aaaacactta aaatagttca gttcttcagt 23700
tggttgaaat ttatatggcc atttcttttc taagcagtac tctcagataa acaccagaat 23760
gctggtctat ggacttcagt ttgaaatcaa tagtttactg tcttgctgga aggaggaaag 23820
tgatcttact gttgtggaaa atatatcact gcagaatcta ctcacttttg ctgcaacggt 23880
caagttaatg ttttctatca ttcagctaag attgctaaat tagtataact ttcctttgcc 23940
tttgaacttt ttagcactac agaaaccagg actacaaata tgttctttac ttttttctgt 24000
tattttcccc tatcatgaga cttcttgaag gcgaatgctg ttcattatgc tttctcatct 24060
gtactttcat gtacatgtaa tccactgtag tgaaggcact aaaacctgtt gtattttcca 24120
catttcgata gatctctcac aggatttaac acttttggaa tgctcagtaa attattattg 24180
actgcttgat aatacctctt tgttcctgcc tttccccaag tccttcaaca gaagtttctt 24240
ctagcacttt gcaggtcagt tgagtggact atttgagtcc ctcacagtaa tgagcttgtg 24300
tgtttttgtc attctttttt ctttttttga aaaaacaata gagtcattta aggaagcaaa 24360
aaggtccctg ggtcaagatt tttattttat cttttatggt ggtagggtga ggtgtgagta 24420
tttagggaga tggttggtag gatggcgttg tcttagggtt gcaggaggat cagaagggtg 24480
actgtaacta ctgatgatat cttacagtgg tgaaggagaa gataagtgaa aacagaggca 24540
atttgtttaa acgaatttta gtagatatta gtctcttaat ttggcactga catatgacag 24600
attatttcat ttaaattctg tagtttgaca ggtataataa agtacccttc attaaatatt 24660
cttcacatat actcttgttt gcctttttct agttgcaaga gtggtgattt ctatgtttca 24720
ttataaattt tagaaatata taatttgaat atattgtctg ttctaggttc tctgtgagtc 24780
aagaaaaggc agggtattat gacttcggat tcgtatgatg tctggatata tttaagggga 24840
gcagttctca aagtgtggcc tgggattatg ggatcaaaac tattttttct ttctttcttt 24900
cttttttttt tttttttgag acagggtctc actctgtcat ccaggctgga gtgcagtggc 24960
gacatcttgg cccactgcaa cctctgcctc ccaggttcaa gtgattcttg tgtctcaacc 25020
tcccagaaac tattttcata ataatactga gttgttcctt gctttttttt aaaaaaacaa 25080
aacaaaacaa aaacaaacaa aaaaaccatg ttggacattt gtacccacgg tgcaaaagca 25140
atgaataaac actgttggca ccttagcact tgcagttaaa aaagccagtt ttgtttgaga 25200
atgtccttga tgaagtacta aaaatgatta attttattaa atcttgatcc ttgcgtgcat 25260
gcagttgtaa cattctgtgc aacaagatgg gaatgtgtgt aaagtgcttc tgctgcatat 25320
tgaggtatgt tgggttttga gcaaaagcac ttacgtgatt aagttgtgag ctccactagc 25380
cacttttttc atggaaattt catttttact taaaagaggg tctgacaaac catgattatt 25440
cagacttagg tatttggcag acttttttta aatcaatgaa gtgagactgt cacttcaagg 25500
aaaacaactg accatatttg ttggcagaga gaacatttgg gctttcaagc aaaaattaaa 25560
atttttggaa aacttttgtc tgttactgtg agcatgacag cttcccagta cttaaagact 25620
ttctgatgag attaatgggt ttaacaacat gattttttga aatatgccaa cttctggaaa 25680
atctgcgtaa ctcagtggac cagtactttt tagatgagga atgatgattt ataacattgt 25740
gcctgagtta aagattcatt taaagtgaat agactaatga atgttaatgt ggcagagtag 25800
gaaaagttca ctgatacaat ttcggattcc atgttgcatc taatcttgta agaaagaaat 25860
taccactgct aactgaagta tggtggttat tttgaggaaa agcacctgtg agattgagtt 25920
gtgaactgaa ctagccactt tttaatagaa ctgttttggt gtaatatcaa agcacgagat 25980
ccacaatgac ctcagaaggc tattcaaaca ctctcccttt tctaagctaa gtatgtttga 26040
gactggattt tcttcatata cttgaaccaa aacaacatat tggaacagat tgaatgcaga 26100
aacagttacg agaatccgtt tcctattaga cagatattaa agaaattggc aaaaatgtaa 26160
agcaccactt actaattaat tttttttttt tttttttaaa taaaagaagg ctatgttgct 26220
caggctggtc tgaaactcct gggctcaagt ggtcctcctg cctcagcccc gcaaagtgct 26280
aggattatag gcatgagcaa ccacgcttgc cctcactcac taattttttt taaaggaaaa 26340
taagtttctt tttaaaaatg tgttatttat attaggtaca gttggccctc catattttca 26400
ggttcagctt ctgtgcattc aacaactgca gatcaaaaat acttgtggaa aaaagccaat 26460
aaaataatag aacagggcgg gcgctgtggc tcatgcctgt aatcccagca ctttgggagg 26520
ccaatccggg tggatcacct gaggtcagga gttcgagacc agcctggcca acatggtgaa 26580
accctgtctc tactaaaaat acaaaaatta gctgggcatg gtagtgtgtg cctgtaatcc 26640
cagctactca ggaggctgag acaggagaat cgcttgaacc ctggaggcgg aggttgcagt 26700
gagccaagat tgcgccactg cactccagcc tgggtgacag agtgagactc tgtctccaaa 26760
aaaaaaaaaa aagatacaaa taatacagta taacaaggat ttatataaca ttttacattg 26820
tattagatga tcataagtaa tctagagcca gatgatttaa agtataaagg agaatgtgca 26880
taggttatat gcaaatactg tgccatttta tataagagat gagcatctgt ggattttggt 26940
atccatgaag ttcctggaac caataccccc tagaccccca tggatactga gggcttgcta 27000
taacagtttt taataaaaat aaaaaacagg ccaggtgtag tggctcacac ctgtaatccc 27060
agcactttgg gaggccaagg tgaggtgatt gtttgagccc aggaattcaa gaccagcctg 27120
ggcaacatgg cgaaaccctg tctctgctaa aaatagaaaa caatagccag acatggtagt 27180
gtgcacatgt ggtcccagct acctgggaag ttgagatgag aggatcacct aagcccagga 27240
gggcgaggct gtagtgagcc gtgattgcgc cagtgcactt cagccagggc cagagtgaga 27300
ccttgtctca aaaaaataaa ataaaataaa agtaaattgt aaaaaactct ttagtttttc 27360
atttctatta tgttaaatgt taatagctat aacacatata aactaaacag gtcatgagac 27420
caaaatgctg aagaatggtg ttaatggtgt tcttacttac tttgaattac cgtttttatt 27480
tttctatgct agctaattac tatgtgaata attaacctca atgaagttct gtattctctg 27540
ttgtagcagt ggctgattta gggctcagtt gtcttttgac ctgttcttcc ttctcatatg 27600
attgcatctc gatttttaat tttagactta gtttttaatt ctaaaattaa aaatcttttt 27660
ttttttttct tctatgccca ctgctgtcaa cccagtcagg gcccttatca ctttattctt 27720
gaattacttc agttctccat tttttttctc atgtggtgtt tttcaaactt gagtgttgat 27780
tggaatccca gggttaattc aactttaatt ttatgaatat gatttcatat aagttcctta 27840
tgataaaacc agagcagatt tacaaattaa atatagacca tcaaattagc tgtacatatt 27900
taaggatgag attttgttaa aaccaaatag tcaatgttag agcttataga atggcatagc 27960
ctcaggatca gctttataat cagttttttt aaatttggct tgataatact aacagagaat 28020
ggctatttgc ataaatatgt tttataaaat ggtgttaact tttagtcttt gttcaggata 28080
atgagaccta ctagttaacc agaacggggc cagcaagcaa ctcttgaatg ctagttttaa 28140
tgcctgatca aaattctgta aagctgtgtt gatcactgag gcgttgcgga tatactgagc 28200
ctgcattaag tggatattta atctaattat ttctggaatc tttaccagaa aacatgctct 28260
tacatagttt gctcctgggt ttgctgttgg tgaactgccg ttggttggtg ggatctctgt 28320
gtcccatggg ctttgccaca cagctggggc tctgagtact tcagctcaca ttcctttgtt 28380
tgccaccctt gccttaactc acttacctgt attgtttttt ctcccatagc actcaacatc 28440
atcttacatg taaacatttt actttgttgt tgttgttgtt gttgttgttg ttgtttttga 28500
gacagagtct tgctctgttg cccaggctgg tgcagtggca catcttggct cactgaaatc 28560
cctgcttcct gggctcaagt gattctcatg cctcagcctc cttagtagcc gggactacag 28620
gtgtgtgcca ccactcctgg ctaatttttg tatttttagt agagacgggg tttcaccgtc 28680
ttggccaggc tggtcttgaa ctcctggcct caggtcatcc acctgcttca gcctcccaaa 28740
gtgctgggat cacaggcatg agctactgca cctgacactt tgtttttaac tgtttctgtc 28800
caactagatt ttaagctgta taagggcaca gatttttaat tgttaattgc taagtcttca 28860
gtttctattg tagtctctgg cttgtattag atgctcaata aatatttgtt gacttaatga 28920
atgcatatta acccttcttt tctttattca actgcaaact caaatactct tttctgagtt 28980
gtgtgctctc actgtgggta aagaccagtt tttctcttca ttttaaacac aactaaactg 29040
gccctgaatt gtatagaatc cttttgattt gttgtttgat cagtacaagt tcagtcagtg 29100
gcacagttac ttcccttgat tcagattctg tagaagccta aaagtgcatt atctcttcaa 29160
gtagacatgt catcatatag gctgctatgg agatcttttt ttttcctttt aaattgtttg 29220
tgtaacagtt tctgttttaa aacagtggaa ttaccagcct ggacactata gtgagacact 29280
ttctctacaa aaaataaatt aaaaaaaatt agctgggtgt ggtggagtac acctgtagtc 29340
cccagctact cgagaggctg aggcagaaag attgcctgag cccaggaatt tgaggcttca 29400
gtgagttggg attgcatcac tgcactccag cctggacgac agagtgagac cttgtccctt 29460
ccaaaaaaat tgaaaaagta gaattatatt tgggagtttt tttcctcaaa ttcctttgaa 29520
gttaagattt ataaaagtat gggaggccaa gctgggatta tcatttgggc ccagatgttc 29580
caggctgcag tgagctacgg tcgggccacg gaactccagc ctggggaaca gagtgagccc 29640
tgcctcaaaa taataataaa aataataata atagtacaag ctctcttaat tactacctgt 29700
tttttttttg agacagagtc ttgctctgtc acccaggctg gagtgcagtg gcgctatcta 29760
ggctcattgc aagctctgcc tcccgggttc acgccattct cctgcctcag cctcccgagt 29820
agctgggact acaggtgccc gccaccacgc ctggctaatt ttttgtattt ttagtagaga 29880
tggggtttca ccttgttagc aagaatggtc tcgatctcct gacctcgtga tctgcctgcc 29940
ttggcctccc aaagtgctgg gattataggc gtgagccact gcgcctggcc actacctgtt 30000
ttttttttta atcctatgtt tttaaataat tctaatcatc tattcatatt ttttgtttct 30060
cctatttaac attttatgta acatttttag attttaaaat ttgtttctgt tatcacttct 30120
aaaagtgaat gttattttta aaaatgaatg cctttacatt gggttgttat gtaacctaat 30180
ttgctttaac aaataacttt attttggagt aattttattt ttaattattt atttatttat 30240
ttatttattt gggacggagt ctcgctctgt cgcccaggct ggaatgcaga ggtgcgatct 30300
ctgctcactg cagcctccac ctcctgggtt caagcaattc tcctgcctta gcctcccaag 30360
tagctgggat tacaggtgct cgccatcatg cccagctaat ttttgtattt ttagtagaga 30420
ctgggtttca ccatattggc caggctgctc ttgaactcct gacttacgtg atccgcctgc 30480
ctcagcctcc caaagtgctg ggattaacaa gcatgagcca ctgcacctgg cctattttgg 30540
aatacttttg gatttatata gccatggtat atttgttaaa actaagaaat cagtatcagt 30600
atgttgtcat taactaaact caagacttta tttggatttt gccagttatt ccactaatgt 30660
ctttctttgg ttggttggtt ggttggtttc aggatccaat ccaagatacc acagttcatt 30720
tagttatcat gtctcctaag tttttctgat ctgtggttgt tctcagcatt tccttatttt 30780
tcatgacctc ttaatcgttt taaagtgtat tggtcagatg ttttgtaaga atgtcctttg 30840
atttcggctt atcggatgtt ttcttatgat taggctgaag ttatgggttg aggtctgggg 30900
gaaggatacc acagaggtga aatccccatc tcatttcatc acatcgggga gtacataatg 30960
acagcagtac ttaccattgc tcatgttaat ggttatggtt ttttttcaca gaaacattac 31020
tgtttccctt tccagactct tctttggaag tgaatcattg aatctagctc acgctcaggg 31080
ggaaggaaat tgaattctcc ctcccagaat ggggacatac actcatgtat cagttggaat 31140
tcttgtcagg agagttgttc cttctcctcc agttgtttat ttaatcactt atttatatca 31200
tagactcatg aataattatt ttattctgtt ataatactgt tatgatttac tctgctgctc 31260
aaattattcc agctttggcc actgagagtt tcttctgttt gcttccagtc tcggacctat 31320
ccgtctcctt tcatctttgg agcatttccc ttcttctact ggcttgcctt gtagtttccc 31380
tgtcccaacc ctagaatcag ctgtttctgc agaccctgct tccttgtatt tattggaagg 31440
tggtatttag aaacaaaagt cttgggtgca gggtatgctt attttattgc tcctggggtg 31500
tcactgcttc caggccctct gttggacaga ccctggaaat gcaggtattt cagctaacct 31560
gcatgtgcat acatacctac gtttctgtat ctatccgcat atattttaaa atacacgtga 31620
gttcatattg atatatctga ctaattcatc accacctctt gcttatttgt aacttctttc 31680
tgtgacattg agaaacttgg cacacattat ctacatttta tttacttatt tgtttaaccc 31740
tagtgtacat gtagagtatt ttcagaatta cagactggta cccttatgag aaacaaattt 31800
accagctaga gtacagagta gattgtccaa agttctgtag attagctccc cccgacctcc 31860
tgctccttcc atgagattat ctcataaaat tataatactg ttagacttgc tgtatagttt 31920
gcattctatc ctgagatccc ctgacatcct gttttgtttt tatttgcata cagtttacca 31980
tttaaaaaaa gtctttatat tgagttgtta actttttaat ataaatgttg taattcctga 32040
tattactcat ctgccattta tgtagttgat agtcactact tttttttttt tttttttttt 32100
tttgagatgg agtcttgctc tgtcgcctag gctggagtgc agtgacgtgt tctcagctca 32160
ctgcaacctc cgcctcctag gttcaagcga ttctcctgcc tcagcctcct gagtagctgg 32220
gattacaggc gtgcatcacc acgcccggat aatttttgta tttttagtag agacggggtt 32280
tcaccatgtt gggcaggctg gtcttgaact cttgacctca tgatccacct gcctcggtct 32340
cccaaagtgc tgggattaca ggcgggagcc acagcgccca cctgatagcc actacttttt 32400
taatgctgat atagtgctta ccatctgtca ggcactgtct atgcaccgta aataaattta 32460
cttctcacaa tgactctgag gtggaggctc ttgaattagc cttttttcat gaggagagtg 32520
aggcacaaag atgtgcagta acttggccaa cttcacaccc agctgctaag tgggagaact 32580
tggatctgaa cccagggaat gagctttgga gtccaaactc ttgctttttg tttaatgctg 32640
tgtataggac ttagaattaa tacaactaac tcttctctta ttagtttagt ttattacttg 32700
gaatttggtg tgaaatagag agtgctgcta ccccaattct ttgccccatg tgtgtaacag 32760
gcattattaa tcatgacagc actctctctg ctgagctaga acatggcctg gcctaaggcc 32820
aataatcctt atggacacaa ccctcaaagt ggttgtatga gatgaactct ccttgccatc 32880
tctgatcttg tctgttttga atcctgattc tagtgcccag tgcatggcac tgcgtgcctg 32940
cttctcctgg attcctctct catggtcttc ctttttacag ggacaggttt tctatattcc 33000
ccctcaggca taggatctgt ttctcttaag taattaattt ttatcactta ccaataattt 33060
aacatctata tgtctaagtt ctctttatat tgtttttctt atccttacct acaaaatctc 33120
atttaccatt gatttaaatt tcagtatatt gaaacaatgg attgtaacat taaaaataaa 33180
tgaaattgcc aaatgatact aacagctgcc ttcaaagcat ttaaacatac aaacaggcac 33240
tattgaagac tggagagtta tcaaaattgg caattttttg gcagtcttgc tgtgaagtaa 33300
acatttttaa aaggaaggac attgagaata ttgtaatcat attacttaca tcttgttggg 33360
tttggatttg accttacata gcctggtatt cagttaagag tcaaagttgc tgctattaat 33420
ttagttgaga aggataaata gtacatgtag tttattgttt tctttagaga aatagaaaca 33480
gaaacattta tttggccaga ccaaataggt ggtcattccc ttgatttagc aaatccttga 33540
ggtagaattt tttttttttt tttttgagac ggagtctcac tgtgtcgccc aggctggaat 33600
gcagtggcac gatctcggct cactgcaagc tctgcctccc gggttcacgc cattctcctg 33660
cctcagcatc ccgagtagct gggactacag gtgcccgcca ccacgcctgg ctaatttttt 33720
gtatttttag tagagacggg gtttcactgt gttagtctcg atctcctgac ctcatgatct 33780
gcccatcttg gcctcccaaa gtgctgggat tattggcgtg agccaccgcg cctcccggta 33840
gaatttttaa agaagcaata agggctctga caatacctat gggacttttt tcaaattatt 33900
cagttattgg cagctgggta aagagggaca ggaatgtctg atttaggtaa atacctctca 33960
caagtggagt aggggcgtat ctggtagaga acagtgctga ttccttggac ttgtgtggcc 34020
tggccacctg agaggtaggt aggaaggtgt gtcttggcca tgtcctgggg cctctgtaaa 34080
cctgagagga tggaggaagc tctacttttt ctgacgatgc tgttggtgat aatgaagtag 34140
gctatgagag cccatcttcc attaattcag atgttcctat acagttggcc ctctgtaaat 34200
gggattctac atttgtagat tcagccaact gtgggtaaaa atacttgaaa agaaacaaaa 34260
gtgtgtgtac tgaacatgta catacttttt tcttgccatt attccctaaa cataatagtt 34320
taacaactat ttatgtaata tttacattgt attaggtatt tagtaatcta gagatggttt 34380
taaagcaggg gtccctagtc cccaggccgt ggactggtac ccgtctgtgg cccgttagga 34440
actgggctgt acagcaggag gtgagctccg cctcctgtca gattggcagc agcattagat 34500
tctcacggaa gcgtgaaccc tattgtaagc tgcacacgtg agggatctag gttgcacact 34560
ccttaaaaga atcttttttt tttggagacg gagtctcgtc tcactgtgtt gcctaggctg 34620
gagtgcagtg gcatgatcct ggctcacctc aacctctgcc tcccaggttc aagtgattct 34680
cctgcctcag cttcctgagt agctgggatt acaggcacct gcctccacac ccagctaatt 34740
tttgtatttt tagtagaaac agggttttac catgttggcc agactggtct cgaattcctg 34800
acctcaagtg atctgcctgc cttggcctcc caaagtgctg ggatatgagc caccatgcct 34860
ggccatcctt atgagaatct aactaatgcc tgatgatctg aggtggaaca gtttcatcct 34920
gaaaccatgt accctctccc ctctttgtgg aaaaactgtc ttccacaaaa ccagtccctg 34980
gtgcaaaaaa gttggagact gctggtttaa agtatatggg agaatgtgta tacgttatgt 35040
aatagtgtac cattttatat cagggacttg agtcttcgtg gattttggta tctgttgggg 35100
gtcctggaac taatcctccg tggatatgga ggaacaactg tatatatggt ctcagtaata 35160
aatacgtatc tgagataccc tctgtattaa gaaaaaaaag atgggaattt cttggctcat 35220
ataactgaat agttccgaaa tttgggaagg tctgcctgac ttagggctta ggtcatgaga 35280
ctacagttct ttcttggctt tgacttttgt tttttgtagt tgttgactct gttctttgag 35340
gctcttctcc aagatggctt ccaacaagtc cttgggcaaa catttttcca ggtttagacc 35400
taaggggaga agagtgagca ttcttgtcct agcattgcag gaaacctgag attttcactg 35460
tgactgcact gattgtggcc gtgtatctaa ccctgtactg gtcactatgt ctagggagat 35520
gtaccttggt caggccaggg tcacaagcag cttgagtcag cttcctccag tgtacttggt 35580
agttctcaga gaagagttgg tgtgaagttc ccaagagaag ggtgaattga ccctgggtgg 35640
caaaaacaac atagcatcta ctctagtggg ataaagtaag atggtaaggc atggtgttca 35700
gggtatttct gagtttggtt tgattcacaa aatagattgt gaacactgta attgccctta 35760
attttagtta acctatgtaa atgtaaatct gtgaggtgtc actacattct gctaaagctt 35820
tgatgggctc ctgccatatt ctggtttggc ttttgtatta aagagccatt gttgttttgg 35880
tttcactgta tacaggtaga cttttgtttt aatgaataga ggtataatct gttttgaaca 35940
ggaaaagctg cttttgtatt ctggataaag ttcatactag tgggatttca cctatgaaac 36000
taaacaaatc tttgaaaaat ttaaaaacca tatgtattta cacagtgtcc attcagtaga 36060
agtcgtttaa ataaaggctt ctgccaatat atgaatattt agagctgtat tttattattt 36120
tacttttttt gagacagggt ctcgctctgt cacctaggct ggagtgcagt ggtgtgaaga 36180
cagttcactg cagtctccac ctcacaggct caagagatcc tcccacctca gcttcctgag 36240
tagttgggac cacaggtgtg cgccactaca cctggcttgc ttgcttgctt atttattgat 36300
ttgagatggg agtctcacta tattgcctag gctggtcttg aactcctggg ctcaatcctc 36360
caaccttggc ctcccaaaat gctgggttta caggcttgaa ccactgtacg tggccttgaa 36420
tctgtgtttt aatactatgc ttacttggct gtggtgttgt gaaaagatca ctgaaaatgg 36480
agtcagaggc ctgatttgag ccagtcgttt gttgtggggg aaggaggtca ggggagctaa 36540
catctaaagg ctcactatat gccaggcaca gaaccaagtg tgtttgcatg tatatttcgt 36600
ttttgttgcc agactttgag gtaggtttta tggataaggt ctttaaggca atatcagctt 36660
ccttttaaaa aagaaattcc ggaaactgag ttttaggctg aagatctcta actggtagta 36720
gggacaactg aaccacaggg tcctaactga ccctgcgatt tatctccttt tgcggggggt 36780
ttcttgataa tagggtgcac tttacctcat tttttggctc aagcatggat aggccaccct 36840
tccttttcat acctatagct aagctttaca aatgatatgc tgataagata caagctactc 36900
gttattcatg tgggttaata gacctgtttg tttgcttgtt tttaagtcta tagccgcccc 36960
acccccaatc tacaatttca ccttctaagg ttttagttac tcattcaaac tgcagtctga 37020
aaatgttacg atattttgag agagagaaga ctctagctac gtaacttttg taacaatata 37080
ttgttataat tgttcatttt accattagtt attgctgtca gtctcttact gtgccttatt 37140
tataaattaa acttcatggg tatgtacgta taggaaaaaa catggtatat ttagagttta 37200
gtactatctg cagctttagg catccgctgt ggggttggcg gggggcggtc ttgggagata 37260
agtggggact actgtacaat tatcaggcac acacaggctc tgggatttta caaatgagta 37320
aaagtggttc ttgctgttga agcacttaca gtgggaatag agtgaaatac atgaaaatgt 37380
gattttaata tgttataaat gctatgatgg tgggagtttg ttttgtgtaa aacatccttt 37440
taattggtac tttaaatttt aatattcttt cacaggtcta cctatttagt cttacacttt 37500
caaagaacta cctggatgct gtagattttc atgatatact ttattaggta tgttattaat 37560
ggtagaaaca gcatggaaag tcttccagaa tattagacaa ggacagttct agtactaaaa 37620
cataaaatgc taactaatgt cttcatcaag acataaaata tgtatcttaa aaaataaatt 37680
gtaagccagg cgcagtggct cacacctgta atcccagcac tttgggaggc tgaggcgggt 37740
ggatcacaag gtcaggagat tgagaccatc ctggctaaca cggtgaaacc ctgtctctac 37800
taaaaataca aaaaattagc ctggcgtggt ggcgggcacc ggtagtccca cctacttggg 37860
aggctgaggc aggagaatgg cgtgaacccg ggaggcagag cttgcagtga gcggagattg 37920
caccaccgca ctccagcttg ggggacagag tgagactcca tctcaaaaaa aaagaaattg 37980
taataacacc cacattatac atcagtgaaa actaaacacg ttactaccct aggccttatt 38040
gcacaggggt gctacctcca aggagaaatt tgtctaggca gcagatggac tagaggtgat 38100
tagcctatga gcgaatgagg ctacagatca ttccttttta tctgattcct tttctttcta 38160
gttcctaggc cttggaagca ctaagtggtc ttaagtaatt tgcatagaat tagttgagtt 38220
catctgttaa ctaactagca gataggaaga aaactattgt catgaaatta tttaaaaaat 38280
aataatgctc cagtttcttc tcatctttga tgtcctttgg tcctacctca ctgccttcct 38340
aacaccattt tctgctttac ctcaaagctg gggtcatctt gagtttagcc tgcttaatcc 38400
gagtgactgt cagctttatt ccactttagc aactcgcagg caaggccaca cttggaaact 38460
tttcacttgg aatagttcta tcttggtgat ttcatcagcc ttctttatgt caaatacact 38520
caaattcctg cccattctta tctcttcgtt cccttcaggt ccttagtcct tttaatttgt 38580
gactttcatt ctccaggtcc attcttatta aatgtctgcc agccagactt tagttgcccc 38640
ctgtccagct ttctcttgct cagacctaag atttctttag gttctttctt tgccttttga 38700
aatccagctc agcttttaag attgagttcc ttgttacctt tcctgccatc cttctgcagt 38760
tcctaatatt cttttctttc tcccaaagtg cttttgtata aacagtcagc cttccatatc 38820
cgtgagttcc aaatccatgg atcctgaatt catggattta accagctgca gataaaaaat 38880
attcagaaaa aaaaagatgg ttgcatctgt actgaacatg tctgtactgt tttgcttgtc 38940
attattttct aaacaataca gtataacaac tatttacatg gcatttacat tgtattaggg 39000
attataagta atctagaggt gatttaaagt atatgggagt ctcttatatc ccaggaagcc 39060
aggtaaaaaa aaaaagtata tgggaggcta tgcataggtg atatgcaaat attacaccac 39120
tttatatcac ggacttttga gcatctgtgg attttggtat ccgaggggtg tcctggaacc 39180
agttccccag ggatactgaa gtatgtctgt ctatctcata ctatattttt ccctttgtct 39240
taggtagact atcagctcca taggggcaag gatttaataa tatttgtata ttcattttat 39300
tcaagttcgt atacactgct tgggtcataa tatttattac atgcttgaga aaatgaattt 39360
cttcgcccct ttgttacagc tctgagtaaa cagccatctg ccttctctgt catctgttgg 39420
tggttgagta tttctgtaga aagttaccca ttggcctcag gactcttact ctaaatcttc 39480
ttcttaggca gttttctctg tgcatgaagt ttttatgtaa acaaatagat gaagcctgcc 39540
ctactcattt atttgctcaa gccagaaagt caccttcttc ttcactttcc atatttaaat 39600
catcatttgg tggaattttg gcctaagcaa ctcttgaatt cacgtacttt tccctgtcat 39660
cgccagtgtg gtgtagaagc ctctgtcacc ccttgtcggg atgctgtgct gcagcatcat 39720
ctaacctggt tgcagttatt ctttcactcc ctcaccgcac acccttttac ttaaaacact 39780
aaaagtggct tctcattgtt cttaagataa agcacaaatt gttagtgtgg cctgtaaagc 39840
tttgcatagc ctgacagaga atgtcctgct aataatttga aggtacagga tgattttaat 39900
actttaggag aaaatgttct aggaaaagac gcttgtttag acttaaggtg aggactctgc 39960
agtatgaatt agacatctgg tgaactataa gctgtccccg catttaaaca taattggttc 40020
tgagagcctg caactaaaga taaggcagaa gaatttactt tgcatttcct gcattcctct 40080
tttcgcttga tagcagaaac ccctcatgtt aataaaggtg gcacaagagg caaaaataca 40140
gactttatca cagtgtttaa ggagaggtgc atgattaagt gtgtggggag agagtacctt 40200
tgtacatttt attatatggt gaactgtatg ttttctactt ttagtactgt ttgtaaattt 40260
tacttcttct tggatttacc tttttcagtt atattattcc attatgcctt gctactgtaa 40320
cagctaatga tgaaaaacag gatctgtctt tatattttct tccctccaca aatgtggatc 40380
tcatagagtt gaaaactagg ttgtgatata gtatagtata cctaattcct gtaatgggat 40440
catgttccta taatatggcc gcaatttagt gtagaatttt tgtaaataaa agtgtatttt 40500
aagtttaact taaactttca atgaagtgtt ttaaggattt aaccatgcag cacaaatgag 40560
cacctttctg taaatgccaa cagtgtaata tgtgtcattt cttcactgat tgttagtttg 40620
ctgcggatta aaacacaggt gatcatattc aggctggtta gattagtgat tttaatatga 40680
aaccattgct tttagaataa tcatgggcca gactgggaag aaatctgaga agggaccagt 40740
ttgttggcgg aagcgtgtaa aatcagagta catgcgactg agacagctca agaggttcag 40800
acgagctgat gaagtaaagg tataatttta tcttttgtga aaatgaatat acaattaagg 40860
ataggttttt tcccctccta agttcaataa gtttttattt aaaataattc tagccaagtt 40920
tgtatttaca ataagatgag tgaatacttg gaagcttagg ttcttgatct gtcttaacat 40980
tataccatgc acattaatca gtctttgttt agtatacttt tatttgcata tgcagctgca 41040
gaaatgcctc cctaaatata aagggatgca tttcatgatt ttatgtttct aaagtcattg 41100
tgattaaaaa aaaaaataca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca 41160
cagtcaacaa agaaaggatg gcaatcgttt cctgttctct aaccacttgc aataaaataa 41220
cagatgtggt gtttttgtat tatttgaatg tgggaaacta tagtgtaaaa tctatatgca 41280
cctaagaaaa tgttcttgat atttttgagg atacactaga tttttaacct gctttacagg 41340
tgttatacat tttctaacaa tgaacaattt ctcctttcct ctccttcatt ttttttttta 41400
agagtatgtt tagttccaat cgtcagaaaa ttttggaaag aacggaaatc ttaaaccaag 41460
aatggaaaca gcgaaggata cagcctgtgc acatcctgac ttctgtgagc tcattgcgcg 41520
ggactaggga ggttggttaa cataacatgt tgtagtaatt atcatcatct tttggtttat 41580
gctattggaa catttgtttg gttattggga ggaaatcatt gacctcaggg tgtccatctt 41640
tttattgcta tttcttttta atgtgcaact gttaatgact gctgtagatc acactattag 41700
ctattcctat aacagagttc taagtgtttg gaatatactt tgaactaggt agatgcctag 41760
attttataag aatgttgatt taaaaaaaaa agcttttaaa tcaaatactc tttaatgtcc 41820
tcatcagatc actatttaga gcaaggtttt ctgactcact gttgtaaccc caatttgaat 41880
tagccatgtg gtaagaaatg ttttaatatt catggacaag aaagcttttt attatatatt 41940
ttgttcaaag gctaagcctc tctataagaa tttttaaatt tcttgttgag agattggaat 42000
ttctttttct atagtacttt ctgaacgagc tagctcttaa ttactccaag agtttcctat 42060
tttcaaagaa aggcagtaaa tctatggtag aatctataat taaatatccc gttaaaacat 42120
gattgcagca agatgagaag aaaatggcaa aagtctaaat agcttaggca tttctgtttt 42180
taagtgcctg tgttgtatag aaagacatgg cataggatat ttaaagggga gttgaagcaa 42240
aaggggaaag agcgagttgg aattaaaatt gcactatgta gtagattgtt tatctgaatg 42300
tctaaatatg ggaagcacct aaacaatgga atttgtttta agataatttt tcaacgagta 42360
gccattttta atataacatt attgtaacaa gcaacaattt gctattgtat gaggccttct 42420
ggagattgtg tgacatatga gcttcaaaga cttgtcagtg atatcccagt agcaacagac 42480
ataatcctaa tgcagatttt agtgatattc tggtggtctt gatggtgaca cttggaatga 42540
ttcttagtca tttatgcgtt ttgttaggtg acacctctgt aaagctctga cttataattg 42600
tataaatatt gattatacag tgacactttc ctcctcatct ggtacaggcc agagcctaga 42660
tgttagaggt cagtggcatg ggggaaaggg attctttttg atgcccatca gaacgttctt 42720
aaagggaata aggatggggc ttttaagtaa ttgctttgaa agtttttatt tggtgacctt 42780
ttagaaatgt tgaattgaaa gaaaaacctc attttctctc tggaggaata aatcttagaa 42840
atttggagaa attaggtaga ttcacatgga aaacttattt ttgccaccca ttatgaatct 42900
cagaatgcta tcaaaagcct aacttaggtt tataataaaa gtcaacagca ataatgaatt 42960
gtgtcactgt gctaggtact ttgtacacat tacctctttt aatcttcatg ataaggaagg 43020
agtattacac tttttttttt ttaatccagg caaggaaact gagccttaga agcatttagt 43080
cagtttgcct gctctaatga tctgatgtgg gcccagaaga gcacactttg ctcagacaca 43140
tgaagtatta gtgaagtaca ttattgacat acaacttgaa ttgctcatag tatatttggc 43200
attaaattta agagtattgt ttgttcaagt ggatatttac taattgaaat tttcttttaa 43260
ttttgtcaaa tggagacaaa tcgttgaata taaagatacc taatgttcgt gagtttatgt 43320
gaaaaattgg gagaagaaat cagcatttta ataaaacaaa attgttttct aaagttagta 43380
cttccacagt accacacaca cacgcagatt gagaataaac attttcacag agtatggggg 43440
aaaaggagga aaataatccc cagccttagg aatccagttt ttgttgcata gaactctgac 43500
ctgattaagg tcagtcattt tttttgttgc tggtgttggt agctgatcct gcttcagatg 43560
atccatctat tatttcccct ttccgccttt ttaaaccatc accactgact tttagaagcc 43620
agagtttata tcgtttgtga taagcttctt ggtgttatca caataaatcg taaagcttta 43680
gggctaaaaa ggactgtagt ggtctcatgg tccaacctcc tgacttttca gatgagaata 43740
tatccctgtt tattttttct ttcgtttaag catttccatc tacatattat ttcttttata 43800
tatttgaaag attctagtct gaagtaggtc aggtagggag gagaaaataa aagtgattct 43860
tgtttggcaa agactttcct agtggtaggc ttggcagaat ttcagactgc agtattgatt 43920
caaacacgta aagtctatag cattcaacat ttgaagtgcc attatagcat tgttttaatt 43980
aactgcttgc ttttataagc taattatatg taagtgctgg tgtcttcaat ttaaatcctc 44040
tgcagcatga caaatcaatg acaattttta gttcttttgt caggtcttaa acttatactc 44100
ccatttggcc gggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccgaggcg 44160
ggcggatcac gaggtcagga gatcgagacc atcctggcta acaaggtgaa accccgtctc 44220
tactaaaaat acaaaaaatt agccgggcgt ggtagcgggc gcctgtagtc ccagctactg 44280
gggaggctga ggcaggagaa tggcgtgaac ctgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga 44340
tcgcgccact gcactccagc ctgggcgaca gagcgagacg ctgtctcaaa aaaaaaaaaa 44400
aaaaaaaaaa aaaaaaactt atactcccat ttgtagttgt agaagtggat atactcagtt 44460
tgaaaatgac tgattttctc caagttattt tggtaaagaa tgtcggacaa aagtttactg 44520
aagtgagtgc tttagatgct gacttcaggt cagggagctc tgcatttgaa cccaaagacc 44580
acatctccag tatgtggttt tcttactgtg tgtggttttg ttttgttttt gtgacagggt 44640
cttgctctgt tgcctaggct ggagtgcagt ggtacaatca cagcagcctt gacctcccag 44700
gctcaggcga tcctctcacc tcagcctcct gagtagctag gactacagtc acacgccacc 44760
acatcgggct aatttttttt tttttttttt ttgagacgga gtttcgttct tgttgcccag 44820
gctggagtgc aatggtgcag tctcggctca ctgcaacctc tgcctcccag gttcaagcga 44880
ttatcctgcc tcagcctcct gagtagctgg gattacaggc atatgccacc acgcccggct 44940
agtttttgta tttttagtag agatggggtt tcatcatttt ggtcaggctg gtctcgaact 45000
cctgacctca ggtgatccac ccaccttggc ctcccaaagt gctgggatta caagtgtgag 45060
ccaccgagca catcgggcta atttttttgt attattttgt agagacaggg tcataccatg 45120
ttttccaggc tggtctcgaa ctcctgggct caagcaatcc atctgccttg gcctcccaaa 45180
gtactgggat tacaggtgtg agtcaccata cccgtccctt aatgtgtttt taagatactt 45240
tagggcaact cttttttttt tgtttttgag attatagaac ctaagcatta ttgttcatag 45300
aattttaata cagaatgtgt ttacttttaa aaaacacttc tgactttttg aagacagtga 45360
ctatatctgt tttacgttta tttcttttat tcttaagtta atcttttaaa gaagcatcca 45420
gcttcacact gtcattaatc aatacatata ggtcaaggga tgtacatttt attcccataa 45480
tatgtcactg ttagtcaaga aattgttact aggtgacttt cataactttg tcttgtcaac 45540
cagtaataac tatgttctgt aggtcttcat attggtagtt atattcttca ttgtgtctct 45600
ttttccattt ttaatgaaga aactggttta agagttactc ttgaggttct cattaatgta 45660
tttctttttc gtacatctgc ccatttcttg ctgataatca caagacactt ctccttcact 45720
gacttcatat caaaatgttt tctactgtat gtgttatgac tgaaagagaa gtttgcttag 45780
atagtgcctg tcttctgggc aaatggtatg attagtttag taatttaatc catcttgcca 45840
atatacattt ctagattccc aggagaatat aatgttcttg taagagtttt gtatcttgtt 45900
tactaatgaa aagagagaat atggtgtata ttcttggggc ttcagaatgt ctaatagaag 45960
cagcatcaga aggggatcac ggtcctcgta tgaagaattt aaaaactttt ggacttttaa 46020
atatttacag atttgctctt catagtaata tttgaaatga ttttaagttc attgcttagc 46080
atttgatatt agcagatttt tttgggggga gaagcttcta tcaaaataat gtgtaaatta 46140
ttttgtatgt tggcagtttg gacttaacat ttttgttgaa ggagaagaaa aatacctgtt 46200
acatgtaaac actcgattgc attttttatt gatttagtaa tgaagttcct tcagttaatt 46260
gtaaatgaaa atttagtcac tgtttacaaa gaaaaaataa tatcctagtg tatttcatgt 46320
ataatttagt gtactttact cagatacatt ctttgagtgt agtaacatgg tttctttata 46380
cattgcagga ttataggccc tataggttta gattctcatg aaccttttga gcaaatatgg 46440
cagaaagctg gtcacttttc tcatgtcttt aaattaagtg gatggctctt caagtgtctg 46500
tcttactctt agtctgaaca tatacactca ttcttattgc ctcaaggaag tggtctctga 46560
gttgctttct gtagctcctt gcctctttta actattattg gtatttactt ggagagttga 46620
gtcttgttag gttaactgtc agtcattccc acctgtataa cttgtaaatc catgcagcct 46680
ttgctttctt tctggcttta tttaggctga aatagatgta acatttctta aatgatcata 46740
taaggatttt ttttttcttg tgagcagaaa ctaatataag cattttatgc ttttccaaag 46800
ggttagctta aaaaaaaaag gtcatttgtg atatttgagt tcatatagca tcatatatta 46860
aatacatgtc atttattatg tttatatttt aaatttgatt atatatcttc agtttaaaag 46920
gtgaatttta aaaagtcaaa tttaggcaac taataaaact agcagaagtt gcttttcatt 46980
tgtagttttt ctcctagaat attgtatata tagtttgtgt tttataaatt attgttataa 47040
agatcatgta tcttccccaa atgcaaaacc gagttctgac aactatttaa aaataaaaca 47100
acaaatccaa acaaacaaaa gtgcttggtt aatctggaat gttagaaatt gttttattct 47160
ctgaagaaac aagaaaattg cattagaccg aggacttttg ccataattta gctttataat 47220
agggattgac ttaaatttac tccttaggat tctgtcttac cttctcttag cagattttat 47280
aaaagaatat cacttgagta acattttgga aaggctgggc agatttcata agctacccaa 47340
caaggcagtt ttatactagc taatgtgact acctgttggg ctaatgaaac tagtttaaaa 47400
gttttatctt tttctctcca ctgaacagat cattgtaaaa tgattattgt aaaaatttag 47460
ataacacaga aataggtaaa acagaaagca aaagtccctg tagtccaact gctctggctt 47520
ttattctttc agatttcatt ttctatatat actaggaggt taataatatt ttatttttaa 47580
aaattattgg ccagatatac atcctttcca ttttgggcca tcactttaca acctctgtcc 47640
aaattttcat tcttttaaaa aatatgtagt gtttgacatt atggatatac cataatttat 47700
tgccccattc ttgatggaca tttagatttt taatttttac ttttgcaatc agtgctgtac 47760
tgaactttat atacatcctt gcatcttttg agtaattctg tagaagttcc tacaaataga 47820
attattagat caagatgata tgcatgttta aaaatttagc agatattacc aaatgcaccc 47880
tcaaaagttt tacattacac ccccaccagc tgtttatgga atgtctgttt acctatattc 47940
tcaacacaat attatcaatc ttaatcttca gtccaatagg taaaacattg ttagaattgg 48000
ttataccgtg tcttaattat tcagtgaagt taaatgtcag ttactgtttg tttatatttg 48060
tgaattggct gttacagtgt tggatcttgt gcaattaggt tgggcttttc ttatgattca 48120
taaggacttt ttgtatatta caaatactag ttttggctgg gtgcagtggc tcacgcctgt 48180
aatcccagca ctttgggagg ccaaggtggg cagacctttt gagatcagga attctagacc 48240
accctgacca acatggtgaa agcccatctt tactaaaaat acaaaaaaat tagctgggca 48300
tggtggtgtg cgcctgtagt cccagctact tgggaggctg aggcaggaga atgccttgaa 48360
cccaggaggc agaggtttca gtgagccgag atcacaagac tcaatctcaa aaaaacaaaa 48420
aacaaaaaaa aatagttttt tttgtcatat gttttgcaga ttgccccccc cccattttga 48480
tgttatttct gatatatctt ggttatacag ttttttcttt taatttttgt ctttcttaaa 48540
ggttccaaaa gtctttcttc acttcaagat tataaattat ctacctatct ttcctttagt 48600
tctctgtttt catttttata ttctaatatc atttaaccca tcaggaattt cctttggtgt 48660
aaagaatggg taggggattt ggtttttaat tttgttcttt ttagtttcct ggttgtttca 48720
acactattta ctgagtaatt aatgaatagt gaggggcagt tgtaaacttg tttttgaaga 48780
tcagcagaat cagccttctt ggttggtggt ttcctgggca gttctaccac tcgagcaaga 48840
cctgaagtgt ttcccttcag aaaccacagc ctgtgccatc ttgctcactc actttccttc 48900
cttccttcct tccttccttc cttccttcct tccttccttc cttccttatt tgacagagtt 48960
ttgctctatt acccatgctg gagtgcagtg gcgtcatctt gtctcacctc aacctctgcc 49020
tcctgggttc aagctattct tgtgccttgg cctccagagc agctgggact acaggcatgc 49080
accaccacac ctggctaatt tttgtatttt agtaaagaca gggtttcacc atgttggcta 49140
ggctggtctt gaactcctga cctcaagtga tccgcccacc ttggcctccc aaagtgctgg 49200
gattacaggc ctgagccact gcgcctggtc ttgcccactc acttgaacct ctactacttt 49260
gtagtattaa acccagatcc actgatttaa gcaaggcttc aaaacaattt tactgccaca 49320
gcctatataa actatagatt tatataatac tctctgttcc attttagttg atttttcccc 49380
caatgacaga aattgttctt ttttctactc acaggactgt tattgaatta gaaatttgaa 49440
tttacatgtg gtggatgaac atcactcttg ttacctgctt catgtacttt tttgagtgct 49500
tactacctgt gatgattatt ctgtttctga tctccagtac ttagcaaaac tggagttttt 49560
ccgcaaagct gcagatgagg gaatgattta ccttaacagc ccttcaggat tttaacctag 49620
gattaagtag gtttgcatgt ttgtgattcc tttcattcag ggcccggctt ctgaaggtag 49680
gatgcgggga agagctttaa ggatctaaat ttcctcccag cctgagcaac atagtgagat 49740
cccatctcaa taaaaaataa aaaaattagc cagatgtggt gacacgtact tgtagtccca 49800
gctactcggg aggctgaggt gagataatca tttgagccca ggagtttgag gctgcagtga 49860
gccatgattg caccactgca ctctaacctt ggcaacaaga gctagaccct gtctcaaaaa 49920
aaaaaaaaaa aaaaaaagga gtctaaactt cccgatactg tattccaaat gtcctatgtt 49980
aaatgctgtg ttatcattcc ccgccccttg gaatgtagaa accgttaatt acaggataaa 50040
agtgaactga gaagcaaata cccttgtgtt gtagggtaga ggttcttcac ccaatgtgga 50100
attggtctgt aacaaatact gaacaacaca aactgaaata atttacaatc tgatatgaat 50160
tactcttttt catttcttaa ctccaacact tgattagttg ctttcattaa atacatctgt 50220
gtcaatatct taatggggtt ttttcttccg tttttgtttc tgcctctctc ctgttggagc 50280
gactcatttc ttttcaagtg tcgtcttcaa tctcccttct cctattttgc cttctcaacc 50340
tgattatgaa ttcacttcca ttattgagct tctctttact ttatccaaat ttgctattta 50400
tctcattgca gtttttcttc agtacttact ttgcataaaa gtagcctgaa cttaaattat 50460
atacacggtc attttcacca gaagggctag ctaatttaaa acttgggcgt gttatctttt 50520
ctttcctcaa gtcctgcaga atatagggta gtttcagaaa tcacccccag cttttctcta 50580
gacttggtga cagctgatgc tttcttctga ctcttccttt cctggagtgc cgaccttcct 50640
gcaccttcct cgctgttgtc acatggaaag gctacaggat gttagacaat gtcaacagtt 50700
tactatgtct ctggcatgaa ataaatggac caaccagtat ctgagaatat tttttacttg 50760
gctaattgat tgtatgtttt cccctactat atggaagttg gacttagcct ttctcatgtt 50820
aaagattatt cagaggcagg acggccatgg ctgttgtctt tgggatgtcc actgtaaaat 50880
ggggagtcat acctacctca cagggtagtt gtgaaattta aagaagctaa ctttggtaaa 50940
gtctctagca cagtgcttgg cacatagtag ggtgtgttaa tttctttccc ttccctgcag 51000
gccattcacc tgctcttccc tctacgattt tccataacac agtttttact tggaaccagc 51060
cttctgccaa gagtctcagt ttggttgtgt actcctacaa ctactatttt tggcttgact 51120
tccctctcca gctcccagtg gtccagccac acagtcgcct attgtaccag ctggttgatg 51180
taagtctatc catcctcaga ggaacctggt tacttaccag taagctgtgt ttctctgaaa 51240
atgtagcatc cttggtaatg attctagtcc cccccatccc cttttttttt aaaccattga 51300
tgatgaatca tctctaactt ccttgtgtga tcctcaagtt ggaactggaa ttagagaatc 51360
taatttgttg ataaaggtct cctagtaagt tcctgagtcc aggacacatg gctctgacca 51420
ggtgaaatgt ggagacccat gaggtaaaaa ttcttttcac tactctgagt gacatgagac 51480
ttaattatgt aaactgtcaa ggatgataca ttttcaaaga aaaataagtt gctggtaagt 51540
aactgggatt tttgagtaat ttttctgtaa gtcaataaat aagaatccca cgtttgtttt 51600
caccaacaaa tgcttttgca tttgaatatt tcataaatga aaggaatatg gttgttagtt 51660
acggttaata gtaaagaatg ggataggttt ctagatacta gaaatacagt gaggtggggg 51720
tagaccatca gttttctaaa taggtgctct cttagcttga aacagaaatt gaagtctcca 51780
ttagagaaaa tcatcaagtg tagtctgttc attccagaaa cattttttga gtgcctactg 51840
tttttttgag acactgtgct gagtatcgtt tcaagacaga ggtgaagcca cacttggctc 51900
agctgctttt gccctcagag agcttatttc ttgtctctta gtgactctcg catgactcag 51960
aactgaggcg atgggatact ggggtatgac agaggtatgg gactggaagt agtacgtagt 52020
gctgcagcct gtgccttaat attttctgtg cttccataag ttctttctgt taatgggaaa 52080
aatcagctga cttcattcag aatttgcaga gtatttgctg tatcactaga gcaaccatag 52140
atgaagcaaa gccaatgctc cttctttgtc atagttgaaa actcattctc taacccttat 52200
gtgcgacttt ggagttaggt gttaaagcag gtgaataagt cagtcggaga ggcagcccac 52260
tccccattaa gctttcaaag cacttcttcc ttcagaagcc acagaattaa tttattcctg 52320
ccaaatgtta aaaaaatcgg aatttttttt ttttaagaaa tgaaaattgt tttgtacttt 52380
aagtcactgg atagtatttg atactatcag tatcagtaat tatattcagt atattcggta 52440
attataagca cctccacccc caaatttacc cagttaagta gaaagaagga aagaagactt 52500
ggtagtatta ataagttgtt gttggaggag atgctcctat tacattatgt ctctattttc 52560
tttttttttt tttttttgag gcggggtctc ccgtcgtcac ccaggctgga gtgcagtggt 52620
gctgatcaca acttactgca gcctttgcct cccaggctca agtgatcctc ccacctcagc 52680
ccctcaagta gctgggacta caggcacgtg ctaccttgct gggctaattt tttgtgtgtt 52740
tttagtagag acagggtttc cccatgttgc ccaggctggt cttgaacttc tgggctcaag 52800
cgatctgccc gtcttggcct gccaaagtgc tgagattata cgcttgagcc actgtgccca 52860
gccatgtctc tgttttatat agtaaatact gcatggctgt aattgttatt ttaccccatg 52920
agcattgcaa gggcaagaac tacagtgcag taattaatta agctcacggg tgttgcagtc 52980
agactttaaa tccaggtttt aatcctggtt ttgtaatttg ctacctttct gactagacaa 53040
attgtataac ttctctgaac ctcagtgtcc tcatttgtga agttttgatg ctaaaactac 53100
accataaggt tgtaatgagg aataattaag ataatatata caagcactta gcacagtgcc 53160
tgcaacatag tacgtgctca ataaatgtta actgctgttt ttattggatt attggatgga 53220
tggatgaagg attgtatcag aggccaaata gcaggaaggg gaaagattgt gggctctgga 53280
gtgttagtaa actgttcaca ccttcttgtt tactcgagtt aagagcctta ttagtattat 53340
tacctttatc tttgcctttt tggaaagcaa attaatagat gaatcactgt cacagttctt 53400
cctaactact ccatccttaa acctttactt ccactaagga aggaattatt tttgtgctgc 53460
agtgactgtg atgattgaga gattatccca ctggcctgat gcaacccaat gctgagggtc 53520
aggtgtggcc catatgccag atttctactc tgaatttcac cacaactagt tctgctattt 53580
ttaagacatt ttaaataaaa aatttaaaca tttaatatgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 53640
gtgtgtgtat atatatatat ataatgattt ttcagtttca ttttactaca cttctttttt 53700
gctctatttt cattgattgt ggattatgaa tgtatgtcta ggatattttt gagaaggctc 53760
tggaggactt acacctgggc agtagtactc tttaaggaat ctcggattcg tagacagggt 53820
ggaaagtgct gtggttattt aggcacagag ttataccata tttcagagaa tcaaagatgc 53880
aaaatttttc acattttaac attggaaaca acatgcatct tagaatcact gtgataagaa 53940
tggattatac ctttgtttag ttggcagcat tttttcttag tgatacagaa gataatgatg 54000
taccttgaaa tcgctgtcat catagattgt atgaaatatg gtgtttcaag ggactatgtg 54060
cactgacaca ttttagcaat atggtatcat ggcaatataa ggagcgggaa gagcaggggc 54120
tccagagtca ggcttttgga gtttacattc tagcccgaga accatgcgca actttgggca 54180
agctacttat cctttctttt ctatagtttt ctcacctgta aaatgggggc taagagtagt 54240
acccatctta cagtgttgta atgaggatta aatagaagac atgtaatgtg tttaaaatag 54300
cctagcacat agaaagtact tagtaatcag ctaatattat taattcagag attacagttt 54360
tgcagaatag acttaaattt actttgttgt gattgaaaca caaacccatt acccttaata 54420
tttatgtatc atctgataat atcagcaatt gacacttaga ttttaaaaaa ggaagataag 54480
gaagattaac tgaacaagtt ttcttattct ttttatttta ttttatttta tttttttttt 54540
ttttgagacg gagtttcgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggcgcg atctcgactc 54600
actgcaagct ccgcctcccg ggttcacgcc attctcctgc ctcagcctcc cgtgtagctg 54660
ggactacagg cgcgcgccac catgcctggc taatttttgt atttttagta gagacggggt 54720
ttcaccgtgt tagccaggat ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc cgtctcggcc 54780
tcccaaagtg ctgggattac aggcgtgagc caccgcgccc ggcccaagtt ttcttattct 54840
tattaagtaa gatttaagtg gcttatttgg tatacatatt actattctgt gtggttggaa 54900
tgtaagagaa atgaaggatg agctaggaaa taaatgtata ggaaaagcat ggaggagtta 54960
atcagatcgc tgaatctcat ataagtacag tttttgattc ttactgatat tggtaagtat 55020
gggaagggtt ggaggttttg aaaatttgga aaatttgaag catttttgca ccctaagtaa 55080
aagaaaagag agaatcctat ttggtttata tgaccacttt actgtcctag gtaaggactt 55140
ttttttcaaa attaaatatt tgggtaggca gcatctcttt acaatatgat ggctacagct 55200
taaggttgtc cttttattct taagagtcaa ttttattttt tctgttttag tgttcggtga 55260
ccagtgactt ggattttcca acacaagtca tcccattaaa gactctgaat gcagttgctt 55320
cagtacccat aatgtattct tggtctcccc tacagcagaa ttttatggta tgtaaataag 55380
atatcttctg cttatttgat aataacttat ttgaagtaaa aaagcataga taattttatt 55440
gtcaaggtga atcaagacag tataaattct aaaaagctat caaaataaca cttgaagtaa 55500
tttttaaaaa ttgattaagg tagttttttt aaggcctgtg cagtattact cttttcctat 55560
actctccaaa ggaaaagtgt taagcagtaa ccatacctag gattaaaaat atttaaaaga 55620
tgggctgggc attgtggctc atgcctgtaa tcccagcact ttgggaggct gaggcagatg 55680
gattacttga gtctgggaat tggagatcca cctgggcaat atggcaaaac gctgtgtcct 55740
caaaacaaaa gttagctggg tgtggcgcat gtctgtagtc ccaagctact caggaggctg 55800
aggtggaagg atggcttgag ggaggcggag gttgtagtga gctgagattg tgccattgta 55860
ctctagcttg ggtgacagcc agaccctgtc tgaaaaaaac aaaaggaatg aagcttatag 55920
ttcttatcct taaaaaagtc agtgtcctgt aatctaagtc tgactttgag tttttgttaa 55980
ttgagaactt attatttaaa acaactttag gtagcatttt attgtgataa tgtacattat 56040
ggtgtaaaat tcatagggct tgtgaaacat gagctgaaac atagttccat tgctaactct 56100
gacgcagcag cttttgtaat aaaatgctaa agagaaactg aagcatgtgt tcttgacttg 56160
tattgctaaa taaaaaatat atagttgtat tacttaattg atatataaag tgggaaggct 56220
aataaaatgt tgatagaagt ccttggtgaa cctgctttgg ggaagttttt agtaactttt 56280
atactttgta cagtagagtc tcaacttcag ttactcttct gtagttgtat aaatttgagt 56340
gtagtttgag aattacattg catgaccttg agggaagttt catgttttca cagactgaaa 56400
ttctggaaga atatattatt taaatttgtc attaatttat gaatcaccca tggattttgc 56460
tggtctagcc tgggtgacag agccagaccc tgtctgattt tgctgaccaa agcagattag 56520
gcacacaatc tttattgtaa ctaagatacg ttttggagag caggatgatg tggatatgat 56580
tgaaaagaca aaatatctaa gtgtcacttg attttggctt agatagaaag aaatcaaccc 56640
ctagtttaaa tgagattagt gcaagtgaaa tgagatgaaa acaggcctct agtgtgtaca 56700
taagcttgaa tttgaatata tgaatacatt aaaacctgca ttttaattat atgctccttt 56760
tatcccactt tttcttttcc ttgtctgtct acggtacttg ttatctttat gaactctcca 56820
gttgtcctaa atttgttacc tagggattat ttgagatttt ttccacattc cctggctgct 56880
actagtcctg tgtgtggcct ttcccagcgt gttcttacct gtgggccatg atcatagtgc 56940
tgggccgagc ctacgccatc tcacccttta aagagcttct gtgtcctccc agtcaggcat 57000
agccagtcca ttctgcttat tataattatc tttctaaaat tctgttttca accaatactc 57060
ttttcaaagg cctcttaaga cttagacttg tcttcacttg gaattagtct ctttaaacat 57120
gtacttcaga actgtccagt ctttatctat aactgctgtc atttttattc ttcattgaaa 57180
atgctcttcc tcctatgaat gtcaactttc tttaccttgt atgcttaact attctattct 57240
gtcttaactt ttgtttgatt ggctattctt ctttcttctc tgttgtcttc caaagcttga 57300
taaaaactca tctatcatct ttactagcac tgtcaacttt gatattcatc tcattcatct 57360
aaatattgaa atattttatg tttttgtaga atgttcttat tttacatata agtacatatc 57420
cttttggcat aaactttaat ggactatcaa tactctgtat ccctagaatt ttattatatt 57480
ggatgtctta catttttttt tcattttacc ttaaactatt acaagttaat ggctgtttta 57540
ataactggat catcaagtgg agtttgggag tcttagggta gttttttggt atgggtcttt 57600
atagttgatc ttgatacacc atatttcatc atcctctatt aacatctaaa gtgcgcgtta 57660
aaactgatga tggctgggca tggtggctca tggtgtcaga cacctgttat cccagcactt 57720
tgggagccaa ggcgggtgga tcacttgagc tcaggagttc gagaccagcc tgggcagcat 57780
agtgagacac tcgtctcaat taaaaaacaa aaacagaaaa acagacgatg tcttctcata 57840
atctagagca tctttttctt tcttagaggt atgtacaata atggtggtaa gttttaatga 57900
ttgatgacag actaagtgca ttattttttc tagaattaaa ttttttttct gtcaacagtt 57960
ttctcagata tgcttattgg tgagaggggt cttttatttt ttgataaatt ttagagtttg 58020
ctctctgact agtattttaa atctggagaa ctgggtaaag acatgtacac atgaaaaaaa 58080
ggttgtattt tagttatttc acatttgata cttagagtaa acctgctttt taaatatatt 58140
tttttctttt aggtggaaga tgaaactgtt ttacataaca ttccttatat gggagatgaa 58200
gttttagatc aggatggtac tttcattgaa gaactaataa aaaattatga tgggaaagta 58260
cacggggata gaggtgagcc atatgcttct tctcttggaa aaaggggcta aagaattgag 58320
agacactttt gtttatgaag catatagggc atgagaaaaa ttttaatatt aaaattaagt 58380
tttgcactga actataaggg actgaacctg ggcccaggcc taagattttc agtattttcc 58440
ctaactattt ttgggaaaat tagttaggag gatcatgttt gccacctgat aattatgcat 58500
agttggttat aacataatgg caataacatg taaattaaat agaacttgag tgtatgtaga 58560
ttttaagatt ctttagtagt aaaattaatt aggattgggg ctctgcttct gtggcatata 58620
ggggctccaa cagcccctac tactaaaaaa taccgctcct ctagggacta cagtacctga 58680
aattcaatcc ttagagtcat ggtttcagtt ttttgtgtcc aggaggccct gttaaagtgt 58740
ctgaaaggat aatatttgta atatcatcat ccattgtcat tatcagcaga aagcagggtc 58800
tgaaatgatc agttaaagga cagatccatt gtttgggagg aggccaaagc cacaatcagt 58860
tcctagaaga ttcagttttc tactagaaag ttttggggag gggccattct acagaaagta 58920
gcaggtatta aagataagtt tgcttccttt gcctaacacc agtcctgaaa atgatcttat 58980
cttttcctcc cctcatttca ataataatgt tttagtgcca gttactaggc tatgcctgtt 59040
ttgtccaagt agaaaaagga tacataaact tttgacatta ttgcttctcc tgtgtgtttc 59100
tgacatttga tgcgtttcag aatgtgggtt tataaatgat gaaatttttg tggagttggt 59160
gaatgccctt ggtcaatata atgatgatga cgatgatgat gatggagacg atcctgaaga 59220
aagagaagaa aagcagaaag atctggagga tcaccgagat ggtatgcctg attattagga 59280
ttctgtgtag ccattacagc tttctttcaa aaacagtaga aagagtagaa atagggctta 59340
gtttcttctt tctctttttc tttctttgtt aaatatcaca ttgatagcag tataatcaaa 59400
attaacatat tatggccagg tagggtggct aactctgtaa tcctagcact tgggaggcta 59460
aggtgggcag attgcttgag cccaggagtt caagaccaac ctgggcaaca tagtgagacc 59520
ccatctctac taaaaagtaa aaaaatgaga cagggtgatt gcttgagccc aggaggtgta 59580
ggctgcattg agctgtgatt gtgccactgc acagtctggc tgggtgacag agtgagacct 59640
tgccttaaaa aagaaaaaaa aaagcataat acttgcaaca ttatcttcac ttgagtatct 59700
ttgtttcctt tggctagcaa agaacgtaat tttttgtgtg cttcactggg catcattata 59760
atatataaca ttgatattca ccgtgtacaa gttgtgtact aatcacttct tatgcaccag 59820
ctcacttaat cctcataatg gcttcatgag atggatgtta ttatcagatc cattttcttt 59880
ttcgagacgg agtctcgctc tgtcgcccag gctagagtac agtggcccca tctcagctta 59940
ctgcaagctt cgcctcctgg gttcacgcca ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg 60000
gactataggc acctgccacc acacccagct aattttttgt attttttagt agagacgggg 60060
tttcaccgtg ttagccagga tggtctctat ctcctgacct cgtgatccac ctgcctcggc 60120
ctcccaaagt gctaggatta caggcgtgag ccactgcgcc ccacctgtca gatccatttt 60180
ctatttgagg ggatagattt agagaggtta agtaacttat aagattacac tattgggaag 60240
aaacagagtc aatagttggt gttctctact tggcaaagct catgctaagg cagcatagaa 60300
tagaataatt tggcgggtga aatagcaatt tctaagaagc gtatttcaaa aaagagaaaa 60360
taacaaaaag gtaccttatt gaccttattg atcatctagt tcagctcctt cattttacag 60420
atgagtaaac agacccaaga ggtaaagtga tcactctaag tcacaaaatc agttagtagc 60480
agagctggga gtagaaccta ggttttctgc ttcccagtgc tcttaaagct tttcatattt 60540
gaatttgaat tttgtttttg actgactggc attccacaga catgtaaagt atgtgagaag 60600
taagtaaaac acaaaataga gatgatttct tagaaaatca gctttgttat agagacataa 60660
ttgggtagag aaaatgaaag atcaaaaact tgtttacttc cattcttttt ttcctttcat 60720
attctcctgt ttagataaag aaagccgccc acctcggaaa tttccttctg ataaaatttt 60780
tgaagccatt tcctcaatgt ttccagataa gggcacagca gaagaactaa aggaaaagta 60840
agaatttgtt cctttgaggc aatcttgccc tgtatggtat gtaactcacc attttggttt 60900
attacaaatg gaatcaatgt agcggatgag ccactacact ttgtttacag tgtttgcaag 60960
atacttgaag caacatgtgt acttgtggta ctctgcatta caaaatattt cctgtagata 61020
gaataaatac atatgtataa tttatatata cacataaaca cacacatata cataaaattt 61080
acagtagtac atttacagga aaattatctg gatactggta gaaatttgat gtttagttaa 61140
aactaatata atatcctttt ccatgatata tttgaatcat atcgatgaat ttgattcttg 61200
ataacaccat gcacaatatt tagttggctc tttatctaaa tagagccatt cctttatgtt 61260
ttaggcaaga taaacatcaa aagtaacaca tggaaacctt ttagaaactg ttttcaaaaa 61320
agtgattttt gtttcatgtt tacttaaatt tttcttggtt aatgtcagat ataaagaact 61380
caccgaacag cagctcccag gcgcacttcc tcctgaatgt acccccaaca tagatggacc 61440
aaatgctaaa tctgttcaga gagagcaaag cttacactcc tttcatacgc ttttctgtag 61500
gcgatgtttt aaatatgact gcttcctaca tcgtaagtgc aattattgta cgttttcatt 61560
ttctatcttt gttgtggaat tatgttttaa agcagcttgg agagtgctat catttattac 61620
aactagaatt tatcatttaa tcttgtagtt actttgacaa atatctttag atctcagtat 61680
tattattttt actttgttgc ttgaggattg ctctgaaatc ttttgcatgt atttcatttg 61740
gactactatt ttccactaac atggaattca ggtcagtgat tttttttttt ttcccccgta 61800
agtgctaact aagcagttgt tttacaataa aactattatt atgaactggt agcccagagc 61860
aacattgctg atattgatga ataaattgtg ttaaataaga aattggccaa aaaaatgttc 61920
aggtaagtgc ttgtcgattt aatgtaattt tattttattt tattttattt ttttgccctc 61980
tgggtaagtt gttttttaaa aatacctgca tttgaataca agtaaaacgt aaaatgttct 62040
tagtgaaaat gtaagtatgg tatatacaaa aatacttttt tcctctggca tttctaggga 62100
atgtggtttc ttagtaaatt ttcctggtaa ttgaaacttc taagcacagt ttaaaagcgt 62160
caactacttt tgaggcacat attttgaaaa tgtatttaat acttcctaat tttcctagag 62220
tagtttgctt attatagttt ggtttttcct atattgtatt ttagtacgtc tgtctatggc 62280
atggtaattt ctttaggggc tttgacccat tgtaaaatcg ttttcccctg tactcaacgg 62340
ccccacattg ctttgttgtt ttgagttcct gtgcctacca ttgacagatt tattcctcct 62400
cgttcaccaa tgataacgtc tttttaagct tgcccaagca gctgtacctc acctcctcct 62460
aagtgtttgc tctacttgtt tttgctgcag ctaataatgt gttgagtgat gtaatacatt 62520
ggtctggaaa tgttaagttt tgtttttgtg tgtgacatat tagtggttta gttatcttaa 62580
aatagaaaaa cttgaagtag atttttagaa ttatcattat attgttacct ccttgctctt 62640
gttctaactc ctcatctagt ttaaattgat ttggtagttt taaaaattcg tagtaagtca 62700
tccatttgtt gcttcagcca ttggacagtt aagcccttga aatagttgtc ttgaatttca 62760
ttttaatttc cctttacaca ccatgaattt atgaattaca tcgagttttt attaagacta 62820
ttggacattg tatgtagata tcactatagc aaaagaattg agtggaagca ctattttgga 62880
gtcgctgaaa ggtccttcca atttgttgtt tatagatgta gcatttaata aagttttttt 62940
gctgtaaaaa tgaaccatag aagtaggaca ctacttttaa acattacaag ttttttattg 63000
tgccattcag agatgagtaa tttttttttt tgttaacttg aatcttgaac ctgttactta 63060
cctcattcta gctggggaga acagtggaat attttacttt aataaagttg gctttcatgg 63120
ggctaattgg ctgcctcctt gtagcatttg gtggccatgg gtccaactgt gctaggccca 63180
cttttacttc tttttacagt agagccagtg tcttcatcat tcagtcctat tgagttctgt 63240
aggaacttca ttgttttacg ttaacttcga caaaatacca cacatggtat atttttctta 63300
ggtaaaataa gttactaaat aaatcattaa atatatataa tcatgcatta cttatggacg 63360
gagatgcatt ctgagaaatg tgttgttagg tgattttggc attatgtaaa cacagagtgt 63420
acttacacaa acctagatgg tacagcgcat gacacaccta ggccacatat ccctgcagca 63480
tgccactgta ctggatactg gaggcagttg tgacacattg gcaagtattt gtatgtttaa 63540
atcataataa acatagaaaa tatacagtaa aaatacaata ttatcttatg gtaccactgt 63600
tgtatatgcg gtccatcatt gactcagatg gtatgcagca catgactgtt tcttttttgt 63660
tgttgttgtt gttttttttt ttttttgaga cgaagtctcg ttctgttgct cagtctgaag 63720
tgcagtggtg tgatttcagc tcgctgcaac ctccgcctgc tggattcaaa ggattctcct 63780
gtctcagcct cctgagtagc tgggattaca ggcgcccgcc accacgtcca gctaattttt 63840
gtatttttag tagagatggg gtttcaccat gttggccagg ctggtcttga actcctgacc 63900
tcaagtgatc cacctgccct ggcctcccaa agtgttggga ctacaggtgt gagctaccac 63960
gcctggtcga ttttatgttg aatatagcat tttgtgcttt agttttctgg tctcttatct 64020
tggggatacg gtagtacttc ctttacagag ctgttgtgag gattagatga attaatgtgg 64080
ggaagatact taaaatggta cctggctctt gttagctatt gttgttttta aaataggtca 64140
tcattcacat ggtttacgtt tccaaaaagt attaatatga agatgtgctg ggcgcggtgg 64200
ctcatccttt taatgccagt gctttgggag gcagaggtgg gaggactgct tgagcccaaa 64260
agtttgaggc tgcagtgagc tatgatcatg ccactgtact ccagctgggt gacagagtga 64320
gaccccatct cttaaaaaaa aaaaaaaagt atgaaaatgt gtacaataaa gtctcccaat 64380
gactttctgt tccccatcct tcgaaatttt acctcactct tccactttta ttagtagtta 64440
accactttta ttggttctcg tatttttttt acagtttctt tgacaagtat aaagataccc 64500
ttttttctga ccgtcttatt tacatggtgg catagcattc aggcttttcc ctttttttgg 64560
aataaggata ggatttaata ttgtagctat tagctttatc tgtatagctg catagcctgt 64620
gctgtaggag gttccagaac ttactggact ggtctctaat ggtgaccatt tggattattt 64680
tgagccttat gctgtaacga tgccacagca aatatctgta cccatttcat gcaagtttaa 64740
gtttacctga taaactctat ttaggtattg ccaaatgacc tgccatatgg ggatgcagca 64800
ctttaaagcc ctaccagcaa agtcagagag ccctgcccat agaaggtgtt accaaactaa 64860
tttttaaaat tgattttata agtgaaaaat ggcttttagc attattttta aattcttgtt 64920
tttctttgtt ttttaatctc tgcttcccac aggtgataag cattgtttta atatctggat 64980
ttaattcctt tgaatgaggg taggatcttc ctatatgttg aagagtgaac tatttttatt 65040
ctttgttttt ttgattttgt gagacgggtc tcgctctgtc gcccaggctg gagtgcagtg 65100
gtgcagtctt ggctcacggc gacctctgcc tcctggattc aagtgattct cctgcctcag 65160
ccttctgagt agctgggatt acaggcgcgc accacctcac ctggctcata tttttatttt 65220
tagtagaaac agggtttcac catgttggcc aggctggtct caaactcctg accttaggta 65280
atccacccac ctcagcctct cacagtgcta ggattactgg tgtgagccac tgcgcctggc 65340
ctatttttat tcttggtctc atagatcttt ttgatgtctt aggagctttt tatataatca 65400
ggaaattagg ttttttgaaa tatgagttgc aatttttttc aagtttattt ggtaaaagtc 65460
ccataagcaa agtttaaact tttttttttt tttgagacag tcttgctctg tcgctcaggc 65520
tggagtgcaa tggtgtgatc ttggctcatt gcagcctttg cctcctgggt tcaagggatt 65580
cttgtgcctc agcctctgga gtagctggga ctacaggcat gtgctaccac atccagctaa 65640
tttttctatt tttagtagag atgtggtttt gccatgttgg ccaggccggt ctcaaactcc 65700
tgacctcaag tgatctgccc gcctcagcct ctgaaagtgc tgagattaca ggtgtgagcc 65760
actgcacctg gtcagtttaa acatttttta aaaagtagtt gaatttatca gttagctttc 65820
ccattccaag attataaagc gtttctcact ttttctagta tgttttaggc ttcattttta 65880
aaaacataaa tctttgatcc atttggaatt taatatgatg tggattataa atctgatcct 65940
cctcctcact tccaaagttg cctagttgtt tcatttactg aaaagttcat ctttcactac 66000
cttgagatat ttccttcatt gcctgttgcc atatgtattt gggtttctca acattgtgtt 66060
cctttagtct attcatgagg cggtattcag agatctcctg gcaattcttg tttttctata 66120
taaatttatt tatttagaga gagagatata tatacataca cacatacata catacacagg 66180
gtcttgctct gtcacccagg ccagagtggt gcagtggcac aatcatggct cactgcaacc 66240
ttgacttcct gagctcaagc tcttctccta tctcagcttc ctgcgtagct gggactacaa 66300
gcatgcacca ccattgctgg ttagttttct ttttcttttt ttgagatagg gtctcactat 66360
gttgcccagg ctggtcttaa actcctggcc tcaagtgatg ctcctacttt gggctcccaa 66420
agtgctggaa ttacaggcgt gagccactgc acccagccta tatacatttc aaaatctgtt 66480
tgtctagttc tttttaaaaa aaattagtgg tatgtttatt ggaatcccat taaatttata 66540
aattacctaa tttcttttta aaatataagg gttaagtcta actaaccata ccatcacctc 66600
tctttttgtg tcctttaatt atctcccaag ttttctttat gtgactcttg tacatttttt 66660
gttgagtatt tctaggtatt aaacttgctg ctgctgttgg gctttttcca cattttgtct 66720
tctgttttgt accctgctac cttactgcat tgtcttcatg ttttatcagt ttctcagtac 66780
attcttagga gttttccagc tgtgtaatta tactgtctgt agttattaat ggttttacct 66840
tctatccagt ctttataact gaagcttctt tctcttttct acctacttta tttatttatt 66900
ttttggttgg gcgggggagg ggagtgggga ggctttctga taaaaaccag aaagcctgct 66960
agacaaattc taaaagagct gtaactgtct tttctaccta ctttagcttg tagtttcagt 67020
acagtttaaa aattagtagt gctggtagat agagataaat gttctgtctc ttctggatga 67080
gttttagaaa attattcttt acatccaggt tttgagattt atttgtatga agtttatgtg 67140
ttctctaatg ttcgttttat ttttgttaat attcttgttc tctatatatt tcattgtcac 67200
ttttttgtta agaagtggtt tttgtatttt aaattatgta tttttttctt cagagaacca 67260
gctacaatgt tagtttaact cataaacaga aaaacagttg tattagggtt ccttaacaaa 67320
cgtaatccag caccagatta gtattggtgt taggctgtct ggagcctaat tgctcacacg 67380
cttccaacag aatctgagcc ttgaattttt cttctttaaa aacacaactt tgtccttttt 67440
tttttttttc cttccttttc tcagtcttta aatatggctt tttacaaata tttaaaagat 67500
gatttgtttt gtggaaatgt cacttgtttt tctccaaatt aattttcatc ttgtataatt 67560
ctgaatagtc catttccagc atttcccttt tgtatatgag gaagtaagtt tttgcaagaa 67620
attctgtgaa gttagcactg ctgtcaatgt tcacactctt ttcatgtagc agtgtacccg 67680
catttgaatc tttctgttac attattttgg aattttaggt ttcaaacagt gtatctttct 67740
aaaatccgtt tttttgacat tgtaattttc tgtggcaaga cactataagc tctcaccagg 67800
ttcttggatt gggtatgatt cacaggaatt gaatgttagt aatctggggc tgtcctcttt 67860
atcattaaaa atgagttttt acaactggtg acaagctgat tgctgacctt tctttagaaa 67920
tcaagaaatt gtatgtcaga attaaaaata ggaaatctga tttaattgta gagggtctat 67980
caactgctta gacagagata gtaagattca atttaagtaa atgtttataa ccatagttat 68040
gcgcatcagt tttacttgca aggagaaaaa tgagaaatca cgactcattc cagaatttac 68100
tgtttttcct tcctgcttaa tggttggagg aggaggaatg gagaatacgt tgtgatcatt 68160
cagtaagagc ctgaaggaaa gttgtatgaa gtaacgtaaa ccacatatta gcaagattat 68220
aatccattaa ttgacttttc cagtggaact ggaagagtga aaaagtaagt attttatagt 68280
tatattagat tctttgtttc atttattttg cagcttttca tgcaacaccc aacacttata 68340
agcggaagaa cacagaaaca gctctagaca acaaaccttg tggaccacag tgttaccagc 68400
atttggtaag acttagtgcc taattattgc agagggtact tgagaggact ttgcactttg 68460
gtggaggtga tcaagtcagc gttaatgttg tctgcaccca tgctgttatg ggccatatga 68520
tagacagagc tttctcaccc atgctgtttc ttccatagct catgtactgc acattttagt 68580
ccttcattaa tgtggtatta ttctttttaa aatctgtgtt atctcttcag caacatttca 68640
aggtctttag gatcaaggac ttttatgcct tccacaaagt ctatgagagt tgcaaggcac 68700
agatagtccg cttagaaagc aggcatgcag taatcatacg cagtagatcc caagcccctc 68760
tcatagccat atccctctac ttgagtttta gatgcactgt catttcagct atgtgatagg 68820
ttccacagat tttttttttt taaatgatgg agaacaggta aggggttagg aaaatatgag 68880
gtagaaaagt tgtttttacg ggtactctct tatttttacc atttcccctc tttgaaccaa 68940
gccactccta cctaggaact aaatgggtat atattgcctg ttggattttg gacagaagat 69000
tcattgaatg gcacctgcag aaggtatcct atttttaagc aatttggttt ttgtagaatg 69060
aagtataaaa ctgttggctg ctgtcaaact tctcccttct atttccacta aaaaaatgga 69120
attcttgagc acttgtttta taatattctt tacaaggcag aattttgttt ggctcatcta 69180
aaatgtttct gtggtctcta taaaccatgc tcttaccatt gttttatact ttgagactgg 69240
attattgtac ttcataatgc aagatgtaac cctcacagtc ttattcctga agttcctttc 69300
atgtcttcct gtggctgtgt atccttcaca ggaaaaaaaa aaatgttgga tgttttaata 69360
gtaagacagg aagtgacaaa gtcaagcatg tttgtgtttt gtgttcttgt atagttgaaa 69420
tattaacacg aagaggtatg cattatctta aactctgcat aggtagtctg actccgtgca 69480
cattaggtat atgattcttt tgtaaagatt cacttttaaa tagactgtat gtccatagag 69540
ataattacct ttattacatg aagtatattt catactttat cttcttatat tttaacttaa 69600
ttataactag ctaatatatt ttacaaattc acaatataga actgtcttgc ctgatttttg 69660
taccattcta ggaatatata gaacccatat ttctctttct gaaattttca gactatcaaa 69720
agcatatcaa aacaagtata ttagacatgc aaatgattat ttgtgataaa tggataatgt 69780
gatacatttt ttgactaacc tggcttatat agtatttttt tttctcttcc atcaaaatga 69840
gttttagaac tttgccctga tgttgacatt tttcatttcg taggagggag caaaggagtt 69900
tgctgctgct ctcaccgctg agcggataaa gaccccacca aaacgtccag gaggccgcag 69960
aagaggacgg cttcccaata acagtagcag gcccagcacc cccaccatta atgtgctgga 70020
atcaaaggat acagacagtg atagggaagc agggactgaa acggggggag agaacaatga 70080
taaagaagaa gaagagaaga aagatgaaac ttcgagctcc tctggtaaga cacgtctaat 70140
aactgggttt tactgttctg tgaaagttcg tgttgtgagg attaaggatg tataatgcat 70200
tgaataattt tcttagttgg ttagtttcag tataaagacc agagttatct caagaatgtg 70260
tagctgtgtt gtttctgttt cctgcctgca cccgtaccct agcttgtggt gtttgccctg 70320
cttggttgtt tgaaagctga tgatgcactt tattctcatt ctttgtgcca ttttcttttt 70380
tcgatctttc tcaggtaggg aataatgaaa tttggatcat ttggtttaat attcttgacg 70440
ttctgtgagt agttttgttg gaaaatgtga actacgatgg gttagtgttt tgccgattgg 70500
atttgagttg tcctcatctt ttcgcttttt tcttaagcac accctgaatt gtacttctta 70560
atattatttc caatcatttc ttgaccagtg cttacatttg gttttgtaga agcaaattct 70620
cggtgtcaaa caccaataaa gatgaagcca aatattgaac ctcctgagaa tgtggagtgg 70680
agtggtgctg aagcctcaat gtttagagtc ctcattggca cttactatga caatttctgt 70740
gccattgcta ggttaattgg gaccaaaaca tgtagacagg taagatatcc gataaaaatg 70800
ttgttaaaag agcttcaaac atagagataa aactgtactc gttgtccaaa caaagaaaat 70860
tcttggttat tactaagctc ctattcatct cctaaaaata attttttttt cttcccaaga 70920
gggaattgaa tgaaaattat tctccaggta tgttacagaa tttccccaat gtagactttt 70980
aaggttagat agcagtagct tttaaaagct agtaagaatt gaaatttagc atcacagttc 71040
ttgaccagaa tataattaca gctaccccta atgtgagggt agggacagcg atgtgtgtta 71100
tatccccagc atctagcagt gtcacagaag agacaaagac atttttctgg tatgcatgag 71160
tataagaatg gtttgcctaa ataagactgt cctcatggct ctgtgactgt gcctcttgtc 71220
aggtgtatga gtttagagtc aaagaatcta gcatcatagc tccagctccc gctgaggatg 71280
tggatactcc tccaaggaaa aagaagagga aacaccggtg agtctgtcat gaagctcctt 71340
agagaagtca acatagatag acactgcagg caaggccctt cctaagggct gttgttggtt 71400
tctacttagt ctatttttaa aaaaccttaa actgccatca aaaacagaac tatggaatct 71460
tatttccact gggaattgct agtatttttc tataagaata cagcagcctt cagtatattt 71520
ggtatgttaa gagtcataaa aattacggtt accagactgc atttgggtta agaaaaacat 71580
atttagtagc ttttgcagta aaggttacgt aaacaattac tttaacatca tgaaatgttc 71640
tgtgtttctg atgtgagctc tgggccagtt tttagaagta tcttttattc caggagcttg 71700
aatttctaag ttgtgtggca ttgcattccg atactcctaa tgggtaccct actttaagct 71760
tgtgtgaatg ttattttcac cttagcgaat gttttcaggc tgatttgatt tgtaaatgta 71820
gaaccagaaa aattgatgag tggactatct gctctaatct ccccatacct ctacctcaca 71880
tttttaaaaa tgagaaacct aattgggtag gtaagggtgc agttagatta tgcttcttaa 71940
attgtgtaca ggctcatgtt acattttctt actttaacaa aaataagtgt agggccaacc 72000
caatttagaa tttttttaaa gtcaagtttt tatttttatt ttttaggctt taggagatgc 72060
ttctgaaatt ttggttgaat tatttctgac cacgtagttc acttgcttgg tttatgatgc 72120
ctgaaataag aggaagtgat cagtgtcatc cacatcagaa taaatcaaca ggcagacaca 72180
cctgctgctt tgtgcagcat tgggagctca ggagttctga ccaggagtca tggatgaaca 72240
caggaaatga cgtcttgcca cacctggggc agcctgagcc atcaagctgt ttgagttgct 72300
tcaaactgat ggcaaatata aactgggcag ggcatgactc ttggctttaa cgcattcctg 72360
tattcatggc acagatagat ccagttaagc agctctctgt tggatttgta gcttcccgca 72420
gaaatttggt ttaattttct ttgtgttttt gcaggttgtg ggctgcacac tgcagaaaga 72480
tacagctgaa aaagggttag catctttcca ttcctctcat tattagctta acaatatctg 72540
ctttgttttc atttgtttta gaatagtaac tggattagag cttgggttat tctaatataa 72600
ttgccttctg tatgttaaac caatttgaat ggaggacgtc tactgatgaa tccccagtca 72660
attctcttct gtaaagtgga ggctgactgg aaggtgtgag tccgagtcag ttgaaggaga 72720
agtgctttgg gatgggactg agatgtagcc gtgctttaga tggaactcat aagcacttgg 72780
gggtgggaga gtattttttg ccatcgttgt ggaaaccgga atatgtgtaa tgttatgcat 72840
tcagtaaagg caggccagct acactccaca ggtagtaggg aagaatgtac tcgtgttaat 72900
tgtgtatgat cgtttccatc tccctggatt cattggcctg catgatgtta tctttactca 72960
gacggctcct ctaaccatgt ttacaactat caaccctgtg atcatccacg gcagccttgt 73020
gacagttcgt gcccttgtgt gatagcacaa aatttttgtg aaaagttttg tcaatgtagt 73080
tcagagtgta agtatttgtt gctttgatgc aattgcatga gaactaaata ggtctttggt 73140
tagcaattta aaaaatcaaa aataagaaca tgggagcact cccttgttta cttgacgaaa 73200
ctcatcaatt tgacaagtat ttattgagcc ccatacctgg ccctgtgcca gtggccagtc 73260
agtcgcctgg gtgttgtgtg tctgtgtgtg tgaggcaggc aaagttgtat taaaggaacc 73320
tgaattttat ttttttcttc tttgatcatt taaattaagt tgtattaaag ttggcacaga 73380
ttgtaagagg aatctagaag gagctaccca aataattttt gggcaccaga aatcgtcaga 73440
gttaggaggg ttttagtctt cagattaaag gaatgtagca taaacatagt agatttttat 73500
aattgtttaa tgagactgca catgaagctt gggtattaag ggagtgttta gaactagggg 73560
ctattggaat ggtcaaggac catggatatt gttccatcca gaccctttat tcacaccgac 73620
tttaaatata tacactattt aacaaatgaa aaatggaaaa acaactcagt ggtggtcttt 73680
ttcagtgcaa acagctataa cttcgctgtt aatacttcca tttccttgtc tatatagtag 73740
ggtaataagg tggttgtgag ggttgagagt cagtgagatg cccagtacag cccttgccac 73800
gtatctttct gcaagttttt gcatacggtg atgagtgaag aacctccaaa cctctctctg 73860
aaggtcaaaa ccgctttccg ggatgccgct gcaaagcaca gtgcaacacc aagcagtgcc 73920
cgtgctacct ggctgtccga gagtgtgacc ctgacctctg tcttacttgt ggagccgctg 73980
accattggga cagtaaaaat gtgtcctgca agaactgcag tattcagcgg ggctccaaaa 74040
aggtgagcaa caagtcactt ctggaagatt gtttgtagtt agctatttag tgatgcaaat 74100
gtcaggattg ccttagatga tttagctggg gcaaaaagta aaagtgatcc ttgaaaggtg 74160
caactgatga gaaagtgttc ataattttct ctgggtaatg cacccttggg cagtctcttc 74220
agttttatat agagcaccat actctgatag taggagaaac cagcaaattc tgagaagtag 74280
ccattcatgg tatcagattt aggaataaga ggtatttttt ctacctgttt aatagattat 74340
ttgaatttgt cttttagtta atagtttatc tagtatcctt aatgcaaata aatggtgatt 74400
tctatcaaaa tatagactca ttctcatcaa agagtattta tagattcctt gctatgtaga 74460
gtaaaagatg aaatttccca tggcaggttt ttatagactt acttcctgtt tgtttaataa 74520
ccttgaaaaa aacccagcta ggaactatat atttttagtc tggggaattg tatgtaggtg 74580
agttaactct atcagccagg aagtaatgat tgagcaaaag acacttcagc agcatgtatt 74640
tgggaaattt cgtatctttt tttttttttt agggcagatg ataagttctt tcttcagtca 74700
gttcttttta taataatagc tgacatttat taagcatgta aaaataggca ctgttgtgag 74760
tgctttagtg gatttgttca ttgattctcc taaccctgtg agtgaggagt aagtgttaac 74820
ccccatttta cgggtaagga aacccaaagt cacaagactt gtaaaggagc aggagatcaa 74880
atcctccagg ctcccattaa cctgctctta tgctctgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 74940
gtgtgtgtat gtggggtgta gagtagacat atctttgttg ttggaccatt tatttataat 75000
tgagaacaca cttcttacca gcaagtcccc ttctaccaga aattctgctc caggcaaaac 75060
attgaagttc tcttggtttt gtttgtgtct ttgaaccaaa gtctgtgttt atggcagaga 75120
gttgtgcagg gtggtgggct ttttgttttt agctttgact tttttctttt ctgttagaca 75180
tttagatgat tttactctag gcagttatat gtccatttag gtcattggat cacagtgact 75240
ctggttccgt ttccgatggc atacctgctc agacctaaaa atctcaattt cccccccaaa 75300
caacttacca ttgtactcct tcctcacttt gttcagaaag tgggcaattc tattcatact 75360
gacatgtcct ctttgtaaga cattttttaa ctcttaaaaa tgttaaacta tgtagatacc 75420
ttttaccagt tgggtttcat ttgcatagca gtatttagct aatttagttt ctgatcagaa 75480
ggctatttgg gaagttcaca tgacaggtga gtggtaagat ggtccagaat aggaatagat 75540
aggaagcctt tgtaaaggtc acaagaaaat tttggatgaa agcataatac tgagccgtga 75600
tgaaaaattg gcatatgttg gggaacacat ccctaaatac ataatttata gcaatgatca 75660
tcttggcatt tctgctgaaa atagactact ggactgacaa gatcatgata acacctcccg 75720
gtagtttctt gtgttatcct gaggaggtgg ggtggaagaa caaatccaaa gccaagctgc 75780
tatgggcttc agagggaacc aacgccagtg aagaatcagg gggtgtcctg gggctgaaaa 75840
tggaataact attaatagaa tcacttgggg aaagtagagg gaaaggtatg gagaggaaga 75900
gtgatttggt ggtgtcctta tattaaattc aggttgaaag tgaattactc gaggaaatca 75960
agggctgaag atacagggaa gccaaaagtg cagcaggcct agagcacctt gctgaacgat 76020
ggtcattgca gaggaccaac accaccaaaa ggttttctgt aagacagaga ttcttatctg 76080
ctgtataagg aaaacataat gttcatagcc attctcagca gctttcacgt tgactgaagc 76140
tgtgtgccca attactgcct tagaacaaac aggtctgagg atttacagtg atagcttttg 76200
ttttcattct gtagtctact ttgtccccag tccattttca ccctcctttt ttgatgatgt 76260
gattgtgttt tattctctag catctattgc tggcaccatc tgacgtggca ggctggggga 76320
tttttatcaa agatcctgtg cagaaaaatg aattcatctc agaatactgt ggagaggtaa 76380
ggcactgata acctgtattc aggtggcatt gtatatacta actttacttt attttagatt 76440
gattttatta ggtaagtctg tgggtttgat tggaaatgaa ttgccataaa ctgccttttc 76500
agcctggact tctgcatgtt tgtggatttg catgcttagt aactggattg tgctgggcgc 76560
ggtggccgac tcctgcaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggtgga ttgcttgagc 76620
tcaggagttg gagaccagca tgggcaacat ggcaagaccc cattgctaca aaaaatgcaa 76680
aaattagccg ggcgtggtgg tgcatacttg tagtcccagc tacttgggag ctgaggcagg 76740
aagatcgctt gagcctggaa gagcctggga ggttgaggct gcagtgagcc atgtttgtgc 76800
cactgcactc cggcctgggc gacaaagtga gaccctgtct cagaggggaa aaaaagcaaa 76860
acaaaacagg attgcttggt tctagccaca tttagttttt ctcgtctagg gacaacaggg 76920
agaacaagag ctttaccata gagtggcctg cttaatccac aacctagttg ataaggacct 76980
agaaacaaca acgtcattag ttattcacct tttaaattgt cgacagtgtt accgaaaaat 77040
cataggccta gcttcagttt ggaaccagct cacccaaatt tttttttttt tttttttttt 77100
ttttgagaca gagtttcgct cttgttgccc aggccggagt gcaatggcgt gattttggct 77160
caccgcaacc tcagcctccc gggttcaagc gattctcctg cctcagtgtc ccgagtagct 77220
gggattacag gcatgcgcca ccgcgcccag gtgatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg 77280
ctgggattac aggcgtgagc cactgcagcc ggctttttta aaaaactcag caaaaagact 77340
ttggttcctc actttctcca aggataatta cttcaggatg tggaaatatt tctgagttgg 77400
ggtccttagt atacagttat tctttattac tgcgcagacc gaatgggaaa gagaacttgg 77460
ctgtagtgac cctttttgtt gcgttttctc cagaaggtcc agtattcact ctgtgcgctt 77520
ttgtgtgttc tgtcaggctt gatcaccttt atccaaaaga attttctcct gtgtctttct 77580
ttttagatta tttctcaaga tgaagctgac agaagaggga aagtgtatga taaatacatg 77640
tgcagctttc tgttcaactt gaacaatggt atgtttcaga gctgggaggc agtgagttcc 77700
tgagttgcat gtggcagcct tctgccggcc gagtgttcag aaacgagggt agaggtcagt 77760
gaggtgacca gaaggaggat ctccttagag gcatgggggg ctgcttgctt gaaaggaact 77820
ggagcaagga attcctcagg gagcagatag actagatgtg caggaaaccg cctctctgga 77880
gtcccggctg tctgtgggtg gcactatccc agcatctggc tgtgaagggg acgttgtgct 77940
cttgctgctc acctcacctc ttgtgttcag gcagctcagc acacctcctc cagtcagtgc 78000
ctctgagcgg ggaaggaggg gaggagcact gcatttgcaa ccatcttcca gactcccctg 78060
gatattctca aaggactgag aggaaaggca gctgctttca tagctgatgt tctggggtag 78120
aatgtaaggc tgtgtaggga tgtttctggt gggattatgt gaaaatggag gtaggcttaa 78180
catgtaagat attcagagaa actcttagtt ggaacaagta gaataggttt ttttctatga 78240
atgctttata gacattataa tgaaaaaaac taattttaaa tgtgaaaatg cctattcgtg 78300
atgtttggaa gaattttgtc agattttttt ttttttttgc tatgttttgc tcagtaatgt 78360
atgtttatag ttgataatta atagcttttg agtcagataa ccatcttgaa ttataggtga 78420
ttaattttaa cctggaacaa tagtgtgttc ttccaaatgt catttcttac tgaatgaagc 78480
tgcttgattt atttgctttt gcaggcaaac cctgaagaac tgtaaccagt tgcatttaca 78540
aaatcataat aacttggttt acttataact gaaattattc actgggctgt gcttactttt 78600
ttctttttag attttgtggt ggatgcaacc cgcaagggta acaaaattcg ttttgcaaat 78660
cattcggtaa atccaaactg ctatgcaaaa ggtaggtacc tttgacgtga gaattggaac 78720
tcccttttca gtcctgtgat gatggacttg aatacttctg ggatagttgt ttgttatgtg 78780
aacaagtcag ttaacccccc gtggcccgtc ttcatgctca ctgacaccag tgtgtctctt 78840
tgcagttatg atggttaacg gtgatcacag gataggtatt tttgccaaga gagccatcca 78900
gactggcgaa gagctgtttt ttgattacag gttggtaaag tacatttcta gcatgatctc 78960
taagggcttt ttctactgga ttgtgaactc tggacaaagg agggttttta gttctttgct 79020
tcttttgatg ggtcactttg ccatgagcat tagtggggaa ttaggttaca ctttcctgtt 79080
atgtatttat tatccattta tatattatac aaggcatgct tatttttaaa atagagtaaa 79140
atccatgcag aaagccccat ttctcaccct gctgttgaca gctgggtgag tcctagacct 79200
tctcatatca tgccgcatgc tgcatgctca ctcgtggagc gttttccaga taagtgcgat 79260
cacactgtcc tatagatttt tctgcaacat ggttttactt gacaatatac tatgcatatc 79320
tttatggatt agatctactt aatttattgt ttgctataat acttattaca catatcatta 79380
ccattttaaa aggggctgtt ggcaaatcgc tgtctgatca ccctgtgggg atgcctggga 79440
cacgtgggcc accaatggta tctgtgtggt taggcattag gctgccagtt gacactgtca 79500
agctctgtgg gatacattta agtcagccat tgaatacaga tttaagtgca gtcagatgac 79560
tgtctagtta atgaactcct gtagccccgt gtacatccca tccagaagct gtctttgagt 79620
actgtgttct tgcatattca ggctggcctt taatggctgt tgcacagcag cgagctctca 79680
gtgaggcaga cagggtctga gtgaagggcc cactttagca aaggccgctg ccttcactcc 79740
aggctggctc tgaatgaaga gtgtggggtg gagcttcctt gggatgaccc ggtggcctca 79800
ccccccatgg tgggcttctt gtgctcctct ctgggtgtcc gctgcactcc agttcttgct 79860
tcacctgggg gagcaactgg cgggctgctc tttggccctc tttgctatgg tcatcatttt 79920
ttccagacca tggttctatt ttgccttccc agcgtcaggc ctaagcatcc tgatgtggac 79980
cagccttcct gggaccactt gcttcagagg cataggggag gctggtcagg ctctgggaat 80040
gcttgtagac aggtttgttc acttcagaac ttggcagcgt ctcaattaga tggccagcaa 80100
cacagaccta tgcattgcct tctatgaatg tgccgttatg caggcagctg tgtaattgga 80160
tgggtttttt tttttttttt ttttttaaag acattttaat gcacccacta tcttcagcag 80220
gctttgttgt gttaagtctc agcacatgtt ggatgggtgg ccatccagcg gacatctcct 80280
tcctgttgtt tcagatacag ccaggctgat gccctgaagt atgtcggcat cgaaagagaa 80340
atggaaatcc cttgacatct gctacctcct cccccctcct ctgaaacagc tgccttagct 80400
tcaggaacct cgagtactgt gggcaattta gaaaaagaac atgcagtttg aaattctgaa 80460
tttgcaaagt actgtaagaa taatttatag taatgagttt aaaaatcaac tttttattgc 80520
cttctcacca gctgcaaagt gttttgtacc agtgaatttt tgcaataatg cagtatggta 80580
catttttcaa ctttgaataa agaatacttg aacttgtcct tgttgaatca tctctcataa 80640
cgtgtcaata actgctttca ggactgctca acaaaaaact tttaaattta actccttggg 80700
ttttttagtt gtctttgtat gaatcttgat ttaactaata ctgcctgtga atatgtggaa 80760
gacatatatg aagaacactg ctgtgcatcc tgagggctta cccagtaaag ggcttgatct 80820
tatagacaag accagggtgg gtacgttcca gtcagctgtg caacctggag aaagagattt 80880
aacctccaag tctgttcccc atatataaac tgacagagta gacttttagg ttatttttaa 80940
gaacgtacct agttctaaac tccattagtc tagatagagt tctttagaaa caaacacaat 81000
ataagttggg attccttacc taccttatca caaaaggtga ttgataggta taaccaaact 81060
gtagttttat atcttctcag aggtaaaaat cacaaactct gaaagcgtca aggaaacgac 81120
atgtaccttg catgccttat gataatgtgg tttgtcccag aatttgaggt aacttccctg 81180
caccctcccc aggtacattc accagcagca tcatgggaac cctgacaacc gctgcaaacc 81240
agtccatact gtcagttact tagcagttgc ctttgctaca gttagatttt tatttacaat 81300
gtggtagtat taatatgaaa cctaattaaa tggactcatc ttgctttcca gttccacagc 81360
atttgcggga tcaggtctct ctctgacaca tcagtgcaca ggcgcagcaa cttgagtcct 81420
acagttaatt tgccacttga tttgggattg aggagatccc tccctcagcc tcgtcccatg 81480
gtttcttaat gacagtgctg atctatttta catctaaata actatctcca ctctcaccca 81540
gaaaacggta ccattcactt cagagcttgt tgccctcgat gccctcatgt tccgctcggc 81600
actcagcagg accctgggca aactgggcag ccatcaatct cctgaggcag ttacttcatt 81660
atttgggtta ggtcattctc tagatggctc actggccttg cctaggcaca ggcgcatgga 81720
gcccatctgt tcatcatcgc ctgttcatga gaccccaaag attacttggg ctcaaaagta 81780
cctgttgaca tggctcattc cagctacagc cctcaaccca tcctcagagg aacagctggg 81840
aagcagatcc ttgaggcctc cagtgagctc aatgtaccag agccccaaat gcgtaggaaa 81900
gacaaggtgg cattgatgga aagcagtagt ttttgagccc tgtcgtgtat tctcattgca 81960
cagcaagctt tttataccat gatctgaaat gcgcttctct aaaagcctct tcagtgacgt 82020
ccgtgaacac agattttctg aacagaaatc cttgacgtta ataacccatt tgatacaacc 82080
ttctatcaag cttgtctggc ctgtggacag ccggttgcat acagcccaac acaaattcgt 82140
aaactttctt aaaacattga ggttttttgt gatttttttt ttttttttaa agacagacag 82200
ggtcttgctc tgtcactaat cagcctggag tacagtggtg tgatcttggc tcactgcaac 82260
ctctgcctcc caggttcaag cgattctcct gcctcagcct tccgagtagc tgggattata 82320
ggcatgggct accaccccta atttttgtgt ttttagtaga gatggggttt tgccttgttg 82380
gccaggctgg tcttgaactc ctgacctcaa gtgatccacc cgcctcggcc tcccaaagtg 82440
ctgggattac aggtgtgagc tgctccgccc agcgtttttt tttttttttt ttaagctcat 82500
cagctactta atagaaggct tgacatatac aataagcggg acctcaccca cagactaact 82560
actgtgggta aagttagagg cacctagaag ctgtgctagg ttttcattat tgtctggttc 82620
atcccatctc cagtcttcac cgtatccatg ccaggtcctc acttccactt ctgcccaaga 82680
tgttcagcaa ctccaccaaa agtcaaatca aatgtaaacc cacacattta agcttgtaga 82740
tagctcatca agactggatc cgaaatgtaa acattttgaa aacagtattc tgttaaataa 82800
ttcttaatgg aactagttga aataattgcg tatccactca atcccttgat ataaataaac 82860
aattccagtg ggggctacac atggatacct ggcattagaa gtggtctaca ctcacctgtt 82920
acggcaaggg cattgttggg gttgcccctg gacagggtca tgaactggac agatgaacga 82980
tgatggtata aaaaatgaac ctgggcagcc aagtgactgt gattcctacg aacaagaagg 83040
tgtcttcatt agaaggggga ttcagttcaa atagctgaag gccagcaagc atgttttcca 83100
actgggggtg gtcatgctaa acttcacagg aaaattaggt accaatattc atcaaggagc 83160
agcatcttaa aatgctgtca gtaaaaatac atacatgaca ttacaggcac ctgttggtcc 83220
tgtagccact ttcttaccct tcagattcct gtcatgtggc gtgcctggcc agcatcccga 83280
gtctataccc tacgcttaac agagcccaac caggagactt accctcccag gcgccgagat 83340
caaggtcctc ccttcccttg ttcccttagg tcacagcaat acatactcag cctgtgcatc 83400
tggtcttagt gcacagccca gctctgatta aaccacaatg aatttttcta caacccagga 83460
ggtaaaatat tgattttata aaatatgagt tcaagttgtc aatagattaa acctttgttg 83520
ctgtgatact gtttccaacc tctttggcca tgattccaag atagtaagcc tggtctcagt 83580
ggtaaccacc acaccgtgta gacccccact aggatttggc agcaaatagt cccagatgtt 83640
tggtgttcta cagacaggct cccctatact tcaacaaagg gtaaaagcaa gagtgacaat 83700
gtgagtactc tggggctgga ttagttcagt gatactgcgc ttggtggttc tttgtaaact 83760
atttttgttt tttttttttt tgacacggag tcttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag 83820
tggcacgatc tcagctcact gcaacctctg cctcccaggt tcaagcgatc cgcctgcctc 83880
agcctcccaa gtggctggaa ctacaggcgt gtgctaccac aactggctaa ttttttgtat 83940
ttttagtaga gatggggttt caccatgttg gccaggctgg tcttgaactc ctgacctcaa 84000
<210> 3
<211> 2723
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
ggcggcgctt gattgggctg ggggggccaa ataaaagcga tggcgattgg gctgccgcgt 60
ttggcgctcg gtccggtcgc gtccgacacc cggtgggact cagaaggcag tggagccccg 120
gcggcggcgg cggcggcgcg cgggggcgac gcgcgggaac aacgcgagtc ggcgcgcggg 180
acgaagaata atcatgggcc agactgggaa gaaatctgag aagggaccag tttgttggcg 240
gaagcgtgta aaatcagagt acatgcgact gagacagctc aagaggttca gacgagctga 300
tgaagtaaag agtatgttta gttccaatcg tcagaaaatt ttggaaagaa cggaaatctt 360
aaaccaagaa tggaaacagc gaaggataca gcctgtgcac atcctgactt ctgtgagctc 420
attgcgcggg actagggagt gttcggtgac cagtgacttg gattttccaa cacaagtcat 480
cccattaaag actctgaatg cagttgcttc agtacccata atgtattctt ggtctcccct 540
acagcagaat tttatggtgg aagatgaaac tgttttacat aacattcctt atatgggaga 600
tgaagtttta gatcaggatg gtactttcat tgaagaacta ataaaaaatt atgatgggaa 660
agtacacggg gatagagaat gtgggtttat aaatgatgaa atttttgtgg agttggtgaa 720
tgcccttggt caatataatg atgatgacga tgatgatgat ggagacgatc ctgaagaaag 780
agaagaaaag cagaaagatc tggaggatca ccgagatgat aaagaaagcc gcccacctcg 840
gaaatttcct tctgataaaa tttttgaagc catttcctca atgtttccag ataagggcac 900
agcagaagaa ctaaaggaaa aatataaaga actcaccgaa cagcagctcc caggcgcact 960
tcctcctgaa tgtaccccca acatagatgg accaaatgct aaatctgttc agagagagca 1020
aagcttacac tcctttcata cgcttttctg taggcgatgt tttaaatatg actgcttcct 1080
acatcgtaag tgcaattatt cttttcatgc aacacccaac acttataagc ggaagaacac 1140
agaaacagct ctagacaaca aaccttgtgg accacagtgt taccagcatt tggagggagc 1200
aaaggagttt gctgctgctc tcaccgctga gcggataaag accccaccaa aacgtccagg 1260
aggccgcaga agaggacggc ttcccaataa cagtagcagg cccagcaccc ccaccattaa 1320
tgtgctggaa tcaaaggata cagacagtga tagggaagca gggactgaaa cggggggaga 1380
gaacaatgat aaagaagaag aagagaagaa agatgaaact tcgagctcct ctgaagcaaa 1440
ttctcggtgt caaacaccaa taaagatgaa gccaaatatt gaacctcctg agaatgtgga 1500
gtggagtggt gctgaagcct caatgtttag agtcctcatt ggcacttact atgacaattt 1560
ctgtgccatt gctaggttaa ttgggaccaa aacatgtaga caggtgtatg agtttagagt 1620
caaagaatct agcatcatag ctccagctcc cgctgaggat gtggatactc ctccaaggaa 1680
aaagaagagg aaacaccggt tgtgggctgc acactgcaga aagatacagc tgaaaaagga 1740
cggctcctct aaccatgttt acaactatca accctgtgat catccacggc agccttgtga 1800
cagttcgtgc ccttgtgtga tagcacaaaa tttttgtgaa aagttttgtc aatgtagttc 1860
agagtgtcaa aaccgctttc cgggatgccg ctgcaaagca cagtgcaaca ccaagcagtg 1920
cccgtgctac ctggctgtcc gagagtgtga ccctgacctc tgtcttactt gtggagccgc 1980
tgaccattgg gacagtaaaa atgtgtcctg caagaactgc agtattcagc ggggctccaa 2040
aaagcatcta ttgctggcac catctgacgt ggcaggctgg gggattttta tcaaagatcc 2100
tgtgcagaaa aatgaattca tctcagaata ctgtggagag attatttctc aagatgaagc 2160
tgacagaaga gggaaagtgt atgataaata catgtgcagc tttctgttca acttgaacaa 2220
tgattttgtg gtggatgcaa cccgcaaggg taacaaaatt cgttttgcaa atcattcggt 2280
aaatccaaac tgctatgcaa aagttatgat ggttaacggt gatcacagga taggtatttt 2340
tgccaagaga gccatccaga ctggcgaaga gctgtttttt gattacagat acagccaggc 2400
tgatgccctg aagtatgtcg gcatcgaaag agaaatggaa atcccttgac atctgctacc 2460
tcctcccccc tcctctgaaa cagctgcctt agcttcagga acctcgagta ctgtgggcaa 2520
tttagaaaaa gaacatgcag tttgaaattc tgaatttgca aagtactgta agaataattt 2580
atagtaatga gtttaaaaat caacttttta ttgccttctc accagctgca aagtgttttg 2640
taccagtgaa tttttgcaat aatgcagtat ggtacatttt tcaactttga ataaagaata 2700
cttgaacttg tccttgttga atc 2723
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 4
cctcctcccc cctcctct 18
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 5
tgttcttttt ctaaattgcc caca 24
<210> 6
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 探针
<400> 6
aaacagctgc cttagcttca ggaacctcg 29
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 7
cccaccatta atgtgctgga a 21
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 8
ttgttctctc cccccgttt 19
<210> 9
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 探针
<400> 9
aggatacaga cagtgatagg gaagcaggga ct 32
<210> 10
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 10
cagcccaatc aagcgc 16
<210> 11
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 11
gcccaatcgc catcgc 16
<210> 12
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 12
cgggtgtcgg acgcga 16
<210> 13
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 13
ccatgattat tcttcg 16
<210> 14
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 14
gcttccgcca acaaac 16
<210> 15
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 15
ctgtctcagt cgcatg 16
<210> 16
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 16
attggaacta aacata 16
<210> 17
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 17
atccttcgct gtttcc 16
<210> 18
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 18
accgaacaag aagtca 16
<210> 19
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 19
ttaatgggat gacttg 16
<210> 20
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 20
atgggtactg aagcaa 16
<210> 21
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 21
gttatgtaaa acagtt 16
<210> 22
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 22
aatgaaagta ccatcc 16
<210> 23
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 23
acattctcta tccccg 16
<210> 24
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 24
tctttcttca ggatcg 16
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
gtgggcggct ttcttt 16
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
ttatctggaa acattg 16
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
gagctgctgt tcggtg 16
<210> 28
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
tggtccatct atgttg 16
<210> 29
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
ggagtgtaag ctttgc 16
<210> 30
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
atatttaaaa catcgc 16
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
tttgttgtct agagct 16
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
gagcagcagc aaactc 16
<210> 33
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
tgcggcctcc tggacg 16
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
ctgttattgg gaagcc 16
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
gcttccctat cactgt 16
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
ttgcttcaga ggagct 16
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
ttctcaggag gttcaa 16
<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
aggcttcagc accact 16
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
gtaagtgcca atgagg 16
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
gttttggtcc caatta 16
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
ctggagctat gatgct 16
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
ttggaggagt atccac 16
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
acatggttag aggagc 16
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
acgaactgtc acaagg 16
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
tacattgaca aaactt 16
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 46
gcagcggcat cccgga 16
<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
caggtagcac gggcac 16
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
tccacaagta agacag 16
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
cttgcaggac acattt 16
<210> 50
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
tggagccccg ctgaat 16
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
cgtcagatgg tgccag 16
<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
tcatacactt tccctc 16
<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
acccttgcgg gttgca 16
<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 54
agcagtttgg atttac 16
<210> 55
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
cctgtgatca ccgtta 16
<210> 56
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 56
ctggatggct ctcttg 16
<210> 57
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
tctttcgatg ccgaca 16
<210> 58
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
cagatgtcaa gggatt 16
<210> 59
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
ggcaataaaa agttga 16
<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
gcaaaaattc actggt 16
<210> 61
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
gacaagttca agtatt 16
<210> 62
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
agctactccg agttcc 16
<210> 63
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 63
ggcgagggca gcccgc 16
<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
gactcttccc tcaaac 16
<210> 65
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
gaattcaaca ggacgc 16
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
cgctttcaaa aagtaa 16
<210> 67
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 67
tcccaccaac ttgtgt 16
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 68
atgacagttg atttcg 16
<210> 69
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
tttcactcct tttatg 16
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
acgagaactc actgtc 16
<210> 71
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 71
tcccccagac ctcaac 16
<210> 72
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 72
agtgtggcct tgcctg 16
<210> 73
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
gagaaattgt tcattg 16
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
aaatgggagt ataagt 16
<210> 75
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
gttccaagta aaaact 16
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
cgactgtgtg gctgga 16
<210> 77
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
taggtaggag tggctt 16
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 78
aacagtttta tacttc 16
<210> 79
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 79
cgagaatttg cttcta 16
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
tgaatccagg gagatg 16
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
ttctcatgca attgca 16
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
ccattgttca agttga 16
<210> 83
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 83
tcataactgc aaagag 16
<210> 84
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
cccccccagc ccaatc 16
<210> 85
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
gcggcagccc aatcgc 16
<210> 86
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 86
tcccaccggg tgtcgg 16
<210> 87
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
ttcccagtct ggccca 16
<210> 88
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
acgcttccgc caacaa 16
<210> 89
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
ttgagctgtc tcagtc 16
<210> 90
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
aaattttctg acgatt 16
<210> 91
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 91
ggctgtatcc ttcgct 16
<210> 92
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
ctggtcaccg aacaag 16
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
gagtctttaa tgggat 16
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
tacattatgg gtactg 16
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
ccatataagg aatgtt 16
<210> 96
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 96
gttcttcaat gaaagt 16
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 97
tcatttataa acccac 16
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
gtgatcctcc agatct 16
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
aatttccgag gtgggc 16
<210> 100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
ctgtgccctt atctgg 16
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 101
gcgcctggga gctgct 16
<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
agatttagca tttggt 16
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
atgaaaggag tgtaag 16
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
atgtaggaag cagtca 16
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
actgtggtcc acaagg 16
<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
cggtgagagc agcagc 16
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
cctcttctgc ggcctc 16
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
gattccagca cattaa 16
<210> 109
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
tccccccgtt tcagtc 16
<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
tgacaccgag aatttg 16
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
actccacatt ctcagg 16
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 112
aaacattgag gcttca 16
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 113
gtcatagtaa gtgcca 16
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 114
cacctgtcta catgtt 16
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
cgggagctgg agctat 16
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 116
cggtgtttcc tcttct 16
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 117
ttgatagttg taaaca 16
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 118
agggcacgaa ctgtca 16
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
tgacactctg aactac 16
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
tgctttgcag cggcat 16
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
ggacagccag gtagca 16
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
agcggctcca caagta 16
<210> 123
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
gcagttcttg caggac 16
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
gctttttgga gccccg 16
<210> 125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
ctttgataaa aatccc 16
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
cagaaagctg cacatg 16
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
tttgttaccc ttgcgg 16
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 128
ataacttttg catagc 16
<210> 129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 129
acctatcctg tgatca 16
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
ctcttcgcca gtctgg 16
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 131
catttctctt tcgatg 16
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
cagctggtga gaaggc 16
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
ctgcattatt gcaaaa 16
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
caatgagctc acagaa 16
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
aggcgaagct actccg 16
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
gccagaccag gcggcg 16
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
cagctcgact cttccc 16
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
tacacaatga agtggg 16
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
tcctcccgct ttcaaa 16
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 140
ccctttttca gctgta 16
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 141
tcctttgtct gagtgc 16
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
caaagctatt gttcac 16
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
aatttcactc ctttta 16
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
cacgagaact cactgt 16
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
agaccatgag agagga 16
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 146
cccatgatta ttctaa 16
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
aacctcccta gtcccg 16
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
caaatgggag tataag 16
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
agactcttgg cagaag 16
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
aagctgattt tctaag 16
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
aggcaatata taccca 16
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
attttagatg agccaa 16
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
tacctgtcta catgtt 16
<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
ctgagtaaag ataaca 16
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 155
tcactgactc tcaacc 16
<210> 156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 156
agcagcaaga gcacaa 16
<210> 157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 157
taccaacctg taatca 16
<210> 158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 158
atttggcccc cccagc 16
<210> 159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 159
ccaaacgcgg cagccc 16
<210> 160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 160
tcgcccccgc gcgccg 16
<210> 161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 161
gtcccttctc agattt 16
<210> 162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 162
tctgatttta cacgct 16
<210> 163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 163
gtctgaacct cttgag 16
<210> 164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 164
cgttctttcc aaaatt 16
<210> 165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 165
gcacaggctg tatcct 16
<210> 166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 166
aagtcactgg tcaccg 16
<210> 167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 167
cattcagagt ctttaa 16
<210> 168
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 168
agaccaagaa tacatt 16
<210> 169
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 169
atcctgatct aaaact 16
<210> 170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 170
cccgtgtact ttccca 16
<210> 171
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 171
aagggcattc accaac 16
<210> 172
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 172
atctcggtga tcctcc 16
<210> 173
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 173
aaggaaattt ccgagg 16
<210> 174
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 174
gttcttctgc tgtgcc 16
<210> 175
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 175
ggaagtgcgc ctggga 16
<210> 176
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 176
ctgaacagat ttagca 16
<210> 177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 177
cgcctacaga aaagcg 16
<210> 178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 178
tgttgggtgt tgcatg 16
<210> 179
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 179
gctccctcca aatgct 16
<210> 180
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 180
ttatccgctc agcggt 16
<210> 181
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 181
agccgtcctc ttctgc 16
<210> 182
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 182
tcctttgatt ccagca 16
<210> 183
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 183
cattgttctc tccccc 16
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 184
ctttattggt gtttga 16
<210> 185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 185
actccactcc acattc 16
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 186
tgaggactct aaacat 16
<210> 187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 187
gcacagaaat tgtcat 16
<210> 188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 188
ctctaaactc atacac 16
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 189
cctcagcggg agctgg 16
<210> 190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
cacaaccggt gtttcc 16
<210> 191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
tggatgatca cagggt 16
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 192
ctatcacaca agggca 16
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 193
cggaaagcgg ttttga 16
<210> 194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 194
ttgcactgtg ctttgc 16
<210> 195
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 195
ctcggacagc caggta 16
<210> 196
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 196
atggtcagcg gctcca 16
<210> 197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 197
gaatactgca gttctt 16
<210> 198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 198
ccagcaatag atgctt 16
<210> 199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 199
caggatcttt gataaa 16
<210> 200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 200
tgttcaagtt gaacag 16
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 201
acgaattttg ttaccc 16
<210> 202
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 202
gttaaccatc ataact 16
<210> 203
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 203
gcaaaaatac ctatcc 16
<210> 204
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 204
tcagggcatc agcctg 16
<210> 205
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 205
gggatttcca tttctc 16
<210> 206
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 206
gtacaaaaca ctttgc 16
<210> 207
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 207
aaaatgtacc atactg 16
<210> 208
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 208
ccctagtccc gcgcaa 16
<210> 209
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 209
ttccccgccg cgaacg 16
<210> 210
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 210
cgtcagaggc gaagct 16
<210> 211
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 211
cataaagcca gaccag 16
<210> 212
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 212
gcagagcagc tcgact 16
<210> 213
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 213
ccctgtggca cagatt 16
<210> 214
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 214
gttttccaaa agatcg 16
<210> 215
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 215
gcgcctcccc acgccc 16
<210> 216
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 216
aatttcttag gcaaca 16
<210> 217
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 217
gggcaaccat atatcc 16
<210> 218
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 218
tcacgagaac tcactg 16
<210> 219
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 219
taacgagtag cttgta 16
<210> 220
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 220
cctttacttc atcagc 16
<210> 221
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 221
atgggagtat aagttt 16
<210> 222
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 222
gagactttac caaagt 16
<210> 223
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 223
acacaaccaa actgag 16
<210> 224
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 224
gttctttata tctgac 16
<210> 225
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 225
ctgtccaaaa tccaac 16
<210> 226
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 226
aggcaagaca gttcta 16
<210> 227
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 227
gcataatcta actgca 16
<210> 228
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 228
ttagaggagc cgtctg 16
<210> 229
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 229
aagcggtttt gacctt 16
<210> 230
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 230
tccaccacaa aatcta 16
<210> 231
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 231
gctccacccc acactc 16
<210> 232
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 232
cgccatcgct tttatt 16
<210> 233
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 233
cgaccggacc gagcgc 16
<210> 234
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 234
cgcgcgccga ctcgcg 16
<210> 235
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 235
acaaactggt cccttc 16
<210> 236
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 236
cagtcgcatg tactct 16
<210> 237
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 237
tttacttcat cagctc 16
<210> 238
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 238
cgctgtttcc attctt 16
<210> 239
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 239
caagaagtca ggatgt 16
<210> 240
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 240
aatccaagtc actggt 16
<210> 241
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 241
actgaagcaa ctgcat 16
<210> 242
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 242
aaattctgct gtaggg 16
<210> 243
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 243
agtaccatcc tgatct 16
<210> 244
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 244
tctatccccg tgtact 16
<210> 245
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 245
cattatattg accaag 16
<210> 246
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 246
tttctttatc atctcg 16
<210> 247
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 247
ttgaggaaat ggcttc 16
<210> 248
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 248
ggtgagttct ttatat 16
<210> 249
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 249
gtacattcag gaggaa 16
<210> 250
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 250
taagctttgc tctctc 16
<210> 251
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 251
aaacatcgcc tacaga 16
<210> 252
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 252
cgcttataag tgttgg 16
<210> 253
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 253
gcagcaaact cctttg 16
<210> 254
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 254
gggtctttat ccgctc 16
<210> 255
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 255
ttgggaagcc gtcctc 16
<210> 256
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 256
tgtctgtatc ctttga 16
<210> 257
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 257
ggagctcgaa gtttca 16
<210> 258
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 258
tcaatatttg gcttca 16
<210> 259
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 259
cttcagcacc actcca 16
<210> 260
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 260
gccaatgagg actcta 16
<210> 261
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 261
cctagcaatg gcacag 16
<210> 262
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 262
tgctagattc tttgac 16
<210> 263
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 263
ccacatcctc agcggg 16
<210> 264
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 264
agccgtcctt tttcag 16
<210> 265
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 265
aaggctgccg tggatg 16
<210> 266
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 266
cacaaaaatt ttgtgc 16
<210> 267
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 267
gcatcccgga aagcgg 16
<210> 268
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 268
gcactgcttg gtgttg 16
<210> 269
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 269
agtaagacag aggtca 16
<210> 270
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 270
tgtcccaatg gtcagc 16
<210> 271
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 271
cccgctgaat actgca 16
<210> 272
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 272
atggtgccag caatag 16
<210> 273
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 273
aatctctcca cagtat 16
<210> 274
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 274
ggttgcatcc accaca 16
<210> 275
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 275
tggatttacc gaatga 16
<210> 276
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 276
atcaccgtta accatc 16
<210> 277
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 277
ggctctcttg gcaaaa 16
<210> 278
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 278
gacatacttc agggca 16
<210> 279
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 279
aagggatttc catttc 16
<210> 280
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 280
cttacagtac tttgca 16
<210> 281
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 281
ttcactggta caaaac 16
<210> 282
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 282
gttcaagtat tcttta 16
<210> 283
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 283
cgatgtagga agcagt 16
<210> 284
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 284
tccgagttcc ccgccg 16
<210> 285
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 285
ccgccggagc tcaggg 16
<210> 286
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 286
acttagcata aagcca 16
<210> 287
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 287
caatagagag cagagc 16
<210> 288
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 288
aagtaaccct gtggca 16
<210> 289
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 289
cgttcaccaa gttttc 16
<210> 290
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 290
gaaagcggtt ttgacc 16
<210> 291
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 291
caagttggcc aaaaca 16
<210> 292
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 292
ttcactcctt ttatgt 16
<210> 293
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 293
cgagaactca ctgtca 16
<210> 294
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 294
cctagccatc tctgtc 16
<210> 295
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 295
gactttccat gctgtt 16
<210> 296
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 296
tcacaatgac tttaga 16
<210> 297
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 297
aatgggagta taagtt 16
<210> 298
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 298
caccctacta tgtgcc 16
<210> 299
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 299
tagttgtagg agtaca 16
<210> 300
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 300
cttggttcaa agaggg 16
<210> 301
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 301
aataggatac cttctg 16
<210> 302
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 302
tcttaccaga ggagct 16
<210> 303
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 303
ctttacagaa gagaat 16
<210> 304
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 304
tacactctga actaca 16
<210> 305
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 305
atggctactt ctcaga 16
<210> 306
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 306
ccttttgcat agcagt 16
<210> 307
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 307
gctgtatctg aaacaa 16
<210> 308
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 308
actccctagt cccgcg 16
<210> 309
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 309
acactcccta gtcccg 16
<210> 310
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 310
cgaacactcc ctagtc 16
<210> 311
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 311
ggtcaccgaa cactcc 16
<210> 312
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 312
gaataattgc acttac 16
<210> 313
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 313
gtgttgcatg aaaaga 16
<210> 314
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 314
gtattctgag atgaat 16
<210> 315
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 315
tattctgaga tgaatt 16
<210> 316
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 316
agtattctga gatgaa 16
<210> 317
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 317
cagtattctg agatga 16
<210> 318
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 318
acagtattct gagatg 16
<210> 319
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 319
cacagtattc tgagat 16
<210> 320
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 320
ccacagtatt ctgaga 16
<210> 321
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 321
tccacagtat tctgag 16
<210> 322
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 322
ctccacagta ttctga 16
<210> 323
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 323
tctccacagt attctg 16
<210> 324
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 324
ctctccacag tattct 16
<210> 325
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 325
tctctccaca gtattc 16
<210> 326
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 326
atctctccac agtatt 16
<210> 327
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 327
taatctctcc acagta 16
<210> 328
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 328
ataatctctc cacagt 16
<210> 329
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 329
gcatccacca caaaat 16
<210> 330
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 330
tgcatccacc acaaaa 16
<210> 331
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 331
ttgcatccac cacaaa 16
<210> 332
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 332
gttgcatcca ccacaa 16
<210> 333
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 333
gggttgcatc caccac 16
<210> 334
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 334
cgggttgcat ccacca 16
<210> 335
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 335
gcgggttgca tccacc 16
<210> 336
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 336
tgcgggttgc atccac 16
<210> 337
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 337
ttgcgggttg catcca 16
<210> 338
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 338
cttgcgggtt gcatcc 16
<210> 339
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 339
ccttgcgggt tgcatc 16
<210> 340
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 340
cccttgcggg ttgcat 16
<210> 341
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 341
tacccttgcg ggttgc 16
<210> 342
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 342
ttacccttgc gggttg 16
<210> 343
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 343
agtttcatct tccacc 16
<210> 344
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 344
gaatgttatg taaaac 16
<210> 345
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 345
taaggaatgt tatgta 16
<210> 346
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 346
tataaggaat gttatg 16
<210> 347
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 347
catataagga atgtta 16
<210> 348
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 348
cccatataag gaatgt 16
<210> 349
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 349
ctaaaacttc atctcc 16
<210> 350
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 350
gatctaaaac ttcatc 16
<210> 351
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 351
ctgatctaaa acttca 16
<210> 352
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 352
catcctgatc taaaac 16
<210> 353
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 353
accatcctga tctaaa 16
<210> 354
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 354
gtaccatcct gatcta 16
<210> 355
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 355
aagtaccatc ctgatc 16
<210> 356
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 356
gaaagtacca tcctga 16
<210> 357
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 357
atgaaagtac catcct 16
<210> 358
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 358
caatgaaagt accatc 16
<210> 359
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 359
ttcaatgaaa gtacca 16
<210> 360
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 360
cttcaatgaa agtacc 16
<210> 361
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 361
tcttcaatga aagtac 16
<210> 362
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 362
ttagttcttc aatgaa 16
<210> 363
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 363
attagttctt caatga 16
<210> 364
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 364
tattagttct tcaatg 16
<210> 365
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 365
ccccgtgtac tttccc 16
<210> 366
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 366
atccccgtgt actttc 16
<210> 367
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 367
ctatccccgt gtactt 16
<210> 368
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 368
ctctatcccc gtgtac 16
<210> 369
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 369
ttctctatcc ccgtgt 16
<210> 370
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 370
cattctctat ccccgt 16
<210> 371
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 371
cacattctct atcccc 16
<210> 372
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 372
cccacattct ctatcc 16
<210> 373
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 373
aacccacatt ctctat 16
<210> 374
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 374
taaacccaca ttctct 16
<210> 375
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 375
tataaaccca cattct 16
<210> 376
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 376
ttataaaccc acattc 16
<210> 377
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 377
catcatttat aaaccc 16
<210> 378
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 378
tcatcattta taaacc 16
<210> 379
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 379
ttcaccaact ccacaa 16
<210> 380
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 380
cattcaccaa ctccac 16
<210> 381
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 381
caagggcatt caccaa 16
<210> 382
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 382
accaagggca ttcacc 16
<210> 383
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 383
tgaccaaggg cattca 16
<210> 384
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 384
attgaccaag ggcatt 16
<210> 385
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 385
atattgacca agggca 16
<210> 386
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 386
ttatattgac caaggg 16
<210> 387
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 387
atcattatat tgacca 16
<210> 388
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 388
tcatcattat attgac 16
<210> 389
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 389
cgtcatcatc attata 16
<210> 390
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 390
cgtctccatc atcatc 16
<210> 391
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 391
ctctttcttc aggatc 16
<210> 392
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 392
ctccagatct ttctgc 16
<210> 393
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 393
atcctccaga tctttc 16
<210> 394
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 394
tgatcctcca gatctt 16
<210> 395
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 395
ggtgatcctc cagatc 16
<210> 396
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 396
tcggtgatcc tccaga 16
<210> 397
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 397
tctcggtgat cctcca 16
<210> 398
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 398
catctcggtg atcctc 16
<210> 399
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 399
atcatctcgg tgatcc 16
<210> 400
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 400
ttatcatctc ggtgat 16
<210> 401
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 401
ctttatcatc tcggtg 16
<210> 402
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 402
ttctttatca tctcgg 16
<210> 403
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 403
gctttcttta tcatct 16
<210> 404
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 404
cggctttctt tatcat 16
<210> 405
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 405
ggcggctttc tttatc 16
<210> 406
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 406
tgggcggctt tcttta 16
<210> 407
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 407
ggtgggcggc tttctt 16
<210> 408
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 408
gaggtgggcg gctttc 16
<210> 409
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 409
tccgaggtgg gcggct 16
<210> 410
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 410
tttccgaggt gggcgg 16
<210> 411
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 411
aaatttccga ggtggg 16
<210> 412
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 412
ggaaatttcc gaggtg 16
<210> 413
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 413
gaaggaaatt tccgag 16
<210> 414
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 414
cagaaggaaa tttccg 16
<210> 415
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 415
gaggaaatgg cttcaa 16
<210> 416
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 416
attgaggaaa tggctt 16
<210> 417
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 417
ctggaaacat tgagga 16
<210> 418
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 418
tgcccttatc tggaaa 16
<210> 419
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 419
atctggaaac attgag 16
<210> 420
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 420
cttatctgga aacatt 16
<210> 421
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 421
cccttatctg gaaaca 16
<210> 422
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 422
tgtgccctta tctgga 16
<210> 423
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 423
gctgtgccct tatctg 16
<210> 424
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 424
ctgctgtgcc cttatc 16
<210> 425
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 425
ttctgctgtg ccctta 16
<210> 426
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 426
tcttctgctg tgccct 16
<210> 427
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 427
agttcttctg ctgtgc 16
<210> 428
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 428
ttagttcttc tgctgt 16
<210> 429
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 429
ctttagttct tctgct 16
<210> 430
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 430
gtgagttctt tatatt 16
<210> 431
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 431
cggtgagttc tttata 16
<210> 432
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 432
ttcggtgagt tcttta 16
<210> 433
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 433
tgttcggtga gttctt 16
<210> 434
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 434
gctgttcggt gagttc 16
<210> 435
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 435
ctgctgttcg gtgagt 16
<210> 436
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 436
agctgctgtt cggtga 16
<210> 437
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 437
ggagctgctg ttcggt 16
<210> 438
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 438
tgggagctgc tgttcg 16
<210> 439
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 439
cgcctgggag ctgctg 16
<210> 440
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 440
tgcgcctggg agctgc 16
<210> 441
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 441
gtgcgcctgg gagctg 16
<210> 442
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 442
agtgcgcctg ggagct 16
<210> 443
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 443
aagtgcgcct gggagc 16
<210> 444
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 444
gaagtgcgcc tgggag 16
<210> 445
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 445
aggaagtgcg cctggg 16
<210> 446
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 446
gaggaagtgc gcctgg 16
<210> 447
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 447
ggaggaagtg cgcctg 16
<210> 448
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 448
aggaggaagt gcgcct 16
<210> 449
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 449
caggaggaag tgcgcc 16
<210> 450
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 450
ttcaggagga agtgcg 16
<210> 451
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 451
cattcaggag gaagtg 16
<210> 452
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 452
tacattcagg aggaag 16
<210> 453
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 453
ggtacattca ggagga 16
<210> 454
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 454
ttggtccatc tatgtt 16
<210> 455
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 455
atttggtcca tctatg 16
<210> 456
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 456
gcatttggtc catcta 16
<210> 457
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 457
tagcatttgg tccatc 16
<210> 458
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 458
ttagcatttg gtccat 16
<210> 459
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 459
tttagcattt ggtcca 16
<210> 460
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 460
atttagcatt tggtcc 16
<210> 461
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 461
gatttagcat ttggtc 16
<210> 462
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 462
cagatttagc atttgg 16
<210> 463
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 463
acagatttag catttg 16
<210> 464
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 464
gaacagattt agcatt 16
<210> 465
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 465
tgaacagatt tagcat 16
<210> 466
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 466
tctgaacaga tttagc 16
<210> 467
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 467
ctctgaacag atttag 16
<210> 468
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 468
tctctgaaca gattta 16
<210> 469
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 469
ctctctgaac agattt 16
<210> 470
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 470
tctctctgaa cagatt 16
<210> 471
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 471
gctctctctg aacaga 16
<210> 472
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 472
ttgctctctc tgaaca 16
<210> 473
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 473
gctttgctct ctctga 16
<210> 474
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 474
agctttgctc tctctg 16
<210> 475
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 475
gtaagctttg ctctct 16
<210> 476
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 476
tgtaagcttt gctctc 16
<210> 477
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 477
gtgtaagctt tgctct 16
<210> 478
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 478
agtgtaagct ttgctc 16
<210> 479
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 479
gagtgtaagc tttgct 16
<210> 480
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 480
aggagtgtaa gctttg 16
<210> 481
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 481
aaggagtgta agcttt 16
<210> 482
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 482
aaaggagtgt aagctt 16
<210> 483
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 483
gaaaggagtg taagct 16
<210> 484
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 484
tgaaaggagt gtaagc 16
<210> 485
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 485
tatgaaagga gtgtaa 16
<210> 486
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 486
cgtatgaaag gagtgt 16
<210> 487
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 487
tcgcctacag aaaagc 16
<210> 488
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 488
catcgcctac agaaaa 16
<210> 489
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 489
ttgcagctgg tgagaa 16
<210> 490
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 490
tttgcagctg gtgaga 16
<210> 491
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 491
ctttgcagct ggtgag 16
<210> 492
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 492
cactttgcag ctggtg 16
<210> 493
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 493
aacactttgc agctgg 16
<210> 494
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 494
caaaacactt tgcagc 16
<210> 495
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 495
ggtacaaaac actttg 16
<210> 496
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 496
ctggtacaaa acactt 16
<210> 497
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 497
cactggtaca aaacac 16
<210> 498
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 498
attcactggt acaaaa 16
<210> 499
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 499
aaattcactg gtacaa 16
<210> 500
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 500
caaaaattca ctggta 16
<210> 501
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 501
tattgcaaaa attcac 16
<210> 502
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 502
actgcattat tgcaaa 16
<210> 503
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 503
atactgcatt attgca 16
<210> 504
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 504
ccatactgca ttattg 16
<210> 505
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 505
taccatactg cattat 16
<210> 506
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 506
tgtaccatac tgcatt 16
<210> 507
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 507
aatgtaccat actgca 16
<210> 508
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 508
gttgaaaaat gtacca 16
<210> 509
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 509
ctttattcaa agttga 16
<210> 510
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 510
tctttattca aagttg 16
<210> 511
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 511
aagttcaagt attctt 16
<210> 512
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 512
caagttcaag tattct 16
<210> 513
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 513
ggacaagttc aagtat 16
<210> 514
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 514
aaggacaagt tcaagt 16
<210> 515
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 515
aacaaggaca agttca 16
<210> 516
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 516
tcaacaagga caagtt 16
<210> 517
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 517
attcaacaag gacaag 16
<210> 518
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 518
taagaaactg ctaacc 16
<210> 519
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 519
gttttatact tcattc 16
<210> 520
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 520
cagttttata cttcat 16
<210> 521
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 521
acagttttat acttca 16
<210> 522
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 522
caacagtttt atactt 16
<210> 523
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 523
ccaacagttt tatact 16
<210> 524
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 524
gccaacagtt ttatac 16
<210> 525
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 525
agccaacagt tttata 16
<210> 526
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 526
cgatacccgg gaccgg 16
<210> 527
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 527
aaagtggcaa ctcact 16
<210> 528
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 528
cttctaccac ctcatc 16
<210> 529
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 529
cgttaaattt cttagg 16
<210> 530
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 530
gatgacatca aaacgc 16
<210> 531
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 531
acacacttgt acagta 16
<210> 532
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 532
ttagatcttt atcata 16
<210> 533
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 533
cagaattaat agtaac 16
<210> 534
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 534
ccccaaagag atgttt 16
<210> 535
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 535
atgtatttgt gcaagg 16
<210> 536
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 536
cactgctcat gtaaag 16
<210> 537
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 537
aatctatcat gattta 16
<210> 538
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 538
ataaaaccct gtggga 16
<210> 539
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 539
ctattctcta gcaaat 16
<210> 540
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 540
gatcatcaat atcaac 16
<210> 541
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 541
ttacactgtc gctaca 16
<210> 542
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 542
taccaagtag tggaac 16
<210> 543
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 543
cactggtaat accagt 16
<210> 544
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 544
acacaatggc tcagcc 16
<210> 545
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 545
attatcggag gctggg 16
<210> 546
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 546
aactgagatc acgcat 16
<210> 547
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 547
cacaaggtgg ttctta 16
<210> 548
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 548
catccatgta tcagaa 16
<210> 549
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 549
cattaaactc cccatt 16
<210> 550
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 550
tatgtagtga aacaga 16
<210> 551
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 551
atcaaacact ttttgc 16
<210> 552
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 552
agcgaacaca tttaat 16
<210> 553
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 553
acttaatctc tccatc 16
<210> 554
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 554
gttcttcagg gaagtg 16
<210> 555
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 555
gcacattcat aaactg 16
<210> 556
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 556
caacacctat taaaac 16
<210> 557
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 557
aaccattata gatctt 16
<210> 558
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 558
cgcctaaaac tacaaa 16
<210> 559
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 559
gacacaggaa aacccc 16
<210> 560
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 560
atccatgggt aaatga 16
<210> 561
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 561
cgagactgga agcaaa 16
<210> 562
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 562
acccaagact tttgtt 16
<210> 563
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 563
tctcataagg gtacca 16
<210> 564
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 564
ggtaaactgt atgcaa 16
<210> 565
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 565
aagtagtggc tatcag 16
<210> 566
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 566
ggccaagtta ctgcac 16
<210> 567
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 567
tccaagtaat aaacta 16
<210> 568
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 568
ccactttgag ggttgt 16
<210> 569
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 569
atcctatgcc tgaggg 16
<210> 570
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 570
taagtaatat gattac 16
<210> 571
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 571
atttggtctg gccaaa 16
<210> 572
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 572
gccaataact gaataa 16
<210> 573
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 573
caaatgtaga atccca 16
<210> 574
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 574
gattactaaa taccta 16
<210> 575
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 575
tttaaggagt gtgcaa 16
<210> 576
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 576
cataaggatg gccagg 16
<210> 577
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 577
acagagggta tctcag 16
<210> 578
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 578
cctcaaagaa cagagt 16
<210> 579
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 579
ttagcagaat gtagtg 16
<210> 580
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 580
actttatcca gaatac 16
<210> 581
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 581
aactgtcttc acacca 16
<210> 582
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 582
cagattcaag gccacg 16
<210> 583
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 583
acacacttgg ttctgt 16
<210> 584
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 584
cttgtatctt atcagc 16
<210> 585
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 585
tagctagagt cttctc 16
<210> 586
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 586
agatagtact aaactc 16
<210> 587
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 587
actctattcc cactgt 16
<210> 588
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 588
atccaggtag ttcttt 16
<210> 589
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 589
taatgtgggt gttatt 16
<210> 590
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 590
gaccaaagga catcaa 16
<210> 591
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 591
gaactattcc aagtga 16
<210> 592
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 592
aaagtctggc tggcag 16
<210> 593
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 593
gtttatacaa aagcac 16
<210> 594
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 594
agactcccat atactt 16
<210> 595
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 595
ggcgaagaaa ttcatt 16
<210> 596
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 596
cataaaaact tcatgc 16
<210> 597
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 597
caatttgtgc tttatc 16
<210> 598
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 598
tgataaagtc tgtatt 16
<210> 599
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 599
ggaataatat aactga 16
<210> 600
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 600
taggaacatg atccca 16
<210> 601
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 601
ctaacaatca gtgaag 16
<210> 602
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 602
ccttaattgt atattc 16
<210> 603
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 603
ctaaacaaag actgat 16
<210> 604
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 604
aacgattgcc atcctt 16
<210> 605
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 605
ctgtaaagca ggttaa 16
<210> 606
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 606
atctacagca gtcatt 16
<210> 607
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 607
ctaaatagtg atctga 16
<210> 608
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 608
ctctcaacaa gaaatt 16
<210> 609
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 609
ttagactttt gccatt 16
<210> 610
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 610
ccatatttag acattc 16
<210> 611
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 611
cactgtataa tcaata 16
<210> 612
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 612
ctaaaaggtc accaaa 16
<210> 613
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 613
tataaaccta agttag 16
<210> 614
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 614
gcaaactgac taaatg 16
<210> 615
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 615
aaatatccac ttgaac 16
<210> 616
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 616
tactgtggaa gtacta 16
<210> 617
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 617
taccaacacc agcaac 16
<210> 618
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 618
ccaaacaaga atcact 16
<210> 619
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 619
gcacttacat ataatt 16
<210> 620
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 620
aactacaaat gggagt 16
<210> 621
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 621
aaacacatta agggac 16
<210> 622
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 622
taccaatatg aagacc 16
<210> 623
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 623
tgatatgaag tcagtg 16
<210> 624
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 624
cttacaagaa cattat 16
<210> 625
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 625
gaagagcaaa tctgta 16
<210> 626
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 626
acatgtaaca ggtatt 16
<210> 627
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 627
tcaaagaatg tatctg 16
<210> 628
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 628
gagtaagaca gacact 16
<210> 629
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 629
atacaggtgg gaatga 16
<210> 630
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 630
agctaaccct ttggaa 16
<210> 631
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 631
gttttattag ttgcct 16
<210> 632
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 632
aaccaagcac ttttgt 16
<210> 633
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 633
tataaaatct gctaag 16
<210> 634
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 634
aatgatctgt tcagtg 16
<210> 635
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 635
tatctggcca ataatt 16
<210> 636
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 636
actgattgca aaagta 16
<210> 637
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 637
gctggtaaca ctgtgg 16
<210> 638
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 638
aacatcgcct acagaa 16
<210> 639
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 639
aaaacatcgc ctacag 16
<210> 640
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 640
ttaaaacatc gcctac 16
<210> 641
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 641
atttaaaaca tcgcct 16
<210> 642
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 642
catatttaaa acatcg 16
<210> 643
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 643
tgcatgaaaa ggatgt 16
<210> 644
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 644
tgttgcatga aaagga 16
<210> 645
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 645
gggtgttgca tgaaaa 16
<210> 646
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 646
ttgggtgttg catgaa 16
<210> 647
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 647
gtgttgggtg ttgcat 16
<210> 648
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 648
taagtgttgg gtgttg 16
<210> 649
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 649
tataagtgtt gggtgt 16
<210> 650
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 650
ttataagtgt tgggtg 16
<210> 651
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 651
cttataagtg ttgggt 16
<210> 652
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 652
gcttataagt gttggg 16
<210> 653
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 653
ccgcttataa gtgttg 16
<210> 654
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 654
tccgcttata agtgtt 16
<210> 655
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 655
ttccgcttat aagtgt 16
<210> 656
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 656
tcttccgctt ataagt 16
<210> 657
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 657
gttcttccgc ttataa 16
<210> 658
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 658
gtgttcttcc gcttat 16
<210> 659
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 659
ctgtgttctt ccgctt 16
<210> 660
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 660
ttctgtgttc ttccgc 16
<210> 661
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 661
gtttctgtgt tcttcc 16
<210> 662
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 662
gctgtttctg tgttct 16
<210> 663
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 663
gagctgtttc tgtgtt 16
<210> 664
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 664
tagagctgtt tctgtg 16
<210> 665
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 665
tctagagctg tttctg 16
<210> 666
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 666
tgtctagagc tgtttc 16
<210> 667
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 667
gttgtctaga gctgtt 16
<210> 668
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 668
ttgttgtcta gagctg 16
<210> 669
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 669
gtttgttgtc tagagc 16
<210> 670
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 670
aggtttgttg tctaga 16
<210> 671
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 671
caaggtttgt tgtcta 16
<210> 672
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 672
cacaaggttt gttgtc 16
<210> 673
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 673
tccacaaggt ttgttg 16
<210> 674
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 674
ggtccacaag gtttgt 16
<210> 675
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 675
gtggtccaca aggttt 16
<210> 676
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 676
ctgtggtcca caaggt 16
<210> 677
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 677
cactgtggtc cacaag 16
<210> 678
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 678
aacactgtgg tccaca 16
<210> 679
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 679
gtaacactgt ggtcca 16
<210> 680
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 680
tggtaacact gtggtc 16
<210> 681
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 681
atgctggtaa cactgt 16
<210> 682
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 682
aaatgctggt aacact 16
<210> 683
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 683
ccaaatgctg gtaaca 16
<210> 684
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 684
ctccaaatgc tggtaa 16
<210> 685
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 685
ccctccaaat gctggt 16
<210> 686
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 686
ctccctccaa atgctg 16
<210> 687
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 687
tgctccctcc aaatgc 16
<210> 688
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 688
ctttgctccc tccaaa 16
<210> 689
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 689
cagcaaactc ctttgc 16
<210> 690
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 690
agcagcaaac tccttt 16
<210> 691
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 691
agagcagcag caaact 16
<210> 692
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 692
gcggtgagag cagcag 16
<210> 693
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 693
cagcggtgag agcagc 16
<210> 694
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 694
ctcagcggtg agagca 16
<210> 695
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 695
cgctcagcgg tgagag 16
<210> 696
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 696
tccgctcagc ggtgag 16
<210> 697
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 697
tatccgctca gcggtg 16
<210> 698
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 698
tttatccgct cagcgg 16
<210> 699
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 699
tctttatccg ctcagc 16
<210> 700
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 700
ggtctttatc cgctca 16
<210> 701
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 701
ctgcggcctc ctggac 16
<210> 702
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 702
ttctgcggcc tcctgg 16
<210> 703
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 703
tcttctgcgg cctcct 16
<210> 704
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 704
tcctcttctg cggcct 16
<210> 705
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 705
cgtcctcttc tgcggc 16
<210> 706
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 706
gccgtcctct tctgcg 16
<210> 707
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 707
aagccgtcct cttctg 16
<210> 708
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 708
ggaagccgtc ctcttc 16
<210> 709
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 709
tgggaagccg tcctct 16
<210> 710
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 710
attgggaagc cgtcct 16
<210> 711
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 711
ttattgggaa gccgtc 16
<210> 712
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 712
gtgtttgaca ccgaga 16
<210> 713
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 713
caatatttgg cttcat 16
<210> 714
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 714
gttcaatatt tggctt 16
<210> 715
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 715
ggttcaatat ttggct 16
<210> 716
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 716
aggttcaata tttggc 16
<210> 717
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 717
ggaggttcaa tatttg 16
<210> 718
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 718
caggaggttc aatatt 16
<210> 719
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 719
ctcaggaggt tcaata 16
<210> 720
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 720
acattctcag gaggtt 16
<210> 721
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 721
cactccacat tctcag 16
<210> 722
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 722
tccactccac attctc 16
<210> 723
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 723
tgttattggg aagccg 16
<210> 724
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 724
actgttattg ggaagc 16
<210> 725
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 725
ctactgttat tgggaa 16
<210> 726
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 726
tgctactgtt attggg 16
<210> 727
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 727
cctgctactg ttattg 16
<210> 728
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 728
ggcctgctac tgttat 16
<210> 729
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 729
tgggcctgct actgtt 16
<210> 730
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 730
gctgggcctg ctactg 16
<210> 731
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 731
gtgctgggcc tgctac 16
<210> 732
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 732
gcacattaat ggtggg 16
<210> 733
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 733
cagcacatta atggtg 16
<210> 734
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 734
tccagcacat taatgg 16
<210> 735
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 735
ttgattccag cacatt 16
<210> 736
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 736
ctttgattcc agcaca 16
<210> 737
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 737
atcctttgat tccagc 16
<210> 738
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 738
gtatcctttg attcca 16
<210> 739
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 739
ctgtatcctt tgattc 16
<210> 740
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 740
gtctgtatcc tttgat 16
<210> 741
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 741
actgtctgta tccttt 16
<210> 742
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 742
tcactgtctg tatcct 16
<210> 743
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 743
tatcactgtc tgtatc 16
<210> 744
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 744
cctatcactg tctgta 16
<210> 745
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 745
cttccctatc actgtc 16
<210> 746
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 746
tgcttcccta tcactg 16
<210> 747
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 747
cctgcttccc tatcac 16
<210> 748
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 748
gtccctgctt ccctat 16
<210> 749
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 749
ttcagtccct gcttcc 16
<210> 750
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 750
cgtttcagtc cctgct 16
<210> 751
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 751
cccgtttcag tccctg 16
<210> 752
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 752
cccccgtttc agtccc 16
<210> 753
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 753
ctccccccgt ttcagt 16
<210> 754
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 754
ctctcccccc gtttca 16
<210> 755
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 755
ttctctcccc ccgttt 16
<210> 756
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 756
tgttctctcc ccccgt 16
<210> 757
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 757
attgttctct cccccc 16
<210> 758
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 758
tcattgttct ctcccc 16
<210> 759
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 759
tatcattgtt ctctcc 16
<210> 760
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 760
ctttatcatt gttctc 16
<210> 761
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 761
cgaagtttca tctttc 16
<210> 762
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 762
ctcgaagttt catctt 16
<210> 763
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 763
agctcgaagt ttcatc 16
<210> 764
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 764
aggagctcga agtttc 16
<210> 765
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 765
agaggagctc gaagtt 16
<210> 766
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 766
tcagaggagc tcgaag 16
<210> 767
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 767
cttcagagga gctcga 16
<210> 768
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 768
tgcttcagag gagctc 16
<210> 769
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 769
tttgcttcag aggagc 16
<210> 770
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 770
aatttgcttc agagga 16
<210> 771
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 771
gagaatttgc ttcaga 16
<210> 772
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 772
ccgagaattt gcttca 16
<210> 773
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 773
caccgagaat ttgctt 16
<210> 774
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 774
gacaccgaga atttgc 16
<210> 775
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 775
ttgacaccga gaattt 16
<210> 776
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 776
gtttgacacc gagaat 16
<210> 777
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 777
tggtgtttga caccga 16
<210> 778
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 778
attggtgttt gacacc 16
<210> 779
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 779
ttattggtgt ttgaca 16
<210> 780
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 780
tctttattgg tgtttg 16
<210> 781
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 781
catctttatt ggtgtt 16
<210> 782
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 782
ttcatcttta ttggtg 16
<210> 783
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 783
gcttcatctt tattgg 16
<210> 784
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 784
aatatttggc ttcatc 16
<210> 785
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 785
attctcagga ggttca 16
<210> 786
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 786
tccacattct caggag 16
<210> 787
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 787
gcttcagcac cactcc 16
<210> 788
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 788
tcatacacct gtctac 16
<210> 789
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 789
cactccactc cacatt 16
<210> 790
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 790
gaggcttcag caccac 16
<210> 791
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 791
ttgaggcttc agcacc 16
<210> 792
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 792
cattgaggct tcagca 16
<210> 793
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 793
aacattgagg cttcag 16
<210> 794
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 794
taaacattga ggcttc 16
<210> 795
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 795
tctaaacatt gaggct 16
<210> 796
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 796
actctaaaca ttgagg 16
<210> 797
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 797
ggactctaaa cattga 16
<210> 798
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 798
gaggactcta aacatt 16
<210> 799
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 799
atgaggactc taaaca 16
<210> 800
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 800
caatgaggac tctaaa 16
<210> 801
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 801
tgccaatgag gactct 16
<210> 802
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 802
gtgccaatga ggactc 16
<210> 803
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 803
agtgccaatg aggact 16
<210> 804
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 804
aagtgccaat gaggac 16
<210> 805
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 805
taagtgccaa tgagga 16
<210> 806
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 806
agtaagtgcc aatgag 16
<210> 807
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 807
tagtaagtgc caatga 16
<210> 808
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 808
atagtaagtg ccaatg 16
<210> 809
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 809
catagtaagt gccaat 16
<210> 810
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 810
tcatagtaag tgccaa 16
<210> 811
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 811
tgtcatagta agtgcc 16
<210> 812
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 812
attgtcatag taagtg 16
<210> 813
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 813
aaattgtcat agtaag 16
<210> 814
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 814
agaaattgtc atagta 16
<210> 815
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 815
acagaaattg tcatag 16
<210> 816
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 816
ggcacagaaa ttgtca 16
<210> 817
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 817
atggcacaga aattgt 16
<210> 818
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 818
tagcaatggc acagaa 16
<210> 819
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 819
acctagcaat ggcaca 16
<210> 820
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 820
taacctagca atggca 16
<210> 821
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 821
attaacctag caatgg 16
<210> 822
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 822
caattaacct agcaat 16
<210> 823
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 823
cccaattaac ctagca 16
<210> 824
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 824
gtcccaatta acctag 16
<210> 825
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 825
tggtcccaat taacct 16
<210> 826
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 826
tttggtccca attaac 16
<210> 827
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 827
tgttttggtc ccaatt 16
<210> 828
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 828
catgttttgg tcccaa 16
<210> 829
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 829
tacatgtttt ggtccc 16
<210> 830
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 830
tctacatgtt ttggtc 16
<210> 831
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 831
tgtctacatg ttttgg 16
<210> 832
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 832
cctgtctaca tgtttt 16
<210> 833
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 833
acacctgtct acatgt 16
<210> 834
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 834
atacacctgt ctacat 16
<210> 835
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 835
actcatacac ctgtct 16
<210> 836
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 836
aaactcatac acctgt 16
<210> 837
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 837
ctaaactcat acacct 16
<210> 838
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 838
actctaaact cataca 16
<210> 839
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 839
tgactctaaa ctcata 16
<210> 840
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 840
tttgactcta aactca 16
<210> 841
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 841
atgctagatt ctttga 16
<210> 842
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 842
tgatgctaga ttcttt 16
<210> 843
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 843
tatgatgcta gattct 16
<210> 844
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 844
gctatgatgc tagatt 16
<210> 845
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 845
gagctatgat gctaga 16
<210> 846
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 846
tggagctatg atgcta 16
<210> 847
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 847
gctggagcta tgatgc 16
<210> 848
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 848
gagctggagc tatgat 16
<210> 849
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 849
gggagctgga gctatg 16
<210> 850
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 850
gcgggagctg gagcta 16
<210> 851
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 851
tcagcgggag ctggag 16
<210> 852
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 852
tcctcagcgg gagctg 16
<210> 853
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 853
catcctcagc gggagc 16
<210> 854
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 854
cacatcctca gcggga 16
<210> 855
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 855
tccacatcct cagcgg 16
<210> 856
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 856
gtatccacat cctcag 16
<210> 857
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 857
gagtatccac atcctc 16
<210> 858
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 858
aggagtatcc acatcc 16
<210> 859
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 859
ggaggagtat ccacat 16
<210> 860
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 860
cttggaggag tatcca 16
<210> 861
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 861
tccttggagg agtatc 16
<210> 862
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 862
tgtaaacatg gttaga 16
<210> 863
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 863
acacaagggc acgaac 16
<210> 864
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 864
tcacacaagg gcacga 16
<210> 865
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 865
tatcacacaa gggcac 16
<210> 866
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 866
gctatcacac aagggc 16
<210> 867
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 867
gtgctatcac acaagg 16
<210> 868
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 868
ttgtgctatc acacaa 16
<210> 869
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 869
aattttgtgc tatcac 16
<210> 870
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 870
ctgaactaca ttgaca 16
<210> 871
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 871
tttccttgga ggagta 16
<210> 872
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 872
ctttttcctt ggagga 16
<210> 873
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 873
ccggtgtttc ctcttc 16
<210> 874
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 874
aaccggtgtt tcctct 16
<210> 875
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 875
acaaccggtg tttcct 16
<210> 876
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 876
ccacaaccgg tgtttc 16
<210> 877
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 877
gcccacaacc ggtgtt 16
<210> 878
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 878
ctttttcagc tgtatc 16
<210> 879
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 879
gtcctttttc agctgt 16
<210> 880
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 880
ccgtcctttt tcagct 16
<210> 881
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 881
gagccgtcct ttttca 16
<210> 882
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 882
aggagccgtc cttttt 16
<210> 883
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 883
agaggagccg tccttt 16
<210> 884
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 884
ttagaggagc cgtcct 16
<210> 885
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 885
ggttagagga gccgtc 16
<210> 886
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 886
tggttagagg agccgt 16
<210> 887
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 887
atggttagag gagccg 16
<210> 888
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 888
catggttaga ggagcc 16
<210> 889
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 889
aacatggtta gaggag 16
<210> 890
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 890
aaacatggtt agagga 16
<210> 891
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 891
taaacatggt tagagg 16
<210> 892
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 892
gtaaacatgg ttagag 16
<210> 893
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 893
gttgtaaaca tggtta 16
<210> 894
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 894
tagttgtaaa catggt 16
<210> 895
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 895
gatagttgta aacatg 16
<210> 896
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 896
atcacagggt tgatag 16
<210> 897
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 897
tgatcacagg gttgat 16
<210> 898
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 898
atgatcacag ggttga 16
<210> 899
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 899
gatgatcaca gggttg 16
<210> 900
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 900
ggatgatcac agggtt 16
<210> 901
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 901
gtggatgatc acaggg 16
<210> 902
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 902
cgtggatgat cacagg 16
<210> 903
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 903
ccgtggatga tcacag 16
<210> 904
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 904
gccgtggatg atcaca 16
<210> 905
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 905
tgccgtggat gatcac 16
<210> 906
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 906
gctgccgtgg atgatc 16
<210> 907
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 907
aggctgccgt ggatga 16
<210> 908
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 908
caaggctgcc gtggat 16
<210> 909
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 909
cacaaggctg ccgtgg 16
<210> 910
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 910
gtcacaaggc tgccgt 16
<210> 911
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 911
ctgtcacaag gctgcc 16
<210> 912
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 912
actgtcacaa ggctgc 16
<210> 913
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 913
aactgtcaca aggctg 16
<210> 914
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 914
gaactgtcac aaggct 16
<210> 915
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 915
cgaactgtca caaggc 16
<210> 916
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 916
cacgaactgt cacaag 16
<210> 917
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 917
gcacgaactg tcacaa 16
<210> 918
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 918
ggcacgaact gtcaca 16
<210> 919
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 919
gggcacgaac tgtcac 16
<210> 920
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 920
aagggcacga actgtc 16
<210> 921
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 921
acaagggcac gaactg 16
<210> 922
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 922
ttttgtgcta tcacac 16
<210> 923
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 923
aaaattttgt gctatc 16
<210> 924
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 924
gacaaaactt ttcaca 16
<210> 925
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 925
ctacattgac aaaact 16
<210> 926
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 926
gaactacatt gacaaa 16
<210> 927
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 927
ctctgaacta cattga 16
<210> 928
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 928
cactctgaac tacatt 16
<210> 929
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 929
gacactctga actaca 16
<210> 930
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 930
ttgacactct gaacta 16
<210> 931
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 931
ttttgacact ctgaac 16
<210> 932
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 932
ggttttgaca ctctga 16
<210> 933
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 933
gcggttttga cactct 16
<210> 934
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 934
aagcggtttt gacact 16
<210> 935
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 935
agatgtcaag ggattt 16
<210> 936
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 936
cctgaagcta aggcag 16
<210> 937
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 937
gaatttcaaa ctgcat 16
<210> 938
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 938
cagtactttg caaatt 16
<210> 939
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 939
cttggcaaaa atacct 16
<210> 940
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 940
gatggctctc ttggca 16
<210> 941
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 941
tggatggctc tcttgg 16
<210> 942
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 942
tctggatggc tctctt 16
<210> 943
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 943
agtctggatg gctctc 16
<210> 944
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 944
ccagtctgga tggctc 16
<210> 945
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 945
cgccagtctg gatggc 16
<210> 946
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 946
ttcgccagtc tggatg 16
<210> 947
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 947
tcttcgccag tctgga 16
<210> 948
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 948
cagggcatca gcctgg 16
<210> 949
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 949
ttcagggcat cagcct 16
<210> 950
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 950
atacttcagg gcatca 16
<210> 951
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 951
acatacttca gggcat 16
<210> 952
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 952
cgacatactt cagggc 16
<210> 953
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 953
gccgacatac ttcagg 16
<210> 954
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 954
atgccgacat acttca 16
<210> 955
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 955
cgatgccgac atactt 16
<210> 956
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 956
ttcgatgccg acatac 16
<210> 957
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 957
ctttcgatgc cgacat 16
<210> 958
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 958
ctctttcgat gccgac 16
<210> 959
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 959
ttctctttcg atgccg 16
<210> 960
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 960
atttctcttt cgatgc 16
<210> 961
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 961
ccatttctct ttcgat 16
<210> 962
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 962
ttccatttct ctttcg 16
<210> 963
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 963
gatttccatt tctctt 16
<210> 964
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 964
ggatttccat ttctct 16
<210> 965
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 965
agggatttcc atttct 16
<210> 966
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 966
caagggattt ccattt 16
<210> 967
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 967
tcaagggatt tccatt 16
<210> 968
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 968
gtcaagggat ttccat 16
<210> 969
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 969
tgtcaaggga tttcca 16
<210> 970
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 970
atgtcaaggg atttcc 16
<210> 971
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 971
gcagatgtca agggat 16
<210> 972
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 972
tagcagatgt caaggg 16
<210> 973
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 973
ggtagcagat gtcaag 16
<210> 974
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 974
gaggtagcag atgtca 16
<210> 975
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 975
aggaggtagc agatgt 16
<210> 976
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 976
ggaggaggta gcagat 16
<210> 977
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 977
ctgtttcaga ggaggg 16
<210> 978
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 978
agctgtttca gaggag 16
<210> 979
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 979
gcagctgttt cagagg 16
<210> 980
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 980
ctaaggcagc tgtttc 16
<210> 981
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 981
agctaaggca gctgtt 16
<210> 982
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 982
tgaagctaag gcagct 16
<210> 983
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 983
ttcctgaagc taaggc 16
<210> 984
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 984
ggttcctgaa gctaag 16
<210> 985
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 985
gaggttcctg aagcta 16
<210> 986
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 986
tcgaggttcc tgaagc 16
<210> 987
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 987
actcgaggtt cctgaa 16
<210> 988
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 988
agtactcgag gttcct 16
<210> 989
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 989
acagtactcg aggttc 16
<210> 990
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 990
ccacagtact cgaggt 16
<210> 991
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 991
gcccacagta ctcgag 16
<210> 992
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 992
ttgcccacag tactcg 16
<210> 993
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 993
aattgcccac agtact 16
<210> 994
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 994
taaattgccc acagta 16
<210> 995
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 995
tctaaattgc ccacag 16
<210> 996
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 996
ttcaaactgc atgttc 16
<210> 997
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 997
cagaatttca aactgc 16
<210> 998
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 998
gtactttgca aattca 16
<210> 999
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 999
tcttacagta ctttgc 16
<210> 1000
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1000
ttattcttac agtact 16
<210> 1001
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1001
ctcattacta taaatt 16
<210> 1002
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1002
taaactcatt actata 16
<210> 1003
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1003
gcaataaaaa gttgat 16
<210> 1004
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1004
gtgagaaggc aataaa 16
<210> 1005
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1005
tggtgagaag gcaata 16
<210> 1006
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1006
ctggtgagaa ggcaat 16
<210> 1007
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1007
agctggtgag aaggca 16
<210> 1008
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1008
tatattgacc aagggc 16
<210> 1009
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1009
attatattga ccaagg 16
<210> 1010
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1010
tcattatatt gaccaa 16
<210> 1011
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1011
catcattata ttgacc 16
<210> 1012
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1012
atcatcatta tattga 16
<210> 1013
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1013
catcatcatt atattg 16
<210> 1014
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1014
tcatcatcat tatatt 16
<210> 1015
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1015
aacagattta gcattt 16
<210> 1016
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1016
ataagtgttg ggtgtt 16
<210> 1017
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1017
cttccgctta taagtg 16
<210> 1018
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1018
gatcacaggg ttgata 16
<210> 1019
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1019
ttgcaaattc agaatt 16
<210> 1020
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1020
tttgcaaatt cagaat 16
<210> 1021
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1021
ctttgcaaat tcagaa 16
<210> 1022
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1022
actttgcaaa ttcaga 16
<210> 1023
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1023
tactttgcaa attcag 16
<210> 1024
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1024
agtactttgc aaattc 16
<210> 1025
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1025
acagtacttt gcaaat 16
<210> 1026
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1026
tacagtactt tgcaaa 16
<210> 1027
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1027
ttacagtact ttgcaa 16
<210> 1028
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1028
actttgcagc tggtga 16
<210> 1029
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1029
acactttgca gctggt 16
<210> 1030
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1030
aaacactttg cagctg 16
<210> 1031
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1031
aaaacacttt gcagct 16
<210> 1032
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1032
acaaaacact ttgcag 16
<210> 1033
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1033
tacaaaacac tttgca 16
<210> 1034
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1034
tttgtgcaag gcaaag 16
<210> 1035
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1035
atttgtgcaa ggcaaa 16
<210> 1036
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1036
tatttgtgca aggcaa 16
<210> 1037
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1037
gtatttgtgc aaggca 16
<210> 1038
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1038
tgtatttgtg caaggc 16
<210> 1039
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1039
aatgtatttg tgcaag 16
<210> 1040
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1040
aaatgtattt gtgcaa 16
<210> 1041
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1041
taaatgtatt tgtgca 16
<210> 1042
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1042
ttaaatgtat ttgtgc 16
<210> 1043
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1043
cttaaatgta tttgtg 16
<210> 1044
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1044
gttgttccat tattta 16
<210> 1045
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1045
agttgttcca ttattt 16
<210> 1046
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1046
aagttgttcc attatt 16
<210> 1047
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1047
caagttgttc cattat 16
<210> 1048
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1048
acaagttgtt ccatta 16
<210> 1049
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1049
acacaagttg ttccat 16
<210> 1050
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1050
aacacaagtt gttcca 16
<210> 1051
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1051
aaacacaagt tgttcc 16
<210> 1052
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1052
taaacacaag ttgttc 16
<210> 1053
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1053
gtaaacacaa gttgtt 16
<210> 1054
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1054
tttctgtgtt cttccg 16
<210> 1055
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1055
tgtttctgtg ttcttc 16
<210> 1056
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1056
ctgtttctgt gttctt 16
<210> 1057
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1057
agctgtttct gtgttc 16
<210> 1058
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1058
agagctgttt ctgtgt 16
<210> 1059
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1059
ctagagctgt ttctgt 16
<210> 1060
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1060
atgttttggt cccaat 16
<210> 1061
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1061
acatgttttg gtccca 16
<210> 1062
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1062
ctacatgttt tggtcc 16
<210> 1063
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1063
gtctacatgt tttggt 16
<210> 1064
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1064
ctgtctacat gttttg 16
<210> 1065
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1065
cacaagttgt tccatt 16
<210> 1066
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1066
gtcgcatgta ctctga 16
<210> 1067
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1067
agtcgcatgt actctg 16
<210> 1068
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1068
aaacatttct ccatgc 16
<210> 1069
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1069
actgtggaca gcacac 16
<210> 1070
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1070
aggaagttta actgtg 16
<210> 1071
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1071
cctgtgtgat aaagga 16
<210> 1072
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1072
tgttacagat cctgtg 16
<210> 1073
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1073
tagcaaagac acattt 16
<210> 1074
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1074
tttaagtaaa tagcaa 16
<210> 1075
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1075
aaagcaagcc tttaag 16
<210> 1076
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1076
ttgaacccta aaaagc 16
<210> 1077
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1077
aataacttgc ttgaac 16
<210> 1078
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1078
ccacaaaatt aaacta 16
<210> 1079
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1079
ttttatgatg acatca 16
<210> 1080
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1080
gtttattaaa tgctgt 16
<210> 1081
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1081
gtttttcaaa ggttta 16
<210> 1082
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1082
attgtgacag cattcg 16
<210> 1083
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1083
actacattca attgtg 16
<210> 1084
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1084
cctaaaagta taaact 16
<210> 1085
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1085
ctccaaaacc cctaaa 16
<210> 1086
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1086
tgaagagtaa tagaaa 16
<210> 1087
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1087
ctaatgctta tgaaga 16
<210> 1088
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1088
gaattagttg ctaatg 16
<210> 1089
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1089
tcctaaacat gaatta 16
<210> 1090
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1090
ttgtacagta ttccta 16
<210> 1091
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1091
aggattacac acttgt 16
<210> 1092
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1092
taaacaagtt aggatt 16
<210> 1093
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1093
ctgcaaataa aattac 16
<210> 1094
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1094
atacttgttt tcctgc 16
<210> 1095
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1095
ccatgaatag aaaatt 16
<210> 1096
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1096
actttagaga ccatga 16
<210> 1097
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1097
cctattccta acttta 16
<210> 1098
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1098
tagaatccta cctatt 16
<210> 1099
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1099
tatctatgac tagaat 16
<210> 1100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1100
agagagaaca agacgc 16
<210> 1101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1101
acctccgaaa agagag 16
<210> 1102
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1102
cacccaacac acctcc 16
<210> 1103
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1103
aatattacat caccca 16
<210> 1104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1104
ggaaacctta aatatt 16
<210> 1105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1105
cctgtttccg ggaaac 16
<210> 1106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1106
atgcagtgtt cctgtt 16
<210> 1107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1107
agaatttaag atgcag 16
<210> 1108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1108
cacaaaaacg agaatt 16
<210> 1109
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1109
attcactttc cacaaa 16
<210> 1110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1110
cttggaatat attcac 16
<210> 1111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1111
aacttgtttt cttgga 16
<210> 1112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1112
atgtttttct aacttg 16
<210> 1113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1113
gcaaccagaa gaacgc 16
<210> 1114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1114
ataggacagt gcaacc 16
<210> 1115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1115
tgcacattag atcttt 16
<210> 1116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1116
agttagcaga tgcaca 16
<210> 1117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1117
tgaaacctta agttag 16
<210> 1118
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1118
atttatttgt ctccat 16
<210> 1119
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1119
ctctccaaaa tatatg 16
<210> 1120
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1120
acagtggtgt caacac 16
<210> 1121
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1121
gaatgcccgt acagtg 16
<210> 1122
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1122
ccagcacctg gaatgc 16
<210> 1123
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1123
aacacttaga ccagca 16
<210> 1124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1124
ataatgtctc aacact 16
<210> 1125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1125
gtaactaata taaacg 16
<210> 1126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1126
attattaata ggattt 16
<210> 1127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1127
aatggacaag attatt 16
<210> 1128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1128
cttatctcat aatgga 16
<210> 1129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1129
gcataactac cttatc 16
<210> 1130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1130
ccaaaaatct gcataa 16
<210> 1131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1131
cgaatttctg ccaaaa 16
<210> 1132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1132
ctaaaatatc cgaatt 16
<210> 1133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1133
acatatgtat cctaaa 16
<210> 1134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1134
gtacatcact tcaggt 16
<210> 1135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1135
gcggaggcgg gtacat 16
<210> 1136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1136
gatcagcatt ttggga 16
<210> 1137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1137
tttatcctag gctggg 16
<210> 1138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1138
gttagaaatt tttatc 16
<210> 1139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1139
caagggcaaa gttaga 16
<210> 1140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1140
agagaacact caaggg 16
<210> 1141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1141
tatcaaatac agagaa 16
<210> 1142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1142
gaatagtaat tatcaa 16
<210> 1143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1143
caagtacaaa gaatag 16
<210> 1144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1144
tatctcatgg caagta 16
<210> 1145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1145
ccaattcccc aaagag 16
<210> 1146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1146
gtaccagaaa ataatt 16
<210> 1147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1147
attctcaatt gtacca 16
<210> 1148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1148
gactaaatac attctc 16
<210> 1149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1149
tacttaaact gactaa 16
<210> 1150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1150
aagtcactgc tactta 16
<210> 1151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1151
caagtgtgtt ttaagt 16
<210> 1152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1152
actagatcaa caagtg 16
<210> 1153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1153
ttctaactac actaga 16
<210> 1154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1154
tcagaacttt ttctaa 16
<210> 1155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1155
tatcaaagta tcagaa 16
<210> 1156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1156
caaagctagg tatcaa 16
<210> 1157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1157
gcaaggcaaa gctagg 16
<210> 1158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1158
tattcactta aatgta 16
<210> 1159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1159
caacataaag atattc 16
<210> 1160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1160
tttaaatggc caacat 16
<210> 1161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1161
gaaatttgcc taaaat 16
<210> 1162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1162
atgacttgga gaaatt 16
<210> 1163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1163
aaattccagt atgact 16
<210> 1164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1164
tatcctggga aaattc 16
<210> 1165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1165
agaaggaagg tatcct 16
<210> 1166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1166
ctacctcaaa agaagg 16
<210> 1167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1167
cttgagcaca ctacct 16
<210> 1168
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1168
attcagaatc cttgag 16
<210> 1169
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1169
ggtaatactg aaataa 16
<210> 1170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1170
tcatgtaaag ggtaat 16
<210> 1171
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1171
ctcaatcact gctcat 16
<210> 1172
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1172
gatcaacttt ctcaat 16
<210> 1173
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1173
gtccttgttg gttttt 16
<210> 1174
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1174
attggaggat ttgtcc 16
<210> 1175
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1175
aatacattat attgga 16
<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1176
ttaaccacag aataca 16
<210> 1177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1177
atcattgcta attaac 16
<210> 1178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1178
taatccataa atcatt 16
<210> 1179
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1179
acttcaaggc taatcc 16
<210> 1180
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1180
tgatataaag acttca 16
<210> 1181
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1181
tgtcatctat actgat 16
<210> 1182
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1182
acagaaaatt tgtcat 16
<210> 1183
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1183
atatagaatc tatcat 16
<210> 1184
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1184
tcacctactc atatag 16
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1185
cccgaagatt tcacct 16
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1186
acttatgctc tccccc 16
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1187
attgctgctg ttcact 16
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1188
aatttaatga attgct 16
<210> 1189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1189
cctttctctg aattta 16
<210> 1190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1190
tgaccatgaa cctttc 16
<210> 1191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1191
atgtatcatc tgacca 16
<210> 1192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1192
aaggtaaagt atgtat 16
<210> 1193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1193
agacctccag aaggta 16
<210> 1194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1194
aattcaggga agacct 16
<210> 1195
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1195
caagagtggg aattca 16
<210> 1196
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1196
ccctgtggga acacaa 16
<210> 1197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1197
aaatatgata aaaccc 16
<210> 1198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1198
catgctacaa taaaat 16
<210> 1199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1199
acaattgagt catgct 16
<210> 1200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1200
tgattacaat acaatt 16
<210> 1201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1201
cataaacaag tgatta 16
<210> 1202
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1202
agagagggat gcataa 16
<210> 1203
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1203
actgtaggga agagag 16
<210> 1204
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1204
aggcactttg actgta 16
<210> 1205
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1205
ctctaccagg aggcac 16
<210> 1206
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1206
taagacagag cctcta 16
<210> 1207
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1207
ctaggtatac aaagaa 16
<210> 1208
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1208
ctagcaaata ccaacg 16
<210> 1209
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1209
aaacccctat tctcta 16
<210> 1210
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1210
actatattta aaaccc 16
<210> 1211
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1211
aattcattca actata 16
<210> 1212
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1212
catatttcct taattc 16
<210> 1213
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1213
ccctacattt ttcata 16
<210> 1214
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1214
caaattattt ccctac 16
<210> 1215
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1215
gttcctttgt caaatt 16
<210> 1216
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1216
cactttgcaa gttcct 16
<210> 1217
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1217
catatcctgt tcactt 16
<210> 1218
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1218
accattccaa acagaa 16
<210> 1219
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1219
gttcaaccat cactat 16
<210> 1220
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1220
gtgtaaaatt taccat 16
<210> 1221
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1221
gtaagatata tagata 16
<210> 1222
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1222
aaaggttttc ggagtg 16
<210> 1223
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1223
cttaactcct cccctg 16
<210> 1224
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1224
ccgaatgcaa attccc 16
<210> 1225
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1225
gtagataata tgtagt 16
<210> 1226
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1226
cagaaagcca gcagat 16
<210> 1227
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1227
aactcattct tctcgg 16
<210> 1228
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1228
acctactttt aaatgt 16
<210> 1229
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1229
ctttagtctg tctagg 16
<210> 1230
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1230
ctattaccac tctggc 16
<210> 1231
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1231
atccttagaa ctctac 16
<210> 1232
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1232
cagggactgg aaccca 16
<210> 1233
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1233
catcaagagg ataaca 16
<210> 1234
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1234
tcattatcct caccaa 16
<210> 1235
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1235
atcaattcct ttaatc 16
<210> 1236
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1236
cactttttgc caggta 16
<210> 1237
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1237
aataatattg gcacaa 16
<210> 1238
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1238
aagtgtttgg ttccat 16
<210> 1239
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1239
tttgtaactt accagt 16
<210> 1240
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1240
gacatttcta aattga 16
<210> 1241
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1241
attgtttcag tagttt 16
<210> 1242
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1242
aacagggatc aatacg 16
<210> 1243
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1243
agaatataca ccaaac 16
<210> 1244
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1244
taacttggtc ccattt 16
<210> 1245
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1245
ttgtattgac cttaaa 16
<210> 1246
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1246
ctaaaggaat atcaat 16
<210> 1247
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1247
aataatgact tagaag 16
<210> 1248
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1248
aactagttgt tactta 16
<210> 1249
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1249
gactttgaag ctaacg 16
<210> 1250
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1250
cagctcacag gcctta 16
<210> 1251
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1251
ttatatgttc ttcagg 16
<210> 1252
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1252
tggtaagtat tttagg 16
<210> 1253
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1253
atggcttaga gcaagg 16
<210> 1254
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1254
tactatgcac ccccct 16
<210> 1255
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1255
acagattggt ttgctg 16
<210> 1256
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1256
gttcacttct tttcag 16
<210> 1257
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1257
gaaaattgtc acacaa 16
<210> 1258
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1258
ctagaaatgt tcataa 16
<210> 1259
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1259
gttgttttaa ctaaaa 16
<210> 1260
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1260
tcaaatgtgt gctttt 16
<210> 1261
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1261
gtgcaggtgc atacat 16
<210> 1262
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1262
gatgatggca accatt 16
<210> 1263
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1263
gttgagagaa tgactg 16
<210> 1264
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1264
gaggtgagag gttcga 16
<210> 1265
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1265
aaccatcctg ggcgac 16
<210> 1266
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1266
aagtcaggtg ccgcgg 16
<210> 1267
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1267
atgcctacaa tggaat 16
<210> 1268
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1268
gtcctatgtg tccatc 16
<210> 1269
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1269
acaaatggtg atagca 16
<210> 1270
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1270
atcaatattt accact 16
<210> 1271
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1271
ctattttgga aaagag 16
<210> 1272
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1272
acagttacaa ctgtaa 16
<210> 1273
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1273
aagtgtcaat gaaaat 16
<210> 1274
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1274
ctcatttgat ggccaa 16
<210> 1275
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1275
atcatctgag aaacac 16
<210> 1276
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1276
aagtacacaa atggcc 16
<210> 1277
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1277
cagacaaaca atccaa 16
<210> 1278
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1278
atgtacccag aacata 16
<210> 1279
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1279
taacttgatc tttata 16
<210> 1280
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1280
acataattta tctgat 16
<210> 1281
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1281
ctaattaaat gactcg 16
<210> 1282
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1282
agtttacaag tttctg 16
<210> 1283
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1283
catccataca cctaac 16
<210> 1284
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1284
gaattactaa atacaa 16
<210> 1285
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1285
actcactaat aaatga 16
<210> 1286
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1286
ttctaagatc aaggtc 16
<210> 1287
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1287
gggaaactaa gtttgg 16
<210> 1288
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1288
aaaaaaattt acggga 16
<210> 1289
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1289
aagtatatat aatctg 16
<210> 1290
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1290
aactgctact ttacaa 16
<210> 1291
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1291
aaaaatttat tgtggg 16
<210> 1292
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1292
ggaaaagtta tgtatt 16
<210> 1293
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1293
cagcttgctt tatata 16
<210> 1294
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1294
acctacagtg gtggta 16
<210> 1295
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1295
ccacagccat gagaag 16
<210> 1296
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1296
actacctgga atgcta 16
<210> 1297
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1297
agataatact aattca 16
<210> 1298
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1298
agctcaggaa tcttga 16
<210> 1299
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1299
taccagggcc aggcac 16
<210> 1300
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1300
caagtgagat caacag 16
<210> 1301
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1301
aggcacagaa tctcca 16
<210> 1302
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1302
gagatgctaa aataag 16
<210> 1303
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1303
aacttggttg ggatgg 16
<210> 1304
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1304
gattaataca catgtt 16
<210> 1305
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1305
gagcttaaaa tgaagg 16
<210> 1306
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1306
aacctttttc taagct 16
<210> 1307
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1307
atcaacttca caaata 16
<210> 1308
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1308
attgagttgc ttacag 16
<210> 1309
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1309
cagtacactg ggtgag 16
<210> 1310
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1310
caaggatata ctttaa 16
<210> 1311
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1311
agagtttctc aagctt 16
<210> 1312
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1312
tttcatgctc ttcatt 16
<210> 1313
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1313
ctgtgtacaa aaaaga 16
<210> 1314
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1314
gtctgaggat gtagtg 16
<210> 1315
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1315
cagctttggg aggaca 16
<210> 1316
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1316
gataaagatc actggg 16
<210> 1317
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1317
actatgtatg aattta 16
<210> 1318
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1318
gtctttttga tacctt 16
<210> 1319
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1319
aactaagaga ctaaaa 16
<210> 1320
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1320
tgttaaagca tttctc 16
<210> 1321
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1321
aaataattaa ctgtct 16
<210> 1322
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1322
tgacatcaaa aaatac 16
<210> 1323
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1323
atctacaaac agaata 16
<210> 1324
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1324
aattagttct attatg 16
<210> 1325
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1325
atgtatatta ggtaca 16
<210> 1326
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1326
attaatttac tatggg 16
<210> 1327
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1327
atctgttgtg caacaa 16
<210> 1328
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1328
ctcaatgggt acagaa 16
<210> 1329
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1329
ctgccaagaa tttggg 16
<210> 1330
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1330
acagtcaaaa atcatg 16
<210> 1331
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1331
gcaaatactg tttaat 16
<210> 1332
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1332
tgacattatg ctaagc 16
<210> 1333
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1333
gcctttacag aaaaga 16
<210> 1334
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1334
caccaataga taaatg 16
<210> 1335
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1335
aatagtgaat caccaa 16
<210> 1336
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1336
taccaacatt tactgc 16
<210> 1337
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1337
ccatatatcc aaaaga 16
<210> 1338
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1338
gatccacata gttcaa 16
<210> 1339
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1339
ttctatctat ggctgg 16
<210> 1340
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1340
atggcatgaa taacag 16
<210> 1341
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1341
ttttgagcag ggtctt 16
<210> 1342
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1342
ttcacatccc acaaat 16
<210> 1343
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1343
ctgcatatac aaaaag 16
<210> 1344
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1344
attcactcat actcaa 16
<210> 1345
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1345
gaataagact ggttcc 16
<210> 1346
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1346
gacgaataat taaaaa 16
<210> 1347
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1347
ccacagcata tgcaga 16
<210> 1348
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1348
cattaaaata gaacta 16
<210> 1349
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1349
taggactgta aaaatc 16
<210> 1350
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1350
gtgcactgtg ggtagg 16
<210> 1351
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1351
cgaaaccttt gtgcac 16
<210> 1352
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1352
gcagagacat cgaaac 16
<210> 1353
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1353
ctaccaaaag aaacag 16
<210> 1354
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1354
attatgttgg ccacta 16
<210> 1355
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1355
tgttaatgca aatcaa 16
<210> 1356
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1356
gatactcaac attgtt 16
<210> 1357
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1357
aaacatgaag gatact 16
<210> 1358
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1358
gattttcaat aaattc 16
<210> 1359
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1359
tgagttttac ataatt 16
<210> 1360
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1360
caaatgatgc atggta 16
<210> 1361
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1361
cttttcccat ttaaca 16
<210> 1362
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1362
gacaaattct cctttt 16
<210> 1363
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1363
tagtcataag gacaaa 16
<210> 1364
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1364
ccttattaga atattt 16
<210> 1365
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1365
aaaaggttca ccttat 16
<210> 1366
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1366
gactctataa aaatgc 16
<210> 1367
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1367
ttaccagcca ggccaa 16
<210> 1368
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1368
gttcatctta ttacca 16
<210> 1369
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1369
aaagtataaa gttcat 16
<210> 1370
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1370
gcacctaggt gacaga 16
<210> 1371
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1371
atcccagata cctgag 16
<210> 1372
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1372
tcctaggagt tctaga 16
<210> 1373
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1373
gagatcactt gatcct 16
<210> 1374
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1374
tccaaggtgg gagatc 16
<210> 1375
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1375
aagttctggc ccaatg 16
<210> 1376
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1376
aataagtata aagttc 16
<210> 1377
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1377
catactgttt aataag 16
<210> 1378
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1378
ctatcatcag catact 16
<210> 1379
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1379
acagtttttt cctatc 16
<210> 1380
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1380
taaggattgc acagtt 16
<210> 1381
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1381
aattttatga ataagg 16
<210> 1382
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1382
tttagatcag aatttt 16
<210> 1383
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1383
attttaatat aacacg 16
<210> 1384
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1384
gcattattaa ttaatt 16
<210> 1385
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1385
aattttgctt gcatta 16
<210> 1386
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1386
caaataaatt tgccaa 16
<210> 1387
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1387
agtagcccaa aatggg 16
<210> 1388
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1388
taattttcga agtagc 16
<210> 1389
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1389
gatccataaa taattt 16
<210> 1390
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1390
aaccttttct gatcca 16
<210> 1391
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1391
aagtatttcc caacct 16
<210> 1392
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1392
tactctagaa aagtat 16
<210> 1393
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1393
tacagggcct gctcaa 16
<210> 1394
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1394
cttctgccat ctacag 16
<210> 1395
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1395
ttcaagcaac acttct 16
<210> 1396
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1396
ctctacgcca gttcaa 16
<210> 1397
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1397
acactttctt cctcta 16
<210> 1398
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1398
gggcaattca acactt 16
<210> 1399
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1399
taaggaatta agtggg 16
<210> 1400
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1400
caaaattact taagga 16
<210> 1401
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1401
ctccaaagag gcaaaa 16
<210> 1402
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1402
ggcaaatatt ctccaa 16
<210> 1403
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1403
ctctatttca ggcaaa 16
<210> 1404
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1404
aacttgagtt ctctat 16
<210> 1405
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1405
ttcatagcat aacttg 16
<210> 1406
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1406
caaaaagaat cttcat 16
<210> 1407
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1407
gcaatgtgag accctg 16
<210> 1408
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1408
aaggtgaaag ggtcac 16
<210> 1409
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1409
ccaaaatatc ttcttg 16
<210> 1410
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1410
atgtagccct ccaaaa 16
<210> 1411
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1411
tactggtggg atgtag 16
<210> 1412
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1412
aacatcaagc tactgg 16
<210> 1413
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1413
ctctttgtac aacatc 16
<210> 1414
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1414
ccagagccta ccactc 16
<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1415
gcagagcctc gcccag 16
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1416
tagtataatg gcagag 16
<210> 1417
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1417
gaaatacaac tagtat 16
<210> 1418
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1418
atccacaaaa gctacg 16
<210> 1419
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1419
aagaggagag atccac 16
<210> 1420
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1420
tgtcaccatg aagagg 16
<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1421
atctcattca tgtcac 16
<210> 1422
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1422
ccattattta ttcatc 16
<210> 1423
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1423
tactcagtaa acacaa 16
<210> 1424
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1424
tacatggtag atactc 16
<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1425
ctgcaggcac atacat 16
<210> 1426
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1426
agacatcctc tctgca 16
<210> 1427
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1427
attacttcat ctgcaa 16
<210> 1428
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1428
agttatttac taatta 16
<210> 1429
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1429
aacctaggca agttat 16
<210> 1430
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1430
tacctgaggg aaccta 16
<210> 1431
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1431
aagggcccac tacctg 16
<210> 1432
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1432
gcccattctt caaggg 16
<210> 1433
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1433
ggccataaaa gcccat 16
<210> 1434
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1434
caatgcactt ggccat 16
<210> 1435
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1435
aatgccacca catgtg 16
<210> 1436
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1436
actctcccat gcagct 16
<210> 1437
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1437
accctctcac ctcact 16
<210> 1438
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1438
cagtctctac cttctg 16
<210> 1439
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1439
ccctataggc agcaat 16
<210> 1440
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1440
ctaaaaagga ccctat 16
<210> 1441
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1441
agtatttgca ctaaaa 16
<210> 1442
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1442
ttagaatcct agtatt 16
<210> 1443
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1443
aaccaagtgc ttagaa 16
<210> 1444
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1444
gggtaacaga aaccaa 16
<210> 1445
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1445
atagtttgac ctgggt 16
<210> 1446
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1446
ctccaaagaa atagtt 16
<210> 1447
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1447
taatcaaact ctccaa 16
<210> 1448
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1448
acctgtgatg gtaatc 16
<210> 1449
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1449
atcttaccat cacctg 16
<210> 1450
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1450
agctagggag aatctt 16
<210> 1451
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1451
attaaatgcc agctag 16
<210> 1452
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1452
taaccactgg attaaa 16
<210> 1453
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1453
atttgggaaa gatgca 16
<210> 1454
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1454
ttgataaaga atttgg 16
<210> 1455
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1455
attgaccaac ttgata 16
<210> 1456
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1456
atgttctatg aattga 16
<210> 1457
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1457
tcagcattag atgttc 16
<210> 1458
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1458
aggcttataa tcagca 16
<210> 1459
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1459
gcaagataat aggctt 16
<210> 1460
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1460
cagagacaca agcaag 16
<210> 1461
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1461
gcccatagtg cagaga 16
<210> 1462
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1462
gtgctattat gcccat 16
<210> 1463
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1463
aagcttttag gtgcta 16
<210> 1464
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1464
attatagcaa aagctt 16
<210> 1465
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1465
atcatagtcc attata 16
<210> 1466
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1466
attcagatac atcata 16
<210> 1467
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1467
aaggtaattt attcag 16
<210> 1468
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1468
agatttgatt gtttat 16
<210> 1469
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1469
ttgccaattt agattt 16
<210> 1470
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1470
aaatttgaac ttgcca 16
<210> 1471
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1471
taagaaaaat tgggta 16
<210> 1472
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1472
gtaaattcta taagaa 16
<210> 1473
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1473
aactgcaaag gtaaat 16
<210> 1474
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1474
caattatttc tttaac 16
<210> 1475
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1475
acaaatggta aaaaac 16
<210> 1476
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1476
gtcatactag acaaat 16
<210> 1477
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1477
taaataacaa gtcata 16
<210> 1478
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1478
catgctattt gtaaat 16
<210> 1479
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1479
agctggccag ttacat 16
<210> 1480
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1480
tgtatagtac agctgg 16
<210> 1481
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1481
ctagaaaatg tgtata 16
<210> 1482
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1482
aggcacccaa taagaa 16
<210> 1483
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1483
taaaagacta aggcac 16
<210> 1484
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1484
ccctaatggg taaaag 16
<210> 1485
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1485
atttgaatag ccctaa 16
<210> 1486
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1486
ctcattcttt atttga 16
<210> 1487
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1487
taagagaata tctcat 16
<210> 1488
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1488
ttctagagaa taagag 16
<210> 1489
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1489
tatagaatgt ctcttt 16
<210> 1490
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1490
tttccattag tataga 16
<210> 1491
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1491
aaaagttggt atttcc 16
<210> 1492
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1492
gtctagattt aaaagt 16
<210> 1493
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1493
ttttttggta gtctag 16
<210> 1494
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1494
gtagaaaaac atgact 16
<210> 1495
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1495
atctatagcc tctagg 16
<210> 1496
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1496
gacattaaga atctat 16
<210> 1497
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1497
atgagtggct gacatt 16
<210> 1498
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1498
agagggccag gatgag 16
<210> 1499
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1499
catatgggaa aagaag 16
<210> 1500
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1500
ctagaacttc catatg 16
<210> 1501
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1501
ctatatcacc ctagaa 16
<210> 1502
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1502
ccacagagcc aaacta 16
<210> 1503
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1503
attacaattt gacgcg 16
<210> 1504
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1504
ctcctccaac tttggg 16
<210> 1505
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1505
ttcccaccag acccct 16
<210> 1506
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1506
caagggaaaa gtctgc 16
<210> 1507
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1507
gtcaggagaa cagcaa 16
<210> 1508
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1508
agaactcact gtcagg 16
<210> 1509
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1509
cactgtcacg agaact 16
<210> 1510
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1510
gtgctacata atttta 16
<210> 1511
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1511
aaagtggcag gtgcta 16
<210> 1512
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1512
gaagagagag caaagt 16
<210> 1513
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1513
agccagcaca ttatac 16
<210> 1514
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1514
acttatcatc acagtg 16
<210> 1515
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1515
cagcaggcta tacagg 16
<210> 1516
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1516
gcttacagtt cagcag 16
<210> 1517
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1517
ggtttaattt gcttac 16
<210> 1518
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1518
tgaatactaa catatc 16
<210> 1519
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1519
agttcctcac atgaat 16
<210> 1520
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1520
cacatttcaa agttcc 16
<210> 1521
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1521
tattaaagag ggagaa 16
<210> 1522
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1522
aatcattccc tattaa 16
<210> 1523
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1523
gacaactatt tttctt 16
<210> 1524
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1524
acttgttcac cttgac 16
<210> 1525
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1525
aaaacttgga acttgt 16
<210> 1526
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1526
ataactagga aaaact 16
<210> 1527
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1527
actacagatt ataact 16
<210> 1528
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1528
aatgtttagt actaca 16
<210> 1529
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1529
aaggatatct aatgtt 16
<210> 1530
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1530
gttgcatcta aaggat 16
<210> 1531
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1531
tccgagtgta atagtt 16
<210> 1532
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1532
tctccagttg tccgag 16
<210> 1533
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1533
catcaagttc tctcca 16
<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1534
ccagatgatt catcaa 16
<210> 1535
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1535
tactaaatat ccagat 16
<210> 1536
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1536
caaatactat tactaa 16
<210> 1537
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1537
taaatcaaat taagca 16
<210> 1538
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1538
atatcaacat taaatc 16
<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1539
caaagagatc atcaat 16
<210> 1540
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1540
ccttatattt ttgcaa 16
<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1541
accctctctc gccctt 16
<210> 1542
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1542
aagatctact accctc 16
<210> 1543
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1543
tttcagttaa aagatc 16
<210> 1544
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1544
caaaacagct tttcag 16
<210> 1545
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1545
tgaattataa caaaac 16
<210> 1546
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1546
aaagaactca tgaatt 16
<210> 1547
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1547
ttactccaat aaagaa 16
<210> 1548
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1548
ctacctcaat ttactc 16
<210> 1549
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1549
gctccaaaac ctacct 16
<210> 1550
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1550
ttcagtttta gctcca 16
<210> 1551
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1551
cgctacatcc ttcagt 16
<210> 1552
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1552
atccaattac actgtc 16
<210> 1553
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1553
ccaataaatg atccaa 16
<210> 1554
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1554
gaaaagcatc ccaata 16
<210> 1555
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1555
ctgtatttaa atcatt 16
<210> 1556
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1556
atttgctaat ctgtat 16
<210> 1557
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1557
gtatcactaa atttgc 16
<210> 1558
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1558
aacttttgag gtatca 16
<210> 1559
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1559
taccagctgt aacttt 16
<210> 1560
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1560
cttagaaatt taccag 16
<210> 1561
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1561
gtgcaactat cttaga 16
<210> 1562
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1562
atatggaatg gtgcaa 16
<210> 1563
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1563
cagtggcaag atatgg 16
<210> 1564
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1564
tttttatacc aagtag 16
<210> 1565
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1565
acaaatttgt catatt 16
<210> 1566
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1566
taatctaaac acaaat 16
<210> 1567
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1567
tgctaaccac ataatc 16
<210> 1568
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1568
caattattaa gaaact 16
<210> 1569
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1569
gaaaacaaga ccaatt 16
<210> 1570
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1570
attgttaatg gaaaac 16
<210> 1571
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1571
gttctgtctt gctatt 16
<210> 1572
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1572
ctatgatctt gttctg 16
<210> 1573
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1573
aatggtgtgc actggt 16
<210> 1574
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1574
aagtcaccac aatggt 16
<210> 1575
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1575
aagcaggatc ccatct 16
<210> 1576
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1576
atccctgtac tttaag 16
<210> 1577
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1577
aaaaagtatc tgggtc 16
<210> 1578
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1578
taaataaatt agccga 16
<210> 1579
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1579
tacttgagag gtgagg 16
<210> 1580
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1580
ataaaaatta tcggag 16
<210> 1581
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1581
gacgaggcag gtcaat 16
<210> 1582
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1582
acacagcagg gtgtgg 16
<210> 1583
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1583
aagtatccag gccagg 16
<210> 1584
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1584
tgacaacaag accctg 16
<210> 1585
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1585
caaaagctgg gtgcag 16
<210> 1586
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1586
ctgttggcag acacaa 16
<210> 1587
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1587
ctccttttat gttttc 16
<210> 1588
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1588
ttatgtctga attatt 16
<210> 1589
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1589
tattctccag ctccat 16
<210> 1590
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1590
tacaaaaggt tgtatc 16
<210> 1591
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1591
acctcatata aatgag 16
<210> 1592
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1592
attcacctct cccctc 16

Claims (68)

1.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
2.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由9至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少9个连续核碱基的核碱基序列。
3.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由10至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少10个连续核碱基的核碱基序列。
4.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由11至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少11个连续核碱基的核碱基序列。
5.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
6.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。
7.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。
8.一种化合物，其包含由8至80个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸在SEQ ID NO:1的核苷酸700-715、964-979、1074-1089或2509-2524内或在SEQID NO:2的核苷酸6589-6604、59170-59185、61438-61453、68329-68344或80457-80472内互补。
9.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。
10.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键联是经修饰的核苷间键联，所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰的糖，或者所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核碱基是经修饰的核碱基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为双环糖。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述双环糖选自由以下组成的组：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。
15.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为2'-O-甲氧基乙基。
16.如权利要求11-15中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
18.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。
19.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQ ID NO:252、387或998中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
20.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQ ID NO:1038所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
21.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQ ID NO:252所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
22.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQ ID NO:102所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由9个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸与SEQ ID NO:1-3中任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物为单链化合物。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物为双链化合物。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含核糖核苷酸。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含脱氧核糖核苷酸。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由16至30个连接的核苷组成。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
30.一种化合物，其由如权利要求1-29所述的化合物中任一者的药学上可接受的盐组成。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
32.如权利要求30所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钾盐。
33.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002715438170000061
或其盐。
34.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002715438170000071
35.一种组合物，其包含如权利要求1-34中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
36.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸，所述组合物用于疗法。
37.一种治疗或改善个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用能够抑制EZH2的化合物，从而治疗或改善所述癌症。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC-DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
40.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
41.一种抑制细胞的EZH2表达的方法，所述方法包括将所述细胞与靶向EZH2的化合物接触，从而抑制所述细胞的EZH2表达。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
44.一种减少或抑制患有癌症的个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移的方法，所述方法包括向所述个体施用能够抑制EZH2的化合物，从而减少或抑制所述个体的癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述个体患有血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或白血病。
46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
48.如权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述化合物以肠胃外方式施用。
49.能够抑制EZH2的化合物的用途，其用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。
50.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
51.如权利要求49或50所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
52.如权利要求49-51中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
53.能够抑制EZH2的化合物的用途，其用于制造用于治疗或改善与EZH2相关联的癌症的药物。
54.如权利要求53所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
55.如权利要求53或54所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
56.如权利要求53-55中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
57.能够抑制EZH2的化合物的用途，其用于制备用于治疗或改善与EZH2相关联的癌症的药物。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
59.如权利要求57或58所述的用途，其中所述化合物为靶向EZH2的反义化合物。
60.如权利要求57-59中任一项所述的用途，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
61.一种方法，所述方法包括向个体施用靶向EZH2的化合物。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述化合物为反义化合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述反义化合物包含与EZH2互补的反义寡核苷酸。
64.如权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所述个体患有癌症。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症为血癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、DLBCL、GC-DLBCL、T细胞淋巴瘤或白血病。
66.如权利要求64-65中任一项所述的方法，其中施用所述化合物抑制或减少癌细胞增殖、肿瘤生长或转移。
67.如权利要求61-66中任一项所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1-34中任一项所述的化合物或如权利要求35或36所述的组合物。
68.如权利要求61-67中任一项所述的方法，其中所述化合物以肠胃外方式施用。
CN201980024671.2A 2018-04-11 2019-04-11 Ezh2表达的调节剂 Pending CN112041440A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862656244P 2018-04-11 2018-04-11
US62/656,244 2018-04-11
PCT/US2019/027090 WO2019200172A1 (en) 2018-04-11 2019-04-11 Modulators of ezh2 expression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112041440A true CN112041440A (zh) 2020-12-04

Family

ID=68163764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980024671.2A Pending CN112041440A (zh) 2018-04-11 2019-04-11 Ezh2表达的调节剂

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11365416B2 (zh)
EP (1) EP3775204A4 (zh)
JP (2) JP7275164B2 (zh)
KR (1) KR20200141481A (zh)
CN (1) CN112041440A (zh)
AU (1) AU2019252667A1 (zh)
BR (1) BR112020018698A2 (zh)
CA (1) CA3094020A1 (zh)
IL (1) IL277847A (zh)
MX (1) MX2020010721A (zh)
PE (1) PE20201349A1 (zh)
SG (1) SG11202008660TA (zh)
WO (1) WO2019200172A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3752612A4 (en) 2018-02-12 2021-11-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN112041440A (zh) 2018-04-11 2020-12-04 Ionis制药公司 Ezh2表达的调节剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070887A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8524682B2 (en) * 2007-07-03 2013-09-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting EZH2
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
JP3019994B2 (ja) 1987-11-30 2000-03-15 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 新規なオリゴデオキシヌクレオチド、それを使用した標的遺伝子の発現をブロックする方法、及び新規なオリゴデオキシヌクレオチド並びにそれを使用した標的遺伝子の発現を阻止する方法
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
EP0406309A4 (en) 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DK0455905T3 (da) 1990-05-11 1998-12-07 Microprobe Corp Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
ATE154246T1 (de) 1990-07-27 1997-06-15 Isis Pharmaceuticals Inc Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
DK0541722T3 (da) 1990-08-03 1996-04-22 Sterling Winthrop Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af genekspression
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
JPH06505704A (ja) 1990-09-20 1994-06-30 ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド 改変ヌクレオシド間結合
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
EP0637965B1 (en) 1991-11-26 2002-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
ATE160572T1 (de) 1993-03-31 1997-12-15 Sanofi Sa Oligonucleotide mit amidverkettungen die phosphoesterverkettungen einsetzen
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
NZ278490A (en) 1993-12-09 1998-03-25 Univ Jefferson Chimeric polynucleotide with both ribo- and deoxyribonucleotides in one strand and deoxyribonucleotides in a second strand
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
JP2000501414A (ja) 1995-11-22 2000-02-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
JP2002543214A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 エクシコン エ／エス Ｌ−リボ−ｌｎａ類縁体
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20040241651A1 (en) 2000-04-07 2004-12-02 Alexander Olek Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7928218B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
JP2004217634A (ja) 2002-12-24 2004-08-05 Takeda Chem Ind Ltd がんの予防・治療剤
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050244851A1 (en) 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
EP1752536A4 (en) 2004-05-11 2008-04-16 Alphagen Co Ltd POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME
US7687616B1 (en) 2004-05-14 2010-03-30 Rosetta Genomics Ltd Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2007134181A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
EP2092065B2 (en) 2006-10-18 2019-07-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2008109534A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting ezh2 gene expression and uses thereof
US20100105134A1 (en) 2007-03-02 2010-04-29 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
CN101821277B (zh) 2007-08-15 2014-05-07 Isis制药公司 四氢吡喃核酸类似物
WO2009048958A2 (en) 2007-10-08 2009-04-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions involving chitosan nanoparticles
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA2930393C (en) 2007-12-04 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9290760B2 (en) 2010-09-15 2016-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US10017764B2 (en) 2011-02-08 2018-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012149438A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Life Technologies Corporation Methods and compositions for multiplex pcr
EP2751270B1 (en) 2011-08-29 2018-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
JP2016522674A (ja) 2012-05-16 2016-08-04 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法
EP2850183A4 (en) 2012-05-16 2016-02-10 Rana Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING GENE EXPRESSION
US9695418B2 (en) 2012-10-11 2017-07-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
PL2920304T3 (pl) 2012-11-15 2019-07-31 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Koniugaty oligonukleotydowe
AU2014259759B2 (en) 2013-05-01 2020-06-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods
ES2848377T3 (es) * 2015-02-26 2021-08-09 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores específicos de alelo de RODOPSINA P23H
CN112041440A (zh) 2018-04-11 2020-12-04 Ionis制药公司 Ezh2表达的调节剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003070887A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8524682B2 (en) * 2007-07-03 2013-09-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting EZH2
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11365416B2 (en) 2022-06-21
US20210155935A1 (en) 2021-05-27
MX2020010721A (es) 2020-11-06
BR112020018698A2 (pt) 2021-01-05
PE20201349A1 (es) 2020-11-30
CA3094020A1 (en) 2019-10-17
JP7275164B2 (ja) 2023-05-17
KR20200141481A (ko) 2020-12-18
JP2021520804A (ja) 2021-08-26
IL277847A (en) 2020-11-30
EP3775204A4 (en) 2021-12-29
WO2019200172A1 (en) 2019-10-17
AU2019252667A1 (en) 2020-10-01
EP3775204A1 (en) 2021-02-17
SG11202008660TA (en) 2020-10-29
JP2023100816A (ja) 2023-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102050469B1 (ko) 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(ｓｔａｔ３) 발현 조절
AU2020260436A1 (en) Modulators of kras expression
AU2016234914B2 (en) Selective reduction of allelic variants
DK2742135T3 (en) BINDING MODIFIED GAPPED OLIGOMERIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
DK2906256T3 (en) SELECTIVE ANTISENSE COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
DK2475675T3 (en) MODULATION OF HUNTINGTIN EXPRESSION
KR102286223B1 (ko) 타우 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
KR20180016970A (ko) 타우 안티센스 올리고머와 그 용도
KR20210008497A (ko) Atxn3 발현 감소용 화합물 및 방법
KR102585973B1 (ko) 타우 발현을 조절하기 위한 올리고뉴클레오티드
KR102645714B1 (ko) Pcsk9 발현의 조절제
KR20210063366A (ko) Pnpla3 발현의 조절제
KR20210011981A (ko) Apol1 발현의 조절인자
US6448080B1 (en) Antisense modulation of WRN expression
KR20210092761A (ko) Irf5 발현 조절인자
CN112041440A (zh) Ezh2表达的调节剂
US20040115641A1 (en) Modulation of ROCK 1 expression
KR20200113214A (ko) Dnm2 발현의 조절제
KR20200079505A (ko) ENaC 발현의 조절제
US20040110143A1 (en) Modulation of fetoprotein transcription factor expression
KR20210122809A (ko) Yap1 발현의 조절인자
US20040115637A1 (en) Modulation of PPAR-alpha expression
US20040115635A1 (en) Modulation of PTPN13 expression
US20040097451A1 (en) Modulation of nidogen expression
US20040115652A1 (en) Modulation of TEK expression

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination