JP7275164B2 - Ｅｚｈ２発現の調節因子 - Google Patents

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Description

配列表
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが４２６ｋｂである、２０１９年４月８日に作成されたＢＩＯＬ０３３４ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本実施形態は、ＥＺＨ２発現を阻害するのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、それらはＥＺＨ２に関連するがんを治療、予防、または改善するのに有用であり得る。
Ｚｅｓｔｅのエンハンサーのホモログ２（ＥＺＨ２）は、いくつかのヒトのがんにおける変異により過度に発現または活性化される遺伝子発現のエピジェネティック制御因子である。ＥＺＨ２は、Ｈ３のＫ２７のモノ－からトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）を触媒し、特異的遺伝子の転写を抑制するヒストンメチルトランスフェラーゼとして機能するポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。増加されたＥＺＨ２発現または活性は、複数の固体腫瘍（前立腺癌、卵巣癌、乳癌、肝臓癌、及び横紋筋肉腫）ならびに血液悪性腫瘍における予後不良と相関する。複数のメカニズムによるＥＺＨ２の異常な発現は、腫瘍形成を推進する。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＥＺＨ２発現を阻害するのに有用である、強力及び耐容性の化合物及び組成物を対象とし、それらはＥＺＨ２に関連するがんの治療、予防、改善、またはその進行を遅延させるのに有用であり得る。
前述の概要及び以下の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的であるに過ぎず、特許請求されるように、実施形態を制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数の使用は、特に明記されない限り、複数を含む。本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」の使用は、特に明記されない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、制限するものではない。
本明細書で使用される項の見出しは、構造的目的のためのみであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論説、書物、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参考配列記録を含む、この出願に列挙される全ての書類、または書類の部分は、本明細書で考察される書類の部分、ならびにそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
本明細書に含まれる例中の各配列番号に示される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する任意の修飾とは無関係であることが理解される。そのように、配列番号によって定義される化合物は独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含み得る。ＩＯＮ番号によって記載される化合物は、核酸塩基配列、化学修飾、及びモチーフの組み合わせを示す。
別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
「２’－デオキシヌクレオシド」とは、天然発生型のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中に見出されるような、２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
「２’－Ｏ－メトキシエチル」（また２’－ＭＯＥ及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３）は、フラノシル環の２’位でのＯ－メトキシ－エチル修飾を指す。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は、修飾された糖である。
「２’－ＭＯＥヌクレオシド」（また２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド）とは、２’－ＭＯＥ修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「２’－置換ヌクレオシド」または「２－修飾ヌクレオシド」とは、２’－置換または２’－修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される場合、糖部分に関連する「２’－置換」または「２－修飾」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
「３’標的部位」は、特定の化合物の最も３’側のヌクレオチドと相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５’標的部位」は、特定の化合物の最も５’側のヌクレオチドと相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５－メチルシトシン」とは、５位に結合されたメチル基を有するシトシンを意味する。
「約」とは、値の±１０％内を意味する。例えば、「化合物がＥＺＨ２の約７０％の阻害に影響を与えた」と記載されている場合、それは、ＥＺＨ２レベルが６０％及び８０％の範囲内で阻害されていることを暗示する。
「投与」または「投与する」とは、本明細書に提供される化合物または組成物を個体に導入し、その意図される機能を実行する経路を指す。使用され得る投与の経路の例は、これに限定されないが、皮下、静脈内、または筋肉内注射もしくは注入などの非経口投与を含む。
「同時に投与された」または「同時投与」とは、両方の薬理学的効果が患者において明白である任意の様式での２つ以上の化合物の投与を意味する。同時投与は、同じ剤形で、投与の同じ経路によって、または同時に、単一の医薬組成物において両方の化合物が投与されることを必要としない。両方の化合物の効果は、同時にそれら自体が明白である必要はない。効果は、一定の期間重複している必要があるのみであり、同一の広がりをもつ必要はない。同時投与または（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、並行または逐次的投与を包含する。
「改善」は、関連する疾患、障害、または状態の少なくとも１つの指標、徴候、または症状の改善または軽減を指す。ある特定の実施形態では、改善は、状態または疾患のうちの１つ以上の指標の進行または重症度の遅延またはそれらを遅らせることを含む。指標の進行または重症度は、当業者に既知である主観的または客観的尺度によって決定され得る。
「動物」とは、ヒト、またはこれらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ならびにこれらに限定されないが、サル及びチンパンジーを含む非ヒト霊長類を含む非ヒト動物を指す。
「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／または測定可能な活性を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的に対するアンチセンス化合物の不在下で標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。
「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意に、複合群または末端基などの１つ以上の追加の特徴を含む化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有ベース化合物などの一本鎖及び二本鎖化合物が挙げられる。
「アンチセンス阻害」とは、アンチセンス化合物の不在下で標的核酸レベルと比較した、標的核酸と相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの低減を意味する。
「アンチセンスメカニズム」は、標的核酸を有する化合物のハイブリダイゼーションを含む全てのそれらのメカニズムであり、ハイブリダイゼーションの結果または効果は、例えば、転写またはスプライシングを含む細胞機構の同時に起こる失速を伴う標的分解または標的占有のいずれかである。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸またはその領域もしくはセグメントと相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸またはその領域もしくはセグメントに特異的にハイブリダイズすることができる。
「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、第２の環は、第１の環において原子のうち２つを接続する架橋を介して形成され、それにより二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
「分岐基」とは、共有結合を少なくとも３つの群に形成することができる少なくとも３つの位置を有する原子の群を意味する。ある特定の実施形態では、分岐基は、複合リンカー及び／または切断可能部分を介してテザーリガンドをオリゴヌクレオチドに接続するための複数の反応性部位を提供する。
「細胞標的化部分」とは、複合群、または特定の細胞型（単数または複数）と結合することができる複合群の部分を意味する。
「ｃＥｔ」または「拘束エチル」とは、４’－炭素及び２’－炭素を接続する架橋を含む二環式フラノシル糖部分を意味し、架橋は、式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有する。
「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
化合物における「化学修飾」は、化合物中のユニットのうちのいずれかの、そのようなユニットの元の状態に対する、化学反応による置換または変化を説明する。「修飾されたヌクレオシド」とは、独立して、修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、修飾された糖、及び／または修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「化学的に異なる領域」は、いくつかの点で同じ化合物の別の領域とは化学的に異なる化合物の領域を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾なしでヌクレオチドを有する領域とは化学的に異なる。
「キメラアンチセンス化合物」とは、各位置が複数のサブユニットを有する少なくとも２つの化学的に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
「キラル的に濃縮された集団」とは、同一の分子式の複数の分子を意味し、特定のキラル中心で特定の立体化学的配置を含む集団内の分子の数または割合は、特定のキラル中心がステレオランダムであった場合に、集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学的配置を含むと予期される分子の数または割合よりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、１つ以上のステレオランダムキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物である。
「切断可能な結合」とは、分割されることができる任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方または両方のエステル、ホスフェートエステル、カルバメート、ジ－スルフィド、またはペプチドの中から選択される。
「切断可能な部分」とは、物理学的条件下、例えば、細胞、動物、またはヒト内で切断される原子の結合または群を意味する。
オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」とは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、２つの核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸もしくはその１つ以上の領域の核酸塩基配列と適合することを意味する。核酸塩基適合または相補的核酸塩基は、本明細書に記載される場合、別段の定めがない限り、以下の対：アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、ならびに５－メチルシトシン（ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はなく、１つ以上の核酸塩基不適合を含み得る。対照的に、オリゴヌクレオチドに関連する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、そのようなオリゴヌクレオチドが、いずれの核酸塩基不適合もなく、各ヌクレオシドで核酸塩基適合を有することを意味する。
「複合群」とは、オリゴヌクレオチドに結合される原子の群を意味する。複合群は、複合部分及び複合部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーを含む。
「複合リンカー」とは、複合部分をオリゴヌクレオチドに接続する少なくとも１つの結合を含む原子の群を意味する。
「複合部分」とは、複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子の群を意味する。
オリゴヌクレオチドの文脈における「隣接する」とは、ヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、または互いに直接隣接するヌクレオシド間結合を指す。例えば、「隣接する核酸塩基」とは、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
「設計する」または「するように設計される」は、選択された核酸分子と特異的にハイブリダイズする化合物を設計するプロセスを指す。
「希釈剤」とは、薬理学的活性を欠乏するが、薬学的に必要または望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、液体、例えば、生理食塩水であり得る。
「異なって修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシド及び修飾されていないＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドは修飾されていないが、「異なって修飾され」ている。同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、両方が天然発生型の修飾されていないヌクレオシドであるが、「異なって修飾され」ている。同じであるが、異なる核酸塩基を含むヌクレオシドは、異なって修飾されていない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖及び修飾されていないアデニン核酸塩基を含むヌクレオシド、ならびに２’－ＯＭｅ修飾された糖及び修飾されていないチミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、異なって修飾されていない。
「用量」とは、単回投与で、または特定の期間で提供される化合物または医薬品の特定の量を意味する。ある特定の実施形態では、用量は、２つ以上のボーラス投与、錠剤、または注射で投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、皮下投与が所望である場合、所望の用量は、単回注射によっては簡単に収容できない容積を必要とし得る。そのような実施形態では、２つ以上の注射が、所望の用量を達成するために使用され得る。ある特定の実施形態では、用量は、個体における注射部位反応を最小化するために２つ以上の注射で投与され得る。他の実施形態では、化合物または医薬品は、延長された期間にわたって、または連続的に注入によって投与される。用量は、１時間毎、１日毎、１週間毎、または１ヶ月毎の医薬品の量として示され得る。
「用量レジメン」は、１つ以上の所望の効果を達成するように設計された用量の組み合わせである。
「二本鎖アンチセンス化合物」とは、互いに相補的でありかつ二本鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含むアンチセンス化合物を意味し、２つの当該オリゴマー化合物のうちの１つは、オリゴヌクレオチドを含む。
「有効量」とは、化合物を必要とする個体において所望の生理学的結果を果たすのに十分な化合物の量を意味する。有効量は、治療される個体の健康及び身体状態、治療される個体の分類群、組成物の配合、個体の医学的状態の評価、ならびに他の関連する要因によって個体間で異なり得る。
「有効性」とは、所望の効果を生み出す能力を意味する。
「発現」は、遺伝子のコードされた情報が細胞内に存在し機能する構造に変換される全ての機能を含む。そのような構造は、これらに限定されないが、転写及び翻訳の生成物を含む。
「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するＲＮａｓｅ Ｈ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含むオリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドまたは外部領域を含むヌクレオシドとは化学的に異なる。内部領域は、「ギャップ」と称されてもよく、外部領域は、「ウイング」と称されてもよい。
「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／または核酸のアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間の、Ｗａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ、Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎまたは逆Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ水素結合であり得る水素結合に関与する。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子は、これらに限定されないが、アンチセンス化合物及び核酸標的を含む。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子は、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド及び核酸標的を含む。
「直接隣接する」とは、同じ種類の直接隣接する要素間に介在する要素がないことを意味する（例えば、直接隣接する核酸塩基間に介在する核酸塩基がない）。
「個体」とは、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「発現または活性を阻害する」は、未処理のまたは対照試料における活性の発現に対する発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも発現または活性の全排除を示すわけではない。
「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド内の隣接するヌクレオシド間に共有結合を形成する群または結合を意味する。「修飾されたヌクレオシド間結合」とは、天然発生型のホスフェートヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。非ホスフェート結合は、本明細書で修飾されたヌクレオシド間結合として称される。
「延長されたオリゴヌクレオチド」は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド、例えば、親オリゴヌクレオチドに対して１つ以上の追加のヌクレオシドを有するものである。
「結合されたヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合によって一緒に結合された隣接するヌクレオシドを意味する。
「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドを複合部分に結合するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、化合物の複合リンカー内に配置される。リンカーヌクレオシドは、たとえそれらがオリゴヌクレオチドと隣接していても、化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部と考えられていない。
「不適合」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドが整列されている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。例えば、これらに限定されないが、一般的な核酸塩基、イノシン、及びヒポキサンチンを含む核酸塩基は、少なくとも１つの核酸塩基とハイブリダイズすることができるが、それがハイブリダイズした核酸塩基に関しては依然として不適合または非相補性である。別の例として、第１及び第２のオリゴヌクレオチドが整列されている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基にハイブリダイズすることができない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基は、不適合または非相補的核酸塩基である。
「調節する」は、細胞、組織、器官、または生物において特徴を変更または調整することを指す。例えば、ＥＺＨ２ ＲＮＡを調節することは、細胞、組織、器官、または生物におけるＥＺＨ２ ＲＮＡ及び／またはＥＺＨ２タンパク質のレベルを増加または減少させることを意味し得る。「調節因子」は、細胞、組織、器官、または生物における変化に影響を与える。例えば、ＥＺＨ２化合物は、細胞、組織、器官、または生物におけるＥＺＨ２ ＲＮＡ及び／またはＥＺＨ２タンパク質の量を減少させる調節因子であり得る。
「ＭＯＥ」は、メトキシエチルを意味する。
「モノマー」は、オリゴマーの単一ユニットを指す。モノマーには、これらに限定されないが、ヌクレオシド及びヌクレオチドが含まれる。
「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
「天然」または「天然発生型の」とは、天然に見つけられることを意味する。
「非二環式の修飾された糖」または「非二環式の修飾された糖部分」とは、糖の２つの原子間に架橋を形成せず第２の環を形成する、置換基などの修飾を含む修飾された糖部分を意味する。
「核酸」は、モノマーヌクレオチドから構成された分子を指す。核酸には、これらに限定されないが、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が含まれる。
「核酸塩基」とは、別の核酸の塩基と対合することができる複素環式部分を意味する。本明細書で使用される場合、「天然発生型の核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、及びグアニン（Ｇ）である。「修飾された核酸塩基」は、化学的に修飾された天然発生型の核酸塩基である。「一般的な塩基」または「一般的な核酸塩基」は、天然発生型の核酸塩基及び修飾された核酸塩基以外の核酸塩基であり、任意の核酸塩基と対合することができる。
「核酸塩基配列」とは、任意の糖またはヌクレオシド間結合とは無関係の核酸またはオリゴヌクレオチドにおける隣接する核酸塩基の順番を意味する。
「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ独立して、修飾されていないか、または修飾されている。「修飾されたヌクレオシド」は、修飾された核酸塩基及び／または修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾されたヌクレオシドは、核酸塩基を欠乏する脱塩基ヌクレオシドを含む。
「オリゴマー化合物」とは、単一のオリゴヌクレオチド、及び任意に、複合群または末端基などの１つ以上の追加の特徴を含む化合物を意味する。
「オリゴヌクレオチド」とは、その各々が修飾されているかまたは修飾されていない、互いに無関係であり得る、結合されたヌクレオシドのポリマーを意味する。特に指示がない限り、オリゴヌクレオチドは、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなる。「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、オリゴヌクレオチドを意味し、少なくとも１つの糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間結合は、修飾されている。「修飾されていないオリゴヌクレオチド」とは、任意の糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
「親オリゴヌクレオチド」とは、オリゴヌクレオチドを意味し、その配列は、類似の配列であるが、異なる長さ、モチーフ、及び／または化学的性質を有するより多くのオリゴヌクレオチドの設計の基本として使用される。新しく設計されたオリゴヌクレオチドは、親オリゴヌクレオチドとして同じまたは重複する配列を有し得る。
「非経口投与」とは、注射または注入による投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または脳内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与が含まれる。
「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、個体に投与することにおいて使用するのに好適な任意の物質を意味する。例えば、薬学的に許容される担体は、ＰＢＳまたは注射用水などの減菌水溶液であり得る。
「薬学的に許容される塩」とは、オリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドなどの化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を意味し、所望でないそれに対する毒物学的効果を与えない。
「医薬品」とは、個体に投与される際に治療効果を提供する化合物を意味する。
「医薬組成物」とは、個体に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の化合物またはその塩及び減菌水溶液を含み得る。
「ホスホロチオエート結合」とは、非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられる修飾されたホスフェート結合を意味する。ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合である。
「リン部分」とは、リン原子を含む原子の群を意味する。ある特定の実施形態では、リン部分は、モノ－、ジ－、もしくはトリ－ホスフェート、またはホスホロチオエートを意味する。
「部分」とは、核酸の隣接する（すなわち、結合された）核酸塩基の定義された数を意味する。ある特定の実施形態では、部分は、標的核酸の隣接する核酸塩基の定義された数である。ある特定の実施形態では、部分は、オリゴマー化合物の隣接する核酸塩基の定義された数である。
「予防する」とは、数分から無期限の期間の間、疾患、障害、または状態の発症、発達、または進行を遅延または未然に防ぐことを指す。
「プロドラッグ」とは、個体に投与される際に、体またはその細胞内の別の形態に代謝される体外の形態での化合物を意味する。ある特定の実施形態では、代謝された形態は、化合物（例えば、薬物）の活性、またはより活性な形態である。典型的には、体内のプロドラッグの変換は、酵素（複数可）（例えば、内因性またはウイルス性酵素）または細胞もしくは組織中に存在する化学物質（複数可）の作用によって及び／または生理的状態によって促進される。
「低減する」とは、より小さな程度、サイズ、量、または数をもたらすことを意味する。
「参照配列番号」は、特定の標的転写物（例えば、標的遺伝子）のためのものである配列を示すために配列に割り当てられた文字及び数の唯一の組み合わせである。標的遺伝子遺伝子についてのそのような配列及び情報（まとめると、遺伝子記録）は、遺伝子配列データベースに見出され得る。遺伝子配列データベースは、ＮＣＢＩ参照配列データベース、ＧｅｎＢａｎｋ、欧州ヌクレオチドアーカイブ、及び日本ＤＮＡデータバンク（後の３つは国際塩基配列データベース（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）またはＩＮＳＤＣを編成する）を含む。
「領域」は、少なくとも１つの特定可能な構造、機能、または特徴を有する標的核酸の部分として定義される。
「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介するが、ＲＮａｓｅ Ｈを介さず作用し、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物は、これらに限定されないが、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣物を含むｍｉｃｒｏＲＮＡを含む。
「セグメント」は、核酸内の領域のより小さなまたはサブ部分として定義される。
「副作用」とは、所望の効果以外の治療に起因し得る生理学的疾患及び／または状態を意味する。ある特定の実施形態では、副作用には、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、ミオパチー、及び倦怠が含まれる。例えば、血清中の増加されたアミノトランスフェラーゼレベルは、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、増加されたビリルビンは、肝毒性または肝機能異常を示し得る。
化合物に関連する「一本鎖」とは、１つのオリゴヌクレオチドのみを有する化合物を意味する。「自己相補的」とは、それ自体に少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。化合物のオリゴヌクレオチドが自己相補的である１つのオリゴヌクレオチドからなる化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖化合物は、相補性化合物に結合して二本鎖を形成することができる場合がある。
「部位」は、標的核酸内の唯一の核酸塩基位置として定義される。
「特異的にハイブリダイズ可能」は、非標的核酸に最小の効果を呈するかまたは効果を全く呈さない一方で、所望の効果を誘発するのに、オリゴヌクレオチド及び標的核酸の間に十分な程度の相補性を有するオリゴヌクレオチドを指す。ある特定の実施形態では、特異的ハイブリダイゼーションは、生理学的条件下で生じる。
標的核酸に関連する「特異的に阻害する」とは、非標的核酸により少ないもしくは最小の効果を呈するかまたは効果を呈さない一方で、標的核酸の発現を低減またはブロックすることを意味する。低減は、標的核酸の発現の全排除を必ずしも示さない。
「標準細胞アッセイ」とは、実施例に記載されるアッセイ（複数可）及びその合理的な変化を意味する。
「標準インビボ実験」とは、実施例（複数可）に記載される手順（複数可）及びその合理的な変化を意味する。
同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」とは、ランダム立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子の集団において、ステレオランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、ステレオランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合に、ランダムと考えられる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
「糖部分」とは、修飾されていない糖部分または修飾された糖部分を意味する。「修飾されていない糖部分」または「修飾されていない糖」とは、ＲＮＡ（「修飾されていないＲＮＡ糖部分」）中に見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）フラノシル部分、またはＤＮＡ（「修飾されていないＤＮＡ糖部分」）中に見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）部分を意味する。修飾されていない糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々で１つの水素、３’位で酸素、及び５’位で２つの水素を有する。「修飾された糖部分」または「修飾された糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。「修飾されたフラノシル糖部分」とは、修飾されていない糖部分の少なくとも１つの水素の代わりに非水素置換基を含むフラノシル糖を意味する。ある特定の実施形態では、修飾されたフラノシル糖部分は、２’－置換糖部分である。そのような修飾されたフラノシル糖部分は、二環式糖及び非二環式糖を含む。
「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、複合群、または末端基などの別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾された糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾されたヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で１つ以上の位置に抱合され得、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的化合物または核酸にハイブリダイズすることができる。
「協調」または「協調させる」は、同じ用量で各構成成分単独の効果の付加よりも大きな組み合わせの効果を指す。
「ＥＺＨ２」とは、ＥＺＨ２の任意の核酸またはタンパク質を意味する。「ＥＺＨ２核酸」とは、ＥＺＨ２をコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２核酸は、ＥＺＨ２をコードするＤＮＡ配列、ＥＺＨ２をコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されたＲＮＡ配列、及びＥＺＨ２をコードするｍＲＮＡ配列を含む。「ＥＺＨ２ ｍＲＮＡ」とは、ＥＺＨ２タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。標的は、大文字または小文字のいずれかで参照され得る。
「ＥＺＨ２特異的阻害剤」は、分子レベルでＥＺＨ２ ＲＮＡ及び／またはＥＺＨ２タンパク質発現もしくは活性を特異的に阻害することができる任意の薬剤を指す。例えば、ＥＺＨ２特異的阻害剤は、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子、ならびにＥＺＨ２ ＲＮＡ及び／またはＥＺＨ２タンパク質の発現を阻害することができる他の薬剤を含む。
「標的遺伝子」は、標的をコードする遺伝子を指す。
「標的化」とは、所望の効果を誘発するための、標的核酸への化合物の特異的ハイブリダイゼーションを意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、及び「核酸標的」とは全て、本明細書に記載される化合物によって標的とされることができる核酸を意味する。
「標的領域」とは、１つ以上の化合物が標的とする標的核酸の部分を意味する。
「標的セグメントとは、化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合された化学基または原子の群を意味する。
「治療有効量」とは、個体に治療効果を提供する化合物、医薬品、または組成物の量を意味する。
「治療する」は、動物における疾患、障害、または状態の改変または改善に影響を与えるために化合物または医薬組成物を動物に投与することを指す。
ある特定の実施形態
ある特定の実施形態は、ＥＺＨ２発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
ある特定の実施形態は、ＥＺＨ２核酸を標的とする化合物を提供する。ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２核酸は、参照配列またはＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１２０３２４８．１（配列番号１）、ＮＣ＿０００００７．１４＿ＴＲＵＮＣ＿１４８８０４００１＿１４８８８８０００＿ＣＯＭＰ（配列番号２）、もしくはＮＭ＿００４４５６．４（配列番号３）に示される配列を有し、その各々は、その全体が参照により組み込まれる。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。
ある特定の実施形態は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、９～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１０～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１１～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１１～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１２～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１のヌクレオチド７００～７１５、９６４～９７９、１０７４～１０８９、または２５０９～２５２４内で等長部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の隣接する核酸塩基部分を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２のヌクレオチド６５８９～６６０４、５９１７０～５９１８５、６１４３８～６１４５３、６８３２９～６８３４４、または８０４５７～８０４７２内で等長部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の隣接する核酸塩基部分を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド７００～７１５、９６４～９７９、１０７４～１０８９、または２５０９～２５２４内で相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号２のヌクレオチド６５８９～６６０４、５９１７０～５９１８５、６１４３８～６１４５３、６８３２９～６８３４４、または８０４５７～８０４７２内で相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の隣接する核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２を標的とする化合物は、ＩＯＮ６３３３６５である。以下の実施例部分に記載されるようにスクリーニングされた２，８００超の化合物のうち、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５は、上位のリード化合物として現れた。特に、ＩＯＮ６３３３６５は、２，８００超の化合物のうち有効性及び耐容性に関する特性の最も良好な組み合わせを呈した。
ある特定の実施形態では、前述の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖、及び／または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を有する。
ある特定の実施形態では、前述の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちのいずれかの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾された糖は、２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む。ある特定の実施形態では、修飾された糖は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’基、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’基、または４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’基などの二環式糖である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合などの修飾されたヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、前述の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちのいずれかの少なくとも１つの核酸塩基は、５－メチルシトシンなどの修飾された核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、前述の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２、３８７、または９９８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０３８に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
９個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造：
Figure 0007275164000001
またはその塩を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
Figure 0007275164000002
前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＥＺＨ２をコードする核酸と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的であり得る。
前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖であり、リボヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、８～８０、１０～３０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、または２０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物または組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチドの塩を含む。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。ある特定の実施形態では、塩は、カリウム塩である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、生理食塩水で処理された動物と比較して４倍、３倍、または２倍以下のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）値の増加、または対照の処理された動物と比較して３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、５％、もしくは２％以下の肝臓、脾臓、または腎臓重量の増加のうちの少なくとも１つを有することによって示されるように高度に耐容性である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対照の処理された動物と比較してＡＬＴまたはＡＳＴの増加を有さないことによって示されるように高度に耐容性である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対照の動物と比較して肝臓、脾臓、または腎臓重量の増加を有さないことによって示されるように高度に耐容性である。
ある特定の実施形態は、前述の実施形態のうちのいずれかの化合物またはその塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、約４０センチポアズ（ｃＰ）未満、約３０センチポアズ（ｃＰ）未満、約２０センチポアズ（ｃＰ）未満、約１５センチポアズ（ｃＰ）未満、または約１０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。ある特定の実施形態では、前述の粘度のうちのいずれかを有する組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、または約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で本明細書に提供される化合物を含む。ある特定の実施形態では、前述の粘度及び／または化合物濃度のうちのいずれかを有する組成物は、室温、または約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、もしくは約３０℃の温度を有する。
非限定的な番号付きの実施形態は、以下を含む。
Ｅ１．配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ２．配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する９～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ３．配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１０～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ４．配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１１～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ５．配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ６．配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ７．配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ８．配列番号１のヌクレオチド７００～７１５、９６４～９７９、１０７４～１０８９、もしくは２５０９～２５２４内または配列番号２のヌクレオチド６５８９～６６０４、５９１７０～５９１８５、６１４３８～６１４５３、６８３２９～６８３４４、もしくは８０４５７～８０４７２内で相補的な８～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ９．配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する８～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ１０．配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
Ｅ１１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖、または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ１２．前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１１に記載の化合物。
Ｅ１３．前記修飾された糖が、二環式糖である、請求項１１または１２に記載の化合物。
Ｅ１４．前記二環式糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、及び４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
Ｅ１５．前記修飾された糖が、２’－Ｏ－メトキシエチルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
Ｅ１６．前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ１７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ１８．配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。
Ｅ１９．配列番号２５２、３８７、または９９８のうちのいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
Ｅ２０．配列番号１０３８に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
Ｅ２１．配列番号２５２に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
Ｅ２２．配列番号１０２に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
９個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメンの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
Ｅ２３．前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～３のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２４．前記化合物が、一本鎖である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２５．前記化合物が、二本鎖である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２６．前記化合物が、リボヌクレオチドを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２７．前記化合物が、デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２９．前記化合物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３０．請求項１～２９に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる化合物。
Ｅ３１．前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項３０に記載の化合物。
Ｅ３２．前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩である、請求項３０に記載の化合物。
Ｅ３３．以下の式を有する化合物、
Figure 0007275164000003
またはその塩。
Ｅ３４．以下の式を有する化合物。
Figure 0007275164000004
Ｅ３５．請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｅ３６．治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物。
Ｅ３７．個体におけるがんを治療または改善する方法であって、ＥＺＨ２を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより前記がんを治療または改善することを含む、前記方法。
Ｅ３８．前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、請求項３７に記載の方法。
Ｅ３９．前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ－ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、請求項３７または３８に記載の方法。
Ｅ４０．前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、請求項４２～４４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４１．細胞内のＥＺＨ２の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、ＥＺＨ２を標的とする化合物と接触させて、それにより前記細胞内のＥＺＨ２の発現を阻害することを含む、前記方法。
Ｅ４２．前記細胞が、がん細胞である、請求項４１に記載の方法。
Ｅ４３．前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有する、請求項４２に記載の方法。
Ｅ４４．がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害する方法であって、ＥＺＨ２を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することを含む、前記方法。
Ｅ４５．前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有する、請求項４４に記載の方法。
Ｅ４６．前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、請求項３７～４５のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４７．前記化合物が、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５もしくは３６に記載の組成物である、請求項３７～４６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４８．前記化合物が、非経口的に投与される、請求項３７～４７のいずれかに記載の方法。
Ｅ４９．ＥＺＨ２に関連するがんを治療、予防、または改善するための、ＥＺＨ２を標的とする化合物の使用。
Ｅ５０．前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、請求項４９に記載の使用。
Ｅ５１．前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、請求項４９または５０に記載の使用。
Ｅ５２．前記化合物が、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５もしくは３６に記載の組成物である、請求項４９～５１のいずれか１項に記載の使用。
Ｅ５３．ＥＺＨ２に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の製造におけるＥＺＨ２を標的とする化合物の使用。
Ｅ５４．前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、請求項５３に記載の使用。
Ｅ５５．前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、請求項５３または５４に記載の使用。
Ｅ５６．前記化合物が、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５もしくは３６に記載の組成物である、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の使用。
Ｅ５７．ＥＺＨ２に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の調製におけるＥＺＨ２を標的とする化合物の使用。
Ｅ５８．前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、請求項５７に記載の使用。
Ｅ５９．前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、請求項５７または５８に記載の使用。
Ｅ６０．前記化合物が、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５もしくは３６に記載の組成物である、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の使用。
ある特定の適応症
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＥＺＨ２発現を阻害する方法に関し、それは、ＥＺＨ２を標的とする化合物の投与によって個体におけるＥＺＨ２に関連するがんを治療、予防、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２特異的阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの例としては、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病が挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、個体においてＥＺＨ２に関連するがんを治療、予防、または改善する方法は、ＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによりがんを治療、予防、または改善することを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。
ある特定の実施形態では、がんを治療または改善する方法は、ＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによりがんを治療または改善することを含む。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性がある個体におけるＥＺＨ２の発現を阻害する方法は、ＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより個体におけるＥＺＨ２の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、骨髄、リンパ組織、またはリンパ節におけるＥＺＨ２の発現を阻害する。ある特定の実施形態では、個体は、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有するか、またはそれを有する危険性がある。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２の発現を阻害する方法は、細胞を、ＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物と接触させて、それにより細胞内のＥＺＨ２の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、骨髄、リンパ組織、またはリンパ節細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、骨髄、リンパ組織、またはリンパ節にある。ある特定の実施形態では、細胞は、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病などのがんを有するか、またはそれを有する危険性がある個体の骨髄、リンパ組織、またはリンパ節にある。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性がある個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害する方法は、ＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することを含む。ある特定の実施形態では、個体は、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有するか、またはそれを有する危険性がある。本明細書に提供される方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの例としては、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病が挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
ある特定の実施形態は、がんを治療することにおいて使用するためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物に注目する。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
ある特定の実施形態は、がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することにおいて使用するためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物に注目する。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態は、がんを治療するための医薬品の製造または調製のためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物の使用に注目する。ある特定の実施形態は、ＥＺＨ２に関連するがんを治療するための医薬品の調製のためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物の使用に注目する。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得るＴ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物によって治療され得る白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
ある特定の実施形態は、がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害するための医薬品の製造または調整のためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物の使用に注目する。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態は、がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害するための医薬品の調整のためのＥＺＨ２特異的阻害剤を含む化合物の使用に注目する。ある特定の実施形態では、がんは、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５である。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。ある特定の実施形態では、化合物を投与することは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＥＺＨ２に関連するがんを有するか、またはそれを有する危険性があるとして確認される。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、ＥＺＨ２を標的とし得る。ある特定の実施形態では、化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチド、例えば、８～８０個の結合されたヌクレオシド、１０～３０個の結合されたヌクレオシド、１２～３０個の結合されたヌクレオシド、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１～３に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補性である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合であり、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾された糖を含み、及び／または修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾された核酸塩基である。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾された糖は、二環式糖または２’－Ｏ－メトキシエチルであり、修飾された核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、及び結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを有し、ギャップセグメントは、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。
前述の実施形態のうちのいずれかでは、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２～３０、１５～３０、１５～２５、１５～２４、１６～２４、１７～２４、１８～２４、１９～２４、２０～２４、１９～２２、２０～２２、１６～２０、または１７～２０個の結合されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１～３に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補性である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合であり、修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾された糖を含み、及び／または修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾された核酸塩基である。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾された糖は、二環式糖または２’－Ｏ－メトキシエチルであり、修飾された核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、及び結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを有し、ギャップセグメントは、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２、３８７、または９９８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０３８に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２５２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
９個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に配置され、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、３’ウイングセグメントは、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６個の結合されたヌクレオシドからなる。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、以下の構造、
Figure 0007275164000005
またはその塩を有し得る。
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、以下の構造を有し得る。
Figure 0007275164000006
前述の方法または使用のうちのいずれかでは、化合物は、非経口的に投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、化合物は、注射または注入によって投与され得る。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または脳内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与が含まれる。
ある特定の組み合わせ及び併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第１の薬剤は、１つ以上の二次薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第２の薬剤は、本明細書に記載される第１の薬剤と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、そのような第２の薬剤は、本明細書に記載される第１の薬剤と異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第１の薬剤は、第２の薬剤の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤の所望でない効果を治療するために第１の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第２の薬剤は、本明細書に記載されるような１つ以上の医薬組成物の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、併用効果を生み出すために第１の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、相乗効果を生み出すために第１の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第１及び第２の薬剤の同時投与は、薬剤が独立した療法として投与された場合に治療または予防効果を達成するために必要とされるより低い投与量の使用を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つ以上の化合物または組成物は、１つ以上の二次薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つ以上の化合物または組成物及び１つ以上の二次薬剤は、異なる時間に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つ以上の化合物または組成物及び１つ以上の二次薬剤は、単一の製剤中で一緒に調製される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つ以上の化合物または組成物及び１つ以上の二次薬剤は、別々に調製される。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；これに限定されないが、イブルチニブを含むＢＴＫ阻害剤；これらに限定されないが、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドを含むＩＭｉＤ；これに限定されないが、ベネトクラクスを含むＢＣＬ２阻害剤；これに限定されないが、パノビノスタットを含むＨＤＡＣ阻害剤；これに限定されないが、ディナシクリブを含むＣＤＫ阻害剤；これに限定されないが、セリネクソール（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）を含むＸＰＯ１阻害剤；これに限定されないが、ＣＰＩ－０６１０を含むＢＥＴ阻害剤；これらに限定されないが、ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２を含む抗ＣＤ３８抗体；これらに限定されないが、エロツズマブを含む抗ＣＤ３１９または抗ＳＬＡＭＦ７抗体；デキサメタゾン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドから選択される。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ、ＥＰＺ－６４３８、Ｅ７４３８、ＧＳＫ２８１６１２６、ＣＰＩ－１２０５、ＣＰＩ－３６０、ＣＰＩ－１６９、及びＣＰＩ－１２０５から選択される。
ある特定の実施形態は、二次薬剤と組み合わせて本明細書に記載されるようなＥＺＨ２を標的とする化合物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、そのような使用は、これらに限定されないが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を含むがんに罹患する患者を治療する方法に用いられる。ある特定の実施形態では、そのような使用は、これらに限定されないが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を含むがんを治療するための医薬品の調製または製造に用いられる。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。本明細書に提供される化合物によって治療され得るある特定の実施形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）（ＧＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫には、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、白血病には、これに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＥＺＨ２に関連するがんの追加の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、胃腸癌（例えば、大腸癌、小腸癌、及び胃癌）、結腸癌、大腸癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、脊索腫、腎癌、神経芽腫、ならびに脳癌（例えば、膠芽腫）が挙げられる。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；これに限定されないが、イブルチニブを含むＢＴＫ阻害剤；これらに限定されないが、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドを含むＩＭｉＤ；これに限定されないが、ベネトクラクスを含むＢＣＬ２阻害剤；これに限定されないが、パノビノスタットを含むＨＤＡＣ阻害剤；これに限定されないが、ディナシクリブを含むＣＤＫ阻害剤；これに限定されないが、セリネクソール（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）を含むＸＰＯ１阻害剤；これに限定されないが、ＣＰＩ－０６１０を含むＢＥＴ阻害剤；これらに限定されないが、ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２を含む抗ＣＤ３８抗体；これらに限定されないが、エロツズマブを含む抗ＣＤ３１９または抗ＳＬＡＭＦ７抗体；デキサメタゾン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドから選択される。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ、ＥＰＺ－６４３８、Ｅ７４３８、ＧＳＫ２８１６１２６、ＣＰＩ－１２０５、ＣＰＩ－３６０、ＣＰＩ－１６９、及びＣＰＩ－１２０５から選択される。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるようなＥＺＨ２を標的とする化合物と、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；これに限定されないが、イブルチニブを含むＢＴＫ阻害剤；これらに限定されないが、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドを含むＩＭｉＤ；これに限定されないが、ベネトクラクスを含むＢＣＬ２阻害剤；これに限定されないが、パノビノスタットを含むＨＤＡＣ阻害剤；これに限定されないが、ディナシクリブを含むＣＤＫ阻害剤；これに限定されないが、セリネクソール（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）を含むＸＰＯ１阻害剤；これに限定されないが、ＣＰＩ－０６１０を含むＢＥＴ阻害剤；デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドから選択される二次薬剤などの二次薬剤との組み合わせに注目する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなＥＺＨ２を標的とする化合物と、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；これに限定されないが、イブルチニブを含むＢＴＫ阻害剤；これに限定されないが、レナリドマイドを含むＩＭｉＤ；これに限定されないが、ベネトクラクスを含むＢＣＬ２阻害剤；これに限定されないが、パノビノスタットを含むＨＤＡＣ阻害剤；これに限定されないが、ディナシクリブを含むＣＤＫ阻害剤；これに限定されないが、セリネクソール（ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ）を含むＸＰＯ１阻害剤；これに限定されないが、ＣＰＩ－０６１０を含むＢＥＴ阻害剤；これらに限定されないが、ダラツムマブ、イサツキシマブ、及びＭＯＲ２０２を含む抗ＣＤ３８抗体；これらに限定されないが、エロツズマブを含む抗ＣＤ３１９または抗ＳＬＡＭＦ７抗体；デキサメタゾン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドから選択される二次薬剤などの二次薬剤とのそのような組み合わせ。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ、ＥＰＺ－６４３８、Ｅ７４３８、ＧＳＫ２８１６１２６、ＣＰＩ－１２０５、ＣＰＩ－３６０、ＣＰＩ－１６９、及びＣＰＩ－１２０５から選択される。そのような組み合わせは、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害、及び／またはこれらに限定されないが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を含むがんを治療するのに有用であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなＥＺＨ２を標的とする化合物及び二次薬剤は、２つの薬剤を同時に、別個に、または逐次的に投与することによる併用治療において使用される。ある特定の実施形態では、２つの薬剤は、固定用量併用製品として製剤化される。他の実施形態では、２つの薬剤は、同時にまたは連続して（逐次的に）のいずれかで後に取り込まれ得る別個のユニットとして患者に提供される。
ある特定の化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、化合物またはアンチセンス化合物は、一本鎖である。そのような一本鎖化合物またはアンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、そのようなオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド、及び任意に複合群を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。ある特定の実施形態では、一本鎖アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、自己相補的核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。そのような二本鎖化合物は、標的核酸と相補的な領域を有する第１の修飾されたオリゴヌクレオチド、及び第１の修飾されたオリゴヌクレオチドと相補的な領域を有する第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡオリゴヌクレオチドである。そのような実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド中のチミン核酸塩基は、ウラシル核酸塩基によって置き換えられる。ある特定の実施形態では、化合物は、複合群を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのうちの１つは、複合体化されている。ある特定の実施形態では、両方の修飾されたオリゴヌクレオチドは、複合体化されている。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、複合体化されている。ある特定の実施形態では、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、複合体化されている。ある特定の実施形態では、第１の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２～３０結合ヌクレオシド長であり、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２～３０結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのうちの１つは、配列番号１０～１５９２のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、二本鎖である。そのような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸と相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物と相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物を含む。そのような二本鎖アンチセンス化合物の第１のオリゴマー化合物は、典型的には、修飾されたオリゴヌクレオチド、及び任意に複合群を含むか、またはそれらからなる。そのような二本鎖アンチセンス化合物の第２のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても、修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のいずれかまたは両方のオリゴマー化合物は、複合群を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
一本鎖及び二本鎖化合物の例には、これらに限定されないが、小さいヘピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一本鎖ｓｉＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣物などの、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ標的オリゴヌクレオチド、及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、５’～３’方向に書かれる場合に、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補を含む核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１０～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１２～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１２～２２結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４～２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１５～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１５～２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６～２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７～２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～２１結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２０～３０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。言い換えると、そのようなオリゴヌクレオチドは、それぞれ１２～３０結合サブユニット長、１４～３０結合サブユニット長、１４～２０サブユニット長、１５～３０サブユニット長、１５～２０サブユニット長、１６～３０サブユニット長、１６～２０サブユニット長、１７～３０サブユニット長、１７～２０サブユニット長、１８～３０サブユニット長、１８～２０サブユニット長、１８～２１サブユニット長、２０～３０サブユニット長、または１２～２２結合サブユニット長である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１９結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２０結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、８～８０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、または２０～３０結合サブユニットのオリゴヌクレオチドを含む。ある特定のそのような実施形態では、本明細書に記載される化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０結合サブユニット長、または上の値のうちのいずれか２つによって定義された範囲のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、結合されたサブユニットは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、化合物は、複合群などの、オリゴヌクレオチドに結合されている追加の特徴または要素をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、オリゴマー化合物である。複合群がヌクレオシド（すなわち、複合群をオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド）を含む実施形態では、複合群のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにおいて計数されない。
ある特定の実施形態では、化合物は、短縮または切断され得る。例えば、単一のサブユニットは、５’末端（５’切断）から、または代替的には３’末端（３’切断）から削除され得る。ＥＺＨ２核酸を標的とする短縮または切断された化合物は、化合物の５’末端から削除された２つのサブユニットを有し得、または代替的には３’末端から削除された２つのサブユニットを有し得る。代替的には、削除されたヌクレオシドは、化合物全体に分散され得る。
単一の追加のサブユニットが延長された化合物に存在する場合、追加のサブユニットは、化合物の５’または３’末端に位置し得る。２つ以上の追加のサブユニットが存在する場合、追加されたサブユニットは、例えば、化合物の５’末端（５’付加）、または代替的には３’末端（３’付加）に付加された２つのサブユニットを有する化合物において、互いに隣接し得る。代替的には、追加されたサブユニットは、化合物全体に分散され得る。
オリゴヌクレオチドなどの化合物の長さを増加もしくは減少及び／または活性を排除することなく不適合塩基を導入することが可能である（Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９：７３０５－７３０９；Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍａｒｃｈ ２００１，９３：４６３－４７１；Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１９９８，１６：３３４１－３３５８）。しかしながら、表面的にはオリゴヌクレオチド配列、化学的性質、及びモチーフの小さな変化は、臨床開発に必要される多くの特性のうちの１つ以上の大きな違いを作ることができる（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１０；Ｅｇｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１６６４２）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）を干渉しており、それは、二本鎖ＲＮＡ化合物（短干渉ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡとしても称される）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（またはｓｓＲＮＡ）を含む。そのような化合物は、少なくとも部分的にＲＩＳＣ経路をとおして作用し、標的核酸を分解及び／または隔離する（したがって、ｍｉｃｒｏＲＮＡ／ｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣化合物を含む）。本明細書で使用される場合、ｓｉＲＮＡという用語は、配列特異的ＲＮＡｉ、例えば、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、短干渉オリゴヌクレオチド、短干渉核酸、短干渉修飾されたオリゴヌクレオチド、化学的に修飾されたｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）、及びその他のものを媒介することができる核酸分子を説明するのに使用される他の用語と同等であることを意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ＲＮＡｉ」という用語は、転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、またはエピジェネティクスなどの配列特異的ＲＮＡ干渉を説明するために使用される他の用語と同等であることを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれかを含み得る。ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の隣接する核酸塩基部分を含む第１の鎖、及び第２の鎖を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む第１の鎖、及び第２の鎖を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、第１の鎖が配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つにおいてチミン（Ｔ）の代わりにウラシル（Ｕ）を有するリボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、（ｉ）配列番号１０～１５９２のうちのいずれかが標的とするＥＺＨ２の部位と相補的な核酸塩基配列を含む第１の鎖と、（ｉｉ）第２の鎖とを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、糖における２’位がハロゲン（フッ素基、２’－Ｆなど）を含むか、またはアルコキシ基（メトキシ基、２’－ＯＭｅなど）を含む１つ以上の修飾されたヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、ｄｓＲＮＡ化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の隣接する核酸塩基の交互パターンで配列される。ある特定の実施形態では、化合物は、天然発生型ホスホジエステル結合以外に隣接するヌクレオチドの間に１つ以上の結合を含む。そのような結合の例には、ホスホルアミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート結合が挙げられる。化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されるような化学的に修飾された核酸分子であり得る。他の実施形態では、化合物は、例えば、２０００年４月１９日に出願されたＷＯ００／６３３６４によって開示されるような１つまたは２つのキャッピングされた鎖を含む。
ある特定の実施形態では、化合物の第１の鎖は、ｓｉＲＮＡ誘導鎖であり、化合物の第２の鎖は、ｓｉＲＮＡパッセンジャー鎖である。ある特定の実施形態では、化合物の第２の鎖は、第１の鎖と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物の各鎖は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、化合物の第１または第２の鎖は、複合群を含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるＥＺＨ２を標的とするオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれかを含み得る。ある特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の隣接する核酸塩基部分を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、ウラシル（Ｕ）が配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つにおいてチミン（Ｔ）の代わりであるリボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号１０～１５９２のうちのいずれかが標的とするＥＺＨ２の部位と相補的な核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、糖における２’位がハロゲン（フッ素基、２’－Ｆなど）を含むか、またはアルコキシ基（メトキシ基、２’－ＯＭｅなど）を含む１つ以上の修飾されたヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の隣接する核酸塩基の交互パターンで配列される。ある特定の実施形態では、化合物は、天然発生型ホスホジエステル結合以外に隣接するヌクレオチドの間に１つ以上の結合を含む。そのような結合の例には、ホスホルアミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート結合が挙げられる。化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されるような化学的に修飾された核酸分子であり得る。他の実施形態では、化合物は、例えば、２０００年４月１９日に出願されたＷＯ００／６３３６４によって開示されるようなキャッピングされた鎖を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、化合物は、複合群を含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）または（Ｓ）として、糖アノマーなどのαもしくはβとして、またはアミノ酸などの（Ｄ）もしくは（Ｌ）として、絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性体配置を生じさせる。別段の定めがない限り、それらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な異性体が、本明細書に提供される修飾されたオリゴヌクレオチドに含まれる。同様に、全てのシス－及びトランス－異性体ならびに互変異性形態もまた含まれる。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の原子が、示される要素の非放射性アイソトープまたは放射性アイソトープで置き換えられる変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換は、これらに限定されないが、１Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりに３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓを含む。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益な化合物に新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物を、画像化アッセイなどの研究または診断目的に好適にし得る。
ある特定のメカニズム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、選択的に１つ以上の標的核酸に影響を与える。そのような化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸への本明細書に記載される化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、本明細書に記載されるある特定の化合物は、標的核酸のＲＮａｓｅ Ｈ媒介切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＤＮＡは、修飾されていないＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」である。さらに、ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは、耐容される。
ある特定のアンチセンス活性では、本明細書に記載される化合物または化合物の部分は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、本明細書に記載されるある特定の化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれた化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
ある特定の実施形態では、標的核酸への本明細書に記載される化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの改変をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の改変をもたらす。
アンチセンス活性は、直接または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸またはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び／または細胞もしくは動物の表現型変化の観察または検出を含む。
標的核酸、標的領域、及びヌクレオチド配列
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含むｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エクソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも５０％である。
ＥＺＨ２をコードするヌクレオチド配列は、限定することなく、参照配列番号ＮＭ＿００１２０３２４８．１（配列番号１）、ＮＣ＿０００００７．１４＿ＴＲＵＮＣ＿１４８８０４００１＿１４８８８８０００＿ＣＯＭＰ（配列番号２）、またはＮＭ＿００４４５６．４（配列番号３）を含み、その各々は、その全体が参照により組み込まれる。
ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示される化合物とＥＺＨ２核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基の間に水素結合（例えば、Ｗａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ、Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎまたは逆Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ水素結合）を含む。
ハイブリダイゼーションは、異なる条件下で生じ得る。ハイブリダイゼーション条件は、配列依存性であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質及び組成物によって決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができるかどうかを決定する方法は、当該技術分野で周知である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＥＺＨ２核酸と共に特異的にハイブリダイズすることができる。
相補性
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、２つの核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、別のオリゴヌクレオチドまたは別の核酸もしくはその１つ以上の領域の核酸塩基配列と適合するときに、別の核酸と相補的であると言われている。核酸塩基適合または相補的核酸塩基は、本明細書に記載される場合、別段の定めがない限り、以下の対：アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、ならびに５－メチルシトシン（ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はなく、１つ以上の核酸塩基不適合を含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドが、いずれの核酸塩基不適合もなく、各ヌクレオシドで核酸塩基適合を有する場合に、完全に相補的または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。化合物及びＥＺＨ２核酸の間で非相補的な核酸塩基は、耐容され得るが、化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができるままであることを条件とする。さらに、化合物は、介在または隣接するセグメントがハイブリダイゼーションイベント（例えば、ループ構造、不適合、またはヘアピン構造）に関与しないようにＥＺＨ２核酸の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、またはその特定の部分は、ＥＺＨ２核酸、標的領域、標的セグメント、またはその特定の部分と７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的であるか、あるいは少なくともまたは最大７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、またはその特定の部分は、ＥＺＨ２核酸、標的領域、標的セグメント、またはその特定の部分と７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、９５％～１００％、またはこれらの範囲の間の任意の数相補的である。標的核酸を有する化合物の相補性パーセントは、日常的な方法を使用して決定され得る。
例えば、化合物の２０個中１８個の核酸塩基が標的領域と相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズする化合物は、９０パーセントの相補性を表す。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、相補的核酸塩基と共にクラスター化または散在され得、互いにまたは相補的核酸塩基に隣接する必要はなくてもよい。そのようにして、標的核酸と完全な相補性の２つの領域に隣接する４個の非相補的核酸塩基を有する１８核酸塩基長である化合物は、標的核酸と全体で７７．８％の相補性を有する。標的核酸の領域を有する化合物の相補性パーセントは、当該技術分野で既知のＢＬＡＳＴプログラム（塩基局所的アラインメント検索ツール（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ））及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラムを使用して日常的に決定され得る（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）。相同性パーセント、配列同一性または相補性は、例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）を使用するデフォルト設定を使用するギャッププログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）によって決定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその特定の部分は、標的核酸、またはその特定の部分と完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、化合物は、ＥＺＨ２核酸、または標的領域、または標的セグメントもしくはその標的配列と完全に相補的であり得る。本明細書で使用される場合、「完全に相補的」とは、化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と相補的であることを意味する。例えば、２０個の核酸塩基化合物は、化合物と完全に相補的な標的核酸の対応する２０個の核酸塩基部分が存在する限り、４００核酸塩基長である標的配列と完全に相補的である。完全に相補的はまた、第１及び／または第２の核酸の特定の部分に関して使用され得る。例えば、３０個の核酸塩基化合物の２０個の核酸塩基部分は、４００核酸塩基長の標的配列と「完全に相補的」であり得る。３０個の核酸塩基化合物の２０個の核酸塩基部分は、標的配列が、対応する２０個の核酸塩基部分を有する場合、標的配列と完全に相補的であり、各核酸塩基は、化合物の２０個の核酸塩基部分と相補的である。同時に、全体の３０核酸塩基化合物は、化合物の残りの１０核酸塩基がまた標的配列と相補的であるかどうかに応じて、標的配列と完全に相補的であっても、そうでなくてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に対して１つ以上の不適合核酸塩基を含む。ある特定のそのような実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのような不適合によって低減されるが、非標的に対する活性は、より大きな量によって低減される。したがって、ある特定のそのような実施形態では、化合物の選択性が改善される。ある特定の実施形態では、不適合は、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、ギャップ領域の５’－末端からの１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、ギャップ領域の３’－末端からの９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、ウイング領域の５’－末端からの１、２、３、または４位にある。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、ウイング領域の３’－末端からの４、３、２、または１位にある。ある特定の実施形態では、不適合は、ギャップマーモチーフを有さないオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、オリゴヌクレオチドの５’－末端からの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、オリゴヌクレオチドの３’－末端からの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。
非相補的核酸塩基の位置は、化合物の５’末端または３’末端にあり得る。代替的には、非相補的核酸塩基または核酸塩基は、化合物の内部部分にあり得る。２個以上の非相補的核酸塩基が存在する場合、それらは隣接しているか（すなわち、結合されている）、または隣接していない。一実施形態では、非相補的核酸塩基は、ギャップマーオリゴヌクレオチドのウイングセグメントに配置される。
ある特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長である、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長である本明細書に記載される化合物は、ＥＺＨ２核酸などの標的核酸、またはその特定の部分に対して、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長である、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長である本明細書に記載される化合物は、ＥＺＨ２核酸などの標的核酸、またはその特定の部分に対して、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、標的核酸の部分と相補的なものを含む。本明細書で使用される場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の隣接する（すなわち、結合された）核酸塩基の定義された数を指す。「部分」はまた、化合物の隣接する核酸塩基の定義された数を指し得る。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも８個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも９個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１０個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１１個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１２個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１３個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１４個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１５個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態では、化合物は、標的セグメントの少なくとも１６個の核酸塩基部分と相補的である。標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上の核酸塩基部分と、またはこれらの値うちのいずれか２つによって定義された範囲で相補的である化合物もまた企図される。
同一性
本明細書に提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のＩＯＮ番号によって表される化合物、もしくはその部分との定義された同一性パーセントを有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列中にチミジンの代わりにウラシルを含むＲＮＡは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対になるため、ＤＮＡ配列と同一であると考えられる。本明細書に記載される化合物、ならびに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物の短縮または延長された変形もまた企図される。非同一塩基は、互いに隣接し得るか、または化合物全体に分散され得る。化合物の同一性パーセントは、それが比較されている配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその部分は、本明細書に開示される配列番号の化合物、またはその部分のうちの１つ以上と７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、または少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または化合物が１つ以上の不適合核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む特定のＩＯＮ番号によって表される化合物、もしくはその部分と、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるか、またはそのような値の間のいずれかの割合である。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、オリゴヌクレオチドの５’－末端からの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。ある特定のそのような実施形態では、不適合は、オリゴヌクレオチドの３’－末端からの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の部分は、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の核酸塩基部分は、標的核酸の等長部分と比較される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの部分は、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の核酸塩基部分は、標的核酸の等長部分と比較される。
ある特定の修飾された化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド（修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む）。
Ａ．修飾されたヌクレオシド
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分もしくは修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
１．修飾された糖部分
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、これらに限定されないが、２’、４’、及び／または５’位における置換基を含む、１つ以上の非環式置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非環式置換基は、分岐である。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基群の例には、これらに限定されないが、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられる。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリール、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から選択され、各Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、２’－置換基は、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。直鎖状非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例には、これらに限定されないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものが挙げられる。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基群の例には、これらに限定されないが、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖は、２つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１０／１９０８３７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含み、各Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含む。
非二環式修飾糖部分などの修飾された糖部分を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドの糖部分の置換（複数可）の位置（複数可）と称される。例えば、２’－置換または２－修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドまたは２－修飾ヌクレオシドと称される。
ある特定の修飾された糖部分は、二環式糖部分をもたらす第２の環を形成する架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、４’及び２’フラノース環原子の間に架橋を含む。そのような４’～２’架橋糖置換基の例には、これらに限定されないが、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ配置にある場合に「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられ、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）。
ある特定の実施形態では、そのような４’から２’架橋は独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４個の結合された基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、各Ｊ１及びＪ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７；Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８；及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照のこと。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を抱合するヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置にあり得る。
Figure 0007275164000007
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに抱合されている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な説明は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が本明細書に例示される実施形態で特定される場合、別段の定めがない限り、それらはβ－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾された糖部分はまた、本明細書に記載されるように、架橋及び／または非架橋置換基を含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子ならびに２’－位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／または５’位での置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾されているか、または置換されていてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと），フルオロＨＮＡ：
Figure 0007275164000008
（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、及び以下の式を有する追加の修飾されたＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含み、
Figure 0007275164000009
式中、独立して、当該修飾されたＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４はそれぞれ独立して、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合された複合群、または５’もしくは３’－末端基であり、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮから選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれ、Ｈである。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個を超える原子及び２個以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用されるように、「モルホリノ」とは、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。
Figure 0007275164000010
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加または改変することによって修飾され得る。そのような糖サロゲートは、本明細書で「修飾されたモルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、これらに限定されないが、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／１３０３７８に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
多くの他の二環式及び三環式糖ならびに糖サロゲート環系は、修飾されたヌクレオシドで使用され得る当該技術分野で既知である。
２．修飾された核酸塩基
核酸塩基（または塩基）修飾または置換は、天然発生型または合成の修飾されていない核酸塩基とは構造的に区別することができ、さらにそれと機能的に交換可能である。天然及び修飾された核酸塩基の両方は、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物に、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、または対するいくつかの他の有益な生物学的特性を与え得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、５－メチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらに修飾された核酸塩基は、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇクランプ）などの三環式ピリミジンを含む。修飾された核酸塩基はまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられるものを含み得る。さらなる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものを含む。
確実な上記の修飾された核酸塩基、ならびに他の修飾された核酸塩基の調製を教示する出版物は、限定することなく、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６を含む。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾された核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
３．修飾されたヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然発生型ヌクレオシド間結合は、３’～５’ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、１つ以上の修飾された、すなわち、非天然発生型の、ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物はしばしば、例えば、高められた細胞取り込み、標的核酸の高められた親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加された安定性などの望ましい特性のために、天然発生型ヌクレオシド間結合を有する化合物より選択される。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートを含む。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、特定の立体化学的配置において、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドとして、またはホスホロチオエート結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムである。そのような修飾されたオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学的配置のランダム選択をもたらす合成方法を使用して生成され得る。それにもかかわらず、当業者によって十分に理解されるように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、定義される立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択される立体化学的配置において１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも６５％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも７０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも８０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９９％の分子に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのそのようなキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置において少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置において少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの１つ以上を含み、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
Figure 0007275164000011
特に指示がない限り、本明細書に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。
ある特定の実施形態では、ＥＺＨ２核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。修飾されたヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合、ならびにリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエートを含む。リン含有及び非リン含有結合の調製方法は周知である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の２つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（修飾されていないまたは天然型結合とも称される）を含むホスフェート、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含む。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、これらに限定されないが、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれる。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。代表的なキラルヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートを含む。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
中性ヌクレオシド間結合には、限定することなく、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル、及びアミドを含む非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ． Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照のこと）。さらなる中性ヌクレオシド間結合は、混合Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２構成要素部分を含む非イオン結合を含む。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは修飾されたヌクレオシド間結合モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾されたヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、ギャップしたモチーフに配列される。そのような実施形態では、２つのウイング領域の各々におけるヌクレオシド間結合は、ギャップ領域におけるヌクレオシド間結合とは異なる。ある特定の実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルであり、ギャップにおけるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。ヌクレオシドモチーフは独立して選択され、そのためギャップしたヌクレオシド間結合モチーフを有するそのようなオリゴヌクレオチドは、ギャップしたヌクレオシドモチーフを有しても、有さなくてもよく、それがギャップしたヌクレオシドモチーフを有する場合、ウイング及びギャップ長さは同じであっても、同じでなくてもよい。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、交互ヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に結合されている領域を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートによって均一に結合されている。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択され、少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの１２個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくともブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に配置される。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内に配置される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、１つまたは２つのメチルホスホネート結合を除く全てのホスホロチオエート結合を含む結合モチーフを含む。ある特定の実施形態では、１つのメチルホスホネート結合は、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。
ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を配列し、ヌクレアーゼ耐性を維持することが望ましい。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数及び位置ならびにホスホジエステルヌクレオシド間結合の数及び位置を配列し、ヌクレアーゼ耐性を維持することが望ましい。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数は、減少され得、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数は、増加され得る。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を依然として維持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数は、減少され得、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数は、増加され得る。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減少させることが望ましい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながら、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増加させることが望ましい。
ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖を含む１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び／または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る（本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する）。
ａ．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される１つ以上の種類の修飾された糖及び／または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２つの外部領域または「ウイング」及び中心もしくは内部領域または「ギャップ」を含むギャップマーモチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）は、ヌクレオシドの隣接する配列を形成し、ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、ギャップに最も近い各ウイングのヌクレオシドの少なくとも糖部分（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウイングとギャップとの間の境界を画定する（すなわち、ウイング／ギャップジャンクション）。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、２～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、３～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのヌクレオシドは全て、修飾されたヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、修飾されていない２’－デオキシヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。そのような実施形態では、各ウイング／ギャップジャンクションのギャップ側のヌクレオシドは、修飾されていない２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウイング／ギャップジャンクションのウイング側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、修飾されていない２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有し、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、本明細書で均一に修飾された糖モチーフと称される同じ修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、均一に修飾されたものの各ヌクレオシドは、同じ２’－修飾を含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１０／０１９７７６２、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１４／０１０７３３０、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１８４１５３、及びＳｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０２６７１９５に記載される糖モチーフを含み得、それらの各々は本明細書にその全体が参照により組み込まれる。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、標的核酸発現を阻害するのに有用である、修飾されたオリゴマー化合物を対象とし、それらはそのような標的核酸に関連する疾患の治療、予防、改善、またはその進行を遅延させるのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴマー化合物は、ある特定の糖モチーフを有するギャップマーであるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるギャップマー糖モチーフは、任意の核酸塩基配列及び任意のヌクレオシド間結合モチーフと組み合わされて、強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドを形成することができる。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｅｋｋ－ｄ９－ｋｋｅｅを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋ－ｄ９－ｋｅｋｅｋｅを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋｋｋ－ｄ８－ｋｅｋｅｋを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋｋｋ－ｄ９－ｋｅｋｅを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｋｄｋｄｋを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、化合物は、モチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｅｅｋｋを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｅｅｋｋを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞を接触させることまたはモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｋｅｋｅを有する１６結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を対象に投与することを含み、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、対象に化合物を投与することは、対象のがんを治療する。
ｂ．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び／または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’－末端の３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’－末端の３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、修飾された核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
ｃ．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び／または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本質的に各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は独立して、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスフェート結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
４．ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の１つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。さらに、ある特定の例では、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲によって、及び２つ以上の領域（例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さまたは長さ範囲によって説明され、そのような状況では、特定の範囲外に逸脱する全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲に数を選択することが可能であり得る。そのような状況では、両方の要素が満たされなければならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１５～２０個の結合されたヌクレオシドからなり、３つの領域Ａ、Ｂ、及びＣからなる糖モチーフを有し、領域Ａは、特定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Ｂは、特定の糖モチーフを有する６～１０個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Ｃは、特定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が２２であり、それは修飾されたオリゴヌクレオチドの全長の上限（２０）を超えるため、修飾されたオリゴヌクレオチドを含まず、（ヌクレオシドのそれらの数はＡ、Ｂ、及びＣの必要条件内で許容されるが）Ａ及びＣは各々、６個の結合されたヌクレオシドからなり、Ｂは、１０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が１つ以上のパラメータに関して言及していない場合、そのようなパラメータは限定されない。したがって、さらなる説明なしでギャップマー糖モチーフを有するとしてのみ記載される修飾されたオリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
ある特定の複合体化された化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド（修飾されたまたは修飾されていない）、ならびに任意に１つ以上の複合群及び／または末端基を含むか、またはそれからなる。複合群は、１つ以上の複合部分、及び複合部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーからなる。複合群は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び／または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、複合群は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’－位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合される複合群は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合群または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’－末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、複合群（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの３’－末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、複合群（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの５’－末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。ある特定の実施形態では、化合物のオリゴヌクレオチドは、標的核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）と相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス転写物と相補的である。
末端基の例には、これらに限定されないが、複合群、キャッピング基、ホスフェート部分、保護基、修飾されたまたは修飾されていないヌクレオシド、及び独立して修飾されたまたは修飾されていない２つ以上のヌクレオシドが挙げられる。
Ａ．ある特定の複合群
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の複合群に共有結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、複合群は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。
ある特定の複合群及び複合体部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールもしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，ｉ，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１４．７２及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
１．複合部分
複合体部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
ある特定の実施形態では、複合部分は、活性薬原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質を含む。
２．複合リンカー
複合部分は、複合リンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の化合物では、複合群は、単一の化学結合である（すなわち、複合体部分は、単結合によって複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される）。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、複合リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つのホスフェート基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態では、上に記載される複合リンカーを含む複合リンカーは、二官能性結合部分、例えば、複合群を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物に結合するのに有用であることが当該技術分野で既知のものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも２つの官能性基を含む。官能性基のうちの一方は、化合物の特定の部位と結合するように選択され、他方は、複合群と結合するように選択される。二官能性結合部分で使用される官能性基の例には、これらに限定されないが、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が含まれる。ある特定の実施形態では、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
複合リンカーの例には、これらに限定されないが、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれる。他の複合リンカーには、これらに限定されないが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが含まれ、好ましい置換基の非限定的一覧には、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。
ある特定の実施形態では、複合リンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、修飾されていない。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換されているプリン、ピリミジン、または置換されているピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドが、標的組織に到達した後に化合物から切断されることが典型的には望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、互いに及び切断可能な結合によって化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとは考えられていない。したがって、化合物が、特定の数または範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸との特定のパーセントの相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、化合物もまた、リンカーヌクレオシドを含む複合リンカーを含む複合群を含む実施形態では、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに計数されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定することにおいて使用されない。例えば、化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドと、（２）修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドと隣接する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む複合群とを含み得る。そのような化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの合計数は、３０個を超える。代替的には、化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなりかつ複合群は存在しない修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得る。そのような化合物における隣接する結合されたヌクレオシドの合計数は、３０個以下である。特に指示がない限り、複合リンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、複合群を、オリゴヌクレオチドから切断させることが望ましい。例えば、ある特定の状況では、特定の複合体部分を含む化合物は、特定の細胞型によってよく取り込まれるが、一旦化合物が取り込まれると、複合群が切断されて非複合体化または親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、ある特定の複合体は、１つ以上の切断可能な部分を、典型的には複合リンカー内に含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子の群である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１、２、３、４、または５個以上の切断可能な結合を有する原子の群を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなど細胞または細胞内コンパートメントの内側で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方または両方のエステル、ホスフェートエステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド及び複合部分または複合群の間のホスフェート結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。ある特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに及び／または切断可能な結合によって化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’－末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、ホスフェートまたはホスホロチオエート結合によって複合リンカーまたは複合部分の残りに共有結合される２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態は、１つ以上の化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、減菌生理食塩水及び１つ以上の化合物を含む。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、減菌生理食塩水及び１つ以上の化合物からなる。ある特定の実施形態では、減菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び減菌水を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの化合物及び減菌水からなる。ある特定の実施形態では、減菌水は、医薬品等級の水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び減菌ＰＢＳからなる。ある特定の実施形態では、減菌ＰＢＳは、医薬品等級のＰＢＳを含む。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
ＥＺＨ２核酸を標的とする本明細書に記載される化合物は、化合物を好適な薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせることによって、医薬組成物において利用され得る。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、注射に好適な減菌水などの水である。したがって、一実施形態では、ＥＺＨ２核酸を標的とする化合物及び薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物が、本明細書で記載される方法において用いられる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、水である。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に提供される修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはヒトを含む動物への投与の際に、生物学的に活性な代謝産物またはその残基を提供する（直接または間接的に）ことができる任意の他のオリゴヌクレオチドを包含する。ある特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。したがって、例えば、本開示はまた、化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的同等性にも注目する。好適な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
プロドラッグは、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断される化合物の一方または両方の末端で追加のヌクレオシドの抱合を含み、活性化合物を形成し得る。
ある特定の実施形態では、化合物または組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。
以下の実施例は、ＥＺＨ２を標的とするリード化合物を同定するためのスクリーニングプロセスを説明する。スクリーニングされた２，８００超のオリゴヌクレオチドのうち、ＩＯＮ６３３３６５、６６２３６８、６６２９５０、７０２３３４、７０２３６６、及び７５４１７５は、上位のリード化合物として現れた。特に、ＩＯＮ６３３３６５は、２，８００超のオリゴヌクレオチドのうち有効性及び耐容性に関する特性の最も良好な組み合わせを呈した。
参照による非限定的開示及び組み込み
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としての指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖（ＤＮＡの天然の２’－Ｈについては２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾された塩基（ＲＮＡの天然のウラシルについてはチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。
したがって、本明細書に提供される核酸配列は、これらに限定されないが、配列表にあるものを含め、これらに限定されないが修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含む、天然もしくは修飾されたＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含することが意図される。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾されているかまたは修飾されていないかにかかわらず、これらに限定されないが、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するものならびにいくつかのＤＮＡ塩基及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＲＮＡ塩基を有するものなどのＲＮＡ塩基を含むそのような化合物と、「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」などの他の修飾された核酸塩基を有する化合物とを含む、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、ｍＣは、５－位置でメチル基を含むシトシン塩基を示す。
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って、特異性と共に説明されている一方で、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を説明するためだけに役立ち、それを限定することは意図されていない。本出願に列挙される参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、未処理の対照に対して２，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（配列番号４として本明細書で指定されるフォワード配列ＣＣＴＣＣＴＣＣＣＣＣＣＴＣＣＴＣＴ、配列番号５として本明細書で指定されるリバース配列ＴＧＴＴＣＴＴＴＴＴＣＴＡＡＡＴＴＧＣＣＣＡＣＡ、配列番号６として本明細書で指定されるプローブ配列ＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＴＴＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＡＣＣＴＣＧ）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは、１６核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、３個のｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ギャップマーの糖モチーフは、（５’～３’）ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、『ｄ』は、２’－デオキシリボース糖を表し、『ｋ』は、ｃＥｔ修飾された糖を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１（参照配列番号ＮＭ＿００１２０３２４８．１）、配列番号２（参照配列番号ＮＣ＿０００００７．１４＿ＴＲＵＮＣ＿１４８８０４００１＿１４８８８８０００＿ＣＯＭＰ）、または配列番号３（参照配列番号ＮＭ＿００４４５６．４）と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例２：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、未処理の対照に対して２，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーを含むｃＥｔ及び／またはＭＯＥである。ギャップマーは、５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している２’－デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有する。５’ウイングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシド及び／または３’ウイングセグメントの１つのヌクレオシドは、ＭＯＥ及び／またはｃＥｔ糖修飾を有する。「化学的性質」の列は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」は、ｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」は、デオキシリボースを示し、「ｅ」は、ＭＯＥ修飾を示す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例３：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、未処理の対照に対して２，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは、１６核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、３個のｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、（５’から３’）ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、『ｄ』は、２’－デオキシリボース糖を表し、『ｋ』は、ｃＥｔ修飾された糖を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例４：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、未処理の対照に対して２，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８５（配列番号７として本明細書で指定されるフォワード配列ＣＣＣＡＣＣＡＴＴＡＡＴＧＴＧＣＴＧＧＡＡ、配列番号８として本明細書で指定されるリバース配列ＴＴＧＴＴＣＴＣＴＣＣＣＣＣＣＧＴＴＴ、配列番号９として本明細書で指定されるプローブ配列ＡＧＧＡＴＡＣＡＧＡＣＡＧＴＧＡＴＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＧＧＡＣＴ）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは、１６核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、３個のｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、（５’から３’）ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、『ｄ』は、２’－デオキシリボース糖を表し、『ｋ』は、ｃＥｔ修飾された糖を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例５：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で培養したＡ４３１細胞を、未処理の対照に対して１，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーを含むｃＥｔ及び／またはＭＯＥである。ギャップマーは、５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している２’－デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有する。５’ウイングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシド及び／または３’ウイングセグメントの１つのヌクレオシドは、ＭＯＥ及び／またはｃＥｔ糖修飾を有する。「化学的性質」の列は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」は、ｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」は、デオキシリボースを示し、「ｅ」は、ＭＯＥ修飾を示す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例６：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で培養したＡ４３１細胞を、未処理の対照に対して１，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーを含むｃＥｔ及び／またはＭＯＥである。ギャップマーは、５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している２’－デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有する。５’ウイングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシド及び／または３’ウイングセグメントの１つのヌクレオシドは、ＭＯＥ及び／またはｃＥｔ糖修飾を有する。「化学的性質」の列は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」は、ｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」は、デオキシリボースを示し、「ｅ」は、ＭＯＥ修飾を示す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例７：インビトロ、単回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
ヒトＥＺＨ２核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＥＺＨ２ ｍＲＮＡへのそれらの効果について試験した。
１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で培養したＡ４３１細胞を、未処理の対照に対して１，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでまたは修飾されたオリゴヌクレオチドなしで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間後、ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは、１６核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、３個のｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端及び３’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、（５’から３’）ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、『ｄ』は、２’－デオキシリボース糖を表し、『ｋ』は、ｃＥｔ修飾された糖を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。
以下の表に列挙される各修飾されたオリゴヌクレオチドは、示されるように、ヒトＥＺＨ２核酸配列の配列番号１または配列番号２と相補的である。『Ｎ／Ａ』は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、１００％の相補性でその特定の核酸配列と相補的でないことを示す。以下に示されるように、ヒトＥＺＨ２と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、ヒトＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量を低減した。
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実施例８：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＨｅｐＧ２細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で播種し、２２２．２ｎＭ、６６６．６ｎＭ、２，０００ｎＭ、及び６，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
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実施例９：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＨｅｐＧ２細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で播種し、６２．５ｎＭ、２５０ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び４，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000163
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実施例１０：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＨｅｐＧ２細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で播種し、６２．５ｎＭ、２５０ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び４，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８５（上述の実施例４に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000173
実施例１１：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で播種し、４０ｎＭ、２００ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び５，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000174
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実施例１２：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり２０，０００個の細胞の密度で播種し、４０ｎＭ、２００ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び５，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000182
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実施例１３：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で播種し、４０ｎＭ、２００ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び５，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８５（上述の実施例４に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000190
実施例１４：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で播種し、２４ｎＭ、１２０ｎＭ、６００ｎＭ、及び３，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000191
Figure 0007275164000192
Figure 0007275164000193
Figure 0007275164000194
実施例１５：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり５，０００個の細胞の密度で播種し、１１１．１ｎＭ、３３３．３ｎＭ、１，０００ｎＭ、及び３，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約２４時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000195
Figure 0007275164000196
実施例１６：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり１２，０００個の細胞の密度で播種し、１９．５ｎＭ、７８．１ｎＭ、３１２．５ｎＭ、１，２５０ｎＭ、及び５，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約４８時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。ＩＯＮ７５４１７５は、モチーフｋ－ｄ１０－ｋｅｋｅｋ及び核酸塩基配列ＴＧＴＡＴＴＴＧＴＧＣＡＡＧＧＣ（配列番号１０３８）を有するギャップマーを含むｃＥｔ及びＭＯＥであり、「ｋ」は、ｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」は、デオキシリボースを示し、「ｅ」は、ＭＯＥ修飾を示す。ＩＯＮ７５４１７５の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 0007275164000197
実施例１７：インビトロ、複数回投与でのヒトＥＺＨ２へのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーならびに混合ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を１ウェルあたり３５，０００個の細胞の密度で播種し、１９．５ｎＭ、７８．１ｎＭ、３１２．５ｎＭ、１，２５０ｎＭ、及び５，０００ｎＭ濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約２０時間の治療期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＥＺＨ２プライマープローブセットＲＴＳ１９８６（上述の実施例１に記載される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）によって測定されるように、全ＲＮＡ含量に従ってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルを調節した。未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
Figure 0007275164000198
実施例１８：がん細胞株におけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、表皮癌Ａ４３１、神経芽細胞腫ＳＨＳＹ、及び神経芽細胞腫Ｋｅｌｌｙ細胞株において様々な用量で試験した。化合物を、様々な濃度で細胞と共にインキュベートし、用量応答曲線を決定した。Ａ４３１及びＫｅｌｌｙ細胞を、自由取り込みによってトランスフェクトしたが、一方で、ＳＨＳＹ細胞は、電気穿孔法によってトランスフェクトした。細胞を、修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後に単離し、ＲＮＡを抽出して、ＲＴ－ｑＰＣＲによって分析した。プライマープローブセットＲＴＳ１９８５（上述の実施例４に記載される）を使用してｈＥＺＨ２を検出した。
Figure 0007275164000199
実施例１９：ＫＡＲＰＡＳ４２２（Ｙ６４１Ｎ）細胞におけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチド６３３３６５を、ＥＺＨ２上にＹ６４１Ｎ変異を有するヒト非ホジキンＢ細胞リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ４２２において様々な用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド５４９１４８もまた試験した。５４９１４８は、いずれの既知のヒト遺伝子とも相補的でない配列ＧＧＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＧＴＣＡ（配列番号Ｘ）を有する完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。細胞を、０．５×１０６個の細胞／ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、化合物で処理した。細胞を、３日毎に継代し、０．５×１０６個の細胞／ウェルの元の細胞密度で再播種した。
細胞生存
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、ＢＤ Ｖｉ細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。
Figure 0007275164000200
タンパク質レベル
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加から２、４、７、及び１１日後に、ウエスタンブロットを実行して、ＥＺＨ２活性の指標である、ＥＺＨ２及びＨ３Ｋ２７ｍｅ３のタンパク質レベルを評価した。等量のタンパク質を、ＢＣＡアッセイによって判定されるように、各レーンに添加した。６３３３６５による処理は、用量依存的様式でＥＺＨ２及びＨ３Ｋ２７ｍｅのタンパク質レベルを減少させた。
実施例２０：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）ＳＵ－ＤＨＬ－６細胞におけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、ヒトＢ細胞リンパ腫ＳＵ－ＤＨＬ－６細胞において様々な用量で試験した。細胞を、０．５×１０６個の細胞／ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、化合物で処理した。細胞を、３日毎に継代し、０．５×１０６個の細胞／ウェルの元の細胞密度で再播種した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、実験の期間の間培地で、所与の濃度で維持した。
細胞生存
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、ＢＤ Ｖｉ細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。
Figure 0007275164000201
Figure 0007275164000202
実施例２１：Ｅ７４３８と組み合わせたＳＵ－ＤＨＬ－６細胞におけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、ＥＺＨ２阻害剤Ｅ７４３８と組み合わせてＳＵ－ＤＨＬ－６細胞において様々な用量で試験した。細胞を、０．５×１０６個の細胞／ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、修飾されたオリゴヌクレオチドで処理した。３日目に、Ｅ７４３８を、併用条件のために示される濃度で添加した。細胞を、４日目及び３日毎に継代し、０．５×１０６個の細胞／ウェルの元の細胞密度で再播種した。修飾されたオリゴヌクレオチド及びＥ７４３８を、実験の期間の間培地で、所与の濃度で維持した。
細胞生存
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、ＢＤ Ｖｉ細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。併用指標を、２つの化合物間の組み合わせが、値が１．０未満である場合に相乗的である、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを使用して計算した。
Figure 0007275164000203
Figure 0007275164000204
Figure 0007275164000205
実施例２２：肝臓癌腫ＨｅｐＧ２細胞におけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、肝臓癌種Ｈｅｐ２Ｇ細胞において示される用量で試験した。細胞を、６ウェルプレートに１００，０００個の細胞／ウェルで播種し、ＲＮＡｉ ＭＡＸを使用して２４時間後に修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。
細胞増殖
細胞増殖を、６日目にクローン原性アッセイによって測定した。以下の表に未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対する結果を表す。
Figure 0007275164000206
タンパク質レベル
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加から３日後に、ウエスタンブロットを実行して、ＥＺＨ２、Ｈ３、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３、及びＳＵＺ１２のタンパク質レベルを評価した。チューブリンをタンパク質負荷のために対照として含んだ。等量のタンパク質を、ＢＣＡアッセイによって判定されるように、各レーンに添加した。６３３３６５は、用量依存的様式でＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、及びＨ３Ｋ２７ｍｅ３を減少させた。
ｍＲＮＡ分析
修飾されたオリゴヌクレオチドまたは小分子阻害剤の添加から３日後の細胞でＲＴ－ｑＰＣＲ分析を行った。プライマープローブセットＲＴＳ１９８５（上述の実施例４に記載される）を使用してｈＥＺＨ２を検出し、未処理の対照に対するＥＺＨ２ ｍＲＮＡのレベルを以下の表に表す。
Figure 0007275164000207
実施例２３：ヒトＢ細胞リンパ腫ＴＭＤ８異種移植腫瘍モデルにおけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
異種移植腫瘍モデルを使用して、ヒトＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。４．５×１０６個のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ ＴＭＤ８細胞を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの側腹部に移植した。腫瘍が、移植後約２週間で１００ｍｍ３の平均体積に達したとき、８匹のマウスの群に、修飾されたオリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇ／日で２週間投与した。ＩＯＮ７９２１６９を対照として投与した。ＩＯＮ７９２１６９は、完全なホスホロチオエート骨格及び配列ＣＧＣＣＧＡＴＡＡＧＧＴＡＣＡＣ（配列番号Ｘ）を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーであり、いずれの既知のヒト遺伝子とも相補的ではない。腫瘍体積を以下の表に示される日に測定した。ＰＢＳ処置されたマウスの腫瘍が、２，０００ｍｍ３に達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍試料を、ＲＴ－ｑＰＣＲによってＥＺＨ２ ｍＲＮＡレベルの測定のために収集し、ＰＢＳ処置された動物に対して表した。
Figure 0007275164000208
Figure 0007275164000209
実施例２４：ＣＤ１マウスにおけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
ＣＤ１（登録商標）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，ＭＡ）は、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される。マウスを、上に記載される研究から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
処理
雄のＣＤ１マウスの群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを、１週間に２回で４週間皮下注射した（１００ｍｇ／ｋｇ／週用量）。ＣＤ１マウスの１つの群に、ＰＢＳを、１週間に２回で４週間皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
プラズマ化学マーカー
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ、ビリルビン、及びＢＵＮの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。以下の表に結果を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
Figure 0007275164000210
Figure 0007275164000211
Figure 0007275164000212
Figure 0007275164000213
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Figure 0007275164000216
Figure 0007275164000217
Figure 0007275164000218
Figure 0007275164000219
器官重量
肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表した。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
Figure 0007275164000220
Figure 0007275164000221
Figure 0007275164000222
Figure 0007275164000223
Figure 0007275164000224
Figure 0007275164000225
Figure 0007275164000226
Figure 0007275164000227
Figure 0007275164000228
Figure 0007275164000229
上のデータは、６３３３６５が、ＣＤ１マウスにおいて耐容性であったことを示した。
実施例２５：スプラーグドーリーラットにおけるｈＥＺＨ２を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
スプラーグドーリーラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを、上の実施例に記載される研究からの修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
処理
雄のスプラーグドーリーラットを、１２時間の明暗サイクルで維持し、Ｐｕｒｉｎａ通常ラット用試料である食事５００１を適宜に与えた。４匹のスプラーグドーリーラットの群にそれぞれ、５０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチド（毎週５０ｍｇ／ｋｇ用量）を、１週間に１回で６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後に、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
肝臓及び腎臓機能
肝機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、及び総ビリルビンの血漿レベルを測定し、以下の表に結果を表す。ビリルビンの血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。値は、ＰＢＳ処理された動物に正規化された変化％を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
Figure 0007275164000230
Figure 0007275164000231
Figure 0007275164000232
血液学アッセイ
全てのラットの群から得られた血液を、ＷＢＣ、ＲＢＣ、及び総ヘモグロビン含量などのヘマトクリット（ＨＣＴ）、血液細胞について測定した。以下の表に結果を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血液学マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
Figure 0007275164000233
Figure 0007275164000234
Figure 0007275164000235
器官重量
肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
Figure 0007275164000236
Figure 0007275164000237
Figure 0007275164000238
上のデータは、６３３３６５が、スプラーグドーリーラットにおいて耐容性であったことを示した。
実施例２６：非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、非ヒト霊長類における効力についてさらに評価した。
処理
雄のカニクイザルを、それぞれ４匹の動物の群に分割した。群は、１、３、５、及び７日目、次いで１回／週で６週間、皮下注射によって、４０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドの用量を受けた。ＮＨＰの１つの群は、ＰＢＳの用量を受けた。対照群として機能したＰＢＳ注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。６週間後、ＮＨＰを屠殺し、組織を分析のために回収した。
耐容性
肝臓及び腎臓機能へのこれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液、血漿、血清、及び尿の試料を、４４日目に全ての研究の群から回収した。血液試料を、投与の４８時間後、大腿静脈穿刺を介して回収した。サルを、血液採取の前に一晩断食させた。約１．５ｍＬの血液を、血清分離のために抗凝血剤なしで各動物からチューブに回収した。様々なマーカーのレベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。総尿タンパク質及び尿クレアチニンレベルを測定し、総尿タンパク質対クレアチニンの比率（Ｐ／Ｃ比率）を判定した。
肝機能へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ（ＡＬＴ、ＡＳＴ）、アルブミン（Ａｌｂ）、及び総ビリルビン（「Ｔ．Ｂｉｌ」）の血漿濃度を測定した。腎臓機能へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニン（Ｃｒｅ）の血漿濃度を測定した。アルブミン（Ａｌｂ）、クレアチニン（Ｃｒｅ）、及び総尿タンパク質（マイクロ総タンパク質（ＭＴＰ））の尿レベルを測定し、総尿タンパク質対クレアチニンの比率（Ｐ／Ｃ比率）を判定した。
カニクイザルにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの任意の炎症作用を評価するために、肝臓中で合成され、かつ炎症のマーカーとして機能するＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を４４日目に測定した。このために、血液試料を断食させたサルから採取し、チューブを最低９０分間室温で維持し、室温で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離して、血清を得た。結果を以下の表に表し、ヒトＥＺＨ２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのほとんどがカニクイザルにおいて十分に耐容性であったことを示す。
Figure 0007275164000239
Figure 0007275164000240
ＲＮＡ分析
ＲＮＡを、以前の例のように、ＥＺＨ２のｍＲＮＡ発現のリアルタイムＰＣＲ分析のために様々な組織から抽出した。ＰＢＳ対照に対する、ＮＨＰシクロフィリンＡで正規化されたｍＲＮＡレベルとして結果を表す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドでの治療は、治療群のうちのいくつかでのＰＢＳ対照と比較して、肝臓におけるＥＺＨ２ ｍＲＮＡの低減をもたらした。６３３３６５は、ＥＺＨ２ ｍＲＮＡの発現を激しく低減した。
Figure 0007275164000241
上のデータは、６３３３６５が、非ヒト霊長類におけるサルＥＺＨ２に対して耐容性及び活性であることを示した。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様２］９～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様３］１０～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様４］１１～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様５］１２～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様６］１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様７］配列番号１０～１５９２のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様８］８～８０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１のヌクレオチド７００～７１５、９６４～９７９、１０７４～１０８９、もしくは２５０９～２５２４内または配列番号２のヌクレオチド６５８９～６６０４、５９１７０～５９１８５、６１４３８～６１４５３、６８３２９～６８３４４、もしくは８０４５７～８０４７２内で相補的である、前記化合物。
［態様９］８～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様１０］配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様１１］前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であるか、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾された糖を含むか、または前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾された核酸塩基である、態様１～１０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１２］前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］前記修飾された糖が、二環式糖である、態様１１または１２に記載の化合物。
［態様１４］前記二環式糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、及び４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、態様１３に記載の化合物。
［態様１５］前記修飾された糖が、２’－Ｏ－メトキシエチルである、態様１１または１２に記載の化合物。
［態様１６］前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、態様１１～１５のいずれか１に記載の化合物。
［態様１７］前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、態様１～１６のいずれか１に記載の化合物。
［態様１８］１６～８０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１０２、２５２、３８７、９９８、または１０３８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。
［態様１９］１６～８０個の結合された核酸塩基からなり、配列番号２５２、３８７、または９９８のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２０］１６～８０個の結合された核酸塩基からなり、配列番号１０３８に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２１］１６～８０個の結合された核酸塩基からなり、配列番号２５２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２２］１６～８０個の結合された核酸塩基からなり、配列番号１０２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
９個の結合された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、前記５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウイングセグメントが、５’～３’の方向で、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２３］前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～３のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、態様１～２２のいずれか１に記載の化合物。
［態様２４］前記化合物が、一本鎖である、態様１～２３のいずれか１に記載の化合物。
［態様２５］前記化合物が、二本鎖である、態様１～２３のいずれか１に記載の化合物。
［態様２６］前記化合物が、リボヌクレオチドを含む、態様１～２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様２７］前記化合物が、デオキシリボヌクレオチドを含む、態様１～２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様２８］前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６～３０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１～２７のいずれか１に記載の化合物。
［態様２９］前記化合物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３０］態様１～２９に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる化合物。
［態様３１］前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩である、態様３０に記載の化合物。
［態様３３]
以下の式を有する化合物、
Figure 0007275164000242
 またはその塩。
［態様３４］以下の式を有する化合物。
Figure 0007275164000243
 ［態様３５］態様１～３４のいずれか１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
［態様３６］治療に使用するための、先行態様のいずれかに記載の化合物または修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物。
［態様３７］個体におけるがんを治療または改善する方法であって、ＥＺＨ２を阻害することができる化合物を前記個体に投与し、それにより前記がんを治療または改善することを含む、前記方法。
［態様３８］前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、態様３７に記載の方法。
［態様３９］前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ－ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、態様３７または３８に記載の方法。
［態様４０］前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、態様４２～４４のいずれかに記載の方法。
［態様４１］細胞内のＥＺＨ２の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、ＥＺＨ２を標的とする化合物と接触させて、それにより前記細胞内のＥＺＨ２の発現を阻害することを含む、前記方法。
［態様４２］前記細胞が、がん細胞である、態様４１に記載の方法。
［態様４３］前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有する、態様４２に記載の方法。
［態様４４］がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害する方法であって、ＥＺＨ２を阻害することができる化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することを含む、前記方法。
［態様４５］前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病を有する、態様４４に記載の方法。
［態様４６］前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、態様３７～４５のいずれか１に記載の方法。
［態様４７］前記化合物が、態様１～３４のいずれか１に記載の化合物または態様３５もしくは３６に記載の組成物である、態様３７～４６のいずれか１に記載の方法。
［態様４８］前記化合物が、非経口的に投与される、態様３７～４７のいずれかに記載の方法。
［態様４９］ＥＺＨ２に関連するがんを治療、予防、または改善するための、ＥＺＨ２を阻害することができる化合物の使用。
［態様５０］前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、態様４９に記載の使用。
［態様５１］前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、態様４９または５０に記載の使用。
［態様５２］前記化合物が、態様１～３４のいずれか１に記載の化合物または態様３５もしくは３６に記載の組成物である、態様４９～５１のいずれか１に記載の使用。
［態様５３］ＥＺＨ２に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の製造におけるＥＺＨ２を阻害することができる化合物の使用。
［態様５４］前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、態様５３に記載の使用。
［態様５５］前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、態様５３または５４に記載の使用。
［態様５６］前記化合物が、態様１～３４のいずれか１に記載の化合物または態様３５もしくは３６に記載の組成物である、態様５３～５５のいずれか１に記載の使用。
［態様５７］ＥＺＨ２に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の調製におけるＥＺＨ２を阻害することができる化合物の使用。
［態様５８］前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、態様５７に記載の使用。
［態様５９］前記化合物が、ＥＺＨ２を標的とするアンチセンス化合物である、態様５７または５８に記載の使用。
［態様６０］前記化合物が、態様１～３４のいずれか１に記載の化合物または態様３５もしくは３６に記載の組成物である、態様５７～５９のいずれか１に記載の使用。
［態様６１］個体にＥＺＨ２を標的とする化合物を投与することを含む方法。
［態様６２］前記化合物が、アンチセンス化合物である、態様６１に記載の方法。
［態様６３］前記アンチセンス化合物が、ＥＺＨ２と相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、態様６２に記載の方法。
［態様６４］前記個体が、がんを有する、態様６１～６３のいずれかに記載の方法。
［態様６５］前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ－ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、または白血病である、態様６４に記載の方法。
［態様６６］前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、態様６４及び６５のいずれかに記載の方法。
［態様６７］前記化合物が、態様１～３４のいずれか１に記載の化合物または態様３５もしくは３６に記載の組成物である、態様６１～６６のいずれか１に記載の方法。
［態様６８］前記化合物が、非経口的に投与される、態様６１～６７のいずれかに記載の方法。

Claims (15)

  1. 修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’ウイングセグメント、中心ギャップセグメント、及び３’ウイングセグメントからなり、
    ５’ウイングセグメントは３個のｃＥｔヌクレオシドからなり；
    中心ギャップセグメントは１０個の２’－デオキシリボヌクレオシドからなり；
    ３’ウイングセグメントは３個のｃＥｔヌクレオシドからなり；
    該修飾されたオリゴヌクレオチドは、核酸塩基配列５’－ＣＧＣＴＴＡＴＡＡＧＴＧＴＴＧＧ－３’（配列番号２５２）を有し；各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり；各シトシンは５－メチルシトシンである、上記化合物。
  2. 修飾されたオリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がステレオランダムである、請求項１に記載の化合物の集団。
  3. 請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の集団を含む、医薬組成物。
  4. 薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 薬学的に許容される希釈剤が水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物が、修飾されたオリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物、及び水又はＰＢＳからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物が、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、及び水又はＰＢＳからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. ＥＺＨ２に関連する疾患を治療するための、請求項３～７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該治療が、医薬組成物を個体に投与することを含む、上記組成物。
  9. ＥＺＨ２に関連する疾患が、がんである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＧＣ－ＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、又は白血病である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 医薬組成物の投与が、がん細胞増殖、腫瘍増殖、又は転移を阻害又は低減する、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 個体がヒトである、請求項８～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 細胞内のＥＺＨ２の発現を低減するための、請求項３～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 細胞が、がん細胞である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 細胞が、ヒト細胞である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019218987A1 (en) 2018-02-12 2020-07-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
CA3094020A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ezh2 expression

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217634A (ja) 2002-12-24 2004-08-05 Takeda Chem Ind Ltd がんの予防・治療剤

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
JP2828642B2 (ja) 1987-06-24 1998-11-25 ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン ヌクレオシド誘導体
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
DE3855864T2 (de) 1987-11-30 1997-09-25 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
JPH03503894A (ja) 1988-03-25 1991-08-29 ユニバーシィティ　オブ　バージニア　アランミ　パテンツ　ファウンデイション オリゴヌクレオチド　ｎ‐アルキルホスホラミデート
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
EP0497875B1 (en) 1989-10-24 2000-03-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2' modified oligonucleotides
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DK0455905T3 (da) 1990-05-11 1998-12-07 Microprobe Corp Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5614617A (en) 1990-07-27 1997-03-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
MY107332A (en) 1990-08-03 1995-11-30 Sterling Drug Inc Compounds and methods for inhibiting gene expression.
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
US5596086A (en) 1990-09-20 1997-01-21 Gilead Sciences, Inc. Modified internucleoside linkages having one nitrogen and two carbon atoms
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP1256589A3 (en) 1991-11-26 2003-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
JPH08508491A (ja) 1993-03-31 1996-09-10 スターリング ウインスロップ インコーポレイティド ホスホジエステル結合をアミド結合に置き換えたオリゴヌクレオチド
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
EP0733059B1 (en) 1993-12-09 2000-09-13 Thomas Jefferson University Compounds and methods for site-directed mutations in eukaryotic cells
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
CN1120707C (zh) 1995-11-22 2003-09-10 约翰斯·霍普金斯大学 增强生物分子的细胞摄取的配体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
CA2372085C (en) 1999-05-04 2009-10-27 Exiqon A/S L-ribo-lna analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20040241651A1 (en) 2000-04-07 2004-12-02 Alexander Olek Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
US6906182B2 (en) 2000-12-01 2005-06-14 Cell Works Therapeutics, Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide, bifunctional linker, and nucleotidic monomers/polymers, and related compositions and method of use
US20050159382A1 (en) 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
EP1472265A4 (en) * 2002-02-20 2005-06-15 Sirna Therapeutics Inc INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENERATED BY RNA INTERFERENCE USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7928218B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003290596B2 (en) 2002-11-05 2011-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP2213738B1 (en) 2002-11-14 2012-10-10 Dharmacon, Inc. siRNA molecules targeting Bcl-2
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
EP1677822B1 (en) 2003-09-18 2014-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050244851A1 (en) 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
AU2005248147A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Alphagen Co., Ltd. Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same
US7687616B1 (en) 2004-05-14 2010-03-30 Rosetta Genomics Ltd Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
EP1984381B1 (en) 2006-01-27 2010-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2389737T3 (es) 2006-05-11 2012-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5'
DK2410053T4 (da) 2006-10-18 2020-08-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20100105134A1 (en) 2007-03-02 2010-04-29 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof
WO2008109534A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting ezh2 gene expression and uses thereof
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
WO2008154401A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009006577A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
ATE538127T1 (de) 2007-07-05 2012-01-15 Isis Pharmaceuticals Inc 6-disubstituierte bicyclische nukleinsäureanaloga
CN101821277B (zh) 2007-08-15 2014-05-07 Isis制药公司 四氢吡喃核酸类似物
US20110064664A1 (en) 2007-10-08 2011-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions involving chitosan nanoparticles
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA2708173C (en) 2007-12-04 2016-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Targeting lipids
US8530640B2 (en) 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
EP2356129B1 (en) 2008-09-24 2013-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
EP2462153B1 (en) 2009-08-06 2015-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9290760B2 (en) 2010-09-15 2016-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP3495497B1 (en) 2011-04-28 2021-03-24 Life Technologies Corporation Methods and compositions for multiplex pcr
WO2013033230A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
JP2016522674A (ja) 2012-05-16 2016-08-04 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法
US20150232836A1 (en) 2012-05-16 2015-08-20 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
CA2889596C (en) 2012-11-15 2022-08-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugates
CN105378085B (zh) 2013-05-01 2019-02-15 Ionis制药公司 用于调节hbv和ttr表达的组合物和方法
AU2016222546B2 (en) * 2015-02-26 2020-01-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Allele specific modulators of P23H rhodopsin
CA3094020A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ezh2 expression

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217634A (ja) 2002-12-24 2004-08-05 Takeda Chem Ind Ltd がんの予防・治療剤

Also Published As

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