JP2021520804A - Ezh2発現の調節因子 - Google Patents
Ezh2発現の調節因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021520804A JP2021520804A JP2020555340A JP2020555340A JP2021520804A JP 2021520804 A JP2021520804 A JP 2021520804A JP 2020555340 A JP2020555340 A JP 2020555340A JP 2020555340 A JP2020555340 A JP 2020555340A JP 2021520804 A JP2021520804 A JP 2021520804A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- certain embodiments
- nucleoside
- modified
- nucleosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 title claims abstract description 296
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 title claims abstract description 222
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 800
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 649
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 493
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 286
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 229
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 215
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 201
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 143
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 109
- -1 bicyclic sugars Chemical class 0.000 claims description 98
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 91
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 69
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 64
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 63
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 49
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 46
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 35
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 33
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 31
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 29
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 23
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 20
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 20
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 20
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 16
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 16
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- IHLOTZVBEUFDMD-UUOKFMHZSA-N 7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,2-dioxo-1h-imidazo[4,5-c][1,2,6]thiadiazin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NS(=O)(=O)NC2=O)=C2N=C1 IHLOTZVBEUFDMD-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 179
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 141
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 141
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 108
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 80
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 75
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 75
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 67
- 102000056255 human EZH2 Human genes 0.000 description 57
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 46
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 45
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 43
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 37
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 28
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 26
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 20
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 19
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 16
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 16
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 16
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 16
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical group C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 11
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 11
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 10
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 10
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 9
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 8
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 8
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 8
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 6
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 5
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 5
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 5
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 5
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 4
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 4
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 4
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 4
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 4
- GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N pelabresib Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C=1ON=C(C=1C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229950010613 selinexor Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 4
- LHGUZCKPFXXVPV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-ethylsulfonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-3-indolecarboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1C(C)N1C2=CC=CC=C2C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2OC)=O)=C1C LHGUZCKPFXXVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 3
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFPSFENQCNMITC-MRXNPFEDSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-(oxan-4-yl)ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCOCC3)C=2C)=C1OC PFPSFENQCNMITC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000584499 Homo sapiens Polycomb protein SUZ12 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 102100030702 Polycomb protein SUZ12 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)propanamide Chemical compound N1C(NC(=O)C(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 5-Ribosyluracil Natural products O=C1C([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)=CNC(=O)N1 PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000005736 Nervous System Malformations Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;adamantane Chemical group CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC1CC2C3 XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 101150084233 ago2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical group CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 201000002079 liver rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane-17,18,19-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009752 translational inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
- C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y201/00—Transferases transferring one-carbon groups (2.1)
- C12Y201/01—Methyltransferases (2.1.1)
- C12Y201/01043—Histone-lysine N-methyltransferase (2.1.1.43)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/345—Spatial arrangement of the modifications having at least two different backbone modifications
Abstract
Description
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが426kbである、2019年4月8日に作成されたBIOL0334WOSEQ_ST25.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「2’−デオキシヌクレオシド」とは、天然発生型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’−H(H)フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’−デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
ある特定の実施形態は、EZH2発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つに列挙される核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’−O−メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
9個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
E1.配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する8〜80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’−O−メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメンの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、EZH2発現を阻害する方法に関し、それは、EZH2を標的とする化合物の投与によって個体におけるEZH2に関連するがんを治療、予防、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、EZH2特異的阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、EZH2を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’−O−メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
9個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第1の薬剤は、1つ以上の二次薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第1の薬剤は、第2の薬剤の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤の所望でない効果を治療するために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬組成物の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、併用効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、相乗効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第1及び第2の薬剤の同時投与は、薬剤が独立した療法として投与された場合に治療または予防効果を達成するために必要とされるより低い投与量の使用を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示される化合物とEZH2核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基の間に水素結合(例えば、Watson−Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上の領域の核酸塩基配列が、2つの核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、別のオリゴヌクレオチドまたは別の核酸もしくはその1つ以上の領域の核酸塩基配列と適合するときに、別の核酸と相補的であると言われている。核酸塩基適合または相補的核酸塩基は、本明細書に記載される場合、別段の定めがない限り、以下の対:アデニン(A)及びチミン(T)、アデニン(A)及びウラシル(U)、シトシン(C)及びグアニン(G)、ならびに5−メチルシトシン(mC)及びグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び/または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基不適合を含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドが、いずれの核酸塩基不適合もなく、各ヌクレオシドで核酸塩基適合を有する場合に、完全に相補的または100%相補的である。
本明細書に提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のION番号によって表される化合物、もしくはその部分との定義された同一性パーセントを有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるDNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対になるため、DNA配列と同一であると考えられる。本明細書に記載される化合物、ならびに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物の短縮または延長された変形もまた企図される。非同一塩基は、互いに隣接し得るか、または化合物全体に分散され得る。化合物の同一性パーセントは、それが比較されている配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む)。
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分もしくは修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、各J1及びJ2は独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4はそれぞれ独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合された複合群、または5’もしくは3’−末端基であり、q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または置換C2−C6アルキニルであり、R1及びR2のそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNから選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
核酸塩基(または塩基)修飾または置換は、天然発生型または合成の修飾されていない核酸塩基とは構造的に区別することができ、さらにそれと機能的に交換可能である。天然及び修飾された核酸塩基の両方は、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物に、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、または対するいくつかの他の有益な生物学的特性を与え得る。
RNA及びDNAの天然発生型ヌクレオシド間結合は、3’〜5’ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、1つ以上の修飾された、すなわち、非天然発生型の、ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物はしばしば、例えば、高められた細胞取り込み、標的核酸の高められた親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加された安定性などの望ましい特性のために、天然発生型ヌクレオシド間結合を有する化合物より選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、修飾されていない及び/または修飾された糖部分、核酸塩基、及び/またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、5−メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本質的に各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は独立して、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスフェート結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。さらに、ある特定の例では、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲によって、及び2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって説明され、そのような状況では、特定の範囲外に逸脱する全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲に数を選択することが可能であり得る。そのような状況では、両方の要素が満たされなければならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、15〜20個の結合されたヌクレオシドからなり、3つの領域A、B、及びCからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6〜10個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Cは、特定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22であり、それは修飾されたオリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超えるため、修飾されたオリゴヌクレオチドを含まず、(ヌクレオシドのそれらの数はA、B、及びCの必要条件内で許容されるが)A及びCは各々、6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bは、10個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメータに関して言及していない場合、そのようなパラメータは限定されない。したがって、さらなる説明なしでギャップマー糖モチーフを有するとしてのみ記載される修飾されたオリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上の複合群及び/または末端基を含むか、またはそれからなる。複合群は、1つ以上の複合部分、及び複合部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーからなる。複合群は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、複合群は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’−位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合される複合群は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合群または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’−末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの3’−末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの5’−末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上の複合群に共有結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、複合群は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。
複合体部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
複合部分は、複合リンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の化合物では、複合群は、単一の化学結合である(すなわち、複合体部分は、単結合によって複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される)。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「RNA」または「DNA」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「RNA」または「DNA」としての指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、2’−OH糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖(DNAの天然の2’−Hについては2’−OH)を有するDNAとして、または修飾された塩基(RNAの天然のウラシルについてはチミン(メチル化ウラシル))を有するRNAとして記載され得る。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトEZH2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでEZH2 mRNAへのそれらの効果について試験した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、HepG2細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、222.2nM、666.6nM、2,000nM、及び6,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、HepG2細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、HepG2細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1985(上述の実施例4に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、40nM、200nM、1,000nM、及び5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、40nM、200nM、1,000nM、及び5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、40nM、200nM、1,000nM、及び5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1985(上述の実施例4に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、24nM、120nM、600nM、及び3,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、111.1nM、333.3nM、1,000nM、及び3,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり12,000個の細胞の密度で播種し、19.5nM、78.1nM、312.5nM、1,250nM、及び5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みを介してトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。ION754175は、モチーフk−d10−kekek及び核酸塩基配列TGTATTTGTGCAAGGC(配列番号1038)を有するギャップマーを含むcEt及びMOEであり、「k」は、cEt糖修飾を示し、「d」は、デオキシリボースを示し、「e」は、MOE修飾を示す。ION754175の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SH−SY5Y細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり35,000個の細胞の密度で播種し、19.5nM、78.1nM、312.5nM、1,250nM、及び5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約20時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、EZH2 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトEZH2プライマープローブセットRTS1986(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreen(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってEZH2 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するEZH2 mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、EZH2 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、表皮癌A431、神経芽細胞腫SHSY、及び神経芽細胞腫Kelly細胞株において様々な用量で試験した。化合物を、様々な濃度で細胞と共にインキュベートし、用量応答曲線を決定した。A431及びKelly細胞を、自由取り込みによってトランスフェクトしたが、一方で、SHSY細胞は、電気穿孔法によってトランスフェクトした。細胞を、修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後に単離し、RNAを抽出して、RT−qPCRによって分析した。プライマープローブセットRTS1985(上述の実施例4に記載される)を使用してhEZH2を検出した。
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチド633365を、EZH2上にY641N変異を有するヒト非ホジキンB細胞リンパ腫KARPAS422において様々な用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド549148もまた試験した。549148は、いずれの既知のヒト遺伝子とも相補的でない配列GGCTACTACGCCGTCA(配列番号X)を有する完全なホスホロチオエート骨格を有する3−10−3cEtギャップマーである。細胞を、0.5×106個の細胞/ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、化合物で処理した。細胞を、3日毎に継代し、0.5×106個の細胞/ウェルの元の細胞密度で再播種した。
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、BD Vi細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加から2、4、7、及び11日後に、ウエスタンブロットを実行して、EZH2活性の指標である、EZH2及びH3K27me3のタンパク質レベルを評価した。等量のタンパク質を、BCAアッセイによって判定されるように、各レーンに添加した。633365による処理は、用量依存的様式でEZH2及びH3K27meのタンパク質レベルを減少させた。
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、ヒトB細胞リンパ腫SU−DHL−6細胞において様々な用量で試験した。細胞を、0.5×106個の細胞/ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、化合物で処理した。細胞を、3日毎に継代し、0.5×106個の細胞/ウェルの元の細胞密度で再播種した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、実験の期間の間培地で、所与の濃度で維持した。
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、BD Vi細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、EZH2阻害剤E7438と組み合わせてSU−DHL−6細胞において様々な用量で試験した。細胞を、0.5×106個の細胞/ウェルで播種し、自由取り込みによって示される濃度で、修飾されたオリゴヌクレオチドで処理した。3日目に、E7438を、併用条件のために示される濃度で添加した。細胞を、4日目及び3日毎に継代し、0.5×106個の細胞/ウェルの元の細胞密度で再播種した。修飾されたオリゴヌクレオチド及びE7438を、実験の期間の間培地で、所与の濃度で維持した。
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加後の示された日に、BD Vi細胞カウンターを使用して、細胞生存を計数した。併用指標を、2つの化合物間の組み合わせが、値が1.0未満である場合に相乗的である、CalcuSynソフトウェアを使用して計算した。
実験条件
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、肝臓癌種Hep2G細胞において示される用量で試験した。細胞を、6ウェルプレートに100,000個の細胞/ウェルで播種し、RNAi MAXを使用して24時間後に修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。
細胞増殖を、6日目にクローン原性アッセイによって測定した。以下の表に未処理の対照(UTC)細胞に対する結果を表す。
修飾されたオリゴヌクレオチドの添加から3日後に、ウエスタンブロットを実行して、EZH2、H3、H3K27me3、及びSUZ12のタンパク質レベルを評価した。チューブリンをタンパク質負荷のために対照として含んだ。等量のタンパク質を、BCAアッセイによって判定されるように、各レーンに添加した。633365は、用量依存的様式でEZH2、SUZ12、及びH3K27me3を減少させた。
修飾されたオリゴヌクレオチドまたは小分子阻害剤の添加から3日後の細胞でRT−qPCR分析を行った。プライマープローブセットRTS1985(上述の実施例4に記載される)を使用してhEZH2を検出し、未処理の対照に対するEZH2 mRNAのレベルを以下の表に表す。
異種移植腫瘍モデルを使用して、ヒトEZH2を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。4.5×106個のABC−DLBCL TMD8細胞を、NOD/SCIDマウスの側腹部に移植した。腫瘍が、移植後約2週間で100mm3の平均体積に達したとき、8匹のマウスの群に、修飾されたオリゴヌクレオチドを50mg/kg/日で2週間投与した。ION792169を対照として投与した。ION792169は、完全なホスホロチオエート骨格及び配列CGCCGATAAGGTACAC(配列番号X)を有する3−10−3cEtギャップマーであり、いずれの既知のヒト遺伝子とも相補的ではない。腫瘍体積を以下の表に示される日に測定した。PBS処置されたマウスの腫瘍が、2,000mm3に達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍試料を、RT−qPCRによってEZH2 mRNAレベルの測定のために収集し、PBS処置された動物に対して表した。
CD1(登録商標)マウス(Charles River,MA)は、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される。マウスを、上に記載される研究から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄のCD1マウスの群に、50mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチドを、1週間に2回で4週間皮下注射した(100mg/kg/週用量)。CD1マウスの1つの群に、PBSを、1週間に2回で4週間皮下注射した。マウスを、最後の投与の48時間後に安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ、ビリルビン、及びBUNの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。以下の表に結果を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表した。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
スプラーグドーリーラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを、上の実施例に記載される研究からの修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄のスプラーグドーリーラットを、12時間の明暗サイクルで維持し、Purina通常ラット用試料である食事5001を適宜に与えた。4匹のスプラーグドーリーラットの群にそれぞれ、50mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチド(毎週50mg/kg用量)を、1週間に1回で6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後に、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
肝機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)、AST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、血中尿素窒素(BUN)、及び総ビリルビンの血漿レベルを測定し、以下の表に結果を表す。ビリルビンの血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。値は、PBS処理された動物に正規化された変化%を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
全てのラットの群から得られた血液を、WBC、RBC、及び総ヘモグロビン含量などのヘマトクリット(HCT)、血液細胞について測定した。以下の表に結果を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血液学マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、非ヒト霊長類における効力についてさらに評価した。
雄のカニクイザルを、それぞれ4匹の動物の群に分割した。群は、1、3、5、及び7日目、次いで1回/週で6週間、皮下注射によって、40mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチドの用量を受けた。NHPの1つの群は、PBSの用量を受けた。対照群として機能したPBS注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。6週間後、NHPを屠殺し、組織を分析のために回収した。
肝臓及び腎臓機能へのこれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液、血漿、血清、及び尿の試料を、44日目に全ての研究の群から回収した。血液試料を、投与の48時間後、大腿静脈穿刺を介して回収した。サルを、血液採取の前に一晩断食させた。約1.5mLの血液を、血清分離のために抗凝血剤なしで各動物からチューブに回収した。様々なマーカーのレベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。総尿タンパク質及び尿クレアチニンレベルを測定し、総尿タンパク質対クレアチニンの比率(P/C比率)を判定した。
RNAを、以前の例のように、EZH2のmRNA発現のリアルタイムPCR分析のために様々な組織から抽出した。PBS対照に対する、NHPシクロフィリンAで正規化されたmRNAレベルとして結果を表す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドでの治療は、治療群のうちのいくつかでのPBS対照と比較して、肝臓におけるEZH2 mRNAの低減をもたらした。633365は、EZH2 mRNAの発現を激しく低減した。
Claims (68)
- 8〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 9〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも9個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 10〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも10個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 11〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも11個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 12〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 16〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号10〜1592のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号10〜1592のうちのいずれか1つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 8〜80個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号1のヌクレオチド700〜715、964〜979、1074〜1089、もしくは2509〜2524内または配列番号2のヌクレオチド6589〜6604、59170〜59185、61438〜61453、68329〜68344、もしくは80457〜80472内で相補的である、前記化合物。
- 8〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であるか、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾された糖を含むか、または前記修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも1つの核酸塩基が、修飾された核酸塩基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項11に記載の化合物。
- 前記修飾された糖が、二環式糖である、請求項11または12に記載の化合物。
- 前記二環式糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、及び4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記修飾された糖が、2’−O−メトキシエチルである、請求項11または12に記載の化合物。
- 前記修飾された核酸塩基が、5−メチルシトシンである、請求項11〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 16〜80個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号102、252、387、998、または1038のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。 - 16〜80個の結合された核酸塩基からなり、配列番号252、387、または998のうちのいずれか1つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 16〜80個の結合された核酸塩基からなり、配列番号1038に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 16〜80個の結合された核酸塩基からなり、配列番号252に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’−O−メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 16〜80個の結合された核酸塩基からなり、配列番号102に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合された2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’〜3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1〜3のうちのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、一本鎖である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、二本鎖である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、リボヌクレオチドを含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、16〜30個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜29に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項30に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩である、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 個体におけるがんを治療または改善する方法であって、EZH2を阻害することができる化合物を前記個体に投与し、それにより前記がんを治療または改善することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、EZH2を標的とするアンチセンス化合物である、請求項37に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC−DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病である、請求項37または38に記載の方法。
- 前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、請求項42〜44のいずれかに記載の方法。
- 細胞内のEZH2の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、EZH2を標的とする化合物と接触させて、それにより前記細胞内のEZH2の発現を阻害することを含む、前記方法。
- 前記細胞が、がん細胞である、請求項41に記載の方法。
- 前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病を有する、請求項42に記載の方法。
- がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害する方法であって、EZH2を阻害することができる化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することを含む、前記方法。
- 前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病を有する、請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が、EZH2を標的とするアンチセンス化合物である、請求項37〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物または請求項35もしくは36に記載の組成物である、請求項37〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項37〜47のいずれかに記載の方法。
- EZH2に関連するがんを治療、予防、または改善するための、EZH2を阻害することができる化合物の使用。
- 前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病である、請求項49に記載の使用。
- 前記化合物が、EZH2を標的とするアンチセンス化合物である、請求項49または50に記載の使用。
- 前記化合物が、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物または請求項35もしくは36に記載の組成物である、請求項49〜51のいずれか1項に記載の使用。
- EZH2に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の製造におけるEZH2を阻害することができる化合物の使用。
- 前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病である、請求項53に記載の使用。
- 前記化合物が、EZH2を標的とするアンチセンス化合物である、請求項53または54に記載の使用。
- 前記化合物が、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物または請求項35もしくは36に記載の組成物である、請求項53〜55のいずれか1項に記載の使用。
- EZH2に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の調製におけるEZH2を阻害することができる化合物の使用。
- 前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病である、請求項57に記載の使用。
- 前記化合物が、EZH2を標的とするアンチセンス化合物である、請求項57または58に記載の使用。
- 前記化合物が、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物または請求項35もしくは36に記載の組成物である、請求項57〜59のいずれか1項に記載の使用。
- 個体にEZH2を標的とする化合物を投与することを含む方法。
- 前記化合物が、アンチセンス化合物である、請求項61に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、EZH2と相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記個体が、がんを有する、請求項61〜63のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、DLBCL、GC−DLBCL、T細胞リンパ腫、または白血病である、請求項64に記載の方法。
- 前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、請求項64及び65のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物または請求項35もしくは36に記載の組成物である、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項61〜67のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023075951A JP2023100816A (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-02 | Ezh2発現の調節因子 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862656244P | 2018-04-11 | 2018-04-11 | |
US62/656,244 | 2018-04-11 | ||
PCT/US2019/027090 WO2019200172A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-04-11 | Modulators of ezh2 expression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023075951A Division JP2023100816A (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-02 | Ezh2発現の調節因子 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021520804A true JP2021520804A (ja) | 2021-08-26 |
JPWO2019200172A5 JPWO2019200172A5 (ja) | 2023-03-14 |
JP7275164B2 JP7275164B2 (ja) | 2023-05-17 |
Family
ID=68163764
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020555340A Active JP7275164B2 (ja) | 2018-04-11 | 2019-04-11 | Ezh2発現の調節因子 |
JP2023075951A Pending JP2023100816A (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-02 | Ezh2発現の調節因子 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023075951A Pending JP2023100816A (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-02 | Ezh2発現の調節因子 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11365416B2 (ja) |
EP (1) | EP3775204A4 (ja) |
JP (2) | JP7275164B2 (ja) |
KR (1) | KR20200141481A (ja) |
CN (1) | CN112041440A (ja) |
AU (1) | AU2019252667A1 (ja) |
BR (1) | BR112020018698A2 (ja) |
CA (1) | CA3094020A1 (ja) |
IL (1) | IL277847A (ja) |
MX (1) | MX2020010721A (ja) |
PE (1) | PE20201349A1 (ja) |
SG (1) | SG11202008660TA (ja) |
WO (1) | WO2019200172A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3090901A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
CN112041440A (zh) | 2018-04-11 | 2020-12-04 | Ionis制药公司 | Ezh2表达的调节剂 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004217634A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | がんの予防・治療剤 |
Family Cites Families (176)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
USRE34036E (en) | 1984-06-06 | 1992-08-18 | National Research Development Corporation | Data transmission using a transparent tone-in band system |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
EP0348458B1 (en) | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
EP0455905B1 (en) | 1990-05-11 | 1998-06-17 | Microprobe Corporation | Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
WO1992002258A1 (en) | 1990-07-27 | 1992-02-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
AU667459B2 (en) | 1990-08-03 | 1996-03-28 | Sanofi | Compounds and methods for inhibiting gene expression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
CA2092002A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-03-21 | Mark Matteucci | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
CA2122365C (en) | 1991-11-26 | 2010-05-11 | Brian Froehler | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
WO1994022891A1 (en) | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
KR100386337B1 (ko) | 1993-12-09 | 2004-03-24 | 토마스 제퍼슨 대학교 | 진핵세포에서부위-특이적돌연변이를위한화합물과그방법 |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
AU1039397A (en) | 1995-11-22 | 1997-06-27 | Johns Hopkins University, The | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
CN102180924A (zh) | 1999-05-04 | 2011-09-14 | 桑塔里斯制药公司 | L-核糖-lna类似物 |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
AU2001250572A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Epigenomics Ag | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
US20050159382A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
WO2003070887A2 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7928218B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
WO2004044136A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1560931B1 (en) | 2002-11-14 | 2011-07-27 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
ES2382807T3 (es) | 2003-08-28 | 2012-06-13 | Takeshi Imanishi | Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación |
AU2004274021B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
US20050244851A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-11-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of alternative splicing in human |
AU2005248147A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Alphagen Co., Ltd. | Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same |
US7687616B1 (en) | 2004-05-14 | 2010-03-30 | Rosetta Genomics Ltd | Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
ES2516815T3 (es) | 2006-01-27 | 2014-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6 |
US8178503B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-05-15 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007249349B2 (en) | 2006-05-11 | 2012-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs |
ES2526295T5 (es) | 2006-10-18 | 2021-05-04 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos antisentido |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2008109534A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting ezh2 gene expression and uses thereof |
US20100105134A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-04-29 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof |
AU2008260277C1 (en) | 2007-05-30 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
WO2009006577A2 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inhibiting ezh2 |
CN101796062B (zh) | 2007-07-05 | 2014-07-30 | Isis制药公司 | 6-双取代双环核酸类似物 |
WO2009023855A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
WO2009048958A2 (en) | 2007-10-08 | 2009-04-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions involving chitosan nanoparticles |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
EP3156077B1 (en) | 2007-12-04 | 2022-03-09 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
EP2356129B1 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
US9012421B2 (en) | 2009-08-06 | 2015-04-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
AU2011302152B2 (en) | 2010-09-15 | 2015-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
US10017764B2 (en) | 2011-02-08 | 2018-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
EP3495497B1 (en) | 2011-04-28 | 2021-03-24 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
WO2013033230A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
EP3336189A1 (en) | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2013173635A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating gene expression |
EP2850184A4 (en) | 2012-05-16 | 2016-01-27 | Rana Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING GENE EXPRESSION |
EP2906699A4 (en) | 2012-10-11 | 2016-06-08 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
MX363068B (es) | 2012-11-15 | 2019-03-07 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Conjugados de oligonucleotido. |
PL2992009T3 (pl) | 2013-05-01 | 2020-11-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje i sposoby modulowania ekspresji apolipoproteiny(a) |
BR112017017178A2 (pt) | 2015-02-26 | 2018-04-03 | Ionis Pharmaceuticals Inc | moduladores específicos de alelo de rodopsina de p23h |
CN112041440A (zh) | 2018-04-11 | 2020-12-04 | Ionis制药公司 | Ezh2表达的调节剂 |
-
2019
- 2019-04-11 CN CN201980024671.2A patent/CN112041440A/zh active Pending
- 2019-04-11 BR BR112020018698-8A patent/BR112020018698A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-04-11 JP JP2020555340A patent/JP7275164B2/ja active Active
- 2019-04-11 WO PCT/US2019/027090 patent/WO2019200172A1/en unknown
- 2019-04-11 PE PE2020001527A patent/PE20201349A1/es unknown
- 2019-04-11 CA CA3094020A patent/CA3094020A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-11 SG SG11202008660TA patent/SG11202008660TA/en unknown
- 2019-04-11 EP EP19784908.6A patent/EP3775204A4/en not_active Withdrawn
- 2019-04-11 AU AU2019252667A patent/AU2019252667A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-11 US US17/045,426 patent/US11365416B2/en active Active
- 2019-04-11 MX MX2020010721A patent/MX2020010721A/es unknown
- 2019-04-11 KR KR1020207032150A patent/KR20200141481A/ko unknown
-
2020
- 2020-10-07 IL IL277847A patent/IL277847A/en unknown
-
2023
- 2023-05-02 JP JP2023075951A patent/JP2023100816A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004217634A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | がんの予防・治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL277847A (en) | 2020-11-30 |
JP7275164B2 (ja) | 2023-05-17 |
US11365416B2 (en) | 2022-06-21 |
MX2020010721A (es) | 2020-11-06 |
AU2019252667A1 (en) | 2020-10-01 |
JP2023100816A (ja) | 2023-07-19 |
SG11202008660TA (en) | 2020-10-29 |
WO2019200172A1 (en) | 2019-10-17 |
BR112020018698A2 (pt) | 2021-01-05 |
PE20201349A1 (es) | 2020-11-30 |
US20210155935A1 (en) | 2021-05-27 |
EP3775204A1 (en) | 2021-02-17 |
KR20200141481A (ko) | 2020-12-18 |
CN112041440A (zh) | 2020-12-04 |
CA3094020A1 (en) | 2019-10-17 |
EP3775204A4 (en) | 2021-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6877414B2 (ja) | Kras発現のモジュレーター | |
RU2670486C2 (ru) | Модулирование экспрессии рецептора андрогенов | |
JP6280045B2 (ja) | 肺腺癌内転移関連性転写物1(metastasis−associated−in−lung−adenocarcinoma−transcript−1:malat−1)の発現調節法 | |
JP2020039361A (ja) | 筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(dmpk)の発現を調節するための化合物及び方法 | |
JP7110485B2 (ja) | Pnpla3発現のモジュレーター | |
JP7239597B2 (ja) | Irf4発現の調節因子 | |
EP3601569B1 (en) | Modulators of pcsk9 expression | |
JP7247227B2 (ja) | Apol1発現のモジュレーター | |
JP2023100816A (ja) | Ezh2発現の調節因子 | |
TWI840345B (zh) | Irf4表現之調節劑 | |
EA044295B1 (ru) | Модуляторы экспрессии apol1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220411 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220411 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7275164 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |