JP7239597B2 - Irf4発現の調節因子 - Google Patents
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Description
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが712kbである、2019年1月14日に作成されたBIOL0332WOSEQ.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「2’-デオキシヌクレオシド」とは、天然発生型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’-H(H)フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’-デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
ある特定の実施形態は、IRF4発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つに列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する16結合ヌクレオシド長である。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、IRF4発現を阻害する方法に関し、それは、IRF4を標的とする化合物の投与によって個体におけるIRF4に関連するがんを治療、予防、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、IRF4特異的阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、IRF4を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントは、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシド長である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第1の薬剤は、1つ以上の二次薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第1の薬剤は、第2の薬剤の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤の所望でない効果を治療するために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬組成物の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、併用効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、相乗効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第1及び第2の薬剤の同時投与は、薬剤が独立した療法として投与された場合に治療または予防効果を達成するために必要とされるより低い投与量の使用を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示される化合物とIRF4核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基の間に水素結合(例えば、Watson-Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上の領域の核酸塩基配列が、2つの核酸塩基配列が反対の方向に整列されている場合に、別のオリゴヌクレオチドまたは別の核酸もしくはその1つ以上の領域の核酸塩基配列と適合するときに、別の核酸と相補的であると言われている。核酸塩基適合または相補的核酸塩基は、本明細書に記載される場合、別段の定めがない限り、以下の対:アデニン(A)及びチミン(T)、アデニン(A)及びウラシル(U)、シトシン(C)及びグアニン(G)、ならびに5-メチルシトシン(mC)及びグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び/または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基不適合を含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドが、いずれの核酸塩基不適合もなく、各ヌクレオシドで核酸塩基適合を有する場合に、完全に相補的または100%相補的である。
本明細書に提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド、配列番号、または特定のION番号によって表される化合物、もしくはその部分との定義された同一性パーセントを有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるDNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対になるため、DNA配列と同一であると考えられる。本明細書に記載される化合物、ならびに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物の短縮または延長された変形もまた企図される。非同一塩基は、互いに隣接し得るか、または化合物全体に分散され得る。化合物の同一性パーセントは、それが比較されている配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む)。
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5-C7脂環式ラジカル、置換C5-C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、各J1及びJ2は独立して、H、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1-C12アミノアルキル、置換C1-C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合された複合群、または5'もしくは3'-末端基であり、q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7は各々独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または置換C2~C6アルキニルであり、R1及びR2の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1~C6アルキルである。
核酸塩基(または塩基)修飾または置換は、天然発生型または合成の修飾されていない核酸塩基とは構造的に区別することができ、さらにそれと機能的に交換可能である。天然及び修飾された核酸塩基の両方は、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物に、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、または対するいくつかの他の有益な生物学的特性を与え得る。
RNA及びDNAの天然発生型ヌクレオシド間結合は、3’~5’ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、1つ以上の修飾された、すなわち、非天然発生型の、ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物はしばしば、例えば、高められた細胞取り込み、標的核酸の高められた親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加された安定性などの望ましい特性のために、天然発生型ヌクレオシド間結合を有する化合物より選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、修飾されていない及び/または修飾された糖部分、核酸塩基、及び/またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、5-メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本質的に各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は独立して、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスフェート結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。さらに、ある特定の例では、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲によって、及び2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって説明され、そのような状況では、特定の範囲外に逸脱する全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲に数を選択することが可能であり得る。そのような状況では、両方の要素が満たされなければならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、15~20個の結合されたヌクレオシドからなり、3つの領域A、B、及びCからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6~10個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Cは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22であり、それは修飾されたオリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超えるため、修飾されたオリゴヌクレオチドを含まず、(ヌクレオシドのそれらの数はA、B、及びCの必要条件内で許容されるが)A及びCは各々、6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bは、10個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメータに関して言及していない場合、そのようなパラメータは限定されない。したがって、さらなる説明なしでギャップマー糖モチーフを有するとしてのみ記載される修飾されたオリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上の複合群及び/または末端基を含むか、またはそれからなる。複合群は、1つ以上の複合部分、及び複合部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーからなる。複合群は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、複合群は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’-位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合される複合群は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合群または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’-末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの3’-末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの5’-末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上の複合群に共有結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、複合群は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。
複合体部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
複合部分は、複合リンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の化合物では、複合群は、単一の化学結合である(すなわち、複合体部分は、単結合によって複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される)。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「RNA」または「DNA」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「RNA」または「DNA」としての指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、2’-OH糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖(DNAの天然の2’-Hについては2’-OH)を有するDNAとして、または修飾された塩基(RNAの天然のウラシルについてはチミン(メチル化ウラシル))を有するRNAとして記載され得る。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
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ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでIRF4 mRNAへのそれらの効果について試験した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SK-MEL-28細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、185nM、555nM、1,666nM、5,000nM、及び15,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS3114(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SK-MEL-28細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、500nM、1,000nM、2,000nM、4,000nM、及び8,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS3114(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SK-MEL-28細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、296nM、888nM、2,666nM、及び8,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS3114(上述の実施例1に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、74nM、222nM、666nM、及び2,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットhIRF4_LTS34726(上述の実施例7に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、74nM、222nM、666nM、及び2,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットhIRF4_LTS34726(上述の実施例7に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
ヒトIRF4核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。表95の修飾されたオリゴヌクレオチドは、3-10-3cEtギャップマーである。ギャップマーは、16核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、3個のcEtヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’~3’)kkkddddddddddkkkであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「k」は、cEt修飾された糖を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も5’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である最も3’側のヌクレオシドを示す。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットhIRF4_LTS34726(上述の実施例7に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4523(配列番号3386として本明細書で指定されるフォワード配列AAGCCTTGGCGTTCTCAGACT、配列番号3387として本明細書で指定されるリバース配列TCAGCTCCTTCACGAGGATTTC、配列番号3388として本明細書で指定されるプローブ配列CCGGCTGCACATCTGCCTGTACTACC)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットhIRF4_LTS34726(上述の実施例7に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4523(上述の実施例19に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、MM.1R細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり5,000個の細胞の密度で播種し、62.5nM、250nM、1,000nM、及び4,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、標的ノックダウン及び細胞株増殖へのそれらの効果についてKMS11細胞中様々な用量で試験した。
以下の表に指定されるように、KMS11細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、8nM、40nM、200nM、及び1,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
以下の表に指定されるように、KMS11細胞を1ウェルあたり2,000個の細胞の密度で播種し、8nM、40nM、200nM、及び1,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。7日後、CellTiterGlo-2.0(Promega)を添加し、ルミネセンスをGlomax(Promega)で測定した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、標的ノックダウン及び細胞株増殖へのそれらの効果についてH929細胞中様々な用量で試験した。
以下の表に指定されるように、H929細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、8nM、40nM、200nM、及び1,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチド、または0.67nM、2nM、6.67nM、もしくは20nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞のものに対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
以下の表に指定されるように、H929細胞を1ウェルあたり2,000個の細胞の密度で播種し、8nM、40nM、200nM、及び1,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。7日後、CellTiterGlo-2.0(Promega)を添加し、ルミネセンスをGlomax(Promega)で測定した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、標的ノックダウン及び細胞株増殖へのそれらの効果についてABC-DLBCL株U2932及びTMD8中様々な用量で試験した。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、50nM、200nM、1,000nM、または5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。対照オリゴヌクレオチドION792169、配列CGCCGATAAGGTACAC(配列番号3384)を有する3-10-3cEtギャップマーもまた含んだ。約48時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり2,000個の細胞の密度で播種し、50nM、200nM、1,000nM、または5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。7日後、CellTiterGlo-2.0(Promega)を添加し、ルミネセンスをGlomax(Promega)で測定した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、標的ノックダウン及び細胞株増殖へのそれらの効果についてALCL細胞株中様々な用量で試験した。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、16nM、80nM、もしくは400nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチド、または40nM、200nM、1,000nM、もしくは5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。対照オリゴヌクレオチド549148、配列GGCTACTACGCCGTCA(配列番号3385)を有する3-10-3cEtギャップマーもまた含んだ。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり2,000個の細胞の密度で播種し、50nM、200nM、1,000nM、または5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。7日後、CellTiterGlo-2.0(Promega)を添加し、ルミネセンスをGlomax(Promega)で測定した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、標的ノックダウン及び細胞株増殖へのそれらの効果についてマントル細胞リンパ腫(MCL)株MAVER1、JVM2、Granta519、Mino、及びZ138中様々な用量で試験した。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、40nM、200nM、1,000nM、または5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。対照オリゴヌクレオチド549148、配列GGCTACTACGCCGTCA(配列番号3385)を有する3-10-3cEtギャップマーもまた含んだ。約48時間の治療期間後、RNAを、細胞から単離し、IRF4 mRNAレベルを、RT-qPCRによって測定した。ヒトIRF4プライマープローブセットRTS4522(上述の実施例11に記載される)を使用してmRNAレベルを測定した。RiboGreenによって測定されるように、全RNA含量に従ってIRF4 mRNAレベルを調節した。未処理の対照(UTC)細胞に対するIRF4 mRNA転写物のレベルパーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、IRF4 mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチドにより治療された細胞において用量依存的様式で低減された。
以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり2,000個の細胞の密度で播種し、50nM、200nM、1,000nM、または5,000nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。7日後、CellTiterGlo-2.0(Promega)を添加し、ルミネセンスをGlomax(Promega)で測定した。
異種移植MM1.Rモデルを使用して、ヒトIRF4を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。4~6週齢の雌のNOD/SCIDマウス(JAX)に、6百万個のMM1.R細胞の皮下注射し、異種移植腫瘍を形成した。2週間後、3匹のマウスの群に、25、50、または100mg/kg/用量の修飾されたオリゴヌクレオチドを、皮下注射によって1日1回で3日間投与した。マウスの1つの群は、1日1回で3日間PBSの皮下注射を受けた。対照群として機能した食塩水注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。マウスを、最後の投与の48時間後に屠殺し、腫瘍をさらなる分析のために回収した。
RNAを、上に記載されるように行われたRT-PCR分析のために腫瘍組織から抽出した。以下の表に示されるように、上の実施例7に記載されるプライマープローブセット34726、またはプライマープローブセット35624(配列番号3395として本明細書に指定されるフォワード配列TCCCGTGTTGCTTCAAACT、配列番号3396として本明細書に指定されるリバース配列TACCTGCTGGCAGTTCTTTC、配列番号3397として本明細書に指定されるプローブ配列ACAGATGGGACTTAACAGGCAATGGG)でデータを分析し、それはヒトIRF4を特異的に検出する。PBS対照に対する、ヒト特異的プライマープローブセット5002(配列番号3398として本明細書に指定されるフォワード配列CGGACTATGACTTAGTTGCGTTAC、配列番号3399として本明細書に指定されるリバース配列GCCATGCCAATCTCATCTTGT、配列番号3400として本明細書に指定されるプローブ配列CCTTTCTTGACAAAACCTAACTTGCGCAGA)を使用してヒト腫瘍細胞及びマウス間質細胞からのヒトBアクチンレベルで正規化された、mRNAの変化パーセントとして結果を表す。
hIRF4タンパク質のレベルを、WESシステム(ProteinSimple)でヒト特異的IRF4抗体(abcam EP5699)によって異種移植腫瘍において測定した。
MMの臨床的に関連するバイオマーカーであるIgλのレベルもまた、WESシステムで測定した。hIRF4及びIgλの低減が観察された。
異種移植MM1.Rモデルを使用して、ヒトIRF4を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。5~6週齢の雌のNOD/SCIDマウスに、3百万個のMM1.R細胞の皮下注射し、異種移植腫瘍を形成した。23日後、8匹のマウスの群に、50mg/kg/用量の修飾されたオリゴヌクレオチドを、皮下注射によって1週間に5回で3.5週間投与した。マウスの1つの群は、1週間に5回PBSの皮下注射を受けた。対照群として機能した食塩水注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。腫瘍体積を、キャリパー測定によって推測した。マウスを、最後の投与の24時間後に屠殺し、組織をRNA及びタンパク質分析のために回収した。
耐容性の測定値として研究全体において体重を測定した。
肝機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定し、IU/Lで表される以下の表に結果を表す。
上に記載されるプライマープローブセットRTS34726を使用して、RT-PCRによって腫瘍試料中のIRF4 mRNAを測定した。腫瘍試料中のIRF4タンパク質を、上の実施例28に記載されるようにウエスタンブロットによって判定した。
全身的に播種されたMM1.Rモデルを使用して、ヒトIRF4を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。4~6週齢の雌のnod-scid IL2Rγnullマウスにまず、50mg/kgのシクロホスファミドを0日目に投与し、1日目に、10万個MM1.R細胞を静脈内注射を介して投与した。14日目に、血漿ヒトIgλを、ELISAによって試験し、マウスを、これらの結果に基づいて群にランダム化した。21日目に開始して、4匹のマウスの群に、50mg/kg/日の修飾されたオリゴヌクレオチドを、1日1回で3日間投与し、最後の投与の48時間後に屠殺した。hIRF4 mRNAのレベルを骨髄中で測定した。腫瘍量を、hActin mRNAのレベルを測定することによって測定した。PBS対照で処理したマウスに対するmRNAの変化パーセントとして結果を表す。
全身的に播種されたMM1.Rモデルを使用して、ヒトIRF4を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。4~6週齢の雌のNOD-SCID IL2Rγnullマウスにまず、50mg/kgのシクロホスファミドを0日目に投与し、1日目に、10万個MM1.R細胞を静脈内注射を介して投与した。14日目に、血清ヒトIgλを、ELISAによって試験し、マウスを、これらの結果に基づいて群にランダム化した。15日目に開始して、10匹のマウスの群に、修飾されたオリゴヌクレオチドを、1週間50mg/kg/日の負荷用量、次いで50mg/kg/日で1週間3回の用量で投与し、動物の死亡、<20%の体重の減少、または麻痺まで継続した。10匹のマウスの1つの群に、対照としてPBSを投与し、別の群に、対照オリゴヌクレオチド792169を投与した。
異種移植腫瘍モデルを使用して、ヒトIRF4を標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの活性を評価した。4百万個のABC-DLBCL TMD8細胞を、5週齢の雌のNOD/SCIDマウスの側腹部に移植した。腫瘍が、移植後約2週間で100mm3の平均体積に達したとき、8匹のマウスの群に、50mg/kg/日の修飾されたオリゴヌクレオチドを、2週間投与した。マウスを、最後の投与の後に屠殺し、腫瘍をmRNA分析のために回収した。
Balb/cマウスは、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される。マウスを、上に記載される研究から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
4~6週齢の雄のBalb/cマウスの群に、50mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチドを、1週間に2回で4週間皮下注射した(100mg/kg/週用量)。雄のBalb/cマウスの1つの群に、PBSを、1週間に2回で4週間皮下注射した。マウスを、最後の投与の48時間後に安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ、ビリルビン、及びBUNの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。以下の表に結果を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表にPBS処理された動物と比較した変化パーセントとして表した。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
CD1(登録商標)マウス(Charles River,MA)は、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される。マウスを、上に記載される研究から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
4~6週齢の雄のCD1マウスの群に、50mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチドを、1週間に2回で4週間皮下注射した(100mg/kg/週用量)。雄のCD1マウスの1つの群に、PBSを、1週間に2回で4週間皮下注射した。マウスを、最後の投与の48時間後に安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ、ビリルビン、及びBUNの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。以下の表に結果を表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表にPBS処理された動物と比較した変化パーセントとして表した。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
スプラーグドーリーラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを、上の実施例に記載される研究からの修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄のスプラーグドーリーラットを、12時間の明暗サイクルで維持し、Purina通常ラット用試料である食事5001を適宜に与えた。4匹のスプラーグドーリーラットの群にそれぞれ、50mg/kgのISISオリゴヌクレオチド(毎週50mg/kg用量)を、1週間に1回で6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後に、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
肝機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)、AST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、血中尿素窒素(BUN)、及び総ビリルビンの血漿レベルを測定し、以下の表に結果を表す。ビリルビンの血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。値は、PBS処理された動物に正規化された変化%を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
全てのラットの群から得られた血液を、ヘマトクリット(HCT)測定及び分析、ならびにWBC、RBC、及び総ヘモグロビン含量などの様々な血液細胞の測定のために、Antech Diagnosticsに送った。以下の表に結果を表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血液学マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究において排除した。
肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の器官重量のいかなる変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から排除した。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、非ヒト霊長類における効力についてさらに評価した。
雄のカニクイザルを、それぞれ4匹の非ヒト霊長類(NHP)の群に分割した。群は、1、3、5、及び7日目、次いで1回/週で6週間、皮下注射によって、40mg/kgの修飾されたオリゴヌクレオチドの用量を受けた。NHPの1つの群は、PBSの用量を受けた。対照群として機能したPBS注射群を、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。6週間後、NHPを屠殺し、組織を分析のために回収した。
肝臓及び腎臓機能へのこれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液、血漿、血清、及び尿の試料を、44日目に全ての研究の群から回収した。血液試料を、投与の48時間後、大腿静脈穿刺を介して回収した。サルを、血液採取の前に一晩断食させた。約1.5mLの血液を、血清分離のために抗凝血剤なしで各動物からチューブに回収した。様々なマーカーのレベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。総尿タンパク質及び尿クレアチニンレベルを測定し、総尿タンパク質対クレアチニンの比率(P/C比率)を判定した。
RNAを、以前の例のように、IRF4のmRNA発現のリアルタイムPCR分析のために様々な組織から抽出した。PBS対照に対する、NHPシクロフィリンAで正規化されたmRNAの変化パーセントとして結果を表す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドでの治療は、治療群のうちのいくつかでのPBS対照と比較して、IRF4 mRNAの低減をもたらした。
修飾されたオリゴヌクレオチド溶液の粘度を測定した。935918の粘度は、毎週の皮下注射と適合性であり、935918及び935968の両方の粘度は、IV投与と適合性である。
[態様1]配列番号3~3383の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する8~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様2]配列番号3~3383の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも9個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する9~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様3]配列番号3~3383の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも10個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する10~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様4]配列番号3~3383の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも11個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する11~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様5]配列番号3~3383の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様6]配列番号3~3383のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様7]配列番号3~3383のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様8]配列番号1のヌクレオチド4227~4244、4227~4242、4228~4243、もしくは4229~4244内または配列番号2のヌクレオチド9667~9682、11411~11426、もしくは18090~18105内で相補的な8~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様9]配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する8~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様10]配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様11]前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾された糖、または少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、態様1~10のいずれか1に記載の化合物。
[態様12]前記修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様11に記載の化合物。
[態様13]前記修飾された糖が、二環式糖である、態様11または12に記載の化合物。
[態様14]前記二環式糖が、4’-(CH2)-O-2’(LNA)、4’-(CH2)2-O-2’(ENA)、及び4’-CH(CH3)-O-2’(cEt)からなる群から選択される、態様13に記載の化合物。
[態様15]前記修飾された糖が、2’-O-メトキシエチルである、態様11または12に記載の化合物。
[態様16]前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、態様11~15のいずれか1に記載の化合物。
[態様17]前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、態様1~16のいずれか1に記載の化合物。
[態様18]配列番号2021、560、559、1330、1540、または3303のうちのいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する16~80結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。
[態様19]配列番号1330または3303のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様20]配列番号559または560のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
1個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様21]配列番号1330または2021のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
4個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様22]配列番号560に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様23]配列番号2021に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様24]配列番号1540に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様25]配列番号560に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~80結合核酸塩基長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、前記5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、前記3’ウイングセグメントが、5’~3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-O-メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様26]前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1または2と少なくとも80%、85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1~25のいずれか1に記載の化合物。
[態様27]前記化合物が、一本鎖である、態様1~26のいずれか1に記載の化合物。
[態様28]前記化合物が、二本鎖である、態様1~26のいずれか1に記載の化合物。
[態様29]前記化合物が、リボヌクレオチドを含む、態様1~28のいずれか1に記載の化合物。
[態様30]前記化合物が、デオキシリボヌクレオチドを含む、態様1~28のいずれか1に記載の化合物。
[態様31]前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、16~30個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~30のいずれか1に記載の化合物。
[態様32]前記化合物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、先行態様のいずれかに記載の化合物。
[態様33]態様1~32に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる化合物。
[態様34]前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、態様33に記載の化合物。
[態様35]前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩である、態様33に記載の化合物。
[態様36]以下の式を有する化合物、
[態様37]以下の式を有する化合物。
[態様39]以下の式を有する化合物。
[態様41]治療に使用するための、先行態様のいずれかに記載の化合物または修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物。
[態様42]個体におけるがんを治療または改善する方法であって、IRF4を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより前記がんを治療または改善することを含む、前記方法。
[態様43]前記化合物が、IRF4を標的とするアンチセンス化合物である、態様42に記載の方法。
[態様44]前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病である、態様42または43に記載の方法。
[態様45]前記化合物を投与することが、がん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を阻害または低減する、態様42~44のいずれかに記載の方法。
[態様46]細胞内のIRF4の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、IRF4を標的とする化合物と接触させて、それにより前記細胞内のIRF4の発現を阻害することを含む、前記方法。
[態様47]前記細胞が、がん細胞である、態様48に記載の方法。
[態様48]前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病を有する、態様47に記載の方法。
[態様49]がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害する方法であって、IRF4を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍増殖、または転移を低減または阻害することを含む、前記方法。
[態様50]前記個体が、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病を有する、態様49に記載の方法。
[態様51]前記化合物が、IRF4を標的とするアンチセンス化合物である、態様46~50のいずれか1に記載の方法。
[態様52]前記化合物が、態様1~39のいずれか1に記載の化合物または態様40もしくは41に記載の組成物である、態様46~51のいずれか1に記載の方法。
[態様53]前記化合物が、非経口的に投与される、態様42~52のいずれかに記載の方法。
[態様54]IRF4に関連するがんを治療、予防、または改善するための、IRF4を標的とする化合物の使用。
[態様55]前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病である、態様54に記載の使用。
[態様56]前記化合物が、IRF4を標的とするアンチセンス化合物である、態様54または55に記載の使用。
[態様57]前記化合物が、態様1~39のいずれか1に記載の化合物または態様40もしくは41に記載の組成物である、態様54~56のいずれか1に記載の使用。
[態様58]IRF4に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の製造におけるIRF4を標的とする化合物の使用。
[態様59]前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病である、態様58に記載の使用。
[態様60]前記化合物が、IRF4を標的とするアンチセンス化合物である、態様58または59に記載の使用。
[態様61]前記化合物が、態様1~39のいずれか1に記載の化合物または態様40もしくは41に記載の組成物である、態様58~60のいずれか1に記載の使用。
[態様62]IRF4に関連するがんを治療または改善するための、医薬品の調製におけるIRF4を標的とする化合物の使用。
[態様63]前記がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、または白血病である、態様62に記載の使用。
[態様64]前記化合物が、IRF4を標的とするアンチセンス化合物である、態様62または63に記載の使用。
[態様65]前記化合物が、態様1~39のいずれか1に記載の化合物または態様40もしくは41に記載の組成物である、態様62~64のいずれか1に記載の使用。
Claims (14)
- 16個の結合された核酸塩基からなり、配列番号2021の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物又はその塩であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、
9個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
2個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
該ギャップセグメントが、該5’ウイングセグメントと該3’ウイングセグメントとの間に配置され、該5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEtヌクレオシドを含み、該3’ウイングセグメントが、5’から3’の方向で、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、2’-O-メトキシエチルヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及びcEtヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、上記化合物又はその塩。 - 塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項1に記載のオリゴマー化合物又はその塩。
- 塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項3に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
- 請求項1又は2に記載のオリゴマー化合物又はその塩、又は請求項3~6のいずれか1項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 希釈剤が水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項7~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- IRF4に関連するがんを治療するための、請求項7~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- がんが、血液がん、骨髄腫、多発性骨髄腫(MM)、B細胞悪性腫瘍、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、又は白血病である、請求項11に記載の医薬組成物。
- がんが、多発性骨髄腫(MM)である、請求項12に記載の医薬組成物。
- がん細胞増殖、腫瘍増殖、又は転移を阻害又は低減する、請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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Citations (2)
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WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2014059353A2 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
Family Cites Families (181)
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US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
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US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
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US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
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US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
EP0348458B1 (en) | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
EP0455905B1 (en) | 1990-05-11 | 1998-06-17 | Microprobe Corporation | Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
WO1992002258A1 (en) | 1990-07-27 | 1992-02-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
AU667459B2 (en) | 1990-08-03 | 1996-03-28 | Sanofi | Compounds and methods for inhibiting gene expression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
CA2092002A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-03-21 | Mark Matteucci | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
CA2122365C (en) | 1991-11-26 | 2010-05-11 | Brian Froehler | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
WO1994022891A1 (en) | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
KR100386337B1 (ko) | 1993-12-09 | 2004-03-24 | 토마스 제퍼슨 대학교 | 진핵세포에서부위-특이적돌연변이를위한화합물과그방법 |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
AU1039397A (en) | 1995-11-22 | 1997-06-27 | Johns Hopkins University, The | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
US6245562B1 (en) | 1996-05-28 | 2001-06-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Identification of genes altered in multiple myeloma |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
CN102180924A (zh) | 1999-05-04 | 2011-09-14 | 桑塔里斯制药公司 | L-核糖-lna类似物 |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US9029523B2 (en) | 2000-04-26 | 2015-05-12 | Ceres, Inc. | Promoter, promoter control elements, and combinations, and uses thereof |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
AU2001250572A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Epigenomics Ag | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
WO2004044136A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
EP1560931B1 (en) | 2002-11-14 | 2011-07-27 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
US7217807B2 (en) | 2002-11-26 | 2007-05-15 | Rosetta Genomics Ltd | Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof |
US20080318210A1 (en) | 2003-08-27 | 2008-12-25 | Rosetta Genomics | Bioinformatically detectable group of novel regulatory viral and viral associated oligonucleotides and uses thereof |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7888497B2 (en) | 2003-08-13 | 2011-02-15 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof |
ES2382807T3 (es) | 2003-08-28 | 2012-06-13 | Takeshi Imanishi | Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación |
AU2004274021B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
AU2005248147A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Alphagen Co., Ltd. | Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same |
US7687616B1 (en) | 2004-05-14 | 2010-03-30 | Rosetta Genomics Ltd | Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
ES2516815T3 (es) | 2006-01-27 | 2014-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6 |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
US8178503B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-05-15 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes |
AU2007249349B2 (en) | 2006-05-11 | 2012-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
ES2526295T5 (es) | 2006-10-18 | 2021-05-04 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos antisentido |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US20100105134A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-04-29 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof |
AU2008260277C1 (en) | 2007-05-30 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
CN101796062B (zh) | 2007-07-05 | 2014-07-30 | Isis制药公司 | 6-双取代双环核酸类似物 |
WO2009023855A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
EP3156077B1 (en) | 2007-12-04 | 2022-03-09 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
US20100260718A1 (en) * | 2007-12-10 | 2010-10-14 | Brandels University | Irf-4 as a tumor suppressor and uses thereof |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
US8642279B2 (en) | 2008-04-22 | 2014-02-04 | Washington University | Method for predicting risk of metastasis |
EP2356129B1 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
US20100324119A1 (en) * | 2009-05-18 | 2010-12-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Reducing irf4, dusp22, or flj43663 polypeptide expression |
CA2767207A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing |
US9012421B2 (en) | 2009-08-06 | 2015-04-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
CN102906264B (zh) * | 2010-01-04 | 2017-08-04 | 库尔纳公司 | 通过抑制干扰素调节因子8(irf8)的天然反义转录物而治疗irf8相关疾病 |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
US10316362B2 (en) | 2010-05-18 | 2019-06-11 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
AU2011302152B2 (en) | 2010-09-15 | 2015-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
US10017764B2 (en) | 2011-02-08 | 2018-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2013033230A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
SG11201407486PA (en) | 2012-05-16 | 2014-12-30 | Rana Therapeutics Inc | Compositions and methods for modulating utrn expression |
EP2850184A4 (en) | 2012-05-16 | 2016-01-27 | Rana Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING GENE EXPRESSION |
WO2013173635A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating gene expression |
MX363068B (es) | 2012-11-15 | 2019-03-07 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Conjugados de oligonucleotido. |
PL2992009T3 (pl) | 2013-05-01 | 2020-11-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje i sposoby modulowania ekspresji apolipoproteiny(a) |
CA2964161A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for discovering therapeutics that alter the stability of target proteins |
AU2016244106B2 (en) * | 2015-04-03 | 2022-05-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating TMPRSS6 expression |
GB201507926D0 (en) * | 2015-05-08 | 2015-06-24 | Proqr Therapeutics N V | Improved treatments using oligonucleotides |
AU2016326619B2 (en) * | 2015-09-24 | 2020-07-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of KRAS expression |
SG11202007474YA (en) | 2018-03-02 | 2020-09-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of irf4 expression |
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2014059353A2 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Leukemia,2015年,Vol.29,pp.2173-2183 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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